Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny o ogólnym wzorze 1, w którym jeden z podstawników Rl, R2 i R3 oznacza grupe hydroksylowa, a dwa pozostale podstawniki oznaczaja atomy wodoru.Zwiazki te sa nowe i wyrózniaja sie cennymi wlasciwosciami farmakodynamicznymi.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac do zwalczania chorób wzglednie zapobiegania im albo do polepszania stanu zdrowia, zwlaszcza do zwalczania lub zapobiegania niewydolnosci mózgowej wzglednie do polepszania sprawnosci intelektualnej.Okreslany na wstepie wzór 1 obejmuje trzy zwiazki, a mianowicie l-/p-metoksybenzoiloA3- hydroksy-2-pirolidynon, 1-/p-metoksybenzoiloA4-hydroksy-2-pirolidynon i 1 -/3-hydroksy-4- metoksybenzoilo/-2-pirolidynon. l-/p-MetoksybenzoiloA3-hydroksy-2-pirolidynon i l-/p-meto- ksybenzoiloA4-hydroksy-2-pirolidynon zawieraja asymetryczny atom wegla. Wynalazek obejmuje wytwarzanie zarówno optycznie jednorodnych enancjomerycznych postaci obydwu zwiazków, jak i ich mieszanin (zwlaszcza racematów). Szczególnie korzystny jest /RAl-/p- metoksybenzoiloA3-hydroksy-2-pirolidynon; odpowiedni zwiazek (R, S) jest równiez korzystny.Wedlug wynalazku pochodne pirolidyny o wzorze 1 otrzymuje sie w ten sposób, ze z pochod¬ nej pirolidyny o ogólnym wzorze 2, w którym jeden z podstawników R11, R21 i R31 oznacza chroniona grupe hydroksylowa, a dwa pozostale podstawniki oznaczaja atomy wodoru, usuwa sie grupe ochronna.Jak wyzej wspomniano, pochodne pirolidyny o wzorze 1 mozna wytwarzac przez usuwanie grupy ochronnej z pochodnej pirolidyny o wzorze 2. Jako grupy ochronne nadaja sie oczywiscie tylko takie grupy, które mozna odszczepiac metodami, przy których selektywnemu odszczepieniu ulegaja tylko te grupy ochronne bez naruszenia innych elementów strukturalnych wystepujacych w czasteczce. Usuwanie grupy ochronnej z pochodnych pirolidyny o wzorze 2 prowadzi sie znanymi metodami, przy czym przy wyborze metody nalezy naturalnie brac pod uwage rodzaj usuwanej grupy ochronnej oraz nalezy uwazac, aby selektywnemi usunieciu ulegla tylko grupa ochronna, natomiast inne wystepujace w czasteczce elementy strukturalne nie zostaly naruszone.Okreslony wyzej wzór 2 obejmuje zwiazki o wzorze 2a, w którym R22 oznacza grupe ochronna, zwiazki o wzorze 2b, w którym R33 oznacza grupe ochronna, oraz zwiazki o wzorze 2c, w którym R12 oznacza grupe ochronna.2 127472 Jako grupy ochronne w zwiazkach o wzorze 2a (okreslone symbolem R22) nadaja sie na przyklad latwo odszczepialne grupy alkilowe i aralkilowe, takie jak podstawione grupy trytylowe, np. grupa p-metoksytrytylowa, p,p'-dwumetoksytrytylowa lub p,p',p"-trójmetoksytrytylowa, itp., latwo odszczepialne grupy metaloorganiczne, zwlaszcza grupy trójalkilosylilowe, takie jak grupa trójmetylosylilowa, itp., latwo odszczepialne acetalowe i ketalowe grupy ochronne, takie jak grupa szesciowodoropiranylowa-2, 4-metoksyszesciowodoropiranylowa-4 itp., latwo odszczepialne grupy acylowe, takie jak grupa acetylowa, chloroacetylowa, trójfluoroacetylowa, metoksyacety- lowa, fenoksyacetylowa, benzyloksykarbonylowa, trójchloroetoksykarbonylowa, trójbromoeto- ksykarbonylowa, benzoiloformylowa itp.Sposoby usuwania grup wymienionych jako przyklady grup ochronnych R22 w zwiazkach o wzorze 2a sa opisane w literaturze. Na przyklad grupy mono-, dwu- i trójmetoksytrytylowe mozna odszczepiac za pomoca 80% kwasu octowego w temperaturze pokojowej,grupe trójmetylosylilowa przez traktowanie rozcienczonym kwasem solnym w czterowodorofuranie lub podobnych, grupe szesciowodoropiranylowa-2 i 4-metoksyszesciowodoropiranylowa-4 w lagodnym srodowisku kwasowo-wodnym, za pomoca 0,1 n kwasu solnego, grupe acetylowa za pomoca enzymów este¬ razy, grupe chloroacetylowa za pomoca tiomocznika w pirydynie, grupe trójfluoroacetylowa za pomoca metanolu, grupe metoksyacetylowa i fenoksyacetylowa za pomoca metanolowego roz¬ tworu amoniaku, grupe benzyloksykarbonylowa przez katalityczne uwodornianie, np. w obec¬ nosci palladu osadzonego na weglu, grupe trójchloroetoksykarbonylowai trójbromoetoksykarbo- nylowa za pomoca cynku-miedzi w lodowatym kwasie octowym w temperaturze pokojowej, a grupe benzoiloformylowa przez traktowanie wodnym roztworem pirydyny w temperaturze pokojowej.Jako grupy ochronne R33 w zwiazkach o wzorze 2b nadaja sie na przyklad latwo odszczepialne grupy alkilowe, takie jak IH-rzed.butyl itp.; latwo odszczepialne grupy aralkilowe, takie jak benzyl itp.; latwo odszczepialne grupy metaloorganiczne, zwlaszcza grupy trójalkilosylilowe, takie jak grupa trójmetylosylilowa itp.; latwo odszczepialne acetalowe i ketalowe grupy ochronne, takie jak grupa szesciowodoropiranylowa-2 itp.; latwo odszczepialne grupy acylowe, takie jak grupa fluore- nokarbonylowa, benzyloksykarbonylowa, trójchloroetoksykarbonylowa, trójbromoetoksykarbo- nylowa itp.Sposoby odszczepiania grup wymienionychjako grupy ochronne R33 w zwiazkach o wzorze 2b sa opisane w literaturze. Tak na przyklad grupe benzylowa i benzyloksykarbonylowa mozna usuwac droga katalitycznego uwodornienia, np. w obecnosci palladu osadzonego na weglu, grupe III-rzed.butylowa, trójmetylosylilowa i szesciowodoropiranylowa-2 w lagodnym srodowisku kwasowo-wodnym, grupe fluorenokarbonylowa za pomoca promieni nadfioletowych, a grupe trójchloroetoksykarbonylowa i trójbromoetoksykarbonylowa droga ogrzewania w metanolu albo za pomoca cynku-miedzi w lodowatym kwasie octowym.Jako grupy ochronne w zwiazkach o wzorze 2c, okreslone jako R12, nadaja sie wylacznie takie grupy, w przypadku których nie nalezy sie obawiac eliminacji z wytworzeniem w piecioczlonowym pierscieniu heterocyklicznym podwójnego wiazania C-C, to znaczy zadne grupy acylowe. Mozna tu stosowac zwlaszcza grupy trójalkilosylilowe, takie jak grupa trójmetylosylilowa itp.Sposoby odszczepiania takich grup sa opisane w literaturze. Takna przyklad grupe trójmety¬ losylilowa mozna odszczepiac przez traktowanie rozcienczonym kwasem solnym w czterowodoro¬ furanie lub podobnych.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa nowe.Zwiazki o wzorze 2, w którym R21 oznacza chroniona grupe hydroksylowa, a Ru i R31 oznaczaja wodór, to jest zwiazki o ogólnym wzorze 2a, mozna wytwarzac na przyklad w ten sposób, ze pochodna pirolidyny o wzorze 3, w którym R22 ma znaczenie wyzej podane, acyluje sie odpowiednio w polozeniu 1, to jest atom wodoru w polozeniu 1 zwiazku o wzorze3 zastepuje sie grupa p-metoksylobenzoilowa. Mozna tu stosowac metody znane dla tego rodzaju reakcji acylowa- nia. Jako srodek acylujacy stosuje sie wystarczajaco aktywna pochodna kwasu p- metoksybenzoesowego, zwlaszcza reaktywny imidazolid lub halogenek tego kwasu, korzystnie chlorek p-metoksybenzoilu.W przypadku acylowania zwiazku o wzorze 3 za pomoca chlorku p-metoksybenzoilu korzyst¬ nie postepuje sie tak, ze zwiazek o wzorze 3 najpierw traktuje sie zasada zdolna do oderwania atomu wodoru od atomu azotu w polozeniu 1, np. butylolitem, po czym poddaje reakcji z chlor-j 127472 3 kiem p-metoksybenzoilu. Zwiazek o wzorze 3 mozna równiez stosowac w postaci reaktywnej pochodnej, w której przy atomie azotu w pozycji 1 znajduje sie latwo odszczepialna grupa, zwlaszcza grupa trójalkilosylilowa, taka jak grupa 1-trójmetylosylilowa; w tym przypadku jako grupy ochronne R22 nalezy naturalnie bracjedynie pod uwage grupy, które nie ulegaja naruszeniu podczas acylowania.Zwiazki o wzorze 3 mozna z kolei wytwarzac na przyklad z 3-hydroksy-2-pirolidynonuprzez wprowadzenie zadanej grupy ochronnej. Metody wprowadzania grup ochronnych zalezne sa od rodzaju tych grup. Na przyklad grupe benzyloksykarbonylowa mozna wprowadzac za pomoca estru benzylowego kwasu chloromrówkowego, a grupe chloroacetylowa za pomoca chlorku chloroacetylu.Niektóre zwiazki o wzorze 3 mozna tez wytwarzac z kwasu 4-amino-2-hydroksymaslovvego, sposobami, które w jednym etapie powoduja cyklizacje i wprowadzanie zadanej grupy ochronnej.Tak na przyklad mozna otrzymac 3-/trójmetylosyliloksy/-2-pirolidynon, jezeli kwas 4-amino-2- hydroksymaslowy w obecnosci niewielkich ilosci trójmetylochlorosilanu poddaje sie reakcji z szesciometylodwusilanem albo z bis-/trójmetylosylilo/-mocznikiem albo z bis-/trójmetylosylilo/- acetamidem.Zwiazki o wzorze 2a mozna wytwarzac równiez z kwasu 4-/p-metoksybenzoiloamino/-2- hydroksymaslowego, który z kolei mozna otrzymywac przezodpowiednie acylowanie, na przyklad za pomoca chlorku p-metoksybenzoilu kwasu 4-amino-2-hydroksymaslowego. Tak na przyklad podczas traktowania kwasu 4-/p-metoksybenzoiloamino/-2-hydroksymaslowego za pomoca bez¬ wodnika kwasu octowego wjednym etapie zachodzi cyklizacja i wprowadzanie grupy ochronnej, to jest otrzymuje sie zwiazek o wzorze 2a, w którym R22 ozancza grupe acetylowa. Innymi reagentami, za pomoca których kwas 4-/p-metoksybenzoiloamino/-2-hydroksymaslowy mozna przeprowa¬ dzic w jednym etapie w zwiazek o wzorze 2a, sa na przyklad bezwodniki kwasu chlorooctowego, bezwodniki kwasu metoksyoctowego, bezwodniki kwasu tróifluorooctowego, szesciometylodwu- silazan itp.; w otrzymanym zwiazku o wzorze 2a symbol R odpowiednio do uzytego reagentu oznacza grupe chloroacetylowa, metoksyacetylowa, trójfluoroacetylowa, wzglednie trójmetylosy- lilowa lub podobne.Mozna równiez pochodne kwasu 4-/p-metoksybenzoiloamino/-2-hydroksymaslowego o chronionej grupie hydroksylowej cyklizowac do odpowiednich zwiazków o wzorze 2a. W celu otrzymania wspomnianych pochodnych kwasu 4-/p-metoksybenzoiloamino/-2-hydroksymaslo- wego wychodzi sie z pochodnych kwasu 4-amino-2-hydroksymaslowego, którego grupa hydroksy¬ lowa jest juz chroniona zadana grupa ochronna (które mozna latwo wytwarzac w znany sposób) i acyluje sie ich grupe aminowa za pomoca wystarczajaco reaktywnej pochodnej kwasu p- metoksybenzoesowego, na przyklad za pomoca chlorku p-metoksybenzoilu.Zwiazki o wzorze 2a posiadaja w polozeniu 3 piecioczlonowego pierscienia heterocyklicznego asymetryczny atom wegla. Wynikajace z tego warunki stereochemiczne okreslaja warunki stereo¬ chemiczne w wytwarzanym ze zwiazków o wzorze 2a zwiazku o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe hydroksylowa, a R1 i R3 oznaczaja atomy wodoru, czyli w l-/p-metoksybenzoilo/-3- hydroksy-2-pirolidynonie- Warunki stereochemiczne w polozeniu 3 piecioczlonowego pierscienia heterocyklicznego zwiazków o wzorze 2a wynikaja z kolei z produktów wyjsciowych i/lub metod stosowanych przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 2a.Na podstawie powyzszych warunków mozna otrzymac optycznie czynny lub racemiczny 1-/p-metoksybenzoilo/-3-hydroksy-2-pirolidynon.Tak na przyklad mozna otrzymac /R/-l-/p-metoksybenzoilo/-3-hydroksy-2-pirolidynon w ten sposób, ze kwas /R/-4-amino-2-hydroksymaslowy acyluje sie za pomoca chlorku p- metoksybenzoilu, otrzymany kwas /R/-4-/p-metoksybenzoiloamino/-2-hydroksymaslowy przep¬ rowadza sie 2B pomoca bezwodnika kwasu chlorooctowego w chlorooctan /R/-l-/p-metoksyben- zoilo/-2-keto-3-piro!idynylu i od tego zwiazku odszczepia chloroacetylowa, albo kwas /R/-4-/p-metoksybenzoiloamino/-2-hydroksymaslowy przeprowadza sie za pomoca bezwodnika kwasu trójfluorooctowego w trójfluorooctan /R/-l-/p-metoksybenzoilo/-2-keto-3-pirolidynylui od zwiazku tego odszczepia grupe trójfluoroacetylowa.Zwiazki o wzorze 2, w którym Ru i R2i oznaczaja atomy wodoru, a R31 oznacza chroniona grupe hydroksylowa, tojest zwiazki o wzorze 2botrzymuje siena przykladw ten sposób, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R33 ma znaczenie wyzej podane, poddaje sie cyklizacji. Podczas tej cyklizacji4 127 472 odszczepia sie 1 mol wody. Do reakcji tej stosuje sie metody nadajace sie ogólnie do takich odwadniajacych cyklizacji, a zwlaszcza traktowanie srodkiem odszczepiajacym wode, takim jak bezwodniki nizszych kwasów alkanokarboksylowych, np. bezwodnik kwasu octowego, podsta¬ wione bezwodniki kwasu octowego, chlorek tionylu, kwas polifosforowy i podobne i/lub takze ogrzewanie. Z kolei zwiazki o wzorze 4 otrzymuje sie na przyklad przez acylowanie kwasu 4-aminomaslowego za pomoca wystarczajaco aktywnej pochodnej, zwlaszcza zdolnego do reakcji halogenku, korzystnie chlorku kwasu o wzorze 5, w którym R33 ma znaczenie wyzej podane.Kwasy o wzorze 5 i ich reaktywne pochodne, np. chlorek 3-benzyloksy-4-metoksybenzoilu, sa znane albo mozna je wytwarzac w znany sposób.Zwiazki o wzorze 2b mozna równiez otrzymac przez odpowiednie acylowanie 2-pirolidynonu w polozeniu 1, przy czym jako srodek acylujacy stosuje sie wystarczajaco reaktywna pochodna kwasu o wzorze 5 zwlaszcza reaktywny imidazolid lub halogenek, korzystnie chlorek. Acylowanie 2-pirolidynonu za pomoca chlorku kwasu o wzorze 5 prowadzi sie korzystnie w obecnosci obojet¬ nego rozpuszczalnika organicznego oraz zasady.Jako rozpuszczalniki stosuje sie zwlaszcza etery, takie jak eter etylowy, czterowodorofuran, dioksan itp., albo podobne, a jako zasady trzeciorze¬ dowe aminy, jak trójetyloamina lub podobne.Acylowanie mozna równiez prowadzic w pirydynie, która równoczesnie spelnia funkcje rozpuszczalnika i zasady. Mozna równiez postepowac tak, ze 2-pirolidynon traktuje sie najpierw zasada zdolna do oderwania atomu wodoru od atomu azotu w polozeniu 1, po czym poddaje reakcji z chlorkiem kwasu o wzorze 5. W procesie tym jako zasade stosuje sie na przyklad wodorek metalu alkalicznego, taki jak wodorek sodu lub podobne, a jako rozpuszczalnik weglowodór aromatyczny, taki jak benzen, dwumetyloformamid lub podobne. Mozna równiez wprowadzac 2-pirolidynon w postaci reaktywnej pochodnej, w której przy atomie azotu w polozeniu 1, wyste¬ puje latwo odszczepialna grupa, na przyklad latwo odszczepialna grupa metaloorganiczna, zwla¬ szcza grupa trójalkilosylilowa. Korzystna taka pochodna jest l-trójmetylosylilo-2-pirolidynon.Ponadto zwiazki o wzorze 2b mozna tez otrzymac w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 6, w którym R7 oznacza nizszy rodnik alkilowy, traktuje sie halogenkiem kwasu o wzorze 5, po czym otrzymany produkt posredni bez wyodrebniania poddaje sie hydrolizie. W tym sposobie otrzymy¬ wania zwiazków o wzorze 2b wytwarza sie N-acylowany laktam poprzez N-acylowany eter eno- lowy, przy czym metody te sa znane. Reakcje wytwarzania N-acylowanego eteru enolowego prowadzi sie w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak benzen lub podobne i ewentualnie w obecnosci mocnej zasady, na przyklad w obecnosci wodorku metalu alkalicznego, takiego jak wodorek litu. W zaleznosci od warunków reakcji przy wytwarzaniu N-acylowanego eteru enolowego i jego hydrolizie obok zadanego N-acylowanego laktamu, czyli w tym przypadku zwiazku o wzorze 2b, mozna otrzymac w zmiennych ilosciach równiez powstajacy przez otwarcie pierscienia odpowiedni ester amidoalkilowy.Jezeli przy wytwarzaniu N-acylowanego eteru enolowego prowadzi sie reakcje w rozpuszczal¬ niku nie mieszajacym sie z woda, to podczas hydrolizy przewaza tworzenie zadanego produktu, to jest zwiazku o wzorze 2b. N-acylowanego eteru enolowego —jakjuz wspomniano — nie wyodreb¬ nia sie, lecz bezposrednio poddaje hydrolizie, przy czym hydrolize mozna prowadzic w znany sposób przez dodawanie wody, wodnego roztworu alkaliów, np. roztworu wodorotlenkulitu, albo wodnego roztworu kwasu, np. wodnego roztworu kwasu solnego. Oczywiste jest, ze w powyzszym sposobie wychodzacym ze zwiazków o wzorze 6 mozna otrzymywac tylko zwiazki o wzorze 2b, w którym R33 oznacza grupe ochronna, która nie ulega naruszeniu podczas hydrolizy N-acylowanego eteru enolowego.Zwiazki o wzorze 2, w którym R11 oznacza chroniona grupe hydroksylowa, a R21 i R31 oznaczaja atomy wodoru, tojest zwiazki o wzorze 2c, mozna otrzymac na przyklad w ten sposób, ze pochodna pirolidyny o ogólnym wzorze 7, w którym R12 ma znaczenie wyzej podane, acyluje sie odpowiednio w polozeniu 1, to znaczy atomu wodoru w polozeniu 1 zwiazku o wzorze 7 zastepuje sie grupa p-metoksybenzoilowa. Mozna przy tym postepowac analogiczniejak w przypadku wyzej opisanego wytwarzania zwiazku o wzorze 2a droga odpowiedniego acylowania pochodnych pirolidyny o wzorze 3.Zwiazki o wzorze 7 sa znane albo mozna je wytwarzac znanymi metodami, zwlaszcza z 4-hydroksy-2-pirolidynonu przez wprowadzanie zadanej grupy ochronnej.Mozliwe jest równiez wytwarzanie zwiazków o wzorze 2c z kwasu 4-/p-metoksybenzoiloami- no/-3-hydroksymaslowego, który z kolei mozna otrzymac przez odpowiednie acylowanie kwasu127472 5 4-amino-3-hydroksymaslowego, na przyklad za pomoca chlorku p-metoksybenzoilowego. Takna przyklad podczas traktowania kwasu 4-/p-metoksybenzoiloamino/-3-hydroksymaslowego szes- ciometylodwusilazanem nastepuje w jednym etapie cyklizacja i wprowadzanie grupy ochronnej, to jest otrzymuje sie zwiazek o wzorze 2c, w którym R12 oznacza grupe trójmetylosylilowa.Zwiazki o wzorze 2c posiadaja w polozeniu 4 piecioczlonowego pierscienia heterocyklicznego asymetryczny atom wegla. Zwiazane z tym warunki stereochemiczne okreslaja warunki stereoche¬ miczne w wytwarzanym ze zwiazków o wzorze 2c zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksylowa, a R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, to jest w l-/p-metoksybenzoilo/-4-hydroksy-2- pirolidynonie. Warunki stereochemiczne w polozeniu 4 piecioczlonowego pierscienia heterocykli¬ cznego w zwiazkach o wzorze 2c sa z kolei okreslone przez produkty wyjsciowe i/lub metody stosowane przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 2c. Dla fachowca jasne jest, jak w swietle wyzej opisanych warunków mozna zgodnie z wynalazkiem uzyskac optycznie czynny lub racemiczny l-/p-metoksybenzoilo/-4-hydroksy-2-pirolidynon.Jak juz wspomniano, pochodne pirolidyny o wzorze 1 sa nowymi zwiazkami o cennych wlasciwosciach farmakodynamicznych.Zwiazki te wykazujajedynie bardzo niewielka toksycznosc i stwierdzono na podstawie nizej opisanych testów, ze przeciwdzialaja one niewydolnosci mózgo¬ wej wywolanej w sposób doswiadczalny.Nabycie reakcji „unikania" po nadmiarze dwutlenku wegla we krwi.Aparatura testowa stanowi „komore wstrzasowa" przegrodzona na srodku siatka metalowa o wysokosci 10 cm i zaopatrzona w dajaca sie elektryzowac krate na spodzie. W dzwiekochlonnej komorze wmontowany jest glosnik. Po uplywie 1 lub 3 godzin po podaniu droga injekcji próby kontrolnej lub próby z preparatem wprowadza sie niedoswiadczone szczury (120-150 g; 10 na grupe) na okres 12 sekund do srodowiska zawierajacego czysty CO2. Trzeciejgrupy skladajacej sie z 10 szczurów nie traktuje sie ani preparatem ani CO2. Po uplywie 3 minut po traktowaniu CO2 szczury wszystkich trzech grup musza w komorze wstrzasowej nauczyc sie odruchu warunkowego i bezwarunkowego wedlug nastepujacego programu: 10 sekund spokoju — 5 sekund dzwieku („reakcja unikania") — 15 sekund dzwieku + wstrzas nóg („reakcja ucieczki"), przy czym program ten powtarza sie szesciokrotnie. Dla kazdego z szesciu pojedynczych doswiadczen mierzy sie czas reakcji kazdego szczura (czas do chwili, gdy szczur przeskoczy przegrode z siatki) i oblicza metoda statystyczna róznice pomiedzy poszczególnymi grupami za pomoca testu Ranga.Mianem dawki „aktywnej" okresla sie dawke preparatu, która w czasie szesciu pojedynczych doswiadczen wykazuje znaczace dzialanie, przy czym zwierzeta traktowane preparatem i CO2 musza uczyc sie znacznie lepiej, niz zwierzeta traktowane tylko CO2 i równiez dobrze, jak zwierzeta nie traktowane ani preparatem ani C02.W nastepujacej tabeli podaje sie, w jakich dawkach zwiazki o wzorze 1 wykazuja w tym tescie znaczaca aktywnosc. Tablica zawiera ponadto dane dotyczace toksycznosci ostrej badanych zwiazków (DL50 w mg/kg przy jednorazowym podaniu myszom per os).Tabela Zwiazek A oraz A B C Dawka znaczaco aktywna 3 mg/kg per os (po 1 godzinie) 10 mg/kg per os (po 1 godzinie) 30 mg/kg per os (po 1 godzinie) 30 mg/kg per os (po 1 godzinie) 10 mg/kg per os (po 1 godzinie) DL50 5000 mg/kg per os 1250-2500 mg/kg per os 2000-4000 mg/kg per os A: /R,S/-l-/p-metoksybenzoilo/-3-hydroksy-2-pirolidynon A: /RAl-/p-metoksybenzoilo/-3-hydroksy-2-pirolidynon B: l-/3-hydroksy-4-metoksybenzoilo/-2-pirolidynon6 127 472 C: /R,S/- l-/p-metoksybenzoilo/-4-hydroksy-2-pirolidynon Zwiazki o wzorze 1 moga znalezc zastosowanie jako srodki lecznicze, np. w postaci prepara¬ tów farmaceutycznych. Preparaty farmaceutyczne mozna podawac doustnie, na przyklad w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drazetek, twardych i miekkich kapsulek zelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin, Mozna tez stosowac podawanie doodbytnicze, np. w postaci czopków, albo pozajelitowo, np. w postaci roztworów iniekcyjnych.Do wytwarzania tabletek, tabletek powlekanych, drazetek i twardych kapsulek zelatynowych mozna zwiazki o wzorze 1 przerabiac z farmaceutycznie obojetnymi, nieorganicznymi lub organi¬ cznymi nosnikami. Jako nosniki mozna stosowac na przyklad do tabletek, drazetek i twardych kapsulek zelatynowych laktoze, skrobie kukurydziana albo ich pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole itp.Jako nosniki do miekkich kapsulek zelatynowych nadaja sie np. oleje roslinne, woski, tluszcze, pólstale lub ciekle polioleitp.Jako nosniki do wytwarzania roztworów i syropów nadaja sienp. woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza itp.Jako nosniki do roztworów injekcyjnych stosuje sienp. wode, alkohole, poliole, gliceryne, oleje roslinne itp.Jako nosniki do czopków nadaja sie np. oleje naturalne lub utwardzone, woski, tluszcze, pólstale lub ciekle poliole itp.Preparaty farmaceutyczne moga zawierac poza tym srodki konserwujace, ulatwiajace rozpu¬ szczanie, stabilizujace, zwilzajace, emulgujace, slodzace, barwiace, aromatyzujace, sole do zmiany cisnienia osmotycznego, bufory, srodki powlekajace lub przeciwutleniacze. Moga one zawierac równiez jeszcze inne terapeutycznie czynne substancje.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac do zwalczania lub zapobiegania niewydolnosci mózgowej wzglednie do polepszenia sprawnosci intelektualnej, na przyklad w przypadku wylewu, w geriatrii, w alkoholizmie itp. Dawkowanie moze zmieniac sie w szerokich granicach, przy czym nalezy je w kazdym przypadku dostosowac do indywidualnych potrzeb. Na ogól do podawania doustnego stosuje sie dawke dzienna okolo 10-2500 mg zwiazku o wzorze 1, przy czym jednak podana górna granica moze zostac przekroczona, jesli to sie okaze niezbedne.W nastepujacych przykladach wyjasniajacych sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jednak jego zakresu, wszystkie temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. a) Do zawiesiny 6,0 g kwasu /R,S/-4-amino-2-hydroksymaslowego w 60 ml bezwodnego o-ksylenu wprowadza sie 15,8 ml szesciometylodwusilazanu i 0,10 ml trójmetylochlorosilanu. Mie¬ szanine ogrzewa sie, mieszajac, do wrzenia w ciagu 4 godzin, po czym odparowuje, a pozostalosc poddaje destylacji. Otrzymuje sie /R,S/-3-/trójmetylosyliloksy/-2-pirolidynon o temperaturze wrzenia 85-87°/0,02 mm Hg i temperaturze topnienia 35-37°. b) 5,0 g /R,S/-3-/trójmetylosyliloksy/-2-pirolidynonu wprowadza sie do 130 ml absolutnego czterowodorofuranu, po czym w temperaturze -30° wkrapla sie w ciagu 6 minut 14,4 ml okolo 2 n roztworu butylolitu w heksanie. Po 30-minutowym mieszaniu w temperaturze -30° wkrapla sie w ciagu 5 minut w temperaturze -30° 4,92 g chlorku p-metoksybenzoilu rozpuszczonego w 10 ml absolutnego czterowodorofuranu, po czym miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze -30° i w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine odparowuje sie. Do pozostalosci zawierajacej /R,S/-l-/p-metoksybenzoilo/-3-trójmetylosyliloksy-2-pirolidynon wprowadza sie 30 ml czterowodorofuranu i 6,7 ml 1 n kwasu solnego. Mieszanine miesza sie w ciagu 7 minut w temperaturze pokojowej, dodaje zimnej wody i ekstrahuje octanem etylu. Faze organiczna suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje. Czesciowo krystaliczna pozostalosc miesza sie z mieszanina eteru dwuetylowego i octanu etylu (3:1). Nastepnie saczy sie i przemywa powyzsza mieszanina, otrzymujac /R,S/-l-/p-metoksybenzoilo/-3-hydroksy-2-pirolidynon o temperaturze topnie¬ nia 124-126°.Przykladu. a) Do 15,6g kwasu 4-aminomaslowego, 12,1 g wodorotlenku sodu i 160ml odmineralizowa- nej wody wprowadza sie w temperaturze 26° w jednej porcji 14,0 g chlorku 3-benzyloksy-4-meto- ksybenzoilu i nastepnie wkrapla w ciagu 10 minut 30 ml czterowodorofuranu. Po uplywie 2godzin mieszanine zakwasza sie stezonym kwasem solnym w temperaturze ponizej 10°. Osad oddziela sie127 472 7 i miesza z octanem etylu, po czym saczy, a pozostalosc po saczeniu przemywa sie octanem etylu.Otrzymuje sie kwas 4-[/3-benzyloksy-4-metoksybenzoiloAamino]-maslowy, który po przekrysta- lizowaniu z octanu etylu topnieje w temperaturze 156-158°. b) 2,0 g kwasu 4-[/3-benzyloksy-4-metoksybenzoiloAamino]-maslowego w 10 ml bezwod¬ nika kwasu octowego ogrzewa sie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu bezwodnika kwasu octowego pozostalosc miesza sie w temperaturze pokojowej z eterem dwuetylo- wym, po czym saczy sie, a pozostalosc po odsaczeniu przemywa sie eterem dwuetylowym. Otrzy¬ muje sie l-/3-benzyloksy-4-metoksybenzoiloA2-pirolidynon o temperaturze topnienia91-92°. c) 2,0 g l-/3-benzyloksy-4-metoksybenzoilo/-2-pirolidynonu uwodornia sie w 60 ml absolut¬ nego metanolu w obecnosci 0,5 g palladu osadzonego na weglu (5%) pod cisnieniem normalnym i w temperaturze pokojowej. Katalizator odsacza sie, po czym przesacz zateza sie i miesza z eterem dwuetylowym. Po przesaczeniu otrzymuje sie l-/3-hydroksy-4-metoksybenzoilo/-2-pirolidynon o temperaturze topnienia 123-125°.Przykladni. 21,0g /R,S/-4-/trójmetylosyliloksy/-2-pirolidynonu wprowadza sie do 560 ml absolutnego czterowodorofuranu, po czym w temperaturze 0-5° wkrapla sie 2 m roztwór butylolitu w heksanie.Po uplywie 30 minut w temperaturze 0-5° wkrapla sie w ciagu 10 minut 20,7 g chlorku p- metoksybenzoilu rozpuszczonego w 30 ml absolutnego czterowodorofuranu, po czym mieszanine pozostawia sie przez noc w szafie chlodniczej i nastepnie odparowuje. Do pozostalosci zawierajacej /R,SAl-/p-metoksybenzoiloA4-trójmetylosyliloksy-2-pirolidynon dodaje sie 140ml absolutnego czeterowodorofuranu i 8 ml 1 n kwasu solnego. Nastepnie miesza sie w ciagu 7 minut w temperatu¬ rze pokojowej, dodaje wode odmineralizowana i lód i ekstrahuje octanem etylu. Faze organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Otrzymany jako pozostalosc olej chromatografuje sie na zelu krzemionkowym (wielkosc ziarna 0,2-0,5 mm). Eluowany mieszanina chlorku metylenu i octanu etylu (1:1) /R,S/-l-/p-metoksybenzoilo/-4-hydroksy-2-pirolidynon krystalizuje sie z mieszaniny acetonitryloctan etylu-eter izopropylowy (1:3:1); zwiazek ten wyka¬ zuje wówczas temperature topnienia 109,5-111°.Przyklad IV. a) 7,25 g /R,S/-3-hydroksy-2-pirolidynonu rozpuszcza sie w 140 ml pirydyny, po czym w temperaturze 0-5° dodaje sie 28 ml estru benzylowego kwasu chloromrówkowego i nastepnie miesza w ciagu 22 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie, po czym pozostalosc miesza z toluenem i ponownie odparowuje. Pozostalosc rozdziela sie pomiedzy octan etylu i wode. Faze organiczna przemywa sie woda i fazy wodne ekstrahuje sie octanem etylu.Polaczone fazy w octanie etylu suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje. Krystaliczna pozosta¬ losc miesza sie z 30 ml eteru dwuetylowego, otrzymujac /R,SA3-/benzyloksykarbonyloksyA2- pirolidynon o temperaturze topnienia 81-82°. b) 5,0 g /R,S/-3-/benzyloksykarbonyloksy/-2-pirolidynonu w czterowodorofuranie syliluje sie za pomoca trójmetylochlorosilanu i trójetyloaminy. Otrzymuje sie /R,SA3-/benzyloksykarbo- nyloksy/-l-trójmetylosylilo-2-pirolidynon o temperaturze topnienia 56-58°. c) 2,5g /R,S/-/benzylol»yk^ miesza sie z 1,33 g chlorku p-metoksybenzdilu i mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej. Nastepnie na lazni olejowej o temperaturze 100° oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem powstajacy trójmetylochlorosilan. Z pozostalosci po krystalizacji z eteru dwuetylowego otrzymuje sie /R,SA3- /benzyloksykarbonyloksy/- l-/p-metoksybenzoiloA2-pirolidynon o temperaturze topnie¬ nia 123-124°. d) 0t 10 g /R,S/-3-/benzyIoksykartonyloksyA l-/p-metoksybenzoilo/-2-pirolidynonu w 20 ml czterowodorofuranu uwodornia sie nad 0,10g 5% palladu osadzonego na weglu za pomoca wodoru pod normalnym cisnieniem. Po odsaczeniu katalizatora i zatezeniu przesaczu otrzymuje sie /R3/-l-/p-metoksybenzoiloA3-hydroksy-2-pirolidynon, który po przekrystalizowaniu z ukladu octan etylu (n-heksan/1:2) topnienie w temperaturze 124,5-126°.PrzykladV. a) Do 6,0 g kwasu /R,SA4-amino-2-hydroksymaslowego i 150 ml odmineralizowanej wody wprowadza sie, dobrze mieszajac 17,2g chlorku p-metoksybenzoilu. Nastepnie nastawia sie war¬ tosc pH na 10,5 za pomoca 2n lugu sodowego i miesza dalej w ciagu 70 minut w temperaturze8 127 472 pokojowej .Klarowny roztwór zadaje sie lodem i nastawia wartosc pH na 1,4 za pomoca 25% kwasu solnego. Wydzielone cialo stale odsacza sie i przemywa woda. W przesaczu nastawia sie wartosc pH na 5,5 za pomoca lugu sodowego i zateza w prózni strumieniowej pompki wodnej. W klarownym bezbarwnym roztworze nastawia sie wartosc pH na 1,4 za pomoca 25% kwasu solnego i ekstrahuje najpierw eterem, a nastepnie octanem etylu. W fazie wodnej nastawia sie wartosc pH na 5,5, zateza, zakwasza 25% kwasem solnym i ponownie ekstrahuje octanem etylu. Pozostalosc po odparowaniu polaczonych ekstraktów w octanie etylu przekrystalizowuje sie z octanem etylu. Otrzymuje sie kwas /R,S/-4-/p-metoksybenzoiloamino/-2-hydroksymaslowy o temperaturze topnienia 127,5-129,5°. b) 3,0g kwasu /R,S/-4-/p-metoksybenzoiloamino/-2-hydroksymaslowego ogrzewa sie w 20 g bezwodnika kwasu chlorooctowego w ciagu 30 minut w temperaturze 145°. Z ciemnobrazowej mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje sie bezwodnik kwasu chlorooctowego w wysokiej prózni.Pozostalosc zagotowuje sie w eterze izopropylowym. Faze organiczna dekantuje sie i traktuje weglem. Klarowny bezbarwny roztwór chlodzi sie w kapieli lodowej, otrzymujac chlorooctan /R,S/-l-/p-metoksybenzoilo/-2-keto-3-pirolidynylu o temperaturze topnienia 78-80°. c) 1,54 g chlorooctanu /R,S/-l-/p-metoksybenzoilo/-2-keto-3-pirolidynylu ogrzewa sie w 50 ml pirydyny w atmosferze azotu z 0,42 g tiomocznika i 7 ml alkoholu etylowego w ciagu 10 minut do temperatury 100°. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc rozdziela sie pomiedzy octan etylu i wode. Faze organiczna przemywa sie kilkakrotnie woda, a fazy wodne ekstrahuje octanem etylu. Pozostalosc po odparowaniu polaczonych faz w octanie etylu gotuje sie w eterze izopropylo¬ wym pod chlodnica zwrotna, po czym dekantuje sie znad skladników nierozpuszczonych. Kla¬ rowna bezbarwna faze w eterze izopropylowym miesza sie w kapieli lodowej, po czym pozostawia przez noc w zbiorniku z lodem. Wykrystalizowany produkt odsacza sie, otrzymujac /R,S/-l-/p- metoksybenzoilo/-3-hydroksy-2-pirolidynon o temperaturze topnienia 125-126°.Przyklad VI. a) 5,0 g /R,S/-3-hydroksy-2-pirolidynonu, 100 ml dwuchlorometanu i 39 ml chlorku chloroa- cetylu gotuje sie, mieszajac, w ciagu 40 minut pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine odparowuje sie. Pozostalosc miesza sie z eterem dwuetylowym i saczy. Pozostalosc po filtrowaniu przekrystalizowuje sie z octanu etylu. Otrzymuje sie /R,S/-3-chloroacetoksy-2-pirolidynon o temperaturze topnienia 133-134°. b) 3,50 g /R,S/-3-chloroacetoksy-2-pirolidynonu i 7,5 ml trójmetylochlorosilanu rozpuszcza sie w 200 ml absolutnego czterowodorofuranu, po czym dodaje 8,2 ml trójetyloaminy w temperatu¬ rze -5° do 0°. Po 4 godzinach mieszania w temperaturze 0° saczy sie. Zgodnie z kontrolaprzesaczu za pomoca widma magnetycznego rezonansu jadrowego reakcja nie jest jeszcze zakonczona. Po ponownej reakcji z trójmetylochlorosilanem przesacz zawiera 4,6 g surowego chlorooctanu /R,SA 2-keto-l-trójmetylosylilo-3-pirolidynylu. Oczyszczenie prowadzi sie droga destylacji prózniowej.Temperatura wrzenia destylatu wynosi 130°/2-l,33Pa. c) 1,12 g chlorooctanu /R,SA2-keto-l-trójmetylosililo-3-pirolidynylu i 0,76 g chlorku p- metoksybenzoilu ogrzewa sie w atmosferze azotu, mieszajac, w ciagu 30 minut na lazni olejowej o temperaturze 100°. Pod koniec reakcji powstaly trójmetylochlorosilan oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Mieszanine reakcyjna zadaje sie eterem dwuetylowym, po czym miesza sie w temperaturze pokojowej i saczy. Otrzymuje sie czysty wedlug chromatografii cienkowarstwo¬ wej chlorooctan /R,S/-l-/p-metoksybenzoilo/-2-keto-3-pirolidynylu o temperaturze topnienia 72-73°. Po przekrystalizowaniu z eteru izopropylowego nie obserwuje sie podwyzszenia punktu topnienia. d) Wedlug danych z punktu c) przykladu V z chlorooctanu /R,S/-l-/p-metoksybenzoilo/-2- keto-3-pirolidynylu otrzymuje sie /R,S/-l-/p-metoksybenzoilo/-3-hydroksy-2-pirolidynono tem¬ peraturze topnienia 125-126°.Przyklad VII. 5,0 g kwasu /R,S/-4-/p-metoksybenzoiloamino/-2-hydroksymaslowego gotuje sie pod chlod¬ nica zwrotna z 50 ml bezwodnika kwasu trójfluorooctowego i 1 g soli sodowej kwasu trójfluorooc- towego w ciagu 36 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymany trójfluorooctan l-/p-metoksybenzoilo/-2-keto-3-pirolidynylu (temperatura topnienia 107-108°) gotuje sie pod chlodnica zwrotna w 50 ml metanolu w ciagu 30 minut i nastepnie odparowuje. Pozostalosc127 472 9 rozdziela sie pomiedzy octan etylu i odmineralizowana wode. Skladniki rozpuszczalne w octanie etylu miesza sie z 60 ml mieszaniny eteru dwuetylowego i octan etylu (3: 1). Po przesaczeniu otrzymuje sie surowy /R,S/-l-/p-metoksybenzoilo/-3-hydroksy-2-pirolidynon o temperaturze topnienia 121-124°. Po przeprowadzeniu chromatografii kolumnowej (zel krzemionkowy, wiel¬ kosc ziarna 0,2-0,5 mm) eluowany za pomoca chlorku metylenu i mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu (1:1) /R,S/-l-/p-metoksybenzoilo/-3-hydroksy-2-pirolidynon miesza sie z eterem dwuetylowym, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 124,5-126°.Przyklad VIII. a) 3,0g kwasu /R,S/-4-/p-metoksybenzoiloamino/-2-hydroksylnaslowego ogrzewa sie w 11 ml bezwodnika kwasu octowego do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut. Miesza¬ nine reakcyjna zateza sie w prózni strumieniowej pompki wodnej. Nastepnie szesciokrotnie wpro¬ wadza sie toluen i ponownie odparowuje. Tak otrzymany surowy produkt saczy sie przez zel krzemionkowy ( wielkosc ziarna 0,2-0,5 mm). Produkt eluowany za pomoca chlorku metylenu destyluje sie w rurze kulkowej, otrzymujac octan /R,S/-l-/p-metoksybenzoilo/-2-keto-3- pirolidynylu o temperaturze topnienia 186-188°/1,33 Pa. b) 0,86 g octanu /R,S/- l-/p-metoksybenzoilo/-2-keto-3-pirolidynylu w 43 ml 0,05 m buforu z fosforanu potasowo-sodowego o wartosci pH = 6,9 zadaje sie 1080 jednostkami enzymu esterazy, po czym miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 5,5 godzin, a nastepnie ekstrahuje octanem etylu. Faze w octanie etylu przemywa sie woda. Fazy wodne ekstrahuje sie nastepnie octanem etylu.Polaczone ekstrakty w octanie etylu suszy sie nad siarczanem sodu, saczy i odparowuje. W pozostalosci mozna stwierdzic obecnosc /R,S/-l-/p-metoksybenzoilo/-3-hydroksy-2-pirolidyno- nu.Przyklad IX. a) 5,0g /R,S/-3-acetoksy-2-pirolidynonu i 13,2ml trójmetalochlorosilanu rozpuszcza sie w 150 ml absolutnego czterowodorofuranu, po czym w temperaturze -5° do 0°, mieszajac, wkrapla sie 14,7 ml trójetyloaminy. Miesza sie dalej w ciagu 5 godzin w temperaturze 0° i saczy. Przesacz odparowuje sie a pozostalosc destyluje w prózni. Otrzymuje sie octan /R,S/-2-keto-l- trójmetylosylilo-3-pirolidynylu o temperaturze wrzenia 120°/l,33Pa. b) 1,0g octanu /R,S/-2-keto-l-trójmetylosylilo-3-pirolidynylu i 0,77g chlorku p-metoksy- benzoilu ogrzewa sie w atmosferze azotu, mieszajac, na lazni olejowej o temperaturze 100° wciagu 45 minut. Pod koniec reakcji usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem powstaly trójmetylochlorosi- lan. Oleista pozostalosc saczy sie przez zel krzemionkowy (wielkosc ziarna 0,2-0,5 mm). Eluowany za pomoca chlorku metylenu octan/R,S/-l-/p-metoksybenzoilo/-2-keto-3-piroIidynylu wykazuje temperature wrzenia 185-190°/1,33 Pa. c) Wedlug danych z punktu b) przykladu VIII otrzymuje sie /R,S/-l-/p-metoksybenzoilo/-3- hydroksy-2-pirolidynon z octanu /R,S/-l-/p-metoksybenzoilo/-2-keto-3-pirolidynylu.Przyklad X. a) Do 6,0 g kwasu /R/-4-amino-2-hydroksymaslowego i 150 ml odmineralizowanej wody wprowadza sie, dobrze mieszajac, 17,2 g chlorku p-metoksybenzoilu. Nastepnie za pomoca 2n lugu sodowego nastawia sie wartosc pH na 10,5 i miesza dalej w temperaturze pokojowej w ciagu 70 minut. Klarowny roztwór zadaje sie lodem i nastawia wartosc pH na 1,4 za pomoca 25% kwasu solnego. Wydzielone cialo stale odsacza sie i przemywa woda. W przesaczu nastawia sie wartosc pH na 5,5 za pomoca lugu sodowego i zateza w prózni strumieniowej pompki wodnej. W klarownym bezbarwnym roztworze nastawia sie wartosc pH na 1,4 za pomoca 25% kwasu solnego i ekstrahuje najpierw eterem, a nastepnie octanem etylu. W fazach wodnych nastawia sie wartosc pH na 5,5, zateza, zakwasza 25% kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu. Pozostalosc po odparowaniu polaczonych ekstraktów w octanie etylu przekrystalizowuje sie z octanu etylu.Otrzymuje sie kwas /R/-4-/p-metoksybenzoiloamino/-2-hydroksymaslowy o temperaturze topnienia 105-106°; ta]2aD=-12,4°, [a]2O365 = -60,5° (woda, c= 10). Z lugu macierzystego mozna wyodrebnic dalsza porcje kwasu /R/-4-/p-metoksybenzoiloamino/-2-hydroksymaslowego o temperaturze topnie¬ nia 103,5-104,5°. b) Wedlug danych z punktu b) przykladu V z kwasu /RA4-/p-metoksybenzoiloamino/-2- hydroksymaslowego otrzymuje sie chlorooctan /R/-l-/p-metoksybenzoilo/-2-keto-3-pirolidyny- lu, [«]20d= + H6C, [a]20546= + 144,[a]20365= +717°C (chloroform, c= 1).10 127472 c) 5,0 g chlorooctanu /R/-l-/p-metoksybenzoilo/-2-keto-3-pirolidynylu traktuje sie analogi¬ cznie do punktu c) przykladu V w srodowisku pirydyny tiomocznikiem i alkoholem etylowym.Czas trwania reakcji wynosi 45 minut. Pozostalosc otrzymana po obróbce ekstraktów w octanie etylu miesza sie z eterem, po czym nierozpuszczalne skladniki odsacza sie i przekrystalizowuje z eteru izopropylowego. Otrzymuje sie /R/-l-/p-metoksybenzoilo/-3-hydroksy-2-pirolidynon o temperaturze topnienia 123-124°;[a]20D= + 214°,[a]20546 = + 264°,|]20365 = + 1212° (chloroform, c=l,0).Przyklad XI. 1,05 g kwasu /R/-4-/p-metoksybenzoiloamino/-2-hydroksymaslowego gotuje sie, mieszajac, pod chlodnica zwrotna w 8,5 ml bezwodnika kwasu trójfluorooctowego i 0,2 g soli sodowej kwasu trójfluorooctowego w ciagu 48 godzin. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej pozostalosc wytrzasa sie dwukrotnie z toluenem, po czym toluen odparowuje sie w prózni. Pozostalosc zawierajaca trójfluorooctan /R/-l-/p-metoksybenzoilo/-2-keto-3-pirolidynylu gotuje sie pod chlodnica zwrotna w absolutnym metanolu w ciagu 30 minut. Po odparowaniu metanolu pozosta¬ losc zagotowuje sie w 400 ml eteru izopropylowego, nastepnie dekantuje, zateza do obojetnosci 140 ml, po czym miesza w temperaturze pokojowej. Po odsaczeniu substancji stalej otrzymuje sie /R/-l-P-metoksybenzoilo/-3-hydroksy-2-pirolidynon o temperaturze topnienia 122,5-123°; [<*]20d= +207°, [a]20546= +256°, [a]20365= + 1172° (chloroform,c= 1,0).Z przesaczu oraz z rozpuszczalnych w dwuchlorometanie skladników nierozpuszczalnych w eterze izopropylowym mozna przez zmieszanie z eterem dwuetylowym w temperaturze pokojowej otrzymac dalsza porcje /RAl-/p-metoksybenzoilo/-3-hydroksy-2-pirolidynonu o temperaturze topnienia 121-122,5°; [a]20D= +200,3°, [a]20546= +247,5°, [a]20365= + 1133,7° (chloroform, c= 1,0).Przyklad XII. a) Przez ogrzewanie równomolowych ilosci chlorku 3-benzyloksy-4-metoksybenzoilu i 1- trójmetylosylilo-2-pirolidynonu na lazni olejowej o temperaturze 100° analognicznie do danych z punktu b) przykladu IX otrzymuje sie l-/3-benzyloksy-4-metoksybenzoilo/-2-pirolidynon. Po zmieszaniu z eterem etylowym i przekrystalizowaniu z ukladu octan etylu-n-heksan (3:1) substan¬ cja wykazuje temperature topnienia 90,5-91°. b) Wedlug danych z punktu b) przykladu II z l-/3-benzyloksy-4-metoksybenzoilo-/-2- pirolidynonu otrzymuje sie l-/3-hydroksy-4-metoksybenzoilo/-2-pirolidynon o temperaturze topnienia 123-125°.Przyklad XIII. a) 10,7 g kwasu /R,S/-4-amino-3-hydroksymaslowego i 7,2 g wodorotlenku sodu rozpuszcza sie w 90 ml odmineralizowanej wody. W temperaturze 26° w ciagu 2 minut dodaje sie, mieszajac, 5,1 g chlorku p-metoksybenzoilu, przy czym temperatura wzrasta do 31°. Mieszanine sie intensyw¬ nie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny i nastepnie w temperaturze wewnetrznej 5-10° zakwasza sie stezonym kwasem solnym. Wydzielone cialo stale odsacza sie i przemywa odminerali- zowana woda do reakcji slabo kwasnej (pH okolo 4). Otrzymuje sie kwas /R,S/-4-/p- metoksybenzoiloamino/-3-hydroksymaslowy o temperaturze topnienia 119-121°. Z przesaczu po zatezeniu mozna odsaczyc dalsza porcje tego produktu o tym samym punkcie topnienia. b) 2,0 g kwasu /R,S/-4-/p-metoksybenzoiloamino/-3-hydroksymaslowego w 30 ml o- ksylenu gotuje sie, mieszajac, pod chlodnica zwrotna z 12 ml szesciometylodwusilazanu i 0,10 ml trójmetylochlorosilanu w ciagu 52 godzin. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie. Do pozostalosci czterokrotnie dodaje sie toluenu i odparowuje. Pozostalosc zawierajaca /R,S/-l-/p- metoksybenzoilo/-5-keto-3-trójmetylosyliloksypirolidyne miesza sie z 20 ml octanu etylu i 15 ml 0,4 n kwasu solnego w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Faze organiczna przemywa sie woda. Fazy wodne ekstrahuje sie octanem etylu. Polaczone fazy organiczne zateza sie. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym ( wielkosc ziarna 0,2-0,5 mm). Produkt eluowany octanem etylu ponownie chromatografuje sie na zelu krzemionkowym. Eluowany za pomoca ukladu chlorek metylenu (octan etylu/l: 1) surowy /R,S/-l-/p-metoksybenzoilo/-4-hydroksy-2- pirolidynon miesza sie w temperaturze pokojowej z eterem dwuetylowym. Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 117-119°.127472 11 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny o ogólnym wzorze 1, w którymjeden z podstawników R1, R2 i R3 oznacza grupe hydroksylowa, a dwa pozostale oznaczaja atomy wodoru, znamienny tym, ze z pochodnej pirolidyny o wzorze 2, w którym jeden z podstawników R11, R21 i R31 oznacza chroniona grupe hydroksylowa, a dwa pozostale oznaczaja atomy wodoru, przy czym jednak w przypadku, gdy R11 oznacza chroniona grupe hydroksylowa, grupa ochronna nie stanowi grupy acylowej, usuwa sie grupe ochronna. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania /R/-l-/p- metoksybenzoilo/-3-hydroksy-2-pirolidynonu, z pochodnej pirolidyny o wzorze 2, w którym R21 oznacza chroniona grupe hydroksylowa, R11 i R31 oznaczaja atomy wodoru, a atom wegla w pozycji 3 ma konfiguracje R, usuwa sie grupe ochronna. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania /R,S/-l-/p- metoksybenzoilo/-3-hydroksy-2-pirolidynonu, z pochodnej pirolidyny o wzorze 2, w którym R21 oznacza chroniona grupe hydroksylowa, R11 i R31 oznaczaja atomy wodoru, a atom wegla w pozycji 3 ma konfiguracje R/S, usuwa sie grupe ochronna. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania /R,S/-l-/p- metoksybenzoilo/-4-hydroksy-2-pirolidynonu, z pochodnej pirolidyny o wzorze 2, w którym Ru oznacza chroniona grupe hydroksylowa, R21 i R31 oznaczaja atomy wodoru, a atom wegla w pozycji 4 ma konfiguracje R/S, usuwa sie grupe ochronna. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-/3-hydroksy-4- metoksybenzoilo/-2-pirolidynonu, z pochodnej pirolidyny o wzorze 2, w którym R31 oznacza chroniona grupe hydroksylowa, a R11 i R21 oznaczaja atomy wodoru, usuwa sie grupe ochronna.R11 R21 o.N"^* 0 C=0 CH30 ^ WZÓR 2127472 / OR 22 ^N^O c=o / ck: WZOR 2a Ck c=o r^v CH30 uR WZOR 2b OR12 \ o.CH30 I c=o / , I! WZOR 2c127472 OR22 H WZÓR 3 CO—NH—(CHJ—COOH / / OR3" WZÓR 4 CH30 . 3 OR33 COOH CH30/ | OR33 WZÓR 5 ^OR' WZÓR 6 OR12 I 0 I H WZÓR 7 PL PL PL PL PL PL