FR2784990A1

FR2784990A1 - Procede pour la preparation du 3-[n-[4-[4-(aminoiminomethyl) phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-n-(1-ethoxycarbonylmethylpiperidin -4-yl)amino] propionate d'ethyle

Info

Publication number: FR2784990A1
Application number: FR9813238A
Authority: FR
Inventors: Chantal Besse; Philippe Camus; Jacques Foch; Robert Gensac
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1998-10-22
Filing date: 1998-10-22
Publication date: 2000-04-28
Anticipated expiration: 2004-10-22
Also published as: AU6094699A; FR2784990B3; WO2000024740A1

Abstract

La présente invention décrit un procédé pour la préparation du 3-[N-{4-[4-(aminoiminométhyl)phényl]-1,3-thiazol-2-yl}-N-(1-éthoxycarbonylméthylpipéridin-4-yl)amino]propionate d'éthyle obtenu par réduction du 3-{N-[4-(4-[N-hydroxyaminoiminométhyl]phényl)-1,3-thiazol-2-yl]-N-(1-éthoxycarbonylméthylpipéridin-4-yl)amino}propionate d'éthyle lui-même préparé par action de l'hydroxylamine sur le nitrile correspondant.

Description

La présente invention concerne un procédé pour la préparation du 3-[N-{4-[4-

(aminoiminométhyl)phényl]-1,3-thiazol-2-yl}-N-(1-éthoxycarbonylméthylpipéridin-4-yl) amino]propionate d'éthyle, de formule:

ou un de ses sels avec un acide.

Ce composé (I) constitue un intermédiaire dans la synthèse de l'acide 3-[N-{4-

[4-(aminoiminométhyl)phényl]-1,3-thiazol-2-yl}-N-(1-carboxyméthylpipéridin-4-yl) amino] propionique également nommé SR 121566 de formule :

de ses sels pharmaceutiquement acceptables, solvats et hydrates et dans la

synthèse du 3-[A/-{4-[4-(amino(A/-éthoxycarbonylimino)méthyl)phényl]-1 ,3-thiazol-2-yl}- /V-(1-éthoxycarbony!méthy!pipéhd!n-4-y!)arn!no]prop!onate d'éthyle également nommé SR 121787 de formule:

de ses sels pharmaceutiquement acceptables, solvats et hydrates.

Les SR 121566 et SR 121787 sont décrits dans la demande de brevet EP 719 775 comme des antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa du fibrinogène et sont des nouveaux agents antithrombotiques. Dans la demande de brevet EP 719 775, le composé (I) sous forme de chlorhydrate est obtenu par une réaction de Pinnersurle

3-{N-[4-(4-cyanophényl)-1,3-thiazol-2-yl]-N-(1-éthoxycarbonyméthylpipéridin-4-yl) amino}propionate d'éthyle de formule :

Cette réaction de Pinner est difficile à mettre en oeuvre à l'échelle industrielle. En effet, dans un premier temps la réaction est effectuée dans du méthanol ou de l'éthanol saturé en gaz chlorhydrique donnant ainsi un mélange réactionnel acide. Ensuite, on utilise le même alcool dans lequel on fait barboter de l'ammoniac gazeux, donnant ainsi un mélange réactionnel basique. Le passage d'un milieu réactionnel acide à un milieu réactionnel basique et la manipulation de cubages importants de réactifs gazeux présentent un inconvénient important à l'échelle industrielle. De plus, le composé (I) sous forme de chlorhydrate dans la demande de brevet EP 719 775 est obtenu avec un rendement de 76% après purification par chromatographie sur une colonne de gel de silice. Ce type de purification est peu réalisable à grande échelle.

Il a été maintenant trouvé selon la présente invention un nouveau procédé de préparation de l'amidine (I) ou d'un de ses sels avec un acide, plus facile à mettre en oeuvre.

On a maintenant trouvé que le composé (I) peut être préparé à partir du composé (II) en formant intermédiairement l'amidoxime de formule :

Cette amidoxime (III) facilement purifiable est ensuite réduit en amidine (I).

Ainsi selon un de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la

préparation du 3-[N-{ 4-[ 4-(aminoiminométhyl)phényl]-1 ,3-thiazol-2-yl}-N-(1- éthoxycarbonylméthyl)pipéridin-4-yl)amino]propionate d'éthyle (I) ou d'un de ses sels avec un acide, caractérisé en ce que le composé (I) est obtenu par réduction de l'amidoxime (III) de formule :

De façon avantageuse, cette réduction est réalisée par action en milieu acide d'un agent réducteur métallique ou de préférence par action dans un mélange anhydride acétique/acide acétique d'un agent réducteur métallique, tel que le palladium sur charbon en présence d'hydrogène, le zinc ou le fer.

De préférence, le composé (I) est obtenu par réduction de l'amidoxime (III) par action du zinc dans un mélange anhydride acétique/acide acétique.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention a également pour

objet le 3-{N-[4-(4-[N-hydroxyaminoiminométhyl]phényl)-1,3-thiazol-2-yl]-N-(1- éthoxycarbonylméthylpipéridin-4-yl)amino}propionate d'éthyle (III) de formule :

composé nouveau, qui constitue un intermédiaire dans la synthèse de l'amidine (I) et donc dans la synthèse des SR 121566 et SR 121787.

La présente invention concerne également un procédé pour la préparation de cet amidoxime (ni) caractérisé en ce que l'on fait réagir l'hydroxylamine sur le nitrile (II) de formule :

Cette réaction est effectuée en présence d'une base dans un mélange alcool/eau et l'hydroxylamine est éventuellement complexée avec un acide. De manière avantageuse, on utilisera le chlorhydrate d'hydroxylamine ou de préférence le sulfate d'hydroxylamine en présence de triéthylamine dans un mélange éthanol/eau.

La transformation du nitrile (II) en amidine (I) via l'amidoxime (III) est illustrée par le SCHÉMA 1 ci-après :

Ainsi la présente invention a également pour objet un procédé de préparation du 3-[N-

{4-[4-(aminoiminométhyl)phényl]-1,3-thiazol-2-yl}-N-(1-éthoxycarbonylméthyl)pipéridin- 4-yl)amino]propionate d'éthyle (I) à partir du 3-{N-[4-(4-cyanophényl)-1,3-thiazol-2-yl]-

N (1-éthoxycarbonyméthylpipéridin-4-yl)amino}propionate d'éthyle (II) caractérisé en ce que :

1) on fait réagir sur le nitrile (II) l'hydroxylamine pour former le 3-{N-[4-(4-[N-

hydroxyaminoiminométhyl]phényl)-1,3-thiazol-2-yl]-N (1-éthoxycarbonylméthylpipéridin-4- yl)amino}propionate d'éthyle (III) ; 2) on réduit l'amidoxime (III).

A l'étape 1) du procédé, l'hydroxylamine est éventuellement complexée avec un acide et on opère en présence d'une base dans un mélange alcool/eau. On préférera utiliser le chlorhydrate d'hydroxylamine ou de préférence le sulfate d'hydroxylamine en présence de triéthylamine dans un mélange éthanol/eau.

A l'étape 2), on réduit l'amidoxime (III) par action en milieu acide d'un agent réducteur métallique ou par action d'un agent réducteur métallique dans un mélange anhydride acétique/acide acétique. De manière avantageuse, on opérera en milieu anhydride acétique/acide acétique et on utilisera comme métal réducteur le palladium sur charbon en présence d'hydrogène, le fer ou de préférence le zinc.

Les sels du composé de formule (I) de préférence des sels pharmaceutiquements acceptables peuvent être obtenus à partir de la base libre. La salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un alcool tel que l'isopropanol, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques conventionnelles. Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénosulfate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, ou le para-toluène sulfonate.

A la fin de la réaction, le composé de formule (I) peut être isolé sous forme d'un de ses sels, par exemple le dichlorhydrate ou l'acétate ; dans ce cas, s'il est nécessaire, la base libre peut être préparée par neutralisation du dit sel avec une base minérale ou organique telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou un bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou le bicarbonate de sodium ou de potassium.

Le nitrile (II) pourra être préparé selon les méthodes décrites dans la demande de brevet EP 719 775. Le nitrile (II) pourra également être préparé selon le SCHEMA 2 ciaprès.

L'homme de l'art sera à même de choisir l'ordre dans lequel il effectuera la réaction de déprotection de la fonction amine de la pipéridine et les réactions d'alkylation des différentes fonctions amines.

Les PRÉPARATIONS et EXEMPLES ci-après, illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

Les spectres de résonance magnétique nucléaire ont été effectués dans le diméthylsulfoxyde, à 200 MHz et les déplacements chimiques sont exprimés en p.p.m.

Les abréviations utilisées ci-après sont les suivantes : s = singulet ; m = multiplet ; d = doublet ; t = triplet ; q = quintuplet.

PREPARATION 1 Bromhydrate de N-(1-benzylpipéridin-4-yl)thiouré, composé VII.

A 1263,4 g de thiocyanate de potassium dans 2,5 1 d'eau, on additionne une solution de 28,34 g de bromure de tetrabutylammonium dans 2 1 de toluène. On additionne ensuite, sous forte agitation, une solution de 580 ml de chlorure de benzoyle dans 2 # de toluène puis agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à température ambiante. On additionne 951,4 g de 4-amino-1-benzylpipéridine dans 1 # de toluène.

On agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 45 minutes, puis on additionne 990 g d'hydroxyde de potassium dans 11 d'eau. On chauffe le mélange réactionnel à 85 C pendant 30 minutes, puis à température ambiante pendant 18 heures et élimine la phase aqueuse.

On filtre le solide obtenu, on le lave à l'eau jusqu'à obtenir un pH = 9. Le solide est trituré dans un mélange eau/éthanol, 50/50 (v/v), puis séché sous pression réduite à 60 C. On agite le solide obtenu dans l'éther isopropylique. On additionne 753 ml d'une solution à 5,7 moles d'acide bromhydrique dans l'acide acétique. On refroidit le mélange réactionnel et agite pendant 1 heure. On filtre, le solide est trituré dans 1 # d'éther isopropylique puis séché sous vide à 30 C ; F=120 C (HBr) ; Rdt = 85%.

PREPARATION 2

4-{2-[ll(1-Benzylpipéridin-4-yl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}benzonitrile, composé VI. On chauffe à 30 C 50 g de 4-bromoacétylbenzonitrile dans 250 ml d'acide acétique et 4 ml d'eau. On ajoute par fraction 73,66 g du composé VII puis chauffe le mélange réactionnel pendant 2 heures à 80 C. On refroidit puis filtre le mélange réactionnel. On triture le solide obtenu avec 100 ml d'éther isopropylique puis le sèche sous pression réduite à 50 C. On reprend le solide obtenu avec 600 ml de dichlorométhane et 180 ml d'eau. On alcalinise le mélange réactionnel jusqu'à pH = 14 avec de l'hydroxyde de

sodium concentré. On élimine la phase aqueuse, lave la phase organique avec 180 ml d'eau, concentre la phase organique puis sépare un précipité par filtration. Le précipité obtenu est lavé au dichlorométhane puis séché sous pression réduite à 30 C. On réitère l'opération avec le filtrat. On isole ainsi le composé VI avec un rendement de 87%.

1H RMN : 8 (ppm) = 1,4-1,5(m,2H) ; 1,9-2,1 (m,4H) ; 2,7 (d,2H) ; 3,4 (s,2H) ; 3,5(m,1H) ; 7,2-7,3 (m,6H) ; 7,7(d,1H) ; 7,8 (d,2H) ; 7,9 (d,2H).

PREPARATION 3 Dichlorhydrate de 4-[2-(N-pipéridin-4-ylamino)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile, composé V.

Sous atmosphère inerte, à 432,6 g de 4-{2-[N-(1-benzylpipéridin-4-yl)amino]-1,3- thiazol-4-yl}benzonitrile (composé VI), on additionne 1860 ml d'acétone et 152 g de triéthylamine. On additionne ensuite 373,4 g de chloroéthylchloroformiate et 60 ml d'acétone. La température du mélange réactionnel est maintenue entre 20 et 25 C pendant l'addition. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure 30 minutes. On filtre , lave les sels avec deux fois 250 ml d'acétone. On distille le filtrat à 57 C pendant 30 minutes, additionne 1700 ml de méthanol, agite le mélange réactionnel pendant 2 heures 30 minutes à 57 C et 48 heures à température ambiante. On filtre, lave le solide obtenu avec 500 ml d'un mélange acétone/méthanol 60/40 (v/v). On fait barbotter dans le filtrat de l'acide chlorhydrique gazeux. On filtre et lave le solide obtenu avec un mélange acétone/méthanol 60/40 (v/v). On réitère ces opérations sur les filtrats, le composé V est alors isolé sous forme de dichlorhydrate avec un rendement de 86% (masse de solide = 355 g) ; = 266 C (2HCI).

PREPARATION 4

{4-[ 4-( 4-Cyanophényl)-1 ,3-thiazol-2-ylamino]pipéridin-1-yl}acétate d'éthyle, composé IV.

Sous atmosphère inerte, à 287 g de 4-[2-(N-pipéridin-4-ylamino)-1,3-thiazol-4-yl] benzonitrile, (composé V) dans 1720 ml de méthylisobutylcétone, on additionne 267,1 g de triéthylamine. A 60 C, on additionne 173,7 g de bromoacétate d'éthyle et agite le mélange réactionnel pendant 1 heure. Toujours à 60 C, on lave avec deux fois 600 ml d'eau. On évapore les solvants de la phase organique sous pression réduite, reprend le solide obtenu avec 600 ml de propan-2-ol, et chauffe à reflux jusqu'à dissolution complète. On laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante puis

refroidit à 5 C. On filtre, rince le solide obtenu à froid avec 200 ml de propan-2-ol. On sèche le solide sous pression réduite et isole le composé IV avec un rendement de 72% (m = 215 g) ; F = 153 C.

PREPARATION 5

3-{N [4-(4-Cyanophényl)-1,3-thiazol-2-yl]-N (1-éthoxycarbonylméthylpipéridin-4- yl)amino}propionate d'éthyle, composé IL
Sous atmosphère inerte, on chauffe à 75 C pendant 20 heures, 100 g de {4-[4-(4- cyanophényl)-1,3-thiazol-2-ylamino]pipéridin-1-yl}acétate d'éthyle (composé IV), 500 ml d'acétonitrile, 7,5 g de carbonate de potassium, 54 g d'acrylate d'éthyle et 1,23 g de bromure de triéthylbenzylammonium. On refroidit le mélange réactionnel à 2 C et maintient à cette température pendant 2 heures. On filtre, concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend l'huile obtenue avec 50 ml d'éthanol, chauffe à reflux jusqu'à obtenir une dissolution complète puis refroidit à 8 C. Le précipité obtenu est lavé avec 50 ml d'éther isopropylique puis séché sous pression réduite. On isole ainsi le composé II avec un rendement de 66% (m = 84 g).

1H RMN 8(ppm, DMSOd6): 1,2 (m,6H) ; 1,7-2,0(m,4H) ; 2,3(m,2H) ; 2,7(m,2H) ; 2,9 (m,2H) ; 3,2(s,2H) ; 3,5(m,1 H) ; 3,6 (m,2H) ; 4,0 (m,4H) ; 7,5(s,1H) ; 7,8 (d,2H) ; 8,0(d, 2H).

PREPARATION 6

3-{N-[4-(4-[N-Hydroxyarninoiminométhyl]phényl)-1,3-thiazol-2-yl]-N-(l-éthoxy carbonylméthylpipéridin-4-yl)amino}propionate d'éthyle, composé III.

Sous atmosphère inerte, à 89,9 g de 3-{N-[4-(4-cyanophényl)-1,3-thiazol-2-yl]-N-(1- éthoxycarbonylméthylpipéridin-4-yl)amino}propionate d'éthyle, (composé II) dans 450 ml d'éthanol à 95%, on additionne rapidement 53,7 ml de triéthylamine. A 77 C, on additionne en 4 heures 15 minutes, une solution de 31,2 g de sulfate d'hydroxylamine dans 181 ml d'eau, agite pendant 1 heure 30 minutes à 77 C puis 18 heures à température ambiante. On refroidit le mélange réactionnel à 2 C et laisse à cette température pendant 4 heures. On filtre, rince le solide obtenu à l'eau et à l'éther isopropylique. Le solide est séché sous pression réduite. On isole ainsi le composé IV avec un rendement de 85% (m = 81,2 g).

1H RMN : 8(ppm) = 1,1-1,2(m,6H) ; 1,7-1,9(m,4H) ; 2,3(t,2H) ; 2,7(t,2H) ; 2,9(d,2H) ; 3,2(s,2H) ; 3,6(m,1 H) ; 3,7(m,2H) ; 4,0-4,1 (m,4H) ; 5,8(s,2H) ; 7,2(s,1 H) ; 7,6(d,2H) ; 7,8(d,2H);9,6(s,1H).

EXEMPLE 1

Acétate de 3-[l1{4-[4-(aminoiminométhyl)phényl]-1,3-thiazol-2-yl}-ll(1-éthoxy carbonylméthylpipéridin-4-yl)amino]propionate d'éthyle, composé I On met en suspension 1 g de zinc dans 10 ml d'acide acétique puis on ajoute 1,1 ml d'anhydride acétique. On additionne au mélange sous agitation une solution de 5 g de composé III pendant 1 heure 30 minutes dans 50 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures puis on filtre le zinc sur célite et évapore les solvants du filtrat sous pression réduite. On reprend l'huile obtenue avec 25 ml d'eau, extrait avec deux fois 20 ml de tert butylméthyléther. On ajoute à la phase aqueuse 8 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium à 20 % jusqu'à obtenir un pH égal à 9. Il y a précipitation. On agite pendant 2 heures à température ambiante, filtre, rince le solide obtenu à l'eau puis le sèche à 45 C pendant 18 heures sous pression réduite.

Le composé I est isolé sous forme d'une poudre orange ; Rdt = 80%.

1H RMN : 5(ppm) = 1,1-1,2(m,6H) ; 1,7(s,3H) ; 1,7-1,8(m,4H) ; 2,3(t,2H) ; 2,7(t,2H) ; 2,9(d,2H) ; 3,2 (s,2H) ; 3,5(m,1 H) ; 3,7(m,2H) ; 4,0-4,1 (m,4H) ; 7,2(s,1 H) ; 7,7(d,2H) ; 7,8 (d,2H).

Claims

thiazol-2-yl}-N (1-éthoxycarbonylméthyl)pipéridin-4-yl)amino]propionate d'éthyle (I) ou d'un de ses sels avec un acide, caractérisé en ce que le composé (I) est obtenu par réduction de l'amidoxime (III) de formule :

REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation du 3-[N-{4-[4-(aminoiminométhyl)phényl]-1,3-
2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le composé (I) est obtenu par réduction de l'amidoxime (III) par action en milieu acide d'un agent réducteur métallique ou par action dans un mélange anhydride acétique/acide acétique d'un agent réducteur métallique.
3. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le composé (I) est obtenu par réduction de l'amidoxime (III) par action d'un agent réducteur métallique dans un mélange anhydride acétique/acide acétique.
4. Procédé selon l'une des revendications 2 ou 3 caractérisé en ce que l'agent réducteur est le palladium sur charbon en présence d'hydrogène, le zinc ou le fer.
5. Procédé selon la revendication 4 carcatérisé en ce que l'agent réducteur est le zinc.
6. Procédé de préparation du 3-[N-{4-[4-(aminoiminométhyl) phényl]-1,3-thiazol-2-yl}-

N (1-éthoxycarbonylméthyl)pipéridin-4-yl)amino]propionate d'éthyle (1) ou d'un de ses sels avec un acide, à partir du 3-{A/-[4-(4-cyano phényl)-1,3-thiazol-2-yl]-N-(1- éthoxycarbonyméthylpipéridin-4-yl)amino}propionate d'éthyle(II) caractérisé en ce que :

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hydroxyaminoiminométhyl]phényl)-1,3-thiazol-2-yl]-N-(1-éthoxycarbonylméthyl pipéridin-4-yl)amino}propionate d'éthyle (III) ; 2) on réduit l'amidoxime (III).

1) on fait réagir sur le nitrile (Il) l'hydroxylamine pour former le 3-{N-[4-(4-[N-
7. Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce qu'à l'étape 1) on fait réagir sur le nitrile (II) l'hydroxylamine éventuellement complexée avec un acide en présence d'une base dans un mélange alcool/eau
8. Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce qu'à l'étape 1) on utilise le sulfate d'hydroxylamine en présence de triéthylamine dans un mélange éthanol/eau.
9. Procédé selon l'une des revendications 6 à 8 caractérisé en ce qu'à l'étape 2) on réduit l'amidoxime (III) par action d'un agent réducteur métallique en milieu acide ou dans un mélange anhydride acétique/acide acétique.
10. Procédé selon l'une des revendications 6 à 9 caractérisé en ce qu'à l'étape 2) on utilise un agent réducteur métallique dans un mélange anhydride acétique/acide acétique.
11. Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que l'on utilise comme métal réducteur le palladium sur charbon en présence d'hydrogène, le fer ou le zinc.
12. Procédé selon la revendication 11caractérisé en ce que l'on utilise le zinc.

<Desc/Clms Page number 15>
13. 3-{A/-[4-(4-[A/-Hydroxyaminoinninométhyl]phényl)-1,3-thiazol-2-yl]-A/-(1-éthoxy carbonylméthylpipéridin-4-yl)amino}propionate d'éthyle (III) de formule :
14. Procédé de préparation de l'amidoxime (III) selon la revendication 13 caractérisé en ce que l'on fait réagir l'hydroxylamine sur le nitrile (II) de formule :
15. Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que l'on fait réagir sur le nitrile (II) l'hydroxylamine éventuellement complexée avec un acide en présence d'une base dans un mélange alcool/eau.
16. Procédé selon la revendication 15 caractérisé en ce que l'on utilise le sulfate d'hydroxylamine en présence de triéthylamine dans un mélange éthanol/eau.