JPH11140043A - ニトロソ尿素化合物の調製方法 - Google Patents
ニトロソ尿素化合物の調製方法Info
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- JPH11140043A JPH11140043A JP10259728A JP25972898A JPH11140043A JP H11140043 A JPH11140043 A JP H11140043A JP 10259728 A JP10259728 A JP 10259728A JP 25972898 A JP25972898 A JP 25972898A JP H11140043 A JPH11140043 A JP H11140043A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1854—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 再現性をもって良好な収率で、実質的に純粋
な生成物を得る改良されたニトロソ尿素誘導体の調製方
法を提供する。 【解決手段】 ニトロソ尿素誘導体、特に1,3-ビス-(2-
クロロエチル)-1-ニトロソ尿素の調製方法は、水性の酸
および非相溶性有機溶媒を含んでいる二相溶媒系におい
て、ニトロソ化されていない尿素誘導体と亜硝酸金属塩
とを反応させることを含む。
な生成物を得る改良されたニトロソ尿素誘導体の調製方
法を提供する。 【解決手段】 ニトロソ尿素誘導体、特に1,3-ビス-(2-
クロロエチル)-1-ニトロソ尿素の調製方法は、水性の酸
および非相溶性有機溶媒を含んでいる二相溶媒系におい
て、ニトロソ化されていない尿素誘導体と亜硝酸金属塩
とを反応させることを含む。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ニトロソ尿素誘導
体、特に1,3-ビス-(2-クロロエチル)-1-ニトロソ尿素の
調製方法に関する。
体、特に1,3-ビス-(2-クロロエチル)-1-ニトロソ尿素の
調製方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ニトロソ尿素誘導体は、それらの抗腫瘍
特性のために周知であり、１９７２年以来、1,3-ビス-
(2-クロロエチル)-1-ニトロソ尿素(BCNU)は、国立癌研
究所(theNational Cancer Institute) によって、脳腫
瘍、結腸癌、ホジキン病、肺癌および多発性骨髄腫に対
する使用が挙げられてきた。ゆえに、その調製方法を改
良することは、大きな関心があるところである。
特性のために周知であり、１９７２年以来、1,3-ビス-
(2-クロロエチル)-1-ニトロソ尿素(BCNU)は、国立癌研
究所(theNational Cancer Institute) によって、脳腫
瘍、結腸癌、ホジキン病、肺癌および多発性骨髄腫に対
する使用が挙げられてきた。ゆえに、その調製方法を改
良することは、大きな関心があるところである。
【０００３】以前に開示された、ニトロソ尿素誘導体の
調製方法は、その対応する尿素誘導体、ニトロソ化剤お
よび水性の酸の均質な混合物を使用して、その尿素誘導
体をニトロソ化することを含む。さまざまなニトロソ化
剤、例えば三酸化二窒素(US4,028,410)、四酸化二窒素
(FR 2589860)および酢酸水溶液と組み合わせた亜硝酸ナ
トリウムが使用されてきた。
調製方法は、その対応する尿素誘導体、ニトロソ化剤お
よび水性の酸の均質な混合物を使用して、その尿素誘導
体をニトロソ化することを含む。さまざまなニトロソ化
剤、例えば三酸化二窒素(US4,028,410)、四酸化二窒素
(FR 2589860)および酢酸水溶液と組み合わせた亜硝酸ナ
トリウムが使用されてきた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】ニトロソ尿素誘導体の
調製のための、これらの先行技術の方法を使用して得ら
れた経験から、それらは、一般に、結果として、比較的
低い収率となることが示される。さらに、単離された物
質は、一般に、許容可能な生成物とするためには、さら
なる精製工程を必要とする。
調製のための、これらの先行技術の方法を使用して得ら
れた経験から、それらは、一般に、結果として、比較的
低い収率となることが示される。さらに、単離された物
質は、一般に、許容可能な生成物とするためには、さら
なる精製工程を必要とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は、再現性をも
って良好な収率で、実質的に純粋な生成物を結果として
生ずる改良された方法を案出した。従って、本発明は、
ニトロソ尿素誘導体の調製方法を提供し、その方法は、
水性の酸および非相溶性有機溶媒を含んでいる二相溶媒
系において、ニトロソ化されていない尿素誘導体と亜硝
酸金属塩とを反応させることを含む。
って良好な収率で、実質的に純粋な生成物を結果として
生ずる改良された方法を案出した。従って、本発明は、
ニトロソ尿素誘導体の調製方法を提供し、その方法は、
水性の酸および非相溶性有機溶媒を含んでいる二相溶媒
系において、ニトロソ化されていない尿素誘導体と亜硝
酸金属塩とを反応させることを含む。
【０００６】
【発明の実施の形態】より詳細には、尿素誘導体をニト
ロソ化してニトロソ尿素誘導体を形成させるための方法
は、(i) 水性の酸に上記尿素誘導体を溶解させ、(ii)工
程(i) から得られる溶液に非相溶性有機溶媒を添加して
二相反応混合物を形成させ、(iii) 亜硝酸金属塩の溶液
を上記二相混合物に添加し、そして、望まれる場合に
は、その結果として調製されたニトロソ尿素誘導体を、
その有機相から単離する、という工程を含む。
ロソ化してニトロソ尿素誘導体を形成させるための方法
は、(i) 水性の酸に上記尿素誘導体を溶解させ、(ii)工
程(i) から得られる溶液に非相溶性有機溶媒を添加して
二相反応混合物を形成させ、(iii) 亜硝酸金属塩の溶液
を上記二相混合物に添加し、そして、望まれる場合に
は、その結果として調製されたニトロソ尿素誘導体を、
その有機相から単離する、という工程を含む。
【０００７】例えば、そして好ましくは、上記単離工程
は、(iv)上記酸性水性層を廃棄し、上記有機相を洗浄し
乾燥する、ことによって行われる。
は、(iv)上記酸性水性層を廃棄し、上記有機相を洗浄し
乾燥する、ことによって行われる。
【０００８】好適には、上記亜硝酸金属塩は、亜硝酸の
アルカリまたはアルカリ土類金属塩、例えば亜硝酸ナト
リウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸リチウム、好ましくは
亜硝酸ナトリウムである。好適には、上記の水性の酸
は、鉱酸、例えば塩化水素酸、硫酸、リン酸および次亜
塩素(hypochloric) 酸、好ましくは硫酸、より好ましく
は38％硫酸である。
アルカリまたはアルカリ土類金属塩、例えば亜硝酸ナト
リウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸リチウム、好ましくは
亜硝酸ナトリウムである。好適には、上記の水性の酸
は、鉱酸、例えば塩化水素酸、硫酸、リン酸および次亜
塩素(hypochloric) 酸、好ましくは硫酸、より好ましく
は38％硫酸である。
【０００９】上記非相溶性有機溶媒は、その中では上記
のニトロソ化されていない尿素誘導体は実質的に不溶性
であるけれども、そのニトロソ化された誘導体は実質的
に可溶性であるものである。好適な有機溶媒の例は、ア
ルカン、シクロアルカン、アルコール、ケトン、アルデ
ヒド、エステル、芳香族炭化水素、塩素化炭化水素およ
び有機酸である。好ましいとされる溶媒は、塩素化炭化
水素、とりわけ塩素化アルカン、例えば塩化メチレンで
ある。
のニトロソ化されていない尿素誘導体は実質的に不溶性
であるけれども、そのニトロソ化された誘導体は実質的
に可溶性であるものである。好適な有機溶媒の例は、ア
ルカン、シクロアルカン、アルコール、ケトン、アルデ
ヒド、エステル、芳香族炭化水素、塩素化炭化水素およ
び有機酸である。好ましいとされる溶媒は、塩素化炭化
水素、とりわけ塩素化アルカン、例えば塩化メチレンで
ある。
【００１０】上記ニトロソ化方法は、例えば０〜50℃、
好適には５〜25℃、好ましくは室温または周囲温度未
満、より好ましくは５〜15℃という、極端でない温度に
おいて行われるのが好適である。
好適には５〜25℃、好ましくは室温または周囲温度未
満、より好ましくは５〜15℃という、極端でない温度に
おいて行われるのが好適である。
【００１１】好適には、上記方法は、式(I)
【００１２】
【化２】
【００１３】のニトロソ尿素誘導体の調製のために使用
され、上式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一であるか、または
異なっており、各々が、置換されているか、または置換
されておらず、１〜10個の炭素原子を有する炭化水素鎖
から選ばれる。好適には、それらの分子鎖は、１〜６個
の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子、そしても
っとも好ましくは２個の炭素原子を有する。好ましく
は、その炭化水素鎖は任意に置換されたアルキル鎖であ
る。その１つまたはそれ以上の置換基は、存在する場合
には、同一であるか、または異なっており、炭化水素ラ
ジカル、ハロ(halo)、エステル、アミド、カルボン酸、
エーテル、チオエーテルおよびアルコール基から選ばれ
るのが好適である。好ましくは、それらの置換基はハロ
から選ばれ、もっとも好ましくはクロロである。
され、上式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一であるか、または
異なっており、各々が、置換されているか、または置換
されておらず、１〜10個の炭素原子を有する炭化水素鎖
から選ばれる。好適には、それらの分子鎖は、１〜６個
の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子、そしても
っとも好ましくは２個の炭素原子を有する。好ましく
は、その炭化水素鎖は任意に置換されたアルキル鎖であ
る。その１つまたはそれ以上の置換基は、存在する場合
には、同一であるか、または異なっており、炭化水素ラ
ジカル、ハロ(halo)、エステル、アミド、カルボン酸、
エーテル、チオエーテルおよびアルコール基から選ばれ
るのが好適である。好ましくは、それらの置換基はハロ
から選ばれ、もっとも好ましくはクロロである。
【００１４】好ましくは、上記方法は、1,3-ビス-(2-ク
ロロエチル)-1-ニトロソ尿素(BCNU)を調製するのに使用
される。
ロロエチル)-1-ニトロソ尿素(BCNU)を調製するのに使用
される。
【００１５】本発明は、ニトロソ尿素誘導体の調製方法
における改良をさらに提供し、その方法は、その対応す
る、ニトロソ化されていない尿素誘導体と亜硝酸アルカ
リ金属塩および水性の酸とを反応させることを含んでお
り、その改良は、非相溶性有機溶媒の添加を含み、それ
により、二相反応系が形成され、その有機相から、その
ニトロソ尿素誘導体を、改良された収率および改良され
た純度で単離することができる。
における改良をさらに提供し、その方法は、その対応す
る、ニトロソ化されていない尿素誘導体と亜硝酸アルカ
リ金属塩および水性の酸とを反応させることを含んでお
り、その改良は、非相溶性有機溶媒の添加を含み、それ
により、二相反応系が形成され、その有機相から、その
ニトロソ尿素誘導体を、改良された収率および改良され
た純度で単離することができる。
【００１６】好ましくは、本発明（工程(iv)）に準じて
調製された生成物溶液から得られたニトロソ尿素は、次
に、好適な有機溶媒または溶媒の混合物から再結晶され
る。より好ましくは、その結晶化工程は、溶媒／非溶媒
系を利用し、ニトロソ尿素誘導体の異常な溶解度特性に
よって呈される問題を克服する。その結晶化方法は、十
分な体積の好適な炭化水素非溶媒を冷却することによっ
て行われるのが好適である。そのニトロソ尿素は、乾燥
された生成物溶液を、その冷却された非溶媒に添加する
ことによって沈殿させられる。その非溶媒として使用す
るのに好適な炭化水素はＣ1-8 アルカン、好ましくはn-
ヘプタンを包含する。
調製された生成物溶液から得られたニトロソ尿素は、次
に、好適な有機溶媒または溶媒の混合物から再結晶され
る。より好ましくは、その結晶化工程は、溶媒／非溶媒
系を利用し、ニトロソ尿素誘導体の異常な溶解度特性に
よって呈される問題を克服する。その結晶化方法は、十
分な体積の好適な炭化水素非溶媒を冷却することによっ
て行われるのが好適である。そのニトロソ尿素は、乾燥
された生成物溶液を、その冷却された非溶媒に添加する
ことによって沈殿させられる。その非溶媒として使用す
るのに好適な炭化水素はＣ1-8 アルカン、好ましくはn-
ヘプタンを包含する。
【００１７】
【実施例】本発明は、今ここに、実施例を通して説明さ
れるであろうけれども、それに限定することを意図され
ているものではない。
れるであろうけれども、それに限定することを意図され
ているものではない。
【００１８】比較の目的のために、BCNU（カルムスチ
ン）の認証試料を、現行の製造業者から得た。同定のた
めに、 1H NMR スペクトルを、その認証試料および下記
に説明されている実施例の各々から得た試料について得
た。重水素化クロロホルムを分析用溶媒に選んだ。テト
ラメチルシランを内部標準として使用し、各々の信号の
化学シフトの帰属を定めた。また、ピーク面積を積分に
よって求め、それらの物質の化学構造を検査した。
ン）の認証試料を、現行の製造業者から得た。同定のた
めに、 1H NMR スペクトルを、その認証試料および下記
に説明されている実施例の各々から得た試料について得
た。重水素化クロロホルムを分析用溶媒に選んだ。テト
ラメチルシランを内部標準として使用し、各々の信号の
化学シフトの帰属を定めた。また、ピーク面積を積分に
よって求め、それらの物質の化学構造を検査した。
【００１９】上記認証試料は以下の重要な信号を示し
た。3.505ppmにトリプレット（２）、3.745ppmにマルチ
プレット（２）、3.859ppmにマルチプレット（２）、お
よび、4.181ppmにトリプレット（２）。さらに、それら
のスペクトルは、カルムスチンのアミンのプロトンによ
るものと思われるブロードなピークを 7.26ppmに示し
た。
た。3.505ppmにトリプレット（２）、3.745ppmにマルチ
プレット（２）、3.859ppmにマルチプレット（２）、お
よび、4.181ppmにトリプレット（２）。さらに、それら
のスペクトルは、カルムスチンのアミンのプロトンによ
るものと思われるブロードなピークを 7.26ppmに示し
た。
【００２０】比較例１ 12mLの37％ＨＣｌに溶解させた 2.0ｇの1,3-ビス-(2-ク
ロロエチル)-1-尿素(BCU) の溶液を調製し、５〜15℃に
冷却した。これに、14.4mLの脱イオン水中の 1.6ｇの亜
硝酸ナトリウムの溶液を滴下添加した。２時間の攪拌期
間の後に、その水性混合物を、12mLの塩化メチレンで抽
出した。その水性部を、さらに５mLの塩化メチレンでさ
らに抽出した。硫酸ナトリウムによる乾燥の後に、その
塩化メチレン溶液をストリッピングして、赤みがかった
／緑色の油とした。その固体を、メチルt-ブチルエーテ
ルと石油エーテルとの混合物から結晶化させた。この調
製物から単離した生成物のNMR による分析では、極僅か
な量のBCU が示された。その反応により、その理論収量
の約35％を生じた。
ロロエチル)-1-尿素(BCU) の溶液を調製し、５〜15℃に
冷却した。これに、14.4mLの脱イオン水中の 1.6ｇの亜
硝酸ナトリウムの溶液を滴下添加した。２時間の攪拌期
間の後に、その水性混合物を、12mLの塩化メチレンで抽
出した。その水性部を、さらに５mLの塩化メチレンでさ
らに抽出した。硫酸ナトリウムによる乾燥の後に、その
塩化メチレン溶液をストリッピングして、赤みがかった
／緑色の油とした。その固体を、メチルt-ブチルエーテ
ルと石油エーテルとの混合物から結晶化させた。この調
製物から単離した生成物のNMR による分析では、極僅か
な量のBCU が示された。その反応により、その理論収量
の約35％を生じた。
【００２１】比較例２ 12mLの38％Ｈ2 ＳＯ4 に溶解させた 2.0ｇのBCU の溶液
を調製し、５〜15℃に冷却した。これに、14.4mLの脱イ
オン水中の 1.6ｇの亜硝酸ナトリウムの溶液を滴下添加
した。２時間の攪拌期間の後に、その水性混合物を、12
mLのメチルt-ブチルエーテルで抽出した。その水性部
を、さらに５mLのメチルt-ブチルエーテルでさらに抽出
した。硫酸ナトリウムによる乾燥の後に、そのメチルt-
ブチルエーテル溶液をストリッピングして油とした。そ
の固体を、メチルt-ブチルエーテルと石油エーテルとの
混合物から結晶化させた。この調製物から単離した生成
物のNMR による分析では、極僅かな量のBCU が示され
た。その反応により、その理論収量の約50％を生じた。
を調製し、５〜15℃に冷却した。これに、14.4mLの脱イ
オン水中の 1.6ｇの亜硝酸ナトリウムの溶液を滴下添加
した。２時間の攪拌期間の後に、その水性混合物を、12
mLのメチルt-ブチルエーテルで抽出した。その水性部
を、さらに５mLのメチルt-ブチルエーテルでさらに抽出
した。硫酸ナトリウムによる乾燥の後に、そのメチルt-
ブチルエーテル溶液をストリッピングして油とした。そ
の固体を、メチルt-ブチルエーテルと石油エーテルとの
混合物から結晶化させた。この調製物から単離した生成
物のNMR による分析では、極僅かな量のBCU が示され
た。その反応により、その理論収量の約50％を生じた。
【００２２】実施例１ 500mLの38％Ｈ2 ＳＯ4 に溶解させた50.0ｇのBCU の溶
液を調製し、５〜15℃に冷却した。その硫酸溶液に、 3
50mLの塩化メチレンを添加した。この二相混合物に、 6
00mLの脱イオン水中の 120.0ｇの亜硝酸ナトリウムの溶
液を滴下添加した。短時間の攪拌期間の後に、それらの
層を分けた。その有機抽出物を 350mLの脱イオン水で洗
浄した。硫酸ナトリウムによる乾燥の後に、その塩化メ
チレン溶液をストリッピングして油とした。その油を 1
15mLのトルエンに再溶解させた。そのトルエン溶液を冷
却されたn-ヘプタンに添加することによって、その固体
を結晶化させた。その反応により、その理論収量の約75
％を生じた。
液を調製し、５〜15℃に冷却した。その硫酸溶液に、 3
50mLの塩化メチレンを添加した。この二相混合物に、 6
00mLの脱イオン水中の 120.0ｇの亜硝酸ナトリウムの溶
液を滴下添加した。短時間の攪拌期間の後に、それらの
層を分けた。その有機抽出物を 350mLの脱イオン水で洗
浄した。硫酸ナトリウムによる乾燥の後に、その塩化メ
チレン溶液をストリッピングして油とした。その油を 1
15mLのトルエンに再溶解させた。そのトルエン溶液を冷
却されたn-ヘプタンに添加することによって、その固体
を結晶化させた。その反応により、その理論収量の約75
％を生じた。
【００２３】上記に説明されている条件を使用して 1H
NMR スペクトルを得た。この試料は以下の重要な信号を
示した。3.511ppmにトリプレット（２）、3.754ppmにマ
ルチプレット（２）、3.840ppmにマルチプレット
（２）、および、4.182ppmにトリプレット（２）。さら
に、それらのスペクトルは、カルムスチン(Carmustine)
のアミンのプロトンによるものと思われるブロードなピ
ークを 7.26ppmに示した。これらのデータから、その生
成物がビス−クロロエチルニトロソ尿素（カルムスチ
ン）であると確認した。
NMR スペクトルを得た。この試料は以下の重要な信号を
示した。3.511ppmにトリプレット（２）、3.754ppmにマ
ルチプレット（２）、3.840ppmにマルチプレット
（２）、および、4.182ppmにトリプレット（２）。さら
に、それらのスペクトルは、カルムスチン(Carmustine)
のアミンのプロトンによるものと思われるブロードなピ
ークを 7.26ppmに示した。これらのデータから、その生
成物がビス−クロロエチルニトロソ尿素（カルムスチ
ン）であると確認した。
【００２４】実施例２ 200mLの38％Ｈ2 ＳＯ4 に溶解させた20.0ｇのBCU の溶
液を調製し、５〜15℃に冷却した。その硫酸溶液に、60
mLの塩化メチレンおよび80mLのn-ヘプタンを添加した。
この二相混合物に、 160mLの脱イオン水中の32.0ｇの亜
硝酸ナトリウムの溶液を滴下添加した。短時間の攪拌期
間の後に、それらの層を分けた。その有機抽出物を50mL
の脱イオン水で洗浄した。その有機溶液を硫酸ナトリウ
ムによって乾燥した。その生成物溶液を冷却されたn-ヘ
プタンに添加することによって、その固体を結晶化させ
た。その反応により、その理論収量の約63％を生じた。
液を調製し、５〜15℃に冷却した。その硫酸溶液に、60
mLの塩化メチレンおよび80mLのn-ヘプタンを添加した。
この二相混合物に、 160mLの脱イオン水中の32.0ｇの亜
硝酸ナトリウムの溶液を滴下添加した。短時間の攪拌期
間の後に、それらの層を分けた。その有機抽出物を50mL
の脱イオン水で洗浄した。その有機溶液を硫酸ナトリウ
ムによって乾燥した。その生成物溶液を冷却されたn-ヘ
プタンに添加することによって、その固体を結晶化させ
た。その反応により、その理論収量の約63％を生じた。
【００２５】上記に説明されている条件を使用して 1H
NMR スペクトルを得た。この試料は以下の重要な信号を
示した。3.506ppmにトリプレット（２）、3.750ppmにマ
ルチプレット（２）、3.836ppmにマルチプレット
（２）、および、4.181ppmにトリプレット（２）。さら
に、それらのスペクトルは、カルムスチン(Carmustine)
のアミンのプロトンによるものと思われるブロードなピ
ークを 7.26ppmに示した。これらのデータから、その生
成物がビス−クロロエチルニトロソ尿素（カルムスチ
ン）であると確認した。
NMR スペクトルを得た。この試料は以下の重要な信号を
示した。3.506ppmにトリプレット（２）、3.750ppmにマ
ルチプレット（２）、3.836ppmにマルチプレット
（２）、および、4.181ppmにトリプレット（２）。さら
に、それらのスペクトルは、カルムスチン(Carmustine)
のアミンのプロトンによるものと思われるブロードなピ
ークを 7.26ppmに示した。これらのデータから、その生
成物がビス−クロロエチルニトロソ尿素（カルムスチ
ン）であると確認した。
【００２６】さらに、上記認証試料および実施例の試料
をHPLCによって分析した。それらの実施例の試料がビス
−クロロエチルニトロソ尿素（カルムスチン）であると
の同定は、HPLC保持時間の比較によって確認した。
をHPLCによって分析した。それらの実施例の試料がビス
−クロロエチルニトロソ尿素（カルムスチン）であると
の同定は、HPLC保持時間の比較によって確認した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チェスター サピノ アメリカ合衆国，ニュージャージー 08080，スウェル，プラムツリー ロード 34
Claims (12)
- 【請求項１】 水性の酸および非相溶性有機溶媒を含ん
でいる二相溶媒系において、ニトロソ化されていない尿
素誘導体と亜硝酸金属塩とを反応させることを含む、ニ
トロソ尿素誘導体の調製方法。 - 【請求項２】 上記の水性の酸が鉱酸である、請求項１
に記載の方法。 - 【請求項３】 上記の水性の酸が硫酸である、請求項１
または２に記載の方法。 - 【請求項４】 上記非相溶性有機溶媒が、その中では上
記のニトロソ化されていない尿素誘導体は実質的に不溶
性であるけれども、そのニトロソ化された誘導体は実質
的に可溶性であるものである、請求項１〜３のいずれか
１項に記載の方法。 - 【請求項５】 上記非相溶性有機溶媒が塩化メチレンで
ある、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項６】 ０〜50℃の範囲の温度において行われ
る、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項７】 ５〜15℃の範囲の温度において行われ
る、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項８】 (i) 上記の水性の酸に上記尿素誘導体を
溶解させ、 (ii)工程(i) から得られる溶液に上記非相溶性有機溶媒
を添加して二相反応混合物を形成させ、 (iii) 上記亜硝酸金属塩の溶液を上記二相混合物に添加
し、そして、 場合によっては、その結果として調製されたニトロソ尿
素誘導体を、その有機相から単離する、 という工程を含む、請求項１に記載の方法。 - 【請求項９】 (iv)上記酸性水性層を廃棄し、上記有機
相を洗浄し乾燥する、という工程をさらに含む、請求項
８に記載の方法。 - 【請求項１０】 上記ニトロソ尿素誘導体が式(I) 【化１】 の化合物であって、 上式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一であるか、または異なっ
ており、各々が、置換されているか、または置換されて
おらず、１〜10個の炭素原子を有する炭化水素鎖から選
ばれる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１１】 上記ニトロソ尿素誘導体が1,3-ビス-
(2-クロロエチル)-1-ニトロソ尿素である、請求項１〜
１０のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１２】 (v) 工程(iv)から得られる乾燥された
生成物溶液を、冷却された炭化水素溶媒に計量添加する
ことによって、そのニトロソ尿素を沈殿させる、 という工程をさらに含む、請求項９〜１１のいずれか１
項に記載の方法。
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