DK159679B

DK159679B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxyderivater af 1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidon samt beskyttede hydroxyderivater af 1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidon til anvendelse ved fremgangsmaaden

Info

Publication number: DK159679B
Application number: DK338480A
Authority: DK
Inventors: Werner Aschwanden; Emilio Kyburz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1979-08-09
Filing date: 1980-08-06
Publication date: 1990-11-19
Also published as: DE3062531D1; RO82358B; IE50090B1; PL127472B1; PT71686B; BG34612A3; FR2463127B1; NL8004025A; NO154632C; KR850000845B1; SE8005607L; PT71686A; AU538686B2; IL60733A0; DD152337A5; AU6099680A; FI70572C; EP0024030B1; RO82358A; ZW16680A1

Description

DK 159679 B

i

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-substituerede 2-pyrrolidinoner med den almene formel I

W2 - O* .1 - , i

CH3° "V

R3 5 hvor et af symbolerne , R2 og R3 betegner hydroxy, og de to andre betegner hydrogen, idet forbindelserne kan foreligge som optisk aktive forbindelser eller som racemiske blandinger deraf, hvis R*-eller R2 er hydroxy.

10 De omhandlede forbindelser er hidtil ukendte og udmærker sig ved værdifulde farmakodynamiske egenskaber.

Den foreliggende opfindelse angår endvidere beskyttede hydroxyde-rivater af 1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden, hvilke forbindelser har den 15 almene formel II' R11' R21’ tt -^1=0 Π·

^ I

*31'

R

hvor

DK 159679 B

2 rM* er hydroxy, der er beskyttet med en let fraspaltelig trialkyl-silylgruppe, og R^' og R3*-' hver er hydrogen; eller r21’ er hydroxy, der er besluttet med en let fraspaltelig alkyl-eller aralkylgruppe, med en let fraspaltelig trialkylsilylgruppe, med 5 en hexahydropyran-2-yl- eller 4-methoxyhexahydropyran-4-y1-gruppe eller med en let fraspaltelig acylgruppe valgt blandt acetyl, chlor-acetyl, trifluoracetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, benzyloxycarbo-nyl, trichlorethoxycarbonyl, tribromethoxycarbonyl og benzoylformyl, og R^* og R3*-* hver er hydrogen; eller 10 R3^-' er hydroxy, der er beskyttet med en let fraspaltelig alkyl- eller aralkylgruppe, med en let fraspaltelig trialkylsilylgruppe, med en hexahydropyran-2-yl-gruppe eller med en let fraspaltelig acylgruppe valgt blandt fluorencarbonyl, benzyloxycarbonyl, trichlorethoxycarbonyl og tribromethoxycarbonyl, og R^* og R^* hver er hydrogen.

15 Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan anvendes til fremstilling af lægemidler til bekæmpelsen eller forebyggelsen af sygdomme eller til forbedring af stindheden, især i bekæmpelsen eller forebyggelsen af cerebrale insufficienser eller til forbedring af den intellektuelle præstationsevne.

20 Den ovenfor definerede almene formel I omfatter tre forbindelser, nemlig 1 - (p-methoxybenzoyl) - 3 -hydroxy- 2 -pyrrolidinon, 1 - (p -methoxy-benzoyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinon og l-(3-hydroxy-4-methoxybenzoyl)- 2-pyrrolidinon. Som anført ovenfor indeholder 1-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon og 1-(p-methoxybenzoyl)-4- hydroxy-2-pyrroli- 25 dinon hver et asymmetrisk carbonatom; den foreliggende opfindelse angår fremstillingen af både de optisk ensartede enantiomere former af disse to forbindelser samt blandinger deraf, især racematerne.

Særlig foretrukket er fremstilling af (R)-l-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon; fremstilling af den tilsvarende (R,S)-for- 30 bindelse foretrækkes ligeledes.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 3

DK 159679 B

a) beskyttelsesgruppen fjernes fra et pyrrolidinderivat med den almene formel II

cl 11

^ I

R31 5 11 21 31

hvor ét af symbolerne R , R og R betegner en beskyttet hydroxy-gruppe, og de to andre betegner hydrogen, Idet dog, når R^ betegner beskyttet hydroxy, beskyttelsesgruppen Ikke er acyl, eller b) et pyrrolidinderivat med den almene formel III

10 R5 . R6

I III

^.^c==o CH3 OR32 hvor ét af symbolerne og betegner hydrogen, og det andet sammen c 32 med RJ betegner en yderligere C-C-binding, og R betegner hydrogen 15 eller en reduktiv fraspaltelig beskyttelsesgruppe, reduceres.

Ved fremgangsmåde a) fjernes beskyttelsesgruppen fra et pyrrolidinderivat med den almene formel II. Som beskyttelsesgrupper er naturligvis kun sådanne egnede, som kan fraspaltes ved fremgangsmåder, ved hvilke disse beskyttelsesgrupper fjernes selektivt, uden at andre i 20 molekylet tilstedeværende strukturelementer påvirkes deraf. Fjernelsen af beskyttelsesgruppen fra pyrrolidinderivateme med den

* DK 159679 B

almene formel II sker på 1 og for sig kendt måde, hvorhos arten af den beskyttelsesgruppe, der skal fjernes, naturligvis må tages i betragtning ved valget af den fremgangsmåde, der anvendes, og det må påses, at kun beskyttelsesgruppen fjernes selektivt, og andre i 5 molekylet tilstedeverende strukturelementer ikke påvirkes deraf.

Den ovenfor definerede formel II (»fatter for det første forbindelser med den almene formel Ila OR22

Ila ch3o^W^ 10 22 hvor R betegner en beskyttelsesgruppe, for det andet forbindelser med den almene formel Ilb OR33 15 33 hvor R betegner en beskyttelsesgruppe, og for det tredje forbindelser med den almene formel Ile 5

DK 159679 B

GR12 ξχ I Ile c=o jy 12 hvor R betegner en beskyttelsesgruppe, som ikke er acyl.

5 Beskyttelsesgrupper i forbindelser med formlen Ila (angivet ved 22 symbolet R ) er f.eks. let fraspaltelige alkyl- og aralkylgrupper såsom substitueret trityl, f.eks. p-methoxytrityl, p,p'-dimethoxytri-tyl eller p,p',p"'-trimethoxytrityl, let fraspaltelige metalorganiske grupper, isæt trialkylsilyl såsom trimethylsilyl, let fraspaltelige 10 acetal- og ketalbeskyttelsesgrupper såsom hexahydropyran-2-yl eller 4-methoxyhexahydropyran-4-yl eller let fraspaltelige acylgrupper såsom acetyl, chloracetyl, trifluoracetyl, methoxyacetyl, phenoxyace-tyl, benzyloxycarbonyl, trichlorethoxycarbonyl, tribromethoxycarbonyl eller benzoylformyl. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Fremgangsmåder til fjernelse af de grupper, som er nævnt som eksem- 2 22 3 pier på de beskyttelsesgrupper (R ), der kan komme på tale i forbindelser med formlen Ila, er beskrevet i litteraturen og derfor 4 velkendt for fagmanden. F.eks. kan de nævnte mono-, di- og trimet- 5 hoxytritylgrupper fraspaltes ved behandling med 80%'s eddikesyre ved 6 stuetemperatur, trimethylsilylgruppen ved behandling med fortyndet 7 saltsyre i tetrahydrofuran eller lignende, hexahydropyran- 2-ylgrup- 8 pen og 4-methoxyhexahydropyran-4-ylgruppen under milde sure vandige 9 betingelser, f.eks. ved hjælp af 0,1N saltsyre, acetylgruppen ved 10 hjælp af esteraseenzym, chloracetylgruppen ved hjælp af thiourin- 11 stof/pyridin, trifluoracetylgruppen ved hjælp af methanol, methoxyacetyl- og phenoxyacetylgruppen ved hjælp af methanolisk ammoniak, benzyloxycarbonylgruppen ved katalytisk hydrogenering, f.eks. over palladium/kul, trichlorethoxycarbonyl- og tribromethoxycarbonylgrup- 6

DK 159679 B

pen ved hjalp af zink-kobber i iseddike ved stuetemperatur og ben-zoylformylgruppen ved behandling med vandig pyridin ved stuetemperatur.

Beskyttelsesgrupper i forbindelserne med formlen Ilb (betegnet ved 33 5 symbolet R ) er f.eks. let fraspaltelige alkylgrupper såsom tert.butyl og let fraspaltelige aralkylgrupper såsom benzyl, let fraspaltelige metalorganiske grupper, især trialkylsilylgrupper såsom trimet-hylsilyl, let fraspaltelige acetal- og ketalbeskyttelsesgrupper såsom hexahydropyran-2-yl og let fraspaltelige acylgrupper såsom fluoren-10 carbonyl, benzyloxycarbonyl, trichlorethoxycarbonyl eller tribromet-hoxycarbonyl.

Fremgangsmåder til fraspaltning af de grupper, som f.eks. er nævnt 33 som eksempler på de beskyttelsesgrupper (R ), der kan anvendes i forbindelser med formlen Ilb, er beskrevet i litteraturen og derfor 15 velkendte for fagmanden. Således kan f.eks. benzyl- og benzyloxy-carbonylgruppen fjernes ved katalytisk hydrogenering, f.eks. over palladium/kul, tert.butyl-, trimethylsilyl- og hexahydropyran-2-yl-gruppen under milde sure vandige betingelser, fluorencarbonylgruppen ved hjslp af UV-lys og trichlorethoxycarbonyl- og tribromethoxycarbo-20 nylgruppen ved opvarmning i methanol eller ved hjslp af zink-kobber i iseddike.

Som beskyttelsesgrupper i forbindelserne aed formlen Ile (betegnet 12 ved symbolet R ) er kun sådanne egnede, ved hvilke der ikke kan frygtes eliminering under dannelse af en C-C-dobbeltbinding i den 5-25 leddede heterocycel, dvs. ingen acylgrupper; først og fremmest er trialkylsilylgrupper såsom trimethylsilyl egnede. Fremgangsmåder til fraspaltning af sådanne grupper er beskrevet i litteraturen og derfor velkendt for fagmanden; således kan f.eks. trimethylsilylgruppen fraspaltes ved behandling med fortyndet saltsyre i tetrahydrofuran 30 eller lignende.

Ved fremgangsmåde b) fremstilles forbindelsen med formlen I, hvor R*-og R^ betegner hydrogen, og R^ betegner hydroxy, dvs. 1-(3-hydroxy-4-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon, ved, at en forbindelse med den ovenfor definerede formel III reduceres. Forbindelserne med formlen III 35 indeholder i den 5-leddede heterocycel en dobbeltbinding, som alt 7

DK 159679 B

efter betydningen af R^, R-* og R® enten er i 3,4-stilling eller i 4,5-stilling. Det er absolut muligt at anvende blandinger af to forbindelser med den almene formel III, som adskiller sig fra hinan- 32

den med hensyn til dobbeltbindingens placering. Når symbolet R

5 betegner en reduktivt fraspaltelig beskyttelsesgruppe, så betegner det f .eks. en benzylgruppe eller en benzyloxycarbonylgruppe; til 32 reduktionen af en forbindelse med formlen III, hvor R betegner en reduktivt fraspaltelig beskyttelsesgruppe, skal naturligvis kun anvendes sådanne metoder, ved hvilke reduktionen af dobbeltbindingen 10 i den 5-leddede heterocycel og fjemelsen'af den reduktivt fraspaltelige beskyttelsesgruppe sker i én arbejdsgang.

Reduktionsmetoder, som er egnede til det her omhandlede fremgangsmådeaspekt, er beskrevet i litteraturen og derfor velkendt for enhver fagmand. Det skal naturligvis påses, at der kun anvendes sådanne 15 metoder, som selektivt reducerer dobbeltbindingen i den 5-leddede heterocykel og fjerner en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe, uden at andre i molekylet tilstedeværende strukturelementer påvirkes derved. Fortrinsvis udføres reduktionen af forbindelser med den almene formel III ved hjælp af katalytisk frembragt hydrogen i et 20 under reaktionsbetingelserne inert organisk opløsningsmiddel, hvorhos der som hydrogeneringskatalysatorer kan anvendes palladium, platin eller lignende og som opløsningsmiddel f.eks. ethylacetat, alkoholer såsom methanol eller ethanol eller ethere såsom tetrahydrofuran.

Udgangsprodukterne med de ovenfor definerede almene formler II og III 25 er hidtil ukendte, og forbindelserne med den almene formel II er som nævnt ligeledes genstand for den foreliggende opfindelse.

21

Forbindelser med formlen II, hvor R betegner ©n beskytttet hydroxy-11 31

gruppe, R og R betegner hydrogen, dvs. forbindelser med den almene formel Ila, kan f.eks. fremstilles ved, at et pyrrolidinderi-30 vat med den almene formel IV

8

DK 159679 B

OR22

Cl

H

22 hvor R har den ovenfor angivne betydning, acyleres tilsvarende i 1-5 stillingen, dvs. hydrogenatomet i 1-stillingen i forbindelsen med formlen IV erstattes med en p-methoxybenzoylgruppe. Hertil kan anvendes fremgangsmåder, som i og for sig er alment kendt til sådanne acyleringer. Som acyleringsmiddel anvendes et tilstrækkeligt reaktionsdygtigt derivat af p-methoxybenzoesyre, isser et reaktionsdygtigt 10 imidazolid eller halogenid af denne syre, fortrinsvis p-methoxybenzo-ylchlorid.

Ved acyleringen af en forbindelse med formlen IV med p-methoxyben-zoylchlorid er det hensigtsnuessigt først at behandle forbindelsen med formlen IV med en base, der kan fjerne hydrogenatomet på nitrogen-15 atomet i 1-stillingen, f.eks. butyllithium, og derefter lade den reagere med p-methoxybenzoylchlorid. Det er også muligt at anvende forbindelsen med formlen IV i form af et reaktionsdygtigt derivat, i hvilket der sidder en let fraspaltelig gruppe ved nitrogenatomet i 1- stillingen, især en trialkylsilylgruppe såsom trimethylsilyl; i dette 22 20 tilfælde kan der naturligvis som beskyttelsesgrupper (R ) kun anvendes grupper, som under acyleringsbetingelserae ikke påvirkes deraf.

Forbindelserne med formlen IV kan atter f.eks. fremstilles ud fra 3-hydroxy-2-pyrrolidinon, nemlig ved indføring af den ønskede beskyt-25 telsesgruppe; fremgangsmåderne til indføring af beskyttelsesgrupperne varierer efter disses natur, men er dog velkendte for fagmanden.

F.eks. kan en benzyloxycarbonylgruppe indføres ved hjælp af chlor- 9

DK 159679 B

myresyrebenzylester og en chloracetylgruppe ved hjælp af chlorace-tylchlorid.

Nogle forbindelser med den almene formel IV kan fremstilles ud fra 4· amino-2-hydroxysmørsyre og endog ved fremgangsmåder, som i én ar-5 bejds gang bevirker en cyclisering og indføring af den ønskede be skyttelsesgruppe . Således kan f.eks. 3-(trimethylsilyloxy)-2-pyrro-lidinon fremstilles ved, at 4-amino-2-hydroxysmørsyre omsættes med hexamethyldisilazan eller med bis-(trimethylsilyl)urinstof eller med bis-(trimethylsilyl)acetamid i nærværelse.af små mængder af trimet-10 hylchlorsilan.

Det er på den anden side også muligt at fremstille forbindelser med den almene formel Ila ud fra 4- (p-methoxybenzoylamino)-2-hydroxy-smørsyre, som igen kan fremstilles ved tilsvarende acylering af 4-amino-2-hydroxysmørsyre, f.eks. ved hjælp af p-methoxybenzoylchlorid.

15 Således sker f.eks. ved behandling af 4-(p-methoxybenzoylamino)-2-hydroxysmørsyre med eddikesyreanhydrid i én arbejdsgang cyclisering og indførelse af beskyttelsesgruppen, dvs. der fås en forbindelse 22 med formlen Ila, hvor R betegner acetyl. Eksempler på andre reagenser, med hvilke 4-(p-methoxybenzoylamino)-2-hydroxysmørsyre i én ar-20 bejdsgang kan omdannes til en forbindelse med formlen Ila, er chlor-eddikesyreanhydrid, methoxyeddikesyreanhydrid, trifluoreddikesyre- anhydrid og hexamethyldisilazan; i den vundne forbindelse med formlen 22

Ila betegner R svarende til det anvendte reagens henholdsvis chlor-acetyl, methoxyacetyl, trifluoracetyl eller trimethylsilyl. 1 2 3 4 5 6 7 8

Det er endvidere muligt at cyclisere derivater af 4-(p-methoxyben 2 zoylamino) -2-hydroxysmørsyre, hvis hydroxygruppe er beskyttet, til 3 tilsvarende forbindelser med formlen Ha; til fremstilling af de 4 anførte derivater af 4-(p-methoxybenzoylamino)-2-hydroxysmørsyre gås 5 ud fra derivater af 4-amino-2-hydroxysmørsyre, hvis hydroxygruppe 6 allerede er beskyttet med den ønskede beskyttelsesgruppe (og som let 7 kan fremstilles ved i og for sig kendte fremgangsmåder), og deres aminogruppe acyleres med et tilstrækkeligt reaktivt derivat af p- 8 methoxybenzoesyre, f.eks. p-methoxybenzoylchlorid.

DK 159679 B

10

Forbindelserne med den almene formel Ila har i den 5-leddede hetero-cycels 3-stilling et asymmetrisk carbonatom. De hertil hørende stereokemiske forhold bestemmer de stereokemiske forhold hos den ud fra forbindelserne med formlen Ila fremstillelige tilsvarende forbindelse 5 med formlen I, hvor betegner hydroxy, og R*- og R^ betegner hydrogen, dvs. l-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon. De stereokemiske forhold i den 5-leddede heterocykels 3-stilling i forbindelserne med formlen Ila bestemmes på deres side af de ved fremstillingen af forbindelserne med formlen Ila anvendte udgangsprodukter og/eller 10 fremgangsmåder. Det er klart for enhver fagmand, at der med hensyn til de netop belyste forhold i henhold til den foreliggende opfindelse kan fremstilles optisk aktivt eller racemisk 1-(p-methoxybenzoyl)- 3-hydroxy-2-pyrrolidinon.

Således kan (R)-l-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon f.eks.

15 fremstilles ved, at (R)-4-amino-2-hydroxysmørsyre acyleres ved hjalp af p-methoxybenzoylchlorid, og den vundne (R)-4-(p-methoxybenzoylami-no)-2-hydroxysmørsyre omdannes ved hjalp af chloreddikesyreanhydrid til (R)-l-(p-methoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyl-chloracetat, og fra dette spaltes chloracetylgruppen, eller (R)-4-(p-methoxybenzoylami-20 no)-2-hydroxysmørsyren omdannes ved hjalp af trifluoreddikesyrean- hydrid til (R)-l-(p-methoxybenzoyl)- 2-oxo-3-pyrrolidinyl-trifluora-cetat, og fra denne spaltes trifluoracetylgruppen.

11 21

Forbindelser med formlen II, hvor R og R betegner hydrogen, og 31 R betegner beskyttet hydroxy, dvs. forbindelser med formlen Ilb,

25 kan f.eks. fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel V

CO-NH-(CH2)3-COOH

XX

CH3° OR33 1 hvor R har den ovenfor angivne betydning, cycliseres. Ved denne 30 cyclisering fraspaltes 1 mol vand, og der anvendes følgelig hertil metoder, som generelt kan anvendes til sådanne dehydratiserende 11

DK 159679 B

cycliseringer, i første linje behandling med et vandfraspaltende middel såsom lavere alkancarboxylsyreanhydrider, f.eks. eddikesyrean -hydrid, substituerede eddikesyrearihydrider, thionylchlorid eller polyphosphorsyre og/eller opvarmning. Forbindelser med formlen V 5 fremstilles på deres side f.eks. ved acylering af 4-aminosmørsyre med et tilstrækkeligt reaktionsdygtigt derivat, især et reaktionsdygtigt halogenid, fortrinsvis chloridet, af en syre med den almene formel VI

i T

VI

ch3° OR1 10 33 hvor R har den ovenfor angivne betydning. Syrer med den ovenfor angivne formel VI og reaktionsdygtige derivater deraf, f.eks. 3-ben-zyloxy-4-methoxybenzoylchlorid, er kendte eller kan fremstilles ved i og for sig kendte fremgangsmåder.

15 Forbindelser med formlen Ilb kan også fremstilles ved, at 2-pyrro-lidinon acyleres tilsvarende i 1-stillingen, hvorhos der som acyle-ringsmiddel anvendes et tilstrækkeligt reaktionsdygtigt derivat, især et reaktionsdygtigt imidazolid eller halogenid, fortrinsvis chloridet, af en syre med den ovenfor angivne formel VI. Ved acyleringen af 20 2-pyrrolidinon med chloridet af en syre med den ovenfor angivne formel VI arbejdes der hensigtsmæssigt i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel og en base. Hertil er som opløsningsmiddel i første række ethere såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan eller aromatiske carbonhydrider såsom toluen og som baser 25 tert.aminer såsom triethylamin egnede; acyleringen kan også gennemføres i pyridin, som samtidig fungerer som opløsningsmiddel og som base. Det er endvidere muligt først at behandle 2-pyrrolidinon med en base, der kan fjerne hydrogenatomet ved nitrogenatomet i 1-stillingen og derefter at omsætte med chloridet af en syre med den ovenfor 30 angivne formel VI. Ved denne udførelsesform kan der som base f.eks.

12

DK 159679 B

anvendes et alkalimetalhydrid såsom natriumhydrid og som opløsningsmiddel et aromatisk carbohhydrid såsom benzen eller dimethylformamid.

Det er også muligt at anvende 2-pyrrolidinon i form af et reaktions-dygtigt derivat, i hvilket der ved nitrogenatomet i 1-stillingen 5 sidder en let fraspaltelig gruppe, f.eks. en let fraspaltelig metalorganisk gruppe, især en trialkylsilylgruppe; et foretrukket sådant derivat er l-trimethylsilyl-2-pyrrolidinon.

Forbindelser med formlen Ilb kan endvidere også fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel VII

10

O OR7 VII

hvor R7 betegner lavere alkyl, behandles med et halogenid af en syre med formlen VI, hvorefter det fremkomne mellemprodukt - uden isole-15 ring - hydrolyseres. Ved denne fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen Ilb drejer det sig om fremstillingen af en N-acyleret lactam via en N-acyleret enolether, og sådanne fremgangsmåder er i og for sig kendte. Fremstillingen af den N-acy lerede enolether sker i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. benzen, 20 og eventuelt i narværelse af en stark base, f.eks. i nærværelse af et alkalimetalhydrid såsom lithiumhydrid. Alt efter reaktionsbetingelserne ved fremstillingen af den N-acylerede enolether og dennes hydrolyse kan der ud over den ønskede N-acylerede lactam, dvs. i det foreliggende tilfalde forbindelsen med formlen Ilb, i vekslende 25 mængder også fås den ved ringåbning fremkomne tilsvarende amidoalky-lester. Hvis der ved fremstillingen af den N-acylerede enolether arbejdes i et med vand ikke blandbart opløsningsmiddel, så dominerer ved hydrolysen dannelsen af det ønskede produkt, dvs. forbindelsen med formlen Ilb. Den N-acylerede enolether isoleres som sagt ikke, 30 men hydrolyseres direkte, hvorhos hydrolysen kan foretages på i og for sig kendt måde ved tilsætning af vand, vandig alkali, f.eks. lithiumhydroxidopløsning, eller vandig syre, f.eks. vandig saltsyre.

Det er klart, at der ved den netop beskrevne, fra forbindelser med 13

DK 159679 B

formlen Vil udgående, fremgangsmåde kun kan fremstilles forbindelser 33 med formlen lib, hvor R betegner en beskyttelsesgruppe, som Ikke påvirkes ved hydrolysen af den N-acylerede enolether.

Forbindelser med formlen II, hvor betegner en beskyttet hydro-21 31

5 xygruppe, og R og R betegner hydrogen, dvs. forbindelser med den almene formel Ile, kan f.eks. fremstilles ved, at et pyrrolidinderi-vat med den almene formel VIII

OR12

y-y VIII

H

10 12 hvor R har den ovenfor angivne betydning, acyleres tilsvarende i 1-stillingen, dvs. hydrogenatomet i 1-stillingen i forbindelsen med formlen VIII erstattes med en p-methoxybenzoylgruppe. Hertil kan der gås frem analogt med den ovenfor beskrevne fremstilling af forbindel-15 ser med formlen Ila med tilsvarende acylering af pyrrolidinderivater med formlen IV. Forbindelserne med formlen VIII er kendte eller kan fremstilles ved i og for sig kendte fremgangsmåder, isar ud fra 4-hydroxy-2-pyrrolidinon ved indføring af den ønskede beskyttelsesgruppe .

20 Det er på den anden side også muligt at fremstille forbindelsen med formlen Ile ud fra 4-(p-methoxybenzoylamino)-3-hydroxysmørsyre, som på sin side kan fremstilles ved tilsvarende acylering af 4-amino-3- hydroxysmørsyre, f.eks. ved hjalp af p-methoxybenzoylchlorid. Således sker f.eks. ved behandlingen af 4-(p-methoxybenzoylamino)-3-hydro- 25 xysmørsyre med hexamethyldisilazan i én arbejdsgang cyclisering og indføring af beskyttelsesgruppen, dvs. der fås en forbindelse med 12 formlen Ile, hvor R betegner trimethylsilyl.

Forbindelserne med den almene formel Ile har i den 5-leddede hetero-cycels 4-stilling et asymmetrisk carbonatom. De dertil hørende ste-30 reokemiske forhold bestemmer de stereokemiske forhold hos den ud fra forbindelser med formlen Ile fremstillelige forbindelse med formlen

DK 159679 B

u I, hvor kA betegner hydroxy, og rA og rA betegner hydrogen, dvs. 1-(p-methoxybenzoyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinon. De stereokemiske forhold i 4-stillingen i den 5-leddede heterocycel i forbindelserne med formlen Ile bestemmes på deres side af de ved fremstillingen af for-5 bindeiserne med formlen Ile anvendte mellemprodukter og/eller fremgangsmåder. Det er for enhver fagmand klart, at der med hensyn til de netop beskrevne forhold i henhold til den foreliggende opfindelse kan fremstilles optisk aktiv eller racemisk 1-(p-methoxybenzoyl)-4-hydroxy - 2 -pyrrolidinon.

32

10 Forbindelser med den almene formel III, hvor R betegner en reduktivt fraspaltelig beskyttelsesgruppe, fremstilles ud fra forbindelser med den almene formel IX

OH

CO-NH—CH2-CH-CH2-COOH

ΓΤ OR34 15 34 hvor R betegner en reduktivt fraspaltelig beskyttelsesgruppe, ved cyclisering og elimination, hvorhos der i én arbejdsgang fraspaltes 2 mol vand. Dvs. forbindelsen med formlen IX underkastes fremgangsmåder, som er generelt anvendelige til sådanne vandfraspaltninger, 20 dvs. iser behandling med et egnet vandfraspaltende middel såsom acetahhydrid.

32

Forbindelser med den almene formel III, hvor R betegner hydrogen, fremstilles ved cyclisering under fraspaltning af 2 mol vand af forbindelser med den almene formel X

15

DK 159679 B

OH

.C O -N H—CH2—d H—-CHg·—C QO H

CH3oXy^ OR35 35 hvor R betegner en ved Ikke-reduktive metoder fraspaltelig beskyt-5 telsesgruppe, og efterfølgende spaltning af den nævnte beskyttelsesgruppe. Som beskyttelsesgruppe til dette formål, i formel X betegnet ved symbolet R , er grupper såsom tert.butyl, fluorencarbonyl eller trialkylsllyl såsom trimethylsilyl egnede; fremgangsmåder til fra-spaltning af sådanne beskyttelsesgrupper er kendte for enhver fag-10 mand.

Forbindelser med formlen IX og X fås igen f.eks. ved acylering af 4-amino-3-hydroxysmørsyre med tilstrækkeligt reaktionsdygtige derivater af syrer med formlen XI eller XII

nr* r^rC00H

> lR3= 34 35 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning.

Reaktionsdygtige derivater af syrerne med formlen XI og XII er kendte eller kan let fremstilles ved almindelige sædvanlige fremgangsmåder.

20 Som anført ovenfor er pyrrolidinderivateme med den almene formel I hidtil ukendte forbindelser med værdifulde farmakodynamiske egenskaber. De udviser kun ringe toxicitet, og det har vist sig, at de i DK 159679 Β ί 16 de nedenfor beskrevne dyreforsøg kan modvirke eksperimentalt frembragt cerebral insufficiens.

Fra Chemical Abstracts, 87, (1977), 39272m og 68145c kendes forbindelsen l-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon, idet det angives, 5 at forbindelsen letter indlæringsprocesser og hukommelsesevnen. Som anført nedenfor viser de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med den almene formel I imidlertid en aktivitet, som er klart overlegen i forhold til denne kendte forbindelse.

Posthypercapnisk "avoidance"-indlæring.

10 Testapparaturet er en "shuttle box" med en 10 cm høj hurdle i midten og elektrlficerbart bundgitter. I et lydtæt rum er anbragt en højttaler. 1 eller 3 timer efter administration af kontrol- eller præ-paratinjektion anbringes uerfarne rotter med en vægt på 120 -150 g (10 pr. gruppe) i 12 sekunder i et rent CO2-miljø. En tredje gruppe 15 på 10 rotter behandles hverken med præparat eller CO2. 3 minutter efter CO2-behandlingen skal rotterne i alle tre grupper i "shuttle box" ved følgende program lære en betinget og ubetinget refleks: 10 sekunders stilhed - 5 sekunders lyd ("avoidance response") - 15 sekunders lyd + fodchock ("escape response"), seks gange efter hinan-20 den. For hvert af de seks enkeltforsøg måles reaktionstiden (den tid der forløber, til rotten springer over hurdelen) for hver rotte, og den statistiske signifikans af forskellene mellem de forskellige grupper beregnes ved hjælp af Rang-test.

Som "aktiv" betegner man den dosis af et præparat, som i de seks 25 enkeltforsøg viser en signifikant virkning; derved skal de med præparatet og CO2 behandlede dyr lære signifikant bedre end de kun med CO2 behandlede dyr og lige så godt som de hverken med præparatet eller CO2 behandlede dyr.

I nedenstående tabel er det angivet, ved hvilke doser forbindelser 30 med formlen I i denne test viser en signifikant virkning; tabellen indeholder desuden angivelser af den akutte toxicitet af de undersøgte forbindelser (LD^q-værdi i mg/kg ved én gangs oral administration til mus).

17

DK 159679 B

Forbindelse Aktive doser LD^g-vardi A 3 mg/kg p.o. (efter 1 time) >5000 mg/kg p.o.

og 10 mg/kg p.o. (efter 1 time) 5 A' 30 mg/kg p.o. (efter 1 time) B 30 mg/kg p.o. (efter 1 time) 1250-2500 mg/kg p.o.

10 C 10 mg/kg p.o. (efter 1 time) 2000-4000 mg/kg p.o.

A: (R,S)-(1-(p-Methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon A': (R)-1-(p-Methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon 15 B: l-(3-Hydroxy-4-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon C: (R, S) -1- (p-Methoxybenzoyl) -4-hydroxy-2-pyrrolidinon p.o. - peroralt.

Endvidere blev den ovennævnte kendte forbindelse, 1-(3,4,5-trimeth-oxybenzoyl) -2-pyrrolidinon, også underkastet det ovenfor beskrevne 20 forsøg, hvor forbindelsen imidlertid ved doser på 10, 30, 50 og 100 mg/kg p.o. viste sig at være inaktiv. Det er derfor klart, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med den almene formel I er klart overlegne i forhold til den kendte forbindelse.

25 Forbindelserne med formlen 1 kan anvendes som lægemidler, f.eks. i form af farmaceutiske præparater. De farmaceutiske præparater kan administreres oralt, f.eks. i form af tabletter, laktabletter, dragéer, hårde eller bløde gelatinekapsler, opløsninger, emulsioner eller suspensioner. Administrationen kan dog også ske rektalt, f.eks. i 30 form af suppositorier, eller parenteralt, f.eks. i form af injektionsopløsninger .

Til fremstilling af tabletter, laktabletter, dragéer og hårde gelatinekapsler kan forbindelserne med formlen I administreres sammen med farmaceutisk inerte, uorganiske eller organiske excipienser. Som i

DK 159679 B

» sådanne excipienser kan f.eks. til tabletter, dragéer og hårde gelatinekapsler anvendes lactose, majsstivelse eller derivater deraf, talkum, stearinsyre eller salte deraf.

Til hårde gelatinekapsler er som excipienser f.eks. vegetabilske 5 olier, vokser, fedtstoffer, halvfaste og flydende polyoler egnede.

Til fremstilling af opløsninger og sirupper er som excipienser f.eks. vand, polyoler, saccharose, invertsukker, glucose og lignende egnet.

Til injektionsopløsninger er som excipienser f.eks. vand, alkoholer, polyoler, glycerol og vegetabilske olier egnede.

10 Til suppositorier er som excipienser f.eks. naturlige eller hærdede olier, vokser, fedtstoffer, halvflydende eller flydende polyoler egnede.

De farmaceutiske præparater kan desuden også indeholde konserveringsmidler, opløsningsformidlere, stabiliseringsmidler, befugtningsmid-15 ler, emulgeringsmidler, sødemidler, farvestoffer, aromastoffer, salte til ændring af det osmotiske tryk, puffere, overtræksmidler eller antioxidanter. De kan endvidere indeholde andre terapeutisk værdifulde stoffer.

Forbindelserae med den almene formel I kan anvendes ved bekæmpelsen 20 eller forebyggelsen af cerebral insufficiens eller til forbedring af den intellektuelle præstationsevne, f.eks. ved cerebralanfald, inden for geriatrien eller ved alkoholisme. Doseringen kan variere inden for vide grænser og skal naturligvis i hvert enkelt tilfælde tilpasses de individuelle omstændigheder. Generelt er ved oral admini-25 stration en daglig dosis på fra ca. 10 til 2500 mg af en forbindelse med den almene forael I indiceret, hvorhos den netop angivne øvre grænse kan overskrides, hvis dette skulle vise sig at være indiceret.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved nedenstående eksempler 1-14, mens eksemplerne A-F illustrerer frem-30 stilling af farmaceutiske præparater indeholdende forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen.

19

DK 159679 B

Eksempel 1.

a) Til en suspension af 6,0 g (R, S)-4-amino-2-hydroxy smør syre 1 60 ml vandfrit o-xylen sættes 15,8 ml hexamethyldisilazan og 0,10 ml tri-methylchlorsilan. Blandingen opvarmes under omrøring til kogning i 4 5 timer og inddampes derefter, hvorefter remanensen destilleres. Herved fås (R,S)-3-(trimethylsilyloxy)-2-pyrrolidinon, kogepunkt 85 -87°C/0,02 mm Hg, smeltepunkt 35-37eC.

b) Til 5,0 g (R,S)-3-(trimethylsilyloxy)-2-pyrrolidinon i 130 ml absolut tetrahydrofuran tildryppes ved -30eC i løbet af 6 minutter 14,4 10 ml af en ca. 2M opløsning af butyllithium i hexan. Efter 30 minutters omrøring ved -30"C tildryppes i løbet af 5 minutter ved -30eC 4,92 g p-methoxybenzoylchlorid opløst i 10 ml absolut tetrahydrofuran, hvorefter der omrøres i 3 timer ved -30eC og i 1 time ved stuetemperatur. Herefter inddampes; til den vundne remanens, som indeholder 15 (R,S)-1-(p-methoxybenzoyl)-3-trimethylsilyloxy-2-pyrrolidinon, sættes 30 ml tetrahydrofuran og 6,7 ml IN saltsyre. Der omrøres i 7 minutter ved stuetemperatur, tilsættes derefter koldt vand og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes. Den delvis krystallinske remanens udrøres i en blanding af 20 diethylether og ethylacetat (3:1); efter filtrering og vask med den anførte blanding fås (R, S)-i-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrro-lidinon, smeltepunkt 124-126eC.

Eksempel 2.

a) Til 15,6 g 4-aminosmørsyre, 12,1 g natriumhydroxid og 160 ml 25 ionfrit vand sættes ved 26eC i én portion 14,0 g 3-benzyloxy-4-me- thoxybenzoylchlorid, og derefter tildryppes i løbet af 10 minutter 30 ml tetrahydrofuran. Efter 2 timer symes blandingen ved en temperatur på under 10°C med koncentreret saltsyre. Bundfaldet fraskilles og udrøres med ethylacetat, hvorefter det filtreres, og filtreringsre-30 manensen vaskes med ethylacetat. Herved fås 4-((3-benzyloxy-4-me- thoxybenzoyl)amino)smørsyre, som efter omkrystallisation af ethylacetat har smeltepunkt i56-158°C.

20

DK 159679 B

b) 2,0 g 4-((3-benzyloxy-4-methoxybenzoyl)amino)smørsyre opvarmes i 10 ml eddikesyreanhydrid til tilbagesvaling i 1 time. Efter afdampning af eddikesyreanhydridet udrøres remanensen ved stuetemperatur med diethylether, hvorefter der filtreres, og filtreringsremanensen 5 vaskes med diethylether. Herved fås 1-(3-benzyloxy-4-methoxybenzoyl)- 2-pyrrolidinon med smeltepunkt 91-92°C.

c) 2,0-g 1-(3-benzyloxy-4-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon hydrogeneres i 60 ml absolut methanol sammen med 0,5 g palladium/kul (5X's) under atmosfæretryk og ved stuetemperatur. Katalysatoren frafiltreres, 10 hvorefter filtratet inddampes og udrøres med diethylether. Efter filtrering fås l-(3-hydroxy-4-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon, smeltepunkt 123-125°C.

Eksempel 3.

Til 21,0 g (R,S)-4-(trimethylsilyloxy)-2-pyrrolidinon i 560 ml abso-15 lut tetrahydrofuran dryppes ved 0-5°C 60,6 ml af en 2M opløsning af butyllithium i hexan. Efter 30 minutter tildryppes ved 0-5°C i løbet af 10 minutter 20,7 g p-methoxybenzoylchlorid opløst i 30 ml absolut tetrahydrofuran, hvorefter blandingen lades henstå natten over i isskabet og derefter inddampes. Til remanensen, som indeholder (R,S)-20 l-(p-methoxybenzoyl)-4-trimethylsilyloxy-2-pyrrolidinon, sættes 140 ml absolut tetrahydrofuran og 28 ml IN saltsyre. Derefter omrøres i 7 minutter ved stuetemperatur, tilsættes ionfrit vand og is og eks-traheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den som remanens vundne olie chroma-25 tograferes over silicagel (kornstørrelse 0,2-0,5 mm). Den med en blanding af methylenchlorid og ethylacetat (1:1) eluerede (R,S)- 1-(p-methoxybenzoyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinon krystalliseres af en blanding af acetonitril, ethylacetat og isopropylether (1:3:1) og har derefter smeltepunkt 109,5-111“C.

DK 159679B

21

Eksempel 4.

a) 7,25 g (R,S)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon opløses i 140 ml pyridln, hvorefter der ved 0-5“C sættes 28 ml chlormyresyrebenzylester og derefter omrøres i 22 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen 5 inddampes, hvorefter remanensen udrøres i toluen og atter inddampes. Remanensen fordeles mellem ethylacetat og vand. Den organiske fase vaskes med vand, og vandfaserne tilbageekstraheres med ethylacetat.

De forenede ethylacetatfaser tørres over natriumsulfat og inddampes.

Den krystallinske remanens udrøres i 30 ml diethylether, hvorved fås 10 (R,S)-3-(benzyloxycarbonyloxy)-2-pyrrolidinon, smeltepunkt 81-82eC.

b) 5,0 g (R,S)-3-(benzyloxycarbonyloxy)-2-pyrrolidinon silyleres i tetrahydrofuran ved hjælp af trimethylchlorsilan og triethylamin.

Herved fås (R,S)-3-(benzyloxycarbonyloxy)-1-trimethylsilyl-2-pyrroli-dinon, smeltepunkt 56-58°C.

15 c) 2,5 g (R,S)-3-(benzyloxycarbonyloxy)-1-trimethylsilyl-2-pyrroli-dinon blandes med 1,33 g p-methoxybenzoylchlorid, hvorefter der omrøres ved stuetemperatur. Herefter afdestilleres det opståede trimethylchlorsilan under reduceret tryk i et oliebad ved 100°C.

Af remanensen fås efter krystallisation af diethylether (R,S)-3-(ben-20 zyloxycarbonyloxy)-1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon, smeltepunkt 123-124°C.

d) 0,10 g (R,S)-3-(benzyloxycarbonyloxy)-l-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon hydrogeneres i 20 ml tetrahydrofuran og 0,10 g 5%'s palladium/kul med hydrogen ved atmosfæretryk. Efter frafiltrering af 25 katalysatoren og inddampning af filtratet fås (R,S)-l-(p-methoxyben-zoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon, som efter omkrystallisation af ethyl-acetat/n-hexan (1:2) har smeltepunkt 124,5-126°C.

Eksempel 5.

a) Til 6,0 g (R,S)-4-amino-2-hydroxysmørsyre og 150 ml ionfrit vand 30 sættes under god omrøring 17,2 g p-methoxybenzoylchlorid. Derefter indstilles pH-værdien med 2N natriumhydroxid til 10,5, og der omrøres 22

DK 159679 B

i 70 minutter ved stuetemperatur. Den klare opløsning tilsættes is og indstilles med 25Z's saltsyre til pH-værdi 1,4. Det udfældede faste stof frafiltreres og vaskes med vand. Filtratet indstilles med natriumhydroxidopløsning til pH-værdi 5,5 og inddampes under vandstrå-5 levakuum. Den klare farveløse opløsning indstilles med 25X's saltsyre til pH-værdi 1,4 og ekstraheres først med ether og derefter med ethylacetat. Vandfasen indstilles til pH-værdi 5,5, inddampes, symes med 252's saltsyre og ekstraheres atter med ethylacetat. Inddamp-ningsremanensen af de forenede ethylacetatekstrakter omkrystalliseres 10 af ethylacetat. Herved fås (R,S)-4-(p-methoxybenzoylamino)2-hydroxys-mørsyre, smeltepunkt 127,5-129,5°C.

b) 3,0 g (R,S)-4-(p-methoxybenzoylamino)-2-hydroxysmørsyre opvarmes i 20 g chloreddikesyreanhydrid i 30 minutter til 145°C. Fra den mørkebrunt farvede reaktionsblanding destilleres chloreddikesyreanhydridet 15 i vakuum. Remanensen koges op i isopropylether. Den organiske fase fradekanteres og behandles med kul. Den klare farveløse opløsning køles i et isbad, hvorved fås (R,S)-i-(p-methoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyl-chloracetat, smeltepunkt 78-80eC. c) 1,54 g (R,S)-l-(p-methoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyl-chloracetat opvarmes i 50 ml 20 pyridin under nitrogenatmosfære sammen med 0,42 g thiourinstof og 7 ml ethylalkohol i 10 minutter til 100aC. Efter afdampning af opløsningsmidlerne fordeles remanensen mellem ethylacetat og vand. Den organiske fase vaskes flere gange med vand, og vandfasen ekstraheres med ethylacetat. Inddampningsremanensen fra de forenede ethylacetat-25 faser koges i isopropylether tinder tilbagesvaling, hvorefter der dekanteres fra den uopløselige del. Den klare, farveløse isopropylet-herfase udrøres i et isbad og lades derefter stå natten over i iskassen. Det udkrystalliserede produkt frafiltreres, hvorved fås (R,S)-1-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon, smeltepunkt 125-126®C.

30 Eksempel 6.

a) 5,0 g (R,S)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon, 100 ml dichlormethan og 39 ml chloracetylchlorid koges i 40 minutter tinder omrøring ved tilbagesvaling. Derefter inddampes blandingen. Remanensen udrøres i diethylether, hvorefter der filtreres. Filterkagen omkrystalliseres 23

DK 159679 B

af ethylacetat. Herved fås (R, S)-3-chloracetoxy-2-pyrrolidinon, smeltepunkt 133-134eC.

b) 3,50 g (R,S)-3-chloracetoxy-2-pyrrolidinon og 7,5 ml trimethyl-chlorsilan opløses 1 200 ml absolut tetrahydrofuran, hvorefter der 5 ved- 5-0°G tilsættes 8,2 ml triethylamin. Der frafiltreres efter 4 timers omrøring ved 0°C. Ifølge kontrol af filtratet ved hjælp af NMR-spektroskop! er omsætningen endnu ikke afsluttet. Efter endnu en omsætning med triethylchlorsilan indeholder filtratet 4,6 g råt (R,S)- 2-oxo-l-trimetylsilyl-3-pyrrolidinyl-chloracetat. Rensningen 10 sker ved vakuumdestillation, kogepunkt for destillatet 130°C/0,02 mm Hg- c) 1,12 g (R,S)-2-oxo-l-trimethylsilyl-3-pyrrolidinyl-chloracetat og 0,76 g p-methoxybenzoylchlorid opvarmes tinder nitrogen under omrøring i 30 minutter i et oliebad ved 100°C. Ved afslutningen af omsætningen 15 afdestilleres det dannede trimethylchlorsilan under reduceret tryk.

Reaktionsblandingen tilsættes diethylether, hvorefter der omrøres ved stuetemperatur og filtreres. Herved fås ifølge tyndtlagschromatografi rent (R,S)-l-(p-methoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyl-chloracetat, smeltepunkt 72-73°C. Omkrystallisation af isopropylether giver ingen 20 smeltepunktsforhøj else.

d) På den i afsnit c) i eksempel 5 beskrevne måde fås ud fra (R,S)- 1-(p-methoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyl-chloracetat (R,S)-1-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon, smeltepunkt 125-126 °C.

Eksempel 7.

25 5,0 g (R,S)-4-(p-methoxybenzoylamino)-2-hydroxysmørsyre koges under tilbagesvaling i 50 ml trifluoreddikesyreanhydrid og 1 g trifluored-dikesyre-natriumsalt i 36 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet koges det vundne 1-(p-methoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyl-trifluora-cetat (smeltepunkt 107-108°C) i 50 ml methanol i 30 minutter under 30 tilbagesvaling, hvorefter der inddampes. Remanensen fordeles mellem ethylacetat og ionfrit vand. De i ethylacetat opløselige andele udrøres i 60 ml af en blanding af diethylether og ethylacetat (3:1).

24

DK 159679 B

Efter filtrering fås rå (R,S)-1-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrro-lidinon, smeltepunkt 121-124°C. Efter søjlechromatografi (silicagel, kornstørrelse 0,2-0,5 om) udrøres det med methylenchlorid og methy-lenchlorid-ethylacetat (blanding 1:1) eluerede (R,S)-l-(p-methoxyben-5 zoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon i diethylether, og herved fås et produkt med smeltepunkt 124,5-126*0.

Eksempel 8.

a) 3,0 g (R,S)-4-(p-methoxybenzoylamino)-2-hydroxysmørsyre opvarmes under tilbagesvaling i 11 ml eddikesyreanhydrid i 15 minutter. Reak- 10 tionsblandingen inddampes i vandstrålevakuum. Der tilsættes seks gange toluen og inddampes atter. Det således vundne rå produkt filtreres gennem silicagel (kornstørrelse 0,2-0,5 mm). Det med methylenchlorid eluerede produkt destilleres i kuglerør, hvorved fås (R,S)-l-(p-methoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylacetat, kogepunkt 15 186-188*0/0,01 mm Hg.

b) 0,86 g (R,S)-1-(p-methoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylacetat i 43 ml 0,05M kaliumnatriumphosphatpuffer med pH-værdi 6,9 blandes med 1080 enheder esteraseenzym, hvorefter der omrøres i 5 1/2 time ved stuetemperatur og derefter ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetat- 20 fasen vaskes med vand. Vandfasen tilbageekstraheres med ethylacetat.

De forenede ethylacetatekstrakter tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. I remanensen kan (R,S)-1-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon påvises.

Eksempel 9.

25 a) 5,0 g (R,S)-3-acetoxy-2-pyrrolidinon og 13,2 ml trimethylchlorsi-lan opløses i 150 ml absolut tetrahydrofuran, hvorefter der ved - 5-0*0 under omrøring tildryppes 14,7 ml triethylamin. Der omrøres i 3 timer ved 0*0 og frafiltreres derefter. Filtratet inddampes og remanensen destilleres i vakuum. Herved fås (R,S)-2-oxo-l-trimethylsilyl-30 3-pyrrolidinylacetat, kogepunkt 120*0/0,02 mm Hg.

25

DK 159679 B

b) 1,0 g (R,S)-2-oxo-l-trimethylsilyl-3-pyrrolidinylacetat og 0,77 g p-methoxybenzoylchlorid opvarmes under nitrogen under omrøring i et oliebad ved 100°C i 45 minutter; ved afslutningen af omsætningen fjernes det dannede trimethylchlorsilan under reduceret tryk. Den 5 olieagtige remanens filtreres gennem silicagel (kornstørrelse 0,2-0,5 mm). Det med methylenchlorid eluerede (R,S)-l-(p-methoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylacetat har kogepunkt 185-190eC/0,01 mm Hg.

c) På den i afsnit b) i eksempel 8 beskrevne måde fås ud fra (R,S)-1-(p-methoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinylacetat (R,S)-1-(p-methoxy- 10 benzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon.

Eksempel 10.

a) Til 6,0 g (R)-4-amino-2-hydroxysmørsyre og 150 ml ionfrit vand sættes imder god omrøring 17,2 g p-methoxybenzoylchlorid. Derefter indstilles med 2N natriumhydroxidopløsning til pH-værdi 10,5 og 15 omrøres yderligere i 70 minutter ved stuetemperatur. Den klare opløsning tilsættes is og indstilles med 25%'s saltsyre til pH-værdi 1,4. Det udfældede faste stof frafiltreres og vaskes med vand. Filtratet indstilles med natriumhydroxid til pH-værdi 5,5 og inddampes i vandstrålevakuum. Den klare farveløse opløsning indstilles med 25%'s 20 saltsyre til pH-værdi 1,4 og ekstraheres først med ether og derefter med ethylacetat. Vandfasen indstilles til pH-værdi 5,5, inddampes, syrnes med 25Z's saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. Inddamp-ningsremanensen fra de forenede ethylacetatekstrakter omkrystalliseres af ethylacetat. Herved fås (R)-4-(p-methoxybenzoylamino)2-hy- 20 20 25 droxysmørsyre, smeltepunkt 105-106*C; [a] jj - -12,4°, [a] — 60,5° (c - 1,0 i vand). Fra moderluden kan isoleres en yderligere portion (R)-4-(p-methoxybenzoylamino)-2-hydroxysmørsyre, smeltepunkt 103,5-104,5*0.

b) På den i afsnit b) i eksempel 5 beskrevne måde fås ud fra (R)-4- 30 (p-methoxybenzoylamino)-2-hydroxysmørsyren (R)-1-(p-methoxybenzoyl)- 90 90 2-oxo-3-pyrrolidinyl-chloracetat; [e] jj - +116°, [a] , - +144°, [a] jg,. - +717° (c 1 i chloroform).

26

DK 159679 B

c) 5,0 g (R)-1-(p-methoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyl-chloracetat behandles svarende til angivelserne 1 afsnit c) i eksempel 5 i pyri-din med thiourinstof og ethylalkohol; reaktionstiden er 45 minutter.

Den ved oparbejdningen vundne remanens fra ethylacetatekstrakterne 5 udrøres i ether, hvorefter de uopløselige andele frafiltreres og omkrystalliseres af isopropylether. Herved fås (R)-l-(p-methoxybenzo- 20 yl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon, smeltepunkt 123 -124eC; [e] p - +214°, 90 90 [e] 546 - +264°, [e] 365 - +1212° (c - 1,0 i chloroform).

Eksempel 11.

10 1,05 g (R)-4-(p-methoxybenzoylamino)-2-hydroxysmørsyre koges under tilbagesvaling i 48 timer under omrøring i 8,5 ml trifluoreddikesyre-anhydrid og 0,2 g trifluoreddikesyre-natriumsalt. Efter inddampning af reaktionsblandingen rystes remanensen to gange med toluen, og toluenet afdampes derefter i vakuum. Remanensen, der indeholder (R)-15 l-(p-methoxybenzoyl)2-oxo-3-pyrrolidinyl-trifluoracetat, koges under tilbagesvaling i 30 minutter i absolut methanol. Efter afdampning af methanolet opkoges remanensen i 400 ml isopropylether, hvorefter der fradekanteres, inddampes til 140 ml og derefter omrøres ved stuetemperatur. Det faste stof frafiltreres, hvorved fås (R)-l-(p-methoxy- 20 20 benzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon, smeltepunkt 122,5-123eC, [o] p - +207°, [o]2546 - +256°, [a]2^ - +1172° (c - 1,0 i chloroform).

Fra filtratet og de i dichlormethan opløselige andele af de i isopropylether uopløselige andele kan ved udrøring i diethylether ved stuetemperatur isoleres yderligere (R)-l-(p-methoxybenzoyl)-3-hy- 90 25 droxy-2- pyrrolidinon, smeltepunkt 121-122,5eC; [a] p - +200,3°, 90 90 [e] 546 - +247,5°, [«] 365 - +1133,7° (c - 1,0 i chloroform).

Eksempel 12.

18,1 g 4-amino-3-hydroxysmørsyre opløses i 176 ml 2N natriumhydroxidopløsning. Hertil sættes i løbet af 2 minutter 14,0 g 3-benzyloxy-30 4-methoxybenzoylchlorid og derefter 30 ml tetrahydrofuran. Der efter-røres intensivt i 2 timer ved stuetemperatur, tilsættes derefter is 27

DK 159679 B

og syrnes med koncentreret saltsyre. Det udfældede faste stof frafil-treres og vaskes med vand; efter tørring koges filterkagen op i etylacetat, hvorefter de uopløselige andele omkrystalliseres af tetrahydrofuran-n-hexan (3,6:1). Herved fås 4-((3-benzyloxy-4-met-5 hoxybenzoyl)amino)-3-hydroxysmørsyre, smeltepunkt 158-160eC.

b) 5,0 g 4-((3-benzyloxy-4-methoxybenzoyl)amino)-3-hydroxysmørsyre koges under tilbagesvaling i 15 ml eddikesyreanhydrid i 20 minutter.

Efter afdampning af eddikesyreanhydridet i vakuum chromatograferes remanensen på 20 g silicagel (kornstørrelse 0,2-0,5 mm). Den med 10 toluen og dichlormethan eluerede produktblanding opspaltes ved trykchromatografi på silicagel (kornstørrelse 0,063-0,2 mm). Den med ethylacetat-n-hexan (9:1) eluerede næsten rene l-(3-benzyloxy- 4-methoxybenzoyl)-pyrrolin-2-on har efter udrøring i diethylether et smeltepunkt på 113-114°C. Tyndtlagschromatogrammet viser kun én plet; 15 NMR-spektret stemmer overens med den antagne struktur.

c) 150 mg l-(3-benzyloxy-4-methoxybenzoyl)pyrrolin-2-on opløses i 100 ml ethylacetat og hydrogeneres over 150 mg 5%'s palladium/kul med hydrogen ved atmosfæretryk. Efter frafiltrering af katalysatoren og inddampning udrøres remanensen i diethylether ved stuetemperatur.

20 Efter frafiltrering fås l-(3-hydroxy-4-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidi-non, smeltepunkt 122-124°C.

Eksempel 13.

a) Ved opvarmning af ækvimolære mængder af 3-benzyloxy-4-methoxyben-zoylchlorid og l-trimethylsilyl-2-pyrrolidinon i et oliebad ved 100eC

25 i analogi med det, der er angivet i afsnit b) i afsnit 9, fås l-(3-benzyloxy-4-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon. Efter udrøring i diethylether og omkrystallisation af ethylacetat-n-hexan (3:1) har stoffet et smeltepunkt på 90,5-91eC.

b) På den i afsnit b) i eksempel 2 angivne måde fås ud fra l-(3-ben-30 zyloxy-4-methoxybenzoyl)2-pyrrolidinon 1-(3-hydroxy-4-methoxyben- zoyl)-2-pyrrolidinon, smeltepunkt 123-125°C.

Eksempel 14.

28

DK 159679 B

a) 10,7 g (R, S ) - 4 - amino - 3 -hydroxysmørsyre og 7,2 g natriumhydroxid opløses 1 90 ml ionfrit vand. Ved 26°C tilsættes i løbet af 2 minutter under omrøring 5,1 g p-methoxybenzoylchlorid, hvorhos tempera- 5 turen stiger til 31°C. Blandingen omrøres intensivt ved stuetemperatur i 1 time og symes derefter ved en inder temperatur på 5-10° C med koncentreret saltsyre. Det udfældede faste stof frafiltreres og vaskes med ionfrit vand, til der er en svag sur reaktion (pH-værdi ca. 4). Herved fås (R, S) -4- (p-methoxybenzoylamino) -3-hydroxysmørsyre, 10 smeltepunkt 119-121°C. Fra filtratet kan ved inddampning frafiltreres en yderligere portion af samme produkt med samme smeltepunkt.

b) 2,0 g (R,S)-4-(p-methoxybenzoylamino)-3-hydroxysmørsyre koges under omrøring ved tilbagesvaling i 52 timer i 30 ml o-xylen sammen med 12 ml hexamethyldisilazan og 0,10 ml trimethylchlorsilan. Reak- 15 tionsblandingen inddampes. Til den vundne remanens sættes toluen og inddampes fire gange. Remanensen, der indeholder (R,S)-l-(p-meth-oxybenzoyl)-5-oxo-3-trimethylsilyloxypyrrolidin, omrøres i 20 ml ethylacetat og 15 ml 0,4N saltsyre i 2 timer ved stuetemperatur. Den organiske fase vaskes med vand. Vandfasen efterekstraheres med ethy-20 lacetat. De forenede organiske faser inddampes. Den vundne remanens chromatograferes på silicagel (kornstørrelse 0,2-0,5 mm). Det med ethylacetat ekstraherede produkt chromatograferes atter gennem silicagel. Den med methylenchlorid/ethylacetat (1:1) eluerede rå (R,S)-1-(p-methoxybenzoyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinon udrøres ved stuetempera-25 tur i diethylether. Herved fås et produkt med smeltepunkt 117-119eC.

1-(p-Methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidlnon anvendes som aktiv bestanddel til fremstilling af tabletter med følgende sammensætning: 29

Eksempel A.

DK 159679 B

Pr. tablet 5 Aktiv bestanddel (fint formalet) 25 mg

Lactose (pulveriseret) 180 mg

Majsstivelse (hvid) 275 mg

Polyvinylpyrrolidon 15 mg

Magnesiums tear at 5 mg 10 - 500 mg

Den fint formalede aktive bestanddel, det pulveriserede lactose og en del af den hvide majsstivelse blandes med hinanden. Blandingen sigtes, hvorefter den befugtes med en opløsning af polyvinylpyrrolidon i 15 vand, æltes, fugtighedsgranuleres og tørres. Granulatet, resten af majsstivelsen og magnesiumstearatet sigtes og blandes med hinanden.

Blandingen presses til tabletter med egnet form og størrelse.

Eksempel B.

1-(p-Methoxybenzoyl)3-hydroxy-2-pyrrolidinon anvendes som aktiv 20 bestanddel til fremstilling af tabletter med følgende sammensætning:

Pr. tablet

Aktiv bestanddel (fint formalet) 20 mg

Majsstivelse (hvid) 220 mg

Lactose 70 mg 25 Mikrokrystallinsk cellulose 40 mg

Polyvinylpyrrolidon 20 mg

Natriumcarboxymethylstivelse 23 mg

Magnesiumstearat 2 mg “ 30 395 mg 30

DK 159679 B

Den fint formalede aktive bestanddel, en del af den hvide majsstivel-se, lactosen, den mikrokrystallinske cellulose og polyvinylpyrrolido-net blandes med hinanden. Blandingen sigtes og forarbejdes med resten af majsstivelsen og vand til et granulat, som tørres og sigtes.

5 Derefter tilsættes natriumcarboxymethylstivelsen og magnesiumsteara-tet, og blandingen blandes og presses til tabletter med egnet størrelse, hvilke tabletter har en krydsdelekærv.

Eksempel C.

i-(p-Methoxybenzoyl)-3-hydroxy*2-pyrrolidinon anvendes som aktiv 10 bestanddel til fremstilling af tabletter med følgende sammensætning:

Pr. tablet

Aktiv bestanddel (fint formalet) 125 mg

Majsstivelse (hvid) 560 mg

Lactose 165 mg* 15 Mikrokrystallinsk cellulose 70 mg

Polyvinylpyrrolidon 35 mg

Natriumcarboxmethylstivelse 40 mg

Magnesiumstearat 5 mg 20 1000 mg

Den fint formalede aktive bestanddel, en del af den hvide majsstivelse, lactosen, den mikrokrystallinske cellulose og polyvinylpyrro-lidonet blandes med hinanden. Blandingen sigtes og forarbejdes med resten af den hvide majsstivelse og vand til et granulat, som tørres 25 og sigtes. Derefter tilsættes natriumcarboxymethylstivelsen og mag-nesiumstearatet og blandes, og blandingen presses til tabletter med en egnet størrelse, hvilke tabletter har en krydsdelekærv.

1-(p-Methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon anvendes som aktiv bestanddel til fremstilling af dobbeltampuller med følgende sammen sætning:

Eksempel D: 31

DK 159679 B

5 Opløsning af aktiv bestanddel

Aktiv bestanddel 25 mg

Folyethylenglycol ad 5 ml

Diluendum Vand til injektion 5 ml.

10 Før injektionen skal diluendumet sættes til indholdet i ampullen med den aktive bestanddel. Herved fås 10 ml af en sprøjteklar opløsning, der indeholder 25 mg aktiv bestanddel.

Eksempel E.

l-(p-Methoxybenzoyl)3-hydroxy-2-pyrrolidinon anvendes til fremstil-15 ling af dobbeltampuller med følgende sammensætning:

Opløsning af aktiv bestanddel

Aktiv bestanddel 25 mg

Glycofurol ad 3,5 ml 20 Diluendum

Natriumchlorid 67,5 mg

Vand til injektion ad 6,5 ml.

Før injektionen skal diluendumet sættes til indholdet i ampullen med den aktive bestanddel. Herved fås 10 ml af en sprøjteklar opløsning, 25 der indeholder 25 mg aktiv bestanddel.

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af hydroxyderivater af 1-p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidon med den almene formel I W2 R3 20 hvor ét af symbolerne R^, og R^ betegner hydroxy, og de to andre betegner hydrogen, idet forbindelserne kan foreligge som optisk DK 159679 B aktive forbindelser eller som racemiske blandinger deraf, hvis livelier R2 er hydroxy, kendetegnet ved, at a) beskyttelsesgruppen fjernes fra et pyrrolidinderivat med den 5 almene formel II n11 R21 K I II R31 11 21 31 hvor. ét af symbolerne R , R og R betegner en beskyttet hydroxy-10 gruppe, og de to andre betegner hydrogen, idet dog, når R^ betegner bestyttet hydroxy, beskyttelsesgruppen ikke er acyl, eller b) et pyrrolidinderivat med den almene formel III b4AnA 111 i**2 15 hvor ét af symbolerne og betegner hydrogen, og det andet sammen c 32 med R3 betegner en yderligere C-C-binding, og R betegner hydrogen aller en reduktivt fraspaltelig beskyttelsesgruppe, reduceres. DK 159679 B

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (R)-l-(p-methoxyben-zoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 5 kendetegnet ved, at der fremstilles (R,S)-l-(p-methoxy-benzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (R,S)*i-(p-methoxy-benzoyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinon.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 1-(3-hydroxy-4-meth-oxybenzoyl)-2-pyrrolidinon.

5 Opløsning af aktiv bestanddel Aktiv bestanddel 25 mg Polyethylenglycol 1,5 ml Glycofurol ad 4 ml

10 Diluendum Vand til injektion 6 ml. Før injektionen skal diluendumet sættes til indholdet i ampullen med den aktive bestanddel. Der fås 10 ml af en sprøjteklar opløsning der indeholder 25 mg aktiv bestanddel.

15 PATENTKRAV

6. Beskyttede hydroxyderivater af l-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden ifølge krav 15 i, kendetegnet ved, at de har den almene formel II' 11' 21' 9· - ^ I R31' 20 hvor rH* er hydroxy, der er beskyttet med en let fraspaltelig trialkylsi-lylgruppe, og R21·' og R3^’ hver er hydrogen; eller r21* er hydroxy, der er beskyttet med en let fraspaltelig alkyl-eller aralkylgruppe, med en let fraspaltelig trialkylsilylgruppe, med 25 en hexahydropyran-2-yl- eller 4-methoxyhexahydropyran-4-yl-gruppe DK 159679 B eller med en let fraspaltelig acylgruppe valgt blandt acetyl, chlor-acetyl, trifluoracetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, benzyloxycarbo-nyl, trichlorethoxycarbonyl, tribromethoxycarbonyl og benzoylformyl, og R^·' og R^1’ hver er hydrogen; eller 5 er hydroxy, der er beskyttet med en let fraspaltelig alkyl- eller aralkylgruppe, med en let fraspaltelig trialkylsilylgruppe, med en hexahydropyran-2-yl-gruppe eller med en let fraspaltelig acylgruppe valgt blandt fluorencarbonyl, benzyloxycarbonyl, trichlorethoxycarbonyl og tribromethoxycarbonyl, og og R^* hver er hydrogen.