HU227074B1 - An optically active carbamic acid derivative, method for producing the same and use as a pharmaceutical intermediate - Google Patents
An optically active carbamic acid derivative, method for producing the same and use as a pharmaceutical intermediate Download PDFInfo
- Publication number
- HU227074B1 HU227074B1 HU0501139A HUP0501139A HU227074B1 HU 227074 B1 HU227074 B1 HU 227074B1 HU 0501139 A HU0501139 A HU 0501139A HU P0501139 A HUP0501139 A HU P0501139A HU 227074 B1 HU227074 B1 HU 227074B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- formula
- piperazine
- phenylmethyl
- process according
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 title description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 title 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- -1 alkaline earth metal bicarbonate Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- JMQVUSCMFQCHMY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl 4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCN(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)CC1 JMQVUSCMFQCHMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 12
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NHJCUVGUUBMWHU-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 NHJCUVGUUBMWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- HWEIMCUJQYZQGX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(4-chlorophenyl)methyl]phenyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 HWEIMCUJQYZQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical group CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N perazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- HIKIBGRLBOCOAZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[1-(4-chlorophenyl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1(CN2CCNCC2)C=CC=CC1 HIKIBGRLBOCOAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 9
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 4
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 4
- ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 2-[2-[4-[(R)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- MMEIYVXPSXIGET-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-chloroaniline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 MMEIYVXPSXIGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-ZILXKATJSA-N (3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC([C@@H](O)C(O)=O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-ZILXKATJSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BBEAZDGZMVABIC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexachloropropane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)CC(Cl)(Cl)Cl BBEAZDGZMVABIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJPDJMKKVOLWTR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-methyl-2-phenylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C)CNCCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 OJPDJMKKVOLWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNJVYLOLDDEJD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-n-methylcyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(NC)CC=CC=C1 WHNJVYLOLDDEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUQGYTLIFLVABO-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-4-(4-methylphenyl)sulfonylpiperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 JUQGYTLIFLVABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKBSZSTDQSMDR-KRWDZBQOSA-N 1-[(s)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1[C@H](C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 UZKBSZSTDQSMDR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- HIKIBGRLBOCOAZ-QGZVFWFLSA-N 1-[[(1R)-1-(4-chlorophenyl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]methyl]piperazine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@]1(CC=CC=C1)CN1CCNCC1 HIKIBGRLBOCOAZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- NHJCUVGUUBMWHU-XMMPIXPASA-N 1-benzyl-4-[(r)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](C=1C=CC=CC=1)N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 NHJCUVGUUBMWHU-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- VFUFVVBGPLQFTN-PPLJNSMQSA-N 1-benzyl-4-[(r)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](C=1C=CC=CC=1)N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 VFUFVVBGPLQFTN-PPLJNSMQSA-N 0.000 description 1
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNCGNFQIEYLCSC-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethoxy carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OOCC(Cl)(Cl)Cl VNCGNFQIEYLCSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- LKGLUDIIUJLHLE-GOSISDBHSA-N 2,2,2-trichloroethyl (2r)-2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C[C@H]1N(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)CCNC1 LKGLUDIIUJLHLE-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- TZZBUFRWBNZKBA-FERBBOLQSA-N 2,2,2-trichloroethyl (2s)-2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methyl]piperazine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C[C@@H]1N(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)CCNC1 TZZBUFRWBNZKBA-FERBBOLQSA-N 0.000 description 1
- JMQVUSCMFQCHMY-GOSISDBHSA-N 2,2,2-trichloroethyl 4-[(r)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](C=1C=CC=CC=1)N1CCN(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)CC1 JMQVUSCMFQCHMY-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- JTJOGQPWQLJMEM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)N1CCNCC1 JTJOGQPWQLJMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonimidic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXVXBVIMZXRBRM-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.ClC1=CC=C(C=C1)C1(CC=CC=C1)CN1CCNCC1 Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.ClC1=CC=C(C=C1)C1(CC=CC=C1)CN1CCNCC1 AXVXBVIMZXRBRM-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- DUSVGJTZZLEKGD-ZEECNFPPSA-N Cl.Cl.ClC1=CC=C(C=C1)[C@]1(CC=CC=C1)CN1CCNCC1 Chemical compound Cl.Cl.ClC1=CC=C(C=C1)[C@]1(CC=CC=C1)CN1CCNCC1 DUSVGJTZZLEKGD-ZEECNFPPSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSXKDIHSXJNCQN-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-2,2-dichloroethanamine Chemical compound ClC(Cl)CNCC1=CC=CC=C1 PSXKDIHSXJNCQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGAGFJMVAJYYEN-CYBMUJFWSA-N [(1r)-1-(4-chlorophenyl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]methanamine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1[C@@]1(CN)CC=CC=C1 UGAGFJMVAJYYEN-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940124623 antihistamine drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- AZRWNJFEUSHORT-UHFFFAOYSA-N benzyl-bis(2-chloroethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH+](CCCl)CC1=CC=CC=C1 AZRWNJFEUSHORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical compound ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1 MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001508 levocetirizine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- PTVBBIMKLOMGSY-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-chloroethyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCCl)CCCl)C=C1 PTVBBIMKLOMGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLWJKVNMRMHPCC-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CC1=CC=CC=C1 VLWJKVNMRMHPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 3 lap ábra) (IV)
HU 227 074 Β1
Találmányunk tárgya a (IV) képletű 1-[(4-klór-fenil)fenil-metil]-4-(2,2,2-triklór-karbetoxi)-piperazin és ennek optikai izomerjei, eljárás ezek előállítására, valamint a (IV) képletű vegyület felhasználása az (I) képletű, gyógyszeripari közti termékként felhasználható 1-(4-klór-fenil)-fenil-metil-piperazin és optikai izomerjei, valamint sóik előállítására. Az (I) képletű 1-(4-klór-fenil)-fenil-metil-piperazin és optikai izomerjei nem szedatív antihisztamin hatású gyógyászati hatóanyagok előállítása során intermedierként alkalmazhatók.
Az (I) képletű 1-(4-klór-fenil)-fenil-metil-piperazin a cetirizin nemzetközi szabad név (INN) alatt ismert gyógyszerhatóanyag szintézisének fontos intermediere. A cetirizin az allergia kezelésére szolgáló, nem szedatív hatású gyógyszerhatóanyag, amely hatását a hisztamin felszabadulásának gátlása útján fejti ki. A cetirizin a H1 típusú hisztaminreceptorokkal szelektív kölcsönhatásba lépve gátolja a hisztamin felszabadulását.
A cetirizin hatóanyag egy racemát, amely önmagában is használatos gyógyszerhatóanyagként, de ismeretes, hogy a balra forgató enantiomer, a (-)-cetirizin alkalmazása farmakológiai szempontból kedvező, mivel használata kevesebb mellékhatást okoz. A (-)-cetirizin levocetirizin nemzetközi szabad néven önállóan is forgalomba kerülő gyógyszerhatóanyag.
Optikailag aktív vegyületek szintézisére többféle eljárás ismeretes. Az egyik ismert módszer szerint eljárhatunk oly módon, hogy a racém végterméket állítjuk elő, majd a szintézis záró lépésében ennek rezolválásával nyerjük az optikailag tiszta enantiomert.
Egy másik eljárás szerint a szintézis korai fázisában állítunk elő optikailag aktív intermediert, majd ezt követően olyan szintézisutat választunk, hogy a kívánt konfigurációjú, már kialakított optikai centrum racemizálódása minél kisebb mértékben következzék be.
Gazdaságossági okokból az optikai izomerek elválasztását a szintézis minél korábbi fázisában célszerű elvégezni. Általában a szintézisek korai fázisaiban képződő anyagok még nem olyan értékesek, mint a későbbi lépésekben előállított intermedierek. Ez a megoldás környezetvédelmi előnyökkel is jár, mivel a korai szintézislépések melléktermékei egyszerűbben ártalmatlaníthatok vagy a gyártási folyamatba visszavezethetők.
Az optikailag aktív vegyületek szintézise során általánosan elfogadott eljárás olyan szintézisút kiválasztása, amely során az optikai centrum kialakítása olyan közti termékből kiindulva végezhető el, amely közti termék rezolválását korábban megoldották, a két optikai izomer elválasztása jó termeléssel végezhető el vagy a felhasználni kívánt optikai izomer kereskedelmi forgalomból beszerezhető.
A technika állása szerint háromféle eljárás ismeretes az (I) képletű 1-(4-klór-fenil)-fenil-metil-piperazin optikailag aktív formáinak előállítására.
A 2 225 321 lajstromszámú angol szabadalomban a racém (I) képletű 1-(4-klór-fenil)-fenil-metil-piperazint két mólekvivalens mennyiségű (R)-borkősavval rezolválják, majd a diasztereomer só háromszori átkristályosításával nyert, még mindig nem megfelelő optikai tisztaságú tartarátsóból a bázist felszabadítva és háromszor hexánból átkristályosítva 6,3%-os össztermeléssel nyerik az (R)-(-)-1-(4-klór-fenil)-fenil-metil-piperazin bázist. Ez az eljárás sem a termék tisztasága, sem a kitermelés vonatkozásában nem felel meg a gyógyszeripari követelményeknek.
Egy bázis optikai izomerjeinek elválasztásakor leggyakrabban a fent leírt eljáráshoz hasonlóan optikailag aktív savval, úgynevezett rezolválósavval sót képzünk. így a bázis két optikai izomerje egymástól fizikai tulajdonságaiban (olvadáspont, oldhatóság stb.) egymástól eltérő diasztereomer sókat képez. A két diasztereomer só tulajdonságai általában akkor térnek el jelentősen egymástól, ha a bázis optikai centruma közel van a sóképzésben részt vevő bázikus nitrogénatomhoz. Az (I) képletű 1-(4-klór-fenil)-fenil-metil-piperazin optikai izomerjeinek elválasztása egymástól azért nehéz, mert az (I) képletű vegyület két bázikus nitrogénatomot tartalmaz, amelyek közül az optikai centrumhoz közel eső szférikusán gátolt és nehezebben képez sót, mint a piperazingyűrű távolabbi, 4-es helyzetű nitrogénatomja. Tovább nehezíti az ilyen vegyületek rezolválását, hogy a két bázikus nitrogénatom jelenléte miatt a sóképzéshez két ekvivalens mennyiségű rezolválósavat kell használni.
Mivel a racém (I) képletű 1-(4-klór-fenil)-fenil-metilpiperazin a fent említett két bázikus nitrogénatom jelenléte miatt jó termeléssel nem választható szét optikai izomerjeire, az 1 236 722 számú európai szabadalmi bejelentés feltalálói a racém (I) képletű piperazinszármazék piperazingyűrűjét 4-es helyzetben acilezték és az (V) képletű tercier-butoxi-karbonilezett származékot rezolválták. Az acilezéssel elérték, hogy a molekula csak egy bázikus nitrogénatomot tartalmaz, tehát a rezolválósav mennyisége 1 mólekvivalens mennyiségre csökkenthető. A sóképzés az acilezést követően az optikai centrum melletti helyzetben történik, így az elválasztás hatékonysága is javítható. Az (V) képletű, butoxi-karbonil-csoporttal védett vegyületet D-(+)-O,O-dibenzoil-borkősavval rezolválták és az elsődleges terméket 78%-os enantiomertisztaságban kapták. A védőcsoport hidrolízisét követően a bázist többször átkristályosították. Az eljárás hátránya, hogy a védőcsoport kialakítása és hidrolízise költséges, a racém piperazinra számított termelés mindössze 30%.
A tapasztalatok szerint az (I) képletű vegyület piperazingyűrűjének 4-es helyzetű nitrogénatomján csak olyan védőcsoport alkalmazható, amelyet enyhe körülmények között, nem vizes közegben, alacsony hőmérsékleten, az aszimmetriacentrum racemizációja nélkül is lehasítható. Tapasztalataink szerint az optikailag aktív (I) képletű 1-(4-klór-fenil)-fenil-metil-piperazin savas és lúgos közegben már szobahőmérsékleten is lassan racemáttá alakul. A racemizáció vizes alkáli-hidroxidok jelenlétében igen gyors, ezért olyan védőcsoportok, amelyek lúgos hidrolízissel távolíthatók el, például az acetil-vagy etoxi-karbonil-csoport, a racemizáció jelentős veszélye nélkül nem alkalmazhatók.
A 617 028 lajstromszámú európai szabadalomban leírt eljárás szerint az optikai centrum kialakítását a szintézis korai fázisában végzik. Kiindulási anyagként
HU 227 074 Β1 a (VI) képletű (R)-(-)-1 -(4-klór-fenil)-fenil-metil-amint használják, amelynek előállítása a racém elegyből például Ingold és Wilson módszere szerint kámforszulfonsavval (J. Chem. Soc. 1933, 1493) vagy Clemo és Gadner eljárása szerint vizes közegben, (+)-borkősavval végezhető (J. Chem. Soc. 1939, 1958). A piperazingyűrű kialakítása gyűrűzárással történik. Ehhez a nagyszámú mellékreakció és jelentős mértékű polimerképződés miatt N,N-bisz(2-klór-etil)-amin helyett annak nitrogénen helyettesített származékait, például a (VII) képletű N,N-bisz-(2-klór-etil)-4-metil-benzolszulfonamidot vagy a (Vili) képletű N,N-bisz(2-klór-etil)-benzilamint alkalmazzák. A szintézis során a (II) képletű optikailag aktív 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[p-toluolszulfonilj-piperazint a (VI) képletű optikailag aktív (4-klórfenil)-fenil-metil-amin és a (VII) képletű N,N-bisz(2-klóretil)-4-metil-benzolszulfonamid reagáltatásával állítják elő, amelyet Ν,Ν-diizopropil-etil-aminban négy órán át 127 °C hőmérsékleten forralva végeznek. A terméket kristályosítják és a p-toluolszulfonil csoportot 30%-os hidrogén-bromiddal ecetsavban 24 órát szobahőmérsékleten kevertetve távolítják el. Az erélyes körülmények között jelentős mértékben végbemenő racemizáció visszaszorítása érdekében a reakcióelegyhez 4 mólekvivalens mennyiségű 4-hidroxi-benzoesavat adnak, amely a terméket szennyezheti. A terméket mintegy 85%-os termeléssel nyerik, amelyet átkristályosítással még tovább tisztítanak. Más szerzők szerint (Oplatka, C. J. et al., Synthesis 1995, 766) az ismertetett eljárással az (I) képletű vegyület megfelelő optikai tisztaságban 59%-os kitermeléssel nyerhető.
Az eljárás hátránya, hogy a tozilcsoport hidrolízise igen erélyes reakciókörülményeket igényel és jelentős mértékű racemizáció következik be, amely csak további adalék anyagok hozzáadásával mérsékelhető. Ezek az anyagok gazdaságossági hátrányt jelentenek és a terméket szennyezhetik.
A szerves kémiában nitrogénatomok védőcsoportjaként gyakran használják a benzilcsoportot, amely eltávolítása palládium-szén katalizátor jelenlétében, 25-80 °C hőmérsékleten vagy platina- vagy Raneynikkel-katalizátoron magasabb nyomáson és hőmérsékleten végzett katalitikus hidrogénezéssel elvégezhető. A (Vili) képletű N,N-(bisz-klór-etil)-benzil-amint savmegkötő szer jelenlétében a (VI) képletű 1-(4-klórmetil)-metil-fenil-aminnal reagáltatva a (III) képletű 1 -[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-benzil-piperazin keletkezik. A (III) képletű vegyületből azonban palládiumszén katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel nem távolítható el szelektíven a benzilcsoport, mivel az N-(4-klór-benzhidril) szerkezeti rész gyorsabban hasad le, mint a benzilcsoport. A 2 709 169 lajstromszámú USA szabadalom feltalálói a racém 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-benzil-piperazin N-benzil-csoportjának lehasítását Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében 75%-os kitermeléssel oldották meg. A reakciót 150 °C hőmérsékleten és 100 bar nyomáson végezték. Optikailag aktív vegyületből kiindulva azonban ezen a magas hőmérsékleten teljes racemizáció következik be, ezért ez az eljárás az optikailag aktív (I) képletű piperazinszármazék előállítására nem alkalmas.
A 4-es helyzetű nitrogénatomján a könnyen lehasítható 2,2,2-triklór-etoxi-csoporttal védett (IX) képletű bisz(2-klór-etil)-amin és a (VI) képletű 1-(4-klór-fenil)metil-fenil-amin közvetlen reakciójában csak alacsony termeléssel keletkezik a kívánt (IV) képletű helyettesített piperazinszármazék, mivel a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport a piperazingyűrű-zárás erélyes körülményei között, 100 °C-on, savmegkötő szer jelenlétében, csaknem teljesen dehidrohalogéneződik.
Kutatómunkánk során célkitűzésünk volt a technika állása szerint ismert eljárásoknál kedvezőbb eljárás kidolgozása, amelynek alkalmazásával az optikailag aktív, (I) képletű 1-(4-klór-fenil)-metil-fenil-piperazin jó termeléssel, nagy optikai és kémiai tisztaságban, gazdaságosan állítható elő.
A fenti célkitűzést a találmányunk szerinti módon oldjuk meg.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a (III) képletű 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-benzil-piperazint igen enyhe körülmények között, szobahőmérsékleten egy-két óra alatt a (X) képletű 2,2,2-triklór-etil-klór-formáttal reagáltatva, jó termeléssel a (IV) képletű 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-piperazin keletkezik. Habár a technika állása szerint ismert, hogy alifás aminok N-benzil-csoportja klór-szénsav-észterekkel néhány esetben uretánná alakítható, ezt a reakciót helyettesített piperazinszármazékok esetére nem írták le. A benzilcsoport alkoxi-karbonil-csoportra történő cseréje nem volt ismeretes a szakirodalomból. Meglepő módon ebben a reakcióban a 4-klór-benzhidrilcsoport csak sokkal kisebb mértékben hasad le, és a mellékreakcióban keletkező termék a reakcióelegyből kiválik és maradéktalanul kiszűrhető. Optikailag aktív (VI) képletű 1-(4-klór-fenil)-metil-fenil-aminból kiindulva, racemizáció sem a (III) képletű 1 -[(4-klór-fenil)fenil-metil]-4-benzil-piperazin, sem a (IV) képletű 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-piperazin előállítása során nem következik be.
A 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport a reakcióban kapott (IV) képletű 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-(2,2,2triklór-etoxi-karbonil)-piperazinból igen enyhe körülmények között, nem vizes közegben, toluol oldószerben, cink és ecetsav jelenlétében racemizáció nélkül lehasítható. A védőcsoport eltávolítását követően az (I) képletű 1-(4-klór-fenil)-fenil-metil-piperazint a technika állásához képest új fumarátsó formájában izoláltuk.
Találmányunk szerint tehát az (I) képletű 1 -(4-klórfenil)-fenil-metil-piperazin racém és optikailag aktív formáit oly módon állíthatjuk elő, hogy a (VI) képletű 1-(4-klór-fenil)-metil-fenil-amin megfelelő formáját a (Vili) képletű N,N-(bisz-2-klór-etil)-benzil-aminnal reagáltatjuk és a kapott (III) képletű, racém vagy optikailag aktív 1 -(4-klór-fe η i I )-fe n i l-meti I -4-benzi I-p i perazi n t 2,2,2-triklór-etoxi-klór-formáttal reagáltatjuk, a védőcsoportot eltávolítjuk és az (I) képletű piperazinszármazékot fumarátsója formájában izoláljuk. A (XI) képletű 1-(4-klór-fenil)-fenil-metil-piperazin-fumarát (1:1) új vegyület.
HU 227 074 Β1
A jelen szabadalmi bejelentésben savaddíciós só kifejezés alatt a kérdéses vegyület szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sóit értjük. Sóképzésre alkalmas szervetlen sav például a sósav, brómhidrogénsav, foszforsav, salétromsav vagy kénsav. Szerves savakként például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, maleinsavat, fumársavat, borostyánkősavat, tejsavat, almasavat, borkősavat, citromsavat, aszkorbinsavat, malonsavat, oxálsavat, mandulasavat, pikrinsavat, glikolsavat, ftálsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, naftalinszulfonsavat vagy metánszulfonsavat lehet alkalmazni. Szervetlen savval képzett sónak tekintjük továbbá a karbonátokat, hidrogén-karbonátokat, szulfidokat és hidrogén-szulfitokat és szulfitokat.
Találmányunk további tárgya a (IV) képletű 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(2,2,2-triklór-etil)-oxi-karbonilj-piperazin racém és optikailag aktív formái, továbbá ezek savaddíciós sói.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a (IV) képletű 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-[(2,2,2-triklór-etil)-oxi-karbonilj-piperazin előállítására, amelyet a (III) képletű 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-benzil-piperazin és a (X) képletű 2,2,2-triklór-etil-klór-formát reagáltatásával végzünk.
A reakció során kiindulási anyagként akár racém, akár optikailag aktív, lényegében enantiomer tisztaságú (III) képletű 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-benzil-piperazint alkalmazhatunk, amikor is a reakcióban értelemszerűen vagy racém, vagy optikailag aktív termék keletkezik.
A reakció során a (III) képletű 1-[(4-klór-fenil)-fenilmetil]-4-benzil-piperazint célszerűen bázis formájában reagáltatjuk 1,0-1,2 mólekvivalens mennyiségű (X) képletű 2,2,2-triklór-etil-klór-formáttal. Előnyösen 1,05 mólnyi (X) képletű reagenst alkalmazunk.
A reakció során savmegkötö szer alkalmazása nem szükséges, mivel a képződő (IV) képletű vegyület a sósavval sót képez, azonban kívánt esetben savmegkötő szer is alkalmazható a reakcióhoz. Ilyenkor e célra szervetlen bázist, például nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy szerves bázist, például piridint, tributil-amint vagy trietil-amint alkalmazhatunk.
A reakciót közömbös oldószerben, előnyösen aromás oldószerekben (például toluol, benzol) végezzük, de használható dipoláris aprotikus oldószer (pl. dimetilformamid, dimetil-szulfoxid) vagy éter típusú oldószer, például diizobutil-éter, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán) is.
A reakció során nemcsak a benzilcsoport, hanem mellékreakcióban a (IV) képletű 1-[(4-klór-fenil)-fenil-meti l]-4-[(2,2,2-triklór-etil )-oxi-karbon i l]-pi perazi n 1 -(4-klórbenzhidril)-csoportjának uretánná alakulása is megtörténik. A reakciókörülményektől függő mértékben, általában 5—25%-nyi mennyiségben képződő (XII) képletű 1-benzil-4-(2,2,2-trietoxi-karbonil)-piperazin-hidroklorid aromás oldószerekből maradéktalanul kikristályosodik, így a reakcióelegyből egyszerűen szűréssel elválasztható.
A reakciót -20 és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 15-20 °C hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő az oldószertől és a reakció hőmérsékletétől függően 1-4 óra.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) képletű 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin és fumarátsója előállítására, amelyet a (IV) képletű 1-[(4-klór-fenil)fenil-metil]-4-[(2,2,2-triklór-etil)-oxi-karbonil]-piperazinból kiindulva, cink és sav jelenlétében végbemenő reduktív védőcsoport-eltávolítással végzünk.
A redukcióhoz a cinket a (IV) képletű kiindulási vegyület moláris mennyiségére vonatkoztatva 1-5 mólekvivalens, előnyösen 1,5-2,5 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk.
Kiindulási anyagként a (IV) képletű vegyületet bázis vagy sósavas só formájában is alkalmazhatjuk. Célszerűen sósavas sót használunk.
A reakció kivitelezése során oldószerként vizet vagy szerves oldószereket, például étereket, aromás oldószereket, vizes sósav- vagy ecetsavoldatot vagy ezek tetszőleges arányú elegyét alkalmazhatjuk.
A reakciót 0 és 50 °C között, előnyösen 20-25 °C-os hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő néhány óra.
A fent ismertetett szintézisek bármelyike kiindulási anyagaként racém vagy optikailag aktív formát is használhatunk, ilyen módon értelemszerűen a racém vagy optikailag aktív intermediert nyerjük a reakció termékeként.
A szintézis előnyös megvalósítási módja szerint a (III) képletű optikailag aktív terméket a (IV) optikailag aktív vegyület preparálása nélkül, „one-pot” eljárással közvetlenül az (I) képletű optikailag aktív piperazinná, előnyösen fumarátsóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárást - az oltalmi kör korlátozása nélkül - az alábbi példákon szemléltetjük.
1. példa (R)-(+)-1-(4-Klór-fenil)-fenil-metil-4-benzilpiperazin-dihidroklorid előállítása (III) képletű vegyület)
200 ml n-butanolhoz kevertetés közben hozzáadunk 21,8 g (0,10 mól) (R)-(—)-(4-klór-fenil)-fenil-metil-amint, 33,6 g (0,40 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot, 25,6 g (0,11 mól) N,N-bisz(2-klór-etil)-benzil-aminhidrokloridot és 1,0 g nátrium-jodidot. Az elegyet 2 órán át 110 °C-on kevertetjük, majd a reakcióban keletkezett nátrium-klorid kiszűrése előtt a szuszpenziót 2 órára 0 °C-ra hűtjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot háromszoros térfogatú izopropanolban oldjuk. Az oldatot 250 ml izopropanol és 30 ml tömény vizes sósavoldat elegyébe csepegtetjük. A kikristályosodott terméket 0 °C-on szűrjük, mossuk, szárítjuk.
Nyeredék: 38,5 g (85,5%) csaknem fehér kristály Olvadáspont: 245-246 °C.
Analízis a C24H25CIN2.2HCI (449,9) képletre számítva:
Számított: C: 64,07 H: 6,05 Cl: 23,65 N: 6,23 Mért: 0:63,85 H: 6,12 01:23,44 N: 6,28
Optikai tisztaság (királis nagyhatékonyságú folyadékkromatográfia): 99,5%
HU 227 074 Β1
2. példa (R) -(—)-1 -(4-Klór-fenil)-fenil-metil-4-benzil-piperazin bázis előállítása (III) képletű vegyület
Az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a preparálás során a szervetlen sók kiszűrését követően a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 250 ml etil-acetátban vesszük fel, az etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A bepárlási maradékot, amely sárga olaj, 150 ml metanolból -20 °C-on 24 órán át kristályosítjuk, a bázist kiszűrjük, metanollal mossuk, szárítjuk.
Nyeredék: 38,5 g (65,0%) csaknem fehér kristály. Olvadáspont: 76-78 °C.
Analízis a C24H25CIN2 (376,9) képletre számítva: Számított: 0:76,48 H: 6,69 01:9,41 N: 7,43
Mért: 0:76,12 H: 6,82 Cl: 9,30 N: 7,51
Optikai tisztaság (királis nagyhatékonyságú folyadékkromatográfia): 99,9%
3. példa (S) -(-)-1-(4-Klór-fenil)-fenil-metil-4-benzilpiperazin-dihidroklorid előállítása
Az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a reakcióhoz 21,8 g (0,1 mól) R-(—)-(4-klór-fenil)fenil-metil-amin helyett ugyanolyan mennyiségű (S)-(+)-(4-klór-fenil)-fenil-metil-amint, valamint oldószerként n-butanol helyett azonos mennyiségű metilcelloszolvot (2-metoxi-etanol) használunk.
Nyeredék: 33,1 g (73,7%) csaknem fehér kristály Olvadáspont: 245-246 °C.
Analízis a C24H25CIN2.2HCI (449,9) képletre számítva: Számított: 0:64,07 H: 6,05 Cl: 23,65 N: 6,23
Mért: 0:64,04 H: 6,16 01:23,74 N: 6,12
Optikai tisztaság (királis nagyhatékonyságú folyadékkromatográfia): 99,4%
4. példa (R)-(+)-1-(4-Klór-fenil)-fenil-metil-4-benzil-piperazin-dihidroklorid előállítása (III) képletű vegyület Az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy savmegkötő szerként nátrium-hidrogén-karbonát helyett 27,4 g (0,20 mól) kálium-karbonátot, oldószernek az n-butanol helyett azonos térfogatú metilcelloszolvot alkalmazunk.
Nyeredék: 38,5 g (85,5%) csaknem fehér kristály Olvadáspont: 245-246 °C.
Analízis a C24H25CIN2.2HCI (449,9) képletre számítva: Számított: 0:64,07 H: 6,05 01:23,65 N: 6,23
Mért: 0:63,72 H: 6,22 01:23,51 N: 6,32
Optikai tisztaság (királis nagyhatékonyságú folyadékkromatográfia): 99,4%
5. példa (R)-(+)-1-(4-Klór-fenil)-fenil-metil-4-benzilpiperazin-dihidroklorid előállítása (III) képletű vegyület
Az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy savmegkötő szernek nátrium-hidrogén-karbonát helyett 40,4 g (0,40 mól) trietil-amint, oldószerként az n-butanol helyett azonos térfogatú dioxánt használunk.
Nyeredék: 35,4 g (75,6%) csaknem fehér kristály Olvadáspont: 245-246 °C.
Analízis a C24H25CIN2.2HCI (449,9) képletre számítva: Számított: 0:64,07 H: 6,05 01:23,65 N: 6,23 Mért: 0:63,94 H:6,19 Cl: 23,85 N: 6,34
Optikai tisztaság (királis nagyhatékonyságú folyadékkromatográfia): 98,9%
6. példa (R)-(+)-4-[(4-Klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin-1 karbonsav-2,2,2-triklór-etil-észter-hidroklorid (1:1) [(IV) képletű vegyület]
37,7 g (0,1 mól) (R)-(-)-1 -[(4-klór-fenil)-fenil-metilj4-benzil-piperazin bázis 300 ml toluolban készült oldatához kevertetés közben 23,3 g (0,11 mól) 2,2,2-triklóretil-klór-formát 50 ml toluolos oldatát csepegtetjük. A zavaros szuszpenziót két órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, a reakcióelegy pH-ját 10 t% sósavtartalmú etil-acetáttal 1,0-1,5 közé állítjuk, a kristályos mellékterméket (1 -benzil-piperazin-4-(2,2,2-triklór-etil)uretán-hidroklorid) kiszűrjük, a szűrletet vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a toluolos fázist kálium-karbonáton kevertetve szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot, amely 53,5 g sárga, állás közben kristályosodó olaj, 160 ml izopropil-alkoholban oldjuk, majd kevertetés közben fél óra alatt, 40-55 °C hőmérsékleten 37 ml 15 g/100 ml sósavtartalmú izopropil-alkoholt (sósavtartalma 5,5 g, 0,15 mól) csepegtetünk hozzá. A sósav beadagolását követően a szuszpenziót egy óra alatt -5 °C hőmérsékletre hűtjük, kétórás kevertetés után a kristályokat szűrjük, a szűrőn izopropanollal mossuk, szárítjuk.
Nyeredék: 37,1 g (74,5%) fehér kristály
Olvadáspont: 244-246 °C.
Analízis a C20H2qCI4N2O2.HCI (498,7) képletre számítva:
Számított: 0:48,17 H:4,24 01:35,55 N: 5,62 Mért: C:48,05 H:4,32 Cl:35,85 N: 5,71
Optikai tisztaság (királis nagyhatékonyságú folyadékkromatográfia): 99,2%
7. példa (R)-(+)-4-[(4-Klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin-1 karbonsav-2,2,2-triklór-etil-észter [(IV) képletű vegyület bázisa]
A 6. példa szerint előállított 5,0 g (10 mmol) sósavas sót 50 ml víz és 50 ml etil-acetát elegyébe szórjuk, kevertetés közben 10 t%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH 14-ig lúgosítjuk, a két fázist elválasztjuk, az etil-acetátos fázist kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot 20 ml izopropil-alkohóiból kristályosítjuk.
Nyeredék: 3,89 g (84,2%) fehér kristály
Olvadáspont: 96-97 °C.
Analízis a C20H20CI4N2O2 (462,2) képletre számítva: Számított: 0:51,97 H:4,36 Cl: 30,68 N: 6,06 Mért: 0:51,84 H: 4,52 01:30,85 N: 5,97
Optikai tisztaság (királis nagyhatékonyságú folyadékkromatográfia): 99,8%
HU 227 074 Β1
8. példa (S)-(- )-4-(4-Klór-fenil)-fenil-metil-piperazin-1 karbonsav-2,2,2-triklór-etil-észter-hidroklorid (1:1) [(IV) képletű vegyület]
A 6. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként a 3. példa szerint előállított (S)-(-)-1-(4-klór-fenil)-fenil-metil-4-benzilpiperazin-diklór-hidrátot használjuk a reakcióhoz. Nyeredék: 33,1 g (66,4%) fehér kristály
Olvadáspont: 242-246 ’C.
Analízis a C20H20CI4N2O2.HCI (498,7) képletre számítva:
Számított: 0:48,17 H: 4,24 01:35,55 N: 5,62
Mért: 0:48,22 H:4,38 01:35,14 N: 5,79
Optikai tisztaság (királis nagyhatékonyságú folyadékkromatográfia): 98,5%
9. példa (R)-(+)-4-(4-Klór-fenil)-fenil-metil-piperazin-1 karbonsav-2,2,2-triklór-etil-észter [(IV) képletű vegyület bázisa]
A 6. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy toluol helyett azonos térfogatú dimetilformamidban, 15 ’C hőmérsékleten végezzük a reakciót és a reakció elején az elegyhez 15,1 g (0,15 mól) trietil-amint adunk. A preparálás során a reakcióelegyet 300 ml jeges vízre öntjük, a terméket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A maradék olajat hexán-éter 1:1 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk, a terméket szűrjük, szárítjuk.
Nyeredék: 28,9 g (62,6%) fehér kristály
Olvadáspont: 96-97 °C.
Analízis a C20H20CI4N2O2 (462,2) képletre számítva: Számított: 0:51,97 H:4,36 01:30,68 N: 6,06
Mért: 0:51,89 H:4,42 01:30,85 N: 5,96
Optikai tisztaság (királis nagyhatékonyságú folyadékkromatográfia): 99,0%
10. példa (R)-(-)-[1-(4-Klór-fenil)-fenil-metil]-piperazindihidroklorid [(I) képletű vegyület]
Egy készülékbe bemérünk 250 ml tetrahidrofuránt, 25 ml metanolt és 5,0 ml (60 mmol) 37 t%-os tömény sósavoldatot. Az elegyet 15 ’C hőmérsékletre hűtjük és intenzív kevertetés közben 5,5 g (84 mmol) cinkport adunk hozzá, majd több részletben, 5-10 °C hőmérsékleten 12,5 g (25,1 mmol) 6. példa szerint előállított (R)-(+)-4-(4-klór-fen i I )-f e η i I-meti I-p i perazi n -1 karbonsav-2,2,2-triklór-etil-észter-hidrokloridot adunk hozzá. A szuszpenziót egy órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakció végén a reagálatlan cinkport kiszűrjük, a szűrlethez 150 ml vizet és 150 ml etil-acetátot adunk, elválasztás után a szerves fázist 5 t%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk.
A maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, majd kevertetés közben 80 ml 10 g/100 ml sósavtartalmú etilacetátba csepegtetjük. Az azonnal kiváló sót hűtés után szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk.
Nyeredék: 7,7 g (85,4%) fehér kristály
Olvadáspont: 198-202 °C.
Analízis a C17H19CIN2.2HCI (359,7) képletre számítva: Számított: 0:56,76 H: 5,88 01:29,57 N: 7,79
Mért: 0:56,45 H: 5,74 01:29,25 N: 7,61
Optikai tisztaság (királis nagyhatékonyságú folyadékkromatográfia): 98,7%
11. példa (R) -(—)-1-[(4-Klór-fenil)-fenil-metil]-piperazinfumarát (1:1) [(I) képletű vegyület]
300 ml toluol, 30 ml (0,52 mól) 96 t%-os ecetsav és 30 ml metanol elegyébe kevertetés közben beleszórunk 13,0 g (0,2 mól) cinkport, végül három egyenlő részletben 15 perc alatt hozzáadunk 50,0 g (0,10 mól)
6. példa alapján előállított (R)-(+)-4-[(4-klór-fenil)-fenilmetil]-piperazin-1-(2,2,2-triklór-etil)-uretán-hidrokloridsót. A szürke szuszpenzió hőmérséklete 10 perc alatt kb. 41-45 °C-ra emelkedik. A reakciót intenzív szén-dioxid-gáz-fejlődés kíséri. Egy óra után a szuszpenziót szűrjük, a szűrlethez 40 ml vizet és 38,5 ml 25 t%-os ammóniaoldatot adunk. A két fázist elválasztjuk, a felső toluolos fázist kálium-karbonáttal szárítjuk, bepároljuk. A bepárlási maradék 42 g sárga olaj, amelynek tartalma bázis alapján mérve 75,5%. A sárga olajat 500 ml acetonban oldjuk, hozzászórunk 12,8 g (0,11 mól) fumársavat. Az eleinte olajosán kiváló terméket három órán át 25 ’C-on kevertetjük, szűrjük és súlyállandóságig szárítjuk.
Nyeredék: 31,3 g (77,8%) csaknem fehér kristály Olvadáspont: 146-148 ’C.
Analízis a Ο21Η23ΟΙΝ2Ο4 (402,9) képletre számítva: Számított: 0:62,61 H: 5,75 Cl: 8,80 N: 6,95
Mért: 0:62,27 H: 5,72 01:8,79 N: 6,84
Optikai tisztaság (királis nagyhatékonyságú folyadékkromatográfia): 99,8%
12. példa (S) -(+)-1-[(4-Klór-fenil)-fenil-metil]-piperazinfumarát (1:1) [(I) képletű vegyület]
A 11. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a reakcióhoz (R)-(+)-4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]piperazin-1 -(2,2,2-triklór-etil)-uretán-hidrokloridsó helyett a 8. példa alapján előállított (S)-(—)-4-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin-1-(2,2,2-triklór-etil)-uretán-hidrokloridsót használunk.
Nyeredék: 24,2 g (60,0%) csaknem fehér kristály Olvadáspont: 145-148 ’C.
Optikai tisztaság (királis nagyhatékonyságú folyadékkromatográfia): 99,2% (S)-(+)-1-[(4-Klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin bázis olvadáspontja: 94-96 ’C (hexán).
13. példa (R)-(—)-1-[(4-Klór-fenil)-fenil-metil]-piperazinfumarát (1:1) [(I) képletű vegyület]
45,0 g (0,10 mól) (R)-(+)-1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]4-benzil-piperazin-dihidrokloridot 300 ml toluolban szuszpendálunk, majd intenzív kevertetés közben 50 g jeget, 50 ml vizet és 25 ml vizes ammónium-hidroxid6
HU 227 074 Β1 oldatot adunk hozzá. A két fázist elválasztjuk, a felső toluolos oldatot kálium-karbonáton kevertetve szárítjuk, szűrjük. A szűrlethez kevertetés közben 23,3 g (0,11 mól) 2,2,2-triklór-etil-klór-formát 50 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük. A zavaros szuszpenziót két órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, a kristályos mellékterméket kiszűrjük, a szűrlethez 30 ml 96 t%-os ecetsavat, 30 ml metanolt, majd kevertetés közben 13,0 g (0,2 mól) cinkport adunk. A reakciót intenzív szén-dioxid-gáz-fejlődés kíséri. Egy óra múlva a szuszpenziót szűrjük, a szűrlethez 40 ml vizet és 38,5 ml 25 t%-os ammónium-hidroxid-oldatot adunk. A két fázist elválasztjuk, a felső toluolos fázist káliumkarbonáttal szárítjuk, bepároljuk.
A bepárlási maradékként kapott 35,2 g sárga olajat 350 ml acetonban oldjuk, és kevertetés közben 11,6 g (0,1 mól) fumársavat adunk hozzá. Az elegyet oldódásig forraljuk, a termék hűtés hatására kiválik, a kristályokat három órát szobahőmérsékleten kevertetjük, szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk.
Nyeredék: 27,9 g (65,8%) csaknem fehér kristály Olvadáspont: 146-148 °C.
Optikai tisztaság (királis nagyhatékonyságú folyadékkromatográfia): 99,6%
Claims (18)
1. Eljárás (I) képletű 1 -[(4-klór-fenil)-metil-fenil]-piperazin, valamint ennek enantiomerjei vagy savaddíciós sói, valamint az enantiomerek savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy (III) képletű, adott esetben lényegében csak az egyik enantiomerből álló 1 -[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-benzil-piperazint a (X) képletű 2,2,2-triklór-etil-klór-formáttal reagáltatjuk, majd a keletkező (IV) képletű 1-[(4-klór-fenil)fenil-metil]-4-(2,2,2-triklór-etoxi-karboni l)-piperazi nt az (I) képletű 1-[(4-klór-fenil)-metil-fenil]-piperazinná alakítjuk.
2. Eljárás a (IV) képletű 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-piperazin, ennek enantiomerjei vagy savaddíciós sói, valamint az enantiomerek savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű, adott esetben lényegében csak az egyik enantiomerből álló 1-[(4-klór-fenil)-fenilmetil]-4-benzil-piperazint a (X) képletű 2,2,2-triklóretil-klór-formáttal reagáltatjuk, majd kívánt esetben a keletkező (IV) képletű 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metilj4-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-piperazint savaddíciós sójává alakítjuk.
3. A (IV) képletű 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metilj4-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-piperazin, ennek enantiomerjei és savaddíciós sói.
4. A (XII) képletű 1-benzil-4-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-piperazin és savaddíciós sói.
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű, 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-benzil-piperazint 1,0-1,2 mólekvivalens, előnyösen 1,05 mólekvivalens mennyiségű (X) képletű 2,2,2triklór-etil-klór-formáttal reagáltatjuk.
6. Az 1., 2. vagy az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű 1-[(4-klór-fenil)fenil-metil]-4-benzil-piperazin és a (X) képletű 2,2,2triklór-etil-klór-formát reagáltatását szervetlen vagy szerves bázis típusú savmegkötő szer jelenlétében végezzük.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szervetlen bázisként alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidrokarbonátot vagy -karbonátot, szerves bázisként trietil-amint, tributil-amint vagy piridint alkalmazunk.
8. Az 1., 2., valamint az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 1-[(4-klórfenil)-fenil-metil]-4-benzil-piperazin és a (X) képletű 2,2,2-triklór-etil-klór-formát reakciója során oldószerként valamely aromás, poláros aprotikus vagy éter típusú szerves oldószert alkalmazunk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aromás oldószerként benzolt vagy toluolt, poláros aprotikus oldószerként Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot, éter típusú oldószerként diizopropilétert, dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt alkalmazunk.
10. Az 1., 2., valamint az 5-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót -20 és 40 °C, előnyösen 15 és 20 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metilj4-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-piperazin (I) képletű 1-[(4-klór-fenil)-metil-fenil]-piperazinná történő átalakítását reduktív eljárással végezzük.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót savas közegben cinkkel végezzük.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metilj4-(2,2,2-tri klór-etoxi-karbon i l)-pi perazi n moláris mennyiségére viszonyítva 1-5 mólekvivalens, előnyösen 1,5-2,5 mólekvivalens mennyiségű cinket használunk.
14. Az 1. vagy a 11-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű 1 -[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-piperazin (I) képletű 1-[(4-klór-fenil)-metil-fenil]-piperazinná történő átalakítása során oldószerként vizet, vizes savoldatot, például vizes ecetsavoldatot vagy vizes sósavoldatot, aromás szénhidrogént, előnyösen toluolt vagy ezek elegyét használjuk.
15. Az 1. vagy a 11-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű
I- [(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-piperazin (I) képletű 1-[(4-klór-fenil)-metil-fenil]-piperazinná történő átalakítását 0 és 50 °C hőmérséklet között, előnyösen 20 és 25 °C hőmérséklet között végezzük.
16. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, valamint a
II- 15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű 1-[(4-klór-fenil)-fenilmetil]-4-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-piperazin (I) képle7
HU 227 074 Β1 tű 1-[(4-klór-fenil)-metil-fenil]-piperazinná történő átalakítását követően az (I) képletű 1-[(4-klór-fenil)-metilfenilj-piperazint a (XI) képletű fumársavas só formájában izoláljuk.
17. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a (III) képletű (R)-(+)-1 -[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-benzil-piperazint használunk.
18. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a (IV) képletű (R)-(+)-15 [(4-klór-fenil)-fenil-metil]-4-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)piperazint alkalmazunk.
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0501139A HU227074B1 (en) | 2005-12-08 | 2005-12-08 | An optically active carbamic acid derivative, method for producing the same and use as a pharmaceutical intermediate |
| UAA200808116A UA92195C2 (ru) | 2005-12-08 | 2006-08-12 | Оптически активные карбаматы, способ их получения и их применение в качестве фармацевтических промежуточных соединений |
| AT06831510T ATE545638T1 (de) | 2005-12-08 | 2006-12-08 | Optisch aktive carbamate, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung als pharmazeutische zwischenprodukte |
| PCT/HU2006/000109 WO2007066163A2 (en) | 2005-12-08 | 2006-12-08 | Optically active carbamates, process for preparation thereof and use thereof as pharmaceutical intermediates |
| JP2008543923A JP2009518379A (ja) | 2005-12-08 | 2006-12-08 | 光学的に活性なカルバメート、その製法及び医薬品成分としての使用 |
| US12/096,636 US7851627B2 (en) | 2005-12-08 | 2006-12-08 | Optically active carbamates, process for preparation thereof and use thereof as pharmaceutical intermediates |
| EA200801507A EA015801B1 (ru) | 2005-12-08 | 2006-12-08 | Оптически активные карбаматы, способ их получения и их применение в качестве фармацевтических промежуточных соединений |
| EP06831510A EP1963296B1 (en) | 2005-12-08 | 2006-12-08 | Optically active carbamates, process for preparation thereof and use thereof as pharmaceutical intermediates |
| CNA2006800462042A CN101356162A (zh) | 2005-12-08 | 2006-12-08 | 旋光性氨基甲酸酯、其制备方法和作为药物中间体的用途 |
| NO20083068A NO20083068L (no) | 2005-12-08 | 2008-07-08 | Optisk aktive karbamater, fremgangsmate for deres fremstilling og anvendelse derav som farmasoytiske mellomprodukter |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0501139A HU227074B1 (en) | 2005-12-08 | 2005-12-08 | An optically active carbamic acid derivative, method for producing the same and use as a pharmaceutical intermediate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0501139D0 HU0501139D0 (en) | 2006-02-28 |
| HUP0501139A2 HUP0501139A2 (en) | 2007-08-28 |
| HU227074B1 true HU227074B1 (en) | 2010-06-28 |
Family
ID=89986439
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0501139A HU227074B1 (en) | 2005-12-08 | 2005-12-08 | An optically active carbamic acid derivative, method for producing the same and use as a pharmaceutical intermediate |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7851627B2 (hu) |
| EP (1) | EP1963296B1 (hu) |
| JP (1) | JP2009518379A (hu) |
| CN (1) | CN101356162A (hu) |
| AT (1) | ATE545638T1 (hu) |
| EA (1) | EA015801B1 (hu) |
| HU (1) | HU227074B1 (hu) |
| NO (1) | NO20083068L (hu) |
| UA (1) | UA92195C2 (hu) |
| WO (1) | WO2007066163A2 (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100928776B1 (ko) * | 2007-09-07 | 2009-11-25 | 한미약품 주식회사 | (ｒ)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 또는 이의 염의제조방법 |
| KR101427100B1 (ko) | 2007-10-23 | 2014-08-08 | 주식회사 씨트리 | 광학활성을 갖는 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진의제조방법 |
| EP2062881B1 (en) * | 2007-11-21 | 2011-02-23 | Synthon B.V. | Process for making N-(diphenylmethyl)piperazines |
| US7989623B2 (en) * | 2007-11-21 | 2011-08-02 | Synthon Bv | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines |
| EP2307392A2 (en) * | 2008-06-02 | 2011-04-13 | Cipla Limited | Processes for the synthesis of levocetirizine and intermediates for use therein |
| US20100145049A1 (en) * | 2008-11-21 | 2010-06-10 | Jie Zhu | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines |
| WO2010057515A1 (en) * | 2008-11-21 | 2010-05-27 | Synthon B.V. | Levocetirizine by menthyl intermediate |
| WO2012101475A1 (en) | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Jubilant Life Sciences Limited | An improved process for the preparation of antihistaminic drugs via a novel carbamate intermediate |
| US8580886B2 (en) | 2011-09-20 | 2013-11-12 | Dow Corning Corporation | Method for the preparation and use of bis (alkoxysilylorgano)-dicarboxylates |
| KR20150003148A (ko) | 2011-12-02 | 2015-01-08 | 다우 코닝 코포레이션 | 에스테르―작용성 실란 및 그의 제조 및 용도； 및 상 전이 촉매로서의 이미늄 화합물의 용도 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE508650A (hu) * | ||||
| US2709169A (en) * | 1955-05-24 | X c chs | ||
| BE501277A (fr) * | 1951-02-15 | 1952-05-09 | H Morren | Procede de preparation de 1,4-aralcoyl-piperazines. |
| IT1140978B (it) * | 1980-05-23 | 1986-10-10 | Selvi & C Spa | 1-(4-clorobenzidril)-4-(2,3-diidros sipropil)-piperazina, metodi per la sua preparazione e relative composizione farmaceutiche |
| GB9305282D0 (en) | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Ucb Sa | Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine |
| JP2002249487A (ja) * | 2001-02-22 | 2002-09-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン誘導体、その光学活性な酸付加塩、それらの製造法、およびそれらを用いる光学活性な１−［（置換フェニル）フェニルメチル］ピペラジンの製造法。 |
-
2005
- 2005-12-08 HU HU0501139A patent/HU227074B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-12 UA UAA200808116A patent/UA92195C2/ru unknown
- 2006-12-08 EA EA200801507A patent/EA015801B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-12-08 AT AT06831510T patent/ATE545638T1/de active
- 2006-12-08 WO PCT/HU2006/000109 patent/WO2007066163A2/en active Application Filing
- 2006-12-08 EP EP06831510A patent/EP1963296B1/en active Active
- 2006-12-08 JP JP2008543923A patent/JP2009518379A/ja active Pending
- 2006-12-08 US US12/096,636 patent/US7851627B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-08 CN CNA2006800462042A patent/CN101356162A/zh active Pending
-
2008
- 2008-07-08 NO NO20083068A patent/NO20083068L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200801507A1 (ru) | 2008-10-30 |
| NO20083068L (no) | 2008-07-08 |
| WO2007066163A2 (en) | 2007-06-14 |
| EA015801B1 (ru) | 2011-12-30 |
| HU0501139D0 (en) | 2006-02-28 |
| WO2007066163A3 (en) | 2007-08-02 |
| EP1963296A2 (en) | 2008-09-03 |
| CN101356162A (zh) | 2009-01-28 |
| ATE545638T1 (de) | 2012-03-15 |
| US20090221823A1 (en) | 2009-09-03 |
| HUP0501139A2 (en) | 2007-08-28 |
| EP1963296B1 (en) | 2012-02-15 |
| UA92195C2 (ru) | 2010-10-11 |
| US7851627B2 (en) | 2010-12-14 |
| JP2009518379A (ja) | 2009-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227074B1 (en) | An optically active carbamic acid derivative, method for producing the same and use as a pharmaceutical intermediate | |
| TWI460164B (zh) | 哌化合物及其鹽酸鹽的製備方法 | |
| RU2433122C2 (ru) | Синтез ациламиноалкениленамидов, пригодных в качестве антагонистов вещества р | |
| US8569496B2 (en) | Piperazine salt and a process for the preparation thereof | |
| US6384227B2 (en) | Racemisation process for use in the manufacture of levobupivacaine and related piperidinecarboxanilide anaesthetic agents | |
| WO1997014689A1 (fr) | Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US7915421B2 (en) | Method for preparing phenyl acetic acid derivatives | |
| EP2062881B1 (en) | Process for making N-(diphenylmethyl)piperazines | |
| US6803465B2 (en) | Optically active 4-(tert-butoxycarbonyl)piperazine compound, and method for producing the same | |
| WO2011073705A1 (en) | Novel process for the preparation of piperazine compounds and hydrochloride salts thereof | |
| US7989623B2 (en) | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines | |
| SI22489A (sl) | Nov postopek za pripravo levocetirizina in njegovih intermediatov | |
| KR100928776B1 (ko) | (ｒ)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 또는 이의 염의제조방법 | |
| US8084606B2 (en) | Process for preparation of substantially optically pure levorotatory and dextrorotatory enantiomers of cetirizine using novel intermediates | |
| HU231050B1 (hu) | Eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására | |
| NL1037485C2 (en) | Levocetirizine by menthyl intermediate. | |
| US20100145049A1 (en) | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines | |
| JP2000007664A (ja) | 光学活性ピペラジン化合物、その中間体及びそれらの製造方法 | |
| WO2012101475A1 (en) | An improved process for the preparation of antihistaminic drugs via a novel carbamate intermediate | |
| JPH07247275A (ja) | オキサゾリジノン誘導体の単一のジアステレオマーの製造方法及びウレタン化合物の単一のジアステレオマーのフマル酸塩 | |
| JP2006036738A (ja) | アミノアルコール化合物の酸付加塩の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA9A | Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished | ||
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |