PL106416B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych karboksyalkiloacyloaminokwasow - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych karboksyalkiloacyloamiino- kwasów, które wywodza sie od proliny, kwasu pipekolinowego i kwasu azetydynokart>oksylowego-2, a okreslone sa wzorem 1, w którym R oznacza grupe hydroksylowa, aminowa lub nizsza grupe alkoksylowa, Ri i R4 oznaczaja atom wodoru, niz¬ sza grupe alkilowa lub grupe fenylonizsza alkilowa, R* oznacza grupe hydroksylowa, aminowa, hydro- ksyaminowa lub nizsza grupe alkoksylowa, Ra oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkilowa, m oznacza liczbe 1, 2 lub 3, a n oznacza liczbe 0, 1 lub 2.

Na 'rysunku wzoru 1 gwiazdki wskazuja asy¬ metryczne atomy wegla. W niecyklicznej czesci lancucha zwiazku o wzorze 1 wystepuja atomy wegla, które sa asymetryczne jezeli Ri lub R4 maja inne znaczenie niz atom wodoru.

Sposób wedlug wynalazku, biorac ogólnie, doty¬ czy wytwarzania pochodnych proliny, kwasu pi- pekoMffiowego, kwasu azetydyinokarboksylowego-2 i odpowiadajacych im zwiazków o wzorze 1, przy czyim w obrebie tej tak ogólnie okreslonej| grupy zwiazków niektóre sa bardziej korzystne od innych ze wzgledu na ich wlasciwosci.

Ogólnie biorac korzystne sa te zwiazki b wzo¬ rze 1, w których R oznacza grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkoksylowa, a zwlaszcza grupe hydroksylowa, Ri oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R2 oznacza grupe hydroksylowa, Rs i R4 oznaczaja atom wodoru, m oznacza liczbe 2, a m oznacza liczbe 1 lub 2, a zwlaszcza 2, przy czym R4 polaczony jest z atomem wegla, wyste¬ pujacym w sasiedztwie grupy karbanylowej kon¬ cowej grupy karboksylowej.

Szczególnie korzystne sa te zwiazki, które po¬ chodza od proliny i okreslone sa wzorem 2, w którym R oznacza grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkoksylowa, Ri oznacza atom wodoru, niz¬ sza grue alkilowa, zwlaszcza metylowa, lub grupe fenylo- nizsza alkilowa, zwlaszcza fenylometylo- wa, R2 oznacza grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe fenylo- nizsza alkoksylowa lub grupe hydroksyamdjnowa, R4 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa, a n oznacza liczbe 1 lub 2.

W grupie zwiazków okreslonych wzorem 2 na¬ stepujace zwiazki sa jeszcze bardziej korzystne, przy czym wymieniono je w kolejnosci od a do n odpowiadajacej rosnacej preferencji, gdy R oznacza grupe hydroksylowa, n oznacza liczbe 1, n oznacza liczbe 2, R2 oznacza grupe hydroksylowa, R2 ozna¬ cza grupe hydroksyaminowa, R2 oznacza nizsza grupe alkoksylowa, R4 oznacza grupe metylowa, R4 oznacza atom wodoru, Ri oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R oznacza grupe hydroksy¬ lowa, Ri oznacza atom wodoru lub grupe mety¬ lowa R i R2 oznaczaja grupe hydroksylowa, Ri i R4 oznaczaja atom wodoru lub gtrupe metylowa, a n oznacza liczbe 1 lub 2, R i R2 oznaczaja grupe 106 4163 hydroksylowa, Ri i R4 oznaczaja atom wodoru, a n oznacza liczbe 2, R i R2 oznaczaja grupe hydroksylowa, Ri oznacza grupe metylowa, Ri oznacza atom wodoru, a n oznacza liczbe 1, R i R2 oznaczaja grupe hydroksylowa, Ri oznacza grupe metylowa, R4 oznacza atom wodoru, a n oznacza liczbe 2.

Szczególnie korzystne sa te izomery przestrzen¬ ne, w których prolina wystepuje w formie L.

Nizsza grupa alkilowa moze miec dowolna postac, taka jak prosty lub rozgaleziony lancuch weglowo¬ dorowy od metylowego do heptylowego, na przy¬ klad metylowy, etylowy-, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, III rz. — butylowy, pen- tylowy, izopentylowy itp. Nizsza grupa alkoksylo- wa jest grupa tego samego rodzaju zawierajaca 1—7 atomów wegla polaczonych z tlenem, na przy¬ klad imetoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izo- propoksylowa, butoksylowa, izobuitoksylowa, III rz. — butoksylowa itp. Korzystne sa w obu typach podstawników grupy liczace 1—4, zwlaszcza 1 lub 2 atomy wegla, korzystna grupe fenylo- nizsza alkilowa jest grupa fenylometylowa.

Z publikacji Yajima i in. w Chem. Pharm. Buli., 14(7), 707—712 (1966) znane sa heptapeptydy o wzo¬ rze Phe. Arg. Try. Gly. Ser. Pro. Pro., czyli feny- loalaoiyloarginylotrsrptofyloglicyloseryloprolilopiro- lina i Ph. Arg. Try. Gly. Lys. Pro. Val. NH2.

Jedyne podobienstwo miedzy pierwszym z tych zwiazków i zwiazkiem wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku polega na tym, ze obie czastecz¬ ki zawieraja te sama koncowa grupe aminokwasu proliiny (w wiekszosci przypadków).

Zwiazki o wzorze 1, wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku, porównano pod katem aktywnosci w leczeniu choroby nadcisnieniowej ze znanymi nonapeptydami inhibitujacymi dzilanie angioten- syny stosowanymi do tego celu i stwierdzono, ze wykazuja one wprawdzie nieco mniejsza aktyw¬ nosc, ale nadaja sie do podawania doustnego, pod¬ czas gdy zwiazki znane nie moga byc stosowane droga doustna [Biochemistry (1977) 16].

W nastepujacej tablicy podane sa dane dotyczace aktywnosci zwiazków znanych i wtwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku.

Tablica Zwiazek Glu. Try. Pro. Arg. Pro. Gin. Ile.

Pro. Pro.

HOOCCH2CH2CH/—CHi/CO— --ttHN/—COOH/ HOOCCH2CH/CIVCO—C4HN/ 1 /—COOH/ Dawka skuteczna (m.m> 0,10 0,80 2,50 1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych karbo- ksyalkiloacyloaminokwasów o wzorze 1 polega na acylowaniu zwiazku o wzorze 3 kwasem o wzorze 4, w których to wzorach R, Ri, R2, Rs, R4, min majla wyzej podane znaczenie, lub estrem albo halogenkiem kwasu o wzorze 4. 416 4 W przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe aminowa albo zwiazku o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe aminowa lub hydroksyaminowa, otrzymamy w wyniku acy- i lowania zwiazek o wzorze 1, przeprowadza sie na drodze amonolizy lub hydroksyamanolizy w zwia¬ zek zawierajacy odpowiednio grupe aminowa w miejscu podstawnika R albo R2 we wzorze 1 albo grupe hydiroksyaminowa w miejscu podstawnika R2 we wzorze 1.

Korzystny sposób przeprowadzenia reakcji pole¬ ga na sprzeganiu kwasu o wzorze 5, w którym Rs oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkilowa, czyli proliny, hydroksypro- liny, 4-metyloproliiny, kwasu pipekoliihowego, 5-hy- droksypipekalinowego, azety4ynokarboksylowego-2 lub podobnego zwiazku z jednbestrem kwasu ma¬ leinowego, bursztynowego, glutarowego lub podob¬ nego o wzorze 6, w którym Ri i R4 maja wyzej M podane znaczenie, a A oznacza nizsza grupe al¬ kilowa. Reakcje prowadzi sie w znany sposób, przy czynu zwiazek o (wzorze 6 aktywuje sie przed poddaniem go reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5, przez utworzenie mieszanego bezwodnika, syme- trycznego bezwodnika, chlorku kwasowego, aktyw¬ nego estru, K reagenta Woodwarda, N,N^karibony- lobisimidazolu, E, E, D, Q, czyli N-etoksykarbo- nylo-2-etoksy-l,2-dwuwodorochinolLny itp. Przeglad tych metod znajduje sie w Methoden der Organi- sf schen Chemie (Houben-Weyl) tom XV, czesc 1 i 2 (1974).

Produktem tej reakcji jest zwiazek o wzorze 7, który zmydla sie na przyklad zasada, taka jak wodorotlenek sodu w znany sposób, otrzymujac wolny dwukwas o wzorze 8, kwas ten mozna oczy¬ wiscie zestryfikowac znanymi metodami.

Postepowanie to mozna zmodyfikowac poddajac ester kwasu o wzorze 5, na przyklad ester nizsze¬ go alkilu reakcji z jlednoestrem o wzorze 6, przy 40 czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 9, w któ¬ rym R i R5 oznaczaja grupy estrowe, na przyklad nizsze grupy alkoksylowe.

W reakcji mozna poza wymienionymi poprzednio zastosowac inne reagenty sprzegajace, takie jak 45 dwucyklohefcsylokarbodiwuimid.

Amonoldza kwasu o wzorze 7 prowadzi do otrzy¬ mania amidu o wzorze 10, a hydroksyamonoliza kwasu o wzorze 7 prowadzi do otrzymania kwasu hydroksamowego o wzorze 11.

Wyjsciowy jednoester o wzorze 6, w którym n 50 oznacza 0 otrzymuje sie z odpowiednich dwu- estrów kwasu malonowego w sposób opisany w Organie Syntheses 37, 34 (1957).

Jednoester kwasu bursztynowego o wzorze 6, _ czyli zwiazek, w którym n oznacza 1 otrzymuje sie na drodze alkoholizy odpowiedniego, podsta¬ wionego bezwodnika bursztynowego. Korzystne jest otrzymanie produktów, w których grupa estrowa znajduje sie iw pozycji p w stosunku do bocznego lancucha alkilowego.

W celu uzyskania potrzebnej regiospecyficznosci w reakcji alkoholizy stosuje sie korzystnie do wy¬ twarzania wyjsciowego jednoesitru bezwodnik alki- lidenobursztynowy, na przyklad bezwodnik o wzo- 65 rze 12, w którym R* oznacza atom wodoru, nizsza5 106 416 6 grupe alkilowa lub fenylowa, a R" oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa. Dzialajac na ten zwiazek alkoholem o wzorze ROH otrzymuje sie produkt o wzorze 13, który redukuje sie wodo¬ rem i otrzymuje sie jednoester o wzorze 14.

Podobnie, w przypadku kwasów glutarowych, czyld zwiazków, w których n oznacza 2 stosuje sie pochodne alkilidenowe. Jezeli takie pochodne nie sa latwo dostepne, to podstawiony bezwodnik glutarowy poddaje sie alkoholizie, a nastepnie jed¬ noester oczyszcza sie starannie na drodze frakcjo¬ nowanej krystalizacji jego soli dwucykloheksylo- amoniowej.

Zwiazki o wzorze 1 posiadaja jeden asymetrycz¬ ny atom wegla, albo dwa asymetryczne atomy we¬ gla, jezeli Ri lub R4 maja inne znaczenie niz atom wodoru. Atomy te zaznaczono na rysunku gwiazdkami. Zgodnie z tym, zwiazki o wzorze 1 wystepuja w postaci diastereoizomerów lub ich mieszaniny racemicznej. Wszystkie te postaci zwiaz¬ ków o wzorze 1 otrzymuje sie sposobem wedlug wynalazku, stosujiac odpowiednio racemat lub je¬ den z enacjomerów jako zwiazek wyjsciowy w opisanym powyzej sposobie wedlug wynalazku.

Jezeli do syntezy bierze sie zwiazek wyjsciowy w postaci racemicznej, to stereoizomery otrzyma¬ nego produktu mozna rodzdelac konwencjonalna metoda chromatografii lub frakcjonowanej krysta¬ lizacji. Zwykle izomer L w odniesieniu do atomu wegla skladnika aminokwasowego jest korzystniej¬ sza postacia wytwarzanego zwiazku.

Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku tworza zasadowe sole z róznymi zasadami orga¬ nicznymi nieorganicznymi, takimi jak sole amo¬ nowe, sole metali alkalicznych, jak sole sodowe i potasowe, które sa korzystne, sole metali ziem alkalicznych, jak sole wapniowe i magnezowe, sole z zasadami organicznymi, na przyklad sól dwucy- kloheksyloaminy, benzatyny, N,N'-dwubenzyloetyle- nodwuamina, N-anetylo-D-glukaniiny, sole hydra- baminy (N^-bis/dehydroabietylo/etylenodwuami- na), sole z aminokwasami, takimi jak arginina, li¬ zyna itp. Korzystne sa nietoksyczne, dopuszczalne fizjologicznie sole, ale równiez inne sole maja za¬ stosowanie, na przyklad do oddzielania lub oczy¬ szczania produktu, co zilustrowano w przykladach w odniesieniu do soli dwucykloheksyloamitnowej.

Sole zwiazków o wzorze 1 otrzymuje sie w zwy¬ kly sposób przez poddanie zwiazku w postaci kwa¬ su reakcji z jednym lub kilkoma równowaznikami odpowiedniej zasady dostarczajacej potrzebny ka¬ tion, w rozpuszczalniku lub w srodowisku w któ¬ rym sól nie rozpuszcza sie albo w wodzie, przy czym w tym przypadku wode usuwa sie przez wyunrazanie. Zwiazek w postaci kwasu albo w for¬ mie innej soli otrzymuje sie przez zobojetnienie soli nierozpuszczalnym kwasem, takim jak zywica jonowymienna w formie wodorowej, na przyklad zywica sulfonowanego polistyrenu znana pod nazwa Dowex 50, lub wodnym roztworem kwasu i eks¬ trakcje rozpuszczalnikiem organicznym, na przy¬ klad octanem etylu, dwuchlorometanem lub po¬ dobnym.

Dodatkowe dane doswiadczalne znajduja sie w przykladach, w których opisano wywtarizanie ko¬ rzystnych zwiazków, sluzacych jako wzorce otrzy¬ mywania innych zwiazków objetych wzorem 1.

Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku hamuja przemiane dekapeptydowej angiotensyny § I w angiotensyne II i dzieki temu sa skuteczne jako substancje obnizajace lub lagodzace nadcis¬ nienie wywolane angiotensyna. Dzialanie enzymu reniny na angiotensynogen, pseudoglobuline w pla¬ zmie krwi, powoduje powstanie angiotensyny II.

Angiotensyna I ulega przeksztalceniu przez enzym przeksztalcajacy anigiotensyne w angiotensyne II.

Taostatnia jest aktywna substancja podnoszaca cis¬ nienie krwi, która dziala jako czynnik przyczyno¬ wy w róznych postaciach nadcisnienia u róznych gatunków ssaków, na przyklad szczurów, psów itp.

Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku uczestnicza w sekwencji przemian renina >¦ angiotensyna I > angiotensyna II przez hamo¬ wanie enzymu przeksztalcajacego anigotensyne i obnizenie lub eliminacje tworzenie sie substancji podnoszacej cisnienie krwi, angiotensyny II. Tak wiec, przez podawanie preparatu zawierajacego jeden lub kilka zwiazków o wzorze 1 lub ich dopuszczalnych fizjologicznie soli lagodzi sie nad¬ cisnienie wywolane angiotensyna u tych gatunków ssaków. Pojedyncza dawka, lub korzystnie 2—4 po¬ dzielonych dawek dziennych, w przeliczeniu na skladnik podstawowy, wynosi 1—1000 mg na kilo¬ gram wagi ciala dziennie, korzystnie 10—100 mg na kilogram dziennie i zapewnia obnizenie cisnie¬ nia krwi w stopniu takim, jaki uzyskano w do¬ swiadczeniach prowadzonych na zwierzetach, opisa¬ nych przez S. L. Engela, T. R. Schaeffera, M. H. Wangha i B. Rubina, Proc. Soc. Biol. Med. 143 (1973). Lek stosuje sie najlepiej doustnie, ale droga pozajelitowa, na przyklad podawanie pod¬ skórne, domiesniowe, dozylne lub dootrzewowe moze byc równiez zastosowne.

Zwiazki o wzorze 1, w których R ma inne zna- _ czenie niz grupa hydroksylowa, a Rs oznacza grupe 40 aminowa lub nizsza grupe alkoksylowa ulegaja w ustroju przeksztalceniu w zwiazki zawierajace dwie grupy karboksylowe.

Zwiazki otrzymane wedlug wynalazku stosuje 4S sie w celu obnizenia cisnienia krwi w postaci srod¬ ków, takich jak tabletki, kapsulki lub eliksiry do podawania doustnego lub jalowe roztwory albo jalowe roztwory lub zawiesiny do podawania droga pozajelitowa. Zgodnie z wymaganiami przyjetej ^ praktyki farmaceutycznej w dawce jednostkowej zawarte jest 10—500 mg zwiazku lub mieszaniny zwiazków o wzorze 1 albo ich dopuszczalnych fi¬ zjologicznie soli w polaczeniu z dopuszczalnym fizjologicznie vehiculum, takim jak nosnik, zaróbka, 55 substancja sklejajiaca, konserwujaca, zapachowa itp.

Ilosc substancji czynnej zawartej w tych prepara¬ tach powinna byc taka, zeby mozna bylo uzyskac dawke zawarta w podanych poprzednio granicach.

Przykladowymi skladnikami pomocniczymi, które w moga wchodzic w sklad tabletek, kapsulek i po¬ dobnych preparatów sa takie substancje sklejajace jak zywica z krzewu tragakanta lub akacji, skrobia kukurydziana lub zelatyna, zarobki, takie jak fo¬ sforan dwuwapniowy, srodki rozpraszajace, takie 65 jak skrobia kukurydziana lub ziemniaczana, kwas106 416 * alginowy itp. Jako substancje sklejajace stosuje sie stearynian magnezu, jako dodatki slodzace ^cu¬ kier, laktoze lub sacharyne, a jlako dodatki zapa¬ chowe — miete pieprzowa, pomocnik baldaszko- waty lub wisnie. Jezeli lek ma postac kapsulki, $ to moze ona zawierac poza wymienionymi poprzed¬ nio skladnikami równiez nosnik ciekly, taki jak olej tluszczowy. Jako powloki preparatów farma¬ ceutycznych lub dodatki modyfikujace w inny spo¬ sób postac fizyczna preparatu leczniczego mozna 10 •równiez stosowac wiele innych substancji. Na przy¬ klad, tabletki mozna powlekac szelakiem, Cukrem lub jednym i drugim. Syrop lub eliksir moze za¬ wierac skladnik czynny, sacharoze jako srodek slodzacy, p-hydroksybenzoesany metylu i propylu 15 jako dodatki konserwujace, barwnik i srodek za¬ pachowy, taki jak zapach wisni lub pomaranczy.

Jalowe preparaty do iniekcji przygotowuje sie zgodnie z przyjeta praktyka farmaceutyczna przez rozpuszczenie lub zawieszenie substancji czynnej 20 w takim vehiculum jak woda do iniekcji, wyste¬ pujace w przyrodzie oleje roslinne, na przyklad olejl sezamowy, kokosowy, olej z orzechów ziem¬ nych lub z nasion bawelny itp., albo syntetyczne vehiculum tluszczowe, jak oleimian etylu itp. W 25 miare potrzeby mozna w sklad preparatu wprowa¬ dzac bufory, srodki konserwujace, przeciwdziala¬ jace utlenianiu itp.

Nastepujace przyklady zawieraja szczególnie ko¬ rzystne metody postepowania ilustruja sposób we- M dlug wynalazku.

Przyklad. I. Ester III rz. — butylowy L-pro- liny.

W mieszaninie wody (1 1) i 5 n roztworu wodo¬ rotlenku sodu (400 ml) rozpuszcza sie L-proIine & (230 g) i roztwór ten chlodzi sie w lazni lodowej.

Podczas energicznego mieszania, w Ciagu pól go¬ dziny dodaje sie do tego roztworu 5 n roztwór wodorotlenku sodu (460 ml) i chlorek benzyloksy- karbonylu (340 ml) w pieciu równych porcjach. 4, Po 1-no godzinnymi mieszaniu w temperaturze po¬ kojowej mieszanine poddaje sie dwukrotnej estrak- cji eterem i zakwasza sie stezonym kwasem sol¬ nym. Otrzymany osad odsacza sie i suszy/Produkt wazy 442 g, a jego temperatura topnienia wynosi 45 78—80°C.

Otrzymana benzyloksykarbonylo-L-proline (180 g) rozpuszcza sie w mieszaninie dwuchlorometanu (300 ml), cieklego izobutylenu (800 ml) i stezonego kwasu siarkowego (7,2 ml). Roztwór wytrzasa sie M w butli cisnieniowej 72 godziny, a nastepnie roz¬ preza sie i pozwala sie na odparowanie izobuty¬ lenu, a roztwór przemywa sie 5% roztworem we¬ glanu sodu i woda, a potem suszy sie siarczanem magnezu i odparowuje sie do sucha pod obnizo- u nyma cisnieniem. Otrzymujie sie 205 g estru III rz. — butylowego benzyloksykarbonylo-L-proliny.

Ester III rz. — butylowy benzyloksykarbonylo- -L^proliny (205 g) rozpuszcza sie w absolutnym eta¬ nolu (1,2 1) i uwadarnia sie pod normalnym ois- ^ nieniem w obecnosci 10% palladu na weglu (10 g) do czasu az iw gazie opuszczajacym strefe uwadar- niania bedzie mozna wykryc jedynie slady dwu¬ tlenku wegla. Katalizator odsacza sie, a przesacz odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem (30 mm ^ Hg); Pozostalosc destyluje sie pod obnizonym cis¬ nieniem otrzymujac ester III rz. — butylowy-L-pro- liny o temperaturze wrzenia 50—51°C (1 mm Hg), Przykladll. Ester III rz. — butylowy 1-/2- -etoksykarbonylopropainoilo/L-proliny.

Otrzymany wedlug procedury opisanej w Organie Sytheses, 37 34 (1957) metylomaloinian jednoetylu (2,92 g) i ester III rz. — butylowy Lnproliny (3,42 g) rozpuszcza sie w dwuchlorometanie (80 nil) i roztwór chlodzi sie mieszajac w lazni lodowej.

Do roztworu dodaje sie dwucykloheksylokarbo- dwuimid (4,12 g) i calosc miesza sie 15 minut w lazni lodowej, a dalsze 16 godzin w temperaturze pokojowej. Osad odsacza sie i przesacz odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozosta¬ losc rozupszcza sie w octanie etylu i przemywa % roztworem wodnym wodorosiarczanu potasu i woda, a nastepnie nasyconym roztworem wodoro¬ weglanu sodu i woda. Warstwe organiczna suszy sie sarczanemi magnezu i odparowuje sie do sucha, pod obnizonym cisnieniem. Otrzymuje sie 5,9 g estru III rz. — butylowego l-/2-etoksykarbonylo- propanoilo/-L-proliny.

Przyklad III. l-/2-etc>ksykarbonylopropano- ilo/-LiHprolina.

Ester otrzymany w przykladzie II (5,9 g) roz¬ puszcza sie w kwasie trójlfluorooctowym i roztwór utrzymuje sie w temperaturze pokojowej 1 godzine a nastepnie odparowuje sie do sucha pod obnizo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w mie¬ szaninie octanu etylu i nasyconego wodnego roz¬ tworu wodoroweglanu sodu. Warstwe wodna za¬ kwasza sie i poddaje ekstrakcji octanem etylu.

Warstwe octanu etylu suszy sie siarczanem mag¬ nezu i odparowuje do sucha pod obnizonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie 4,1 g l-/2-etoksyrkarbonylo- propanoilo/-L^proliny.

Przyklad IV. l-/2-karboksypropanoilo/-L-pro- lina. l-/2-Etoksykarbonylopiropanoilo/-L-proline (4,1 g) rozpuszcza sie w mieszaninie 1 n roztworu wodo¬ rotlenku sodu (51 ml) i metanolu (51 ml) i roztwór utrzymuje sie w temperaturze pokojowej 6 godzin, a nastepnie odparowuje sie do polowy objetosci pod obnizonym cisnieniem. Dodaje sie zywice jo¬ nowymienna Dowex 50 (50 ml) i zawiesine te wpro¬ wadza sie do kolumny zawierajacej 150 ml tej zywicy. Zbiera sie frakcje zawierajiace odpowiedni roztwór (pozytywna reakcja na grupe karboksy¬ lowa) i suszy sie przez wymrozenie. Otrzymuje sie 1,5 g l-/2Hkariboksypropanoilo/-L-proliny.

Przyklad V. l/2-karbamylopropanoilo/-L-pro- liny. l-/2-Etoksykar.bonylopropanoilo/-L-proline (2 g) rozpuszcza sie w 10% metanolowym roztworze amoniaku i mieszanine przechowuje sie w tempe¬ raturze pokojowej w butli cisnieniowej. Kiedy cien¬ kowarstwowa analiza chromatograficzna wykaze, ze caly zwiazek wyjsciowy zostal przeksztalcony w amid, mieszanine odparowuje sie do sucha, a otrzymana sól amoniowa .przeksztalca sie w kwas przy uzyciu zywicy jonowymiennej Dowex 50 w formie wodorowej. Otrzymuje sie 1,1 g l-/2-kar- bamylopropanoilo/-L-proliny.9 106 416 Przyklad VI. Sól sodowa l-/2-hydroksykar¬ taamyloprapanoilo/-L-proliny.

W absolutnym etanolu (8 ml) rozpuszcza sie l-/2-etoksykarbonylopropanoilo/-L-proline (2,4 g) i dodaje sie etanolowy roztwór hydroksyloaminy otrzymanej z chlorowodorku hydroksyloaminy (0,7 g) i etanolami sodu, a nastepnie roztwór sodu (0,23 g) w absolutnym etanolu (8 ml). Po dwóch godzinach mieszanine reakcyjna dodaje sie do mieszanego eteru (500 ml). Psad odsacza sie, suszy i otrzymuje sie 2 g soli sodowej l-/2-hydroksy- karbamylopropanoilo/-L-proliny. Kwas otrzymuje sie przez dzialanie zywica jonowymienna Dowex 50, w formie wodorowej.

Przyklad VII. Ester III rz. — butylowy 1-/2- -etoksykarbonylo-3-fenylopropanoilo/-L-proliny.

Zastepujac metylomaloinian jednoetylu benzylo- maloinianem jednoetylu otrzymanym w sposób opi¬ sany przez R. F(raise-Julleen i C. Frejaville, Buli.

Soc. Chem. France, 219 (1970) i postepujac w spo¬ sób podany w przykladzie II otrzymuje sie ester III rz. — butylowy l-/2-etoksykarbonylo-3-fenylo- propanoilo/-L-proliny.

Przyklad VIII. l-/2-Etoksykarbonylo-3-feny- lopropanoilo/-LHprolina.

W sposób podany w przykladzie III z estru III rz. — butylowego l-/2^etoksykarbonylo-3-feny- lopropanoilo/-L-proliny otrzymuje sie l-/2-etoksy- karbonylo-3-fenylopropanoilo/-L^proline.

Przyklad IX. l-/2-karboksy-3-fenylopropano- ilo/-L^prolina.

W sposób podany w przykladzie IV z l-/2-etok- sykarbonylo-3-fenylopropanoilo/-L-proliny otrzymu¬ je sie l-/2-karboksy-3-fenylopropanoilo/-L-proline.

Przyklad X. l-/2-karbomylo-3-fenylopropano- ilo/-L^prólina.

W sposób podany w przykladzie V z l-/2-etoksy- karbonylo-3-fenylopropanoilo/-L-proliny otrzymuje sie l-/2-karbamylo-3-fenylopropanoilo/-L-proline.

Przyklad XI. Sól sodowa l-/2-hydroksykar- bamylo-3-fenylopropanoilo/-L.-proliny.

W sposób podany w przykladzie VI 2 l-/2-etoksy- karbonylo-3-fenylopropanoilo-L-proliny otrzymuje sie 1-/2-hydroksylarbamylo-3-fenylopropanoilo/-L- -.proline.

Przyklad XII. Ester III rz. — butylowy 1-/3- -metoksykarbonylo-2^metylopropanoilo/-L-proliny.

Kwas 3-metoksykarbonylo-2-metylenopropionowy (36 g) rozpuszcza sie w absolutnym etanolu (400 ml) i uwadarnia sie wobec 10% Pol/C (3,6 g) do czasu zakonczenia absorpcji wodoru. Katalizator odsa¬ cza sie, a przesacz odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc (37 g) i ester III rz. — butylowy L^proliny (42,7 g) rozpuszcza sie w chlorku metylenu (750 ml) i roztwór chlodzi sie mieszajac w lazni lodowej, a nastepnie dodaje sie dwucykloheksylokarbodwuimid (51,5 g) i mie¬ sza sie calosc 18 godzin w temperaturze pokojowej.

Osad odsacza sie, a przesacz odparowuje sie do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i przemywa w celu zobojetnienia. Roztwór w oc¬ tanie etylu suszy sie siarczanem magnezu i odpa¬ rowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Po¬ zostalosc te rozpuszcza sie w eterze i uboczny pro¬ dukt acylomocznikowy oddziela sie przez odsacze¬ nie. Przesacz odparowuje sie do sucha pod obni¬ zonym cisnieniem i otrzymuje sie 64,7 g estru III rz. — butylowego l-/3-metoksykarbonylo-2-me- tylopropanoilo/-Lnproliny.

Przyklad XIII. l-/3-Metoksykarbonylo-2-me- tylopropanoilo/-L-proliny.

Ester III rz. — butylowy l-/3-metoksykarbony- lo-2-metylopropanoilo/-L-proliny rozpuszcza sie w kwasie trójtfluorooctowyim (150 ml) i roztwór prze- io chowuje sie w temperaturze pokojowej 1 godzine, a nastepnie kwas trójfluorooctowy usuwa sie, glów¬ nie przez odparowanie, do sucha. Pozostalosc wy¬ traca sie kilkakrotnie z mieszaniny eteru z heksa¬ nem. Otrzymuje sie 18,3 g produktu.

Produkt ten rozpuszcza sie w acetonitrylu (10 ml) i dodaje sie dwucykloheksyloamine (15 ml).

Wydzielone krysztaly oddziela sie przez odsaczenie, zawiesza sie w acetonitrylu (500 ml) i gotuje 5 mi¬ nut, a potem chlodzi sie, saczy i suszy. Otrzymane krysztaly ponownie zawiesza sie w acetonitrylu (450 ml), gotuje 5 minut, chlodzi sie, saczy i suszy, otrzymujac 13,6 g produktu o temperaturze top¬ nienia 193—194°C, czyli soli dwucykloheksylo-ami- nowej l-/3-metoksykarbonylo-2-D-metylopropano- ilo/-L-proliny. Z pierwszych roztworów macierzy¬ stych w acetonitrylu otrzymuje sie 6,2 g soli dwu- cykloheksyloaminowej 1-/3-metoksykairbonylo-2-L- -metylopropanoilo/-LHproliny o temperaturze top¬ nienia 138—139°C. Sole te przeksztalca sie w 1-/3- -metoksyikarbonylo-2Hmetylopropanoilo/-L-proline przy uzyciu zywicy jonowymiennej, Dowex 50.

Przyklad XIV. l-/-karboksy-2-metylopropa- noilo/-L-prolina.

Kazda z otrzymanych w przykladzie XIII soli dwucykloheksyloamoniowych (19,5 g) rozpuszcza sie w mieszaninie metanolu (137 ml) i 1 n roztwo¬ ru wodorotlenku sodu (137 ml) i roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej 5 godzin. Wolny dwukwas oddziela sie chromatograficznie na zy- 40 wicy Dowex 50. N-/3-kairboksy-2-D-metylopropano- ilo/-LHprolina ma temperature topnienia 139— —141°C i [L]D25 = —70,5 (c2, EtOH), a N-/3-karbo- ksy-2-LHmetylopropanoilo/-L-prolina ma tempera¬ ture topnienia 132—133°C i [L]D« = —66,8°C 45 (cl,l, EtOH).

Przyklad XV. l-/3^karbamylo-2-metylopropa- noilo/-L-prolina.

W sposób podany w przykladzie V z l-/3-meto- ksykarbonylo-2-metylopropanoilo/-L^proliny otrzy- 50 muje sie l-/3^karbamiylo-2-metylopropanoilo/-L- -proline.

Przyklad XVI. l-/3-Hydroksykarbamylo-2- -.metylopropanoilo/-LHprolina.

W sposób podany w przykladzie VI z l-/3-me- 55 tyilokarbonylo-2-metylcpropanoilo/-L^proliny otrzy¬ muje sie l-/3-hydroksykarbamylo-2-rnetylopropano- ilo/-L^proline.

Przyklad XVII. Ester III rz. — butylowy l-/3-metaksykarbonylo-2-benzylopropanoilo/-L- «o -proliny. . a) Kwas 3-metoksykarbonylo-2-benzylidenopropi- nowy.

Kwas 3-karboksymetylo-3-ienylopropionowy (4,1 g) i bezwodnik octowy (9 ml) ogrzewa sie w lazni 05 parowel 70 minut, a nastepnie mieszanine odpa-11 106 416 12 rowuje sie do sucha i pozostalosc rozciera sie z eterem, otrzymujac 3,6 g produktu. Bezwodnik ten rozpuszcza sie w metanolu (7 ml) i ogrzewa w lazni parowej 1 godzine. b) Stosujac postepowanie opisane w przykladzie XII i zastepujac kwas 3-metoksykarbonylo-3-me- tylenopropionowy kwasem 3-metokryskarbonylo*2- -benzylldenopropionowym otrzymuje sie ester III rz. — butylowy i-/3-metoksykarbonylo-2-ben- zylopropanoilo/-L-proliny.

Przyklad XVIII. l-/3-Metoksykarbonylo-2- -benzydopropanoilo/-Li-prolina.

W sposób podany w przykladzie XIII z estru III rz. — butylowego l-/3-metoksykarbonylo-2- ^benzyIopropanoilo/-L-proliny otrzymuje sie 1-/3- -metoks^arbonylo-2-l>enizylopropanolio/-L-piroline.

Przyklad XIX. l-/3-kapboksy-2Hbenzylopro- panoko/-L-prolina.

W sposób podany w przykladzie XIV z l-/3-me- tokfiykarbonylOH24>enzyaop!ropanoilo/-L-proliny otrzymuje sie l-/3-karboksy*toenzylopropanotto/-L- -proline.

Przyklad XX. lV3-karbamylo*2-benzylopro- panoilo/-L-prolina.

W sposób podany w przykladzie V z l-/3-meto- k*ytorl3onylo-2-jbenzylopi^ahoilo/-L-0roliny otrzy¬ muje $ie l-/3-kartoamylo-2-4>enzylopropanoilo/-L* *proline» Przyklad XXL l-/3-Hydroksykarbamylo-2- Hbenzyk^>ropanoilo/-L-prolma.

W sposób podany w przykladzie VI z l-/3-meto- ksykarbonyto-2Hbenzyloprcpanoilo/-L-proliny otrzy¬ muje sie l-/3-hydrokBykarbamylo-2-benzylopropa- noilo/-L-proline.

Pt -prolLna.

W bezwodnej pirydynie (40 ml) zawiesza sie bez¬ wodnik glutarowy (4,6 g) i L-proline (4,6 g) i ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna 1 go¬ dzine, a nastepnie mieszanine odparowuje sie do sucha pod obnizonym •cisnieniem. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w wodzie, nanosi na kolumne z zy¬ wica Dowex 50 (75 ml) i eluuje sie woda. Zbiera sie frakcje zawierajace odpowiedni roztwór (po¬ zytywna reakcja na grupe karboksylowa) i odpa¬ rowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w acetonitrylu (50 ml) i dodaje sie dwucykloheksylo- amine do chwili uzyskania wartosci pH odpowia¬ dajacej odczynowi alkalicznemu wobec wilgotnego papierka wskaznikowego. Krysztaly odsacza sie, suszy i krystalizuje z izopropanolu (55 ml) otrzy¬ mujac 14 g soli dWAicykloheksyloaminowej 1-/4- -karboksybutanoilo/-LHproliny o temperaturze top¬ nienia 170—173°C.

Sól dwucykloheksytoaminowa przeksztalca sie po¬ nownie w kwas przy uzyciu zywicy Dowex 50 w wodzie.

Przyklad 3Q£IIL Ester III rz. — butylowy l-/4-metoksykaribonylo-2*tnetylobutanoilo/-L-pro- liny. a) Kwas 2-metyloglutarowy (14,6 g) i chlorek ace¬ tylu (26 ml) ogrzewa sie w lazni parowej 1 go¬ dzine, a nastepnie mieszanine odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc od¬ parowuje sie dwukrotnie z toluenu. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w metanolu (4,7 ml), ogrzewa w lazni parowej! 1 godzine i odparowuje do sucha. Pozostalosc te rozpuszcza sie w miesza¬ ninie eteru (17 ml), dwucykloheksyloaminy (16,7 ml) i heksanu (83 ml) i odsacza sie krystaliczna sól, która zadaje sie mieszajac wrzacym octanem etyiii (75 ml). Nierozpuszczalna pozostalosc odsacza sie, a przesacz odparowuje sie do 1/3 objetosci i chlo¬ dzi. Krysztaly odsacza sie i suszy otrzymujac io H>3 g soli dwucykloheksyloaminowej kwasu 4-me- toksykarbonylo-2-metylomaslowego o temperaturze topnienia 97—99°C. Sól te przeksztalca sie w kwas przy uzyciu zywicy Doweit 50. b) Kwas 4-metoksykarbonylo-2-metylomaslóWy (3,1 g) i ester III rz. — butylowy Lnproliny (3,78 g) rozpuszcza sie w dwuchlorometanie (40 ml), roztwór ochladza sie mieszajac w lazni i dodaje sie dwu- cykloheksylokarbodwuimid (4,12 g). Calosc miesza sie 15 minut w lazni lodowej i 18 godzin w tem- peraturze pokojowej, po czym otrzymany osad od¬ sacza sie, a przesacz odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie chro¬ matografii na kolumnie z zelem krzemionkowym stosujac chlroform i otrzymuje sie 3,5 g estru III rz. — butylowego l-/4-metoksykarbonylo-2-me- tyilobutanoilo/-L-proliny.

Przyklad XXIV. l-/4-Metoksykarbonylo-2-me- toksybutanoilo/-L-prolina.

Ester III rz. — butylowy l-/4-metoksykarbonylo- -2Hmetylobutanoilo/-L-proliny (3,4 g) rozpuszcza sie w kwasie trójfKiorooctowym (25 ml) i roztwór prze¬ chowuje sie w temperaturze pokojowej 1 godzine, po czym kwas trójfluorooctowy usuwa sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc krystalizuje sie kilkakrotnie z mieszaniny etanu z heksanem.

Osad rozpuszcza sie w acetonitrylu (12 ml) i dodaje sie 2 ml dwucykloheksyloaminy.

Krystaliczna sól oddziela sie przez odsa¬ czenie i krystalizuje sie z acetonitrylu otrzymujac 1,8 g soli dwucykloheksyloaminowej l-/4-metoksykaribQnylo-2-D-metylobutanoilo/-L- -proliny. Z rotworów macierzystych otrzymuje sie równiez w postaci soli dwucykloheksyloaminowej izomer, l-/4-metoksykarbonylo-2-L-metylobutano- ilo/-L-pcroline. Sole te przeksztalca sie w kwas przy uzyciu zywicy Dowex 50 .

Przyklad XXV. l-/4-karboksy-2-metylobuta- noilo/-L-prolina. w Kazda z soli dwucykloheksylomoniowych otrzy¬ manych w przykladzie XXIV (1,3 g) rozpuszcza sie w mieszaninie metanolu (9 ml) i 1 n roztworu wo¬ dorotlenku sodu (9 ml). Po 5 godzinach wydziela sie kwas przy uzyciu zywicy jonowymiennej Do- M wex 50 w ilosci 0,6 g. Jezeli stosuje sie izomer, l-/4-meftoksykarbonylo-2^D-metylobutanoilo/^L- -proline z przykladu XXIV, to otrzymuje sie 594 mg l-/4-karboksylo-2-D-metylobutanolio/-L- -proliny, która po krystalizacji z acetonitrylu ma w temperature topnienia 154—166°C i [L]DW =*—99 (clA EtOH).

Stosujac ten sam sposób postepowania z 1-/4- -metoksykarbonylo-2-L-metylobutanoiloAL-proli- ny (700 mg) otrzymuje sie po krystalizacji z aceto- m nitrylu 397 mg l-/4-karbokBy-2-L-metylobutanoilo-106 416 13 14 /-L^proliny o temperaturze topnienia 156—157?C i [Ud26 =* —22,5 (cl,5, EtOH).

P r z y k l ad XXVI. l-/4Hkarbamylo-<2-imetylO'- bultiainiciiilo/-iLiprioiliina.

W sipoisób podany w przykladzie V z l-/4-ane"to- ksykairlbonylo-2-imetyloibuitainoilo/-L-pfroliny otrzy¬ muje sie l-/4-lkiaTbamylliO'^2-imietylolbultaQoiilo/4L- -proline.

•Przyklad XXVII. 1 -/4^Hydrioiksykairbaimyilo - n2-irne,tylicibuJl^riiodilo/-iL-ippoiliina.

W sposób podamy w przykladzie • VI z l-/4-imeto- kisy-Snmetydobuitainoido/^LHproliny otrzymuje sie 1- -/4-lhydiro -iprcdime.

Przyklad XXVIII. Ester III rz. — butylowy l-/4Hmeltolks3karbonyiloM2Hb€DJzylolbultanoiio/-iL- nprcdimy.

W sposób podiany w przykladzie XXIII z kwa¬ su bemzyiloigliultarowego (CA 75, 483F78e) otrzymuje sie ester III r.z. — butydowy l-/4-metoikisyka'rbo- nylo>-2-!beinizyil'olbuitainoiilo/-IL-prolliiny.

Piri z ylk 4a4 XXIX. l-/4nMetoksykarbonylo^2- 4>en,zytlofbuitanodilo/HL-!piroliina.

W sposób podany w przykladzie XXIV z ©stal III rz. — butylowego l-/44noeltolkisykaTtooinyaoH2- -lbenzylobultainoiiIo/-iL-(prodmy otrzymuje sie 1-/4- -meitoksykaitanydo^Hbemylob^ Przyklad XXX. 1-/4^kariboiksy-l2Hbenizyilobu- tanc'iilo/HL-iprolinai.

W spoisób podany w przykladzie XXV z 1-/4- -ime^cksykaTbonyIo^24>einizyloibotainoiloy oitinzymiuje sie l-^/4^a!rboksy-(24>einzyl)oibuitanoid:o/-lL- -fproliine.

Przykl a d1 XXXI. 1-/4-karbaimylo-^2-banzylo- • biuitainoi)lo/-iL-iprolina.

W sposób podany w przylkladizie V z l-/4nmeito- ksjrikaiibonylo^^benzylobuitanoilo/HL-proliny otrzy¬ muje sie l-/4-lkaTbaimyloH2-beinizyloibiuita iprodine.

Przyklad XXXII. l-/4HHydirokisyikarbamyao- H2-lb€»nzy'lclbultiano:iilo/-iLHproiiLna.

W sposób podamy w przykladzie VI z l-/4-me- toksykarbonyIoH2-lbemydobutanod^ otrzymuje sie l-/4-wydrdksykarbamylo-2-lbenzydo- butanoido/^L-iproline.

Przykladi XXXIII. l-/2HEtoksykaribonydopro- panoiilo/HL-Ihydiroksyprolina.

W' octanie etylu rozpuszcza sie meityloimaloinian jednoetylu (1,46 g) i N-mydroiteysukcynimid (1,15 g) i roztwór ohlodizii sie mieszajac w lazni lodowej, a nastepnie dodaje sie dwucykloneksylokarbodwu- iimid (2,06 g) i calosc miesza sie lo minut w lazni lodowej, a w temperaturze pokojowej przez oioc.

Osad odsacza sde, a przeetzacz odparowuje sie do sucha i otrzymana pozostadosc rozpuszcza),sie w pi- rydiymie (15 md) i dodaje do mdetszanmy L-4-lhy- droksyprodiny (3,30 g), wodaroweglamu sodu (2,5 g) i wody (15 ml). Calosc miesza sie 18 godzin w temperaturze pokojowej, dodaje sie wode (60 ml) i roztwór poddaje sde ekstrakcji octanem eitylu.

Warstwe wodna zalkwasza,; sie (pH = 2) i poddaje sie ekstrakcji octe^iem- fj$y&i. Rosfoiwór w ojfljpKie etylu suszy sie siaTczaioem magnesu i od|>ar«wnjde do sucha, przy czym otrzymuje sie l-/2-e(toksy- kaa*bonyloipropanoido/JL-hydiroksyTproliine.

Przyklad XXXIV. l-/2-karboksypropanoilo/- -L-hydroksyprolina. l-/2-Etoksykairibonyloiproipanoiiilo/^L-lhydrok:sy- prodlne rozpuszcza sie w mieszaninie metanolu 420 mil) i 1 n roztworu wodorotlenku sodlu (20 md), a po 6 godzinach roztwór odparowuje sie pod oto- mizicinyim cisnieniem do polowy objejto-sci i wpro- wadza na kolumne z zywica Dowex 50 .(50 mil), która eluiuje sie woda otrzymujac l-/2-kairboksy- propanoido/-[LHhydTOiksy(proiline.

Przyklad XXXV. Kwas l-/2-karbokisypropa- noido/-lL-azetydyncfcaribofcsylowy-i2.

W sposób podany w przykladzie XXXIII zaste¬ pujac L-nydiroksyprodine kwasem L^azetydynokar- boksyilowyim-Si, a nastepnie postepujac w sposób podany w przykladzie XXXIV otrzymuje sie od¬ powiednio kwas l-^-^toitisyikarbonylopropanodlo/- -L-azeitydynokainboksydowy-8 i kwas l-/2-karbo- ksypropanodilo/->L-azieitydynokarboksydowy ^2.

Przyklad XXXVI. Kwas l-/.Z-kainboksy!pro- panoLlo/nL-piipekolinowy.

W sposób podany .w przykladzie XXXIII zaste- pujajc L-Ihydrolksyproline kwasem L-pipekoliino- wym, a nastepnie postepujac w sposób podany w przykladzie XXXIV otrzymuje sie odpowiednio kwas 1-/S^itoksykarbonylopropajooilo/- nowy i kwas l-/24caii^kisypropa.noido/-L-piipekoli- nowy.

Pr,zy k la d XXXVII. l-/3-ka pro)panoiiló/-L-nydiroksyprolina. * W sposób podany w przykladzie XXXIII zaste¬ pujac metydomadonian jednoetylu kwasem 3-meto- k?ykarbonylo-2-imetyIopropilonowym, a nastepnie postepujiac w sposób podany w przykladzie XXXIV otrzymuje sie l-yS-oiietoikisykarbonylo-a-imetylopro- panoilo/jL-nydiroksyprodine i l-/3-lkarboksy-S-fme- tylopropanoilo/-(L-nydrroksyprodine. 4q Przyklad XXXVIII. Kwas l-/i3nkart>oksy-2- -metylopix)lpanoilo/-fL-atzatydynokar(boksydowy^^ W sposób podany w przykladne XXXIII, za¬ stepujac metydomaloiniam jednoetylu kwasem 3- -meitoksyka'rbonyloH2-metyloipropio«nowym i hydiro- 45 kisyprodine kwasem L-azetydynokarfboksylowym-2, a nastepnie ^postepujac w sposób podany w przy¬ kladnie XXXIV otrzymuje! sie odipowiiednio kwas l-/3Hmetcksykairbonydo^Hmeitylopropanod!lo/^L- Hazetydynokarboksylowy-E i kwas l-/3-karfooksy- 50 ^Hmetylopropanoilo/^L^azetydynokarboiksylowy.

Przyklad XXXIX. Kwas l-/3-.kairboksy-2- Hmetyllopropa'noido/-(L-piip©koliinowy.

W sposób podany w przykladzie XXXIII, zaste¬ pujac metylomalonian jednoetylu kwasem 3-meto- 55 kisykaribonydb-GHmetyloproipionowym i hydroksy- proliine kwasem L-fpijpelkolinolwym, a nastepnie po¬ stepujac w sposób podany w pffzyikladzie XXXIV otrzymuje sie odpowiednio kwas l-/3-imeto(ksykaT- bonylo^-metyloipffopainoi^ i^kwa* M l-/3^kaoftx)ksy^Hmetyloipropainomo/^-!piipeko^^^ nowy.

Przyklad XL. l-/4Hkatribokisy^2-metydobutano- ilo/Hli-ttiydffoksyprollina.

W sposób podamy w przykladizie XXXIII, zaste- pujac metydom»l!Ofl3fta.n jednoetylu kwasem 4-meto-15 106 416 16 ksyJkarfocinylo-fiHmetylomaislowyim, a nastepnie po- stejpa*ja)c w sposób podamy w przykladfcie XXXIV otrzymuje -sie odpowiednio l-/4Hmetoksyfcariboiny- lo-2-metylobutanoilo/-L-hydroksyproline i l-/4*-kar- boiksy^-fneltyilobuitantCHilo/JLHhydroksyiproiline.

P r iz y ik i ad XLL Kwas 1-^-ikarbokisy^-imeity- lobu^niOfilo/HL^zeitydynoikairiboiksyilowy^.

W sposób podany w przykladzie XXXIII, zaste¬ pujac metylomaloiniiain jedinoetylu kwasem 4-rnie- toksykaitonyio^-metyloma&lowyim i hydroksypro- liirke kwasem-I^=aaG£ydy:iH)karta^ a na- s&efaaie postepujac w sposób podany w przykla¬ dnie XXXIV otrzymuje sie odpowiednio kwas 1-/4-' nmetok syikairfeonyilo-t2Hmeltylofautanoiilo/-iL-aizelty- dyswkairiboiksjIowy-*2 i kwas l-/4-lkarboiksy^2^me- iydjofou^ino-ilef^-a&eA Pi* y ik toct XLII. Kiwas l-/4-ikariboksy^2- tyiolwtifcaias^/^HpipelkoillkLOiwy.

W aipof&b podiany w przykladzie XXXIII, za- stapaij&c meltykmaloinian jednoeUylu kwasem 4- -tmetoikisyikairboinylo^^metyilomaslofwym i hydroksy- proline kwasem LHpipeikoilinowyim, a nastepnie po¬ stepujac w sposób podany w przyikladizie XXXIV otrzymuje sie odipofwieldimio kwas 1-/nrnetoksykar- bcinylon2Hmeltylobultano(iIo/HLHpd(pe!koil!ino(wy i kwas 1-/4-ka*itooksy^-meltytlobuft^^ .

P r z yik l a d XLIII. l-/i3-ka;rboksypropanoalo/-L- Hprólina.

W 100 mi goracego, lodowatego kwasu octowego rozpuszcza slie bezwodinik bursztynowy .(67 moli, 6,T g), a nastepnie roztwór chlodli sie do 4;em- peiraitury pokojowej i miesizajac dodaje sie L-pro- lime (67 mimoili; 7,7 g). Po- 20 godzinnym pozosta¬ wieniu mliesizaniny reakcyjnej w temlpeiraltuirze po¬ kojowej odparowuje sie ja dio sucha pod otani- zónym ciisnienieim. Pozostalosc poddaje sie tnzy- .krotnie ekstrakcji goracym octanem etylu, który nastepnie chlodzi sde do temperatury pokojowej.

Do polaczonych wyciagów elterowych zawieraja¬ cych l-/3HkarboksypropanjO"iilo/HL-iproliine dodaje sie dwucyklohefcsyloamiine. Wytracone krysztaly krystalizuje sie z goracego izofproipanolu otrzymu¬ jac 11,3 g produktu, którego sól dwucykloheiksy- loaminoiwa ma temperature topnienia 175—177°C, P irz yk l a d XLIV. 1-/3nL-karboksybutanoiilo/- -L-proiiiina.

W 100 ml lodowaitego kwasu octowego ro-zpusz- oza sie beizwodmdk itakonowy (154 mole) i rozltwór mieszajac ohlodzii sie w lazni lodowej,, a nastep¬ nie dodaje sie L-proliine (17,7 g) rozpuszczona w 110 nil lodowatego kwasu octowego. Po 5 minu¬ tach usuwa siie laznie lodowa i mli^sszainiiine reak- cyjina przechowuje sie 3 dni w temperaturze po¬ kojowej. Surowa mieszanine reakcyjna rozpuszcza aie w 1 litrze acetonitrylu, a nierozpuszczalna za- wiesiine odsajcza sie i przesacz odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem. Okolo 26 g po¬ zostalosci, czyli l7/3-karbok5y-£-meltylenopropano- ilo/^L-prolimy krystalizuje sie z wody otrzymujac "15,3 g" produktu o temperaturze topnieinda (82) 84^h85°C, a po wysuszeniu w ciagu 4 godzin w temperaturze 50°C o temperaturze topnienia 125— ~427°C. , ..,..'' lr/3^kaii^'ksy^^mdtyleaiopropa ,&• (3 g) rozpuszcza sie w 50 ml 95% etanolu i do¬ daje sie 300 mg 10% Pd/C. Zawiesine miesza sie pod zwiekszonym cisnieniem wodoru w cia¬ gu 18 godzin. Katalizator odsacza sie przez hyflo, a przesacz odparowuje sie do sucha pod obnizomym cdismienlieun. Surowy produkt Tozpusiz- oza sie w wodzie i liofillliizuje. Liofilizat (DL) (3 g) rozpuszcza sie w 15 ml acetoiniltrylu i dodaje sie 2 równowaztniilkii cwucykloheksyloaminy. Surowy krystailikzny produkt krystalizuje sie z 60 mil izo- propamolu i oitrzymuje sie 3A7 g krzyisztalów o temperaturze topnienia (183) 1871—u89°C Sól dwiucyklioheiksyloaminowa l-/3^L-kariboksy- byltanoiilo/L-proiliny (3 g) zadaje sie zywica jio- nowymieona Dowex 50 w wodizie w celu wyod- rejbiniiamia l-/i3-karboksylbuitan!olilo/HL-lproliny, która liofilizuje sie. Liofilizat krystalizuje sie" z miesza¬ niny acetoniltryiu z eitareim i otrzymuje sie 6ftl mg produktu o terii|peiraiturze topndenJia (122) 124*— ^125°C.

P ir "z y Ik l a d1 XLV. 1-/3-DnkarbOiksyJbutainciilo/- -L-iproliioa.

Roizltwory macierzyste pozostale po krystalizacji soli dwucykloheksyloaminowej w przykladzie XLIV (izopnopanol) odiparowiuje sie do sucha i kry- sltalizuje sie z acetoniiitryiliu oitirizyimujac 3,2 g pro- dulktu o temjperaturze topnienia (155) 160—I165°C.

Sól te 03 g) rqz,pUB;ziaza sie w wodzie (15 mH) i w celu doprowadzenia wartosci pH do pamiizej 7 do- daije sie zywicy . jonowymiennej Dowex 50 (15 ml) Calosc wiprowadiza sie do koluminy o pojemnosci mi tej samej zywicy, która przemyto woda.

Plroduklt eluuje sie woda i liiolilizuje sie frakcje dajace pozytywny wyniki próby na obecnosc gru- py harlboksylowej. Otrzymuje sie 1,08 g 1-/3^D- -karibaksybiUtainoilo/JL-iprioliiny.

P r z y k la d XLVI. l-/3n'kariboiksy^3-lbenayloipro- panoilo/-(L-lpiroliina.

Bezwodnik benizylLdenolbursztynowy (1,88 g) .za¬ wiesza sie w bezwodnej pirydynie (20 ml) i do¬ daje, sie do zawiesiny L-jproline (il,l5 g), a nastep¬ nie oigrzewa sie na stozku parowym w ciagu 2,5 godziny. Mieszanina, reakcyjna natychmiast ciemlnieje. Po ochlodzeniu do temperatury poko- jowej^ odsacza sie nieirozipuszczalny osad o teim- peraturze topnienia 23a-H233°C,i( a przesacz odipa- rowuje sie do sucha pod ofcinijzo-nytm cisnieniem.

Pozostalosc poddaje sie ekstrakcji eterem i eter dekanituje sie. Reszte rozpuszcza sie w octanie etylu, przemywa 5% rozltwórem wodorosiarczanu potasu i woda. Wyciagi w octanie etylu przesacza sie i odparowuje do sucha pod obnizonym cisnie¬ niem. Surowy produkt, l-/3^kaTboiksy-3-(benizylMe- noprofpanoilo/HLHproline rozciera sie etefem. Po 48 godzinach otrzymuje sie 2,0 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 132—'135°iC.

Surowy p^pdiukt (1,9 g) rozpuszcza, sie w 30 ml 95% etanolu i dodaje sie 200 mg 10% Pd/C Mie¬ szanine te utrzymuje sie mieszajac pod podwyzszo¬ nym cisnieniem wodoru w ciagu 18 godzin, a na¬ stepnie saczy sie przez hyflo i przesacz odparo¬ wuje sie pod obnizonym cisnienieim do sucha, otrlj»tt^ac I,i9 g prodtukto^ kttóry oczyszcza sie na 65 Jtóitarffllie ^ Sephadexein dwue^-ylwiiiiwirtKS^yaowyim,17 106 416 1S przy uzyciu wodorowejglanu amonu. Otrzymuje sie 1,4 g produktu. Sól amonowa przeprowadza sie w kwas, lV3^arboksy^43enzylópropanoilo/- -L-proIine na kolumnie z zywica Dowex 50 przy uzyciu wodnego roztworu metanolu (8: 2). Otrzy¬ muje sie 1,3 g produktu, który nanosi sie na kolumne z zelem krzemio-nikowym (70—830 mesh) w cMorofcirmie (60), metanolu (40) i 38% roztwo¬ rze kwasu octowego (20). Kolumne eluuje sie tym samym roizitworem i otrzymuje sie 1,1 g produkitu.

Przyklad XLVII. l-/44carboksyH3-metylobu- tanoilto/HLHprolina (izomer A).

Bezwodnik 3-meityloglutarowy (1,28 g) i ester III rz, — butylowy L-proliny (.1,88 g) miesza sie w ciajgu 5 minut w 5 ml suchego czterowodoro- furanu w lazni lodowej. Laznie usuwa sie, a re¬ akcja biegnie dalej w ciagu 3 godzin w tempe¬ raturze pokojowej. Natychmiast powistaje krysta¬ liczny osad. Do mieszaniny dodaje sie eter (10 mfl) i odisaciza sie krysztaly otrzymujac 1,45 g produk¬ tu o temiperaituirze topnienia 168—d70Dd Ester III rz. — butylowy l-/4-ka«rtootesy^3-mety- lobutanoilo/-L-proliny otrzymany w opisany wy¬ zej sposób rozpuszczasie w 10 mil kwasu frójiflliu©- róocitowego i pozostawia na 1 godzine w tempe¬ raturze pokojowej, nastepnie odp&riowuje sie do suchar rozpuszcza sie w wodzie i liotfBiiauJe. Lio- filizat rozpuszcza sie w 10 ml wody i wprowa¬ dza sie do kolumny z zywica jonowymienna Do- wex 50 (55 ml), która eluuje sie woda. Te frakcje dajace pozytywny wynik próby na obecnosc gru¬ py karboksylowej,, które nie daja typowego za- barwientia kwasu trójiflluoroocitowego zbiera sie i liofilizuje, otrzymujac 1,03 g 1^4^arbokisyJ3-me- tylo(butanoilo/-IL-proliny. Sól dwucykloheksylo- amiinowa otrzymana w sposób podany w przykla¬ dzie XXII ma temperature topnienia 170—U7<2°C.

Przyklad XiLVIH. l-/4^karbokEyH3Hmetylobu- tanoiloZ-L-prolina (izomer B)j Bezwodnik 3-metyloglutarowy ^1,28 g) i ester IM ra. - butylowy L-proliny (.1,08 g) miesza sie minut w 5 ml suchego czterowodorofuranu w lazni lodowej. Laznie usuwa sie i po 3 godzinach dodaje sie 10 ml eteru. Odsacza sie krystaliczny osad estru III rz. — butylowego l-/4-ka.rboksy- ^3-metylobutanoilo/-4LHpToliny (fizomer A), a prze* sacz odparowuje sie do sucha pod obnizonym cis¬ nieniem. Sól dwucykloheksyloaminowa otrzymuje sie w eterze izopropylowyim. Produkt o masie 1,40 g ma temperature topnienia ST-^W0*?. Sól te przeksztalca sie w kwas przez podzial mliedzy octan etylu i 5% roztwór wodorosiarczanu po¬ tasu. Otrzymuje sie 922 mg kwasu.

Otrzymany ester rozpuszcza sie w 10 ml kwasu trójifluorooctowego i przechowywuije 1 godzine w temperaturze pokojowej, a nastepnie odparowu¬ je sie do sucha pod obnizonym cusniennems roz¬ puszcza sie w wodzie i liofilizuje. Liofilizalt roz^ puszcza sie w 10 ml wody i wprowadza do ko¬ lumny z zywica Dowex 50 (54 ml), która eluuje sie woda*. Te frakcje które daja pozytywna reakcje na grupe karboksylowa, a nde daja typowego za¬ barwienia kwasu trójtfluorooctowego zbiera sie i liofilizuje. Otrzymuje sie 640 ml l-/4-kairboksy- ^Hmetylobuitanoiió/^Hproldny (izomer B). Sól dwu¬ cykloheksyloaminowa otrzymana w sposób podany w przykladzie XXII ma temperature topnienia 189—iiai°C.

P r z y k 4 a d XLIX. l-/4^karboksy-4^metyloibu- tanoilo/nLHproliina. a) Kwas 2nmetyilo^4>enzyloksykaa1>onylomaiSlo- wy.

Kwas 2-metylogluitarowy (14,61 g) ogrzewa sie 1 godzine na stozku pairowym z 26 ml chlorku io acetylu, a nastepnie odparowuje sie do sucha pod obnizonymi cisnieniem. Równiez pod obnizonym cisnieniem odpairowuje sie toluen znad pozosta¬ losci. Do krystalicznego ciala stalego dodaje sie 12,5 ml alkoholu benzylowego i ogrzewa sie 1 go- dizine na sitozku parowym. 26,5 g surowego kwasu 2-metylo^4>e.nzyloksykartoonylomaslowego wypro¬ wadza sie do kolumny z zelem krzemionkowym w chloroformie i eluuje sie równiez chloroformem.

W sposób opisany w przykladzie XXII otrzymuje sie 18 g soli dwucyklohetesyloaminowej o tempe¬ raturze topnienia 94r-056C Sól te przeksztalca sie w 10,2 g kwasu w octanie etylu i 5% roztworze wodorosiarczanu pota-su. b) 'Kwas 4-metylo^Hmetoksykartoonylomaslowy.

* Otrzymany poprzednio ester benzylowy (10,2 g) rozpuszcza sie w 20 fril metanolu i zadaje sie nad- mJiairem eterartu dwuazometanu w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, a nastepnie odparo¬ wuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem.

* Otrzymany ester metylowy (10,7 g) rozpuszcza sie w 150 ml 95% etanolu i redukuje sie pod cis¬ nieniem wodoru przy uzyciu 1 g 10% Pld/C w ciagu 18 godzin. Roztwór odsacza sie przez hytfilo i przesacz odparowuje sie do sucha pod obnizo- * nym cisnieniem. Otrzymuje sie 6,8 g kwasu 4nme- tylo^Hmetoksylkarbonyloinaislowego. c) l-/4-kairb()kisy^HmetyQolbultano^ "Produkt reakcji otrzymany w czesci b (6,8 g) i ester III rz. — butylowy L-proliny (8,0 g) roz¬ puszcza sie w 86 mi chlorku metylenu i miesza w lazni lodowej. Do rOzitworu dodaje sie 8,0 g dwucykioheksyloikairbodwuimiidu. Po 15 minutach laznie usuwa sie, a reakcja przebiega dalej przez noc w temperaturze pokojowej. DWtfcykloneksy- lomoczndk odsacza sie, a przesacz ocUparowuje sie do sucna pod obnizonym cisnien&em, Ester III rz. — butylowy l-/4^aTboksy^nmetylobultanoii!lo/-L.-pro- liny rozpuszcza sie w octanie etylu i przemywa % roztworem wodorosiarczanu potasu, woda, na^ syconym roztworem wodorosiarczanu sodu i woda, a nastepnie suszy sie siarczanem magnezu i od¬ parowuje sie do sucha pod obnizonym oiisnfieniem.

Otrzymuje sie 14,0 g produktu.

K Otrzymany ester III rz. — butylowy (14 g) za¬ daje sie w ciagu 1 godziny 75 ml kwasu trój- flluorooctowego i odparowuje sde do sucha pod ob¬ nizonym cisnieniem, a nastepnie w celu usuniecia nadmiaru kwasu trójifluorooctowego traktuje sie eo dwukrotnie mieszanina eteru z heksanem. Suro¬ wy produkt poddaje sie ekstrakcji 150 ml nasy¬ conego roztworu wodoroweglanu sodu i 250 ml octanu etylu. Wyciagi przemywa sie ponownie na¬ syconym roztworem wodoroweglanu sodu. War- 65 sfcwe wodna zakwasza sie do wartosci pH = 2106 416 19 stezonym kwaiseim solnym, nasyconym chlorkiem sodu, czterokrotnie poddaje sie ekstrakcji octa¬ nem etylu, który przeimyiwa sie nasyconym roz¬ tworem chlorku sodu, suszy siarczanem magnezu i odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnie¬ niem. Sól dwucyklohekisyloaminoiwa otrzymuje sie w eterze i krystalizuje sie z ootanem etylu. Uzy¬ skuje sie 9,3 § soli o temiperalturze topnienia 120 (132—<133°iC). Sól te praejprowadza sie w kwas 1-/4^karboksy-4-imetylobutanoil<>/-L^proiline.

Sól dwiucyklóheksyloamiinowa (8,7 g) rozpuszcza sie w 60 mil metanolu i mieszajac dodaje sie 60 ml roztworu wodorotlenku sodu. W celu za¬ kwaszenia dodaje sie 100 ml zywicy Dowex 50, i calosc wprowadza sie do 300 ml kolumny z zywica Dowex 50, która eluuje sie woda.

Zbicira sie frakcje wykazujace pozytywna reakcje na obecnosc grupy —OOOH i liofilizuje sie.

Otrzymuje sie 4,?8 g l-/44cairboksy-4Hmetylobuta- noilo/HLHproliiiny.

PTizykladt L. Amid l-/3Hnet!ok!sykarbonyl'o-2- -metyloproipanoi)lo/-LHproliny. 1-/3^Mettoksyikairbonylo^Hmetylopropanoalo/-L- iproline (2,4 g) rozpuszcza sie w mdeszanJiinie dwu- cMorometanu (50 ml) i trójetyloamiiiny (1,4 ml).

Roztwór chlodzi sie w lazni z woda i lodem i do¬ daje sie mieszaijac rozitwór chlon>mirówiczaniu izo- butylu (1,36 g). Po 10 minutach przez roztwór po- zositaijacy w lazni lodowej przepuszcza slie w ciagu minut pecherzyki gazowego amoniaku. Reagen¬ ty miesza sie 1 godzine w temperaturze pokojo¬ wej, rozciencza sie ohiirokiiem metylenu (100 ml) i przemywa woda, 0,1 n roztworem kwasu solnego i woda, a nastepnie suszy sde siarczanem ma¬ gnezu. Rozuipszcizailniiki odparowuje sie pod obni¬ zonym cisnieniem i otrzymuje sie amid l-/3-me- toksykarbonylOH2-metyilopropanoalo/-iL-iproliny.

Przyklad LI. l-/3-karboksy-2-metylopropano- ilo/^Liprolina.

Amid l-ZS^meltolkisykaribanylo/^Hmetylopropano'- iilo/-L-iprolliny (1,2 g) rozpuszcza sie w mieszani¬ nie metanolu (10 ml) i 1 n roztworze wodorotlen¬ ku sodu (15 mil). Rozitwór miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej i co godzine sprawdza sie na dro¬ dze elektroforezy czy znikl wyjisciowy ester. Roz¬ twór zobojetnia sie 1 n roztworem kwasu solnego i odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem do polowy objetosci. Roztwór ten wprowadza sie do kolmuny z zywica jonowymienna Dowex 50 i elu¬ uje sie woda. Zbiera sie frakcje dajace pozytywny wynik testu na obecnosc gruipy karboksylowej i suszy sie przez wymirazamie otrzymujac 1-/3- -karboiksy^Hmeitylopropanoilo/HL-iproline.

Przyklad LII. l-/3^karboksy-l2^meltylopropa- noilo/^-imetyilo-Liproliina.

W sposób podany w przykladzie XXXIII,, za¬ stepujac metylomalonian jednoetylu kwasem 3-me- toksykarbonyloH2-metyilopTopionowym i hydroksy- proline 4^metylo^L-prol,ine, a nastepnie postepujac w sposób podany w przykladzie XXXIV otrzymuje sie odpowiednio l-/3-meftokisyikarbonyloH2-metylo- proipainoilo/^^metylo-iLHproldne i l-/3-karboksy-i2- Hmetylcpropanoilo/^-metylo-Liptroline, Przyklad LIII. Kiwas l-/3JkaTbokisy^2-mety- lopTopanoilo/^-nydroksy-Lipilpekolinowy. 40 45 50 55 ©5 W sposób podany w przykladzie XXXIII, zaste¬ pujac metylo/malonian jednoeitylu kwasem 3nmeto- ksyikanbonyio-i2Hmetylopro proline kwasem 5-lhydroksy^Lipiipekoiinowym, a nastepnie postepujac w sposób podany w przy¬ kladnie XXXIV otrzymuje sie odipowiedlnio kwas l-/.3HmetoksykarbonyloJ2Hmetyloipropanoilo/H5-ihy- droksy-(L-(pi|pdkoliinowy i kwas l-/3-karboksy-2-me- tylopropanoilo/^S^hydroksy^LHpiipekollinowy.

P r z y k l ad LIV. l-/4HKarbdksy^2-metylofouta- noilo/^HmeityilonL-lprolina.

W sposób podany w przykladzie XXXIII, zaste¬ pujac metylomaloniian jedinoeltylu kwasem 4-me- toksylkarbonyilo-2Hmetylomaslawym i hydroksypro- line 4-metylo-Lnproline, a nastepnie postepujac w sposób podany w przykladzie XXXIV otrzymuje sie odpowiednio il-/4-metoiksykarbonylo-2^meitylo- bultanoiio/^-imeltylo-Liproline i l-/4Hkarboksy^2- Hmetylobutanoiio/-4-meltylo^L-iprolline.

Przyklad LV. Kwas l-/4-karboksy-2-imetylo- bultanoiloZ-S^iydirofesy^L^riiipekotonowy.

W sposób podany w przykladzie XXXIII, zaste- pujac metylomalbnian jednoetylu kwasem 4-meto- ksyikarboinylo-2-metylomaislowym i hydroksyproli- ne kwasem 5-hydroksy-L-pipekolinowym, a na¬ stepnie postepujac w sposób podany w przykla¬ dzie XXJCTV otrzymuje sie odpowiednio kwas l-/4-meto)ksylkarbonylo^2^metylobutanoilo/^5^hy- di^kisy-L-gpiipekolinowy i kwas l-/4-lkairboksy^2Hme- tylobutanoilo/^nhya^okisy^HpiipekOilinoiwy.

Przyklad LVI. Amid l-/4-metokisykarbony- loJ2-metylobultanoilo/-LHproliny.

Zastepuj ac 1-/4-imetokisykairbonyflo^2-imetylobuita- noilo/^LHproiline z przykladu XXIV w miejsce l-/i3^metoksykaribonylcH2Hmetyioproipanoillo/HL- -proliny i postepujac w sposób podany w przy¬ kladzie L otrzymuje sie amid l-/4-metOkisykairbo- nylo^2Hmetylobu(tanoilo/HL-(proliny.

Formy racemiczine produktów koncowych ze wszystkich powyzszych przykladów otrzymuje sie z postaci DL wyjsciowego aminoikiwasu zamiast postaci L.

Podobnie, postac D produktów konicowych ze wszystkich powyzszych przykladów otrzymuje sie z postaci D wyjsciowego aminokwasu zamiast po¬ staci L.

Claims (9)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kar- boksyalkiloacyloaminokwasów o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alikoksylowa, R± i R4 oznaczaja atom wodo¬ ru, nizsza grupe alkilowa lub grupe fenylo- niz¬ sza alkilcwa, R2 oznacza grupe hydroksylowa lub nizsza grupe^ alkoksylowa, R3 oznacza atom wo¬ doru, grupe hydroksylowa lub nizsza grupe al¬ kilowa, m oznacza liczbe 1, 2 lub 3, a n oznacza liczbe 0, 1 lub 2 i ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R, R3 i m maja wyzej podane znaczenie, acyluje sie kwasem o wzorze 4, w którym Ri, R], R4 i n maja wyzej podane znaczenie, estrem lub halogenkiem kwasu o wzorze 4.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 15 poddaje sie reakcji ze zwiaz-106 416 21 kiem o wzorze 4, w których to wzorach R4 ozna¬ cza grupe metylowa, a R, R^ Rj i n maja zna¬ czenie podane w zastrz. 1.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 15 poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 4, w których to wzorach Rj ozna¬ cza grupe metylowa, a R, R3, R4 i n maja zna¬ czenie podane w zastrz. 1.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 15 poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 4, w których to wzorach R i Rj oznaczaja grupe, hydroksylowa, Ri i R4 oznaczaja grupe metylowa, a n oznacza liczbe 1 lub 2.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny lym, ze zwiazek o wzorze 15 poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 4, w których to wzorach R i Rj oznaczaja gruipe hydroksylowa, Rt oznacza grupe metylowa, R4 oznacza atom wodoru, a n oznacza liczbe 1.

6. Sposób wedlug zastirz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 15 poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 4, w których to wzorach R i Rj oznaczaja girupe hydroksylowa, B+ oznacza grupe metylowa, R4 oznacza aitom wodoru, a n oznacza liczbe 2.

7. iStposdb wedlug zaistrz. 1 albo 5 albo* 6, zna¬ mienny tym, ze stosuje sie pochodna proliiny w formie L.

8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kair- boksyalkiloacyloaminokwasow o wzorze 1, w któ- 10 15 rym R oznacza gaiupe aminowa, Rt i R4 oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe fenylo- nizsza alkilowa, R» oznacza grupe hydro¬ ksylowa lub nizsza grupe alkoksylowa, R3 oznacza aitom wodoru, grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkilowa, m oznacza liczbe 1, 2 lub 3, a n oznacza liczbe 0, 1 lub 2, i .ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza girupe hydroksylowa lub nizsza gruipe alkosylowa, a R3 i m maja wyzej podane znaczenie, acyluje sie kwasem o wzorze 4, w którym Rt, Rj, R4 i n maja wyzej podane znaczenie, estrem lub halo¬ genkiem kwasu o wzorze 4, a nastepnie otrzy¬ many zwiazek poddaje sie reakcji z amoniakiem.

9. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kar- bolksyalkiloaeyloaminokwasow o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza, grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkilowa hub girupe fenylo- nizsza aUkiiowa, R, oznacza grupe aminowa lub hydroiksyamdtnowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa hdT nizsza grupe alkilowa, m oznacza liczbe 1, 2 lub 3, a n oznacza liczbe 0, 1 lub 2, i ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R, R3 i n maja wyzej podane znaczenie, acyluje sie kwasem o wzorze 4, w kt6rym Rj oznacza grupe hydaMiksyJjowa lub nizsza grupe alkoksylo¬ wa, a Ri, R« i ii maja wyzej podane znaczenie, astrem lub halogenkiem kwasu o wzorze 4, a na¬ stepnie otrzymany zwiazek poddaje sie reakcii z amoniakiem lub hydroksyfloaimina. R> R, HX—(CH; m 1 ¦ i' 'i 1 Rr0G- (CH)n-CH- CO-N —CH-COR Wzór i R4 R1 R20C— (CH2)- CH-CO- N ~A COR Wzór Z R3 HX—(CH) ?4 ?i HN-CH-COR R2OC-(CH)n-CH-CO0H Wzór 3 Wzor 4106 416 HX-(CH)m I I HN— CH-C00H Wzór 5 0 R, R1 II / I1 A-0-C-(CH)n-CH-C00H Wzor 6 0 R4 R, H2C-(CH)m a-o-c-(Ch>-ch-co-N-Ch-cooh Wzor 7 R3 R4 R. H2C-(CH)m i4 r i i HOOC-(CH)n- CH-CO- N-CH- COOH Wzor 8 0 R4 R. H2C- (C^)m II I I I I R5-C-(CH)h- CH-CO- N-CH-COR Wzor 9106 416 R3 0 R4 R, 'H2C-(CH)m ^N-C-CCH)!- CH-CO-N - CH-COOH Wzór 10 O R4 ^ HX-(CH> HO-NH-C-CCHirCH-CO-N -CH-COOH Wzor 12 RlX/COOH COOR Wzor 14 Wzór 15 m-mi*«, \r™D HN—^COR