JP2011523659A - レボセチリジンの合成方法及びそれに使用する中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、レボセチリジンの合成の鍵となる中間体である(-)-1-[(4-クロロフェニル)-フェニルメチル]ピペラジン(I)の製造方法、及び該方法に使用する新規中間体に関する。
セチリジン、化学的には、[2-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-1-ピペラジニル]エトキシ]酢酸は、抗ヒスタミン非鎮静型ヒスタミンH1遮断薬であり、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、及び関連の疾患に関わる症状の軽減に用いられる。
レボセチリジンは、極めて強力な非鎮静型抗アレルギー薬である。そのため、レボセチリジン及びその中間体の合成のための新規方法を開発するという継続的な試みがなされている。本発明では、該鍵となる中間体である(-)-1-[(4-クロロフェニル)-フェニルメチル]ピペラジンの新規製造方法を記載する。
本発明の目的は、レボセチリジン又はその塩の合成に使用する鍵となる中間体である、(-)-1-[(4-クロロフェニル)-フェニルメチル]ピペラジン(I)の製造方法を提供することである。
本発明の別の目的は、レボセチリジンの合成に有用な新規中間体を提供することである。
本発明の更に別の目的は、レボセチリジンの合成に有用な新規中間体の製造方法を提供することである。
上記で製造された化合物(IV)は、化合物(I)を生成するための下記方法のいずれか1つに使用することができる。
一実施態様において、R'は、直鎖又は分枝鎖のC1〜C6アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、ペンチル又はヘキシルである。好ましくは、RはOR'である。より好ましくは、RはOMe、すなわち、メトキシである。
上記方法に使用するための化合物(III)は、下記方法に従って製造することができる。
該使用される塩基は、有機又は無機塩基とすることができる。該無機塩基は、カリウムtertブトキシド、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、及び炭酸ナトリウムから選択することができる。該有機塩基は、ピリジン、トリエチルアミン及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン、最も好ましくは、トリエチルアミンから選択することができる。
上記で製造された化合物(III)は、化合物(IV)を生成するための上記方法のいずれか1つに使用することができる。
上記方法に使用するための化合物(II)は、下記方法に従って製造することができる。
上記で製造された化合物(II)は、化合物(III)を生成するための上記方法のいずれか1つに使用することができる。
好ましくは、該脱保護は、該溶媒の還流温度で行われる。
好適には、該加水分解は、メタノールを使用して行われる。
一実施態様において、該化合物(I)からレボセチリジンへの変換は、化合物(I)を2-クロロエトキシ酢酸誘導体と、塩基及び溶媒の存在下で反応させて、対応する[2-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-1-ピペラジン-1-イル]エトキシ]酢酸誘導体を得ること、及び該酢酸誘導体を加水分解してレボセチリジンを得ることを含む。
該塩基は、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムとすることができる。該溶媒は、トルエン又はキシレンとすることができる。
一実施態様において、該加水分解は、水酸化ナトリウムを使用して行われる。
i) ジエタノールアミンと塩化ベンジル(V)とを、ジクロロメタン及びトリエチルアミンの存在下で縮合して、式(II)の化合物を得ること;
ii) 該化合物(II)をメタンスルホニルクロリドと、ジクロロメタン及びトリエチルアミンの存在下で反応させて、式(III)の化合物を得ること;
iii) 該化合物(III)を(-)-(4-クロロフェニル)フェニルメチルアミンと、N-エチルジイソプロピルアミン及びN,N-ジメチルスルホキシドの存在下で反応させて、式(IV)の化合物を得ること;
iv) 該化合物(IV)をクロロギ酸1-クロロエチルと反応させて、対応する(-)-1-[(4-クロロフェニル)-フェニルメチル]ピペラジンのカルバミン酸エステルを得て、メタノールを使用してこれを加水分解して、式(I)の化合物を得ること;及び
v) 該化合物(I)を炭酸カリウム及びトルエンの存在下で、2-クロロエトキシアセトアミドで処理して、[2-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-1-ピペラジニル]エトキシ]アセトアミドを得て、水酸化ナトリウムを使用して、これを加水分解して、レボセチリジンを得ること;である。
本発明は、レボセチリジンの合成において鍵となる中間体である、(-)-1-[(4-クロロフェニル)-フェニルメチル]ピペラジン(I)の合成方法を提供する。
該方法は、容易で、安全で、環境に優しく、かつ高収率及び高純度なレボセチリジンを与える。
一実施態様において、本発明は、新規中間体(II)、(III)及び(IV)の使用を含むことができる、化合物(I)の合成方法を提供する。
該脱保護は、該反応塊を、溶媒の還流温度で加熱することによって行うことができる。
該加水分解は、(-)-1-[(4-クロロフェニル)-フェニルメチル]ピペラジンのカルバミン酸エステルをアルコール、好ましくは、メタノールと反応させることによって行うことができる。
別の好ましい実施態様において、化合物(III)は、化合物(IIIa)である。すなわち、保護基は、メシラートである。
該溶媒混合物は、N,N-ジメチルホルムアミドとアセトニトリル、又はN,N-ジメチルホルムアミドとジメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシドとアセトニトリルとの混合物とすることができる。
該反応塊は、溶媒又は溶媒混合物の還流温度で加熱される。
式(IV)の化合物の塩を水酸化ナトリウム溶液で処理して、該反応塊のpHを13〜14に調整する。該生成物を適当な溶媒を使用して抽出して、純粋な式(IV)の化合物を単離する。該抽出溶媒は、ジクロロメタン、酢酸エチル、又はトルエン、好ましくは、ジクロロメタンから選択される。
該保護剤は、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホン酸、テトラブチルジメチルシラン、ジメトキシトリチルクロリド、テトライソプロピルシリルクロリド、及びテトラヒドロピランから選択することができる。好ましくは、該保護基は、メシラートである。
該適当な保護剤は、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホン酸、テトラブチルジメチルシラン、ジメトキシトリチルクロリド、テトライソプロピルシリルクロリド、テトラヒドロピラン、最も好ましくは、メタンスルホニルクロリドから選択することができる。
式(II)の化合物と保護剤との反応は、-5〜-10℃の範囲の温度で行われる。
該反応の完了後、該混合物を水で洗浄し、それによって、該層を分離する。該有機層を収集し、濃縮して、化合物(III)が得られる。
好ましくは、縮合に使用される塩化ベンジルの置換は、パラ位であり、かつクロロ、ブロモなどのハロゲン、又はアルコキシ、又はニトロ、又はエーテル、又はヒドロキシ、好ましくは、アルコキシ基、最も好ましくは、メトキシ基から選択することができる。
該縮合に使用される適当な溶媒は、ジクロロメタン、酢酸エチル、トルエン、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノール、最も好ましくは、ジクロロメタンとすることができる。
該縮合は、5℃未満の温度、好ましくは、0〜5℃の範囲で行われる。
i) ジエタノールアミンとp-置換塩化ベンジルとを、ジクロロメタン及びトリエチルアミンの存在下で縮合して、式(II)の化合物を得ること;
ii) 該式(II)の化合物をメタンスルホニルクロリドと、ジクロロメタン及びトリエチルアミンの存在下で反応させて、式(III)の化合物を得ること;
iii) 該化合物(III)を(-)-(4-クロロフェニル)フェニルメチルアミンと、N-エチルジイソプロピルアミン及びN,N-ジメチルスルホキシドの存在下で反応させて、化合物(IV)を得ること;
iv) 該化合物(IV)をクロロギ酸1-クロロエチルと反応させて、対応する(-)-1-[(4-クロロフェニル)-フェニルメチル]ピペラジンのカルバミン酸エステルを得て、メタノールを使用してこれを加水分解して、式(I)の化合物を得ること;
v) 該化合物(I)を炭酸カリウム及びトルエンの存在下で、2-クロロエトキシアセトアミドで処理して、[2-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-1-ピペラジニル]エトキシ]アセトアミドを得て、水酸化ナトリウムを使用してこれを加水分解して、レボセチリジンを得ること;である。
本発明の非制限的な説明のために、下記に実施例を挙げる。
(2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(4-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-エタノールの製造)
75mlのジクロロメタン中の25gms(0.2380モル)のジエタノールアミン及び60ml(0.4312モル)のトリエチルアミンを反応容器にとり、撹拌しながら0〜5℃まで冷却した。50mlのジクロロメタン中の40gms(0.2554モル)のp-メトキシベンジルクロリドを、そこにゆっくりと添加した。更に該反応塊をジクロロメタンとともに撹拌し、25〜30℃の温度で約16時間維持した。得られた溶液を濃縮して、残渣を得た。200mlのアセトンを該残渣に添加し、約1時間0〜5℃まで冷却し、濾過した。該濾液を濃縮して、標題化合物を油状物として得た(50.8gms)。
(メタンスルホン酸2-[(2-メタンスルホニルオキシ-エチル)-(4-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-エチルエステルの製造)
25gms(0.1111モル)の実施例1から得られた生成物及び45gms(0.4455モル)のトリエチルアミンを、125mlのジクロロメタンとともに反応容器に加え、-5〜-10℃まで冷却した。ジクロロメタン(50ml)中のメタンスルホニルクロリド(45gms、0.3888モル)の溶液を、-5〜10℃でゆっくりと添加し、25〜30℃で約16時間撹拌した。得られた混合物を水(25ml)で洗浄した。収集した有機層を濃縮して、標題化合物を得た(36gms)。
((-)1-[(4-クロロ-フェニル)-フェニル-メチル]-4-(4-メトキシ-ベンジル)ピペラジンの製造)
i) 7gms(0.03218モル)の(-)-(4-クロロフェニル)フェニルメチルアミン及び10gms(0.02624モル)の実施例2で製造された化合物を、14mlのジメチルスルホキシド及び14gms(0.1083モル)のN-エチルジイソプロピルアミンと混合する。次に、該混合物を90℃で約4時間加熱し、次いで、冷却した。該反応塊を水中で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。収集した有機層を濃縮して、残渣を得た(13gms)。
ii) 工程i)で得られた残渣に、130mlの酢酸エチル及び14gms(0.1111モル)のシュウ酸二水和物を添加した。該混合物を加熱して透明溶液を得て、冷却して(-)1-[(4-クロロ-フェニル)-フェニル-メチル]-4-(4-メトキシ-ベンジル)ピペラジンのシュウ酸塩を得た。該塩を濾過し、真空下55℃で乾燥させた(15gms)。
iii) 更に、該シュウ酸塩を、水酸化ナトリウム溶液で処理してpH9〜10にし、次いで、酢酸エチルを用いて抽出した(3×25ml)。収集した有機層を濃縮して、標題化合物を得た(9.2gms)。
((-)1-[(4-クロロ-フェニル)-フェニル-メチル]-4-(4-メトキシ-ベンジル)ピペラジンの製造)
i) 実施例3の工程i)で得られた残渣に、130mlのアセトンを添加し、15〜20℃まで冷却した。該反応塊のpHを、HClガスのパージによって1〜2に調整した。該反応混合物を約1時間撹拌し、50〜55℃まで約1時間加熱し、次いで、徐々に25〜30℃まで冷却して、(-)1-[(4-クロロ-フェニル)-フェニル-メチル]-4-(4-メトキシ-ベンジル)ピペラジンの二塩酸塩を得た。該塩を濾過し、真空下55℃で乾燥させた(15gms)。
ii) 工程i)から得られた塩を、水酸化ナトリウム溶液で処理してpH9〜10にし、次いで、ジクロロメタンを用いて抽出した(3×25ml)。収集した有機層を濃縮して、標題化合物を得た(9.2gms)。
((-)-1-[(4-クロロ-フェニル)-フェニル-メチル]-ピペラジンの製造)
i) 35mlのテトラヒドロフランを、10gms(0.02463モル)の実施例3から得られた化合物に添加し、続いて、10mlのテトラヒドロフラン中の4gms(0.02797モル)のクロロギ酸1-クロロエチルをゆっくりと添加した。該反応塊を還流温度で約3時間加熱し、油状物になるまで濃縮した。該油状物に50mlのメタノールを添加し、還流するまで約16時間加熱し、濃縮して残渣を得た。更に、該残渣を50mlの水性HClで処理し、ジクロロメタンで洗浄した(3×30ml)。水層を水酸化ナトリウム溶液で処理し、ジクロロメタンを用いて抽出した(50ml)。有機層を収集し、濃縮して油状物を得た(5.7gms)。
ii) 工程i)から得られた生成物を、57mlの酢酸エチルで処理し、5.7gmsのシュウ酸をそれに添加した。該反応塊を還流温度で約1時間加熱し、徐々に25〜30℃まで冷却し、約2時間撹拌した。反応完了後、得られたシュウ酸塩を濾過し、真空下55℃で乾燥させた(9gms)。
iii) 工程ii)から得られた塩を、100mlの水及び2.7mlのヘプタンで処理した。該反応塊のpHを、10%水酸化ナトリウム溶液を使用して13〜14に調整し、約1時間撹拌した。該反応塊を50〜55℃で約1時間加熱し、徐々に25〜30℃まで冷却し、約4時間撹拌した。得られた生成物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た(4.5gms)。
((-)-1-[(4-クロロ-フェニル)-フェニル-メチル]-ピペラジンの製造)
35mlのテトラヒドロフランを、10gms(0.02463モル)の実施例3から得られた化合物に添加し、続いて、10mlのテトラヒドロフラン中の4gms(0.02797モル)のクロロギ酸1-クロロエチルをゆっくりと添加した。該反応塊を還流温度で約3時間加熱し、油状物になるまで濃縮した。該油状物に50mlのメタノールを添加し、還流するまで約16時間加熱し、濃縮して残渣を得た。更に、該残渣を50mlの水性HClで処理し、ジクロロメタンを用いて洗浄した(3×30ml)。水層に2mlのn-ヘプタンを添加し、次いで、25〜30℃で水酸化ナトリウム溶液を用いて処理した。該反応塊を25〜30℃で約12時間撹拌した。反応完了後、得られた生成物を濾過し、真空下50〜55℃で乾燥させて、標題化合物を得た(4.5gms)。
(レボセチリジン二塩酸塩の製造)
i) 8gmsの実施例5又は6の生成物を、48mlのトルエンに溶解させた。5.8gms(0.04233モル)の2-クロロエトキシアセトアミドを、5gms(0.03623モル)の炭酸カリウム、0.4gm(0.002440モル)のカリウムイドジド(potassium idodide)、及び8mlのジメチルホルムアミドとともに、25〜30℃で添加した。該反応塊を105〜110℃で加熱して、共沸的に水を除去した。該加熱を反応が完了するまで続けた。該混合物を50℃まで冷却し、64mlのアセトン、12gmsのハイフロをそれに添加した。該混合物を更に10〜15℃まで冷却し、約1時間維持し、次いで、濾過した。透明な濾液が得られるまで、アセトンで洗浄した。更に32mlのアセトンを該濾液に添加し、10〜15℃まで冷却した。これに11mlのIPA-HClをゆっくりと添加し、該混合物のpHが1〜2に調整されるようにした。該混合物を0〜5℃で約1時間撹拌して、固形物を得て、これを濾過し、真空下で乾燥させた(11gms)。
ii) 10gms(0.02583モル)の工程i)から得られた生成物に、5%NaOH溶液(140mlの水に7gmsのNaOHを溶解した。)を添加し、反応が完了するまで約90℃まで加熱した。該混合物を、徐々に10〜15℃まで冷却し、2NのHClを使用してpHを9〜9.5に調整した。この溶液をEtOAcで3×20mlの洗浄を行い、2NのHClを使用してpHを4.5〜5に調整した。該混合物を25〜30℃で維持し、約30分間撹拌した。該混合物のpHを4.5〜5に維持し、40mlのジクロロメタンを用いて抽出し、続いて、2×20mlのジクロロメタンで洗浄した。分離した有機層を45℃未満で濃縮して残渣を得た。該残渣に70mlのアセトンを添加し、0〜5℃まで冷却した。HClガスを該溶液に通してパージさせてpH1〜2を達成した。該混合物を25〜30℃で撹拌し、0〜5℃まで徐々に1時間冷却し、それによって、固形物を得た。該固形物を濾過し、真空下で乾燥させてレボセチリジンを得た(7gms)。
本発明は、添付の特許請求の範囲内で改良され得ることが、明らかとなるであろう。
Claims (38)
- 前記塩基が、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される、請求項2記載の方法。
- 前記溶媒が、トルエン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホルアミド、N-メチルピロリジン、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、スルホラン、テトラヒドロフラン、及びそれらの混合物から選択される、請求項2又は3記載の方法。
- 前記保護剤が、メシラート、ベシラート、テトラブチルジメチルシリル、ジメトキシトリチル、テトライソプロピルシリル、及びテトラヒドロピラニルから選択される、請求項2、3又は4記載の方法。
- 化合物(IV)を精製することを更に含む、請求項2〜6のいずれか一項記載の方法。
- 前記精製が、化合物(IV)と酸との反応によって化合物(IV)をその塩に変換すること、該塩を塩基溶液と反応させること、及び化合物(IV)を単離することを含む、請求項7記載の方法。
- 前記塩基溶液が、水酸化ナトリウム溶液の溶液であり、かつ前記単離が、ジクロロメタン、酢酸エチル及びトルエンから選択される溶媒を使用して抽出することを含む、請求項8記載の方法。
- 前記保護剤が、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホン酸、テトラブチルジメチルシラン、ジメトキシトリチルクロリド、テトライソプロピルシリルクロリド、及びテトラヒドロピランから選択される、請求項10記載の方法。
- 前記保護基が、メタンスルホニルクロリドである、請求項10記載の方法。
- 前記塩基が、カリウムtertブトキシド、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される、請求項10、11又は12記載の方法。
- 前記溶媒が、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、及びトルエンから選択される、請求項10〜13のいずれか一項記載の方法。
- 前記塩基が、カリウムtertブトキシド、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される、請求項15記載の方法。
- 前記溶媒が、ジクロロメタン、酢酸エチル、トルエン、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、及びメタノールから選択される、請求項15又は16記載の方法。
- 式(I)の化合物の製造方法であって、式(IV)の化合物を脱保護剤と反応させて、対応する(-)-1-[(4-クロロフェニル)-フェニルメチル]ピペラジンのカルバミン酸エステルを得ること、及び該カルバミン酸エステルを加水分解して化合物(I)を得ることを含む、前記製造方法。
- 前記脱保護剤が、クロロギ酸エチル、クロロギ酸1-クロロエチル、クロロギ酸ビニル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸2,2,2-トリクロロエチル、クロロチオノギ酸4-クロロフェニル、クロロチオノギ酸2,4,6-トリブロモフェニル、トリホスゲン、及び臭化シアンから選択される、請求項18記載の方法。
- 前記加水分解が、メタノールを使用して行われる、請求項18、19又は20記載の方法。
- 前記式(IV)の化合物が、請求項2〜17のいずれか一項に従って製造される、請求項18、19又は20記載の方法。
- レボセチリジン又はその塩の製造方法であって、式(IV)の化合物をレボセチリジンに変換すること、及び任意に該レボセチリジンをその塩に変換することを含む、前記製造方法。
- 前記変換が、請求項18〜21のいずれか一項に従って前記式(IV)の化合物から式(I)の化合物を製造すること、及び該化合物(I)をレボセチリジンに変換することを含む、請求項22記載の方法。
- 前記化合物(I)からレボセチリジンへの変換が、化合物(I)を2-クロロエトキシ酢酸誘導体と、塩基及び溶媒の存在下で反応させて、対応する[2-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-1-ピペラジン-1-イル]エトキシ]酢酸誘導体を得ること、及び該酢酸誘導体を加水分解してレボセチリジンを得ることを含む、請求項23記載の方法。
- 前記2-クロロエトキシ酢酸誘導体が、2-クロロエトキシアセトアミド、2-クロロエトキシアセタート、又は2-クロロエトキシアセトニトリルである、請求項24記載の方法。
- 前記塩基が、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである、請求項24又は25記載の方法。
- 前記溶媒が、トルエン又はキシレンである、請求項24、25又は26記載の方法。
- 前記加水分解が、水酸化ナトリウムを使用して行われる、請求項24〜27のいずれか一項記載の方法。
- 請求項15〜17のいずれか一項に従って製造された、請求項29記載の化合物(II)。
- 請求項10〜14のいずれか一項に従って製造された、請求項31記載の化合物(III)。
- 請求項18〜21のいずれか一項に従って製造された、化合物(I)。
- 請求項22〜27のいずれか一項に従って製造された、レボセチリジン又はその塩。
- 実施例を参照して、本明細書中に実質的に記載された方法。
- 実施例を参照して、本明細書中に実質的に記載された化合物(II)。
- 実施例を参照して、本明細書中に実質的に記載された化合物(III)。
- 実施例を参照して、本明細書中に実質的に記載された化合物(IV)。
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