HU227192B1 - Process for the preparation of 2-[2-(1-piperazinyl)-ethoxy]-ethanol - Google Patents
Process for the preparation of 2-[2-(1-piperazinyl)-ethoxy]-ethanol Download PDFInfo
- Publication number
- HU227192B1 HU227192B1 HU0600834A HUP0600834A HU227192B1 HU 227192 B1 HU227192 B1 HU 227192B1 HU 0600834 A HU0600834 A HU 0600834A HU P0600834 A HUP0600834 A HU P0600834A HU 227192 B1 HU227192 B1 HU 227192B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ethanol
- formula
- piperazine
- mol
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- FLNQAPQQAZVRDA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)piperazine Chemical compound OCCOCCN1CCNCC1 FLNQAPQQAZVRDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- LECMBPWEOVZHKN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)ethanol Chemical group OCCOCCCl LECMBPWEOVZHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 2
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 abstract 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- -1 piperazine dihydrogen halide salt Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical class Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
Abstract
Description
A találmány tárgya új eljárás az I képletű 2-[2-(1 -piperazinil)-etoxi]-etanol előállítására, amely a korszerű antipszichotikus hatású gyógyszerhatóanyag: a II képletű quetiapin köztiterméke.The present invention relates to a novel process for the preparation of 2- [2- (1-piperazinyl) ethoxy] ethanol of formula I which is an intermediate of the advanced antipsychotic drug: quetiapine II.
H—NH NMR
II OHII OH
Az I képletű 2-[2-(1 -piperazinil)-etoxi]-etanol előállítását először Morren és munkatársai írták le a BE 556239 számú belga szabadalmi leírásban. Nagy feleslegű piperazinanhidrát és 2-(2-hidroxi-etoxi)-etanol reakciójával toluolos oldatban állították elő az I képletű vegyületet. Ilyen körülmények között a termék a nagy mennyiségű diszubsztituált származék és az el nem reagált piperazin mellől csak extra feltételeket igénylő vákuumdesztillációval nyerhető ki. Ez az előállítási mód nem ipari eljárás. A nagy piperazinfelesleg gazdaságtalan, mert a felesleg csak nagy ráfordítás árán és rossz hatásfokkal nyerhető vissza.The preparation of 2- [2- (1-piperazinyl) ethoxy] ethanol of Formula I was first described by Morren et al. In Belgian Patent No. 556239. The reaction of a large excess of piperazine anhydrate with 2- (2-hydroxyethoxy) ethanol gave the compound of formula I in a toluene solution. Under these conditions, the product can be recovered from the large amount of the disubstituted derivative and unreacted piperazine only by vacuum distillation requiring extra conditions. This method of production is not an industrial process. A large excess of piperazine is uneconomical because the excess can be recovered only at high cost and with poor efficiency.
Fentiek miatt célul tűztük ki egyszerű feltételek mellett, jó hozamú, az I képletű terméket könnyen izoláló és minimális piperazinfelesleget igénylő, gazdaságos ipari eljárás kidolgozását.For the above reasons, we aim to develop an economical industrial process with a simple yield, a good yield, an easy isolation of the product of formula I and requiring a minimal excess of piperazine.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, ha a IV képletű piperazin-N-monokarbonsavat a megfelelő alkilezőszerrel reagáltatjuk, akkor igen jó hozammalSurprisingly, when the piperazine N-monocarboxylic acid of formula IV is reacted with the appropriate alkylating agent, the yield is very good.
- 80% feletti termeléssel - a kívánt I képletű terméket kapjuk.Yield over 80% yields the desired product of formula I.
A IV képletű piperazin-N-monokarbonsav alkalmas oldószerben, például etanolban vagy tetrahidrofuránban piperazin és szén-dioxid reakciójával kvantitatív 45 képződik és egyszerű szűréssel izolálható. A fenti oldószerekben in situ előállított IV képletű vegyületet a kívánt alkilezőszerrel közvetlenül is kiváló hatásfokkal az I képletű termékké alakíthatjuk.The piperazine N-monocarboxylic acid of Formula IV is quantitatively formed by reaction of piperazine with carbon dioxide in a suitable solvent such as ethanol or tetrahydrofuran and can be isolated by simple filtration. The compound of formula IV, prepared in situ in the above solvents, can be directly converted to the product of formula I directly with the desired alkylating agent.
Fentiek alapján tehát találmányunk tárgya eljárás 50 az I képletű 2-[2-(1 -piperazinil)-etoxi]-etanol előállítására úgy, hogy a IV képletű piperazin-N-monokarbonsavat - amelyet izolálunk vagy in situ állítunk elő - valamely oldószerben 2-(2-halogén-etoxi)-etanollal (ahol a képletben X jelentése valamely halogén, például: klór, 55 bróm...) dekarboxileződés közben alkilezzük és kívánt esetben valamely halogén-hidrogénsawal az I képletű vegyület dihidrohalogenid-sójává alakítjuk.Accordingly, the present invention relates to a process for the preparation of 2- [2- (1-piperazinyl) ethoxy] ethanol of formula I by piperazine-N-monocarboxylic acid of formula IV, which is isolated or prepared in situ in a solvent. (2-haloethoxy) ethanol (where X is a halogen such as chlorine, 55 bromine) is alkylated during decarboxylation and optionally converted to the dihydrohalide salt of the compound of formula I with a halogen hydrochloric acid.
A találmány szerinti eljárás kivitelezése során a következők szerint járunk el: 60The process of the present invention is carried out as follows: 60
Valamely alkalmas oldószerben, mint például metanolban, etanolban, izopropil-alkoholban, acetonban, acetonitrilben, vagy tetrahidrofuránban feloldjuk a III képletű vízmentes piperazint, az oldatot szén-dioxiddal - szárazjéggel, palackból származó gázzal vagy folyadékkal - telítjük. A képződött IV képletű piperazin-Nmonokarbonsavat - amely gyakorlatilag kvantitatíve kiválik - kívánt esetben szűréssel izoláljuk, de előnyösen izolálás nélkül reagáltatjuk tovább a megfelelő alkilezőszerrel, 50-85 °C-os hőmérsékleten.Anhydrous piperazine III is dissolved in a suitable solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetone, acetonitrile, or tetrahydrofuran, and the solution is saturated with carbon dioxide - dry ice, gas from a bottle or liquid. The resulting piperazine N-monocarboxylic acid of Formula IV, which is substantially quantitatively precipitated, is optionally isolated by filtration, but is preferably further reacted, without isolation, with the appropriate alkylating agent at 50-85 ° C.
Az alkilezőszer előnyösen 2-(2-klór-etoxi)-etanol, a reakció oldószere előnyösen etanol. A reakció hőmérséklete előnyösen 75-82 °C.The alkylating agent is preferably 2- (2-chloroethoxy) ethanol, the reaction solvent is preferably ethanol. The reaction temperature is preferably 75-82 ° C.
Az alkilezési reakció lejátszódása után az elegyet kívánt esetben valamely halogén-hidrogénsawal pH=4-5 értékre savanyítjuk, a feleslegben alkalmazott piperazin dihidrohalogenid-sóját kiszűrjük, majd szűrés után a reakcióelegy további savanyításával nyerjük az IAfter completion of the alkylation reaction, the mixture is acidified, if desired, to pH 4-5 with a hydrochloric acid, the excess piperazine dihydrogen halide salt is filtered off and, after filtration, the reaction mixture is further acidified to give
HU 227 192 Β1 képletű 2-[2-(1-piperazinil)-etoxi]-etanol dihidrohalogenidet, amelyet szűréssel izolálunk, majd szárítunk.The dihydrohalide of 2- [2- (1-piperazinyl) ethoxy] ethanol of formula képl1 was isolated by filtration and dried.
Az alkalmazott halogén-hidrogénsav előnyösen vízmentes vagy vizes sósav, amelynek megfelelően a képződött termék dihidrokloridanhidrát vagy dihidroklorid-monohidrát.Preferably, the hydrohalic acid used is anhydrous or aqueous hydrochloric acid, according to which the product formed is dihydrochloride anhydrate or dihydrochloride monohydrate.
Az I képletű köztitermék előállítására a fentiek szerint kidolgozott eljárásunk előnyei a következők:Advantages of our process for the preparation of the intermediate of formula I are as follows:
a reakció egy reaktorban elvégezhető, úgynevezett: „one-pot” reakció.the reaction can be carried out in a reactor called a one-pot reaction.
Nem használunk vákuumdesztillációt, amely speciális technikai feltételeket igényel.We do not use vacuum distillation, which requires special technical conditions.
A fent alkalmazott oldószerekből kívánt esetben a megfelelő halogén-hidrogénsavval történő pH-állítás után egyszerű szűréssel, sóként, jó hatásfokkal izolálható az I képletű vegyület.From the solvents used above, the compound of formula I can be isolated, if desired, by simple filtration, as the salt, and after efficiently adjusting the pH with the appropriate halogen hydrochloric acid.
Találmányunkat a következő példákkal szemléltetjük:The present invention is illustrated by the following examples:
1. példaExample 1
2-[2-( 1 -Piperazinil)-etoxi]-etanol-dihidrokloridmonohidrát (I) előállításaPreparation of 2- [2- (1-Piperazinyl) ethoxy] ethanol dihydrochloride monohydrate (I)
1000 ml-es négynyakú lombikba bemérünk 600 ml (474 g) abszolút etanolt és 60 g (0,7 mól) III képletű vízmentes piperazint. A szoba-hőmérsékletű (20-25 °C-os) oldathoz folyamatos kevertetés mellett 93 g (2,11 mól) szárazjeget adagolunk. Az adagolás alatt a IV képletű piperazin-N-monokarbonsav fehér kristályainak folyamatos kiválása figyelhető meg. A képződő heterogén reakcióelegyet szobahőmérsékleten (20-25 °C-on) egy órán át kevertetjük, a kristályokat kiszűrjük és 50 °C-on megszárítjuk. A kiszűrt IV képletű N-piperazin-monokarbonsav nedves tömege: 126 g, száraz tömege: 90 g (0,69 mól).Into a 1000 mL four neck flask was added 600 mL (474 g) of absolute ethanol and 60 g (0.7 mole) of anhydrous piperazine III. To the room temperature solution (20-25 ° C) was added 93 g (2.11 mol) of dry ice with continuous stirring. During the addition, a continuous precipitation of white crystals of piperazine N-monocarboxylic acid of formula IV is observed. The resulting heterogeneous reaction mixture is stirred at room temperature (20-25 ° C) for one hour, the crystals are filtered off and dried at 50 ° C. The filtered N-piperazine monocarboxylic acid of formula IV had a wet weight of 126 g and a dry weight of 90 g (0.69 mol).
A fentiekben előállított 90 g IV képletű N-piperazinmonokarbonsavat 600 ml etanolhoz adjuk és állandó kevertetés mellett 10 ml (11,75 g, 0,094 mól) 2-(2-klóretoxi)-etanolt adunk a heterogén reakcióelegyhez. A beadagolás után az elegyet 3 órát refluxoltatjuk, majd ismét hozzáadunk 10 ml (11,75 g, 0,094 mól) 2-(2-klór-etoxi)-etanolt. További 3 óra refluxoltatás után ismételten 10 ml (11,75 g, 0,094 mól) 2-(2-klóretoxi)-etanolt adunk a reakcióelegyhez, majd refluxhőmérsékleten tovább kevertetjük. A reakcióidő általában összesen 6-10 óra. A reakció lejátszódása után az elegyet 0-5 °C közé hűtjük és ezen a hőmérsékleten a pH-ját számított mennyiségű, körülbelül 75 ml (89,2 g) cc. sósavval pH=4-5 közötti értékre állítjuk. Ezen a pH-értéken a feleslegben alkalmazott piperazin sósavas sója kiválik az oldatból. A piperazin HCIsót kiszűrjük, amelynek a nedves tömege: 87 g, száraz tömege: 61 g (0,39 mól). A szűrlet pH-ját 20 ml (23,8 g) cc. sósavval 1-2 közötti értékre állítjuk és 0-5 °C között 2 órát kevertetjük. A kivált hófehér termékkristályokat kiszűrjük, 2x25 ml (2x19,7 g) 0-5 °C-os etanollal fedve mossuk, maximum 50 °C-on szárítjuk.The above 90 g of N-piperazine monocarboxylic acid IV are added to 600 ml of ethanol and 10 ml (11.75 g, 0.094 mol) of 2- (2-chloroethoxy) ethanol are added to the heterogeneous reaction mixture. After the addition was complete, the mixture was refluxed for 3 hours and then 2- (2-chloroethoxy) ethanol (10 mL, 11.75 g, 0.094 mol) was added again. After refluxing for an additional 3 hours, 2- (2-chloroethoxy) ethanol (10 mL, 11.75 g, 0.094 mol) was added again and the mixture was stirred at reflux temperature. The reaction time is generally 6 to 10 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to 0-5 ° C and at this temperature it was calculated to have a pH of approximately 75 ml (89.2 g) cc. hydrochloric acid to pH 4-5. At this pH, the hydrochloride salt of the excess piperazine precipitated out of solution. The piperazine HCl salt was filtered off with a wet weight of 87 g and a dry weight of 61 g (0.39 mol). The filtrate was adjusted to pH 20 cc (23.8 g). with hydrochloric acid and stirring at 0-5 ° C for 2 hours. The precipitated off-white product crystals were filtered off, washed with 2 x 25 mL (2 x 19.7 g) ethanol at 0-5 ° C, and dried at a maximum of 50 ° C.
A kapott cím szerinti termék nedves tömege: 77 g, száraz tömege: 62,77 g (termelés: 84%, víztartalom: 6,8%).The title product obtained had a wet weight of 77 g and a dry weight of 62.77 g (yield: 84%, water content: 6.8%).
2. példaExample 2
2-[2-( 1 -Piperazinil-etoxiJ-etanol-dihidrokloridmononohidrát (I) előállításaPreparation of 2- [2- (1-Piperazinyl-ethoxy] -ethanol-dihydrochloride mononohydrate (I)
1000 ml-es négynyakú lombikba bemérünkWeigh into a 1000 ml four-necked flask
600 ml (474 g) abszolút etanolt és 60 g (0,7 mól) III képletű vízmentes piperazint. A szoba-hőmérsékletű (20-25 °C-os) oldathoz folyamatos kevertetés mellett 93 g (2,11 mól) szárazjeget adagolunk. Az adagolás alatt a IV képletű piperazin-N-monokarbonsav fehér kristályainak folyamatos kiválása figyelhető meg.600 ml (474 g) of absolute ethanol and 60 g (0.7 mol) of anhydrous piperazine III. To the room temperature solution (20-25 ° C) was added 93 g (2.11 mol) of dry ice with continuous stirring. During the addition, a continuous precipitation of white crystals of piperazine N-monocarboxylic acid of formula IV is observed.
A képződő heterogén reakcióelegyet szobahőmérsékleten (20-25 °C) egy órát kevertetjük, majd hozzáadunk 10 ml (11,75 g, 0,094 mól) 2-(2-klór-etoxi)-etanolt. A beadagolás után 3 órát refluxoltatjuk, majd ismét hozzáadunk 10 ml (11,75 g, 0,094 mól) 2-(2-klóretoxi)-etanolt. A refluxoltatást folytatjuk és három óra elteltével ismételten 10 ml (11,75 g, 0,094 mól) 2-(2-klór-etoxi)-etanolt adunk hozzá, majd refluxhőmérsékleten tovább kevertetjük. A reakcióidő általában összesen 6-10 óra. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 0-5 °C közé hűtjük és ezen a hőmérsékleten a pH-ját számított mennyiségű, körülbelül 75 ml (89,2 g) cc. sósavval pH=4-5 közötti értékre állítjuk. Ezen a pH-értéken kiválik az oldatból a feleslegben alkalmazott piperazin sósavas sója. A sót kiszűrjük, amelynek nedves tömege: 89 g, száraz tömege 62 g (0,39 mól). A szűrlet pH-ját 20 ml (23,8 g) cc. sósavval 1-2 közötti értékre állítjuk és 0-5 °C között 2 órát kevertetjük. A hófehér termékkristályokat kiszűrjük, 2x25 ml (2x19,7 g) 0-5 °C-os etanollal fedve mossuk, maximum 50 °C-on szárítjuk.The resulting heterogeneous reaction mixture was stirred at room temperature (20-25 ° C) for 1 hour and then 10 ml (11.75 g, 0.094 mol) of 2- (2-chloroethoxy) ethanol was added. After refluxing for 3 hours, 2- (2-chloroethoxy) ethanol (10 mL, 11.75 g, 0.094 mol) was added again. Refluxing was continued and after 3 hours 10 ml (11.75 g, 0.094 mol) of 2- (2-chloroethoxy) ethanol were added again and the mixture was stirred at reflux temperature. The reaction time is generally 6 to 10 hours. After the completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to 0-5 ° C and at this temperature it was calculated to have a pH of approximately 75 ml (89.2 g) cc. hydrochloric acid to pH 4-5. At this pH, the hydrochloride salt of excess piperazine precipitates out of solution. The salt was filtered off with a wet weight of 89 g and a dry weight of 62 g (0.39 mol). The filtrate was adjusted to pH 20 cc (23.8 g). hydrochloric acid and stirring at 0-5 ° C for 2 hours. The off-white product crystals were filtered off, washed with 2 x 25 mL (2 x 19.7 g) ethanol at 0-5 ° C, and dried at 50 ° C.
A kapott cím szerinti termék nedves tömege 84,3 g, száraz tömege 63,6 g (termelés: 85%, víztartalom: 6,9%).The title product obtained had a wet weight of 84.3 g and a dry weight of 63.6 g (85% yield, water content 6.9%).
3. példaExample 3
2-[2-( 1 -Piperazinil-etoxiJ-etanoldihidrokloridanhidrát (I) előállításaPreparation of 2- [2- (1-Piperazinyl-ethoxy] -ethanol-dihydrochloride anhydrate (I)
1000 ml-es négynyakú lombikba bemérünk 600 ml (474 g) abszolút etanolt, nitrogénnel telítjük és 60 g (0,7 mól) III képletű vízmentes piperazint. A szoba-hőmérsékletű (20-25 °C-os) oldathoz folyamatos kevertetés és nitrogénáramoltatás mellett 93 g (2,11 mól) szárazjeget adagolunk. Az adagolás alatt a IV képletű piperazin-N-monokarbonsav fehér kristályainak folyamatos kiválása figyelhető meg.A 1000 mL four neck flask was charged with 600 mL of absolute ethanol (474 g), saturated with nitrogen and 60 g (0.7 mol) of anhydrous piperazine III. To the room temperature solution (20-25 ° C), dry ice (93 g, 2.11 mol) was added with continuous stirring and a stream of nitrogen. During the addition, a continuous precipitation of white crystals of piperazine N-monocarboxylic acid of formula IV is observed.
A képződő heterogén reakcióelegyet szobahőmérsékleten (20-25 °C) egy órát, nitrogénáramoltatás mellett kevertetjük, majd hozzáadunk 10 ml (11,75 g, 0,094 mól) 2-(2-klór-etoxi)-etanolt. A beadagolás után 3 órát refluxoltatjuk, majd ismét hozzáadunk 10 ml (11,75 g, 0,094 mól) 2-(2-klór-etoxi)-etanolt. A refluxoltatást folytatjuk és három óra elteltével ismételten 10 ml (11,75 g, 0,094 mól) 2-(2-klór-etoxi)-etanolt adunk hozzá, majd refluxhőmérsékleten tovább kevertetjük. A reakcióidő általában összesen 6-10 óra, amelynek során végig nitrogénáramoltatást alkalmazunk. A reakció lejátszódása után az elegyet 0-5 °C közé hűtjük és ezen a hőmérsékleten a pH-ját vízmentes sósavas etanollal pH=4-5 közötti értékre állítjuk. Ezen a pH-η ki3The resulting heterogeneous reaction mixture was stirred at room temperature (20-25 ° C) for 1 hour under a stream of nitrogen and then 2- (2-chloroethoxy) ethanol (10 mL, 11.75 g, 0.094 mol) was added. After refluxing for 3 hours, 10 ml (11.75 g, 0.094 mol) of 2- (2-chloroethoxy) ethanol are added again. Refluxing was continued and after 3 hours 10 ml (11.75 g, 0.094 mol) of 2- (2-chloroethoxy) ethanol were added again and the mixture was stirred at reflux temperature. The reaction time is generally 6 to 10 hours, during which time a stream of nitrogen is applied. After completion of the reaction, the mixture is cooled to 0-5 ° C and at this temperature the pH is adjusted to pH 4-5 with anhydrous hydrochloric acid ethanol. At this pH η ki3
HU 227 192 Β1 válik az oldatból a feleslegben alkalmazott piperazin sósavas sója. A sót kiszűrjük, amelynek nedves tömege: 92 g, száraz tömege 63 g (0,39 mól). A szűrlet pH-ját vízmentes sósavas etanollal 1-2 közötti értékre állítjuk és 0-5 °C között 2 órát kevertetjük. A hófehér 5 termékkristályokat kiszűrjük, 2x25 ml (2x19,7 g)The solution becomes the hydrochloride salt of the piperazine used in excess. The salt was filtered off with a wet weight of 92 g and a dry weight of 63 g (0.39 mol). The filtrate was adjusted to pH 1-2 with anhydrous hydrochloric acid and stirred at 0-5 for 2 hours. The snow-white product crystals were filtered off with 2 x 25 mL (2 x 19.7 g).
0-5 °C-os abszolút etanollal fedve mossuk, maximum 50 °C-on, vákuum szárítószekrényben szárítjuk.Wash with absolute ethanol 0-5 ° C, dry at max 50 ° C in a vacuum oven.
A kapott cím szerinti termék nedves tömege 72 g, száraz tömege 59,2 g (termelés: 85%).The title product obtained had a wet weight of 72 g and a dry weight of 59.2 g (85%).
4. példaExample 4
2-[2-( 1 -Piperazinil-etoxij-etanol-dihidrokloridmonohidrát (I) előállítása Egy 160 l-es autoklávba bemérünk 85 I (67 kg) ab- 15 szolút etanoltés 8,51 kg (103,5 mól) III képletű vízmentes piperazint. Állandó kevertetés mellett 10-15 °C-on feltöltjük a készüléket 1 bar nyomásra CO2-gázzal.Preparation of 2- [2- (1-Piperazinyl-ethoxy) -ethanol-dihydrochloride monohydrate (I) Weigh 85 L (67 kg) of absolute ethanol and 8.51 kg (103.5 mol) of anhydrous compound III into a 160 L autoclave. With constant stirring at 10-15 ° C, the apparatus is charged with CO 2 gas at a pressure of 1 bar.
A nyomást addig tartjuk fenn, amíg fogyást észlelünk.The pressure is maintained until we lose weight.
Az adagolás alatt a IV képletű piperazin-N-monokar- 20 bonsav fehér kristályainak folyamatos kiválása figyelhető meg. A felhasznált CO2 (g) mennyisége: 4,99 kg.During the addition, a continuous precipitation of white crystals of piperazine N-monocarboxylic acid of formula IV is observed. The amount of CO 2 (g) used is 4.99 kg.
A beadagolás után bemérünk 1,45 I (1,75 kg, 14 mól) 2-(2-klór-etoxi)-etanolt. Ezt követően a reakcióelegyet 3 órát refluxoltatjuk, majd ismét hozzáadunk 1,45 I 25 (1,75 kg, 14 mól) 2-(2-klór-etoxi)-etanolt. A refluxoltatást folytatjuk és három óra elteltével ismételten 1,45 I (1,75 kg, 14 mól) 2-(2-klór-etoxi)-etanolt adunk a reakcióelegyhez. A reakció lejátszódása után az elegyet 0-5 °C közé hűtjük és ezen a hőmérsékleten két órát 30 kevertetjük és a pH-t számított mennyiségű, körülbelül 10,6 I (12,65 kg) 37 m/m%-osnak megfelelő cc. sósavval, pH =4-5 közötti értékre állítjuk. Ezen a pH-értéken a további feleslegben alkalmazott piperazin sósavas sója kiválik az oldatból. A sót kiszűrjük, amelynek nedves tö- 35 mege: 12,3 kg, száraz tömege: 8,6 kg (54 mól). A szűrlet pH-ját körülbelül 2,8 I (3,3 kg) 37 m/m%-osnak megfelelő sósavval pH=1 —2 közötti értékre állítjuk és 0-5 °C között 2 órát kevertetjük. A hófehér termékkristályokat kiszűrjük, 2χ5 I (2x3,9 kg) 0-5 °C-os etanollal fedve 40 mossuk, maximum 50 °C-on szárítjuk.After addition, 1.45 L (1.75 kg, 14 mol) of 2- (2-chloroethoxy) ethanol was weighed. The reaction mixture was then refluxed for 3 hours, and then 2.45 (1.75 kg, 14 mol) of 2- (2-chloroethoxy) ethanol was added again. Refluxing was continued and after three hours 1.45 L (1.75 kg, 14 mol) of 2- (2-chloroethoxy) ethanol was added again. After the reaction was complete, the mixture was cooled to 0-5 ° C and stirred at this temperature for two hours and the pH was calculated to be about 10.6 L (12.65 kg) at 37% w / w. hydrochloric acid, pH 4-5. At this pH, the hydrochloride salt of the additional excess piperazine precipitates out of solution. The salt was filtered off with a wet weight of 12.3 kg and a dry weight of 8.6 kg (54 moles). The filtrate was adjusted to pH 1-2 with about 2.8 L (3.3 kg) of 37% w / w hydrochloric acid and stirred at 0-5 ° C for 2 hours. The off-white product crystals were filtered off, washed with 2? 5 L (2x3.9 kg) of ethanol at 0-5 ° C, and dried at a maximum of 50 ° C.
A cím szerinti termék nedves tömege: 11,3 kg, száraz tömege: 9,48 kg (termelés: 85%, víztartalom: 7,0%).The title product had a wet weight of 11.3 kg and a dry weight of 9.48 kg (85% yield, 7.0% water).
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0600834A HU227192B1 (en) | 2006-11-13 | 2006-11-13 | Process for the preparation of 2-[2-(1-piperazinyl)-ethoxy]-ethanol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0600834A HU227192B1 (en) | 2006-11-13 | 2006-11-13 | Process for the preparation of 2-[2-(1-piperazinyl)-ethoxy]-ethanol |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0600834D0 HU0600834D0 (en) | 2007-01-29 |
| HUP0600834A2 HUP0600834A2 (en) | 2008-06-30 |
| HU227192B1 true HU227192B1 (en) | 2010-10-28 |
Family
ID=89987131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0600834A HU227192B1 (en) | 2006-11-13 | 2006-11-13 | Process for the preparation of 2-[2-(1-piperazinyl)-ethoxy]-ethanol |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU227192B1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103254153A (en) * | 2013-05-24 | 2013-08-21 | 浙江苏泊尔制药有限公司 | Preparation method of high-purity 1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazine |
| CN112094239A (en) * | 2020-11-03 | 2020-12-18 | 燃点(南京)生物医药科技有限公司 | Urapidil impurity compound, preparation method and application thereof |
-
2006
- 2006-11-13 HU HU0600834A patent/HU227192B1/en unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103254153A (en) * | 2013-05-24 | 2013-08-21 | 浙江苏泊尔制药有限公司 | Preparation method of high-purity 1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazine |
| CN112094239A (en) * | 2020-11-03 | 2020-12-18 | 燃点(南京)生物医药科技有限公司 | Urapidil impurity compound, preparation method and application thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0600834A2 (en) | 2008-06-30 |
| HU0600834D0 (en) | 2007-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5094391B2 (en) | Method for producing dihydropteridinone | |
| US6255487B1 (en) | Process of preparing [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyl compounds | |
| KR20080040695A (en) | Preparation of a 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivative | |
| WO2003024937A1 (en) | Benzimidazolylalkoxyaryl alkanoic acid derivatives and their use as antihyperglycemics | |
| EP2894154A1 (en) | Synthesis of vortioxetine via (2-(piperazine-1-yl)phenyl)aniline intermediates | |
| EP1971585B1 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical intermediate | |
| HU227192B1 (en) | Process for the preparation of 2-[2-(1-piperazinyl)-ethoxy]-ethanol | |
| US20100197910A1 (en) | Process for preparation of prulifloxacin using novel intermediates | |
| US20120123131A1 (en) | Process for the preparation of strontium ranelate | |
| WO2011132070A1 (en) | Process for the preparation of 2-amino-substituted 1,3-benzothiazine-4-ones | |
| US20010012900A1 (en) | 3-(1-hydroxy-pentylidene)-5-nitro-3H-benzofuran-2-one a process for the preparation thereof and the use thereof | |
| US6545149B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| WO2017208251A1 (en) | A new stable polymorph of brexpiprazole and process for preparation thereof | |
| HUT57731A (en) | Process for producing quinolinecarboxylic acids | |
| JPH0425956B2 (en) | ||
| NO147838B (en) | INTERMEDIATE FOR USE IN PREPARATION OF THE HYPOTENSIVE AGENT 2- (4- (2-FUROYL) PIPERAZIN-1-YL) -4-AMINO-6,7-DIMETOXYKINAZOLINE | |
| JPH0625191B2 (en) | 1- [2- (phenylmethyl) phenylphenylperazine compound, its production method and pharmaceutical composition | |
| EP3274330A1 (en) | Method for making serotonin reuptake inhibitors | |
| CN113166027A (en) | Direct alpha-methylenation of ketones | |
| JP3996228B2 (en) | Process for producing 3-piperazinylbenzisothiazoles | |
| US20040254375A1 (en) | Process for the preparation of 2-(2-(4-(bis(4-fluorophenyl)methyl)-piperazin-1-yl)ethoxy)acetic acid derivatives or corresponding salt forms thereof and intermediates therefor | |
| JP4356111B2 (en) | Process for producing N- (2-amino-1,2-dicyanovinyl) formamidine | |
| JP2654057B2 (en) | Method for producing N, N-disubstituted hydrazine | |
| EP0260102B1 (en) | Chemical process | |
| JP5004643B2 (en) | Process for producing N- (2-amino-1,2-dicyanovinyl) formamidine |