SK287900B6

SK287900B6 - Substituted azaindolexoacetic piperazine derivatives and pharmaceutical composition containing thereof

Info

Publication number: SK287900B6
Application number: SK959-2003A
Authority: SK
Inventors: Tao Wang; Zhongxing Zhang; Nicholas A. Meanwell; John F. Kadow; Zhiwei Yin
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 2001-02-02
Filing date: 2002-01-02
Publication date: 2012-03-02
Also published as: BG66359B1; MY137480A; CZ20032316A3; EP1363705B9; IS6899A; JP4328527B2; BRPI0206636B8; NO326510B1; AR034292A1; SK9592003A3; CN1612763A; IL157029A0; BG108021A; HK1056698A1; PE20020855A1; EP1363705B1; IS2912B; BRPI0206636B1; HUP0304062A3; TWI318978B

Abstract

Described are substituted azaindolexoacetic piperazine derivatives of the general formula (I), wherein substituents and variables have the meaning described in description, and a pharmaceutical composition containing thereof for use in the treatment of HIV and AIDS.

Description

Predkladaný vynález sa týka substituovaného derivátu azaindoloxoacetylpiperazínu, ktorý má vlastnosti liečiv a vlastnosti ovplyvňujúce biologické agens, a ďalej farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje takúto zlúčeninu. Predkladaný vynález sa týka zlúčenín nachádzajúcich použitie na liečbu HIV a AIDS.

Doterajší stav techniky

Infekcia HIV-1 (vírusom ľudskej imunodeficiencie-1) ostáva významným lekárskym problémom a udáva sa 33,6 milióna infikovaných jedincov na svete. Počet prípadov HIV a AIDS (syndrómu získanej imunodeficiencie) sa rýchlo zvyšuje. V roku 1999 sa udávalo 5,6 milióna novo infikovaných a 2,6 milióna ľudí zomrelo na AIDS. Medzi v súčasnosti dostupné lieky na liečbu HIV patrí šesť nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (RT) (zidovudín, didanozín, stavudín, lamivudín, zalcitabín a abacavir), tri ne-nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (nevirapín, delavirdín a efavirenz), a šesť peptidomimetických inhibítorov proteázy (saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir a lopinavir). Každý z týchto liekov, keď je použitý samostatne, zabraňuje replikácii vírusu iba dočasne. Ale pri použití v kombinácii majú tieto lieky významný vplyv na virémiu a progresiu ochorenia. Nedávno bola opísaná významná redukcia úmrtnosti pacientov s AIDS v dôsledku aplikácie kombinovanej terapie. Ale, aj navzdory týmto veľmi zaujímavým výsledkom, u 30 až 50 % pacientov nakoniec kombinovaná liečba zlyháva.

Nedostatočná účinnosť lieku, „non-compliance“, obmedzená penetrácia do tkanív a obmedzenia špecifické pre liek v niektorých typoch buniek (napríklad väčšina nukleozidových analógov nemôže byť fosforylovaná v pokojových bunkách) sú príčinou nekompletného potlačenia senzitívneho vírusu. Ďalej, vysoká rýchlosť replikácie a rýchly obrat HIV-1 v kombinácii s častým vznikom mutácií vedú k vzniku variantov rezistentných na lieky a k zlyhaniu liečby pri použití sub-optimálnych koncentráciách lieku (Larder a Kemp; Guliek; Kuritzkes; Morris-Jones et al.; Schinazi et al; Vacca a Condra; Flexner; Berkhout a Ren et al; (odkazy 6 až 14)). Preto sú na zlepšenie liečby nutné nové anti-HIV činidlá majúce iný charakter rezistencie a priaznivý farmakokinetický profil, rovnako ako profil bezpečnosti.

Medzi súčasnými predávanými liekmi proti HIV-1 dominujú nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy alebo peptidomimetické inhibítory proteázy. Ne-nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI) novo nadobúdajú na význame v terapii HIV infekcie (Pedersen & Pedersen, odkaz 15). V literatúre bolo opísaných aspoň 30 rôznych tried NNRTI (De Clercq, odkaz 16) a niekoľko NNRTI bolo hodnotených v klinických štúdiách. Dipyridodiazepinón (nevirapín), benzoxazinón (efavirenz) a bis(heteroaryl)piperazínové deriváty (delavirdin) boli schválené na klinické použitie. Ale hlavnou nevýhodou vývoja a použitia NNRTI je pravdepodobnosť rýchleho vzniku rezistentných kmeňov, tak v tkanivovej kultúre, ako u liečených jedincov, najmä pri monoterapii. Preto je značný záujem o identifikáciu NNRTI menej náchylných na vznik rezistencie (Pedersen & Pedersen, odkaz 15).

Niekoľko derivátov indolu, vrátane indol-3-sulfónov, piperazino-indolov, pyrazino-indolov a 5H-indol[3,2-b][l,5]benzotiazepínových derivátov, bolo opísaných ako inhibítory HIV-1 reverznej transkriptázy (Greenlee et al, odkaz 1; Williams et al, odkaz 2; Romero et al, odkaz 3; Font et al, odkaz 17; Romero et al, odkaz 18; Young et al, odkaz 19; Genin et al, odkaz 20; Silvestri et al, odkaz 21). Indol-2-karboxamidy boli tiež opísané ako inhibítory bunkovej adhézie a HIV infekcie (Boschelli et al, US 5,424,329, odkaz 4). Konečne, prirodzené 3-substituované indoly (Semicochliodinol A a B, didemetylasterichinón a izocochliodinol) boli opísané ako inhibítory HIV1 proteázy (Fredenhagen et al, odkaz 22). Ďalšie indolové deriváty majúce antivírusovú aktivitu použiteľnú pri liečbe HIV sú opísané v PCT WO 00/76521 (odkaz 93). Indolové deriváty sú opísané tiež v PCT WO 00/71535 (odkaz 94).

Štrukturálne príbuzné aza-indol-amidové deriváty boli opísané už skoršie (Kato et al, odkaz 23; Levacher et al, odkaz 24; Dompe Spa, WO-09504742, odkaz 5(a); Smith Kline Beecham PLC, WO-9611929, odkaz 5(b); Schering Corp., US-05023265, odkaz 5(c)). Ale tieto zlúčeniny sa líšia od zlúčenín podľa predkladaného vynálezu v tom, že ide o aza-indol-mono-amidy a nie o nesymetrické deriváty aza-indol-piperazín-diamidu, a nie je opisované použitie týchto zlúčenín na liečbu vírusovej infekcie, konkrétne HIV. Ďalšie azaindoly boli opísané vo Wang et al., odkaz 95. V žiadnom z týchto odkazov nie sú opisované alebo naznačené nové zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a ich použitie na inhibíciu HIV infekcie.

Citované odkazy

Patentové dokumenty

1. Greenlee, W. J.; Srinivasan, P. C. Indole reverse transeriptase inhibitors. U. S. patent 5,124,327.

2. Williams, T. M.; Ciccarone, T. M.; Saari, W. S.; Wai, J. S.; Greenlee, W. J.; Balani,S. K.; Goldman, M. E.; Theohrides, A. D. Indoles as inhibitors of HIV reverse transeriptase. Európsky patent 530907.

3. Romero, D. L.; Thomas, R. C.; Preparation of substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals. PCT WO 93/01181.

4. Boschelli, D. H.; Connor, D. T.; Unangst, P. C., Indole-2-carboxamides as inhibitors of celí adhesion. U.

5. Patent 5,424,329.

5. (a) Mantovanini, M.; Melillo, G.; Daffonchio, L. Tropyl, 7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agents. PCT WO 95/04742 (Dompe Spa). (b) Cassidy, F.; Hughers, I.; Rahman, S.; Hunter, D. J. Bisheteroaryl-carbonyl and carboxamide deriváty with 5HT 2C/2B antagonists activity. PCT WO 96/11929. (c) Sberlock, M. H.; Tom, W. C. Substituted lH-pyrrolopyridine-3-carboxamides. U. S. Patent 5,023,265.

Iné publikácie

6. Larder, B. A.; kemp, S. D. Multiple mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT). Science, 1989,246,1155-1158.

7. Guliek, R. M. Current antiretroviral therapy: An overview. Quality of Life Research, 1997, 6,471-474.

8. Kuritzkes, D. R. HIV resistance to current therapies. Antiviral Therapy, 1997, 2 (Supplement 3), 61-67.

9. Morris-Jones, S.; Moyle, G.; Easterbrook, P. J. Antiretroviral therapies in HIV-1 infection. Expert Opinion on Investigational Drugs, 1997, 6(8), 1059-1061.

10. Schinazi, R. F.; Larder, B. A.; Mellors, J. W., Mutations in retroviral genes associated with drug resistance. International Antiviral News, 1997, 5,129-142.

11. Vacca, J. P.; Condra, J. H. Clinically effective HIV-1 protease inhibitors. Drug Discovery Today, 1997, 2, 26 1-272.

12. Flexner, D., HlV-protease inhibitors. Drug Therapy, 1998, 338, 1281-1292.

13. Berkhout, B. HIV-1 evolution under pressure of protease inhibitors: Climbing the stairs of viral fitness. J Biomed. Sci., 1999, 6, 298-305.

14. Ren, S.; Lien, E. J. Development ofHIV protease inhibitors:A survey. Prog. Drug Res., 1998, 51, 1-31.

14. Pedersen, O. S.; Pedersen, E. B. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the NNRTI boom. Antiviral Chem. Chemother. 1999, 10, 285-314.

16. (a) De Clercq, E., The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection. Antiviral Research, 1998, 38, 153-179. (b) De Clercq, E. Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy ofHIV infection. IL. Farmaco, 1999, 54, 26-45.

17. Font, M.; Monge, A.; Cuartero, A.; Elorriaga, A.; Martinez-Irujo, J. J.; Alberdi, E.; Santiago, E.; Prieto, I.; Lasarte, J. J.; Sarobe, P. a Borras, F. Indoles and pyrazino[4,5-b]indoles as nunnueleoside analog inhibitors of HIV-1 reverse transeriptae. Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, 963-971.

18. Romero, D. L.; Morge, R. A.; Genin, M. J.; Biles, C.; Busso, M.; Resnick, L.; Althaus, I. W.; Reusser, F.; Thomas, R. C. a Tarpley, W. G., Bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships of novel substituted indole analogues and the indentification of l-[(5-methanesulfonamido-lH-indol-2-yl)-carbonyl]-4-[3-[l-methylethyl)amino]pyridinyl]piperazine momomethansulfonate (U-90152S), a second generation clinical candidate. J. Med. Chem., 1993, 36, 1505-1508.

19. Young, S. D.; Amblard, M. C.; Britcher, S. F.; Grey, V. E.; Irán, L. O.; Lumma, W. C.; Huff, J. R.; Schleif, W. A.; Emin.i, E. E.; O'Brien, J. A.; Pettibone, D. J., 2-Heterocyclic indole-3-sulfones as inhibitors of HlV-reverse transcriptase. Bioorg. Med Chem. Lett., 1995, 5, 491-496.

20. Genin, M. J.; Poel, T.J.; Yagi, Y.; Biles, C.; Althaus, I.; Keiser, B. J.; Kopta, L. A.; Friis, J. M.; Reusser,F.; Adams, W. J.; Olmsted, R. A.; Voorman, R. L.; Thomas, R. C. a Romero, D. L., Synthesis and bioactivity of novel bis(heteroaryl)-piperazine (BHAP) reverse traneriptase inhibitors: structure-activity relationships and inereased metabolic stability of novel substituted pyridine analogs. J. Med Chem., 1996, 39, 5267-5275.

21. Silvestri, R.; Artico, M.; Bruno, B.; Massa, S.; Novellino, E.; Greco, G.; Marongiu, M. E.; Pani,A.; De Montis, A a La Colla, P. Synthesis and biological evaluation of 5H-indolo[3,2-b][l,5]benzothiazepine derivatives, designed as conformationally constrained analogues of the human immunodefíciency vírus type 1 reverse transcriptase inhibítor L-737, 126. Antiviral Chem. Chemother. 1998, 9, 139-148.

22. Fredenhagen, A.; Petersen, F.; Tintelnot-Blomley, M.; Rosel, J.; Mett, H and Hug, P. J., Semicochliodinol A a B: Inhibitors of HIV-1 protease and EGR-R protein Tyrosine Kinase related to Asterriquinones produced by the fungus Chrysosporium nerdarium. Antibiotics, 1997, 50, 395-401.

23. Kato, M.; Ito, K.; Nishino, S.; Yamakuni, H.; Takasugi, H. New 5-HT (Serotonin-3) receptor antagonists. IV. Synthesis and structure-activity relationships of azabicycloalkaneacetamide derivatives. Chem. Pharm. Bull., 1995,43,1351-1357.

24. Levacher, V.; Benoit, R.; Dufios, J; Dupas, G.; Bourguignon, J.; Queguiner, J., Boadening the seope of NADH models by using chiral a non chiral pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives. Tetrahedron, 1991, 47, 429-440.

25. Shadrina, L. P.; Dormidontov, Yu.P.; Ponomarev, V. G.; Lapkin, I. I.; Reactions of organomagnesium derivatives of 7-aza- a benzoindoles with dietyl oxalate and the reactivity of ethoxalylindoles. Khim. Geterot3 sikl. Soedin., 1987, 1206-1209.

26. Sycheva, T. V.; Rubtsov, N. M.; Sheinker, Yu.N.; Yakhontov, L. N. Some reactions of 5-cyano-6-chloro7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khin. Geterotsikl. Soedin., 1987,100-106.

27. (a) Desai, M.; Watthey, J. W. H.; Zuckerman, M. A. convenient preparation of 1-aroylpiperazines. Org. Prep. Proced. Int., 1976, 8, 85-86. (b) Adamczyk, M.; Fino, J. R. Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org. Prep. Proced Int. 1996, 28, 470-474. (c) Rossen, K.; Weissman, S. A.; Sager, J.; Reamer, R. A.; Askin, D.; Volante, R.P.; Reider, P. J. Asymetrie Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazine 2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419-6422. (d) Wang, I.; Zhang, Z.; Meanwell, N. A., Benzoylation of Dianions: Prepraration of mono-Benzoylated Symmetric SecondaryDiamin.es. J. Org. Chem., 1999, 64, 7661-7662.

28. Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, I.; Goodman, M. 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (DEPBT): A new coupling reagent with remarkable resistance to racemization. Organic Lett., 1999, 1,91-93.

29. Harada, N.; Kawagucbi, I.; Inoue, I.; Ohashi, M; Oda, K.; Hashiyama, T.; Tsujihara, K. Synthesis and antitumor activity of quatemary salts of 2-(2'-oxoalkoxy)-9-hydroxyellipticines. Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 134-137.

30. Schneller, S. W.; Luo, J.-K. Synthesis of 4-amino-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine(l,7-Dideazaadenine) and lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ol(l,7-Dideazahypoxanthine). J. Org. Chem., 1980, 45, 4045-4048.

31. Shiotani, S.; Tanigochi, K., Furopyridines. XXII [1]. Elaboration of the Csubstitutents alpha to the heteronitrogen atóm of furo[2,3-b]-, -[3.2-b]-, -[2.3-c]- and -[3,2-c]-pyridine. J. Het. Chem., 1997, 34, 901-907.

32. Min.akata, S.; Komatsu, M.; Ohsihiro, Y., regioselective funtionalization of lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine via itsN-oxide. Synthesis, 1992, 661-663.

33. Klemm, L. H.; Hartling, R. Chemistry of thienopyridines. XXIV. Two transformations of thieno[2,3-b]pyridine 7-oxide (1). J. Het. Chem., 1976, 13, 1197-1200.

34. Antonini, I.; Claudi, F.; Cristalli, G.; Franchetti, P.; Crifantini, M.; Martelli, S., Synthesis of4-amino-l- -D-ribofuranosyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1-Deaztubercidin) as a potential antitumor agent.J. Med. Chem., 1982,25, 1258-1261.

35. (a) Regnouf De Vains, J. B.; Papet, A. L.; Marsura, A., New symmetric and unsymmetric polyfunctionalized 2,2'-bipyridines. J. Het. Chem. 1994, 31, 1069-1077; (b) Miura, Y.; Yoshida, M.; Hamana, M.; Synthesis of 2,3-fused quinolines from 3-substituted quinoline 1-oxides. Part II, Heterocycles, 1993, 36, 1005-1016.

(c) Profft, V. E.; Rolle, W. Uber, 4-merkaptoverbindungendes 2-methylpyridins. J. Prakt. Chem., 1960, 283 (11), 22-34.

36. Neši, R.; Giomi, D.; Turchi, S.; Iedeschi, P., Poticelli, F. A new one step synthetic approach to the isoxazolo[3,4-b]pyridine systém. Synth. Com., 1992, 22, 2349-2355.

37. (a) Walser, A.; Zenchoff,G.; Fryer, R. I., Quinazolines and 1,3-benzodiazepines. 75. 7-Hydroxyaminobenzodiazepines and derivatives. J. Med. Chem., 1976, 19, 1378-1381. (b) Barker, G.; Ellis, G. P. Benzopyrone. Part I., 6-Amino- and 6-hydroxy-2-subtituted chromones. J. Chem. Soc., 1970, 2230-2233.

38. Ayyangar, N. R.; Lahoti, R. J.,; Daniel, I., An altemate synthesis of 3,4-diaminobenzophenone amd mebendazole. Org. prep. Proced. Int., 1991, 23, 627-631.

39. Mahadevan, I.; Rasmussen, M., Ambident heterocyclic reactivity: The alkylation of pyrrolopyridines (azaindoles, diazaindenes). Tetrahedron, 1993, 49, 7337-7252.

40. Chen, B. K.; Saksela, K.; Andino, R.; Baltimore, D.; Distinet modes of human immunodeficiency type 1 proviral latency revealed by superinfection of nonproductively infected celí lines with recombinant luciferase-eneoding viruses. J. Virol., 1994, 68, 654-660.

41. Bodanszky, M.; Bodanszky, A., „The Practice of Peptide Synthesis“ 2nd Ed., Springer-Verlag: Berlin Heidelberg, Germany, 1993.

42. Albericio, F. et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 9678.

43. Knorr, R. et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927.

44. (a) Jaszay Z. M. et al. Synth.Commun., 1998, 28, 2761 a citované odkazy; (b) Bemasconi, S. et al. Synthesis, 1980, 385.

(a) Jaszay Z. M. et al. Synthesis, 1989, 745 a citované odkazy; (b) Nicolaou, K. C. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1999,38, 1669.

46. Ooi, T. et al., Synlett. 1999, 729.

47. Ford, R. E. et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 538.

48. (a) Yeung, K.-S. et al., Bristol-Myers Squibb - nepublikované výsledky, (b) Wang, W. et al., Tetrahedron Lett. 1999,40, 2501.

49. Brook, M. A. et al., Synthesis, 1983, 201.

50. Yamazaki, N. et al., Tetrahedron Lett. 1972, 5047.

51. Barry A. Bunin, „The Conbinatorial Index“ 1998 Academic Press, San Diego/London strany 78-82.

52. Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transormations 2nd Ed. 1999, John Wiley and Sons New York.

53. M. D: Mullican et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 2186-2194.

54. Protective skupiny in organic synthesis 3nd ed./Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts. New York: Wiley, 1999.

55. Katritzsky, Alan R. Lagowski, Jeanne M., The principles of heterocyclic Chemistry, New York:Academic Press, 1968

56. Paquette, Leo A., Principles of modem heteocyclic chemistry New York: Benjamín.

57. Katritzsky, Alan R.; Rees, Charles W.; Comprehesive Heterocyclic chemistry the structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds, lst ed., Oxford (Oxfordshire); New York: Pergamon Press,

1984, 8 v.

58. Katritzsky, Alan R., Handbook of heterocyclic lst ed. Oxford (Oxfordshire); New York: Pergamon Press,

1985.

59. Davies, Dávid I., Aromatic Heterocyclic Oxford; New York: Oxford University Press, 1991.

60. Ellis, G. P., Synthesis of fused Chichcester [Sussex]; New York: Wiley, cl987-cl992. Chemistry of heterocyclic compounds; v. 47.

61. Joule, J. A Mills, K., Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 3rd ed., London; New York Chapman & Halí, 1995.

62. Katritzky, Alan R., Rees, Charles W., Scriven, Eric F. V., Comprehensive heterocyclic chemistry II: a review of the literatúre 1982-1995.

63. The structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds, 1 st ed., Oxford; New York: Pergamon, 196, 11 v. in 12: ill.; 28 cm.

64. Eicher, Theophil, Hauptmann, Siegried. The chemistry of heterocycles: structure, reactions, syntheses, and applications, Stuttgart; New York: G. Thieme, 1995.

65. Grimmett, M. R., Imidazole a benzimidazole Synthesis, London; San Diego Academic Press, 1997.

66. Advances in heterocyclic chemistry. Publikované v New York, Academic Press, od roku 1963- dosiaľ.

67. Gilchrist, T. L. (Thomas Lonsdale) Heterocyclic chemsitry 3rd ed., Harlow, Essex: Longman, 1997, 414 p.: 111.; 24 cm.

68. Farina, Vittorio; Roth, Gregory P., Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met.-Org. Chen. 1996, 5, 1-53.

69. Farina, Vittorio; Krishnamurthy, Venkat; Scott, William J., The Stille reaction Org. Rect. (N. Y.) (1997), 50, 1-652.

70. Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524.

71. Norio Miyaura and Akiro Suzuki Chem Rev. 1995,95,2457.

72. Home, D. A., Heterocycles 1995, 39, 139.

73. Kamitori, Y. et. al., Heterocycles, 1994, (37(1), 153.

74. Shawali, J., Heterocyclic Chem. 1976, 13, 989.

75. a) Kende, A. S. et al., Org. Photochem. Synth. 1972, 1, 92.

b) Hankes, L. V.; Biochem. Prep. 1966, 11, 63.

c) Synth. Meth. 22, 837.

76. Hulton et al., Synth. Com. 1979, 9, 789.

77. Pattanayak, B. K. et. al., Indián J. Chem. 1978, 16, 1030.

78. Chemische Berichte 1902, 35, 1545.

79. Chemische Berichte Ibid 1911, 44,493.

80. Moubarak, I., Vessiere, R., Synthesis 1980, Vol. 1, 52-53.

81. Ind. J. Chem. 1973, 11, 1260.

82. Roomi et. al., Cna J. Chem. 1970, 48, 1689.

83. Sorrel, T. N., J. Org. chem. 1994, 59, 1589.

84. Nitz, T.J. et. al., J. Org. Chem. 1994, 59, 5828-5832.

85. Bowden, K. et. al., J. Chem. Soc. 1946, 953.

86. Nitz, T.J. et. at., J. Org. Chem. 1994, 59, 5828-5832.

87. Scholkopf et. al., Angew. Int. Ed Engl. 1971,10(5), 333.

88. (a) Behun, J. D.; Levine, R., J. Org. Chem. 1961, 26, 3379. (b) Rossen, K.; Weissman, S. A.; Sager, J.; Reamer, R. A.; Askin, D.; Volante, R. P.; reider, P. J., AsymetricHydrogenation of tetrahydropyrazins:Synthesis of (S)-piperazine 2-tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibítor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6419-6422. (c) Jenneskens, L. W.; Mahy, J.; den Berg, E. M. M. de B.-v.; Van der Hoef, I.; Lugtenburg, J. Red. Tray. Chim. Pays-Bas 1995,114,97.

89. Wang, T.; Zhang. Z.; Meanwell, N. A. Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric SecondaryDiamin.es. J. Org. Chem., 1999, 64, 7661-7662.

90. (a) Adamczyk, M.; Fino, J. R., Synthesis of procainamide metabolites. Nacetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide. Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28, 470-474. (b) Wang., T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A., Regioselective mono-Benzoylation of Unsymmetrical Piperazines. J. Org. Chem., v tiskú.

91. Masuzawa, K.; Kitagawa, M.; Uchida, H. Bull Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 244-245.

92. Furber, M.; Cooper, M. E.; Donald, D. K., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1351-1354.

93. Blair, W. S. et al., PCT WO 00/76521, publikovaná 21. 12. 2000.

94. Mavunket, B. J. et al., PCT WO 00/71535 publikovaná 30. 11. 2000.

95. Wang, T. et al., PCT WO 01/62255 publikovaná 30. 8. 2001.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli, ktoré sú účinnými antivírusovými činidlami, konkrétne inhibítormi HIV.

Predmetom tohto vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), ako aj ich farmaceutický prijateľné soli, amino, OH, CN alebo NO₂ skupinami;

Y je O, S alebo NR⁵⁰R⁵¹;

R⁵⁴ je vybraný zahŕňajúcej vodík, (C_b(,)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂._Ď)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂.₆)alkinyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (Ci.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.6)alkenyl, (C₃_₇)cykloalkenyl, (C₂-6)alkinyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až šiestimi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až piatimi rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej: amino, OH, CN a NO₂;

R⁵⁴ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (C|_₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂_6)alkinyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (C,.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C_{2 6})alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂.6)alkinyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až šiestimi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným alebo piatimi rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej: amino, OH, CN aNO₂;

R⁵⁵ a R⁵⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C₍__ô)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂_₆)alkenyl, (C₃_₇)cykloalkenyl, (C₂.₆)alkinyl; a

R⁵⁷ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C_t_₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C>._f,)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂-6)alkinyl, s podmienkou, že v uvedených vzorcoch atómy uhlíka obsahujúce dvojitú alebo trojitú väzbu akéhokoľvek alkenylu alebo alkinylu nie sú miestom naviazania kyslíka, dusíka alebo síry.

Prvým uskutočnením prvého aspektu predkladaného vynálezu sú uvedené zlúčeniny vzorca (I), vrátane ich farmaceutický prijateľných solí, kde substituenty a premenné majú významy, ktoré sú uvedené.

Výhodnejším uskutočnením prvého aspektu predkladaného vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), vrátane ich farmaceutický prijateľných solí, kde:

R¹ je vodík;

R² a R³ sú každý nezávisle vybraný zo skupiny (a) - (k) zahŕňajúcej:

(a) vodík, (b) halogén, (c) kyano, (d) nitro, (e) amino, (f) C|.₄alkylamino, (g) di(C,.₂alkyl)amino, (h) hydroxy, (i) Cj.₃alkyl voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi skupinami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, hydroxy, Ci_₂alkoxy, amino, Ci_₄alkylamino, di(Ci.₄alkyl)amino, kyano;

(j) Ci_₆alkoxy, (k) heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidínyl, furanyl, tienyl, benzotienyl, tiazolyl, izotiazolyl, oxazoiyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, benzoimidazolyl, lH-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl, lH-imidazo-[4,5-c]pyridín-2-yl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, tetrazinyl, triazinyl a triazolyl, a uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný Ci_₆alkylom, (l) fenyl, ktorý je nezávisle substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi skupinami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, hydroxy, Ci„₂alkoxy, amino, C|.₄alkylamino, di(Ci_₄alkyl)amino, kyano;

R⁴ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén, kyano, nitro, COOR⁸, XR⁵⁷, C(O)R⁵⁷,

C(O)NR⁵⁵R⁵⁶, B, O a E, s podmienkou, že keď aspoň jeden z R² alebo R³ nie je heteroaryl, ani substituovaný fenyl, potom je R⁴ vybraný zo skupiny zahŕňajúcej B alebo E;

m je 2;

R⁵ je vodík;

R⁶ neexistuje;

- - znamená väzbu uhlík-uhlík alebo nič;

Aje vybraný zo skupiny zahŕňajúcej C|.₆alkoxy, aryl a heteroaryl; kde uvedený aryl je fenyl alebo uvedený heteroaryl je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, furanyl, tienyl, pyrolyl, imidazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, chinolyl, izochinolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzoimidazolyl a benzotiazolyl; a uvedený aryl alebo heteroaryl je voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma rovnakými alebo rôznymi skupinami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej amino, kyano, C_t.₆alkoxy, C,__Ďalkyl, -NHC(O)CH₃, halogén alebo trifluórmetyl;

B je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -C(=NR⁴⁶)(R⁴⁷), C(O)NR⁴⁰R⁴¹, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, S(O)qR⁸, P(O)(R⁸)q(OR⁸)2.q, P(S)(R⁸)q(OR⁸)2.q, C(O)R⁸, XR⁸, (C,.6)alkylNR⁴⁰R⁴¹ a (C^jalkylCOOR⁸, kde uvedený aryl, heteroaryl, a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F;

q je 0, 1 alebo 2;

D je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (Ci-ôjalkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂.₆)alkinyl, kde uvedený (C,.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C₃_₇)cykloalkenyl, (C₂.₆)alkinyl sú voliteľne substituované jedným až deviatimi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až piatimi rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F;

E je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (Ci.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂_₆)alkinyl, kde uvedený (C|.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.ô)alkenyl, (C₃_₇)cykloalkenyl, (C₂.₆)alkinyl sú substituované B;

F je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (Ci_₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (C|.₆)alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, tiohydroxy, (Ci._Ď)tioalkoxy, tioaryloxy, tioheteroaryloxy, tioheteroalicykloxy, kyano, halogén, nitro, karbonyl, tiokarbonyl, benzyl, O-tiokarbamyl, N-tiokarbamyl, C-tioamido, -NR⁴²C(O)-(C,.6)alkyl, -NR⁴²C(O)-(C3.₆)cykloalkyl, -NR⁴²C(O)-aryl, -NR⁴²C(O)-hetero,42, aryl, -NR⁴²C(O)-heteroalicyklus, cyklický N-amid,

-NR⁴²S(O)2-(C,.6)alkyl, -NR⁴²S(O)2-(C₃_₆)cykloalkyl, -NR^4ZS(O)2-aryl, -NR^4ZS(O)2-heteroaryl, -NR⁴²S(O)2-heteroalicyklus, sulfinyl, sulfonyl, -S(O)2NR⁴²R⁴³, fosfonyl, NR⁴²R⁴³, (C!.6)alkyl-C(O)NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³, NHC(O)NR⁴²R⁴³, OC(O)NR⁴²R⁴³, (C,.6)alkylCOOR⁵⁴, kde uvedený NHC(O)NR⁵⁴, (C,.6)alkylNR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴, (C,.₆)alkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, (C,.₆)alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, (Ci.ejtioalkoxy, tioaryloxy, tioheteroaryloxy, tioheteroalicykloxy sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej G;

G je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (C,.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (C|.₆)alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, tiohydroxy, (Ci_₆)tioalkoxy, tioaryloxy, tioheteroaryloxy, tioheteroalicykloxy, kyano, halogén, nitro, karbonyl, tiokarbonyl, benzyl, O-tiokarbamyl, N-tiokarbamyl, C-tioamido, -NR⁴⁸C(O)-(Ci.,,)alkyl, -NR⁴⁸C(O)-(C3.6)cykloalkyl, -NR⁴⁸C(O)-aryl, -NR⁴⁸C(O)-heteroaryl, -NR⁴⁸C(O)-heteroalicyklus, cyklický N-amid, -NR⁴⁸S(O)2-(Ci.₆)alkyl, -NR⁴⁸S(O)2-(C3.6)cykloalkyl, -NR⁴⁸S(O)2-aryl, -NR⁴⁸S(O)2-heteroaryl, -NR⁴⁸S(O)2-heteroalicyklus, sulfinyl, sulfonyl, -S(O)₂NR⁴⁸R⁴⁹, NR⁴³R⁴⁹, (C,.6)alkyl C(O)NR⁴³R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)OR⁵⁴, (C,.6)alkylNR⁴³R⁴⁹, COOR⁵⁴ a (C,.₆)alkylCOOR⁵⁴;

R⁷ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F;

R⁸ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C,.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂.6)alkinyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (C,.₆)alkyl, (C₃_₇)cykloalkyi, (C₂.₆)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂.₆)alkinyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F;

R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ a R²⁰ sú každý nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík alebo C|.₃alkyl, ktorý môže byť voliteľne substituovaný jedným až tromi atómami fluóru;

R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹ sú každý nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (Ci_₆)alkyl, (C₂.₇)cykloalkyl, (C₂_6)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂.₆)alkinyl, kde každý uvedený (C[.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂_₆)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂-6)alkinyl sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, hydroxy, kyano, amino a nitro;

X je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej NR⁵, O a S;

R⁴⁰ a R⁴¹ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík; alebo (Ci_6)alkyl alebo (C3_7)cykloalkyl substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F; alebo (Q.jalkoxy, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, alebo R⁴⁰ a R⁴¹ spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria heteroalicyklický kruh, ktorý môže obsahovať až 2 ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N, O, S(O)m·, kde m' je 0, 1 alebo 2; a kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F;

s podmienkou, že iba jeden z R⁴⁰ a R^4Í môže byť vodík;

R⁴² a R⁴³ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (Cj.6)alkyl, (C|.6)alkoxy, (C3.7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, alebo R⁴² a R⁴³ spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria heteroarylový kruh alebo heteroalicyklický kruh, ktorý môže obsahovať až dva ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N, O, S(O)m·, kde m'je 0, 1, alebo 2; a kde uvedený (C,.₆)alkyl, (C|.₆)alkoxy, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂_₆)alkinyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej G;

R⁴⁴ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -H;

R_aa R_b sú každý nezávisle H, (C[_₆)alkyl alebo fenyi;

R⁴⁶ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej H, OR⁸ a NR⁴⁰R⁴¹;

R⁴⁷ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej H, amino, halogén a (Ci.₆)alkyl;

R⁴⁸ a R⁴⁹ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (Cl.6)alkyl, (C,.6)alkoxy, (C3.7)cykloalkyl, alyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, alebo R⁴⁸ a R⁴⁹ spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria heteroarylový kruh alebo heteroalicyklický kruh, ktorý môže obsahovať až dva ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N, O, S(O)m, kde m'je 0, 1 alebo 2;

R⁵⁰ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej H, (C[.₆)alkyl, (C₃.₆)cykloalkyl a benzyl, kde uvedený alkyi, cykloalkyl a benzyl sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi, amino, OH, CN alebo NO₂ skupinami;

R⁵¹ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej H, (Ci6)alkyl, (C3.6)cykloalkyl, (C2.6)alkenyl, (C3.6)cykloalkenyl, (C2.6)alkinyl alebo C(O)R⁵³, kde R⁵³ je H, (C[.6)alkyl alebo (C₃.₆)cykloalkyl a každý uvedený (Ci_₆)alkyl a (C|.₆)cykloalkyl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi, amino, OH, CN alebo NO₂ skupinami;

Y je O, S alebo NR^S0R⁵¹;

R⁵⁴ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C,.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, alyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (C).₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej: amino, OH a NR⁵⁵R⁵⁶;

R⁵⁴ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (C[._ô)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, alyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (C,.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej amino, OH a NR⁵⁵R⁵⁶;

R^S5 a R⁵⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (Ci_₆)alkyl, alyl alebo (C₃.₇)cykloalkyl; a

R⁵⁷ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C^jalkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂_₆)alkinyl.

Výhodnejším uskutočnením prvého aspektu predkladaného vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), vrátane farmaceutický prijateľných solí, kde:

A je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenyi a heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej pyridinyl, furanyl a tienyl, a uvedený fenyi alebo uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi amino, C|.₆alkyl alebo halogénovými skupinami;

- - znamená väzbu uhlík-uhlík;

R⁹, R¹⁰, R, R¹², R¹³ a R¹⁴ sú každý vodík; a

R¹⁵ a R¹⁶ sú každý nezávisle vodík alebo metyl, s podmienkou, že iba jeden z nich je metyl.

a potom je R² vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén a metoxy; a

R³ je vodík;

a R je halogén alebo vodík a R je vodík;

R⁴ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej B alebo E;

B je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej dený heteroaryl je voliteľne substituovaný a fenyl je substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F;

E je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (C₂)alkenyl alebo (C₂)alkinyl, kde (C₂.₆)alkenyl alebo (C₂)alkinyl sú substituované B;

F je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (C_l.₆)alkyl, (C₃.₆)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (C,.₆)alkoxy, (C^jtioalkoxy, kyano, halogén, karbonyl, benzyl, -NR⁴²C(O)-(Ci_6)alkyl, -NR⁴²C(O)-(C3.₆)cykloalkyl, -NR⁴²C(O)-aryl, -NR⁴²C(O)-heteroaryl, -NR⁴²C(0)-heteroalicyklus a cyklický N-amid, -NR⁴²S(O)2-C(O)NR⁴⁰R⁴¹, substituovaný fenyl, heteroaryl, a C(O)R⁷, kde uveNR⁴²S(O)2-(C,.₆)alkyl, -NR⁴⁴S(O)2-(C3.6)cykloalkyl, -NR⁴²S(O)2-aryl, -NR⁴²S(O)₂-heteroaryl,

NR⁴²R⁴³, (C,.₆)alkyl-C(O)NR⁴²R‘

-S(O)₂NR⁴²R⁴³,

C(O)NR⁴²R⁴³,

NHC(O)NR⁴²R⁴³,

-heteroalicyklus, , kde uvedený (Ci.₆)alkyl, (C₃.₆)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, (C,.₆)alkoxy sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej G;

G je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (Ci.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (C,_₆)alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, tiohydroxy, (Ci.₆)tioalkoxy, tioaryloxy, kyano, halogén, nitro, karbonyl, tiokarbonyl, benzyl >48/^zz-\\ ktd48,

-NR'

48,

C(O)-(C,.₆)alkyl, -NR⁴⁸C(O)-(C3.6)cykloalkyl, -NR⁴⁸C(O)⁴⁸S(O)2-(C,^)alkyl, NR⁴⁸S

NR⁴⁸S(O)₂-heteroalicyklus, sulfonyl, -S(O)₂NR⁴⁸R⁴⁹, aryl, -NR⁴⁰C(0)-heteroaryl, -NR C(O)-heteroalicyklus, cyklický N-amid, -NR S(O)2-(C|.6)alkyl, NR S(O)2-C3.6)cykloalkyl, -NR⁴⁸S(O)2-aryl, -NR^SjOjrheteroaryl,

NR⁴⁸R⁴⁹, (C,.₆)alkyl C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)NR‘ (C,.₆)alkylNR⁴⁸R⁴⁹, COOR⁵⁴ a (C,.₆)alkylCOOR⁵⁴;

48p49

OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹,

NHC(O)OR

R⁸ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C,.₆)alkyl a (C₃.₇)cykloalkyl, kde uvedený (C|.₆)alkyl a (C₃.₇)cykloalkyl sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F;

R⁴⁰ a R⁴¹ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík alebo (C,.6)alkyl alebo (C3.7)cykloalkyl substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F; alebo (C,.6)alkoxy, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, alebo R⁴⁰ a R⁴¹ spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria heteroalicyklický kruh, ktorý môže obsahovať až 2 ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N, O, S(O)m, kde m' je 0, 1 alebo 2; a kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F;

s podmienkou, že iba jeden z R⁴⁰ a R⁴¹ môže byť vodík;

R⁴² a R⁴³ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C|.6)alkyl, (Ci_6)alkoxy, (C3.7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, alebo R⁴² a R⁴³ spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria heteroarylový kruh alebo heteroalicyklický kruh, ktorý môže obsahovať až dva ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N, O, S(O)m-, kde m' je 0, 1 alebo 2; a kde uvedený (C_t.₆)alkyl, (C[.₆)alkoxy, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.ô)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂_₆)alkinyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej G;

R⁴⁴ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -H;

R⁴⁸ a R⁴⁹ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C|.6)alkyl, (Ci_6)alkoxy, (C3.7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, alebo R⁴⁸ a R⁴⁹ spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria heteroarylový kruh alebo heteroalicyklický kruh, ktorý môže obsahovať až dva ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N, O, S(O)m·, kde m'je 0, 1 alebo 2;

R⁵⁴ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C_t.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, alyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (C|._Ď)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituo9 vane jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej: amino, OH a NR⁵⁵R⁵⁶;

R⁵⁴ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (C_t.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, alyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (Ci^)alkyl, (C₃.7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej: amino, OH a NR⁵⁵R⁵⁶;

R⁵⁵ a R⁵⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C[_₆)alkyl alebo (C₃.₇)cykloalkyl.

Ďalšími výhodnými zlúčeninami prvého uskutočnenia prvého aspektu predkladaného vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), vrátane ich farmaceutický prijateľných solí, kde:

R⁴ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej B;

B je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -C(O)NR⁴⁰R⁴¹, substituovaný fenyl, heteroaryl a C(O)R⁷, kde uvedený fenyl je substituovaný a heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F;

F je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (C|.₆)alkyl, (C₃_₆)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (C|_<,)alkoxy, (Ci_₆)tioalkoxy, kyano, halogén, karbonyl, benzyl, -NR⁴²C(O)-(Ci_6)alkyl, -NR⁴²C(O)-(C3.₆)cykloalkyl, -NR⁴²C(O)-aryl, -NR⁴²C(O)-heteroaryl, -NR⁴²C(O)-heteroalicyklus a cyklický N-amid, -NR⁴²S(O)2-(C,.6)alkyl, -NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴, kde uvedený (C,.6)alkyl, (C₃.₆)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, (C,.₆)alkoxy sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej G;

G je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (C].₆)alkyl, hydroxy, (Ci_₆)alkoxy, halogén, - NR⁴⁸C(O)-(C,.6)alkyl, -NR^4SC(O)-(C3)cykloalkyl, cyklický N-amid, -NR^4SS(O)2-(C,_6)alkyl, NR⁴⁸R⁴⁹, (C,.6)alkyl-C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹;

R⁴⁰ je vodík;

R⁴¹ je (C[.₃)alkoxy, aryl alebo heteroaryl, kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej G;

R⁴² a R⁴³ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C^jalkyl, (C[.6)alkoxy, (C3.7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, alebo R⁴² a R⁴³ spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria heteroarylový kruh alebo heteroalicyklický kruh, ktorý môže obsahovať až dva ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N, O, S(O)m·, kde m'je 0, 1 alebo 2; a kde uvedený (C|.₆)alkyl, (Ci_₆)alkoxy, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂.₆)alkinyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej G;

R⁴⁸ a R⁴⁹ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C].₆)alkyl, alebo R⁴⁸ a R⁴⁹ spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria heteroarylový kruh alebo heteroalicyklický kruh, ktorý môže obsahovať až dva ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N alebo O.

Druhou skupinou výhodných zlúčenín sú zlúčeniny vzorca (I), vrátane ich farmaceutický prijateľných solí, kde:

Qje

R⁴ je B;

A je fenyl alebo 2-pyridyl;

B je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -C(O)NR⁴⁰R⁴¹ alebo heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F.

V tejto druhej skupine uskutočnení sú najvýhodnejšími zlúčeninami tie zlúčeniny, kde R⁴ je B;

A je fenyl alebo 2-pyridyl a B je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -C(O)NR⁴⁰R⁴¹ alebo heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej:

zlúčeniny, kde B je heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F, ako sú definované v pripojených patentových nárokoch;

keď je B heteroaryl, tak je výhodne vybraný zo skupiny zahŕňajúcej tiazol, pyridazín, pyrazín, pyrazol, izoxazol, izotiazol, imidazol, furyl, tienyl, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pyrimidín, pyrazol, triazín, triazol, tet10 razol, pyridyl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F;

keď je B heteroaryl, potom je najvýhodnejšie uvedený heteroaryl voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo substituentom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej (C,-C₆alkyl), amino, -NHC(O)-(C,-C₆alkyl), -NHS(O)₂-(C,-C₆alkyl), metoxy, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluórmetyl, -NHC(C[-C₆alkyl), -N(Ci-C₆alkyl)₂, -heteroaryl, cyklický N-amid; a najlepší je B tienyl a keď je B tienyl, potom je najlepšie voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo substituentom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej (C_rC₆ alkyl), amino, -NHC(O)-(C,-C₆ alkyl), -NHS(O)₂-(C,-C₆ alkyl), metoxy, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluórmetyl, -NHC(C,-C₆ alkyl), -N(C,-C₆ alkyl), N-(C,-C₆alkyl)₂, -heteroaryl, cyklický N-amid; a najlepší je tienyl voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo substituentom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej (C|-C₆ alkyl), amino, -NHC(O)-(C,-C₆ alkyl), -NHS(O)₂-(C,-C₆ alkyl), metoxy, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluórmetyl, -NHC(C,-C₆ alkyl), -N(C_rC₆ alkyl)₂, -heteroaryl, cyklický N-amid;

keď B je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -C(O)NR⁴⁰R⁴¹ a B je výhodne -C(O)NH-heteroaryl, potom je uvedený heteroaryl voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo substituentom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej (C_rC₆ alkyl), amino, -NHC(O)-(C,-C6 alkyl), -metoxy, NHC(C,-C₆ alkyl) alebo -N(C,-C₆alkyl)₂.

Treťou skupinou výhodných zlúčenín sú zlúčeniny vzorca (I), vrátane ich farmaceutický prijateľných solí, kde:

R² je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén a metoxy;

R⁴ je B;

Najvýhodnejšie sú zlúčeniny, kde A je fenyl alebo 2-pyridyl.

Najvýhodnejšie významy pre B sú rovnaké, ako boli opísané.

Keď je B heteroaryl, potom je výhodne vybraný zo skupiny zahŕňajúcej tiazol, pyridazín, pyrazín, pyrazol, izoxazol, izotiazol, imidazol, furyl, tienyl, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pyrimidín, pyrazol, triazín, triazol, tetrazol, pyridyl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F;

keď je B heteroaryl, potom je najvýhodnejšie, keď je uvedený heteroaryl voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo substituentom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej (C_rC₆alkyl), amino, -NHC(O)-(Ci-C₆ alkyl), -NHS(O)₂-(C]-C₆ alkyl), metoxy, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluórmetyl, -NHC(C_rC₆ alkyl), -N(Ci-C₆ alkyl)₂, -heteroaryl, cyklický N-amid; a najlepšie je B tienyl, pyrazol alebo šesťčlenný heteroaryl obsahujúci v kruhu dva atómy dusíka;

a keď je B jednou z týchto najvýhodnejších skupín, potom je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo substituentom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej (C,-C₆ alkyl), amino, -NHC(O)-(C,-C₆ alkyl), -NHS(O)₂-(C,-C₆ alkyl), metoxy, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluórmetyl, -NHC(C,-C₆ alkyl), -N(C|-C₆alkyl)₂, -heteroaryl, cyklický N-amid; a ešte výhodnejšie je uvedený heteroaryl voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo substituentom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej (C_rC₆ alkyl), amino, -NHC(O)-(C|-C_Ď alkyl), -NHS(O)₂-(Ci-C₆ alkyl), metoxy, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluórmetyl, -NHC(C,-C₆ alkyl), -N (C,-C₆ alkyl)₂, -heteroaryl, cyklický N-amid.

Iným uskutočnením výhodného aspektu predkladaného vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), vrátane ich farmaceutický prijateľných solí, kde:

A je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenyl a heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej pyridinyl, furanyl a tienyl, a uvedený fenyl alebo uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi skupinami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej amino, Ci_<,alkyl alebo halogén;

- - znamená väzbu uhlík-uhlík;

R⁹, R¹⁰, R, R¹², R¹³ a R¹⁴ sú každý vodík; a

R¹⁵ a R¹⁶ sú každý nezávisle vodík alebo metyl, s podmienkou, že iba jeden je metyl.

a potom je R² vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén a metoxy; a R³ je vodík;

a R² je halogén alebo vodík a R³ je vodík;

R⁴jeB;a

F je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (C,.₆)alkyl, hydroxy, heteroaryl, heteroalicyklus, metoxy, metyltioalkoxy, halogén, karbonyl, C(O)NR⁴²R⁴³, -NR⁴²C(O)-(C,.6)alkyl, -NR⁴²C(O)-(C3.₆)cykloalkyl, -NR⁴²C(O)-aryl, -NR⁴²C(O)-heteroaryl, -NR C(O)-heteroalicyklus a cyklický N-amid, -NR S(O)2-(Ci_6)alkyl, -NR⁴²S(O)2-(C₃.₆)cykloalkyl, -NR⁴²S(O)2-aryl, -NR⁴²S(O)2-heteroaryl, -NR⁴²S(O)₂-heteroalicyklus, NR⁴²R⁴², COOH;

G je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (Ci.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (Ci_₆)alkoxy, (C,.₆)tioalkoxy, tioaryloxy, kyano, halogén, nitro, karbonyl, tiokarbonyl, benzyl, -NR⁴⁸C(O)-(C,.6)alkyl, -NR⁴⁸C(O)-(C3.₆)cykloalkyl, -NR⁴⁸C(O)-aryl, -NR⁴⁸C(O)-heteroaryl, -NR⁴⁸C(O)-heteroalicyklus, cyklický N-amid, -NR⁴⁸S(O)2-(C,.6)alkyl, -NR⁴⁸S(0)2-(C₃.₆)cykloalkyl, -NR⁴⁸S(O)₂-aryl, -NR⁴⁸S(O)2-heteroaryl, -NR⁴⁸S(O)2-heteroalicyklus, sulfonyl, -S(O)₂NR⁴⁸R⁴⁹, NR⁴⁸R⁴⁹, (C,.₆)alkyl-C(O)NR⁴⁸R⁴⁹,

C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)OR⁵⁴', (C,.6)alkylNR⁴⁸R⁴⁹, COOR⁵⁴ a (C,.6)al>54'.

kylCOOR

R⁸ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C[.₆)alkyl a (C₃.₇)cykloalkyl, kde (Ci_₆)alkyl a (C₃.₇)cykloalkyl sú voliteľne substituované jedným až šiestimi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F;

R⁴⁰ a R⁴¹ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík; alebo (C|_6) alkyl alebo (C3.7)cykloalkyl substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F; alebo (C|.6)alkoxy, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, alebo R⁴⁰ a R⁴¹ spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria heteroalicyklický kruh, ktorý môže obsahovať až 2 ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N, O, S(O)m·, kde m' je 0, 1 alebo 2; a kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F;

s podmienkou, že iba jeden z R⁴⁰ a R⁴¹ môže byť vodík.

R⁴² a R⁴³ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C|_6)alkyl, (C,.6)alkoxy, (C3.7cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, alebo R⁴² a R⁴³ spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria heteroarylový kruh alebo heteroalicyklický kruh, ktorý môže obsahovať až dva ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N, O, S(O)m-, kde m'je 0, 1 alebo 2; a kde uvedený (C,.₆)alkyl, (C|.₆)alkoxy, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.ô)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂.₆)alkinyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej O;

R⁴⁴ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -H;

R⁴⁸ a R⁴⁹ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (Ci.6)alkyl, (C]_6)alkoxy, (C3.7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, alebo R⁴⁸ a R⁴⁹ spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria heteroarylový kruh alebo heteroalicyklický kruh, ktorý môže obsahovať až dva ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N, O, S(O)m-, kde m'je 0, 1 alebo 2;

R⁵⁴ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C_{) ŕ>})alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (Ci.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej: amino, OH aNR⁵⁵R⁵⁶;

R⁵⁴ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (Ci.é)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (Ci.ôjalkyl, (C₃_7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej: amino, OH aNR⁵⁵R⁵⁶;

R⁵⁵ a R⁵⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (Ci_₆)alkyl, alebo (C₃_₇)cykloalkyl.

Štvrtou výhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny, kde:

Posledným výhodným aspektom predkladaného vynálezu sú zlúčeniny uvedené v tabuľke 2 alebo 4 biologického oddielu.

Predmetom tohto vynálezu je tiež farmaceutický prostriedok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje antivírusové účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I), vymedzené skôr alebo jej výhodného uskutočnenia, vrátane ich farmaceutický prijateľných solí, a farmaceutický prijateľný nosič.

Predmetom tohto vynálezu je tiež farmaceutický prostriedok, na použitie na liečbu infekcie HIV, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje antivírusové účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I), vymedzené skôr alebo jej výhodného uskutočnenia, a antivírusové účinné množstvo liečiva na liečbu AIDS, ktoré je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej:

(a) antivírusové liečivo proti AIDS;

(b) antiinfekčné liečivo;

(c) imunomodulátor a (d) inhibítor vstupu HIV.

Podľa druhého uskutočnenia tretieho aspektu predkladaného vynálezu je umožnený spôsob na liečbu cicavcov infikovaných vírusom, kde uvedeným vírusom je HIV, pri ktorom je uvedenému cicavcovi podané množstvo zlúčeniny vzorca (I) účinnej proti vírusu.

Podľa tretieho uskutočnenia tretieho aspektu predkladaného vynálezu je umožnený spôsob na liečbu cicavcov infikovaných vírusom, kde uvedeným vírusom je HIV, pri ktorom je uvedenému cicavcovi podávané množstvo zlúčeniny vzorca (I) účinné proti vírusu v kombinácii s účinným množstvo antivírusového činidla na liečbu AIDS vybraného zo skupiny zahŕňajúcej: (a) antivírusové činidlá proti AIDS; (b) anti-infekčné činidlá; (c) imunomodulátory a (d) inhibítory prieniku HIV.

Podrobný opis predkladaného vynálezu

Pretože zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať asymetrické centrá a preto sa môžu vyskytovať ako zmesi diastereomérov a enantiómerov, zahŕňa predkladaný vynález okrem zmesí tiež jednotlivé diastereoizoméme a enantioméme formy zlúčeniny vzorca (I).

Definície

Termín „C|.₆alkyl“, ako je tu použitý (ak nie je uvedené inak), označuje alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, amyl, hexyl a podobne.

„Halogén“ označuje chlór, bróm, jód alebo fluór.

Termín „arylová“ skupina označuje všetky uhlíkové monocyklické alebo fúzované polycyklické (t. j. kruhy, ktoré majú spoločné susedné páry atómov uhlíka) skupiny majúce úplne konjugovaný systém pí-elektrónov. Príklady arylových skupín sú fenyl, naftalenyl a antracenyl. Arylová skupina môže byť substituovaná alebo nesubstituovaná. Keď je substituovaná, tak je substituovanou skupinou výhodne skupina vybraná zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, tiohydroxy, tioaryloxy, tioheteroaryloxy, tioheteroalicykloxy, kyano, halogén, nitro, karbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, C-amido, N-amido, C-karboxy, O-karboxy, sulfinyl, sulfonyl, sulfónamido, trihalogénmetyl, ureido, amino a NR^XR^Y, kde R^x a R^Y sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, karbonyl, C-karboxy, sulfonyl, trihalogénmetyl, a - v prípade, že sú kombinované - päť alebo šesťčlenný heteroalicyklický kruh.

Ako je tu použitý, označuje termín „heteroarylová“ skupina monocyklický alebo fúzovaný kruh (t. j. kruhy, ktoré zdieľajú susediaci pár atómov), kde uvedený kruh obsahuje jeden alebo viacej atómov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru a ďalej obsahuje konjugovaný pí-elektrónový systém. Je potrebné uviesť, že termín heteroaryl zahŕňa N-oxid pôvodného heteroarylu, ak je takýto N-oxid chemicky možný, ako je známe v odbore. Príklady heteroarylových skupín sú furyl, tienyl, benzotienyl, tiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, benzotiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, pyrolyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, karbazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, indolyl, izoindolyl, pyrazinyl, diazinyl, pyrazín, triazinyltriazín, tetrazinyl a tetrazolyl. Keď je táto skupina substituovaná, potom je výhodne substituovaná skupinou vybranou z nasledujúcej skupiny: alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, tiohydroxy, tioaryloxy, tioheteroaryloxy, tioheteroalicykloxy, kyano, halogén, nitro, karbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, C-amido, N-amido, C-karboxy, O-karboxy, sulfinyl, sulfonyl, sulfónamido, trihalogénmetyl, ureido, amino a NR^xR^y, kde R' a R^y sú rovnaké, ako boli definované.

Ako je tu použitý, označuje termín „heteroalicyklus“ monocyklický alebo fúzovaný kruh obsahujúci v kruhu jeden alebo viacej atómov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík alebo síru. Kruhy môžu tiež obsahovať jednu alebo viacej dvojitých väzieb. Ale tieto kruhy nemajú kompletne konjugovaný systém pí-elektrónov. Príklady heteroalicyklických skupín sú azetidinyl, piperidyl, piperazinyl, imidazolinyl, tiazolidinyl, 3-pyrolidín-l-yl, morfolinyl, tiomorfolinyl a tetrahydropyranyl. Keď je substituovaná, potom je takáto skupina substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, tiohydroxy, tioalkoxy, tioaryloxy, tioheteroaryloxy, tioheteroalicykloxy, kyano, halogén, nitro, karbonyl, tiokarbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, O-tiokarbamyl, N-tiokarbamyl, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-karboxy, O-karboxy, sulfinyl, sulfonyl, sulfónamido, trihalogénmetánsulfónamido, trihalogénmetánsulfonyl, silyl, guanyl, guanidino, ureido, fosfonyl, amido a NR^xR^y, kde R^x a R^y sú rovnaké, ako boli definované skôr.

Termín „alkylová“ skupina označuje nasýtené alifatické uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Výhodne obsahuje alkylová skupina 1 až 20 atómov uhlíka (keď je tu uvedený numerický rozsah, napríklad „1-20“, tak to znamená, že skupina, v tomto prípade alkylová skupina, môže obsahovať 1 atóm uhlíka, 2 atómy uhlíka, 3 atómy uhlíka atď., až - vrátane - 20 atómov uhlíka). Výhodne má alkyl strednú veľkosť, t. j. od 1 do 10 atómov uhlíka. Najlepšie ide o nižší alkyl majúci 1 až 4 atómy. Alkylová skupina môže byť substituovaná alebo nesubstituovaná. Keď je substituovaná, potom je substituentom výhodne jedna alebo viacej skupín vybraných zo skupiny zahŕňajúcej trihalogénalkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, tiohydroxy, tioalkoxy, tioaryloxy, tioheteroaryloxy, tioheteroalicykloxy, kyano, halogén, nitro, karbonyl, tiokarbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, O-tiokarbamyl, N-tiokarbamyl, C-amido, C-tioamido, N-amid, C-karboxy, O-karboxy, sulfinyl, sulfonyl, sulfónamido, trihalogénmetánsulfónamido, trihalogénmetánsulfonyl a ich kombinácie, a päť až šesťčlenný heteroalicyklický kruh.

„Cykloalkylová“ skupina označuje monocyklický alebo fúzovaný kruh (t. j. kruhy, ktoré majú spoločný pár atómov uhlíka) obsahujúci iba atómy uhlíka, kde jeden alebo viac kruhov nemá úplne konjugovaný systém pí-elektrónov. Príklady cykloalkylových skupín sú cyklopropán, cyklobután, cyklopentán, cyklopentén, cyklohexán, cyklohexadién, cykloheptán, cykloheptatrién a adamantán. Cykloalkylová skupina môže byť substituovaná alebo nesubstituovaná. Keď je substituovaná, potom je substituentom výhodne jedna alebo viacej skupín vybraných zo skupiny zahŕňajúcej alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, tiohydroxy, tioalkoxy, tioaryloxy, tioheteroaryloxy, tioheteroalicykloxy, kyano, halogén, nitro, karbonyl, tiokarbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, O-tiokarbamyl, Ntiokarbamyl, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-karboxy, O-karboxy, sulfinyl, sulfonyl, sulfónamido, trihalogénmetánsulfónamido, trihalogénmetánsulfonyl, silyl, guanyl, guanidino, ureido, fosfonyl, amino a NR^xR^y, kde R^x a R^y sú rovnaké, ako boli definované skôr.

„Alkenylová“ skupina je alkylová skupina, ako bola definovaná, obsahujúca aspoň dva atómy uhlíka a aspoň jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík.

„Alkinylová“ skupina je alkylová skupina, ako bola definovaná, obsahujúca aspoň dva atómy uhlíka a aspoň jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík.

„Hydroxy“ skupina označuje -OH skupinu.

„Alkoxy“ skupina označuje tak -O-alkylovú, ako aj -O-cykloalkylovú skupinu, ako boli definované.

„Aryloxy“ skupina označuje -O-arylovú a O-heteroarylovú skupinu, ako boli definované.

„Heteroaryloxy“ skupina označuje heteroaryl-O- skupinu, kde heteroaryl bol definovaný.

„Heteroalicykloxy“ skupina označuje heteroalicyklus-O-skupinu s heteroalicyklom, ako bol definovaný.

„Tiohydroxy“ skupina označuje -SH skupinu.

„Tioalkoxy“ skupina označuje tak S-alkylovú, ako aj -S-cykloalkylovú skupinu, ako boli definovaná.

„Tioaryloxy“ skupina označuje tak -S-arylovú, ako aj -S-heteroarylovú skupinu, ako boli definovaná.

„Tioheteroaryloxy“ skupina označuje heteroaryl-S- skupinu s heteroarylom, ako bol definovaný.

„Tioheteroalicykloxy“ skupina označuje heteroalicyklus-S-skupinu s heteroalicyklom, ako bol definovaný.

„Karbonylová“ skupina označuje -C(=O)-R skupinu, kde R” je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl (naviazaný prostredníctvom uhlíka kruhu) a heteroalicyklus (naviazaný prostredníctvom uhlíka kruhu), kde každý z nich je rovnaký, ako je definovaný.

„Aldehydová“ skupina označuje karbonylovú skupinu, kde R je vodík.

„Tiokarbonylová“ skupina označuje -C(=S)-R skupinu, kde R” je rovnaký, ako bol definovaný.

„Keto“ skupina označuje a -CC(=O)C- skupinu, kde uhlík na jednej alebo obidvoch stranách CO môže byť alkyl, cykloalkyl, aryl alebo uhlík heteroarylovej, alebo heteroalicyklickej skupiny.

„Trihalogénmetánkarbonylová“ skupina je Z₃CC(=O)- skupina, kde uvedený Z je halogén.

„C-karboxy“ skupina je -C(=O)O-R skupina, kde R je rovnaký, ako bol definovaný.

„O-karboxy“ skupina je RC(-O)O- skupina, kde R” je rovnaký, ako bol definovaný.

„Karboxylová kyselina“ je C-karboxy skupina, v ktorej je R” vodík.

„Trihalogénmetylová“ skupina je -CZ₃ skupina, kde Zje halogénová skupina, ako bola definovaná.

„Trihalogénmetánsulfonylová“ skupina je Z₃CS(=O)2- skupina, kde Zje rovnaký, ako bol definovaný.

„Trihalogénmetánsulfónamido“ skupina je Z₃CS(=O)₂NR^X- skupina, kde Z a R* sú rovnaké, ako boli definované.

„Sulfinylová“ skupina je -S(O)-R” skupina, kde R je rovnaký, ako bol definovaný a okrem toho môže byť iba väzba; t. j. -S(O)-.

„Sulfonylová“ skupina je -S(=O)₂R skupina, kde R” je rovnaký, ako bol definovaný, a okrem toho môže byť iba väzba; t. j. -S(O)₂-.

„S-sulfónamidová“ skupina je S-(=O)₂NR^xR^y, kde R^x a R^y sú rovnaké, ako boli definované.

„N-sulfónamidová“ skupina označuje RS(=O)₂NR_X- skupinu, kde R_x je rovnaký, ako bol definovaný.

„O-karbamylová“ skupina označuje -OC(=O)NR^xR^y skupinu, kde R^x a R^y sú rovnaké, ako boli definované.

„N-karbamylová“ skupina označuje R^xOC(=O)NR^y skupinu, kde R^x a R^y sú rovnaké, ako boli definované.

„O-tiokarbamylová“ skupina označuje -OC(=S)NR^xR^y skupinu, kde R^x a R^y sú rovnaké, ako boli definované.

„N-tiokarbamylová“ skupina označuje R^xOC(=S)NR^y- skupinu, kde R^x a R^y sú rovnaké, ako boli definované.

„Amino“ skupina označuje -NH₂ skupinu.

„C-amido“ skupina označuje -C(=O)NR^xR^y skupinu, kde R^x a R^y sú rovnaké, ako boli definované.

„C-tioamido“ skupina označuje -C(=S)NR^xR^y skupinu, kde R^x a R^y sú rovnaké, ako boli definované.

„N-amido“ skupina označuje R^xC(=O)NR^y- skupinu, kde R^x a R^y sú rovnaké, ako boli definované.

„Ureido“ skupina označuje -NR^xC(=O)NR^yR^y2 skupinu, kde R^x a R^y sú rovnaké, ako boli definované, a R^y2 je definovaný rovnako ako R^x a R^y.

„Guanidino“ skupina označuje -R^XNR(=N)N R^yR^x skupinu, kde R^x, R^y a R^y2 sú rovnaké, ako boli definované.

„Guanylová“ skupina označuje R^xR^yNC(=N)- skupinu, kde R^x a R^y sú rovnaké, ako boli definované.

„Kyano“ skupina označuje -CN skupinu.

„Silylová“ skupina označuje a -Si(R'')₃, kde R” je rovnaký, ako bol definovaný.

„Fosfonylová“ skupina označuje P(=O)(OR^X)₂, kde R^x je rovnaký, ako bol definovaný.

„Hydrazino“ skupina označuje -R^xNR^yR^y2, kde R^x, R^y a R^y2 sú rovnaké, ako boli definované.

Akékoľvek dve susediace R skupiny sa môžu kombinovať za vzniku ďalšieho arylového, cykloalkylového, heteroarylového alebo heterocyklického kruhu fúzovaného na kruh pôvodne nesúci tieto R skupiny.

V odbore je známe, že dusíkové atómy v heteroarylových systémoch sa môžu „podieľať na dvojitej väzbe heteroarylového kruhu“, a to znamená, že dvojité väzby v dvoch tautomémych štruktúrach, ktoré obsahujú päťčlenné heteroarylové kruhové skupiny. Toto určuje, či môžu byť atómy dusíka substituované, ako je dobre známe v odbore. Opis a objavy predkladaného vynálezu sú založené na všeobecných princípoch chemickej väzby. Je zrejmé, že patentové nároky nezahŕňajú zlúčeniny, o ktorých je známe, že sú nestabilné alebo že nemôžu existovať.

Fyziologicky prijateľné soli a proliečivá opísaných zlúčenín spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu. Termín „farmaceutický prijateľné soli“, ako je tu použitý, zahŕňa netoxické adičné soli s bázami. Medzi vhodné soli patria soli odvodené od organických a anorganických kyselín, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyslina fosforečná, kyselina sírová, kyselina metánsulfónová, kyselina octová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina sulfmová, kyselina citrónová, kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina sorbová, kyselina akonitová, kyselina salicylová, kyselina fialová a podobne. Termín „farmaceutický prijateľné soli“, ako je tu použitý, tiež zahŕňa soli acidických skupín, ako je karboxylová skupina, s protiiónmi, ako je amónium, soli alkalických kovov, najmä draslíka alebo sodíka, soli kovov alkalických zemín, najmä vápnika alebo horčíka, a soli s vhodnými organickými bázami, ako sú nižšie alkylamí15 ny (metylamín, etylamín, cyklohexylamín a podobne) alebo so substituovanými nižšími alkylamínmi (napr. hydroxyl-substituovanými alkylamínmi, ako je dietanolamín, trietanolamín alebo tris-(hydroxymetyl)aminometán), alebo s bázami, ako je piperidín alebo morfolín.

V spôsobe podľa predkladaného vynálezu termín „antivírusovo účinné množstvo“ označuje celkové 5 množstvo každej aktívnej zložky, ktoré je dostatočné na dosiahnutie priaznivého účinku pre pacienta, t. j. dosiahnutie zlepšenia akútneho stavu, ktorého príčinou je HIV infekcia. Pri použití pre jednotlivé aktívne zložky sa tento termín vzťahuje k jednotlivej aktívnej zložke. Pri použití pre kombináciu sa tento termín vzťahuje ku kombinovanému množstvu aktívnych zložiek, ktoré majú terapeutický efekt, či sú podávané v kombinácii sériovo alebo simultánne. Termíny „liečba, liečenie“ označujú prevenciu alebo zmiernenie ochorení asocio10 vaných s HIV infekciou.

Predkladaný vynález sa tiež týka kombinácií zlúčenín s jedným alebo viacerými činidlami použiteľnými v liečbe AIDS. Napríklad zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podané - pred alebo po - v kombinácii s účinnými množstvami antivirotík proti AIDS, imunomodulátorov, antiinfekčných liekov alebo vakcín, ako sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

ANTIVIROTIKÁ

Názov lieku	Výrobca	Indikácia
097	Hoechst/Bayer	HIV infekcie AIDS, ARC (ne-nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy (RT)
Amprenivir 141 W94 GW 141	Glaxo Wellcome	HIV infekcie AIDS, ARC (inhibítor proteázy)
Abacavir (1592U89) GW 1592	Glaxo Wellcome	HIV infekcie AIDS, ARC (RT inhibítor)
Acemannan	Carrington Labs (Irving, TX)	ARC
Acyclovir	Burroughs Wellcome	HIV infekcie, AIDS, ARC, v kombinácii s AZT
AD-439	Tanox Biosystems	HIV infekcie, AIDS, ARC
AD-519	Tanox Biosystems	HIV infekcie, AIDS, ARC
Adefovir dipivoxil AL-721	Gilead Sciences Ethigen (Los Angeles, CA)	HIV infekcie, ARC, PGL, HIV pozitívny, AIDS
Alpha Interferón	Glaxo Wellcome	Kaposiho sarkóm, HIV v kombinácii s w/Retrovir
Ansamycín LM427	Adria Laboratories (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT)	ARC
Protilátka, ktorá neutralizuje pH-labilný alfa aberentný interferón	Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD)	AIDS, ARC
AR 177	Aronex Pharm	HIV infekcie, AIDS, ARC
Beta-fluor-ddA	Naťl Cancer Inštitúte	ochorenia asociované s AIDS
BMS-232623 (CGP-73547)	Bristol-Myers Squibb/Novartis	HIV infekcie, AIDS, ARC (inhibítor proteázy)
BMS-234475 (CGP-61755)	Bristol-Myers Squibb/Novartis	HIV infekcie, AIDS, ARC (inhibítor proteázy)
CI-1012	W amer-Lam bert	infekcie HIV-1
Cidofovir	Gilead Science	CMW retinitis, herpes, papilomavirus
Curdlan-sulfát	AJI Pharma USA	HIV infekcie
Cytomegalovírusový Imunoglobín	Medlmmune	CMV retinitis
Cytovene	Syntex	poruchy zraku
Ganciclovir		CMV, periférny CMV, retinitis
Delaviridin	Pharmacia-Upjohn	HIV infekcie, AIDS, ARC, (RT inhibítor)
Dextrán-sulfát	Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japan)	AIDS, ARC, HIV pozitívny, asympt.

Názov lieku	Výrobca	Indikácia
ddC Dideoxycytidín	Hoffman-La Roche	HIV infekcie, AIDS, ARC
ddl Dideoxyinozín	Bristol-Myers Squibb	HIF infekcie, AIDS, ARC kombinácie s AZT/d4T
DMP-450	AVID (Camden, NJ)	HIV infekcie, AIDS, ARC (inhibítor proteázy)
Efavirenz (DMP 266) (-)6-chlór-4-(S)cykIopropyletinyl-4(S)-trifluórmety 1-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoxazín-2-ón, STOCRINE	DuPont Merck	HIV infekcie, AIDS, ARC (nenukleozidový RT inhibítor)
EL10	Elán Corp, PLC (Gainesville, GA)	HIV infekcie
Famciclovir	Smith Kline	herpes zoster, herpes simplex
FTC	Emory University	HIV infekcie, AIDS, ARC (inhibítor reverznej transkriptázy)
GS 840	Gilead	HIV infekcie, AIDS, ARC (inhibítor reverznej transkriptázy)
HBY097	Hoechst Marion Rousel	HIV infekcie, AIDS, ARC (nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy)
Hypericín	VIMRx Pharm.	HIV infekcie, AIDS, ARC
Rekombinantný ľudský Interferon Beta	Triton Biosciences (Almeda, CA)	AIDS, Kaposiho sarkóm, ARC
Interferon alfa-n3	Interferon Sciences	AIDS, ARC
Indinavir	Merck	HIV infekcie, AIDS, ARC, asymptomatiti HIV pozitívny, tiež v komb. s AZT/ddI/ddC
ISIS2922	ISIS Pharmaceuticals	CMV retinitis
KNI-272	Naťl Cancer Inštitúte	ochor. asoc. s HIV
Lamivudine, 3TC	Glaxo Wellcome	HIV infekcie, AIDS, ARC, inhibítor reverznej transkriptázy); tiež s AZT
Lobucavir	Bristol-Myers Squibb	CMV infekcie
Nelfinavir	Agouron Pharmaceuticals	HIF infekcie, AIDS, ARC (inhibítor proteázy)
Nevirapine	Boehering Ingleheim	HIF infekcie, AIDS, ARC (RT inhibítor)
Novapren	Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH)	HIV inhibítor
Peptide T-Oktapeptidová sekvencia	Panisula Labs (Belmont, CA)	AIDS
Trisodium- Pfosfonoformáte	Astra Pharm. Products,Inc.	CMV retinitis, HIV infekcie, iné CMV infekcie
PNU-140690	Pharmacia Upjohn	HIV infekcie, AIDS, ARC (inhibítor proteázy)
Probucol	Vyrex	HIV infekcie, AIDS
RBC-CD4	Sheffield Med. Tech (Houston, TX	HIV infekcie, AIDS, ARC
Ritonavir	Abbott	HIV infekcie, AIDS, ARC (inhibítor proteázy)
Saquinavir	Hoffmann La Roche	HIV infekcie, AIDS, ARC (inhibítor proteázy)
Stavudine; d4T Didehydrodeoxy-tymidín	Bristol-Myers Squibb	HIV infekcie, AIDS, ARC
Valaciclovir	Glaxo Wellcome	Genitálny HSV & CMV infekcie

Názov lieku	Výrobca	Indikácia
Virazol	Viratek/ICN	symptomatičný HIV pozit. LAS,
Ribavirín	(Costa mesa, CA)	ARC
VX-487	Vertex	HIF infekcie, AIDS, ARC
Zalcitabín	Hoffmann-La Roche	HIV infekcie, AIDS, ARC s AZT
Zidovudín; AZT	Glaxo Wellcome	HIV infekcie, AIDS, ARC, Kaposiho sarkóm, v kombinácii s ďalšou terapiou

IMUNOMODULÁTORY

Názov lieku	Výrobca	Indikácia
AS-101	Wyeth-Ayerst	AIDS
Bropirimin.e	Pharmacia Upjohn	Pokročilý AIDS
Acemannan	Carrington Labs, Inc. (Irving, TX)	AIDS, ARC
CL246,738	American Cyanamid Lederle Labs	AIDS, Kaposiho sarkóm
EL10	Elán Corp, PLC (Gainesville, GA)	HIV infekcie
FP-21399	Fuki ImmunoPharm	Blokuje fúziu HIV s CD4+ bunkami
Gamma Interferón	Genetech	ARC, v kombinácii s w/TNF (tumor nekrozis faktorom)
Faktor stimulujúci kolónie granulocytov-makrofágov	Genetics Inštitúte Sandoz	AIDS
Faktor stimulujúci kolónie granulocytov-makrofágov	Hoechst-Rousel Immunex	AIDS
Faktor stimulujúci kolónie granulocytov-makrofágov	Schering-Plough	AIDS, komb. s w/AZT
HIV Core Particle Immunostimulant	Rorer	seropozit. HIV
IL-2 Interleukin-2	Cetus	AIDS, komb. s w/AZT
IL-2 Interleukin-2	Hoffman-La Roche Immunex	AIDS, ARC, HIV, v komb. s w/AZT
IL-2 Interleukin-2 (aldeslukín)	Chiron	AIDS, zvyšuje počet CD4+ buniek
Imunoglobulín Introvenózny (ľudský)	Cutter Biological (Berkeley,CA)	pediatrický AIDS v komb. s w/AZT
IMREG-1 (New Orleans, LA)	Imreg	AIDS, Kaposiho sarkóm, ARC, PGL
IMREG-2 (New Orleans, LA)	Imreg	AIDS, Kaposiho sarkóm, ARC, PGL
Imuthiol Dietyl Ditio Karbamát	Marieux Inštitúte	AIDS, ARC
Alfa-2 interferón	Schering Plough	Kaposiho sarkóm W/AZT, AIDS
Metionín Enkefalín	TNI Pharmaceutical (Chicago, OL)	AIDS, ARC
MTP-PE Muramyl-T ripeptide	Ciba-Geigy Corp.	Kaposiho sarkóm
Granulocyte Stimulating Factor	Amgen	AIDS, v komb. Colony s w/AZT
Remune	Imune Response Corp.	imunoterapeutikum
rCD4 Recombinat Soluble Human CD4	Genentech	AIDS, ARC
rCD4-IgG hybridy		AIDS, ARC

Recombinat Soluble Human CD4	Biogen	AIDS, ARC
Interferón Alfa 2a	Hoffman-La Roche	Kaposiho sarkóm, AIDS, ARC, v komb. sw/ZT
SK&F106528 Soluble T4	Smith-Kline	HIV infekcia
Thymopentín	Immunobiology Research Inštitúte (Annandale, NJ)	HIV infekcia
Tumor Necrosis Factor; TNF	Genentech	ARC, v kombinácii s w/gama inteferónom

ANTI-INFEKČNÉ LIEKY

Názov lieku	Výrobca	Indikácie
Clindamycín s Primaquinom	Pharmacia Upjohn	PCP
Fluconazol	Pfizer	Cryptokoková meningitis, kandidóza
Pastille Nystatín Pastille	Squibb Corp.	Prevencia orálnej kandidózy
Omidyl Eflomitine	Merrell Dow	PCP
Pentamidine Izetionate (IM & IV)	LyphoMed (Rosemont, IL)	Liečba PCP
Trimethoprim		Antibakteriálny
T rimetoprim/ sulfa		Antibakteriálny
Piritrexim	Borroughs Wellcome	liečba PCP
Pentamidine Isetionate na inhaláciu	Fisons Corporation	profylaxia PCP
Spiramycín	Rhone-Poulenc	Kryptosoridiová hnačka
Intraconazo le-R51211	Janssen-Pharm.	Histoplazmóza Kryptokoková meningitis
Trimetrexate	Warner-Lambert	PCP
Daunorubicín	NeXstar, Sequus	Kaposiho sarkóm
Recombinant Human Erytropoietín	Ortho Pharm. Corp.	Ťažká anémia spojená s terapiou AZT
Recombinant Human Growth Hormone	Serono	Chátranie spojené s AIDS, kachexia
Megestrol Acetate	Bristol-Myers Squibb	Liečba anorexie spojená s AIDS
Testosterón	Alza, Smith Kline	kachexia pri AIDS
Totálna enterálna výživa	Norwich Eaton Pharmaceuticals	Hnačka a malobsorpcia súvisiace s AIDS

Ďalej zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť použité v kombinácii s inou triedou zlúčenín na liečbu

AIDS, ktoré sú označované ako inhibítory vstupu HIV. Príklady takýchto inhibítorov vstupu HIV sú opísané v DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12.); str. 1355 - 1362; CELL, Vol. 9, str. 243 - 246, Oct. 29, 1999, a DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, May 2000, str. 183 - 194.

Je nutné si uvedomiť, že rozsah kombinácií zlúčenín podľa predkladaného vynálezu s AIDS antivirotikami, imunomodulátormi, anti-infekčnými činidlami, inhibítormi vstupu HIV alebo vakcínami nie je obmedze10 ný na zoznam uvedený v uvedenej tabuľke, ale že medzi tieto kombinácie patrí v podstate akákoľvek kombinácia s akoukoľvek farmaceutickou kompozíciou použiteľnou na liečbu AIDS.

Výhodné kombinácie sú simultánne alebo alternujúce liečby s použitím zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a inhibítora HIV proteázy a/alebo ne-nukleozidového inhibítora HIV reverznej transkriptázy. Voliteľnou štvrtou zložkou v kombinácii je nukleozidový inhibítor HIV reverznej transkriptázy, ako je AZT,

3TC, ddC alebo ddl. Výhodným inhibítorom HIV proteázy je indinavir, ktorý je sulfátovou soľou N-(2(R)-hydroxy-l-(S)-indanyl)-2(R)-ŕénylmetyl-4-(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridyl-metyl)-2(S)-N'-(terc-butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamid-etanolátu, a je syntetizovaný podľa U. S. 5 413 999. Indinavir je zvyčajne podávaný v dávke 800 mg tri razy denne. Ďalšími výhodnými inhibítormi proteázy sú nelfinavir a ritonavir. Iným výhodným inhibítorom HIV proteázy je saquinavir, ktorý je podávaný v dávke 600 alebo 1200 mg tri razy denne. Výhodným ne-nukleozidovým inhibítorom HIV reverznej transkriptázy je efavirenz. Príprava ddC, ddl a ATZ je tiež opísaná v EPO 0 484 071. Tieto kombinácie môžu mať neočakávané účinky v obme19 dzení šírenia a veľkosti infekcie HIV. Výhodnými kombináciami sú nasledujúce kombinácie: (1) indinavir s efavirenzom, a, prípadne, AZT a/alebo 3TC a/alebo ddi a/alebo ddC; (2) indinavir, a jeden z AZT a/alebo ddi, a/alebo ddC, a/alebo 3TC, výhodne indinavir a AZT a 3TC; (3) stavudín a 3TC a/alebo zidovudín; (4) zidovudín a lamivudín a 141W94 a 1592U89; (5) zidovudín a lamivudín.

V takýchto kombináciách môžu byť zlúčenina podľa predkladaného vynálezu a ďalšie aktívne činidlá podané samostatne alebo spoločne. Ďalej podanie akejkoľvek zložky môže byť uskutočnené pred, súčasne s alebo po podaní inej zložky.

Príprava a anti-HIV aktivita nových azaindolpiperazíndiamidových analógov vzorca (I) je zhrnutá v nasledujúcich schémach 1 - 64.

Skratky

Nasledujúce skratky, ktoré sú väčšinou bežnými skratkami známymi v odbore, sú použité v opise a príkladoch predkladaného vynálezu. Niektoré použité skratky majú nasledujúce významy:

h	= hodina
1.1.	= izbová teplota
mol	= mol
mmol	= milimol
g	= gram
mg	= miligram
ml	= mililiter
TFA	= kyselina trifluóroctová
DCA	= 1,2-dichlóretán
CH₂C1₂	= dichlórmetán
TPAP	= tetrapropylamónium-perrutenát
THF	= tetrahydrofurán
DEPBT	= 3-(dietoxyfosforyloxy)-l ,2,3-benzotriazín-4(3H)-ón
DMAP	= 4-dimetylaminopyridín
P-EDC	= polymér nesúci l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid
EDC	= 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3 -etylkarbodiimid
DMF	= Ν,Ν-dimetylformamid
Hunigova báza	= N,N-diizopropyletylamín
MCPBA	= kyselina meta-chlórpenbenzoová
Azaindol	= lH-pyrolo-pyridín
4-azaindol	= lH-pyrolo[3,2-b]pyridín
5-azaindol	= lH-pyrolo[3,2-c]pyridín
6-azaindol	= lH-pyrolo[2,3-c]pyridín
7-azaindol	= lH-pyrolo[2,3-b]pyridín
PMB	= 4-metoxybenzyl
DDQ	= 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinón
OTf	= trifluórmetánsulfonoxy
NMM	= 4-metylmorfolín
PIP-CoPH	= 1-benzo ylpiperazín
NaHMDS	= nátrium-hexametyldisilazid
EDAC	= l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid
TMS	= trimetylsilyl
DCM	= dichlórmetán
DCE	= dichlóretán
MeOH	= metanol
THF	= tetrahydrofurán
EtOAc	= etyl-acetát
LDA	= lítium-diizopropylamid
TMP-Li	= 2,2,6,6-tetrametylpiperidinyl-lítium
DME	= dimetoxyetán
DIBALH	= diizobutylalumínium-hydrid
HOBT	= 1-hydroxybenzotriazol
CBZ	= benzyloxykarbonyl
PCC	= pyridínium-chlórchromát
Chemické reakcie

Predkladaný vynález zahŕňa zlúčeniny vzorca (I), ich farmaceutické prostriedky a ich použitie u pacien20 tov s HIV infekciou alebo rizikových z hľadiska HIV infekcie. Zlúčeniny vzorca (I) zahŕňajú ich farmaceutický prijateľné soli.

Všeobecné postupy na prípravu substituovaných azaindolpiperazíndiamidov vzorca (I) a medziproduktov vhodných na ich syntézu sú opísané v nasledujúcich schémach.

Schéma 1

NO₂

THF

Stupeň A ^MgBr

Stupeň B

AICI₃

CICOCOOMe

CH₂CI₂

5a

Stupeň A v schéme 1 znázorňuje syntézu aza-indolového medziproduktu 2, pomocou dobre známej Bartoliho reakcie, v ktorej vinylmagnéziumbromid reaguje s nitroskupinou arylu alebo heteroarylu, ako je v zlúčenine 1, za získania päťčlenného kruhu obsahujúceho dusík, ktorý je uvedený. Niektoré odkazy na uvedenú transformáciu sú: Bartoli C. et al. a) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129. b) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1991, 2757. c) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1991, 657. d) Synthesis (1999), 1954. Vo výhodnom postupe sa roztok vinylmagnéziumbromidu v THF (zvyčajne 1,0 M, ale od 0,25 do 3,0 M) pridá po kvapkách do roztoku nitro-pyridínu v THF pri teplote -78 °C a v inertnej atmosfére dusíka alebo argónu. Po dokončení adície sa reakčná teplota zvýši na -20 °C a zmes sa mieša počas približne 12 hodín a potom sa reakcia utlmí 20 % vodným roztokom chloridu amónneho. Reakčná zmes sa extrahuje etyl-acetátom a potom sa spracuje typickým spôsobom s použitím sušiaceho činidla, ako je bezvodý síran horečnatý alebo síran sodný. Produkty sa zvyčajne prečistia s použitím chromatografie cez silikagél. Najlepšie výsledky sú zvyčajne dosiahnuté s použitím čerstvo pripraveného vinylmagnéziumbromidu. V niektorých prípadoch môže byť vinylmagnéziumchlorid použitý namiesto vinylmagnéziumbromidu.

Substituované azaindoly môžu byť pripravené spôsobmi opísanými v literatúre alebo môžu byť získané z komerčných zdrojov. V literatúre existuje veľa metód na uskutočnenia stupňa A a konkrétnych príkladov je príliš veľa na to, aby mohli byť uvedené. Medzi alternatívne spôsoby syntézy aza-indolov podľa stupňa A patria, napríklad, spôsoby opísané v nasledujúcich odkazoch (a - k, ďalej): a) Prokopov, A. A.; Yakhontov, L. N. Khim.-Far. Zh. 1994, 28(7), 3051; b) Lablache-Combier, A. Heteroaromatics. Photoinduced Electron Transfer 1988, Pt. C, 134-312; c) Saify, Zafar Said. Pak. J. Pharmacol. 1986, 2(2), 43-6; d) Bisagni, E. Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem. 1972, 4, 439-45; e) Yakhontov, L. N. Usp. Khim. 1968, 37(7), 1258-87; í) Willette, R. E. Advan. Heterocycl. Chem. 1968, 9, 27-105; g) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Tetrahedron 1993, 49/33), 7337-52; h) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 3 59-67; i) Spivey, A.C.; Fekner, I.; Spey, S. E.; Adams, H., J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; j) Spivey,

A. C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Let. 1998, 39(48), 8919-8922; k) Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic press) 1991, Vol. 52, str. 235-236 a odkazy v nich citované.

Stupeň B. Medziprodukt 3 môže byť pripravený reakciou aza-indolu, medziproduktu 2, s nadbytkom CICOCOOMe, v prítomnosti A1C1₃ (chloridu hlinitého) (Sycheva et at, odkaz 26, Sycheva, T. V.; Rubtsov, N. M.; Sheinker, Yu. N.; Yakhontov, L. N. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactamlactim tautomerizsm in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin.; 1987, 100-106). Typicky sa použije interné rozpúšťadlo, ako je CH₂C1₂, ale je možné použiť aj rozpúšťadlá ako je THF, Et₂O, DCE, dioxán, benzén alebo toluén, samostatne alebo v kombinácii. Ďalšie oxalátové estery, ako je etyl alebo benzyl mono ester kyseliny šťaveľovej, môžu byť tiež dostatočné pre uvedené spôsoby. Viac lipofilné estery uľahčujú izoláciu počas vodnej extrakcie. Fenolové alebo substituované fenolové (ako je pentafluórfenolové) estery umožňujú priamu kondenzáciu na HW(C=O)A skupinu, ako je piperazín, v stupni D, bez aktivácie. Lewisove kyseliny ako katalyzátory, ako je stannum-tetrachlorid, chlorid titaničitý, chlorid hlinitý, sa použijú v stupni B, a najvýhodnejšie sa použije chlorid hlinitý. Alternatívne azaindol reaguje s Grignardovým činidlom, ako je MeMgl (metyl-magnézium-jodid), metyl-magnézium-bromid alebo etyl-magnézium-bromid, a s halogenidom zinku, ako je ZnCl₂ (chlorid zinočnatý) alebo bromid zinočnatý, a potom nasleduje pridanie mono-esteru oxalylchloridu, ako je CICOCOOMe (metylchlóroxoacetát) alebo iného uvedeného esteru, za získania glyoxylového esteru aza-indolu (Shadrina et al., odkaz 26). Estery kyseliny šťaveľovej, ako je metyl-oxalát, etyl-oxalát alebo iné, môžu byť tiež použité. Aprotické rozpúšťadlo, ako je CH₂C1₂, Et₂O, benzén, toluén, DCE, a podobne, môže byť použité pre túto sekvenciu reakcií samostatne alebo v kombinácii. Okrem mono-esterov oxalyl- chloridu môže oxalyl-chlorid sám reagovať s azaindolom a potom môže ďalej reagovať s vhodným amínom, ako je derivát piperazínu (pozri napríklad schéma 52).

Stupeň C. Hydrolýza metyl-esteru (medziprodukt 3, schéma 1) vedie k zisku draselnej soli medziproduktu 4, ktorý reaguje s mono-benzoylovanými piperazínovými derivátmi, ako je uvedené v stupni D schémy 1. Niektoré typické podmienky využívajú metanolický alebo etanolický hydroxid sodný a potom opatrné okyslenie vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej s rôznou molaritou, ale IM HCl je výhodná. Okyslenie sa v mnohých prípadoch nevyužíva, ako je opísané pre výhodné podmienky. Tiež môže byť použitý hydroxid lítny alebo hydroxid draselný a rôzne množstvá vody môžu byť pridané do alkoholu. Propanoly alebo butanoly môžu byť tiež použité ako rozpúšťadlá. Ak nie je izbová teplota dostatočná, potom sa môže použiť zvýšená teplota až teploty varu. Alternatívne môže byť hydrolýza uskutočnená v nepolámom rozpúšťadle, ako je CH₂C1₂ alebo THF, v prítomnosti Tritonu B. Môžu byť použité teploty od -78 °C do teploty varu, ale výhodná je teplota -10 °C. Ďalšie podmienky pre hydrolýzu esterov sú uvedené v odkaze 41 a rôzne podmienky pre hydrolýzu esterov sú dobre známe odborníkom v odbore.

Alternatívne postupy pre stupne B a C:

Imidazóliumchlóraluminát:

Autori vynálezu zistili, že l-alkyl-3-alkylimidazóliumchlóraluminát, v iónovej tekutej forme, je všeobecne použiteľný na navodenie acylácie indolov a azaindolov Friedel-Craftsovho typu. Iónová kvapalina sa pripraví zmiešaním l-alkyl-3-alkylimidazólium-chloridu s chloridom hlinitým pri izbovej teplote za dôkladného miešania. Molámy pomer 1 : 2 alebo 1 : 3 l-alkyl-3-alkylimidazólium-chloridu ku chloridu hlinitému je výhodný. Jedným najmä výhodným imidazólium-chlóraluminátom pre acyláciu azaindolu s metyl- alebo etylchlóroxoacetátom je l-etyl-3-metylimidazólium-chlóraluminát. Reakcia sa zvyčajne uskutoční pri izbovej teplote a môže sa izolovať azaindolgiyoxolový ester. Výhodnejšia je hydrolyzácia glyoxylesteru in situ pri izbovej teplote pri dlhšom reakčnom čase (zvyčajne cez noc) za získania príslušnej glyoxylovej kyseliny na prípravu amidu (schéma 1).

Schéma 1

In silu

Príkladom experimentálneho postupuje nasledujúci postup: l-etyl-3-metylimidazólium-chlorid (2 ekv.; zakúpený od TCI; zvážený v atmosfére dusíka) sa mieša v banke s okrúhlym dnom vysušenej v piecke pri izbovej teplote v atmosfére dusíka, a pridá sa chlorid hlinitý (6 ekv.; bezvodý prášok balený v atmosfére argónu v ampuliach kúpených od Aldrich je preferovaný; je zvážený v atmosfére dusíka). Zmes sa dôkladne premieša za získania kvapaliny, do ktorej sa potom pridá azaindol (1 ekv.) a zmes sa mieša za získania homogénnej zmesi. Reakčná zmes sa pridá po kvapkách do etyl alebo metylchlóroxoacetátu (2 ekv.) a zmes sa potom mieša pri izbovej teplote počas 16 hodín. Po tomto čase sa zmes ochladí v kúpeli ľad-voda a reakcia sa utlmí opatrným pridaním nadbytku vody. Zrazenina sa prefiltruje, premyje sa vodou a suší sa vo vysokom vákuu za získania azaindolglyoxylovej kyseliny. Pre niektoré príklady môže byť potrebné použiť 3 ekvivalenty l-etyl-3-metylimidazólium-chloridu a chlóroxoacetátu.

Odkazy: (1) Welton, T. Chem. Rev. 1999, 99, 2071; (2) Surette, J. K. D.; Green, L.; Singer, R. D. Chem. 5 Commun. 1996, 2753; (3) Saleh, R. Y. WO 0015594.

Stupeň D. Kyslý medziprodukt 4 zo stupňa C schémy 1 sa naviaže na amín A(C=O)WH, výhodne v prítomnosti DEPBT (3-(dietoxyfosforyloxy)-l,2,3-benzotriazín-4(3H)-ónu) a Ν,Ν-diozopropyletylamínu, bežne označovaného ako Hunigova báza, za získania azoindolpiperazíndiamidov. DEPBT sa pripraví spôsobom podľa odkazu 28, Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett., 1999, 1, 9110 -93. Zvyčajne sa použije inertné rozpúšťadlo, ako je DMF alebo THE, ale môžu byť použité aj iné aprotické rozpúšťadlá. Skupina W je

R-IO¹?·»!

R9 J L^R12

N N

Rl6

Rl3

Ŕj5 ^14

Reakcia na vytvorenie amidovej väzby sa môže uskutočniť s použitím opísaných výhodných podmienok, opísaných EDC podmienok, alebo iných kondenzačných podmienok opísaných v predkladanom vynáleze, alebo alternatívne s použitím podmienok alebo kondenzačných činidiel na vytvorenie amidovej väzby opísaných v predkladanom vynáleze na prípravu substituentov R1-R4. Niektoré špecifické príklady sú uvedené v predkladanom vynáleze.

Mono-substituované piperazínové deriváty môžu byť pripravené s použitím dobre známych techník, ako sú postupy opísané v Desai et al., odkaz 27(a), Adamczyk et al, odkaz 27(b), Rossen et al, odkaz 27(c) a

Wang et al, 27(d).

Ďalšie postupy pre syntézu, modifikáciu a naviazanie skupín (C=O)_m-WC(O)-A sú uvedené v PCT WO 00/71535.

Schéma 2

Cl

Stupeň A no,

THF

Stupeň g

AICI₃

CICOCOOMe

CH₂C1₂

Schéma 2 poskytuje presnejší príklad transformácie opísanej v schéme 1. Medziprodukty 6 - 10 sa pripravia opísanými spôsobmi pre medziprodukty la - 5a v schéme 1. Schéma 2A je iným uskutočnením transformácií opísaných v schémach 1 a 2. Konverzia fenolu na chlorid (stupeň S, schéma 2A) sa môže uskutočniť spôsobom opísaným v Reimann, E.; Wichmann, P.; Hoefner, G; Sci. Pharm. 1996, 64(3), 637-646; a Katritzky, A. R.; Rachwal, S.; Smith, T. P.; Steel, P. J.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(3), 979-983. Stupeň T schémy 2A môže byť uskutočnený spôsobom opísaným pre stupeň A v schéme 1. Brómový medziprodukt môže byť premenený na alkoxy-, chlór- alebo fluór- medziprodukty spôsobom uvedeným v stupni U schémy 2A. Schéma 2A opisuje výhodný spôsob prípravy medziproduktu 6C alebo iných blízko príbuzných zlúčenín obsahujúcich 4-metoxy skupinu v 6-azaindolovom systéme. Keď je stupňom Ll konverzia bromidu na alkoxy deriváty, potom môže byť konverzia uskutočnená reakciou bromidu s nadbytkom metoxidu sodného v metanole so soľou medi, ako je bromid meďný, jodid meďný a kyanid meďný. Reakcia sa môže uskutočniť pri teplote od izbovej teploty do 175 °C, ale najlepšie je uskutočnená pri teplote od 115 °C do 100 °C. Reakcia sa môže uskutočniť v tlakovej nádobe alebo uzatvorenej banke na zabránenie úniku prchavých zložiek, ako je metanol. Výhodne sa použijú 3 ekv. metoxidu sodného v metanole, CuBr ako katalyzátor reakcie (0,2 až 3 ekvivalenty, najlepšie 1 ekv. alebo menej) a reakčná teplota 115 °C. Reakcia sa uskutoční v uzatvorenej skúmavke alebo uzatvorenej reakčnej banke. Konverzia bromidu na alkoxy deriváty môže byť tiež uskutočnená spôsobom opísaným v Palucki, M.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L.; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119(14), 3395-3396; Yamato, T.; Komin.e, M.; Nagano, Y.; Org. prep. Proc. Int. 1997, 29(3), 300-303; Rychnovsky, S. D.; Hwang, K.; J. Org. Chem. 1994, 59(18), 5414-5418. Konverzia bromidu na fluóroderiváty (stupeň U, schéma 2A) sa môže uskutočniť spôsobom podľa Antipin, I. S.; Vigalok, A. 1.; Konovalov, A. I.; Zh. Org. Khim. 1991, 27(7), 1577-1577; a Uchibori, Y.; Umeno, M.; Seto, H.; Qian, Z.; Yoshioka, H.; Synlett. 1992, 4, 345-346. Konverzia bromidu na chlór- deriváty (Stupeň U, Schéma 2A) sa môže uskutočniť spôsobom podľa Gilbert, E. J.; Van Vranken, D. L.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118(23), 5500-5501; Mongin, F.; Mongin, O.; Trecourt, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(37), 6695-6698; a O'Connor, K. ,T.; Burrows, C. J.; J. Org. Chem. 1991, 56/3), 1344-1346. Stupne V, W a X schémy 2A sa uskutočnia spôsobmi opísanými pre stupne B, C a D schémy 1, v príslušnom poradí, ako sú spôsoby uvedené v schéme 2B a schéme 2C.

Schéma 2A

DEPBT, (i-Pr)₂NEt DMF

Schéma 2B

X = OR, F, Cl

NO,

AICI₃, CICOCOOMe CH₂CI₂ alebo

MeMgBr, ZnCI₂CICOCOOMe

Stupeň V

Stupeň W

KOH

DEPBT, (i-Pr)₂NEt

DMF

Schéma 2C

OH

NO₂ Stupeň T ^MgBr

X = OR, F, Cl

DEPBT, (l-Pr)₂NEt DMF

Schéma 3

Schéma 3 ukazuje syntézu 4-azaindolových derivátov lb-Sb, 5-azaindolových derivátov lc-5c a 7-azaindolových derivátov ld-5d. Spôsoby použité pre syntézu zlúčenín lb-5b, lc-5c a ld-5d sú rovnaké, ako spô5 soby použité pre syntézu zlúčenín la-5a, ktoré sú opísané v schéme 1. Pre schému 3 je potrebné si uvedomiť, že lb sa použije pre syntézu 2b-5b, lc pre syntézu 2c-5c a ld pre syntézu 2d-5d.

Zlúčeniny, ktoré obsahujú jeden karbonyl medzi azaindolom a skupinou W, môžu byť pripravené spôsobom podľa Kelarev, V. I.; Gasanov, S. Sb.; Karakhanov, R. A.; Polivin, Yu. N.; Kuatbekova, K. P.; Panina, M. E.; Zh. Org. Khim 1992, 28(12), 2561-2568. V tomto spôsobe azaindoly reagujú s trichlóracetyl10 chloridom v pyridíne a potom s KOH v metanole za získania 3-karbometoxy-azaindolov uvedených v schéme 4, ktoré môžu byť potom hydrolyzované na kyselinu a použité v kondenzačnej sekvencii s HW(C=O)A za získania zlúčeniny vzorca (1), v ktorej jediná karbonylová skupina spája azaindolovú skupinu a skupinu W.

Schéma 4

Alternatívnym spôsobom na uskutočnenie sekvencie uvedenej v stupňoch B-D (uvedeným v schéme 5) je reakcia azindolu, ako je zlúčenina 11, získaného spôsobom opísaným v literatúre alebo z komerčných zdrojov, s MeMgl a ZnCl₂, po ktorej nasleduje pridanie C1COCOC1 (oxalyl-chloridu) v THF alebo Et₂O, za získania glyoxylchloridu azaindolu 12a, a acylchloridu azaindolu 12b. Získaná zmes glyoxylchloridu azaindolu a acyl- chloridu azaindolu potom kondenzuje s mono-benzoylovanými derivátmi piperazínu pri alkalických podmienkach, za získania produktov stupňa D ako zmesi zlúčenín 13a a 13b, v ktorých jedna alebo dve kar10 bonylové skupiny spájajú azaindol a skupinu W. Separácia pomocou chromatografických metód, ktoré sú dobre známe v odbore, vedie k zisku čistých zlúčenín 13a a 13b. Táto sekvencia je zhrnutá v nasledujúcej schéme 5.

Schéma 5

H.

pyridín.

13a a 13b n = 1 alebo 2

Schéma 6

Schéma 6 znázorňuje všeobecný spôsob na modifikáciu substituenta A. Kondenzácia H-W-C(O)OtBu s použitím opísaných podmienok pre W v schéme 1, poskytuje stupeň D Boc-chránený medziprodukt 15. Medziprodukt 15 sa potom zbaví chrániacich skupín reakciou s kyselinou, ako je TFA, kyselina chlorovodíková alebo kyselina mravčia, s použitím štandardných rozpúšťadiel alebo pomocných činidiel, ako je CH₂C1₂, dioxán alebo anizol, a teploty medzi -78 °C a 100 °C. Iné kyseliny, ako je vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej alebo chloristej, môžu byť tiež použité na odstránenie chrániacich skupín. Alternatívne môžu byť použité iné chrániace skupiny pre dusík na W, ako je Cbz alebo TROC, a tieto skupiny môžu byť odstránené hydrogenáciou lebo reakciou so zinkom. Stabilná silylová chrániaca skupina, ako je fenyldimetylsilyl, môže byť tiež použitá ako chrániaca skupina pre dusík na W a môže byť odstránená s použitím zdroja fluoridu, ako je tetrabutylamónium-fluorid. Nakoniec sa voľný amín naviaže na kyselinu A-C(O)OH s použitím štandardných podmienok pre kondenzáciu amín-kyselina, ako sú podmienky použité na naviazanie skupiny W alebo podmienky uvedené ďalej na tvorbu amidu na pozíciách R1-R4, za získania zlúčeniny 16.

Niektoré špecifické príklady všeobecných metód na prípravu funkcionalizovaných azaindolov alebo na interkonvertovanie funkcie na azaindoly, ktoré sú použiteľné pri príprave zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, sú uvedené na ilustráciu v nasledujúcich oddieloch. Je potrebné si uvedomiť, že predkladaný vynález zahŕňa substituované 4, 5, 6 a 7- azaindoly a že uvedené spôsoby môžu byť použiteľné na všetky uvedené série, zatiaľ čo iné sú špecifické pre jednu alebo viacej sérií. Odborník v odbore môže toto odlíšiť, ak to nie je špecificky uvedené. Veľa metód je určených pre všetky série, najmä metódy dotýkajúce sa inštalácie funkčných skupín alebo interkonverzie. Napríklad, všeobecnou stratégiou pre dodanie ďalšej funkcie podľa predkladaného vynálezu je umiestnenie alebo inštalácia halogenidu, ako je bróm, chlór alebo jód, aldehydu, kyano alebo karboxy skupiny na azaindol a potom premenenie tejto funkcie na požadovanú zlúčeninu. Najmä dôležitá je konverzia na substituované heteroarylové, arylové a amidové skupiny na kruhu.

Všeobecné postupy na funkcionalizovanie azaindolových kruhov sú uvedené v schémach 7, 8 a 9. Ako je uvedené v schéme 7, môže byť azaindol 17 oxidovaný na príslušný N-oxidový derivát 18, s použitím mCPBA (kyseliny metá chlórpenbenzovej) v acetóne alebo DMF (1 ekv., Harada et al., odkaz 29 a Antonini et al, odkaz 34). N-oxid 18 môže byť premenený na rôzne substituované azaindolové deriváty s použitím dobre známych reakčných činidiel, ako je oxychlorid fosforečný (POC1₃) (2 ekv., Schneller et al., odkaz 30), tetrametylamónium-fluorid (Me₄NF) (3 ekv.), Grignardovho reakčného činidla RMgX (R = alkyl alebo aryl, X = Cl, Br alebo I) (4 ekv., Shiotani et al., odkaz 31), trimetylsilyl-kyanid (TMSCN) (5 ekv., Min.akata et al., odkaz 32) alebo Ac₂O (6 ekv., Klemm et al., odkaz 33). Za takýchto podmienok môže byť chlór (v 19), fluór (v 20), nitril (v 22), alkyl (v 21), aromatická skupina (v 21) alebo hydroxylová skupina (v 24) vložená do pyridínového kruhu. Nitrácia azaindol-N-oxidov vedie k vloženiu nitro skupiny do azaindolového kruhu, ako je uvedené v schéme 8 (7 ekv., Antonini et al., odkaz 34). Nitro skupina môže byť potom odstránená s použitím dobre známych nukleofilných činidiel, ako je OR, NR'R² alebo SR, s použitím dobre známych spôsobov (8 ekv., Regnouf De Vains et al., odkaz 35(a), Miura et al., odkaz 35(b), Proffi et al., odkaz 35(c)). Výsledné Noxidy 26 sa ľahko redukujú na príslušný azaindol 27, s použitím chloridu fosforečného (PC1₃) (9 ekv., Antonini et al., odkaz 34 a Neši et al., odkaz 36). Podobne môžu byť nitro-substituované N-oxidy 25 redukované na azaindol 28, s použitím chloridu fosforečného (10 ekv.). Nitro skupina zlúčeniny 28 môže byť redukovaná buď na hydroxylamín (NHOH), ako je zlúčenina 29, (11 ekv., Walser et al, odkaz 37(a) a Barker et al., odkaz 37(b)), alebo na amino (NH₂) skupinu, ako je tomu v zlúčenine 30 (12 ekv., Neši et al., odkaz 36 a Ayangar et al., odkaz 38), starostlivým výberom rôznych redukčných podmienok.

Schéma 7

O o

TMSCN

PhCOCI

rov.. 5

Schéma 8

rov.. 7 ^H 18

... -f?.·

X = O, N, S 26

A alebo rov-8 ^rxAKÍ/

O- H ^rn^W<

^A EtOAc X S O, N, S

RX

N R«

H ¹27 ,0

A rov. 9

Ar -°

rov. 10 ^{a EtOAc}

O- H ¹25

N R,

H ¹28

rov. 11 rov.. 12

Alkylácia atómov dusíka v pozícii 1 azaindolového derivátu sa môže uskutočniť s použitím NaH ako bázy, DMF ako rozpúšťadla a alkyl-halogenidu alebo sulfonátu ako alkylačného činidla, podľa postupov uve5 dených v literatúre (Mahadevan et al., odkaz 39) (schéma 9).

Schéma 9

V opísaných všeobecných spôsoboch na substituovanie azaindolového kruhu môže byť každý proces 10 opakovaný a je možná kombinácia týchto procesov, vedúcich k získaniu azaindolov obsahujúcich viacej substituentov. Použitie týchto postupov vedie k zisku ďalších zlúčenín vzorca (I).

Schéma 10

Syntéza 4-aminoazaindolov, ktoré sú použiteľné prekurzory pre 4, 5 a/alebo 7-substituované azaindoly, je uvedená v schéme 10. Syntéza 3,4-dinitro-4-metylpyridínu 32 je opísaná v nasledujúcich dvoch odkazoch Achremowiczom et. al.: Achremowicz, Lucjan. Pr. Náuk. Inst. Chem. Org. Fiz. Politech. Wroclaw. 1982, 23, 3-128; Achremowicz, Lucjan. Synthesis 1975, 10, 6534. V prvom stupni schémy 10 vedie reakcia s dimetylformamid-dimetyl-acetalom v inertnom rozpúšťadle alebo za podmienok vhodných na tvorbu BatchoLeimgruberových prekurzorov k zisku cyklizačného prekurzora 33. Aj keď sa predpokladá, že tento stupeň prebehne tak, ako je uvedené, môže byť pyridin oxidovaný na N-oxid pred reakciou s použitím perkyseliny, ako je MCPBA alebo silnejšieho oxidačného činidla, ako je metatrifluórmetyl alebo kyselina metanitroperoxobenzoová. V druhom stupni schémy 10 vedie redukcia nitro skupiny s použitím, napríklad, hydrogenácie cez Pd/C katalyzátor, v rozpúšťadle, ako je MeOH, EtOH alebo EtOAc, k zisku cyklizovaného produktu 34. Alternatívne môže byť redukcia uskutočnená s použitím chloridu cínatého a HCI, hydrogenáciou cez Raneyho nikel alebo iný katalyzátor, alebo s použitím iných metód na redukciu nitro skupiny, ako sú uvedené v tomto opise.

Amino-indol 34 môže byť teraz premenený na zlúčeniny vzorca (I) napríklad pomocou diazotizácie amino skupiny a potom konverzie diazóniovej soli na fluorid, chlorid alebo alkoxy skupinu. Pozri opis takýchto konverzií, ako je uvedený v opise schém 17 a 18. Konverziu amino skupiny na požadovanú skupinu môže potom nasledovať inštalácia oxoacetopiperazínovej skupiny, s použitím opísaných štandardných spôsobov. 5- alebo 7-substitúcie azaindolu môžu vznikať v dôsledku tvorby N-oxidu v pozícii 6 a následnou konverziou na chlór za podmienok, ako je POC1₃ v chloroforme, anhydride kyseliny octovej nasledovaného POC1₃ v DMF, alebo alternatívne TsCl v DMF. Literárne odkazy na tieto a iné podmienky sú uvedené v niektorých nasledujúcich schémach v predkladanom vynáleze. Syntéza 4-bróm-7-hydroxy- alebo chránených hydoxy-4-azaindolov je opísaná ďalej a tieto sú vhodnými prekurzormi pre 4 a/alebo 7 substituované 6-aza indoly.

Syntéza 5-bróm-2-hydoxy-4-metyl-3-nitro-pyridínu 35 sa môže uskutočniť spôsobom opísaným v nasledujúcich odkazoch: Batageri, R.; Beaulieu, P. L; Llinas-Brunet, M; Ferland, J. M.; Cardozo, M.; Moss, N.; Patel, U.; Proudfoot, J. R. PCT medzinárodná prihláška WO 9931066, 1999. Medziprodukt 36 sa pripraví zo zlúčeniny 35 spôsobom opísaným v stupni 1 schémy 10. PG je voliteľná skupina chrániaca hydroxy skupinu, ako je trialylsilyl a podobne. Medziprodukt 37 sa potom pripraví zo zlúčeniny 36 selektívnou redukciou nitro skupiny v prítomnosti bromidu a následnou cyklizáciou, ako je opísaná v druhom stupni schémy 10. Fe(OH)₂v DMF s katalytickým tetrabutylamóniumbromidom môže byť tiež použitý na redukciu nitro skupiny. Bromid môže byť potom konvertovaný na fluorid pomocou nahradenia fluoridovými aniónmi alebo inými substituentmi. Zlúčeniny sa potom premenia na zlúčeniny vzorca (I) spôsobom opísaným skôr.

Schéma 11

36

Alternatívnym spôsobom na prípravu substituovaných 6-azaindolov je spôsob uvedený ďalej v schémach 12 a 13. Je potrebné si uvedomiť, že sú možné mierne modifikácie uvedeného spôsobu. Napríklad, acylačné reakcie v budúcej pozícii 3 azaindolového päťčlenného kruhu môžu byť uskutočnené pred aromatizáciou azaindolu, čo vedie k vyššiemu výťažku. Ďalej, okrem parametoxybenzylovej skupiny (PMB) môže byť prenesená benzylová skupina a tá môže byť odstránená počas tvorby azaindolu s použitím TsOH, p-Chloranilu, v benzéne ako oxidačnom činidle, ak nie je DDQ optimálne. Benzylový medziprodukt 38 bol opísaný v Ziegler et al., J. Am. Chem. Soc. 1973, 95(22), 7458. Transformácia zlúčeniny 38 na 40 je analogická k transformácii opísanej v Heterocycles 1984, 22, 2313.

Schéma 12

PMB

1)CICH₂C(O)H aq NaOH

O 2) H₂SO₄ pmB

1) NH₃, EtOH

150 C ,N PMB

Schéma 13 opisuje rôzne transformácie medziproduktu 40, ktoré nakoniec vedú k zisku zlúčenín vzorca (I). Konverzia fenolovej skupiny na inú skupinu v pozícii 4 (R₂ pozícia v schéme 13) sa môže uskutočniť nasledujúcim spôsobom: (1) konverziou fenolovej skupiny na metoxy skupinu pomocou oxidu strieborného Mel alebo diazometánu; (2) konverziou fenolovej hydroxy skupiny na chlór s použitím ZnCl₂ a N,N-dimetylanilínu v CH₂C1₂ alebo PC1₅ a POC1₃ spoločne; (3) konverziou fenolovej hydroxy skupiny na fluór s použitím dietylamínu-SF₃, ako je opísané v Org. Prep. Proc. Ing. 1992, 24(1), 55-57. Spôsob opísaný v EP 427603, 1991, využívajúci chlórmravčan a HF, môže byť tiež použitý. Sú možné aj iné transformácie. Napríklad môže byť fenol premenený na triflát s použitím štandardných metód a môže byť použitý v opísaných kondenzačných chemických reakciách.

(1) Alkylácia ketónu na inštaláciu R₃ (2) DDQ oxidácia za získania azaindolu (3) Transformácia fenolu (R₂ = OH) na metyléter alebo fluór, chlór atď.

(4) Použitie C-7 riadiacej skupiny na funkcionalizovanie v R4 alebo na tvorbu N-oxidu a POC1₃ na tvorbu &» = chlór (5) Konverzia na zlúčeniny vzorca (I), ako je opísané.

Stupeň E schémy 14 znázorňuje nitráciu azaindolu 41 (R₂ = H). Na nitráciu azaindolu môžu byť účinné rôzne podmienky, ktoré boli opísané v literatúre. Môže byť použitý N₂O₅ v nitrometáne nasledovaný vodným roztokom hydrogénsiričitanu sodného spôsobom podľa Bakke, J. M.; Ranes, E.; Synthesis 1997, 3, 281-283. Tiež môže byť použitá kyselina dusičná v kyseline octovej, ako je opísané v Kimura, H.; Yotsuya, S.; Yuki, S.; Sugi, H.; Shigehara, I.; Haga, T.; Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(10), 1696-1700. Môže byť použitá kyselina sírová a potom kyselina dusičná, ako je opísané v Ruefenacht, K.; Kristinsson, H.; Mattem, G.; Helv Chim. Acta 1976, 59, 1593. Coombes, R. G.; Russell, L. W.; J. Chem.Soc., Perkins Trans. 1 1974, 1751, opisujú použitie reakčného systému na báze titánu pre nitráciu. Ďalšie podmienky na nitráciu azaindolu sú uvedené v nasledujúcich odkazoch: Lever, O.W.J.; Werblood, H. M.; Russell, R. K.; Synth.Comm. 1993, 23(9), 1315-1320; Wozniak, M.; Van Der Plaš, H. C.; J. Heterocycl Chem. 1978, 15, 731.

Schéma 14

LG = Cl, Br, I, OTf, OPO(Oalkyl)₂

Stupeň F

Ako je uvedené v schéme 15, stupeň F, reagujú substituované azaindoly obsahujúce chlorid, bromid, jodid, triflát alebo fosfonát kondenzačnou reakciou s boritanom (Suzukiho reakcia) alebo stanán za získania substituovaných azaindolov. Stanány a boritany sa pripravujú štandardnými spôsobmi opísanými v literatúre alebo spôsobom opísaným v príkladoch uskutočnenia predkladaného vynálezu. Substituované indoly môžu reagovať kovmi sprostredkovanou kondenzáciou za získania zlúčenín vzorca (I), kde K, je napríklad aryl, heteroaryl alebo heteroalicyklus. Brómazaindolové medziprodukty (alebo azaindolové trifláty alebo jodidy) môžu reagovať v Stilleho reakcii s heteroarylstanánmi, ako je uvedené v schéme 15. Podmienky pre túto reakciu sú dobre známe v odbore a sú uvedené v nasledujúcich odkazoch: a) Farina, V.; Roth, G. P. Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5, 1-53, b) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. The Stille reaction; Org. react. (N.Y.) 1997, 50, 1-652, a c) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524. Ďalším odkazom opisujúcim všeobecné podmienky pre kondenzačné reakcie je Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 2. vydanie, 1999, John Wiley and Sons, New York. Všetky tieto publikácie poskytujú mnoho ďalších podmienok k špecifickém príkladom uvedeným v schéme 15 a v špecifických uskutočneniach. Je dobre známe, že indolstanán môže kondenzovať tiež s heterocyklom alebo arylhalogenidom, alebo triflátom, za vzniku zlúčeniny vzorca (I). Suzukiho kondenzácia (Norio Miyaura and Akiro Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457) medzi triflátom, bróm- alebo chlór-azaindolovým medziproduktom a vhodným boritanom môže byť tiež použitá a niektoré konkrétne príklady sú uvedené v predkladanom vynáleze. Paládiom katalyzované kondenzácie stanánov a boritanov medzi chlór-azaindolovými medziproduktmi sú tiež možné a sú využívané v predkladanom vynáleze. Výhodné postupy na kondenzáciu chlór-azaindolu a stanánu využívajú dioxán, stechiometrické množstvo alebo nadbytok cínového činidla (až 5 ekvivalentov), 0,1 až 1 ekv. paládium(0)tetrakistrifenylfosfín v dioxáne zahrievanom počas 5-15 hodín pri 110 až 120 °C. Použité môžu byť aj iné rozpúšťadlá, ako je DMF, THF, toluén alebo benzén. Výhodne postupy na Suzukiho kondezáciu chlór-azaindolu a boritanu využívajú zmes 1 : 1 DMF-voda ako rozpúšťadlo, 2 ekvivalenty uhličitanu draselného ako bázu, stechiometrické množstvo alebo nadbytok borového činidla (až 5 ekvivalentov), 0,1 až 1 ekv. paládium(0)tetrakistrifenylfosfinu zahrievaného počas 5-15 hodín pri 110 až 120 °C. Niektoré odkazy (a odkazy v nich citované) opisujúce katalyzátory, ktoré sú použiteľné na kondenzáciu s aryl a heteroaryl-chloridmi, sú: Littke, A. F.; Dai, C.; Fu, G. C., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 4020-4028; Varma, R. S.; Naicker, K. P. Tetrahedron Lett. 1999, 40(3), 439-442; Wallow, T. I.; Novák,B. M. J., Org. Chem. 1994, 59(17), 5034-7; Buchwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikawa, K.; Chieffl, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J., PCT medzinárodná prihláška WO 0002887, 2000; Wolfe, I. P.; Buchwald, S. L., Angew, Chem. Int. ed. 1999, 38(23), 3415; Wolfe, I. P.; Signer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121(41), 9550-9561; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38(16), 2413-2416; Bracher, F.; Hildebmad, D.; Liebigs Ann. Chem. 1992, 12, 1315-1319; a Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1993, 8, 837-839.

Alternatívne môže byť boronát alebo stanán pripravený na azaindole spôsobmi známymi v odbore a kondenzácia sa môže uskutočniť reverzným spôsobom s halogénmi alebo triflátmi na báze arylu alebo heteroarylu.

Známe boronátové alebo stanánové činidlá môžu byť buď zakúpené od komerčných dodávateľov, alebo môžu byť pripravené podľa opísaných dokumentov. Ďalšie príklady prípravy cínových činidiel alebo boritanových činidiel sú opísané v príkladoch uskutočnenia vynálezu.

Nové stanánové činidlá môžu byť pripravené jedným z nasledujúcich spôsobov.

Schéma Cín-01

Aromatický kruh-H báza R₃SnCl

-► -► Aromatický kruh-SnBu₃ rozpúšťadlo

Báza = LDA, TMP-Li, n-BuLi, S-BuLi, terc-BuLi Rozpúšťadlo = THF, éter, DME R = Me, Bu

Schéma Cín-02 báza

Aromatický kruh-Br, I -► rozpúšťadlo

Báza = n-BuLi, S-BuLi, terc-BuLi Rozpúšťadlo = THF, éter, DME R = Me, Bu

Schéma Cín-03

Aromatický kruh-F, Cl, Br, I

Rozpúšťadlo = THF, éter, DME R = Me, Bu

Schéma Cín-04

R₃SnCl

-► Aromatický kruh-SnBu₃

R₃SnLi

-► Aromatický kruh-SnBu₃ rozpúšťadlo

Aromatický kruh-Cl,Br,I,OTf

Rozpúšťadlo = dioxán, toluén R = Me, Bu

Schéma Cín-5

Aromatický^ kníh '

R₃Sn-SnR₃

-► Aromatický kruh-SnBu₃ rozpúšťadlo

Pd(O) báza _ , i Aromatický · í

-S-nebo kruh ý-x ^Aromatický \ kníh nebo

N7rozpúšťadlo RjSň elektrafilné činidlo

E = elektrofilné činidlo = R'halogenid, R'COCl, R'OCOCl, R'R'NCOCl, RSO₂C1, R'NCO, R'NSO, R'NCNR''

R_a$n

R₃Sn

Rozpúšťadlo = CH₂C1₂, THF, éter, DMF

R= Me, Bu

Báza = NaH, BuLi, LDA, K₂CO₃, Et₃N, DBU, DMAP, NaHMDS

Boritanové reakčné činidlá sa pripravia spôsobom opísaným v odkaze 71. Reakcia lítia alebo Grignardovho činidla s trialkyl-boritanmi vedie k vzniku boronátov. Alternatívne, paládiom katalyzovaná kondenzácia alkoxy-dibórových alebo alkyl-dibórových reakčných činidiel s aryl- alebo heteroaryl-halogenidmi vedie k zisku borových reakčných činidiel na použitie v Suzukiho reakcii. Niekedy sa na kondenzáciu halogenidu s (MeO)BB(OMe)₂ využíva PdCl₂ (dppf), KOAc, DMSO, pri 80 °C do skončenia reakcie, a potom sa uskutoční TLC alebo HPLC analýza. Príklady týchto reakcií sú uvedené v príkladoch uskutočnenia vynálezu.

Spôsoby na priamu adíciu arylových alebo heteroarylových organokovových reakčných činidiel na heterocykly obsahujúce alfa chlórovaný dusík alebo N-oxidy heterocyklov obsahujúcich dusík sú tiež známe a sú použiteľné na azaindoly. Niektoré príklady sú Shiotani et. al., J. Heterocyclic Chem. 1997, 34(3), 901-907; Fourmigue et. al. J. Org. Chem. 1991, 56(16), 4858-4864.

1) sec BuJi 2} DMF alebo

Príprava kľúčového aldehydového medziproduktu 43, s použitím spôsobu podľa Gilmore et. al., Synlett 1992, 79-80, je uvedená v schéme 16. Aldehydový substituent je uvedený iba v pozícii R4, na zachovanie prehľadnosti, a toto nie je mienené ako obmedzenie metódy. Bromidový alebo jodidový medziprodukt je premenený na aldehydový medziprodukt 43 výmenou kov-halogén a následnou reakciou s dimetylformamidom vo vhodnom aromatickom rozpúšťadle. Medzi zvyčajné použité bázy patria napríklad alkyl-lítiové bázy, ako je n-butyllítium, sekundárny butyl-lítium alebo terc-butyllítium, alebo kov, ako je lítium vo forme kovu. Vhodným aprotickým rozpúšťadlom je THF. Zvyčajne je transmetylácia iniciovaná pri -78 °C. Reakčná zmes sa môže zahrievať na dokončenie transmetylácie, v závislosti od reaktivity bromidového medziproduktu. Reakčná zmes sa potom znovu ochladí na -78 °C a reaguje s dimetylformamidom (zahriatie reakčnej zmesi môže byť potrebné na dokončenie reakcie) za získania aldehydu, ktorý je potom spracovaný na zlúčeniny vzorca (I). Medzi ďalšie spôsoby na vloženie aldehydovej skupiny za získania medziproduktov vzorca 43 patrí karbonylačná reakcia vhodných bróm-, trifluórmetalsulfonyl alebo stanylazaindolov katalyzovaných prechodným kovom. Alternatívne môžu byť aldehydy vložené reakciou indolylových aniónov alebo indolylových Grignardových reakčných činidiel s formaldehydom a potom oxidáciou s MnO₂ alebo TPAP/NMO alebo iným vhodným oxidačným činidlom za získania medziproduktu 43.

Metodika opísaná v T. Fukuda et. al., Tetrahedron 1999, 55, 9151, a M. Iwao et. al., Heterocycles 1992, 34(5), 1031, poskytuje spôsoby na prípravu indolov so substituentmi v pozícii 7. Práca Fukudy poskytuje spôsob pre funkcionalizáciu C-7 pozície indolov buď odstránením chránenia indolového dusíka pomocou 2,2-dietylpropanoylovej skupiny a potom deprotonizáciou 7-pozície pomocou sec-BuLi v TMEDA, za získania aniónu. Tento anión môže byť utlmený DMF, formaldehydom alebo oxidom uhličitým za získania aldehydu, benzylalkoholu alebo karboxylovej kyseliny, v príslušnom poradí, a chrániaca skupina môže byť odstránená vodným roztokom terc-butoxidu. Podobné transformácie môžu byť uskutočnené konverziou indolov na indolín, litiáciou na C-7 a potom reoxidáciou na indol, ako je opísané v Iwaovom odkaze. Úroveň oxidácie pri ktoromkoľvek z týchto produktov môže byť upravená s použitím spôsobov dobre známych v odbore, pretože interkonverzia alkoholových, aldehydových a kyslých skupín je dobre preštudovaná. Tiež je dobre známe, že kyano- skupina môže byť ľahko premenená na aldehyd. Redukčné činidlá, ako je DIBALH v hexáne, ako je užité vo Weyerstahl, P.; Schlicht, V.; Liebigs Ann/Recl. 1997, 1, 175-177, alebo alternatívne ketacholalán v THF, ako je užitý v Cha, J. S.; Chang, S. W.; Kwon, O. O.; Kim, J. M.; Synlett. 1996, 2, 165-166, môžu byť použité na túto konverziu za získania medziproduktov, ako je zlúčenina 44 (schéma 16). Spôsoby na syntetizovanie nitrilov sú opísané ďalej. Je dobre známe, že chránené alkoholové, aldehydové alebo kyslé skupiny môžu byť prítomné vo východiskovom azaindole a pri syntéze zlúčeniny vzorca (I) môžu zostávať v chránenej forme, pokiaľ nie sú konvertované na požadovaný substituent v R! až R4. Napríklad benzylalkohol môže byť chránený ako benzyl-éter alebo silyl-éter, alebo inou chrániacou skupinou pre alkohol; aldehyd môže byť chránený ako acetal, a kyselina môže byť chránená ako ester alebo orto- ester, pokiaľ nie je žiaduce odstránenie chrániacich skupín, s použitím metód známych z literatúry.

Stupeň G. Stupeň 1 schémy 17 ukazuje redukciu nitro skupiny na zlúčenine 45 na amino skupinu zlúčeniny 46. Aj keď je znázornená reakcia na pozícii 4 azaindolu, je tento postup použiteľný tiež pre iné nitro izoméry. Postup opísaný v Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371 využíva hydrazín-Raneyov nikel na redukciu nitro skupiny na amíne. Robinson, R. P.; Donahue, K. M.; Son, P. S.; Wagy, S. D.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287-293 opisujú použitie hydrogenácie Raneyovho niklu na redukciu nitro skupiny na amíne. Podobné podmienky sú opísané pre rovnakú transformáciu v Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M.; J. Heterocycl. Chem. 1994, 31(1), 73-75. Nasledujúce dva odkazy opisujú niektoré trimetylsilylsírové alebo chloridové reakčné činidlá, ktoré môžu byť použité na redukciu nitro skupiny amínu. Hwu, J. R.; Wong, F. F.; Shiao, M. J.; J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254-5255; Shiao, M. J.; Lai, L. L.; Ku, W. S.; Lin, P. Y.; Hwu, J. R.; J. Org. Chem. 1993, 58(17), 4742-4744.

Stupeň 2 schémy 17 opisuje všeobecné spôsoby na konverziu amino skupiny na azaindoloch na inú funkčnú skupinu. Schéma 18 tiež znázorňuje transformácie amino-azaindolov na rôzne medziprodukty a zlúčeniny vzorca (I).

Amino skupina v akejkoľvek pozícii azaindolu, ako je pri zlúčenine 46 (schéma 17), môže byť premenená na hydroxy skupinu s použitím dusitanu sodného, kyseliny sírovej a vody, spôsobom podľa Klemm, L. H.; Zell, R.; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773. Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, H. K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357, opisujú, ako môže byť hydroxy skupina alkylovaná pri štandardných alebo Mitsonobuových podmienkach, za vzniku éterov. Amino skupina môže byť premenená priamo na metoxy skupinu diazotizáciou (dusitan sodný a kyselina) a zachytením pomocou metanolu.

Amino skupina azaindolu, ako je 46, môže byť premenená na fluór spôsobom podľa Sancheza s použitím HPF₆, NaNO₂ a vody, spôsobom opísaným v Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.; J. Hetrocycl. Chem. 1993, 30(4), 855-859. Ďalšie metódy použiteľné na konverziu amino skupín na fluór sú opísané v Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Quenguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940, a Sanchez, J. P.; Rogowski, J. W.; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215.

Amino skupina azaindolu 46 môže byť tiež premenená na chlorid pomocou diazotizácie a odstránenia chloridu, ako je opísané v Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371, alebo spôsobmi opísanými v Raveglia, L. F.; Giardina, G. A.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559, alebo v Matsumoto, J. I.; Miyamoto, I.; Min.amida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292; alebo v Lee, T. C.; Salemin.ick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608.

Amino skupina azaindolu 46 môže byť tiež premenená na bromid pomocou diazotizácie a odstránenia bromidu, ako je opísané v Ravegia, L. F.; Giardina, G. A.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Talik, I.; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974, 293; a Abramovitch, R. A.; Saha, M; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765.

Schéma 18

N (

N

H (1) konverzia amino skupiny na halogenid, hydroxy skupinu alebo chránenú hydroxy skupinu (2) Kondenzácia na aryly alebo heteroaryly cez halogenid alebo triflát (z hydroxy) alebo konverzia na kyano (nitril) alebo kyselinu, potom na zlúčeniny vzorca (I) (3) inštalácia kyseliny oxopiperazínoctovej, ako je opísaná

Stupne 2 a 3 môžu byť prehodené, ak je to vhodné

O

w

Príprava 4-amino 4-azaindolu a 7-metyl-4-azaindolu je opísaná v Mahadevan, í.; Rasmussen, M. J. Hetrocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67. Amino skupina 4-amino 4-azaindolu môže byť premenená na halogény, hydroxy, chránenú hydroxy skupinu, triflát, ako je opísané v schémach 17-18 pre 4-amino zlúčeniny, alebo s použitím iných metód známych v odbore. Chránenie indolového dusíka 7-metyl-4-azaindolu pomocou acetylácie alebo inej stratégie, a potom oxidácia 7-metyl skupiny manganistanom draselným alebo kyselinou chrómovou vedie k zisku 7-kyseliny/4-N-oxidu. Redukcia N-oxidu, ako je opísaná ďalej, vedie k zisku medziproduktu, z ktorého sa inštalujú rôzne substituenty do pozície R4. Alternatívne môže byť pôvodný 4-azaindol, pripravený spôsobom podľa Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67, derivatizovaný na dusíku za získania l-(2,2-dietylbutanoyl)azaindolu, ktorý môže byť potom lítiovaný s použitím TMEDA/sec-BuLi, ako je opísané v T. Fukuda et. al., Tetrahedron 1999, 55, 9151-9162; a potom prebieha konverzia lítiovej skupiny na 7-karboxylovú kyselinu alebo 7-halogén, ako je opísané. Hydrolýza N-amidu s použitím vodného roztoku terc-butoxidu v THF regeneruje voľný NH indol, ktorý môže byť potom premenený na zlúčeninu vzorca (I). Chemické reakcie použité pre funkcionalizáciu pozície 7 môžu byť tiež použité pre série 5- a 6-indolov.

Schéma 19 ukazuje prípravu 7-chlór-4-azaindolu 50, ktorý môže byť konvertovaný na zlúčeniny vzorca (I) chemickými reakciami opísaným skoršie, s použitím kondenzačných reakcií s cínom a borom pri katalytickom pôsobení paládia. Chlór-nitroindol 49 je komerčne dostupný alebo môže byť pripravený zo zlúčeniny 48 spôsobom podľa Delarge, J.; Lapiere, C. L. Pharm. Acta Helv. 1975, 50/6), 188-91.

Schéma 19

oh

Zlúčeniny vzorca (D

Schéma 20 ukazuje iný spôsob pre syntézu substituovaných 4-aza-indolov. 3-Aminopyrol 51 reaguje za získania pyrolopyridinónu 52, ktorý sa potom redukuje za získania hydroxyazaindolu 53. Opísané pyrolo[2,3-b]pyridíny boli pripravené spôsobom podľa Britten, A. Z.; Griffiths, G. W. G. Chem. Ind. (London) 1973, 6, 278. Hydroxyazaindol 53 môže byť potom premenený na triflát a potom môže ďalej reagovať za získania zlúčenín vzorca (I).

Schéma 20

Redukcia

(1) trifiácia (2) ôďstránenie^yanidu alebo kondenzácia

stupne zlúčeniny vzorca0)

Nasledujúce odkazy opisujú syntézu 7-halogénovej alebo 7-karboxylovej kyseliny, alebo 7-amido derivátov 5-azaindolínu, ktoré môžu byť použité na prípravu zlúčeniny vzorca (I). Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N., Khim. Geterotsikl. Soedin. 1983, 1, 58-62; Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N., Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982, 3, 356-60; Azimov, V. A.; Bychikhina, N. N.; Yakhontov, L. N., Khim. Geterotsild. Soedin. 1981, 12, 1648-53; Spivey, A. C.; Fekner, T.; Spey, S. E.; Adams, H., J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; Spivey, A. C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922. Spôsoby opísané v Spivey et al. (predchádzajúce dva odkazy) na prípravu l-metyl-7-bróm-4-azaindolínu môžu byť použité na prípravu l-benzyl-7-bróm-4-azaindolínu 54, ako je uvedené v schéme 21. To môže byť použité v Stilleho alebo Suzukiho kondenzáciách na získanie zlúčeniny 55, ktorá sa zbaví chrániacich skupín a dehydrogenuje, za získania zlúčeniny 56. Ďalšie vhodné azaindolové medziprodukty, ako sú kyánové deriváty 57 a 58, a aldehydové deriváty 59 a 60, môžu byť ďalej upravené za získania zlúčeniny vzorca (I).

Schéma 21

ekv. Alkyllítia,

Alternatívne môžu byť 7-funkcionalizované 5-azaindolové deriváty získané funkcionalizáciou s použitím spôsobov podľa T. Fukuda et. al., Tetrahedron 1999, 55, 9151, a M. Iwao et. al., Heterocycles 1992, 34(5), 1031, ktoré sú opísané pre 4 alebo 6 azaindoly. 4 alebo 6 pozície 5-azaindolov môžu byť funkcionalizované s použitím azaindol-N-oxidu.

Konverzia indolov na indolíny je dobre známa v odbore a môže sa uskutočniť opísanými spôsobmi alebo spôsobmi opísanými v Somei, M.; Saida, Y.; Funamoto, T.; Ohta, T., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(8), 3146-54; M. Iwao et. al., Heterocycles 1992, 34(5), 1031; A Akagi, M.; Ozaki, K., Heterocycles 1987, 26(1), 61-4.

Príprava azaindol-oxoacetylu alebo oxo-piperidínov s karboxylovými kyselinami sa môže uskutočniť z nitrilových, aldehydových alebo aniónových prekurzorov hydrolýzou, oxidáciou alebo záchytom s CO₂, v príslušnom poradí. Ako je uvedené v schéme 22, stupni 1, alebo v nasledujúcej schéme, stupni al2, je jednou metódou pre tvorbu nitrilového medziproduktu 62 nahradenie halogenidu kyanidom v aza-indolovom kruhu. Použitým kyanidovým činidlom môže byť kyanid sodný alebo lepšie kyanid meďnatý alebo zinočnatý. Reakcia sa môže uskutočniť v mnohých rozpúšťadlách, ktoré sú známe v odbore. Napríklad, ak sa použije kyanid meďnatý, potom sa použije DMF. Ďalšie postupy na uskutočnenie stupňa 1 schémy 24 sú opísané v Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(5), 1517-15919, kde sú opísané spôsoby pre kyanid meďnatý; Yutilov, Y. M.; Svertilova, I. A.; Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8, 1071-1075, kde sa používa kyanid draselný; a Prager, R. H.; Tsopelas, C.; Heisler, T.; Aust. J. Chem. 1991, 44(2), 277-285, kde sa používa kyanid meďnatý v prítomnosti MeOS(O)₂F. Chlorid, alebo lepšie bromid na azaindole môže byť nahradený kyanidom sodným v dioxáne s použitím spôsobu opísaného v Synlett., 1998, 3, 242-244. Alternatívne, bromid nikelnatý, zinok a trifenylfosfin môžu byť použité na aktiváciu aromatických a heteroarylových chloridov na nahradenie kyanidom draselným v THF alebo inom vhodnom rozpúšťadle, s použitím spôsobov opísaných v Európskej Pat. Prihl. 831083, 1998.

Schéma 22

Konverzia kyano-medziproduktu 62 na karboxylovú kyselinu 63 je uvedená v stupni 2 schémy 22 alebo v stupni al2 schémy 23. Veľa metód na konverziu nitrilov na kyseliny je známych v odbore a tie môžu byť použité. Vhodné podmienky pre stupeň 2 schémy 22 alebo pre konverziu medziproduktu 65 na medziprodukt 66 využívajú hydroxid draselný, vodu a vodný roztok alkoholu, ako je etanol. Zvyčajne musí byť reakčná zmes zahrievaná pri teplote spätného toku počas 1 až 100 hodín. Ďalšie postupy pre hydrolýzu sú postupy opísané v: Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rirvalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; Macor, J. E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467.

Kyselinový medziprodukt 66 (schéma 23) môže byť potom esterifikovaný s použitím podmienok dobre známych v odbore. Napríklad, reakcia kyseliny s diazometánom v inertnom rozpúšťadle, ako je éter, dioxán alebo THF, vedie k zisku metylesteru. Medziprodukt 67 môže byť potom premenený na medziprodukt 68 spôsobom opísaným v schéme 2. Medziprodukt 68 môže byť potom hydrolyzovaný za získania medziproduktu 69.

Ri

Stupeň a11

Stupeň a12

R·?

Stupeň a33

N R₁

R₂ ’³r^''r

n. ¹

Stupeň, _a4

HO

17, 66

N R

Stupeň a5

RG -rtQ o 18,67

RO

19, 66 £3 ^3

W

Ax

N JU O

HO -'O ^R®

20, 69

Ako je uvedené v schéme 24, stupeň al3, je iná príprava kyselín indoloxoacetylpiperazín-7-karboxylových 69 uskutočnená oxidáciou príslušného 7-karboxaldehydu 70. Veľa oxidačných činidiel je vhodných na konverziu aldehydu na kyselinu a veľa z nich je opísaných v štandardných učebniciach organickej chémie, ako je: Larock, Richard C., Comprehensive organic transformations and guide to functional groups preparations, 2. vydanie, New York: Wiley-VCH, 1999. Jedným výhodným spôsobom je použitie dusičnanu strieborného alebo oxidu strieborného v rozpúšťadle, ako je vodný alebo bezvodý metanol, pri teplote -25 °C alebo pri teplote spätného toku. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje počas 1 až 48 hodín a zvyčajne sa sleduje TLC alebo LC/MS, dokiaľ nie je dokončená konverzia produktu na východiskový materiál. Alternatívne sa môže použiť KMnO₄ alebo CrO3/H₂SO₄.

Schéma 24

Schéma 25 uvádza špecifický príklad oxidácie aldehydového medziproduktu 70a za získania medzipro15 duktu vo forme karboxylovej kyseliny 69a.

Schéma 25

Alternatívne môže byť medziprodukt 69 pripravený nitrilovou metódou syntézy uskutočnenou alternatívnym spôsobom ukázaným v schéme 26. Stupeň hydrolýzy nitrilu môže byť odložený a nitril môže byť získaný syntézou vedúcou k získaniu nitrilu, ktorý môže byť hydrolyzovaný za získania voľnej kyseliny 69, ako je uvedené.

Schéma 26

Schéma 27

Stupeň H. Priama konverzia nitrilov, ako je 72, na amidy, ako je 73, uvedená v schéme 27, stupeň H, sa môže uskutočniť za podmienok opísaných v Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056 (opisuje použitie vodného roztoku kyseliny sírovej); Memoli, K. A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waemmark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004-2009; a EI Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Hetrocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635.

Stupeň I Pre NH₂

Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 39120 -397; Macor, J. E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467.

Schéma 28

Nasledujúca schéma (28A) ukazuje príklad postupu na prípravu 4-fluór-7-substituovaných azaindolov zo známych východiskových materiálov. Odkazy na Bartoliho syntézu indolu boli uvedené. Podmienky na transformáciu nitrilov, kyselín, aldehydov, heterocyklov a amidov boli tiež opísané v predkladanom vynále-

3j piperazínová alebo ^Cl metylpiperazínová kondenzácia opísaná vyššie bórom alebo cínom (Suzuki, Stile)

sprostredkovaná kondenzácia odstránenie kyano skupiny (CuCn alebo KCN alebo NaCN

hydrolýza

DIBAL (redukcia)

C-7 amid)

C-7 kyselina i

C-7 Aldehyd

C-7 heterocykly

Schéma 29

R41

Stupne al6, al7 a al8 zahŕňajú reakcie a podmienky pre tvorbu 1°, 2° a 3° amidovej väzby, ako sú uvedené v schémach 28 a 29, ktoré vedú k získaniu zlúčenín, ako sú zlúčeniny vzorca (73).

Reakčné podmienky na tvorbu amidových väzieb zahŕňajú akékoľvek činidlá, ktoré vytvárajú reaktívny medziprodukt na aktiváciu karboxylovej kyseliny na tvorbu amidu, napríklad acylhalogenid, z karbodiimidu, acyl-imíniové soli, symetrické anhydridy, zmesové anhydridy (vrátane zmesových anhydridov kyseliny fosfónovej/fosfínovej), aktívne estery (vrátane silyl esteru, metyl esteru a tioesteru), acyl-karbonát, acyl-azid, acyl-sulfonát a acyloxy-N-fosfóniové soli. Reakcia indol-karboxylových kyselín s amínmi za získania ami10 dov sa môže uskutočniť v štandardných podmienkach na tvorbu amidovej väzby známych v odbore. Niektoré príklady podmienok na tvorbu amidovej väzby sú uvedené v odkazoch 41-53, ale tento zoznam nie je limitujúci. Niektorými kondenzačnými činidlami na kondenzáciu karboxylovej kyseliny na amín sú EDC, diizopropylkarbodiimid alebo iné karbodiimidy, PyBop (benzotriazolyloxytris-(dimetylamino)fosfónium-hexafluórfosfát), 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametylurónium-hexafluórfosfát (HBTU). Najmä výhodnou metódou pre reakcie naväzujúce kyselinu azaindol-7-karboxylovú na amid je použitie karbonylimidazolu ako kondenzačného činidla, ako je opísané v odkaze 53. Teplota reakcie môže byť nižšia ako v uvedenom odkaze, od 80 °C (alebo ešte menej), do 150 °C alebo viacej. Podrobnejšie uskutočnenie je uvedené v schéme 30.

Schéma 30

Nasledujúce štyri všeobecné metódy podrobnejšie opisujú prípravu indolkarboamidov a tieto spôsoby sú použité na syntézu zlúčeniny vzorca (I).

Spôsob 1:

Do zmesi kyselinového medziproduktu, ako je zlúčenina 69, (1 ekv., 0,48 mmol), vhodného amínu (4 ekv.) a DMAP (58 mg, 0,47 mmol) v CH₂C1₂ (1 ml) sa pridá EDC (90 mg, 0,47 mmol). Získaná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 12 hodín a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v MeOH a prečistí s HPLC s reverznou fázou.

Spôsob 2:

Do zmesi vhodného amínu (4 ekv.) a HOBT (16 mg, 0,12 mmol) v THF (0,5 ml) sa pridá kyslý medziprodukt, ako je zlúčenina 69, (25 mg, 0,06 mmol) a NMM (50 μί, 0,45 mmol), a potom EDC (23 mg, 0,12 mmol). Reakčná zmes sa trepe pri izbovej teplote počas 12 hodín. Prchavé zložky sa odstránia vo vákuu; a zvyšok sa rozpustí v MeOH a prečistí s preparatívnou HPLC s reverznou fázou.

Spôsob 3:

Do zmesi kyslého medziproduktu, ako je zlúčenina 69, (0,047 mmol), amínu (4 ekv.) a DEPBT (pripraveného podľa Li, H.; Jiang, X. Ye, Y.; Fan, C.; Todd, R.; Goodman, M., Organic Letters 1999, 1, 91; 21 mg, 0,071 mmol) v DMF (0,5 ml) sa pridá TEA (0,03 ml, 0,22 mmol). Získaná zmes sa trepe pri izbovej teplote počas 12 hodín; a potom sa nariedi MeOH (2 ml) a prečistí sa preparatívnou HPLC s reverznou fázou.

Spôsob 4:

Zmes kyslého medziproduktu, ako je zlúčenina 69, (0,047 mmol) a 8,5 mg (0,052 mmol) 1,1-karbonyldiimidazolu v bezvodom THF (2 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku v atmosfére dusíka. Po 2,5-hodinách sa pridá 0,052 mmol amínu a zahrievanie pokračuje. Po ďalších 3-20 hodinách pri teplote spätného toku sa reakčná zmes ochladí a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za získania zlúčeniny vzorca (I).

Ďalej, karboxylová kyselina môže byť premenená na chlorid kyseliny s použitím reakčných činidiel, ako je tionyl-chlorid (samotný alebo v inertnom rozpúšťadle) alebo oxalyl-chlorid v rozpúšťadle, ako je benzén, toluén, THF alebo CH₂C1₂. Amidy môžu byť - alternatívne - pripravené reakciou chloridu kyseliny s nadbytkom amoniaku, primárneho alebo sekundárneho amínu v inertnom rozpúšťadle, ako je benzén, toluén, THF alebo CH₂C1₂, alebo so stechiometrickými množstvami amínov v prítomnosti terciámeho amínu, ako je trietylamín, alebo bázy, ako je pyridín alebo 2,6-lutidín. Alternatívne môže chlorid kyseliny reagovať s aminom pri bázických podmienkach (zvyčajne s hydroxidom sodným alebo draselným) v zmesi rozpúšťadiel obsahujúcich vodu a miešateľné rozpúšťadlá, ako je dioxán alebo THF. Schéma 25B znázorňuje typickú prípravu chloridu kyseliny a derivatizáciu na amid vzorca (I). Ďalej, karboxylová kyselina môže byť premenená na ester, výhodne metyl alebo etyl-ester, a potom môže reagovať s aminom. Ester môže byť tvorený reakciou s diazometánom alebo alternatívne trimetylsilyldiazometánom, s použitím štandardných podmienok, ktoré sú dobre známe v odbore. Odkazy a postupy na použitie týchto a ďalších reakcií vytvárajúcich estery sú uvedené v odkazoch 52 alebo 54.

Ďalšie odkazy na prípravu amidov z kyselín sú: Norman, M. H.; Navas, F. III; Thompson, J. B.; Rigdon, G. C.; J. Med. Chem. 1996, 39/25), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1997, 14, 2083-2088; Langry, K. C.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D. L.; Merge, R. A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K. M.; et. al.; J. Med. Chem. 1994, 37/7), 999-1014; Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indián J. Chem., Sec B 1994,33(7), 679-682.

Schéma 31 ukazuje syntetické transformácie na chlór-nitro-azaindole. Stupeň F-l schémy 31 môže byť uskutočnený nasledujúcimi spôsobmi podľa: Yaniaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, L; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(5), 1517-1519; Yutilov, Y. M.; Svertilova, I. A.; Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8, 1071-1075; a Prager, R. H.; Tsopelas, C.; Heisler, T.; Aust., J. Chem. 1991, 44(2), 277-285. Stupeň F-2 schémy 31 môže byť uskutočnený spôsobmi uvedenými v: Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371; Robinson, R. P.; Donahue, K. M.; Son, P. S.; Wagy, S. D.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287-293; Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M.; J. Heterocycl. Chem. 1994, 31(1), 73-75; Hwu, J. R.; Wong, F. F.; Shiao, M.-J.; J. Org. Chem. 1992, 5 7(19), 5254-5255; Shiao, M.-J.; Lai, L.-L.; Ku, W.-S.; Lin, P.-Y.; Hwu, J. R.; J. Org. Chem. 1993, 58(17), 4742-4744.

Vloženie alkoxy alebo aryloxy substituenta do azaindolu (stupeň G, schéma 31, R₂ je alkoxy alebo aryloxy) môže byť uskutočnené spôsobom podľa Klemm, L. H.; Zell, R.; J. Hetrocycl. Chem. 1968, 5, 773; Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, H. K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357; a Hodgson, H. H.; Foster, C. K.; J. Chem. Soc. 1942,581.

Vloženie fluórového substituenta do azaindolu (stupeň G, schéma 31), môže byť uskutočnené spôsobom podľa Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 855-859; Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940; a Sanchez, J. P.; Rogowski, J. W.; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215.

Vloženie chlórového substituenta do azaindolu (stupeň G, schéma 31) môže byť uskutočnené spôsobom podľa Ciurla, H.; Puszko, A.; Khin Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371; Raveglia, L. F.; Giardinal, G. A. M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Matsumoto, J. I.; Miyamoto, T.; Min.amida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292; Lee, T.-C.; Salemnick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608.

Vloženie hromového substituenta do azaindolu (atupeň G, achéma 31) môže byť uskutočnené spôsobom podľa Raveglia, L. F.; Giardina, G. A. M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Hetrocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Talik, T.; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974, 293; Abramovitch, R. A.; Saha, M.; Can, J. Chem. 1966,44, 1765.

V odbore je dobre známe, že heterocykly môžu byť pripravené z aldehydov, karboxylových kyselín, esterov karboxylových kyselín, amidov karboxylových kyselín, halogenidov karboxylových kyselín alebo kyano skupín, alebo že môžu byť naviazané na iný uhlíkový atóm substituovaný bromidom alebo inou odštiepiteľnou skupinou, ako je triflát, mesylát, chlorid, jodid alebo fosfonát. Spôsoby prípravy takýchto medziproduktov z medziproduktov predstavovaných medziproduktom vo forme karboxylovej kyseliny 69, brómmedziproduktom 76, alebo aldehydovým medziproduktom 70, sú dobre známe odborníkom v odbore. Spôsoby alebo typy heterocyklov, ktoré môžu byť pripravené, sú opísané v chemickej literatúre. Niektoré reprezentatívne odkazy pre takéto heterocykly a ich prípravu sú uvedené v odkazoch 55 a 67. Ale, tieto odkazy ukazujú, že existuje veľa metód na syntézu rôzne substituovaných heterocyklov a odborníkom v odbore bude zrejmé, že tieto spôsoby môžu byť použité na prípravu zlúčeniny vzorca (I). Odborníci v odbore budú teraz schopní rýchlo, ľahko a rutinne zistiť rôzne reakcie na prípravu heterocyklov, amidov, oxímov alebo iných substituentov pre uvedené východiskové materiály, s použitím vyhľadávania reakcií alebo postupov v bežných elektronických databázach, ako je Scifinder (American Chemical Society), Crossfire (Beilstein), Theilheimer alebo Reaccs (MDS). Reakčné podmienky identifikované takýmto prehľadávaním môžu byť potom použité s použitím substrátov opísaných v tejto prihláške za získania všetkých zlúčenín zahrnutých v pred45 kladanom vynáleze. V prípade amidov môžu byť v syntéze použité komerčne dostupné amíny. Alternatívne môžu byť uvedené vyhľadávacie programy použité na lokalizáciu literárnych odkazov týkajúcich sa prípravy známych amínov a postupov na syntézu nových amínov. Tieto postupy môžu byť použité odborníkom v odbore za získania zlúčenín vzorca (I), ktoré sú použiteľné ako antivírusové činidlá.

Ako je uvedené v schéme 32, stupeň al3, vhodné substituované azaindoly, ako je brómazaindolový medziprodukt 76, môžu reagovať v kondenzačnej reakcii sprostredkovanej kovmi s arylovými skupinami, heterocyklami alebo vinylstanánmi, za získania zlúčenín vzorca (I), kde R₅ je aryl, heteroaryl alebo heteroalicyklus. Brómazaindolové medziprodukty 76 (alebo azaindoltrifláty alebo jodidy) môžu reagovať v Stilleho kondenzačnej reakcii s heteroarylstanánmi, ako je uvedené v schéme 32, stupeň al3. Podmienky pre túto reakciu sú dobre známe v odbore a odkazy 68-70, rovnako ako odkaz 52, uvádzajú ďalšie podmienky, k podmienkam uvedeným v schéme 14 a v špecifických uskutočneniach. Je známe, že indolstanán môže tiež kondenzovať na heterocyklus alebo aryl halogenid, alebo triflát za získania zlúčeniny vzorca (I). Suzukiho kondenzácia (odkaz 71) medzi brómovým medziproduktom 76 a vhodným boritanom môže byť tiež použitá a niektoré špecifické príklady sú tiež opísané v predkladanom vynáleze.

Schéma 32

Ako je uvedené v schéme 34, stupeň al4, môžu byť aldehydové medziprodukty 70 použité na prípravu rôznych zlúčenín vzorca (I). Aldehydová skupina môže byť prekurzorom pre akýkoľvek substituent R_É až R₅, ale pre zjednodušenie je uvedená transformácia pre R₅. Aldehydový medziprodukt 70 môže reagovať tak, aby bol inkorporovaný do kruhu, ako je opísané v patentových nárokoch, alebo môže byť premenený na acyklickú skupinu.

Schéma 34

O

Aldehyd 70 môže reagovať s Tosmicovým činidlom za získania oxazolov (odkazy 42 a 43, napríklad). Aldehyd 70 môže reagovať s Tosmicovým činidlom a potom s amínom za získania imidazolového, ako je uvedené v odkaze 72, alebo aldehydového medziproduktu 70, ktorý môže potom reagovať s hydroxylamínom za získania oxímu, ktorý je zlúčeninou vzorca (I), ako je opísané ďalej. Oxidácia oxímu s NBS, t-butyl46 chlóman, alebo s iným známym reakčným činidlom, vedie k získaniu N-oxidu, ktorý reaguje s alkínmi alebo

3- alkoxyvinyl-estermi, za získania izoxazolov s rôznymi substitúciami. Reakcia aldehydového medziproduktu 70 so známym činidlom 77 (odkaz 70) pri bázických podmienkach, ako je opísaná ďalej, vedie k získaniu

4- aminotrityloxazolov.

\-—N=C=N—CPh₃

Odstránenie tritylovej skupiny vedie k získaniu 4-aminooxazolov, ktoré môžu byť substituované acyláciou, redukčnou alkyláciou alebo alkyláciou, alebo reakciou vedúcou k vzniku heterocyklu. Tritylová skupina môže byť nahradená alternatívnou ochrannou skupinou, ako je monometoxytrityl, CBZ, benzyl alebo vhodná silylová skupina. Odkaz 73 ukazuje prípravu oxazolov obsahujúcich trifluórmetylovú skupinu a podmienky v ňom opísané ukazujú syntézu oxazolov s naviazanou fluórovanou metylovou skupinou.

Aldehyd môže tiež reagovať s kovom alebo Grignardovým činidlom (alkylom, arylom alebo heteroarylom) za získania sekundárnych alkoholov. Tieto môžu byť účinné alebo môžu byť oxidované na ketón pomocou napríklad TPAP alebo MnO₂, alebo PCC, za získania ketónov vzorca (I), ktoré môžu byť použité na liečbu alebo môžu reagovať s kovovými činidlami za získania terciámych alkoholov, alebo môžu byť alternatívne premenené na oxímy reakciou s hydroxylamínhydrochloridmi v etanolických rozpúšťadlách. Alternatívne môže byť aldehyd premenený na benzylamíny cestou redukčnej aminácie. Príklad tvorby oxazolu pomocou Tosmicovho činidla je uvedený ďalej v schéme 35. Rovnaká reakcia môže prebiehať s aldehydmi v iných pozíciách a tiež v sérii 5 a 6-azaindolov.

Schéma 35

Schéma 36 ukazuje v stupni al5 kyánový medziprodukt, ako je zlúčenina 62, ktorý môže byť priamo premenený na zlúčeniny vzorca (I) cestou tvorby heterocyklu alebo reakciou s organokovovými reakčnými činidlami.

Schéma 36

I

Schéma 37 ukazuje spôsob pre acyláciu kyanoindolového medziproduktu vzorca 65 s oxalylchloridom, ktorý vedie k získaniu chloridu kyseliny 79, ktorý môže byť potom naviazaný na vhodný amín v prítomnosti bázy, za získania zlúčeniny 80.

Schéma 37

Nitrilový medziprodukt 80 môže byť premenený na tetrazol vzorca (81), ktorý môže byť potom alkylovaný s trimetylsilyldiazometánom za získania zlúčeniny vzorca (82) (schéma 38).

Schéma 38

Me

Alkylácia tetrazolu s alkyl halogenidmi sa môže uskutočniť pred acyláciou azaindolu, ako je uvedené v schéme 39. Medziprodukt 65 môže byť premenený na tetrazol 83, ktorý môže byť alkylovaný za získania zlúčeniny 84. Medziprodukt 84 môže byť potom acylovaný a hydrolyzovaný za získania zlúčeniny 85, ktorá môže byť za podmienok vhodných na tvorbu amidu premenená na zlúčeninu 86. Skupiny naviazané na tetrazol môžu byť dosť odlišné a napriek tomu si môžu zachovávať zaujímavú účinnosť.

Schéma 39

Schéma 40 ukazuje, že oxadiazol, ako je zlúčenina 88, môže byť pripravený adíciou hydoxylamínu k nitrilu 80, a potom uzatvorením kruhu medziproduktu 87 pomocou fosgénu. Alkylácia oxadiazolu 88 s trimetylsilyldiazometánom vedie k získaniu zlúčeniny 89.

Schéma 40

OMe

7-Kyanoindol, ako je zlúčenina 80, môže byť účinne premenený na imidátový ester pri bežných Pinnerových podmienkach s použitím 1,4-dioxánu ako rozpúšťadla. Imidátový ester môže reagovať s dusíkovými, kyslíkovými alebo sírovými nukleofilnými činidlami za získania C7-substituovaných indolov, napríklad: imidazolínov, benzimidazolov, azabenzimidazolov, oxazolínov, oxadiazolov, tiazolínov, triazolov, pyrimidínov a amidínov atď. Napríklad môže imidát reagovať s acetylhydrazidom pri zahrievaní v inertnom rozpúšťadle, ako je dioxán, THF alebo benzén. (Vodný roztok bázy alebo vodný roztok bázy v alkoholickom rozpúšťadle môže byť v niektorých prípadoch potrebný na dosiahnutie konečnej dehydratačnej cyklizácie) za získania metyltriazínu. Môžu byť použité aj iné hydrazíny. Triazíny môžu byť inštalované pomocou kondenzácie stranyltriazínov so 4, 5, 6 alebo 7-bróm- alebo chlórazaindolmi. Príklady uvádzajú príklady tvorby mnohých z týchto heterocyklov.

Odkazy:

(1) Das, B. P.; Boykin, D. W. J. Mech. Chem. 1977, 20,531.

(2) Czamy, A.; Wilson, W. D.; Boykin, D. W. J. Hetrocyclic Chem. 1996, 33, 1393.

(3) Francesconi, I.; Wilson, W. D.; Tanious, F. A.; Halí, J. E.; Bender, B. C.; Tidwell, R. R.; McCurdy, D.; Boykin, D. W., J. Med Chem. 1999, 42, 2260.

Schéma 41 ukazuje adíciu buď hydroxylamínu, alebo hydroxylamínu-kyseliny octovej, k aldehydovému medziproduktu 90, ktorá môže viesť k získaniu oxímov vzorca (91).

Schéma 41

OR

Kyselina môže byť prekurzorom pre substituenty Ri až R₅, pokiaľ obsahuje príslušnú pozíciu, ako je R₅ v 25 schéme 42.

Schéma 42

Rs ^R6

I

Kyslý medziprodukt, ako je zlúčenina 69, môže byť použitý ako viacúčelový prekurzor na prípravu mnohých substituovaných zlúčenín. Kyselina môže byť premenená na hydrazonylbromid a potom na pyrazol s použitím spôsobu uvedeného v odkaze 74. Jedným spôsobom pre všeobecnú syntézu heterocyklov je konverzia kyseliny na alfa brómketón (odkaz 75) konverziou chloridu kyseliny s použitím štandardných metód, reakciou s diazometánom, a nakoniec reakciou s HBr. Alfa-brómketón môže byť použitý na prípravu mnohých rôznych zlúčenín vzorca (I), pretože môže byť premenený na mnoho heterocyklov alebo iných zlúčenín vzorca (I). Alfa-aminoketóny môžu byť pripravené pri nahradení bromidu amínmi. Alternatívne môže byť alfa-brómketón použitý na prípravu heterocyklov, ktoré nie je možné získať priamo z aldehydu alebo kyseliny. Napríklad, pri použití spôsobu podľa Hultona v odkaze 76 na reakciu s alfa-brómketónom sa získajú oxazoly. Reakcia alfa-brómketónu s močovinou s použitím spôsobov podľa odkazu 77 vedie k získaniu 2-aminoxazolov. Alfa-brómketón môže byť tiež použitý na prípravu furánov s použitím beta-keto- esterov (odkazy 78 až 80) alebo pyrolov (z beta-dikarbonylov, odkaz 81, alebo tiazolov Hatnschovou metódou (odkaz 82), izoxazolov a imidazolov (odkaz 83). Kondenzácia uvedených chloridov kyselín s N-metyl-O-metyl-hydroxylamínom vedie k získaniu „Weinreb Amidu“, ktorý môže byť použitý na reakciu s alkyllítiom alebo Grignardovým reakčným činidlom za získania ketónov. Reakcia Weinrebovho aniónu s dianiónom hydroxylaminu vedie k vzniku izoxazolov (odkaz 84). Reakcia s acetylénovým lítiom alebo iným karbaniónom vedie k získaniu alkinylindol- ketónov. Reakcia tohto alkinylového medziproduktu s diazometánom alebo inou diazozlúčeninou vedie k získaniu pyrazolov (odkaz 85). Reakcia s azidom alebo hydroxylamínom vedie k získaniu heterocyklov, po eliminácii vody. Nitriloxidy môžu reagovať s alkinylketónom za získania izoxazolov (odkaz 86). Reakcia pôvodnej kyseliny vedúcej k získaniu chloridu kyseliny, s použitím napríklad oxalylchloridu alebo tionylchloridu, alebo trifenylfosfínu/tetrachlórmetánu vedie k získaniu použiteľných medziproduktov, ako je opísané. Reakcia chloridu kyseliny s alfa esterom substituovaného izokyanidu a báz vedie k získaniu 2-substituovaných oxazolov (odkaz 87). Tieto zlúčeniny môžu byť premenené na amíny, alkoholy alebo halogenidy s použitím štandardných redukčných reakcií alebo reakcií Hoffman/Curtiusovho typu.

Schéma 43 opisuje alternatívne chemické reakcie pre piperazínovú skupinu na 3 pozícii azaindolov. Stupeň A' v schéme 43 znázorňuje reakciu s formaldehydom a dimetylamínom s použitím podmienok opísaných v Frydman, B,; Despuy, M. E.; Rapoport, H,; J. Am. Chem. 1965, 87, 3530, ktorá vedie k získaniu uvedenej dimetylamino zlúčeniny.

Stupeň B ukazuje nahradenie kyanidom draselným, ktorý vedie k získaniu kyano derivátu, ako je opísané v Miyashita, K.; Kondoh, K.; Tsuchiya, L.; Miyabe, H.; Imanishi, T.; Chem. Pharm. Bull. 1997, 45(5), 932-935 alebo v Kawase, M.; Sinhababu, A. K.; Borchardt, R. T.; Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(11), 2939-2946. Rovnaká transformácia môže byť tiež uskutočnená s použitím TMSCN a zdroje tetrabutylamoniumfluoridu, ako je opísané v Iwao, M.; Motoi, O.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929-5932. Môže byť použitý aj kyanid sodný.

Stupeň C' schémy 43 znázorňuje hydrolýzu nitrilu hydroxidom sodným a metanolom, ktorá vedie k získaniu kyseliny, spôsobom podľa Iwao, M.; Motoi, O.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929-5932. Iné podmienky pre bázickú hydrolýzu s použitím buď NaOH, alebo KOH, sú opísané v Thesing, J.; et. ak; Chem. Ber. 1955, 88, 1295, a Geissman, T. A.; Armén, A.; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3916. Použitie enzýmu nitrilázy na uskutočnenie rovnakej transformácie je opísané v Klempier N., de Raadt A., Griengl H., Heinisch O., J. Heterocycl. Chem., 1992, 29, 93, a môže byť tiež použité.

Stupeň D' schémy 43 znázorňuje alfa-hydroxyláciu, ktorá sa môže uskutočniť spôsobom opísaným v Hanessian, S.; Wang, W.; Gal, Y.; Tetrahedron Lett. 1996, 3 7(42), 7477-7480; Robinson, R. A.; Clark, J. S.; Holmes, A. B.; J. Am. Chem. Soc. 1993, 115(22), 10400-10401 (KN(TMS)₂ a potom gáforsulfonyloxaziridín alebo iný oxaziridín; a Davis, F. A.; Reddy, R. T.; Reddy, R. E.; J. Org. Chem. 1992, 57(24), 6387-6389.

Stupeň E' schémy 43 ukazuje spôsob oxidácie alfa-hydroxy-esteru na ketón, ktorá sa môže uskutočniť spôsobmi podľa Mohand, S. A.; Levina, A.; Muzart, J.; Synth. Comm. 1995, 25(14), 2051-2059. Výhodným spôsobom pre stupeň E' je spôsob opísaný v Ma, Z.; Bobbitt, J. M.; J. Org. Chem. 1991, 56(21), 6110-6114, ktorý využíva 4-(NH-Ac)-TEMPO v rozpúšťadle, ako je CH₂C1₂, v prítomnosti kyseliny paratoluénsulfónovej. Spôsob opísaný v Corson,B. B.; Dodge, R. A.; Harris, S. A.; Hazen, R. K.; Org. Synth. 1941,1, 241, pre oxidáciu alfa-hydroxy-esteru na ketón využíva KMnO₄ ako oxidačné činidlo. Ďalšie metódy pre oxidáciu alfa-hydroxy-esterov na ketón sú spôsoby opísané v Hunaeus; Zincke,; Ber. Dtsch Chem. Ges. 1877, 10, 1489; Acree; Am. Chem. 1913, 50, 391; aClaisen,; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877) 10, 846.

Stupeň F schémy 43 znázorňuje kondenzačné reakcie, ktoré môžu byť uskutočnené spôsobmi opísanými v tejto prihláške a výhodným spôsobom je spôsob opísaný v Li, H.; Hang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M.; Organic Lett., 1999, 1, 91-93 a tento spôsob využíva 3-(dietoxyfosforyloxy)-l,2,3-benzotriazín-4(3H)-ón (DEPBT); a nové kondenzačné činidlo so značnou rezistenciou na racemizáciu.

Schéma 44

Schéma 44 znázorňuje prípravu zlúčeniny vzorca (I) kondenzáciou HWC(O)A a kyseliny, ako je opísané v stupni F' schémy 43, po ktorom nasleduje hydroxylácia opísaná v stupni D' schémy 43 a oxidácia opísaná v stupni E' schémy 43.

Schéma 45

Schéma 45 znázorňuje spôsob prípravy, ktorý môže byť použitý na získanie amido-zlúčeniny vzorca (I). Stupeň G' predstavuje hydrolýzu esteru, po ktorej nasleduje tvorba amidu (stupeň H', ako je opísaný v stupni F' schémy 43). Stupeň ľ schémy 45 znázorňuje prípravu N-oxidu, ktorá sa môže uskutočniť postupom opí5 saným v Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokunioto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyania, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172; a Ohinato, T.; Koike, K.; Sakamoto, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 390. Kyanácia N-oxidu je uvedená v stupni J' schémy 45 a môže sa uskutočniť spôsobom podľa Suzuki, H.; Iwata, C.; Salcurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami,

Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; a Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Muramaki, Y.; Chem.

Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172. Hydrolýza nitrilu na kyselinu je uvedená v stupni K' schémy 45 a postupuje sa spôsobom podľa Shiotani, S.; Tanigucchi, K.; J. Hetrocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056; Memoli, K. A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-1618; Adolfsson, H.; Waemniark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004-2009; a El Hadri, A.; Leclerc, O.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635. Stu15 peň Ľ schémy 45 znázorňuje spôsob, ktorý môže byť použitý na prípravu amido zlúčeniny vzorca (I) z kyano derivátu, a ktorý je uvedený v Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G. J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; a Macor, J. E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Hetrocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467. Stupeň M' schémy 45 ukazuje spôsob, ktorý môže byť použitý na prípravu amido zlúčeniny vzorca (I) z kyslého derivátu, ktorý je uvedený v Norman, M. H.; Navas, F. III; Thompson, J. B.; Rigdon, G. C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc.,

Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K. C.; Org. Prep. Proced. Ing. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D. L.; Morge, R. A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, LW.; Downey, K. M.; Et. al.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014 a Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indián J. Chem., Sect B

1994,33(7),769-682.

Schéma 46

Stupeft £

1). BuLi

BOC

2) . CICOCOOMe

3) H⁺

4) (R-,CO)₂O

Schéma 46 ukazuje spôsob, ktorý môže byť použitý na syntézu derivátu kyseliny azaindoloctovej. Chránenie amidovej skupiny sa môže uskutočniť reakciou s di-terc-butyldikarbonátom na vloženie terc-butoxykarbonylovej (BOC) skupiny. Vloženie oxalátovej skupiny môže byť potom uskutočnené spôsobom uvedeným v stupni A schémy 46, ktorý využíva postup uvedený v Hewawasam, P.; Meanwell, N. A.; Tetrahedron Left. 1994, 35(40), 7303-7306 (using t-BuLi, alebo s-BuLi, THE); alebo Stanetty, P.; Koller, H.; Mihovilovic, M.; J. Org. Chem. 1992, 57(25), 6833-6837 (s použitím terc-BuLi). Takto pripravený medziprodukt môže byť potom cyklizovaný za získania azaindolu, ako je uvedené v stupni B schémy 46, s použitím postupov opísaných vo Fuerstner, A.; Emst, A.; Krause, H.; Ptock, A.; Tetrahedron 1996, 52(21), 7329-7344 (s použitím Tms-Cl₃, Zn, DME); alebo Fuerstner, A.; Hupperts, A.; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117(16), 4468-4475 (s použitím Zn, nadbytku Tms-Cl, TiCl₃ (kat), MeCN).

Schéma 47

Stupeň C

1) NaNO₂, HCI (kone )

-->

2) SnCI₂

.NH₂

ΛΛ

OR

Stupeň D

Schéma 47 opisuje alternatívnu syntézu, ktorá môže byť použitá na prípravu derivátov kyseliny azaindoloctovej. Stupeň C schémy 47 môže byť uskutočnený s použitím postupov opísaných v Harden, F. A.; Quinn, R. J.; Scammells, P. J.; J. Med. Chem. 1991, 34(9), 2892-2898 (použitie 1. NaNO₂, kone. HCI, 2. SnCl₂, kone. HCI (kat.). Zvyčajne 10 ekv. NaNO₂ a 1,0 ekv. substrátu reaguje pri 0 °C počas 0,25 až 1 hodiny a do tejto reakčnej zmesi sa pridá 3,5 ekv. SnCl₂. Alternatívne môže byť použitý postup opísaný v De Roos, K. B.; Salemin.k, C. A.; Red.Tray. Chim. Pays-Bas 1971, 90, 1181 (Využívajúci NaNO₂, AcOH, H₂O). Takto získaný medziprodukt môže ďalej reagovať a môže byť cyklizovaný za získania derivátov kyseliny azaindoloctovej, ako je uvedené v stupni D schémy 47 a ako je opísané v Atkinson, C. M.; Mattocks, A. R.; J. Chem. Soc. 1957, 3722; Ain Khan, M.; Ferreira Da Rocha, J.; Heterocycles 1978, 9, 1617; Fusco, R.; Sannicolo, F.; Tetrahedron 1980, 36, 161 [s použitím HCI (kone.)]; Abramovitch, R. A.; Spenser, I. D.; Adv. Hetrocycl. Chem. 1964, 3, 79 (s použitím ZnCl₂, p-Cymenu); a Clemo, G. R.; Holt, R. J. W.; J. Chem. Soc. 1953, 1313; (použitie ZnCl₂, EtOH, uzatvorená skúmavka).

Schéma 48

Schéma 48 znázorňuje iný možný spôsob prípravy derivátov kyseliny azaindoloctovej. Stupeň E schémy 48 môže byť uskutočnený uvedeným spôsobom alebo spôsobom podľa Yurovskaya, M. A.; Khamlova, I. G.; Nesterov, V.N.; Shisbkin, O. V.; Struchkov, T.; Khim Geterotsikl Soedin 1995, 11, 1543-1550; Grzegozek,

M. ; Wozniak, M.; Baranski, A.; Van Der Plaš, H. C.; J. Heterocycl. Chem. 1991, 28(4), 1075-1077 (s použitím NaOH, DMSO); Lawrence, N. J.; Liddle, J.; Jakson, D. A.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(46), 8477-8480 (s použitím NaH, DMSO); Haglund, O.; Nilsson, M.; Synthesis 1994, 3, 242-244; (s požuitím 2,5 ekv. CuCl, 3,5 ekv. terc-BuOK, DME, Py); Makosza, M.; Sienkiewicz, K.; Wojciechowski, F.; Synthesis 1990, 9, 850-852; (s použitím KO-tBu, DMF); Makosza, M.; Nizamov, S.; Org. Prep. Proceed. Int. 1997, 29(6), 707-710; (s použitím tBu-ΟΚ, THE). Stupeň F schémy 48 ukazuje cyklizačné reakcie, ktoré môžu viesť k získaniu derivátov kyseliny azaindoloctovej. Táto reakcia sa môže uskutočniť spôsobom uvedeným vo Frydman, B.; Baldain, G.; Repetto, J. C.; J. Org. Chem. 1973, 38, 1824 (s použitím H₂, Pd-C, EtOH); Bistryakova, I. D.; Smimova, N. M.; Safonova, T. S.; Khim Geterotsikl Soedin, 1993, 6, 800-803 (s použitím H₂, Pd-C (kat.), MeOH); Taga, M.; Ohtsuka, H.; Inoue, I.; Kawagucbi, T.; Nomura, S.; Yamada, K.; Dáte, T.; Hiramatsu, H.; Sato, Y.; Heterocycles 1996, 42(1), 251-263 (s použitím SnCl₂, HCI, Et₂O); Arcari, M.; Aveta, R.; Brandt, A.; Cecchetelli, L.; Corsi, G. B.; Dirella, M.; Gazz.Chim. Ital. 1991, 121(11), 499-504 [s použitím Na₂S₂O₆, THF/EtOH/H₂O (2:2:1)]; Moody, C. J.; Rahimtoola, K. F.; J. Chem. Soc., Perkins Trans 1 1990, 673 (s použitím TiCl₃, NH₄OAc, acetónu, H₂O).

Schéma 49 poskytuje iný spôsob na prípravu azaindolových medziproduktov, ktoré môžu byť ďalej upravené na zlúčeniny vzorca (I), ako sú uvedené amido deriváty. Stupne G“ a H“ schémy 49 môžu byť uskutočnené spôsobmi opísanými v Takahashi, K.; Shibasaki, K.; Ogura, K.; Iida, H.; Chem. Lett. 1983, 859; a Itoh,

N. ; Chem. Pharm. Bull. 1962, 10, 55. Spracovanie medziproduktu na amido zlúčeninu vzorca (I) môže byť uskutočnené spôsobom opísaným pre stupne ľ- M' schémy 45.

Schéma 49

Schéma 50 ukazuje prípravu derivátov kyseliny azaindolšťaveľovej. Východiskové materiály v schéme 50 môžu byť pripravené spôsobom uvedeným v Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2389-2392. Stupne A', B', C' a D' schémy 50 môžu byť uskutočnené spôsobom opísaným v Jones, R. A.; Pastor, J.; Siro, J.; Voro, T. N.;

Tetrahedron 1997, 53(2), 479-486; a Singh, S. K.; Dekhane, M.; Le Hyaric, M.; Potier, P.; Dodd, R. H.; Heterocycles 1997, 44(1), 379-391. Stupeň Ľ schémy 50 môže byť uskutočnený spôsobom opísaným v Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakanii, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyma, y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172; Hagen, T. J.; Narayanan, K.; Names, J.; Cook, J. M.; J. Org. Chem. 1989, 54, 2170;

Murakami, Y.; Yokoyama, Y.; Watanabe, T.; Aoki,C.; et. al.; Heterocycles 1987, 26, 875; a Hagen, T. J.; Cook, J. M.;Tetrahedron Lett. 1988, 29(20), 2421. Stupeň Ľ schémy 50 ukazuje konverziu fenolu na fluórový, chlórový alebo hromový derivát. Konverzia fenolu na fluórový derivát sa môže uskutočniť spôsobom uvedeným v Christe, K. O.; Pavlath, A. E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 3170; Murakami, Y.; Aoyama, Y.; Nakanishi, S.; Chem. Lett. 1976, 857; Christe, K. O.; Pavlath, A. E.; J. Org. Chem. 1965, 40, 4104; a Christe, K.

O.; Pavlath, A. E.; J. Org. Chem. 1966, 31, 559. Konverzia fenolu na chlórový derivát sa môže uskutočniť spôsobom opísaným vo Wright, S. W.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(1), 128-131; Harmann, H.; Schulze, M.; Guenther, R.; Dyes Pigm 1991, 16(2), 119-136; Bay, E.; Bak, D. A.; Timony, P. E.; Leone-Bay, A.; J. Org. Chem. 1990, 55, 3415; Hoffmann, H.; et. al.; Chem. Ber. 1962, 95, 523; a Vanallan, J.A.; Reynolds, G. A.; J. Org. Chem. 1963, 28, 1022. Konverzia fenolu na brómový derivát sa môže uskutočniť spôsobom opí20 saným v Katritzky, A. R.; Li, J.; Stevens, C.V.; Ager, D. J.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 439-444; Judice, J. K.; Keipert, S. J.; Cram, D. J.; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 17, 1323-1325; Schaeffer, J. P.; Higgins, J.; J. Org. Chem. 1967, 32, 1607; Wiley, G. A.; Hersbkowitz, R. L.; Rein, R. M.; Chung, B. C.; J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964; a Tayaka, H.; Akutagawa, S.; Noyori, R.; Org. Syn. 1988, 67, 20.

Schéma 51 opisuje spôsoby prípravy derivátov kyseliny azaindoloctovej využívajúce rovnaký spôsob ako sú spôsoby použité na prípravu derivátov kyseliny azaindolšťaveľovej opísané v schéme 50. Východiskový materiál použitý v schéme 51 môže byť pripravený spôsobom podľa J. Org. Chem. 1999, 64, 7788-7801, Stupne A“, B“, C“, D“ a E“ schémy 51 môžu byť uskutočnené rovnako ako uvedené stupne A', B', C', D' a E' schémy 50.

Schéma 51

Ostávajúce schémy uvádzajú ďalšie základné metódy, príklady a podmienky na uskutočnenie predkladaného vynálezu. Sú uvedené špecifické metódy na prípravu W a modifikáciu A. Ako je uvedené v schéme 52, môžu azaindoly reagovať s oxalylchloridom, buď v THF, alebo v éteri, za získania požadovaných gtyoxyl57 chloridov, s použitím postupov opísaných v literatúre (Lingens, F.; Lange, J. Justus Liebigs Ann. Chem. 1970, 738, 46-53). Medziproduktové glyoxylchloridy môžu byť kondenzované s benzoylpiperazínmi (Desai, M.; Watthey, J. W. Org. Prep. Proc. Int. 1976, 8, 85-86) pri bázických podmienkach, za získania priamo zlúčenín vzorca (I).

i-PľjNEt

Alternatívne opisuje schéma 52 reakciu azaindol-3-glyoxyl-chloridu (schéma 52) s terc-butyl-l-piperazínkarboxylátom, za získania produktu kondenzovaného s piperazínom. Je zrejmé, že odborník v odbore, ktorý použije alternatívny Boe chránený piperazín, ktorý syntetizuje spôsobom uvedeným ďalej, získa zlúčeniny vzorca (I) s alternatívnymi skupinami vzorca (W). Ako bolo opísané, ak je to žiaduce, môžu byť použité iné chrániace skupiny pre amín, ktoré nevyžadujú odstránenie chrániacich skupín pri kyslých podmienkach. Odstránenie Boe skupiny sa uskutoční s použitím 20 % TFA/CH₂C1₂ za získania voľného piperazínu. Tento produkt sa potom kondenzuje s karboxylovou kyselinou v prítomnosti polyméru, ktorý nesie l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (PEDC), za získania zlúčenín vzorca (I). Táto sekvencia je všeobecným spôsobom na syntézu zlúčenín vzorca (I) s rôznym A.

Schéma 53

Príklady prípravy zlúčenín vzorca (I), ktoré majú substituenty na A (alebo na iných častiach molekuly), ktoré môžu interferovať so štandardnými reakciami, je uvedený v schéme 53. Píperazínový derivát (schéma 53) reaguje s Boc-chránenou kyselinou aminobenzoovou v prítomnosti EDC za získania piperazíndiamidu.

Podiel získaného produktu sa separuje a reaguje s TFA na odstránenie Boe skupiny, za získania amino derivátov.

Schéma 54

Obdobne môžu byť obsiahnuté substituenty obsahujúce reaktívny alkohol. Píperazínový derivát (schéma 54) reaguje s kyselinou acetoxybenzoovou v prítomnosti EDC za získania piperazíndiamidového derivátu. Podiel vzniknutého produktu sa separuje a hydrolyzuje sa LiOH na odstránenie acetátovej skupiny, za získania hydroxy derivátov.

Zlúčeniny obsahujúce substituované piperazíny sú pripravené všeobecným spôsobom uvedeným v schémach 55-38. Substituované piperazíny sú buď komerčne dostupné od Aldrich, Co., alebo sú pripravené postupmi známymi z literatúry (Behun et. al., odkaz 88(a),s 31, ekv. 01). Hydrogenácia alkylom substituovaných pyrazínov pri tlaku 40 až 50 psi v EtOH vedie k získaniu substituovaných piperazínov. Keď je substituentom ester alebo amid, potom môže byť pyrazínový systém čiastočne redukovaný na tetrahydropyrazín (Rossen et. al., odkaz 88(b), schéma 55, ekv. 02). Karbonylom substituované piperazíny môžu byť získané za opísaných podmienok vyššie s použitím komerčne dostupných dibenzylpiperazínov (schéma 55, ekv. 03).

Schéma 55 r_vr₄

H₂, Pd-C EtOH, 40-50psi

H_2l Pd-C EtOH, 40-50psi rov. 02

Bn

N, ,COX

CJ

H₂, Pd-C

N' i

Bn

EtOH, 40-50psi

X = OR, NR.,R₂

H

N COX

Sr

H

X = OR, NR₁R₂ rov 03

2-Trifluórmetylpiperazín (Jertneskens et. al., odkaz 88c) sa pripraví štvorstupňovým spôsobom (schéma 56). S použitím Lewisovej kyseliny TiCl₄ reaguje Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamín s trifluórpyruvátmi za získania hemiacetalu, ktorý sa redukuje pri izbovej teplote Et₃SiH v TFA za získania laktámu. Reakcia s LiAlH₄ potom redukuje laktám na l,4-dibenzyl-2-trifluórmetylpiperazín. Nakoniec vedie hydrogenácia dibenzyl-2-tri5 fluórmetlypiperazínu v HOAc k získaniu požadovaného produktu, 2-trifluórmetylpiperazínu.

Schéma 56

LAH, Ether reflux

Pd-C, HOAc

H₂ (S5Psi) cr $ 2HOAc

Mono-benzoylácia symetrických substituovaných piperazínov sa môže uskutočniť s použitím jednej z na10 sledujúcich procedúr (schéma 57). (a) Reakcia roztoku piperazínu v kyseline octovej s acetylchloridom vedie k získaniu požadovaného mono-benzoylovaného piperazínu (Desai et. al. odkaz 27,s 57, ekv. 03). (b) Symetrické piperaziny reagujú s 2 ekvivalentmi n-butyllítia a potom sa uskutoční adícia benzoylchloridu pri izbovej teplote (Wang et al., odkaz 89, schéma 57, ekv. 05).

Schéma 57

BzCl

HOAc, refiux

A,B =

eq. 04 alkylové substituenty

1) BuLi (2eq.) Z). BzCl, THF

A “ /L eq. 05

A, B = alkylové substituenty

Mono-benzoylácia nesymetrických substituovaných piperazínov sa môže uskutočniť s použitím jedného z nasledujúcich postupov (schéma 57), kde všetky tieto spôsoby boli opísané na príklade mono-alkylom substituovaných piperazínov. (a) Nesymetrické piperaziny reagujú s 2 ekvivalentmi n-butyllítia, a potom sa uskutoční adícia benzoylchloridu pri izbovej teplote, za získania zmesi dvoch regioizomérov, ktoré môžu byť separované chromatografiou (Wang et. al., odkaz 89 a 90(b), schéma 58, ekv. 06); (b) kyselina benzoová môže byť premenená na jej pentafluórfenyl-ester, a ďalšia reakcia s 2-alkylpiperazínom vedie k získaniu monobenzoylpiperazínov s benzoylovou skupinou na menej tienenom dusíku (Adamczyk et. al., odkaz 90(a), schéma 58, ekv. 07); (c) zmes piperazínu a metylbenzoátu reaguje s dialkylalumíniumchloridom v metylénchloride počas 2-4 dní za získania mono-benzoylpiperazínu s benzoylovou skupinou na menej tienenom dusíku (schéma 58, ekv. 08); (d) nesymetrické piperaziny reagujú s 2 ekvivalentmi n-butyllítia, potom sa uskutoční adícia trietylsilylchloridu a benzoylchloridu v THF pri izbovej teplote, za získania monobenzoylpiperazínov s benzoylovou skupinou na viacej tienenom dusíku (Wang et. al., odkaz 90(b), schéma 58, ekv. 09). Keď je substituentom v pozícii 2 ester alebo amid, potom prebehne mono-benzoylácia s benzoylchloridom na menej tienenom dusíku piperazínu s trimetylamínom ako bázou v THF (schéma 58, ekv. 10).

Schéma 58

R

HN0,

A-^NH cox fS

1) BuLi (2 «q.)

2) TESCI, THF

3) BzCI

BzCI

CHjClj, Et_sN

COX hnU rov. 09 rov

X » OR, NR-,Rj

V prípade tetrahydropyrazínov (schéma 59, ekv. 11) dochádza k mono-benzoylácii na menej tienenom dusíku za rovnakých podmienok, ako sú podmienky uvedené pre rovnicu 10 schémy 58 (Rossen et. al., odkaz

88(b)).

Schéma 59

COX ^HA

A-^NH

BzCI

CH₂CI₂, Et₃N

BzN

COX k/NH rov.

X « OR, NR,R₂

Ďalej, esterová skupina môže byť selektívne redukovaná NaBH₄ v prítomnosti benzamidu (Masuzawa et. al., odkaz 91), ako je uvedené v schéme 60.

Schéma 60

COOR

NaBH₄

HN'

I^’bz ^THF’^Et3^N

CH₂OH hA k^NBz rov. 12

Esterové skupiny buď na piperazínových spojovacích skupinách, alebo na azaindolovom jadre, môžu byť hydrolyzované na príslušnú kyselinu pri bázických podmienkach, ako je K₂CO₃ (schéma 61, ekv. 13) alebo NaOMe (schéma 61, ekv. 14), ako báza v MeOH a vode.

Schéma 61

Reakcia azaindolglyoxylchloridu so substituovanými benzoylpiperazínmi alebo tetrahydropyrazínmi v 5 CH₂C1₂ s použitím I-Pr₂Net ako bázy vedie k získaniu kondenzovaných produktov, ako je uvedené v schéme

62.

Schéma 62

V prípade kondenzačných reakcií s použitím 3-hydroxylmetyl-benzoylpiperazínu sa hydroxylová skupina dočasne chráni, napríklad svojím TMS éterom s BSTFA (N,O-bistrimetylsilyl)-trifluóracetamid) (Furber et. al., odkaz 92). Nechránený atóm dusíka môže potom reagovať s glyoxylchloridmi za získania požadovaných diamidov. Počas reakcie sa TMS chrániaca skupina odstráni za získania voľných hydroxylmetylpiperazíndiamidov, ako je uvedené v schéme 63.

Schéma 63

Piperazínové medziprodukty sa pripravia s použitím štandardných reakcií, ako je uvedené v schéme 64.

HO₂C

X=\ o

-p Pentafluórtenol EDAC, DMF

2) (R)* metylpiperazín

X = CH; N

Schéma 65 znázorňuje niektoré presnejšie spôsoby na prípravu 5-azaindolov na prípravu zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Medzi špecifické podmienky redukčnej cyklizácie patrí Fe v kyseline octovej, chlorid cínatý vo vodnom roztoku HCI, alebo práškový zinok v kyseline octovej. Tiež môžu byť použité hydrogenačné podmienky alebo podmienky použité v Leim-Gruber-Batch sekvencii pre syntézu indolov.

Viacej špecifické spôsoby pre 5-azaindoly:

NaOMe

MCPBA

HNO₃

Br

MeOH reflux

15min

PCI,

NO_Z ^CH2^C,2 ch₂ci₂

H₂SO₄ komerčne dostupný

X = Br.CI no₂ vlnyl MgBr

THF (Bartoli)

1a

X = chlór alebo bróm, alebo môže byť premenený na substituent a potom môže vstúpiť do sekvencie.

Tautoméry heterocyklov obsahujúcich dusík spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu. Napríklad, hydroxypyrazín je tiež známy ako zodpovedajúci tautomér, ako je uvedené v schéme 66.

Schéma 66

Schémy 67 - 74 uvádzajú ďalšie spôsoby na prípravu substituovaných pyrazínov, ktoré môžu byť inkorporované do substituentov zlúčenín podľa nároku 1, najmä ako súčasť R⁴. Je nutné si uvedomiť, že nomenklatúra v týchto schémach nezodpovedá nomenklatúre patentových nárokov, ale tieto schémy uvádzajú príklady metód, ktoré môžu byť použité na prípravu skupín, z ktorých sú pripravené zlúčeniny podľa nároku 1. Tak Ri a R₂ v týchto schémach nezodpovedajú Rl a R2 v patentových nárokoch, ale iba označujú chemicky kompatibilné skupiny, ktoré môžu byť použité odborníkom v odbore na prípravu zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.

Schéma 67

Pyrazíny

Bu₃Sn-SnBu₃

Pd(PPh₃)₄

o ch

B.

C.

rf ' N

NH,

Schéma 68 D,

Br

NHj

E.

íl

N

NHj “ť

O^'NFLRj

NaNOj 'h*** íf

O'

ΌΗ t-Bu-ONO

CuBr

- - - - - - -φ» alebo

HBr, NaNO₂CuBr diazotizácia ——-_*► ako v E t-Bu-ONO

CuBr alebo*

HBr, NaMOj CuBr

Br

Br '''y'ŕ^NRjRj ^Χγ'”'θΗ Y%OOH

heterocyklus

O^NR^j

CuCN

OMP

RtRjNH

THFalcbo DMF s alebo bez NaH

R,R₂NH

THF alebo DMF

Br s alebo bez NaH

Br

Bu₃Sn-SnBu₃ ~PdlPPh7)Z

NR,R,

NR, R j

0^nr,r₂

SnBu₃

N

NR,Rj

F.

RCOCI

NH₂ alebo

RSOjCI

NHCOR

NHSOjR

Schéma 69

napr. BMS-540345

MeNH₂(ex.)

t.m

MoNH₂(ex.) -►

t.m.

MeONa (ex.) -«»

t.m.

napr. BMS-526348

NaH r—H / \ —->- Br—V V-N ,^NB

DMF, t.m \=Z \ /

NaH

-*~Br

DMF, t.m.

// ^N// Ý

O NEtj

ζΓ*¹! /%h (^Z 7—H I N=/

H

nadbytok

O <^.NH

Schéma 70

A

Tiazol

Ri a/alebo R-, sú

Also, [f C OMe ~^í^' ^X^0'NR₃R4 ^Xy^O'lheterocyklus

8.

Bu₃Sn

223418-70-0

ΊΛ

R₄, R₅, R« môžu byť definované ako Ri a Rj

Schéma 71

D.

BMS-537660

H*

E.

alebo t-BuONO, CuBr ίΧ-Β'

G.

^BrV-^Sx U //-B'

HNO₂, HBr alebo t-BuONO, CuBr

CuCN

DMF tvorba amidu ^S\ -------ý— COOH

N

HNO₂, HBr

HNR₃R₂

DMF alebo THF s alebo bez

NaH

--S fi /)— nr,r₂ ^*-Xl

HNR^j

Br

DMF alebo THF s alebo bez

NaH

V />—nr,r₂

XI ~N

S _Z>-CN

N

S

4>—conr,r₂N

HNF^Rz

DMF alebo THF s alebo bez

NaH

NR,R_a

BuLi ^BuaSn ^-s n 4>—nr₅r₂

XI

Bu₃SnCI

Pd(0)

BujSn

Bu₃Sn-5nBu₃ 'N

K />—nr₃r₂ ****· XI jVb, jy_NRiR! ^r DMF alebo THF ^N Bu₃Sn-SnBu_{3 BUjSn}^N s alebo bez

NaH

Schéma 72

H.

a

BMS-537660

RCOC1 alebo

RSO₂CI báza

Schéma 73

Br

MeNH₂

Br

N. R.

Μθ₂ΝΗ Br

t.ro·

Br

X^-S Π />—Br

N

Br

MeONa Br.

t.m.

S / '/f—O ⁺ SM

N :1

N NaH 8K.S <

Q DMF, t

NBn

N

Bn

X^S «Ο (C g?—Br * J

NaH Br

DMF, t.m

Y NEt₂ ⁸ ϊ Xb, NaH Br

DMF, t.m.

ΎΓ X /^N nízky výťažok ^Br\^s _s NaH (T Br ⁺ fj 4>—NH₂N ^N~N

DMF, t.m.

NR

Br _Z>-Br ⁺ J

THF Br

Y X^N\ x nadbytok

Schéma 74

S

Λ__θ_Γ r^sI /)—i 'N

MeNH,

N. R,

t.m.

—Br

N

Me₂NH

t.mr^stí M—

MeONa

t.m.

S

O>N + SM

I —Br *

N

Bn

NaH

DMF,_t .mNSn

HO fi Br ♦ J ^N Et₂fC

NaH

DMF, t.m.

S

C z) y~\ o NEt₂

Qa* * O

N N

NaH

DMF, t m.

nízky výťažok iT zX-Br * f %-W

N ^W-_N

NaH

NR

DMF, t.m.

V opise chemických reakcií boli opísané chemické transformácie, ktoré sú dobre známe v odbore. Priemerný pracovník v odbore pozná tieto transformácie a zoznam podmienok použiteľných pre takmer všetky tieto transformácie je dostupný pre pracovníkov v odbore organickej chémie aje obsiahnutý v odkaze 52, Larock, ktorý je uvedený vo svojej úplnosti ako odkaz na syntézu zlúčenín vzorca (I).

Chemické reakcie Všeobecný opis:

Ďalšie spôsoby prípravy východiskových materiálov a medziproduktov sú obsiahnuté vo Wang et. al. PCI

WO 01/62255, ktorý je tu uvedený ako odkaz.

Chemické reakcie

Všetky dáta pre kvapalinovú chromatografiu (LC) boli získané na Shimadzu LC 10AS kvapalinovom chromatografe s použitím SPD-10AV UV-Vis detektora a dáta pre hmotnostnú spektrometriu (MS) boli určené na Micromass Plarform pre LC v elektrosprejovom móde.

LC/MS metóda (t. j. identifikácia zlúčeniny)

Kolóna A: YMC ODS-A S7 3,0 x 50 mm kolóna

Kolóna B: PHX-LUNA 08 4,6 x 30 mm kolóna

Kolóna C: XTERRA ms 08 4,6 x 30 mm kolóna

Kolóna D: YMC ODS-A 0 8 4,6 x 30 mm kolóna

Kolóna E: YMC ODS-A 08 4,6 x 33 mm kolóna

Kolóna F: YMC 08 S5 4,6 x 50 mm kolóna

Kolóna G: XTERRA 08 S7 3,0 x 50 mm kolóna

Gradient: 100 % rozpúšťadla A (0 % rozpúšťadla B až 0 % rozpúšťadla A) 100 % rozpúšťadla B

Rozpúšťadlo A = 10 % MeOH - 90 % H₂O - 0,1 % TFA, Rozpúšťadlo B = 90 % MeOH - 10 % H₂O - 0,1 % TFA; a R, v min.

Čas gradientu: 2 minúty Čas zdržania: 1 minúta Prietok: 5 ml/min.

Vlnová dĺžka detektora: 220 nm

Rozpúšťadlo A: 10 % MeOH/90 % H₂O/0,l % kyselina trifluóroctová

Rozpúšťadlo B: 10 % H₂O/90 % MeOH/0,1 % kyselina trifluóroctová

Zlúčeniny prečistené preparatívnou HPLC sa nariedia v MeOH (1,2 ml) a prečistí sa s použitím nasledujúcich metód na Shimadzu Lc-IOA automatizovanom systéme na preparatívnu HPLC alebo na Shimadzu LC-8A automatizovanom systéme na preparatívnu HPLC s detektorom (SPD-10AV UV-VIS) s vlnovou dĺžkou a so systémom rozpúšťadiel (A a B) rovnakými, ako boli opísané.

Preparatívna HPLC (t. j. prečistenie zlúčeniny)

Spôsob prečistenia: počiatočný gradient (40 % B, 60 A) sa zmení na konečný gradient (100 % B, 0 % A) počas 20 minút, a udržiava sa počas 3 minút (100 % B, 0 % A).

Rozpúšťadlo A: 10 % MeOH/90 % H₂O/0,l % kyselina trifluóroctová Rozpúšťadlo B: 10 % H₂O/90 % MeOH/0,1 % kyselina trifluóroctová Kolóna: YMC 08 S5 20 x 100 mm kolóna

Vlnová dĺžka detektora: 220 nm

Typické postupy a charakterizácia vybraných príkladov:

Príprava medziproduktov:

Medziprodukt 1

OMe

Kyselina 4-metoxyfenylboritá (24,54 g), 4-chlór-3-nitropyridín, hydrochlorid (26,24 g), Pd(Ph₃P)₄ (4 g) a K₂CO₃ (111 g) sa zmiešajú v DME (500 ml). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 10 hodín. Po ochladení zmesi na izbovú teplotu sa zmes vnesie do nasýteného vodného roztoku NH₄OAc (500 ml). Vodná fáza sa extrahuje EtOAc (3 x 200 ml). Kombinovaný extrakt sa zahustí za získania zvyšku, ktorý sa prečistí s použitím chromatografie na silikagéli (10 % až 30 % EtOAc/ΡΕ) za získania 10,6 g medziproduktu l,3-nitro-4-(4-metoxyfenyl)pyridínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre Ci₂HuN₂O₃: 231,08; zistené 231,02. HPLC retenčný čas: 1,07 minút (kolóna B).

Medziprodukt la

Alternatívny spôsob získania 5-azaindolov:

Br

NaOMe

HNO₃

->h₂so₄ y MeOH

Β_Γ reflux

15min komerčný (Aldrich)

1a

2-Metoxy-5-brómpyridín môže byť zakúpený od Aldrich (alebo iných dodávateľov) alebo môže byť pripravený. Oxidácia s 1,1 ekv. MCPBA v dichlórmetáne (20 ml na 10,6 mmol bromidu) v prítomnosti bezvodého MgSO4 (0,4 g na ml dichlórmetánu) za miešania pri teplote od 0 °C do izbovej teploty počas približne 14 hodín vedie po spracovaní a prečistení rýchlou chromatografiou cez silikagél s použitím gradientu 5 % EtOAc/Hexán so stúpajúcou koncentráciou EtOAc k získaniu N-oxidu. N-oxid (1,6 g) sa rozpustí v 10 ml 98 % kyseliny sírovej a ochladí sa na 0 °C. Pridá sa 10 ml 69 % kyseliny dusičnej a zmes sa potom za miešania nechá zahriať na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa potom zahreje na teplotu 80 °C a mieša sa pri tejto teplote počas 14 hodín a potom sa naleje na ľad, extrahuje sa dichlórmetánom, premyje sa vodou, a zahustí sa za získania žltej pevnej látky, ktorá sa prečistí rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím 1 : 1 zmesi EtO -Ac/hexán a potom gradientu za získania žltej kryštalickej látky: 'H NMR (CDC1₃) δ 8,50 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 4,12 (3H, s). LC MS vykazuje požadované M+H. N-oxid sa redukuje rozpúšťaním východiskového materiálu v dichlórmetáne (0,147 M substrátu) a ochladením na 0 °C. Pomaly sa pridá roztok 1,2 ekv. PC1₃ (0,44 M) v dichlórmetáne, pri udržaní reakčnej teploty 0 °C. Zmes sa zahreje na izbovú teplotu a mieša sa počas 72 hodín. Po spracovaní vodou a zahustení sa získa žltá pevná látka, ktorá sa použije v nasledujúcich reakciách alebo sa prečistí chromatografiou.

Poznámka: podobná sekvencia môže byť použitá s 2-metoxy-5-chlórpyridínom ako východiskovým materiálom.

Medziprodukt 2a

Typický postup na prípravu azaindolu z nitropyridínu: Príprava 7-chlór-6-azaindolu, medziproduktu 2a, je príkladom stupňa A schémy L 2-Chlór-3-nitropyridín (5,0 g, 31,5 mmol) sa rozpustí v suchom THF (200 ml). Po ochladení roztoku na -78 °C sa po kvapkách pridá vinylmagnéziumbromid (1,0 M v THF, 100 ml). Reakčná teplota sa udržiava na -78 °C počas 1 hodiny a potom na -20 °C počas ďalších 12 hodín predtým, ako sa reakcia utlmí pridaním 20 % vodného roztoku NH₄C1 (150 ml). Vodná fáza sa extrahuje EtOAc (3 x x 150 ml). Kombinovaná organická vrstva sa suší cez MgSO₄, filtruje sa a filtrát sa zahustí vo vákuu za získania zvyšku, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne (EtOAc/hexán, 1/10) za získania 1,5 g (31 %) 7-chlór-6-azaindolu, medziproduktu 2a. 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7,84 (d, 1H, J = 10,7 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 10,9, 5,45 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 5,54 Hz), 4,89 (s, 1H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₇H₆C1N₂: 153,02; zistené 152,93. HPLC retenčný čas: 0,43 minúty (kolóna A).

Medziprodukt 2b

OMe

Medziprodukt 2b, 7-(4-metoxyfenyl)-4-azaindol, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 2a z

3-nitro-4-(4-metoxyfenyl)pyridínu, medziproduktu 1, MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre Ci₄Hi₃N₂O: 225,10; zistené 225,02. HPLC retenčný čas: 1,39 minút (kolóna B).

Medziprodukt 2c

Br

Cl

Medziprodukt 2c, 4-bróm-7-chlór-6-azaindol, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 2a, z 2-chlór-3-nitro-5-bróm-pyridínu (od Aldrich, Co.). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C7H₅BrClBrN₂: 230,93; zistené 231,15. HPLC retenčný čas: 1,62 minúty (kolóna B).

Medziprodukt 2d

F

Cl

Medziprodukt 2d, 4-fluór-7-chlór-6-azaindol sa pripraví podľa nasledujúcej schémy:

F F F F

A) dymová NHO₃, H2SO4;

B) POCI3/DMF, 110 °C;

C) vinylmagnéziumbromid, THF, -78 °C - -20 °C

Je nutné uviesť, že 2-chlór-5-fluór-3-nitropyridín, zz3', môže byť pripravený spôsobom uvedeným v príklade 5B podľa Marfat, A.; a Robinson, R. P.; „Azaoxindole Derivates“ US. Patent 5,811,432, 1998. Príprava uvedená ďalej poskytuje niektoré podrobnosti, ktoré zvyšujú výťažok tohto spôsobu.

V stupni A sa zlúčenina zzľ (1,2 g, 0,01 mol) rozpustí v kyseline sírovej (2,7 ml) pri izbovej teplote. Predmiešaná zmes dymovej kyseliny dusičnej (1 ml) a sírovej sa pridá po kvapkách pri 5 - 10 °C do roztoku zlúčeniny zzl'. Reakčná zmes sa potom zahrieva pri 85 °C počas 1 hodiny, potom sa ochladí na izbovú teplotu a naleje sa na ľad (20 g). Žltá pevná zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou a suší sa vzduchom za získania 1,01 g zlúčeniny zz2'.

V stupni B sa zlúčenina zz2' (500 mg, 3,16 mmol) rozpustí v oxychloride fosforečnom (1,7 ml, 18,9 mmol) a dimetoxyetáne pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zahrieva pri 110 °C počas 5 hodín. Nadbytok oxychloridu fosforečného sa potom odstráni zahustením reakčnej zmesi vo vákuu. Zvyšok sa spracuje chromatografiou na silikagéli, eluuje sa chloroformom (100 %) za získania 176 mg produktu zz3'.

V stupni C sa zlúčenina zz3' (140 mg, 0,79 mmol) rozpustí v THF (5 ml) a ochladí sa na teplotu -78 °C v atmosfére dusíka. Do tohto roztoku sa pridá po kvapkách roztok vinylmagnéziumbromidu (1,2 mmol, 1,0 M v dietyléteri, 1,2 ml). Reakčná zmes sa potom nechá pri teplote -20 °C počas 15 hodín. Reakčná zmes sa potom utlmí nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahuje sa etyl-acetátom. Kombinované organické vrstvy sa premyjú soľankou, sušia sa cez síran horečnatý, filtrujú sa a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa spracuje chromatografiou na oxide kremičitom za získania 130 mg medziproduktu 2i. 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) 8 7,78 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 3,05 Hz). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C7H5CIFN2: 171,10; zistené 171,00. HPLC retenčný čas: 1,22 minúty (kolóna A).

Medziprodukt 2d, 4-fluór-7-chlór-6-azaindol, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 2a, z 2-chlór-3-nitro-5-fluór-pyridínu, ktorý sa pripraví uvedeným spôsobom. Podrobnosti pre tento postup sú uvedené vo Wang, et. al. PCT WO 01/62255. *H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7,78 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 3,05 Hz). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₇H₅C1FN₂: 171,10; zistené 171,00. HPLC retenčný čas: 1,22 minúty (kolóna A).

Medziprodukt 2e

Medziprodukt 2e sa pripraví spôsobom A alebo spôsobom B, ako sú uvedené ďalej.

Spôsob A: Zmes 4-bróm-7-chlór-6-azaindolu (1 g), Cul (0,65 g) a NaOMe (4 ml, 25 % v metanole) v MeOH (16 ml) sa zahrieva pri 110 - 120 °C počas 16 hodín v uzatvorenej skúmavke. Ochladením na izbovú teplotu sa reakčná zmes neutralizuje IN HCI na pH 7. Vodný roztok sa extrahuje EtOAc (3 x 30 ml). Potom sa kombinovaná organická vrstva suší cez MgSO₄, filtruje sa a filtrát sa zahustí vo vákuu za získania zvyšku, ktorý sa prečistí s použitím chromatografie na silikagéli za získania 0,3 g 4-metoxy-7-chlór-6-azaindolu, medziproduktu 2e. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₈H₈C1N₂O: 183,03; zistené 183,09. HPLC retenčný čas: 1,02 minúty (kolóna B).

Spôsob B: Zmes 4-bróm-7-chlór-6-azaindolu (6 g), CuBr (3,7 g) a NaOMe (30 ml, 5 % v MeOH) sa zahrieva pri 110 °C počas 24 hodín v uzatvorenej skúmavke. Po ochladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes pridá do nasýteného vodného roztoku NH₄C1. Vzniknutý vodný roztok sa extrahuje EtOAc (3 x 30 ml). Kombinovaná organická vrstva sa suší cez MgSO₄, filtruje sa a filtrát sa zahustí vo vákuu za získania zvyšku, ktorý sa prečistí s použitím chromatografie na silikagéli za získania 1,8 g 4-metoxy-7-chlór-6-azaindolu, medziproduktu 2e.

Medziprodukt 2f

Br

Medziprodukt 2f, 7-bróm-6-azaindol, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 2a, z 2-bróm-3-nitro-pyridínu (dostupného od Aldrich, Co.). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₇H₆BrN₂: 197,97; zistené 197,01. HPLC retenčný čas: 0,50 minúty (kolóna A).

Medziprodukt 2g

Medziprodukt 2g, 7-chlór-4-azaindol, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 2a, zo 4-chlór-3-nitro-pyridínu (HCI soli, dostupnej od Austin Chemical Company, Inc.). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₇H₆C1N₂: 153,02; zistené 152,90. HPLC retenčný čas: 0,45 minúty (kolóna A).

Medziprodukt 2h

Me

Medziprodukt 2h, 5-chlór-7-metyl-4-azaindol, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 2a, z 2-chlór-4-metyl-5-nitro-pyridínu (dostupného od Aldrich, Co.). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₈H₈C1N₂:

167,04; zistené 166,99. HPLC retenčný čas: 1,22 minúty (kolóna B).

Príklad 2i

Medziprodukt 2j, 4-fluór-7-bróm-6-azaindol, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 2e, s po10 užitím POBr₃ namiesto POC1₃ v stupni B. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₇H₅BrFN₂: 214,96; zistené

214,97. HPLC retenčný čas: 1,28 minúty (kolóna G).

Medziprodukt 2j

Do zmesi 5-bróm-2-chlór-3-nitropyridínu (10 g, 42 mmol) v 1,4-dioxáne (100 ml) sa pridá pyrazol (5,8 g, mmol). Vzniknutá zmes sa mieša pri 120 °C počas 26,5 hodín a potom sa odparí, po ochladení na izbovú teplotu. Surový materiál sa prečistí rýchlou chromatografiou (0 až 5 % EtOAc/Hexány) za získania požadovaného produktu 5-bróm-3-nitro-2-pyrazol-l-yl-pyridínu.

'H NMR: (CD₃OD) δ 8,77 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,57 (s, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 269,271, HPLC R, = 1,223.

Do 250 ml banky s okrúhlym dnom sa naplní 5-bróm-3-nitro-2-pyrazol-l-yl-pyridín (1,02 g, 3,8 mmol) a THF (30 ml). Zmes sa potom ochladí na teplotu -78 °C a pridá sa roztok vinylmagnéziumbromidu v THF (23 ml, 18,4 mmol, 0,8 M). Po troch minútach sa reakčná zmes zahreje na -45 °C a mieša sa počas 1 hodiny. Reakcia sa potom utlmí chloridom amónnym a vzniknutá zmes sa extrahuje EtOAc. Kombinované extrakty sa odparia vo vákuu a zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na kolóne (5 % EtOAc/hexány) za získania zlúčeniny 2 (ktorá podľa HPLC obsahuje približne 50 % vedľajších produktov, zrejme 3-vinylamino zlúčeniny 1); 'H NMR: (CDClj) δ 10,75 (b s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,53 (s, 1H); LCIMS: (ES+) m/z (M+H) = 262, 264; HPLC R_t= 1,670.

Medziprodukt 2k

2k

Do roztoku 2-bróm-5-chlór-3-nitropyridínu 5 (20 g, 84 mmol, pripravený 2 stupni z 2-amino-5-chlórpyridínu, ako je opísané vo WO 9622990) v THF (300 ml) pri -78 °C sa pridá roztok vinylmagnéziumbromidu v THF (280 ml, 252 mmol, 0,9 M). Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas jednej hodiny a po35 tom sa reakčná zmes utlmí vodným roztokom chloridu amónneho (500 ml, nasýtený) a extrahuje sa EtOAc (5 x 500 ml). Kombinované organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu amónneho (2 x 500 ml, nasýtený) a vodou (3 x 500 ml), sušia sa (MgSO₄) a odparia sa za získania a hnedastého zvyšku. Surový materiál sa trituruje s CH₂C1₂ a vzniknutá pevná látka sa prefiltruje za získania zlúčeniny 6 vo forme žltej pevnej látky (8,0 g, 41 %); 'H NMR: (DMSO-d₆) 12,30 (b s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,80 (d, J = 3,0, 1H), 6,71 (d, J = 3,0, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 231, 233, 235; HPLC R_t = 1,833.

Medziprodukt 2m

4-Fluór-7-bróm-6-azaindol (500 mg, 1,74 mmol) sa rozpustí v THF (5 ml) a ochladí sa na teplotu -78 °C a po kvapkách sa pridá n-BuLi (2,5 M, 2,1 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 15 minút a potom sa mieša pri 0 °C počas 30 minút. Reakčná zmes sa znovu ochladí na teplotu -78 °C a pridá sa DMF (0,7 ml, 8,7 mmol). Po miešaní počas 30 minút sa na utlmenie reakcie pridá voda. Reakčná zmes sa extrahuje etyl-acetátom. Organická vrstva sa suší cez MgSO₄, filtruje sa, zahustí sa a spracuje sa chromatografiou za získania 208 mg medziproduktu 2m. LCIMS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 164,98, R_t = 0,44 min.

Medziprodukt 2n

F

Zmes medziproduktu 2m (50 mg, 0,30 mmol), uhličitanu draselného (42 mg, 0,30 mmol) a tosylmetylizokyanidu (60 mg, 0,30 mmol) v MeOH (3 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku počas približne 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odoberie vo vákuu a zvyšok reaguje s ľadom/vodou a extrahuje sa éterom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom HCI (2 %), vodou a suší sa cez síran horečnatý. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa zvyšok prečistí na oxide kremičitom za získania titulnej zlúčeniny (60 mg). LCIMS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 204. R, = 0,77 min.

Medziprodukt 2o

4-Fluór-7-bróm-6-azaindol (510 mg, 2,39 mmol) v bezvodom DMF (5 ml) reaguje s kyanidom meďnatým (430 mg, 4,8 mmol) pri 150 °C v uzatvorenej skúmavke počas 1 hodiny. Pridá sa vodný roztok NH₄OH (10 ml) a reakčná zmes sa extrahuje dietyléterom (2 x 50 ml) a etyl-acetátom (2 x 50 ml). Organické fázy sa zmiešajú a sušia sa cez síran sodný, filtrujú sa, zahustia sa vo vákuu a spracujú sa chromatografiou na silikagéli (gradientová elúcia AcOEt/Hexány 0-30 %) za získania titulnej zlúčeniny vo forme hnedastej pevnej látky (255 mg, 66 %) LCIMS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 162.

Medziprodukt 2p

Medziprodukt 2o (82 mg, 0,51 mmol) sa rozpustí v absolútnom etanole (200 % proof, 5 ml) a reaguje s hydroxylamín-hydrochloridom (53 mg, 0,76 mmol) a trietylamínom (140 μΐ, l?0 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva pri 80 °C v uzatvorenej skúmavke počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a svetložltý pevný zvyšok sa premyje vodou za získania titulnej zlúčeniny. LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 195. Táto zlúčenina sa použije v ďalšom stupni bez ďalšieho prečistenia.

Medziprodukt 2p sa rozpustí v trimetylortomravčane (1 ml) a zahrieva sa pri 85 °C v uzatvorenej skúmavke počas 1 hodiny a potom sa ochladí na izbovú teplotu, rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa spracuje chromatografiou na silikagéli (AcOEt/hexány, gradient elúcie 10-60 %) za získania titulnej zlúčeniny (54 mg, LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 205).

Medziprodukt 2r

Medziprodukt 2q (100 mg, 0,62 mmol, surový) v etanole (5 ml) reaguje s vodným roztokom hydroxidu sodného (50 %, 2 ml) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 110 °C cez noc v uzatvorenej skúmavke. pH sa upraví na pH 2 HCI (6N) a hnedá zrazenina sa odfiltruje. Roztok sa zahustí do sucha za získania titulnej zlúčeniny vo forme svetložltej pevnej látky LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ =181. Táto zlúčenina sa použije bez ďalšieho prečistenia.

Medziprodukt 2r (0,62 mmol) sa rozpustí v DMF (1 ml) a reaguje s 3-aminopyridínom (58,3 mg, 0,62 mmol), DEBT (185 mg, 0,62) a Hunigovou bázou (216 μΐ, 1,26 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín. Pridá sa voda a reakčná zmes sa extrahuje AcOEt (2 x 25 ml) a CHC1₃ (2 x 25 ml), suší sa cez síran sodný, zahustí sa a spracuje sa chromatografiou na silikagéli (AcOEt/hexány, gradient elúcie 0 až 50 %) za získania titulnej zlúčeniny vo forme hnedavej pevnej látky LCIMS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 257.

Medziprodukt 2h, 4-metoxy-7-bróm-5-azaindol, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 2a, z 2-metoxy-5-bróm-4-nitro-pyridínu (medziproduktu la). 'H NMR (CDC1₃) δ 8,52 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 3,99 (s, 3H). LC MS ukazuje požadované M+H.

Medziprodukt 2t

F

Zmes aldehydového medziproduktu 2m (150 mg, 0,91 mmol), kyanidu sodného (44 mg, 0,091 mmol) a tosylmetylizokyanidu (177 mg, 0,91 mmol) v EtOH (3 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 30 minút, potom sa prefiltruje a kryštály sa premyjú zmesou éter-hexán (1 : 1) a sušia sa. Získané kryštály a nasýtený roztok amoniaku v suchom metanole (8 ml) sa zahrievajú pri teplote medzi 100 - 100 °C počas 16 hodín. Zmes sa zahustí a spracuje sa chromatografiou za získania 20 mg medziproduktu 2. LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = = 203. R_t = 0,64 min.

Medziprodukt 3 a

Typický postup pre acyláciu azaindolu: Príprava metyl(7-chlór-6-azaindol-3-yl)-oxoacetátu, medziprodukt 3a, je príkladom stupňa B schémy 1. 7-Chlór-6-azaindol, medziprodukt 2a (0,5 g, 3,3 mmol), sa pridá do suspenzie A1C1₃ (2,2 g, 16,3 mmol) v CH2CI2 (100 ml). Miešanie pokračuje pri izbovej teplote počas 10 minút a potom sa po kvapkách pridá chlóroxoacetát (2,0 g, 16,3 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 8 hodín. Reakcia sa utlmí ľadovo chladným vodným roztokom NH₄OAc (10 %, 200 ml). Vodná fáza sa extrahuje CH2CI2 (3 x 100 ml). Kombinované organické vrstvy sa sušia cez MgSO₄, filtrujú sa a filtrát sa zahustí vo vákuu za získania zvyšku, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia. Medziprodukt 2, metyl(7-chlór-6-azaindol-3-yl)-oxoacetát: MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre Ci₀H₈C1N₂O₃: 239,02; zistené 238,97. HPLC retenčný čas: 1,07 minúty (kolóna A).

Medziprodukt 3b

Medziprodukt 3b, metyl(6-azaindol-3-yl)-oxoacetát, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 3a, zo 6-azaindolu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre Ci₀H<>N₂O₃: 205,06; zistené 205,14. HPLC retenčný čas: 0,49 minúty (kolóna A).

Medziprodukt 3c

Medziprodukt 3c, metyl(7-(4-metoxyfenyl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetát, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 3a, zo 7-(4-metoxyfenyl)-4-azaindolu (medziprodukt 2b). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C17H15N2O4: 311,10; zistené 311,04. HPLC retenčný čas: 1,15 minúty (kolóna A).

Medziprodukt 3 d

Medziprodukt 3d, metyl(7-chlór-4-metoxy-6-azaindol-3-yl)-oxoacetát, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 3a, z medziproduktu 2e, 4-metoxy-7-chlór-6-azaindolu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C12H12CIN2O4: 283,05; zistené 283,22. HPLC retenčný čas: 1,37 minúty (kolóna B).

Medziprodukt 3 e

Medziprodukt 3e, metyl(7-chlór-4-fluór-6-azaindol-3-yl)oxoacetát, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 3a, z medziproduktu 2d, 4-fluór-7-chlór-6-azaindolu. 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,63 (s,

1H), 8,00 (s, 1H), 3,95 (s, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre Ci₀H₇C1FN₂O₃: 257,01; zistené 257,00.

HPLC retenčný čas: 1,26 minúty (kolóna A).

Medziprodukt 3 f

Medziprodukt 3f, metyl(7-chlór-4-azaindol-3-yl)-oxoacetát, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 3a, z medziproduktu 2g, 7-chlór-4-azaindolu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre Ci₀H₈C1N₂O₃: 239,01; zistené 238,97. HPLC retenčný čas: 0,60 minúty (kolóna A).

Medziprodukt 3 g

Medziprodukt 3g, metyl(5-chlór-7-metyl-4-azaindol-3-yl)-oxoacetát, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 3a, z medziproduktu 2h, 5-chlór-7-metyl-4-azaindolu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre ChH|₀C1N₂O₃: 253,04; zistené 252,97. HPLC retenčný čas: 1,48 minút (kolóna B).

Medziprodukt 4a

Typický spôsob pre hydrolýzu esteru: Príprava kálium-(7-chlór-6-azaindol-3-yl)-oxoacetátu, medziprodukt 4a, je príkladom stupňa C schémy 1. Surový metyl(7-chlór-6-azaindol-3-yl)-oxoacetát, medziprodukt 3a, a nadbytok K₂CO₃ (2 g) sa rozpustí v MeOH (20 ml) a H₂O (20 ml). Po 8 hodinách sa roztok zahustí a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne za získania 200 mg kálium(7-chlór-6-azaindol-3-yl)-oxoacetátu. MS m/z: Pozoruje sa (M+H)⁺ príslušnej kyseliny. Vypočítané pre C₉H₆C1N₂O₃: 225,01; zistené 225,05. HPLC retenčný čas: 0,83 minúty (kolóna A).

Medziprodukt 4b

Kálium(6-azaindol-3-yl)oxoacetát, medziprodukt 4b, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 4a, z metyl(6-azaindol-3-yl)oxoacetátu, medziproduktu 3b. MS m/z: Pozoruje sa (M+H)⁺ príslušnej kyseliny. Vypočítané pre C₉H₇N₂O₃: 191,05; zistené 190,99. HPLC retenčný čas: 0,12 minúty (kolóna A).

Medziprodukt 4c

Medziprodukt 4c, kálium(7-(4-metoxyfenyl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetát, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 4a, z metyl(7-(4-metoxyfenyl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetátu, medziproduktu 3c. MS m/z: (M-K+H) - vypočítané pre Ci₆Hi₃N₂O₄: 297,07; zistené 297,04. HPLC retenčný čas: 1,00 minúta (kolóna A). Medziprodukt 4d

Medziprodukt 4d, kálium(7-chlór-4-metoxy-6-azaindol-3-yl)oxoacetát, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 4a, z metyl(7-chlór-4-metoxy-6-azaindol-3-yl)-oxoacetátu, medziproduktu 3d. MS m/z: (M+H)⁺ príslušnej kyseliny zlúčeniny 4d (M-K+H)⁺ vypočítané pre C|₀H₈ClN₂O₄: 255,02; zistené 255,07. HPLC retenčný čas: 0,74 minúty (kolóna A).

Medziprodukt 4e

Medziprodukt 4e, kálium(7-chlór-4-azaindol-3-yl)-oxoacetát, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 4a, z metyl(7-chlór-4-azaindol-3-yl)-oxoacetátu, medziproduktu 3f. MS m/z: (M+H)⁺ príslušnej kyseliny zlúčeniny 4e (M-K+H)⁺ vypočítané pre C₉H₆C1N₂O₃: 225,01; zistené 225,27. HPLC retenčný čas: 0,33 minúty (kolóna A).

Medziprodukt 4f

Medziprodukt 4f, kálium(5-chlór-7-metyl-4-azaindol-3-yl)-oxoacetát, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 4a, z metyl(5-chlór-7-metyl-4-azaindol-3-yl)-oxoacetátu, medziproduktu 3g. MS m/z: (M+H)⁺ príslušnej kyseliny zlúčeniny 4f (M-K+H)⁺ vypočítané pre Ci₀H₈C1N₂O₃: 239,02; zistené 238,94. HPLC retenčný čas: 1,24 minúty (kolóna B).

Medziprodukt 4g

Medziprodukt 4g, kálium(7-bróm-6-azaindol-3-yl)-oxoacetát, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 4a, z metyl(7-bróm-6-azaindol-3-yl)-oxoacetátu (pripraveného spôsobom uvedeným pre medziprodukt 3a z 7-bróm-6-azaindolu, medziproduktu 21). ’H NMR (500 MHz, DMSO-d_fi) δ 8,59 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 5,45 Hz); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ 180,5, 164,0, 141,6, 140,4,

132,4, 125,3, 115,5,113,0).

Medziprodukt 4h

Medziprodukt 4h, kálium(7-bróm-4-fluór-6-azaindol-3-yl)-oxoacetát, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 4a, z metyl(7-bróm-4-fluór-6-azaindol-3-yl)-oxoacetátu (pripraveného spôsobom uvedeným pre medziprodukt 3a zo 7-bróm-4-fluór-6-azaindolu, medziproduktu 2i). MS m/z: (M+H)⁺ príslušnej kyseliny zlúčeniny 4g (M-K+H)⁺ vypočítané pre C₉H₅BrFN₂O₃: 286,95; zistené 286,94. HPLC retenčný čas: 0,94 minúty (kolóna A).

Medziprodukt 4i

l-Etyl-3-metylimidazóliumchlorid (0,172 g, 1,1 mmol) sa pridá k chloridu hlinitému (0,560 g, 4,2 mmol) a zmes sa dôkladne premieša. Po vzniku kvapaliny sa pridá medziprodukt 2j a potom etylchlóroxoacetát (0,12 ml, 1,1 mmol). Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 16 hodín a potom sa pridá ďalší chlóroxoacetát (0,12 ml, 1,1 mmol). Po tejto adícii sa reakčná zmes mieša pri izbovej teplote počas ďalších 24 hodín. Banka sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa voda, čo spôsobí vznik zrazeniny. Pevný materiál sa odfiltruje, premyje sa vodou a metanolom a suší sa vo vysokom vákuu za získania zlúčeniny 3; LC1MC: (ES+) m/z (M+H) = = 334,336; HPLC R_t = 1,390.

Medziprodukt 4j

Do l-etyl-3-metylimidazóliumchloridu (2,54 g, 17,3 mmol) sa pridá chlorid hlinitý (6,91 g, 51,8 mmol). Zmes sa dôkladne mieša pri izbovej teplote počas 10 minút. Do vzniknutej žltej kvapaliny sa pridá medzi15 produkt 2k (2,0 g, 8,64 mmol) a etylchlóroxoacetát (2,0 ml, 17,3 mmol), a zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 16 hodín. Reakčná zmes sa potom pridá do ľadu/vody (300 ml) za získania zrazeniny, ktorá sa prefiltruje a premyje vodou za získania titulnej zlúčeniny vo forme žltej pevnej látky (1,98 g). Vodný roztok sa extrahuje EtOAc (3 x 300 ml) a extrakty sa odparia vo vákuu za získania druhej vsádzky zlúčeniny 8 vo forme žltej pevnej látky (439 mg, celkový výťažok 92 %); 'H NMR: (DMSO-d₆) 14,25 (b s, IH), 13,37 (s, IH),

8,56 (s, IH), 8,18 (s, IH); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 303,305, 307; HPLC R, = 1,360.

Medziprodukt 4k

l-Etyl-3-metylimidazóliumchlorid (82 mg, 0,56 mmol) sa pridá do skúmavky obsahujúcej medziprodukt 25 2n (56 mg, 0,28 mmol) a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Naraz sa pridá chlorid hlinitý (336 mg, 2,52 mmol) a potom CICOCOOEt (58 μΐ, 0,56 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2 dní. Na utlmenie reakcie sa pridá zmes ľad/voda. Reakčná zmes sa prefiltruje. Pevné látky sa premyjú vodou a dietyléterom a sušia sa na vzduchu za získania titulnej zlúčeniny (58 mg). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 276. Rt = = 0,85 min.

Medziprodukt 4m

l-Etyl-3-metylimidazóliumchlorid (73 mg, 0,52 mmol) a chlorid hlinitý (198 mg, 1,56 mmol) sa mieša v atmosfére dusíka počas 1 hodiny. Do tohto roztoku sa pridá medziprodukt 2q (54 mg, 0,26 mmol) a etyloxalylchlorid (58 μΐ, 0,52 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny. Reakcia sa utlmí vodou a zmes sa mieša počas 15 minút. Pevný materiál sa odoberie filtráciou a premyje sa vodou a dietyléte5 rom. LC/MS (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 276. Táto zlúčenina sa použije bez ďalšieho prečistenia.

Medziprodukt 4n

l-Etyl-3-metylimidazóliumchlorid (26 mg, 0,18 mmol) sa pridá do skúmavky obsahujúcej medziprodukt 10 2t (18 mg, 0,09 mmol) a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Chlorid hlinitý (92 mg, 0,54 mmol) sa pridá v jednom podiele a potom sa pridá CICOCOOEt (20 μΐ, 0,18 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2 dní. Zmes ľad/voda sa pridá na utlmenie reakcie. Reakčná zmes sa prefiltruje. Pevný materiál sa premyje vodou a dietyléterom a suší sa na vzduchu za získania zlúčeniny D (18 mg). LC/MS: (ES⁺) m/z (m+H)⁺ = 275. Rt = 0,59 min.

Medziprodukt 5a

Typický postup na kondenzáciu piperazínového derivátu a azaindolovej kyseliny:

Príprava l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-chlór-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazínu, medziproduktu 5, je 20 príkladom stupňa D schémy 1. Kálium-7-chlór-6-azaindol-3-glyoxylát, medziprodukt 4a, (100 mg, 0,44 mmol), 3-(R)-metyl-l-benzoylpiperazín (107 mg, 0,44 mol), 3-(dietoxyfosforyloxy)-l,2,3-benzotriazín-4(3H)-ón (DEPBT) (101 mg, 0,44 mol) a Huginova báza (diizopropyletylamín, 0,5 ml) sa mieša v 5 ml DMF. Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 8 hodín. DMF sa odstráni odparením pri redukovanom tlaku a zvyšok sa prečistí s použitím Shimadzu automatického systému na preparatívnu HPLC za získania 1-(benzoyl)-3-(R)-me25 tyl-4-[(7-chlór-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-piperazínu (70 mg, 39 %). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂|H₂oC1N₄0₃: 411,12; zistené 411,06. HPLC retenčný čas: 1,32 minúty (kolóna A).

Medziprodukt 5b

Medziprodukt 5b, 1 -benzoyl-4-[(7-chlór-4-metoxy-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-piperazín, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 5a, z kálium-(7-chlór-4-metoxy-6-azaindol-3-yl)-oxoacetátu, medziproduktu 4d, a 1-benzoylpiperazínu. MS m/z: (M+K)⁺ vypočítané pre C2iH₂₀ClN₄O₄: 427,12; zistené 427,12. HPLC retenčný čas: 1,28 minúty (kolóna A).

Medziprodukt 5 c

Medziprodukt 5c, l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-chlór-4-metoxy-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazín, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 5a, z kálium(7-chiór-4-metoxy-6-azaindol-3-yl)-oxoacetátu, medziproduktu 4d, a 1-benzoylpiperazínu. 'H NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 8,10 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,40 (s, 5H), 3,89 (s, 3H), 3,71 - 3,40 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂2H₂₂C1N₄O₄: 441,13; zistené 441,17. HPLC retenčnýčas: 1,33 minúty (kolóna A).

Medziprodukt 5d

Medziprodukt 5d, l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-chlór-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazín, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 5a, z kálium-(7-chlór-4-azaindol-3-yl)-oxoacetátu, medziprodukt 4e, a l-benzoyl-3-(R)-metyl piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C21H20CIN4O3 411,12, zistené 411,04. HPLC retenČný čas: 1,10 minúty (kolóna A).

Medziprodukt 5e n

Medziprodukt 5e, l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-chlór-7-metyl-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazín, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 5a, z kálium-(5-chlór-7-metyl-4-azaindol-3-yl)-oxoacetátu, medziprodukt 4f, a l-benzoyl-3-(R)-metyl-piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C22H22CIN4O3 425,24, zistené 425,04. HPLC retenčný čas: 1,72 minúty (kolóna B).

Medziprodukt 5f

Medziprodukt 5f, l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-bróm-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazín, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 5a, z draselnej soli kyseliny (7-bróm-6-azaindol-3-yl)oxooctovej, medziproduktu 4g, a l-benzoyl-3-(R)-metylpiperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C2iH2oBrN₄0₃: 455,07; zistené 455,14. HPLC retenčný čas: 1,45 minúty (kolóna B).

Medziprodukt 5g

Medziprodukt 5g, l-benzoyl-4-[(7-bróm-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazín, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 5a, z draselnej soli kyseliny (7-bróm-6-azaindol-3-yl)-oxooctovej, medziproduktu

4g, a 1-benzoylpiperazínu. MS m/z: (M+H)' vypočítané pre C₂oH|₈BrN₄0₃: 441,06; zistené 441,07. HPLC retenčný čas: 1,43 minúty (kolóna B).

Medziprodukt 5h

O

Medziprodukt 5b, l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-piperazín 1, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 5a z kálium(6-azaindol-3-yl)oxoacetátu, medziproduktu 4b, a l-benzoyl-3-(R)-metylpiperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂iH₂iN₄O₃: 377,16; zistené 377,10. HPLC retenčný čas: 0,88 minúty (kolóna A).

Medziprodukt 5 i

Pridanie medziproduktu 2d do roztoku chloridu hlinitého v dichlórmetáne za miešania pri izbovej teplote, po ktorom nasleduje za 30 minút pridanie chlórmetylu alebo chlóretyl-oxalátu (postupom uvedeným pre medziprodukt 3a) sa získa buď metyl, alebo etyl-ester, v príslušnom poradí. Hydrolýza s KOH (ako v štandard20 nej hydrolýze opísanej pre medziprodukt 4a) sa získa kálium-(7-chlór-4-fluór-6-azaindol-3-yl)oxoacetát. Kálium-(7-chlór-4-fluór-6-azaindol-3-yl)oxoacetát potom reaguje s 1-benzoyl-piperazínom v prítomnosti DEPBT v štandardných podmienkach (ako sú opísané pre medziprodukt 5a) za získania l-benzoyl-4-[(4-fluór-7-chlór-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu, medziproduktu 5i. 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,40 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,46 (bs, 5H), 3,80-3,50 (m, 8H); LC/MS (ES⁺) m/z (M+H)⁺ zistené 415; retenčný čas = = 1,247 minúty; LC/MS metóda: YMC ODS-A C18 S7 3,0 x 50 mm kolóna; východiskové % B = 0, konečné % B = 100, čas gradientu = 2 minúty, prietok = 5 ml/min.; vlnová dĺžka detektora = 220 nm.

Medziprodukt 5j

O

Cl l-Benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(4-fluór-7-chlór-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazín sa pripraví kondenzáciou kálium-(7-chlór-4-fluór-6-azaindol-3-yl)oxoacetátu, pripraveného spôsobom opísaným pre medziprodukt 5i, s l-benzoyl-3-(R)-metylpiperazínom, v prítomnosti DEPBT, pri štandardných podmienkach (ako sú podmienky opísané pre medziprodukt 5a) za získania l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-((4-fluór-7-chlór-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazínu, medziproduktu 5j. 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,42, 8,37 (s, s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,71 - 7,45 (m, 5H), 4,72 - 3,05 (m, 7H), 1,45 - 1,28 (m, 3H); LC/MS (ES⁺) m/z (M+H)⁺ - zistené 429; retenčný čas 1,297 minúty; LC/MS metóda: YMC ODS-A 08 S7 3,0 x 50 mm kolóna; východiskové % B = 0, konečné % B = 100, čas gradientu = 2 minúty, prietok = 5 ml/min.; vlnová dĺžka detektora = 220 nm.

Medziprodukt 5k

Medziprodukt 5k, l-benzoyl-4-[(7-chlór-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazín, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 5a, z draselnej soli kyseliny (7-chlór-6-azaindol-3-yl)-oxooctovej, medziproduktu 4a, a 1-benzoylpiperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C2qH|_SC1N₄O₃: 397,11; zistené 396,97. HPLC retenčný čas: 2,37 minúty (kolóna F, čas gradientu = 3 minúty, prietok = 4 ml/min.).

Medziprodukt 51

Medziprodukt 51, l-pikolinoyl-4-[(4-metoxy-7-chlór-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-piperazín, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 5a, z kálium-(4-metoxy-7-chlór-6-azaindol-3-yl)oxoacetátu, medziproduktu 4d, a pikolinoyl-piperazínu. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8,64 - 7,45 (m, 7H), 3,94 (s, 3H), 3,82 - 2,50 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂oH₁₉C1N₅0₄: 428,11; zistené 428,11. HPLC retenčný čas: 1,09 minúty (kolóna A).

Medziprodukt 5m

Medziprodukt 5m, (R)-l-pikolinoyl-3-metyl-4-[(7-bróm-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazín, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 5a, z kálium-(7-bróm-6-azaindol-3-yl)oxoacetátu, medziproduktu 4g, a (R)-3-metyl-1-pikolinoyl-piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₀Hi₉BrN₅O₃: 456,07; zistené 456,11. HPLC retenčný čas: 1,12 minúty (kolóna A).

Medziprodukt 5 n

Medziprodukt 5n, (S)-l-pikolinoyl-3-metyl-4-[(7-bróm-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazín, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 5a, z kálium-(7-bróm-6-azaindol-3-yl)oxoacetátu, medziproduktu 4g, a (S)-3-metyl-l-pikolinoyl-piperazínu. 'H NMR (500 MHz, CDClj) δ 8,63 - 7,36 (m, 7H), 5,02 - 3,06 (m, 7H), 1,42- 1,26 (m, 3H).

Medziprodukt 5o

Medziprodukt 5o, (R)-l-pikolinoyl-3-metyl-4-[(7-bróm-4-fluór-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazín, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 5a, z kálium-(7-bróm-4-fluór-6-azaindol-3-yl)oxoacetátu, medziproduktu 5a, a (R)-3-metyl-l-pikolinoyl-piperazínu. 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,68 - 7,52 (m, 6H), 4,94 - 2,69 (m, 7H), 1,48 - 1,24 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₀H₁₉BrN₅O₃: 474,06; zistené 474,23. HPLC retenčný čas: 1,20 minúty (kolóna A).

Medziprodukt 5 p

Medziprodukt 5p, l-benzoyl-4-[(7-chlór-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazín, sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt 5a, z kálium-(7-chlór-4-fluór-4-azaindol)oxoacetátu, medziproduktu 4e, a 1-benzoylpiperazínu. *H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,83 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 5,35 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 5,75 Hz), 7,47 (m, 5H), 3,80 - 3,30 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂oHi₈C1N40₃: 397,11; zistené 397,02. HPLC retenčný čas. 1,20 minúty (kolóna A).

Medziprodukt 5 q

Medziprodukt 5q, l-(4-benzoyl-piperazín-l-yl)-2-(7-bróm-4-chlór-lH-pyrolo-[2,3-c]pyridín-3-yl)-etán-1,2-dión.

Do roztoku kyslého medziproduktu 4j (2,4 g, 7,9 mmol) v DMF (40 ml sa pridá 3-(dietoxyfosforyloxy)-l,2,3-benzotriazín-4(3H)-ón (DEPBT, 5,96 g, 19,9 mmol), benzoylpiperazín, hydrochlorid (2,71 g, 11,9 mmol) a Ν,Ν-diizopropyletylamín (14 ml, 80,4 mmol). Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 16 hodín. Reakčná zmes sa potom pridá do vody (400 ml) a extrahuje sa EtOAc (4 x 300 ml). Kombinované extrakty sa odparia vo vákuu za získania hnedavého zvyšku, ktorý sa trituruje s MeOH za získania titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (2,8 g, 74 %); 'H NMR: (DMSO-d₆) 13,41 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,45 (b s, 5H), 3,80 - 3,35 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 475, 477, 479; HPLC R, = 1,953.

Medziprodukt 5r sa pripraví postupom použitým pre 5q s použitím mono-N-Boc piperazínu. ’H NMR: (CDClj) δ 8,26 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 3,71 (bs, 2H), 3,53 (b m, 6H), 1,48 (s, 9H); LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺471,473, 475; HPLC R, = 1,543.

Medziprodukt 6

Typický postup na prípravu N-oxidu: Príprava l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(6-oxid-6-azaindol-3-yl)oxoacetyljpiperazínu, medziproduktu 6. 20 mg l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[[6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu, medziproduktu 5h, (0,053 mmol), sa rozpustí v CH₂C1₂ (2 ml). 18 mg mCPBA (0,11 mmol) sa potom pridá do roztoku a reakčná zmes sa mieša počas 12 hodín pri izbovej teplote. CH₂C1₂ sa odstráni odparením pri redukovanom tlaku a zvyšok sa prečistí s použitím Shimadzu automatického systému na preparatívnu HPLC za získania uvedenej zlúčeniny (5,4 mg, 26 %). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C2ÍH21N4O4: 393,16; zistené 393,1 L HPLC retenčný čas: 0,90 minúty (kolóna A).

Medziprodukt 7

Príprava l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(6-metyl-7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-piperazínu alebo l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(4-metyl-7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-piperazínu. Nadbytok MeMgl (3M v THF, 0,21 ml, 0,63 mmol) sa pridá do roztoku l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(6-oxid-6-azaindol-3-yl)-oxoacetátu]piperazínu, medziproduktu 6, (25 mg, 0,064 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote a potom sa utlmí MeOH. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu, zvyšok sa nariedi MeOH a prečistí sa s použitím Shimadzu automatického systému na preparatívnu HPLC za získania uvedenej zlúčeniny, ktorá je jediným izomérom, ale regiochemické usporiadanie nebolo definitívne určené (6,7 mg, 27 %). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₂H₂3N4Oj: 391,18; zistené 391,17. HPLC retenčný čas: 1,35 minúty (kolóna B).

Medziprodukt 8

l-Benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(6-fenyl-7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazín alebo l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(4-fenyl-7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazín (regiochemické usporiadanie nebolo definitívne určené) sa pripraví spôsobom opísaným pre príklad 7 z l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(6-oxid-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazínu, medziproduktu 6, a fenylmagnéziumbromidu (fenyl-Grignardové činidlá). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre Ο₂₇Η₂₅Ν4θ3: 453,19; zistené 454,20. HPLC retenčný čas: 1,46 minúty (kolóna B).

Medziprodukt 9

Zmes Pd (10 % na uhlíku, 100 mg), kyseliny trifluóroctovej (1 ml) a l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-ch1ór5 -7-metyl-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazínu, medziproduktu 5e (1,5 g) v MeOH (50 ml) a EtOAc (50 ml) sa trepe v Parrovej reakčnej nádobe v atmosfére vodíka (45 psi) počas 48 hodín. Po odstránení pevných látok čas: 1,15 minúty (kolóna A).

Medziprodukty 10 a 11

Príprava medziproduktu 10, l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-chlór-7-karbonyl-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-piperazínu a medziproduktu 11, l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-chlór-7-hydroxykarbonyl-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyljpiperazínu: Zmes l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-chlór-7-metyl-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazínu (1,78 g) a SeO₂ (4,7 g) v zmesi dioxán/voda (100 : 1) sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 10 hodín.

Po ochladení na izbovú teplotu sa zmes zahustí vo vákuu za získania zvyšku. Zvyšok sa prečistí s použitím chromatografie na silikagéli s EtOAc a MeOH ako elučných rozpúšťadiel za získania medziproduktu 10 (350 mg) a medziproduktu 11 (410 mg).

Medziprodukt 10, l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-chlór-7-karbonyl-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazín: MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₂H₂₀ClN₄O₄: 439,12, zistené 439,01. HPLC retenčný čas: 1,37 minúty (kolóna A); medziprodukt 11, l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-chlór-7-hydroxykarbonyl-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazín: MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₂H₂oClN₄0₅: 455,11, zistené 455,11. HPLC retenčný čas: 1,44 minúty (kolóna A).

Medziprodukty 12 a 13

Medziprodukt 12, l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-karbonyl-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-piperazín a medziprodukt 13, l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-hydroxykarbonyl-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-piperazín, sa pripravia rovnakým spôsobom ako medziprodukty 10 a 11, s použitím medziproduktu 9 ako východiskového materiálu. Medziprodukt 12, l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-karbonyl-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-piperazín: MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C22H21N4O4: 405,16, zistené 405,14. HPLC retenčný čas: 0,91 minúty (kolóna A); medziprodukt 13, l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-hydroxykarbonyl-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-piperazín: MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C22H21N4O5: 421,15, zistené 421,09. HPLC retenčný čas: 1,02 minúty (kolóna A).

Medziprodukty 14a-l - 14a-21

Nasledujúce činidlá obsahujúce cín a činidlá obsahujúce bór môžu byť kúpené od komerčných dodávateľov a môžu byť použité bez akéhokoľvek ďalšieho spracovania (tabuľka 2).

Tabuľka 2

Číslo medziproduktu	Vzorec	Výrobca
14a-l	SnBU3 6	Frontier Scientifíc, Inc.
14a-2	SnBu₃ Ó	Maybridge Chem. Co
14a-3	SnBu₃ Ó N	Frontier Scientifíc. Inc.
14a-4	B(OH)₂ Λ-- N^N OMe	Matrix Scientifíc
14a-5	x°	Matrix Scientifíc
14a-6	x?	Aldrich, Co.
14a-7	Bi^Sn^c I>	Aldrich, Co.

Číslo medziproduktu	Vzorec	Výrobca
14a-8	(HO)₂B o	Aldrich, Co.
14a-9	XX_F	Aldrich, Co.
14a-10	IX	Aldrich, Co.
14a-ll	(HO)₂B^^/NH₂ IX	Lancaster
14a-12	(HO)₂B^/^ 11	Aldrich, Co.
14a-13	xx>	Aldrich, Co.
14a-14	B(OH)₂	Frontier Scientific, Inc.
14a-15	Bu₃Sn /	Matrix Scientific
14a-16		Frontier Scientific, Inc.
14a-17	Cyfclohexyf₃Sn _χ {J íš	Riedel-de Haen AG
14a-18	(HO)₂B _s	Lancaster
14a-19	SnBu₃ ô	Lancaster
14a-20		Aldrich, Co.
14a-21	Bu₃Sn N^S \=7	Frontier Scientific, Inc.

Príprava činidiel obsahujúcich cín:

Medziprodukty 14-1 - 14-65

Nasledujúce známe činidlá obsahujúce cín a činidlá obsahujúce bór môžu byť pripravené podľa známych postupov, ktoré môžu byť použité bez akejkoľvek modifikácie (tabuľka 3).

Tabuľka 3

Číslo medziproduktu	Vzorec	Odkaz
14-1	—SnMe₃	Dondoni, A., et. al. Synthesis, 1987, 693
14-2	N^S\ JJ //—SnBu₃	Aldous, D. J., et. al. US - 5,453,433
14-3	Jl χ—SnBu₃ /N	Sandosham, J., et. al. Tetrahedron 1994, 50,275
14-4	SnBu₃ Λ V nh₂	Lehn, L. M., et. al. Chem. Eur. J. 2000, 6, 4133
14-5	SnWe₃ * N-	Jutzi, P., et. al. J. Organometallic Chem. 1983,246, 163
14-6	SnMe? N N —	Jutzi, P., et. al. J. Organometallic Chem. 1983,246, 163
14-7	SnBiH Ah v=_N	Graybill, T. L., et. al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995,5(4),387
14-8	SnBu₃ Ô N	Heldmann, D. K., et. al. Tetrahedron Lett. 1997, 38,5791
14-9	SnBu₃ Λ N^N	Kennedy, G., et. al. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7611

Číslo medziproduktu	Vzorec	Odkaz
14-10	SnBU3 Λ / ^N	Kondo, Y., et. al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4249
14-11	SnBui ô EtOOC	Kondo, Y., et. al Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4249
14-12	SnBiu ó N=/	Or, Y. S., et. al. US-6,054,435
14-13	Bu₃Sn-^Ý^g	Or, Y. S., et. al. US-6,054,435
14-14	SnBun Ô	Okada, T., et. al. WO-0123383
14-15	SnBu3 Ô	Okada, T., et. al. WO-0123383
14-16	SnBu₃ (1 ^N	Sandosham, J., et. al. Tetrahedron 1994, 50, 275
14-17	SnBU3 6 N^N SMe	Sandosham, J., et. al. Acta Chem. Scand. 1989, 43, 684

U Číslo medziproduktu	Vzorec	Odkaz
14-18	r^^S jí ^0N\|e Bu₃SrA^N	Nicolaou, K. C., et. al. WO-9967252
14-19	í Bu₃Sn^/X'^N	Nicolaou, K.C., et. al. WO-9967252
14-20	0 SMe Bu₃Sn^^N	Nicolaou, K. C., et. al. WO-9967252
14-21	Bu₃Sn^__s ^>—NHCO-O-tBu	Benheda, R., et. al. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5701
14-22	SnBu₃ Ó	Collins, I., et. al. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4069
14-23	Et ^s n ^-b(oh)₂ N-n	Fuss, R. W., et. al. DE-19502178
14-24	SnBu₃ itS N^N Cl	Bunnage,M. E., et. al., PCT Int. Appl. WO 0024745 Al (2000); and Sandosham, J. et. al. Tetrahedron (1994) 50(1), 275-84.
14-25	SnBu₃ Φ F	Z 5-jód-2-chlór-l,3-pyrimidínu. Fluórpyrimidíny sa získajú fluorizáciou chlór-pyrimidínov s CsF v N- -metyl-2-pyrolidinóne alebo DMF 2,5-63 hod. pri 80-150 °C. Jód sa potom premení na lítiové činidlo pomocou terc-BuLi a zachytí sa Bu₃SnCl. Pozri Sandosham
14-26	SnBu₃ Φ SO₂Me	Arukwe, J.; Benneche, T.; Undheim, K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1989),(2),255-9

Číslo medziproduktu	Vzorec	Odkaz
	SnBu₃ 1	Fruit, C.; et. al. Heterocycles (1999),
		51(10), 2349-2365.
14-27	¹¹ 1 C(S)NHtBu
	SnMe3 íl ^N	Ziener, U.; et. al. Chem.-Eur. J. (2000), 6(22),4132-4139
14-28	Ii 1 nh₂
	SnBin “A	Turek, A.: et. al. Lab. J. Organomet. Chem. (1991), 412(3), 301-
	10. Metallation of 2,6-
14-29	dichloropyrazine and quench with
	M Cl	Bu₃SnCl.
	SnBii3 Ô	Ueno, K.; Sasaki, A.; Kawano, K.; Okabe, T.; Kitazawa, N.; Takahashi, K.; Yamamoto, N.; Suzuki, Y.; Matsunaga, M.; Kubota, A. PCT Int. Appl. WO 9918077 Al
14-30	1 Et	(1999).
14-31	SnMe3 /A	Fensome,A.; Miller,L.L.; Ullrich, J. W.; Bender, R.H. W.; Zhang,P.; Wrobel, J.E.; Zhi,L.; Jones,T.K.;
(1 1	Marschke, K.B.; Tegley,C. M.
	N.	PCT Int. Appl. WO 0066556 Al
		(2000)
14-32	SnBu₃ A	Maw, G. N.; Middleton, D. S. Jpn. Tokai Tokkyo Koho JP 2000016984 A2(2000)
Ck CN
	SnBu₃ jl	Chem. Pham. Bull. (1998), 46(3), 400-412.
14-33	^c,
	SnBu₃ i	Hayashi, K.; Kito, T.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, T; Kuroda, H.;
14-34	ΓΊ	Kawafuchi, H. PCT Int. Appl.
	^v ch₂coch₃	WO 9951588 Al (1999)

Číslo medziproduktu	Vzorec	Odkaz
14-35	Í	SnBu-i i COOH	Brown, A. D.; Dickinson, R. P.; Wythes, M. J. PCT Int. Appl. WO 9321178 Al (1993)
14-36	(\|	SnBu₃ s	Brown, A. D.; Dickinson, R.P.; Wythes, M.J. PCT Int. Appl. WO 9321178 Al (1993).
	N,	^xconh₂
14-37	ff	SnBu₃ S	Zalutsky, M.R. PCT Int. Appl. WO 0032240 A2 (2000)
	N.	''^/CONHMe
14-38	r	SnBu₃ S	Brown, A.D.; Dickinson, R.P.; Wythes, M.J. PCT Int. Appl. WO 9321178 Al (1993)
	N.	CONMe_z
		SnMei t	North, P.C.; Wadman, S.N. PCT Int. Appl. WO 9408993 Al (1994)
14-39	í	Λ-ο
		lt o
14-40	í	ΰηΜβι Xo II o	North, P.C.; Wadman, S.N PCT Int. Appl. WO 9408993 Al (1994)
14-41	SnMe₃ ⁰¹ vS J	Achab, S.; Guyot, M.; Potier, P. Tetrahedron Lett. (1993), 34(13), 2127-30
		Cl
14-42	SnMe₃ ^m’°yA	Muratake, H.; Tonegawa, M.; Natsume, M. Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400-412. Dehmlow, E.V.; Sleegers, A. Liebigs Ann. Chem. (1992), (9), 9539
14-43	F	SnBuj -Ú	Proudfoot, J.R.; Hargrave, K.; Kapadia, S. PCT Int. Appl. WO 9907379 Al (1999); and. Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400412

Číslo medziproduktu	Vzorec	Odkaz
14-44	SnBu₃	Cruskie, M.P. Jr.; Zoltewicz, J. A.; Abboud, K.A. J. Org. Chem. (1995), 60(23), 7491-
		5
14-45	SnMe₃ yS	Muratake, H.; et. al. Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400-412

14-46	SnBuq M	Muratake, H.; Tonegawa, M.; Natsume, M. Chem. Pharm. Bull. (1998), 46(3), 400-412. Dolle, R.E.; Graybill, T.L.; Osifo, I.K.; Harris, A.L., Miller, M.S.; Gregory, J.S. U. S. US 5622967 (1997)
	SnlVIei Λ	Henze, O.; Lehmann, U.; Schlueter, A. D. Synthesis (1999), (4), 683-687
14-47
	1 Br
14-48	SnBiR Ô ch₃	Hayashi, K.; Kito, T.; Mitsuyama,J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT Int. Appl. WO 9951588 Al (1999);Reuman, M.; Daum, S.J.; Singh,B.; Wentland, M.P.; Perní, R.B.; Pennock, P.; Carabateas, P.M.; Gruett, M.D.; Saindane, M.T.; et. al. J. Mech. Chem. (1995), 38(14), 2531-40
14-49	SnBu₃ ífS Cl	Barros, M.T.; Maycock, C.D.; Ventura, M.R., Tetrahedron Lett. (1999), 40(3), 557-560 Sirisoma,N.S.; Johnson, C.R. Tetrahedron Lett. (1998), 39(15), 2059-2062. Trost, B.M.; Cook, G.R. Tetrahedron Lett. (1996), 37(42), 7485-7488
14-50	SnBu₃ Čô	Bunnage, M.E.; Maw, G.N.; Rawson, D.J.; Wood, A.; Mathias, J.P.; Street, S.D.A PCT Int. Appl. WO 0024745 Al (2000)

Číslo medziproduktu	Vzorec	Odkaz
14-51	SnBU3 Ô Et	Bunnage, M.E.; Maw, G. N.; Rawson, D.J.; Wood, A.; Mathias, J.P.; Street, S.D.A. PCT Int. Appl. WO 0024745 A1 (2000)
14-52	SnBU3 ύ OMe	Hayashi, K.; Kito, T.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT Int. Appl. WO 9951588 Al (1999); and. Sirisoma, N.S.; Johnson, C.R. Tetrahedron Lett. (1998), 39(15), 2059-2062
15-53	SnMej ífS OPr a OEt	Schnatterer, S.; Kem, M.; Sanft, U. PCT Int. Appl. WO 9965901 Al (1999)
14-54	SnBun NHMe	Hayashi, K.; Kito, T.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT Int. Appl. WO 9951588 Al (1999)
14-55	SnBux 4 0	Betageri, R.; Breitfelder, S.; Cirillo, P.F.; Gilmore, T.A.; Hickey, E.R.; Kirrane, T.M.; Moriak, M.H.; Moss, N.; Patel, U.R.; Proudfoot, J.R; Regan, J.R.; Sharma, R.; Sun, S.; Swinamer, A.D.; Takahashi, H. PCT Int. Appl. WO 0055139 A2 (2000)
14-56	SnBii3 tfS _	Ueno, K.; Sasaki,A.; Kawano, K.; Okabe, T.; Kitazawa, N.; Takahashi, K.; Yamamoto, N.; Suzuki, Y.; Matsunaga, M.; Kubota, A. PCT Int. Appl. WO 9918077 Al (1999)

Číslo medziproduktu	Vzorec	Odkaz
14-57	SnBu₃ ύ NHCOOtBu	Calderwood, D.; Arnold, L. D.; Mazdiyasni, H.; Hirst, G.; Deng, B. B. PCT Int. Appl, WO 0017202 A1(2000)
14-58	SnBu₃ Ô NHC(O)CH₃	Hayashi, K.; Kito, T.; Mitsuyama, J.; Yamakawa, T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT Int. Appl. WO 9951588 Al (1999)
14-59	SnBu₃ M® ίχΑ	Saji, H.; Watanabe, A.; Magata, Y.; Ohmono, Y.; Kiyono, Y.; Yamada,Y.; Iida, Y.; Yonekura, H.; Konishi, J.; Yokoyama, A. Chem. Pharm. Bull. (1997), 45(2), 284-290
14-60	SnBu₃ Ô. ⁿ'^^'ch₃	Hayashi, K.; Kito, T.; Mitsuyama, J.; Yamakawa,T.; Kuroda, H.; Kawafuchi, H. PCT Int. Appl. WO 9951588 Al (1999); Reuman, M.; Daum, S.J.; Singh, B.; Wentland, M.P.; Pemi, R.B.; Pennock, P.; Carabateas, P.M.; Gruett, M.D.; Saindane, M.T; et. al. J. Mech. Chem. (1995), 38/14), 2531-40
14-61	SnBu₃ ά..	Iino, Y.; Fujita, K.; Kodaira, A.; Hatanaka, T.; Takehana, K.; Kobayashi, T.; Konishi, A.; Yamamoto, T. PCT Int. Appl. WO 0102359Al (2001)
14-62	SnBu₃ Φ Cl	Iino, Y.; Fujita, K.; Kodaira, A.; Hatanaka, T.; Takehama, K.; Kobayashi, T.; Konishi, A.; Yamamoto, T. PCT Int. Appl. WO 0102359Al (2001)
14-63	SnMe₃ Φ” _Νθ2_	Torrado, A:; Imperiáli, B. J. Org. Chem. (1996), 61(25), 8940-8948

Číslo medziproduktu	Vzorec	Odkaz
	SnMe₃ T	Ιίηο,Υ.; Fujita, K.; Kodaira, A.; Hatanaka, T.; Takehana, K.; Ko-
14-64	Íl V	bayashi, T.; Konishi, A.; Yamamoto, T. PCT Int. Appl. WO
V	0102359 Al (2001)
	T NHAc
	SnBui i	Gros, P.; Fort, Y. Synthesis (1999), (5), 754-756 and Gros, P.;
14-65	r ϊ	Fort, Y; Caubere, P.J. Chem. Soc. PerkinTrans. 1 (1997), (20),
		3071-3080

Medziprodukt 14-66

TMP-Li

SnBu₃

N

Bu₃SnCI

N

Cl

Príprava 2,3-dichlór-5-(tri-n-butylstanyl)pyrazínu (príklad všeobecného postupu Tin-01, ďalej): TMP-Li (2,2,6,6-tetrametylpiperidinyllítium) sa pripraví adíciou n-butyl-lítia (1,6 M, 6,25 ml) do roztoku 2,2,4,4-tetrametylpiperidínu (1,4 g) v suchom THF (180 ml) pri teplote -78 °C. Roztok sa potom nechá zahriať na teplotu 0 °C, mieša sa pri teplote 0 °C počas 15 minút a potom sa ochladí na teplotu -78 °C. Do roztoku sa pridá 2,3-dichlórpyrazín (1,35 g) a potom tri-n-butylcínchlorid (3,25 g), počas ďalších 2 hodín. Reakcia sa utlmí vodným roztokom chloridu amónneho. Organická vrstva sa separuje a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Kombinovaný organický extrakt sa suší cez síran horečnatý, filtruje sa a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za získania 2,3-dichlór-5-(tri-n-butylstanyljpyrazínu (1 g).

Medziprodukt 14-67

Bu₃SnLi

SnBu₃

N^N

Príprava 2-(tri-n-butylstanyl)pyrimidínu: (príklad všeobecného postupu Cín-03, ďalej). Tri-n-butylstanyllítium sa pripraví pri 0 “C v suchom THF (20 ml) z tri-butylcín-hydridu (2,2 ml) a LDA (lítiumdiizopropylamidu, 2M, 4,09 ml). Roztok tri-n-butylstanyllítia sa potom ochladí na teplotu -78 °C a pridá sa doň 2-brómpyrimidín (1 g). Reakčná zmes s potom nechá zahriať na izbovú teplotu počas 8 hodín. Reakcia sa potom utlmí vodným roztokom chloridu hlinitého. Organická vrstva sa separuje a vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom (3 x 20 ml). Kombinované organické vrstvy sa sušia cez síran horečnatý, filtrujú sa a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za získania 2-(tri-n-butylstanyl)-pyrimidínu (190 mg).

Medziprodukt 14-68

NH₂

Bu₃Sn-SnBu₃

->

Pd (PPh₃)₄

SnBu₃

N

NH₂

Príprava 2-amino-6-(tri-n-butylstanyl)pyrazínu (príklad všeobecného postupu prípravy prostriedkov obsahujúcich cín 04, ďalej): Do uzatvorenej skúmavky sa pridá 2-amino-6-chlór-pyrazín (1 g), bis(tributylcín) (3,92 ml) a tetrakis-trifenylfosfín-paládium, Pd(Ph₃P)₄ (100 mg) a zmieša sa v dioxáne (10 ml). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 110 - 120 °C počas 10 hodín. Po ochladení zmesi na izbovú teplotu sa zmes naleje do 20 ml vody. Roztok sa extrahuje EtOAc (4 x 20 ml). Kombinovaný extrakt sa zahustí vo vákuu za získania zvyšku, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli za získania 2-amino-6-(tri-n-butylstanyl)pyrazínu (0,5 g).

Medziprodukt 14-69

SnBu₃

NaH

SnBuj

NH_Z

MeO₂S

NH

Príprava 2-metylsulfonylamino-5-(tri-n-butylstanyl)pyrazínu (príklad všeobecného postupu prípravy prostriedkov obsahujúcich cín 05, ďalej): NaH (60 %, 20 mg) sa pridá do roztoku 2-amino-5-(tri-n-butylstanyljpyrazínu (0,2 g) v THF (30 ml) pri izbovej teplote. Po miešaní zmesi pri izbovej teplote počas 30 minút sa do zmesi pridá metylsulfonylchlorid (63 mg). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 8 hodín.

Reakcia sa utlmí vodným roztokom chloridu amónneho. Organická vrstva sa separuje a vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom (3 x 100 ml). Kombinovaný organický extrakt sa suší cez síran horečnatý, filtruje sa a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za získania 2-metylsulfonylamino-5-(tri-n-butylstanyl)pyrazínu (20 mg).

Medziprodukty 14-70 - 14-129

Medziprodukty 14-70 - 14-129 sa pripravia nasledujúcimi všeobecnými postupmi označenými ako Tin-01 až Tin-05.

Všeobecný postup pri príprave prostriedku obsahujúceho cín-01:

báza

R₃SnCl heteroaryl alebo aryl-H rozpúšťadlo heteroaryl alebo aryl-SnR₃

Báza = LDA, TMP-Li, n-BuLi, S-BuLi alebo terc-BuLi;

Rozpúšťadlo = THF, dietyléter alebo DME;

R = metyl alebo butyl

Do roztoku bázy (1,1 ekvivalentu) vybranej zo skupiny zahŕňajúcej lítium-diizopropylamid, 2,2,6,6-tetrametylpiperidinyllítium, n-butyllítium, sec-butyllítium alebo terc-butyllítium, v rozpúšťadle vybranom so skupiny zahŕňajúcej tetrahydrofurán, dietyléter alebo dimetoxyetán (koncentrácia približne 0,05 mmol bázy/ml rozpúšťadla) pri teplote -78 °C sa pridá vhodný arylový alebo heteroarylový substrát (1,0 ekvivalent), a potom sa uskutoční pridanie tri-n-butylcín-chloridu alebo trimetylcín-chloridu (1,1 ekvivalentu) počas ďalších 2 hodín. Reakcia sa utlmí vodným roztokom chloridu amónneho. Organická vrstva sa separuje a vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom. Kombinovaný organický extrakt sa suší cez síran horečnatý, filtruje sa a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za získania požadovaného stanánu. Všeobecný postup pri príprave prostriedku obsahujúceho cín-02:

báza

R₃SnCI heteroaryl alebo aryl-LG rozpúšťadlo heteroaryl alebo aryl-SnR₃

LG = Br alebo I; Báza = n-BuLi, S-BuLi alebo terc-BuLi;

Rozpúšťadlo = THF, éter alebo DME;

R = metyl alebo butyl

Do roztoku bázy (1,1 ekvivalentu) vybranej zo skupiny zahŕňajúcej n-butyllítium, sec-butyllítium alebo terc-butyllítium, v rozpúšťadle vybranom zo skupiny zahŕňajúcej tetrahydrofurán, dietyléter alebo dimetoxyetán (koncentrácia približne 0,05 mmol bázy/ml rozpúšťadla) pri teplote -78 °C sa pridá vhodný aryl- alebo heteroarylbromidový alebo aryl-, alebo heteroaryl)odidový substrát (1,0 ekvivalent). Reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C v čase vhodnom na generovanie aniónu prostredníctvom výmeny kov-halogén, potom sa pridá tri-n-butylcínchlorid alebo trimetylcínchlorid (1,1 ekvivalentu). Reakcia sa utlmí vodným roztokom chloridu amónneho. Organická vrstva sa separuje a vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom. Kombinované

100 organické extrakty sa sušia cez síran horečnatý, filtrujú sa a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za získania požadovaného stanánu.

Všeobecný postup pri príprave prostriedku obsahujúceho cín-03:

R₃SnLi heteroaryl alebo aryl-LG -► heteroaryl alebo aryl-SnR₃ rozpúšťadlo

LG = F, Cl, Br, I; Rozpúšťadlo = THF, dietyléter alebo DME; R = metyl alebo butyl

Tri-n-butylstanyllítium alebo trimetylstanyllítium (1,3 ekvivalentu) sa pripraví pri 0 °C v suchom rozpúšťadle vybranom zo skupiny zahŕňajúcej THF, dietyléter alebo dimetoxyetán (20 ml) z tri-n-butylstaniumhydridu alebo trimetylstaniumhydridu, v príslušnom poradí (1,3 ekvivalentu) a LDA (lítium-diizopropylamid, 1,3 ekvivalentu) v koncentrácii približne 0,4 mmol alkylstanyllítia/ml rozpúšťadla. Roztok tri-n-butylstanyllítia alebo trimetylstanyllítia sa potom ochladí na teplotu -78 °C a pridá sa doň vhodný halogénarylový alebo halogénheteroarylový substrát (1,0 ekvivalent). Reakčná zmes sa potom nechá zahriať počas 8 hodín na izbovú teplotu. Reakcia sa potom utlmí vodným roztokom chloritu amónneho. Organická vrstva sa separuje a vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom (3 x 20 ml). Kombinované organické vrstvy sa sušia cez síran horečnatý, filtrujú sa a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za získania požadovaného stanánového medziproduktu.

Všeobecný postup pri príprave prostriedku obsahujúceho cín-04:

R₃Sn-SnR₃ heteroaryl alebo aryl-LG -► heteroaryl alebo aryl-SnR₃ rozpúšťadlo

Pd (0)

LG = Cl, Br, I alebo OTf; rozpúšťadlo = dioxán alebo toluén; R = metyl alebo butyl

Do uzatvorenej skúmavky sa pridá vhodný arylový alebo heteroarylový substrát (1,0 ekvivalent), bis(tributyistanium) alebo hexametyldistanium (1,0 ekvivalent) a tetrakis-trifenylfosfln-paládium, Pd(Ph₃P)4 (1,0 mol %), a zlúčeniny sa zmiešajú v dioxáne alebo toluéne (10 ml). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 110 - 120 °C počas 10 hodín. Po ochladení zmesi na izbovú teplotu sa zmes naleje do vody. Roztok sa extrahuje etylacetátom a kombinované extrakty sa zahustia vo vákuu za získania zvyšku, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli za získania požadovaného stanánového produktu.

Všeobecný postup pri príprave prostriedku obsahujúceho cín-05:

Nasledujúca všeobecná reakčná schéma znázorňuje derivatizáciu stanánových medziproduktov, v ktorých obsahuje stanán reaktívnu NH skupinu v kruhu alebo reaktívnu exocyklickú amino, hydroxy alebo tiolovú skupinu. Východiskový stanán reaguje s bázou vo vhodnom rozpúšťadle a potom reaguje s vhodnými elektrofilnými činidlami, ako sú alkylhalogenidy, chloridy kyseliny, sulfonylchloridy, izokyanatány a podobne.

Aromatický kruh _Z ^NH

RjSn báza

Aromatický kruh rozpúšťadlo elektrofilné činidlo

RjSn alebo

Aromatický / kruh -Ľ_XH

R₃Sn báza

Aromatický í kruh ¹ rozpúšťadlo elektrofilné činidlo

R₃Sn ,-x

Elektrofilné činidlo = R'-halogén, R'C(O)C1, R'OC(O)C1, R'RNCOC1, R'SO₂C1, R'NCO, R'NSO, R'NCNR

E = R'-, R'C(O)-, R'OC(O)-, R'R NC(O)-, R'SO₂-, R'NC(O)-, R'NS(O)-, R'NCNR

Rozpúšťadlo = CH₂C1₂, THF, dietyléter, DMF

R = metyl alebo butyl; X = NH, O alebo S

Báza = NaH, BuLi, LDA, K₂CO₃, Et₃N, DBU, DMAP, MaHMDS

101

Vhodná báza vybraná zo skupiny zahŕňajúcej hydrid sodný, n-butyllítium, lítium-diizopropylamid, uhličitan draselný, trietylamín, DBU, DMAP alebo hexametyldisilazid sodný (1,0 ekvivalent) sa pridá do roztoku vhodného stanánového substrátu (ako je uvedené, 1,0 ekvivalent) vo vhodnom rozpúšťadle vybranom zo skupiny zahŕňajúcej dichlórmetán, THF, dietyléter alebo Ν,Ν-dimetylformamid, pri teplote medzi -78 °C a izbovou teplotou. Po miešaní zmesi dostatočne dlhý čas na deprotonizáciu, zvyčajne počas 5 až 30 minút, sa do zmesi pridá vhodné elektrofilné činidlo, ako je alkylhalogenid, chlorid kyseliny, sulfonyl (1,0 ekvivalent). Reakčná zmes sa mieša, zvyčajne pri izbovej teplote, počas 2 až 8 hodín. Reakcia sa utlmí vodným roztokom chloridu amónneho. Organická vrstva sa separuje a vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom (3 x 100 ml). Kombinovaný organický extrakt sa suší cez síran horečnatý, filtruje sa a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za získania požadovaného stanánového medziproduktu.

Všeobecný postup pri príprave prostriedku obsahujúceho cín-06

Bu₃Sn H₂, Pd alebo Bu₃Sn o- Cl, Br, I -► O-M

Arylhalogenidstanánové činidlo sa rozpustí vo vhodnom alkohole, buď metanole, alebo etanole. Po pri15 daní katalyzátora (Pt alebo Pd) do rozpúšťadla sa reakčná zmes vnesie do vodíkového prostredia s normálnym alebo zvýšeným tlakom. Po dokončení reakcie sa katalyzátor odfiltruje a zahustením pôvodného roztoku sa získa zvyšok, ktorý sa použije v ďalších reakciách bez ďalšieho prečistenia.

Rt = retenčný čas

Medzipr. č.	Vzorec	Východiskový materiál	Použitá metóda	Identifikácia
14-70	SnBu4 1 N 'N Λ Λ ΜβΟ N ΟΛ	Cl N^N Λ Λ MeO N OMe	Cín-04	Rr=2,33 min. (kolóna A) 'H NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 4,00 (s, 6H), 1,63-0,85 (m, 27H)
14-71	Bu₃Sn _s \|Γ —⁰¹	Π o ^λ-	Cín-01	Rf=2,52 min. (kolóna A) 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,02 (s, IH), 4,44 (q, 2H, J = 7,02 Hz, 1,63-0,85 (m, 30H)
14-72	snbui Λ A H	iCy O^N^ H	Cín-01	Rf=2,84 min. (kolóna B) 'H NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 9,48 (s, IH), 8,45 (s, IH), 2,03-0,88 (m, 36H)
14-73	SnBu₃ \	SnBu₃ ó H	Cín-05	Rf=2,27 min. (kolóna A) 'H NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 7,53 (m, IH), 6,29 (m IH), 3,94 (s,3H), 1,56-0,87 (m, 27H)
14-74	SnBu₃ Λ ^.NH MeO₂S	SnBu₃ (fS M nh₂	Cín-05	Rf=2,22 min. (kolóna A)

102

Medzipr. č.	Vzorec	Východiskový materiál	Použitá metóda	Identifikácia
14-75	SnBui Λ o^nh₂	O CK^NH₂	Cín-01	Rf=2,44 min. (kolóna B) 'H NMR (500 MHz, CDClj) δ 8,89 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 1,61-0,85 (m, 27H)
14-76	SnBu₃ ‘Tj	^c'Tí	Cín-01	Rf=3,41 min. (kolóna A, prietok = 4 ml/min.) ‘H NMR (300 MHz, CDClj) δ 8,58 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 1,63-0,85 (m, 27H)
14-77	SnBun M,· Cl	^C,V7 V Cl	Cín-01	Rf = 3,89 min. (kolóna A, prietok = 4 ml/min.) 'H NMR (300 MHz, CDClj) δ 8,63 (s, 1H), 1,61-0,85 (m, 27H)
14-78	SnBu₃ Λ ^NY^c, Cl	(Cľ ^N^o, Cl	Cín-01	Rf = 3,86 min. (kolóna A, prietok = 4 ml/min.) 'H NMR (300 MHz, CDClj) δ 8,24 (s, 1H), 1,61-0,85 (m, 27H)
14-79	SnBin ⁿ-A_NHs	Cl ifS	Cín-04	Rf = 2,10 min. (kolóna B) ^lH NMR (500 MHz, CDClj) δ 7,90 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 1,58-0,87 (m, 27H)
14-80	Bu₃Sn _N ^Z 1j	^BrxJ I/>	Cín-04	Rf= 1,83 min. (kolóna A)
14-81	/ BU3Sn ^N	/ í /> Br^~^N	Cín-04	Rf = 1,84 min. (kolóna A)
14-82	SnBiH Φ OMe	Cl OMe	Cín-04	Rf = 1,84 min. (kolóna A)

103

Medzipr. č.	Vzorec	Východiskový materiál	Použitá metóda	Identifikácia
14-83	SnBus 7 MeO N Oh	Cl Á MeO^N OMe	Cín-04	Rf = 1,90 min. (kolóna A)
14-84	SnBua Λ wy COOH	Cy COOH	Cín-01	R_f= 2,23 min. (kolóna A)
14-85	SnBu3 A NEt₂	Br Λ NEt_z	Cín-04	Rf = 1,92 min. (kolóna A)
14-86	SnBua 1 N^N M	Br N^N M	Cín-03	Rf = 2,01 min. (kolóna A)
14-87	SnBua A \=7	N^S \=J	Cín-01	Rf = 2,45 min. (kolóna A)
14-88	_^SnBU3 NyS	í=\ NyS	Cín-01	Rf = 2,67 min. (kolóna C)
	N^S \=J	N^S W
14-89	^Bu3^Snx-S ^-N	Γλ-SH	Cín-01	Rf = 2,31 min. (kolóna C)
	SnBun Λ	Br Ä		Rf = 2,71 min. (kolóna D)
14-90	11 1 ΝγΝ Ô	ΝγΝ Ô	Cín-04

104

Medzipr. č.	Vzorec	Východiskový materiál	Použitá metóda	Identifikácia
14-91	SnBu3 Ny^s ^HNyo Y	N^)s ^HNy,o Y	Cín-01	R_f = 2,49 min. (kolóna C)
14-92	SnBu₃ A .-A-	J*rt	Cín-01	R_f = 2,42 min. (kolóna C)
14-93	SnBu₃ v· N-N	z z~_ Ť z-< J) ²^Z CO-² Z— /	Cín-01	Rf = 3,49 min. (kolóna C) prietok = 4 ml/min.
14-94	SnBu₃ A /N « Cr°	r=\ ^Νγ^δ .N rt O	Cín-01	R_f = 2,46 min. (kolóna C)
14-95	SnBu₃ A γ¹	SnBu₃ 6 Y nh₂	Cín-05	Rf = 2,15 min. (kolóna A)
14-96	SnBun Y ô	NyS Ο^χΝΗ rt N	Cín-01	Rf = 2,28 min. (kolóna C)

105

Medzipr. č.	Vzorec	Východiskový materiál	Použitá metóda	Identifikácia
14-97	SnBu₃ ιζΓ/s /^s	f=\ Νγδ /^s	Cín-01	Rf = 2,60 min. (kolóna C)
14-98	SnBu₃ /=( N^S		Cín-01	Rf = 2,37 min. (kolóna A)
14-99	SnBu₃ Ύ	r=\ Ny^s Ύ	Cín-01	Rf = 2,59 min. (kolóna A)
14-100	SnBu₃ /==( α	ZA	Cín-01	Rf = 2,49 min. (kolóna C)
14-101	Bu₃Sn >λ Ny^s	A	Cín-04	Rf = 2,41 min. (kolóna A)
14-102	SnBu₃ Ψ /O	Cl Ψ /0	Cín-04	Rf = 1,88 min. (kolóna E)
14-103	SnBu₃	Cl	Cín-04	Rf = 1,92 min. (kolóna E)

106

Medzipr. č.	Vzorec	Východiskový materiál	Použitá metóda	Identifikácia
	SnBu3	Cl		Rf = 2,01 min. (kolóna E)
	Λ	ifS
14-104			Cín-04
	ó	ô
14-105	SnBuq A, L J	Cl Λ jj	Cín-04	Rf = 2,15 min. (kolóna E)
	V	A'N'Aľ V
	SnBuq A	Cl Λ		Rf= 1,91 min. (kolóna E)
14-106	Y	T	Cín-04
	N^N- 'n=Y SH	N^N-^ t / N=< SH
	SnBu₃ T	Br 1		Rf= 1,95 min. (kolóna A)
14-107	ô	Φ	Cín-04
	1 nh₂	nh₂
	SnBu₃ jl	Br A		R_f= 1,93 min. (kolóna A)
14-108	Ô	Q	Cín-04
	I nh₂	nh₂
	SnBui 1	Cl 1		R_f= 1,95 min. (kolóna A)
12-109	íl ľ	tl Ϊ	Cín-01
	^^OMe

107

Medzipr. č.	Vzorec	Východiskový materiál	Použitá metóda	Identifikácia
14-110	SnBui Ô	G	Cín-01	R_f= 1,83 min. (kolóna A) 'H NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 9,03 (d, 1H, J = 5,15 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 7,95 Hz), 7,26 (m, 1H), 1,61-0,86 (m, 27H); ^l3C NMR (125 MHz, CDC1₃) δ 175,3, 149,8, 133,2, 123,7, 29,0, 27,3, 13,6, 10,1
14-111	SnBui Ô N	G	Cŕn-01	R_f = 2,18 min. (kolóna E) 'H NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 9,22 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 4,80 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 4,75 Hz), 1,56-0,86 (m, 27H); ^,3C NMR (125 MHz, CDC1₃) δ 185,4, 158,0, 153,2, 130,6, 28,9, 27,2, 13,5, 9,9
14-112	SnBiH A	Cl A MeO^N^	Cín-04	Rf = 1,96 min. (kolóna A)
14-113	SnBus X	CA	Cín-01	Rf= 2,61 min. (kolóna A)
14-114	SnBua A CI^N^CI	XA	Cín-01	Rf = 2,85 min. (kolóna A)
14-115	SnBun A ^NH	SnBu₃ ifs nh₂	Cín-05	R_f = 2,09 min. (kolóna A) 'H NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 8,12 (s, 1H), 7,95 (s, 1H),4,11 (s, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,03-0,85 (m, 27H)
14-116	SnBu₃ A ^NH	SnBu₃ A X nh₂	Cín-05	Rf =2,16 min. (kolóna A) 'H NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 8,08 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,35 (m, 2H), 1,63-0,85 (m, 30H)

108

Medzipr. č.	Vzorec	Východiskový materiál	Použitá metóda	Identifikácia
14-117	SnBu₃ ifS ^NH	(D S o	Cín-04	Rf = 2,19 min. (kolóna A)
14-118	SnBu₃ λ ^Ν'^νγ^ίί>ΌΜβ nh₂	Br ifS ^Νχρ^ΟΜθ nh₂	Cín-04	Rf = 2,18 min. (kolóna A)
14-119	SnBu₃ ifS nh₂	Br Λ ^ΝγΧ, nh₂	Cín-04	Rf = 2,47 min. (kolóna A) 'H NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 7,85 (s, IH), 4,91 (s, 2H), 2,160,87 (m, 27H)
14-120	SnBu₃ λ ^ΝγΧ, NH	Br ifS ^ΝγΧ. NH	Cín-04	Rf = 2,61 min. (kolóna A)
	SnBu₃ (1 ľ	Br !íS		Rf = 2,92 min. (kolóna A)
14-121	^NyX_c.	^ΝγΧ	Cín-04
	^NH
14-122	SnBu₃ NleHN N	Cl JU MeHN N	Cín-04	Rf= 1,93 min. (kolóna A)
14-123	SnBu₃ Λ N=< NH 0=(^	N=^( NH	Cín-01	Rf = 2,20 min. (kolóna A)
14-124	SnBu₃ ó N=/	N=( TMS	Cín-01	Rf = 2,50 min. (kolóna A) 'H NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 9,07 (s, IH), 7,87 (s, IH), 1,590,85 (m, 27H)

109

Medzipr. č.	Vzorec	Východiskový materiál	Použitá metóda	Identifikácia
14-125	SnBu3 [<V_N Vj ^NH'	Br A¹	Cín-04	R_f = 1,97 min. (kolóna A)
14-126	SnBu₃ Λ	Ci	Cín-04	Rf= 1,97 min. (kolóna A)
14-127	SnBu₃ Ao N	N	Cín-01	Rf = 2,70 min. (kolóna E) 'H NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 8,11 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,94 (s, 1H), 1,620,89 (m, 27H)
14-128	SnBuj x'⁰ O	SnBuj Ao (r^C' N	Cín-06	'H NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 8,12 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,84 (s, 1H), 1,98-0,85 (m, 27H)
14-129	SnBu₃ Čť	Cl ČT	Cín-01	Rf = 1,86 min. (kolóna A)

Nasledujúca tabuľka ukazuje nové stanánové činidlá, ktoré môžu byť pripravené uvedeným spôsobom, a ktoré môžu byť potom použité na prípravu zlúčenín vzorca (I).

Tabuľka 3

Medziprodukt č.	Vzorec	Odkaz
	SnBu₃ Φ F	Z 5-jód-2-chlór-l,3-pyrimidínu. Fluórpyrimidíny sa získajú fluorizáciou chlórpyrimidínov s CsF v N-metyl-2-pyrolidinóne alebo DMF 2,5-63 h pri 80-150 °C. Jód sa potom premení na lítiové činidlo s terc-BuLi a zachytí sa na Bu₃SnCl. Pozri Sandosham
	SnBua Λ γΛ h₂n
	SnBua Λ Vri MeO

110

Medziprodukt č.	Vzorec	Odkaz
	SnBu₃ ô· yň Cl
	SnBU₃ Z ^íi F
	SnBuj Í0Í MeHN
	SnBu₃ á.
	SnBu₃ Ô 'F
	SnBu₃ Λ Z'-Z
	SnBu-t Λ CH₃(O)C N ^CH₃
	SnBUq A ch₃^'n^ch₃
	SnBu₃

111

Medziprodukt č.	Vzorec	Odkaz
	SnBiK A
	SnBu₃ ríS F
	SnM«3 líS NHC(O)CHa
	SnMej A NHC(OMCH2)₄CH₃
	SnBu₃ 6 C(O)NH₂
	snsua A C(O)NHMe
	sntJu₃ ifS C(O)NMe₂
	5nBu₃ ifS

112

Medziprodukt č.	Vzorec	Odkaz
	SnBun Λ Νγ^ C(O)NEt₂
	snMe₃ Λ Νγ^ F
	SrtMe₃ Λ OMe
	snMe₃ Λ OH
	SnMe₃ Λ
	SnMei Λ Νγ^ CN
	SnBu₃ ^c,y5 Νγ^ Cl	Turek, A.; et al. Lab. J. Organomet. Chem. (1991), 412(3), 301-10. Metalácia 2,6-dichlórpyrazínu a utlmenie Bu₃SnCl
	SnBu₃ ifS Νγ^ NHMe	Analogický s Lehn, L. M„ et. al., Chem. Eur. J. 2000, 6,4133

13

Medziprodukt č.	Vzorec	Odkaz
	SnBu₃ Λ “f NMe₂
	SnBu₃ llS NEt₂
	SnBuq 9 Me
	SnBu₃ ííS Cl
	SnBu₃ Φ OH
	SnBu₃ Φ βΓ
	äntau₃ Φ Ph
	SnBU3 Δ,

114

Medziprodukt č.	Vzorec	Odkaz
	SnBu₃ Ú
	SnBua Φ SMe
	SnBu₃ Λ N NHC(O)CH3
	SnBu_a Φ Cl
	SnBu₃ Φ F
	SnBu₃ Φ nh₂
	SnBu₃ Φ Me
	SnBu₃ ČL,
	SnBu₃ Á. ^^CHsOH

115

Medziprodukt č.	Vzorec	Odkaz
	S11BU3 ČL,
	SnBu₃ A
	SnBu₃ A ^^^NHAc
	5n8u₃
	SnBu₃ N^N EtjN^A NEt₂
	SnBu₃ A N^N N
	SnBu₃ čí N^N Cl
	SnBu₃ čí ΝγΝ OMe
	SnBu₃ (A Νπγ-Ν CF_a

116

Medziprodukt č.	Vzorec	Odkaz
	SnBU₃ Λ Ν-ψΝ OCFj
	SnBu₃ Λ ΝγΝ F
	SnBu3 ifS N^z>N
	F N^NTrityl SnBu₃	Metalácia 1 -trityl-4-jód-imidazolu; (pripraveného podľa Takahashi, Kazuyuki; Kirk, Kenneth L.; Cohen, Louis A., Lab. Chem., Natl. Inst. Arthritis Diabetes Dig. Kidney Dis., Bethesda, MD, USA. J. Labelled Compd. Radiopharm. (1986), 23(1), 1-8) s použitím terc-BuLi v THL pri -78 a utlmení Bu₃SnCl. Detritylácia s TFA alebo aq. HC1 po kondenzácii na azaindolové jadro.
	F N'^NMe snBu₃	Metalácia l-metyl-4-jód-imidazolu (pripraveného podľa Takahashi, Kazuyuki; Kirk, Kenneth, L.; Cohen, Louis A., Lab. Chem., Natl. Inst. Arthritis Diabetes Dig. Kidney Dis., Bethesda, MD, USA. J. Labelled Compd. Radiopharm (1986), 23(1), 1-8) s použitím tercBuLi v THF pri -78 a utlmení Brómový derivát Je opísaný v Pol. J. Chem. (1981), 55(7-8), 1659-64 a môže byť použitý na generovanie cínového činidla cestou transmetalácie
	F N^NH SnBu₃
	SnBu₃ n^nh _pM F F	4,5-difluórimidazol pripravený podľa Dolensky Bohumil; et. al., USA. J. Fluorine Chem. (2001), 107(1), 147-148

117

Medziprodukt č.	Vzorec	Odkaz
	SnBu₃ N^NMe _FX F F	Dolensky, Bohumil; et. al. USA. J. Fluorine Chem. (2001), 107(1), 147-148
	SnBu₃ N^NMe F NH₂

Výber všeobecných postupov, cestou S_NAr reakciou, na prípravu východiskových materiálov na prípravu prostriedkov obsahujúcich cín.

A. Príprava 2-bróm-5-substituovaného pyrazínu, 5-bróm-2-substituovaného tiazolu, 2-substituovaného tiazolu, 4-chlór-6-substituovaného pyrimidínu a 5-bróm-2-substituovaného pyrimidínu

NuH alebo NuNa -XX

THF alebo DMF alebo ROH N Nu

NuH alebo NuNa

THF alebo DMF alebo ROH

NuH alebo NuNa -*·

THF alebo DMF alebo ROH ^BľyS

X X“

N

Nu

NuH aleboNuNa

->THF aleboDMF alebo ROH

NuH aleboNuNa THF alebo DMF alebo ROH N /N

Nu

V skúmavke sa zmieša vhodný pyrazín, pyrimidín alebo tiazol (1,0 ekvivalent) a nukleofilné činidlo, ako je amín, alkohol alebo tio-derivát, v ekvivalentnom množstve alebo v nadbytku, v rozpúšťadle, ako je THF, DMF alebo alkohol, s alebo bez pridania NaH. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote alebo pri zahrievaní počas jedného až troch dní. Po odstránení všetkých rozpúšťadiel sa zvyšok rozdelí medzi nasýtený roztok NaHCO₃ a EtOAc. Vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom a kombinované extrakty sa zahustia vo vákuu za získania zvyšku, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli za získania požadovaného produktu.

118

Východiskový materiál	Produkt	Reakčné podmienky	Rf (minúty)	MS (M+H)⁺ vypočí- tané	MS (M+H)⁺ získané
Br J	Br r^N	SM-01 (2 g) Piperazín (10 g), THF (50 ml), t.m.	0,56 (kolóna G)	243,02	243,03
A'n ψ Br	-ψ o
SM-01	H
Br l	Br I	SM-01 (1 g), MeNH₂ (2M v THF, 100 ml), t. m.	0,89 (kolóna E)	187,93	187,98
V	M
I Br SM-01	T HN^
Br 1	Br I	SM-01 (lg), Me₂NH (2M v THF, 100 ml), t. m.	1,19 (kolóna E)	201,92	202,00
v	X N v
1 Br SM-01	T
Br I	Br I	SM-01 (1 g), MeONa (0,5M v MeOH, 100 ml), t.m.	1,05 (kolóna E)	188,91	188,97
O	X N
Br SM-01	X
Br	Br Λ	SM-01 (50 mg), NaH (17 mg), 2-amin.o-l,3,4-tiadiazoi (25 mg), DMF 4 ml), t. m.	1,21 (kolóna E)	257,94	257,89

T Br SM-01	,%/^NH N T

119

Východiskový materiál	Produkt	Reakčné podmienky	Rf (minúty)	MS (M+H)⁺ vypočí- tané	MS (M+H)⁺ získané
Br r^N Br SM-01	Br γ ô N d	SM-01 (50 mg), NaH (17 mg), N-benzylpiperazín (25 mg), DMF 5 ml), t. m.	1,04 (kolóna E)	333,07	332,99
Br Y Br SM-01	Br d c\ N k	SM-01 (50 mg), NaH (17 mg), N,N-itylamino-etanol (0,033 ml), DMF 5 ml) t. m.	0,72 (kolóna E)	274,06	273,97
Br H_s Ν-γ^δ Br SM-02	Br rd 0 H	SM-02 (2 g), piperazín (10 g), THF (50 ml), t.m.	0,89 (kolóna E)	247,99	247,97
Br H_s Br SM-02	Br /d ΝγΖ³	SM-05 (1 g), Me₂NH (2M v THF, 100 ml), t.m.	0,65 (kolóna E)	206,89	206,96
Br Ks Ν-γ^δ Br SM-02	Br H,	SM-02 (1 g), MeONa (0,5 M v MeOH 100 ml), t.m.	1,35 (kolóna E)	193,93	193,84

120

Východiskový materiál	Produkt	Reakčné podmienky	Rf (minúty)	MS (M+H)⁺ vypočí- tané	MS (M+H)⁺ získané
Br N^^S Br SM-02	Br A N N. U	SM-03 (50 mg), NaH (16 mg), imidazol (77 mg), DMF 5 ml), t.m.	0,89 (kolóna E)	229,94	229,83
Br Νγ³	Br O	SM-02 (50 mg), NaH (16 mg), N-benzylpipe-razín (30 mg), DMF 5 ml), t.m.	1,02 (kolóna E)	338,03	337,98
Br
SM-02	d
Br 4	Br ^ΝΎ	SM-02 (50 mg), NaH (16 mg), N,N-dietylamino-etanol (0,033 ml), DMF 5 ml) t.m.	0,83 (kolóna E)	279,02	278,95
Br SNM)2
N^^S Br	N<-/^S Λ	SM-03 (50 mg), NaH (25 mg), imidazol (25 mg), DMF 5 ml), t.m.	0,31 (kolóna E)	151,91	152,03
SM-03	N--N

121

Východiskový materiál	Produkt	Reakčné podmienky	Rf (minúty)	MS (M+H)⁺ vypočí- tané	MS (M+H)⁺ získané
S Ν<γ⁵ Br SM-03	'A N o d	SM-03 (50 mg), NaH (25 mg), N-benzylpipe-razín (37 mg), DMF 5 ml), t.m.	0,66 (kolóna E)	260,07	260,12
Br SM-03	z Z	SM-03 (50 mg), NaH (25 mg), N,N-dietylamino-etanol (0,05 ml), DMF 5 ml) t. m.	0,46 (kolóna E)	201,11	201,02
A SM-04	Cl .A	SM-04 (1 g), MeONa (0,5 M in MeOH, 13,52 ml), t.m.	0,85 (kolóna E)	145,02	144,99
A SM-04	Cl A HN N 1	SM-04 (1 g) MeNH₂ (2M v THF, 100 ml) t. m.	0,46 (kolóna E)	144,03	143,96
Br Z ΝγΝ Cl SM-05	A ^ΝγΝ OMe	SM-05 (lg), MeONa (0,5M v MeOH, 100 ml) 1 deň, t.m.	0,91 (kolóna E)	188,97	188,91

122

Východiskový materiál	Produkt	Reakčné podmienky	Rf (minúty)	MS (M+H)⁺ vypočí- tané	MS (M+H)⁺ získané
Br Ä ΝγΝ Cl SM-05	Bť Λ ^ΝγΝ NHMe	SM-05 (1 g), MeNH₂ (2M v THF, 100 ml), t. m.	0,85 (kolóna E)	187,99	187,94
Br X	Br I	SM-05 (1 g), Me₂NH (2M v THF, 100 ml), t. m.	1,24 (kolóna E	202,00	201,98
C 7) γ Cl SM-05	Ä ^ΝγΝ NMe₂

b. Príprava 2-bróm-5,6-disubstituovaného-pyrazínu

K ^Cl R₄R₂NH ^N^.NRíR₂ NuH neboNuNa

ÍX.

IX.

,N^.NRiR₂ 'N' 'Cl ^{THF ne}bo H,0 nebo MeOH 'n' Cl

Stupeň jeden

Br_2> CH₂CI₂stupeň tri

THF nebo DMF nebo ROH stupeň dva

V

XX

N NR,R₂ hr'ci

CHjClj stupeň tri .N N_Rir₂ .JÄ.

Stupeň l

V skúmavke sa zmieša vhodný pyrazín (1,0 ekvivalent) a nukleofilné činidlo, ako je amín alebo nátriumalkoxid, v nadbytku a v rozpúšťadle, ako je voda alebo THF alebo bez rozpúšťadla. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote alebo pri zahrievaní počas jedného až troch dní. Po odstránení rozpúšťadiel sa zvyšok odoberie a použije sa v ďalších stupňoch bez akéhokoľvek prečistenia.

Východiskový materiál	Produkt	Reakčné podmienky	Rf (minúty)	MS (M+H)⁺ vypočí- tané	MS (M+H)⁺ získané
Ή ci ^Cl SM-06	n	SM-06 (100 mg), propylamín (2 ml), t. m.	1,28 (kolóna C)	172,06	172,09

123

Východiskový materiál	Produkt	Reakčné podmienky	Rf (minúty)	MS (M+H)⁺ vypočí- tané	MS (M+H)⁺ získané
M, Cl ^Cl SM-06	K • n Me₂N	SM-06 (100 mg), Me₂NH (2M v THF, 10 ml) alebo Me₂NH (40 % vo vode 10 ml), t.m.	1,21 (kolóna C)	158,05	158,07
H Cl ^Cl SM-06	Q Me₂N NMe₂	SM-06 (100 mg), Me₂NH (40 % vo vode, 10 ml), 100 °C	0,49 (kolóna C)	167,13	167,19
H Cl ^Cl SM-06	B MeHN ^Cl	SM-06 (100 mg), MeNH₂ (2M THF, 10 ml) t.m.	0,72 (kolóna C)	144,03	144,07
C\| ^cl SM-06	K h₂n ^CI	SM-06 (100 mg), NH₄OH (10 ml), 100 °C	0,41 (kolóna C)	162,04 (M+Me OH+H)⁺	162,06 (M+MeO H+H)⁺

Stupeň dva

V skúmavke sa mieša surový pyrazínový derivát získaný v stupni jedna (1,0 ekvivalent) a nadbytok nukleofilného činidla, ako je amín alebo nátrium-alkoxid, v rozpúšťadle, ako je voda alebo THF alebo bez roz5 púšťadla. Reakčná zmes sa mieša buď pri izbovej teplote, alebo pri zahrievaní počas jedného až troch dní. Po odstránení všetkého rozpúšťadla sa odoberie zvyšok, ktorý sa použije v ďalších stupňoch bez akéhokoľvek prečistenia.

Východiskový materiál	Produkt	Reakčné podmienky	Rf (minúty)	MS (M+H)⁺ vypočíta- né	MS (M+H)⁺ získané
J N MeHN ^C SM-07	_n^n Ή HN Me	SM-07 (2 g), MeONa (12,5 hmotn. %, 100 ml, 100 °C	0,28 (kolóna C	140,08	140,14
ti N K h₂n ^c’ SM-08	J ^{X N}M HjN ^OMe	SM-08 (2 g), MeONa (12,5 hmotn. %, 20 ml), 100 °C	0,28 (kolóna C)	158,13	158,09
M MeHN SM-07	HN ,^NH \ >	SM-07 (2 g), MeNH₂ (40 % vo vode, 100 ml), 110 °c	0,34 (kolóna C)	139,10	139,13

124

Stupeň tri

V skúmavke sa surový pyrazínový derivát získaný v stupni 2 (1,0 ekvivalent) rozpustí v metylénchloride. Potom sa do roztoku pridá mierny nadbytok brómu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 10 ho5 dín. Po odstránení všetkých rozpúšťadiel sa odoberie zvyšok, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli za získania požadovaného produktu.

Východiskový materiál	Produkt	Reakčné podmienky	Rf (minúty)	MS (M+H)⁺ vypočí- tané	MS (M+H)⁺ získané
Λ vA	Br	SM-09 (5 g), bróm (1,34 ml), CH₂C1₂(100 ml)
HN ^Cl (	HN ^Cl >		1,77 (kolóna C)	249,97	250,02
\ SM-09	<
N K HN ^OMe \ SM-10	Br	SM-10 (2 g), bróm (0,72 ml), CH₂C1₂(20 ml)	1,13 (kolóna C)	217,99	217,98
hn \
K h₂n ^OMb SM-11	Br K HjN	SM-11 (2 g), bróm (0,72 ml), CH₂C1₂(20 ml)	0,98 (kolóna C)	203,98	203,99

Všeobecný postup prípravy 2-alkyl-5-bróm-pyrimidínu:

Br

R₃AI, Pd(PPh₃)₄

-►dioxán

R

V uzatvorenej skúmavke sa zmieša 5-bŕom-2-jódpyrimidín (1,0 ekvivalent), tri-alkylalumínium (1,5 ekvivalentu) a tetrakis-trifenylfosfínpaládium, Pd(Ph₃P)₄ (1,0 mol %), v dioxáne (10 ml). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 110 - 120 °C počas 10 hodín. Po ochladení zmesi na izbovú teplotu sa zmes naleje do vody. Roztok sa extrahuje etyl-acetátom a kombinované extrakty sa zahustia vo vákuu za získania zvyšku, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli za získania požadovaného 2-alkyl-5-brómpyrimidínového produktu.

125

Východiskový materiál	Produkt	Rf (minúty)	MS (M+H)⁺ vypočítané	MS (M+H)⁺ získané
Me₃Al	Br 1
	ífS ΝγΝ Me	0,90 (kolóna E)	172,94	172,97
(i-Bu)₃Al	Br I
	ífS
	N^N	1,45 (kolóna E)	215,02	214,99

Príprava triazín-stanánu pre Stillovu kondenzáciu na prípravu príkladu podľa nároku 1 (síra môže byť potom odstránená s použitím Raneyovho niklu za získania ďalších desulfurizovaných triazínov) (Αη SnBuj

N

II

NyN sch₃ n-BuLi, /^xn'\ ClSnBu3

-H-►

THF, -78°C

N

II

ΝγΝ

SCH₃

2,2,6-6-Tetrametylpiperidín (2,0 ml, 11,81 mmol) v 30 ml THF sa ochladí na teplotu -78 °C a reaguje s n-butyllítiom (4,7 ml, 11,81 mmol, 2,5 M v hexáne). Po miešaní počas 30 minút pri 0 °C sa reakčná zmes ochladí na teplotu -78 °C a znovu sa pridá 3-metyltio-l,2,4-triazín (1,0 g, 7,87 mmol). Vzniknutý roztok sa mieša pri teplote -78 °C počas 30 minút a potom sa pridá tributylstaniumchlorid (2,1 ml, 7,87 mmol). Teplota reakčnej zmesi sa udržiava na -78 °C počas 1 hodiny a potom sa reakcia utlmí vodou. THF rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke a ostávajúci roztok sa extrahuje etyl-acetátom. Organická vrstva sa suší cez MgSO₄, filtruje sa a filtrát sa zahustí. Zvyšok sa spracuje chromatografiou za získania 96 mg 3-metyltio-6-tributylstanium-l,2,4-triazínu. ‘H NMR (300 Hz, CHC1₃): 8,83 (s, 1H); 2,62 (s, 3H); 2,04 - 0,79 (m, 27H). LC/MS: (ES+) M/Z (M+H)⁺ = 418, R, = 2,29 min.

Medziprodukt 15

medziprodukt 5q medziprodukt 15

Do zmesi zlúčeniny 5q (50 mg, 105 pmol) a Pd(PPh₃)₄ (25 mg, 21 pmol) sa pridá 1,4-dioxán (1 ml) a vinyltributylstanán (50 mg, 158 pmol). Reakčná zmes sa zahrieva v uzatvorenej skúmavke pri 145 °C počas 3 hodín. Po ochladení na izbovú teplotu sa do reakčnej zmesi pridá MeOH (4 ml) a zmes sa potom prefiltruje. Filtrát sa prečistí preparatívnou HPLC s reverznou fázou za získania TFA soli medziproduktu 13 s použitím metódy: Počiatočné % B = 30, konečné % B 75, čas gradientu = 20 min., prietok = 25 ml/min., kolóny YMC 08 5 pm 20 x 100 mm, odber frakcií: 7,92 - 8,58 min. ’H NMR: (CD₃OD) δ 8,61 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,47 (b s, 5H), 7,31 (dd, J = 17,3, 11,3, 1H), 6,50 (d, J = 17,3, 1H), 5,97 (d, J = 11,3, 1H), 3,97 - 3,38 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 423,425; HPLC R, = 1,887.

126

Medziprodukt 14

Do zmesi medziproduktu 5q (30 mg, 63 pmol) a Pd(PPh₃)₄ (20 mg, 17 pmol) sa pridá 1,4-dioxán (1 ml) a 1-tributylstanylpropín (40 mg, 122 pmol). Reakčná zmes sa zahrieva v uzatvorenej banke pri teplote 145 °C počas 2 hodín. Po ochladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes pridá do MeOH (4 ml) a potom sa prefiltruje. Filtrát sa prečistí preparatívnou HPLC s reverznou fázou za získania TFA soli medziproduktu 14 (1-(4-benzoyl-piperazín-l-yl)-2-(4-chlór-7-prop-l-inyl-lH-pyrolo[2,3-c]pyridín-3-yl)-etán-l,2-dión) s použitím metódy: Východiskové % B = 20, konečné % B 80, čas gradientu = 20 min., Prietok = 25 ml/min., Kolóna: YMC 08 5 pm 20 x 100 mm, odber frakcie: 8,74 - 9,00 min. *H NMR: (CD₃OD) δ 8,47 (s, IH), 8,27 (s, IH), 7,46 (b a, 5H), 3,82 - 3,34 (b m, 8H), 2,26 (s, 3H); LC/MS: (ES+) in/z (M+H)⁺ 435, 437; HPLC R, = = 2,123.

Do roztoku medziproduktu 5q (50 mg, 0,11 mmol) v DMF (1 m) sa pridá CuCN (30 mg, 0,335 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 170 °C počas 30 minút. Po ochladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes nariedi MeOH (15 ml), filtruje sa gravitačnou filtráciou a filtrát sa odparí vo vákuu za získania hnedého zvyšku. Zvyškom v EtOH (3 ml) pri izbovej teplote sa nechá prebublávať chlorovodík počas 10 minút za získania žltého roztoku, ktorý sa prečistí preparatívnou HPLC s reverznou fázou, s použitím metódy: Východiskové % B = 15, konečné % B = 85, čas gradientu = 15 min., prietok 40 ml/min., kolóna: XTERRA 08 5 pm 30 x 100 mm, odber frakcie: 10,40 - 10,85 mm; ‘H NMR: (CD₃OD) 8,34 (s, IH), 8,33 (s, IH), 7,42 (b s, 5H), 3,95 - 3,41 (b m, 8H); LS/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 440, 442; HPLC R_t = 1,820.

Medziprodukt 16

Príprava medziproduktu 16:

Do suspenzie medziproduktu 15 (6 mg, 13 pmol) v zmesi AcOH (0,5 ml) a Ac₂O (1,0 ml) pri teplote 0 °C sa pridá dusitan sodný (17 mg, 246 pmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút a potom pri izbovej teplote počas 1 hodiny. Po pridaní MeOH (4 ml) sa reakčná zmes prečistí preparatívnou HPLC s reverznou fázou za získania TFA solvátu titulnej zlúčeniny, s použitím metódy: Východiskové % B = 15, konečné % B = 80, čas gradientu = 15 min., prietok 25 ml/min., kolóna: YMC 08 5 pm 20 x 100 min., odber frakcie. 9,48 - 10,03 min. 'H NMR: (DMSO-d₆) δ 12,76 (s, IH), 8,48 (s, IH), 8,32 (d, J = 3,0, IH), 7,44 (bs, 5H), 3,97 - 3,47 (b m, prekryté píkom vody, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 441, 443; HPLC R_t = = 1,530.

Odkaz: Amide hydrolysis: Evans, D. A.; Carter, P. H.; Dinsmore, C. J.; Barrow, J. C.; Katz, J. L.; Kung, D. W. Tetrahedron Lett. 1997, 38,4535 a odkazy citované tamtiež.

127

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava zlúčenín vzorca (I) Príklad 1

F

Typický postup na kondenzáciu azaindolu s aromatickým činidlom obsahujúcim bór (príklad všeobecného postupu uvedeného ďalej pre príklad 2 - 14): Príprava l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(4-fluórfenyl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazínu je príkladom stupňa E opísaného v schéme 15. Do uzatvorenej skúmavky sa pridá l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-chlór-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazín, medziprodukt 5a, (20 mg, 0,049 mmol), kyselina 4-fluórfenylboritá, medziprodukt 14a-9, (8,2 mg, 0,059 mmol), Pd(Ph₃P)₄ (5 mg) a K₂CO₃ (20 mg, 0,14 mmol) a tieto zlúčeniny sa zmiešajú v 1,5 ml DMF a 1,5 ml vody. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 110 - 120 °C počas 10 hodín. Po ochladení zmesi sa zmes vnesie do 20 ml vody. Roztok sa extrahuje EtOAc (4 x 20 ml). Kombinovaný extrakt sa zahustí za získania zvyšku, ktorý sa prečistí s použitím Shimadzu automatizovaného systému na preparatívnu HPLC za získania zlúčeniny l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(4-fluórfenyl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu (1,8 mg, 7,9 %). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂7H₂₄FN₄O₃: 471,18; zistené 471,08. HPLC retenčný čas: 1,12 minúty (kolóna A).

Príklady 2-14

Zlúčeniny príkladov 2 - 14 sa pripravia nasledujúcim všeobecným spôsobom, analogicky s príkladom L Typický postup pre kondenzáciu azaindolu s aromatickým činidlom obsahujúcim bór: V uzatvorenej banke sa zmieša vhodný substituovaný azaindolový medziprodukt (0,049 mmol), vhodný derivát kyseliny boritej (0,059 mmol), Pd(Ph₃P)₄ (5 mg) a K₂CO₃ (20 mg, 0,14 mmol), v 1,5 ml DMF a 1,5 ml vody. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 110 - 120 °C počas 10 hodín. Po ochladení zmesi sa zmes vnesie do 20 ml vody. Roztok sa extrahuje EtOAc (4 x 20 ml). Kombinovaný extrakt sa zahustí vo vákuu za získania zvyšku, ktorý sa prečistí s použitím Shimadzu automatizovaného systému na preparatívnu HPLC za získania požadovanej zlúčeniny.

Príklad 2

Zlúčenina príkladu 2 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5q a kyseliny 4-chlórfenyl-boritej, medziprodukt 14a-10, za získania l-benzoyl-4-[(7-(4-chlórfenyl)-6-azaindoI-3-yl)oxoacetyljpiperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂7H2₄FN₄O₃: 473,14; zistené 473,13. HPLC retenčný čas: 1,43 minúty (kolóna B).

128

Príklad 3

O

Zlúčeniny príkladu 3 sa pripravia podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5a a kyseliny 3-amino-4-metylfenylboritej, medziproduktu 14a-ll, za získania l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(3-amino-45 -metylfenyl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C27H24CIN4O3: 482,22; zistené 482,25. HPLC retenčný čas: 1,35 minúty (kolóna B).

Príklad 4

Zlúčenina príkladu 4 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5g a kyseliny 4-hydroxykarbonylfenylboritej, medziproduktu 14a-12, za získania l-benzoyl-4-[(7-(4-karboxy-fenyl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazínu: MS m/z (M+H)⁺ vypočítané pre C27H24CIN4O3: 483,17; zistené 483,10. HPLC retenčný čas: 1,00 minúta (kolóna A).

Príklad 5

Zlúčenina príkladu 5 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z l-benzoyl-3-metyl-4-[(7-chlór-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu a kyseliny 3,4-metyléndioxyfenyl-boritej, medziproduktu 14a-13, za získania l-benzoyl-3-metyl-4-[(7-(3,4-metyléndioxyfenyl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C28H25N4O3: 497,18; zistené 497,03. HPLC retenčný čas: 1,41 minúty (kolóna B).

Príklad 6

129

Zlúčenina príkladu 6 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5a a kyseliny furán-2-yl-boritej za získania l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(furán-2-yl)-6-azaindoI-3-yl)oxoacetyl]piperazínu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C25H23N4O4: 443,17; zistené 443,12. HPLC retenčný čas: 1,20 minúty (kolóna A).

Príklad 7

Zlúčenina príkladu 7 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5g a kyseliny furán-2-yl-boritej za získania l-benzoyl-4-[(7-(furán-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazinu, MS m/z:

(M+H)⁺ vypočítané pre C24H21N4O4: 429,16; zistené 428,98. HPLC retenčný čas: 1,36 minúty (kolóna A).

Príklad 8

Zlúčenina príkladu 8 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5g a kyseliny benzofúrán-2-yl-boritej za získania l-benzoyl-4-[(7-(benzofúrán-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C28H23N4O4: 479,17; zistené 479,09. HPLC retenčný čas: 1,67 minúty (kolóna B).

Príklad 9

Zlúčenina príkladu 9 sa pripraví podľa opísaného všeobecného postupu z medziproduktu 5a a kyseliny tién-2-yl-boritej za získania l-(benzoyl)-3-(R)-metyl-4-[(7-(tién-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C24H23N4O3S: 459,15; zistené 459,10. HPLC retenčný čas: 1,20 minúty (kolóna A).

Príklad 10

Zlúčenina príkladu 10 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5g a kyseliny pyridín-4-yl-boritej za získania l-(benzoyl)-4-[(7-(pyridin-4-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu MS

130 m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C25H22N5O3: 440,17; zistené 440,10. HPLC retenčný čas: 0,97 minúty (kolóna A).

Príklad 11

Zlúčenina príkladu 11 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5g a kyseliny chinolín-8-yl-boritej, medziproduktu 14a-14, za získania l-benzoyl-4-[(7-(chinolín-8-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyljpiperazínu MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₅H₂₂N₅O3: 490,19; zistené 490,09. HPLC retenčný čas: 1,34 minúty (kolóna B).

Príklad 12

OMe

Zlúčeniny príkladu 12 sa pripravia podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5a a kyseliny 2,4-dimetoxypyrimidín-5-yl-boritej, medziproduktu 14a-4, za získania l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(2,4-dimetoxy-pyrimidín-5-yl)-6-azaindol-3-yI)oxoacetyl]piperazínu MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C27H₂7N₆O₅: 515,20; zistené 515,28. HPLC retenčný čas: 1,17 minúty (kolóna B).

Príklad 13

OMe

Zlúčenina príkladu 13 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5b a kyseliny

2,4-dimetoxypyrimidín-5-yl-boritej, medziproduktu 14a-4, za získania l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(2,4-dimetoxy-pyrimidín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,71 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,48 (s, 5H), 4,15 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,64 - 3,34 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₉H3₅N_ĎO₆: 531,20; zistené 431,26. HPLC retenčný čas: 1,09 minúty (kolóna A).

Príklad 14

Zlúčenina príkladu 14 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5b a kyseliny pyrimidín-4-yl-boritej za získania 1 -benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(pyridín-4-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]pipe131 razínu MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C26H24N5O4: 470,18; zistené 470,32. HPLC retenčný čas: 1,02 minúty (kolóna A).

Príklad 15

Typický postup na kondenzáciu azaindolu s aromatickým činidlom obsahujúcim cín (príklad všeobecného postupu opísaného ďalej pre príklady 16-53): Príprava zlúčeniny príkladu 15, l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(2-(1 ,l-dimetyletylamino-karbonyl)-pyrazín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu, je príkladom stupňa E schémy 15. V uzatvorenej banke sa v 1,5 ml dioxánu zmieša l-benzoyl-4-[(7-chlór-4-metoxy-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazin, medziprodukt 5b, (20 mg), 2-(l,l-dimetyletylaminokarbonyl)-5-tributylstanylpyrazín (1,2 ekvivalentu, 27 mg) a Pd(Ph₃P)₄ (1 mg). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 110 - 120 °C počas 10 hodín. Po ochladení zmesi na izbovú teplotu sa zmes vnesie do 5 ml vody. Roztok sa extrahuje EtOAC (4x5 ml). Kombinovaný extrakt sa zahustí vo vákuu za získania zvyšku, ktorý sa prečistí s použitím Shimadzu automatizovaného systému na preparatívnu HPLC za získania zlúčeniny l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(2-(1,l-dimetyletylaminokarbonyl)-pyrazín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazmu (1 mg); MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C30H32N7O5: 570,25; zistené 570,43. HPLC retenčný čas: 1,83 minúty (kolóna B). Príklady 16-54

Príklady 16-54 sa pripravia nasledujúcim všeobecným postupom, ktorý je analogický postupu uvedenému v príklade 15.

Typický postup kondenzácie azaindolu s aromatickým činidlom obsahujúcim cín: V uzatvorenej banke sa zmieša v 1,5 ml dioxánu vhodný azaindol (0,049 mmol), vhodný stanán (0,059 mmol) a Pd(Ph₃P)₄ (1 mg). Reakčná zmes sa zahrieva pri 110 - 120 °C počas 10 hodín. Po ochladení sa zmes vnesie do 5 ml vody. Roztok sa extrahuje EtOAc (4x5 ml). Kombinovaný extrakt sa zahustí za získania zvyšku, ktorý sa prečistí s použitím Shimadzu automatizovaného systému na preparatívnu HPLC za získania požadovanej zlúčeniny.

Príklad 16

Zlúčenina príkladu 16 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5a a pyrimidín-5-yl-tributylcínu, medziproduktu 14-9, za získania l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-pyrimidín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazínu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre Ci₅H₂3N₆O₃: 455,18; zistené 455,17. HPLC retenčný čas: 1,33 minúty (kolóna B).

132

Príklad 17

Zlúčenina príkladu 17 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5g a pyrimidín-5-yi-tributylstania, medziproduktu 14-9, za získania l-benzoyl-4-[(7-pyrimidín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)o5 xoacetyl]piperazínu MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₅H₂₃N₆O₃: 441,17; zistené 441,07. HPLC retenčný čas: 1,30 minúty (kolóna B).

Príklad 18

Zlúčenina príkladu 18 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5a a pyridín-3-yl-tributylcínu, medziproduktu 14a-2, za získania l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-pyridín-3-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazínu MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂6H₂4N₅O₃: 454,19; zistené 454,17. HPLC retenčný čas: 1,11 minúty (kolóna A).

Príklad 19

Zlúčenina príkladu 19 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5g a pyridín-2-yl-tributylcínu, medziproduktu 14a-19, za získania l-benzoyl-4-[(7-(pyridín-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₅H₂2N₅O₃: 440,17; zistené 440,07. HPLC retenčný čas:

1,40 minúty (kolóna B).

Príklad 20

W

Zlúčenina príkladu 20 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5a a tiazol-2-yl-tributylcínu, medziproduktu 14a-21, za získania l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(tiazol-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazínu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₄H₂₂N5O₃S: 460,14; zistené 460,15. HPLC retenčný čas: 1,48 minúty (kolóna B).

133

Príklad 21

Zlúčenina príkladu 21 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5g a tiazol-25 -yl-tributylcínu, medziproduktu 14a-21, za získania l-benzoyl-4-[(7-(tiazol-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₃H₂oN₅0₃S: 446,13; zistené 446,03. HPLC retenčný čas: 1,44 minúty (kolóna B).

Príklad 22

Zlúčenina príkladu 22 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5b a 1-metylpyrazol-3-yl-tributylcínu za získania l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(l-metyl-pyrazol-3-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyljpiperazínu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₅H₂5N_ÔO₄: 473,19; zistené 473,28. HPLC retenčný čas: 1,18 minúty (kolóna B).

Príklad 23

Zlúčenina príkladu 23 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5b a medziproduktu 14-9 za získania l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(pyrazín-4-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu;

MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂5H₂₃N₆O₄: 471,18; zistené 471,26. HPLC retenčný čas: 1,20 minúty (kolóna B).

Príklad 24

NH₂

Zlúčenina príkladu 24 a pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5b a 2-aminopyrimidín-5-yl-tributylcínu za získania 1 -benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(2-aminopyrimidín-5-yl)-6-azain134 dol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C25H24N7O4: 486,19; zistené 486,24. HPLC retenčný čas: 1,19 minúty (kolóna A).

Príklad 25

Zlúčenina príkladu 25 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5b a pyridín-3-yl-tributylcínu, medziproduktu 14a-2, za získania l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(pyridín-3-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetylj-piperazínu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C26H24N5O4: 470,18; zistené 470,19. HPLC retenčný čas: 1,04 minúty (kolóna A).

Príklad 26

Zlúčenina príkladu 26 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5b a 2-aminopyrazín-5-yl-trimetylcínu, medziproduktu 14-28, za získania l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(2-amino-pyrazín-5-yl)azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazínu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C25H24N7O4: 486,19; zistené 470,19. HPLC retenčný čas: 1,13 minúty (kolóna B).

Príklad 27

Zlúčenina príkladu 27 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5b a 1-metylimidazo-2-yl-trimetylcín, medziproduktu 14-5, za získania l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(l-metyl-imidazol-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazínu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂5H₂5N₆O4.· 473,18; zistené 473,27. HPLC retenčný čas: 1,07 minúty (kolóna B).

Príklad 28

O

\=J

Zlúčenina príkladu 28 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5b a 1-metylpyrol-2-yl-tributylcínu, medziproduktu 14a-15, za získania l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(l-metyl-pyrol135

-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyI]-piperazínu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₆H₂₆N₅O₄: 472,20; zistené 470,26. HPLC retenčný čas 1,11 minúty (kolóna A).

Príklad 29

O

/

Zlúčenina príkladu 29 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5i a 1-metylpyrazol-3-yl-tributylcínu za získania l-benzoyl-4-[(4-fluór-7-(l-metyl-pyrazol-3-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₄H₂₂FN₆O₃: 461,17; zistené 461,24. HPLC retenčný čas: 1,36 minúty (kolóna A).

Príklad 30

Zlúčenina príkladu 30 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5i a pyridazín4-yl-tributylcínu, medziproduktu 14-8, za získania l-benzoyl-4-((4-fluór-7-(pyridazín-4-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazínu. ^lH NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9,72 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,42 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,47 (s, 5H), 3,84 - 3,38 (m, 3M). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C24H₂₀FN_ĎO₃: 459,16; zistené 459,25. HPLC retenčný čas: 1,26 minúty (kolóna A).

Príklad 32

Zlúčenina príkladu 32 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5b a pyrazín-2-yl-tributylcínu, medziproduktu 14a-l, za získania l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(pyrazín-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazínu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂5H₂₃N₆O₃: 471,18; zistené 471,17. HPLC retenčný čas: 1,35 minúty (kolóna A).

136

Príklad 33

O

Zlúčenina príkladu 33 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5a a pyrazín-2-yl-tributylcínu, medziproduktu 14a-l, za získania l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(pyrazín-2-yl)-6-azaindol-35 -yl)-oxoacetyl]piperazínu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₅H₂3N₆O₃: 455,18; zistené 455,26. HPLC retenčný čas: 1,46 minúty (kolóna A).

Príklad 34

O

Zlúčenina príkladu 34 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5g a pyrazín-2-yl-tributylcínu, medziproduktu 14a-l, za získania l-benzoyl-4-[(7-(pyrazín-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazínu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₄H₂|N₆O₃: 441,17; zistené 441,22. HPLC retenčný čas: 1,22 minúty (kolóna A).

Príklad 35

\=J

Zlúčenina príkladu 35 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5b a tiazol-2-yl-tributylcínu, medziproduktu 14a-21, za získania l-(benzoyl)-4-[(4-metoxy-7-(tiazol-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazínu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₄H₂₂N5O₃S: 476,14; zistené 476,20. HPLC re20 tenčný čas: 1,25 minúty (kolóna B).

Príklad 36

137

Zlúčenina príkladu 36 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5b a pyridín-2-yl-tributylcínu, medziproduktu 14a-19, za získania l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-pyridín-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazínu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₆H₂₄N₅O₄: 470,18; zistené 470,17. HPLC re-

Zlúčenina príkladu 37 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5j a tiazoI-2-yl-tributylcínu, medziproduktu 14a-21, za získania l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(4-fluór-7-(tiazol-2-yl)-6-aza10 indol-3-yl)oxoacetyl]-piperazínu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₄H₂₁FN₅O₃S: 478,13; zistené 478,13. HPLC retenčný čas: 1,34 minúty (kolóna A).

Príklad 38

Zlúčenina príkladu 38 sa pripraví podľa všeobecného spôsobu opísaného vyššie z medziproduktu 5i a pyrazol-3-yl-tributylcínu, za získania 1 -benzoyl-4-[(4-fluór-7-(pyrazol-3-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₃H₂₀FN₆O₃: 447,16; zistené 447,15. HPLC retenčný čas: 1,26 minúty (kolóna A).

Príklad 39

Zlúčenina príkladu 39 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5b a pyrazol-3-yl-tributylcínu, za získania l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(pyrazol-3-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₄H₂₃N₆O₄: 459,18; zistené 459,21. HPLC retenčný čas: 1,11 minúty (ko25 Ióna A).

Príklad 40

138

Zlúčenina príkladu 40 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5b a pyrimidín-5-yl-tributylcínu, medziproduktu 14-9, za získania l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(pyrimidín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazínu MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₅H₂₃N₆O₄: 471,18; zistené 471,20. HPLC retenčný čas: 1,61 minúty (kolóna A).

Príklad 41 r»

Zlúčenina príkladu 41 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5j a pyrimidín-5-yl-tributylcínu, medziproduktu 14-9, za získania l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(4-fluór-7-(pyrimidín-5-yl)-610 -azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazínu; 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9,26 (m, 3H), 8,39 (m, 2H), 7,56 (m, 5H), 4,72 - 3,12 (m, 7H), 1,40 - 0,91 (m, 3H), MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₄H₂₂FN₆O₃: 473,17; zistené 473,17. HPLC retenčný čas: 1,34 minúty (kolóna A).

Príklad 42

Zlúčenina príkladu 42 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5i a pyrimidín5-yl-tributylcínu, medziproduktu 14-9, za získania l-benzoyl-4-[(4-fluór-7-(pyrimidín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazínu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₄H₂₂FN₆O₃: 459,16; zistené 459,14. HPLC retenčný čas: 1,28 minúty (kolóna A).

Príklad 43

OMe

Zlúčenina príkladu 43, (R)-l-(benzoyl)-3-metyl-4-[(7-(2,4-dimetoxy-pyrimidín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazín MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂7H₂7N₆O₅: 515,20; zistené 515,28. HPLC retenčný čas: 1,17 minúty (kolóna B).

139

Príklad 44

O

Cl

Zlúčenina príkladu 44 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5a a 2,3-dichlórpyrazín-5-yl-tributylcínu, medziproduktu 14-66, za získania l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(2,3-dichlór5 -pyrazín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu; MS m/z: (M+Na)⁺ vypočítané pre C₂₅H2oCl₂NaN₆0₃: 544,09; zistené 545,29. HPLC retenčný čas. 1,87 minúty (kolóna B).

Príklad 45

O

Zlúčenina príkladu 45 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5b a 2-etoxytiazol-5-yl-tributylcínu, medziproduktu 14-71, za získania l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(2-etoxy-tiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazínu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C26H26N5O5S: 520,17; zistené 520,24. HPLC retenčný čas: 1,32 minúty (kolóna A).

Príklad 46

O

Zlúčenina príkladu 46 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5b a 2-amino-pyrazín-6-ylstanánu, medziproduktu 14-68, za získania l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(2-amino-pyrazín-6-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazínu MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C25H24N7O4: 486,19; zistené 486,31.

HPLC retenčný čas: 1,22 minúty (kolóna B).

Príklad 47

140

Zlúčenina príklad 47 sa pripraví opísaným všeobecným spôsobom z medziproduktu 5b a 2-metylsulfonylamino-5-(tri-n-butylstanyl)pyrazínu, medziproduktu 14-69, za získania l-benzoyl-4-[(7-(2-metylsulfonylamino-pyrazín-5-yI)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂6H26N₇O₆S: 564,17; zistené 564,21. HPLC retenčný čas: 1,24 minúty (kolóna A).

Príklad 48

Zlúčenina príkladu 48 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5b a 2,4-dimetoxy-l,3,5-triazín-6-yl-tributylcinu, medziproduktu 14-70, za získania l-benzoyl-4-[(7-(2,4-dimetoxy10 -l,3,5-triazín-6-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C2₆H26N₇O₆: 532,19; zistené 532,12. HPLC retenčný čas: 1,28 minúty (kolóna A).

Príklad 49

Zlúčenina príkladu 49 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5b a pyrimidín-2-yl-tributylcínu, medziproduktu 14-67, za získania l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(pyrimidín-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazínu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂5H23N₆O₄: 471,18; zistené 471,29, HPLC retenčný čas: 1,21 minúty (kolóna A).

Príklad 50

Zlúčenina príkladu 50 sa pripraví z l-(pyridín-2-yl)-4-[(4-metoxy-7-chlór-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu a tiazol-2-yl-tributylcínu, medziproduktu 14a-21, uvedeným všeobecným spôsobom, za získania 1-(pyridín-2-yl)-4-[(4-metoxy-7-(tiazol-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C24H25N₆O₄S: 477,13; zistené 477,22. HPLC retenčný čas: 0,98 minúty (kolóna A).

Príklad 51

141

Zlúčenina príkladu 51 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5d a pyrimidín-5-yl-tributylcínu, medziproduktu 14-9, za získania l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(pyrimidín-5-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazínu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂5H₂₃N_äO₃: 455,18; zistené 455,16. HPLC retenčný čas: 0,98 minúty (kolóna A).

Príklad 52

Zlúčenina príkladu 52 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5d a pyrimidín-2-yl-tributylcínu, medziproduktu 14a-l, za získania l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(pyrazín-2-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazínu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre 0₂5Η₂₃Ν₆Ο₃: 455,18; zistené 455,16. HPLC retenčný čas: 1,09 minúty (kolóna A).

Príklad 53

Zlúčenina príkladu 53 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5d a tiazol-2-yl-tributylcínu, medziproduktu 14a-21, za získania l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(tiazol-2-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazínu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂4H₂2N₅O₃: 460,14; zistené 460,26. HPLC re20

Zlúčenina príkladu 54 sa pripraví podľa opísaného všeobecného spôsobu z medziproduktu 5d a 2-etoxytiazol-5-yl-tributylcínu, medziproduktu 14-71, za získania l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(2-etoxy-tiazol-5-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazínu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂6N₅O₄S: 504,17; zistené 504,18. HPLC retenčný čas: 1,26 minúty (kolóna A).

142

Príklad 55

O

conh₂

Zlúčenina príkladu 15, l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(2-(l,l-dimetyletylamino-karbonyl)-pyrazín-5-yi)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazín (20 mg), sa rozpustí v jednej kvapke koncentrovanej kyseliny sírovej. Po 30 minútach sa zmes nariedi 2 ml metanolu. Vzniknutý roztok sa injikuje do Shimadzu automatizovaného systému pre preparatívnu HPLC a HPLC prečistením sa získa zlúčenina príkladu 55, 1 -benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(2-aminokarbonyl-pyrazín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazín (1 mg); MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C26H24N7O5: 514,78; zistené 514,22. HPLC retenčný čas: 1,44 minúty (kolóna B).

Príklad 56 n

Nadbytok NH4CI (27 mg) sa pridá do roztoku l-(benzoyl)-3-(R)-metyl-4-[(6-kyano-7-azaindol-3-yl)oxoacetyljpiperazínu (20 mg) a NaN₃ (16 mg) v DMF. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 12 hodín. Po ochladení sa zmes zahustí pri redukovanom tlaku a zvyšok sa prečistí s použitím Shimadzu au15 tomatického systému na preparatívnu HPLC za získania l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(6-(tetrazol-l-yl)-7-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu (6,3 mg). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C2₂H₂iN₈O₃: 445,17; zistené 445,16. HPLC retenčný čas: 1,42 minúty (kolóna B); kolóna B: PHX-LUNA 08 4,6 x 30 mm.

Príklad 57

Príprava l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(metoxymetylamino)-karbonyl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. Zmes medziproduktu 13 (267 mg), Ν,Ο-dimetylhydroxylamín-hydrogénchloridu (248 mg), tetrabrómmetánu (844 mg), pyridínu (202 mg) a trifenylfosfmu (668 mg) v dichlórmetáne (10 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 10 hodín. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok prečistí s použitím chromatografíe na oxide kremičitom za získania l-(benzoyl)-3-(R)-metyl-4-[(7-(metoxymetylamino)karbonyl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyljpiperazínu (56 mg); MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C24H26N5O5: 464,19; zistené 464,25. HPLC retenčný čas: 1,02 minúty (kolóna A).

143

Príklad 58

O

Zlúčenina príkladu 58 sa pripraví rovnakým spôsobom ako zlúčenina v príklade 57, s výnimkou použitia medziproduktu 11 ako východiskového materiálu namiesto produktu 13. Získa sa l-benzoyl-3-(R)-metyl-45 -[(5-chlór-(7-(metoxymetylamino)-karbonyl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazín; MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C24H25CIN5O5: 498,15; zistené 498,12. HPLC retenčný čas: 1,39 minúty (kolóna A).

Všeobecný postup A pre prípravu CO-NR1R2 z COOH

Príklad 59 n

H

Príprava l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-chlór-7-(metylamino)karbonyl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu: Zmes medziproduktu 11 (25 mg, metylamínu (2M v THE, 0,08 ml), EDC (26 mg), HOBT (11,2 mg) a diizopropyletylamínu (43 mg) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 10 hodín. Po od15 stranení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok prečistí s použitím chromatografie na silikagéli za získania 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-chlór-7-(metylamino)karbonyl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazínu (13,6 mg); MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₃H23C1N5O₄: 468,14; zistené 468,03. HPLC retenčný čas: 1,33 minúty (kolóna A).

Tento všeobecný postup A sa použije na prípravu zlúčenín príkladov 94 a 135:

Príklad 94

CONHMe

Zlúčenina príkladu 94, l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(2-metylaminokarbonyl-furán-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyljpiperazín. 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,37 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,48 - 7,26 (m, 7H), 4,08 (s,

3H), 3,83 - 3,44 (m, 8H), 2,96 (s, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂9H26N₅O₆: 516,19; zistené 516,14.

HPLC retenčný čas: 1,35 minúty (kolóna A).

Príklad 135

144

Zlúčenina príkladu 135, (R)-l-benzoyl-4-metyl-5-[(7-(4-trifluórmetylbenzyl-amino)-karbonyl-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazín. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C30H27F3N5O4: 578,20; zistené 578,39. HPLC retenčný čas: 1,47 minúty (kolóna G).

Všeobecný postup B na prípravu CO-NR1R2 z COOH

Príprava zlúčeniny príkladu 136, (R)-l-benzoyl-3-metyl-4-[(7-(4-metyltiazol-2-yl)aminokarbonyl-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu:

Do roztoku (R)-l-benzoyl-3-metyl-4-[(7-hydroxylkarbonyl-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazínu (146 mg) 10 v DMF (5 ml) pri izbovej teplote sa pridá pentafluórfenyl (70,3 mg) a potom EDC (73,23 mg). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 8 hodín. Surový produkt sa nariedi metylénchloridom a premyje sa vodou, 0,1 N HC1 a soľankou. Organická fáza sa suší cez MgSO₄, filtruje sa a zahustí sa. Pentafluórfenylový ester sa použije v nasledujúcej reakcii bez ďalšieho prečistenia.

Do miešaného roztoku 4-metyl-2-amino-tiazolu (39,6 mg) a Hunigovej bázy (49,4 mg) v DMF (5 ml) pri 15 izbovej teplote sa pridá roztok pentafluórfenylového esteru (1/3 produktu získaného v predchádzajúcom stupni) v DMF (2 ml). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 16 hodín. Surový produkt sa nariedi metylénchloridom a premyje sa Na₂CO₃ (nasýteným roztokom) a soľankou. Organická fáza sa suší cez MgSO₄, filtruje sa a zahustí sa. Zvyšok sa prečistí s použitím Shimadzu automatického systému na preparatívnu HPLC za získania (R)-l-benzoyl-3-metyl-4-[(7-(4-metyltiazol-2-yl)aminokarbonyl-4-azaindol-3-yl)-o20 xoacetyljpiperazínu (3,6 mg). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₆H₂5N₆O₄S: 517,17; zistené 517,41. HPLC retenčný čas: 1,25 minúty (kolóna A).

Tento všeobecný postup B sa použije na prípravu zlúčeniny príkladu 137:

Príklad 137

N S

145

Zlúčenina príkladu 137, (R)-1 -benzoyl-3 -metyl-4-[(7-(tiazol-2-yl)aminokarbonyl-4-azaindol-3 -yl)oxoacetyl]piperazín. MS m/z: vypočítané pre C₂₅H₂₃N₆O4S: 503,15; zistené 503,29. HPLC retenčný čas: 1,33 minúty (kolóna A).

Príklad 60

Príprava l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-chlór-7-(imidazol-2-yl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazínu: Zmes medziproduktu 10 (34 mg), glyoxalu (40 % vo vode, 0,2 ml) a octanu amónneho (139 mg) v metanole sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 10 hodín. Po ochladení sa zmes zahustí pri redukovanom tlaku a zvy10 šok sa prečistí s použitím Shimadzu automatického systému pre preparatívnu HPLC za získania 1-benzoyl-3 -(R)-metyl-4-[(5-chlór-7-(imidazol-2-yl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazínu (1,8 mg); MS m/z: (M+H)^ vypočítané pre C₂4H₂2C1N₆O₃: 477,14; zistené 477,13. HPLC retenčný čas: 1,17 minúty (kolóna A).

Príklad 61

Zlúčenina príkladu 61 sa pripraví rovnakým spôsobom ako zlúčenina príkladu 60 s výnimkou použitia metylglyoxalu ako východiskového materiálu namiesto glyoxalu, za získania l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-chlór-7-(4-metyl-imidazol-2-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₅H₂4C1N₆O₃: 491,16; zistené 491,13. HPLC retenčný čas: 1,26 minúty (kolóna A).

Príklad 62

Zlúčenina príkladu 62 sa pripraví rovnakým spôsobom ako zlúčenina príkladu 60 s výnimkou použitia dimetylglyoxalu ako východiskového materiálu namiesto glyoxalu, za získania l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(525 -chlór-7-(4,5-dimetyl-imidazol-2-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu; MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₆H₂₆C1N₆O₃: 505,18; zistené 505,10. HPLC retenčný čas: 1,24 minúty (kolóna A).

146

Príklad 63

Príprava l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-chlór-7-(oxazol-5-yl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazínu: Zmes medziproduktu 10 (27,6 mg), tosylmetylizokyanidu (12,3 mg) a K₂CO₃ (8,7 mg) v MeOH sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 10 hodín. Po ochladení sa zmes zahustí pri redukovanom tlaku a zvyšok sa prečistí s použitím Shimadzu automatického systému na preparatívnu HPLC za získania l-(benzoyl)-3-(R)-metyl-4-[(5-chlór-7-(oxazol-5-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu (17,7 mg); MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C24H21CIN5O4: 478,13; zistené 478,03. HPLC retenčný čas: 1,48 minúty (kolóna A).

Príklad 64

O

1-64

Stupeň 1: Príprava 1-64, l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(2-propinyl)karbonyl-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu: Propinyllítium (21 mg) sa pridá do roztoku zlúčeniny príkladu 52 (41 mg) v tetrahydrofuráne (5 ml) pri teplote -78 °C. Reakcia sa potom utlmí metanolom pri -25 °C počas 2 hodín. Po odstránení rozpúšťadiel vo vákuu sa zvyšok použije v ďalších reakciách bez akéhokoľvek prečistenia.

1-64, 1 -benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(2-propinyl)karbonyl-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazín MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C2₂H₂2C1N₄O4: 477,13; zistené 477,17. HPLC retenčný čas: 1,46 minúty (kolóna A).

Stupeň 2: Príprava zlúčeniny príkladu 64:

príklad 64

Príprava zlúčeniny príkladu 64, l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-chlór-7-(3-metyl-pyrazol-5-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu: Zmes 1-64 (surový produkt zo stupňa 1) a hydrazínu (0,22 ml) v EtOAc (2 ml) a vode (2 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 24 hodín. Potom sa rozpúšťadlá odstránia vo vákuu a zvyšok sa prečistí s použitím Shimadzu automatického systému na preparatívnu HPLC za získania l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(5-chlór-7-(3-metyl-pyrazol-5-yl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazínu (9 mg); MS m/z: (M+H)⁺vypočítané pre 0₂₅Η₂40Ν₆0₃: 491,16; zistené 491,19. HPLC retenčný čas: 1,42 minúty (kolóna A).

Príklady 65 - 67

Postup prípravy zlúčenín z príkladov 65 - 67 je rovnaký ako opísaný postup na prípravu medziproduktu 5a a je nasledujúci: Kálium-7-(4-metoxyfenyl)-4-azaindol-3-glyoxát, medziprodukt 4c (147 mg, 0,44 mmol), vhodný 1-benzoylpiperazínový derivát (0,44 mmol), 3-(dietoxyfosforyloxy)-l,2,3-benzotriazín-4-(3H)-ón

147 (DEPBT) (101 mg, 0,44 mol) a Hunigova báza (0,5 ml) sa zmiešajú v 5 ml DMF. Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 8 hodín. DMF sa odstráni odparením pri redukovanom tlaku a zvyšok sa prečistí s použitím Shimadzu automatického systému na preparatívnu HPLC za získania príslušného l-benzoyl-4-[(7-(4-metoxyfenyl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínového derivátu.

Príklad 65

Zlúčenina príkladu 19, l-(benzoyl)-4-[(7-(4-metoxy)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazín, sa pripraví z kálium-7-(4-metoxyfenyl)-4-azaindol-3-glyoxylátu a 1-(benzoyl)piperazínu uvedeným všeobecným spôsobom. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C27H25N4O4: 469,19; zistené 469,16. HPLC retenčný čas: 1,26 minúty (kolóna A).

Príklad 66

MeO

Zlúčenina príkladu 66, l-(benzoyl)-3-(S)-metyl-4-[(7-(4-metoxy)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazín, sa pripraví z kálium-7-(4-metoxyfenyl)-4-azaindol-3-glyoxylátu a príslušného l-(benzoyl)-3-metylpiperazínu uvedeným všeobecným spôsobom. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C28H27N4O4: 483,20; zistené 483,17. HPLC retenčný čas: 1,30 minúty (kolóna A).

Príklad 67

Zlúčenina príkladu 67, 1 -benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(4-metoxyfenyl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazín, sa pripraví z kálium-7-(4-metoxyfenyl)-4-azaindol-3-glyoxylátu a príslušného l-benzoyl-3-metylpiperazínu uvedeným všeobecným spôsobom. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C28H27N4O4: 483,20; zistené 483,16. HPLC retenčný čas: 1,28 minúty (kolóna A).

Príklady 68 - 79 a 81

Zlúčeniny príkladov 68 - 79 a 81 sa pripravia opísaným všeobecným spôsobom pre príklady 16-54.

Príklad 68

Zlúčenina príkladu 68 sa pripraví z medziproduktu 5b a 2,4-dimetoxypyrimidín-6-yl-stanánu za získania l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(2,6-dimetoxy-pyrimidín-4-yl)-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. ⁺H NMR (500 MHz, CDClj) δ 8,20 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (m, 5H), 4,11 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,00 - 3,40 (m,

148

8H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂7H₂7N₆O₆: 531,20; zistené 531,24. HPLC retenčný čas: 1,54 minúty (kolóna A).

Príklad 69

O

OMe

Zlúčenina príkladu 69 sa pripraví z medziproduktu 5b a 6-metoxypyridín-3-yi-stanánu za získania 1-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(6-metoxy-pyridín-3-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu, 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,69 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,49 (m, 5H), 7,10 (d, 1H, J = 8,65 Hz), 4,16 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,00 - 3,40 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C27H26N5O5: 500,09; zistené 500,20. HPLC re10 tenčný čas: 1,11 minúty (kolóna A).

Príklad 70

Zlúčenina príkladu 70 sa pripraví z medziproduktu 5b a 2-dietylamino-tiazol-4-yl-stanánu za získania 115 -benzoyM-[(4-metoxy-7-(2-dietylamino-tiazol-4-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,47 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,49 (m, 5H), 4,08 (s, 3H), 3,64 (m, 12H), 1,35 (m, 6H). MS m/z:

(M+H)⁺ vypočítané pre C₂₈H₃iN₆O₄S: 547,21; zistené 547,22. HPLC retenčný čas: 1,35 minúty (kolóna A).

Príklad 71

Zlúčenina príkladu 71 sa pripraví z medziproduktu 5b a tiazol-5-yl-stanánu za získania l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(tiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. ’H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9,19 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,46 (m, 5H), 4,00 (s, 3H), 3,55 (m, 8H). MS m/z: (M+K)⁺ vypočítané pre C₂4H₂₂N5O₄S: 476,14; zistené 476,17. HPLC retenčný čas: 1,13 minúty (kolóna A).

149

Príklad 72

Zlúčenina príkladu 72 sa pripraví z medziproduktu 5b a 2-dimetylamino-pyrazín-5-yl-stanánu za získania l-(benzoyl)-4-[(4-metoxy-7-(2-dimetylaminopyrazín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z:

(M+H)⁺ vypočítané pre C27H28N7O4: 514,22; zistené 514,29. HPLC retenčný čas: 1,27 minúty (kolóna A).

Príklad 73

Zlúčenina príkladu 73 sa pripraví z medziproduktu 5b a furán-2-yl-stanánu za získania l-(benzoyl)-4-[(410 -metoxy-7-(furán-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C25H23N4O3:

459,17; zistené 459,25. HPLC retenčný čas: 1,15 minúty (kolóna A).

Príklad 74

W

Zlúčenina príkladu 74 sa pripraví z medziproduktu 5b a oxazol-2-yl-stanánu za získania l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(oxazol-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazínu. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d_ô) δ 9,19 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,46 (m, 5H), 4,00 (s, 3H), 3,55 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂4H2₂N₅O₅: 460,16; zistené 460,23. HPLC retenčný čas: 1,22 minúty (kolóna A).

Príklad 75

O

150

Zlúčenina príkladu 75 sa pripraví z medziproduktu 5b a 6-aminopyridín-2-yl-stanánu za získania 1-ben zoyl-4-[(4-metoxy-7-(2-aminopyridín-6-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočí tané pre C₂₆H₂₅N₆O₄: 485,19; zistené 485,24. HPLC retenčný čas: 1,15 minúty (kolóna A).

Príklad 76

Zlúčenina príkladu 76 sa pripraví z medziproduktu 5b a 6-metylpyridín-2-yl-stanánu za získania 1-ben zoyl-4-[(4-metoxy-7-(2-metyl-pyridín-6-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočí tané pre C₂₇H26N₅O₄: 484,20; zistené 484,22. HPLC retenčný čas: 1,24 minúty (kolóna A).

Príklad 77

O

OMe

Zlúčenina príkladu 77 sa pripraví z medziproduktu 5b a 6-metoxypyridín-2-yl-stanánu za získania 1-ben zoyl-4-[(4-metoxy-7-(2-metoxy-pyridín-6-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypo čítané pre C₂7H₂₆N₅O₅: 500,19; zistené 500,23. HPLC retenčný čas: 1,26 minúty (kolóna A).

Príklad 78

Zlúčenina príkladu 78 sa pripraví z medziproduktu 5b a 2-acetylamino-tiazol-5-yl-stanánu za získania 1 20 -benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(2-acetylamino-tiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl)piperazínu. MS m/z: (M+H) vypočítané pre C₂<,H₂5N₆O₅S: 533,16; zistené 533,18. HPLC retenčný čas: 1,21 minúty (kolóna A).

151

Príklad 79

Zlúčenina príkladu 79 sa pripraví z medziproduktu 5b a 2-etylamino-pyrazín-5-yl-stanánu za získania 1-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(2-etylamino-pyrazín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C27H28N7O4: 514,22; zistené 514,18. HPLC retenčný čas: 1,31 minúty (kolóna A).

Príklad 88

Zlúčenina príkladu 88 sa pripraví z medziproduktu 5b a 2-etyl-tiazol-5-yl-stanánu za získania 1-benzoyl10 -4-[(4-metoxy-7-(2-etyl-tiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre

C₂6H₂₆N₅O4S: 504,17; zistené 514,32. HPLC retenčný čas: 1,50 minúty (kolóna A).

Príklad 89

Zlúčenina príkladu 89 sa pripraví z medziproduktu 5k a 2-izobutyl-tiazol-5-yl-stanánu za získania 1-benzoyl-4-[(7-(2-izobutyl-tiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂7H₂₈N₅O₃S: 502,19; zistené 502,26. HPLC retenčný čas: 1,56 minúty (kolóna E).

Príklad 90

152

Zlúčenina príkladu 90 sa pripraví z medziproduktu 5b a 2-izobutyl-tiazol-5-yl-stanánu za získania 1-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(2-izobutyl-tiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C28H30N5O4S: 532,20; zistené 532,27. HPLC retenčný čas: 1,57 minúty (kolóna E).

Príklad 91

Zlúčenina príkladu 91 sa pripraví z medziproduktu 5b a 2-(2-butyl)-tiazol-5-yl-stanánu za získania 1-ben zoyl-4-[(4-metoxy-7-(2-(2-butyl)-tiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypo čítané pre C28H30N5O4S: 532,20; zistené 532,27. HPLC retenčný čas: 1,57 minúty (kolóna E).

Príklad 92

Zlúčenina príkladu 92 sa pripraví z medziproduktu 5b a 2-(tiazol-2-yl)-tiazol-5-yl-stanánu za získania 1 -benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(2-(tiazol-2-yl)-tiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H) vypočítané pre C2₇H₂₃N₆O4S2: 559,12; zistené 559,18. HPLC retenčný čas: 1,55 minúty (kolóna E).

Príklad 93

S /

Zlúčenina príkladu 93 sa pripraví z medziproduktu 5b a 2-metyltio-tiazol-5-yl-stanánu za získania 1-ben 20 zoyl-4-[(4-metoxy-7-(2-metyltio-tiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočí tané pre C25H24N5O4S2: 522,13; zistené 522,17. HPLC retenčný čas. 1,45 minúty (kolóna E).

153

Príklad 95

Zlúčenina príkladu 95 sa pripraví z medziproduktu 5i a pyrazín-2-yl-stanánu za získania l-benzoyl-4-[(4-fluór-7-(pyrazín-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. ‘H NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 9,89 (s, 1H), 8,70 - 8,34 (m, 4H), 7,46 (m, 5H), 3,80 - 3,50 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂4H₂oFN₆0₃: 459,16; zistené 459,33. HPLC retenčný čas. 1,46 minúty (kolóna G).

Príklad 100

Zlúčenina príkladu 100 sa pripraví z medziproduktu 5b a 2-metylamino-3-metoxy-pyrazín-5-yl-stanánu za získania l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(2-metylamino-3-metoxy-pyrazín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. ‘H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,65 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,45 (m, 5H), 4,21 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 3,89 - 3,32 (m, 8H), 3,06 (s, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C27H28N7O5: 530,22; zistené 530,19. HPLC retenčný čas: 1,31 minúty (kolóna A).

Príklad 101

Zlúčenina príkladu 101 sa pripraví z medziproduktu 5b a 2-amino-3-metoxy-pyrazín-5-yl-stanánu za získania l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(2-amino-3-metoxy-pyrazín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. ‘H

NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,67 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,48 (m, 5H), 4,22 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 3,92 - 3,32 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C26H26N7O5: 516,20; zistené 516,23. HPLC retenčný čas: 1,27 minúty (kolóna A).

154

Príklad 102

O

Zlúčenina príkladu 102 sa pripraví z medziproduktu 51a pyrazín-2-yl-stanánu za získania l-pikolinoyl-4-[(4-metoxy-7-(pyrazín-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazínu. 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9,59 (s,

1H), 8,79 - 7,51 (m, 8H), 4,13 (s, 3H), 3,95 - 3,34 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₄H₂₂N7O₄:

472,17; zistené 472,25. HPLC retenčný čas: 1,15 minúty (kolóna A).

Príklad 103

O

Zlúčenina príkladu 103 sa pripraví z medziproduktu 51a 2-dimetylamino-pyrazín-5-yl-stanánu za získania l-pikolinoyl-4-[(4-metoxy-7-(2-dimetylamino-pyrazín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₆H₂7N₈O₄: 515,22; zistené 515,16. HPLC retenčný čas: 1,29 minúty (kolóna A).

Príklad 104

Zlúčenina príkladu 104 sa pripraví z medziproduktu 5b a 6-aza-benzofurán-2-yl-stanánu za získania 1-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(6-aza-benzofurán-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. ’H NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 8,48 (d, 1H = J = 8,5 Hz), 8,36 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,41 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,87 - 3,38 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₈H₂₄N₅O₅:

510,18; zistené 510,33. HPLC retenčný čas: 1,33 minúty (kolóna A).

155

Príklad 105

O

Zlúčenina príkladu 105 sa pripraví z medziproduktu 5m a 2-dimetylamino-pyrazín-5-yl-stanánu za získania (R)-l-pikolinoyl-3-metyl-4-[(7-(2-dimetylamino-pyrazín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₆H₂₇N₈O₃: 499,22; zistené 499,27. HPLC retenčný čas: 1,17 minúty (kolóna A).

Príklad 106

Zlúčenina príkladu 106 sa pripraví z medziproduktu 5n a 2-dimetylamino-pyrazín-5-yl-stanánu za získania (S)-l-pikolinoyl-3-metyl-4-[(7-(2-dimetylamino-pyrazín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9,08 - 7,49 (m, 911), 5,00 - 3,15 (m, 13H), 1,44 - 1,27 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₆H₂₇N₈O₃: 499,22; zistené 499,27. HPLC retenčný čas: 1,19 minúty (kolóna A).

Príklad 109 n

Zlúčenina príkladu 109 sa pripraví z medziproduktu 5m a tiazol-5-yl-stanánu za získania (R)-l-pikolinoyl-3-metyl-4-[(7-(tiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazínu. ‘H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9,42 - 7,49 (m, 9H), 4,98 - 3,14 (m, 7H), 1,43 - 1,26 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₃H_2IN₆O₃S:

461,14; zistené 461,28. HPLC retenčný čas: 1,11 minúty (kolóna A).

156

Príklad 110

Zlúčenina príkladu 110 sa pripraví z medziproduktu 5n a tiazol-5-yl-stanánu za získania (S)-l-pikolinoyl-3-metyl-4-[(7-(tiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazínu. 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9,44 až

7,48 (m, 9H), 4,98 - 3,15 (m, 7H), 1,43 - 1,26 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₃H₂₁N₆O₃S.

461,14; zistené 461,27. HPLC retenčný čas: 1,13 minúty (kolóna A).

Príklad 111

Zlúčenina príkladu 111 sa pripraví z medziproduktu 5f a 2-amino-pyrazín-6-yl-stanánu za získania (R)-l-benzoyl-3-metyl-4-[(7-(2-amino-pyrazín-6-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,68 - 7,34 (m, 10H), 4,89 - 3,13 (m, 7H), 1,39 - 0,99 (m, 3H), MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₅H₂4N₇O₃: 470,19; zistené 470,31. HPLC retenčný čas. 1,30 minúty (kolóna A).

Príklad 112

Zlúčenina príkladu 112 sa pripraví z medziproduktu 5f a 2-amino-pyridín-6-yl-stanánu za získania (R)-l-benzoyl-3-metyl-4-[(7-(2-aminopyridín-6-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,65 - 6,89 (m, 1H), 4,90 - 3,12 (m 7H), 1,39 - 0,99 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre

C_2ďH₂5N₆O₃: 469,20; zistené 469,32, HPLC retenčný čas: 1,26 minúty (kolóna A).

Príklad 113

157

Zlúčenina príkladu 113 sa pripraví z medziproduktu 5f a 2-amino-pyridín-5-yl-stanánu za získania (R)-l-benzoyl-3-metyl-4-[(7-(2-amino-pyridín-5-yl)-6-azindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. ’H NMR (500 MHz, CDjOD) δ 8,75 - 7,19 (m, 11H), 4,91 - 3,12 (m, 7H), 1,38 - 1,25 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C26H25N5O3: 469,20; zistené 469,34. HPLC retenčný čas: 1,05 minúty (kolóna A).

Príklad 114

nh₂

Zlúčenina príkladu 114 sa pripraví z medziproduktu 5f a 5-amino-pyridín-2-yl-stanánu za získania (R)-l-benzoyl-3-metyl-4-[( 7-(5-amino-pyridín-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. ’H NMR (500 MHz,

CD3OD) δ 8,67 - 7,20 (m, 11H), 4,88 - 3,13 (m, 7H), 1,39 - 1,25 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂6H25N₆O₃: 469,20; zistené 469,33. HPLC retenčný čas: 1,22 minúty (kolóna A).

Príklad 115

Zlúčenina príkladu 115 sa pripraví z medziproduktu 5b a 2-metylamino-pyrazín-5-yl-stanánu za získania l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(2-metylamino-pyrazín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. ^lH NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,90 (s, IH), 8,61 (s, IH), 8,18 (s, IH), 7,92 (s, IH), 7,46 (m, 5H), 4,12 (s, 3H), 3,85 - 3,40 (m, 8H), 3,02 (s, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre Cjô^NyO^ 500,20; zistené 500,23. HPLC retenčný čas: 1,24 minúty (kolóna A).

Príklad 116

158

Zlúčenina príkladu 116 sa pripraví z medziproduktu 5b a 2-(2-pyrolidinón-l-yl)-tiazol-5-yl-stanánu za získania l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-((2-pyrolidinón-l-yl)-tiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₈H27N₆O5S₂: 559,18; zistené 559,11. HPLC retenčný čas. 1,39 minúty (kolóna E).

Príklad 117

OMe

Zlúčenina príkladu 117 sa pripraví z medziproduktu 5b a 2-metoxy-pyrimidín-5-yl-stanánu za získania 1-benzoy]-4-[(4-metoxy-7-(2-metoxy-pyrimidín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C26H₂5N_ĎO₅: 501,19; zistené 501,12. HPLC retenčný čas: 1,21 minúty (kolóna E).

Príklad 118

Zlúčenina príkladu 118 sa pripraví z medziproduktu 5b a 2-(pyrol-l-yl)-pyrimidín-5-yl-stanánu za získa15 nia l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(2-(pyrol-l-yl)pyrimidín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z:

(M+H)⁺ vypočítané pre C29H26N7O4: 536,20; zistené 536,33. HPLC retenčný čas: 1,44 minúty (kolóna C).

Príklad 119

Zlúčenina príkladu 119 sa pripraví z medziproduktu 5b a pyrimidín-4-yl-stanánu za získania l-benzoyl-4-((4-metoxy-7-(pyrimidín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazínu. 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9,29 (s, 1H), 8,88 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 5,25 Hz), 8,26 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 4,13 (s, 3H), 3,85 - 3,47 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C25H₂3N₆O₄: 471,18; zistené 471,32. HPLC retenčný čas. 1,35 minúty (kolóna G).

159

Príklad 120

Zlúčenina príkladu 120 sa pripraví z medziproduktu 5b a pyridazín-3-yl-stanánu za získania l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(pyridazín-3-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9,16 (s, 1H), 8,77 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 3,05 Hz), 8,18 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,43 (m, 5H), 4,13 (s,

3H), 3,85 - 3,47 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₅H₂3N₆O₄: 471,18; zistené 471,16. HPLC retenčný čas: 1,35 minúty (kolóna G).

Príklad 125

Zlúčenina príkladu 125 sa pripraví z medziproduktu 5i a pyrimidín-4-yl-stanánu za získania l-benzoyl-4-[(4-fluór-7-(pyrimidín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazínu. 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9,36 (s, 1H), 8,96 (d, 1H, J = 5,35 Hz), 8,58 (d, 1H, J = 5,10 Hz), 8,43 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 3,85 - 3,47 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₄H₂oFN₆0₂: 459,16; zistené 459,15. HPLC retenčný čas: 1,48 minúty (kolóna A).

Príklad 126

O

W

Zlúčenina príkladu 126 sa pripraví z medziproduktu 5i a oxazol-2-yl-stanánu za získania (R)-l-benzoyl20 -metyl-4-[(7-(oxazol-2-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre

C₂₄H₂₂N₅O₄: 444,17; zistené 444,25. HPLC retenčný čas: 1,13 minúty (kolóna A).

Príklad 131

160

Zlúčenina príkladu 131 sa pripraví z medziproduktu 5p a tiazol-2-yl-stanánu za získania 1-benzo yl-4-[7-tiazol-2-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C23H20N5O3S: 446,13; zistené 446,04. HPLC retenčný čas: 1,12 minúty (kolóna A).

Príklad 80

Zlúčenina príkladu 150 sa pripraví z medziproduktu 5f a 5-amino-pyrazín-2-yl-stanánu za získania (R)-l-enzoyl-3-metyl-4-[(7-(5-aminopyrazín-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C25H24N7O3: 470,19; zistené 470,19. HPLC retenčný čas: 1,14 minúty (kolóna G).

Príklad 153

NH₂

Zlúčenina príkladu 153 sa pripraví z medziproduktu 5f a 2-amino-pyrimidín-5-yl-stanánu za získania (R)-l-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C: 470,19; zistené 470,22. HPLC re15 tenčný čas: 1,07 minúty (kolóna G).

Príklad 147

Medziprodukt 5i (16,5 mg, 0,05 mmol) v DMF (1 ml) reaguje s N-benzoylpiperazínom, hydrochloridom, 20 DEBPT (15 mg, 0,05 mmol) a Hunigovou bázou (34 μΐ, 0,2 mmol) pri izbovej teplote počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa prečistí preparatívnou HPLC s reverznou fázou. Frakcie so správnym LC/MS(ES⁺) m/z (M+H)^- = 501 sa odoberú, zahustia sa a znovu sa prečistia s použitím preparativnej

161

TLC (5 % MeOH/CH₂Cl₂) za získania titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky. 'H-NMR (500 MHz, CDClj) δ 11,2 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,45 (m, 5H), 3,90 - 3,50 (bm, 8H).

Príklad 156

Zlúčenina príkladu 156 sa pripraví z medziproduktu 5b a 4,4-dimetyloxazolín-2-yl-stanánu za získania 1-benzoyl-4-[(7-(4,4-dimetyloxazolín-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C27H28N5O5: 490,21; zistené 490,22. HPLC retenčný čas: 1,20 minúty (kolóna C).

Príklad 169

Zlúčenina príkladu 169 sa pripraví z medziproduktu 5b a 2-(4-pyridínkarboxamido)-tiazol-stanánu za získania l-benzoyl-4-[(7-(2-(4-pyridínkarboxamido)tiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu MS m/z:

(M+H)⁺ vypočítané pre C30H26N7O5S: 596,17; zistené 596,14. HPLC retenčný čas. 1,32 minúty (kolóna C).

Príklady 82-86, 98, 107, 108, 129, 130, 132, 133, 134

Zlúčeniny príkladov 82-86, 98, 107, 108, 127, 128, 129, 130, 132, 133 a 134 sa pripravia všeobecným spôsobom opísaným pre príklady 2-14.

Príklad 82

Zlúčenina príkladu 82 sa pripraví z medziproduktu 5b a kyseliny tién-2-yl-borónovej za získania 1-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(tiofén-2-yl)-6-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre

C25H23N4O4S: 475,14; zistené 475,31. HPLC retenčný čas: 1,14 minúty (kolóna A).

162

Zlúčenina príkladu 76 sa pripraví z medziproduktu 5b a kyseliny 5-karbonylfurán-2-yl-borónovej za získania l-(benzoyl)-4-[(4-metoxy-7-(5-karbonyl-furán-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₆H₂3N4O₆: 487,16; zistené 487,28. HPLC retenčný čas: 1,44 minúty (kolóna A).

Príklad 86

Zlúčenina príkladu 86 sa pripraví z medziproduktu 5d a kyseliny 4-metyltién-2-yl-borónovej za získania l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(4-metyl-tiofén-2-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺vypočítané pre C26H₂5N₄O₃S: 473,16; zistené 473,26. HPLC retenčný čas: 1,28 minúty (kolóna A).

Príklad 98

Zlúčenina príkladu 98 sa pripraví z medziproduktu 5d a kyseliny 2-benzofuranyl borónovej za získania 1-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(benzofurán-2-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. 'H NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 8,24 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,70 - 7,26 (m, 10H), 4,03 (s, 3H), 3,97 - 3,49 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺vypočítané pre C29H25N4O5: 509,18; zistené 509,18. HPLC retenčný čas: 1,50 minúty (kolóna A).

Príklad 107

Zlúčenina príkladu 107 sa pripraví z medziproduktu 5m a kyseliny 2-benzofurán-borónovej za získania (R)-l-pikolinoyl-3-metyl-4-[(7-(benzofurán-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,77 - 7,38 (m, 12H), 4,99 - 3,16 (m, 7H), 1,44 - 1,27 (m, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre Ci₈H2₄N₅O4: 494,18; zistené 494,24. HPLC retenčný čas: 1,35 minúty (kolóna A).

163

Príklad 108

Zlúčenina príkladu 108 sa pripraví z medziproduktu 5n a kyseliny 2-benzofuranyl-borónovej za získania (S)-l-pikolinoyl-3-metyl-4-[(7-(benzofurán-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C28H24N5O4: 494,18; zistené 494,23. HPLC retenčný čas: 1,37 minúty (kolóna A).

Príklad 127

Zlúčenina príkladu 127 sa pripraví z medziproduktu 5i a kyseliny benzotiofén-2-yl-borónovej za získania 10 (R)-l-benzoyl-3-metyl-4-[(7-(benzotiofén-2-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C29H25N5O3S: 509,16; zistené 509,21. HPLC retenčný čas. 1,42 minúty (kolóna A).

Príklad 128

Zlúčenina príkladu 128 sa pripraví z medziproduktu 5i a kyseliny tiofén-2-yl-borónovej za získania (R)-l-benzoyl-3-metyl-4-[(7-(tiofén-2-yl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C25H23N4O3S: 459,15; zistené 459,27. HPLC retenčný čas: 1,22 minúty (kolóna A).

Príklad 129

Zlúčenina príkladu 129 sa pripraví z medziproduktu 5i a kyseliny tiofén-3-yl-borónovej za získania (R)-l-benzoyl-3-metyl-4-[7-(tiofén-3-yl)-4-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂5H₂3N₄O₃S: 459,15; zistené 459,34. HPLC retenčný čas: 1,31 minúty (kolóna A).

164

Príklad 130

O

Zlúčenina príkladu 130 sa pripraví z medziproduktu 5i a kyseliny 2,5-dimetyl-izoxazol-4-yl-borónovej za získania (R)-l-benzoyl-3-metyl-4-[7-(2,5-dimetyl-izoxazol-4-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M-H)’ vypočítané pre C26H2₆N₅O₄: 472,20; zistené 472,28. HPLC retenčný čas: 1,14 minúty (kolóna A).

Príklad 132

Zlúčenina príkladu 132 sa pripraví z medziproduktu 5p a kyseliny 2-metylkarbonyl-tiofén-5-yl-borónovej za získania l-benzoyl-4-[7-(2-metylkarbonyl-4-tiofén-5-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C26H23N4O4S: 487,14; zistené 487,20. HPLC retenčný čas: 1,14 minúty (kolóna A).

Príklad 133

Zlúčenina príkladu 133 sa pripraví z medziproduktu 5p a kyseliny 2-karbonyl-tiofén-5-yl-borónovej za získania l-benzoyl-4-[7-(2-karbonyl-tiofén-5-yl)-4-azaindol-3-yI)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺vypočítané pre C25H21N4O4S: 473,13; zistené 473,11. HPLC retenčný čas. 1,14 minúty (kolóna A).

Príklad 134

165

Zlúčenina príkladu 134 sa pripraví z medziproduktu 5p a kyseliny 4-metyl-tiofén-2-yl-borónovej za získania l-benzoyl-4-[7-(4-metyl-tiofén-2-yl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C25H23N4O3S: 459,15; zistené 459,08. HPLC retenčný čas: 1,26 minúty (kolóna G).

Príklad 152

Príprava zlúčeniny príkladu 152:

Do zmesi kyslého medziproduktu 16 (30 mg, 68 pmol), 3-aminopyridínu (26 mg, 0,27 mmol) a DMAP (50 mg, 0,41 mmol) sa pridá THF (2 ml), a potom EDC (60 mg, 0,31 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 16 hodín. LC/MS analýza ukáže, ž hlavným produktom je aktivovaný ester. Reakčná zmes sa potom pridá do DMF (2 ml) roztoku 3-aminopyridínu (400 mg, 4,25 mmol) a mieša sa pri izbovej teplote počas 16 hodín. Po pridaní MeOH (4 ml) sa reakčná zmes prečistí preparatívnou HPLC s reverznou fázou za získania TFA soli titulnej zlúčeniny, s použitím metódy: Východiskové % B 30, konečné % B = 75, čas gradientu = 25 min., prietok 25 ml/min., kolóna: YMC 08 5 pm 20 x 100 mm, odber frakcie: 10,41 až 11,08 min. 'H NMR: (DMSO-d₆) δ 13,04 (s, 1H), 11,17 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,35 (m, 3H), 7,44 (b s, 6H), 3,75 - 3,37 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 517, 519; HPLC R, = 1,653.

Príklad 143

Príprava zlúčeniny príkladu 143:

Do zmesi medziproduktu 5q (31 mg, 65 pmol) a Pd(PPh₃)₄ (20 mg, 17 pmol) sa pridá 1,4-dioxán (1 ml) a ii (30 mg, 78 pmol). Reakčná zmes sa zahrieva v uzatvorenej banke pri teplote 145 °C počas 4 hodín. Po ochladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes pridá k MeOH (4 ml), prefiitruje sa. Filtrát sa prečistí preparatívnou HPLC s reverznou fázou za získania TFA soli titulnej zlúčeniny, s použitím metódy: Východiskové % B = 25, konečné % B = 90, čas gradientu 20 min., prietok = 25 ml/min., kolóna: YMC C18 5 pm 20 x 100 mm, odber frakcie: 11,14- 11,92 min. 'HNMR: (DMSO-d₆) δ 12,71 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,44 (b s, 5H), 7,44 (b s, 2H), 3,75 - 3,37 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁴ = 490, HPLC R, = 2,250.

Príklad 149

166

Príprava zlúčeniny príkladu 49:

Do suspenzie zlúčeniny príkladu 143 (12 mg, 24 gmol) v kyseline sírovej (5 %, 2 ml) sa pridá dusitan sodný (22 mg, 0,32 mol) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút a pri izbo5 vej teplote počas jednej hodiny. Po pridaní MeOH (4 ml) sa reakčná zmes prečistí preparatívnou HPLC s reverznou fázou za získania TFA solvátu titulnej zlúčeniny, s použitím metódy: Východiskové % B = 20, konečné % B = 85, čas gradientu = 15 min., prietok = 25 ml/min., kolóna: YMC 08 5 pm 20 x 100 mm, odber frakcie: 10,67 - 11,36 min. 'H NMR: (DMSO-dQ δ 12,62 (s, IH), 8,45 (s, IH), 8,35 (s, IH), 8,29 (s, IH), 8,18 (s, IH), 7,44 (b s, 5H), 3,80 - 3,30 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 491, 493; HPLC R, = 2,193.

Príklad 144

O

Príprava zlúčeniny príkladu 144:

Do zmesi medziproduktu 5q (50 mg, 105 pmol) a Pd(PPh₃)₄ (50 mg, 43 gmol) sa pridá 1,4 dioxán (1 ml) a iii (77 mg, 210 gmol). Reakčná zmes sa zahrieva v uzatvorenej banke pri 145 °C počas 16 hodín. Po ochladení na izbovú teplotu sa do reakčnej zmesi pridá MeOH (4 ml) a zmes sa prefiltruje. Filtrát sa prečistí HPLC s reverznou fázou za získania TFA soli titulnej zlúčeniny, s použitím metódy: Východiskové % B = 15, konečné % B 100, čas gradientu = 20 minút, prietok 25 ml/min., kolóna: YMC 08 5 pm 20 x 100 min., odber frakcie: 11,80 - 12,31 min. *H NMR: (CD₃OD) δ 9,32 (s, IH), 9,25 (s, 2H), 8,50 (s, IH), 8,44 (s, IH), 7,47 (b s, 5H), 4,00 - 3,44 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 475, 477; HPLC R, = 1,833.

Príklad 87

COOH

Príprava zlúčeniny príkladu 87, l-benzoyl-4-[(4-metoxy-7-(2-hydroxykarbonyl-furán-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu: Zmes zlúčeniny príkladu 85 (19 mg), NaClO₂ (9,2 mg) v zmesi CH₃CN (3 ml) a vody (0,5 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 24 hodín. Potom sa reakcia utlmí IN roztokom NaOH (1 ml) a zmes sa extrahuje dietyléterom (3x10 ml). Vodná fáza sa okyslí IN HC1 za získania žltej zrazeniny (5 mg), ktorá je uvedeným produktom. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C26H2₃N₆O₇: 503,16; zistené 503,19.

HPLC retenčný čas: 1,37 minúty (kolóna A).

Všeobecný postup premeny -NH₂ skupiny na -NHCOR skupinu

Príprava zlúčeniny príkladu 99, l-(benzoyl)-4-[(4-metoxy-7-(2-acetylamino-pyrazín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu: l-(benzoyl-)-4-[(4-metoxy-7-(2-amino-pyrazín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]pi35 perazín (4 mg) a anhydrid kyseliny octovej (20 mg) sa rozpustí v pyridíne (0,5 ml). Reakčná zmes sa mieša počas troch hodín pri izbovej teplote. Potom sa reakcia utlmí MeOH (1 ml), rozpúšťadlá sa zahustia za získania zvyšku, ktorý sa prečistí s použitím Shimadzu automatického systému na preparatívnu HPLC za získania 3,0 mg požadovanej zlúčeniny, l-(benzoyl)-4-[(4-metoxy-7-(2-acetylamino-pyrazín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetylj-piperazínu. ‘H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9,58 (s, IH), 9,25 (s, IH), 8,45 (s, IH), 8,10 (s, IH),

167

7,49 (m, 5H), 4,12 (s, 3H), 3,84 - 3,35 (m, 8H), 2,27 (s, 3H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C27H26N7O5: 528,20; zistené 528,22. HPLC retenčný čas: 1,33 minúty (kolóna A).

Všeobecný postup premeny -NH₂ skupiny na -OH skupinu

Príprava zlúčeniny príkladu 97, l-(benzoyl)-4-[(4-metoxy-7-(2-hydroxyl-pyrazín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu: l-(benzoyl-)-4-[(4-metoxy-7-(2-amino-pyrazín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazín (15 mg) a NaNO₂ (10 mg) sa pridajú do roztoku H₂SO₄ (0,1 koncentrovanej H₂SO₄ v 0,3 ml vody). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas jednej hodiny. Potom sa reakčná zmes neutralizuje roztokom Na₂CO₃ (10 ml). Rozpúšťadlá sa zahustia za získania zvyšku, ktorý sa prečistí s použitím Shimadzu automa10 tického systému na preparatívnu HPLC za získania 4,2 mg požadovanej zlúčeniny, 1-(benzoyl)-4-[(4-metoxy-7-(2-hydroxyl-pyrazín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. ‘H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,55 (s, IH), 8,44 (s, IH), 8,31 (s, IH), 8,01 (s, IH), 7,49 (m, 5H), 4,12 (s, 3H), 3,84 - 3,64 (m, 8H), MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂5H₂₃N₆O₅: 487,17; zistené 487,22. HPLC retenčný čas: 1,13 minúty (kolóna A).

Tento všeobecný postup sa použije v príkladoch 121, 122, 123, 124, 155, 157 a 162.

Príklad 121

Zlúčenina príkladu 121, (R)-l-(benzoyl)-3-metyl-4-[(4-metoxy-7-(2-hydroxyl-pyrazín-6-yl)-6-azaindol20 -3-yl)oxoacetyl]piperazín. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂5H₂₃N₆O₄: 471,18; zistené 471,17. HPLC retenčný čas: 1,39 minúty (kolóna G).

Príklad 121-2

Zlúčenina príkladu 121-2, (R)-2-(benzoyl)-3-metyl-4-[(4-metoxy-7-(2-hydroxyl-4-oxo-pyrazín-6-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazín sa izoluje počas prípravy zlúčeniny príkladu 121, MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂5H₂₃N_ďO₅: 487,17; zistené 487,17. HPLC retenčný čas: 1,08 minúty (kolóna G).

168

Príklad 122

Zlúčenina príkladu 122, (R)-l-(benzoyl)-3-metyl-4-[(4-metoxy-7-(2-hydroxyl-pyridín-5-yl)-6-azaindol-3 -yl)oxoacetyl]piperazín. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₆H₂4N₅O₄: 470,18; zistené 470,17. HPLC retenč ný čas: 1,03 minúty (kolóna G).

Príklad 123

Zlúčenina príkladu 123, (R)-l-(benzoyl)-3-metyl-4-[(4-metoxy-7-(2-hydroxy-pyridín-6-yl)-6-azaindol-3 -yl)oxoacetyl]piperazín. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₆H₂4N₅O₄: 470,18, zistené 470,14. HPLC retenč ný čas: 1,28 minúty (kolóna G).

Príklad 124

OH

Zlúčenina príkladu 124, (R)-l-(benzoyl)-3-metyl-4-[(4-metoxy-7-(5-hydroxyl-pyridín-2-yl)-6-azaindol-3 -yl)oxoacetyl]piperazín. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂6H₂4N₅O4: 470,18; zistené 470,13. HPLC retenč nýčas: 1,21 minúty (kolóna G).

Prípravy zlúčeniny príkladu 138

169

Príprava zlúčeniny príkladu 138, l-(benzoyl)-4-((4-metoxy-7-(l-metylpyrazín-2-ón-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu: l-(benzoyl)-4-[(4-metoxy-7-(2-hydroxyl-pyrazín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazín (6 mg), Mel (5 mg) a K₂CO₃ (4 mg) sa rozpustí v acetóne (5 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri izbovej teplote. Po odfiltrovaní pevných látok sa pôvodná kvapalina zahustí za získania zvyšku, ktorý sa prečistí s použitím Shimadzu automatického systému pre preparatívnu HPLC za získania 3,0 mg požadovanej zlúčeniny, 1 -(benzoyl)-4-[(4-metoxy-7-(l -metylpyrazín-2-ón-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂6H₂₅N₆O5: 501,19; zistené 501,14. HPLC retenčný čas: 1,08 minúty (kolóna G).

Príklad 139

Medziprodukt 4i sa rozpustí v DMF (2 ml), do roztoku sa pridá N-benzoyl-(R)-metylpiperazín, hydrochiorid (0,092 g, 0,45 mmol) a 3-(dietoxyfosforyloxy)-l,2,3-benzotriazín-4(3H)-ón (DEPBT, 0,180 g, 0,60 mmol), a potom N,N-diizopropyletyl-amín (0,15 ml, 0,87 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri izbovej teplote a potom sa prchavé zložky odparia vo vysokom vákuu. Do zmesi sa pridá voda na indukciu zrážania a pevné látky sa odfiltrujú a sušia vo vákuu. Prečistenie surovej pevnej látky preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (5 % MeOH/CH₂Cl₂) a potom premytie vedie k zisku titulnej zlúčeniny; ’H NMR: (CDC1₃) δ 8,78 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,44 (b s, 5H), 6,56 (s, 1H), 5,00 - 3,00 (b m, 7H), 1,45 - 1,20 (b s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ = 521, 523; HPLC R_t = 1,677.

Príklad 140

Titulná zlúčenina sa pripraví podľa uvedeného všeobecného spôsobu (Sn-kondenzácia). 'H NMR: 8,41 (m, 1H); 8,33 (m, 1H); 8,16 (m, 1H); 7,53 (m, 1H); 7,47 (bs, 5H), 3,97 - 3,54 (m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺= 448, R, = 1,28 min.

Príklad 141

Titulná zlúčenina sa pripraví podľa uvedeného všeobecného spôsobu (Sn-kondenzácia). 'H NMR: 9,71 9,70 (m, 1H); 8,80 - 8,79 (m, 1H); 8,66 - 8,42 (m, 2H); 8,41 - 8,35 (m, 2H); 7,99 - 7,92 (m, 1H), 7,69 - 7,53 (m, 1H); 7,48 - 7,44 (m, 1H); 5,05 - 3,15 (m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 474, R, = 1,26 min.

170

Príklad 144

Príprava zlúčeniny príkladu 144:

Do zmesi medziproduktu 5q (50 mg, 105 pmol) a Pd(PPh₃)₄ (50 mg, 43 pmol) sa pridá 1,4-dioxán (1 ml) a iii (77 mg, 210 pmol). reakčná zmes sa zahrieva v uzatvorenej banke pri teplote 145 °C počas 16 hodín. Po ochladení na izbovú teplotu sa do reakčnej zmesi pridá MeOH (4 ml) a zmes sa prefiltruje. Filtrát sa prečistí HPLC s reverznou fázou za získania TFA soli titulnej zlúčeniny, s použitím metódy: Východiskové % B = = 15, konečné %B = 100, čas gradientu = 20 min., prietok = 25 ml/min., kolóna: YMC 08 5 pm 20 x 100 min., odber frakcie: 11,80 - 12,31 min. 'H NMR: (CD₃OD) δ 9,32 (s, 1H), 9,25 (s, 2H), 8,50 (s 1H), 8,44 (s, 1H), 7,47 (b s, 5H), 4,00 - 3,44 (b m, 8H); LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 475, 477; HPLC R, = 1,833.

Príklad 145

Titulná zlúčenina sa pripraví opísaným postupom pre príklad 146 a medziprodukt 4k. 'H NMR: 8,35 8,33 (m, 2H); 8,11 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,43 (bs, 5H); 3,89 - 3,49 (m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = = 448, R, = 1,18 min.

Príklad 146

Medziprodukt 4m (0,26 mmol) sa rozpustí v DMF (1 ml) a reaguje s N-benzoylpiperazínom, hydrochloridom (59 mg, 0,26 mmol), DEPBT (79 mg, 0,26 mmol) a Hunigovou bázou (90 pl, 0,52 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa prečistí preparatívnou HPLC s reverznou fázou. Frakcie vykazujúce správnu hodnotu LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 449 sa odoberú, zahustia sa a znovu sa prečistia s použitím preparatívnej TLC (5 % MeOH/CH₂Cl₂) za získania titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky. 'H-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 10,7 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,45 (m, 5H), 3,9 - 3,5 (bm, 8H).

171

Príklad 148

Titulná zlúčenina sa pripraví z medziproduktu 4n s použitím rovnakých kondenzačných podmienok, ako sú podmienky opísané pre posledný stupeň prípravy medziproduktu 5i. ’H NMR: 8,82 (m, 1H); 8,48 - 8,45 (m, 1H); 8,37 - 8,33 (m, 1H); 8,26 - 8,23 (m, 1H); 7,47 (bs, 5H); 3,97 - 3,54 (m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 447, R, = 0,94 min.

Príklad 151

Zlúčenina príkladu 151 sa pripraví z medziproduktu 51 a tiazol-5-yl-stanánu za získania l-pikolinoyl-4-[(4-metoxy-7-(tiazol-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]-piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂3H2iN₆O₄S: 477,13; zistené 477,13. HPLC retenčný čas: 0,94 minúty (kolóna G).

Príklad 154

Titulná zlúčenina sa pripraví podľa uvedeného všeobecného spôsobu (Sn-kondenzácia). ^lH NMR: 9,23 až 9,22 (m, 1H); 8,83 - 8,81 (m, 1H); 8,43 (m, 1H); 8,36 (m, 1H); 7,75 - 7,73 (m, 1H), 7,44 (bs, 5H); 3,85 až 3,49 (m, 8H). LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ = 459. R, = 1,39 min.

Príklad 155

Zlúčenina príkladu 155, l-(benzoyl)-4-[(4-metoxy-7-(2-hydroxy-pyrazín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyljpiperazín. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂₅H_2JN₆O₅: 487,17; zistené 487,14. HPLC retenčný čas: 1,30 minúty (kolóna G).

172

Príklad 157

Zlúčenina príkladu 157, (R)-l-(benzoyl)-3-metyl-4-[(4-metoxy-7-(5-hydroxy-pyrazín-2-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazín. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C2₅H23N₆O₄: 471,18; zistené 471,16. HPLC retenčný čas: 1,09 minúty (kolóna G).

Príklad 161

^28^23^7^3

Exaktná hmotn. = 505,19 Molekulová hmotn. = 505,53

Zvyčajný postup vedie k získaniu zlúčeniny A: 'H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9,67 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,72 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,2, 7,4 Hz, 2H), 7,60 (tt, J = 7,4, 1,8 Hz, 2H), 7,48 (br s, 5H), 4,04 - 3,46 (m, 8H). MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C28H24N7O3: 506,19; zistené 506,15. HPLC retenčný čas: 1,21 minúty (XTERRA C18 S7 3,0 x 50 min.).

Príklad 162

Zlúčenina príkladu 162, (R)-l-(benzoyl)-3-metyI-4-[(4-metoxy-7-(2-hydroxyl-pyrimidín-5-yl)-6-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazín. MS m/z: (M+H)⁺ vypočítané pre C₂5H23N₆O₄: 471,18; zistené 471,13. HPLC retenčný čas: 0,95 minúty (kolóna G).

173

Do roztoku medziproduktu 5q (50 mg, 0,11 mmol) v DMF (1 ml) sa pridá CuCN (30 mg, 0,335 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 170 °C počas 30 min. Po ochladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes nariedi MeOH (15 ml), prefiltruje sa pomocou gravitácie a filtrát sa odparí vo vákuu za získania hnedastého zvyšku, ktorým je kyano-medziprodukt. Do zvyšku v DMF (1 ml) sa pridá azid sodný (61 mg, 0,95 mmol) a chlorid amónny (50 mg, 0,95 mmol). Zmes sa zahrieva pri teplote 90 °C počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa potom nariedi MeOH (4 ml), prefiltruje sa a filtrát sa prečistí preparatívnou HPLC s reverznou fázou s použitím metódy: Východiskové % B = 20, konečné % B = 80, čas gradientu = 15 min., prietok = 40 ml/min., kolóna: XTERRA 08 5 pm 30 x 100 mm, odber frakcie: 11,26 - 11,71 min. Materiál je homogénny podľa 'H NMR a HPLC, aj keď hmotnostné spektrum má zvláštny pík pri (M+H)⁺ = 431; 'H NMR: (CD₃OD) 8,41 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,47 (b s, 5H), 3,97 - 3,47 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)⁺ 465, 467; HPLC R, = = 1,937.

Príklad 164

COOH

Zlúčenina príkladu 164 sa pripraví z medziproduktu 5a a kyseliny 4-hydroxykarbonylfenyl-borónovej za získania l-benzoyl-4-[7-(4-hydroxykarbonylfenyl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺vypočítané pre C₂₈H₂₅N4O₅: 497,18; zistené 497,22. HPLC retenčný čas: 1,20 minúty (kolóna C).

Príklad 165

5r

Zlúčenina príkladu 165 sa pripraví obdobným spôsobom ako zlúčenina príkladu 143 z medziproduktu 5r, ale pri 125 °C počas 22 hodín a pomocou prečistenia preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (4 %

MeOH/CH₂Cl₂). ‘H NMR: (CDClj) δ 11,85 (s, 1H), 9,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 1,6, 2,6 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,35 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,73 (b m, 2H), 3,56 (b m, 4H), 3,53 (bm, 2H), 1,48 (s, 9H); LC/MS: (ES⁺) m/z (M+H)⁺ 471, 473; HPLC R, = 1,690.

174

Príklad 167

Medziprodukt 4m (0,098 mmol) sa rozpustí v DMF (1 ml) a reaguje s N-[5-(2-brómfuroyl)]piperazínom, hydrochloridom (30 mg, 0,098 mmol), DEBPT (60 mg, 0,19 mmol) a Hunigovou bázou (70 μί, 0,19 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa prečistí preparatívnou HPLC s reverznou fázou. Frakcie vykazujúce správnu hodnotu LC/MS: (ES') m/z (M+H)⁺ = 518,520 sa odoberú, zahustia sa a znovu sa prečistia s použitím preparatívnej TLC (5 % MeOH/CH₂C1₂) z;a získania titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky. 'H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ 10,7 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,06 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,46 06 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 3,90 až 3,66 (bm, 8H).

Príklad 168 n

Zlúčenina príkladu 168, l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(2-tienylkarbonyl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazín, sa pripraví reakciou l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-metoxy-metylamino)karbonyl)-4-azaindol-3-yl)oxoacetyljpiperazínu a 2-tienyliítia s použitím rovnakého postupu, ako je postup použitý na prípravu zlúčeniny I-64, l-benzoyl-3-(R)-metyl-4-[(7-(2-propinyl)karbonyl-4-azaindol-3-yl)oxoacetyl]piperazínu. MS m/z: (M+H)⁺vypočítané pre C₂₆H₂3N₄O4S: 487,14; zistené 487,11. HPLC retenčný čas: 1,31 minúty (kolóna A).

Biologická časť

- ”μΜ“ je mikromolámy;

- „ml“ je mililiter;

- ”μ1“ je mikroliter;

- „mg“ je miligram;

Materiály a experimentálne postupy použité na získanie výsledkov sú opísané v tabuľkách 1-5.

Bunky:

- Produkcia vírusu - humánna embryonálna obličková bunková línia 293, propagovaná Dulbeccovom Modifikovanom Eaglovom Médiu (Life Technologies, Gaithersburg, MD) obsahujúcom 10 % fetálneho hovädzieho séra (FBS, Sigma, St. Louis, MO).

- Infekcia vírusom - humánna epitelová bunková línia, HeLa, exprimujúca HIV-1 receptory CD4 a CCR5, sa propagovala v Dulbeccovom Modifikovanom Eaglovom Médiu (Life Technologies, Gaithersburg, MD) obsahujúcom 10 % fetálneho hovädzieho séra (FBS, Sigma, St. Louis, MO) a doplnenom 0,2 mg/ml Geneticínu (Life Technologies, Gaithersburg, MD) a 0,4 mg/ml Zeocínu (Invitrogen, Carlsbad, CA).

Vírus - jednokruhová infekcia reportérovým vírusom sa uskutočnila ko-transfekciou humánnych embryonálnych buniek obličky 293 expresným vektorom s DNA HIV-1 obaľového proteínu a provírusovou cDNA obsahujúcou obalový protein s delečnou mutáciou a luciferázový reportérový gén inzertovaný namiesto HIV-1 nef sekvencie (Chen et al., odkaz 41). Transfekcie sa uskutočnili s použitím lipofectAMIN.E PLUS reagens, podľa návodu výrobcu (Life Technologies, Gaithersburg, MD).

175

Experiment

1. Zlúčenina sa pridá k HeLa CD4 CCR5 bunkám umiestneným na 96-jamkové platne v bunkovej denzite 5 x 10⁴ buniek na jamku v Dulbeccovom Modifikovanom Eaglovom Médiu obsahujúcom 10 % fetálneho hovädzieho séra v koncentrácii < 20 μΜ.

2. 100 μΐ reportérového vírusu pre jednorazovú infekciu v Dulbeccovom Modifikovanom Eaglovom Médiu sa potom pridá k bunkám v platni, zároveň so zlúčeninou, v približnom násobku infekcie (MOI) 0,01, pri dosiahnutí konečného objemu na jamku 200 μΐ a konečnej koncentrácie zlúčeniny < 20 μΜ.

3. Vzorky sa odoberajú za 72 hodín po infekcii.

4. Vírusové infekcie sa sledujú meraním expresie luciferázy z vírusovej DNA v infikovaných bunkách s použitím testovacieho kitu pre luciferázový reportérový gén (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). Supematanty infikovaných buniek sa odoberú a 50 μΐ Dulbeccovho Modifikovaného Eaglova Média (bez fenolovej červenej) a 50 μΐ luciferázového testovacieho činidla rekonštituovaného podľa návodu výrobcu (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN) sa pridá do každej jamky. Luciferázová aktivita sa potom kvantifikuje meraním luminiscencie s použitím Wallac microbeta scintilačej čítačky.

5. Percento inhibície na každú zlúčeninu sa potom vypočíta kvantifikovaním úrovne luciferázovej expresie v bunkách infikovaných v prítomnosti každej zlúčeniny v porovnaní s percentom buniek infikovaných v neprítomnosti zlúčeniny a odčítaním takejto stanovenej hodnoty od 100.

6. EC₅₀ poskytuje spôsob na porovnanie antivírusovej účinnosti zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Koncentrácia účinná pre 50 % inhibíciu (EC₅₍j) sa vypočíta s použitím Microsoft Excel Xlfit softvéru. Pre každú zlúčeninu sa krivky vytvoria z percenta inhibície vypočítanej pri 10 rôznych koncentráciách s použitím štvor-parametrového logistického modelu (model 205). EC₅₀ dáta pre zlúčeniny sú uvedené v tabuľkách 2-4. Tabuľka 1 je kľúčom pre dáta v tabuľkách 2-4.

Výsledky

Tabuľka 1. Kľúč pre dáta pre EC₅₀

Zlúčeniny* s EC₅₀ > 5 μΜ	Zlúčeniny s EC₅o > 1 μΜ ale < 5 μΜ	Zlúčeniny s EC₅₀ > 50 μΜ ale ešte netestované pri vyšších koncentráciách	Zlúčeniny s EC50 < 1 μΜ
Skupina C	Skupina B	Skupina A'	Skupina A

* Niektoré z týchto zlúčenín boli testované v koncentráciách nižších ako ich EC₅₀, ale mali určitú inhibičnú schopnosť a preto by mali byť hodnotené pri vyšších koncentráciách na určenie presnej hodnoty EC₅o

V tabuľkách 2-5 označujú X₂, X₄ atď. miesta naviazania

Tabuľka 2

Príklady

Príklad č.	R2	R3	R4	R9	A	Skupina podľa EC₅o z tabuľky 1
1 (príklad 1)	H	H		CH₃		A

176

Príklad č.	R2	R3	R4	R9	A	Skupina podľa EC₅o z tabuľky 1
2 (príklad 2)	H	H		ch₃		A
4 (príklad 4)	H	H	^2 CO2H	H		A
5 (príklad 5)	H	H		ch₃	^x,O	A
6 (príklad 6)	H	H	0	ch₃	^x--O	A
7 (príklad 7)	H	H	^X2V-°\ u	H	'‘♦“O	A
8 (príklad 8)	H	H		H	^x,d~)	A
9 (príklad 9)	H	H	^ΧΎ>	ch₃	^x,~dd	A
10 (príklad 16)	H	H	A ^N^^N	ch₃		A
11 (príklad 17)	H	H	A N^N	H	^Xr^}	A
12 (príklad 18)	H	H	Ó	ch₃	mu	A
13 (príklad 10)	H	H	ô	H		A
14 (príklad 19)	H	H	ó	H		A
15 (príklad 11)	H	H		H		A'

177

Príklad č.	R2	R3	R4	R9	A	Skupina podľa EC₅₀ z tabuľky 1
16 (príklad 20)	H	H	í² N^_s C=/	CHj		A
17 (príklad 21)	H	H	X₂ ó	H	^X4<O	A
18 (príklad 22)	OMe	H	'—N Me	H		A
19 (príklad 23)	OMe	H	Ó N	H		A
20 (príklad 24)	OMe	H	Λ ^N<y^N nh₂	H	^χ*~3~)	A
21 (príklad 25)	OMe	H	ó	H	^X,~Z~)	A
22 (príklad 26)	OMe	H	x ίφ nh₂	H	-O	A
23 (príklad 27)	OMe	H	í* _NA_N.Me \=J	H	^x,XD	A
24 (príklad 28)	OMe	H		H	^x<-O	A
25 (príklad 29)	F	H	ó '—N Me	H	^x*-O	A

178

Príklad č.	R2	R3	R4	R9	A	Skupina podľa EC₅o z tabuľky 1
26 (príklad 30)	F	H	Ó N	H		A
27 (príklad 15)	OMe	H	Λ A V T x^Me H	H	AX	A
28 (príklad 32)	OMe	H	Λ An	H	AX	A
29 (príklad 33)	H	H	X	Me	AX	A
30 (príklad 34)	H	H	X	H	-O	A
31 (príklad 35)	OMe	H	í² N^s U/	H	AX	A
32 (príklad 36)	OMe	H	ό	H	AX	A
33 (príklad 37)	F	H	x U/	Me	^x*XX	A
34 (príklad 38)	F	H	Λ HN-^J	H	^xXX	A
35 (príklad 39)	OMe	H	Λ HN—	H		A

179

Príklad č.	R2	R3	R4	R9	A	Skupina podľa EC₅₀ z tabuľky 1
36 (príklad 40)	OMe	H	Λ	H	^x,-O	A
37 (príklad 41)	F	H	Λ	Me	^x,A	A
38 (príklad 42)	F	H	Λ	H	^x<~O	A
41 (príklad 45)	OMe	H	Λ 0 >	H	^xAD	A
42 (príklad 46)	OMe	H	Ά_ΝΗ,	H	^x*^O	A
43 (príklad 47	OMe	H	Λ Αν Ψ o₂s'^nh Me	H	^xAJ	A
45 (príklad 49)	OMe	H	X αν	H	AD	A
46 (príklad 13)	OMe	H	40 o /	H	^χΆ}	A
47 (príklad 55)	OMe	H	A Ύ crNH₂	H	^x<_O	A

180

Príklad č.	R2	R3	R4	R9	A	Skupina podľa EC₅o z tabuľky 1
48 (príklad 50)	OMe	H	Λ Λ \=/	H	-D	A
49 (príklad 14)	OMe	H	ó N	H	’ΆΖ)	A
50 (príklad 68)	OMe	H	A Ä Λ MeO N OMe	H		A
51 (príklad 69)	OMe	H	Φ OMe	H		A
52 (príklad 70)	OMe	H	Λ	H		A
53 (príklad 71)	OMe	H	X₂ Λ _N=/	H	^xAA}	A
54 (príklad 72)	OMe	H	Λ yi NMej	H	^x‘~O	A
55 (príklad 82)	OMe	H		H	^x<~O	A
56 (príklad 73)	OMe	H	6	H	^χΆα	A

181

Príklad č.	R2	R3	R4	R9	A	Skupina podľa EC₅₀ z tabuľky 1
57 (príklad 83)	OMe	H	ά	H		A
58 (príklad 84)	OMe	H	i CHO	H		A
59 (príklad 85)	OMe	H	ά CHO	H		A
60 (príklad 74)	OMe	H	Λ N^O W	H	^χ<χΟ	A
61 (príklad 75)	OMe	H	ά.	H	^x,~Cj	A
62 (príklad 76)	OMe	H	ô.	H		A
63 (príklad 77)	OMe	H	á.	H		A
64 (príklad 78)	OMe	H	A N=< 0 HN—	H	^xrXJ^f	A
65 (príklad 80)	OMe	H	7 N=^ nh₂	H	^x*XZ}	A

182

Príklad č.	R2	R3	R4	R9	A	Skupina podľa EC₅o z tabuľky 1
66 (príklad 79)	OMe	H	A ^.NH	H	'‘•“O	A
67 (príklad 87)	OMe	H	o x	H	^x‘~O	A
68 (príklad 81)	OMe	H	δ	H		A
69 (príklad 88)	OMe	H	A,	H	mz)	A
70 (príklad 89)	H	H	A 'A	H		A
71 (príklad 90)	OMe	H	A	H	'‘•-O	A
72 (príklad 91)	OMe	H	A	H	^x,~CA	A

183

Príklad č.	R2	R3	R4	R9	A	Skupina podľa ΕΟ₅₀ z tabuľky 1
72 (príklad 92)	OMe	H	A X	H	^x-~O	A
73 (príklad 93)	OMe	H	A N=\ S —	H		A
74 (príklad 94)	OMe	H	i o ^x	H		A
75 (príklad 95)	F	H	A o	H		A
76 (príklad 96)	Cl	H	N^NH v / N = N	H		A
77 (príklad 97)	OMe	H	A OH	H	^x'~O	A
78 (príklad 98)	OMe	H	*2 C/	H		A
79 (príklad 99)	OMe	H	y OyNH	H	ΧΖ)	A

184

Príklad č.	R2	R3	R4	R9	A	Skupina podľa EC₅₀ z tabuľky 1
80 (príklad 100)	OMe	H	nh₂	H	YD	A
81 (príklad 101)	OMe	H	Λ Y'N ^NH	H	^X,~X)	A
82 (príklad 102)	OMe	H	t u	H	N=\	A
83 (príklad 103)	OMe	H	x Y N Y	H	YD	A
84 (príklad 104)	OMe	H	*2 Q	H	YD	A
85 (príklad 105)	H	H	γ	(R)-Me		A
86 (príklad 106)	H	H	Y	(S)-Me	N=r\ ^χ-Λ_/	A
87 (príklad 107)	H	H	X2 Λ V/	(R)-Me	Y7	A

185

Príklad č.	R2	R3	R4	R9	A	Skupina podľa EC₅o z tabuľky 1
88 (príklad 108)	H	H	X₂	(S)-Me	N=\	A
89 (príklad 109)	H	H	rt N=>	(R)-Me	N=\	A
90 (príklad 110)	H	H	rt	(S)-Me	Ns=\ ^X4_O	A
91 (príklad 111)	H	H	rt	(R)-Me		A
92 (príklad 112)	H	H	A U-..,	(R)-Me	-O	A
93 (príklad 113)	H	H	rt nh₂	(R)-Me	^x-~rtrt	A
94 (príklad 114)	H	H	rt nh₂	(R)-Me	^x-~O	A
95 (príklad 115)	OMe	H	rt Ν^Γγ ^NH	H	^χ'Αα	A

186

Príklad č.	R2	R3	R4	R9	A	Skupina podľa EC₅₀ z tabuľky 1
96 (príklad 116)	OMe	H	A ^M=< _/ A	H	,AD	A
97 (príklad 117)	OMe	H	A ΝγΝ OMe	H	AD	A
98 (príklad 119)	OMe	H	A N O	H	AD	A
99 (príklad 119)	OMe	H	í U JJ N	H	AD
100 (príklad 120)	OMe	H	J c»	H	AD
101 (príklad 121)	H	H	0- O x	(R)-Me	-A
102 (príklad 1212)	H	H	A Λ •ο^^^οη	(R)-Me	* AD
103 (príklad 122)	H	H	í OH	(R)-Me	^xAD

187

Príklad č.	R2	R3	R4	R9	A	Skupina podľa EC₅o z tabuľky 1
104 (príklad 123)	H	H	J	(R)-Me
105 (príklad 124)	H	H	OH	(R)-Me
106 (príklad 125)	F	H	Λ ζ > N	H
107 (príklad 138)	OMe	H	ý/» k 0	H	^x,~k)
108 (príklad 139)	Br	H	Č>	(R)-Me
109 (príklad 140)	F	H	Λ N^o W=/	H	^X-Q
110 (príklad 141)	F	H	t M	(R)-Me	-n
111
112 (príklad 143)	Cl	H	t ίγΐ nh₂	H	^x4O
113 (príklad 144)	Cl	H	Λ	H	^xhO

188

Príklad č.	R2	R3	R4	R9	A	Skupina podľa EC₅₀ z tabuľky 1
114 (príklad 145)	F	H	A	H
115 (príklad 146)	F	H	Λ V_o'	H	^x,AZ)
116 (príklad 147)	F	H	I cA%h tí	H
117 (príklad 148)	F	H	A N=/	H	*-~O
118 (príklad 149)	Cl	H	t γ OH	H
119 (príklad 150)	H	H	A NH_Z	(R)-Me	^x'dJ
120 (príklad 151)	OMe	H	tí N=A	H
121 (príklad 152)	Cl	H	oAh ó	H	^x,~dd)
122 (príklad 153)	H	H	A ΝγΝ nh₂	(R)-Me	^xd~)

189

Príklad č.	R2	R3	R4	R9	A	Skupina podľa EC₅₀ z tabuľky 1
123 (príklad 154)	F	H	A	H	^X,~AD
124 (príklad 155)	OMe	H	A	H	'•Aj
125 (príklad 156)	OMe	H	x N^O λ⁷	H
126 (príklad 157)	H	H	A M OH	(R)-Me	^x-~O
127 (príklad 165)	Cl	H	A	H	o Χ4Ά OtBu
128 (príklad 166)	F	H	2 CT'NH ô	H	Ψ Br
129 (príklad 167)	F	H	Λ Ó	H	Ψ Br
130 (príklad 162)	H	H	A Νγ» OH	(R)-Me	^x,XZ)

190

Príklad č.	R2	R3	R4	R9	A	Skupina podľa EC₅₀ z tabuľky 1
131 (príklad 163)	Cl	H	Λ ? ,,ⁿ HN-N	H
132 (príklad 164)	H	H	COOH	(R)-Me
133 (príklad 169)	OMe	H	NH X	H	^χ,~Ο

Tabuľka 3

H príklad 56

Príklad č.	R2	R3	R4	R9	A	Skupina podľa EC₅₀ z tabuľky 1
1 (príklad 56)	H	H	H *2-¢, II n-n	ch₃		B

191

Tabuľka 4

R4

Príklad č.	R2	R3	R4	R9	A	Skupina podľa EC₅₀ z tabuľky 1
1 (príklad 65)	H	H	^Xa—C ^~^ocHa	H	^X4~O	A
2 (príklad 66)	H	H	^Xs—C —^ocH3	(S)-CH₃		A
3 (príklad 67)	H	H	^X2——OCH₃	(R)-Me		A
4 (príklad 57)	H	H	Ϊ² oA'°- 1	(R)-Me	^X4~O	A
6 (príklad 64)	Cl	H	Λ 2^-NH	(R)-Me	*⁴~Ο	A
7 (príklad 58)	Cl	H	/ 0 \ z— 0	(R)-Me	^x<~O	A
8 (príklad 60)	Cl	H	N^NH \=y	(R)-Me	^χ<~Ο	A
9 (príklad 61)	Cl	H	í NH	(R)-Me	MD*	A
10 (príklad 62)	Cl	H	Λ	(R)-Me	^x*-O	A

192

Príklad č.	R2	R3	R4	R9	A	Skupina podľa EC₅₀ z tabuľky 1
11 (príklad 63)	Cl	H	Λ _N=/	(R)-Me	^x<_O	A
12 (príklad 59)	Cl	H	x CrNH 1	(R)-Me	^χ,Ο	A
13 (príklad 51)	H	H	Λ	(R)-Me	^x*~O	A
14 (príklad 52)	H	H		(R)-Me	-O	A
15 (príklad 53)	H	H	X \=J	(R)-Me	^x*XD	A
16 (príklad 54)	H	H	λ >^N o )	(R)-Me	**~O	A
17 (príklad 86)	H	H	f	(R)-Me	^χ*Ό	A
18 (príklad 126)	H	H	Xj A \=/	(R)-Me	^Χ4Ό	A
19 (príklad 127)	H	H	*2 O	(R)-Me	^x<_O	A

193

Príklad č.	R2	R3	R4	R9	A	Skupina podľa EC₅₀ z tabuľky 1
20 (príklad 128)	H	H	A	(R)-Me	mD	A
21 (príklad 129)	H	H	A	(R)-Me	-n	A
22 (príklad 130)	H	H	AA N-O	(R)-Me	^x<O	A
23 (príklad 131)	H	H	X N^S	H	MD	A
24 (príklad 132)	H	H	A	H	^xO	A
25 (príklad 133)	H	H	4,	H		A
26 (príklad 134)	H	H		H	MD	A
27 (príklad 135)	H	H	cr^NH x	(R)-Me	MD	A
28 (príklad 136)	H	H	O^NH As	(R)-Me	^xM	A

194

Príklad č.	R2	R3	R4	R9	A	Skupina podľa EC₅₀ z tabuľky 1
29 (príklad 137)	H	H	ŕ CT'NH N^S w	(R)-Me		A
30 (príklad 158)	H	H	A	H	^xA)	A
31 (príklad 159)	H	H	Ô	H	*⁴A)	A
32 (príklad 160)	H	H	x,	H	A	A
33 (príklad 161)	H	H	*2 Λ N—N Ph	H	^xA)	A
37 (príklad 168)	H	H	cA	H	A	A

5-Azainhibítory uvedené v tabuľke 5 môžu byť pripravené z medziproduktov la alebo 2s, alebo z príslušných 7-desbróm-7-chlór medziproduktov, ktoré sú pripravené analogicky so spôsobmi opísanými v predkladanom vynáleze alebo s použitím iných spôsobov.

Tabuľka 5

5-aza inhibítory

195

Príklad č.	R2	R3	R4	R9	A
1	MeO	H	AJ	H	Aa
2	MeO	H	N=\ ^X2~Á // N	H	*•-0
3	MeO	H	hA	H	AD
4	MeO	H	0-, *2—4^5	H	Aa

Zlúčeniny v tabuľke 2a sú príkladmi niektorých ďalších inhibítorov, ktoré môžu byť pripravené s použitím uvedených spôsobov alebo s použitím spôsobov uvedených v príprave zlúčenín z tabuľky 2.

Tabuľka 2a

r₄

Ďalšie inhibítory

R2	R3	R4	R9	A
OMe	H	Ô OH	H	¹⁽⁴ AJ
F	H	I n nh	H	AŽ)
Cl	H	Λ	H

196

R2	R3	R4	R9	A
F	H	ΝγΝ SMe	H	^Χ·-Π)
OMe	H	X N^S N=< NH O=<	H	^χ·~Ο
OMe	H	N^N Yl	H
F	H	x n^n \ f N—	H	^x,YZZ
F	H	)^-X2 Y	H	•-G
F	H	o y~x₂ HN zx ^r-NH	H	^x<-Q
OMe	H	Y $ NH/x # ^NH	H	^x,“O
F	H	Λ n^nh	H	ύΖ)

197

R2	R3	R4	R9	A
Cl	H	Λ M	H	0. x*-\j
Cl	H	COOMe	(R)-Me	XD
F	H	Λ SMe	H	^χΆ)
OMe	H	ψ) Ογ^ΝΗ nh₂	H
OMe	H	Λ °γ^ΝΗ NH	H	^xXD
OMe	H	ψ °γ^ΝΗ OH	H	*•-0
OMe	H	°γ^ΝΗ ^o 1	H	XD
OMe	H	A γ Ο-ϊγΝΗ 1	H	XX

198

R2	R3	R4	R9	A
OMe	H	X ίγ» ck N k	H	*-Ό
OMe	H	,Χν a N k	H	-O
OMe	H	,Α Y O^N H	H	*.<}
OMe	H	f rX^N «γ 0	H	^χ*Ό
OMe	H	i>Ý n. n-n	H
OMe	H	k „ ju MeO N	H	*-O
OMe	H	Λ ΝγΝ	H

199

R2	R3	R4	R9	A
OMe	H	A ΝγΝ T	H	^x*-O
H	H	hoocA	(R)-Me	AD
OMe	H	a _ JU V	H	*A
OMe	H	z z	H	^x*DZ)
OMe	H	x N^S ^N=A NH X	H	A)
OMe	H	Λ A “X	H	-O
OMe	H	A X o	H	^χΆ
OMe	H	A N=< />-nh₂ Ω	H	AD
OMe	H	A _N=J A	H

200

R2	R3	R4	R9	A
OMe	H	A ^sA />-nh₂ o	H
OMe	H	y Ar	H
OMe	H	Λ NMe_z H f />-^nh _Q_	H
OMe	H	A ·><	H	-O
OMe	H	A	H
OMe	H	A A°	H	^χ4_Ο
OMe	H	A ^N=V /A^0H o	H	^“O
OMe	H	A N=< ξ ^hn_A / Y—N )	H	‘O

201

R2	R3	R4	R9	A
OMe	H	A N_\ \ /•Ό )	H	’XD
OMe	H	£ ώ On	H	^x*-O
OMe	H	Ä 0 \=N	H
OMe	H	4 //-NH₂ 0	H	’XD
F	H	A Ν^,Ν	H
F	H	A v	H	*«-O
F	H	Λ N^N	H
OMe	H	A ΝγΝ nh₂	H	^Ο-Λ ^χ·-ά3
OMe	H	A /M X/N	H	^χ<ΧΖ}

202

R2	R3	R4	R9	A
OMe	H	A ď	H	^-O
OMe	H	A	H	*·~Ο
OMe	H	A	H	N=\
OMe	H	A NH_Z	H	-O
OMe	H	A A> \—NH	H	^x*AľA
OMe	H	A Q	H	^x‘AľA
OMe	H	ô 0 N H	H
OMe	H	A 0 N 1	H

203

R2	R3	R4	R9	A
OMe	H	^l!Y° γ OH	H	o
OMe	H	^XV' γ nh₂	H
OMe	H	tí _z^NH_	H	^x,Atí)
OMe	H	*2 Θ	H
OMe	H	*2x^0 τγ _n=/_	H
OMe	H	A Y „FL HO	H	^x«AD
OMe	H	Π Ynh₂n-_n	H	^x*títí}
OMe	H	^X2\_-S y /X°^h __	H	--O
OMe	H	^Χ2χ_5 ľl Y-Me n-_n	H	^x,-tí3
OMe	H	Ύ⁸» ⁿM	H	^x,títí>
OMe	H	^X2x-S H > N γ NH,	H	^x<títí)
OMe	H	^X2\_S T?N Νγ OH	H	^x-Aj
OMe	H	X₂\ e V?N	H	^χΌ

204

R2	R3	R4	R9	A
OMe	H	H >	H	^xA)
OMe	H	^Xzv° fí ,N ^NA nh₂	H	AD
OMe	H	II .N OH	H	AD
OMe	H	A Í	H	A
OMe	H		H	AD
OMe	H	Π _z>-nh₂ ⁿ'N	H	A
OMe	H	^Χ2χ--0 y a ⁿN	H	AD
OMe	H	^X2V°\ ía _ⁿ^n_	H	AD
OMe	H	1?	H	AD
OMe	H	X H ^ÄZ\_^N Γΐ }—nh₂ ™N	H	AD
OMe	H	^x‘yl! L>-^OH	H	AD
OMe	H	Y H íl )>—Me 'N	H
OMe	H	^XA nL/	H	^xAD
OMe	H	^Xz\^.S X^ⁿ nh₂	H	A)
OMe	H	^X2\_S X? OH	H	AD

205

R2	R3	R4	R9	A
OMe	H	V- Λ	H	^xk~)
OMe	H	^X’V^S' V	H
OMe	H	*2 v, B	H
OMe	H	*2 v-B OH	H
OMe	H	Q nh₂	H
OMe	H	^X2\—N ^o^^NHz	H
OMe	H	^X2\^-N lí V-OH _	H
OMe	H	^X2\^N T ^NO	H	-o
OMe	H	^X2\^-N T \>	H
OMe	H	^Χίχ^Ν J N-g	H	^x«-O
OMe	H	^Χ2χ_^Ν n oh hKg/	H	^x,~k)
OMe	H	^Χ2χ-Ν \|\| V- Me N-g'	H
OMe	H	^X2\Ln T \> V	H
OMe	H	^X2v^N X >-NH₂	H
OMe	H	T OH	H	*•-4)
OMe	H	^X2\_.N X —Me	H	**k~)

206

R2	R3	R4	R9	A
OMe	H	A	H	^XX
OMe	H	T	H
OMe	H	X_2>- 0 y—nh₂ íUg	H
OMe	H	h y-oh ^N''S	H	^xXX
OMe	H	T y—Me	H	^xx
OMe	H	^NS	H
OMe	H	XX^NH!	H	^x,XX
OMe	H	^χΉ-ο„ ^N'O	H	XD
OMe	H	x».	H	^xx
OMe	H	ΎΛ V	H	^x'XX
OMe	H	A G	H	^x-XX
OMe	H	A A	H	*χχ
OMe	H	A Aj	H	*xx

207

R2	R3	R4	R9	A
OMe	H	A Y	H	AD
OMe	H	A Á M	H	Art
OMe	H	A Ú	H	AD
OMe	H	rt ^NrS N^N	H
OMe	H	A Ά» k 3 _ N _	H	AD
OMe	H	A A OH	H
OMe	H	A rt	H	^DD
OMe	H	x o xrtY \=_z	H	-A

208

R2	R3	R4	R9	A
OMe	H	A- v	H	YD
OMe	H	A N COOH V	H
OMe	H	I o o υ _χγ0	H	YD
OMe	H	A COOH	H	YD
OMe	H	A M HOOC^Y	H	YD
OMe	H	A ΝγΝ NH₂	H	YD
OMe	H	A ^ΝγΝ OH	H	YD
OMe	H	A N^N	H	Ύ)
OMe	H	A N^N	H	YD

209

R2	R3	R4	R9	A
OMe	H	ΜγΝ nh₂	H
OMe	H	ΝγΝ OH	H	^χ·ΆΖΖ
OMe	H	'ιΤ'?	H	^x*AZ?
OMe	H	^Χ2ΊΓ' nh₂	H	⁵⁽⁴ Xj
OMe	H	A; NH	H
OMe	H	‘•p _	H	^X4_O
OMe	H	^Χ2Ά*Ν OH	H
OMe	H	“V OMe	H	^x*~O
OMe	H	nh₂	H	Ά
OMe	H	^.NH	H
OMe	H		H	^x,Xj

210

R2	R3	R4	R9	A
OMe	H	Φ OH	H
OMe	H	U- „JU	H	Ά*
OMe	H	U	H	^x<O
OMe	H	x	H	Ά)
OMe	H	j MeHN N	H	-O
OMe	H	A Me₂N^Y	H
OMe	H	A /γ	H	AD

Inhibítory v tabuľke 4a môžu byť pripravené analogicky s postupmi opísanými pre prípravu zlúčenín v tabuľke 4

Tabuľka 4a

211

	R2	R3		R9	A
1	H	H	A N=/	h₃	Mj
2	H	H	Ä C(O)N)CH₃),	H	MD
3	H	H	A	H
4	H	H	A M_NHi	H
5	H	H	Λ M N(CH₃h	H	^x‘~O
6	H	H	M C(O)NK_Z	H
7	H	H	A ch₃hn·—V o	H	HD
8	H	H	X₂ Ô MeHN-M	H	^x‘4Z/
9	H	H	A „’M^N O	H	mD

Bolo zistené, že zlúčeniny uvedené v tabuľke 6 sú veľmi účinné opísaných v testoch, s použitím % inhibície ako kritéria. V tabuľke 6 X₂, X₄ atď. označujú miesto naviazania. Väčšina zlúčenín má viac ako 98 % inhibíciu v koncentráciách 10 μΜ. Dáta pre 10 μΜ boli vypočítané nasledujúcim spôsobom.

Spôsob na extrapolovanie % inhibície pri 10 μΜ.

Bolo zistené, že všetky zlúčeniny z tabuľky 6 sú veľmi účinné opísaných v testoch, s použitím % inhibície ako kritéria. V tabuľke 5 X₂, X₄ atď. označujú miesto naviazania. Väčšina zlúčenín má viac ako 98 % in10 hibíciu v koncentráciách 10 μΜ. Dáta pre 10 μΜ boli vypočítané nasledujúcim spôsobom.

212

Spôsob na extrapolovanie % inhibície pri 10 μΜ.

Dáta v tabuľke 6 boli získané s použitím opísaných všeobecných spôsobov a nasledujúcimi spôsobmi. Dáta nie sú uvedené pre všetky zlúčeniny, pretože dáta pre všetky zlúčeniny sú uvedené v alternatívnej metóde v tabuľke 2. Percento inhibície pre každú zlúčeninu sa vyhodnotilo s použitím kvantifikácie luciferázo5 vej expresie v bunkách infikovaných v prítomnosti zlúčeniny, v porovnaní s expresiou pozorovanou pre bunky infikované v neprítomnosti zlúčeniny a odpočítaním tejto určenej hodnoty od 100. Pre zlúčeniny testované v koncentrácii nižšej ako 10 μΜ sa percento inhibície pri 10 μΜ určilo extrapoláciou s použitím Xlfit Software z Microsoft Excel spreadsheet softwaru. Krivky sa získali pre 10 bodov (% inhibície určené pri 10 koncentráciách zlúčeniny) s použitím štvorparametrového logistického modelu (Xlfit model 205: y = A ΠΙΟ + ((7B-A)/(l+((C/x)^D))), kde A = minimum y, B = maximum y, C = logEC₅₀, D = faktor sklonu, a x a y sú známe dáta. Extrapolácia sa uskutočnila s parametrami A a B unlocked.

Podľa tohto testu sú všetky zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu účinnými antivírusovými inhibítormi.

Tabuľka 6

Zlúčenina č.	Priemerná inhibícia pri 10 μΜ
Medziprodukt 8	85 %
Príklad 1	56%

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podané orálne, parenterálne (vrátane podkožných injekcií, intravenóznych, intramuskulámych, intrastemálnych injekcií alebo infúzií), v inhalačných sprejoch alebo rektálne, vo forme dávkových jednotiek obsahujúcich bežné netoxické, farmaceutický prijateľné nosiče, adjuvans a vehikulá.

Predkladaný vynález teda ďalej zahŕňa spôsob liečby a farmaceutické prostriedky na liečbu vírusových infekcií, ako je HIV infekcia a AIDS. Pri liečbe je pacientovi, ktorý potrebuje takúto liečbu, podaný farmaceutický prostriedok obsahujúci farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.

Farmaceutický prostriedok môže byť vo forme orálnej suspenzie alebo tablety; nazálneho spreja; sterilných injekčných prostriedkov, napríklad sterilných vodných alebo olejových suspenzií alebo čapíkov.

Pri orálnom podaní vo forme suspenzií sa tieto prostriedky pripravia technikami dobre známymi v odbore prípravy farmaceutických prostriedkov a môžu obsahovať mikrokryštalická celulózu na zvýšenie objemu, kyselinu algínovú alebo nátrium-alginát ako suspenzačné činidlo, metylcelulózu ako činidlo zvyšujúce viskozitu, a sladidlá/chuťové korigens známe v odbore. Tablety s okamžitým uvoľňovaním môžu obsahovať mikrokryštalickú celulózu, fosforečnan vápenatý, škrob, magnézium-stearát a laktózu a/alebo ďalšie prísady, spojivá, činidlá zväčšujúce objem, činidlá podporujúce rozpadavosť, riedidlá a klzné činidlá známe v odbore.

Injekčné roztoky alebo suspenzie môžu byť pripravené s použitím spôsobov známych v odbore, s použitím vhodných netoxických, parenterálne prijateľných riedidiel alebo rozpúšťadiel, ako je manitol, 1,3-butándiol, voda, Ringerov roztok alebo izotonický roztok chloridu sodného, alebo vhodných disperzných alebo zmáčavých a suspendačných činidiel, ako sú sterilné, chuťovo inertné neprchavé oleje, vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov a mastných kyselín, vrátane kyseliny olejovej.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podávané orálne ľudom v dávke 1 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti, rozdelené vo viacerých dávkach. Jedným výhodným rozmedzím dávok je orálna dávka 1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti, rozdelená do viacerých dávok. Výhodná je orálna dávka 1 až 20 mg/kg telesnej

213 hmotnosti, rozdelená do viacerých dávok. Je potrebné si ale uvedomiť, že špecifická dávka a frekvencia aplikácií je pre rôznych pacientov rôzna a závisí od rôznych faktorov, vrátane aktivity konkrétne použitej zlúčeniny, metabolickej stability a dĺžky aktivity zlúčeniny, veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia, diétnych zvyklostí, spôsobu a času podania, rýchlosti vylučovania, kombinácie liekov, závaž5 nosti ochorenia a súčasnej terapie.

Schéma 41 znázorňuje spôsob konverzie karboxylovej kyseliny na alkinylketón. Alkinylketónové medziprodukty môžu byť potom premenené na pyrazoly alebo izoxazoly reakciou s hydrazínmi alebo hydroxylamínmi, v príslušnom poradí.

Claims

(1) H, (C₂.₆)alkyl, (C₃.₆)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C₃.₆)cykloalkenyl, (C₂.₆)alkinyl, halogén, CN, nitro, Ar, ,50

COOR , COOAr, -CONR_aR_b, TR, NR_aR_b, -NC(O)NR_aR,„ -OC(O)R^5U, -C[N(Ra)=N-T-Rb, YR , -C(O)R -C(O) Ar, -S(O)Ra alebo -S(O)2Ra, s podmienkou, že keď R⁴⁴ je -S(O)Ra alebo -S(O)₂R_a, tak R_a nie je H;

1. Zlúčenina vzorca (1), vrátane jej farmaceutický prijateľných solí

R¹, R², R³ a R⁴ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén, kyano, nitro, COOR⁸, XR⁵⁷,
2. Zlúčenina podľa nároku 1, vrátane jej farmaceutický prijateľných solí, kde

R¹ je vodík;

R² a R³ sú každý nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej:

(a) vodík, (b) halogén, (c) kyano, (d) nitro, (e) amino, (f) Ci.₄alkylamino, (g) di(Ci_₂alkyl)amino, (h) hydroxy, (i) Ci.₃alkyl voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi skupinami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, hydroxy, C|.₂alkoxy, amino, Ci_₄alkylamino, di(Ci.4alkyl)amino, kyano;

(j) C,_₆alkoxy, (k) heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, furanyl, tienyl, benzotienyl, tiazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, benzooxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, benzoimidazolyl, lH-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl, lH-imidazo-[4,5-c]pyridín-2-yl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, tetrazinyl, triazinyl a triazolyl, a uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný Cj.₆alkylom, (l) fenyl, ktorý je nezávisle substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi skupinami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, hydroxy, C|.₂alkoxy, amino, Ci_₄alkylamino, di(C].₄alkyl)amino, kyano;

216

R⁴ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén, kyano, nitro,

COOR⁸, XR⁵⁷, C(O)R⁵⁷,

C(O)NR⁵⁵R^5ft, B, O a E, s podmienkou, že keď aspoň jeden z R² a R³ nie je ani heteroaryl, ani substituovaný fenyl, tak je R⁴ vybraný zo skupiny zahŕňajúcej B alebo E; m je 2;

R⁵ je vodík;

R⁶ neexistuje;

A je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej C,.₆ alkoxy, aryl a heteroaryl; kde uvedený aryl je fenyl alebo uvedený heteroaryl je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, furanyl, tienyl, pyrolyl, imidazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, chinolyl, izochinolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzoimidazolyl a benzotiazolyl; a uvedený aryl alebo heteroaryl je voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma rovnakými alebo rôznymi skupinami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej amino, kyano, C|.₆alkoxy, C,.₆alkyl, -NHC(O)CH₃, halogén alebo trifluórmetyl;

B je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -C(=NR⁴⁶)(R⁴⁷), C(O)NR⁴⁰R⁴¹, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, S(O)qR⁸, P(O)(R⁸)q(OR⁸)2.q, P(S)(R⁸)q(OR⁸)2.q, C(O)R⁸, XR⁸, (C^JalkylNR^R⁴¹ a (C,.6)alkylCOOR⁸, kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F;

q je 0, 1 alebo 2;

D je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (Ci-ôjalkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂.₆)alkinyl, kde uvedený (C,.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂.₆)alkinyl sú voliteľne substituované jedným až deviatimi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až piatimi rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F;

Eje vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (C|.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂.₆)alkinyl, kde uvedený (C_b6)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂.6)alkinyl sú substituované B;

F je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (Ci.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalky], aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (C|.₆)alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, tiohydroxy, (C|._s)tioalkoxy, tioaryloxy, tioheteroaryloxy, tioheteroalicykloxy, kyano, halogén, nitro, karbonyl, tiokarbonyl, benzyl, O-tiokarbamyl, N-tiokarbamyl, C-tioamido, -NR⁴²C(O)-(C,.6)alkyl, -NR⁴²C(O)-(C3.₆)cykloalkyl, -NR⁴²C(O)-aryl, -NR⁴²C(O)-heteroaryl, -NR⁴²C(O)-heteroalicyklus, cyklický N-amid, -NR⁴²S(O)2-(C|.6)alkyl, -NR⁴²S(O)2-(C₃.₆)cykloalkyl, -NR⁴²S(O)2-aryl, -NR⁴²S(O)2-heteroaryl, -NR⁴²S(O)₂-heteroalicyklus, sulfinyl, sulfonyl, -S(O)₂NR⁴²R⁴³, fos54 fonyl, NR⁴²R⁴³, (Ci_6)alkyl-C(O)NR⁴²R⁴\ C(O)NR⁴²R⁴⁵, NHC(O)NR⁴²R^4J, OC(O)NR⁴²R^4j, (Cl.₆)alkylCOOR' kde uvedený NHC(O)NR⁵⁴, (C,.6)alkylNR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴, (C,.6)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, (Ci_₆)alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, (Ci_₆)tioalkoxy, tioaryloxy, tioheteroaryloxy, tioheteroalicykloxy, sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej G;

G je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (C|.6)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (C|.₆)alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, tiohydroxy, (Ci_₆)tioalkoxy, tioaryloxy, tioheteroaryloxy, tioheteroalicykloxy, kyano, halogén, nitro, karbonyl, tiokarbonyl, benzyl, O-tiokarbamyl, N-tiokarbamyl, C-tioamido, -NR⁴⁸C(O)-(C,.6)alkyl, -NR⁴⁸C(0)-(C3._Ď)cykloalkyl, -NR⁴⁸C(O)-aryl, -NR⁴⁸C(O)-heteroaryl, -NR⁴⁸C(O)-heteroaryl, -NR⁴⁸C(0)-heteroalicyklus, cyklický N-amid, -NR⁴⁸S(O)2-(C| ())alkyl, -NR⁴⁸S(O)2-(C₃.₆)cykloalkyl, -NR⁴⁸S(O)2-aryl, -NR⁴⁸S(O)2-heteroaryl, -NR⁴⁸S(O)2-heteroalicyklus, sulfinyl, sulfonyl, -S(O)2NR⁴⁸R⁴⁹, NR⁴³R⁴⁹, (C,.6)alkyl C(O)NR⁴³R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)OR⁵⁴, (C,.6)alkylNR⁴³R⁴⁹, COOR⁵⁴ a (C,.Ď)alkylCOOR⁵⁴;

R⁷ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F;

R⁸ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (Ci__Ď)alkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C₃_₇)cykloalkenyl, (C₂.₆)alkinyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (C,.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂._&)alkinyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F;

R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ a R² sú každý nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík alebo C|.₃alkyl, ktorý môže byť voliteľne substituovaný jedným až tromi atómami fluóru;

(2) 4-7 členný heterocyklický kruh, voliteľne substituovaný R⁵⁰, ktorý môže obsahovať 1-3 heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej O, S, SO, SO2, N a NR⁵², kde R⁵² je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (Ci_4)alkyl, (C₂.₄)alkenyl a (C₂.₄)alkinyl;

T je S alebo O;

Ar je fenyl alebo heteroaryl; kde uvedený fenyl alebo heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi, Ci._Ďalkoxy, C|.₆alkylom alebo amino skupinou;

215

R_a a R_b sú každý nezávisle H, (Ci.₆)alkyl alebo fenyl;

R⁴⁶ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej H, OR⁸ a NR⁴⁰R⁴¹;

R⁴⁷ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej H, amino, halogén a (C).₆)alkyl;

R⁴³ a R⁴⁹ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C|.6)alkyl, (C^jalkoxy, (C3.7)cykloalkyl, (C2_6)alkenyl, (C3.7)cykloalkenyl, (C2.6)alkinyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, alebo R⁴⁸ a R⁴⁹ spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria heteroarylový alebo heteroalicyklický kruh, ktorý môže obsahovať až 5 ďalších heteroatómov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej N, O, S(O)m, kde m je 0,1 alebo 2;

R^í0 je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej H, (Ci.₆)alkyl, (C₃.₆)cykloalkyl a benzyl, kde každý uvedený alkyl, cykloalkyl a benzyl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi, amino, OH, CN alebo NO₂ skupinami;

R⁵¹ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej H, (Ci.6)alkyl, (C3.6)cykloalkyl, (C2_6)alkenyl, (C3.6)cykloalkenyl, (C2.6)alkinyl alebo C(O)R⁵³, kde R⁵³ je H, (C|.6)alkyl, alebo (C₃.₆)cykloalkyl a každý uvedený (C,.₆)alkyl a (C₃.6)cykloalkyl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi, amino, OH, CN alebo NO₂ skupinami;

Y je O, S aleboNR⁵⁰R⁵¹;

R⁵⁴ je vybraný zahŕňajúcej vodík, (C^jalkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂.₆)alkinyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (Ci.ejalkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C₃_₇)cykloalkenyl, (C₂.₆)alkinyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až šiestimi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až piatimi rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej: amino, OH, CN a NO₂;

R⁵⁴ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (Ci.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂.₆)alkinyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (C|.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.6)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂._ô)alkinyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až šiestimi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným alebo piatimi rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej: amino, OH, CN a NO₂;

R⁵⁵ a R⁵⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C|._Ď)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂-e)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂.₆)alkinyl; a

R⁵⁷ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C|.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂.₆)alkinyl, s podmienkou, že v uvedených vzorcoch atómy uhlíka obsahujúce dvojitú alebo trojitú väzbu akéhokoľvek alkenylu alebo alkinylu nie sú miestom naviazania kyslíka, dusíka alebo síry.
3. Zlúčenina podľa nároku 2, vrátane jej farmaceutický prijateľných solí, kde:

A je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenyl a heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej pyridinyl, furanyl a tienyl, a uvedený fenyl alebo uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi amino, C|.₆alkyl alebo halogénovými skupinami;

- - znamená väzbu uhlík-uhlík;

R⁹, R¹⁰, R¹', R¹², R¹³ a R¹⁴ sú každý vodík; a

R¹⁵ a R¹⁶ sú každý nezávisle vodík alebo metyl, s podmienkou, že iba jeden z nich je metyl;

Q je buď

218 a potom je R² vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén a metoxy; a R³ je vodík;

alebo je Q:

R je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej B alebo E;

substituovaný fenyl, heteroaryl a C(O)R⁷, kde uveB je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -C(O)NR R dený heteroaryl je voliteľne substituovaný a fenyl je substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F;

E je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (C₂)alkenyl alebo (C₂)alkinyl, kde (C₂.₆)alkenyl alebo (C₂)alkinyl sú substituované B;

F je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (Ci_₆)alkyl, (C₃.₆)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (C|__Ď)alkoxy, (C|.₆)tioalkoxy, kyano, halogén, karbonyl, benzyl, -NR⁴²C(O)-(C|_6)alkyl, -NR⁴²C(O)-(Cj.ôjcykloalkyl, -NR⁴²C(O)-aryl, -NR⁴²C(O)-heteroaryl, -NR⁴²C(O)-heteroalicyklus a cyklický N-amid, -NR⁴²S(O)2-(C,.₆)alkyl, -NR⁴²S(O)₂-(C₃.₆)cykloalkyl, -NR⁴²S(O)2-aryl, -NR⁴²S(O)2-heteroaryl, -NR⁴²S(O)₂-heteroalicyklus, -S(O)₂NR⁴²R⁴³, NR⁴²R⁴³, (C,.6)alkyl-C(O)NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³, NHC(O)NR⁴²R⁴³, OC(O)NR⁴²R⁴³, (C|.6)alkylCOOR⁵⁴, kde uvedený (Ci_₆)alkyl, (C₃.₆)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, (Ci.₆)alkoxy sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej G;

G je vybraný zo skupiny (C,.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (Ci_₆)alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, tiohydroxy, (Ci.₆)tioalkoxy, tioaryloxy, kyano, halogén, nitro, karbonyl, tiokarbonyl, benzyl, -NR⁴⁸C(O)-(Ci.6)alkyl, -NR⁴⁸C(O)-(C3._Ď)cykloalkyl, -NR⁴⁸C(O)-aryl, -NR⁴⁸C(O)-heteroaryl, -NR⁴⁸C(O)-heteroalicyklus, cyklický N-amid, -NR⁴⁸S(O)2-(C,.Ď)alkyl, -NR⁴⁸S(O)-2-(C₃.₆)cykloalkyl, -NR⁴⁸S(O)2-aryl, -NR⁴⁸S(O)2-heteroaryl, -NR⁴⁸S(O)2-heteroalicyklus, sulfonyl, -S(O)2NR⁴⁸R⁴⁹, NR⁴⁸R⁴⁹, (C,.6)alkyl C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)OR⁵⁴, (C,.6)alkylNR⁴⁸R⁴⁹, COOR⁵⁴ a (Ci.6)alkylCOOR⁵⁴;

R⁷ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F;

R⁸ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C₍.₆)alkyl a (C₃.₇)cykloalkyl, kde uvedený (Ci.₆)alkyl a (C₃_₇)cykloalkyl sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F;

R⁴⁰ a R⁴¹ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík; alebo (C(.6)alkyl alebo (C3.7)cykloalkyl substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F; alebo (C|.Ď)alkoxy, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, alebo R⁴⁰ a R⁴¹ spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria heteroalicyklický kruh, ktorý môže obsahovať až 2 ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N, O, S(O)m·, kde m' je 0, 1 alebo 2; a kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F;

s podmienkou, že iba jeden z R⁴⁰ a R⁴¹ môže byť vodík;

R⁴² a R⁴³ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C].6)alkyl, (Ci.Ď)alkoxy, (C3.7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, alebo R⁴² a R⁴³ spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria heteroarylový kruh alebo heteroalicyklický kruh, ktorý môže obsahovať až dva ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N, O, S(O)m-, kde m' je 0, 1 alebo 2; a kde uvedený (Ci.ô)alkyl, (C|.₆)alkoxy, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂.6)alkinyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej G;

R⁴⁴ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -H;

R⁴⁸ a R⁴⁹ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C,.6)alkyl, (C,.6)alkoxy, (C3.7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, alebo R⁴⁸ a R⁴⁹ spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria heteroarylový kruh alebo heteroalicyklický kruh, ktorý môže obsahovať až dva ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N, O, S(O)m , kde m' je 0, 1 alebo 2;

219

R⁵⁴ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C|.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, alyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (C|.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej: amino, OH aNR⁵⁵R⁵⁶;

R⁵⁴ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (Ci.₆)alkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, alyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (C|.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej: amino, OHaNR^ssR⁵⁶;

R⁵⁵ a R⁵⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (Ci_₍,)alkyl alebo (C₃.₇)cykloalkyl.
4. Zlúčenina podľa nároku 3, vrátane jej farmaceutický prijateľných solí, kde:

R⁴ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej B;

B je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -C(O)NR⁴⁰R⁴¹, substituovaný fenyl, heteroaryl a C(O)R⁷, kde uvedený fenyl je substituovaný a heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F;

F je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (Ci.₆)alkyl, (C₃.₆)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (C,.₆)alkoxy, (C].₆)tioalkoxy, kyano, halogén, karbonyl, benzyl, -NR⁴²C(O)-(C|.Ď)alkyl, -NR⁴²C(O)-(C3.₆)cykloalkyl, -NR⁴²C(O)-aryl, -NR⁴²C(O)-heteroaryl, -NR⁴²C(O)heteroalicyklus a cyklický N-amid, -NR⁴²S(O)2-(Ci-6)alkyl, -NR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴, kde uvedený (C,.6)alkyl, (C₃.₆)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, (C|.₆)alkoxy sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej G;

G je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (C,.₆)alkyl, hydroxy, (Ci.₆)alkoxy, halogén, -NR^4SC(O)-(C[.6)alkyl, NR⁴⁸C(O)-(C3)cykloalkyl, cyklický amid, NR⁴⁸S(O2)-(C,.ä)alkyl, NR⁴⁸R⁴⁹, (Ci_6)alkyl-C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹;

R⁴⁰ je vodík;

R⁴¹ je (C,_₃)alkoxy, aryl alebo heteroaryl, kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej G;

R⁴² a R⁴³ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (Ci_6)alkyl, (C,.6)alkoxy, (C3.7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, alebo R⁴² a R⁴³ spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria heteroarylový kruh alebo heteroalicyklický kruh, ktorý môže obsahovať až dva ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N, O, S(O)m·, kde m' je 0, 1 alebo 2; a kde uvedený (C_t.₆)alkyl, (C,.₆)alkoxy, (C₃.₇)cykloalkyl, (C2_6)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C2-6)alkinyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej G;

R⁴⁸ a R⁴⁹ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (Ci_₆)alkyl, alebo R⁴⁸ a R⁴⁹ spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria heteroarylový kruh alebo heteroalicyklický kruh, ktorý môže obsahovať až dva ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N alebo O.
5. Zlúčenina podľa nároku 3, vrátane jej farmaceutický prijateľných solí, kde

Q je

R⁴ je B;

A je fenyl alebo 2-pyridyl;

B je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -C(O)NR⁴⁰R⁴¹ alebo heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F.
6. Zlúčenina podľa nároku 4, vrátane jej farmaceutický prijateľných solí, kde:

Q je

R⁴ je B;

220

A je fenyl alebo 2-pyridyl;

B je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -C(O)NR⁴⁰R⁴¹ alebo heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F.
7. Zlúčenina podľa nároku 5, vrátane jej farmaceutický prijateľných solí, kde:

B je heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F.
8. Zlúčenina podľa nároku 6, vrátane jej farmaceutický prijateľných solí, kde:

B heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F.
9. Zlúčenina podľa nároku 3, vrátane jej farmaceutický prijateľných solí, kde

R² je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén a metoxy,

R⁴ je B;

B je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -C(O)NR⁴⁰R⁴¹ alebo heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F.
10. Zlúčenina podľa nároku 4, vrátane jej farmaceutický prijateľných solí, kde:

Qje

R² je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén a metoxy;

R⁴ je B;

B je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -C(O)NR⁴⁰R⁴¹ alebo heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F.
11. Zlúčenina podľa nároku 9, vrátane jej farmaceutický prijateľných solí, kde A je fenyl alebo 2-pyridyl.
12. Zlúčenina podľa nároku 10, vrátane jej farmaceutický prijateľných solí, kde A je fenyl alebo 2-pyridyl.
13. Zlúčenina podľa nároku 11, vrátane jej farmaceutický prijateľných solí, kde:

B je -C(O)NR⁴⁰R⁴¹.
14. Zlúčenina podľa nároku 12, vrátane jej farmaceutický prijateľných solí, kde:

B je -C(O)NR⁴⁰R⁴¹.
15 B je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej tiazol, pyridazín, pyrazín, pyrazol, izoxazol, izotiazol, imidazol, furyl, tienyl, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pyrimidín, pyrazol, triazín, triazol, tetrazol, pyridyl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo substituentom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej (C_rC₆alkyl), amino, -NHC(O)-(C_t-C₆alkyl), -NHS(O)₂-(C_rC₆alkyl), metoxy, -C(O)NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluórmetyl, -NHC(C,-C₆alkyl), -N(C,-C₆alkyl)₂, -heteroaryl,

15. Zlúčenina podľa nároku 11, vrátane jej farmaceutický prijateľných solí, kde:

B je heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F.
16. Zlúčenina podľa nároku 12, vrátane jej farmaceutický prijateľných solí, kde:

B je heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F.
17. Zlúčenina podľa nároku 3, kde:

R⁴jeB;a

F je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (C|.₆)alkyl, hydroxy, heteroaryl, heteroalicyklus, metoxy, metyltioalkoxy, halogén, karbonyl, C(O)NR⁴²R⁴³-(C,.6)alkyl, -NR⁴²C(O)-(C3.₆)cykloalkyl, -NR⁴²C(O)-aryl, -NR⁴²C(O)-heteroaryl, -NR⁴²C(O)-heteroalicyklus, cyklický N-amid, -NR⁴²S(O)2-(Ci.6)alkyl, -NR⁴²S(O)2-(C|.₆)cykloalkyl, -NR⁴²S(O)2-heteroaryl, -NR⁴²S(O)2-heteroalicyklus, NR⁴²R⁴³, COOH.
18. Zlúčenina podľa nároku 4, kde:

R⁴ je B; a

221

F je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (Ci_₆)alkyl, hydroxy, heteroaryl, heteroalicyklus, metoxy, metyltioalkoxy, halogén, karbonyl, C(O)NR⁴²R⁴³, -NR⁴²C(O)-(C,.6)alkyl, -NR⁴²C(0)-(C3._ó)cykloalkyl, -NR⁴²C(O)aryl, -NR⁴²C(0)-heteroaryl, -NR⁴²C(0)-heteroalieyklus, cyklický N-amid, -NR⁴²S(O)2-(C|.6)alkyl, -NR⁴²S(O)2-(C₃.₆)cykloalkyl, -NR⁴²S(O)2-aryl, -NR⁴²S(O)2-heteroaryl, -NR⁴²S(O)₂-heteroalicyklus, NR⁴²R⁴³, COOH.
19. Zlúčenina podľa nároku 17, kde:

A je fenyl alebo 2-pyridyl.
20 cyklický N-amid.

20. Zlúčenina podľa nároku 18, kde:

A je fenyl alebo 2-pyridyl.

20 C(O)R⁵⁷, C(O)NR⁵⁵R⁵⁶, B, D a E, s podmienkou, že aspoň jeden z R'-R⁴ je vybraný z B alebo E; kde

- - znamená väzbu uhlík-uhlík alebo neexistuje; m je 1 alebo 2;

R⁵ je vodík alebo (CH₂)R⁴⁴, kde n je 0-6;

R⁶ je O alebo neexistuje;
21. Zlúčenina podľa nároku 3, vrátane jej farmaceutický prijateľných solí, kde:

Q je

R² je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík alebo metoxy;

R³ je vodík;

R⁴ je B;

B je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -C(O)NR⁴⁰R⁴¹ alebo heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi zo skupiny zahŕňajúcej F.
22. Zlúčenina podľa nároku 4, vrátane jej farmaceutický prijateľných solí, kde:

Q je

R² je vybraný zo skupina zahŕňajúcej vodík alebo metoxy;

R³ je vodík;

R⁴ je B;

B je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -C(O)NR⁴⁰R⁴¹ alebo heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi zo skupiny zahŕňajúcej F.
23. Zlúčenina podľa nároku 11, kde R² je fluór.
24. Zlúčenina podľa nároku 12, kde R² je fluór.

>24 >29

R²³, R²⁴, R²³, R²⁰, R²', R²⁸, R^2V sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C,.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂._Ď)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂.6)alkinyl, kde každý uvedený (C|.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂.₆)alkinyl sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, hydroxy, kyano, amino a nitro;

X je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej NR⁵, O a S;

217

R⁴⁰ a R⁴¹ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík; alebo (Ci.6)alkyl alebo (C3.7)cykloalkyl substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F; alebo (Ci.6)alkoxy, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, alebo R⁴⁰ a R⁴¹ spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria heteroalicyklický kruh, ktorý môže obsahovať až 2 ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N, O, S(O)m·, kde m' je 0, 1 alebo 2; a kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F;

s podmienkou, že iba jeden z R⁴⁰ a R⁴¹ môže byť vodík;

R⁴² a R⁴³ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C|.6)alkyl, (C,.6)alkoxy, (C3.7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, alebo R⁴² a R⁴³ spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria heteroarylový kruh alebo heteroalicyklický kruh, ktorý môže obsahovať až dva ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N, O, S(O)m·, kde m' je 0, 1 alebo 2; a kde uvedený (Ci.₆)alkyl, (C,.₆)alkoxy, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C₃_₇)cykloalkenyl, (C₂_6)alkinyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej G;

R⁴⁴ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -H;

R_a a R_b sú každý nezávisle H, (C^ojalkyl alebo fenyl;

R⁴⁶ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej H, OR⁸, NR⁴⁰R⁴¹;

R⁴⁷ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej H, amino, halogén a (C|.₆)alkyl;

R⁴⁸ a R⁴⁹ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (Ci.6)alkyl, (C|.6)alkoxy, (C3.7)cykloalkyl, alyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, alebo R⁴⁸ a R⁴⁹ spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria heteroarylový kruh alebo heteroalicyklický kruh, ktorý môže obsahovať až dva ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N, O, S(O)m·, kde m' je 0, 1 alebo 2;

R⁵⁰ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej H, (Ci_<,)alkyl, (C₃.₆)cykloalkyl a benzyl, kde uvedený alkyl, cykloalkyl a benzyl sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi, amino, OH, N alebo NO₂ skupinami;

R⁵¹ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej H, (Ci.6)alkyl, (C3.6)cykloalkyl, (C2.ô)alkenyl, (C3.6)cykloalkenyl, (C2_6)alkinyl alebo C(O)R⁵³, kde R⁵³ je H, (C,.Ď)alkyl alebo (C₃.₆)cykloalkyl a každý uvedený (Ci_₆)alkyl a (C₃._á)cykloalkyl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi, amino, OH, CN alebo NO₂ skupinami;

Y je O, S alebo NR⁵⁰R⁵¹;

R⁵⁴ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C,.₆)alkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, alyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (C,.₆)alkyl, (C₃_₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej: amino, OH a NR⁵⁵R⁵⁰;

R⁵⁴ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (Ci_₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, alyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (C|.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej: amino, OH a NR⁵⁵R⁵⁶;

R⁵⁵ a R⁵⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (Cj.Qalkyl, alyl alebo (C₃.₇)cykloalkyl; a

R⁵⁷ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (Ci_₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂.₆)alkinyl.
25. Zlúčenina podľa nároku 11, kde R² je metoxy.

25 A je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej C,.₆ alkoxy, aryl a heteroaryl; kde uvedený aryl je fenyl alebo naftyl; uvedený heteroaryl je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, furanyl, tienyl, pyrolyl, imidazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, chinolyl, izochinolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzo imidazolyl a benzotiazolyl; a uvedený aryl alebo heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej amino, nitro, kyano, C,.₆alkoxy, -C(O)NH₂,
26. Zlúčenina podľa nároku 12, kde R² je metoxy.
27. Zlúčenina podľa nároku 11, kde B je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej tiazol, pyridazín, pyrazín, pyrazol, izoxazol, izotiazol, imidazol, furyl, tienyl, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pyrimidín, pyrazol, triazín, triazol, tetrazol, pyridyl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F.
28. Zlúčenina podľa nároku 12, kde B je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej tiazol, pyridazín, pyrazín, pyrazol, izoxazol, izotiazol, imidazol, furyl, tienyl, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pyrimidín, pyrazol, triazín, triazol, tetrazol, pyridyl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými lebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F.
29. Zlúčenina podľa nároku 5, kde B je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej tiazol, pyridazín, pyrazín, pyrazol, izoxazol, izotiazol, imidazol, furyl, tienyl, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pyrimidín, pyrazol, triazín, triazol, tetrazol, pyridyl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F.
30. Zlúčenina podľa nároku 6, kde B je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej tiazol, pyridazín, pyrazín, pyrazol, izoxazol, izotiazol, imidazol, furyl, tienyl, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pyrimidín, pyrazol, triazín, triazol, tetrazol, pyridyl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F.

222

30 C|.₆alkyl, -NHC(O)CH3, halogén alebo trifluórmetyl;

-W-je

B je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -C(=NR⁴⁶)(R⁴⁷), C(O)NR⁴⁰R⁴¹, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, S(O)qR⁸, P(O)(R⁸)q(OR⁸)2.q, P(S)(R⁸)q(OR⁸)2.q, C(O)R⁷, XR⁸, (CVJalkylNR^R⁴¹ a (C,.6)alkylCOOR⁸, kde
31. Zlúčenina podľa nároku 21, kde B je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej tiazol, pyridazín, pyrazín, pyrazol, izoxazol, izotiazol, imidazol, furyl, tienyl, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pyrimidín, pyrazol, triazín, triazol, tetrazol, pyridyl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F.
32. Zlúčenina podľa nároku 22, kde B je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej tiazol, pyridazín, pyrazín, pyrazol, izoxazol, izotiazol, imidazol, furyl, tienyl, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pyrimidín, pyrazol, triazín, triazol, tetrazol, pyridyl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaným jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F.
33. Zlúčenina podľa nároku 9, kde B je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej tiazol, pyridazín, pyrazín, pyrazol, izoxazol, izotiazol, imidazol, furyl, tienyl, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pyrimidín, pyrazol, triazín, triazol, tetrazol, pyridyl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F.
34. Zlúčenina podľa nároku 10, kde B je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej tiazol, pyridazín, pyrazín, pyrazol, izoxazol, izotiazol, imidazol, furyl, tienyl, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pyrimidín, pyrazol, triazín, triazol, tetrazol, pyridyl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F.
35. Zlúčenina podľa nároku 8, kde B je heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo substituentom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej (C,. C₆ alkyl), amino, -NHC(O)-(C,. C₆ alkyl), -NHS(O)₂-(C,.C₆ alkyl), metoxy, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluórmetyl, -NHCjCi.Côalkyl), -N(Ci_C₆alkyl)₂, -heteroaryl, cyklický N-amid.

35 uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F;

q je 0, 1 alebo 2;

D je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (C,.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂-₆)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl,
36. Zlúčenina podľa nároku 8, kde B je -C(O)NFI-heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo substituentom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej (C|-C₆ alkyl), amino, -NHC(O)-(C_t-C(5 alkyl), -metoxy, -NHC(C|-C₆ alkyl) alebo -N(C|-C₆alkyl)₂.
37. Zlúčenina podľa nároku 16, kde B je heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo substituentom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej (C,-C₆ alkyl), amino, -NHC(O)-(C,-C₆ alkyl), -NHS(O)₂-(C,-C₆alkyl), metoxy, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluórmetyl, -NHC(C,-C₆ alkyl), -N(C,-C₆alkyl)₂, -heteroaryl, cyklický N-amid.
38. Zlúčenina podľa nároku 14, kde B je -C(O)NH-heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo substituentom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej (Ci-C₆alkyl), amino, -NHC(O)-(C_rC₆alkyl), -metoxy- NHC(C,-C₆ alkyl) a -N(C|-C_Ďalkyl)₂.
39. Zlúčenina podľa nároku 28, kde B je heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo substituentom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej (C,-C₆alkyl), amino, -NHC(O)-(C,-C₆alkyl), -NHS(O)₂-(CrC₆alkyl), metoxy, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluórmetyl, -NHC(C|-C_ôalkyl), -N(Ci-C₆alkyl)₂, - heteroaryl, cyklický N-amid.
40. Zlúčenina podľa nároku 27, kde B je -C(O)NH-heteroaryl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo substituentom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej (Ci-C_ňaikyl), amino, -NHC(O)-(C|-Côalkyl), -metoxy, -NHC(C|-C_ftalkyl) a -N(C|-C₍,alkyl)₂.

40 (C₂.₆)alkinyl, kde uvedený (Ci_₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C3.₇)cykloalkenyl a (C₂-6)alkinyl sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F;

214

E je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (Ci_₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂_₆)alkinyl, kde uvedený (C_rĎ)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂-6)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl a (C₂.6)alkinyl sú substituované B;

F je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (Ci._Ď)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (Ci_₆)alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, tiohydroxy, (Ci_₆)tioalkoxy, tioaryloxy, tioheteroaryloxy, tioheteroalicykloxy, kyano, halogén, nitro, karbonyl, tiokarbonyl, benzyl, O-tiokarbamyl, N-tiokarbamyl, C-tioamido, -NR⁴²C(O)-(C,.6)alkyl, -NR⁴²C(O)-(C3.₆)cykloalkyl, -NR⁴²C(O)-aryl, -NR⁴²C(0)-heteroaryl, -NR⁴²C(O)-heteroalicyklus, cyklický N-amid, -NR⁴²S(O)2-(Ci.6)alkyl, -NR⁴²S(O)2-(C₃_₆)cykloalkyl, -NR⁴²S(O)2-aryl, -NR⁴²S(O)2-heteroaryl, -NR⁴²S(O)2-heteroalicyklus, O-karboxy, sulfinyl, sulfonyi, -S(O)2NR⁴²R⁴³, fosfonyl, NR⁴²R⁴³, (C,.6)alkylC(O)NR⁴²R⁴³, C(O)NR⁴²R⁴³, NHC(O)NR⁴²R⁴³, OC(O)NR⁴²R⁴³, NHC(O)OR⁵⁴, (Ci_6)alkylNR⁴²R⁴³, COOR⁵⁴ a (C|.ô)alkylCOOR⁵⁴, kde uvedený (Ci.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, (C^jalkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, (C,.₆)tioalkoxy, tioaryloxy, tioheteroaryloxy, tioheteroalicykloxy, sú voliteľne substituované jedným až deviatimi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až piatimi rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej G;

G je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej (Cj.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, hydroxy, (Ci„₆)alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heteroalicykloxy, tiohydroxy, (C]_₆)tioalkoxy, tioaryloxy, tioheteroaryloxy, tioheteroalicykloxy, kyano, halogén, nitro, karbonyl, tiokarbonyl, benzyl, O-tiokarbamyl, N-tiokarbamyl, C-tioamido, -NR⁴⁸C(O)-(C,.6)alkyl, -NR⁴⁸C(O)-(C3.₆)cykloalkyl, -NR⁴⁸C(O)-aryl, -NR⁴⁸(O)-heteroaryl, -NR⁴⁸C(O)-heteroalicyklus a cyklický N-amid, -NR⁴⁸S(O)2-(Ci.6)alkyl, -NR⁴⁸S(O)2-(Ci_₆)cykloalkyl, NR⁴⁸S(O)2-aryl, -NR⁴⁸S(O)2-heteroaryl, -NR⁴⁸S(0)2-heteroalicyklus, O-karboxy, sulfinyl, sulfonyi, sulfónamid, fosfonyl, NR⁴⁸R⁴⁹, (C,.6)alkylC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, C(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹, NHC(O)OR⁵⁴, (C,.6)alkylNR⁴⁸R⁴⁹, COOR⁵⁴ a (CI Ď)alkylCOOR⁵⁴;

R⁷ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F;

R⁸ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C|._Ď)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂.₆)alkinyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus, kde uvedený (C,.₆)alkyl, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂.₆)alkinyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁰ sú každý nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík alebo (C_μ6)alkyl, kde každý uvedený (Ci ₍,)alky 1 je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi;

X je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej NR⁵, O a S;

R⁴⁰ a R⁴¹ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík a (C,.6)alkyl alebo (C3.7)cykloalkyl substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F; alebo (Ci.6)alkoxy, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, alebo R⁴⁰ a R⁴¹ spoločne s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria heteroalicyklický kruh, ktorý môže obsahovať až 5 ďalších heteroatómov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej N, O, S(O)m, kde m je 0, 1 alebo 2; a kde uvedený aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej F; s podmienkou, že iba jeden z R⁴⁰ a R⁴¹ môže byť vodík.

R⁴² a R⁴³ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C|.6)alkyl, (C|_b)alkoxy, (C3.7)cykloalkyl, (C2-6)alkenyl, (C3.7)cykloalkenyl, (C2.Ď)alkinyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklus, alebo R⁴² a R⁴³ spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria heteroarylový kruh alebo heteroalicyklický kruh, ktorý môže obsahovať až 5 ďalších heteroatómov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej N, O, S(O)m, kde m je 0, 1 alebo 2; a kde uvedený (C|_₆)alkyl, (C,.₆)alkoxy, (C₃.₇)cykloalkyl, (C₂.₄)alkenyl, (C₃.₇)cykloalkenyl, (C₂.₆)alkinyl, aryl, heteroaryl a heteroalicyklus sú voliteľne substituované jedným až deviatimi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo jedným až piatimi rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej G;

R⁴⁴ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej:
41. Zlúčenina podľa nároku 6, kde B je tienyl.
42. Zlúčenina podľa nároku 40, kde B je tienyl, ktorý je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo substituentom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej (C,-C₆alkyl), amino, -NHC(O)-(C,-C₆alkyl), -NHS(O)₂-(C,-C₆alkyl), metoxy, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluórmetyl, -NHCjCi-Coalkyl), -N(C!-C₆alkyl)₂, -heteroaryl, cyklický N-amid.
43. Zlúčenina podľa nároku 16, kde B je tienyl.
44. Zlúčenina podľa nároku 42, kde

B je tienyl, ktorý je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo substituentom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej (Ci-C_ôalkyl), amino, -NHC(O)-(Ci-C₆alkyl), -NHS(O)₂-(Ci-C₆alkyl), metoxy, -C(O)-NFf₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluórmetyl, -NHC(Ci-C_Ďalkyl), -N(C|-C₆alkyl)₂, -heteroaryl, cyklický N-amid.
45. Zlúčenina podľa nároku 16, kde B je tienyl.
46. Zlúčenina podľa nároku 42, kde

B je tienyl, ktorý je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo substituentom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej (C,-C₆alkyl), amino, -NHC(O)-(Ci-C_ôalkyl), -NHS(O)₂-(Cr -C₆alkyl), metoxy, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluórmetyl, -NHC(Ci-C_ôalkyl), -N(C,-C₆alkyl)₂, -heteroaryl, cyklický N-amid.
47. Zlúčenina podľa nároku 28, kde

223

B je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej tiazol, pyridazín, pyrazín, pyrazol, izoxazol, izotiazol, imidazol, furyl, tienyl, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pyrimidín, pyrazol, triazín, triazol, tetrazol, pyridyl, kde uvedený heteroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo substituentom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej (C_rC_ôalkyl), amino, -NHC(O)-(C_rC₆alkyl), -NHS(O)₂-(C_rC₆alkyl), me5 toxy, -C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluórmetyl, -NHC(C,-C₆alkyl), N(Ci-C₆alkyl)₂, -heteroaryl, cyklický N-amid.
48. Zlúčenina podľa nároku 30, kde

B je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej tiazol, pyridazín, pyrazín, pyrazol, izoxazol, izotiazol, imidazol, furyl, tienyl, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pyrimidín, pyrazol, triazín, triazol, tetrazol, pyridyl, kde uvedený he10 teroaryl je voliteľne substituovaný jedným až tromi rovnakými alebo rôznymi halogénmi alebo substituentom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej (C,-C₆alkyl), amino, -NHC(O)-(C_rC₆alkyl), -NHS(O)₂-(C_rC₆alkyl), metoxy-, C(O)-NH₂, C(O)NHMe, C(O)NMe₂, trifluórmetyl, -NHC(C_rC₆alkyl), -N(C,-C₆alkyl)₂, -heteroaryl, cyklický N-amid.
49. Zlúčenina podľa nároku 32, kde

50. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorá zodpovedá vzorcu v ktorom substituenty majú význam vždy uvedený v jednom riadku ďalej zaradenej tabuľky a index pri symbole X znamená miesto naviazania:

R2 R3 R4 R9 A H H ^X:AA ch₃ AX H H ^x!AX^ci ch₃ AX H H C°2^h H AX H H ^X2~cY° ch₃ AX H H ch₃ -O H H ^Xzv°\ x> H H H U H ^AD

224

R2 R3 R4 R9 A H H A ch₃ H H x₂ Λ A CH₃ ^X*ÁZ)^> H H *2 A H H H X₂ Ó ch₃ AD H H ô N H H H Ó H H H X₂ H H H x₂ ó ch₃ ^xAD H H H OMe H A N W5e H ^x4~~XZ) OMe H A V H xO