SK10602002A3 - Spôsob prípravy chetiapínu a jeho medziproduktov - Google Patents
Spôsob prípravy chetiapínu a jeho medziproduktov Download PDFInfo
- Publication number
- SK10602002A3 SK10602002A3 SK1060-2002A SK10602002A SK10602002A3 SK 10602002 A3 SK10602002 A3 SK 10602002A3 SK 10602002 A SK10602002 A SK 10602002A SK 10602002 A3 SK10602002 A3 SK 10602002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- derivative
- hal
- reacting
- acid addition
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 title abstract 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical class OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 11
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 6
- -1 2-hydroxyethoxy Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical group O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- QPPOMEOQNLTFRU-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazepine Chemical compound S1C=CC=NC=C1 QPPOMEOQNLTFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical group ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- DGBISJKLNVVJGD-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1 DGBISJKLNVVJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 3
- PFCBGPOWBVNNMA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-piperazin-1-ylethoxy)ethanol Chemical compound OCCOC(C)N1CCNCC1 PFCBGPOWBVNNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- FWULFEHVLSQUBD-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2-phenylsulfanylphenyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1 FWULFEHVLSQUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D281/16—[b, f]-condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nového spôsobu prípravy 11 -[4-/2-(2-hydroxyetoxy)etyl/-1 -piperazinyl]dibenzo[ô,/]-1,4-tiazepínu vzorca
známeho pod medzinárodným generickým menom chetiapín. Zlúčenina má antidopaminergnú aktivitu a/alebo je antagonistom receptora serotonínu a je používaná v klinickej praxi ako antipsychotikum alebo neuroleptikum.
Ďalej sa predložený vynález týka nových medziproduktov používaných v novom spôsobe podľa predloženého vynálezu.
Doterajší stav techniky
Podľa známeho spôsobu z EP č. 240 228 je zlúčenina vzorca I pripravená reakciou iminochloridu vzorca
a l-(2-hydroxyetoxy)etylpiperazínu. Olejovitý surový produkt, ktorý vzniká, sa podrobí chromatografickému čisteniu na stĺpci silikagélu, čím sa získa vo výťažku
77,7 %, čo zodpovedá asi 0,5 mol.
Iminochlorid vzorca XI, používaný ako východisková látka, sa pripraví cyklizáciou derivátu uretánu vzorca
a halogenizáciou vzniknutého dibenzo[ľ/)-l,4-tiazepin-l l(10Z/)-ónu vzorca
s oxychloridom fosforečným podľa spôsobu z EP č. 282 236. Výťažok cyklizácie je 87 % a halogenizácie 92,6 %. To znamená, že v prípade vyššie uvedeného známeho spôsobu je celkový výťažok 62,6 % vypočítaný pre derivát uretánu vzorca IV.
V priemyselnom meradle je používanie známeho spôsobu veľmi ťažké a extrémne neekonomické, respektíve kryštalický produkt prijateľnej čistoty môže byť získaný len čistením na chromatografickom stĺpci. Iminochlorid vzorca XI je dosť nestabilný a hydrolizuje so vzdušnou vlhkosťou. Pri manipulácii vo veľkých množstvách dochádza k vedľajším reakciám, ktoré znižujú výťažok, a produkt hydrolýzy kontaminuje konečný produkt. Ďalšia nevýhoda spočíva v skutočnosti, že tiež príprava l-(2-hydroxyetoxy)etylpiperazínu môže byť vykonávaná v niekoľkých krokoch, vďaka čomu je známy spôsob menej ekonomický.
Podľa ďalšieho známeho spôsobu z EP č. 282 236 je derivát piperazínu vzorca
podrobený reakcii s 2-halogenetoxyetanolom a produkt vzorca I sa získa vo výťažku 78 %. Derivát piperazínu vzorca (XII) sa pripraví reakciou iminochloridu vzorca XI s piperazínom vo výťažku 88 %, a teda celkový výťažok syntézy vypočítaný pre derivát uretánu vzorca IV je len 55,3 %.
Zámerom predloženého vynálezu je poskytnúť ekonomický spôsob prípravy chetiapínu.
Podstata vynálezu
Bolo zistené, že vyššie uvedený zámer je dosiahnutý spôsobom prípravy 1 l-[4-/2-(2-hydroxyetoxy)etyl/-l-piperazinyl]dibenzo[ó,/]-l,4-tiazepínu vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnej adičnej soli s kyselinou, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aj) reakciu derivátu halogenetylpiperazinyltiazepínu vzorca
v ktorom Hal znamená atóm halogénu, s etylénglykolom; alebo a2) cyklizáciu derivátu halogenetylpiperazínu vzorca
v ktorom Hal reprezentuje atóm halogénu, v prítomnosti dehydratačného činidla a reakciu získaného derivátu halogenetylpiperazinyltiazepínu vzorca VIII, v ktorom Hal je definovaný vyššie, s etylénglykolom; alebo a3) reakciu derivátu hydroxyetylpiperazínu vzorca
s halogenačným činidlom, cyklizáciu získaného derivátu halogenetylpiperazínu vzorca VII, v ktorom Hal znamená atóm halogénu, v prítomnosti dehydratačného činidla a reakciu získaného derivátu halogenetylpiperazinyltiazepínu vzorca VIII, v ktorom Hal je definovaný vyššie, s etylénglykolom; alebo a4) reakciu derivátu hydroxyetylpiperazínu vzorca VI súčasné s halogenačným činidlom a dehydratačným činidlom a reakciu získaného derivátu halogenetylpiperazinyltiazepínu vzorca VIII, v ktorom Hal znamená atóm halogénu, s etylénglykolom; alebo a5) reakciu derivátu uretánu vzorca IV s l-(2-hydroxy-etyl)piperazínom vzorca
HN a následne reakciu vzniknutého derivátu hydroxyetylpiperazínu vzorca VI súčasne s halogenačným činidlom a dehydratačným činidlom a reakciu získaného derivátu halogenetylpiperazinyltiazepínu vzorca VIII, v ktorom Hal reprezentuje atóm vodíka, s etylénglykolom;
a, pokiaľ je potrebné, konvertovanie získaného produktu na adičnú soľ s kyselinou pomocou farmaceutický prijateľnej anorganickej alebo organickej kyseliny.
Ďalej predložený vynález zahrnuje nové deriváty piperazínu vzorca
v ktorom buď substituent Ri reprezentuje atóm vodíka, substituent R2 vytvára so substituentom R3 atóm kyslíka, a substituent R4 znamená atóm vodíka; alebo substituent Rj vytvára so substituentom R2 valenčnú väzbu medzi susednými atómami dusíka a uhlíka, substituent R3 vytvára so substituentom R4 valenčnú väzbu medzi susednými atómami uhlíka, a
X znamená hydroxy skupinu alebo atóm halogénu, a jeho adičné soli s kyselinou vytvorenou s anorganickými alebo organickými kyselinami.
Nové deriváty piperazínu sú medziprodukty v novom spôsobe podľa predloženého vynálezu.
Opis výhodných uskutočnení
V spôsobe ai) podľa predloženého vynálezu sú používané obvyklé reakčné podmienky Williamsonovej syntézy. Najprv je etylénglykol konvertovaný na alkoholát pomocou sodnej soli kovu alebo akýchkoľvek ďalších vhodných anorganických báz. Všeobecne je používaná sodná soľ aj etylénglykol v prebytku vypočítanom na 1 mol derivátu halogenetylpiperazinyltiazepínu vzorca VIII, vhodne je používané 1,5 - 1,7 mol sodnej soli a 20 - 30 mol, výhodne 25 - 27 mol, etylénglykolu. Reakčná teplota je väčšinou 50 - 150 °C, výhodne asi 100 °C. Reakcia obvykle prebieha po dobu 5-15 hodín, všeobecne asi 9 hodín.
V spôsobe a2) podľa predloženého vynálezu je výhodná východisková látka derivát halogenetylpiperazínu vzorca VII, v ktorom Hal znamená atóm chlóru, a vhodné dehydratačné činidlo je oxid fosforečný. Vhodne je tiež pridaný do reakčnej zmesi oxychlorid fosforečný a uzavretie kruhu je uskutočnené výhodne pri teplote varu reakčnej zmesi. Derivát halogenetylpiperazinyltiazepínu vzorca VIII, ktorý vzniká konvertovaním na produkt vzorca I podľa spôsobu opísaného v spôsobe ai).
V spôsobe a3) podľa predloženého vynálezu je výhodne ako halogenačné činidlo používaný tionylchlorid alebo oxychlorid fosforečný, výhodne oxychlorid fosforečný. Halogenačná reakcia je vykonávaná v inertnom organickom rozpúšťadle alebo môže byť tiež používaný prebytok halogenačného činidla ako rozpúšťadlo. Všeobecne je halogenácia vykonávaná pri teplote varu reakčnej zmesi. Derivát halogenetylpiperazínu vzorca VII, ktorý vzniká, je konvertovaný na produkt vzorca I podľa spôsobu opísaného v spôsobe a2).
V spôsobe a4) podľa predloženého vynálezu je halogenácia derivátu hydroxyetylpiperazínu vzorca VI a následné uzavretie kruhu vykonávané v jedinom kroku bez separácie derivátu halogenetylpiperazínu vzorca VII, ktorý vzniká v priebehu halogenácie. Vhodné halogenačné činidlo je oxychlorid fosforečný, výhodne je dehydratačným činidlom oxid fosforečný. Inertné organické rozpúšťadlo môže byť pridané do reakčnej zmesi alebo môže byť používaný prebytok halogenačného činidla ako rozpúšťadlo. Výhodne je reakčná teplotou teplota varu reakčnej zmesi. Vo väčšine prípadov je reakčná doba 6-10 hodín, výhodne 7-8 hodín.
Po skončení reakcie sa reakčná zmes naleje do vody, zalkalizuje a extrahuje organickým rozpúšťadlom nemiešateľným vodou, napr. dichlórmetán. Potom sa v príprave produktu vzorca I postupuje podľa spôsobu opísaného v súvislosti so spôsobom aj) podľa predloženého vynálezu.
V spôsobe as) podľa predloženého vynálezu je reakcia derivátu uretánu vzorca IV s l-(2-hydroxyetyl)piperazínom vykonávaná v inertnom organickom rozpúšťadle, všeobecne nepoláme organické rozpúšťadlo, výhodne toluén. Obvykle je reakčná teplota vyššia, než izbová teplota, výhodne je používaná teplota varu rozpúšťadla. Reakčná doba je relatívne krátka, obvykle je reakcia kompletná do 2 hodín. Najprv je reakčná zmes premytá vodným roztokom zásady, potom vodou na odstránenie vzniknutého fenolu a organická fáza je potom sušéná a odparovaná. Zvyšok sa kryštalizuje z organického rozpúšťadla. Získaný derivát hydroxyetylpiperazínu vzorca VI je konvertovaný na produkt vzorca I spôsobom opísaným v súvislosti so spôsobom 84) podľa predloženého vynálezu.
Produkt vzorca I môže byť transformovaný na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou spôsobom známym per se. Výhodne je pripravený hemifumarát. Pokiaľ je treba, môže byť báza vzorca I uvoľnená z jej adičnej soli s kyselinou spôsobom známym per se.
Derivát uretánu vzorca IV môže byť pripravený podľa spôsobu z literatúry reakciou 2-amino-difenylsulfidu vzorca
s fenylchloroformiátom vzorca
O. .Cl
Zlúčenina vzorca I je pripravená spôsobom podľa predloženého vynálezu v celkovom výťažku 66 - 67 % vypočítanom pre derivát uretánu vzorca IV. Re8 akčné kroky spôsobu podľa predloženého vynálezu môžu byť uskutočnené ľahko. Východiskové látky a činidlá sú ľahko dostupné. Spôsob podľa predloženého nezahrnuje akýkoľvek spôsob, ktorý by spôsoboval problémy alebo by mal nižší výťažok. Vznikajúci chetiapín vzorca I má vysokú čistotu.
Derivát hydroxyetylpiperazínu vzorca VI, deriváty halogenetylpiperazínu vzorca VII a derivátu halogenetyl-piperazi-nyltiazepínu vzorca VIII, všetky, ktoré sú medziprodukty v spôsobe podľa predloženého vynálezu, sú novými zlúčeninami.
Nové medziprodukty uvedené vyššie sú charakterizované vzorcom IX. Teda výhodnými reprezentantmi nových derivátov piperazínu vzorca IX sú nasledujúce zlúčeniny:
derivát hydroxyetylpiperazínu vzorca VI a jeho adičné soli s kyselinou; derivát halogenetylpiperazínu vzorca VII, v ktorom Hal je definovaný vyššie, a jeho adičné soli s kyselinou; a derivát halogenetylpiperazinyltiazepínu vzorca VIII, v ktorom Hal je definovaný vyššie, a jeho adičné soli s kyselinou.
Zvlášť výhodným derivátom halogenetylpiperazínu vzorca VII je /V-[4-(2chlóretyl)piperazín-I-karbonyl]-2-aminodifenylsulfid a jeho adičné soli s kyselinou.
Zvlášť výhodným derivátom halogenetylpiperazinyltiazepínu vzorca VIII je 1 l-[4-(2-chlóretyl)piperazín-l-yl]-dibenzo[Ŕ,y]-l,4-tiazepín a jeho' adičné soli s kyselinou.
Nové medziprodukty môžu byť pripravené podľa spôsobu opísaného vyššie v súvislosti so spôsobom podľa predloženého vynálezu.
Predložený vynález je ďalej ilustrovaný pomocou nasledujúcich príkladov.
Príklady uskutočnení vynálezu
Príprava východiskovej zlúčeniny vzorca IV
Fenyl-2-fenyltiofenylkarbamát
20,13 g (0,1 mol) 2-aminodifenylsulfid sa rozpustí vo 250 ml dichlórmetánu a vzniknutý roztok sa ochladí na teplotu 5 °C. Do miešaného roztoku 2-aminódifenylsulfidu sa pomaly pridá polovica roztoku z 18,79 g (15,1 ml, 0,12 mol) fenylchloroformiátu v 26 ml dichlórmetánu, potom sa pridá ďalšia polovica roztoku fenylchloroformiátu a ďalej súčasne roztok 3,0 g (0,075 mol) hydroxidu sodného a 9,2 g (0,0875 mol) uhličitanu sodného v 50 ml vody. Pri tejto operácii by vnútorná teplota nemala presiahnuť 10 °C. Po pridávaní sa reakčná zmes mieša pri izbovej teplote po dobu 3 hodín, organická fáza sa separuje, premyje (3x) zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (celkovo 250 ml), suší bezvodým síranom horečnatým a odparuje. Zvyšok sa kryštalizuje z n-hexánu.
Týmto spôsobom sa získa 29 g (90,2 %) požadovanej zlúčeniny s teplotou topenia 90 - 91 °C.
Analýza pre C19H15NO2S (321,401)
Vypočítané: C 71,01 %, H 4,70 %, N 4,36 %, S 9,98 %;
Namerané: C 71,19 %, H 4,69 %, N 4,33 %, S 9,84 %.
Príklad 1
V-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-karbonyl]-2-aminodifenylsulfid - zlúčenina vzorca VI
32,1 g (0,1 mol) fenyl-2-fenyltiofenylkarbamátu sa rozpustí v 600 ml toluénu a do miešaného roztoku sa pridá 13,0 g (0,1 mol) l-(2-hydroxyetyl)piperazínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote varu po dobu 2 hodín, potom sa nechá vychlad10 núť na izbovú teplotu a premyje 600 ml IN roztoku hydroxidu sodného, potom dvakrát 200 ml vody. Organická fáza sa suší bezvodým síranom horečnatým a odparuje. Zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi n-hexánu a etylacetátu (10:1), filtruje, premýva n-hexánom a suší.
Týmto spôsobom sä získa 33,9 g (94,8 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 96 - 98 °C.
Analýza pre C19H23N3O2S (357,478)
Vypočítané: C 63,84 %, H 6,49 %, N 11,75 %, S 8,97 %;
Namerané: C 63,57 %, H 6,52 %, N 11,71 %, S 9,02 %.
Príklad 2
Ar-[4-(2-Chlóretyl)piperazín-l-karbonyl]-2-aminodifenylsulfid - zlúčenina vzorca VII
18,8 g (0,05 mol) 7V-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-karbonyl]-2-aminodifenylsulfid sa varí v 65 ml tionylchloridu po dobu 15 minút, odparuje a zvyšok sa kryštalizuje z n-hexánu. Týmto spôsobom sa získa 18,5 g (89,7 %) produktu vo forme hydrochloridu požadovanej zlúčeniny s teplotou topenia 180 - 183 °C.
Príprava bázy:
Do suspenzie 10,31 g (0,025 mol) hydrochloridu v 250 ml izopropanolu sa pridá 2,78 g (0,0275 mol) trietylamínu a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 1 hodiny, naleje do vody, extrahuje dichlórmetánom, suší bezvodým síranom horečnatým a odparuje. Týmto spôsobom sa získa 8,0 g (85,1 %) požadovanej zlúčeniny.
Príprava soli s benzénsulfónovou kyselinou:
Do roztoku 7,5 g (0,02 mol) požadovanej bázy v 15 ml etanolu sa pridá roztok 3,48 g (0,022 mol) benzénsulfónovej kyseliny v 10 ml etanolu. Roztok sa mieša pri izbovej teplote po dobu 1 hodiny, ochladí ľadovou vodou, filtruje a suší. Týmto spôsobom sa získa 6,6 g (60,8 %) produktu vo forme benzensulfonátu požadovanej zlúčeniny s teplotou topenia 110 - 112 °C.
Analýza pre C25H28CIN3O4S2 (534,101)
Vypočítané: C 56,22 %, H 5,28 %, N 7,87 %, Cl 6,64 %, S 12,01 %;
Namerané: C 55,96 %, H 5,35 %, N 7,73 %, Cl 6,50 %, S 12,05 %.
Príklad 3 l-[4-(2-Chlóretyl)-l-piperazinyl]-dibenzo[Z>l/]l>4-tiazepín - zlúčenina vzorca VIII
Spôsob A)
Zmes 8,2 g (0,02 mol) hydrochloridu N-[4-(2-chlóretyl)-piperazín-l-karbonyl]-2-aminodifenyIsulfidu, 84 ml oxychloridu fosforečného a 8,5 g (0,06 mol) oxidu fosforečného sa nechá reagovať pri teplote varu po dobu 15 hodín. Roztok sa nechá ochladiť, úplne zahustí, zvyšok sa naleje do ľadovej vody, roztok sa zalkalizuje pridaním vodného roztoku amoniaku a extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa odparí, zvyšok sa kryštalizuje z diizopropyléteru, filtruje a suší..
Týmto spôsobom sa získa 5,4 g (75,4 %) požadovanej zlúčeniny s teplotou topenia 113 - 115 °C.
Spôsob B)
Zmes 35,7 g (0,1 mol) A/-[4-(2-hydroxyetyl)-piperazín-l-karbonyl]-2-aminodifenylsulfidu, 200 ml oxychloridu fosforečného a 31,2 g (0,22 mol) oxidu fos·: forečného sa varí po dobu 7 hodín. Roztok sa nechá vychladnúť, odparuje, zvyšok sa podrobí reakcii s ľadovou vodou, zalkalizuje vodným roztokom amoniaku, ex12 trahuje dichlórmetánom, suší bezvodým síranom horečnatým a znovu odparuje.
Zvyšok sa kryštalizuje z diizopropyléteru, kryštály sa filtrujú a sušia.
Týmto spôsobom sa získa 28,6 g (80 %) požadovanej zlúčeniny s teplotou topenia 114 - 116 °C.
Analýza pre C19H20CIN3S (357,908)
Vypočítané: C 63,76 %, H 5,63 %, N 11,74 %, Cl 9,91 %, S 8,96 %;
Namerané: C 63,70 %, H 5,67 %, N 11,68 %, Cl 9,89 %, S 9,07 %.
Príklad 4
Hemifumarát 1 l-[4-/2-(2-hydroxyetoxy)etyl/-l-piperazinyl]dibenzo[ó*/]-l ,4-tiazepínu - zlúčenina vzorca I
1,17 g kovového sodíku sa rozpustí v 50 ml etylénglykolu a do takto vytvoreného roztoku sa pridá 10,7 g (0,03 mol) 1 l-[4-(2-chlóretyl)-l-piperazinyl]-dibenzo[ú,/]-l,4-tiazepínu v 60 ml toluénu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 100 °C po dobu 9 hodín, potom po ochladení sa pridá 210 ml vody. Po separácii sa toluénová fáza extrahuje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, roztok sa zaIkalizuje pridaním vodného roztoku amoniaku, extrahuje dichlórmetánom, organický roztok sa suší bezvodým síranom horečnatým a odparuje za zníženého tlaku.
Týmto spôsobom sa získa 11,27 g (98 %) požadovanej bázy.
Príprava soli:
g (0,026 mol) vytvorenej bázy sa rozpustí v 130 ml etanolu a do roztoku sa pridá 3,13 g (0,027 mol) kyseliny fumarovej. Zmes sa mieša pri teplote varu po dobu 25 minút, potom sa nechá vychladnúť na izbovú teplotu. Zmes sa nechá v chladiacom boxe cez noc, potom sa vytvorené kryštály filtrujú, premyjú studeným etanolom a sušia.
Týmto spôsobom sa získa 9,8 g (85,4 %) žiadanej zlúčeniny s teplotou to penia 172 - 174 °C.
Analýza pre C46H54N6O8S2 (883,107)
Vypočítané: C 62,56 %, H 6,16 %, N 9,52 %, S 7,26 %; .
Namerané: C 62,19 %, H 6,19 %, N 9,57 %, S 7,24 %.
'f? fO£O Voo^
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy 1 l-[4-/2-(2-hydroxyetoxy)etyl/-l-piperazinyl]dibenzo[ú,/]1,4-tiazepínu vzorca alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje a i) reakciu derivátu halógenetylpiperazinyltiazepínu vzorca v ktorom Hal znamená atóm halogénu, s etylénglykolom; alebo a2) cyklizáciu derivátu halogenetylpiperazínu vzorca v ktorom Hal reprezentuje atóm halogénu, v prítomnosti dehydratačného činidla a reakciu získaného derivátu halogenetylpiperazinyltiazepínu vzorca VIII, v ktorom Hal je definovaný vyššie, s etylénglykolom; aleboVI as) reakciu derivátu hydroxyetylpiperazínu vzorcaOH s halogenačným činidlom, cyklizáciu získaného derivátu halogénetylpiperazínu vzorca VII, v ktorom Hal znamená atóm halogénu, v prítomnosti dehydratačného činidla a reakciu získaného derivátu halogenetylpiperazinyltiazepínu vzorca VIII, v ktorom Hal je definovaný vyššie, s etylénglykolom; alebo a4) reakciu derivátu hydroxyetylpiperazínu vzorca VI súčasne s halogenačným činidlom a dehydratačným činidlom a reakciu získaného derivátu halogenetylpiperazinyltiazepínu vzorca VIII, v ktorom Hal znamená atóm halogénu, s etylénglykolom; alebo as) reakciu derivátu uretánu vzorca IV s l-(2-hydroxy-etyl)piperazínu vzorcaOHHN a následne reakciu vzniknutého derivátu hydroxyetylpiperazínu vzorca VI súčasne s halogenačným Činidlom a dehydratačným činidlom a reakciu získaného derivátu halogenetylpiperazinyltiazepínu vzorca VIII, y ktorom Hal reprezentuje atóm halogénu, s etylénglykolom;a, pokiaľ je treba, konvertovanie získaného produktu na adičnú soľ s kyselinou pomocou farmaceutický prijateľnej anorganickej alebo organickej kyseliny.
- 2. Spôsob podľa nároku 1 ai), vyznačujúci sa tým, že reakcia sa vykonáva v prítomnosti anorganickej bázy.
- 3. Spôsob podľa nároku 1 a2), vyznačujúci sa tým, že východisková látka je derivát halogenalkylpiperazínu vzorca VII, v ktorom Hal znamená atóm chlóru, a dehydratačné činidlo je oxid fosforečný.
- 4. Spôsob podľa nároku 1 af), vyznačujúci sa tým, že halogenačné činidlo je oxychlorid fosforečný.
- 5. Derivát piperazínu vzorcaIX v ktorom buď substituent Ri reprezentuje atóm vodíka, substituent R2 vytvára so substituentom R3 atóm kyslíka, a substituent R4 znamená atóm vodíka,X znamená hydroxyskupinu alebo atóm halogénu; alebo substituent Rj vytvára so substituentom R2 valenčnú väzbu medzi susednými atómami dusíka a uhlíka, substituent R3 vytvára so substituentom R4 valenčnú väzbu medzi susednými atómami uhlíka, aX znamená atóm halogénu, a jeho adičné soli s kyselinou vytvorené s anorganickými alebo organickými kyselinami.
- 6. Derivát hydroxyetylpiperazínu vzorca VI podľa nároku 5 a jeho adičné soli s kyselinou.
- 7. Derivát halogenetylpiperazínu vzorca VII, v ktorom Hal znamená atóm halogénu, podľa nároku 5 a jeho adičné soli s kyselinou.
- 8. Derivát halogenetylpiperazinyltiazepínu, v ktorom Hal znamená atóm halogénu, podľa nároku 5 a jeho adičné soli s kyselinou.
- 9. V-[4-(2-Chlóretyl)piperazín-l-karbonyl]-2-aminodifenylsulfid podľa nároku 7 a jeho adičné soli s kyselinou.
- 10. 1 l-[4-(2-Chlóretyl)-l-piperazinyl]-dibenzo[ó,/]-l,4-tiazepín podľa nároku 8 a jeho adičné soli s kyselinou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0000283A HU227039B1 (en) | 2000-01-25 | 2000-01-25 | New process for the production of quetiapine and intermediates therefor |
| PCT/HU2001/000010 WO2001055125A1 (en) | 2000-01-25 | 2001-01-24 | A process for the preparation of quetiapine and intermediates therefor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK10602002A3 true SK10602002A3 (sk) | 2002-11-06 |
| SK287171B6 SK287171B6 (sk) | 2010-02-08 |
Family
ID=89978038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1060-2002A SK287171B6 (sk) | 2000-01-25 | 2001-01-24 | Spôsob prípravy chetiapínu a jeho medziproduktov |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1252151B1 (sk) |
| CN (2) | CN1239487C (sk) |
| AT (1) | ATE261949T1 (sk) |
| AU (1) | AU3214601A (sk) |
| CZ (1) | CZ301236B6 (sk) |
| DE (1) | DE60102357T2 (sk) |
| DK (1) | DK1252151T3 (sk) |
| ES (1) | ES2217115T3 (sk) |
| HR (1) | HRP20020579B1 (sk) |
| HU (1) | HU227039B1 (sk) |
| PL (1) | PL211338B1 (sk) |
| RU (1) | RU2258067C2 (sk) |
| SI (1) | SI1252151T1 (sk) |
| SK (1) | SK287171B6 (sk) |
| UA (1) | UA73547C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001055125A1 (sk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0200503A3 (en) | 1999-03-15 | 2005-06-28 | Axys Pharmaceuticals Inc South | N-cyanomethyl amides as protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| US7030116B2 (en) | 2000-12-22 | 2006-04-18 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
| JP2004523506A (ja) | 2000-12-22 | 2004-08-05 | アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | カテプシン阻害剤としての新規な化合物と組成物 |
| PL369312A1 (en) | 2001-09-14 | 2005-04-18 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
| CN1324018C (zh) | 2001-11-14 | 2007-07-04 | 安万特药物公司 | 作为组织蛋白酶s抑制剂的寡肽以及含有它们的组合物 |
| WO2004076431A1 (en) * | 2003-02-22 | 2004-09-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Synthesis of quetiapine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| MXPA05011406A (es) | 2003-04-23 | 2005-12-12 | Medarex Inc | Anticuerpos humanizados para el receptor-1 de interferon alfa (ifnar-1). |
| PL195728B1 (pl) * | 2003-07-18 | 2007-10-31 | Helm Ag | Sposób wytwarzania 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepiny |
| ES2223294B2 (es) * | 2003-08-08 | 2005-10-01 | Vita Cientifica, S.L. | Procedimiento de preparacion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| JP2007505864A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-03-15 | フェルミオン オサケ ユキチュア | クエチアピンの製造 |
| CA2538866A1 (en) * | 2003-09-23 | 2005-03-31 | Fermion Oy | Preparation of quetiapine |
| KR101038389B1 (ko) * | 2004-06-23 | 2011-06-01 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀의 제조방법 |
| WO2006035293A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of quetiapine hemifumarate |
| GB0425729D0 (en) * | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Pliva Res & Dev Ltd | Heterocyclic compounds |
| WO2006056772A2 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Salts of quetiapine |
| ES2234447B1 (es) * | 2005-03-07 | 2006-03-01 | Union Quimico-Farmaceutica S.A. | Procedimiento para la obtencion de un derivado de 11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo(b,f)(1,4)tiazepina. |
| US7687622B2 (en) | 2005-04-14 | 2010-03-30 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd | Process for preparing quetiapine fumarate |
| WO2007036599A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Fermion Oy | New crystallization process of quetiapine hemifumarate |
| DK2262486T3 (da) | 2008-08-01 | 2013-03-25 | Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto | Quetiapin sammensætning |
| CN101676275B (zh) * | 2008-09-17 | 2014-05-07 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种富马酸喹硫平的制备方法 |
| WO2010100623A1 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of quetiapine fumarate |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH422793A (de) * | 1961-07-20 | 1966-10-31 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung 11-basisch substituierter Dibenzo(b,f) (1,4)thiazepine |
| CH476743A (de) * | 1962-06-08 | 1969-08-15 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung von Amidinen der Dibenzo (b,e) (1,4)-diazepin-Reihe |
| US3539573A (en) * | 1967-03-22 | 1970-11-10 | Jean Schmutz | 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines |
| US3560622A (en) * | 1967-10-13 | 1971-02-02 | American Cyanamid Co | Trifluoromethyl oxazepines,thiazepines and diazepines as anti-inflammatory agents |
-
2000
- 2000-01-25 HU HU0000283A patent/HU227039B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-24 CN CNB2004100027829A patent/CN1239487C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-24 AU AU32146/01A patent/AU3214601A/en not_active Abandoned
- 2001-01-24 UA UA2002086977A patent/UA73547C2/uk unknown
- 2001-01-24 DE DE2001602357 patent/DE60102357T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 CN CNB018040993A patent/CN1177839C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-24 CZ CZ20022463A patent/CZ301236B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 WO PCT/HU2001/000010 patent/WO2001055125A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-24 DK DK01904235T patent/DK1252151T3/da active
- 2001-01-24 PL PL355726A patent/PL211338B1/pl unknown
- 2001-01-24 SI SI200130107T patent/SI1252151T1/xx unknown
- 2001-01-24 AT AT01904235T patent/ATE261949T1/de active
- 2001-01-24 ES ES01904235T patent/ES2217115T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 EP EP01904235A patent/EP1252151B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 RU RU2002122723/04A patent/RU2258067C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 SK SK1060-2002A patent/SK287171B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-05 HR HR20020579A patent/HRP20020579B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ301236B6 (cs) | 2009-12-16 |
| EP1252151B1 (en) | 2004-03-17 |
| AU3214601A (en) | 2001-08-07 |
| RU2258067C2 (ru) | 2005-08-10 |
| CZ20022463A3 (cs) | 2002-10-16 |
| PL355726A1 (en) | 2004-05-17 |
| DK1252151T3 (da) | 2004-07-12 |
| HRP20020579A2 (en) | 2004-08-31 |
| WO2001055125A1 (en) | 2001-08-02 |
| HU0000283D0 (en) | 2000-03-28 |
| DE60102357T2 (de) | 2005-01-13 |
| CN1396916A (zh) | 2003-02-12 |
| HU227039B1 (en) | 2010-05-28 |
| ES2217115T3 (es) | 2004-11-01 |
| SI1252151T1 (en) | 2004-08-31 |
| EP1252151A1 (en) | 2002-10-30 |
| SK287171B6 (sk) | 2010-02-08 |
| RU2002122723A (ru) | 2004-01-10 |
| HUP0000283A3 (en) | 2002-11-28 |
| ATE261949T1 (de) | 2004-04-15 |
| UA73547C2 (uk) | 2005-08-15 |
| CN1177839C (zh) | 2004-12-01 |
| HRP20020579B1 (en) | 2005-08-31 |
| CN1239487C (zh) | 2006-02-01 |
| CN1537847A (zh) | 2004-10-20 |
| HUP0000283A2 (hu) | 2002-04-29 |
| DE60102357D1 (de) | 2004-04-22 |
| PL211338B1 (pl) | 2012-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK10602002A3 (sk) | Spôsob prípravy chetiapínu a jeho medziproduktov | |
| AU595099B2 (en) | Process for the preparation of a thiazepine compound | |
| EP1458689B1 (en) | Aryloxyphenyl and arylsulfanylphenyl derivatives | |
| WO2010070369A1 (en) | Piperazine salt and a process for the preparation thereof | |
| EP1664007A1 (en) | Preparation of quetiapine | |
| WO2007004234A1 (en) | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-[2-(4-DIBENZO[b,f] [L,4] THIAZEPIN-11-yl-1- PIPERAZINYL)ETHOXY] ETHANOL FUMARATE | |
| EP1781646B1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 11-(4-[2-(2-HYDROXYETHOXY)ETHYL]-1-PIPERAZINYL)DIBENZO[b,f][1,4]THIAZEPINE | |
| HU202508B (en) | Process for producing new 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| EP1660469B1 (en) | Process for the preparation of 11-(1-piperazinyl)dibenzo 'b, f! '1 ,4!-thiazepine, an intermediate in the synthesis of the antipsychotic drug quetiapine | |
| US8420807B2 (en) | Process for the preparation of quetiapine | |
| EP1664009B1 (en) | Preparation method for quetiapine | |
| US3370061A (en) | 11-amino-10, 11-dihydro-5h-dibenzo[a, d]cyclohepten-10-ones | |
| WO2006027789A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING 11-[4-[2-(2-HYDROXYETHOXY)ETHYL]-1-PIPERAZINYL]DIBENZO[b,f][1,4]THIAZEPINE AND A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF | |
| EP2462127A1 (en) | Processes for the preparation of vardenafil |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20170124 |