HU180596B - Process for producing pyrrolydine derivatives - Google Patents
Process for producing pyrrolydine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU180596B HU180596B HU80801943A HU194380A HU180596B HU 180596 B HU180596 B HU 180596B HU 80801943 A HU80801943 A HU 80801943A HU 194380 A HU194380 A HU 194380A HU 180596 B HU180596 B HU 180596B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- methoxybenzoyl
- hydroxy
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 51
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 89
- -1 chloro-acetoxy Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- ZUSPUYXHFZBBBB-SNVBAGLBSA-N (3r)-3-hydroxy-1-(4-methoxybenzoyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)[C@H](O)CC1 ZUSPUYXHFZBBBB-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 4
- SRMMAOXDXMDUGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-(4-methoxybenzoyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CC(O)C1 SRMMAOXDXMDUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- ZUSPUYXHFZBBBB-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-(4-methoxybenzoyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)C(O)CC1 ZUSPUYXHFZBBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 10
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 7
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- RQWAZTJBNFOFEL-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-hydroxy-4-[(4-methoxybenzoyl)amino]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCC[C@@H](O)C(O)=O)C=C1 RQWAZTJBNFOFEL-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 6
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 6
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- REUPAAYVMCIRCF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxy-3-phenylmethoxybenzoyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)N2C(CCC2)=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 REUPAAYVMCIRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 4
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPLNSJFVMBLFNT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxy-4-methoxybenzoyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 XPLNSJFVMBLFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQWAZTJBNFOFEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-[(4-methoxybenzoyl)amino]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCCC(O)C(O)=O)C=C1 RQWAZTJBNFOFEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-2-hydroxybutanoate Chemical compound NCCC(O)C(O)=O IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXCKJOOGPMRIDP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-phenylmethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 IXCKJOOGPMRIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N gamma-amino-beta-hydroxybutyric acid Chemical compound [NH3+]CC(O)CC([O-])=O YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- RJVKCDHJOYEBNT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methoxy-3-phenylmethoxybenzoyl)amino]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCC(O)CC(O)=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 RJVKCDHJOYEBNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCYWPUWKWLGIGD-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxy-3-phenylmethoxybenzoyl)amino]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCCCC(O)=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 DCYWPUWKWLGIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical class COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- CJXGPJZUDUOZDX-UHFFFAOYSA-N fluoromethanone Chemical group F[C]=O CJXGPJZUDUOZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- UYCAUPASBSROMS-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(F)(F)F UYCAUPASBSROMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical class ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- PEHFQQWAINXOQG-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyacetyl) 2-methoxyacetate Chemical compound COCC(=O)OC(=O)COC PEHFQQWAINXOQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVUOMFWNDGNLBJ-GSVOUGTGSA-N (2r)-4-azaniumyl-2-hydroxybutanoate Chemical compound NCC[C@@H](O)C(O)=O IVUOMFWNDGNLBJ-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCTWFDOZMULSJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,3,4-trimethylsiline Chemical compound CC1=C(C)C(C)=[Si](Cl)C=C1 SHCTWFDOZMULSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUBVCBITQHEVCJ-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylpyrrolidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)N1CCCC1=O LUBVCBITQHEVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDQHTWMXYBVSHU-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)CC(N)=O MDQHTWMXYBVSHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHXGJXWWRBSNPZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methoxybenzoyl)amino]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCC(O)CC(O)=O)C=C1 MHXGJXWWRBSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRKGSNOMLIYPSH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound OC1CCNC1=O FRKGSNOMLIYPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFCHBMSVKKTTFA-UHFFFAOYSA-N 3-trimethylsilyloxypyrrolidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)OC1CCNC1=O KFCHBMSVKKTTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOGISYQVOGVIEU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound OC1CNC(=O)C1 IOGISYQVOGVIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- DIGCZJDFCSOQLT-LLVKDONJSA-N COC1=CC=C(C=C1)C(=O)N2CC[C@H](C2=O)OC(=O)CCl Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(=O)N2CC[C@H](C2=O)OC(=O)CCl DIGCZJDFCSOQLT-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020591 Hypercapnia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- KBLFRYWOPDMXTD-UHFFFAOYSA-N [1-(4-methoxybenzoyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl] 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)C(OC(=O)C(F)(F)F)CC1 KBLFRYWOPDMXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004075 acetic anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 231100000369 acute toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N aniracetam Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXDYPXPIEIRSOX-UHFFFAOYSA-N anisole;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1 IXDYPXPIEIRSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Találmányunk (I) általános képletü 1-helyettesített-2-pirrolidinon-származékok előállítására vonatkozik (mely képletben R1, R2 és R3 közül az egyik hidroxil csoportot és a másik kettő hidrogénatomot jelent). A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletü új vegyületek értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek.
A 177 644 lajstrom számú magyar szabadalmi leírás a p-metoxibenzoil-2-pirrolidon előállítását ismerteti.
Találmányunk tárgya eljárás az (I) általános képletü vegyületek, az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) általános képletü vegyületeket tartalmazó készítmények betegségek kezelésére, ill. megelőzésére, illetve az egészségi állapot javítására, különösen agyi elégtelenség kezelésére, ill. megelőzésére, ill. a szellemi teljesítőképesség javítására alkalmazhatók.
Az (I) általános képlet három vegyületet, éspedig az l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-piirolidinont, az l-(p-metoxi-benzoil)-4-hidroxi-2-pirrolidinont és az l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinont foglalja magában. Az első két vegyület aszimmetriás szénatomot tartalmaz. Találmányunk e vegyületek optikailag egységes aktív enantiomer formáinak és azok keverékeinek (különösen a racemátok) előállítására egyaránt kiterjed. Különösen előnyös az (R)-l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pir180596 rolidinon; a megfelelő (R,S)-vegyiilet szintén előnyös.
Az (I) általános képletü pirrolidin-száimazékokat a találmányunk szerinti eljárással oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletü pirrolidin-száimazékból (mely képletben R11, R21 és R31 közül az egyik védett hidroxilcsoportot és a másik kettő hidrogénatomot jelent) a védőcsoportot eltávolítjuk; vagy
b) valamely (III) általános képletü vegyületet (mely képletben R4 és Rs közül az egyik hidrogénatomot jelent és a másik R5-el együtt második C—C-kötést képez és R32 jelentése hidrogénatom, vagy reduktív úton lehasítható védőcsoport (redukálunk. Eljárásunk a) változata szerint az (I) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü vegyületből a védőcsoportot eltávolítjuk. A (II) általános képletü vegyületekben olyan védőcsoport lehet jelen, mely a molekula egyéb löszeinek károsítása nélkül szelektíven eltávolítható. A (II) általános képletü vegyületekben levő védőcsoport eltávolítását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el; az alkalmazott módszer természetesen az eltávolítandó védőcsoport jellegétől függ, és csak olyan módszert- választhatunk, melynek hatáfáia a védőcsoport a molekula egyéb részeinek károsítása nélkül szelektíven eltávolítható.
A (II) általános képletü a (Ha), (Ilb) és (IIc) ál1
180 596 alános képletü kiindulási anyagokat foglalja magában (e képletekben ll22, R33 és R12 jelentése valamely védőcsoport).
A (Ha) általános képletü vegyületekben levő védőcsoport (R22) pl. valamely könnyen lehasítható alkil- vagy aralkilcsoport·, mint pl. helyettesített tritilcsoport (pl. ρ-motoxi-tritil-, p, p’-dimetoxi-tritil- vagy p,p’, p”-trimetoxi-tiitil-csoport stb; könnyen lehasítható fémorganikus csopoit (különösen írialkil-szilil-csoport, mint pl. trimetil-szilil-csoport stb.); könnyen lehasítható acetálvagy ketál-védőcsopoit (pl. hexahidro-piran-2-il-, l-metoxi-liexaliidro-puan-4-il- csoport stb.); könynyen. lehasítható acilesoport (pl. aectil-, klór-acetil-, trifluor-acetil-, metoxi-acetil-, fenoxi-acetil-, benziloxi-karbonil-triklóretoxi-karbonil- tiibrómetoxi-karbonil-, bcnzoil-foiniil-csoport stb) lehet.
A (ITa) általános képletü vegyiiletekben levő R22 védó'csoport az irodalomban leírt és a szakenibei számára ismert módszerekkel távolítható el. így pl. a mono-, di- és trimctoxi-tiitil-csoportot szobahőmérsékleten 80%-os ecetsavval történő kezeléssel hasíthatjuk le; a tiimetil-szilil-esoportot tetrahidrofuránban híg sósavval történő kezeléssel hasíthatjuk le; a hexahidro-piran-2-il-csoportot és a 4-metoxi-hexahidro-piran-4-il-csoportot enyhén savas körülmények között (pl. 0,1 n sósavval) távolíthatjuk el; az acetilesoportot észtéiáz-enzimmel hasíthatjuk le; a klór-acetil-esoportot tiokarbaniiddal és piridinnel történő reagál tatással távolíthatjuk el; a trifluoracctil-csoportot metanolos kezeléssel hasíthatjuk le; a metoxi-acetil- és fenoxi-acctil-csoportot metanolos ammóniával távolíthatjuk el; a beiiziloxi-karbonil-esoportot katalitikus hidrogénezéssel (pl. palládium-szén kata- 35 lizátor jelenlétében) hasíthatjuk le; a triklór-etoxi-kaibon.il- és a tribróiuetoxi-karbonil-csopoitot cink-réz rendszerrel jégecetben szobahőmérsékleten történő kezeléssel távolíthatjuk cl, míg a benzoil-fonnil-csoportot vizes piridinnel szobahőmér- 40 sékleten történő kezeléssel hasíthatjuk le.
A (TIb) általános képletü kiindulási anyagokban R33 helyén levő védőcsopoit pl. valamely könnyen lehasítható alkilcsoport (pl. tereieí-butil-csoport stb.), könnyen lehasítható aralkilcsoport (pl. ben- 4.j zilcsoport stb.), könnyen lehasítható fémorganikus csoport (pl. trialkil-szilil-, mint pl. trimetil-szililcsoport stb); könnyen lehasítható acetál- vagy ketál-védőcsopoit (pl. liexahidro-piran-2-il-csoport stb), könnyen lehasítható acilesoport (pl. fluoren-karbonil-, benziloxi-karbonil-, triklóretoxi-kaibonil-, tribiómetoxi-karbonil-csoport stb) lehet.
A (Ilb) általános képletü vegyületekben R33 helyén levő védőesoport az irodalomban leírt, a szakember számára jólismeit módszerekkel távo- 55 lítható el. így pl. a benzil- és benziloxi-kaibonilcsoport katalitikus hidrogénezéssel (pl. palládium-szén katalizátor) távolítható el; a tcrcier-butil-, trimetil-szilil- és a hexahidro-piran-2-il-csoport enyhén savas körülmények között hasítható le; a 60 fluoren-karbonil-csopoi t ultraibolya fény hatására távolítható cl, míg a triklóretoxi-karbonil- és tribrómetoxi-kaibonil-esoport metanolban történő melegítéssel vagy cink-réz rendszerrel jégecetben történő kezeléssel távolítható el. 65
A (He) általános képletü vegyületek R12 helyén csak olyan védőcsoportot tartalmazhatnak, melynek eltávolítása során az 5-tagú heterociklikus gyűrűben nem alakul ki C—C kettős kötés. Ezért 5 R12 nem lehet acilesoport. A (IIc) általános képletü vegyiiletekben levő R13 védőcsoport elsősorban valamely trialkil-szilil-csoporó (pl. trimetil-szilil-csopoit) stb. lehet. Az R12 védőcsoport az irodalomban leírt és a szakember által jólismert módszerek-
1) kel hasítható le. így pl. a trimetil-szilil-csoportot híg sósavval tetrahidrofuránban történő kezeléssel hasíthatjuk le.
Eljárásunk b) változata szerint az R1 és R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén, hidroxilcsopoi15 tót tartalmazó (I) általános képletü vegyületet [azaz az l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinont] egy (III) általános képletü vegyület redukciójával állíthatjuk elő. A (III) általános képletű vegyületek az 5-tagú heterociklikus gyűrűben
2) egy kettős kötést tartalmaznak, mely — R4, R5 és R“ jelentésétől függően — a 3,4 — vagy 4,5-helyzetben helyezkedhet cl. Kiindulási anyagként a 3,4- illetve 4,5-hclyzetű kettős kötést tartalmazó, két (III) általános képletü vegyület keverékét is felhasználhatjuk. Az R33 helyén levő reduktív úton eltávolítható védőcsopoit pl. benzilesoport, benziloxi-karbonil-csoporl stb. lehet. E csopoit eltávolítására természetesen olyan módszerek alkalmazhatók csak, melyekkel az 5-tagú heterociklikus 30 gyűrű kettős kötésének redukciója és Pv32 lehasítása egy munkamenetben elvégezhető.
Eljárásunk b) változatát az irodalomban leírt és a szakember számára jólismeit redukciós módszerekkel végezhetjük el. Természetesen csak olyan redukciós módszereket használhatunk, melyek segítségével az 5-tagú heterociklikus gyűrűben levő kettős kötés az adott esetben jelenlevő védőcsoport lehasításával együtt szelektíven redukálható, míg ugyanakkor a molekula egyéb részei szenvednek károsodást. A (III) általános képletü vegyületek redukcióját előnyösen katalitikus hidrogénezéssel, iners szerves oldószerben végezhetjük el. Katalizátorként előnyösen palládiumot, platinát, stb., míg oldószerként pl. ecetsavat, alkoholokat (pl. metanolt, etanolt stb.), étereket (pl. tetrahidrofuránt stb.) alkalmazhatunk. A (II) és (III) általános képletü kiindulási anyagok új vegyületek.
Az R21 helyén védett hidroxilcsoportot és R11 és R31 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) ál51 talános képletü vegyületeket [azaz a (Iía) általános képletü vegyületeket] pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletü vegyületet (mely képletben R22 jelentése a fent megadott) az 1-helyzetben acileziink, azaz a (IV) általános képletü vegyület 1-helyzetében levő hidrogénatomot p-metoxi-benzoil-csoportra cseréljük le. Az eljárást önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Acilezőszerként. a p-metoxi-benzoesav megfelelően reakcióképes származékait alkalmazhatjuk, így előnyösen egy reakcióképes imidazolidot vagy lialogenidet — különösen előnyösen p-metoxi-benzoil-kloridot — használhatunk.
Acilezés előtt a (IV) általános képletü vegyületben a nitiogénatomon levő hidrogénatomot célszerűen valamely bázissal (pl. butil-litiummal) törté
180 596 nő kezeléssel lehasítjuk, s ezután reagáltatjuk pnretoxi-benzoil-kloriddal. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (IV) általános képletü vegyületet az 1-helyzetű nitrogénatomon könnyen kihasítható csoportot (pl. egy trialkil-szilil-csoportot, mint pl. tiimetil-szilil-csoport.otj hordozó származéka alakjában alkalmazzuk; ez esetben R22 természetesen csak olyan védőcsoport lehet, mely az acilezés reakcióköi iilményei között nem károsodik.
A (IV) általános képletü vegyületek pl. oly módon állíthatók elő, hogy 3-hidroxi-2-pirrolidonba a kívánt védőcsoportot önmagában ismeri, a szakember számára minden nehézség nélkül megválasztható módszerekkel bevisszük A benziloxi-karbonil-csoportot pl. klórhangyasav-henzilészter, míg a klór-acetil-esoportot pl. klór-acetil-klorid segítségével vihetjük be.
Bizonyos (IV) általános képletü vegyiileteket
4-amino-2-hidroxi-vajsavból is előállíthatunk olyan módszerekkel, melyek hatására a gyűrűzárás és a kívánt védőcsoport bevitele egy munkamenetben lejátszódik. így pl. 3-(trimetil-szililoxi)-2-pirrolidinont oly módon állíthatunk elő, hogy 4-amino-22-hidroxi-vaj savat kevés trimetil-klór-szilán jelenlétében hexametil-diszilazánnal vagy bisz-(trimetil-szililj-karbamidda1 vagy bisz-(trimetil-szilil)-ac-etamiddal reagáltatunk.
A (Ha) általános képletü vegyiileteket továbbá a 4-amino-2-hidroxi-vajsav acilezésével (pl. p-metoxibenzoil-kloriddal) előállítható 4-(p-metoxi-benzoil-amino(-2-hidroxi-vajsavból is előállíthatjuk. így pl. a 4-(p-metoxi-bcnzoil-amino)-2-hidioxi-vajsav eeetsavanhidriddel történő kezelése során a gyűrűzárás és a védőcsoport bevitele egy munkamenetben lejátszódik, és ily módon R22 helyén acetil-csoportot tartalmazó (Ha) általános képletü vegyületet kapunk. A 4-(p-metoxi-benzoil-amino)-2-hidroxi-vajsav továbbá pl. klór-ccctsavanhidriddel, metoxi-ecetsavhidriddel, trifluor-ecetsavanhidriddel vagy hexametil-diszilazánnal stb. töiténő kezeléssel is egy munkamenetben (Ha) általános képletü vegyiiletekké alakítható; így módon R22 helyén klóiacetil-, metoxi-acet.il-, trifluor-acetil-, illetve trimctil-szilil-csoportot tartalmazó (Ha) általános képletü vegyiileteket kapunk.
Eljárhatunk oly módon is, hogy védett hidroxilCfoportot tartalmazó 4-(p-nretoxi-benzoil-amino)-2-hidroxi-vajsav-száimazékokat a megfelelő (Ha) általános képletü vegyiiletekké ciklizáljuk. Az említett 4-(p-metoxi-benzoil-aniino)-2-hidroxi—vajsav származékokat a megfelelő csoporttal védett hidroxilcsoportot tartalmazó 4-amino-2- hidroxi-vajSav-származék (e vegyületek önmagukban ismert módszerekkel könnyen előállíthatok) és valamely megfelelően reakeióképcs p-metoxi-benoe-sav-sz.ái mazék (pl. p-inetoxi-benzoil-klorid) reakciójával állíthatjuk elő.
A (Ha) általános képletü vegyületek az 5-tagú heterocildikus gyűrű 3-helyzetében asszimmetriás szénatomot tartalmaznak. E sztereokémiái viszonyok szabják meg a (Ha) általános képletü vegyiiletekből előállítható, R2 helyén hidroxilcsoportot és R1 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyület [az l-(p-metoxi-ben
'.oil)-3-hidroxi-2-pirrolidinonj sztereokémiáját. A Ila) általános képletü vegyületekben levő 5-tagú ietorociklikus gyűrű 3-helyzetének sztereokémiáját a (Ha) általános képletü vegyületek előállításánál alkalmazott közbenső termékek és/vagy módszerek határozzák meg. A szakember számára jólismert, hogy a fenti viszonyok mellett hogyan juthat optikailag aktív vagy racénr I-(p-motoxibenzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinonhoz.
így pl· (R)-l-(p-mctoxi-henzoil)-3-hidroxi-3-3-pirrolidinont ölj7 módon állíthatunk elő, hogy (R)-4-amino-2-hi<lroxi-vajsavat· p-rnetoxi-benzoil-kloriddal aeileziink, a kapott (R)-4-(p-metoxi-benzoil-amino)-2-hidi’oxi-vajsavat Idór eeetsavanhidriddel hozzuk reakcióba, majd a kapott (R)-l-(p-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-klór-aectátból a klóraceíil-esoportot lehasítjuk; vagy (R)-4-(p-metoxi-benzoil-amino)-2-hidtoxi-vajsavat trifluorec-etsavanhidriddel reagáltatunk, majd a kapott (R)-l-(p-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidiniltrifluoraeetálból a trifluoracetil-esoportot lehasítjuk.
Az R11 és R21 helyén hidrogénatomot és R31 helyén védett hidroxil-c.uoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyiileteket [azaz a (Ilb) általános képletü vegyiileteket ahol R33 jelentése a fent megadott] pl. az (V) általános képletü vegyületek (ahol R33 a fenti jelentésű) gyűrűzárásával állíthatjuk elő. A gyűrűzárás során egy mól víz lehasad. Az eljárást az ilyen típusú vízkilépéses gyűrűzát ásóknál használatos módszerekkel végezhetjük el. így e'sősorban vízelvonószereket (pl. kis szénatomszámú alkánkaibonsavanhidrideket mint pl. eeetsavanhidridet, helyettesített ecetsavanhidi ideket; tionil-kloridot, polifoszforsavat stb) és/vagy melegítést alkalmazhatunk. Az. (V) általános képletü vegyiileteket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy 4-amino-vajsavat valamely (VI) általános képletű karbonsav (ahol R33 jelentése a fent megadott) megfelelően reakcióképes származékával (különösen egy reakcióképes savhalogenidjével, előnyösen kloridjával) aeileziink. A (VT) általános képletü karbonsavak és reakcióképes származékaik (pl. 3-benziloxi-4-metoxi-benzoil-klorid) ismert vegyületek vagy önmagukban ismert módszerekkel könynyen előállíthatok.
A (ITb) általános képletü vegyiileteket oly módon is előállíthatjuk, hogy 2-pitrolidinont az 1helyzetben megfelelően aeileziink. Acilezőszerként valamely (VI) általános képletü karbonsav megfelelően reakcióképes származékát alkalmazhatjuk, különösen egy reakcióképes imidazolidot vagy halogenidet, előnyösen a savkloridot használhatjuk. A 2-pirrolidinon és a (VI) általános képletü kaibonsav kloridja reakcióját célszerűen iners szerves oldószer és bázis jelenlétében végezhetjük el. Oldószerként elsősorban étereket (pl. dietilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt sib), aromás szénhidrogéneket (pl. toluolt stb.); míg bázisként előnyösen tercier aminokat (pl. trietilamint stb.) használhatunk. Az acilezést piridinben is elvégezhetjük, mely az oldószer és a bázis szerepét egyaránt betölti. Eljárhatunk oly módon is, hogy a 2-pirrolidinon nitrogénatomján levő hidrogénatomot megfelelő bázissal történő kezeléssel lehasítjuk, majd a kapott terméket a
180 596 (VI) általános képletü karbonsav kloridjával hozzuk reakcióba. A fenti módszernél bázisként pl. alkálifém-hidrideket (pl. nátrium-hidridet stb.), míg oldószerként aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt), dimetil-formamidot stb. alkalmazhatunk. 5 Eljárhatunk oly módon is, hogy a 2-pirrolidinont az 1-helyzetű nitrogénatomon könnyen lehasítható csoportot (pl. könnyen lehasítható fémorganikus csoportot, különösen egy trialkil-szilil-csoportot) tartalmazó reakeióképes származéka alakjában al- 10 kalmazzuk; e származék igen előnyösen az l-(trimetil-szílil)-2-pinolidinon lehet.
A (Ilb) általános képletü vegyületeket továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy egy (VII) általános képletü vegyületet (mely képletben R’ jelentése 15 kis szénatomszámú alkilcsoport) egy (VI) általános képletü karbonsav halogenidjével kezelünk, majd a képződő közbenső terméket izolálás nélkül hidrolizáljuk. A (Ilb) általános képletü vegyületek ezen előállítási eljárása során egy N-acilezett enol- 20 éteren keresztül egy N-aeilezett lektámot készítünk ; az ilyen módszerek önmagukban ismertek. Az N-acilezett enoléterek előállítását megfelelő szerves oldószerben (pl. benzol stb.), adott esetben erős bázis (pl. alkálifém-hidridek, mint pl. lítium- 25 hidrid) jelenlétében végezhetjük el. Az N-aeilezett enoléterek előállításánál és hidrolízisénél alkalmazott reakciókörülményektől függően a kívánt N-acilezett laktam [azzal a (Ilb) általános képletü vegyület] mellett változó mennyiségben a gyűrű- 30 felnyíl ássál keletkező megfelelő amidoalkilésztereket is kaphatunk. Amennyiben az N-acilezett enoléterek előállítását vízzel nem elegyedő oldószerben végezzük el, a hidrolízisnél túlnyomórészt a kívánt (Ilb) általános képletü vegyület keletkezik. 35 Az N-acilezett enolétereket — mit már említettük — nem izoláljuk, hanem közvetlenül hidrohzáljuk. A hidrolízist önmagukban ismert módszerekkel víz, vizes alkáli (pl. litiuin-hidroxid-oldat) vagy vizes sav (pl. vizes sósav) hozzaádásával vé- 40 gezhetjük el. A (VII) általános képletü vegyiiletekből kiinduló fenti eljárásokkal nyilvánvalóan csak olyan (Ilb) általános képletü vegyületek állíthatók elő, melyek R33 védőcsoportja az N-acilezett enoléterek hirolízisénél nem károsodik. 45
Az R11 helyén védett hidroxil-csoportot és R21 és R31 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletü vegyületeket [azaz a (TIc) általános képletü vegyületeket] oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletü pirrolidin- 50 származékot (mely képletben R12 jelentése a fent megadott) az 1-helyzetben aeileziink, azaz a (VIII) általános képletü vegyületek 1-helyzetében levő hidrogénatomot p-metoxi-benzoil-csoportra cseréljük le. Az eljárást a (Ha) általános képletü ve- 55 gyiileteknek a (VI) általános képletü pirrolidinszármazékokból történő előállításával analóg módon, az ott leírt módszerekkel végezhetjük el. A (VIII) általános képletü vegyületek ismertek, vagy önmagukban ismert módszerekkel könnyen előállíthatok, előnyösen oly módon, hogy 4-hidroxi-2-pirrolidinonba a kívánt védőcsoportot bevisszük.
A (ITc) általános képlet ü vegyületeket továbbá a 4-amino-3-hidroxi-vajáav acilezésével (pl. p-metoxi-benzol-kloriddal) előállítható 4-(p-metoxi-benzoil- 65
-amino)-2-hidroxi-vaj savból is elkészíthetjük. így pl. a 4-(p-metoxi-benzoil-amino)-3-hidroxi-vajsavat hexadimetil-diszilazánnal reagáltatva a ciklizáció és a védőcsoport bevitele egy munkamenetben lejátszódik, és R12 helyén trímetil-szilil-csoportot tartalmazó (TIc) általános képletü vegyületet kapunk.
A (He) általános képletü vegyületek az 5- tagú hetei ociklikus gyűrű 4-helyzetében aszimmefriás szénatomot tartalmaznak. A (IIc) általános képletű vegyületek sztereokémiái viszonyai határozzák meg az ezekből előállított, R1 helyén hidroxi1csoportot és R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (T) általános képletü l-(p-metoxi-benzoil)-4-hid>oxi-2-pirrolidinon sztereokémiáját. A (He) általános képletü vegyületek sztereokémiái viszonyait az élőállításuknál alkalmazott közbenső temlékek és/vagy módszerek határozzák meg. A szakember szárnál a nyilvánvaló, hogy a fenti körülmények között milyen módon juthat az optikailag aktív vagy rácéin (T) általános képletü l-(p-metoxi-benzoil)-4-hidroxi-2-pinolidinonhoz.
Az R32 helyén reduktív úton eltávolítható védőcsoportot tartalmazó (TIT) általános képletü vegyiileteket a (IX) általános képletü vegyiiletekből (ahol R34 jelentése reduktív úton eltávolítható védőesoport) kiindulva állíthatjuk elő; a gyűrűzárást és eliminációt egy munkamenetben 2 mól víz lehasításával végezhetjük el. A (IX) általános képletü vegyületeket az ilyen típusú vízkilépéses reakcióknál használatos körülmények között reagáltatjuk, előnyösen vízelvonószeiekkel (pl. ecetsavanhidrid stb.) töiténő kezelést alkalmazhatunk.
Az R32 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (X) általános képletü vegyíiletet (mely képletben R35 jelentése nem reduktív módszerekkel eltávolítható védőcsoport) 2 mól víz kilépése közben ciklizálunk, majd a védó'esopoitot lehasítjuk. A (X) általános képletü vegyületekben levő R35 védőcsoport előnyösen tercierbutil-, fluoren-karbonil-, tiialkil-szilil-csopoit (pl. tiimetil-szilil-csoport) stb. lehet. A védőcsoport lehasítása önmagukban ismert módszerekkel történik.
A (IX) és (X) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy 4-amino-3-hidroxi-vajsavat egy (XI), illetve (XII) általános képletü karbonsav (mely képletekben R34 és R35 jelentése a fent megadott) megfelelően íeakcióképes származékával aeileziink. A (XI) és (XII) általános képletü karbonsavak reakcióképes származékai ismert vegyületek vagy önmagukban ismert módszerekkel előállíthatók.
Az (I) általános képletü piirolidin-származékok — mint már említettük — értékes farniakodinamikai tulajdonságokkal rendelkező új vegyületek, melyek toxieitása csekély, és az alábbi teszt tanúsága szerint állatkísérletekben kísérleti úton előidézett agyi elégtelenség kezeléséi e alkalmasnak bizonyultak.
Poszt-hiperkapniás teszi (menekülési képesség megszerzése)
A kísérleti berendezés (ún. „shuttle box”, melynek a közepén 10 cm magas gát helyezkedik el, és az alja elektromos áram alá helyezhető rácsból áll.
-418059G
A hangszigetelt kamrába hangszórót szerelünk. A kontroll- és tesztinjekció beadagolása után egy vagy három órával nem idomított patkányokat (testsúly 120—150 g, csoportonként 10—10 állat) 12 mp-ig tiszta széndioxid-atmoszféra alá helyezünk. A harmadik patkánycsoport állatait (10 patkány) sem a készítménnyel, sem széndioxiddal nem kezeljük. A széndioxidos kezelés után három peiccel mindhárom csoport állatai a „shuttle box”ban az alábbi programúi szerint feltételes és feltétlen reflexet sajátítanak el: 10 mp csend — 5 mp hang — 15 mp hang + lábsokk;
a fenti műveletsort hatszor egymás után megismételjük. Mind a hat kísérlet során megmérjük az összes patkány reakcióidejét (az az idő, mely alatt a patkány a gátra felugrik) és az egyes csoportok közötti különbségek statisztikus szignifikanciáját Rang-teszt szerint számítjuk ki.
„Aktív”-nak az egyes tesztvegyíiletek azon dózisait tekintjük, melyek a hat kísérlet során szignifikáns hatást mutatnak; a tesztvegyiilettel és széndioxiddal kezelt állatoknak szignifikáns mértékben jobban kell „tanulni”, mint a csak széndioxiddal kezelt állatoknak és ugyanolyan jól kell tanulni, mint a sem tesztvegyiilettel, sem széndioxiddal nem kezelt patkányoknak.
Az alábbi táblázatban az (T) általános képletü vegyületek szignifikáns aktivitást kifejtő dózisait tüntetjük fel; a táblázat továbbá az (I) általános képletü vegyületek akut toxieitási adatait (LD50 mg/kg-ban egéren, egyszeri orális adagolás mellett) tartalmazza.
Teszt- Szignifikáns Ι.Ι);,, vegyület hatást kifejtő dózis mg/kg p.o. mg/kg p.o.
(1 óra után)
A 3>5000 és10
A’30
B 30 1250—2500
C ÍÖ 2ÖŐÖ—4000
Az alábbi tesztvegyiileteket alkalmazzuk:
A = (R,S)-l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidioxi-3-pirrolidinon;
A’ = (R)-l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-pirrolidinon;
B = l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-2-pinolidinon; C = (R,S)-l-(p-metoxi-benzoil)-4-hidroxi-2-pirrolidinon.
Az (I) általános képletü vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és iners, szilárd vagy folyékony hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények oiális (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény és lágy zselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektális (pl. kúp) vagy parenterális (pl. injekciós oldat) adagolásra alkalmas formában készíthetők ki.
A gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy vagy több (I) általános képletü vegyületet iners, sziláid vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal és kívánt esetben egy vagy • öhb további gyógyászatilag értékes anyaggal összekeverünk és gyógyászati készítményné alakítunk.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák előállítása során az (I) 'dtalános képletü vegyületet iners, szervetlen vagy szerves excipiensekkel keverjük össze. Exeipiensként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatunk.
A lágy zselatinkapszulák előállításánál excipirnsként pl. chetó' olajakat, viaszokat,, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. használhatunk.
Az oldatok és szirupok készítése során excipiensként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk.
Az injekciós oldatok készítésénél exeipiensként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, ehető olajokat stb. használhatunk.
A kúpok készítésénél exeipiensként pl. természetes vagy keményített olajakat, viaszokat, zsírokat, félfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.
A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, oldásközvetítő, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló- vagy édesítőszereket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat is tartalmazhatnak. A készítményekben ezenkívül gyógy ászát ilag értékes más anyagok is jelen lehetlek.
Az (I) általános képletü vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket agyi elégtelenség kezelésére, ill. megelőzésére, továbbá a szellemi teljesítőképesség javítására (pl. agyi sérülések esetén, a geriátriában, alkoholimusnál stb.), alkalmazhatjuk. A dozírozás tág határokon belül változhat, és természetesen az adott eset követelményeitől függ, □íiális adagolás esetén az (I) általános képletü vegyületek napi dózisa általában, kb. 10—2500 mg; a fenti határok azonban szükség esetén átléphetők. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
Z. példa
a) 6,0 g (R,S)-4-amino-2-hidroxi-vajsav 60 ml vízmentes o-xilollal képezett szuszpenziójához keverés közbon 15,8 ml hexametil-diszilazánt és 0,10 ml trimetil-klór-szilánt adunk. A reakcióelegyet 4 órán át keverés közben forraljuk, majd bepároljuk és a maradékot ledesztilláljuk. A kapott (R,S)-3-(trimetil-szililoxi-)2-pirrolidinon forráspontja 85—87 C°/0,2 Hgmin és olvadáspontja 35—37 °C. Kitermelés: 6,7 g (kb. 77%).
b) 5,0 g (R,S)-3-)trimetil-sziliIoxi)-2-pirrolidin.ont 130 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz adunk, majd —30 C°-on 6 perc alatt 14,4 ml kb. 2 mólos hexán butil-litium-oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet —30 C°-on 30 percen át keverjük, majd 4,92 g p-metoxi-benzoil-klorid 10 ml'vízmentes tetrahidro-
-511
180 590 furánnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá 5 perc alatt —30 C°-on, majd a reakcióelegyet 3 órán át —30 C°-on és utána 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, az (R,S)-l-(-p-metoxi-benzoil)-3-(trimetil-szililoxi)-2pirroJidinont tartalmazó maradékhoz 30 ml tetrahidiofuránt és 6,7 ml 1 n sósavat adunk. A reakcióelegyet 7 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd hideg vizet adunk hozzá, és etilacetáttal extraháljuk. A szeives fázist nátrium-szulfát, felett szárítjuk és bepároljuk. A részben kristályos maradékot dietiléter és etilacetát 3:1 arányú elegyével elkeverjük, majd leszűrjük és a fenti oldószerelegygyel mostuk. A kapott (R,>S)-l-)p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinon 124—126 C°-on olvad. Kitermelés: kb. 20,6%.
2. példa
a) 15,6 g 4-amino-vajsav, 12,1 g nátrium-hidroxid és 160 ml ionmentes víz elegyéhez 26 °C-on egy részletben 14,0 g 3-benziloxi-4-raetoxi-benzoil-kloridot adunk, majd 10 pere alatt 30 ml tetrahidrofuránt csepegtetünk be. A reakcióelegyet 2 óra múlva 10 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten tömény sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük, etilacetáttal elkeverjük, majd az elegyet szűrjük, és a szűrőlepényt etilacetáttal mossuk. A kapott 4-[(3-benziloxi-4-metoxi-henzoil)-amino]-vajsav etilacetátos átkiistályosítás után 156—158 °C-on olvad. Kitermelés: 76%.
b) 2,0 g 4-[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-amino]vajsavat 10 ml ecetsavanhidridben 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az ecetsavanhidrid Jedesztillálása után nyert maradékot szobahőmérsékleten dietiléterrel keverjük, szűrjük, és a szűrőlepényt dietiléterrel mossuk. A kapott l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinon 91— 92 °C-on olvad. Kitermelés: 77,8%.
c) 2,0 g l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-2-piriolidinont 60 ml vízmentes metanolban 0,5 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot dietiléterrel keverjük. A kiváló terméket leszűrjük. A kapott l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinon 123—125 °C-on olvad. Kitermelés: kb. 80%.
3. példa
21,0 g (R, S)-4-(trimetil-szililoxi)-2-pirrolidinont 560 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz adunk, majd 0—5 °C-on 60,6 ml 2 mólos hexános butil-litiumoldathoz csepegtetjük. Az elegyhez 30 perc múlva 0—5 °C-on 10 perc alatt 20,7 g p-metoxi-benzoilkloridnak 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd bepároljuk. Az (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-4-(trimetil-szililoxi)-2-pirrolidinont tartalmazó maradékhoz 140 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 28 ml 1 n sósavat adunk. A reakcióelegyet 7 percen át szobahőmérsékleten keverjük, ionmentes vizet adunk hozzá, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat kova6 savgélen (szemcsenagyság: 0,2—0,5 mm) kromatografáljuk. Az eluálást metilén-klorid és etilacetát 1:1 arányú elegyével végezzük el. A kapott (R, S)-l-(p-metoxi-bc-rizoil)-4-hidroxi-2-pirrolidinon acetonitril, etilacetát és izopropiléter 1:3:1 arányú elegyébó'l történő kristályosítás után 109,5—111 °C-on olvad.
Kitermelés: kb. 21%.
4. példa
a) 7,25 g (R, S)-3-hidroxi-2-pirrolidinon és 140 ml piridin oldatához 0—5 °C-on 28 ml klórhangyasavbenzilésztert adunk, majd 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot toluollal lekeverjük, és ismét bepároljuk. A maradékot etilacetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, a vizes réteget etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepáro’juk. A kristályos maradékot (13,5 g) 30 ml dietiléterrel elkeverjük. A kapott (R, S)-3-(benziloxi-karboniloxi)-2-pirrolidinon 81—82 °C-on olvad. Kitermelés: 80% felett.
b) 5,0 g (R, S)-3-(benziloxi-kaiboniloxi)-2-pirrolidinont tetrahidrofuránban trímet il-kiór-szilánnal és trietilaminnal szililezünk. A kapott (R, S)-3-(benziloxi-karboniloxi)-l-(trimetil-szilil)-2-pirrolidmon 56—58 °C-on olvad. Kitermelés: közel elméleti.
c) 2,5 g (R, S)-3-(benziloxi-karboniloxi)-l-(trimetil-szilil)-2-pinolidinont 1,33 g p-mctoxi-bcnzoil-kloriddal elegyítünk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. A képződő trimctil-klór-szilánt 100 °C-os olajfürdőn vákuumban bepároljuk. A maradék dietiléteres kristályosítása után 123—124 °C olvadáspontú (R, S)-3-(benziloxi-karboniloxi)-l-(p-metoxi-benzoil)-2-piri’olidinont kapunk. Kitermelés: kb. 65%.
d) 0,10 g (R, S)-3-(benziloxi-karboniloxi)-l-(p-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinont 20 ml tetrahidrofuránban 0,10 g 5%-os palládium-szén, katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátor leszűrése és a szűilet bepárlása után kapott (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinon 124,5—126 °C-on olvad (etilacetát és n-hexán 1:2 arányi! elcgycből történő átkristályosítás után). Kitermelés: kb. 90%.
5. példa
a) 6,0 g (R, S)-4-araino-2-hidroxi-vajsav és 150 ml ionmentes víz oldatához erős keverés közben 17,2 g p-metoxi-benzoil-kloridot adunk. A pH-t 2 n nátriumhidroxid-oldattal 10,5-re állítjuk be, és 70 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az átlátszó oldathoz jeget adunk, majd 25%-os sósavval pH 1,4 értékre savanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, és vízzel mossuk. A szűrlet pH-ját nátrium-hidroxid-oldattal 5,5 értékre állítjuk be, majd az elegyet vízsugárral előidézett vákuumban bepároljuk. Az átlátszó színtelen oldatot 25%-os sósavval pH 1,4 értékre savanyítjuk, és előbb éterrel, majd etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 5,5-re állítjuk be, majd bepároljuk, 25%-O3 sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal ismét extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumok bepárlási maradékát etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott
-613 (R, S)-4-(p-metoxi-benzoil- amino)-2-hidroxi-vajsav 127,5—129,5 °C-on olvad. Kitermelés: kb. 64%.
b) 3,0 g (R, S)-4-(p-metoxi-benzoil-amino)-2-hidroxi-vajsavat 20 g klórecetsavanhidridben 30 percen át 145 °C-on melegítünk. A sötétbarna reakcióelegyből a klórecetsavanhidridet magas vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot izopropiléterben felfoiraljuk. A szerves fázist dekantáljuk, és szénnel kezeljük. Az átlátszó színtelen oldatot jégfürdőn lehűtjük. A kapott (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-klóraeetát 78—80 ’C-on olvad. Kitermelés: 80%.
c) 1,54 g (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-klóracetát 50 ml piiidinnel képezett oldatát nitrogén-atmoszférában 0,42 g tiokarbamid és 7 ml etanol oldatával 10 percen át 100 °C-on melegítjük. Az oldószer ledesztillálása után nyert maradékot etilacetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel többször mossuk, a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázisok bepárlási maradékát izopropiléterben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldhatatlan részeket dekantálással eltávolítjuk. Az átlátszó, színtelen izopropiléteres fázist jégfürdőn keverjük, majd egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kristályosán kiváló terméket szűrjük. A kapott (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinon 125—126 °C-on olvad. Kitermelés: kb. 66%
6. példa
a) 5,0 g (R, S)-3-hidroxi-2-pirrolidinon, 100 ml diklórmetán és 39 ml klór-acetil-kloiid elegyét 40 percen át visszafolyató hűtó' alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot dietiléterrel keverjük, szűrjük, a szűrőlepényt etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott (R, S)-3-klóracetoxi-2-pirrolidinon 133—134 ’C-on olvad. Kitér melés: kb. 35%.
b) 3,50 g (R, S)-3-klóracetoxi-2-pirrolidinon és
7.5 ml trimetil-klór-szilánt 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd —5 °C és 0 ’C közötti hőmérsékleten 8,2 ml trietilamint adunk hozzá. Az elegyet 4 órán át 0 °C-on keverjük, majd leszűrjük, A szűilet NMR vizsgálata azt mutatja, hogy a reakció még nem fejeződött be. Trimetil-klór-szilánnal történő további reagáltatás után a szűilet
4.6 g nyers (R, S)-2-oxo-l-(trimetil-szilil)-3-pirrolidinil-klóracetátot tartalmaz. A terméket vákuuradesztilláció útján tisztítjuk; a desztillátum forráspontja 130 °C/0,02 Hgmm. Kitermelés: kb. 80%.
c) 1,12 g (R, S)-2-oxo-l-(trimetil-szilil)-3-piirolidinil-klóracetát és 0,76 g p-metoxi-benzoil-klorid elegyét keverés közben nitrogén-atmoszférában 30 percen át olajfürdőn 100 °C-on melegítjük. A reakció vége felé a képződő trimetil-klór-szilánt vákuumban ledesztilláljuk. A ieakcióelegyet dietiléterrel elegyítjük, majd szobahőmérsékleten keverjük és szűrjük. Vékonyréteg-kromatográfiás meghatáiozás szerint tiszta (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-klóracetátot kapunk. Op.: 72— 73 °C; izopropiléteres átkristályosítás után a termék olvadáspontja nem emelkedik. Kitermelés: kb. 73%.
d) Az 5. példa c) bekezdésében ismertetett eljárás szerint az (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidiniJ-klóracetátot (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinonná alakítjuk. Op.: 125— 126 ’C.
7. példa
5,0 g (R, S)-4-(p-metoxi-bcnzoil-amino)-2-hidroxi-vajsav, 50 ml trifluorecetsavhidrid és 1 g trifluorecetsav-nátiiumsó elegyét 36 ólán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó l-(p-metoxibenzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-trifluoracctátot (op.: 107—108 ’C) 50 ml metanolban 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot etilacetát és ionmentes víz között megosztjuk. Az etilacetátban oldható részeket dietiléter és etilacetát 3:1 arányú elegyében (60 ml) keverjük. A kiváló nyers (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinont (3,35 g) leszűrjük, op.: 121—124 ’C. A terméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (kovasavgél, szemcsenagyság 0,2—0,5 mm) és 1:1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. Op.: 124,5—126 ’C. Kitermelés: kb. 64%.
8. példa
a) 3,0 g (R, S/—4—/p-metoxi-benzoil-amino)-2hidroxi-vajsav és 11 ml ecetsavanhidrid elegyét 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A maradékhoz toluolt adunk és bepároljuk, ezt a bepárlási műveletet hatszor végezzük el. A kapott nyersterméket kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2—0,5 mm) leszűrjük. A metilénkloridos eluátumot ledesztilláljuk. A kapott (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-acetát forráspontja 186—188 ’C (0,01 Hgmm. Kitermelés: kb. 85%.
b) 0,86 g (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-acetáthoz 43 ml 0,05 mólos káliumnátrium-foszfát-pufferben (pH 6,9) 1080 egység észteráz-enzimet adunk, és 5,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk. A vizes rétegeket etilacetáttal utánextraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-piirolidinont tartalmaz. Kitermelés 35—40% (szemikvantitatív vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint).
9. példa
a) 5,0 g (R, S)-3-acetoxi-2-pirrolidinont és 13,2 ml trimetil-klór-szilánt 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd —5 ’C és 0 ’C közötti hőmérsékleten keverés közben 14,7 ml trietilamint csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át 0 °C-on keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot vákuumban ledesztilláljuk. A kapott (R, S)-2-oxo-l-(trimetil-szilil)-3-pirrolidinil-acetát forráspontja 120 °C/0,02 Hgmm. Kitermelés: 65%.
b) 1,0 g (R, S)-2-oxo-l-(trimetil-szilil)-3-pirrolidinil-acetát és 0,77 g p-metoxi-benzoil-klorid elegyét nitrogén-atmoszférában keverés közben 100
-715
180 596 °C-os olajfürdőn 45 percen át melegítjük; a reakció vége felé a képződő trinretil-kJór-szilánt vákuumban eltávolítjuk. Az olajos maradékot kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2—0,5 mm) leszűrjük. A metiién-kloiiddal eluált (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-acetát forráspontja 185—190 ’C/Ο,ΟΙ Hgmm. Kitermelés: kb. 60%.
c) A 8. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinont állítunk elő.
10. példa
a) 6,0 g (R)-4-amino-2-hidroxi-vajsav és 150 ml ionmentes víz oldatához erős keverés közben 17,2 g p-metoxi-benzoil-kloridot adunk. Ezután a pH-t 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 10,5-re állítjuk be, és 70 percen át szobahőmérsékleten továbbkever jük. Az átlátszó oldathoz jeget adunk, majd 25%-os sósavval pH 1,4 értékre savanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrlet pH-ját nátrium-hidroxid-oldattal 5,5-re állítjuk be, majd vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. Az átlátszó színtelen oldatot 25%-os sósavval pH 1,4 értékre savanyítjuk és előbb éterrel, majd etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 5,5-re állítjuk be, bepároljuk, 25%-os sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktrrmok bepáilási maradékát etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott (R)-4-(p-metoxi-benzoil-amino)-2-hidroxi-vajsav 105—106 °C-on olvad; [a]a“ = —12,4°, [a],2, = —60,5° (c = 1,0 víz). Az anyalúgból további mennyiségű, 103—104,5 °C-on olvadó (R)-4-(p-metoxi-benzoil-amino)-2-hidroxi-vajsavat izolálunk. Nyerskitermelés: 75,5%.
b) Az 5. példa b) bekezdésében leírt módszerrel (R)-4-(p-metoxi-benzoil-amino)-2-hidroxi-vajsavból (R)-l-(p-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-klóracetátot állítunk elő; [α]ζ = + 116°; [α]5 2 4”β = + 144°; [α]Χ = +717° (c = 1, kloroform). Kitermelés: kb. 90%.
c) 5,0 g (R)-l-(p-metoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-klóracetátot az 5. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon piridinben tiokarbamiddal és etanollal kezelünk; a reakcióidő 45 perc. Az etilacetátos feldolgozás és az etilacetátos extraktumok bepárlása után kapott maradékot éterrel keverjük, az oldhatatlan anyagot leszűrjük és izopropiléterből átkristályosítjuk. A kapott (R)-l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinon 123—124 °C-on olvad; [a]2’ = +214°, [a]5% = + 264°, [a]32605= +1212° (c = 1,0, kloroform). Kitermelés: 65-—70%.
11. példa
1,05 g (R)-4-(p-metoxi-benzoil-amino)-2-hidroxivajsav, 8,5 ml trifluor-ecetsavanhidrid és 0,2 g trifluorecetsav-nátriumsó elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot toluollal kétszer kirázzuk, és a toluolt vákuumban lehajtjuk. Az (R)-l-(p-nietoxi-benzoil)-2-oxo-3-pirrolidinil-trifluoracetátot tartalmazó maradékot metanolban 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanol ledesztillálása után kapott maradékot 400 ml izopropiléterrel felforraljuk, dekantáljuk, 140 ml-re bepároljuk, és szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük. A kapott (R)-l-(p-inetoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirroliclinon 122,5—123 °C-on olvad; [α]2ΰ = +207°;
[a]s% = +256°; [«U = +1172° (c = 1,0, kloroform).
A szűrletből és az izopropiléterben oldhatatlan anyag diklórmetánban oldható részeiből szobahőmérsékleten történő dietiléteres olkeveréssel további (R)-l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinont izolálunk. Op.: 121—122,5 °C; [α]ζ° = +200,3°, [a]a% = +247,5°, [ág = +1133,7° (c = 1,0, kloroform). Kitermelés: kb. 80%.
12. példa
a) 18,1 g 4-amino-3-hidroxi-vajsavat 176 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatban oldunk. Ezután 2 perc alatt előbb 14,0 g 3-benziloxi-4-metoxi-benzoilkloridot, majd 30 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át erőteljesen keverjük, majd jeget adunk hozzá, és tömény sósavval megsavanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. A szűrőlepényt etilacetáttal felforraljuk, az oldhatatlan anyagot tetrahidrofurán és n-hexán 3,6:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 4-[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-amino]-3-hidroxi-vajsav 158—150 °C-on olvad. Kitermelés: kb. 41%.
b) 5,0 g 4-[(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-aminoJ-3-hidroxi-vajsavat 15 ml ecetsavanhidridben 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az ecetsavanhidridet vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 20 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2—0,5 mm) krómatografáljuk. A toluollal és diklórmetánnal eluált keveréket kovasavgélen (szemcsenagyság 0,063—0,2 mm) történő nagynyomású kromatográfiával választjuk szét. Az etilacet át és n-hexán 9:1 arányú elegyével eluált, csaknem tiszta l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-pirrolin-2-on dietiléteres elkeverés után 113—114 °C-on olvad. A termék vékonyréteg-kromatogramja egyetlen foltot mutat, az NMR-spektrum a megadott szerkezettel összhangban áll. Kitermelés: kb. 15%.
c) 150 g l-(3-benziloxi-4-metoxí-benzoil)-pirrolin-2-ont 100 ml etilaeetátban oldunk és 150 mg 5 %-ospalládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénnel atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szobahőmérsékleten dietiléterrel elkeverjük, a kiváló terméket leszűrjük. A kapott l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinon 122—124 °C-on olvad. Kitermelés: kb. 46%.
13. példa
a) Ekvimorális mennyiségű 3-benziloxi-4-metoxi-benzoil-kloridot és l-(trimetiI-szilil)-2-pirrolidinont 100 °C-os olajfürdőn a 9. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott termék dietiléteres elkeverés és etilacetát és n-hexán 3:1 arányú elegyéből történő átkristályosítás után 90,5—91 °C-on olvad. Kitermelés: kb. 80%.
b) A 2. példa b) bekezdésében ismertetett eljárás Szerint l-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoil)-2-pirroli
-817 dinont 123-125 °C-on olvadó l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinonná alakítunk.
14. példa
a) 10,7 g (R, S)-4-amino-3-hidroxi-vajsavat és 7,2 g-nátrium-hidroxidot 90 ml ionmentes vízben oldunk. Keverés közben 26 °C-on 2 perc alatt 5,1 g p-mctoxi-benzoil-kloridot adunk hozzá, miközben a hőmérséklet 31 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át erőteljesen keverjük, majd 5—10 °C-os belső hőmérsékleten tömény sósavval megsavanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, és ionmentes vízzel enyhén savas kémhatásig (pH mintegy 4) mossuk. A kapott (R, S)-4-(p-metoxi-benzoil-amino)-3-hidroxi-vajsav 119—121 °C-on olvad. A szűrlet bepárlása után további fenti termék izolálható, op.: mint fent. Kitermelés: kb. 53%.
b) 2,0 g (R, S)-4-(p-metoxi-benzoil-amino)-3-hidroxi-vaj savat 30 ml xilolban 12 ml hexametildiszilazánnal és 0,10 ml trimetil-klór-sziLínnal keverés közben 52 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz toluolt adunk és bepároljuk; e bepárlási műveletet négyszer végezzük el. A (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-5-oxo-3-(trimetil-Sí.il:loxi)-pirrolidint tartalmazó maradékot 20 ml eiilacetáttal és 15 ml 0,4 n sósavval 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist vízzel mossuk. A vizes fázist etilacetáttal utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. A metilénklorid és etilacetát 1:1 arányú elegyével eluált nyers (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-4-hidroxi-2-pirrolidinont szobahőmérsékleten dietiléterben keverjük. A kapott termék 117—119 °C-on olvad. Kitermelés: 44%.
15. példa
Alábbi összetételű, hatóanyagként l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidioxi-2-pirrolidinont tartalmazó tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, tablettánként
Hatóanyag (finomra őrölt)25 mg
Tejcukor (porított) 180 mg
Kukoricakeményítő (fehér) 275 mg
Polivinilpirrolidon15 mg
Magnézium-sztearát5 mg
Összsúly: 500mg
A finomra őrölt hatóanyagot, a porított tejcukrot és a fehér kukoricakeményítő egy részét összekeverjük. A keveréket szitáljuk, polivinilpirrolidon vizes oldatával megnedvesítjük, összegyúrjuk, nedvesen granuláljuk és szárítjuk. A granulátumot, a maradék kukoricakeményítőt és a magnézium-sztearátot szitáljuk és összekeverjük. A keveiékből megfelelő alakú és nagyságú tablettákat préselünk.
16. példa
Alábbi összetételű, hatóanyagként l-(p-metoxi•benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinont tartalmazó tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, tablettánként Hatóanyag (finomra őrölt)20 mg
Kukoricakeményítő (fehéi) 220 mg
Tejcukor70 mg
Mikrokristályos cellulóz40 mg
Polivinilpirrolidon20 mg
Nátrium-karboximetilcellulóz23 mg
Magnézium-szrearát2 mg
Összsúly: 395mg
A finomra őrölt hatóanyagot, a fehér kukoricakeményítő egy íészét, a tejcukort, a mikrokristályos cellulózt és a polivinilpirrolidont összekeverjük. A keveréket szitáljuk, és a maradék kukoiieakeményítő vízzel képezett szuszpenziójával granulákká dolgozzuk el, melyeket szálltunk és szitálunk. Ezután hozzáadjuk a nátrium-karboximetilcellulózt és a magnézium-sztearátot és a keverékből megfelelő nagyságú kereszt-törő-rovátkás tablettákat préselünk.
17. példa
Alábbi összetételű, hatóanyagként l-(p-metoxi-
| -benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinont lettákat készítünk: | tartalmazó tab- |
| Komponens | Mennyiség, tablettánként |
| Hatóanyag (finomraőiölt) | 125 mg |
| Kukoricakeményítő (fehér) | 560 mg |
| Tejcukor | 155 mg |
| Mikrokristályos cellulóz | 70 mg |
| Polivinilpirrolidon | 35 mg |
| Nátrium-karboximetil-cellulóz | 40 mg |
| Magnézium-sztearát | 5 mg |
| Összsúly: | 1000 mg |
A finomra őrölt hatóanyagot, a fehér kukoricakeményítő egy részét, a tejcukrot, a mikrokristályos cellulózt és a polivinilpiirolidont összekeverjük. A keveréket szitáljuk, a maradék fehér kukolicakeményítő és víz szuszpenziójával granuláljuk, a granulákat száiítjuk és szitáljuk. Ezután hozzáadjuk a nátrium-karboximetil-cellulózt és a magnézium-sztearátot, összekeverjük és megfelelő nagyságú kereszttörő-rovátkás tablettákká préseljük.
18. példa
Alábbi összetételű, hatóanyagként l-(p-metoxi-benzoiJ)-3-hidroxi-2-piirolidinont tartalmazó kettősampullákat készítünk:
Hatóanyag-oldat
Hatóanyag 25 mg
Polietilénglikol ad 5 ml
Higítószer
Injekciós célokra alkalmas víz 5 ml
Az injekció beadása előtt a higítószert a hatóanyagampulla tartalmához adjuk. 10 ml, befecskendezésre alkalmas, 25 mg hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk.
19. példa
Hatóanyagként l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-l-piirolidinont tartalmazó, alábbi összetételű kettó'ampullákat készítünk:
-919
Hatóanyag-oldat
Hatóanyag 25 mg
Glükofurol ad 3,5 ml
Higítószer
Nátrium-klorid 67,5 mg
Injekciós célokra alkalmas víz ad 6,5 ml
Az injekció beadása előtt a higítószert a hatóanyagampulla tartalmához hozzáadjuk. 10 ml, befecskendezésre alkalmas, 25 mg hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk.
20. példa
Alábbi összetételű, hatóanyagként l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinont tartalmazó kettősampullákat készítünk:
Hatóanyag-oldat
Hatóanyag 25 mg
Polietilénglikol 1,5 ml
Glükofurol ad 4 ml
Hígítószer
Injekciós célokra alkalmas víz 6 ml
Az injekció beadása előtt a hígítószert, a hatóanyagampulla tartalmához adjuk. 10 ml, felhasználásra kész, 25 mg hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk.
Claims (7)
1. Eljárás (I) általános képletü pirrolidin-származékok előállítására (mely képletben R1, R2 és R3 közül az egyik hidroxilcsoportot és a másik kettő hidrogénatomot jelent) azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletü pirrolidin-száimazékból (mely képletben R11, R21 és R31 közül az egyik védett hidroxilcsoportot; mimellett a másik kettő hidrogénatomot jelent, azzal a feltétellel, hogy az R11 helyén levő védőcsoport acilcsoporttól eltérő jelentésű és az Ru helyén levő védett hidroxilesoport előnyösen trimctilszililoxi-csoport; az R21 helyén levő védett hidroxilcsoport előnyösen trimetilszililoxi-, benziloxikarboniloxi-, klór-acetoxi-, trifluoracetoxivagy acetoxi-csoport; és az R31 helyén levő védett hidroxilesoport előnyösen benziloxicsoport lehet) a védőcsoportot eltávolítjuk; vagy
b) valamely (III) általános képletü vegyületet redukálunk (mely képletben R4 és R6 közül az egyik hidrogénatomot jelent és a másik R5-el együtt második szén-szén-kötést képez és R32 jelentése hidrogénatom vagy reduktív úton eltávolítható védőcsoport, előnyösen benzilcsoport).
(Elsőbbség: 1979. augusztus 9.)
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja olyan optikailag aktív (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R3 hidrogénatomot jelent, és R* 1 és R2 közük az egyik hidroxilcsopoitot és a másik hidrogénatomot képvisel, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan optikailag aktív (II) általános képletü 5 vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R31 jelentése hidrogénatom és R11 és R21 közül az egyik védett hidroxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel.
(Elsőbbség: 1979. augusztus 9.)
10
3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (R)-l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-pirrolidinon előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként Ru és R31 helyén hidrogénatomot és R21 helyén védett hidroxilcsoportot tar15 talmazó, (R)-konfigurációjú (II) általános képletü vegyületet alkalmazunk.
(Elsőbbség: 1980. június 20.)
4. Az 1. igénypont szerinti a) eljáiás foganatosítási módja (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-3-hidroxi-2-
20 -pirrolidinon előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R11 és R31 helyén hidrogénatomot és R21 helyén védett hidroxilcsoportot tartalmazó, (R, S)-konfigurációjú (II) általános képletü vegyületet alkalmazunk.
25 (Elsőbbség: 1979. augusztus 9.)
5. Az 1. igénypont szerinti a) eljáiás foganatosítási módja (R, S)-l-(p-metoxi-benzoil)-4-hidroxi-2-piirolidinon előállításáta azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R21 és R31 helyén hidro-
30 génatomot és R11 helyén védett hidroxilcsoportot tartalmazó, (R, S)-konfigurációjú (II) általánosképletű vegyületet alkalmazunk.
(Elsőbbség: 1979. augusztus 9.)
6. Az 1. igénypont szerinti a) és b) eljárás foga35 natosítási medjü l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-2-
-pinolidinon előállítására azzal jellemezve, hcgy
a) kiindulási anyagként R11 és R21 helyén hidrogénatomot és R31 helyén védett hidroxilcsopoitot
40 tartalmazó (II) általános képletü vegyületet alkalmazunk; vagy
b) valamely (III) általános képletü vegyületet redukálunk (mely képletben R5, R6 és R32 jelentése az 1. igénypontban megadott).
45 (Elsőbbség: 1979. augusztus 9.)
7. Eljárás gyógyászati készítmények, különösen agyi elégtelenség kezelésére, ill. megelőzésére és a szellemi teljesítőképesség javítására alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására azzal j e 1-
50 1 e m e z v e, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet (mely képletben R1, R2 és Ra jelentése az 1. igénypontban megadott) iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal és adott 55 ben egy vagy több, az I általános képletü vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató gyógyászatilag értékes további anyaggal összekeverünk, és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1979. augusztus 9.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH730879 | 1979-08-09 | ||
| CH475580 | 1980-06-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU180596B true HU180596B (en) | 1983-03-28 |
Family
ID=25696222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU80801943A HU180596B (en) | 1979-08-09 | 1980-08-05 | Process for producing pyrrolydine derivatives |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4461906A (hu) |
| EP (1) | EP0024030B1 (hu) |
| KR (2) | KR850000845B1 (hu) |
| AR (1) | AR230625A1 (hu) |
| AT (1) | ATE2894T1 (hu) |
| AU (1) | AU538686B2 (hu) |
| BG (1) | BG34612A3 (hu) |
| CA (1) | CA1124247A (hu) |
| CS (1) | CS214837B2 (hu) |
| CU (1) | CU35300A (hu) |
| DD (1) | DD152337A5 (hu) |
| DE (2) | DE3029671A1 (hu) |
| DK (1) | DK159679C (hu) |
| ES (2) | ES494091A0 (hu) |
| FI (1) | FI70572C (hu) |
| FR (1) | FR2463127A1 (hu) |
| GB (1) | GB2055835B (hu) |
| GR (1) | GR69911B (hu) |
| HK (1) | HK18486A (hu) |
| HU (1) | HU180596B (hu) |
| IE (1) | IE50090B1 (hu) |
| IL (1) | IL60733A (hu) |
| IN (1) | IN153082B (hu) |
| IT (1) | IT1131959B (hu) |
| LU (1) | LU82692A1 (hu) |
| MC (1) | MC1344A1 (hu) |
| MY (1) | MY8500273A (hu) |
| NL (1) | NL8004025A (hu) |
| NO (1) | NO154632C (hu) |
| NZ (1) | NZ194558A (hu) |
| OA (1) | OA06624A (hu) |
| PH (1) | PH16220A (hu) |
| PL (1) | PL127472B1 (hu) |
| PT (1) | PT71686B (hu) |
| RO (1) | RO82358B (hu) |
| SE (1) | SE8005607L (hu) |
| YU (1) | YU42516B (hu) |
| ZW (1) | ZW16680A1 (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH646149A5 (de) * | 1981-02-05 | 1984-11-15 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidin-derivat. |
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| US4560700A (en) * | 1985-02-08 | 1985-12-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pyrrole-3-carboxylate cardiotonic agents |
| IT1215587B (it) * | 1987-06-26 | 1990-02-14 | Roussel Maestretti Spa | Derivati della 1-benzoil2-oxo 5-alcossi pirrolidina, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanza medicinale. |
| US5049577A (en) * | 1990-01-29 | 1991-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-pyrrolidone substituted dihydroxy alkanoic, alkenoic and alkynoic acids, compositions and HMG-CoA reductase inhibition therewith |
| US5049578A (en) * | 1990-03-09 | 1991-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1-aroyl or 1-acyl-2-2pyrrolidinyl-3,5-dihydroxy alkanoic and alkenoic acids, salts, esters and lactones |
| EP0918518A4 (en) * | 1996-04-19 | 2002-05-02 | Univ California | TREATMENT OF MIND AND MOOD DISEASES WITH GLUTAMATERGIC MODULATORS. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2413935A1 (de) * | 1974-03-20 | 1975-10-16 | Schering Ag | 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone |
| DE2541855A1 (de) * | 1975-09-18 | 1977-03-31 | Schering Ag | 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii |
| IT1045043B (it) * | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
| CU21107A3 (es) * | 1978-02-10 | 1988-02-01 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidines derivatives |
| CA1115212A (en) * | 1978-02-10 | 1981-12-29 | Emilio Kyburz | Pyrrolidine derivatives |
-
1980
- 1980-07-11 IT IT23391/80A patent/IT1131959B/it active
- 1980-07-11 NL NL8004025A patent/NL8004025A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-11 CA CA356,013A patent/CA1124247A/en not_active Expired
- 1980-07-16 ZW ZW166/80A patent/ZW16680A1/xx unknown
- 1980-07-28 US US06/172,607 patent/US4461906A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-29 BG BG8048645A patent/BG34612A3/xx unknown
- 1980-08-01 AR AR282025A patent/AR230625A1/es active
- 1980-08-01 FI FI802417A patent/FI70572C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-01 AU AU60996/80A patent/AU538686B2/en not_active Ceased
- 1980-08-01 IL IL60733A patent/IL60733A/xx unknown
- 1980-08-04 CU CU8035300A patent/CU35300A/es unknown
- 1980-08-04 NZ NZ194558A patent/NZ194558A/en unknown
- 1980-08-05 HU HU80801943A patent/HU180596B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-08-05 EP EP80104604A patent/EP0024030B1/de not_active Expired
- 1980-08-05 DE DE19803029671 patent/DE3029671A1/de not_active Withdrawn
- 1980-08-05 DE DE8080104604T patent/DE3062531D1/de not_active Expired
- 1980-08-05 PH PH24407A patent/PH16220A/en unknown
- 1980-08-05 DD DD80223102A patent/DD152337A5/de unknown
- 1980-08-05 AT AT80104604T patent/ATE2894T1/de active
- 1980-08-06 LU LU82692A patent/LU82692A1/de unknown
- 1980-08-06 DK DK338480A patent/DK159679C/da active
- 1980-08-07 FR FR8017448A patent/FR2463127A1/fr active Granted
- 1980-08-07 SE SE8005607A patent/SE8005607L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-08-07 GR GR62625A patent/GR69911B/el unknown
- 1980-08-07 MC MC801462A patent/MC1344A1/xx unknown
- 1980-08-08 KR KR1019800003148A patent/KR850000845B1/ko active
- 1980-08-08 GB GB8025938A patent/GB2055835B/en not_active Expired
- 1980-08-08 ES ES494091A patent/ES494091A0/es active Granted
- 1980-08-08 IN IN908/CAL/80A patent/IN153082B/en unknown
- 1980-08-08 IE IE1676/80A patent/IE50090B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-08 YU YU2006/80A patent/YU42516B/xx unknown
- 1980-08-08 RO RO101940A patent/RO82358B/ro unknown
- 1980-08-08 CS CS805497A patent/CS214837B2/cs unknown
- 1980-08-08 NO NO802370A patent/NO154632C/no unknown
- 1980-08-08 PT PT71686A patent/PT71686B/pt unknown
- 1980-08-09 OA OA57192A patent/OA06624A/xx unknown
- 1980-08-09 PL PL1980226164A patent/PL127472B1/pl unknown
-
1981
- 1981-03-16 ES ES500381A patent/ES8301209A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-07-21 KR KR1019840004335A patent/KR850000843B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY273/85A patent/MY8500273A/xx unknown
-
1986
- 1986-03-20 HK HK184/86A patent/HK18486A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5447929A (en) | Method of treating joint disorders using hydroxamic derivatives | |
| HU177644B (en) | Process for preparing 1-/p-methoxy-benzoyl/-2-pyrrolidinone | |
| HU193876B (en) | Process for preparing cycloalkane /c/ pyrrol-1-carboxypeptides and pharmaceutics comprising the same | |
| EP0095163B1 (en) | 2-oxo-imidazolidine compounds, a process for preparing the same and a pharmaceutical composition | |
| CH651548A5 (fr) | Derives mercapto-acyles de diverses prolines 4-substituees a action anti-hypertensive. | |
| CZ304420B6 (cs) | 2-Oxo-1-pyrrolidinové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití | |
| HU187777B (en) | Process for preparing pyrrolidine derivatives | |
| EP0229566B1 (fr) | Dérivés de la 1-benzène sulfonyl 2-oxo 5-alcoxy pyrrolidine, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| HU184988B (en) | Process for producing pyrrolidine derivatives | |
| HU180596B (en) | Process for producing pyrrolydine derivatives | |
| FR2566410A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide diaminopimelique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| KR850000844B1 (ko) | 피롤리딘 유도체의 제조방법 | |
| SU1028246A3 (ru) | Способ получени производных пирролидина | |
| KR20040106290A (ko) | 뉴로텐신 활성인 2,3-디아릴-피라졸리딘 유도체 | |
| JP2803882B2 (ja) | １―フエノキシカルボニル―２―ピロリジノン誘導体 | |
| KR820002084B1 (ko) | N²-아릴설포닐-l-알기닌아마이드 유도체의 제조방법 | |
| FR2473517A1 (fr) | Derives d'acide carbothioique de mercaptoacyl amino acides a action anti-hypertensive et leur procede de preparation | |
| JPH0125744B2 (hu) | ||
| HU215112B (hu) | Eljárás gyulladáscsökkentő 1-heteroaril-3-acil-2-oxindol-származékok előállítására | |
| EP0120304A2 (en) | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins and intermediates thereof, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| GB2039906A (en) | Dehydroproline derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |