HU227039B1 - New process for the production of quetiapine and intermediates therefor - Google Patents
New process for the production of quetiapine and intermediates therefor Download PDFInfo
- Publication number
- HU227039B1 HU227039B1 HU0000283A HUP0000283A HU227039B1 HU 227039 B1 HU227039 B1 HU 227039B1 HU 0000283 A HU0000283 A HU 0000283A HU P0000283 A HUP0000283 A HU P0000283A HU 227039 B1 HU227039 B1 HU 227039B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- derivative
- hal
- viii
- haloethylpiperazinylthiazepine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 title description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical class OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 15
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 claims description 15
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 7
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- -1 2-hydroxyethoxy Chemical group 0.000 claims description 6
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical group O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- QMIUOVHNRIYDLI-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(2-chloroethyl)piperazin-1-yl]benzo[b][1,4]benzothiazepine Chemical compound C1CN(CCCl)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 QMIUOVHNRIYDLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical group ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000004912 thiazepines Chemical class 0.000 description 3
- PFCBGPOWBVNNMA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-piperazin-1-ylethoxy)ethanol Chemical compound OCCOC(C)N1CCNCC1 PFCBGPOWBVNNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGBISJKLNVVJGD-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1 DGBISJKLNVVJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WWIWLTSSHDKOKO-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WWIWLTSSHDKOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- FWULFEHVLSQUBD-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2-phenylsulfanylphenyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1 FWULFEHVLSQUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QPPOMEOQNLTFRU-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazepine Chemical compound S1C=CC=NC=C1 QPPOMEOQNLTFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFBFDWNRLZRAFY-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylthiazepine Chemical compound C1CNCCN1C1=NSC=CC=C1 ZFBFDWNRLZRAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 229910001902 chlorine oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- AGUWUIVKDXDKBT-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC1=CC=CC=C1 AGUWUIVKDXDKBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical compound S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D281/16—[b, f]-condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 227 039 Β1
A találmány tárgya új eljárás gyógyszeripari termék előállítására és az eljárásban alkalmazott új közbenső termékek.
Közelebbről, a találmány tárgya új eljárás a quetiapine néven ismert (I) képletű 11-[4-/2-(2-hidroxi-etoxi)etil/-piperazin-1 -il]-dibenzo[b,f]-1,4-tiazepin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sója elállítására. A vegyület antidopaminerg és/vagy szerotoninreceptor-antagonista hatású, ez a klinikai gyakorlatban antipszichotikus vagy neuroleptikus alkalmazást jelent.
A 201 062 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásból ismert eljárás szerint az (I) képletű vegyületet a (XI) képletű imino-klorid és 1-(2-hidroxi-etoxi)-etil-piperazin reakciójával állítják elő, ahol a képződő olajos nyersterméket kromatográfiás tisztításnak vetik alá szilikagél oszlopon. 0,5 mól körüli léptékben 77,7%-os termelést érnek el.
A kiindulási anyagként alkalmazott (XI) képletű imino-kloridot a (IV) képletű uretánszármazék gyűrűzárásával, és a képződő (X) képletű dibenzo[b,f]-1,4-tiazepin-11(10H)-on foszfor-oxi-kloriddal történő halogénezésével állítják elő a 202 231 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás adatai szerint. A gyűrűzárás termelése 87%, a halogénezésé 92,6%. így a fenti ismert eljárásnál a (IV) képletű uretánszármazékra számított össztermelés 62,6%.
Az ismert eljárás ipari léptékű kivitelezését megnehezíti, illetve rendkívül gazdaságtalanná teszi az, hogy elfogadható tisztaságú, kristályos termék csak oszlopkromatográfiás tisztítással kapható. A (XI) képletű iminoklorid meglehetősen instabil, már a levegő nedvességtartalmának hatására hidrolizál. Nagyobb anyagmennyiségek kezelésekor ez csökkenti a termelést, illetve a hidrolízistermék szennyezi a végterméket. További hátrány, hogy az 1-(2-hidroxi-etoxi)-etil-piperazin előállítása is csak több reakciólépésben valósítható meg, ami még gazdaságtalanabbá teszi az ismert eljárást.
A 202 231 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásból ismert másik eljárás szerint a (XII) képletű piperazinszármazékot 2-halogén-etoxi-etanollal reagáltatják, és 78%-os termeléssel kapják az (I) képletű terméket. A (XII) képletű piperazinszármazékot a (XI) képletű imino-klorid és piperazin reakciójával állítják elő 88%-os termeléssel. így ez utóbbi ismert eljárásnál a (IV) képletű uretánszármazékra számított össztermelés mindössze 55,3%.
Hirahita és munkatársai a J. Pharm. Sci. 67, (1978) kötetének 157-162. oldalán a a N-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-1 -piperazinil-trimetilén}-2-(trifluoro-metil)-fentiazin (III. vegyület) előállítást írják le oly módon, hogy a megfelelő klórszármazékot (VI. vegyület) etilénglikollal reagáltatják (II. reakcióséma). Mindazonáltal, eltekintve attól, hogy a közlemény szerinti III. számú vegyület és az (I) képletű tiazepinszármazékok kémiai szerkezete között jelentős különbség van, a 2-klór-etil-piperazinilszármazék 1 móljára számítva 34 mól etilénglikolt és 5,9 mól fém-nátriumot használtak a reakció kivitelezésére (161. oldal, bal oldali oszlop).
McEvoy és munkatársai a J. Med. Chem. 13. kötet (1970) 295-297. oldalán eljárást ismertetnek a
-[4-(klór-etil)-1 -piperazin il-trifl uoro-metoxidibenz[b,f]-[1,4]oxazepine (3. példa, a közleményben IV. képletű vegyület) és a 11-[4-(hidroxi-etil)-1piperazinil-trifluoro-metoxi-dibenz[b,f]-[1,4]oxazepine (4. példa, a közleményben IV. képletű vegyület) és a megfelelő azaszármazékok előállítására. A megfelelő eljárások termelése igen alacsony (17% és 33%), továbbá a reakciók kimenetele nem egyértelmű.
Az US 3539 573 közzétételi számú szabadalmi bejelentésben 11-szubsztituált benzo-tiazepineket ismertetnek, közöttük a 11-es helyen hidroxil-etil-1-piperazinil-származékot is (93. példa).
A találmány célja ipari léptékben is gazdaságosan kivitelezhető eljárás biztosítása az (I) képletű vegyület előállítására.
Azt találtuk, hogy a fenti célt elérjük a találmány szerinti eljárással, amelynek értelmében a-|) egy (Vili) általános képletű halogén-etil-piperazinil-tiazepin-származékot, ahol Hal jelentése halogénatom, a (Vili) általános képletű halogén-etil-piperaziniltiazepin-származék 1 móljára számított 20-30 mól mennyiségű etilénglikollal és 1,5-1,7 mól nátriummal reagáltatunk; vagy a2) egy (VII) általános képletű halogén-etil-piperazin-származékot, ahol Hal jelentése halogénatom, vízelvonó szer jelenlétében gyűrűzárásnak vetünk alá, és a kapott (Vili) általános képletű halogén-etil-piperaziniltiazepin-származékot, ahol Hal jelentése halogénatom, a (Vili) általános képletű halogén-etil-piperazinil-tiazepin-származék 1 móljára számított 20-30 mól mennyiségű etilénglikollal és 1,5-1,7 mól nátriummal reagáltatunk; vagy a3) a (VI) képletű hidroxi-etil-piperazin-származékot halogénezőszerrel reagáltatjuk, a képződő (VII) általános képletű halogén-etil-piperazin-származékot, ahol Hal jelentése halogénatom, vízelvonó szer jelenlétében gyűrűzárásnak vetjük alá, és a kapott (Vili) általános képletű halogén-etil-piperazinil-tiazepin-származékot, ahol Hal jelentése a fenti, a (Vili) általános képletű halogén-etil-piperazinil-tiazepin-származék 1 móljára számított 20-30 mól mennyiségű etilénglikollal és 1,5-1,7 mól nátriummal reagáltatunk; vagy a4) a (VI) képletű hidroxi-etil-piperazin-származékot egyidejűleg halogénezőszerrel és vízelvonó szerrel reagáltatjuk, és a kapott (Vili) általános képletű halogén-etil-piperazinil-tiazepin-származékot, ahol Hal jelentése a fenti, a (Vili) általános képletű halogén-etil-piperazinil-tiazepin-származék 1 móljára számított 20-30 mól mennyiségű etilénglikollal és 1,5-1,7 mól nátriummal reagáltatunk; vagy a5) a (IV) képletű uretánszármazékot az (V) képletű 1-(2-hidroxi-etil)-piperazinnal reagáltatjuk, a képződő (VI) képletű hidroxi-etil-piperazin-származékot egyidejűleg halogénezőszerrel és vízelvonó szerrel reagáltatjuk, és a kapott (Vili) általános képletű halogén-etil-piperazinil-tiazepin-származékot, ahol Hal jelentése a fenti, a (Vili) általános képletű halogén-etil-piperaziniltiazepin-származék 1 móljára számított 20-30 mól mennyiségű etilénglikollal és 1,5-1,7 mól nátriummal reagáltatunk;
HU 227 039 Β1 és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves savval reagáltatva savaddíciós sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti a-J eljárásnál a Williamsonszintézisnél szokásos reakciókörülményeket alkalmazzuk. Az etilénglikolból először alkoholátot képezünk fém-nátrium vagy más alkalmas szervetlen bázis felhasználásával. Mind a nátriumot, mind az etilénglikolt általában feleslegben használjuk, 1 mól (Vili) általános képletű halogén-etil-piperazinil-tiazepin-származékra számítva célszerűen 1,5-1,7 mól nátriumot és 20-30 mól, előnyösen 25-27 mól etilénglikolt alkalmazunk. A reakció-hőmérséklet többnyire 50-150 °C közötti, előnyösen 100 °C körüli. A reakció rendszerint 5-15 óra alatt, általában 9 óra alatt lejátszódik.
A találmány szerinti a2) eljárásnál előnyösen a Hal helyén klóratomot tartalmazó (VII) általános képletű halogén-etil-piperazin-származékból indulunk ki, és vízelvonó szerként célszerűen foszfor-pentoxidot alkalmazunk. A reakcióelegyhez célszerűen foszfor-oxi-kloridot is adunk, és a gyűrűzárást előnyösen a reakcióelegy forráspontján folytatjuk le. A képződő (Vili) általános képletű halogén-etil-piperazinil-tiazepin-származékot az a-|) eljárásnál leírtak szerint alakítjuk tovább az (I) képletű termékké.
A találmány szerinti a3) eljárásnál halogénezőszerként célszerűen tionil-kloridot vagy foszfor-oxi-kloridot alkalmazunk, előnyösen ez utóbbit használjuk. A halogénezést közömbös szerves oldószerben folytatjuk le, vagy a halogénezőszer feleslegét is használhatjuk oldószerként. Általában a reakcióelegy forráspontján vitelezzük ki a halogénezést. A képződő (VII) általános képletű halogén-etil-piperazin-származékot az a2) eljárásnál leírtak szerint alakítjuk tovább az (I) képletű termékké.
A találmány szerinti a4) eljárásnál a (VI) képletű hidroxi-etil-piperazin-származék halogénezését és az azt követő gyűrűzárást a képződő (VII) általános képletű halogén-etil-piperazin-származék elkülönítése nélkül, egyetlen lépésben hajtjuk végre. Halogénezőszerként célszerűen foszfor-oxi-kloridot, vízelvonó szerként foszfor-pentoxidot használunk. A reakcióelegyhez közömbös szerves oldószert is adhatunk, vagy a halogénezőszer feleslegét használjuk oldószerként. A reakció-hőmérséklet célszerűen a reakcióelegy forráspontja, a reakcióidő többnyire 6-10 óra, előnyösen 7-8 óra. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vízre öntjük, meglúgosítjuk, és vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például diklór-metánnal extraháljuk. A továbbiakban az a-|) eljárásnál leírtak szerint eljárva állítjuk elő az (I) képletű terméket.
A találmány szerinti a5) eljárásnál a (IV) képletű uretánszármazék és az 1-(2-hidroxi-etil)-piperazin reakcióját közömbös szerves oldószerben, általában apoláros szerves oldószerben, előnyösen toluolban folytatjuk le. A reakció-hőmérséklet szobahőmérsékletnél többnyire magasabb, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján dolgozunk. A reakcióidő viszonylag rövid, rendszerint 2 óra alatt teljesen lejátszódik a reakció. A reakcióelegy feldolgozását - a képződő fenol eltávolítása céljából - először lúgos-vizes mosással, majd vizes mosással kezdjük, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szerves oldószer hozzáadásával kristályosítjuk. A (VI) képletű hidroxietil-piperazin-származékot az a4) eljárásnál megadott módon alakítjuk át az (I) képletű termékké.
Az (I) képletű terméket önmagában ismert módon alakíthatjuk át gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá. Előnyösen a hemifumarátot állítjuk elő. Kívánt esetben az (I) általános képletű bázist önmagában ismert módon szabadíthatjuk fel savaddíciós sójából.
A (IV) képletű uretánszármazékot a szakirodalomból ismert módon állíthatjuk elő a (II) képletű 2-aminodifenil-szulfid és a (III) képletű klór-hangyasav-fenilészter reakciójával.
A találmány szerinti eljárás a (IV) képletű uretánszármazékra számolva 66-67%-os össztermeléssel szolgáltatja az (I) általános képletű vegyületet. Az egyes reakciólépések egyszerűen kivitelezhetők, a kiindulási anyagok és reagensek könnyen hozzáférhetők. Az eljárás nem tartalmaz olyan műveletet, amely az ipari léptékű megvalósításnál nehézséget vagy anyagveszteséget okozna. A képződő (I) képletű vegyület kitűnő minőségű.
A találmány szerinti eljárásnál közbenső termékként alkalmazott (VI) képletű hidroxi-etil-piperazin-származék, (VII) általános képletű halogén-etil-piperazinszármazék és (Vili) általános képletű halogén-etil-piperazinil-tiazepin-származék új vegyületek. Ezért a találmány a (IX) általános képletű piperazinszármazékra, valamint szervetlen vagy szerves savval alkotott savaddíciós sójára is kiterjed, ahol
R-i jelentése hidrogénatom,
R2 és R3 jelentése együttesen oxigénatom, és
R4 jelentése hidrogénatom, vagy
R-ι és R2 jelentése együttesen vegyértékkötés a nitrogénatom és a szénatom között, amelyekhez kapcsolódnak, és
R3 és R4 jelentése együttesen vegyértékkötés a két szénatom között, amelyekhez kapcsolódnak
X jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom.
Az új (IX) általános képletű piperazinszármazék előnyös képviselői az alábbi vegyületek:
- a (VI) képletű hidroxi-etil-piperazin-származék és savaddíciós sója;
- a (VII) általános képletű halogén-etil-piperazinszármazék, ahol Hal jelentése halogénatom, és savaddíciós sója; és
- a (Vili) általános képletű halogén-etil-piperaziniltiazepin-származék, ahol Hal jelentése halogénatom, és savaddíciós sója.
Különösen előnyös (VII) általános képletű halogénetil-piperazin-származék az N-[4-(2-klór-etil)-piperazin1 -karbonil]-2-amino-difenil-szulfid és savaddíciós sója.
Különösen előnyös (Vili) általános képletű halogénetil-piperazinil-tiazepin-származék a 11-[4-(2-klór-etil)piperazin-1-il]-díbenzo[b,f]-1,4-tiazepin és savaddíciós sója.
Az új közbenső termékeket a találmány szerinti eljárással kapcsolatban fentebb leírt módszerekkel állíthatjuk elő.
HU 227 039 Β1
A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. A (IV) képletű kiindulási vegyület előállítása:
Fenil-2-(fenil-tio)-fenil-karbamát - [(IV) képletű vegyület]
20,13 g (0,1 mól) 2-amino-difenil-szulfidot feloldunk 250 ml diklór-metánban, majd az oldatot lehűtjük 5 °C-ra. Az oldathoz keverés közben lassan hozzáadunk 18,79 g (15,1 ml, 0,12 mól) klór-hangyasav-fenilészter 26 ml diklór-metános oldatának a felét, majd megkezdjük az oldat másik felének, valamint 3,0 g (0,075 mól) nátrium-hidroxid és 9,2 g (0,0875 mól) nátrium-karbonát 50 ml vizes oldatának egyidejű beadagolását olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet ne emelkedjen 10 °C fölé. Az adagolás befejezése után 3 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük az oldatot, majd a szerves fázist elválasztjuk és 250 ml híg sósavoldattal 3 részletben mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot n-hexánnal kristályosítjuk.
így 29 g (90,2%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 90-91 °C.
Elemanalízis: a C19H15NO2S (321,401) képlet alapján számított: C 71,01%, H4,70%, N 4,36%, S 9,98%; talált: C 71,19%, H4,69%, N 4,33%, S 9,84%.
1. példa
N-[4-(2-Hidroxi-etil)-piperazin-1-karbonil]-2-aminodifenil-szulfid - [(VI) képletű vegyület]
32,1 g (0,1 mól) fenil-2-(fenil-tio)-fenil-karbamátot feloldunk 600 ml toluolban és kevertetés közben hozzáadunk 13,0 g (0,1 mól) 1-(2-hidroxi-etil)-piperazint. A reakcióelegyet 2 órán keresztül forráshömérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, és először 600 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldattal, majd kétszer 200 ml vízzel mossuk. Ezután a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot n-hexán:etil-acetát 10:1 arányú eleggyel kristáyosítjuk, szűrjük és n-hexánnal mossuk. Szárítás után 33,9 g (94,8%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos anyag alakjában. Op.: 96-98 ’C.
Elemanalízis: a Ο19Η23Ν3Ο23 (357,478) képlet alapján számított: C 63,84%, H 6,49%, N 11,75%, S 8,97%; talált: C 63,57%, H 6,52%, N 11,71%, S 9,02%.
2. példa
N-[4-(2-Klór-etil)-piperazin-1-karbonil]-2-aminodifenil-szulfid - [(VII) általános képletű vegyület] 18,8 g (0,05 mól) N-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1karbonil]-2-amino-difenil-szulfidot 65 ml tionil-kloridban 15 percig forralunk, majd bepároljuk, a maradékot n-hexánnal kristályosítjuk. 18,5 g (89,7%) terméket kapunk, amely a cím szerinti vegyület sósavas sója. Op.: 180-183’C.
Bázisképzés
10,31 g (0,025 mól) sósavas só 250 ml izopropil-alkoholos szuszpenziójához 2,78 g (0,0275 mól) trietilamint adunk és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vízre öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.
Ilyen módon 8,0 g (85,1%) cím szerinti bázist kapunk.
Benzolszulfonsavas só- (bezilát) képzés
7,5 g (0,02 mól) fenti bázis 15 ml etil-alkoholos oldatához 3,48 g (0,022 mól) benzolszulfonsav 10 ml etilalkoholos oldatát adjuk. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd jeges vízzel hűtjük, szűrjük, szárítjuk.
Ilyen módon 6,6 g (60,8%) terméket kapunk, amely a cím szerinti vegyület benzolszulfonsavas sója. Op.: 110-112 °C.
Elemanalízis: a C25H28CIN3O4S2 (534,101) képlet alapján számított: C56,22%, H 5,28%, N 7,87%, Cl 6,64%, S 12,01%;
talált: 0 55,96%, H 5,35%, N 7,73%, Cl 6,50%,
S 12,05%.
3. példa
11-[4-(2-Klór-etil)-1-piperazinil]-dibenzo[b,f]-1,4tiazepin-[(VIII) általános képletű vegyület] a2) módszer
8,2 g (0,02 mól) N-[4-(2-klór-etil)-piperazin-1 -karbonil]-2-amino-difenil-szulfid sósavas sóját 84 ml foszforoxi-kloridban 8,5 g (0,06 mól) foszfor-pentoxid jelenlétében 15 órán keresztül forráshőmérsékleten reagáltatjuk. Az oldatot ezután hagyjuk lehűlni, majd alaposan bepároljuk, jeges vízre öntjük, ammónium-hidroxiddal az oldat pH-ját lúgosra állítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és újra bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk.
Ilyen módon 5,4 g (75,4%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 113-115 °C.
a3) módszer
35,7 g (0,1 mól) N-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1karbonil]-2-amino-difenil-szulfidot 200 ml foszfor-oxikloridban 31,2 g (0,22 mól) foszfor-pentoxid jelenlétében 7 órán keresztül forraljuk. Az oldatot ezután hagyjuk lehűlni, majd bepároljuk, jeges vízzel kezeljük, vizes ammónium-hidroxid-oldattal az oldat pH-ját lúgosra állítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és újra bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk.
Ilyen módon 28,6 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 114-116’C.
Elemanalízis: a C19H20CIN3S (357,908) képlet alapján számított: C63,76%, H 5,63%, N 11,74%, Cl 9,91%,
S 8,96%;
talált: C 63,70%, H 5,67%, N 11,68%, Cl 9,89%,
S 9,07%.
HU 227 039 Β1
4. példa
11-{4-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-1-piperazinil}dibenzo[b,f]-1,4-tiazepin-hemifumarát - [(I) képletű vegyület]
1,17 g (0,051 mól) fém-nátriumot feloldunk 50 ml etilénglikolban, majd 10,7 g (0,03 mól) 11-[4-(2-klóretil)-1-piperazinil]-dibenzo[b,f]-1,4-tiazepin 60 ml toluolos oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 100 °C-on 9 óra hosszat kevertetjük, majd lehűlés után hozzáadunk 210 ml toluolt. Elválasztás után a toluolos fázist híg sósavoldattal extraháljuk, a pH-t vizes ammóniaoldattal 8-ra állítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
Ilyen módon 11,27 g (98%) cím szerinti bázist kapunk.
Sóképzés g (0,026 mól) kapott bázist feloldunk 130 ml etilalkoholban és 3,13 g (0,027 mól) fumársavat adunk hozzá. Az elegyet 25 percig forráshőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre visszahűlni. Éjszakára hűtőszekrénybe tesszük, másnap szűrjük, majd hideg etil-alkohollal mossuk, szárítjuk.
Ilyen módon 9,8 g (85,4%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 172-174 ’C.
Elemanalízis: a C46H54N6O8S2 (883,107) képlet alapján számított: C 62,56%, H 6,16%, N 9,52%, S 7,26%; talált: C 62,19%, H 6,19%, N 9,57%, S 7,24%.
Claims (9)
1. Eljárás az (I) képletű 11-[4-/2-(2-hidroxi-etoxi)etil/-piperazin-1-il]-dibenzo[b,f]-1,4-tiazepin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy aj egy (VII) általános képletű halogén-etil-piperazinil-tiazepin-származékot, ahol Hal jelentése halogénatom, a (Vili) általános képletű halogén-etil-piperaziniltiazepin-származék 1 móljára számított 20-30 mól mennyiségű etilénglikollal és 1,5-1,7 mól nátriummal reagáltatunk; vagy a2) egy (VII) általános képletű halogén-etil-piperazin-származékot, ahol Hal jelentése halogénatom, vízelvonó szer jelenlétében gyűrűzárásnak vetünk alá, és a kapott (Vili) általános képletű halogén-etil-piperaziniltiazepin-származékot, ahol Hal jelentése halogénatom, a (Vili) általános képletű halogén-etil-piperazinil-tiazepin-származék 1 móljára számított 20-30 mól mennyiségű etilénglikollal és 1,5-1,7 mól nátriummal reagáltatunk; vagy a3) a (VI) képletű hidroxi-etil-piperazin-származékot halogénezőszerrel reagáltatjuk, a képződő (VII) általános képletű halogén-etil-piperazin-származékot, ahol Hal jelentése halogénatom, vízelvonó szer jelenlétében gyűrűzárásnak vetjük alá, és a kapott (Vili) általános képletű halogén-etil-piperazinil-tiazepin-származékot, ahol Hal jelentése a fenti, a (Vili) általános képletű halogén-etil-piperazinil-tiazepin-származék 1 móljára számított 20-30 mól mennyiségű etilénglikollal és 1,5-1,7 mól nátriummal reagáltatunk; vagy a4) a (VI) képletű hidroxi-etil-piperazin-származékot egyidejűleg halogénezőszerrel és vízelvonó szerrel reagáltatjuk, és a kapott (Vili) általános képletű halogén-etil-piperazinil-tiazepin-származékot, ahol Hal jelentése a fenti, a (Vili) általános képletű halogén-etil-piperazinil-tiazepin-származék 1 móljára számított 20-30 mól mennyiségű etilénglikollal és 1,5-1,7 mól nátriummal reagáltatunk; vagy a5) a (IV) képletű uretánszármazékot az (V) képletű 1-(2-hidroxi-etil)-piperazinnal reagáltatjuk, a képződő (VI) képletű hidroxi-etil-piperazin-származékot egyidejűleg halogénezőszerrel és vízelvonó szerrel reagáltatjuk, és a kapott (Vili) általános képletű halogén-etil-piperazinil-tiazepin-származékot, ahol Hal jelentése a fenti, a (Vili) általános képletű halogén-etil-piperaziniltiazepin-származék 1 móljára számított 20-30 mól mennyiségű etilénglikollal és 1,5-1,7 mól nátriummal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves savval reagáltatva savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti a2) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (VII) általános képletű halogén-alkil-piperazin-származékból indulunk ki, ahol Hal jelentése klóratom, és vízelvonó szerként foszfor-pentoxidot alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti a3) eljárás, azzal jellemezve, hogy halogénezőszerként foszfor-oxi-kloridot alkalmazunk.
4. A (IX) általános képletű piperazinszármazék, ahol
Rí jelentése hidrogénatom,
R2 és R3 jelentése együttesen oxigénatom, és
R4 jelentése hidrogénatom, vagy
R-i és R2 jelentése együttesen vegyértékkötés a nitrogénatom és a szénatom között, amelyekhez kapcsolódnak, és
R3 és R4 jelentése együttesen vegyértékkötés a két szénatom között, amelyekhez kapcsolódnak
X jelentése halogénatom, és szervetlen vagy szerves savval alkotott savaddíciós sója.
5. A 4. igénypont szerinti (VI) képletű hídroxi-étil-piperazin-származék és savaddíciós sója.
6. A 4. igénypont szerinti (VII) általános képletű halogén-etil-piperazin-származék, ahol Hal jelentése halogénatom, és savaddíciós sója.
7. A 4. igénypont szerinti (Vili) általános képletű halogén-etil-piperazinil-tiazepin-származék, ahol Hal jelentése halogénatom, és savaddíciós sója.
8. A 6. igénypont szerinti N-[4-(2-klór-etil)-piperazin-1-karbonil]-2-amino-difenil-szulfid és savaddíciós sója.
9. A 7. igénypont szerinti 11-[4-(2-klór-etil)-piperazin-1-il]-dibenzo[b,f]-1,4-tiazepin és savaddíciós sója.
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0000283A HU227039B1 (en) | 2000-01-25 | 2000-01-25 | New process for the production of quetiapine and intermediates therefor |
| ES01904235T ES2217115T3 (es) | 2000-01-25 | 2001-01-24 | Procedimiento para la preparacion de quetiapina y de sus productos intermedios. |
| PCT/HU2001/000010 WO2001055125A1 (en) | 2000-01-25 | 2001-01-24 | A process for the preparation of quetiapine and intermediates therefor |
| UA2002086977A UA73547C2 (uk) | 2000-01-25 | 2001-01-24 | Спосіб одержання кветіапіну (варіанти) і проміжні сполуки |
| CZ20022463A CZ301236B6 (cs) | 2000-01-25 | 2001-01-24 | Zpusob prípravy chetiapinu a jeho meziproduktu |
| DE2001602357 DE60102357T2 (de) | 2000-01-25 | 2001-01-24 | Verfahren zur herstellung von quetiapin und intermediate dafür |
| PL355726A PL211338B1 (pl) | 2000-01-25 | 2001-01-24 | Sposób otrzymywania quetiapiny i związki przejściowe do tego procesu |
| CNB2004100027829A CN1239487C (zh) | 2000-01-25 | 2001-01-24 | 制备奎替阿平的中间体及所述中间体的制备方法 |
| CNB018040993A CN1177839C (zh) | 2000-01-25 | 2001-01-24 | 奎替阿平及其中间体的制备方法 |
| SK1060-2002A SK287171B6 (sk) | 2000-01-25 | 2001-01-24 | Spôsob prípravy chetiapínu a jeho medziproduktov |
| AT01904235T ATE261949T1 (de) | 2000-01-25 | 2001-01-24 | Verfahren zur herstellung von quetiapin und intermediate dafür |
| SI200130107T SI1252151T1 (en) | 2000-01-25 | 2001-01-24 | A process for the preparation of quetiapine and intermediates therefor |
| EP01904235A EP1252151B1 (en) | 2000-01-25 | 2001-01-24 | A process for the preparation of quetiapine and intermediates therefor |
| DK01904235T DK1252151T3 (da) | 2000-01-25 | 2001-01-24 | Fremgangsmåde til fremstilling af quetiapin og mellemprodukter dertil |
| AU32146/01A AU3214601A (en) | 2000-01-25 | 2001-01-24 | A process for the preparation of quetiapine and intermediates therefor |
| RU2002122723/04A RU2258067C2 (ru) | 2000-01-25 | 2001-01-24 | Способ получения кветиапина и промежуточные соединения |
| HR20020579A HRP20020579B1 (en) | 2000-01-25 | 2002-07-05 | A process for the preparation of quetiapine and intermediates thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0000283A HU227039B1 (en) | 2000-01-25 | 2000-01-25 | New process for the production of quetiapine and intermediates therefor |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0000283D0 HU0000283D0 (en) | 2000-03-28 |
| HUP0000283A2 HUP0000283A2 (hu) | 2002-04-29 |
| HUP0000283A3 HUP0000283A3 (en) | 2002-11-28 |
| HU227039B1 true HU227039B1 (en) | 2010-05-28 |
Family
ID=89978038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0000283A HU227039B1 (en) | 2000-01-25 | 2000-01-25 | New process for the production of quetiapine and intermediates therefor |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1252151B1 (hu) |
| CN (2) | CN1239487C (hu) |
| AT (1) | ATE261949T1 (hu) |
| AU (1) | AU3214601A (hu) |
| CZ (1) | CZ301236B6 (hu) |
| DE (1) | DE60102357T2 (hu) |
| DK (1) | DK1252151T3 (hu) |
| ES (1) | ES2217115T3 (hu) |
| HR (1) | HRP20020579B1 (hu) |
| HU (1) | HU227039B1 (hu) |
| PL (1) | PL211338B1 (hu) |
| RU (1) | RU2258067C2 (hu) |
| SI (1) | SI1252151T1 (hu) |
| SK (1) | SK287171B6 (hu) |
| UA (1) | UA73547C2 (hu) |
| WO (1) | WO2001055125A1 (hu) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1178958B1 (en) | 1999-03-15 | 2004-02-18 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | N-cyanomethyl amides as protease inhibitors |
| US7030116B2 (en) | 2000-12-22 | 2006-04-18 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
| JP2004523506A (ja) | 2000-12-22 | 2004-08-05 | アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | カテプシン阻害剤としての新規な化合物と組成物 |
| MXPA04002282A (es) | 2001-09-14 | 2005-03-07 | Axis Pharmaceutical Inc | Nuevos compuestos y preparaciones como inhibidores de la catepsina. |
| RU2004117877A (ru) | 2001-11-14 | 2006-01-10 | Авентис Фармасьютикалз Инк. (Us) | Олигопептиды и композиции, содержащие их, в качестве ингибиторов катепсина s |
| US7071331B2 (en) | 2003-02-22 | 2006-07-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Synthesis of quetiapine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| EP2404615A1 (en) | 2003-04-23 | 2012-01-11 | Medarex, Inc. | Humanized antibodies to interferon alpha receptor-1 (IFNAR-1) |
| PL195728B1 (pl) * | 2003-07-18 | 2007-10-31 | Helm Ag | Sposób wytwarzania 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepiny |
| ES2223294B2 (es) * | 2003-08-08 | 2005-10-01 | Vita Cientifica, S.L. | Procedimiento de preparacion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| CA2538866A1 (en) | 2003-09-23 | 2005-03-31 | Fermion Oy | Preparation of quetiapine |
| JP2007505864A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-03-15 | フェルミオン オサケ ユキチュア | クエチアピンの製造 |
| KR101038389B1 (ko) * | 2004-06-23 | 2011-06-01 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀의 제조방법 |
| WO2006035293A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of quetiapine hemifumarate |
| GB0425729D0 (en) * | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Pliva Res & Dev Ltd | Heterocyclic compounds |
| WO2006056772A2 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Salts of quetiapine |
| ES2234447B1 (es) * | 2005-03-07 | 2006-03-01 | Union Quimico-Farmaceutica S.A. | Procedimiento para la obtencion de un derivado de 11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo(b,f)(1,4)tiazepina. |
| JP2008502707A (ja) | 2005-04-14 | 2008-01-31 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | クエチアピンフマレートの調製方法 |
| EP1928849A1 (en) | 2005-09-30 | 2008-06-11 | Fermion Oy | New crystallization process of quetiapine hemifumarate |
| SI2262486T1 (sl) | 2008-08-01 | 2013-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Sestavek kvetiapina |
| CN101676275B (zh) * | 2008-09-17 | 2014-05-07 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种富马酸喹硫平的制备方法 |
| US20120071649A1 (en) | 2009-03-04 | 2012-03-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of quetiapine fumarate |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH422793A (de) * | 1961-07-20 | 1966-10-31 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung 11-basisch substituierter Dibenzo(b,f) (1,4)thiazepine |
| CH476743A (de) * | 1962-06-08 | 1969-08-15 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung von Amidinen der Dibenzo (b,e) (1,4)-diazepin-Reihe |
| US3539573A (en) * | 1967-03-22 | 1970-11-10 | Jean Schmutz | 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines |
| US3560622A (en) * | 1967-10-13 | 1971-02-02 | American Cyanamid Co | Trifluoromethyl oxazepines,thiazepines and diazepines as anti-inflammatory agents |
-
2000
- 2000-01-25 HU HU0000283A patent/HU227039B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-24 EP EP01904235A patent/EP1252151B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 DE DE2001602357 patent/DE60102357T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 AU AU32146/01A patent/AU3214601A/en not_active Abandoned
- 2001-01-24 SK SK1060-2002A patent/SK287171B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 DK DK01904235T patent/DK1252151T3/da active
- 2001-01-24 WO PCT/HU2001/000010 patent/WO2001055125A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-24 CN CNB2004100027829A patent/CN1239487C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-24 ES ES01904235T patent/ES2217115T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 SI SI200130107T patent/SI1252151T1/xx unknown
- 2001-01-24 RU RU2002122723/04A patent/RU2258067C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 CZ CZ20022463A patent/CZ301236B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 PL PL355726A patent/PL211338B1/pl unknown
- 2001-01-24 CN CNB018040993A patent/CN1177839C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-24 AT AT01904235T patent/ATE261949T1/de active
- 2001-01-24 UA UA2002086977A patent/UA73547C2/uk unknown
-
2002
- 2002-07-05 HR HR20020579A patent/HRP20020579B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP20020579A2 (en) | 2004-08-31 |
| SI1252151T1 (en) | 2004-08-31 |
| RU2002122723A (ru) | 2004-01-10 |
| HRP20020579B1 (en) | 2005-08-31 |
| EP1252151B1 (en) | 2004-03-17 |
| PL355726A1 (en) | 2004-05-17 |
| DK1252151T3 (da) | 2004-07-12 |
| HU0000283D0 (en) | 2000-03-28 |
| WO2001055125A1 (en) | 2001-08-02 |
| DE60102357T2 (de) | 2005-01-13 |
| DE60102357D1 (de) | 2004-04-22 |
| CZ301236B6 (cs) | 2009-12-16 |
| CN1177839C (zh) | 2004-12-01 |
| ES2217115T3 (es) | 2004-11-01 |
| CN1396916A (zh) | 2003-02-12 |
| UA73547C2 (uk) | 2005-08-15 |
| PL211338B1 (pl) | 2012-05-31 |
| SK287171B6 (sk) | 2010-02-08 |
| CN1239487C (zh) | 2006-02-01 |
| RU2258067C2 (ru) | 2005-08-10 |
| EP1252151A1 (en) | 2002-10-30 |
| HUP0000283A3 (en) | 2002-11-28 |
| CN1537847A (zh) | 2004-10-20 |
| HUP0000283A2 (hu) | 2002-04-29 |
| AU3214601A (en) | 2001-08-07 |
| SK10602002A3 (sk) | 2002-11-06 |
| CZ20022463A3 (cs) | 2002-10-16 |
| ATE261949T1 (de) | 2004-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227039B1 (en) | New process for the production of quetiapine and intermediates therefor | |
| KR960007088B1 (ko) | 티아제핀 화합물의 제조방법 | |
| EP1458689B1 (en) | Aryloxyphenyl and arylsulfanylphenyl derivatives | |
| EP1664007B1 (en) | Preparation of quetiapine | |
| US6441165B2 (en) | Process for the preparation of 11-amino-3-chloro-6, 11-dihydro-5, 5-dioxo-6-methyl-dibenzo[c,f][1,2]thiazepine and application to the synthesis of tianeptine | |
| US3401166A (en) | Therapeutically active benzothiazines | |
| WO2007004234A1 (en) | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-[2-(4-DIBENZO[b,f] [L,4] THIAZEPIN-11-yl-1- PIPERAZINYL)ETHOXY] ETHANOL FUMARATE | |
| EP1664009B1 (en) | Preparation method for quetiapine | |
| KR100864799B1 (ko) | 11-(4-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀의 제조방법 | |
| US8420807B2 (en) | Process for the preparation of quetiapine | |
| EP0429060B1 (en) | Benzothiazepines | |
| US4264497A (en) | 1,5-Benzothiazepine compounds | |
| JPH01110679A (ja) | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| JPS60204776A (ja) | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| HU226641B1 (en) | Process for producing {2-[4-(alpha-phenyl-p-chloro-benzyl)-piperazine-1-yl]-ethoxy}-acetic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYILVANOSAN MUEKOEDOE RESZV, HU Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |