CS214837B2 - Method of making the pyrrolidine derivatives - Google Patents
Method of making the pyrrolidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS214837B2 CS214837B2 CS805497A CS549780A CS214837B2 CS 214837 B2 CS214837 B2 CS 214837B2 CS 805497 A CS805497 A CS 805497A CS 549780 A CS549780 A CS 549780A CS 214837 B2 CS214837 B2 CS 214837B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methoxybenzoyl
- formula
- pyrrolidinone
- hydroxy
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 11
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 title claims description 9
- -1 p-methoxybenzoyl Chemical group 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 21
- ZUSPUYXHFZBBBB-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-(4-methoxybenzoyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)C(O)CC1 ZUSPUYXHFZBBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- ZUSPUYXHFZBBBB-SNVBAGLBSA-N (3r)-3-hydroxy-1-(4-methoxybenzoyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)[C@H](O)CC1 ZUSPUYXHFZBBBB-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 10
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 7
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 7
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- SRMMAOXDXMDUGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-(4-methoxybenzoyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CC(O)C1 SRMMAOXDXMDUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- RQWAZTJBNFOFEL-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-hydroxy-4-[(4-methoxybenzoyl)amino]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCC[C@@H](O)C(O)=O)C=C1 RQWAZTJBNFOFEL-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 5
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-2-hydroxybutanoate Chemical compound NCCC(O)C(O)=O IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFKOBHPXKMSWFO-GHMZBOCLSA-N C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)[C@@H]([C@@H](Cl)C(O)=O)CC1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)[C@@H]([C@@H](Cl)C(O)=O)CC1 DFKOBHPXKMSWFO-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- REUPAAYVMCIRCF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxy-3-phenylmethoxybenzoyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)N2C(CCC2)=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 REUPAAYVMCIRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- XPLNSJFVMBLFNT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxy-4-methoxybenzoyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 XPLNSJFVMBLFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUBVCBITQHEVCJ-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylpyrrolidin-2-one Chemical group C[Si](C)(C)N1CCCC1=O LUBVCBITQHEVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQWAZTJBNFOFEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-[(4-methoxybenzoyl)amino]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCCC(O)C(O)=O)C=C1 RQWAZTJBNFOFEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHXGJXWWRBSNPZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methoxybenzoyl)amino]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCC(O)CC(O)=O)C=C1 MHXGJXWWRBSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCKJOOGPMRIDP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-phenylmethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 IXCKJOOGPMRIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical class COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- UYCAUPASBSROMS-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(F)(F)F UYCAUPASBSROMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical class ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- PEHFQQWAINXOQG-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyacetyl) 2-methoxyacetate Chemical compound COCC(=O)OC(=O)COC PEHFQQWAINXOQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFKOBHPXKMSWFO-RRKGBCIJSA-N (2R)-2-chloro-2-[1-(4-methoxybenzoyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)C([C@@H](Cl)C(O)=O)CC1 DFKOBHPXKMSWFO-RRKGBCIJSA-N 0.000 description 1
- IVUOMFWNDGNLBJ-GSVOUGTGSA-N (2r)-4-azaniumyl-2-hydroxybutanoate Chemical compound NCC[C@@H](O)C(O)=O IVUOMFWNDGNLBJ-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- FROJKGLPWQKKOL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-one Chemical compound OCC(=O)C(F)(F)F FROJKGLPWQKKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNELLQACUSWKSP-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MNELLQACUSWKSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRKGSNOMLIYPSH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound OC1CCNC1=O FRKGSNOMLIYPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFCHBMSVKKTTFA-UHFFFAOYSA-N 3-trimethylsilyloxypyrrolidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)OC1CCNC1=O KFCHBMSVKKTTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCYWPUWKWLGIGD-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxy-3-phenylmethoxybenzoyl)amino]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCCCC(O)=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 DCYWPUWKWLGIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010013043 Acetylesterase Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- AUDNETQRYXDWMJ-RNFRBKRXSA-N C[Si](C)(C)N1CC[C@H]([C@@H](Cl)C(O)=O)C1=O Chemical compound C[Si](C)(C)N1CC[C@H]([C@@H](Cl)C(O)=O)C1=O AUDNETQRYXDWMJ-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 150000004075 acetic anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000369 acute toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- CJXGPJZUDUOZDX-UHFFFAOYSA-N fluoromethanone Chemical group F[C]=O CJXGPJZUDUOZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N gamma-amino-beta-hydroxybutyric acid Chemical compound [NH3+]CC(O)CC([O-])=O YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N magnesium;octadecanoic acid Chemical compound [Mg].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu - výroby nových derivátů pyrrolidinu obecného vzorce I
v němž jeden ze symbolů R1, R2 a R3 znamená hydroxyskupinu a oba další znamenají - vodík, které mají cenné farmakodynamické vlastnosti.
Sloučeniny obecného vzorce I se- mohou používat k potírání chorob, popřípadě k - zamezení chorob, popřípadě ke zlepšení zdravotního stavu, zejména při potírání, popřípadě při odvrácení cerebrální insufience, popřípadě ke zlepšení intelektuálních schopností.
Shora definovaný obecný vzorec I zahr2 nuje tři sloučeniny, tj. l-(p-methoxybenzoyl) -3-hydroxy-2-pyrrolidinon, 1- (p-methoxybenzoyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinon a l-(3-hydroxy-4-methoxybenzoyl) -2-pyrrolidinon. 1- (p-methoxybenzoyl) -3-hydr oxy-2-pyrrolidinon a l-( p-methoxybenzoyl )-4-hydroxy-2-pyrrolidinon obsahují vždy jeden asymetrický atom uhlíku; předložený vynález zahrnuje jak výrobu opticky jednotné enantiomerní formy těchto obou sloučenin, tak i jejich směsi (zejména racemát). Zvláště výhodným je (R)-l-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon; odpovídající (R,S)-derivát je rovněž výhodný.
Deriváty pyrrolidinu obecného vzorce I se mohou podle tohoto vynálezu vyrábět tím, že se z derivátu pyrrolidinu obecného vzorce II
v němž jeden ze symbolů R11, R21 a R51 znamenají chráněnou hydroxyskupinu a oba další znamenají vodík, odstraní chránicí skupina.
Deriváty pyrrolidinu obecného vzorce I se mohou vyrábět podle vynálezu tím, že se z derivátu pyrrolidinu obecného vzorce II odstraní chránící skupina. Jako chránící skupiny se hodí samozřejmě jen takové, které se mohou odštěpit metodami, při kterých se tyto chránící skupiny selektivně odstraňují, aniž by se jich zúčastňovaly další strukturní prvky přítomné v molekule. Odstranění chránící skupiny z derivátů pyrrolidinu obecného vzorce II se provádí o sobě známými metodami, přičemž je nutno při volbě použité metody vzít, v úvahu přirozeně i povahu chránící skupiny, která se má odstranit a nutno dbát na to, aby se selektivně odstranila pouze chránící skupina, zatímco další strukturní prvky přítomné v molekule nemají mít na této reakci žádnou účast.
Shora definovaný vzorec II zahrnuje zaprvé sloučeniny obecného vzorce Ha,
v němž
R22 znamená chránící skupinu, za druhé pak sloučeniny obecného vzorce lib
(lib ) v němž
R55 znamená chránící skupinu, a za třetí sloučeniny obecného vzorce líc
v němž
R12 znamená chránící skupinu.
Jako chránící skupiny ve sloučeninách vzorce II (představované symbolem R22) jsou vhodné například snadno odstěpitelné alkylové a aralkylové skupiny, jako substituované tritylové skupiny (například p-methoxytrityl, p,p‘-dimethoxytrityl nebo p,p‘,p“‘-trimethoxytrityl) apod., snadno odštěpitelné organokovové skupiny, , zejména trialkylsilylové skupiny, jako trimethylsilyl, apod.; snadno odstěpitelné acetalové a ketalové chránicí skupiny, jako hexahydropyran-2-yl, 4-methoxyhexahydropyran-4-yl a podobně; snadno odštěpitelné acylové skupiny, jako acetyl, chloracetyl, trifluoracetyl, methoxyacetyl, fenoxyacetyl, benzyloxykarbonyl, trichlore.thoxykarbonyl, tribromethoxykarbonyl, benzoylformyl apod., atd.
Metody k odstranění zbytků, které jsou uvedeny jako příklady chránících skupin (R22) přicházejících v úvahu ve sloučeninách vzorce Ha, jsou v literatuře popsány a jsou tudíž ' každému odborníkovi běžné. Tak například lze zmíněné mono-, di- a trimethoxytritylové skupiny odštěpit působením 80% octové kyseliny při teplotě místnosti, trimethylsilylovou skupinu působením zředěné chlorovodíkové kyseliny v tetrahydrofuranu nebo pod., hexahydropyran-2-ylovou skupinu a ' 4-methoxyhexahydropyran-4-ylovou skupinu za mírných kyselých vodných podmínek (například působením O,1N roztoku chlorovodíkové kyseliny), acetylovou skupinu pomocí enzymů esterázy, chloracetylovou skupinu pomocí směsi thiomočoviny pyridinu, trifluoracetylovou skupinu působením methanolu, methoxyacetylovou skupinu, a fenoxyacetylovou skupinu pomocí methanolického amoniaku, benzyloxykarbonylovou skupinu katalytickou hydrogenací (například za použití paládia na uhlí), trichlorethoxykarbonylovou skupinu a tribromethoxykarbonylovou skupinu pomocí směsi zinku a mědi v ledové kyselině octové při teplotě místnosti a benzoylformylovou skupinu působením vodného pyridinu při teplotě místnosti.
Jako chránicí skupiny ve sloučeninách vzorce lib (označené symbolem R33) se hodí například snadno odštěpitelné alkylové skupiny, jako terc.butylová skupina apod.; snadno odštěpitelné aralkylové skupiny, jako benzyl apod.; snadno odštěpitelné organokovové skupiny, zejména trialkylsilylové skupiny, jako trimethylsilylová skupina apod.; snadno odštěpitelné acetalové a ketalové chránicí skupiny, jako hexahydropyran-2-yl apod.; snadno odštěpitelné acylové skupiny, jako fluorenkarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, trichlorethoxykarbonylová skupina, ' tribrome.thoxykarbonylová skupina apod.
Metody pro odštěpení zbytků, které se uvádějí jako příklady chránících skupin (R33) přicházejících v úvahu ve sloučeninách vzorce lib, jsou v literatuře popsány a Jsou
tudíž každému odborníkovi běžné. Tak se dají například benzylová skupina a benzyloxykarbonylová skupina odštěpit katalytickou hydrogenací (například za použití paládia na uhlí), terč.butyl-, trimethylsilyl- a hexahydropyran-2-yl-skupina za mírných kyselých vodných podmínek, fluorenkarbonylová skupina pomocí UV světla a trichlorethoxykarbonylová skupina a tribromethoxykarbonylová skupina zahříváním v methanolu nebo za použití směsi zinku a mědi v ledové kyselině octové.
Jako chrámci skupiny ve sloučeninách vzorce líc (označované symbolem R12) se hodí pouze takové, u kterých se není nutno obávat eliminace za vzniku dvojné vazby С—C v 5členném heterocyklu, tj. nikoliv acylové skupiny; zde se hodí především trialkylsilylové skupiny, jako trimethylsilylová skupina, apod. Metody pro odštěpení takovýchto zbytků jsou v literatuře popsány a jsou tudíž odborníkovi běžné. Tak se dá například trimethylsilylová skupina odštěpit působením zředěné chlorovodíkové kyseliny v tetrahydrofuranu nebo pod.
Výchozí látky shora definovaného obecného vzorce II jsou nové.
Sloučeniny vzorce II, v němž R21 znamená chráněnou hydroxyskupinu a R11 a R31 znamenají vodík, tj. sloučeniny obecného vzorce Ila, se mohou vyrábět například tím, že se derivát pyrrolidinu obecného vzorce IV
(IV) v němž
R22 má shora uvedený význam, příslušně acyluje v poloze 1, tj. atom vodíku v poloze 1 sloučeniny vzorce IV se nahradí p-methoxybenzoylovým zbytkem. Přitom lze použít metod, které jsou pro takovéto acylace obecně známé. Jako acylačních činidel se přitom používá dostatečně reaktivního derivátu p-methoxybenzoové kyseliny, zejména reaktivního imidazolidu nebo halogenidu této kyseliny (výhodně p-methoxybenzoylchloridu).
Při acylaci sloučeniny vzorce IV působením p-methoxybenzoylchloridu je účelné působit na sloučeninu vzorce IV nejdříve bází, která je vhodná к eliminaci atomu vodíku na atomu dusíku v poloze 1 (například butyllithiem) a potom nechat reagovat tuto sloučeninu s p-methoxybenzoylchloridem. Je také možné používat sloučeninu vzorce IV ve formě reaktivního derivátu, ve kterém je na atomu dusíku v poloze 1 snadno odštěpitelná skupina, zejména trialkylsilylová skupina, jako 1-trimethylsilylová skupina. V tomto případě přicházejí jako chránící sku piny (R22) v úvahu přirozeně jen takové zbytky, které se za podmínek acylace nezúčastňují reakce.
Sloučeniny vzorce IV se mohou vyrábět například z 3-hydroxy-2-pyrrolidinonu a sice zavedením žádané chránící skupiny; metody к zavádění chráničích skupin se mění vždy podle jejich povahy, jsou však pro každého odborníka běžné. Tak například lze zavést benzyloxykarbonylovou skupinu pomocí benzyleisteru chlormravenčí kyseliny a chloracetylovou skupinu působením chloracetylchloridu.
Určité sloučeniny obecného vzorce IV se mohou vyrábět také z 4-amino-2-hydroxymáselné kyseliny a sice metodami, umožňujícími v jediném pracovním stupni cyklizaci a zavedené žádané chránící skupiny. Tak lze například к 3- (trimethylsilyloxy) -2-pyrrolidinonu dospět tím, že se nechá reagovat 4-amino-2-hydroxymáselná kyselina v přítomnosti malých množství trimethylchlorsilanu s hexamethyldisilazanem nebo s bis-(trimethylsilyl) močovinou nebo s bis-(trimethylsilyl jacetamidem.
Na druhé straně je také možné vyrábět sloučeniny vzorce Ila z 4-(p-methoxybenzoylamino )-2-hydroxymáselné kyseliny, která je dostupná odpovídající acylaci 4-amino-2-hydroxymáselné kyseliny (například pomocí p-methoxybenzoylchloridu). Tak dochází například při působení acetanhydridu na 4-
- (p-methoxybenzoylamino) -2-hydroxymáselnou kyselinu v jediném pracovním stupni к cyklizaci а к zavodění chránící skupiny, tj. získá ise sloučenina vzorce Ila, v němž R22 znamená acetylovou skupinu. Jako příklady dalších činidel, pomocí kterých lze 4-
- (p-methoxybenzoylamino) -2-hydroxymáselnou kyselinu převést v jediném pracovním stupni na sloučeninu vzorce Ila, jsou anhydrid chloroctové kyseliny, anhydrid methoxyoctové kyseliny, anhydrid trifluoroctové kyseliny, hexamethyldisilazan apod.; v získané sloučenině vzorce Ila znamená symbol R22, v souhlase s použitým činidlem, chloracetylovou, popřípadě methoxyacetylovou, popřípadě trifluoracetylovou, popřípadě trimethylsilylovou skupinu nebo pod.
Dále je také možné cyklizovat deriváty 4-
- (p-methoxybenzoylamino) -2-hydroxymáselné kyseliny, jejichž hydroxyskupina je chráněna, na odpovídající sloučeniny vzorce Ila. Za účelem výroby zmíněných derivátů 4- (p-methoxybenzoylamino) -2-hydroxymáselné kyseliny se vychází od derivátů 4-amino-2-hydroxymáselné kyseliny, jejichž hydroxyskupina je již chráněna žádanou chrániči skupinou (a které se mohou snadno vyrobit podle metod o sobě známých), a aminoskupina těchto sloučenin se acyluje dostatečně reaktivním derivátem p-methoxybenzoové kyseliny, například p-methoxybenzoylchloridem.
Sloučeniny obecného vzorce Ila mají v poloze 3 5členného heterocyklu asymetrický atom uhlíku. Stechiometrická poměry v
(VI I těchto sloučeninách určují stechiometrícké poměry · u sloučeniny vzorce I, v němž R2 znamená hydroxyskupinu a R1 a R3 znamenají vodík, tj. u l-( p-methoxybenzoyl )-3-hydroxy-2-pyrrolidinonu, kterážto sloučenina je vyrobitelná ze sloučenin · vzorce Ha. S-techiometrické poměry v poloze 3 5členného heterocyklu sloučenin vzorce Ha jsou určovány předprodukty nebo/a metodami používanými při výrobě sloučenin vzorce Ila. Každému odborníkovi je jasné, jak lze s ohledem na shora naznačené poměry dospět podle vynálezu k opticky aktivnímu nebo racemickému 1- (p-methoxybenzoyl) -3-hydroxy-2-pyrrolidinonu.
Tak lze například k (Rj-l-(p-methoxybenzoyl) -3-hydroxy-2-pyrrolidinonu dospět tím, že se (R)-4-amino-2-hydroxymáselná kyselina acyluje působením p-methoxybenzcylchicridu a získaná (R)-4-(p-methoxybenzoy lamino) -2-h.y droxy má-selná kyselina se převede působením anhydridu chloroctové kyseliny na (R)-l-(p-methoxybenzoyl ) -2-ooo-3-pyrrolidinylchloracetát a z této sloučeniny se odštěpí chloracetylová skupina nebo se (R)-4-(p-methoxybenzoylamino)-2-hydroxymáselná kyselina převede působením anhydridu trifluoroctové kyseliny na (R )-1-( p-methoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolldinyllrifluoracetát a z této· sloučeniny se odštěpí trifluoracetylová skupina.
Sloučeniny vzorce II, v němž R11 a R21 znamenají vodík a R31 znamená chráněnou hydroxyskupinu, tj. sloučeniny vzorce lib, se mohou vyrobit například tím, že se cy klizuje sloučenina · obecného vzorce V
CO-NH-ÍCH^COOH (V) v němž
R-3 má shora uvedený význam.
Při této cyklizaci se odštěpí 1 mol vody, a používá se pro tento účel metod, které jsou obecně použitelné pro takovéto cyklizace za dehydratace, především reakce s činidly odštěpujícími vodu, jako jsou anhydridy nižší alkankarboxylové kyseliny, například acetanhydrid, substituované anhydridy octové kyseliny, thionylchlorid, polyfosforečná kyselina a pod nebo/a zahřívání.
Sloučeniny vzorce V se získají například acylací 4-aminomá-selné kyseliny dostatečně reaktivním derivetem (zejména reaktivním halogenidem, · výhodně chloridem) kyseliny obecného vzorce VI v němž
R-3 má shora uvedený význam.
Kyseliny shora uvedeného vzorce VI a reaktivní deriváty těchto kyselin (například 3-benzylΌxy-4-methoxybenZΌolchlorid) jsou známé nebo jsou snadno dostupné podle o sobě známých metod.
Ke sloučeninám vzorce lib lze dospět také tak, že se 2-pyrrolidinon odpovídajícím způsobem acyluje v poloze 1, přičemž se jako •acylačního činidla používá dostatečně reaktivního derivátu (zejména reaktivního imidazolidu nebo halogenidu, výhodně chloridu) kyseliny shora uvedeného vzorce · VI. Při acylací 2-pyrrolidinonu chloridem kyseliny shora uvedeného vzorce VI se pracuje účelně v přítomnosti inertního organického rozpouštědla a báze. Přitom se hodí jako rozpouštědla především ethery (jako diethylether, tetrahydrofuran, dioxan atd.), aromatické uhlovodíky (jako toluen atd.) nebo podobné a jako báze jsou vhodné terciární aminy, jako triethylamin nebo podobné. Acylace se může provádět také v pyridinu, který současně plní funkci rozpouštědla a báze. Dále je · možné 2-pyrrcИdincn nechat reagovat nejdříve s bází, která je schopna eliminovat atom vodíku na atomu dusíku v poloze 1 a potom nechá reagovat získanou sloučeninu s chloridem kyseliny shora uvedeného vzorce VI. Při této formě provedení lze jako báze používat například hydridu alkalického kovu, jako hydridu sodného nebo pod., a jako rozpouštědla aromatického uhlovodíku (jako benzenu), dimethylformamidu nebo pod. Je také možné používat 2-pyrrolidinon ve formě reaktivního derivátu, ve kterém je na atomu dusíku v poloze 1 snadno · odštěpitelná skupina, například snadno odštěpitelná crganokcvová skupina, zejména trialkylsilylová skupina. Výhodným derivátem tohoto typu je 1-trimethylsilyl-2-pyrrolidinon.
Dále se mohou sloučeniny vzorce lib vyrábět také tím, že se na sloučeninu obecného vzorce VII
(VII) v němž
R7 znamená nižší alkylovou skupinu, působí halogenidem kyseliny vzorce VI, načež se vzniklý meziprodukt — bez izolace — hydrolyzuje. Při tomto postupu výroby slou čenin vzorce lib se jedná o výrobu N-acylovaného laktamu přes N-acylovaný enolether, a takovéto metody jsou o sobě známé. Výroba N-acylovaného enoletheru se provádí ve vhodném organickém rozpouštědle (jako benzenu nebo pod.) a popřípadě v přítomnosti silné báze, například v přítomnosti hydridu alkalického kovu, jako hydridu lithného. Podle reákčních podmínek při výrobě N-acylovaného enoletheru a jeho hydrolýzy lze vedle žádaného N-acylovaného laktamu (tj. v tomto případě sloučeniny vzorce lib) získat v proměnných množstvích také odpovídající amidoalkylester vznikající cyklizací. Jestliže se při výrobě N-acylovaného enoletheru pracuje v rozpouštědle, které není mísitelné s vodou, pak převažuje při hydrolýze tvorba žádaného produktu, tj. sloučeniny vzorce lib. N-acylovaný enolether se — jak bylo uvedeno — neizoluje, nýbrž se přímo hydrolyzuje, přičemž se hydrolýza může provádět o sobě známým způ sobem přidáním vody, vodné alkálie (například roztoku hydroxidu llthného) nebo vodné kyseliny (například vodné chlorovodíkové kyseliny). Je zřejmé, že při shora naznačeném postupu, při němž se vychází ze sloučenin vzorce VII, je možno vyrobit pouze sloučeniny vzorce lib, v němž R33 znamená krycí skupinu, která se při hydrolýze N-acylovaného enoletheru nezúčastňuje reakce.
Sloučeniny vzorce II, v němž R11 znamená chráněnou hydroxyskupinu a R21 a R31 znamenají vodík, tj. sloučeniny obecného vzorce líc, se mohou vyrábět například tím, že se derivát pyrrolidinu obecného vzorce VIII
( Vlil) v němž
R12 má shora uvedený význam, odpovídajícím způsobem acyluje v poloze 1, tj. atom vodíku v poloze 1 sloučeniny vzorce VIII se nahradí p-methoxybenzoylovou skupinou. Přitom lze postupovat analogicky, jako při shora popsané výrobě sloučenin vzorce Ila odpovídající acylací derivátů pyrrolidinu vzorce IV. Sloučeniny vzorce VIII jsou známé nebo jsou snadno dostupné o sobě známými metodami, zejména z 4-hydchránicí skupiny.
Na druhé straně je také možné vyrábět sloučeniny vzorce líc z 4-(p-methoxybenzoylamino) -3-hydroxymáselné kyseliny, která je dostupná odpovídající acylací 4-amino-3-hydroxymáselné kyseliny (například pomocí p-methoxybenzoylchloridu). Tak dochází například při reakci 4-(p-methoxybenzoylamino) -3-hydroxymáselné kyseliny s hexamethyldisilazanem v jediném pracovním stoupni к cyklizaci а к zavedení chrámci skupiny, tj. získá se sloučenina vzorce líc, v němž R12 znamená trimethylsilylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce líc mají v po loze 4 Sčlenného heterocyklu asymetrický atom uhlíku. Stereochemické poměry této sloučeniny určují stereochemické poměry u sloučeniny vzorce I, v němž R1 znamená hydroxyskupinu a R2 a R3 znamenají vodík, t j. u 1- (p-methoxybenzoyl) -4-hydroxy-2-pyrrolidinonu, kterážto sloučenina byla vyrobena ze sloučeniny vzorce líc. Stereochemické poměry v poloze 4 5členného heterocyklu sloučenin vzorce líc jsou určovány předprodukty nebo/a metodami používanými při výrobě sloučenin vzorce líc. Je pro každého odborníka zřejmé, jak lze s ohledem na shora naznačené poměry dospět podle vynálezu к opticky aktivnímu nebo racemickému l-( p-methoxybenzoyl)-4 hydroxy-2-pyrrolidinonu.
Jak již bylo na začátku uvedeno, jsou deriváty pyrrolidinu obecného vzorce I novými sloučeninami s cennými farmakodynamickými vlastnostmi. Tyto sloučeniny mají jen nepatrnou toxicitu a ukázalo se, že v dále popsaném pokusu na zvířatech umožňují působit proti mozkové nedostatečnosti, která byla experimentálně vyvolána.
Test na vyvolání posthyperkapnické obranné reakce
Testovacím zařízením je klec, jejíž dno je tvořeno mřížkou, do které lze přidávat elektrický proud a uprostřed je upravena přepážka o výšce 10 cm. Do zvukotěsné komory se zavede reproduktor. Jednu hodinu nebo tři hodiny po aplikaci kontrolní injekce nebo injekces obsahem testované látky se nezkušené krysy (hmotnost 120 až 150 g; 10 krys na 1 skupinu) ponechají po dobu 12 sekund v prostředí čistého kysličníku uhličitého. Třetí skupina 10 krys není ošetřena ani testovanou látkou, ani nebyla vystavena působení čistého kysličníku uhličitého. 3 minuty po působení kysličníku uhličitého se krysy všech tří skupin musí v testovací kleci v následujícím programu naflexu:
sekund klid — 5 sekund tón (obranná reakce) — 15 sekund tón 4- elektrický impuls (šok) do tlapek (úniková reakce) — šestkrát za sebou. Pro každý ze šesti jednotlivých pokusů se měří doba reakce (doba, která uplyne, než krysa přeskočí přepážku) každé kryse a vypočtou se statisticky vý214 837 znamné rozdíly mezi různými skupinami pomocí Rangova testu.
Jako . „účinná“ se označí ' ta dávka . testované látky, která vykazuje během šesti jednostlivých pokusů ' statisticky významný účinek. Přitom se musí zvířata ošetřená testovanou látkou a kysličníkem · uhličitým . učit výrazně lépe než zvířata, která byla. . ošetřena jen kysličníkem uhličitým a stejně dobře jako zvířata, která nebyla ošetřena ani testovanou látku .ani kysličníkem uhličitým.
V. následující tabulce · je uvedeno, při kterých dávkách sloučenin vzorce I se při tomto . testu projevuje významná aktivita. Tabulka obsahuje . kromě toho·, údaje akutní toxicity · zkoumaných sloučenin . (LD50 v · mg/kg při jednorázové : orální aplikaci myši).
TABULKA
Sloučenina
Významně účinné dávky
DL 50
A a A‘
B C mg/kg p.· · o. (po 1 hodině) mg/ikg p. o. · (po 1 hodině) mg/kg p. . ,o. . (po 1 hodině) · mg/kg p. o. (po 1· hodině) · mg/kg- · p. o. (po 1 hodině) > 5000· · mg/kg p. o.
1250—2500· mg/kg p. o.
2000—4000 mg/kg . p. o.
A: (R,S )-1-( p-meth^oxybenzoyl-3-hydroxy-2-pyrrolidinon
A‘: · (R) -1- (p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon
B: 1- (3-hydroxy-4-imethoxybenzoyl) -2-pyrrolidinon
C: (R,S) -1- (p-methoxybenzoyl) -4-hy droxy- . -2-pyr.rolidmon.
Sloučeniny vzorce I se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické · přípravky se mohou aplikovat orálně, například ve· formě tablet, lakových tablet, dražé, · tvrdých a měkkých želatínových kapslí, roztoků, . emulzí .nebo suspenzí. Aplikace se · však může provádět také rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, · například ve · formě injekčních roztoků.
Léčiva obsahující sloučeninu vzorce I se mohou vyrábět · tím, že se alespoň jedna · sloučenina obecného· vzorce I a popřípadě jedna nebo několik · dalších terapeuticky cenných · látek převede na galenickou . aplikační formu.
Za . účelem výroby · tablet, lakovaných tab.let, dražé a tvrdých želatínových kapslí · · se · mohou sloučeniny vzorce I aplikovat s farmaceuticky inertními, anorganickými . nebo organickými . látkami. Jako takové se · mohou .používat například pro tablety, .. dražé a · tvrdé želatinové kapsle laktóza, · kukuřičný škrob nebo · derivát těchto látek, mastek, kyselina · stearová · nebo její soli · atd.
Pro · měkké želatinové kapsle · jsou · vhodné · . · jako · · takovéto · látky například rostlinné · · oleje, · vosky, tuky, polopevné a · kapalné polyoly · atd.
Pro měkké želatinové . kapsle jsou · vhodné kovéto látky hodí například vody, polyoly,. sacharóza, invertní cukr, glukóza apod.
Pro injekční roztoky . se jako pomocné. látky hodí například voda, . alkoholy, polyoly, . glycerin, rostlinné oleje atd.
Pro čípky se jako pomocné . látky hodí například rostlinné nebo ztužené .. oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly apod.
Farmaceutické . přípravky . mohou . kromě toho obsahovat . ještě . konzervační prostředky,. pomocná . rozpouštědla, stabilizátory, smáčedla, eimulgátory, sladidla, barviva, . aromatizující látky, . soli k ovlivňování osmotického. . tlaku, pufry, povlakové prostředky nebo antioxidační prostředky. Dále .mohou .obsahovat . tyto . přípravky . také . ještě další terapeuticky cenné látky.
Sloučeniny obecného vzorce . I se mohou používat . při· potírání popřípadě . za účelem. zabránění mozkové nedostatečnosti, popřípadě ke zlepšení intelektuální schopnosti;.·, například při mozkové mrtvici, v geriatrii, . při .. alkoholismu atd. Dávkování . .se může měnit v . širokých . mezích .a . v každém jednotlivém .. případě . se ..přirozeně . přizpůsobuje individuálním - okolnostem. Obecně . se smí . při orální aplikaci aplikovat denní dávka od asi 10 do. .2500 mg . sloučeniny obecného vzorce . I, přičemž se však může i horní uvedená mez bez . dalšího . překročit, pokud se to . ukáže nutným.
Následující příklady ilustrují předložený vynález, aniž by jeho rozsah nějakým způsobem omezovaly.
Příklad 1
a) K suspenzi 6,0 g (R, S)-4-amino-2-hydroxymáselné kyseliny v 60 ml . bezvodého o-xyle.nu se přidá 15,8 ml hexamethyldisilazanu a 0,10 ml trimethylchlorsilanu. Směs se zahřívá po dobu 4 hodin za míchání k varu a potom se . odpaří, načež se zbytek destiluje. Získá se (R,S )-3-( trimethylsilyloxy )-2-pyrrolidinon . o teplotě varu 85 až 87 °72,7 Para.. o . teplotě‘tání 35 až .. 37 °.
b) . 5,0 .. g . (R,S )-3-( trimethylsilyloxy)-2-pyrrolidinonu . se předloží . ve 130 . ml absolutního- . . tetrahydrofuranu, načež se při . teplotě . —30 0 během . 6 minut přikape 14,4 ml asi . 2 M.. roztoku . butyllithia v hexanu. Po ' 30 minutách . míchání při —30 ° . se během . 5 minut . při teplotě —30 .c přikape 4,92 .' g p-methoxybenzoylchloridu . rozpuštěného v 10 m-l absolutního tetrahydrofuranu. . Poté se . . reakční. .. směs míchá .. 3 hodiny při —30° a 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs - se potom odpaří a ke zbytku obsahujícímu (R,S - -1- (p-methoxybenzoyl) -3-trimethylsi'iyloxy-2-pynrolidinonu, se - přidá 30 ml tetrahydrofuranu a 6,7 ml 1N roztoku chlorovodíkové kyseliny. Reakční směs se míchá 7 minut při teplotě místnosti, potom se přidá studená voda a provede se extrakce ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odaří se. Částečně krystalický zbytek se rozmíchá ve směsi diethyletheru a ethylacetátu (3:1). Po filtraci a promytí zmíněnou směsí se získá (R,S )-1-( p-methoxybenzoyl) -3-hydroxy-2-pyrrolidinon o teplotě tání 124 až 126 °.
Příklad 2
a) K 15,6 g 4-aminomáselné kyseliny,
12,1 g hydroxidu sodného- a 160 ml deionizované vody se přidá při 26° najednou 14,0 gramu 3-benzyloxy-4-methoxybenzoylchloridu a potom se během 10 minut přikape 30 irnl tetrahydrofuranu. Po dvou hodinách se směs okyselí při teplotě pod 10 0 koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou. Sraženina se -oddělí a rozmíchá se s ethylacetátem, načež se směs zfiltruje a zbytek na filtru se promyje ethylacetátem. Získá se 4- [ (3-be.nzyloxy-4-metboxybenzoyl) amino ] máselné kyseliny, která po překrystalování z ethylacetátu taje při 156 až 158 - °.
b) 2,0 g 4-[ (3-benzyloxy-4-methoxybenzyloxy)am:ino]máselné kyseliny se zahřívá v 10 ml acetanhydridu 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření acetanhydridu -se zbytek rozmíchá při teplotě místnosti s diethyletherem, reakční směs se zfiltruje a zbytek na filtru se promyje diethyletherem. Získá se l-(3-benzyloxy-4-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidi.non o teplotě tání 91 až 92 °.
c) 2,0 g l-(3-benzyloxy-4-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinonu se hydrogenuje v 60 ml absolutního methanolu v přítomnosti 0,5 g paládla - na uhlí (5%) za atmosférického tlaku -a při teplotě místnosti. Katalyzátor- se odfiltruje, načež se filtrát zahustí - a rozmíchá se s diethyletherem. Po filtraci se získá 1- (3-hydroxy-4-methoxy benzoyl) -2-pyrr olidinon o teplotě tání 123 až 125 °.
Příklad 3
Předloží se 21,0 g (R,S)-4-(trimethylsilyloxy)-2-pyrr olidinonu v 560 ml absolutního tetrahydrofuranu, načež se při teplotě 0 až +5 0- přikape 60,6 ml 2 M roztoku butyllithia v hexanu. Po 30 minutách se při teplotě 0° až +5 ° přikape během 10 minu 20,7 g p-mtthoxybtnzoylchloridu rozpuštěného ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu. Poté se reakční směs ponechá přes noc v klidu v chladničce a odpaří se. Zbytek, obsahující (R,S) -1- (p-methoxybenzoyl) -4-trimethyliilyloxy-2-ρyrrolidmon, se smísí s přídavkem 140 ml absolutního tetrahydrofura nu a 28 -ml 1 N roztoku chlorovodíkové kyseliny. Potom -se směs míchá 7 minut při teplotě místnosti, přidá se deionizovaná voda - a led a provede se extrakce - ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a -odpaří se. Zbylý olej se chromatografuje přes silikagel (velikost částic: 0,2 až 0,5 mm). (R,S)-l-(p-methoxybenzoyl ] -4-hydroxy-2-pyrrolidinon eluovaný směsí methylenchloridu- a ethylacetátu (1:1) se nechá vykrystalovat ze směsi acetonitrilu, ethylacetátu a isopropyletheru (1:3:1) a má teplotu tání 109,5 až 111°.
Příklad 4
a) 7,25 g (R,S)-3-hydroxy-2-pyrrolidinonu se rozpustí ve 140 -ml pyridinu, načež se při teplotě 0 až 5 ° přidá - 28 - ml benzylesteru chlormravenčí kyseliny -a potom se - směs míchá 22 hodin při teplotě - místnosti. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozmíchá s toluenem -a znovu se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a vodná fáze se dále extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Krystalický zbytek se rozmíchá ve 30 ml diethyletheru a získá se (R,S)-3-(benzyloxykarbonyloxy) -2-pyrrolidinon o teplotě tání 81 až 82 °.
b) 5,0 g (R,S )-3-(benzyloxykarbonyloxy )-
-2-pyrrolidinonu se v tetrahydrofuranu silyluje pomocí trimethylchlorsilanu a triethylaminu. Získá - - se (R,S )-3-(benzyloxykarbonyloxy ] -l-trimethylsilyl-2-pyrrolldinon o teplotě tání 56 až 58 °.
c) 2,5 g (R,S )-3-( benzylox.ykarbonyloxy)-
-l-trimtthyl·silyl-2-ρyrrólidmbnu se smísí s 1,33 g p-methoxybenzoylchloridu, načež se reakční směs míchá při teplotě místnosti. Potom se vzniklý trimethylchlorsilan oddestiluje na olejové lázni o teplotě 100 0 za - sníženého tlaku. Ze zbytku se po krystalizaci z diethyletheru získá (R,S )-3-( benzyloxykarbonyloxy )-1-( p-methoxybenzoyl) -2-pyrrolidinon -o -teplotě tání 123 až 124 c.
d) 0,10 g (R,S )-3-(benzyloxykarbonyl- oxy )-1-( p-methoxybenzoyl) -2-pyrrolidinonu se hydrogenuje ve 20 ml tetrahydrofuranu v přítomnosti 0,10 g 5% paládia na - uhlí vodíkem při atmosférickém tlaku. Po- odfiltrování katalyzátoru a po zahuštění- filtrátu se získá (R^J-l^p-methoxybenzoyl^-hydroxy-2-pyrrolidinon, který po překrystalování ze směsi ethylacetátu a n-hexanu (1: : 2) taje -při 124,5 až 126
Příklad 5
a) K 6,0 g (R,S)-4-amino-2-hydroxyrnáselné kyseliny a 150 ml deionizované - vody se za dobrého míchání přidá 17,2 g p-meíhoxybenzoylchloridu. Potom se přidáním
N -roztoku hydroxidu sodného upraví hodnota pH na 10,5 a reakční směs se dále - mí214837 chá 70 minut při teplotě místnosti. К čirému roztoku se přidá led a přidáním 25% chlorovodíkové kyseliny se hodnota pH upraví na 1,4. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje se vodou. Filtrát se upraví přidáním hydroxidu sodného na pH 5,5 a odpaří se ve vakuu vodní výěvy. Čirý bezbarvý roztok se upraví 25% chlorovodíkovou kyselinou na pH 1,4 a provede se extrakce nejdříve etherem a potom ethylacetátem. Vodné fáze se upraví na pH 5,5, zahustí se, okyselí se 25-o/o chlorovodíkovou kyselinou a znovu se provede extrakce ethylacetátem. Odparek po spojených ethylacetátových extraktech se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se (R,S) -4- (p-methoxybenzylamino) -2-hydroxymáselné kyseliny o teplotě tání
127,5 až 129,5 °.
b) 3,0 g (R,S)-4-(p-methoxybenzoylamino)-2-hydroxymáselné kyseliny se zahřívá ve 20 g anhydridu chloroctové kyseliny 30 minut na teplotu 145 Z tmavě hnědě zbarvené reakční směsi se anhydrid chloroctové kyseliny oddestiluje ve vysokém vakuu. Zbytek se vyvaří v isopropyletheru. Organická fáze ;se oddekantuje a přidá se к ní aktivní uhlí. Čirý bezbarvý roztok se ochladí na ledové lázni, a získá se (R,S )-1-( p-methoxybenzoyl ) -2-oxo-3-pyrrolidinylchloracetát o teplotě tání 78 až 80 °.
c) 1,54 g (R,S)-l-(p-methoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyl-chloracetátu se v 50 ml pyridinu zahřívá pod dusíkem s 0,42 g thiomočoviny a 7 ml ethylalkoholu 10 minut na 100 °. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se několikrát promyje vodou, vodné fáze se extrahují ethylacetátem. Odparek po spojených ethylacetátových fázích se vyvaří v isopropyletheru pod zpětným chladičem, načež se oddělí nerozpustný podíl dekantací. Čirá, bezbarvá fáze v isopropyletheru se rozmíchá na ledové lázni a nechá se v klidu pres noc v chladničce. Vykrystalovaný produkt se odfiltruje a získá se (R,S) -1- (p-methoxybenzoyl) -3-hydroxy-2-pyrrolidinon o teplotě tání 125 až 126 °.
Příklad 6
a) 5,0 g (R,S)-3-hydroxy-2-pyrrolidinonu, 100 ml dichlormethanu a 39 ml chloracetylchloridu se vaří 40 minut za míchání pod zpětným chladičem. Potom se směs odpaří. Zbytek se rozmíchá v diethyletheru, načež se zfiltruje. Zbytek na filtru se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se (R,S)-3-chloracetoxy-2-pyrrolidinon o teplotě tání 133 až 134 °.
b) 3,50 g (R,S)-3-chloracetoxy-2-pyrrolidinonu a 7,5 ml trimethylchloridu se rozpustí ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu, načež se při teplotě —5 ° až 0 ° přidá 8,2 ml triethylaminu. Po 4 hodinách míchání se směs zfiltruje při teplotě 0°. Podle kontroly filtrátu pomocí NMR spektra není reakce ještě ukončena. Po opětovné reakci s trimethylchlorsilanem obsahuje filtrát 4,6 gramu surového (R,S) -2-oxo-l-trimethylsilyl-3-pyrrolidinyl-chloracetátu. Čištění se provádí vakuovou destilací. Teplota varu destilátu činí 130 72,7 Pa.
c) 1,12 g (R,S)-2-oxo-l-triimethylsilyl-3-pyrrolidinylchloracetátu a 0,76 g p-methoxybenzoylchloridu se zahřívá pod dusíkem a za míchání 30 minut na olejové lázni o teplotě 100 °. Na koinci reakce se vzniklý trimethylchlorsilan oddestiluje za sníženého tlaku. К reakční směsi se přidá diethylether, potom se směs míchá při teplotě místnosti a zfiltruje se. Podle chroímatografie na tenké vrstvě se získá čistý (R,S)-1- (p-methoxybenzoyl) -2-oxo-3-pyrrolidinyl-chloracetát o teplotě tání 72 až 73 °. Překrysitalováním z isopropyletheru se nedosáhne zvýšení teploty tání.
d) Podle údajů v odstavci c) v příkladu 5 se z (R,S) -1- (p-methoxybenzoyl) -2-oxo-3-pyrrolidinylchloracetátu získá (R,S)-1- (p-methoxybenzoyl) -3-hydr oxy-2-pyrrolidinon o teplotě tání 125 až 126 °.
Příklad 7
5,0 g (R,S)-4- (p-methoxybenzoy lamino) -2-hydroxymáselné kyseliny se vaří v 50 ml anhydridu trifluoroctové kyseliny a 1 g sodné soli trifluoroctové kyseliny 36 hodin pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla se vzniklý l-(p-methoxybenzoy 1) -2-oxo-3-pyrrolidinybtrif luoracetát (teplota tání 107 až 108 °) vaří v 50 ml methanolu 30 minut pod zpětným chladičem, načež se reakční směs odpaří. Odparek se rozdělí mezi ethylacetát a deionizovanou vodu. Podíly rozpustné v ethylacetátu se rozmíchají ve směsi 60 ml diethyletheru a ethylacetátu (3:1). Po filtraci se získá surový (R,S)-1-i (p-methoxybenzoyl)-3-hy droxy-2-pyrrolidinon o teplotě tání 121 až 124°. Po sloupcové chromatogriafii (silikagel, velikost částic 0,2 až 0,5 mm) se (R,S)-1-(p-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinon eluovaný methylenchloridem a směsí methylenchloridu a ethylacetátu (1:1) rozmíchá v diethyletheru, a získá se produkt o teplotě tání
124,5 až 126 °.
Příklad 8
a) 3,0 g (R,S)-4-(p-methoxybenzoyLamino)-2-hydroxymáselné kyseliny se zahřívá v 11 ml acetanhydridu 15 minut к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu vodní vývěvy. Přidá se šestkrát toluen a směs se znovu odpaří. Takto získaný surový produkt se filtruje přes silikagel (velikost části 0,2 až 0,5 mm). Produkt eluovaný methylenchloridem se destiluje v límcové baňce a získá se (R,S )-1-( p-methoxybenzoyl ) -2-oxo-3-pyrrolidinylacetát o teplotě varu 186 až 188 71,3 Pa.
b) К 0,86 g (R,S)-1-(p-methoxybenzoyl )-2-oxo-3-pyrrolidinylacetátu ve 43 ml 0,05
M kalium-natriumfosfátového pufru o pH 6,9 se přidá 1080 enzymu esterázy, načež se reakční směs míchá 5,5 hodiny při teplotě místnosti a potom se provede extrakce ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se promyje vodou. Vodné fáze se znovu extrahují ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší síranem sodným, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Ve zbytku lze prokázat (R,S) -1-( p-methoxybenzoyl) -3-hydroxy-2-pyrrolidino.n.
Příklad 9
a) 5,0 g (R,S)-3-acetoxy-2-pprrolldinonu a 13,2 ml trimtthrlehlorsilcnu se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofuranu, načež se za míchání při teplotě —5 ° až 0° přikape 14,7 ml triethylaminu. Reakční směs se nechá dále míchat 3 hodiny při teplotě 0 o a potom se zfiltruje. Filtrát se zahustí a zbytek se destiluje ve vakuu. Získá se (R,S)-2-oxo-l-tτimethylsilyl-3-pyrrolidlnylccetát o teplotě varu 120 72,7 Pa.
b) 1,0 g (R,S)-2-oxo-l-trimethylsilyl-3-pyrrolidl·nrlacetátu a 0,77 g p-methoxybenzoylchloridu se zahřívá za míchání pod atmosférou dusíku na olejové lázni o teplotě 100° 45 minut. Na konci reakce se vzniklý trimtthrlchlorsilcn odstraní za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se filtruje přes silikagel (velikost částic: 0,2 až 0,5 mm). (R,S)-1- (p-methoxybenzoyl) -2-oxo-3-pyr·rolidinrlacetát, eluovaný methrltnchloгidtm, má teplotu varu 185 až 190 c/1,3 Pa.
c) Podle údajů v odst. b) z příkladu 8 se z (R,S) -1- (p-methoxybenzoyl) -2-oxo-3-pyrrolidinylacetátu získá (R,S )-1-( p-methoxybenzoyl ) -3-hydroxy-2-pyrrolidinon.
Příklad 10
a) K 6,0 g (R)-5-cmino-2-hydroxymáselné kyselině a 150 ml deionizované vody se za dobrého míchání přidá 17,2 g p-methoxybenz'orlchloridu. Potom se 2 N roztokem hydroxidu sodného upraví pH na 10,5 a směs se dále míchá 70 minut při teplotě místnosti. K čirému roztoku se přidá led a 25% chlorovodíkovou kyselinou se hodnota pH upraví na 1,4. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje se vodou. Filtrát se přídavkem hydroxidu sodného upraví na pH 5,5 a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Čirý bezbarvý roztok se upraví 25% chlorovodíkovou kyselinou na pH 1,4 a extrahuje se nejdříve etherem a potom ethylacetátem. Vodné fáze se upraví na pH 5,5, zahustí se, okyselí se 25o/0 chlorovodíkvou kyselinou a extrahují se Odparek spojených tthrlacttátových extraktů se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se (R)-4-(p-methoxybenzorlamino ) -2-hydroxrmáselné kyseliny o teplotě tání 105 až 106 °.
[«Jo20 = —12,4°;
t«]36520 = —60,5 ° (voda, c = 1,0).
Z matečných louhů lze Izolovat další po díl (R) -4- (p-methoxybenzoylamino) -2-hydroxymáselné kyseliny o ' teplotě tání 103,5 až 104,5 °.
b) Podle údajů v odstavci b) příkladu 5 se z (R )-4-( p-methoxybenzoylamino )-2-hydroxymáselné kyseliny získá (R)-l-(p-methoxybenzoyl) -2-oxo-3-pyrrolidinrlehlorceetát.
[«Jd20 = +116, [tr] 54620 = +144°, [«3я520 = +717° (chloroform, c = 1).
c) 5,0 g (R)-l-(p-methoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyr^rolidinylchlотacetátu se odpovídajícím způsobem podle údajů obsažených v odstavci c) příkladu 5 nechá reagovat v pyridinu s thiomočovinou a ethylalkoholem. Reakční doba činí 45 minut. Zbytek ethylacetátových extraktů, který se získá po· zpracování, se rozmíchá v etheru, načež se nerozpustné podíly odfiltrují a překrystalují se z · isopropyltthtru. Získá se (R)-l-(p-methoxybenzoyl) -3-hydroxy-2-pyrrolidinon o teplotě tání 123 až 124 °;
[a]D20 = +214°, [ax]^ = +2 64°, (ό:]36520 = +1212° (chloroform, c · = 1,0).
Příklad 11
1,05 g (R)-4-(p-methoxrbenzoylamino)-2-hydroxymáselné kyseliny se v 8,5 ml anhydridu trifluoroctové kyseliny a 0,2 g sodné soli trifluoroctové kyseliny vaří 48 hodin za míchání pod zpětným chladičem. Po odpaření reakční směsi se zbytek dvakrát extrahuje toluenem a toluen se potom odpaří ve vakuu. Zbytek, který obsahuje (R)-l- (p-methoxybenzoyl) -2-oxo-3-pyrгolidinrl-trifluorcettát, se vaří v absolutním · methanolu 30 minut pod zpětným chladičem. Po odpaření methanolu se zbytek vyvaří ve 400 ml isopropyletheru, načež se oddekantuje, zahustí se na 140 ml a potom se míchá při teplotě místnosti. Pevný podíl se odfiltruje a · získá se (R)-1-(p-methoxrbenzoyl)-2-hrdroxy-2-pyrrolidinon o teplotě tání 122,5 až 123 °.
[a] d20 = + 207°, [az)546’20 = +256°, [с^3я^520 = +1172° (chloroform, c = 1,0).
Z filtrátu a z podílů nerozpustných v isoproprlethtru, avšak rozpustných v dichlormethanu, lze rozmícháním v diethyletheru při teplotě místnosti získat další (R)-l-(p-methoxybenzoyl) -3-hydroxy-2-pyrrolidinon o teplotě tání 121 až 122,5 °C, (c]d20 = +200,3 °C, [^)54620 = +247 °C, [ae36520 = +1133,7°C (chloroform, c = 1,0).
Příklad 12
a) Zahřátím ekvimolárních množství 3-benzyloxy-4-methoxybenzoylchloridu a ' 1-trimethylsilyl-2-pyrrolidinonu na olejové lázni 100 °C analogicky podle údajů v odstavci b) příkladu 9 se získá l-(3-benzyl214837 óxy-4-methoxybenzoyl) -2-pyrrolidinon. Po rozmíchání v diethyletheru a po překrystalování ze směsi ethylacetátu a n-hexanu (3:1) vykazuje látka teplotu tání 90,5 až 91 °C.
b) Podle údajů v odstavci b) z příkladu 2 se získá z l-(3-benzyloxy-4-methoxybenzoyl) -2-pyrrolidinonu 1- (3-hydroxy-4-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon o teplotě tání 123 až 125 °C.
Příklad 13
a) 10,7 g (R,S)-4-amino-3-hydroxymáselné kyseliny a 7,2 g hydroxidu sodného se rozpustí v 90 ml deionizované vody. Při teplotě 26 °C se přidá během 2 minut za míchání 5,1 g p-methoxybenzoylchloridu, přičemž se teplota zvýší na 31 °C. Směs se dále intenzívně míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se okyselí při 5 až 10 CC vnitřní teploty koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje se deionizovanou vodou až do slabě kyselé reakce (pH asi 4). Získá se (R,1S) -4- (p-methoxybenzoylamino) -3-hydroxymáselná kyselina o· teplotě tání 119 až 121°. Z filtrátu lze zahuštěním získat další podíl produktu o stejné teplotě tání, který se odfiltruje.
b) 2,0 g (R,S )-4-(p-methoxybenzoyiamino )-3-hydroxymáselné kyseliny se vaří ve 30 ml o-xylenu s 12 ml hexamethyldisilazanu a 0,10 ml trimethylchlorsilanu 52 hodin za míchání pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří. Ke zbytku se čtyřikrát přidá · toluen a odpaří se. Zbytek, který obsahuje (R,S) -1- (p-methoxybenzoyl) -5-oxo-3-trimethylsilyloxypyrrolidin, se míchá ve 20 ml ethylacetátu a 15 ml 0,4 N roztok chlorovodíkové kyseliny 2 hodiny při teplotě místnosti. Organická fáze se promyje vodou. Vodné fáze se dodatečně extrahují ethylacetátem. Spojené organické fáze se zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu · (velikost částic: 0,2 až 0,5 mm). Produkt eluovaný ethylacetátem se znovu chromatografuje na silikagelu. Surový (R,S) -1- (p-methoxybenzoyl) -4-hydroxy-2-pyrrolidinon, eluovaný směsí methylenchloridu a ethylacetátu (1:1) se rozmíchá při · teplotě místnosti v diethyletheru. Získá se produkt o teplotě tání 117 až 119 °.
Příklad A
1- (p-methoxybenzoyl) -3-hydr oxy-2-pycr olidinon se používá jako účinná látka k výrobě tablet následujícího složení:
na 1 tabletu
| účinná látka (jemně rozemletá) | 25 | mg |
| laktóza (prášková] | 180 | mg |
| kukuřičný škrob (bílý) | 275 | mg |
| polyvinylpyrrolidon | 15 | mg |
| hořečnatá sůl stearové | ||
| kyseliny | 5 | mg |
| 500 | mg |
Jemně rozemletá účinná látka, prášková laktóza a jedna část bílého kukuřičného škrobu se vzájemně smísí. Směs se proseje, načež se zvlhčí roztokem polyvinylpyrrolidonu ve vodě, směs se prohněte, ve vlhkém stavu se granuluje a vysuší se. Granulát, zbytek kukuřičného škrobu a hořečnatá sůl stearové kyseliny se prosejí a vzájemně se smísí. Směs se slisuje do tablet vhodné formy a velikosti.
Příklad B
1- (p-methoxybenzoyl) -3-hy droxy-2-pyrr olidinon se používá jako účinná látka pro výrobu tablet následujícího složení:
na 1 tabletu
| účinná látka (jemně rozemletá) | 20 | mg |
| kukuřičný škrob (bílý) | 220 | mg |
| laktóza | 70 | mg |
| mikrokrystalická celulóza | 40 | mg |
| polyvinyl-pyrrolidon | 20 | mg |
| sodná sůl karboKymethylovaného | ||
| škrobu | 23 | mg |
| hořečnatá sůl stearové | ||
| kyseliny | 2 | mg |
| 395 | mg | |
| Jemně rozemletá účinná látka, | část 1 | bílého |
kukuřičného škrobu, laktóza, mikrokrystalická celulóza a polyvinylpyrřolidon se vzájemně smísí. Směs se proseje a · přimísí se zbytek bílého kukuřičného škrobu a voda a směs se zpracuje na granulát, který se vysuší a proseje se. Potom se přidá sodná sůl karboxymethylovaného škrobu a hořečnatá sůl stearové kyseliny, vše se promísí a směs se lisuje do tablet vhodné velikosti,', které jsou opatřeny rýhami ve formě kříže.
Příklad C
1- (p-methoxybenzoyl ] -3-hydroxy-2-pyrrolidinon se používá jako účinná látka pro výrobu tablet následujícího složení:
na 1 tabletu
| účinná · látka (jemně rozemletá] | 125 mg |
| kukuřičný škrob (bílý) | 560 mg |
| laktóza | 165 mg |
| mikrokrystalická celulóza | 70 mg |
| po^yv^^y^^-ido-n | 35 mg |
| sodná sůl karboxymethylovaného | |
| škrobu | 40 mg |
| hořečnatá sůl stearové | |
| kyseliny | 5 mg |
| 1000 mg |
Jemně rozemletá účinná látka, · jeden díl bílého kukuřičného škrobu, laktóza, mikrokrystalická celulóza a polyvinylpyrrolidon se vzájemně smísí. Směs se proseje sítem a se zbytkem bílého kukuřičného škrobu a vodou se zpracuje na granulát, který se vysuší a protluče sítem. Potom se přidá sodná sůl karboxymethylovaného škrobu a hořečnatá sůl stearové kyseliny, vše se smísí a směs se lisuje do tablet vhodné velikosti, které se opatřují rýhami ve formě kříže.
Příklad D
1- (p-methoxybenzoy I) -3-hy dr oxy-2-pyrr olidinon se používá jako účinná látka k výrobě dvojitých ampulí následujícího složení:
Roztok účinné látky: účinná látka polyethylenglykol do
Diluens:
voda pro injekční účely
Před injekcí je nutno přidat diluens k obsahu ampule s účinnou látkou. Získá se 10 ml roztoku připraveného k aplikaci injekční cestou, který obsahuje 25 mg účinné látky.
Příklad E mg ml ml
Roztok účinné látky:
účinná látka 25 mg glykofurol do 335 ml
Diluens:
chlorid sodný 67,5 mg voda pro injekční účely do 6,5 ml
Před injekcí je nutno přidat ředidlo k obsahu ampule s účinnou látkou. Získá se 10 ml roztoku připraveného k aplikaci injekční cestou, který obsahuje 25 mg účiné látky.
Příklad F
1- (p-methoxybenzoyl) -3-hy dr oxy-2-py rr olidinon se používá jako účinná látka pro výrobu dvojitých ampulí následujícího· složení:
Roztok účinné látky:
| účinná látka | 25 | mg |
| polyethylenglykol | 1,5 | ml |
| glykofurol do | 4 | ml |
| Ředidlo: | ||
| voda pro injekční účely | 6 | ml |
1- (p-methoxybenzoyl ] -3-hydroxy-2-pyrrolidinon se používá jako účinná látka pro výrobu dvojitých ampulí následujícího· složení:
Před injekcí je nutno přidat ředidlo k obsahu ampule s účinnou látkou. Získá se 10 ml roztoku připraveného k aplikaci injekcí, který obsahuje 25 mg účinné látky.
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby derivátů pyrrolidinu obecného vzorce I v němž jeden ze symbolů R1, R2 a R3 znamená hydroxyskupinu a oba další znamenají vodík, vyznačující se tím, že se z derivátu pyrrolidinu obecného vzorce II v němž jeden ze symbolů R11, Rn a R31 znamená chráněnou hydroxylovou skupinu a oba další znamenají vodík, přičemž však v případě, že Rn znamená chráněnou hydroxylovou skupinu, není chránící skupinou acylová skupina, odstraní chránící skupina.
- 2. Způsob podle bodu 1 k výrobě (R)-l-- (p-methoxybenzoyl) -3-hydroxy-2-pyrrolidinonu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka používá sloučenina obecného vzorce II, v němž R11 a R31 znamenají vodík a která má (R]-konfiguraci.
- 3. Způsob podle bodu 1 k výrobě (R,S)-1-- (p-methoxybenzoyl) -3-hydroxy-2-pyrrolidinonu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka používá sloučenina obecného vzorce II, v němž R11 a R31 znamenají vodík a která má (R,S]-konfiguraci.
- 4. Způsob podle bodu 1 k výrobě (R,SJ-1- (p-methoxybenzoyl) -4-hy dr oxy-2-pyrrolidinonu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka používá sloučenina obecného vzorce II, v němž R21 a R31 znamenají vodík a která má (R,Sj-ko.nfiguraci.
- 5. Způsob podle bodu 1 k výrobě l-(3-hydroxy-4-methoxybenzoyl) -2-pyrrolidinonu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka používá sloučenina obecného vzorce II, v němž R11 a Ra znamenají vodík.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH730879 | 1979-08-09 | ||
| CH475580 | 1980-06-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS214837B2 true CS214837B2 (en) | 1982-06-25 |
Family
ID=25696222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS805497A CS214837B2 (en) | 1979-08-09 | 1980-08-08 | Method of making the pyrrolidine derivatives |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4461906A (cs) |
| EP (1) | EP0024030B1 (cs) |
| KR (2) | KR850000845B1 (cs) |
| AR (1) | AR230625A1 (cs) |
| AT (1) | ATE2894T1 (cs) |
| AU (1) | AU538686B2 (cs) |
| BG (1) | BG34612A3 (cs) |
| CA (1) | CA1124247A (cs) |
| CS (1) | CS214837B2 (cs) |
| CU (1) | CU35300A (cs) |
| DD (1) | DD152337A5 (cs) |
| DE (2) | DE3029671A1 (cs) |
| DK (1) | DK159679C (cs) |
| ES (2) | ES8106290A1 (cs) |
| FI (1) | FI70572C (cs) |
| FR (1) | FR2463127A1 (cs) |
| GB (1) | GB2055835B (cs) |
| GR (1) | GR69911B (cs) |
| HK (1) | HK18486A (cs) |
| HU (1) | HU180596B (cs) |
| IE (1) | IE50090B1 (cs) |
| IL (1) | IL60733A (cs) |
| IN (1) | IN153082B (cs) |
| IT (1) | IT1131959B (cs) |
| LU (1) | LU82692A1 (cs) |
| MC (1) | MC1344A1 (cs) |
| MY (1) | MY8500273A (cs) |
| NL (1) | NL8004025A (cs) |
| NO (1) | NO154632C (cs) |
| NZ (1) | NZ194558A (cs) |
| OA (1) | OA06624A (cs) |
| PH (1) | PH16220A (cs) |
| PL (1) | PL127472B1 (cs) |
| PT (1) | PT71686B (cs) |
| RO (1) | RO82358B (cs) |
| SE (1) | SE8005607L (cs) |
| YU (1) | YU42516B (cs) |
| ZW (1) | ZW16680A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH646149A5 (de) * | 1981-02-05 | 1984-11-15 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidin-derivat. |
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| US4560700A (en) * | 1985-02-08 | 1985-12-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pyrrole-3-carboxylate cardiotonic agents |
| IT1215587B (it) * | 1987-06-26 | 1990-02-14 | Roussel Maestretti Spa | Derivati della 1-benzoil2-oxo 5-alcossi pirrolidina, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanza medicinale. |
| US5049577A (en) * | 1990-01-29 | 1991-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-pyrrolidone substituted dihydroxy alkanoic, alkenoic and alkynoic acids, compositions and HMG-CoA reductase inhibition therewith |
| US5049578A (en) * | 1990-03-09 | 1991-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1-aroyl or 1-acyl-2-2pyrrolidinyl-3,5-dihydroxy alkanoic and alkenoic acids, salts, esters and lactones |
| WO1997039750A1 (en) * | 1996-04-19 | 1997-10-30 | The Regents Of The University Of California | Treatment of mood/affective disorders by glutamatergic upmodulators |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2413935A1 (de) * | 1974-03-20 | 1975-10-16 | Schering Ag | 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone |
| DE2541855A1 (de) * | 1975-09-18 | 1977-03-31 | Schering Ag | 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii |
| IT1045043B (it) * | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
| CU21107A3 (es) * | 1978-02-10 | 1988-02-01 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidines derivatives |
| CA1115212A (en) * | 1978-02-10 | 1981-12-29 | Emilio Kyburz | Pyrrolidine derivatives |
-
1980
- 1980-07-11 CA CA356,013A patent/CA1124247A/en not_active Expired
- 1980-07-11 NL NL8004025A patent/NL8004025A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-11 IT IT23391/80A patent/IT1131959B/it active
- 1980-07-16 ZW ZW166/80A patent/ZW16680A1/xx unknown
- 1980-07-28 US US06/172,607 patent/US4461906A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-29 BG BG048645A patent/BG34612A3/xx unknown
- 1980-08-01 FI FI802417A patent/FI70572C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-01 IL IL60733A patent/IL60733A/xx unknown
- 1980-08-01 AU AU60996/80A patent/AU538686B2/en not_active Ceased
- 1980-08-01 AR AR282025A patent/AR230625A1/es active
- 1980-08-04 NZ NZ194558A patent/NZ194558A/en unknown
- 1980-08-04 CU CU8035300A patent/CU35300A/es unknown
- 1980-08-05 DD DD80223102A patent/DD152337A5/de unknown
- 1980-08-05 DE DE19803029671 patent/DE3029671A1/de not_active Withdrawn
- 1980-08-05 EP EP80104604A patent/EP0024030B1/de not_active Expired
- 1980-08-05 PH PH24407A patent/PH16220A/en unknown
- 1980-08-05 HU HU80801943A patent/HU180596B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-08-05 DE DE8080104604T patent/DE3062531D1/de not_active Expired
- 1980-08-05 AT AT80104604T patent/ATE2894T1/de active
- 1980-08-06 DK DK338480A patent/DK159679C/da active
- 1980-08-06 LU LU82692A patent/LU82692A1/de unknown
- 1980-08-07 MC MC801462A patent/MC1344A1/xx unknown
- 1980-08-07 GR GR62625A patent/GR69911B/el unknown
- 1980-08-07 SE SE8005607A patent/SE8005607L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-08-07 FR FR8017448A patent/FR2463127A1/fr active Granted
- 1980-08-08 KR KR1019800003148A patent/KR850000845B1/ko not_active Expired
- 1980-08-08 CS CS805497A patent/CS214837B2/cs unknown
- 1980-08-08 IE IE1676/80A patent/IE50090B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-08 ES ES494091A patent/ES8106290A1/es not_active Expired
- 1980-08-08 GB GB8025938A patent/GB2055835B/en not_active Expired
- 1980-08-08 NO NO802370A patent/NO154632C/no unknown
- 1980-08-08 YU YU2006/80A patent/YU42516B/xx unknown
- 1980-08-08 PT PT71686A patent/PT71686B/pt unknown
- 1980-08-08 IN IN908/CAL/80A patent/IN153082B/en unknown
- 1980-08-08 RO RO101940A patent/RO82358B/ro unknown
- 1980-08-09 PL PL1980226164A patent/PL127472B1/pl unknown
- 1980-08-09 OA OA57192A patent/OA06624A/xx unknown
-
1981
- 1981-03-16 ES ES500381A patent/ES500381A0/es active Granted
-
1984
- 1984-07-21 KR KR1019840004335A patent/KR850000843B1/ko not_active Expired
-
1985
- 1985-12-30 MY MY273/85A patent/MY8500273A/xx unknown
-
1986
- 1986-03-20 HK HK184/86A patent/HK18486A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69202876T2 (de) | Inhibitoren von N-Myristoyltransferase, deren Verfahren zur Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen. | |
| EP0512902A1 (fr) | Nouveaux composés dialkylènepipéridino et leurs énantiomères, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2515179A1 (fr) | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique | |
| EP0005689B1 (fr) | Nouveaux acides lactame-N-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques | |
| EP0229566B1 (fr) | Dérivés de la 1-benzène sulfonyl 2-oxo 5-alcoxy pyrrolidine, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| JP2691442B2 (ja) | 新規なプロリン誘導体 | |
| EP0287890A1 (de) | Substituierte Pyrrole | |
| US4452807A (en) | (R,S)-1-(3-Hydroxy-4-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone intermediates therefor and use for treating cerebral insufficiency | |
| EP0116257A1 (en) | Process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid | |
| CS214837B2 (en) | Method of making the pyrrolidine derivatives | |
| EP1560825A1 (fr) | Nouveaux derives de 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2566410A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide diaminopimelique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| SU1491335A3 (ru) | Способ получени тиокетеновых производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот | |
| JP2803882B2 (ja) | １―フエノキシカルボニル―２―ピロリジノン誘導体 | |
| JPH0345064B2 (cs) | ||
| JPH0233029B2 (ja) | Pirorijinjudotai | |
| WO1998032738A1 (de) | Neue verbindungen mit hämoregulatorischer wirkung |