JP2004522755A - 置換アザインドールオキソアセチックピペラジン誘導体の組成物と抗ウイルス活性 - Google Patents

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Abstract

本発明は医薬活性および生物学的活性を有する化合物、その医薬組成物および使用方法を提供する。特に、本発明はアザインドールオキソアセチルピペラジン誘導体に関する。これらの化合物は独特の抗ウイルス活性を有しており、単独でまたは他の抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節薬またはＨＩＶ侵入阻害剤と組み合わせて用いられる。より顕著には、本発明はＨＩＶおよびＡＩＤＳの治療に有用な化合物に関する。

Description

【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国仮出願６０／３１４，４０６（２００１年８月２３日に出願）および６０／２６６，１８３（２００１年２月２日に出願）の優先権の利益を主張するものである。
【０００２】
（発明の背景）
（技術分野）
本発明は医薬活性および生物学的活性を有する化合物、その医薬組成物および使用方法を提供する。特に、本発明は独特の抗ウイルス活性を有するアザインドールピペラジンジアミド誘導体に関する。特に、本発明はＨＩＶおよびＡＩＤＳの治療に有用な化合物に関する。
【０００３】
（背景技術）
ＨＩＶ−１（ヒト免疫欠損ウイルス−１）感染は、世界中で３千３百６拾万人の患者と見積もられ、依然として大きな医学問題である。ＨＩＶおよびＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の患者の数は、急速に増加している。１９９９年には、５百６拾万人の新たな感染が報告されており、２百６拾万人がＡＩＤＳで死亡した。現在入手可能なＨＩＶ治療薬は、６つのヌクレオシド逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤（ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビンおよびアバカビル）、３つの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ネビラピン、デラビルジン、およびエファビレンツ）、および６つのペプチドミメティックプロテアーゼ阻害剤（サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビルおよびロピナビル）を含む。これらの薬剤のそれぞれは単独で用いられた場合、ウイルス複製を一時的にのみ制限できる。しかしながら、組み合わせて用いた場合、これらの薬剤はウイルス血症および病気の進行に広範な効果を有する。事実、組合わせ治療の広範な適用の結果として、ＡＩＤＳ患者の死亡割合の顕著な減少が最近報告されている。しかしながら、これらの改善の結果にもかかわらず、患者の３０〜５０％は組み合わせ薬剤治療によっても究極的には失敗している。不十分な薬剤効力、不順応、限られた組織滲透性、およびある細胞種での薬剤に特異的な制限（例えば、大部分のヌクレオシド類似体は静止細胞においてリン酸化することができない）が、感受性ウイルスの抑制を不完全にすることになる。さらに、頻繁な突然変異の発生と相まってＨＩＶ−１の速い複製および速いターンオーバーによって、最適下限の薬剤濃度が存在する場合、薬剤耐性変異体の出現をもたらし、治療の失敗をもたらす（Larder and Kemp ; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones et al ; Schinazi et al ; Vacca and Condra; Flexner ; Berkhout and Ren et al ; (文献 ６〜１４)）。それ故、明瞭な耐性パターンおよび好ましい薬物動態そしてまた安全プロフィールを示す新規な抗ＨＩＶ剤が、より多くの治療オプションを提供するため必要とされる。
【０００４】
現在市販されているＨＩＶ−１薬剤は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤かペプチド模倣プロテアーゼ阻害剤のいずれかが主である。非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）は最近、ＨＩＶ感染の治療における重要な役割を徐々に得ている（Pedersen & Pedersen， 文献１５）。少なくとも３０の異なる分類のＮＮＲＴＩが文献に記載されており（DeClercq, 文献１６）、いくつかのＮＮＲＴＩが臨床試験で評価されている。ジピリドジアゼピノン（ネビラピン）、ベンゾオキサジノン（エファビレンツ）、およびビス（ヘテロアリール）ピペラジン誘導体（デラビルジン）がすでに治療用に承認されている。しかしながら、ＮＮＲＴＩの開発および適用への大きな障害は、組織細胞培養液中および治療される個体（特に単剤治療の患者）中のいずれにおいても、薬剤耐性基質の素早い出現の傾向である。結果として、耐性の進行しにくいＮＮＲＴＩの同定に大きな興味が起こる（Pedersen & Pedersen，文献１５）。
【０００５】
インドール−３−スルホン、ピペラジノインドール、ピラジノインドールおよび５Ｈ−インドール［３，２−ｂ］［１，５］ベンゾチアゼピン誘導体を含むいくつかのインドール誘導体が、ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤として報告されている（Greenlee et al, 文献１、Williams et al, 文献２、Romero et al, 文献３、Font et al, 文献１７、Romero et al, 文献１８、Young et al, 文献１９、Genin et al, 文献２０、Silvesri et al, 文献２１）。インドール−２−カルボキシアミドも細胞接着およびＨＩＶ感染阻害剤として記載されている（US 5,424,329中のBoschelli et al、文献４）。最後に、３−置換インドール天然産物（セミコチリオジノールＡおよびＢ、ジデメチルアステリキノンおよびイソコキリオジノール）がＨＩＶ−１プロテアーゼの阻害剤として開示されている（Fredenhagen et al, 文献２２）。ＨＩＶを治療するのに有用な抗ウイルス活性を示す他のインドール誘導体が、PCT WO 00/76521（文献９３）に開示されている。インドール誘導体がPCT WO 00/71535（文献９４）にも開示されている。
【０００６】
構造的に関連するアザインドールアミド誘導体が以前に開示されている（Kato et al, 文献２３; Levacher et al, 文献２４; Dompe Spa, WO-09504742, 文献５(a); SmithKline Beecham PLC, WO-09611929, 文献５(b) ; Schering Corp., US-05023265, 文献５(c)）。しかしながら、その構造は、非対称的なアザインドールピペラジンジアミド誘導体ではなくアザインドール モノアミドである点で本明細書で特許請求されるものと異なっており、ウイルス感染（特に、ＨＩＶ）の治療のためのこれらの化合物の使用について述べられていない。他のアザインドール化合物もワングらの文献（Wang et al， 文献９５）に開示されている。これらの引例には、本発明の新規な化合物およびそれらのＨＩＶ感染阻害への用途を開示または示唆してない。
【０００７】
（引用文献）
特許文献
1. Greenlee, W. J.; Srinivasan, P. C. Indole reverse transcriptase inhibitors. U. S. Patent 5,124,327.
2. Williams, T. M.; Ciccarone, T. M.; Saari, W. S.; Wai, J. S.; Greenlee, W. J.;
Balani, S. K.; Goldman, M. E.; Theohrides, A. D. Indoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase. European Patent 530907.
3. Romero, D. L.; Thomas, R. C.; Preparation of substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals. PCT WO 93/01181.
4. Boschelli, D. H.; Connor, D. T.; Unangst, P. C. Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion. U. S. Patent 5,424,329.
5. (a) Mantovanini, M.; Melillo, G.; Daffonchio, L. Tropyl 7-azaindol-3ylcarboxyamides as antitussive agents. PCT WO 95/04742 (Dompe Spa). (b) Cassidy, F.; Hughes, I. ; Rahman, S.; Hunter, D. J. Bisheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5HT 2C/2B antagonists activity. PCT WO 96/11929. (c) Scherlock, M. H.; Tom, W. C. Substituted 1H-pyrrolopyridine-3-carboxamides. U. S. Patent 5,023,265.
他の文献
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7. Gulick, R. M. Current antiretroviral therapy: An overview. Quality of Life Research, 1997, 6, 471-474.
8. Kuritzkes, D. R. HIV resistance to current therapies. Antiviral Therapy, 1997, 2 (Supplement 3), 61-67.
9. Morris-Jones, S.; Moyle, G.; Easterbrook, P. J. Antiretroviral therapies in HIV-1 infection. Expert Opinion on Investigational Drugs, 1997, 6 (8), 1049-1061.
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【０００８】
（発明の要約）
本発明は、効果的な抗ウイルス剤、特にＨＩＶ阻害剤としての抗ウイルス剤である、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩からなる。
【０００９】
本発明の第一の見地の第一の態様は、式Ｉ：
【化１】
Figure 2004522755
［式中、
Ｑは、
【化２】
Figure 2004522755
からなる群から選択され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ8、ＸＲ57、Ｃ（Ｏ）Ｒ57、Ｃ（Ｏ）ＮＲ55Ｒ56、Ｂ、Ｄ、およびＥからなる群から選択されるが、但しＲ1〜Ｒ4の少なくとも１個はＢまたはＥから選択され；
ｍは、１または２であり；
Ｒ5は、水素または（ＣＨ2）nＲ44（ｎは０〜６である）であり；
Ｒ6は、Ｏまたは存在せず；
-- は炭素−炭素結合を表わし；
Ａは、Ｃ1 〜 6アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され（ここで該アリールは、フェニルまたはナフチルであり；該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択され；および該アリールまたはヘテロアリールは適宜、同種または異種のアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1 〜 6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ1 〜 6アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ハロゲンおよびトリフルオロメチルの１または２個で置換される）；
−Ｗ−は、
【化３】
Figure 2004522755
であり；
Ｂは、−Ｃ（＝ＮＲ46）（Ｒ47）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ40Ｒ41、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、Ｓ（Ｏ）qＲ8、Ｐ（Ｏ）（Ｒ8）q（ＯＲ8）2-q、Ｐ（Ｓ）（Ｒ8）q（ＯＲ8）2-q、Ｃ（Ｏ）Ｒ7、ＸＲ8、（Ｃ1 〜 6）アルキルＮＲ40Ｒ41、および（Ｃ1 〜 6）アルキルＣＯＯＲ8からなる群から選択され（該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜３個で置換される）；
ｑは、０、１、または２であり；
Ｄは、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、（Ｃ2 〜 6）アルキニルからなる群から選択され［該（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、および（Ｃ2 〜 6）アルキニルは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜３個で置換される］；
Ｅは、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、（Ｃ2 〜 6）アルキニルからなる群から選択され［該（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、および（Ｃ2 〜 6）アルキニルはＢで置換される］；
Ｆは、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環オキシ、チオヒドロキシ、（Ｃ1 〜 6）チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環オキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、ベンジル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−チオアミド、−ＮＲ42Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1 〜 6）アルキル、−ＮＲ42Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3 〜 6）シクロアルキル、−ＮＲ42Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ42Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ42Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環、環状Ｎ−アミド、−ＮＲ42Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1 〜 6）アルキル、−ＮＲ42Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3 〜 6）シクロアルキル、−ＮＲ42Ｓ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲ42Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲ42Ｓ（Ｏ）2−ヘテロ脂環、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ42Ｒ43、ホスホニル、ＮＲ42Ｒ43、（Ｃ1 〜 6）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ42Ｒ43、Ｃ（Ｏ）ＮＲ42Ｒ43、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ42Ｒ43、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ42Ｒ43、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ54、（Ｃ1 〜 6）アルキルＮＲ42Ｒ43、ＣＯＯＲ54、および（Ｃ1 〜 6）アルキルＣＯＯＲ54からなる群から選択され［該（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環オキシ、（Ｃ1 〜 6）チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環オキシは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜９個または群Ｇから選択される同種または異種の置換基の１〜５個で置換される］；
Ｇは、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環オキシ、チオヒドロキシ、（Ｃ1 〜 6）チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環オキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、ベンジル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−チオアミド、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1 〜 6）アルキル、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3 〜 6）シクロアルキル、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環、環状Ｎ−アミド、−ＮＲ48Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1 〜 6）アルキル、−ＮＲ48Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3 〜 6）シクロアルキル、−ＮＲ48Ｓ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲ48Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲ48Ｓ（Ｏ）2−ヘテロ脂環、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ＮＲ48Ｒ49、（Ｃ1 〜 6）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ48Ｒ49、Ｃ（Ｏ）ＮＲ48Ｒ49、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ48Ｒ49、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ48Ｒ49、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ54'、（Ｃ1 〜 6）アルキルＮＲ48Ｒ49、ＣＯＯＲ54、および（Ｃ1 〜 6）アルキルＣＯＯＲ54からなる群から選択され；
Ｒ7は、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され（該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜３個で置換される）；
Ｒ8は、水素、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、（Ｃ2 〜 6）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され［該（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、（Ｃ2 〜 6）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜６個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜５個で置換される］；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16は各々独立して、水素、または（Ｃ1 〜 6）アルキルからなる群から選択され［該（Ｃ1 〜 6）アルキルの各々は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個で置換される］；
Ｘは、ＮＲ5、Ｏ、およびＳからなる群から選択され；
Ｒ40およびＲ41は独立して、水素；または同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換された（Ｃ1 〜 6）アルキルまたは（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル；または（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環からなる群から選択されるか、またはＲ40およびＲ41はそれらに結合する窒素と共に一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m'（ｍ’は０、１、または２）から選択される５個までの付加のヘテロ原子を含み得るヘテロ脂環を形成するが（ここで該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）；但し、Ｒ40およびＲ41の一方だけは、水素であり得；
Ｒ42およびＲ43は独立して、水素、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、（Ｃ2 〜 6）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環からなる群から選択されるか；またはＲ42およびＲ43はそれらに結合する窒素と共に一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m'（ｍ’は０、１、または２）から選択される５個までの付加のヘテロ原子を含み得るヘテロアリール環またはヘテロ脂環を形成し［ここで該（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、（Ｃ2 〜 6）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜９個または群Ｇから選択される同種または異種の置換基の１〜５個で置換される］；
Ｒ44は、
（１）Ｈ、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 6）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 6）シクロアルケニル、（Ｃ2 〜 6）アルキニル、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ａｒ、ＣＯＯＲ50、ＣＯＯＡｒ、−ＣＯＮＲaＲb、ＴＲ50、ＮＲaＲb、−ＮＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ50、−Ｃ［Ｎ（Ｒa）2]＝Ｎ−Ｔ−Ｒb、ＹＲ50、−Ｃ（Ｏ）Ｒ50、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒaまたは−Ｓ（Ｏ）2Ｒa［但し、Ｒ44が−Ｓ（Ｏ）Ｒaまたは−Ｓ（Ｏ）2Ｒaの場合、ＲaはＨでない］；および
（２）適宜Ｒ50で置換された４〜７員ヘテロ環で、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ、およびＮＲ52［Ｒ52は、水素、（Ｃ1 〜 4）アルキル、（Ｃ2 〜 4）アルケニルおよび（Ｃ2 〜 4）アルキニルからなる群から選択される］からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み得る
からなる群から選択され；
ＴはＳまたはＯであり；
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールであり（該フェニルまたはヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲン、Ｃ1 〜 6アルコキシ、Ｃ1 〜 6アルキルまたはアミノの１〜３で置換される）；
ＲaおよびＲbは各々独立して、Ｈ、（Ｃ1 〜 6）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ46は、Ｈ、ＯＲ8、およびＮＲ40Ｒ41からなる群から選択され；
Ｒ47は、Ｈ、アミノ、ハロゲン、および（Ｃ1 〜 6）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ48およびＲ49は独立して、水素、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、（Ｃ2 〜 6）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環からなる群から選択されるか；またはＲ48およびＲ49はそれらに結合する窒素と共に一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m'（ｍ’は０、１、または２）から選択される５個までの付加のヘテロ原子を含み得るヘテロアリール環またはヘテロ脂環を形成し；
Ｒ50は、Ｈ、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 6）シクロアルキル、およびベンジルからなる群から選択され（各々該アルキル、シクロアルキルおよびベンジルは適宜、同種または異種のハロゲン、アミノ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ2の１〜３個で置換される）；
Ｒ51は、Ｈ、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 6）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 6）シクロアルケニル、（Ｃ2 〜 6）アルキニルまたはＣ（Ｏ）Ｒ53からなる群から選択され［Ｒ53は、Ｈ、（Ｃ1 〜 6）アルキル、または（Ｃ3 〜 6）シクロアルキルであり、各々該（Ｃ1 〜 6）アルキルおよび（Ｃ3 〜 6）シクロアルキルは適宜、同種または異種のハロゲン、アミノ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ2の１〜３個で置換される］；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ50Ｒ51であり；
Ｒ54は、水素、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、（Ｃ2 〜 6）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され［該（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、（Ｃ2 〜 6）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜６個またはアミノ、ＯＨ、ＣＮおよびＮＯ2からなる群から選択される同種または異種の置換基の１〜５個で置換される］；
Ｒ54'は、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、（Ｃ2 〜 6）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され［該（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、（Ｃ2 〜 6）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜６個またはアミノ、ＯＨ、ＣＮおよびＮＯ2からなる群から選択される同種または異種の置換基の１〜５個で置換される］；
Ｒ55およびＲ56は独立して、水素、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、（Ｃ2 〜 6）アルキニルからなる群から選択され；および
Ｒ57は、水素、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、（Ｃ2 〜 6）アルキニルからなる群から選択されるが；
但し、上記式においていずれかのＣ数〜Ｃ数アルケニルの炭素−炭素二重結合または該Ｃ数〜Ｃ数アルキニルの炭素−炭素三重結合を含む炭素原子は、それが結合しているとされる酸素、窒素、または硫黄に結合している点にはならない］
の化合物（その医薬的に許容される塩を含む）である。
【００１０】
本発明の第一の見地のより好ましい態様は、式Ｉ：
【化４】
Figure 2004522755
［式中、
Ｒ1は水素であり；
Ｒ2およびＲ3は独立して、以下の群（ａ）〜（ｋ）から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）アミノ、
（ｆ）Ｃ1 〜 4アルキルアミノ、
（ｇ）ジ（Ｃ1 〜 2アルキル）アミノ、
（ｈ）ヒドロキシ、
（ｉ）同種または異種のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1 〜 2アルコキシ、アミノ、Ｃ1 〜 4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1 〜 4アルキル）アミノ、シアノの１〜３個で適宜置換されたＣ1 〜 3アルキル、
（ｊ）Ｃ1 〜 6アルコキシ、
（ｋ）ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、 １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラジニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群から選択され、該ヘテロアリールは適宜、Ｃ1 〜 6アルキル基で置換される）、
（ｌ）同種または異種のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1 〜 2アルコキシ、アミノ、Ｃ1 〜 4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1 〜 4アルキル）アミノ、シアノの１〜３個で独立して置換されるフェニル；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ8、ＸＲ57、Ｃ（Ｏ）Ｒ57、Ｃ（Ｏ）ＮＲ55Ｒ56、Ｂ、Ｄ、およびＥからなる群から選択されるが；
但しＲ2またはＲ3の少なくとも一方がヘテロアリールまたは置換されたフェニルのいずれかでない場合、Ｒ4はＢまたはＥから選択され；
ｍは２であり；
Ｒ5は水素であり；
Ｒ6は存在せず；
-- は炭素−炭素結合または存在しないことを表わし；
Ａは、Ｃ1 〜 6アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され（ここで該アリールは、フェニルであり；該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択され；および該アリールまたはヘテロアリールは適宜、同種または異種のアミノ、シアノ、Ｃ1 〜 6アルコキシ、Ｃ1 〜 6アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ハロゲンおよびトリフルオロメチルの１または２個で置換される）；
Ｂは、−Ｃ（＝ＮＲ46）（Ｒ47）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ40Ｒ41、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、Ｓ（Ｏ）qＲ8、Ｐ（Ｏ）（Ｒ8）q（ＯＲ8）2-q、Ｐ（Ｓ）（Ｒ8）q（ＯＲ8）2-q、Ｃ（Ｏ）Ｒ8、ＸＲ8、（Ｃ1 〜 6）アルキルＮＲ40Ｒ41、および（Ｃ1 〜 6）アルキルＣＯＯＲ8からなる群から選択され（該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）；
ｑは、０、１、または２であり；
Ｄは、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、（Ｃ2 〜 6）アルキニルからなる群から選択され［該（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、および（Ｃ2 〜 6）アルキニルは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜９個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜５個で置換される］；
Ｅは、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、（Ｃ2 〜 6）アルキニルからなる群から選択され［該（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、および（Ｃ2 〜 6）アルキニルはＢで置換される］；
Ｆは、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環オキシ、チオヒドロキシ、（Ｃ1 〜 6）チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環オキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、ベンジル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−チオアミド、−ＮＲ42Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1 〜 6）アルキル、−ＮＲ42Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3 〜 6）シクロアルキル、−ＮＲ42Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ42Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ42Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環、環状Ｎ−アミド、−ＮＲ42Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1 〜 6）アルキル、−ＮＲ42Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3 〜 6）シクロアルキル、−ＮＲ42Ｓ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲ42Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲ42Ｓ（Ｏ）2−ヘテロ脂環、スルフィニル、スルホニル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ42Ｒ43、ホスホニル、ＮＲ42Ｒ43、（Ｃ1 〜 6）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ42Ｒ43、Ｃ（Ｏ）ＮＲ42Ｒ43、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ42Ｒ43、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ42Ｒ43、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ54'、（Ｃ1 〜 6）アルキルＮＲ42Ｒ43、ＣＯＯＲ54、および（Ｃ1 〜 6）アルキルＣＯＯＲ54からなる群から選択され［該（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環オキシ、（Ｃ1 〜 6）チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環オキシは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｇから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される］；
Ｇは、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環オキシ、チオヒドロキシ、（Ｃ1 〜 6）チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環オキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、ベンジル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−チオアミド、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1 〜 6）アルキル、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3 〜 6）シクロアルキル、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環、環状Ｎ−アミド、−ＮＲ48Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1 〜 6）アルキル、−ＮＲ48Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3 〜 6）シクロアルキル、−ＮＲ48Ｓ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲ48Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲ48Ｓ（Ｏ）2−ヘテロ脂環、スルフィニル、スルホニル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ48Ｒ49、ＮＲ48Ｒ49、（Ｃ1 〜 6）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ48Ｒ49、Ｃ（Ｏ）ＮＲ48Ｒ49、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ48Ｒ49、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ48Ｒ49、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ54、（Ｃ1 〜 6）アルキルＮＲ48Ｒ49、ＣＯＯＲ54、および（Ｃ1 〜 6）アルキルＣＯＯＲ54からなる群から選択され；
Ｒ7は、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され（該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）；
Ｒ8は、水素、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、（Ｃ2 〜 6）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され［該（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、（Ｃ2 〜 6）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される］；
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19およびＲ20は各々独立して、水素または適宜１〜３個のフッ素で置換されたＣ1 〜 3アルキルから選択され；
Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29は各々独立して、水素、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、（Ｃ2 〜 6）アルキニルからなる群から選択され［該（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、（Ｃ2 〜 6）アルキニルの各々は適宜、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノおよびニトロからなる群から選択される同種または異種の置換基の１〜３個で置換される］；
Ｘは、ＮＲ5、Ｏ、およびＳからなる群から選択され；
Ｒ40およびＲ41は独立して、水素；同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換された（Ｃ1 〜 6）アルキルまたは（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル；または（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環から選択されるか、またはＲ40およびＲ41はそれらに結合する窒素と共に一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m'（ｍ’は０、１、または２）から選択される２個までの付加のヘテロ原子を含み得るヘテロ脂環を形成するが（ここで該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２で置換される）；但し、Ｒ40およびＲ41の一方だけは、水素であり得；
Ｒ42およびＲ43は独立して、水素、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環からなる群から選択されるか；またはＲ42およびＲ43はそれらに結合する窒素と共に一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m'（ｍ’は０、１、または２）から選択される２個までの付加のヘテロ原子を含み得るヘテロアリール環またはヘテロ脂環を形成し［ここで該（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、（Ｃ2 〜 6）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｇから選択される同種または異種の置換基の１〜２で置換される］；
Ｒ44は、−Ｈからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは各々独立して、Ｈ、（Ｃ1 〜 6）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ46は、Ｈ、ＯＲ8、およびＮＲ40Ｒ41からなる群から選択され；
Ｒ47は、Ｈ、アミノ、ハロゲン、および（Ｃ1 〜 6）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ48およびＲ49は独立して、水素、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、アリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環からなる群から選択されるか；またはＲ48およびＲ49はそれらに結合する窒素と共に一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m'（ｍ’は０、１、または２）から選択される２個までの付加のヘテロ原子を含み得るヘテロアリール環またはヘテロ脂環を形成し；
Ｒ50は、Ｈ、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 6）シクロアルキル、およびベンジルからなる群から選択され（各々該アルキル、シクロアルキルおよびベンジルは適宜、同種または異種のハロゲン、アミノ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ2の１〜３個で置換される）；
Ｒ51は、Ｈ、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 6）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 6）シクロアルケニル、（Ｃ2 〜 6）アルキニルおよびＣ（Ｏ）Ｒ53からなる群から選択され［Ｒ53は、Ｈ、（Ｃ1 〜 6）アルキル、または（Ｃ3 〜 6）シクロアルキルであり、各々該（Ｃ1 〜 6）アルキルおよび（Ｃ3 〜 6）シクロアルキルは適宜、同種または異種のハロゲン、アミノ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ2の１〜３個で置換される］；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ50Ｒ51であり；
Ｒ54は、水素、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、アリル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され［該（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個またはアミノ、ＯＨ、およびＮＲ55Ｒ56からなる群から選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される］；
Ｒ54'は、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、アリル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され［該（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個またはアミノ、ＯＨ、およびＮＲ55Ｒ56からなる群から選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される］；
Ｒ55およびＲ56は独立して、水素、（Ｃ1 〜 6）アルキル、アリール、または（Ｃ3 〜 7）シクロアルキルからなる群から選択され；および
Ｒ57は、水素、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、（Ｃ2 〜 6）アルキニルからなる群から選択される］の化合物（その医薬的に許容される塩を含む）である。
【００１１】
本発明の第一の見地のさらにより好ましい態様は、式Ｉにおいて、
Ａは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され（ここで該ヘテロアリールは、ピリジニル、フラニル、およびチエニルから選択され；および該フェニルまたは該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のアミノ、Ｃ1 〜 6アルキル、またはハロゲンの１〜２個で置換される）；
-- は炭素−炭素結合を表わし；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、およびＲ14は各々、水素であり；および
Ｒ15およびＲ16は各々独立して、水素またはメチルであるが、但しその一方だけがメチルであり；
Ｑは、
【化５】
Figure 2004522755
のいずれかであり；
そして、Ｒ2は、水素、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選択され；および
Ｒ3は水素であり；
あるいは、Ｑは、
【化６】
Figure 2004522755
であり；
そして、Ｒ2はハロゲンまたは水素であり、Ｒ3は水素であり；
Ｒ4はＢまたはＥからなる群から選択され；
Ｂは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ40Ｒ41、置換されたフェニル、ヘテロアリール、およびＣ（Ｏ）Ｒ7からなる群から選択され［該ヘテロアリールは適宜置換され、フェニルは置換される（該置換基は同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個）］；
Ｅは、（Ｃ2）アルケニル、または（Ｃ2）アルキニルからなる群から選択され［該（Ｃ2 〜 6）アルケニルまたは（Ｃ2）アルキニルはＢで置換される］；
Ｆは、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 6）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、（Ｃ1 〜 6）チオアルコキシ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、ベンジル、−ＮＲ42Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1 〜 6）アルキル、−ＮＲ42Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3 〜 6）シクロアルキル、−ＮＲ42Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ42Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ42Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環、環状Ｎ−アミド、−ＮＲ42Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1 〜 6）アルキル、−ＮＲ42Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3 〜 6）シクロアルキル、−ＮＲ42Ｓ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲ42Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲ42Ｓ（Ｏ）2−ヘテロ脂環、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ42Ｒ43、ＮＲ42Ｒ43、（Ｃ1 〜 6）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ42Ｒ43、Ｃ（Ｏ）ＮＲ42Ｒ43、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ42Ｒ43、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ42Ｒ43、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ54'、（Ｃ1 〜 6）アルキルＮＲ42Ｒ43、ＣＯＯＲ54、および（Ｃ1 〜 6）アルキルＣＯＯＲ54からなる群から選択され［該（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 6）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、（Ｃ1 〜 6）アルコキシは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｇから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される］；
Ｇは、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、（Ｃ1 〜 6）チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、ベンジル、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1 〜 6）アルキル、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3 〜 6）シクロアルキル、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環、環状Ｎ−アミド、−ＮＲ48Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1 〜 6）アルキル、−ＮＲ48Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3 〜 6）シクロアルキル、−ＮＲ48Ｓ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲ48Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲ48Ｓ（Ｏ）2−ヘテロ脂環、スルホニル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ48Ｒ49、ＮＲ48Ｒ49、（Ｃ1 〜 6）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ48Ｒ49、Ｃ（Ｏ）ＮＲ48Ｒ49、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ48Ｒ49、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ48Ｒ49、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ54'、（Ｃ1 〜 6）アルキルＮＲ48Ｒ49、ＣＯＯＲ54、および（Ｃ1 〜 6）アルキルＣＯＯＲ54'からなる群から選択され；
Ｒ7は、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され（該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）；
Ｒ8は、水素、（Ｃ1 〜 6）アルキル、および（Ｃ3 〜 7）シクロアルキルからなる群から選択され［該（Ｃ1 〜 6）アルキル、および（Ｃ3 〜 7）シクロアルキルは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜６個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される］；
Ｒ40およびＲ41は独立して、水素；または同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換された（Ｃ1 〜 6）アルキルまたは（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル；または（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環から選択されるか、またはＲ40およびＲ41はそれらに結合する窒素と共に一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m'（ｍ’は０、１、または２）から選択される２個までの付加のヘテロ原子を含み得るヘテロ脂環を形成するが（ここで該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）；但し、Ｒ40およびＲ41の一方だけは、水素であり得；
Ｒ42およびＲ43は独立して、水素、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環からなる群から選択されるか；またはＲ42およびＲ43はそれらに結合する窒素と共に一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m'（ｍ’は０、１、または２）から選択される２個までの付加のヘテロ原子を含み得るヘテロアリール環またはヘテロ脂環を形成し［ここで該（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、（Ｃ2 〜 6）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｇから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される］；
Ｒ44は、−Ｈからなる群から選択され；
Ｒ48およびＲ49は独立して、水素、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環からなる群から選択されるか；またはＲ48およびＲ49はそれらに結合する窒素と共に一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m'（ｍ’は０、１、または２）から選択される２個までの付加のヘテロ原子を含み得るヘテロアリール環またはヘテロ脂環を形成し；
Ｒ54は、水素、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され［該（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個またはアミノ、ＯＨ、およびＮＲ55Ｒ56からなる群から選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される］；
Ｒ54'は、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され［該（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個またはアミノ、ＯＨ、およびＮＲ55Ｒ56からなる群から選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される］；
Ｒ55およびＲ56は独立して、水素、（Ｃ1 〜 6）アルキル、または（Ｃ3 〜 7）シクロアルキルからなる群から選択される、
の化合物（その医薬的に許容される塩を含む）である。
本発明の第一の見地の第一の態様の好ましい化合物の中には、式Ｉにおいて、
Ｒ4は、Ｂからなる群から選択され；
Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ40Ｒ41、置換されたフェニル、またはヘテロアリールからなる群から選択され［該フェニルは置換され、ヘテロアリールは適宜置換される（該置換基は同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個）］；
Ｆは、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 6）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、（Ｃ1 〜 6）チオアルコキシ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、ベンジル、−ＮＲ42Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1 〜 6）アルキル、−ＮＲ42Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3 〜 6）シクロアルキル、−ＮＲ42Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ42Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ42Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環、環状Ｎ−アミド、−ＮＲ42Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1 〜 6）アルキル、−ＮＲ42Ｒ43、Ｃ（Ｏ）ＮＲ42Ｒ43、ＣＯＯＲ54からなる群から選択され［該（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 6）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、（Ｃ1 〜 6）アルコキシは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｇから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される］；
Ｇは、（Ｃ1 〜 6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1 〜 6）アルキル、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3）シクロアルキル、環状Ｎ−アミド、−ＮＲ48Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1 〜 6）アルキル、ＮＲ48Ｒ49、（Ｃ1 〜 6）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ48Ｒ49、Ｃ（Ｏ）ＮＲ48Ｒ49、（Ｃ1 〜 6）アルキルＮＲ48Ｒ49からなる群から選択され；
Ｒ40は、水素であり；
Ｒ41は、（Ｃ1 〜 3）アルコキシ、ヘテロアリール、またはアリールであり（該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｇから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）；
Ｒ42およびＲ43は独立して、水素、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環からなる群から選択されるか；またはＲ42およびＲ43はそれらに結合する窒素と共に一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m'（ｍ’は０、１、または２）から選択される２個までの付加のヘテロ原子を含み得るヘテロアリール環またはヘテロ脂環を形成し［ここで該（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、（Ｃ2 〜 6）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｇから選択される同種または異種の置換基の１〜２で置換される］；
Ｒ48およびＲ49は独立して、水素、（Ｃ1 〜 6）アルキルからなる群から選択されるか；またはＲ48およびＲ49はそれらに結合する窒素と共に一緒になって、Ｎ、またはＯから選択される２個までの付加のヘテロ原子を含み得るヘテロアリール環またはヘテロ脂環を形成する、
の化合物（その医薬的に許容される塩を含む）である。
【００１２】
式Ｉの好ましい化合物（その医薬的に許容される塩を含む）の第二の群は、該化合物中、
Ｑは、
【化７】
Figure 2004522755
であり；
Ｒ4は、Ｂであり；
Ａは、フェニルまたは２−ピリジルであり；
Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ40Ｒ41またはヘテロアリールからなる群から選択され（該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）
である。
好ましい化合物のこの第二の群の中で最も好ましいのは、
Ｒ4が、Ｂであり；
Ａが、フェニルまたは２−ピリジルであり；および
Ｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ40Ｒ41またはヘテロアリールからなる群から選択されるものである（該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または該群から選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）。
Ｂが、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）である化合物が要求され；
Ｂの好ましい群は、Ｂがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジルからなる群から選択されるヘテロアリールの場合である（該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）。
Ｂがヘテロアリールである場合、最も好ましいのは、該ヘテロアリールが適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個、または（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ2、トリフルオロメチル、−ＮＨＣ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ヘテロアリール、環状Ｎ−アミドの群から選択される置換基で置換される場合である。この中で最も好ましいＢはチエニルである。Ｂがチエニルの場合、最も好ましいのは、該チエニルが適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個、または（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ2、トリフルオロメチル、−ＮＨＣ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ヘテロアリール、環状Ｎ−アミドの群から選択される置換基で置換される場合である。そしてさらにより好ましくは、該チエニルが適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個、または（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ2、トリフルオロメチル、−ＮＨＣ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ヘテロアリール、環状Ｎ−アミドの群から選択される置換基で置換される場合である。
Ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ40Ｒ41からなる群から選択される場合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリールのＢは、該へテロアリールが適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個、または（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、メトキシ、−ＮＨＣ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、または−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2の群から選択される置換基で置換されることが好ましい。
【００１３】
式Ｉの好ましい化合物（その医薬的に許容される塩を含む）の第三の群は、該化合物中、
Ｑは、
【化８】
Figure 2004522755
であり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、およびメトキシからなる群から選択され；
Ｒ4は、Ｂであり；
Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ40Ｒ41またはヘテロアリールからなる群から選択され（該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）
である。
最も好ましいのは、Ａがフェニルまたは２−ピリジルである。
Ｂで最も好ましいのは、上述のとおりである。
Ｂの好ましい群は、Ｂがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジルからなる群から選択されるヘテロアリールの場合である（該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）。
Ｂがヘテロアリールである場合、最も好ましいのは、該ヘテロアリールが適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個、または（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ2、トリフルオロメチル、−ＮＨＣ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ヘテロアリール、環状Ｎ−アミドの群から選択される置換基で置換される場合である。この中で最も好ましいＢはチエニル、ピラゾール、または２個の環上窒素を服務へテロアリールである。Ｂが最も好ましい群の一つの場合、それは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個、または（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ2、トリフルオロメチル、−ＮＨＣ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ヘテロアリール、環状Ｎ−アミドの群から選択される置換基で置換される。そしてさらにより好ましくは、該へテロアリールが適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個、または（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ2、トリフルオロメチル、−ＮＨＣ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ヘテロアリール、環状Ｎ−アミドの群から選択される置換基で置換される場合である。
【００１４】
本発明の好ましい見地の別の態様は、式Ｉにおいて、
Ａは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され（ここで該ヘテロアリールは、ピリジニル、フラニル、およびチエニルから選択され；および該フェニルまたは該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のアミノ、Ｃ1 〜 6アルキル、またはハロゲンの１〜２個で置換される）；
-- は炭素−炭素結合を表わし；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、およびＲ14は各々、水素であり；および
Ｒ15およびＲ16は各々独立して、水素またはメチルであるが、但しその一方だけがメチルであり；
Ｑは、
【化９】
Figure 2004522755
であり；
そして、Ｒ2は、水素、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選択され；および
Ｒ3は水素であるか；
あるいは、Ｑは、
【化１０】
Figure 2004522755
であり；
そして、Ｒ2はハロゲンまたは水素であり、Ｒ3は水素であり；
Ｒ4はＢであり；および
Ｆは、（Ｃ1 〜 6）アルキル、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、メトキシ、メチルチオアルコキシ、ハロゲン、カルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ42Ｒ43、−ＮＲ42Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1 〜 6）アルキル、−ＮＲ42Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3 〜 6）シクロアルキル、−ＮＲ42Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ42Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ42Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環、環状Ｎ−アミド、−ＮＲ42Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1 〜 6）アルキル、−ＮＲ42Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3 〜 6）シクロアルキル、−ＮＲ42Ｓ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲ42Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲ42Ｓ（Ｏ）2−ヘテロ脂環、ＮＲ42Ｒ43、ＣＯＯＨからなる群から選択され；
Ｇは、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、（Ｃ1 〜 6）チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、ベンジル、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1 〜 6）アルキル、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3 〜 6）シクロアルキル、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ48Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環、環状Ｎ−アミド、−ＮＲ48Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1 〜 6）アルキル、−ＮＲ48Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3 〜 6）シクロアルキル、−ＮＲ48Ｓ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲ48Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲ48Ｓ（Ｏ）2−ヘテロ脂環、スルホニル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ48Ｒ49、ＮＲ48Ｒ49、（Ｃ1 〜 6）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ48Ｒ49、Ｃ（Ｏ）ＮＲ48Ｒ49、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ48Ｒ49、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ48Ｒ49、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ54'、（Ｃ1 〜 6）アルキルＮＲ48Ｒ49、ＣＯＯＲ54、および（Ｃ1 〜 6）アルキルＣＯＯＲ54'からなる群から選択され；
Ｒ7は、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され（該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）；
Ｒ8は、水素、（Ｃ1 〜 6）アルキル、および（Ｃ3 〜 7）シクロアルキルからなる群から選択され［該（Ｃ1 〜 6）アルキル、および（Ｃ3 〜 7）シクロアルキルは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜６個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される］；
Ｒ40およびＲ41は独立して、水素；または同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換された（Ｃ1 〜 6）アルキルまたは（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル；または（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環から選択されるか、またはＲ40およびＲ41はそれらに結合する窒素と共に一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m'（ｍ’は０、１、または２）から選択される２個までの付加のヘテロ原子を含み得るヘテロ脂環を形成するが（ここで該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）；但し、Ｒ40およびＲ41の一方だけは、水素であり得；
Ｒ42およびＲ43は独立して、水素、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環からなる群から選択されるか；またはＲ42およびＲ43はそれらに結合する窒素と共に一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m'（ｍ’は０、１、または２）から選択される２個までの付加のヘテロ原子を含み得るヘテロアリール環またはヘテロ脂環を形成し［ここで該（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、（Ｃ2 〜 6）アルケニル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルケニル、（Ｃ2 〜 6）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｇから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される］；
Ｒ44は、−Ｈからなる群から選択され；
Ｒ48およびＲ49は独立して、水素、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ1 〜 6）アルコキシ、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環からなる群から選択されるか；またはＲ48およびＲ49はそれらに結合する窒素と共に一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m'（ｍ’は０、１、または２）から選択される２個までの付加のヘテロ原子を含み得るヘテロアリール環またはヘテロ脂環を形成し；
Ｒ54は、水素、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され［該（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個またはアミノ、ＯＨ、およびＮＲ55Ｒ56からなる群から選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される］；
Ｒ54'は、（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され［該（Ｃ1 〜 6）アルキル、（Ｃ3 〜 7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個またはアミノ、ＯＨ、およびＮＲ55Ｒ56からなる群から選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される］；
Ｒ55およびＲ56は独立して、水素、（Ｃ1 〜 6）アルキル、または（Ｃ3 〜 7）シクロアルキルからなる群から選択される、
の化合物（その医薬的に許容される塩を含む）である。
【００１５】
好ましい化合物の第四の群は、該化合物中、
Ｑは、
【化１１】
Figure 2004522755
であり；
Ｒ2は、水素またはメトキシからなる群から選択され；
Ｒ3は、水素であり；
Ｒ4は、Ｂであり；
Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ40Ｒ41またはヘテロアリールからなる群から選択される（該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）
である。
【００１６】
本発明の最終的な好ましい見地は、生物のセクションの表２または表４に記載された化合物である。
【００１７】
本発明の第三の見地の第二の態様は、ウイルス感染した哺乳類の治療方法であり、該ウイルスはＨＩＶであり、抗ウイルスへの式Ｉの化合物の有効量を該哺乳類に投与することからなる方法である。
【００１８】
本発明の第三の見地の第三の態様は、ウイルス（例えば、ＨＩＶ）感染した哺乳類の治療方法であり、抗ウイルスへの式Ｉの化合物の有効量を、（ａ）抗ＡＩＤＳウイルス剤；（ｂ）抗感染剤；（ｃ）免疫調節薬；および（ｄ）ＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択される抗ウイルスへのＡＩＤＳ治療薬の有効量と組み合わせて、該哺乳類に投与することからなる方法である。
【００１９】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、不斉中心を所有し得るので、ジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物として存在することから、本発明にはその混合物に加えて式Ｉの化合物の個々のジアステレオマー体およびエナンチオマー体が含まれる。
【００２０】
（定義）
本明細書および（他に明記されていなければ）請求の範囲で用いる用語「Ｃ1 〜 6アルキル」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシルなどの直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。
【００２１】
「ハロゲン」とは塩素、臭素、ヨウ素、フッ素をいう。
【００２２】
「アリ−ル」基とは、完全に共役したπ電子系を有するすべてが炭素の単環または縮合環多環（即ち、炭素原子の隣接した対を共有する環）基をいう。アリール基の例は、これらに限定しないが、フェニル、ナフタレニル、およびアントラセニルがある。アリール基は置換されていても非置換でもよい。置換される場合、置換基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環オキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環オキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノ、および−ＮＲxＲy（ＲxおよびＲyは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、Ｃ−カルボキシ、スルホニル、トリハロメチル、および結合した５または６員のヘテロ脂環よりなる群から選択される）よりなる群から選択される好ましくは１以上である。
【００２３】
本明細書で用いる「ヘテロアリール」基は、窒素、酸素，および硫黄よりなる群から選択される１以上の原子を環内に有し、更に完全に共役したπ電子系を有する単環または縮合した環（すなわち原子の隣接する対を共有する環）基をいう。注意すべきこととして、ヘテロアリールの用語は、元のヘテロアリールのＮ−オキシドが当該技術において公知な事項から化学的に実施可能であるなら、該Ｎ−オキシドは包含することを意図する。ヘテロアリール基の例は、これらに限定されないが、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニルトリアジン、テトラジニル、およびテトラゾリルである。置換される場合、置換基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環オキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環オキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノ、および−ＮＲxＲy（ＲxよびＲyは、上に定義したとおりである）よりなる群から選択される好ましくは１以上である。
【００２４】
本明細書で用いる「ヘテロ脂環」基とは、窒素、酸素，および硫黄からなる群から選択される１以上の原子を環内に有する単環または縮合した環基をいう。その環は１以上の二重結合を有してもよい。しかしながら、その環は完全に共役したπ電子系を有さない。ヘテロ脂環の例は、これに限定されないが、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、３−ピロリジン−１−イル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびテトラヒドロピラニルである。置換される場合、置換基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環オキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環オキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノ、および−ＮＲxＲy（ＲxよびＲyは、上に定義したとおりである）よりなる群から選択される好ましくは１以上である。
【００２５】
「アルキル」基とは、直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素をいう。好ましくは、アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有する（数値範囲、例えば「１〜２０」を述べる場合はいつも、その基、この場合ではアルキル基は、１炭素原子、２炭素原子、３炭素原子、など、２０を含みそれまでの炭素原子を有することを意味する）。より好ましくは、１〜１０個の炭素原子を有する中間の大きさのアルキルである。最も好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルである。アルキル基は置換されていても、非置換でもよい。置換される場合、置換基は、トリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環オキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環オキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、および結合した５または６員のヘテロ脂環から独立して選択される好ましくは１以上である。
【００２６】
「シクロアルキル」基とは、１以上の環が完全に共役するπ電子系を有しない、すべてが炭素の単環または縮合環（すなわち原子の隣接する対を共有する環）をいう。シクロアルキル基の例は、これらには限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンおよびアダマンタンがある。シクロアルキル基は置換されていても、非置換でもよい。置換される場合、置換基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環オキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環オキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノ、および−ＮＲxＲy（ＲxおよびＲyは上記で定義したとおりである）から独立して選択される好ましくは１以上である。
【００２７】
「アルケニル」基とは、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる、本明細書に定義するアルキル基をいう。
【００２８】
「アルキニル」基とは、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる、本明細書に定義するアルキル基をいう。
【００２９】
「ヒドロキシ」基とは、−ＯＨ基をいう。
【００３０】
「アルコキシ」基とは、−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−シクロアルキル基の両方をいう（これらの基は本明細書で定義したとおりである）。
【００３１】
「アリールオキシ」基とは、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方をいう（これらの基は本明細書で定義したとおりである）。
【００３２】
「ヘテロアリールオキシ」基とは、ヘテロアリールを有するヘテロアリール−Ｏ−基をいう（この基は本明細書で定義したとおりである）。
【００３３】
「ヘテロ脂環オキシ」基とは、ヘテロ脂環を有するヘテロ脂環−Ｏ−基をいう（この基は本明細書で定義したとおりである）。
【００３４】
「チオヒドロキシ」基とは、−ＳＨ基をいう。
【００３５】
「チオアルコキシ」基とは、Ｓ−アルキルおよび−Ｓ−シクロアルキル基の両方をいう（これらの基は本明細書で定義したとおりである）。
【００３６】
「チオアリールオキシ」基とは、−Ｓ−アリールおよび−Ｓ−ヘテロアリール基の両方をいう（これらの基は本明細書で定義したとおりである）。
【００３７】
「チオヘテロアリールオキシ」基とは、ヘテロアリールを有するヘテロアリール−Ｓ−基をいう（この基は本明細書で定義したとおりである）。
【００３８】
「チオヘテロ脂環オキシ」基とは、ヘテロ脂環を有するヘテロ脂環−Ｓ−基をいう（この基は本明細書で定義したとおりである）。
【００３９】
「カルボニル」基とは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ”基をいい、Ｒ”は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、およびヘテロ脂環（環炭素を介して結合）よりなる群から選択される（それぞれは本明細書で定義したとおりである）。
【００４０】
「アルデヒド」基とは、Ｒ”が水素であるカルボニル基をいう。
【００４１】
「チオカルボニル」基とは、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ”基（Ｒ”は本明細書で定義したとおりである）をいう。
【００４２】
「ケト」基とは、−ＣＣ（＝Ｏ）Ｃ−基をいい、Ｃ＝Ｏの一方または両側の炭素は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール若しくはヘテロ脂環基の炭素であり得る。
【００４３】
「トリハロメタンカルボニル」基とは、Ｚ3ＣＣ（＝Ｏ）−基（該Ｚはハロゲンである。）をいう。
【００４４】
「Ｃ−カルボキシ」基とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ”基（Ｒ”は本明細書で定義したとおりである）をいう。
【００４５】
「Ｏ−カルボキシ」基とは、Ｒ”Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基（Ｒ”は本明細書で定義したとおりである）をいう。
【００４６】
「カルボン酸」基とは、Ｒ”が水素であるＣ−カルボキシ基をいう。
【００４７】
「トリハロメチル」基とは、−ＣＺ3基（Ｚは本明細書で定義するハロゲン基である）をいう。
【００４８】
「トリハロメタンスルホニル」基とは、Ｚ3ＣＳ（＝Ｏ）2−基（Ｚは上に定義したとおりである）をいう。
【００４９】
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、Ｚ3ＣＳ（＝Ｏ）2ＮＲx−基（ＺおよびＲxは本明細書で定義したとおりである）をいう。
【００５０】
「スルフィニル」基とは、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ”基（Ｒ”は本明細書で定義したとおりであり、そして更に結合としてのみ、即ち−Ｓ（Ｏ）−）をいう。
【００５１】
「スルホニル」基とは、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ”基（Ｒ”は本明細書で定義したとおりであり、そして更に結合としてのみ、即ち−Ｓ（Ｏ）2−である）をいう。
【００５２】
「Ｓ−スルホンアミド」基とは、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲxＲy基（ＲxおよびＲyは本明細書で定義したとおりである）をいう。
【００５３】
「Ｎ−スルホンアミド」基とは、Ｒ”Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲx−基（Ｒxは本明細書で定義したとおりである）をいう。
【００５４】
「Ｏ−カルバミル」基とは、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲxＲyをいう（これらの基は本明細書で定義したとおりである）。
【００５５】
「Ｎ−カルバミル」基とは、ＲxＯＣ（＝Ｏ）ＮＲy基（ＲxおよびＲyは本明細書で定義したとおりである）をいう。
【００５６】
「Ｏ−チオカルバミル」基とは、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲxＲy基（ＲxおよびＲyは本明細書で定義したとおりである）をいう。
【００５７】
「Ｎ−チオカルバミル」基とは、ＲxＯＣ（＝Ｓ）ＮＲy−基（ＲxおよびＲyは本明細書で定義したとおりである）をいう。
【００５８】
「アミノ」基とは、−ＮＨ2基をいう。
【００５９】
「Ｃ−アミド」基とは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲxＲy基（ＲxおよびＲyは本明細書で定義したとおりである）をいう。
【００６０】
「Ｃ−チオアミド」基とは、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲxＲy基（ＲxおよびＲyは本明細書で定義したとおりである）をいう。
【００６１】
「Ｎ−アミド」基とは、ＲxＣ（＝Ｏ）ＮＲy−基（ＲxおよびＲyは本明細書で定義したとおりである）をいう。
【００６２】
「ウレイド」基とは、−ＮＲxＣ（＝Ｏ）ＮＲyＲy2基（ＲxおよびＲyは本明細書で定義したとおりであり、Ｒy2はＲxおよびＲyと同じく定義される）をいう。
【００６３】
「グアニジノ」基とは、−ＲxＮＣ（＝Ｎ）ＲyＲy2基（Ｒx、ＲyおよびＲy2は本明細書で定義したとおりである）をいう。
【００６４】
「グアニル」基とは、ＲxＲyＮＣ（＝Ｎ）−基（ＲxおよびＲyは本明細書で定義したとおりである）をいう。
【００６５】
「シアノ」基とは、−ＣＮ基をいう。
【００６６】
「シリル」基とは、−Ｓｉ（Ｒ”）3（Ｒ”は本明細書で定義したとおりである）をいう。
【００６７】
「ホスホニル」基とは、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲx）2（Ｒxは本明細書で定義したとおりである）をいう。
【００６８】
「ヒドラジノ」基とは、−ＮＲxＮＲyＲy2基（Ｒx、Ｒy、Ｒy2は本明細書で定義したとおりである）をいう。
【００６９】
いずれかの２つの隣接するＲ基が結合して、これらのＲ基を最初に有する環に縮合した更なるアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環を形成してもよい。
【００７０】
ヘテロアリール系の窒素原子が「ヘテロアリール二重結合に関与する」ことができることは当該技術において知られており、これは５員環ヘテロアリール基を含む２つの互変構造における二重結合の形成をいう。これは、当業界の化学者によりよく理解されているように窒素が置換できるかいなかを決定する。本発明の開示および特許請求の範囲は、化学結合についての公知の一般的な原理に基づいている。特許請求の範囲には、不安定であることまたは文献に基づいて存在できないことが知られている構造を含まないことは理解されている。
【００７１】
本明細書に開示した化合物の生理学的に許容される塩およびプロドラッグは、本発明の範囲である。本明細書および特許請求の範囲で用いる「医薬的に許容される塩」という用語は、非毒性の塩基付加塩を含むことを意図する。適当な塩は、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸等の有機および無機から由来するものを含む。本明細書で用いる「医薬的に許容される塩」という用語は、アンモニウム、アルカリ金属塩（特にナトリウム又はカリウム）、アルカリ土類金属塩（特にカルシウム又はマグネシウム）のようなカウンターイオンとのカルボン酸塩等の酸性基の塩、および低級アルキルアミン（メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミン等）の適当な有機塩基との塩、または置換低級アルキルアミン（例えばジエタノールアミン、トリエタノールアミンまたはトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンのようなヒドロキシ置換アルキルアミン）との塩、またはピペリジン若しくはモルホリンのような塩基との塩をも含むことを意図する。
【００７２】
本発明のの方法において、用語「抗ウイルス活性の有効量」とは、意味のある患者の利益、即ちＨＩＶ感染の抑制により特徴づけられる急性の症状の治療、を示すに十分な該方法の各活性成分の合計量を意味する。単独で投与する個々の活性成分を用いた場合、その用語はその成分単独を意味する。組み合わせて用いる場合、その用語は、連続してまたはは同時に混合して投与するとに関係なく、治療的効果をもたらす活性成分の合計量をいう。本明細書および請求の範囲で用いる「治療、処置」という用語は、ＨＩＶ感染に関連する病気を予防すること、軽減することをいう。
【００７３】
本発明は、ＡＩＤＳの治療に有用な１以上の薬剤との該化合物の組み合わせにも関する。例えば、本発明の化合物は、以下の表のような抗ＡＩＤＳウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、またはワクチンの有効量と組み合わせて、曝露前の期間および／または曝露後に期間にかかわらず有効に投与され得る。
【００７４】
【表１】
Figure 2004522755
【表２】
Figure 2004522755
【表３】
Figure 2004522755
【００７５】
【表４】
Figure 2004522755
【表５】
Figure 2004522755
【００７６】
【表６】
Figure 2004522755
【００７７】
更に、本発明の化合物は、ＨＩＶ侵入阻害剤と呼ばれるＡＩＤＳを処置する他の種類の薬剤と組み合わせて用い得る。そのようなＨＩＶ侵入阻害剤の例は、文献［DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp. 1355-1362; CELL, Vol. 9, pp.243-246, Oct. 29, 1999; および DRUG DISCOVERY TODAY, Vo. 5, No. 5, May 2000, pp. 183-194］ で議論されている。
【００７８】
本発明の化合物と抗ＡＩＤＳウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、ＨＩＶ侵入阻害剤またはワクチンとの組み合わせの範囲は上の表に限定されるものではないが、原理的にはＡＩＤＳ治療のために有用ないずれかの医薬組成物とのいずれかの組み合わせを含むことは理解されている。
【００７９】
好ましい組み合わせは、本発明の化合物と、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤および／またはＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤の同時または交互治療である。組み合わせにおける任意的な４番目の成分は、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣまたはｄｄＩ等のＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤である。ＨＩＶプロテアーゼの好ましい阻害剤は、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジル−メチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキシアミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミドエタノレートの硫酸塩であるインジナビルであり、米国特許第５,４１３,９９９号に従って合成される。インジナビルは、１日３回８００ｍｇの用量で一般に投与される。他の好ましいプロテアーゼ阻害剤は、ネルフィナビルおよびリトナビルである。ＨＩＶプロテアーゼの他の好ましい阻害剤は、１日３回６００または１２００ｍｇの用量で投与されるサキナビルである。好ましいＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤はエファビレンツを含む。ｄｄＣ、ｄｄＩおよびＡＺＴの製造はＥＰＯ0,484,071にも記載されている。これらの組み合わせは、ＨＩＶ感染の広がりおよび程度の限定に予期しない効果を有し得る。好ましい組み合わせは、以下の（１）エファビレンツとインジナビル、および適宜、ＡＺＴおよび／または３ＴＣおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣ；（２）インジナビルおよびＡＺＴおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣおよび／または３ＴＣ、特にインジナビルおよびＡＺＴおよび３ＴＣ;（３）スタブジンおよび３ＴＣおよび／またはジドブジン；（４）ジドブジンおよびラミブジンおよび１４１Ｗ９４および１５９２Ｕ８９;（５）ジドブジンおよびラミブジンとの組み合わせを含む。
【００８０】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は別々に、または結合して投与され得る。さらに、１要素の投与は、他の薬剤の投与の前に、同時に、又は後であり得る。
【００８１】
式Ｉの新規なアザインドールピペラジンジアミド類似体の製造方法および抗ＨＩＶ活性は、以下の反応式１〜６４にまとめられる。
【００８２】
（略号）
以下の略号は、当業者によく知られた従来からある略号であり、発明の詳細な説明および実施例を通じて用いられる。用いる略号のいくつかを以下に挙げる。
ｈ＝時間
ｒｔ＝室温
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＣＨ2Ｃｌ2＝塩化メチレン
ＴＰＡＰ＝テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＥＰＢＴ＝３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
Ｐ−ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドによるポリマー
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ヒュニッヒ塩基＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸
アザインドール＝１Ｈ−ピロロ−ピリジン
４−アザインドール＝１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
５−アザインドール＝１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
６−アザインドール＝１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
７−アザインドール＝１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ＰＭＢ＝４−メトキシベンジル
ＤＤＱ＝２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＯＴｆ＝トリフルオロメタンスルホンオキシ
ＮＭＭ＝４−メチルモルホリン
ＰＩＰ−ＣＯＰｈ＝１−ベンゾイルピペラジン
ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシラジド
ＥＤＡＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＤＣＭ＝塩化メチレン
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＴＭＰ−Ｌｉ＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルリチウム
ＤＭＥ＝ジメトキシエタン
ＤＩＢＡＬＨ＝ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル
ＰＣＣ＝塩化クロム酸ピリジニウム
【００８３】
化学
本発明は、式Ｉの化合物、その医薬製剤、およびＨＩＶ感染を患っているまたは感受性の患者における使用を含む。式Ｉの化合物は、その医薬的に許容される塩を含む。
【００８４】
式Ｉの置換されたアザインドールピペラジンジアミドおよびそれの合成に有用な中間体を作る一般的方法は、以下の反応式に記載される。
【化１２】
Figure 2004522755
【００８５】
反応式１の工程Ａには、ビニルマグネシウムブロミドを化合物１のようなアリールまたはヘテロアリールニトロ基と反応し、示したような環を含む５員環窒素を形成するよく知られたバートリ(Bartoli)反応を経由するアザインドール中間体２の合成を記述する。上記の変換の引例のいくつかには、バートリらの以下の文献が含まれる：Bartoli et al. a) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129. b) J Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1991, 2757. c) J Chem. Soc. Perkin Trans. II 1991, 657. d) Synthesis (1999), 1594。好ましい方法においては、ビニルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液（０.２５〜３.０Ｍ、典型的には１.０Ｍ）を、窒素またはアルゴンいずれかの雰囲気下−７８℃で該ニトロピリジンのＴＨＦ溶液に滴下して加える。添加完了後、反応温度を−２０℃に加温し、次いで約１２時間攪拌し、次いで２０％塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。該反応液を酢酸エチルで抽出し、次いで無水硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムのような乾燥剤を用いる一般的な方法でワークアップする。生成物は一般的には、シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製する。最良の結果は一般的には、調製してすぐのビニルマグネシウムブロミドを用いて得られる。いくつかの場合には、ビニルマグネシウムクロリドはビニルマグネシウムブロミドに置き換わり得る。
【００８６】
置換されたアザインドールは、文献に記載の方法で調製するか、または市販品から入手し得る。このように、工程Ａを実施する多くの方法が文献にあり、特定の実施例は多過ぎてリストに挙げることさえ困難である。アザインドールの別の合成方法および工程Ａを実施する一般法は、これらに限らないが、以下の引例に記載したものが含まれる（以下のａ〜ｋ）：a) Prokopov, A. A.; Yakhontov, L. N. Khim.-Farm. Zh. 1994, 28 (7), 30-51 ; b) Lablache-Combier, A. Heteroaromatics. Photoinduced Electron Transfer 1988, Pt. C, 134-312; c) Saify, Zafar Said. Pak. J. Pharmacol. 1986, 2 (2), 43-6 ; d) Bisagni, E. Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem. 1972, 4, 439-45; e) Yakhontov, L. N. Usp. Khim. 1968, 37 (7), 1258-87; f) Willette, R. E. Advan. Heterocycl. Chem. 1968, 9, 27-105; g) Mahadevan, I. ; Rasmussen, M. Tetrahedron 1993, 49 (33), 7337-52; h) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J Heterocycl. Chem. 1992, 29 (2), 359-67 ; i) Spivey, A. C.; Fekner, T.; Spey, S. E.; Adams, H. J : Org Chem. 1999, 64 (26), 9430-9443; j) Spivey, A. C.; Fekner, T. ; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39 (48), 8919-8922; k) Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic press) 1991, Vol. 52, pg 235-236 およびそれらの引例。
【００８７】
工程Ｂ
中間体３は、アザインドール中間体２をＡｌＣｌ3（塩化アルミニウム）の存在下、過剰のＣｌＣＯＣＯＯＭｅと反応させて調製し得る（シチェバらの文献、文献２６［Sycheva, T. V.; Rubtsov, N. M.; Sheinker, Yu. N.; Yakhontov, L. N. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7-azaindolines. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987,100-106］）。典型的にはＣＨ2Ｃｌ2のような不活性な溶媒を用いるが、ＴＨＦ、Ｅｔ2Ｏ、ＤＣＥ、ジオキサン、ベンゼン、またはトルエンのような他の溶媒も、単独または混合して適用し得る。シュウ酸エチルまたはベンジルモノエステルのような他のシュウ酸エステルも、上記のいずれかの方法に可能であり得る。より脂溶性のエステルは、水抽出物からの単離を容易にする。フェノール性または置換されたフェノール（例えば、ペンタフルオロフェノール）性エステルは、工程Ｄにおいて活性化することなく、ピラジン化合物のようなＨＷ（Ｃ＝Ｏ）Ａ基の直接のカップリングを可能にする。四塩化スズ、塩化チタン（ＩＶ）、および塩化アルミニウムのようなルイス酸触媒は、工程Ｂに利用される（最も好ましくは塩化アルミニウムである）。また、該アザインドール化合物は、ＭｅＭｇＩ（メチルヨウ化マグネシウム）、メチル臭化マグネシウムまたはエチル臭化マグネシウムのようなグリニャール試薬またはＺｎＣｌ2（塩化亜鉛）または臭化亜鉛のような亜鉛ハライドで処理し、続くＣｌＣＯＣＯＯＭｅ（クロロオキソ酢酸メチル）または上述の別のエステルのようなシュウ酸クロリドモノエステルを加えて、アザインドールグリオキシルエステルを得る（Shadrina et al，文献２５）。シュウ酸メチル、シュウ酸エチルまたは上述のようなシュウ酸エステルは用いられる。ＣＨ2Ｃｌ2、Ｅｔ2Ｏ、ベンゼン、トルエン、ＤＣＥなどの非プロトン性溶媒は、単独またはこの一連と組合わせて用いられ得る。シュウ酸クロリドモノエステルに加えて、シュウ酸クロリド自身もアザインドールと反応し、次いでさらにピペラジン誘導体のような適当なアミンと反応し得る（例えば反応式５２参照）。
【００８８】
工程Ｃ
該メチルエステル（中間体 ３，反応式１）の加水分解により、中間体４のカリウム塩が得られ、これは反応式１の工程Ｄに示すようにモノ−ベンゾイル化したピペラジン誘導体とカップリングする。代表的な条件の中には、メタノール性またはエタノール性の水酸化ナトリウムを用い、次いで様々なモル濃度の塩酸水（好ましくは１Ｍ ＨＣｌ）で注意深く酸性にすることがある。該酸性化は、好適な条件として上述した多くの場合には用いない。水酸化リチウムまたは水酸化カリウムもまた用いることができ、水の量を変化させて該アルコールに加えることができる。プロパノールまたはブタノールもまた、溶媒として用いることができる。周囲温度で不十分なら、該溶媒の沸点までで昇温することもし得る。また、該加水分解は、トリトン(Triton)Ｂの存在下、ＣＨ2Ｃｌ2またはＴＨＦのような非極性溶媒中行い得る。−７８℃から該溶媒の沸点までの温度で行い得るが、−１０℃が好ましい。エステル加水分解の他の条件は、引例４１にリストされており、この引例およびエステル加水分解の条件の多くのいずれも、当該分野の平均的な技術の化学者によく知られている。
【００８９】
工程ＢおよびＣの別の方法
イミダゾリウム クロロアルミン酸塩
イオン性液体１−アルキル−３−アルキルイミダゾリウム クロロアルミン酸塩が、インドールおよびアザインドールのフリーデル−クラフツ型アシル化を促進するのに一般的に有用であることを我々は見出した。該イオン性液体は、１−アルキル−３−アルキルイミダゾリウムクロリドを塩化アルミニウムと室温で激しく攪拌して混ぜて調製する。１−アルキル−３−アルキルイミダゾリウムクロリドと塩化アルミニウムの１: ２または１: ３のモル比が好ましい。クロロオキソ酢酸メチルまたはクロロオキソ酢酸エチルでのアザインドールのアシル化のための特に有用なイミダゾリウムクロロアルミン酸塩は、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロロアルミン酸塩である。該反応は一般的には周囲温度で行い、該アザインドールグリオキシルエステルは単離され得る。より都合がいいのは、該グリオキシルエステルがインシトゥー周囲温度で反応時間を延長して（典型的には終夜）加水分解して、アミド形成のための対応するグリオキシル酸を得ることができることを我々は見出した（反応式１）。
【化１３】
Figure 2004522755
【００９０】
代表的な実験方法は以下のとおり：１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド（２当量；ＴＣＩから購入；窒素気流下質量測定）を窒素雰囲気下室温で乾燥器で乾燥した丸底フラスコ中攪拌し、塩化アルミニウム（６当量；アルドリッチから購入したアルゴン下パッケージした無水粉末のアンプル入りが好ましい；窒素気流下質量測定）を加えた。該混合物を液体を形成するまで激しく攪拌し、次いでアザインドール（１当量）を加えて均一な混合物が生ずるまで攪拌した。反応混合物にクロロオキソ酢酸エチルまたはクロロオキソ酢酸メチル（２当量）を滴下して加え、次いで室温で１６時間攪拌した。該時間が経過後、該混合物を氷水浴で冷却し、反応液を注意深く過剰の水を加えてクエンチした。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下乾燥して、該アザインドールグリオキシル酸化合物を得た。実施例の中には、３当量の１−エチル−３メチルイミダゾリウムクロリドおよびクロロオキソ酢酸が要求され得ることもある。
【００９１】
関連の引例：(1) Welton, T. Chem Rev. 1999, 99, 2071; (2) Surette, J. K. D.; Green, L.; Singer, R. D. Chem. Commun. 1996, 2753; (3) Saleh, R. Y. WO 0015594
【００９２】
工程Ｄ
反応式１の工程Ｃから得られる酸中間体４は、好ましくはＤＥＰＢＴ（３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（一般にはヒュニッヒ塩基として知られる）の存在下、アミンＡ（Ｃ＝Ｏ）ＷＨとカップリングして、アザインドールピペラジンジアミドを得る。ＤＥＰＢＴは文献２８（Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett., 1999, 1, 91-93）の方法に従い調製した。一般的にはＤＭＦまたはＴＨＦのような不活性な溶媒は用いられるが、他の非プロトン性溶媒は用いられ得る。本明細書で言及される基Ｗは
【化１４】
Figure 2004522755
である。
【００９３】
該アミド結合構築反応は、上述の好適な条件、後述のＥＤＣ条件、本明細書で記述する他のカップリング条件、または置換基Ｒ1〜Ｒ4の構築のに本明細書で後述するアミド結合構築のための条件またはカップリング試薬を適用することで、行い得る。いくつかの特定の無制限な実施例が本明細書にある。
【００９４】
モノ置換ピペラジン誘導体は、デサイらの文献［Desai et al, 文献27 (a), Adamczyk et al, 文献27 (b), Rossen et al, 文献27 (c), and Wang et al, 27 (d)］で記載された方法のようなよく確立された方法に従い調製され得る。
【００９５】
合成、修正および基：（Ｃ＝Ｏ）m−ＷＣ（Ｏ）−Ａの結合の別の方法は、PCT WO 00/71535に含まれる。
【００９６】
【化１５】
Figure 2004522755
反応式２に、先に反応式１で記載した変換のより特別の例を示す。中間体６〜１０は、反応式１の中間体１ａ〜５ａで記載のような方法で調製される。反応式２Ａは、反応式１および２に記載の変換の別の態様である。フェノール化合物の塩化物への変換（工程Ｓ，反応式２Ａ）は、レイマンらの文献［Reimann, E.; Wichmann, P.; Hoefner, G.; Sci. Pharm. 1996, 64 (3), 637-646; and Katritzky, A. R.; Rachwal, S.; Smith, T. P.; Steel, P. J.; J Heterocycl. Chem. 1995, 32 (3), 979-984］に記載の方法に従い行い得る。反応式２Ａの工程Ｔは、反応式１の工程Ａに記載のように行い得る。該ブロモ中間体は次いで、反応式２Ａの工程Ｕに示したように、アルコキシ、クロロ、またはフルオロ中間体に変換され得る。反応式２Ａには、中間体６ｃまたは６−アザインドール系に４−メトキシ基を含む他のよく関連した化合物を調製する好適な方法が記載されている。工程Ｕが臭化物からアルコキシ誘導体への変換である場合、該変換は該臭化物と過剰のメトキシナトリウムを、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、およびシアン化銅（Ｉ）のような銅（Ｉ）塩でメタノール中反応して行い得る。温度は周囲温度から１７５℃の間の温度で行うことができるが、最も好ましくは約１１５℃または１００℃である。反応は、メタノールのような揮発物が逃げるのを防ぐように、圧力容器またはシールしたチューブ中行い得る。好ましい条件では、メタノール中メトキシドナトリウム（３当量）、反応触媒としてＣｕＢｒ（０．２〜３当量、好ましくは１当量以下）、および１１５℃の反応温度が用いられる。反応はシールしたチューブまたはシールした反応容器中行われる。該臭化物のアルコキシ誘導体への変換はまた、パルキらの文献［Palucki, M.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L.; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119 (14), 3395-3396; Yamato, T.; Komine, M.; Nagano, Y.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(3), 300-303; Rychnovsky, S. D.; Hwang, K.; J Org. Chem. 1994, 59 (18), 5414-5418］に記載の方法に従い行い得る。該臭化物のフルオロ誘導体への変換（工程Ｕ，反応式２Ａ）は、アンチピンらの文献［Antipin, I. S.; Vigalok, A. I.; Konovalov, A. I.; Zh. Org Khim. 1991, 27 (7), 1577-1577;および Uchibori, Y.; Umeno, M.; Seto, H.; Qian, Z.; Yoshioka, H.; Synlett. 1992, 4, 345-346］に従い行い得る。臭化物をクロロ誘導体（工程Ｕ， 反応式２Ａ）に変換することは、ギルバートらの文献［Gilbert, E. J.; Van Vranken, D. L.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118 (23), 5500-5501; Mongin, F.; Mongin, O.; Trecourt, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(37), 6695-6698; および O'Connor, K. J.; Burrows, C. J.; J Org. Chem. 1991, 56(3), 1344-1346］に記載された方法に従い行い得る。反応式２Ａの工程Ｖ、ＷおよびＸは、反応式１の工程Ｂ、Ｃ、およびＤに先述した方法に従いそれぞれ実施される。反応式２Ａの工程は、反応式２Ｂおよび反応式２Ｃに示したように異なる順序で実施し得る。
【化１６】
Figure 2004522755
【化１７】
Figure 2004522755
【化１８】
Figure 2004522755
【化１９】
Figure 2004522755
【００９７】
反応式３には、４−アザインドール誘導体１ｂ〜５ｂ、５−アザインドール誘導体１ｃ〜５ｃ、および７−アザインドール誘導体１ｄ〜５ｄの合成を示す。１ｂ〜５ｂ、１ｃ〜５ｃ、および１ｄ〜５ｄの合成に用いられる方法は、反応式１に記載されているような１ａ〜５ａの合成に記載されている同様の方法である。反応式３の目的のため、１ｂは２ｂ〜５ｂを合成するのに用いられ、１ｃは２ｃ〜５ｃを、１ｄは２ｄ〜５ｄを提供することは理解されているところである。
【００９８】
アザインドールと基Ｗとの間に単一のカルボニルが存在するような化合物は、ケラレブらの文献［Kelarev, V. I.; Gasanov, S. Sh.; Karakhanov, R. A.; Polivin, Yu. N.; Kuatbekova, K. P.; Panina, M. E.; Zh. Org. Khim 1992, 28(12), 2561-2568］の方法で調製され得る。この方法において、アザインドール化合物は、ピリジン中トリクロロアセチルクロリドと反応し、次いでメタノール中のＫＯＨと反応して、反応式４に示す３−カルボメトキシアザインドール化合物を得て、これを次いで加水分解して酸化合物を得て、ＨＷ（Ｃ＝Ｏ）Ａを含む一連とカップリングを行い、式Ｉの化合物（式中単一のカルボニルはアザインドール部位および基Ｗと連結する）が得られる。
【化２０】
Figure 2004522755
【００９９】
工程Ｂ〜Ｄにアウトラインを示した一連を実施する別法（反応式５に示す）には、文献に記載された方法でまたは市販品から得られる化合物１１のようなアザインドール化合物をＭｅＭｇＩおよびＺｎＣｌ2で処理し、続いてＴＨＦまたはＥｔ2Ｏのいずれか中、ＣｌＣＯＣＯＣｌ（シュウ酸クロリド）を加えて、グリオキシルクロリドアザインドール１２ａおよびアシルクロリドアザインドール１２ｂの混合物を得ることが含まれる。生じたグリオキシルクロリドアザインドールおよびアシルクロリドアザインドールの混合物を次いで、モノ−ベンゾイル化したピペラジン誘導体と塩基性条件下カップリングして、化合物１３ａおよび１３ｂの混合物として工程Ｄの生成物（１または２個のカルボニル基が該アザインドールと基Ｗと連結する）が得られる。当該分野でよく知られたクロマトグラフィ方法での分離で、ピュアな１３ａおよび１３ｂが得られる。この一連は、以下の反応式５にまとめられている。
【化２１】
Figure 2004522755
【０１００】
【化２２】
Figure 2004522755
反応式６には、置換基Ａを修飾する一般方法を示している。先述の条件を用い、Ｈ−Ｗ−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕ（Ｗは反応式１、工程Ｄにある）をカップリングして、Ｂｏｃ保護した中間体１５が得られる。中間体１５は次いで、ＣＨ2Ｃｌ2、ジオキサン、またはアニソールのような標準的な溶媒または添加物を用い、−７８℃から１００℃の間の温度で、ＴＨＦ、塩酸またはギ酸のような酸で処理して脱保護される。塩酸水または過塩素酸のような別の酸もまた、脱保護に用いられる。また、ＣｂｚまたはＴＲＯＣのようなＷ上の他の窒素保護基は利用され、水素化反応または亜鉛での処理でそれぞれ除去され得る。フェニルジメチルシリルのような安定なシリル保護基も、Ｗ上の窒素保護基として用いることができ、テトラブチルアンモニウムフルオリドのようなフルオリド源で除去され得る。最終的に、該フリーなアミンは、基Ｗに結合するのに用いられる条件または位置Ｒ1〜Ｒ4でアミドを形成するために以下で示すような標準的なアミン−酸カップリング条件を用いて、酸Ａ−Ｃ（Ｏ）ＯＨとカップリングして、化合物１６が得られる。
【０１０１】
本発明の化合物を調製するのに有用な官能基化したアザインドール化合物を調製するためのまたはアザインドール化合物の官能基性を転換するための一般的な方法のいくつかの特別の例を、以下の実施目的のセクションに示す。本発明は置換された４、５、６、および７−アザインドールをカバーするもので、以下に示した方法は上述の一連のすべてに適用され得るが、一方で以下に示した他の方法は１以上に特異的であることは理解される。当該分野の当業者は、特に明確でない場合、この区別がつけられる。多くの方法はすべてのこの一連に適用され、特に官能基の導入または転換に適用される。例えば、本発明の更なる官能基を導入する一般的な方法には、ハライド（例えば、ブロモ、クロロ、またはヨード）、アルデヒド、シアノ、またはカルボキシ基を、該アザインドールに位置付けまたは導入し、該官能基を目的の化合物に変換することがある。特に、該環上の置換したヘテロアリール、アリール、およびアミド基への変換は、特に興味がある。
【０１０２】
アザインドール環の官能基化の一般ルートは、反応式７、８および９に示されている。反応式７に示されているように、アザインドール化合物１７は、アセトンまたはＤＭＦ中、ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）を用いて、対応するＮ−オキシ誘導体１８に酸化され得る（式１、Harada et al, 文献29 および Antonini et al, 文献34）。該Ｎ−オキシド１８は、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）（式２、Schneller et al, 文献30）、テトラメチルアンモニウムフルオリド（Ｍｅ4ＮＦ）（式３）、グリニャール試薬ＲＭｇＸ（Ｒ＝アルキルまたはアリール，Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）（式４、Shiotani et al, 文献31）、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）（式５、Minakata et al, 文献３２）またはＡｃ2Ｏ（式６、Klemm et al, 文献33）のようなよく報告されている試薬を用いて、様々に置換されたアザインドール誘導体に変換され得る。かかる条件下、（化合物１９における）塩素、（化合物２０における）フッ素、（化合物２２における）ニトリル、（化合物２１における）アルキル、（化合物２１における）芳香族基または（化合物２４における）ヒドロキシル基は、ピリジン環に導入され得る。アザインドールＮ−オキシドのニトロ化は、反応式８（式７、Antonini et al，文献３４）に示すように、アザインドール環へのニトロ基の導入をもたらす。ニトロ基は続いて様々な求核剤（例えば、ＯＲ、ＮＲ1Ｒ2またはＳＲ）とよく確立された化学的手法（式８， Regnouf De Vains et al，文献３５（a），Miura et al，文献３５（b），Profft et al，文献３５（c））で置換され得る。生じたＮ−オキシド２６は、容易に三塩化リン（ＰＣｌ3）を用いて還元されて、対応するアザインドール２８になる（式９，Antonini et al，文献３４ および Nesi et al，文献３６）。同様に、ニトロ−置換 Ｎ−オキシド２５は、三塩化リン（ＰＣｌ3）を用いて還元されて、アザインドール化合物２８となり得る（式１０）。化合物２８のニトロ基は異なる還元条件を注意深く選択して還元されて、化合物２９におけるようにヒドロキシルアミン（ＮＨＯＨ）（式１１，Walser et al，文献３７（a） および Barker et al，文献３７（b））または化合物３０におけるようにアミノ基（ＮＨ2）（式１２，Nesi et al，文献３６ および Ayyangar et al，文献３８）となり得る。
【化２３】
Figure 2004522755
【化２４】
Figure 2004522755
【０１０３】
アザインドール誘導体の１位の窒素原子のアルキル化は、文献（Mahadevan et al，文献３９）に記載の方法に従い、塩基としてＮａＨ、溶媒としてＤＭＦおよびアルキル化剤としてアルキルハライドまたはスルホン酸エステルを用いて実施できる（反応式９）。
【化２５】
Figure 2004522755
【０１０４】
上述のアザインドール環を置換する一般ルートにおいて、多様な置換基を組み込んだアザインドールを得るため、核プロセスは繰り返し適用でき、これらのプロセスの組み合わせはできる。かかるプロセスの適用で、式Ｉの別の化合物が得られる。
【０１０５】
【化２６】
Figure 2004522755
４、５、および／または７−置換アザインドールの有用な前駆体である４−アミノアザインドール化合物の合成は、上述の反応式１０に示してある。３，５−ジニトロ−４−メチルピリジンである化合物３２の合成は、以下の２つの引例［Achremowiczet. al.: Achremowicz, Lucjan. Pr. Nauk. Inst. Chem. Org. Fiz. Politech. Wroclaw. 1982, 23, 3-128; Achremowicz, Lucjan. Synthesis 1975, 10, 653-4］に記載されている。反応式１０の最初の工程において、バッチョ−レイングルーバー（Batcho−Leimgruber）前駆体を形成するための条件下、不活性な溶媒中または無溶媒で、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応で、見てのとおりの環化前駆体３３が得られる。該工程は示したようになると予想されるが、該ピリジンは、ＭＣＰＢＡのような過酸またはメタ−トリフルオロメチル若しくはメタ−ニトロ過安息香酸のようなより強い酸化剤を用いる反応に先立って、Ｎ−オキシド化合物へ酸化され得る。反応式１０の第二の工程において、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、またはＥｔＯＡｃのような溶媒中、Ｐｄ／Ｃで水素化して、該ニトロ基を還元し、環化した生成物３４が得られる。まら、該還元は、二塩化スズとＨＣｌを用いて、ラネイニッケルまたは他の触媒での水素化、または本明細書で他に記載したニトロ還元の他の方法を用いて、行い得る。
【０１０６】
該アミノインドール３４は、まさに例えば、該アミノ基をジアゾ化、次いでジアゾニウム塩のフルオリド、クロリドまたはアルコキシ基への変換を経由して、式Ｉの化合物へ変換し得る。反応式１７および１８に記載されたかかる変換のディスカッションを参照。アミノ部位を目的の官能基への変換し、次いで続く上述の標準的な方法でオキソアセトピペラジン部位を導入し得る。該アザインドール化合物の５または７−置換は、６位でＮ−オキシド形成、続くクロロ体への変換（例えば、クロロホルム中のＰＯＣｌ3、無水酢酸続くＤＭＦ中のＰＯＣｌ3、またはＤＭＦ中のＴｓＣｌのような条件を経由して行う）から生じ得る。これらおよび他の条件の文献の引例は、本明細書の後の反応式のいくつかに示されている。４−ブロモ−７−ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ−４−アザインドールの合成は、以下に記述されており、これは４および／または７―置換―６―アザインドールの有用な前駆体である。
【０１０７】
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−ニトロピリジンである化合物３５は、以下の引例に記載のように実施され得る［Betageri, R.; Beaulieu, P. L. ; Llinas-Brunet, M ; Ferland, J. M. ; Cardozo, M.; Moss, N. ; Patel, U. ; Proudfoot, J. R. PCT Int. Appl. WO 9931066, 1999］。中間体３６は、反応式１０の工程１に記載の方法に従い、化合物３５から調製される。ＰＧは任意のヒドロキシの保護基（例えば、トリアリルシリルなど）である。中間体３７は次いで、臭化物の存在下、該ニトロ基の選択的還元、続く反応式１０の第二工程に記載の環化反応によって、化合物３６から調製される。触媒量のテトラブチルアンモニウムブロミドを含んだＤＭＦ中のＦｅ（ＯＨ）2も、該ニトロ基の還元に利用され得る。該臭化物は次いでフルオリドアニオンを用いての置換または他の置換基への置換を経由して、フッ化物に変換され得る。該化合物は次いで、上述のように式Ｉの化合物へ変換される。
【化２７】
Figure 2004522755
【０１０８】
置換された６−アザインドール化合物を調製する別法は、反応式１２および１３で以下に示す。以下に示したルートのわずかな修正が可能であることは、認識されるべきである。例えば、該アザインドール化合物の芳香化に先立ち、アザインドールの５員環になるであろう３位のアシル化反応は、より高収率で得るために実施され得る。パラ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）に加えて、ベンジル基は一連を通じて用いられ、ＤＤＱが最適でなければ酸化剤としてベンゼン中ＴｓＯＨ、ｐ−クロラニル（Chloranil）を用いて、アザインドールを形成する間に除くことができる。ベンジル中間体３８はジーグラーらの文献［Ziegler et al. in J. Am. Chem. Soc. 1973, 95 (22), 7458］に記載されている。化合物３８の化合物４０への変換は、文献［Heterocycles 1984, 22, 2313］に記載の変換に類似している。
【化２８】
Figure 2004522755
【０１０９】
反応式１３には、式Ｉの化合物を最終的に提供する中間体４０の様々な変換が記載されている。４位における（反応式１３のＲ2位）フェニル部位の他の置換基への転換は、以下の方法で実施し得る：１）酸化銀とＭｅＩ、またはジアゾメタンによるフェニルのメトキシ基への転換；２）ＣＨ2Ｃｌ2中の触媒量のＺｎＣｌ2、およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンまたはＰＣｌ5およびＰＯＣｌ3を一緒に用いて、フェノール性ヒドロキシ基をクロロに転換；３）文献［Org. Prep. Proc. Int. 1992, 24 (1), 55-57］のように、ジエチルアミン−ＳＦ3を用い、フェノール性ヒドロキシ基をフルオロに転換。文献［EP 427603, 1991]に記載のクロロホルメートおよびＨＦを用いた方法も有用である。他の変換は可能である。例えば、該フェノールは標準的な方法でトリフレートに変換され、本明細書に後述するカップリング化学に用い得る。
【化２９】
Figure 2004522755
１） ケトンのアルキル化でＲ3の導入
２） ＤＤＱ酸化してアザインドールの形成
３） フェノール（Ｒ2＝ＯＨ）のメチルエーテル、またはフルオロ、クロロなどへの変換
４） Ｃ−７に結合する基を用いてＲ4での官能基化またはＮ−オキシドの形成およびＰＯＣｌ3のＲ4＝クロロの形成
５） 上述のように式Ｉの化合物への転換
【０１１０】
工程Ｅ．
反応式１４には、アザインドール化合物４１（Ｒ2＝Ｈ）のニトロ化を示す。該アザインドールのニトロ化の多くの条件が有効であり、文献に記載されている。バッケらの方法［Bakke, J. M.; Ranes, E.; Synthesis 1997, 3, 281-283］に従い、ニトロメタン中のＮ2Ｏ5、続く亜硫酸水素ナトリウム水が用いられ得る。酢酸中の硝酸もまた、キムラらの文献［Kimura, H.; Yotsuya, S.; Yuki, S.; Sugi, H.; Shigehara, I. ; Haga, T.; Chem. Pharm. Bull. 1995, 43 (10), 1696-1700］に記載のように用いられ得る。硫酸、続く硝酸は、ルエフェナハットらの文献［Ruefenacht, K.; Kristinsson, H. ; Mattern, G.; Helv Chim Acta 1976, 59, 1593］に記載のように用いられ得る。コームベスらの文献［Coombes, R. G.; Russell, L. W.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1974, 1751］では、ニトロ化にチタニウム基質の試薬系の使用が記載されている。該アザインドールのニトロ化の他の条件は、以下の引例に見出され得る：Lever, O. W. J.; Werblood, H. M.; Russell, R. K. ; Synth. Comm. 1993, 23 (9), 1315-1320; Wozniak, M.; Van Der Plas, H. C. ; J. Heterocycl Chem. 1978, 15, 731。
【化３０】
Figure 2004522755
【０１１１】
【化３１】
Figure 2004522755
工程Ｆ．
上述の反応式１５の工程Ｆに示すように、クロリド、ブロミド、イオディド、トリフレート、またはホスホネートを含む置換されたアザインドールは、ボロネート（スズキタイプの反応）またはスタンナンとカップリング反応して、置換されたアザインドールが得られる。スタンナンおよびボロネートは、標準的な文献の方法により、または本明細書の実験項に記載のように調製される。置換されたインドールは金属を介するカップリングをして、式Ｉの化合物（式中、Ｒ4は例えば、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ脂環である）が得られる。該ブロモアザインドール中間体（またはアザインドールのトリフレートまたはイオジド）は反応式１５に示されるように、ヘテロアリールスタンナンとスチル−タイプのカップリングを行い得る。この反応の条件は当該技術分野でよく知られており、以下に3つの引例を示す：a) Farina, V.; Roth, G. P. Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met.-Org. Chem. 1996, 5, 1-53. b) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. The Stille reaction; Org. React. (N. Y.) 1997, 50, 1-652. および c) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524。一般的なカップリング条件の他の引例も、リチャードらの引例［Richard C. Larock Comprehensive Organic Transformations 2nd Ed. 1999, John Wiley and Sons New York］にある。これらの引例のすべては、反応式１５およびその特定の態様で提供される特定の例に加えて、当業者が自由に用いれる多くの条件を提供するものである。インドールスタンナン化合物が、ヘテロ環またはアリールのハライドまたはトリフレートと結合して、式Ｉの化合物を構築し得ることもよく認識し得るところである。トリフレート、ブロモ、またはクロロアザインドール中間体と適当なボロネートとの間のスズキカップリング［Norio Miyaura and Akiro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, 2457］も用いることができ、特定の例のいくつかはこの明細書に含まれる。クロロアザインドール中間体の間でのスタンナンおよびボロネートのパラジウムで触媒されたカップリングも実施可能で、本発明として広く利用されている。クロロアザインドール化合物とスタンナンのカップリングの好ましい方法は、ジオキサンを用い、化学量論または過剰のスズ試薬（５当量まで）を用い、１１０〜１２０℃で５〜１５時間加熱したジオキサン中の０.１〜１当量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を用いることである。ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、またはベンゼンのような他の溶媒は用いることができる。クロロアザインドールとボロネートとのスズキカップリングの好ましい方法は、溶媒としてＤＭＦ：水（１：１）、塩基として炭酸カリウム（２当量）、化学量論または過剰のホウ素試薬（５当量まで）、１１０〜１２０℃で５〜１５時間加熱した０.１〜１当量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を用いることである。もし標準的な条件でできないなら、新たに特殊化した触媒および条件を用い得る。アリールおよびヘテロアリールクロリドとのカップリングに有用な触媒について記載されているいくつかの引例（およびその中の引例）は、以下がある：Littke, A. F.; Dai, C.; Fu, G. C. J Am. Chem. Soc. 2000, 122 (17), 4020-4028; Varma, R. S.; Nicker, K. P. Tetrahedron Lett. 1999, 40 (3), 439-442; Wallow, T. I.; Novak, B. M. J : Org Chem. 1994, 59 (17), 5034-7; Buchwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikawa, K. ; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J PCT Int. Appl. WO 0002887 2000; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38 (23), 3415; Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121 (41), 9550-9561; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(16), 2413-2416; Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1992, 12, 1315-1319; and Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1993, 8, 837-839。
【０１１２】
また、ボロネートまたはスタンナンを当該技術分野で公知方法を用いて、該アザインドール上に形成して、ハロゲンまたはトリフレートであるアリールまたはヘテロアリールを用いた逆の方法でカップリングを行ってもよい。
【０１１３】
公知のボロネートまたはスタンナン試薬は、市販品から購入するか開示された情報に従って調製され得る。スズ試薬またはボロネート試薬の調製の別の実施例は、実験の項に含まれている。
【０１１４】
新規なスタンナン試薬は、以下のルートの１つから調製され得る。
【化３２】
Figure 2004522755
【化３３】
Figure 2004522755
【化３４】
Figure 2004522755
【化３５】
Figure 2004522755
【化３６】
Figure 2004522755
ボロネート試薬は、文献７１に記載のように調製される。リチウムまたはグリニャール試薬とホウ酸トリアルキルエステルとの反応でボロネートが作られる。また、アルコキシジボロンまたはアルキルジボロン試薬のアリールまたはヘテロアリールハライドとのパラジウムで触媒されたカップリングで、スズキ−タイプのカップリングに用いるホウ素試薬が得られ得る。ハライド化合物と（ＭｅＯ）ＢＢ（ＯＭｅ）2とのカップリングのいくつかの実施例条件は、ＴＬＣまたはＨＰＬＣ分析で追跡して反応が完了するまで、８０℃でＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、ＫＯＡｃ、ＤＭＳＯを利用する。
【０１１５】
関連する実施例は、以下の実験の項に示す。
【０１１６】
アリールまたはヘテロアリール有機金属試薬の、ヘテロ環に含まれるα−クロロ窒素またはヘテロ環に含まれる窒素のＮ−オキシドへの直接の付加の方法は公知であり、該アザインドールに適用される。いくつかの例は文献［Shiotani et. Al. J : Heterocyclic Chem. 1997, 34 (3), 901-907; Fourmigue et. al. J Org. Chem. 1991, 56 (16), 4858-4864］にある。
【０１１７】
【化３７】
Figure 2004522755
グリルモアらの方法［Gilmore et. Al. Synlett 1992, 79-80］から改作される方法に用いられる鍵となる中間体４３の調製は、上記の反応式１６に示してある。該アルデヒド置換基はわかりやすくするためＲ4にだけ示しているが、これは方法論的な制限として考えているものではない。該臭化物またはヨウ化物中間体は、適当な非プロトン性溶媒中金属−ハロゲン交換、続くジメチルホルムアミドとの反応によって、アルデヒド中間体４３に変換される。使用される代表的な塩基には、これらに限らないが、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム塩基、またはリチウム金属のような金属が含まれる。好ましい非プロトン性溶媒はＴＨＦである。一般的には該金属交換反応は、−７８℃で開始される。該反応は加温してもよく、金属交換反応は臭化物中間体の反応性に依存して完結される。該反応は次いで−７８℃に再冷却されて、ジメチルホルムアミドと反応（反応を加温すると反応が完結され得る）し、式Ｉの化合物を合成するアルデヒドが得られる。アルデヒドを導入し、式４３の中間体を形成する別の方法には、適当なブロモ、トリフルオロメタンスルホニル、またはスタンニルアザインドールの遷移金属触媒によるカルボニル化反応が含まれる。別法として、該アルデヒドは、インドリルアニオンまたはインドリルグリニャール試薬をホルムアルデヒドと反応させて、次いでＭｎＯ2またはＴＲＡＰ／ＮＭＯまたは他の適当な酸化剤で酸化して導入し、中間体４３を得ることができる。
【０１１８】
フクダらの文献［T. Fukuda et. al. Tetrahedron 1999, 55, 9151 および M. Iwao et. Al. Heterocycles 1992, 34 (5), 1031］に記載の方法論で、７位に置換基を有するインドール化合物を調製する方法が提供される。該フクダらに引例は、インドール窒素を２，２−ジエチルプロパノイル基で保護して、インドール化合物のＣ−７位を官能基化して、次いでＴＭＥＤＡ中のｓｅｃ−ＢｕＬｉで７―位を脱保護して、アニオンを得る方法を提供する。このアニオンは、ＤＭＦ、ホルムアルデヒド、または二酸化炭素でクエンチされて、アルデヒド、ベンジルアルコール、またはカルボン酸がそれぞれ得られ、該保護基はｔ−ブトキシド水で除去され得る。同様の変換が、インドール化合物のインドリンへの転換、Ｃ−７でのリチウム化、次いで上述のイワオの引例に記載されているような該インドール化合物への再酸化によって実施され得る。これらの生成物のいずれかの酸化レベルは、アルコール、アルデヒド、および酸基の転換がよく研究されているように、当該技術分野でよく知られている方法で調整され得る。シアノ基が容易にアルデヒドに変換され得ることもよく理解されていることである。ウェイアスタールらの文献［Weyerstahl, P.; Schlicht, V.; Liebigs Ann/Recl. 1997, l, 175-177］に用いられているようなヘキサン中のＤＩＢＡＬＨ、またはチャらの文献［Cha, J. S.; Chang, S. W.; Kwon, O. O. ; Kim, J. M.; Synlett. 1996, 2, 165-166］に用いられているＴＨＦ中のカテコララン(catecholalane) のような還元剤は、容易にこの転換を行い、化合物４４（反応式１６）のような中間体が得られる。該ニトリル化合物の合成方法は、この明細書で後述する。保護されたアルコール、アルデヒド、または酸基は、出発物質のアザインドールにおいて存在し、合成の工程を通じて、Ｒ1〜Ｒ4で目的の置換基に変換され得るまで、保護された形態で式Ｉの化合物に移っていく。例えば、ベンジルアルコールはベンジルエーテルまたはシリルエーテルまたは他のアルコール保護基として保護され、アルデヒドはアセタールとして行われ、酸はエステルまたはオルトエステルとして保護され、次いで脱保護が必要となれば文献の方法で行われ得る。
【０１１９】
【化３８】
Figure 2004522755
工程Ｇ．
反応式１７の工程１には、化合物４５のニトロ基の化合物４６のアミノ基への還元を示す。該アザインドール化合物の４位が示されているが、該化学は他のニトロ異性体に適用される。チウーラらの文献［Ciurla, H. ; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371］に記載の方法は、該ニトロ基をアミンに還元するのに、ヒドラジンラネイニッケルが用いられる。ロビンソンらの文献［Robinson, R. P.; DonahueO, K. M. ; Son, P. S.; Wagy, S. D. ; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33 (2), 287-293］には、該ニトロ基をアミンに還元するのに、水素化反応とラネイニッケルの使用が記載されている。同様の条件が、同じ変換としてニコライらの文献［Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M. ; J Heterocycl. Chem. 1994, 31 (1), 73-75］記載されている。以下の２つの引例には、ニトロ基をアミンに還元するのに用いられ得る試薬によるトリメチルシリル硫黄またはクロリドのいくつかについて記載されている[Hwu, J. R.; Wong, F. F.; Shiao, M. J.; J Org. Chem. 1992, 57 (19), 5254-5255; Shiao, M. J.; Lai, L. L.; Ku, W. S.; Lin, P. Y.; Hwu, J. R.; J Org. Chem. 1993, 58 (17), 4742-4744]。
【０１２０】
反応式１７の工程２には、アザインドール上のアミノ基の他の官能基性への転換の一般方法が記載されている。反応式１８にはまた、アミノアザインドール化合物の様々な中間体および式Ｉの化合物への変換が記載されている。
【０１２１】
該アザインドール（例えば、反応式１７の化合物４６）のいずれかの位置でのアミノ基は、クレムらの方法［Klemm, L. H.; Zell, R.; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773］により、亜硝酸ナトリウム、硫酸、および水を用いて水酸基に変換され得る。ブラドシャーらの文献［Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, H. K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357］には、該水酸基を常法またはミツノブ反応条件でアルキル化してエーテル化合物を得る方法が記載されている。該アミノ基はジアゾ化反応（亜硝酸ナトリウムおよび酸）およびメタノールでトラップして、直接メトキシ基へ変換される。
【０１２２】
該アザインドール（例えば、化合物４６）のアミノ基は、サンチェズの方法［Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D. ; J : Heterocycl. Chem. 1993, 30 (4), 855-859］により、ＨＰＦ6、ＮａＮＯ2、および水を用いてフルオロに変換され得る。該アミノ基をフルオロに転換する有用な他の方法は、ロッカらの文献［Rocca, P. ; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34 (18), 2937-2940 および Sanchez, J. P.; Rogowski, J. W.; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215］に記載されている。
【０１２３】
アザインドール化合物４６のアミノ基はまた、シウーラらの文献［Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371］に記載のジアゾ化反応およびクロリド置換反応で、またはラベグリアらの方法［Raveglia, L. F.; Giardina, G. A.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34 (2), 557-559］、またはミツモトらの方法［Matsumoto, J. I. ; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27 (3), 292］、またはリーらの方法［Lee, T. C.; Salemnick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608］で、クロリド体へ転換され得る。
【０１２４】
アザインドール化合物４６のアミノ基は、ラベグリアらの文献［Raveglia, L. F.; Giardina, G. A..; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34 (2), 557-559; Talik, T. ; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974, 293; および Abramovitch, R. A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765］に記載のようなジアゾ化反応およびブロミドによる置換反応によるブロミド体への変換もされ得る。
【０１２５】
【化３９】
Figure 2004522755
４−アミノ−４−アザインドールおよび７−メチル−４−アザインドールの調製は、マハデバンらの文献［Mahadevan, I. ; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29 (2), 359-67］に記載されている。４−アミノ−４−アザインドールのアミノ基は、４−アミノ化合物として反応式１７〜１８で上述されているように、または当該技術分野で公知の他の方法で、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、トリフレートに転換され得る。アセチル化または他の方法による７−メチル−４−アザインドール化合物のインドール窒素の保護、続く過マンガン酸カリウムまたはクロム酸による７−メチル基の酸化により、７−酸／４−Ｎ−オキシド体が得られる。後述のように、Ｎ−オキシドの還元で、Ｒ4位で様々な置換基を導入することとなる中間体を提供する。また、マハデバンらの文献［Mahadevan, I. ; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29 (2), 359-67］に記載のようにして調製した元の４−アザインドール化合物は、窒素で誘導体化されて、１−（２，２−ジエチルブタノイル）アザインドールを得て、次いでこれは、フクダらの文献［T. Fukuda et. Al. Tetrahedron 1999, 55, 9151-9162］に記載のようにＴＭＥＤＡ／ｓｅｃ−ＢｕＬｉを用いてリチウム化され、続いて上述のようにリチウム種が７−カルボン酸または７−ハロゲンに変換された。ＴＨＦ中ｔｅｒｔ−ブトキシド水を用いたＮ−アミドの加水分解は、まさに式Ｉの化合物に変換され得るフリーなＮＨインドールを精製する。７位を官能基化するのに用いられる化学もまた、５および６位インドール類に適応できる。
【０１２６】
反応式１９には、７−クロロ−４−アザインドール化合物５０の調製が示されており、これらは先述の化学（特にパラジウムで触媒されたスズおよび上述のホウ素によるカップリング方法論）によって式Ｉの化合物に転換され得る。クロロニトロインドール化合物４９は、市販品で購入可能かまたはデラージらの方法［Delarge, J.; Lapiere, C. L. Pharm. Acta Helv. 1975, 50 (6), 188-91］に従い、化合物４８から調製できる。
【化４０】
Figure 2004522755
【０１２７】
以下の反応式２０に、置換された４−アザインドール化合物の別の合成ルートを示す。３−アミノピロール５１は、反応してピロロピリジノン５２を得て、次いで還元してヒドロキシアザインドール化合物５３が得られた。記載されているピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物は、ブリットンらの方法［Britten, A. Z.; Griffiths, G. W. G. Chem. Ind. (London) 1973, 6, 278］に従い調製した。ヒドロキシアザインドール化合物５３は次いで該トリフレート体に転換され、さらに反応して式Ｉの化合物が得られる。
【化４１】
Figure 2004522755
【０１２８】
以下の引例には、式Ｉの化合物を構築するのに用いられ得る５−アザインドリンの７−ハロまたは７−カルボン酸、または７−アミド誘導体の合成について記載する：Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1983, 1, 58-62; Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982, 3, 356-60; Azimov, V. A.; Bychikhina, N. N.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1981, 12, 1648-53; Spivey, A. C.; Fekner, T.; Spey, S. E.; Adams, H. J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; Spivey, A. C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39 (48), 8919-8922。１−メチル−７−ブロモ−４−アザインドリンを調製するためのスピベイら（Spivey et al.）の文献（上記の２つの引例）に記載の方法は、以下の反応式２１に示す１−ベンジル−７−ブロモ−４−アザインドリン化合物を調製するのに用い得る。これはスチルまたはスズキカップリングに用いられて、化合物５５が得られ、そして脱保護および脱水素化されて化合物５６が得られる。他の有用なアザインドール中間体、例えば、シアノ誘導体５７および５８、およびアルデヒド誘導体５９および６０は、次いで次いでさらに式Ｉの化合物へ合成され得る。
【化４２】
Figure 2004522755
【０１２９】
また、７−官能基化した５−アザインドール誘導体は、４または６−アザインドールとして上述したフクダらの方法論［T. Fukuda et. al. Tetrahedron 1999, 55, 9151 および M. Iwao et. Al. Heterocycles 1992, 34 (5), 1031］を用いた官能基化で得られる。５−アザインドールの４または６位は、アザインドールＮ−オキシド化合物を用いて官能基化され得る。
【０１３０】
インドールのインドリンへの変換は、当該技術分野でよく知られており、ソメイらの文献［Somei, M.; Saida, Y.; Funamoto, T.; Ohta, T. Chem. Pharm. Bull. 1987, 35 (8), 3146-54; M. Iwao et. Al. Heterocycles 1992, 34 (5), 1031 ; および Akagi, M.; Ozaki, K. Heterocycles 1987, 26 (1), 61-4］に記載の方法に示すようにまたは方法で、実施し得る。
【０１３１】
【化４３】
Figure 2004522755
アザインドールオキソアセチルまたはオキソピペリジン化合物（カルボン酸を有する）の調製は、ニトリル、アルデヒド、またはアニオン前駆体から、加水分解、酸化、またはＣＯ2によるトラッピングによってそれぞれ実施され得る。反応式２２の工程１または以下の反応式の工程ａ１２に示すように、該ニトリル中間体６２を形成する１つの方法は、アザインドール環中ハライドのシアニド置換による。用いられるシアニド試薬はシアン化ナトリウム、または好ましくはシアン化銅またはシアン化亜鉛であり得る。該反応は、当該技術分野でよく知られた多くの溶媒中実施され得る。例えば、ＤＭＦはシアン化銅の場合用いられる。反応式２４の工程１を実施するのに有用な別の方法は、シアン化銅の方法が記載されたヤマグチらの方法［Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32 (5), 1517-1519］、シアン化カリウムを用いるユチロフらの方法［Yutilov, Y. M.; Svertilova, I. A.; Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8, 1071-1075］、およびＭｅＯＳ（Ｏ）2Ｆの存在下シアン化銅を用いるプラガーらの方法［Prager, R. H.; Tsopelas, C.; Heisler, T. ; Aust. J. Chem. 1991, 44 (2), 277-285］である。アザインドール化合物のクロリド体または好ましくはブロミド体は、シンレットらの文献［Synlett. 1998, 3, 243-244］に記載の方法でジオキサン中シアン化ナトリウムで置換され得る。また、ニッケルブロミド、亜鉛、およびトリフェニルホスフィンは、芳香族またはヘテロアリールクロリドを活性化して、Eur. Pat. Appl., 831083, 1998に記載の方法で、ＴＨＦまたは他の適当な溶媒中シアン化カリウムを経由して置換するのに用いられ得る。
【０１３２】
シアノ中間体６２のカルボン酸中間体６３への転換は、反応式２２の工程２または反応式２３の工程ａ１２に記載されている。ニトリルの酸への変換の多くの方法は、当該分野でよく知られており、用いられ得る。反応式２２の工程２の適当な条件または以下の中間体６５の中間体６６への転換は、水酸化カリウム、水、およびエタノールのようなアルコール水を用いる。一般的には、該反応は１〜１００時間加熱還流しなければならない。加水分解の他の方法は、以下の文献の方法が含まれる：Shiotani, S.; Taniguchi, K. ; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34 (2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50 (8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38 (2), 391-397; Macor, J. E.; Post, R.; Ryan, K. ; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29 (6), 1465-1467。
【０１３３】
酸中間体６６（反応式２３）は、次いで当該技術分野でよく知られる条件を用いてエステル化され得る。例えば、エーテル、ジオキサン、またはＴＨＦのような不活性な溶媒中、該酸化合物をジアゾメタンで反応させて、該メチルエステルを得る。中間体６７は次いで、反応式２に記載の方法に従い、中間体６８に変換され得る。中間体６８は次いで、加水分解して中間体６９が得られる。
【化４４】
Figure 2004522755
【０１３４】
反応式２４の工程ａ１３に示すように、インドールオキソアセチルピペラジン−７−カルボン酸化合物６９の別の調製は、対応する７−カルボキサルデヒド化合物７０の酸化で実施される。多くの酸化剤はアルデヒドを酸に転換するのに安定であり、これらの多くは標準的な有機化学のテキスト（例えば、Larock, Richard C., Comprehensive organic transformations : a guide to functional group preparations 2nd ed. New York: Wiley-VCH, 1999）に記載されている。好ましい方法は、〜２５℃または還流するほどの高温で、メタノール水または無水メタノールのような溶媒中の硝酸銀または酸化銀の使用である。反応は一般的には１〜４８時間行い、一般的にはＴＬＣまたはＬＣ／ＭＳでモニターして生成物が出発物質に完全に変換するまで行った。また、ＫＭｎＯ4またはＣｒＯ3／Ｈ2ＳＯ4も用いられ得る。
【化４５】
Figure 2004522755
【０１３５】
反応式２５は、アルデヒド中間体７０ａを酸化してカルボン酸中間体６９ａを提供する特異な例を示す。
【化４６】
Figure 2004522755
また、中間体６９は、反応式２６に示したような別の順序で実施される合成のニトリル方法で調製し得る。該ニトリル加水分解工程は、後に回して、該ニトリルで合成を進めて、上述のように加水分解してフリーな酸６９を得ることができる。
【化４７】
Figure 2004522755
【０１３６】
【化４８】
Figure 2004522755
工程Ｈ．
反応式２７の工程Ｈに示すようなニトリル体（例えば化合物７２）のアミド体（例えば化合物７３）への直接の転換は、シオタニらの文献［Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33 (4), 1051-1056 (硫酸水の使用を記述); Memoli, K. A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37 (21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem. 1994, 59 (8), 2004-2009; および El Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30 (3), 631-635］に記載のような条件を用いて実施し得る。
【０１３７】
工程Ｉ．
ＮＨ2に向けて：Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34 (2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K. ; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50 (8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38 (2), 391-397; Macor, J. E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29 (6), 1465-1467。
【０１３８】
工程Ｊ．
【化４９】
Figure 2004522755
以下の反応式（２８Ａ）に、公知の出発物質からの４−フルオロ−７−置換アザインドール化合物の調製の例を示す。バートリー(Bartoli)のインドール合成の引例を先に述べた。ニトリル、酸、アルデヒド、ヘテロ環およびアミドへの変換の条件もまた、この明細書に記載されている。
【化５０】
Figure 2004522755
【０１３９】
【化５１】
Figure 2004522755
工程ａ１６、ａ１７、およびａ１８は、式７３の化合物のような化合物を提供する反応式２８および２９に示されているような１0、２0および３0アミド結合形成の反応および条件を含む。
【０１４０】
アミド結合を形成する反応条件には、カルボン酸をアミド体［例えば、これらに限らないが、アシルハライド、カルボジイミドからのもの、アシルイミニウム塩、対称無水物、混合酸無水物（ホスホン酸／ホスフィン酸混合無水物を含む）、活性エステル（シリルエステル、メチルエステルおよびチオエステルを含む）、アシルカルボネート、アシルアジド、アシルスルホネートおよびアシロキシＮ−ホスホニウム塩］に活性化するための反応中間体を生成するいずれかの試薬が含まれる。アミンを有するインドールカルボン酸のアミドを形成する反応は、当該技術で記載されている標準的なアミド結合形成条件で媒介され得る。アミド結合形成のいくつかの例が、文献４１〜５３に挙げられているが、このリストに限らない。適応されるカルボン酸のアミンへのカップリング試薬のいくつかは、ＥＤＣ、ジイソプロピルカルボジイミドまたは他のカルボジイミド、ＰｙＢｏｐ（ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＢＴＵ）である。アザインドール−７−カルボン酸のアミドへの反応の特に有用な方法は、文献５３に記載のカップリング試薬のようなカルボニルイミダゾールの使用である。この反応の温度は、引例の文献より低くてよく、８０℃（または可能ならより低く）〜１５０℃またはより高温である。より特異な適用は反応式３０に記載されている。
【化５２】
Figure 2004522755
【０１４１】
以下の４つの一般方法はインドールカルボアミドの調製のより詳細な記述を提供し、これらの方法は式Ｉの化合物の合成に用いられた。
【０１４２】
方法１：
ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）に溶解した化合物６９のような酸中間体（１当量，０.４８ ｍｍｏｌ）、適当なアミン（４当量）およびＤＭＡＰ（５８ｍｇ， ０.４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（９０ ｍｇ，０.４７ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１２時間振とうし、次いで減圧留去した。該残渣をＭｅＯＨに溶かし、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ精製を行った。
【０１４３】
方法２：
適当なアミン（４当量）およびＨＯＢＴ（１６ ｍｇ， ０.１２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.５ ｍＬ）中の混合物に、化合物６９のような酸中間体（２５ ｍｇ， ０.０６ ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（５０μｌ， ０.４５ ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣ（２３ ｍｇ， ０.１２ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間振とうした。揮発物を減圧留去し、次いで該残渣をメタノールに溶かし、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ精製を行った。
【０１４４】
方法３：
化合物６９のような酸中間体（０.０４７ ｍｍｏｌ）、アミン（４当量）およびＤＥＰＢＴ（文献［Li, H.; Jiang, X. Ye, Y.; Fan, C.; Todd, R.; Goodman, M. Organic Letters 1999, 1, 91］に従い調製；２１ ｍｇ，０.０７１ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０.５ ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（０.０３ ｍＬ， ０.２２ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１２時間振とうし、次いでＭｅＯＨ（２ ｍＬ）で希釈し、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０１４５】
方法４：
化合物６９のような酸中間体（０.０４７ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（８.５ ｍｇ，０.０５２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気下加熱還流した。２.５時間後、アミン（０.０５２ｍｍｏｌ）を加え、加熱を続けた。さらに３〜２０時間還流した後、該反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、式Ｉの化合物を得た。
【０１４６】
さらに、該カルボン酸は、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、またはＣＨ2Ｃｌ2のような溶媒中、塩化チオニル（ニートまたは不活性な溶媒）またはシュウ酸クロリドのような試薬を用いて、酸クロリドに転換し得る。該アミドはまた、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、またはＣＨ2Ｃｌ2のような不活性な溶媒中、該酸クロリドを過剰のアンモニア、１級、または２級アミンと反応させるか、またはトリエチルアミンのような３級アミンまたはピリジン若しくは２，６−ルチジンのような塩基の存在下、化学量論の量のアミンと反応させて形成し得る。また、該酸クロリドは、塩基性条件下（通常、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、水およびあるいはジオキサン若しくはＴＨＦのような混和性の共溶媒を含む混合溶媒中、アミン化合物と反応し得る。反応式２５Ｂに、酸クロリドの代表的な調製および式Ｉのアミド化合物への誘導体化が記載されている。さらに、該カルボン酸は、エステル（好ましくはメチルまたはエチルエステル）へ転換し、次いでアミン化合物と反応し得る。該エステルは、当該技術分野でよく知られた標準的な条件を用いて、ジアゾメタンまたはトリメチルシリルジアゾメタンで反応して形成され得る。これらまたは他のエステル形成反応の文献および方法は、文献５２または５４に見出し得る。
【０１４７】
酸化合物からアミド化合物を形成する別の文献は以下である：Norman, M. H.; Navas, F. III ; Thompson, J. B.; Rigdon, G. C. ; J. Med. Chem. 1996, 39 (24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K. C.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26 (4), 429-438; Romero, D. L.; Morge, R. A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K. M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37 (7), 999-1014; Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33 (7), 679-682。
【０１４８】
【化５３】
Figure 2004522755
反応式３１には、クロロニトロアザインドール化合物における合成的な変換が示されている。反応式３１の工程Ｆ−１は、以下の方法に従い、実施し得る：Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I. ; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32 (5), 1517-1519; Yutilov, Y. M.; Svertilova, I. A.; Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8, 1071-1075; および Prager, R. H. ; Tsopelas, C.; Heisler, T.; Aust. J. Chem. 1991, 44 (2), 277-285。反応式３１の工程Ｆ−２は、以下の方法に従い、実施し得る：Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371; Robinson, R. P.; Donahue, K. M.; Son, P. S.; Wagy, S. D.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33 (2), 287-293; Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M.; J ; Heterocycl. Chem. 1994, 31 (1), 73-75; Hwu, J. R.; Wong, F. F. ; Shiao, M.-J.; J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254-5255; Shiao, M.-J.; Lai, L.-L.; Ku, W.-S.; Lin, P.-Y.; Hwu, J. R.; J. Org. Chem. 1993, 58 (17), 4742-4744。
【０１４９】
アルコキシまたはアリールオキシ置換基のアザインドール（反応式３１の工程Ｇ、Ｒ2はアルコキシまたはアリールオキシ）への導入は、文献［Klemm, L. H.; Zell, R. ; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773; Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, H. K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357; および Hodgson, H. H.; Foster, C. K. ; J. Chem. Soc. 1942, 581］に記載の方法で実施し得る。
【０１５０】
フッ素置換基のアザインドール（反応式３１の工程Ｇ）への導入は、文献［Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30 (4), 855-859; Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34 (18), 2937-2940; および Sanchez, J. P.; Rogowski, J. W.; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215］に記載の方法で実施し得る。
【０１５１】
塩素置換基のアザインドール（反応式３１の工程Ｇ）への導入は、文献［Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371; Raveglia, L. F.; GiardinaI, G. A. M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34 (2), 557-559; Matsumoto, J. I.; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H. ; J. Med. Chem. 1984, 27 (3), 292; Lee, T.-C.; Salemnick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608］に記載の方法で実施し得る。
【０１５２】
臭素置換基のアザインドール（反応式３１の工程Ｇ）への導入は、文献［Raveglia, L. F.; Giardina, G. A. M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34 (2), 557-559; Talik, T. ; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974,293; Abramovitch, R. A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765］に記載の方法で実施し得る。
【０１５３】
ヘテロ環化合物が、アルデヒド、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミドカルボン酸ハライド、またはシアノ部分から調製され、ブロミドまたは他の脱離基（例えば、トリフレート、メシレート、クロリド、イオジド、またはホスホネート）によって置換された他の炭素と結合し得ることは、当該技術分野でよく知られている。上述のカルボン酸中間体６９、ブロモ中間体７６、またはアルデヒド中間体７０によって典型化している中間体から、かかる中間体を調製する方法は、一般的な化学の当業者に公知である。構築されるヘテロ環の方法またはタイプは、化学文献に記載されている。かかるヘテロ環およびその構築を見出すための代表的な文献のいくつかは、文献５５〜６７に含まれているが、これらに限ると解釈されない。しかしながら、これらの文献の考察では、多くの多様な方法が様々に置換したヘテロ環を合成するのに有効であり、これらが式Ｉの化合物を調製するのに適用可能であるということは当業者には明らかである。当該技術によく精通した化学者は、従前の電子データベース［例えば、Scifinder（American Chemical Society），Crossfire（Beilstein），Theilheimer，またはReaccs（MDS）］を用いて、反応または調製方法を調査することで、上述の出発物質からヘテロ環、アミド、オキシムまたは他の置換基を調製する多くの反応をまさに容易に、素早く、ルーチン的に見出し得る。かかる調査で同定した反応条件は、次いで本発明で想定し、カバーされた化合物すべてを生成する本明細書に記載された基質を用いて、使用し得る。アミド化合物の場合、市販のアミン化合物が本合成に用い得る。また、上述の調査プログラムは、公知のアミン化合物の調製方法または新規なアミン化合物の合成の方法の文献を探すのにも用いることができる。これらの方法は当業者によって実施され、抗ウイルス剤としての使用の式Ｉの化合物が提供される。
【０１５４】
以下の反応式３２の工程ａ１３に示したように、ブロモアザインドール中間体７６のような適当に置換したアザインドール化合物は、アリール基、ヘテロ環、またはビニルスタンナンと金属媒介によるカップリングをして、式Ｉの化合物（Ｒ5は例えば、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ脂環）が得られる。ブロモアザインドール中間体７６（またはアザインドールトリフレートまたはイオジド化合物）は、反応式３２の工程ａ１３に示すように、ヘテロアリールスタンナンとスチル型カップリングをし得る。この反応の条件は当該技術分野でよく知られており、文献５２と同様に文献６８〜７０は、反応式１４およびその特定の態様において示される特定の例に加えて多くの条件を提供する。該ブロモ中間体７６と適当なボロネートとの間のスズキカップリング（文献７１）も用いられ、いくつかの特定の例が本明細書に含まれる。
【化５４】
Figure 2004522755
【化５５】
Figure 2004522755
【０１５５】
反応式３４の工程 ａ１４に示したように、アルデヒド中間体７０は、多くの式Ｉの化合物を生成するのに用い得る。該アルデヒド基は置換基Ｒ1〜Ｒ5のいずれかの前駆体であり得るが、Ｒ5への変換は簡単に上記に記載されている。アルデヒド中間体７０は、本請求の範囲に記載されているような
【化５６】
Figure 2004522755
のように環に導入されて反応し、または非環式基に変換され得る。アルデヒド化合物７０は、トスミック(Tosmic)に基づく試薬で反応し、オキサゾールを生成し得る（例えば、文献４２および４３）。アルデヒド化合物７０は、アミン化合物よりトスミック(Tosmic)試薬と反応し、文献７２のようなイミダゾールを得るか、アルデヒド化合物７０は、ヒドロキシルアミンと反応して、後述のような式Ｉの化合物であるオキシム化合物が得られる。ＮＢＳ、次亜塩素酸ｔ−ブチル、または他の公知の試薬で該オキシム化合物を酸化して、アルキンまたは３−アルコキシビニルエステルと反応して様々な置換基のイソキサゾールが得られるＮ−オキシド化合物が得られる。塩基性条件下、アルデヒド中間体７０と、以下に示す公知の試薬７７（文献７０）との反応で、４−アミノトリチルオキサゾールが得られる。
【化５７】
Figure 2004522755
【０１５６】
トリチル基の除去で、４−アミノオキサゾールが得られ、これをアシル化、還元的アルキル化またはアルキル化反応またはヘテロ環形成反応して置換され得る。該トリチルは、モノメトキシトリチル、ＣＢＺ、ベンジル、または適当なシリル基のような別の保護基で、必要なら置き換え得る。文献７３はトリフルオロメチル部位を含むオキサゾール化合物の調製を示し、そこに記載される条件はそれらに付記したフルオロ化したメチル基を有するオキサゾール化合物の合成を示す。
【０１５７】
該アルデヒド化合物は、金属またはグリニャール（アルキル、アリール、またはヘテロアリール）とも反応して、２級アルコールを精製し得る。これらは有用であり、または例えば、ＴＰＡＰまたはＭｎＯ2またはＰＣＣでケトン体に酸化して式Ｉのケトン化合物が得られ、このケトン化合物は処置に用いられまたは金属試薬で反応して３級アルコールが得られ、またはエタノール性溶媒中ヒドロキシルアミン塩酸塩との反応でオキシム化合物へ変換され得る。また、アルデヒド化合物は、還元的アミノ化を経由してベンジルアミンに変換され得る。トスミック(Tosmic)試薬を用いるオキサゾール形成の例は、以下の反応式３５に示される。同じ反応は、他の位置およびまた５−および６−アザインドール類のアルデヒドで作用する。
【化５８】
Figure 2004522755
【０１５８】
反応式３６の工程ａ１５に、化合物６２のようなシアノ中間体が示されており、これはヘテロ環形成または有機金属試薬での反応で式Ｉの化合物へ直接転換される。
【化５９】
Figure 2004522755
【０１５９】
反応式３７には、式６５のシアノインドール中間体のシュウ酸クロリドによるアシル化で酸クロリド７９を得て、次いで塩基の存在下適当なアミン化合物とカップリングして化合物８０を得る方法を示す。
【化６０】
Figure 2004522755
【０１６０】
ニトリル中間体８０は、式８１のトリアゾール化合物に変換されて、次いでトリメチルシリルジアゾメタンでアルキル化して、式８２の化合物が得られる(反応式３８）。
【化６１】
Figure 2004522755
【０１６１】
アルキルハライドによるテトラゾールアルキル化は、反応式３９に示すようにアザインドールアシル化に先立って実施される。中間体６５はテトラゾール化合物８３に転換され、これをアルキル化して化合物８４が得られる。中間体８４は次いでアシル化して加水分解し、化合物８５を得て、アミド形成条件にして化合物８６を得る。テトラゾール化合物に付随する基は全く異なり、なお印象的な能力を示す。
【化６２】
Figure 2004522755
【０１６２】
反応式４０には、化合物８８のようなオキサジアゾールがヒドロキシルアミンをニトリル化合物８０に付加して、続いてホスゲンによる中間体８７の閉環で調製し得ることが示される。オキサゾール化合物８８のトリメチルシリルジアゾメタンによるアルキル化で、式８９の化合物が得られる。
【化６３】
Figure 2004522755
【０１６３】
化合物８０のような７−シアノインドールは、従来のピンナー(Pinner)の条件下、溶媒として１，４−ジオキサンを用いて、効果的にイミデートエステルに転換される。該イミデートエステルは窒素、酸素および硫黄の求核剤で反応して、Ｃ７−置換インドール、例えば、イミダゾリン、ベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、オサゾリン、オキサジアゾール、チアゾリン、トリアゾール、ピリミジンおよびアミジンなどが得られる。例えば、該イミデート化合物は、例えばジオキサン、ＴＨＦ、またはベンゼンのような不活性な溶媒中加熱して、アセチルヒドラジドと反応し（水性塩基またはアルコール系溶媒中の水性塩基は、場合により最終の脱水環化の効果を加える必要があり得る）、メチルトリアジン化合物を形成する。他のヒドラジンは用い得る。トリアジンもスタンニルトリアジンを４，５，６，または７−ブロモまたはクロロアザインドール化合物でカップリングして、導入され得る。これらの例は、これらのヘテロ環の多くの形成の例を与える。
【０１６４】
文献：
(1) Das, B. P.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1977, 20, 531.
(2) Czarny, A.; Wilson, W. D.; Boykin, D. W. J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1393.
(3) Francesconi, I.; Wilson, W. D.; Tanious, F. A.; Hall, J. E.; Bender, B. C.; Tidwell, R. R.; McCurdy, D.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1999, 42, 2260.
【０１６５】
反応式４１には、ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン酢酸のいずれかがアルデヒド中間体９０へ付加して式９１のオキシム化合物を得ることが示されている。
【化６４】
Figure 2004522755
【０１６６】
酸化合物は、反応式４２に示したようにＲ5のような対応する位置にある場合に、置換基Ｒ1〜Ｒ5としての前駆体であり得る。
【化６５】
Figure 2004522755
【化６６】
Figure 2004522755
【化６７】
Figure 2004522755
【０１６７】
化合物６９のような酸中間体は、多様な前駆体として用いられ、多くの置換化合物を生成し得る。該酸化合物は、文献７４により、ヒドラゾニルブロミド化合物、次いでピラゾール化合物に転換され得る。一般的なヘテロ環合成の方法の一つに、酸化合物を、標準的な方法を用いて酸クロリド体に転換し、ジアゾメタンで反応し、最終的にＨＢｒで反応させて、αブロモケトン化合物（文献７５）に変換することがある。該αブロモケトン化合物は、多くのヘテロ環化合物または他の式Ｉの化合物に変換することができるので、多くの式Ｉの異なる化合物を調製するのに用いられ得る。αアミノケトン化合物は該ブロミド化合物をアミン化合物で置換して調製し得る。また、αブロモケトンは、入手できないヘテロ環化合物を直接該アルデヒド化合物または酸化合物から調製するのに、用いられ得る。例えば、文献７６にあるハルトン(Hulton)の条件を用いて該αブロモケトンとの反応で、オキサゾール化合物が得られる。文献７７の方法を用いて該αブロモケトンを尿素と反応させると、２−アミノオキサゾール化合物が得られる。該ブロモケトンはまた、βケトエステル（文献７８〜８０）または他の方法を用いて、フラン化合物を生成するのに用いられ、βジカルボニル化合物からは文献８１のようにまたはハンシュ(Hantsch)の方法（文献８２）によりピロール化合物、文献の方法を用いた例によりチアゾール、イソキサゾールおよびイミダゾール（文献８３）が得られる。先述の酸クロリド化合物のＮ−メチル−Ｏ−メチル ヒドロキシルアミンとのカップリングで、アルキルリチウムまたはグリニャール試薬と反応してケトン化合物を生成するのに用いる「ワインレブ(Weinreb)アミド」が得られる。ワインレブ(Weinreb)アニオンのヒドロキシルアミンのジアニオンとの反応は、イソキサゾールを生成する（文献８４）。アセチレンリチウムまたは他のカルバニオンとの反応でアルキニルインドールケトンが生成する。このアルキニル中間体のジアゾメタンまたは他のジアゾ化合物との反応でピラゾール化合物が得られる（文献８５）。アジドまたはヒドロキシルアミンとの反応で、水の脱離後ヘテロ環が得られる。ニトリルオキシド化合物は該アルキニルケトンと反応して、イソキサゾールが得られる（文献８６）。当初の酸化合物を反応して、例えばシュウ酸クロリドまたは塩化チオニルまたはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素を用いて酸クロリド化合物を得ることで、上記で記載した有用な中間体が得られる。該酸クロリド化合物のαエステル置換イソシアニドと塩基との反応で、２−置換されたオキサゾールが得られる（文献８７）。これらは標準的な還元またはホフマン／クルチウス型の転位反応を用いて、アミン、アルコール、またはハライド化合物に転換され得る。
【０１６８】
反応式４３には、アザインドール化合物の３位にオキソアセチルピペラジン部位を導入する別の化学が記載されている。反応式４３の工程Ａ'''には、フリドマンらの文献［Frydman, B. ; Despuy, M. E.; Rapoport, H. ; J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 3530］に記載の条件を用いたホルムアルデヒドおよびジメチルアミンとの反応で、示したジメチルアミノ化合物が得られることが記載されている。
【０１６９】
工程Ｂ'''には、ミヤシタらの文献［Miyashita, K.; Kondoh, K.; Tsuchiya, K. ; Miyabe, H.; Imanishi, T.; Chem. Pharm. Bull. 1997, 45 (5), 932-935 または in Kawase, M. ; Sinhababu, A. K. ; Borchardt, R. T.; Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(11), 2939-2946］に記載の方法に従い、シアン化カリウムとの置換反応でシアノ誘導体が得られることが示されている。同じ変換はまた、ＴＭＳＣＮおよびテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて、イワオらの文献［Iwao, M.; Motoi, O. ; Tetrahedron Lett. 1995, 36 (33), 5929-5932］のように行い得る。シアン化ナトリウムも用い得る。
【化６８】
Figure 2004522755
【０１７０】
反応式４３の工程Ｃ'''には、該ニトリル化合物の水酸化ナトリウムおよびメタノールによる加水分解で、例えば、イワオらの文献［Iwao, M. ; Motoi, O. ; Tetrahedron Lett. 1995, 36 (33), 5929-5932］に記載の方法を用いて酸化合物が得られることが記載されている。ＮａＯＨまたはＫＯＨのいずれかを用いた他の塩基性加水分解条件がテシングらの文献［Thesing, J.; et al.; Chem. Ber. 1955, 88, 1295 および Geissman, T. A.; Armen, A.; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3916］に記載されている。同じ変換を行うためのニトリラーゼ酵素の使用が、クレンピアらの文献［Klempier N, de Raadt A, Griengl H, Heinisch G, J. Heterocycl. Chem., 1992 29, 93］に記載されており、適用し得る。
【０１７１】
反応式４３の工程Ｄ'''には、ハネシアンらの文献［Hanessian, S.; Wang, W.; Gai, Y.; Tetrahedron Lett. 1996, 37 (42), 7477-7480; Robinson, R. A.; Clark, J. S.; Holmes, A. B.; J. Am. Chem. Soc. 1993, 115 (22), 10400-10401 (KN(TMS)2 および次いで カンファースルホニルオキサジリジンまたは別のオキサジリジン; および Davis, F. A.; Reddy, R. T.; Reddy, R. E.; J. Org. Chem. 1992, 57 (24), 6387-6389］に記載のような方法で行い得るαヒドロキシ化が記載されている。
【０１７２】
反応式４３の工程Ｅ'''には、モハンドらの文献［Mohand, S. A.; Levina, A.; Muzart, J.; Synth. Comm. 1995, 25 (14), 2051-2059］に記載の方法に従ってでき得る、αヒドロキシエステル体のケトン体への酸化の方法が示されている。工程Ｅ'''の好ましい方法は、マらの文献［Ma, Z.; Bobbitt, J. M.; J. Org. Chem. 1991, 56 (21), 6110-6114］の方法で、これはパラトルエンスルホン酸の存在下、ＣＨ2Ｃｌ2のような溶媒中４−（ＮＨ−Ａｃ）−ＴＥＭＰＯを用いるものである。αヒドロキシエステル体のケトン体への酸化としてのコーソンらの文献［Corson, B. B.; Dodge, R. A.; Harris, S. A. ; Hazen, R. K.; Org. Synth. 1941, 1, 241］に記載の方法は、酸化剤としてＫＭｎＯ4が用いられる。αヒドロキシエステル体のケトン体への酸化の他の方法には、フナエウスらの文献［Hunaeus,; Zincke,; Ber. Dtsch Chem. Ges. 1877, 10, 1489; Acree,; Am. Chem. 1913, 50, 391 ; および Claisen,; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877, 10, 846］に記載の方法が含まれる。
【０１７３】
反応式４３の工程Ｆ'''には、本明細書で上述したように、そしてリーらの文献［Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett., 1999, 1, 91-93］に記載されている好適な方法で実施され得るカップリング反応が記されており、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、すなわちラセミ化を著しく防ぐ新たなカップリング試薬を用いるものである。
【０１７４】
【化６９】
Figure 2004522755
反応式４４には、反応式４３の工程Ｆ'''に記載のようなＨＷＣ（Ｏ）Ａの酸化合物へのカップリング、続く反応式４３の工程Ｄ'''のような水酸基化および反応式４３の工程Ｅ'''に記載の酸化によって、式Ｉの化合物の調製が記載されている。
【０１７５】
【化７０】
Figure 2004522755
反応式４５には、式Ｉのアミド化合物を得るのに用いる調製の方法が記載されている。工程Ｇ’はエステル加水分解、続くアミド形成（反応式４３の工程Ｆ'''に記載のような工程Ｈ’）を示す。反応式４５の工程Ｉ’には、スズキらの文献［Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997,53 (5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39 (8), 2170-2172; および Ohmato, T.; Koike, K.; Sakamoto, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 390］にある方法に従って行われるＮ−オキシド化合物の調製が記載されている。Ｎ−オキシド化合物のシアノ化は、スズキらの文献［Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K. ; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M. ; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53 (5), 1593-1606 および Suzuki, H.; Yokoyama, Y. ; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39 (8), 2170-2172］に従って行い得る反応式４５の工程Ｊ’に示している。該ニトリル体の酸化合物への加水分解は、例えばシオタニらの文献［Shiotani, S.; Tanigucchi, K. ; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33 (4), 1051-1056; Memoli, K. A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37 (21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K. ; Moberg, C.; J. Org. Chem. 1994, 59 (8), 2004-2009; および El Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30 (3), 631-635］の方法に従い、反応式４５の工程Ｋ’に記載されている。反応式４５の工程Ｌ’には、シオタニらの文献［Shiotani, S.; Taniguchi, K. ; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34 (2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K. ; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50 (8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38 (2), 391-397; および Macor, J. E.; Post, R.; Ryan, K. ; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29 (6), 1465-1467］に記載の方法に従って行い得る、式Ｉのアミド化合物のシアノ誘導体からの調製に利用され得る方法を記載する。反応式４５の工程Ｍ’には、ノーマンらの文献［Norman, M. H.; Navas, F. III ; Thompson, J. B.; Rigdon, G. C.; J. Med. Chem. 1996, 39 (24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K. C.; Org. Prep. Proced. Int. 1994, 26 (4), 429-438; Romero, D. L.; Morge, R. A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D. ; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K. M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014 および Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A. ; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33 (7), 679-682］に記載の方法に従い行われ得る、式Ｉのアミド化合物の酸誘導体からの調製に用いられ得る方法を示す。
【０１７６】
【化７１】
Figure 2004522755
反応式４６には、アザインドール酢酸誘導体の合成に用いられる方法が示されている。該アミン基の保護は、ジ炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで処理して、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基を導入することで実施され得る。次いでシュウ酸エステル部分の導入は、ヘワワサンらの文献［Hewawasam, P.; Meanwell, N. A.; Tetrahedron Lett. 1994, 35 (40), 7303-7306 (t-BuLi, または s-BuLi, THFを用いる); または Stanetty, P.; Koller, H. ; Mihovilovic, M. ; J. Org. Chem. 1992, 57 (25), 6833-6837 (t-BuLiを用いる)］に記載の方法に従い、反応式４６の工程Ａに示すように実施され得る。このようにして形成した中間体は、次いでフォイアストナーらの文献［Fuerstner, A.; Ernst, A.; Krause, H.; Ptock, A.; Tetrahedron 1996, 52 (21), 7329-7344 (TiCl3, Zn, DMEを用いる); or Fuerstner, A.; Hupperts, A.; J Am. Chem. Soc. 1995, 117 (16), 4468-4475 (using Zn, 過剰のTms-Cl, TiC13 (触媒量), MeCNを用いる)］の記載の方法に従い、環化して反応式４６の工程Ｂに示すようにアザインドール化合物を形成し得る。
【０１７７】
【化７２】
Figure 2004522755
反応式４７には、アザインドール酢酸誘導体を調製するのに用いら得る別の合成が記載されている。反応式４７の工程Ｃは、ハーデンらの文献［Harden, F. A.; Quinn, R. J.; Scammells, P. J.; J. Med. Chem. 1991, 34 (9), 2892-2898 (1. NaNO2, 濃HC1，2. SnCl2, 濃HC1(触媒量))の使用］に記載の方法を用いて実施され得る。典型的には、ＮａＮＯ2（１０当量）および基質（１.０当量）を０℃で０.２５〜１時間反応して、この反応混合物にＳｎＣｌ2（３.５当量）を加えた。また、デ・ロースらの文献［De Roos, K. B.; Salemink, C. A.; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1971, 90, 1181 (NaNO2, AcOH, H2Oの使用)］に記載の方法も用い得る。このように形成した中間体は、反応式４７の工程Ｄに示すように、そしてアトキンソンらの文献［Atkinson, C. M.; Mattocks, A. R.; J. Chem. Soc. 1957, 3722; Ain Khan, M.; Ferreira Da Rocha, J. ; Heterocycles 1978, 9, 1617; Fusco, R.; Sannicolo, F.; Tetrahedron 1980, 36, 161 (濃HClを用いる) ; Abramovitch, R. A. ; Spenser, I. D. ; Adv. Heterocycl. Chem. 1964, 3, 79 (ZnCl2, p-シメンを用いる) ; および Clemo, G. R.; Holt, R. J. W.; J. Chem. Soc. 1953, 1313; (ZnCl2, EtOH, シールしたチューブを用いる)］に記載の方法に従い、さらに反応して環化してアザインドール酢酸誘導体が得られる。
【０１７８】
【化７３】
Figure 2004522755
反応式４８には、アザインドール酢酸誘導体への別の可能なルートが記載されている。反応式４８の工程Ｅは、示されたように実施され、ユロフスカヤらの文献［Yurovskaya, M. A.; Khamlova, I. G.; Nesterov, V. N.; Shishkin, O. V.; Struchkov, T.; Khim Geterotsikl Soedin 1995,11,1543-1550; Grzegozek, M.; Wozniak, M.; Baranski, A.; Van Der Plas, H. C.; J. Heterocycl. Chem. 1991, 28 (4), 1075-1077 (NaOH, DMSOを用いる); Lawrence, N. J.; Liddle, J.; Jackson, D. A.; Tetrahedron Lett. 1995, 36 (46), 8477-8480 (NaH, DMSOを用いる); Haglund, O. ; Nilsson, M.; Synthesis 1994, 3, 242-244; (use of 2.5当量のCuCl, 3.5当量のTBu-OK, DME, Pyを用いる); Makosza, M.; Sienkiewicz, K.; Wojciechowski, K.; Synthesis 1990, 9, 850-852; (KO-tBu, DMFを用いる); Makosza, M.; Nizamov, S.; Org. Prep. Proceed. Int. 1997, 29 (6), 707-710; (tBu-OK, THFを用いる)］に記載の方法のような方法に従い実施され得る。反応式４８の工程Ｆには、アザインドール酢酸誘導体を得る環化反応を示す。この反応はフライドマンらの文献［Frydman, B.; Baldain, G.; Repetto, J. C.; J. Org. Chem. 1973, 38, 1824 (H2, Pd-C, EtOHを用いる) ; Bistryakova, I. D.; Smirnova, N. M.; Safonova, T. S.; Khim Geterotsikl Soedin 1993, 6, 800-803 (H2, Pd-C (触媒量), MeOHを用いる) ; Taga, M.; Ohtsuka, H.; Inoue, I.; Kawaguchi, T.; Nomura, S.; Yamada, K.; Date, T.; Hiramatsu, H. ; Sato, Y. ; Heterocycles 1996, 42 (1), 251-263 (SnCl2, HC1, Et2Oを用いる) ; Arcari, M.; Aveta, R.; Brandt, A. ; Cecchetelli, L. ; Corsi, G. B.; Dirella, M.; Gazz. Chim. Ital. 1991, 121 (11), 499-504 (Na2S2O6, THF/EtOH/H2O (2:2:1)を用いる); Moody, C. J.; Rahimtoola, K. F. ; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1990, 673 (TiCl3, NH4OAc, アセトン, H2Oを用いる)］に記載のような方法に従い、実施し得る。
【０１７９】
反応式４９には、示されたアミド誘導体のような式Ｉの化合物を得るようさらに合成されるアザインドール中間体の別のルートが示されている。反応式４９の工程Ｇ''およびＨ''は、タカハシらの文献［Takahashi, K.; Shibasaki, K.; Ogura, K.; Iida, H.; Chem. Lett. 1983, 859; および Itoh, N.; Chem. Pharm. Bull. 1962, 10, 55］に記載の方法に従い実施され得る。該中間体の式Ｉのアミド化合物への合成は、先に反応式４５の工程Ｉ’〜Ｍ’に記載のように実施し得る。
【化７４】
Figure 2004522755
【０１８０】
反応式５０には、アザインドールシュウ酸誘導体の調製を示している。反応式５０の出発物質は、文献（Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2389-2392）に従い調製し得る。反応式５０の工程Ａ’、Ｂ’、Ｃ’、およびＤ’は、ジョーンズらの文献［Jones, R. A.; Pastor, J.; Siro, J.; Voro, T. N.; Tetrahedron 1997, 53 (2), 479-486; および Singh, S. K.; Dekhane, M. ; Le Hyaric, M. ; Potier, P.; Dodd, R. H.; Heterocycles 1997, 44 (1), 379-391］に記載の方法に従い、実施し得る。反応式５０の工程Ｅ’は、スズキらの文献［Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K. ; Tokumoto, K. ; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53 (5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39 (8), 2170-2172; Hagen, T. J.; Narayanan, K.; Names, J.; Cook, J. M. ; J. Org. Chem. 1989, 54, 2170; Murakami, Y. ; Yokoyama, Y.; Watanabe, T. ; Aoki, C.; et al. ; Heterocycles 1987, 26, 875; および Hagen, T. J.; Cook, J. M.; Tetrahedron Lett. 1988, 29(20), 2421］に記載されている方法に従い実施し得る。反応式５０の工程Ｆ’には、フェノール化合物のフルオロ、クロロまたはブロモ誘導体への転換を示す。該フェノール化合物のフルオロ誘導体への転換は、クリステらの文献［Christe, K. O.; Pavlath, A. E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 3170; Murakami, Y.; Aoyama, Y.; Nakanishi, S.; Chem. Lett. 1976, 857; Christe, K. O. ; Pavlath, A. E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 4104; および Christe, K. O.; Pavlath, A. E.; J. Org. Chem. 1966, 31, 559.］に記載の方法に従い実施し得る。該フェノール化合物のクロロ誘導体への転換は、ライトらの文献［Wright, S. W.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29 (1), 128-131 ; Hartmann, H. ; Schulze, M. ; Guenther, R.; Dyes Pigm 1991, 16 (2), 119-136; Bay, E.; Bak, D. A.; Timony, P. E.; Leone-Bay, A. ; J. Org. Chem. 1990, 55, 3415; Hoffmann, H.; et al.; Chem. Ber. 1962, 95, 523; および Vanallan, J. A.; Reynolds, G. A.; J. Org. Chem. 1963, 28, 1022］に記載の方法に従い実施し得る。該フェノール化合物のブロモ誘導体への転換は、カトリツキイらの文献［Katritzky, A. R.; Li, J.; Stevens, C. V.; Ager, D. J.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 439-444; Judice, J. K.; Keipert, S. J.; Cram, D. J. ; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 17, 1323-1325; Schaeffer, J. P.; Higgins, J.; J. Org. Chem. 1967, 32, 1607; Wiley, G. A.; Hershkowitz, R. L.; Rein, R. M.; Chung, B. C.; J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964; および Tayaka, H.; Akutagawa, S.; Noyori, R.; Org. Syn. 1988, 67, 20］に記載の方法に従い実施し得る。
【化７５】
Figure 2004522755
【０１８１】
反応式５１には、上記の反応式５０に示され、記載されたように、アザインドールシュウ酸誘導体の調製に用いるのと同じ方法でアザインドール酢酸誘導体を調製する方法を記載する。反応式５１の工程Ａ”、Ｂ”、Ｃ”、Ｄ”およびＥ”は、反応式５０の工程Ａ’、Ｂ’、Ｃ’、Ｄ’、およびＥ’として先に述べたのと同様の方法で実施し得る。
【化７６】
Figure 2004522755
【０１８２】
残りの反応式には、この発明を実施する上での追加のバックグランド、実施例、および条件を示す。Ｗを調製し、Ａを修飾する特定の方法がある。反応式５２に示すように、該アザインドール化合物は、文献の方法（Lingens, F.; Lange, J. Justus Liebigs Ann. Chem. 1970, 738, 46-53）に従い、ＴＨＦまたはエーテルのいずれか中シュウ酸クロリドで処理して、目的のグリオキシルクロリド化合物を得ることができる。中間体グリオキシルクロリドは、塩基性条件下ベンゾイルピペラジン（Desai, M.; Watthey, J. W. Org. Prep. Proc. Int. 1976, 8, 85-86）とカップリングして、式Ｉの化合物を直接得ることができる。
【化７７】
Figure 2004522755
【０１８３】
また、アザインドール−３−グリオキシルクロリド（反応式５２）の１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルによる反応式５２の処理で、ピペラジンがカップリングした生成物が得られる。以下に示すように合成される別のＢｏｃ保護されたピペラジンの使用で、式Ｗの別の基を有する式Ｉの化合物が得られることは当業者に自明である。先に述べたように、酸性の脱保護条件が要求されない他のアミン保護基は、目的により用い得る。該Ｂｏｃ基の脱保護は、２０％ ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2で行い、そのフリーなピペラジンが得られる。次いでこの生成物は、ポリマー支持１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（Ｐ−ＥＤＣ）の存在下、カルボン酸とカップリングして、式Ｉの生成物を得る。この一連は式Ｉにおける可変Ａの化合物を合成する一般方法を提供する。
【０１８４】
【化７８】
Figure 2004522755
反応式５３に示される標準的な反応式で妨げられ得るＡ（または該分子の他の部分）に置換基を有する式Ｉの化合物の調製の例が、反応式５３に示されている。該ピペラジン誘導体（反応式５３）は、ＥＤＣの存在下Ｂｏｃで保護されたアミノ安息香酸と処理して、ピペラジンジアミド化合物が得られた。得られた生成物の一部を分離し、該Ｂｏｃ保護基を除くためにＴＦＡで処理して、アミノ誘導体を得た。
【０１８５】
【化７９】
Figure 2004522755
同様に、反応性のアルコールを有する置換基は、以下のように導入され得る。ピペラジン誘導体（反応式５４）は、ＥＤＣの存在下アセトキシ安息香酸で処理して、ピペラジンジアミド誘導体を得た。生じた生成物を分離して、アセテート基を除去するために、ＬｉＯＨで処理し、ヒドロキシ誘導体を得た。
【０１８６】
置換されたピペラジン化合物を含む例は、反応式５５〜３８に概略を示した一般方法を用いて調製される。置換されたピペラジン化合物は、アルドリッチ社から市販品として購入可能か、文献の方法（Behun et al, 文献88 (a), 反応式31, 式01）に従い調製される。アルキル置換したピラジン化合物をＥｔＯＨ中４０〜５０ｐｓｉの圧力で水素化して、置換したピペラジンを得た。置換基がエステルまたはアミドの場合、該ピラジン系は一部還元されてテトラヒドロピラジンになった（Rossen et al, 文献88 (b), 反応式55, 式02）。カルボニル置換したピペラジンは、市販品として購入可能なジベンジルピペラジンを用いて、上述と同じ条件で得られた（反応式55，式03）。
【化８０】
Figure 2004522755
【０１８７】
２−トリフルオロメチルピペラジン（Jenneskens et al.，文献88c）は、４工程ルート（反応式５６）で調製された。ルイス酸ＴｉＣｌ4を用いて、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンをトリフルオロピルビン酸エステルと反応して、ヘミアセタール体を得て、これを室温でＴＦＡ中のＥｔ3ＳｉＨで還元して、ラクタム化合物を得た。次いでＬｉＡｌＨ4処理して該ラクタム化合物を還元して、１，４−ジベンジル−２−トリフルオロメチルピペラジンを得た。最終的に、ＨＯＡｃ中ジベンジル−２−トリフルオロメチルピペラジンの水素化で、目的の生成物である２−トリフルオロメチルピペラジンを得た。
【化８１】
Figure 2004522755
【０１８８】
対称な置換ピペラジン化合物のモノ−ベンゾイル化は、以下の方法（反応式５７）の１つを用いて実施し得た。（ａ）酢酸中のピペラジンの溶液をアセチルクロリドで処理して、目的のモノ−ベンゾイル化したピペラジンが得られた（Desai et al. 文献27, 反応式57, 式04）。（ｂ）対称のピペラジン化合物は２当量のｎ−ブチルリチウムで処理し、続く室温でベンゾイルクロリドを添加した（Wang et al, 文献89, 反応式57, 式05）。
【化８２】
Figure 2004522755
【０１８９】
非対称に置換したピペラジンのモノ−ベンゾイル化は、以下の方法(反応式５７）（すべての方法はモノ−アルキル置換したピペラジン化合物によって具体的に示されている）の１つを用いて実施し得た。（ａ）非対称なピペラジン化合物は２当量のｎ−ブチルリチウムで処理し、続いて室温でベンジルクロリドを添加して、２つの位置異性体を得て、クロマトグラフィで分離した（Wang et al, 文献89 および 90(b), 反応式58 式06）；（ｂ）安息香酸はペンタフルオロフェニルエステルへ転換され、次いで２−アルキルピペラジンとさらに反応して、より嵩の低い窒素でベンゾイル基を有するモノ−ベンゾイルピペラジンが得られた（Adamczyk et al, 文献90 (a), 反応式58, 式07）；（ｃ）ピペラジンおよび安息香酸メチルの混合物を塩化メチレン中２〜４日間ジアルキルアルミニウムクロリドと処理して、より嵩の低い窒素でベンゾイル基を有するモノ−ベンゾイルピペラジンが得られた（反応式58 式08）；（ｄ）非対称なピペラジン化合物は２当量のｎ−ブチルリチウムで処理し、続いてその後室温でＴＨＦ中のトリエチルシリルクロリドおよびベンジルクロリドを添加して、より嵩の低い窒素でベンゾイル基を有するモノ−ベンゾイルピペラジンが得られた（Wang et al, 文献90(b), 反応式58, 式09）。２位の置換基がエステルまたはアミドの場合、ベンゾイルクロリドによるモノ−ベンゾイル化は、ＴＨＦ中塩基としてトリエチルアミンにより、該ピペラジン化合物の窒素の嵩の低い位置で起こった（反応式58，式10）。
【化８３】
Figure 2004522755
【０１９０】
テトラヒドロピラジン（反応式59，式11）の場合、モノベンゾイル化は先例の方法（Rossen et al，文献88(b)）で、反応式５８の式１０と同様の条件下より嵩高い窒素で起こった。
【化８４】
Figure 2004522755
【０１９１】
さらに、該エステル基は、反応式６０に示したベンズアミド（Masuzawa et al, 文献91）の存在下、ＮａＢＨ4で選択的に還元され得る。
【化８５】
Figure 2004522755
【０１９２】
該ピペラジンのリンカー上またはアザインドール環上のエステル基は、ＭｅＯＨおよび水中塩基として、Ｋ2ＣＯ3（反応式61，式13）またはＮａＯＭｅ（反応式61，式14）のような塩基性条件下、対応する酸化合物に加水分解され得る。
【化８６】
Figure 2004522755
【０１９３】
塩基としてＩ−Ｐｒ2ネットを用い、アザインドールグリオキシルクロリド化合物をＣＨ2Ｃｌ2中置換されたベンゾイルピペラジンまたはテトラヒドロピラジン化合物と反応させて、反応式６２に示されたようなカップリングした生成物が得られた。
【化８７】
Figure 2004522755
【０１９４】
３−ヒドロキシルメチル−ベンゾイルピペラジンを用いたカップリング反応の場合、ヒドロキシル基はＢＳＴＦＡ（（Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）でＴＭＳエーテルとして一時的に保護した（Furber et al，文献92）。次いで保護されていない窒素原子はグリオキシルクロリドと反応して、目的のジアミド化合物を形成し得る。ワークアップで、該ＴＭＳマスキング基は除去され、反応式６３に示すようなフリーなヒドロキシルメチルピペラジンジアミド化合物を得た。
【化８８】
Figure 2004522755
【０１９５】
ピペラジン中間体は、反応式６４に示す標準的な化学を用いて調製された。
【化８９】
Figure 2004522755
【０１９６】
反応式６５には、請求の範囲の化合物の調製に用いられる５−アザインドールの調製のより特有の方法のいくつかを記載する。還元的環化条件には、酢酸中のＦｅ、ＨＣｌ水中の塩化スズ（ＩＩ）、または酢酸中の亜鉛末も含まれる。水素化条件またはレイムグラバー−バッチ（LeimGruber-Batch）インドール合成順序に用いられる他の条件もまた、用いられ得る。
【化９０】
Figure 2004522755
【０１９７】
ヘテロ環に含まれる窒素の互変異性体は本特許明細書に含まれる。例えば、ヒドロキシピラジンもまた、反応式６６に示すような対応する互変異性体を示すことも知られている。
【化９１】
Figure 2004522755
【０１９８】
反応式６７〜７４には、請求項１の化合物の置換基に導入（特にＲ4の部分として）され得る置換されたピラジン化合物の調製の制限のない方法論のいくつかを示す。これらの反応式中の命名は請求の範囲の命名と一致しないが、これは請求の範囲の化合物を製造するための一部を調製するのに用い得る方法の例を示すということは留意すべきである。このようにこれらの反応式中のＲ1およびＲ2は、請求の範囲におけるＲ1およびＲ2に関連していないが、例えば、当該技術の化学者に想像され得るような、そして請求の範囲の化合物を調製され得るような化学的に矛盾のない基と関連する。
【化９２】
Figure 2004522755
【化９３】
Figure 2004522755
【化９４】
Figure 2004522755
【化９５】
Figure 2004522755
【化９６】
Figure 2004522755
【化９７】
Figure 2004522755
【化９８】
Figure 2004522755
【化９９】
Figure 2004522755
【０１９９】
化学的論議を通して、当該技術分野でよく知られた化学的変換は議論されてきた。当該技術における平均的な実施者はこれらの変換をよく知っており、ほとんどすべての変換の有用な条件のわかりやすいリストは有機化学者に役立ち、このリストにはラロック(Larock)によって著された文献５２に含まれており、式Ｉの化合物の合成にそっくり導入される。
【０２００】
化学
一般事項：
出発物質および中間体の更なる調製方法は、ワングらの文献（Wang et. al. PCT WO 01/62255）に含まれ、これらは引例として用いられる。
【０２０１】
化学
すべての液体クロマトグラフィ（ＬＣ）データは、島津製作所ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ［エレクトロスプレイモードにおいて、ＬＣのマイクロマスプラットホームを用いて定める質量分析（ＭＳ）データを伴ったＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いたもの］において記録した。
ＬＣ／ＭＳ方法（すなわち、化合物の同定）
カラムＡ：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｓ７ ３.０×５０ ｍｍカラム
カラムＢ：ＰＨＸ−ＬＵＮＡ Ｃ１８ ４.６×３０ｍｍカラム
カラムＣ：ＸＴＥＲＲＡ ｍｓ Ｃ１８ ４.６×３０ｍｍカラム
カラムＤ：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８ ４.６×３０ｍｍカラム
カラムＥ：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８４.６×３３ｍｍカラム
カラムＦ：ＹＭＣ Ｃ１８ Ｓ５ ４.６×５０ｍｍカラム
カラムＧ：ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍカラム
濃度勾配：１００％ 溶媒Ａ／０％ 溶媒Ｂを０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂへ
溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ；および
Ｒtは分で表わす。
濃度勾配の時間：２分
ホールド時間：１分
流速：５ ｍＬ／分
検出波長：２２０ ｎｍ
溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：１０％ Ｈ2Ｏ／９０％ ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸
【０２０２】
プレパラティブＨＰＬＣで精製した化合物は、ＭｅＯＨ（１.２ ｍＬ）に希釈し、島津製作所ＬＣ−１０Ａ自動プレパラティブＨＰＬＣシステムまたは島津製作所ＬＣ−８Ａ自動プレパラティブＨＰＬＣシステム［検出器（ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−ＶＩＳ）を用い、波長および溶媒系（ＡおよびＢ）は上述と同じ］による以下の方法を用いて精製した。
プレパラティブＨＰＬＣ方法（すなわち、化合物精製）
精製方法：初期の濃度勾配（４０％ Ｂ, ６０％ Ａ）から２０分かけて最終濃度勾配（１００％ Ｂ, ０％ Ａ）に勾配し、３分間ホールド（１００％ Ｂ, ０％ Ａ）する。
溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.１％トリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：１０％ Ｈ2Ｏ／９０％ ＭｅＯＨ／０.１％トリフルオロ酢酸
カラム：ＹＭＣ Ｃ１８ Ｓ５ ２０×１００ｍｍカラム
検出波長：２２０ｎｍ
【０２０３】
選択された実施例の代表的な製造方法および特性
中間体の調製：
中間体１
【化１００】
Figure 2004522755
４−メトキシフェニルボロン酸（２４.５４ ｇ）、４−クロロ−３−ニトロピリジン塩酸塩（２６.２４ ｇ）、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（４ ｇ）およびＫ2ＣＯ3（１１１ ｇ）を、ＤＭＥ（５００ ｍＬ）中混合した。該反応液を１０時間加熱還流した。該混合物を室温に冷却後、飽和ＮＨ4ＯＡｃ水溶液（５００ ｍＬ）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（２００ ｍＬ，３回）で抽出した。抽出物を合わせて、濃縮し、残渣を得て、シリカゲルクロマトグラフィ（１０％から３０％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製し、中間体１である３−ニトロ−４−（４−メトキシフェニル）ピリジンを得た（１０.６ ｇ）。
MS m/z: (M+H)+ C12H11N203 : 計算値 231.08 ; 実験値 231.02
ＨＰＬＣ保持時間: 1.07 分 (カラムＢ)
【０２０４】
中間体１ａ
【化１０１】
Figure 2004522755
２−メトキシ−５−ブロモピリジンは、アルドリッチ(Aldrich)（または他社）から購入可能または調製可能である。０℃から周囲温度まで攪拌しながら約１４時間、無水ＭｇＳＯ4（塩化メチレン１ ｍＬにつき０.４ ｇ）の存在下、ＭＣＰＢＡ（１.１当量）の塩化メチレン（臭化物１０.６ ｍｍｏｌにつき２０ｍｌ）中酸化して、ワークアップし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのＥｔＯＡｃを増加させる濃度勾配）による精製をして、該Ｎ−オキシドを得た。該Ｎ−オキシド（１.６ ｇ）を９８％硫酸（１０ ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。６９％硝酸（１０ ｍＬ）を加え、次いで攪拌下周囲温度まで温めた。該反応液を次いで加熱し、８０℃で１４時間攪拌し、次いで氷に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水で洗浄し、濃縮し、黄色の固形物を得て、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ［ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）、次いで濃度勾配］により精製し、黄色の結晶固形物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.12 (3H, s).
LC MSは目的のM+Hを示した。該Ｎ−オキシドを、塩化メチレン中の出発物質（基質０.１４７Ｍ）を溶かすことで還元し、０℃に冷却した。ＰＣｌ3（０.４４Ｍ，１.２当量）の塩化メチレン溶液をゆっくり加え、該反応液を０℃に保った。周囲温度に温め、７２時間攪拌した。水でワークアップし、濃縮して、黄色の固形物を得て、次反応に用いるか、クロマトグラフィで精製した。
注；出発物質として２−メトキシ−５−クロロ−ピリジンにより、同様の手順を用いることができた。
【０２０５】
中間体２ａ
【化１０２】
Figure 2004522755
ニトロピリジンからアザインドールを調製する代表的な方法：
中間体２ａである７−クロロ−６−アザインドールの調製は、反応式１の工程Ａの実施例である。２−クロロ−３−ニトロピリジン（５.０ ｇ， ３１.５ ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２００ ｍＬ）に溶かした。該溶液を−７８℃に冷却後、ビニルマグネシウムブロミド（１.０Ｍ ＴＨＦ溶液， １００ ｍＬ）を滴下して加えた。該反応温度を１時間−７８℃に、次いでさらに１２時間−２０℃に維持し、次いで２０％ ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１５０ ｍＬ）を加えてクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（１５０ ｍＬ，３回）で抽出した。
有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾液を減圧濃縮し、残渣を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン， １／１０）で精製して、中間体２ａである７−クロロ−６−アザインドールを得た（１.５ ｇ，３１％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, 1H, J= 10.7 Hz), 7.55 (dd, 1H, J= 10.9, 5.45 Hz), 6.62 (d, 1H, J= 5.54 Hz), 4.89 (s, 1H)
MS m/z: (M+H)+ C7H6ClN2 : 計算値 153.02; 実験値 152.93
ＨＰＬＣ保持時間: 0.43 分 (カラムＡ)
【０２０６】
中間体２ｂ
【化１０３】
Figure 2004522755
中間体２ｂである７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドールは、中間体１である３−ニトロ−４−（４−メトキシフェニル）ピリジンから出発して、中間体２ａと同様の方法で調製した。
MS m/z: (M+H)+ C14H13N20 : 計算値 225.10; 実験値 225.02
ＨＰＬＣ保持時間: 1.39 分 (カラムＢ)
【０２０７】
中間体２ｃ
【化１０４】
Figure 2004522755
中間体２ｃである４−ブロモ−７−クロロ−６−アザインドールは、２−クロロ−３−ニトロ−５−ブロモ−ピリジン（アルドリッチ社から入手）から出発して、中間体２ａと同様の方法で調製した。
MS m/z: (M+H)+ C7H5BrClN2 : 計算値 230.93; 実験値 231.15
ＨＰＬＣ保持時間: 1.62 分 (カラムＢ)
【０２０８】
中間体２ｄ
【化１０５】
Figure 2004522755
中間体２ｄである４−フルオロ−７−クロロ−６−アザインドール（上記）は、以下の反応式に従い調製した。
【化１０６】
Figure 2004522755
Ａ） 発煙ＨＮＯ3，Ｈ2ＳＯ4 ；
Ｂ） ＰＯＣｌ3／ＤＭＦ，１１０℃；
Ｃ） ビニルマグネシウムブロミド，ＴＨＦ，−７８℃〜−２０℃
【０２０９】
２−クロロ−５−フルオロ−３−ニトロピリジンであるｚｚ３’は、引例（Marfat， A.； and Robinson， R. P. ；「アザオキシインドール誘導体s」US. Patent 5,811,432 1998）の実施例５Ｂにおける方法で調製され得ることは注意すべきである。以下の調製法はこのルートの収率を向上させるいくらかの詳述を提供する。
【０２１０】
工程Ａにおいて、化合物ｚｚ１’（１.２ ｇ、 ０.０１ ｍｏｌ）を室温で硫酸（２.７ ｍＬ）に溶かした。あらかじめ混合した発煙硝酸（１ ｍＬ）および硫酸を、５〜１０℃で化合物ｚｚ１’の溶液に滴下して加えた。該反応液を次いで１時間８５℃に加熱し、次いで室温に冷却し、氷（２０ ｇ）に注いだ。黄色の固形の沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、空気乾燥し、化合物ｚｚ２’を得た（１.０１ ｇ）。
【０２１１】
工程Ｂにおいて、化合物ｚｚ２’（５００ ｍｇ， ３.１６ ｍｍｏｌ）を、室温でオキシ塩化リン（１.７ ｍＬ， １８.９ ｍｍｏｌ）およびジメトキシエタンに溶かした。該反応液を１１０℃で５時間加熱した。次いで、該反応混合液を減圧濃縮して、過剰のオキシ塩化リンを除いた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ精製し、クロロホルム（１００％）で溶離して、生成物ｚｚ３’を得た（１７６ ｍｇ）。
【０２１２】
工程Ｃにおいて、化合物ｚｚ３’（１４０ ｍｇ， ０.７９ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下−７８℃に冷却した。この溶液に、ビニルマグネシウムブロミド（１.２ ｍｍｏｌ， １.０Ｍジエチルエーテル溶液， １.２ ｍＬ）の溶液を滴下して加えた。該反応混合物を次いで１５時間−２０℃に保った。該反応混合物を次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ精製し、中間体２ｉを得た（１３０ ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, CD30D) δ 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J= 3.0 Hz), 6.71 (d, 1H, J= 3.05 Hz)
MS m/z: (M+H)+ C7H5ClFN2 : 計算値 171.10; 実験値 171.00
ＨＰＬＣ保持時間 : 1.22 分 (カラムＡ)
【０２１３】
中間体２ｄである４−フルオロ−７−クロロ−６−アザインドールは、上記の方法で製造した２−クロロ−３−ニトロ−５−フルオロ−ピリジンから出発し、中間体２ａのような方法で調製した。この調製の実験の詳細は、引例（Wang et. al. PCT WO 01/62255）に含まれる。
1H NMR (500 MHz, CD30D) δ 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J= 3.0 Hz), 6.71 (d, 1H, J= 3.05 Hz)
MS m/z: (M+H)+ C7H5ClFN2 : 計算値 171.10; 実験値 171.00
ＨＰＬＣ保持時間: 1.22 分 (カラムＡ)
【０２１４】
中間体２ｅ
【化１０７】
Figure 2004522755
中間体２ｅは、以下の方法Ａまたは方法Ｂのいずれかで調製した。
方法Ａ: ４−ブロモ−７−クロロ−６−アザインドール（１ ｇ）、ＣｕＩ（０.６５ ｇ）およびＮａＯＭｅ（４ ｍＬ， ２５％メタノール溶液）のＭｅＯＨ混合液（１６ ｍＬ）をシールしたチューブ中、１６時間１１０〜１２０℃に加熱した。室温に冷却後、該反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ ７まで中和した。該水溶液をＥｔＯＡｃ（３０ ｍＬ，３回）で抽出した。次いで有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣を得て、シリカゲルクロマトグラフを用いて精製し、４−メトキシ−７−クロロ−６−アザインドールの中間体２ｅを得た（０.３ ｇ）。
MS m/z: (M+H)+ C8H8ClN2O : 計算値 183.03; 実験値 183.09
ＨＰＬＣ保持時間: 1.02 分 (カラムＢ)
【０２１５】
方法Ｂ：４−ブロモ−７−クロロ−６−アザインドール（６ ｇ）、ＣｕＢｒ（３.７ ｇ）およびＮａＯＭｅ（３０ ｍＬ， ５％ＭｅＯＨ溶液）の混合物を、シールしたチューブ中、２４時間１１０℃加熱した。室温に冷却後、該反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水に加えた。生じた水溶液をＥｔＯＡｃ（３０ ｍＬ，３回）で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製し、４−メトキシ−７−クロロ−６−アザインドールの中間体２ｅを得た（１.８ ｇ）。
【０２１６】
中間体２ｆ
【化１０８】
Figure 2004522755
中間体２ｆである７−ブロモ−６−アザインドールは、２−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン（アルドリッチ社から入手）から出発して、中間体２ａのような方法で調製した。
MS m/z: (M+H)+ C7H6BrN2 : 計算値 197.97; 実験値 197.01
ＨＰＬＣ保持時間: 0.50 分 (カラムＡ)
【０２１７】
中間体２ｇ
【化１０９】
Figure 2004522755
中間体２ｇである７−クロロ−４−アザインドールは、４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（ＨＣｌ塩， オースチン化学社(Austin Chemical Company, Inc.)から入手）から出発して、中間体２ａのような方法で調製した。
MS m/z: (M+H)+ C7H6ClN2 : 計算値 153.02; 実験値 152.90
ＨＰＬＣ保持時間: 0.45 分 (カラムＡ)
【０２１８】
中間体２ｈ
【化１１０】
Figure 2004522755
中間体２ｈである５−クロロ−７−メチル−４−アザインドールは、２−クロロ−４−メチル−５−ニトロ−ピリジン（アルドリッチ社から入手）から出発して、中間体２ａのような方法で調製した。
MS m/z: (M+H)+ C8H8ClN2 : 計算値 167.04; 実験値 166.99
ＨＰＬＣ保持時間: 1.22 分 (カラムＢ)
【０２１９】
実施例２ｉ
【化１１１】
Figure 2004522755
中間体２ｊである４−フルオロ−７−ブロモ−６−アザインドールは、工程ＢにおいてＰＯＣｌ3の代わりにＰＯＢｒ3を用いて、中間体２ｅのような方法で調製した。
MS m/z: (M+H)+ C7H5BrFN2 : 計算値 214.96; 実験値 214.97
ＨＰＬＣ保持時間: 1.28 分 (カラムＧ).
【０２２０】
中間体２ｊ
【化１１２】
Figure 2004522755
５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１０ ｇ、 ４２ ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン混合物（１００ ｍＬ）に、ピラゾール（５.８ ｇ、 ８５ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１２０℃で２６.５時間攪拌し、次いで室温に冷却後、蒸発させた。クルードな物質をフラッシュクロマトグラフィ（０から５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、目的の生成物５−ブロモ−３−ニトロ−２−ピラゾール−１−イル−ピリジンを得た。
1H NMR: (CD3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.57 (s, 1H);
LC/MS: (ES+) m/z(M+H)+ = 269, 271,
HPLC Rt = 1.223
【０２２１】
２５０ ｍＬ容の丸底フラスコに、５−ブロモ−３−ニトロ−２−ピラゾール−１−イルピリジン（１.０２ ｇ、 ３.８ ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ ｍＬ）を投入した。該混合物を次いで−７８℃に冷却し、ビニルマグネシウムブロミド（２３ ｍＬ， １８.４ ｍｍｏｌ， ０.８Ｍ）のＴＨＦ溶液を加えた。３分後、該反応混合物を−４５℃に加温し、１時間攪拌を続けた。該反応液を次いで塩化アンモニウムでクエンチし、生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせて、真空下蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、化合物２を得た（ＨＰＬＣにより、恐らく化合物１の３−ビニルアミノ体である副生成物が約５０％含まれていた）。
1H NMR: (CDCl3) δ 10.75 (b s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.53 (s, 1H) ;
LC/MS: (ES+) m/z(M+H) = 262, 264;
HPLC Rt = 1.670
【０２２２】
中間体２ｋ
【化１１３】
Figure 2004522755
−７８℃で２−ブロモ−５−クロロ−３−ニトロピリジン ５（２０ ｇ，８４ ｍｍｏｌ，WO9622990に記載のように２−アミノ−５−クロロピリジンから２工程で調製）のＴＨＦ溶液（３００ ｍＬ）に、ビニルマグネシウムブロミド（２８０ ｍＬ， ２５２ ｍｍｏｌ， ０.９Ｍ）のＴＨＦ溶液を投入した。生じた混合物を−７８℃で１時間攪拌し、続いて塩化アンモニウム水（５００ ｍＬ，飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ ｍＬ，５回）で抽出した。有機抽出物を合わせて、塩化アンモニウム水（５００ ｍＬ，２回， sat.）および水（５００ ｍＬ，３回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、帯茶色の残渣を得た。クルードな物質をＣＨ2Ｃｌ2でトリチュレートし、該固形物を濾過し、黄色の固形物として化合物６を得た（８.０ ｇ、 ４１％）。
1H NMR: (DMSO-d6) 12.30 (b s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J= 3.0, 1H), 6.71 (d, J= 3.0, 1H);
LC/MS: (ES+) m/z(M+H)+ = 231, 233, 235;
HPLC Rt = 1.833
【０２２３】
中間体２ｍ
【化１１４】
Figure 2004522755
４−フルオロ−７−ブロモ−６−アザインドール（５００ ｍｇ， １.７４ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２.５ Ｍ， ２.１ ｍＬ）を滴下して加えた。該反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、次いで０℃で３０分間攪拌した。該反応液を−７８℃に再度冷却し、ＤＭＦ（０.７ ｍＬ， ８.７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌後、水を加えて該反応液をクエンチした。該反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィ精製して、中間体２ｍを得た（２０８ ｍｇ）。
LC/MS: (ES+) m/z(M+H)+ = 164.98
Rt = 0.44 分
【０２２４】
中間体２ｎ
【化１１５】
Figure 2004522755
中間体２ｍ（５０ ｍｇ， ０.３０ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２ ｍｇ， ０.３０ ｍｍｏｌ）およびトシルメチル イソシアニド（６０ ｍｇ， ０.３０ ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ溶液（３ ｍｌ）を、約２時間加熱還流した。該溶媒を減圧留去し、残渣を氷水で処理し、エーテルで抽出した。有機層をＨＣｌ（２％）水溶液、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して、溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカで精製し、標題化合物を得た（６０ ｍｇ）。
LC/MS: (ES+) m/z(M+H)+ = 204
Rt = 0.77 分
【０２２５】
中間体２ｏ
【化１１６】
Figure 2004522755
４−フルオロ−７−ブロモ−６−アザインドール（５１０ ｍｇ， ２.３９ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（５ ｍＬ）を、シールしたチューブ中１５０℃で１時間シアン化銅（４３０ ｍｇ， ４.８ ｍｍｏｌ）で処理した。ＮＨ4ＯＨ（１０ ｍＬ）の水溶液を加え、該反応液をジエチルエーテル（５０ ｍＬ，２回）および酢酸エチル（５０ ｍＬ，２回）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ精製（濃度勾配、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン ０〜３０％で溶離）し、帯茶色の固形物として標題化合物を得た（２５５ ｍｇ， ６６％）。
LC/MS: (ES+) m/z(M+H)+ = 162
【０２２６】
中間体２ｐ
【化１１７】
Figure 2004522755
中間体２ｏ（８２ ｍｇ， ０.５１ ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２００％ 校正， ５ ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５３ ｍｇ， ０.７６ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４０μＬ， １.０ ｍｍｏｌ）で処理し、該反応混合物をシールしたチューブ中２時間８０℃に加熱した。該溶媒を真空下留去し、該薄黄色の固形の残渣を水で洗浄し、標題化合物を得た。
LC/MS : (ES+) m/z(M+H)+ = 195
この化合物をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０２２７】
中間体２ｑ
【化１１８】
Figure 2004522755
中間体２ｐをオルトギ酸トリメチル（１ ｍＬ）に溶かし、シールしたチューブ中８５℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却し、該溶媒を減圧留去し、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィ精製（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン，濃度勾配、１０〜６０％で溶離）し、標題化合物を得た（５４ ｍｇ）。
LC/MS: (ES+) m/z(M+H)+ = 205
【０２２８】
中間体２ｒ
【化１１９】
Figure 2004522755
中間体２ｑ（１００ ｍｇ， ０.６２ ｍｍｏｌ，クルード）のエタノール溶液（５ ｍＬ）を水酸化ナトリウム水溶液（５０％， ２ ｍＬ）で処理し、該反応混合物をシールしたチューブ中１１０℃で終夜加熱した。ｐＨをで２に調整し、茶色の沈殿物を濾別した。該溶液を乾固するまで濃縮し、薄黄色の固形物として標題化合物を得た。
LC/MS: (ES+) m/z(M+H)+ = 181
この化合物はさらに精製することなく用いた。
【０２２９】
中間体２ｓ
【化１２０】
Figure 2004522755
中間体２ｒ（０.６２ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ ｍＬ）に溶かし、３−アミノピリジン（５８.３ ｍｇ， ０.６２ ｍｍｏｌ）、ＤＥＢＴ（１８５ ｍｇ， ０.６２）およびヒュニッヒ塩基 （２１６μＬ， １.２６ ｍｍｏｌ）で処理して、該反応混合物を室温で１８時間攪拌した。水を加え、該反応液をＡｃＯＥｔ（２５ ｍＬ，２回）およびＣＨＣｌ3（２５ ｍＬ，２回）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ精製（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、濃度勾配、０〜５０％で溶離）し、帯茶色の固形物として標題化合物を得た。
LC/MS: (ES+) m/z(M+H)+ =257
【０２３０】
中間体２ｓ
【化１２１】
Figure 2004522755
中間体２ｈである４−メトキシ−７−ブロモ−５−アザインドールは、２−メトキシ−５−ブロモ−４−ニトロ−ピリジン（中間体１ａ）から出発して、中間体２ａと同様の方法で調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.99 (s, 3H)
LC MSは目的のM+Hを示した。
【０２３１】
中間体２ｔ
【化１２２】
Figure 2004522755
アルデヒドの中間体２ｍ（１５０ ｍｇ， ０.９１ ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（４４ｍｇ， ０.０９１ｍｍｏｌ）およびトシルメチルイソシアニド （１７７ ｍｇ， ０.９１ ｍｍｏｌ）の混合物のＥｔＯＨ溶液（３ ｍｌ）を室温で３０分間攪拌し、次いで濾過し、該結晶をエーテル−ヘキサン （１：１）で洗浄し、乾燥した。得られた結晶とアンモニアの乾燥メタノール飽和溶液（８ ｍｌ）を、１００〜１１０℃の間で１６時間加熱した。該混合物を濃縮し、クロマトグラフィ精製し、中間体２を得た（２０ ｍｇ）。
LC/MS: (ES+) m/z(m+H)+ = 203
Rt = 0.64 分
【０２３２】
中間体３ａ
【化１２３】
Figure 2004522755
アザインドールのアシル化反応の代表的な方法：（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソ酢酸メチルエステルである中間体３ａの調製は、反応式１の工程Ｂの実施例である。７−クロロ−６−アザインドールである中間体２ａ（０.５ ｇ、 ３.３ ｍｍｏｌ）を、ＡｌＣｌ3（２.２ ｇ、 １６.３ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2懸濁液（１００ ｍＬ）に加えた。攪拌を室温で１０分間続け、次いでクロロオキソ酢酸メチルエステル（２.０ ｇ、 １６.３ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応液を８時間攪拌した。該反応液を、氷を入れたＮＨ4ＯＡｃ水溶液（１０％， ２００ ｍＬ）でクエンチした。水層をＣＨ2Ｃｌ2（１００ ｍＬ，３回）で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、残渣を得て、さらに精製することなく次工程に用いた。
中間体２，（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）オキソ酢酸メチルエステル：
MS m/z: (M+H)+ C10H8ClN203 : 計算値 239.02; 実験値 238.97
ＨＰＬＣ保持時間: 1.07 分 (カラムＡ)
【０２３３】
中間体３ｂ
【化１２４】
Figure 2004522755
中間体３ｂである（６−アザインドール−３−イル）−オキソ酢酸メチルエステルは、６−アザインドールから出発して、中間体３ａと同様の方法で調製した。
MS m/z: (M+H)+ C10H9N2O3 : 計算値 205.06; 実験値 205.14
ＨＰＬＣ保持時間: 0.49 分 (カラムＡ)
【０２３４】
中間体３ｃ
【化１２５】
Figure 2004522755
中間体３ｃである（７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソ酢酸メチルエステルは、７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール（中間体２ｂ）から出発して、中間体３ａと同様の方法で調製した。
MS m/z: (M+H)+ C17H15N2O4 : 計算値 311.10 ; 実験値 311.04
ＨＰＬＣ保持時間 : 1.15 分 (カラムＡ)
【０２３５】
中間体３ｄ
【化１２６】
Figure 2004522755
中間体３dである（７−クロロ−４−メトキシ−６−アザインドール−３−イル）−オキソ酢酸メチルエステルは、中間体２ｅである４−メトキシ−７−クロロ−６−アザインドールから出発して、中間体３ａと同様の方法で調製した。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C12H12ClN2O4 : 283.05; 実験値 283.22
ＨＰＬＣ保持時間: 1.37 分 (カラムＢ)
【０２３６】
中間体３ｅ
【化１２７】
Figure 2004522755
中間体３eである（７−クロロ−４−フルオロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソ酢酸メチルエステルは、中間体２ｄである４−フルオロ−７−クロロ−６−アザインドールから出発して、中間体３ａと同様の方法で調製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 3.95 (s, 3H)
MS m/z: (M+H)+ C10H7ClFN2O3 : 計算値 257.01; 実験値 257.00
ＨＰＬＣ保持時間: 1.26 分 (カラムＡ)
【０２３７】
中間体３ｆ
【化１２８】
Figure 2004522755
中間体３ｆである（７−クロロ−４−アザインドール−３−イル）−オキソ酢酸メチルエステルは、中間体２ｇである７−クロロ−４アザインドールから出発して、中間体３ａと同様の方法で調製した。
MS m/z: (M+H)+ C10H8ClN2O3 : 計算値 239.02; 実験値 238.97
ＨＰＬＣ保持時間: 0.60 分 (カラムＡ)
【０２３８】
中間体３ｇ
【化１２９】
Figure 2004522755
中間体３ｇである（５−クロロ−７−メチル−４−アザインドール−３−イル）−オキソ酢酸メチルエステルは、中間体２ｈである５−クロロ−７−メチル−４−アザインドールから出発して、中間体３ａと同様の方法で調製した。
MS m/z: (M+H)+ C11H10ClN2O3 : 計算値 253.04; 実験値 252.97
ＨＰＬＣ保持時間: 1.48 分 (カラムＢ)
【０２３９】
中間体４ａ
【化１３０】
Figure 2004522755
エステル加水分解の代表的な方法：（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソ酢酸カリウムである中間体４ａの調製は、反応式１の工程Ｃの実施例である。クルードな（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソ酢酸メチルエステル、中間体３ａ、および過剰のＫ2ＣＯ3（２ ｇ）を、ＭｅＯＨ（２０ ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２０ ｍＬ）に溶かした。８時間後、該溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）オキソ酢酸カリウムを得た（２００ ｍｇ）。
MS m/z: 対応する酸の(M+H)+ C9H6ClN2O3 : 計算値 225.01; 実験値 225.05
ＨＰＬＣ保持時間 : 0.83 分 (カラムＡ)
【０２４０】
中間体４ｂ
【化１３１】
Figure 2004522755
（６−アザインドール−３−イル）オキソ酢酸カリウムである中間体４ｂは、（６−アザインドール−３−イル） オキソ酢酸メチルエステルである中間体３ｂから出発して、中間体４ａと同様の方法で調製した。
MS m/z: 対応する酸の(M+H)+ C9H7N2O3 : 計算値 191.05; 実験値 190.99
ＨＰＬＣ保持時間: 0.12 分 (カラムＡ)
【０２４１】
中間体４ｃ
【化１３２】
Figure 2004522755
中間体４ｃである（７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール−３−イル）− オキソ酢酸カリウムは、（７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソ酢酸メチルエステルである中間体３ｃから出発して、中間体４ａと同様の方法で調製した。
MS m/z: (M-K+H)+ C16H13N2O4 : 計算値 297.07; 実験値 297.04
ＨＰＬＣ保持時間: 1.00 分 (カラムＡ)
【０２４２】
中間体４ｄ
【化１３３】
Figure 2004522755
中間体４dである（７−クロロ−４−メトキシ−６−アザインドール−３−イル）−オキソ酢酸カリウムは、（７−クロロ−４−メトキシ−６−アザインドール−３−イル）−オキソ酢酸メチルエステルである中間体３ｄから出発して、中間体４ａと同様の方法で調製した。
化合物４ｄの(M-K+H)+に対応する酸のMS m/z:（M+H)+ C10H8ClN2O4 : 計算値 255.02; 実験値 255.07
ＨＰＬＣ保持時間: 0.74 分 (カラムＡ)
【０２４３】
中間体４ｅ
【化１３４】
Figure 2004522755
中間体４ｅである（７−クロロ−４−アザインドール−３−イル）−オキソ酢酸カリウムは、（７−クロロ−４−アザインドール−３−イル）−オキソ酢酸メチルエステルである中間体３ｆから出発して、中間体４ａと同様の方法で調製した。
化合物４ｅの(M-K+H)+に対する酸のMS m/z: (M+H) + C9H6ClN2O3: 計算値 225.01 ; 実験値 225.27
ＨＰＬＣ保持時間: 0.33 分 (カラムＡ)
【０２４４】
中間体４ｆ
【化１３５】
Figure 2004522755
中間体４ｆである（５−クロロ−７−メチル−４−アザインドール−３−イル）−オキソ酢酸カリウムは、（５−クロロ−７−メチル−４−アザインドール−３−イル）−オキソ酢酸メチルエステルである中間体３ｇから出発して、中間体４ａと同様の方法で調製した。
化合物４ｆの(M-K+H)+に対する酸のMS m/z: (M+H)+ C10H8ClN2O3: 計算値 239.02; 実験値 238.94
ＨＰＬＣ保持時間: 1.24 分 (カラムＢ)
【０２４５】
中間体４ｇ
【化１３６】
Figure 2004522755
中間体４ｇである（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）−オキソ酢酸カリウムは、（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）−オキソ酢酸メチルエステル（７−ブロモ−６−アザインドールである中間体２ｆから中間体３ａの方法に従い調製）から出発して、中間体４ａと同様の方法で調製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 5.45 Hz) ;
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 180.5, 164.0, 141.6, 140.4, 132.4, 125.3, 115.5, 113.0
【０２４６】
中間体４ｈ
【化１３７】
Figure 2004522755
中間体４ｈである（７−ブロモ−４−フルオロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソ酢酸カリウムは、（７−ブロモ−４−フルオロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソ酢酸エメチルステル（７−ブロモ−４−フルオロ−６−アザインドールである中間体２ｉからの中間体３ａの方法に従い調製）から出発して、中間体４ａと同様の方法で調製した。
化合物４ｇの(M-K+H)+に対する酸のMS m/z: (M+H) + C9H5BrFN2O3 : 計算値 286.95; 実験値 286.94
ＨＰＬＣ保持時間: 0.94 分 (カラムＡ)
【０２４７】
中間体４Ｉ
【化１３８】
Figure 2004522755
１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド（０.１７２ ｇ、 １.１ ｍｍｏｌ）を塩化アルミニウム（０.５６０ ｇ、 ４.２ ｍｍｏｌ）に加え、該混合物を激しく攪拌した。液体が形成したとき、中間体２ｊ、続いてクロロオキソ酢酸エチルエステル（０.１２ ｍＬ， １.１ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１６時間攪拌し、その後さらにクロロオキソ酢酸を加えた（０.１２ ｍＬ， １.１ ｍｍｏｌ）。この添加に続いて、反応液をさらに２４時間室温攪拌した。該フラスコを０℃に冷却し、水を加えて、沈殿物が形成した。固形の物質を濾過し、水およびメタノールで洗浄し、高真空下乾燥し、化合物３を得た。
LC/MS : (ES+) m/z(M+H) = 334, 336;
HPLC Rt = 1.390
【０２４８】
中間体４ｊ
【化１３９】
Figure 2004522755
１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド（２.５４ ｇ、 １７.３ ｍｍｏｌ）に、塩化アルミニウム（６.９１ ｇ、 ５１.８ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を周囲温度で１０分間激しく攪拌した。生じた黄色の液体に、中間体２ｋ（２.０ ｇ、 ８.６４ ｍｍｏｌ）およびクロロオキソ酢酸エチルエステル（２.０ ｍＬ， １７.３ ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１６時間攪拌した。該反応混合物を次いで氷／水（３００ ｍＬ）に加えて、沈殿物を得て、これを濾過し、 水で洗浄して、黄色の固形物として標題化合物を得た（１.９８ ｇ）。該水溶液をＥｔＯＡｃ（３００ ｍＬ，３回）で抽出し、該抽出物を真空下蒸発させ、黄色の固形物として化合物８の第二バッチを得た（４３９ ｍｇ， 全収率 ９２％）。
1H NMR: (DMSO-d6) 14.25 (b s, 1H), 13.37 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (s, 1H);
LC/MS: (ES+) m/z(M+H)+ = 303, 305, 307;
HPLC Rt = 1.360
【０２４９】
中間体４ｋ
【化１４０】
Figure 2004522755
１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド（８２ｍｇ， ０.５６ ｍｍｏｌ）を、中間体２ｎ（５６ ｍｇ， ０.２８ ｍｍｏｌ）を含んだフラスコに加え、該混合物を０℃に冷却した。塩化アルミニウム（３３６ ｍｇ， ２.５２ ｍｍｏｌ）を１回で加え、続いてＣｌＣＯＣＯＯＥｔ（５８μＬ， ０.５６ ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で２日間攪拌した。該反応液をクエンチするのに氷水を加えた。該反応混合物を濾過した。該固形物を水およびジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥して、標題化合物を得た（５８mg）。
LC/MS: (ES+) m/z(M+H)+ = 276
Rt = 0.85 分
【０２５０】
中間体４ｍ
【化１４１】
Figure 2004522755
１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド（７３ｍｇ， ０.５２ ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（１９８ ｍｇ， １.５６ ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下１時間共に攪拌した。この溶液に、中間体２ｑ（５４ ｍｇ， ０.２６ ｍｍｏｌ）およびシュウ酸エチルクロリド（５８μＬ， ０.５２ ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で１８時間攪拌した。該反応液を水でクエンチし、該混合物を１５分間攪拌した。固形物を濾過して集め、水およびジエチルエーテルで洗浄した。
LC/MS (ES+) m/z(M+H)+ =276
この化合物をさらに精製することなく用いた。
【０２５１】
中間体４ｎ
【化１４２】
Figure 2004522755
１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド（２６ｍｇ， ０.１８ ｍｍｏｌ）を、中間体２ｔ（１８ ｍｇ， ０.０９ ｍｍｏｌ）を含んだフラスコに加え、該混合物を０℃に冷却した。塩化アルミニウム（９２ ｍｇ， ０.５４ｍｍｏｌ）を１回で加え、続いてＣｌＣＯＣＯＯＥｔ（２０μＬ， ０.１８ ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で２日間攪拌した。該反応液をクエンチするため氷水を加えた。該反応混合物を濾過した。該固形物を水およびジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥して、化合物Ｄを得た（１８ｍｇ）。
LC/MS: (ES+) m/z(m+H)+ = 275
Rt = 0.49 分
【０２５２】
中間体５ａ
【化１４３】
Figure 2004522755
ピペラジン誘導体とアザインドール酸とのカップリングの代表的な調製方法：
１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンである中間体５の調製は、反応式１の工程Ｄの実施例である。７−クロロ−６−アザインドール ３−グリオキシル酸カリウムである中間体４ａ（１００ ｍｇ， ０.４４ ｍｍｏｌ）、３−（Ｒ）−メチル−１−ベンゾイルピペラジン（１０７ ｍｇ， ０.４４ ｍｏｌ）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）（１０１ ｍｇ， ０.４４ ｍｏｌ）およびヒュニッヒ塩基（ジイソプロピルエチルアミン， ０.５ ｍＬ）を、ＤＭＦ（５ ｍＬ）中合わせた。該混合物を室温で８時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下蒸発して留去し、残渣を島津製作所自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製し、１−（ベンゾイル）−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］−ピペラジンを得た（７０ ｍｇ， ３９％）。
MS m/z: (M+H)+ C21H20ClN4O3 : 計算値 411.12; 実験値 411.06
ＨＰＬＣ保持時間: 1.32 分 (カラムＡ)
【０２５３】
中間体５ｂ
【化１４４】
Figure 2004522755
中間体５ｂである１−ベンゾイル−４−［（７−クロロ−４−メトキシ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、（７−クロロ−４−メトキシ−６−アザインドール−３−イル）−オキソ酢酸カリウムである中間体４ｄおよび１−ベンゾイルピペラジンから出発して、中間体５ａと同様の方法で調製した。
MS m/z: (M+H)+ C21H20ClN4O4 : 計算値 427.12; 実験値 427.12
ＨＰＬＣ保持時間: 1.28 分 (カラムＡ)
【０２５４】
中間体５ｃ
【化１４５】
Figure 2004522755
中間体５ｃである１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−クロロ−４−メトキシ−６−アザインドール− ３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンは、（７−クロロ−４−メトキシ−６−アザインドール−３−イル）−オキソ酢酸カリウムである中間体４ｄおよび１−ベンゾイルピペラジンから出発して、中間体５ａと同様の方法で調製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (s, 5H), 3.89 (s, 3H), 3.71-3.40 (m, 8H)
MS m/z: (M+H)+ C22H22ClN4O4 : 計算値 441.13; 実験値 441.17
ＨＰＬＣ保持時間: 1.33 分 (カラムＡ)
【０２５５】
中間体５ｄ
【化１４６】
Figure 2004522755
中間体５ｄである１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−クロロ−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンは、（７−クロロ−４−アザインドール−３−イル）−オキソ酢酸カリウムである中間体４ｅおよび１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチルピペラジンから出発して、中間体５ａと同様の方法で調製した。
MS m/z: (M+H)+ C21H20ClN4O3 ：計算値 411.12, 実験値 411.04
ＨＰＬＣ保持時間: 1.10 分 (カラムＡ)
【０２５６】
中間体５ｅ
【化１４７】
Figure 2004522755
中間体５ｅである１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−メチル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンは、（５−クロロ−７−メチル−４−アザインドール−３−イル）−オキソ酢酸カリウムである中間体４ｆおよび１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチルピペラジンから出発して、中間体５ａと同様の方法で調製した。
MS m/z: (M+H)+ C22H22ClN4O3 ：計算値 425.24, 実験値 425.04
ＨＰＬＣ保持時間: 1.72 分 (カラムＢ)
【０２５７】
中間体５ｆ
【化１４８】
Figure 2004522755
中間体５ｆである１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンは、（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）−オキソ酢酸カリウム塩である中間体４ｇおよび１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチルピペラジンから出発して、中間体５ａと同様の方法で調製した。
MS m/z: (M+H)+ C21H20BrN4O3 : 計算値 455.07; 実験値 455.14
ＨＰＬＣ保持時間: 1.45 分 (カラムＢ)
【０２５８】
中間体５ｇ
【化１４９】
Figure 2004522755
中間体５ｇである１−ベンゾイル−４−［（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）−オキソ酢酸カリウム塩である中間体４ｇおよび１−ベンゾイルピペラジンから出発して、中間体５ａと同様の方法で調製した。
MS m/z: (M+H)+ C20H18BrN4O3 : 計算値 441.06; 実験値 441.07
ＨＰＬＣ保持時間: 1.43 分 (カラムＢ)
【０２５９】
中間体５ｈ
【化１５０】
Figure 2004522755
中間体５ｈである１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンは、（６−アザインドール−３−イル）オキソ酢酸カリウムである中間体４ｂおよび１−ベンゾイル−３−（Ｒ）− メチルピペラジンから出発して、中間体５ａと同様の方法で調製した。
MS m/z: (M+H)+ C21H21N403 : 計算値 377.16; 実験値 377.10
ＨＰＬＣ保持時間: 0.88 分 (カラムＡ)
【０２６０】
中間体５ｉ
【化１５１】
Figure 2004522755
周囲温度で攪拌した三塩化アルミニウムの塩化メチレン溶液に、中間体２ｄを加え、３０分後にクロロメチルまたはクロロエチルシュウ酸エステルで処理（中間体３ａで記載の方法に従う）して、それぞれメチルまたはエチルエステルのいずれかが得られる。ＫＯＨによる加水分解（中間体４ａで記載の標準的な加水分解方法にあるように）で、（７−クロロ−４−フルオロ−６−アザインドール−３−イル）オキソ酢酸カリウムが得られる。（７−クロロ−４−フルオロ−６−アザインドール−３−イル）オキソ酢酸カリウムは、次いでＤＥＰＢＴの存在下、標準的な条件（中間体５ａで記載のように）で、１−ベンゾイルピペラジンと反応して、１−ベンゾイル−４−［（４−フルオロ−７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）− オキソアセチル］ピペラジンである中間体５ｉを得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.46 (bs, 5H), 3.80-3.50 (m, 8H);
LC/MS (ES+) m/z(M+H)+ 415を測定 ; 保持時間1.247 分; LC/MS 方法: YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm カラム ; 開始時 % B = 0, 終了時 % B = 100, 濃度勾配時間 = 2 分; 流速 = 5 mL/分 ; 検出波長 = 220 nm
【０２６１】
中間体５ｊ
【化１５２】
Figure 2004522755
１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（４−フルオロ−７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］−ピペラジンは、ＤＥＰＢＴの存在下、標準的な条件（中間体５ａで記載のように）で、（７−クロロ−４−フルオロ−６−アザインドール−３−イル）オキソ酢酸カリウム（中間体５ｉで上述のように調製）を１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチルピペラジンとカップリングして調製し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（４−フルオロ−７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンである中間体５ｊを得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.42, 8.37 (s, s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71-7.45 (m, 5H), 4.72-3.05 (m, 7H), 1.45-1.28 (m, 3H);
LC/MS (ES+) m/z(M+H)+ 429を測定; 保持時間1.297 分; LC/MS 方法: YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm カラム; 開始時 % B = 0, 終了時 % B = 100, 濃度勾配時間 = 2 分; 流速 = 5 mL/分; 検出波長 = 220 nm.
【０２６２】
中間体５ｋ
【化１５３】
Figure 2004522755
中間体５ｋである１−ベンゾイル−４−［（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）− オキソアセチル］ピペラジンは、（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキシ酢酸カリウム塩である中間体４ａおよび１−ベンゾイルピペラジンから出発して、中間体５ａと同様の方法で調製した。
MS m/z: (M+H)+ C20H18ClN4O3 : 計算値 397.11; 実験値 396.97
ＨＰＬＣ保持時間: 2.37 分 (カラム F, 濃度勾配時間 = 3 分, 流速 = 4 mL/分).
【０２６３】
中間体５ｌ
【化１５４】
Figure 2004522755
中間体５１である１−ピコリノイル−４−［（４−メトキシ−７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、（４−メトキシ−７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）オキソ酢酸カリウムエステルである中間体４ｄおよびピコリノイル−ピペラジンから出発して、中間体５ａと同様の方法で調製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63-7.45 (m, 7H), 3.94 (s, 3H), 3.82-2.50 (m, 8H)
MS m/z: (M+H)+ C20H19ClN5O4: 計算値 428.11; 実験値 428.11
ＨＰＬＣ保持時間: 1.09 分 (カラムＡ)
【０２６４】
中間体５ｍ
【化１５５】
Figure 2004522755
中間体５ｍである（Ｒ）−１−ピコリノイル−３−メチル−４−［（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンは、（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）オキソ酢酸カリウムである中間体４ｇおよび（Ｒ）−３−メチル−１−ピコリノイル−ピペラジンから出発して、中間体５ａと同様の方法で調製した。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C20H19BrN5O3 : 456.07; 実験値 456.11
ＨＰＬＣ保持時間: 1.12 分 (カラムＡ)
【０２６５】
中間体５ｎ
【化１５６】
Figure 2004522755
中間体５ｎである（Ｓ）−１−ピコリノイル−３−メチル−４−［（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル） オキソ酢酸カリウムである中間体４ｇおよび（Ｓ）−３−メチル−１−ピコリノイル−ピペラジンから出発して、中間体５ａと同様の方法で調製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63-7.36 (m, 7H), 5.02-3.06 (m, 7H), 1.42-1.26 (m, 3H)
【０２６６】
中間体５ｏ
【化１５７】
Figure 2004522755
中間体５ｏである（Ｒ）−１−ピコリノイル−３−メチル−４−［（７−ブロモ−４−フルオロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンは、（７−ブロモ−４−フルオロ−６−アザインドール−３−イル）オキソ酢酸カリウムである中間体４ｈおよび（Ｒ）−３−メチル−１−ピコリノイル−ピペラジンから出発して、中間体５ａと同様の方法で調製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.68-7.52 (m, 6H), 4.94-2.69 (m, 7H), 1.48-1.24 (m, 3H)
MS m/z: (M+H)+ C20H18BrFN5O3 : 計算値 474.06 ; 実験値 474.23
ＨＰＬＣ保持時間: 1.20 分 (カラムＡ)
【０２６７】
中間体５ｐ
【化１５８】
Figure 2004522755
中間体５ｐおよび１−ベンゾイル−４−［（７−クロロ−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンは、（７−クロロ−４−フルオロ−４−アザインドール−３−イル）オキソ酢酸カリウムである中間体４ｅおよび１−ベンゾイル−ピペラジンから出発して、中間体５ａと同様の方法で調製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 5.35 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 5.75 Hz), 7.47 (m, 5H), 3.80-3.30 (m, 3H)
MS m/z: (M+H)+ C20H18ClN4O3 : 計算値 397.11; 実験値 397.02
ＨＰＬＣ保持時間: 1.20 分 (カラムＡ)
【０２６８】
中間体５ｑ
【化１５９】
Figure 2004522755
中間体５ｑである１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（７−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−エタン−１，２−ジオン：
酸の中間体４ｊ（２.４ ｇ、 ７.９ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４０ ｍＬ）に、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ， ５.９６ ｇ、 １９.９ ｍｍｏｌ）、ベンゾイルピペラジン塩酸塩（２.７１ ｇ、 １１.９ ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４ ｍＬ， ８０.４ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。該反応混合物に次いで水（４００ ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３００ ｍＬ、４回）で抽出した。抽出物を合わせて、真空下蒸発させ、帯茶色残渣を得て、これをＭｅＯＨでトリチュレートし、白色の固形物として標題化合物を得た（２.８ ｇ、 ７４％）。
1H NMR : (DMSO-d6) 13.41 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7. 45 (b s, 5H), 3.80-3.35 (b m, 8H);
LC/MS : (ES+) m/z(M+H)+ = 475, 477, 479;
HPLC Rt = 1.953
【０２６９】
【化１６０】
Figure 2004522755
中間体５ｒは、５ｑでモノＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンを用いる方法で調製した。
1H NMR: (CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 3.71 (b s, 2H), 3.53 (b m, 6H), 1.48 (s, 9H);
LC/MS: (ES+) m/z(M+H)+ = 471, 473, 475;
HPLC Rt = 1.543
【０２７０】
中間体６
【化１６１】
Figure 2004522755
Ｎ−オキシド形成の代表的な方法：１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（６−オキシド−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンである中間体６：
１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンである中間体５ｈ（２０ ｍｇ、０.０５３ ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２ ｍＬ）に溶かした。ＭＣＰＢＡ（１８ ｍｇ、０.１１ ｍｍｏｌ）を次いで該溶液に加え、該反応液を室温で１２時間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2を減圧下蒸発させて留去し、島津製作所自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて残渣を精製し、上記の化合物を得た（５.４ ｍｇ， ２６％）。
MS m/z: (M+H)+ C21H21N404 : 計算値 393.16; 実験値 393.11
ＨＰＬＣ保持時間: 0.90 分 (カラムＡ)
【０２７１】
中間体７
【化１６２】
Figure 2004522755
１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（６−メチル−７−アザインドール−３−イル）− オキソアセチル］−ピペラジンまたは１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（４−メチル−７−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］−ピペラジンの調製：
過剰のＭｅＭｇＩ（３Ｍ ＴＨＦ溶液， ０.２１ ｍＬ， ０.６３ ｍｍｏｌ）を、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（６−オキシド−６−アザインドール−３−イル）− オキソアセチル］ピペラジンである中間体６（２５ ｍｇ， ０.０６４ ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該反応混合物を室温で攪拌し、次いでＭｅＯＨでクエンチした。該溶媒を真空下留去し、該残渣をＭｅＯＨで希釈し、島津製作所自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製し、上記の化合物（単一異性体であるが、位置化学は明確にアサインできない）を得た（６.７ ｍｇ， ２７％）。
MS m/z: (M+H)+ C22H23N4O3: 計算値 391.18; 実験値 391.17
ＨＰＬＣ保持時間: 1.35 分 (カラムＢ)
【０２７２】
中間体８
【化１６３】
Figure 2004522755
１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（６−フェニル−７−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンまたは１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（４−フェニル−７−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（位置化学は明確にアサインできない）は、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（６−オキシド−６− アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンである中間体６およびフェニルマグネシウムブロミド（フェニルグリニャール試薬）で出発して、実施例７で記載の方法で調製した。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H25N4O3 : 453.19; 実験値 454.20
ＨＰＬＣ保持時間: 1.46 分 (カラムＢ)
【０２７３】
中間体９
【化１６４】
Figure 2004522755
Ｐｄ（炭素上１０％，１００ ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）および１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−メチル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンである中間体５ｅ（１.５ ｇ）の混合物のＭｅＯＨ（５０ ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下（４５ ｐｓｉ）パール(Parr)反応容器中、４８時間振とうした。固形物を濾過して除き、濾液を減圧濃縮して、中間体９（１ ｇ）を得て、さらに精製することなく用いた。
MS m/z: (M+H)+ C21H21N4O3 ：計算値 391.18, 実験値 391.15
ＨＰＬＣ保持時間: 1.15 分 (カラムＡ)
【０２７４】
中間体１０および１１
【化１６５】
Figure 2004522755
中間体１０である１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−カルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］−ピペラジンおよび中間体１１である１−ベンゾイル−３（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−ヒドロキシカルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］−ピペラジンの調製：
１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−メチル−４−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジン（１.７８ ｇ）およびＳｅＯ2（４.７ ｇ）の混合物のジオキサン／水（１００：１）溶液を、１０時間還流した。室温に冷却後、該混合物を減圧濃縮し、残渣を得た。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（溶離液としてＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ）を用いて精製し、中間体１０（３５０ ｍｇ）および中間体１１（４１０ ｍｇ）を得た。
中間体１０である１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−カルボニル−４−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］−ピペラジン：MS m/z: (M+H)+ C22H20ClN4O4 : 計算値 439.12, 実験値 439.01
ＨＰＬＣ保持時間: 1.37 分 (カラムＡ)
中間体１１である１−ベンゾイル３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−ヒドロキシカルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］−ピペラジン：MS m/z: (M+H)+ C22H20ClN4O5 : 計算値 455.11, 実験値 455.10
ＨＰＬＣ保持時間: 1.44 分 (カラムＡ)
【０２７５】
中間体１２および１３
【化１６６】
Figure 2004522755
中間体１２である１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−カルボニル−４−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］−ピペラジンおよび中間体１３である１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７ヒドロキシカルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］−ピペラジンは、出発物質として中間体９を用いて、中間体１０および１１を調製する同様の方法に従い、製造した。
中間体１２である１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−カルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］−ピペラジン：MS m/z: (M+H)+ C22H21N4O4 : 計算値 405.16, 実験値 405.14
ＨＰＬＣ保持時間: 0.91 分 (カラムＡ)
中間体１３である１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−ヒドロキシカルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］−ピペラジン：MS m/z: (M+H)+ C22H21N4O5 : 計算値 421.15, 実験値 421.09
ＨＰＬＣ保持時間: 1.02 分 (カラムＡ)
【０２７６】
中間体１４ａ−１〜１４ａ−２１
以下のスズ試薬およびホウ素試薬は、市販品から購入し、さらに処理することなく用いられ得る（表２）。
【表７】
Figure 2004522755
【表８】
Figure 2004522755
【０２７７】
スズ試薬の調製
中間体１４−１〜１４−６５
以下の公知のスズ試薬およびホウ素試薬は、示した文書の方法に従い、修正することなく調製される（表３）。
【表９】
Figure 2004522755
【表１０】
Figure 2004522755
【表１１】
Figure 2004522755
【表１２】
Figure 2004522755
【表１３】
Figure 2004522755
【表１４】
Figure 2004522755
【表１５】
Figure 2004522755
【表１６】
Figure 2004522755
【表１７】
Figure 2004522755
【０２７８】
中間体１４〜６６
【化１６７】
Figure 2004522755
２，３−ジクロロ−５−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジンの調製（以下の一般方法Ｔｉｎ−０１の実施例）：
ＴＭＰ−Ｌｉ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルリチウム）は、ｎ−ブチルリチウム（１.６Ｍ， ６.２５ ｍＬ）を２，２，４，４−テトラメチルピペリジン（１.４ ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１８０ ｍＬ）に−７８℃で加えて、調製した。該溶液を次いで０℃まで加温し、０℃で１５分間攪拌し、次いで−７８℃に冷却した。該溶液に２，３−ジクロロピラジン（１.３５ ｇ）を加え、続いてもう２時間してトリ−ｎ−ブチルスズクロリド（３.２５ ｇ）を加えた。該反応液を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。有機層を分液し、水層を酢酸エチル（１００ ｍＬ，３回）で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、２，３−ジクロロ−５−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジンを得た（１ ｇ）。
【０２７９】
中間体１４〜６７
【化１６８】
Figure 2004522755
２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）−ピリミジンの調製（以下の一般方法Ｔｉｎ−０３の実施例）：
トリ−ｎ−ブチルスタンニルリチウムは、０℃で乾燥ＴＨＦ（２０ ｍＬ）中、トリ−ブチルスズヒドリド（２.２ ｍＬ）およびＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド，２Ｍ，４.０９ ｍＬ）から調製された。該トリ−ｎ−ブチルスタンニルリチウム溶液を次いで−７８℃に冷却し、それに２−ブロモピリミジン（１ ｇ）を加えた。該反応混合物を次いで８時間かけて室温まで昇温した。反応液を次いで塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。有機層を分液し、水層を酢酸エチル（２０ ｍＬ，３回）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）− ピリミジンを得た（１９０ ｍｇ）。
【０２８０】
中間体１４〜６８
【化１６９】
Figure 2004522755
２−アミノ−６−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジンの調製（以下の一般方法Ｔｉｎ−０４の実施例）：
シールしたチューブに、２−アミノ−６−クロロ−ピラジン（１ ｇ）、ビス（トリ− ブチルスズ）（３.９２ ｍＬ）およびテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（１００ ｍｇ）をジオキサン（１０ ｍＬ）中合わせた。該反応液を１０時間１１０〜１２０℃に加熱した。該混合物を室温まで冷却後、水（２０ ｍＬ）に注いだ。該溶液をＥｔＯＡｃ（２０ ｍＬ、４回）で抽出した。抽出物を合わせて、減圧濃縮し、残渣を得て、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、２−アミノ−６−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジンを得た（０.５ ｇ）。
【０２８１】
中間体１４〜６９
【化１７０】
Figure 2004522755
２−メチルスルホニルアミノ−５−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジンの調製（以下の一般方法Ｔｉｎ−０５の実施例）
ＮａＨ（６０％， ２０ ｍｇ）を、２−アミノ−５−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジン（０.２ ｇ）のＴＨＦ溶液（３０ ｍＬ）に室温で加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌後、それにメチルスルホニルクロリド（６３ ｍｇ）を加えた。該反応混合物を室温で８時間攪拌した。該反応液を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。有機層を分液し、水層を酢酸エチル（１００ ｍＬ，３回）で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、２−メチルスルホニルアミノ− ５−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジンを得た（２０ ｍｇ）。
【０２８２】
中間体１４−７０〜１４−１２９
中間体１４−７０〜１４−１２９は、Ｔｉｎ−０１〜Ｔｉｎ−０５で示した以下の一般方法に従い調製した。
一般方法 Ｔｉｎ−０１：
【化１７１】
Figure 2004522755
塩基=LDA，TMP-Li，n-BuLiまたはt-BuLi；
溶媒=THF，ジエチルエーテルまたはDME；
R=メチルまたはブチル
リチウムジイソプロピルアミド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルリチウム、Ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムから選択される塩基（１.１当量）で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメトキシエタンから選択される溶媒中の溶液（約０.０５ ｍｍｏｌ塩基／ｍＬ溶媒の濃度）に−７８℃で、適当なアリールまたはヘテロアリール基質（１.０当量）を加え、続いてもう２時間してトリ−ｎ−ブチルスズクロリドまたはトリメチルスズクロリド（１.１当量）を加えた。該反応液を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。有機層を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、目的のスタンナン化合物を得た。
【０２８３】
一般方法 Ｔｉｎ−０２：
【化１７２】
Figure 2004522755
LG=BrまたはI；塩基= n-BuLi，s-BuLiまたはt-BuLi；
溶媒=THF，ジエチルエーテルまたはDME；
R=メチルまたはブチル
Ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムから選択される塩基（１.１当量）で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメトキシエタンから選択される溶媒中の溶液（約０.０５ ｍｍｏｌ塩基／ｍＬ溶媒の濃度）に−７８℃で、適当なアリールまたはヘテロアリールブロミドまたはアリールまたはヘテロアリールイオディド基質（１.０当量）を加えた。該反応混合物を−７８℃で、金属−ハロゲン交換によりアニオンを生成する適当な期間攪拌し、次いでそれにトリ−ｎ−ブチルスズクロリドまたはトリメチルスズクロリド（１.１当量）を加えた。該反応液を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。有機層を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、目的のスタンナン化合物を得た。
【０２８４】
一般方法 Ｔｉｎ−０３：
【化１７３】
Figure 2004522755
LG=F，Cl，Br，I；
溶媒=THF，ジエチルエーテルまたはDME；
R=メチルまたはブチル
トリ−ｎ−ブチルスタンニルリチウムまたはトリメチルスタンニルリチウム（１.３当量）は、０℃でＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはジメトキシエタン（２０ ｍＬ）から選択される乾燥溶媒中、トリ−ｎ−ブチルスズヒドリドまたはトリメチルスズヒドリド（それぞれ１.３当量）およびＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド，１.３当量）から調製した（約０.４ ｍｍｏｌのアルキルスタンニル リチウム／ｍＬ溶媒の濃度）。該トリ−ｎ−ブチルスタンニルリチウムまたはトリメチルスタンニルリチウム溶液を次いで−７８℃に冷却し、それに適当なハロアリールまたはハロヘテロアリール基質（１.０当量）を加えた。該反応混合物を次いで８時間かけて室温まで昇温した。該反応液を次いで塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。有機層を分液し、水層を酢酸エチル（２０ ｍＬ，３回）で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、目的のスタンナン中間体を得た。
【０２８５】
一般方法Ｔｉｎ−０４：
【化１７４】
Figure 2004522755
LG= Cl，Br，IまたはOTf；
溶媒=ジオキサンまたはトルエン；
R=メチルまたはブチル
シールしたチューブに、適当なアリールまたはヘテロアリール基質（１.０当量）、ビス（トリ−ブチルスズ）またはヘキサメチルジスズ（１.０当量）、およびテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウムであるＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（１. ０ ｍｏｌ％）をジオキサンまたはトルエン（１０ ｍＬ）中合わせた。該反応液を１１０〜１２０℃で１０時間加熱した。該混合物を室温まで冷却後、水に注いだ。該溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせて、減圧濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製し、目的のスタンナン生成物を得た。
【０２８６】
一般方法 Ｔｉｎ−０５：
以下の一般反応式には、スタンナン中間体の誘導体化が示されており、その中でスタンナン化合物は反応性環ＮＨ基または反応性エキソ環状アミノ、ヒドロキシまたはチオール基を有する。出発物質のスタンナン化合物は、適当な溶媒中塩基で処理し、次いでアルキルハライド、酸クロリド、スルホニルクロリド、イソシアネートなどの適当な親電子体と反応する。
【化１７５】
Figure 2004522755
親電子体=R'-ハライド，R'C(O)Cl，R'OC(O)Cl，R'R"NCOCl，
R'SO2Cl，R'NCO，R'NSO，R'NCNR"
E=R'-，R'C(O)-，R'OC(O)-，R'R"NC(O)-，R'SO2-，R'NC(O)-，
R'NS(O)-，R'NCNR"
溶媒=CH2Cl2，THF，ジエチルエーテルまたはDMF；
R=メチルまたはブチル；
X=NH，OまたはS；
塩基=NaH，BuLi，LDA，K2CO3，Et3N，DBU，DMAP，NaHMDS；
水素化ナトリウム、Ｎ−ブチル リチウム、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＭＡＰまたはヘキサメチルジシラジドナトリウム（１.０当量）から選択される適当な塩基を、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される適当な溶媒中、−７８℃〜室温の間の温度で、適当なスタンナン基質（上記のように、１.０当量）の溶液に加えた。該混合物を脱プロトン化するまで十分な時間（典型的には５〜３０分）攪拌した後、次いでそれにアルキルハライド、酸クロリド、スルホニル（１.０当量）のような適当な親電子体を加えた。該反応混合物を２〜８時間かけて攪拌した（典型的には室温で）。該反応液を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。有機層を分液し、水層を酢酸エチル（１００ ｍＬ，３回）で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、目的のスタンナン中間体を得た。
【０２８７】
一般方法 Ｔｉｎ−０６：
【化１７６】
Figure 2004522755
アリールハライドスタンナン試薬は、適当なアルコール（メタノールまたはエタノール）に溶かした。触媒（ＰｔまたはＰｄ）を該溶媒に加えた後、該反応混合物を常圧または昇圧下水素雰囲気下に置く。反応終了後、触媒を濾過し、母液を濃縮して、残渣を得て、さらに精製することなく以降の反応に用いる。
【０２８８】
【表１８】
Figure 2004522755
【表１９】
Figure 2004522755
【表２０】
Figure 2004522755
【表２１】
Figure 2004522755
【表２２】
Figure 2004522755
【表２３】
Figure 2004522755
【表２４】
Figure 2004522755
【表２５】
Figure 2004522755
【表２６】
Figure 2004522755
【表２７】
Figure 2004522755
【０２８９】
以下の表は、上述の方法で調製され、次いで式Ｉの化合物の調製に用いられ得る新規なスタンナン試薬を含む。
【表２８】
Figure 2004522755
【表２９】
Figure 2004522755
【表３０】
Figure 2004522755
【表３１】
Figure 2004522755
【表３２】
Figure 2004522755
【表３３】
Figure 2004522755
【表３４】
Figure 2004522755
【表３５】
Figure 2004522755
【表３６】
Figure 2004522755
【表３７】
Figure 2004522755
【０２９０】
スズ試薬用の出発物質の調製のための、ＳＮＡｒ反応を経由する一般方法の選択
ａ．２−ブロモ−５−置換−ピラジン、５−ブロモ−２−置換−チアゾール、２−置換−チアゾール、４−クロロ−６−置換−ピリミジンおよび５−ブロモ−２−置換−ピリミドの調製
【化１７７】
Figure 2004522755
フラスコに、適当なピラジン、ピリミジンまたはチアゾール（１.０当量）、並びにアミン、アルコールまたはチオ−誘導体のような求核剤（１当量または過剰量）を、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアルコールのような溶媒中、ＮａＨを添加したりしなかったりして、合わせた。反応液は室温でまたは加熱して１〜３日間攪拌した。該溶媒をすべて留去後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3およびＥｔＯＡｃの間で分液処理した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせて、減圧濃縮し、残渣を得て、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、目的の生成物を得た。
【表３８】
Figure 2004522755
【表３９】
Figure 2004522755
【表４０】
Figure 2004522755
【表４１】
Figure 2004522755
【０２９１】
ｂ．２−ブロモ−５，６−二置換−ピラジンの調製
【化１７８】
Figure 2004522755
工程１
フラスコに、適当なピラジン（１.０当量）、およびアミンまたはナトリウムアルコキシドのような求核剤（１当量または過剰量）を、水またはＴＨＦの溶媒中または無溶媒で、合わせた。反応液は室温でまたは加熱して１〜３日間攪拌した。該溶媒をすべて留去後、残渣を集めて、一切精製せずに以降の工程に用いた。
【表４２】
Figure 2004522755
【０２９２】
工程２
フラスコに、工程１から得たクルードなピラジン誘導体（１.０当量）、およびアミンまたはナトリウムアルコキシドのような求核剤（１当量または過剰量）を、水またはＴＨＦの溶媒中または無溶媒で、合わせた。反応液は室温でまたは加熱して１〜３日間攪拌した。該溶媒をすべて留去後、残渣を集めて、一切精製せずに以降の工程に用いた。
【表４３】
Figure 2004522755
【０２９３】
工程３
フラスコに、工程２から得たクルードなピラジン誘導体（１.０当量）を塩化メチレンに溶かした。わずかに過剰の臭素を次いで、該混合溶液に加えた。該反応液を室温で１０時間攪拌した。該溶媒をすべて留去後、残渣を集めて、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、目的の生成物を得た。
【表４４】
Figure 2004522755
【０２９４】
２−アルキル−５−ブロモ−ピリミドの調製の一般方法
【化１７９】
Figure 2004522755
シールしたチューブに、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（１.０当量）、トリアルキルアルミニウム（１.５当量）およびテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウムであるＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4 （１.０ ｍｏｌ％）を、ジオキサン（１０ ｍＬ）に合わせた。該反応液を１１０〜１２０℃で１０時間加熱した。該混合物を室温まで冷却後、水に注いだ。該溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせて、減圧濃縮し、残渣を得て、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、目的の２−アルキル−５−ブロモピリミジン生成物を得た。
【表４５】
Figure 2004522755
【０２９５】
請求項１の実施例を調製するためのスチルカップリング用トリアジンスタンナンの調製（該硫黄は次いでラネイニッケルで除去して、別の脱硫したトリアジンを得ることができる）
【化１８０】
Figure 2004522755
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２.０ｍｌ， １１.８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）を、７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（４.７ｍＬ， １１.８１ｍｍｏｌ， ２.５Ｍヘキサン溶液）で処理した。０℃で３０分間攪拌後、該反応液を−７８℃に再び冷却し、３−メチルチオ−１，２，４−トリアジン（１.０ ｇ， ７.８７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を−７８℃で３０分間攪拌して、次いでトリブチルスズクロリド（２.１ｍＬ， ７.８７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液をを−７８℃で１時間置いておき、次いで水でクエンチした。該ＴＨＦ溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残った溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。該残渣をクロマトグラフィで精製し、３−メチルチオ−６−トリブチルスズ−１，２，４−トリアジンを得た（９６ｍｇ）。
1H NMR (300Hz, CHCl3) : 8.83 (s, 1H) ; 2.62 (s, 3H) ; 2.04-0.79 (m, 27H)
LC/MS: (ES+) M/Z (M+H)+ = 418, RT = 2.29分
【０２９６】
中間体１５
【化１８１】
Figure 2004522755
化合物５ｑ（５０ ｍｇ， １０５μｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（２５ ｍｇ， ２１μｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（１ ｍｌ）およびビニルトリブチルスタンナン（５０ ｍｇ， １５８ μｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をシールしたチューブ中１４５℃で３時間加熱した。周囲温度に冷却後、該反応混合物にＭｅＯＨ（４ ｍｌ）を加え、次いで濾過した。濾液をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ［出発％Ｂ＝３０，最終％Ｂ＝７５，濃度勾配時間＝２０分，流速＝２５ ｍｌ／分，カラム: ＹＭＣ Ｃ１８ ５μｍ ２０×１００ｍｍ，分画収集: ７.９２〜８.５８分］で精製し、中間体１３のＴＦＡ塩を得た。
1H NMR: (CD30D) δ 8.61 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.47 (b s, 5H), 7.31 (dd, J= 17.3, 11.3, 1H), 6.50 (d, J= 17.3, 1H), 5.97 (d, J= 11.3, 1H), 3.97-3.38 (b m, 8H);
LC/MS: (ES+) m/z(M+H)+ = 423, 425;
HPLC Rt = 1.887
【０２９７】
中間体１４
【化１８２】
Figure 2004522755
中間体５ｑ（３０ ｍｇ， ６３μｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（２０ ｍｇ， １７μｍｏｌ）の混合物に、４−ジオキサン（１ ｍｌ）および１−トリブチルスタンニルプロピン（４０ ｍｇ， １２２μｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をシールしたチューブ中１４５℃で２時間加熱した。周囲温度に冷却後、該反応混合物にＭｅＯＨ（４ ｍｌ）を加え、次いで濾過した。濾液をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ［出発％Ｂ＝２０，最終％Ｂ＝８０，濃度勾配時間＝２０分，流速＝２５ ｍｌ／分，カラム: ＹＭＣ Ｃ１８ ５μｍ ２０×１００ｍｍ，分画収集: ８.７４〜９.００分］で精製し、中間体１４である（１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロ−７−プロプ−１−イニル−１Ｈ− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−エタン−１，２−ジオン）のＴＦＡ塩を得た。
1H NMR: (CD30D) δ 8.47 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.46 (b s, 5H), 3.82-3.34 (b m, 8H), 2.26 (s, 3H);
LC/MS: (ES+) m/z(M+H)+ = 435, 437;
HPLC Rt = 2.123
【０２９８】
中間体１５
【化１８３】
Figure 2004522755
中間体５ｑ（５０ ｍｇ， ０.１１ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ ｍｌ）に、ＣｕＣＮ（３０ ｍｇ， ０.３３５ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１７０℃に３０分間加熱した。周囲温度に冷却後、該反応混合物にＭｅＯＨ（１５ ｍｌ）を加え、次いで自然濾過し、濾液を真空下蒸発させ、帯茶色の残渣を得た。ＥｔＯＨ（３ ｍＬ）に溶かした該残渣に、周囲温度で塩化水素ガスを１０分間泡立たせ、黄色の溶液を得て、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ［出発％Ｂ＝１５，最終％Ｂ＝８５，濃度勾配時間＝１５分，流速＝４０ ｍｌ／分，カラム: ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ ５μｍ ３０×１００ｍｍ，分画収集: １０.４０〜１０.８５分］で精製した。
1H NMR: (CD30D) 8.35 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.42 (b s, 5H), 3.95-3.41 (b m, 8H);
LC/MS: (ES+) m/z(M+H)+ = 440, 442;
HPLC Rt = 1.820
【０２９９】
中間体１６
【化１８４】
Figure 2004522755
中間体１６の調製：
ＡｃＯＨ（０.５ ｍＬ）およびＡｃ2Ｏ（１.０ ｍＬ）の混合液の中間体１５（６ ｍｇ， １３μｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（１７ ｍｇ， ２４６ μｍｏｌ）を投入した。該反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで周囲温度で１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（４ ｍＬ）を添加後、該反応混合物をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ［出発％Ｂ＝１５，最終％Ｂ＝８０，濃度勾配時間＝１５分，流速＝２５ ｍｌ／分，カラム: ＹＭＣ Ｃ１８ ５μｍ ２０×１００ｍｍ，分画収集: ９.４８〜１０.０３分］で精製し、標題化合物のＴＦＡ溶媒和物を得た。
1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.32 (d, J= 3.0, 1H), 7.44 (b s, 5H), 3.97-3.47 (b m, 水のピークとオーバーラップ, 8H) ;
LC/MS : (ES+) m/z(M+H)+ = 441, 443;
HPLC Rt = 1.530
引例：Amide hydrolysis: Evans, D. A.; Carter, P. H.; Dinsmore, C. J.; Barrow, J. C.; Katz, J. L.; Kung, D. W. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4535 およびこれらに引用される引例
【０３００】
式Ｉの化合物の調製
実施例１
【化１８５】
Figure 2004522755
アザインドールの芳香族ホウ素試薬とのカップリングの代表的な方法（実施例２〜１４についての後述の一般方法の一例）：
１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（４−フルオロフェニル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］−ピペラジンの調製は、反応式１５に記載の工程Ｅの一例である。シールしたチューブに、１−（ベンゾイル）−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンである中間体５ａ（２０ ｍｇ， ０.０４９ ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸である中間体１４ａ−９（８.２ ｍｇ， ０.０５９ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（５ ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（２０ ｍｇ， ０.１４ ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１.５ ｍＬ）および水（１.５ ｍＬ）中合わせた。該反応液を１１０〜１２０℃で１０時間加熱した。該混合物を室温まで冷却後、水（２０ ｍＬ）に注いだ。該溶液をＥｔＯＡｃ（２０ ｍＬ、４回）で抽出した。抽出物を合わせて、濃縮し、残渣を得て、島津製作所自動プレパラティブＨＰＬＣシステムで精製し、化合物 １−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（４−フルオロフェニル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た（１.８ ｍｇ， ７.９％）。
MS m/z: (M+H)+ C27H24FN4O3 : 計算値 471.18; 実験値 471.08
ＨＰＬＣ保持時間: 1.12 分 (カラムＡ)
【０３０１】
実施例２〜１４
実施例２〜１４は、実施例１の調製と類似する手法の以下の一般方法に従い調製した。
アザインドールの芳香族ホウ素試薬とのカップリングの代表的な方法：
シールしたチューブに、適当に置換したアザインドール中間体（０.０４９ ｍｍｏｌ）、適当なボロン酸誘導体（０.０５９ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（５ ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（２０ ｍｇ， ０.１４ ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１.５ ｍＬ）および水（１.５ ｍＬ）中合わせた。該反応液を１１０〜１２０℃で１０時間加熱した。該混合物を室温まで冷却後、水（２０ ｍＬ）に注いだ。該溶液をＥｔＯＡｃ（２０ ｍＬ、４回）で抽出した。抽出物を合わせて、減圧濃縮し、残渣を得て、島津製作所自動プレパラティブＨＰＬＣシステムで精製し、目的の化合物を得た。
【０３０２】
実施例２
【化１８６】
Figure 2004522755
実施例２は、中間体５ｇおよび４−クロロフェニルボロン酸である中間体１４a−１０から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（７−（４−クロロフェニル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C27H24FN4O3 : 計算値 473.14; 実験値 473.13
ＨＰＬＣ保持時間: 1.43 分 (カラムＢ)
【０３０３】
実施例３
【化１８７】
Figure 2004522755
実施例３は、中間体５ａおよび３−アミノ−４−メチルフェニルボロン酸である中間体１４ａ−１１から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C27H24ClN4O3 : 計算値 482.22; 実験値 482.25
ＨＰＬＣ保持時間: 1.35 分 (カラムＢ)
【０３０４】
実施例４
【化１８８】
Figure 2004522755
実施例４は、中間体５ｇおよび４−ヒドロキシカルボニルフェニルボロン酸である中間体１４ａ−１２から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（７−（４−カルボキシ−フェニル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C27H24ClN4O3 : 計算値 483.17; 実験値 483.10
ＨＰＬＣ保持時間: 1.00 分 (カラムＡ)
【０３０５】
実施例５
【化１８９】
Figure 2004522755
実施例５は、１−ベンゾイル−３−メチル−４−［（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンおよび３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸である中間体１４ａ−１３から上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル− ３−メチル−４−［（７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C28H25N4O5 : 計算値 497.18; 実験値 497.03
ＨＰＬＣ保持時間: 1.41 分 (カラムＢ)
【０３０６】
実施例６
【化１９０】
Figure 2004522755
実施例６は、中間体５ａおよびフラン−２−イルボロン酸から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）− メチル−４−［（７−（フラン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C25H23N4O4：計算値 443.17; 実験値 443.12
ＨＰＬＣ保持時間: 1.20 分 (カラムＡ)
【０３０７】
実施例７
【化１９１】
Figure 2004522755
実施例７は、中間体５ｇおよびフラン−２−イルボロン酸から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（７−（フラン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C24H21N4O4 : 計算値 429.16; 実験値 428.98
ＨＰＬＣ保持時間: 1.36 分 (カラムＡ)
【０３０８】
実施例８
【化１９２】
Figure 2004522755
実施例８は、中間体５ｇおよびベンゾフラン−２−イルボロン酸から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル− ４−［（７−（ベンゾフラン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C28H23N4O4 : 計算値 479.17; 実験値 479.09
ＨＰＬＣ保持時間: 1.67 分 (カラムＢ)
【０３０９】
実施例９
【化１９３】
Figure 2004522755
実施例９は、中間体５ａおよびチエン−２−イルボロン酸から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−（ベンゾイル）−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（チエン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C25H23N4O3S: 計算値 459.15; 実験値 459.10
ＨＰＬＣ保持時間: 1.20 分 (カラムＡ)
【０３１０】
実施例１０
【化１９４】
Figure 2004522755
実施例１０は、中間体５ｇおよびピリジン−４−イルボロン酸から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−（ベンゾイル）−４−［（７−（ピリジン−４−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C25H22N5O3: 計算値 440.17; 実験値 440.10
ＨＰＬＣ保持時間: 0.97 分 (カラムＡ)
【０３１１】
実施例１１
【化１９５】
Figure 2004522755
実施例１１は、中間体５ｇおよびキノリン−８−イルボロン酸である中間体１４ａ−１４から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（７−（キノリン−８−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C25H22N5O3: 計算値 490.19; 実験値 490.09
ＨＰＬＣ保持時間: 1.34 分 (カラムＢ)
【０３１２】
実施例１２
【化１９６】
Figure 2004522755
実施例１２は、中間体５ａおよび２，４−ジメトキシピリミジン−５−イルボロン酸である中間体１４ａ−４から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C27H27N6O5 : 計算値 515.20; 実験値 515.28
ＨＰＬＣ保持時間 : 1.17 分 (カラムＢ)
【０３１３】
実施例１３
【化１９７】
Figure 2004522755
実施例１３は、中間体５ｂおよび２，４−ジメトキシピリミジン−５−イルボロン酸である中間体１４ａ−４から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
1H NMR (500 MHz, CD30D) δ 8.71 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.48 (s, 5H), 4.15 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.64-3.34 (m, 8H)
MS m/z: (M+H)+ C29H35N6O6 : 計算値 531.20; 実験値 531.26
ＨＰＬＣ保持時間: 1.09 分 (カラムＡ)
【０３１４】
実施例１４
【化１９８】
Figure 2004522755
実施例１４は、中間体５ｂおよびピリジン−４−イルボロン酸から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（ピリジン−４−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C26H24N5O4: 計算値 470.18; 実験値 470.32
ＨＰＬＣ保持時間 : 1.02 分 (カラムＡ)
【０３１５】
実施例１５
【化１９９】
Figure 2004522755
アザインドール化合物を芳香族スズ試薬でカップリングする代表的な方法（以下で実施例１６〜５３として記述される一般方法の一例）：
実施例１５、すなわち１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−（１，１−ジメチルエチルアミノカルボニル）ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの調製は、反応式１５に記載されているような工程Ｅの一例である。シールしたチューブに、１−ベンゾイル−４−［（７−クロロ−４−メトキシ−６− アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンである中間体５ｂ（２０ ｍｇ）、２−（１，１−ジメチルエチルアミノカルボニル）−５−トリブチルスタンニル−ピラジン（１.２当量， ２７ ｍｇ）およびＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（１ ｍｇ） を、ジオキサン（１.５ ｍＬ）中合わせた。該反応液を１１０〜１２０℃で１０時間加熱した。該混合物を室温まで冷却後、水（５ ｍＬ）に注いだ。該溶液をＥｔＯＡｃ（５ ｍＬ，４回）で抽出した。抽出物を合わせて、減圧濃縮し、残渣を得て、島津製作所自動プレパラティブ ＨＰＬＣシステムを用いて精製し、化合物 １−ベンゾイル− ４−［（４−メトキシ−７−（２−（１，１−ジメチルエチルアミノカルボニル）−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た（１ ｍｇ）。
MS m/z: (M+H)+ C30H32N7O5: 計算値 570.25; 実験値 570.43
ＨＰＬＣ保持時間: 1.83 分 (カラムＢ)
【０３１６】
実施例１６〜５４
実施例１６〜５４は、以下の一般方法に従い、実施例１５の調製方法に記載の方法に類似する方法で調製した。
アザインドール化合物を芳香族スズ試薬でカップリングする代表的な方法：
シールしたチューブに、適当なアザインドール（０.０４９ ｍｍｏｌ）、適当なスタンナン化合物（０.０５９ ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（１ ｍｇ）を、ジオキサン（１.５ ｍＬ）中合わせた。該反応液を１１０〜１２０℃で１０時間加熱した。該混合物を室温まで冷却後、水（５ ｍＬ）に注いだ。該溶液をＥｔＯＡｃ（５ ｍＬ，４回）で抽出した。抽出物を合わせて、濃縮し、残渣を得て、島津製作所自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製し、目的化合物を得た。
【０３１７】
実施例１６
【化２００】
Figure 2004522755
実施例１６は、中間体５ａおよびピリミジン−５−イルトリブチルスズである中間体１４−９から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C25H23N6O3: 計算値 455.18; 実験値 455.17
ＨＰＬＣ保持時間: 1.33 分 (カラムＢ)
【０３１８】
実施例１７
【化２０１】
Figure 2004522755
実施例１７は、中間体５ｇおよびピリミジン−５−イルトリブチルスズである中間体１４−９から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（７−（ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C25H23N6O3 : 計算値 441.17 ; 実験値 441.07
ＨＰＬＣ保持時間: 1.30 分 (カラムＢ)
【０３１９】
実施例１８
【化２０２】
Figure 2004522755
実施例１８は、中間体５ａおよびピリジン−３−イル トリブチルスズである中間体１４ａ−２から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（ピリジン−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C26H24N5O3 : 計算値 454.19 ; 実験値 454.17
ＨＰＬＣ保持時間: 1.11 分 (カラムＡ)
【０３２０】
実施例１９
【化２０３】
Figure 2004522755
実施例１９は、中間体５ｇおよびピリジン−２−イル トリブチルスズである中間体１４ａ−１９から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（７−（ピリジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C25H22N5O3 : 計算値 440.17; 実験値 440.07
ＨＰＬＣ保持時間: 1.40 分 (カラムＢ)
【０３２１】
実施例２０
【化２０４】
Figure 2004522755
実施例２０は、中間体５ａおよびチアゾール−２−イル トリブチルスズである中間体１４ａ−２１から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（チアゾール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C24H22N5O3S : 計算値 460.14; 実験値 460.15
ＨＰＬＣ保持時間: 1.48 分 (カラムＢ)
【０３２２】
実施例２１
【化２０５】
Figure 2004522755
実施例２１は、中間体５ｇおよびチアゾール−２−イル トリブチルスズである中間体１４ａ−２１から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（７−（チアゾール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C23H20N5O3S : 計算値 446.13; 実験値 446.03
ＨＰＬＣ保持時間: 1.44 分 (カラムＢ)
【０３２３】
実施例２２
【化２０６】
Figure 2004522755
実施例２２は、中間体５ｂおよび１−メチルピラゾール−３−イル トリブチルスズから出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（１−メチル−ピラゾール−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）− オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C25H25N6O4 : 計算値 473.19; 実験値 473.28
ＨＰＬＣ保持時間: 1.18 分 (カラムＢ)
【０３２４】
実施例２３
【化２０７】
Figure 2004522755
実施例２３は、中間体５ｂおよび中間体１４−９から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（ピリダジン−４−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C25H23N6O4 : 計算値 471.18; 実験値 471.26
ＨＰＬＣ保持時間: 1.20 分 (カラムＢ)
【０３２５】
実施例２４
【化２０８】
Figure 2004522755
実施例２４は、中間体５ｂおよび２−アミノピリミジン−５−イル トリブチルスズから出発して上述の一般方法に従い調製し、１− ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル））−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C25H24N7O4 : 計算値 486.19: 実験値 486.24
ＨＰＬＣ保持時間 : 1.19 分 (カラムＡ)
【０３２６】
実施例２５
【化２０９】
Figure 2004522755
実施例２５は、中間体５ｂおよびピリジン−３−イル トリブチルスズである中間体１４ａ−２から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（ピリジン−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C26H24N5O4: 計算値 470.18; 実験値 470.19
ＨＰＬＣ保持時間: 1.04 分 (カラムＡ)
【０３２７】
実施例２６
【化２１０】
Figure 2004522755
実施例２６は、中間体５ｂおよび２−アミノピラジン−５−イル トリメチルスズである中間体１４−２８から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−アミノ−ピラジン−５−イル））−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C25H24N7O4 : 計算値 486.19 ; 実験値 470.19
ＨＰＬＣ保持時間: 1.13 分 (カラムＢ)
【０３２８】
実施例２７
【化２１１】
Figure 2004522755
実施例２７は、中間体５ｂおよび１−メチルイミダゾール−２−イル トリメチルスズである中間体１４−５から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（１−メチル−イミダゾール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C25H25N6O4 : 計算値 473.18 ; 実験値 473.27
ＨＰＬＣ保持時間: 1.07 分 (カラムＢ)
【０３２９】
実施例２８
【化２１２】
Figure 2004522755
実施例２８は、中間体５ｂおよび１−メチルピロール−２−イル トリブチルスズである中間体１４ａ−１５から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（１−メチル−ピロール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C26H26N5O4 : 計算値 472.20; 実験値 470.26
ＨＰＬＣ保持時間: 1.11 分 (カラムＡ)
【０３３０】
実施例２９
【化２１３】
Figure 2004522755
実施例２９は、中間体５ｉおよび１−メチルピラゾール−３−イル トリブチルスズから出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−フルオロ−７−（１−メチル−ピラゾール−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H22FN6O3: 461.17; 実験値 461.24
ＨＰＬＣ保持時間: 1.36 分 (カラムＡ)
【０３３１】
実施例３０
【化２１４】
Figure 2004522755
実施例３０は、中間体５ｉおよびピリダジン−４−イル トリブチルスズである中間体１４−８から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−フルオロ−７−（ピリダジン−４−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
1H NMR (500 MHz, CD30D) δ 9.72 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.42 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.47 (s, 5H), 3.84-3.38 (m, 8H)
MS m/z: (M+H)+ C24H20FN6O3 ：計算値 459.16; 実験値 459.25
ＨＰＬＣ保持時間: 1.26 分 (カラムＡ)
【０３３２】
実施例３２
【化２１５】
Figure 2004522755
実施例３２は、中間体５ｂおよびピラジン−２−イル トリブチルスズである中間体１４ａ−１から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（ピラジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C25H23N6O3: 計算値 471.18; 実験値 471.17
ＨＰＬＣ保持時間: 1.35 分 (カラムＡ)
【０３３３】
実施例３３
【化２１６】
Figure 2004522755
実施例３３は、中間体５ａおよびピラジン−２−イル トリブチルスズである中間体１４ａ−１から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（ピラジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C25H23N6O3 : 計算値 455.18; 実験値 455.26
ＨＰＬＣ保持時間: 1.46 分 (カラムＡ)
【０３３４】
実施例３４
【化２１７】
Figure 2004522755
実施例３４は、中間体５ｇおよびピラジン−２−イル トリブチルスズである中間体１４ａ−１から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（７−（ピラジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C24H21N6O3 : 計算値 441.17; 実験値 441.22
ＨＰＬＣ保持時間: 1.22 分 (カラムＡ)
【０３３５】
実施例３５
【化２１８】
Figure 2004522755
実施例３５は、中間体５ｂおよびチアゾール−２−イル トリブチルスズである中間体１４ａ−２１から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−（ベンゾイル）−４−［（４−メトキシ−７−（チアゾール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C24H22N5O3S : 計算値 476.14; 実験値 476.20
ＨＰＬＣ保持時間: 1.25 分 (カラムＢ)
【０３３６】
実施例３６
【化２１９】
Figure 2004522755
実施例３６は、中間体５ｂおよびピリジン−２−イル トリブチルスズである中間体１４ａ−１９から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（ピリジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C26H24N5O4 : 計算値 470.18 ; 実験値 470.17
ＨＰＬＣ保持時間: 1.04 分 (カラムＡ)
【０３３７】
実施例３７
【化２２０】
Figure 2004522755
実施例３７は、中間体５ｊおよびチアゾール−２−イル トリブチルスズである中間体１４ａ−２１から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（４−フルオロ−７−（チアゾール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C24H21FN5O3S：計算値 478.13; 実験値 478.13
ＨＰＬＣ保持時間: 1.34 分 (カラムＡ)
【０３３８】
実施例３８
【化２２１】
Figure 2004522755
実施例３８は、中間体５ｉおよびピラゾール−３−イル トリブチルスズから出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−フルオロ−７−（ピラゾール−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C23H20FN6O3: 計算値 447.16 ; 実験値 447.15
ＨＰＬＣ保持時間: 1.26 分 (カラムＡ)
【０３３９】
実施例３９
【化２２２】
Figure 2004522755
実施例３９は、中間体５ｂおよびピラゾール−３−イル トリブチルスズから出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（ピラゾール−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C24H23N6O4: 計算値 459.18; 実験値 459.21
ＨＰＬＣ保持時間: 1.11 分 (カラムＡ)
【０３４０】
実施例４０
【化２２３】
Figure 2004522755
実施例４０は、中間体５ｂおよびピリミジン−５−イル トリブチルスズである中間体１４−９から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C25H23N6O4: 計算値 471.18; 実験値 471.20
ＨＰＬＣ保持時間: 1.61 分 (カラムＡ)
【０３４１】
実施例４１
【化２２４】
Figure 2004522755
実施例４１は、中間体５ｊおよびピリミジン−５−イル トリブチルスズである中間体１４−９から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（４−フルオロ−７−（ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.26 (m, 3H), 8.39 (m, 2H), 7.56 (m, 5H), 4.72-3.12 (m, 7H), 1.40-0.91 (m, 3H)
MS m/z: (M+H)+ C25H22FN6O3 : 計算値 473.17; 実験値 473.17
ＨＰＬＣ保持時間: 1.34 分 (カラムＡ)
【０３４２】
実施例４２
【化２２５】
Figure 2004522755
実施例４２は中間体５ｉおよびピリミジン−５−イル トリブチルスズである中間体１４−９から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−フルオロ−７−（ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C24H20FN6O3: 計算値 459.16; 実験値 459.14
ＨＰＬＣ保持時間: 1.28 分 (カラムＡ)
【０３４３】
実施例４３
【化２２６】
Figure 2004522755
実施例４３，（Ｒ）−１−（ベンゾイル）−３−メチル−４−［（７−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン。
MS m/z: (M+H)+ C27H27N6O5 : 計算値 515.20; 実験値 515.28
ＨＰＬＣ保持時間: 1.17 分 (カラムＢ)
【０３４４】
実施例４４
【化２２７】
Figure 2004522755
実施例４４は、中間体５ａおよび２，３−ジクロロピラジン−５−イル トリブチルスズである中間体１４−６６から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（２，３−ジクロロ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+Na)+ C25H20Cl2NaN6O3: 計算値 545.09 ; 実験値 545.29
ＨＰＬＣ保持時間: 1.87 分 (カラムＢ)
【０３４５】
実施例４５
【化２２８】
Figure 2004522755
実施例４５は、中間体５ｂおよび２−エトキシチアゾール−５−イル トリブチルスズである中間体１４−７１から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−エトキシ−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H26N5O5S : 520.17 ; 実験値 520.24
ＨＰＬＣ保持時間: 1.32 分 (カラムＡ)
【０３４６】
実施例４６
【化２２９】
Figure 2004522755
実施例４６は、中間体５ｂおよび２−アミノ−ピラジン−６−イル スタンナン化合物である中間体１４−６８から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−アミノ−ピラジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C25H24N7O4 : 計算値 486.19; 実験値 486.31
ＨＰＬＣ保持時間: 1.22 分 (カラムＢ)
【０３４７】
実施例４７
【化２３０】
Figure 2004522755
実施例４７は、中間体５ｂおよび２−メチルスルホニルアミノ−５−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジンである中間体１４−６９から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（７−（２−メチルスルホニルアミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C26H26N7O6S : 計算値 564.17; 実験値 564.21
ＨＰＬＣ保持時間: 1.24 分 (カラムＡ)
【０３４８】
実施例４８
【化２３１】
Figure 2004522755
実施例４８は、中間体５ｂおよび２，４−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−６−イル トリブチルスズである中間体１４−７０から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（７−（２，４−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C26H26N7O6: 計算値 532.19; 実験値 532.12
ＨＰＬＣ保持時間: 1.28 分 (カラムＡ)
【０３４９】
実施例４９
【化２３２】
Figure 2004522755
実施例４９は、中間体５ｂおよびピリミジン−２−イル トリブチルスズである中間体１４−６７から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（ピリミジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C25H23N6O4: 計算値 471.18; 実験値 471.29
ＨＰＬＣ保持時間: 1.21 分 (カラムＡ)
【０３５０】
実施例５０
【化２３３】
Figure 2004522755
実施例５０は、１−（ピリジン−２−イル）−４−［（４−メトキシ−７−クロロ−６アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンおよびチアゾール−２−イル トリブチルスズである中間体１４ａ−２１から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−（ピリジン−２−イル）−４−［（４−メトキシ−７−（チアゾール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C24H25N6O4S: 計算値 477.13; 実験値 477.22
ＨＰＬＣ保持時間: 0.98 分 (カラムＡ)
【０３５１】
実施例５１
【化２３４】
Figure 2004522755
実施例５１は、中間体５ｄおよびピリミジン−５−イル トリブチルスズである中間体１４−９から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（ピリミジン−５−イル）−４−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N603 : 455.18; 実験値 455.16
ＨＰＬＣ保持時間: 0.98 分 (カラムＡ)
【０３５２】
実施例５２
【化２３５】
Figure 2004522755
実施例５２は、中間体５ｄおよびピリミジン−２−イル トリブチルスズである中間体１４ａ−１から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（ピラジン−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O3 : 455.18; 実験値 455.16
ＨＰＬＣ保持時間: 1.09 分 (カラムＡ)
【０３５３】
実施例５３
【化２３６】
Figure 2004522755
実施例５３は、中間体５ｄおよびチアゾール−２−イル トリブチルスズである中間体１４ａ−２１から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（チアゾール−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C24H22N5O3S: 計算値 460.14; 実験値 460.26
ＨＰＬＣ保持時間: 1.02 分 (カラムＡ)
【０３５４】
実施例５４
【化２３７】
Figure 2004522755
実施例５４は、中間体５ｄおよび２−エトキシチアゾール−５−イル トリブチルスズである中間体１４−７１から出発して上述の一般方法に従い調製し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（２−エトキシ−チアゾール−５−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C26H26N5O4S: 計算値 504.17; 実験値 4504.18
ＨＰＬＣ保持時間: 1.26 分 (カラムＡ)
【０３５５】
実施例５５
【化２３８】
Figure 2004522755
実施例１５の化合物である１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−（１，１−ジメチルエチルアミノカルボニル）−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（２０ ｍｇ）を濃硫酸（１滴）に溶解した。３０分後、該混合物をメタノール（２ ｍＬ）で希釈した。生じた溶液を島津製作所自動プレパラティブＨＰＬＣシステムに注入し、ＨＰＬＣ精製して、実施例５５の化合物である１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−アミノカルボニルピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た（１ ｍｇ）。
MS m/z: (M+H)+ C26H24N705 : 計算値 514.78; 実験値 514.22
ＨＰＬＣ保持時間: 1.44 分 (カラムＢ)
【０３５６】
実施例５６
【化２３９】
Figure 2004522755
過剰のＮＨ4Ｃｌ（２７ｍｇ）を１−（ベンゾイル）−３−（Ｒ）−メチル−４−［（６−シアノ−７−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（２０ ｍｇ）およびＮａＮ3（１６ ｍｇ）のＤＭＦ溶液に加えた。該反応液を１２時間加熱還流した。冷却後、該混合物を減圧濃縮し、残渣を島津製作所自動プレパラティブＨＰＬＣシステムで精製して、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（６−（テトラゾール−１−イル）−７−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た（６.３ｍｇ）。
MS m/z: (M+H)+ C22H21N8O3 : 計算値 445.17; 実験値 445.16
ＨＰＬＣ保持時間: 1.42 分 (カラムＢ); カラムＢ: PHX-LUNA C18 4.6 x 30 mm
【０３５７】
実施例５７
【化２４０】
Figure 2004522755
１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（メトキシメチルアミノ）カルボニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの調製：
中間体１３（２６７ ｍｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２４８ ｍｇ）、四臭化炭素（８４４ ｍｇ）、ピリジン（２０２ ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（６６８ ｍｇ）の混合物の塩化メチレン溶液（１０ ｍＬ）を室温で１０時間攪拌した。溶媒を真空下留去した後、シリカゲルクロマトグラフィを用いて残渣を精製し、１−（ベンゾイル）−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（メトキシメチルアミノ）カルボニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た（５６ ｍｇ）。
MS m/z: (M+H)+ C24H26N5O5 : 計算値 464.19; 実験値 464.25
ＨＰＬＣ保持時間: 1.02 分 (カラムＡ)
【０３５８】
実施例５８
【化２４１】
Figure 2004522755
実施例５８は、出発物質として中間体１３の代わりに中間体１１を用いて、実施例５７の調製に用いられる同じ方法に従い調製した。該調製で、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−（７−（メトキシメチルアミノ）カルボニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H25ClN5O5 : 498.15; 実験値 498.12
ＨＰＬＣ保持時間: 1.39 分 (カラムＡ)
【０３５９】
ＣＯＯＨからＣＯ−ＮＲ 1 Ｒ 2 を調製する一般方法Ａ
実施例５９
【化２４２】
Figure 2004522755
１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（メチルアミノ）カルボニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの調製：
中間体１１（２５ ｍｇ）、メチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液， ０.０８ ｍＬ）、ＥＤＣ（２６ ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１１.２ ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（４３ ｍｇ）の混合物のテトラヒドロフラン溶液（５ ｍＬ）を、室温で１０時間攪拌した。該溶媒を真空下留去後、シリカゲルクロマトグラフィを用いて残渣を精製して、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）− メチル−４−［（５−クロロ−７−（メチルアミノ）カルボニル）−４−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンを得た（１３.６ ｍｇ）。
MS m/z: (M+H)+ C23H23ClN5O4: 計算値 468.14; 実験値 468.03
ＨＰＬＣ保持時間: 1.33 分 (カラムＡ)
【０３６０】
この一般方法Ａは実施例９４および１３５の調製に適用される。
実施例９４
【化２４３】
Figure 2004522755
実施例９４である１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−メチルアミノカルボニル−フラン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.48-7.26 (m, 7H), 4.08 (s, 3H), 3.83-3.44 (m, 8H), 2.96 (s, 3H)
MS m/z: (M+H)+ C29H26N5O6：計算値 516.19; 実験値 516.14
ＨＰＬＣ保持時間: 1.35 分 (カラムＡ)
【０３６１】
実施例１３５
【化２４４】
Figure 2004522755
実施例１３５である（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−［（７−（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）カルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン。
MS m/z: (M+H)+ C30H27F3N5O4 : 計算値 578.20; 実験値 578.39
ＨＰＬＣ保持時間: 1.47 分 (カラムＧ)
【０３６２】
ＣＯＯＨからＣＯ−ＮＲ 1 Ｒ 2 を調製する一般方法Ｂ
【化２４５】
Figure 2004522755
実施例１３６である（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−［（７−（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノカルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン：
（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−［（７−ヒドロキシルカルボニル−４−アザインドール− ３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（１４６ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温でペンタフルオロフェニル（７０.３ｍｇ）、続いてＥＤＣ（７３.２３ｍｇ）を加えた。該反応混合物を室温で８時間攪拌した。該粗生成物を塩化メチレンで希釈し、水、０.１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。該ペンタフルオロフェニルエステル化合物を、さらに精製することなく次反応に用いた。
４−メチル−２−アミノ−チアゾール（３９.６ｍｇ）およびヒュニッヒ塩基（４９.４ｍｇ）のＤＭＦ攪拌溶液（５ｍｌ）に、室温でペンタフルオロフェニルエステル化合物（上述の前工程で得られた生成物の１／３）のＤＭＦ溶液（２ ｍＬ）を加えた。該反応混合物を室温で１６時間攪拌した。該粗生成物を塩化メチレンで希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。島津製作所自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて残渣を精製して、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−［（７−（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノカルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た（３.６ｍｇ）。
MS m/z: (M+H)+ C26H25N6O4S : 計算値 517.17, 実験値 517.41
ＨＰＬＣ保持時間: 1.25 分 (カラムＡ)
【０３６３】
この一般方法Ｂは実施例１３７の調製に適用される。
実施例１３７
【化２４６】
Figure 2004522755
実施例１３７である（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−［（７−（チアゾール−２−イル）アミノカルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン。
MS m/z: (M+H)+ C25H23N6O4S: 計算値 503.15 ; 実験値 503.29
ＨＰＬＣ保持時間: 1.33 分 (カラムＡ)
【０３６４】
実施例６０
【化２４７】
Figure 2004522755
１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（イミダゾール−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの調製：
中間体１０（３４ ｍｇ）、グリオキサール（４０％水溶液， ０.２ ｍＬ）および酢酸アンモニア（１３９ ｍｇ）の混合物のメタノール溶液を、１０時間加熱還流した。冷却後、該混合物を減圧濃縮し、島津製作所自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて残渣を精製して、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（イミダゾール−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た（１.８ ｍｇ）。
MS m/z: (M+H)+ C24H22ClN6O3 : 計算値 477.14; 実験値 477.13
ＨＰＬＣ保持時間 : 1.17 分 (カラムＡ)
【０３６５】
実施例６１
【化２４８】
Figure 2004522755
実施例６１は、出発物質としてグリオキサールの代わりにメチルグリオキサールを用いて、実施例６０の調製に用いられる同じ方法に従い調製し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（４−メチル−イミダゾール−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C25H24ClN6O3 : 計算値 491.16; 実験値 491.13
ＨＰＬＣ保持時間: 1.26 分 (カラムＡ)
【０３６６】
実施例６２
【化２４９】
Figure 2004522755
実施例６２は、出発物質としてグリオキサールの代わりにジメチルグリオキサールを用いて、実施例６０の調製に用いられる同じ方法に従い調製し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（４，５−ジメチル−イミダゾール−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C26H26ClN6O3 : 計算値 505.18; 実験値 505.10
ＨＰＬＣ保持時間: 1.24 分 (カラムＡ)
【０３６７】
実施例６３
【化２５０】
Figure 2004522755
１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（オキサゾール−５−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの調製：
中間体１０（２７.６ ｍｇ）、トシルメチルイソシアニド（１２.３ ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（８.７ ｍｇ）の混合物のＭｅＯＨ溶液を、１０時間加熱還流した。冷却後、該混合物を減圧濃縮し、島津製作所自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて残渣を精製し、１−（ベンゾイル）−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（オキサゾール−５−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た（１７.７ ｍｇ）。
MS m/z: (M+H)+ C24H21ClN5O4 : 計算値 478.13; 実験値 478.03
ＨＰＬＣ保持時間: 1.48 分 (カラムＡ)
【０３６８】
実施例６４
【化２５１】
Figure 2004522755
工程１：Ｉ−６４である１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（２−プロピニル）カルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの調製：
プロピニルリチウム（２１ ｍｇ）を、実施例５２（４１ ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ ｍＬ）に−７８℃で加えた。該反応液を−２５℃にて２時間メタノールでクエンチした。溶媒を真空下留去後、該残渣を精製することなく以降の反応に進んだ。
Ｉ−６４である１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（２−プロピニル）カルボニル−４−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジン。
MS m/z: (M+H)+ C25H22ClN4O4 : 計算値 477.13; 実験値 477.17
ＨＰＬＣ保持時間: 1.46 分 (カラムＡ)
【０３６９】
工程２：実施例６４の調製：
【化２５２】
Figure 2004522755
実施例６４である１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（３−メチル−ピラゾール−５−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの調製：
Ｉ−６４（工程１からの粗生成物）およびヒドラジン（０.２２ ｍＬ）の混合物のＥｔＯＡｃ（２ ｍＬ）および水（２ ｍＬ）溶液を、室温で２４時間攪拌した。次いで溶媒を真空下留去し、島津製作所自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて該残渣を精製して、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（３−メチル−ピラゾール−５−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た（９ ｍｇ）。
MS m/z: (M+H)+ C25H24ClN6O3 : 計算値 491.16; 実験値 491.19
ＨＰＬＣ保持時間: 1.42 分 (カラムＡ)
【０３７０】
実施例６５〜６７
実施例６５〜６７の調製方法は、中間体５ａの調製で先述したのと同様であり、以下のとおりである。７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール−３−グリオキシル酸カリウムである中間体４ｃ（１４７ ｍｇ， ０.４４ ｍｍｏｌ）、適当な１−ベンゾイルピペラジン誘導体（０.４４ ｍｍｏｌ）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）（１０１ ｍｇ， ０.４４ ｍｏｌ）およびヒュニッヒ塩基（０.５ ｍＬ）を、ＤＭＦ（５ ｍＬ）中合わせた。該混合物を室温で８時間攪拌した。ＤＭＦを減圧蒸発で留去し、島津製作所自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて残渣を精製し、対応する１−ベンゾイル−４−［（７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］−ピペラジン誘導体を得た。
【０３７１】
実施例６５
【化２５３】
Figure 2004522755
実施例１９である１−（ベンゾイル）−４−［（７−（４−メトキシ）−４−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール−３−グリオキシル酸カリウムおよび１−（ベンゾイル）ピペラジンから、上述の一般方法に従い調製した。
MS m/z: (M+H)+ C27H25N4O4 : 計算値 469.19; 実験値 469.16
ＨＰＬＣ保持時間: 1.26 分 (カラムＡ)
【０３７２】
実施例６６
【化２５４】
Figure 2004522755
実施例６６である１−ベンゾイル−３−（Ｓ）−メチル−４−［（７−（４−メトキシ）−４−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール−３−グリオキシル酸カリウムおよび対応する１−（ベンゾイル）−３−メチルピペラジンから、上記の一般方法に従い調製した。
MS m/z: (M+H)+ C28H27N4O4 : 計算値 483.20 ; 実験値 483.17
ＨＰＬＣ保持時間: 1.30 分 (カラムＡ)
【０３７３】
実施例６７
【化２５５】
Figure 2004522755
実施例６７である１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール−３−グリオキシル酸カリウムおよび対応する１−ベンゾイル−３−メチルピペラジンから、上記の一般方法に従い調製した。
MS m/z: (M+H)+ C28H27N4O4 : 計算値 483.20 ; 実験値 483.16
ＨＰＬＣ保持時間: 1.28 分 (カラムＡ)
【０３７４】
実施例６８〜７９および８１は、実施例１６〜５４で先述した同様の一般方法に従い調製した。
【０３７５】
実施例６８
【化２５６】
Figure 2004522755
実施例６８は、中間体５ｂおよび該２，４−ジメトキシピリミジン−６−イルスタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (m, 5H), 4.11 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.00-3.40 (m, 8H)
MS m/z: (M+H)+ C27H27N6O6 : 計算値 531.20; 実験値 531.24
ＨＰＬＣ保持時間: 1.54 分 (カラムＡ)
【０３７６】
実施例６９
【化２５７】
Figure 2004522755
実施例６９は、中間体５ｂおよび６−メトキシピリジン−３−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６− アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.49 (m, 5H), 7.10 (d, 1H, J = 8.65 Hz), 4.16 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.00-3.40 (m, 8H)
MS m/z: (M+H)+ C27H26N5O5 : 計算値 500.09 ; 実験値 500.20
ＨＰＬＣ保持時間: 1.11 分 (カラムＡ)
【０３７７】
実施例７０
【化２５８】
Figure 2004522755
実施例７０は、中間体５ｂおよび２−ジエチルアミノチアゾール−４−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−ジエチルアミノ−チアゾール− ４−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.49 (m, 5H), 4.08 (s, 3H), 3.64 (m, 12H), 1.35 (m, 6H)
MS m/z: (M+H)+ C28H31N6O4S : 計算値 547.21; 実験値 547.22
ＨＰＬＣ保持時間: 1.35 分 (カラムＡ)
【０３７８】
実施例７１
【化２５９】
Figure 2004522755
実施例７１は、中間体５ｂおよびチアゾール−５−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）− オキソアセチル］ピペラジンを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.46 (m, 5H), 4.00 (s, 3H), 3.55 (m, 8H)
MS m/z: (M+H)+ C24H22N5O4S: 計算値 476.14; 実験値 476.17
ＨＰＬＣ保持時間: 1.13 分 (カラムＡ)
【０３７９】
実施例７２
【化２６０】
Figure 2004522755
実施例７２は、中間体５ｂおよび２−ジメチルアミノ− ピラジン−５−イル スタンナン化合物から調製し、１−（ベンゾイル）−４−［（４−メトキシ−７−（２−ジメチルアミノピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C27H28N7O4 : 計算値 514.22; 実験値 514.29
ＨＰＬＣ保持時間: 1.27 分 (カラムＡ)
【０３８０】
実施例７３
【化２６１】
Figure 2004522755
実施例７３は、中間体５ｂおよびフラン−２−イル スタンナン化合物から調製し、１−（ベンゾイル）−４−［（４−メトキシ−７−（フラン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）− オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C25H23N405 : 計算値 459.17; 実験値 459.25
ＨＰＬＣ保持時間: 1.15 分 (カラムＡ)
【０３８１】
実施例７４
【化２６２】
Figure 2004522755
実施例７４は、中間体５ｂおよびオキサゾール−２−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（オキサゾール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.46 (m, 5H), 4.00 (s, 3H), 3.55 (m, 8H)
MS m/z: (M+H)+ C24H22N5O5: 計算値 460.16; 実験値 460.23
ＨＰＬＣ保持時間: 1.22 分 (カラムＡ)
【０３８２】
実施例７５
【化２６３】
Figure 2004522755
実施例７５は、中間体５ｂおよび６−アミノピリジン−２−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−アミノピリジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C26H25N6O4: 計算値 485.19; 実験値 485.24
ＨＰＬＣ保持時間: 1.15 分 (カラムＡ)
【０３８３】
実施例７６
【化２６４】
Figure 2004522755
実施例７６は、中間体５ｂおよび６−メチルピリジン−２−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−メチル−ピリジン−６−イル）−６−アザインドール３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C27H26N5O4 : 計算値 484.20; 実験値 484.22
ＨＰＬＣ保持時間: 1.24 分 (カラムＡ)
【０３８４】
実施例７７
【化２６５】
Figure 2004522755
実施例７７は、中間体５ｂおよび６−メトキシピリジン−２−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−メトキシ−ピリジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C27H26N5O5 ：計算値 500.19; 実験値 500.23
ＨＰＬＣ保持時間: 1.26 分 (カラムＡ)
【０３８５】
実施例７８
【化２６６】
Figure 2004522755
実施例７８は、中間体５ｂおよび２−アセチルアミノチアゾール−５−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−アセチルアミノ−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C26H25N6O5S : 計算値 533.16; 実験値 533.18
ＨＰＬＣ保持時間: 1.21 分 (カラムＡ)
【０３８６】
実施例７９
【化２６７】
Figure 2004522755
実施例７９は、中間体５ｂおよび２−エチルアミノピラジン−５−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−エチルアミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C27H28N7O4: 計算値 514.22; 実験値 514.18
ＨＰＬＣ保持時間 : 1.31 分 (カラムＡ)
【０３８７】
実施例８８
【化２６８】
Figure 2004522755
実施例８８は、中間体５ｂおよび２−エチル−チアゾール−５−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C26H26N5O4S: 計算値 504.17; 実験値 514.32
ＨＰＬＣ保持時間: 1.50 分 (カラムＡ)
【０３８８】
実施例８９
【化２６９】
Figure 2004522755
実施例８９は、中間体５ｋおよび２−イソブチル−チアゾール−５−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（７−（２−イソブチル−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C27H28N5O3S : 計算値 502.19; 実験値 502.26
ＨＰＬＣ保持時間: 1.56 分 (カラムＥ)
【０３８９】
実施例９０
【化２７０】
Figure 2004522755
実施例９０は、中間体５ｂおよび２−イソブチル−チアゾール−５−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−イソブチル−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C28H30N5O4S : 計算値 532.20; 実験値 532.27
ＨＰＬＣ保持時間: 1.57 分 (カラムＥ)
【０３９０】
実施例９１
【化２７１】
Figure 2004522755
実施例９１は、中間体５ｂおよび２−（２−ブチル）−チアゾール−５−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−（２−ブチル）−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C28H30N5O4S : 計算値 532.20; 実験値 532.27
ＨＰＬＣ保持時間: 1.57 分 (カラムＥ)
【０３９１】
実施例９２
【化２７２】
Figure 2004522755
実施例９２は、中間体５ｂおよび２−（チアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−（チアゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C27H23N6O4S2 : 計算値 559.12; 実験値 559.18
ＨＰＬＣ保持時間 : 1.55 分 (カラムＥ)
【０３９２】
実施例９３
【化２７３】
Figure 2004522755
実施例９３は、中間体５ｂおよび２−メチルチオ−チアゾール−５−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−メチルチオ−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24N5O4S2 : 522.13; 実験値 522.17
ＨＰＬＣ保持時間 : 1.45 分 (カラムＥ)
【０３９３】
実施例９５
【化２７４】
Figure 2004522755
実施例９５は、中間体５ｉおよびピラジン−２−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−フルオロ−７−（ピラジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンを得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.70-8.34 (m, 4H), 7.46 (m, 5H), 3.80-3.50 (m, 8H)
MS m/z: (M+H)+ C24H20FN6O3 : 計算値 459.16; 実験値 459.33
ＨＰＬＣ保持時間: 1.46 分 (カラムＧ)
【０３９４】
実施例１００
【化２７５】
Figure 2004522755
実施例１００は、中間体５ｂおよび２−メチルアミノ−３− メトキシ−ピラジン−５−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−メチルアミノ−３−メトキシ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 4.21 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.89-3.32 (m, 8H), 3.06 (s, 3H)
MS m/z: (M+H)+ C27H28N7O5 : 計算値 530.22; 実験値 530.19
ＨＰＬＣ保持時間 : 1.31 分 (カラムＡ)
【０３９５】
実施例１０１
【化２７６】
Figure 2004522755
実施例１０１は、中間体５ｂおよび２−アミノ−３−メトキシ−ピラジン−５−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−アミノ−３−メトキシ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.48 (m, 5H), 4.22 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.92-3.32 (m, 8H)
MS m/z: (M+H)+ C26H26N7O5 : 計算値 516.20; 実験値 516.23
ＨＰＬＣ保持時間: 1.27 分 (カラムＡ)
【０３９６】
実施例１０２
【化２７７】
Figure 2004522755
実施例１０２は、中間体５ｌおよびピラジン−２−イル スタンナン化合物から調製し、１−ピコリノイル−４−［（４−メトキシ−７−（ピラジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンを得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.59 (s, 1H), 8.79-7.51 (m, 8H), 4.13 (s, 3H), 3.95-3.34 (m, 8H)
MS m/z: (M+H)+ C24H22N7O4 : 計算値 472.17; 実験値 472.25
ＨＰＬＣ保持時間: 1.15 分 (カラムＡ)
【０３９７】
実施例１０３
【化２７８】
Figure 2004522755
実施例１０３は、中間体５ｌおよび２−ジメチルアミノピラジン−５−イル スタンナン化合物から調製し、１−ピコリノイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−ジメチルアミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H27N8O4 : 515.22; 実験値 515.16
ＨＰＬＣ保持時間: 1.29 分 (カラムＡ)
【０３９８】
実施例１０４
【化２７９】
Figure 2004522755
実施例１０４は、中間体５ｂおよび６−アザ−ベンゾフラン−２−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（６−アザ−ベンゾフラン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 8.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J= 8.55 Hz), 7.41 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.87-3.38 (m, 8H)
MS m/z: (M+H)+ C28H24N5O5 : 計算値 510.18; 実験値 510.33
ＨＰＬＣ保持時間: 1.33 分 (カラムＡ)
【０３９９】
実施例１０５
【化２８０】
Figure 2004522755
実施例１０５は、中間体５ｍおよび２−ジメチルアミノ−ピラジン−５−イル スタンナン化合物から調製し、（Ｒ）−１−ピコリノイル−３−メチル−４−［（７−（２−ジメチルアミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C26H27N8O3 : 計算値 499.22; 実験値 499.27
ＨＰＬＣ保持時間: 1.17 分 (カラムＡ)
【０４００】
実施例１０６
【化２８１】
Figure 2004522755
実施例１０６は、中間体５ｎおよび２−ジメチルアミノピラジン−５−イル スタンナン化合物から調製し、（Ｓ）−１−ピコリノイル−３−メチル−４−［（７−（２−ジメチルアミノピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.08-7.49 (m, 9H), 5.00-3.15 (m, 13H), 1.44-1.27 (m, 3H)
MS m/z: (M+H)+ C26H27N8O3 : 計算値 499.22; 実験値 499.27
ＨＰＬＣ保持時間: 1.19 分 (カラムＡ)
【０４０１】
実施例１０９
【化２８２】
Figure 2004522755
実施例１０９は、中間体５ｍおよびチアゾール−５−イル スタンナン化合物から調製し、（Ｒ）−１−ピコリノイル−３−メチル−４−［（７−（チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）− オキソアセチル］ピペラジンを得た。
1H NMR (500 MHz, CD30D) δ 9.42-7.49 (m, 9H), 4.98-3.14 (m, 7H), 1.43-1.26 (m, 3H)
MS m/z: (M+H)+ C23H21N6O3S : 計算値 461.14; 実験値 461.28
ＨＰＬＣ保持時間: 1.11 分 (カラムＡ)
【０４０２】
実施例１１０
【化２８３】
Figure 2004522755
実施例１１０は、中間体５ｎおよびチアゾール−５−イル スタンナン化合物から調製し、（Ｓ）−１−ピコリノイル−３−メチル−４−［（７−（チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.44-7.48 (m, 9H), 4.98-3.15 (m, 7H), 1.43-1.26 (m, 3H)
MS m/z: (M+H)+ C23H21N6O3S: 計算値 461.14; 実験値 461.27
ＨＰＬＣ保持時間: 1.13 分 (カラムＡ)
【０４０３】
実施例１１１
【化２８４】
Figure 2004522755
実施例１１１は、中間体５ｆおよび２−アミノ−ピラジン−６−イル スタンナン化合物から調製し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−［（７−（２−アミノ−ピラジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.68-7.45 (m, 10H), 4.89-3.13 (m, 7H), 1.39-0.99 (m, 3H)
MS m/z: (M+H)+ C25H24N7O3 : 計算値 470.19; 実験値 470.31
ＨＰＬＣ保持時間: 1.30 分 (カラムＡ)
【０４０４】
実施例１１２
【化２８５】
Figure 2004522755
実施例１１２は、中間体５ｆおよび２−アミノ−ピリジン−６−イル スタンナン化合物から調製し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−［（７−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.65-6.89 (m, 11H), 4.90-3.12 (m, 7H), 1.39-0.99 (m, 3H)
MS m/z: (M+H)+ C26H25N6O3: 計算値 469.20; 実験値 469.32
ＨＰＬＣ保持時間: 1.26 分 (カラムＡ)
【０４０５】
実施例１１３
【化２８６】
Figure 2004522755
実施例１１３は、中間体５ｆおよび２−アミノ−ピリジン−５−イル スタンナン化合物から調製し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−［（７−（２−アミノ−ピリジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.75-7.19 (m, 11H), 4.91-3.12 (m, 7H), 1.38-1.25 (m, 3H)
MS m/z: (M+H)+ C26H25N6O3 : 計算値 469.20; 実験値 469.34
ＨＰＬＣ保持時間: 1.05 分 (カラムＡ)
【０４０６】
実施例１１４
【化２８７】
Figure 2004522755
実施例１１４は、中間体５ｆおよび５−アミノ−ピリジン−２−イル スタンナン化合物から調製し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−［（７−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.67-7.20 (m, 11H), 4.88-3.13 (m, 7H), 1.39-1.25 (m, 3H)
MS m/z: (M+H)+ C26H25N6O3: 計算値 469.20; 実験値 469.33
ＨＰＬＣ保持時間: 1.22 分 (カラムＡ)
【０４０７】
実施例１１５
【化２８８】
Figure 2004522755
実施例１１５は、中間体５ｂおよび２−メチルアミノ− ピラジン−５−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−メチルアミノ− ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.46 (m, 5H), 4.12 (s, 3H), 3.85 - 3.40 (m, 8H), 3.02 (s, 3H)
MS m/z: (M+H)+ C26H26N7O4: 計算値 500.20; 実験値 500.23
ＨＰＬＣ保持時間: 1.24 分 (カラムＡ)
【０４０８】
実施例１１６
【化２８９】
Figure 2004522755
実施例１１６は、中間体５ｂおよび２−（２−ピロリジノン−１−イル）−チアゾール−５−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（（２−ピロリジノン−１−イル）−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C28H27N6O5S2 : 計算値 559.18; 実験値 559.11
ＨＰＬＣ保持時間: 1.39 分 (カラムＥ)
【０４０９】
実施例１１７
【化２９０】
Figure 2004522755
実施例１１７は、中間体５ｂおよび２−メトキシピリミジン−５−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C26H25N6O5: 計算値 501.19; 実験値 501.12
ＨＰＬＣ保持時間: 1.21 分 (カラムＥ)
【０４１０】
実施例１１８
【化２９１】
Figure 2004522755
実施例１１８は、中間体５ｂおよび２−（ピロール−１−イル）ピリミジン−５−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−（ピロール−１−イル）−ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C29H26N7O4 ：計算値 536.20; 実験値 536.33
ＨＰＬＣ保持時間: 1.44 分 (カラムＣ)
【０４１１】
実施例１１９
【化２９２】
Figure 2004522755
実施例１１９は、中間体５ｂおよびピリミジン−４−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.29 (s, 1H), 8.88 (d, 1H, J= 5.4 Hz), 8.48 (d, 1H, J= 5.25 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.43 (m, 5H), 4.13 (s, 3H), 3.85-3.47 (m, 8H)
MS m/z: (M+H)+ C25H23N6O4: 計算値 471.18; 実験値 471.32
ＨＰＬＣ保持時間: 1.35 分 (カラムＧ)
【０４１２】
実施例１２０
【化２９３】
Figure 2004522755
実施例１１９は、中間体５ｂおよびピリダジン−３−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（ピリダジン−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.77 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 8.26 (d, 1H, J= 3.05 Hz), 8.18 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.43 (m, 5H), 4.13 (s, 3H), 3.85-3.47 (m, 8H)
MS m/z: (M+H)+ C25H23N6O4 : 計算値 471.18; 実験値 471.16
ＨＰＬＣ保持時間 : 1.35 分 (カラムＧ)
【０４１３】
実施例１２５
【化２９４】
Figure 2004522755
実施例１２５は、中間体５ｉおよびピリミジン−４−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−フルオロ−７−（ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンを得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.36 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J= 5.35 Hz), 8.58 (d, 1H, J = 5.10 Hz), 8.43 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.43 (m, 5H), 3.85-3.47 (m, 8H)
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H20FN6O2: 459.16; 実験値 459.15
ＨＰＬＣ保持時間: 1.48 分 (カラムＡ)
【０４１４】
実施例１２６
【化２９５】
Figure 2004522755
実施例１２６は、中間体５ｉおよびオキサゾール−２−イル スタンナン化合物から調製し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−［７−（オキサゾール−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C24H22N5O4: 計算値 444.17; 実験値 444.25
ＨＰＬＣ保持時間: 1.13 分 (カラムＡ)
【０４１５】
実施例１３１
【化２９６】
Figure 2004522755
実施例１３１は、中間体５ｐおよびチアゾール−２−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［７−（チアゾール−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C23H20N5O3S: 計算値 446.13; 実験値 446.04
ＨＰＬＣ保持時間: 1.12 分 (カラムＡ)
【０４１６】
実施例８０
【化２９７】
Figure 2004522755
実施例８０である１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの調製：
実施例７８（９ ｍｇ）、ＴＦＡ（３ ｍＬ）および水（１ ｍＬ）の混合物を、８０℃で１０時間攪拌した。溶媒を真空下留去した後、シリカゲルクロマトグラフィを用いて残渣を精製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）− オキソアセチル］ピペラジンを得た（３ ｍｇ）。
MS m/z: (M+H)+ C24H23N6O5S : 計算値 491.15; 実験値 491.21
ＨＰＬＣ保持時間: 1.20 分 (カラムＡ)
【０４１７】
実施例８１
【化２９８】
Figure 2004522755
実施例８１は、中間体５ｂおよびフラン−３−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（フラン−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）− オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N4O5: 459.17; 実験値 459.24
ＨＰＬＣ保持時間: 1.13 分 (カラムＡ)
【０４１８】
実施例１５０
【化２９９】
Figure 2004522755
実施例１５０は、中間体５ｆおよび５−アミノ−ピラジン−２−イル スタンナン化合物から調製し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−［（７−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C25H24N7O3: 計算値 470.19; 実験値 470.19
ＨＰＬＣ保持時間: 1.14 分 (カラムＧ)
【０４１９】
実施例１５３
【化３００】
Figure 2004522755
実施例１５３は、中間体５ｆおよび２−アミノ−ピリミジン−５−イル スタンナン化合物から調製し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−［（７−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−６− アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C25H24N7O3: 計算値 470.19; 実験値 470.22
ＨＰＬＣ保持時間: 1.07 分 (カラムＧ)
【０４２０】
実施例１４７
【化３０１】
Figure 2004522755
中間体５ｉ（１６.５ ｍｇ， ０.０５ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ ｍＬ）溶液を、室温で１８時間、Ｎ−ベンゾイルピペラジン塩酸塩、ＤＥＢＰＴ（１５ ｍｇ， ０.０５ ｍｍｏｌ）およびヒュニッヒ塩基（３４μＬ， ０.２ ｍｍｏｌ）で処理した。該溶媒を真空下留去し、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製した。LC/MS（ES+）m/z（M+H）+ = 501 を示す分画を集めて、さらにプレパラティブＴＬＣ（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を用いて精製して、白色の固形物として標題化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.2 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.45 (m, 5H), 3.90-3.50 (bm, 8H)
【０４２１】
実施例１５６
【化３０２】
Figure 2004522755
実施例１５６は、中間体５ｂおよび４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（７−（４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C27H28N5O5 : 計算値 490.21 ; 実験値 490.22
ＨＰＬＣ保持時間: 1.20 分 (カラムＣ)
【０４２２】
実施例１６９
【化３０３】
Figure 2004522755
実施例１６９は、中間体５ｂおよび２−（４−ピリジンカルボキサミド）−チアゾール−５−イル スタンナン化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［（７−（２−（４−ピリジンカルボキサミド）−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C30H26N7O5S : 計算値 596.17 ; 実験値 596.14
ＨＰＬＣ保持時間: 1.32 分 (カラムＣ)
【０４２３】
実施例８２〜８６、９８、１０７、１０８、１２９、１３０、１３２、１３３、１３４
実施例８２〜８６、９８、１０７、１０８、１２９、１３０、１３２、１３３および１３４は、実施例２〜１４で上述した一般方法に従い調製した。
【０４２４】
実施例８２
【化３０４】
Figure 2004522755
実施例８２は、中間体５ｂおよびチエン−２−イル ボロン酸から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（チオフェン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C25H23N4O4S : 計算値 475.14 ; 実験値 475.31
ＨＰＬＣ保持時間: 1.14 分 (カラムＡ)
【０４２５】
実施例８３
【化３０５】
Figure 2004522755
実施例８３は、中間体５ｂおよびチエン−２−イル ボロン酸から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（チオフェン−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C25H23N4O4S : 計算値 475.14; 実験値 475.33
ＨＰＬＣ保持時間: 1.16 分 (カラムＡ)
【０４２６】
実施例８４
【化３０６】
Figure 2004522755
実施例８４は、中間体５ｂおよび５−カルボニルチエン−２−イル ボロン酸から調製し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（５−カルボニル−チオフェン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C26H23N4O5S : 計算値 503.14 ; 実験値 503.23
ＨＰＬＣ保持時間: 1.31 分 (カラムＡ)
【０４２７】
実施例８５
【化３０７】
Figure 2004522755
実施例７６は、中間体５ｂおよび５−カルボニルフラン−２−イル ボロン酸から調製し、１−（ベンゾイル）−４−［（４−メトキシ−７−（５−カルボニル−フラン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C26H23N4O6 : 計算値 487.16; 実験値 487.28
ＨＰＬＣ保持時間: 1.44 分 (カラムＡ)
【０４２８】
実施例８６
【化３０８】
Figure 2004522755
実施例８６は、中間体５ｄおよび４−メチルチエン−２−イル ボロン酸から調製し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C26H25N4O3S: 計算値 473.16; 実験値 473.26
ＨＰＬＣ保持時間: 1.28 分 (カラムＡ)
【０４２９】
実施例９８
【化３０９】
Figure 2004522755
実施例９８は、中間体５ｄおよび２−ベンゾフラニル ボロン酸から調製し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（ベンゾフラン−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70-7.26 (m, 10H), 4.03 (s, 3H), 3.97-3.49 (m, 8H)
MS m/z: (M+H)+ C29H25N4O5 : 計算値 509.18; 実験値 509.18
ＨＰＬＣ保持時間 : 1.50 分 (カラムＡ)
【０４３０】
実施例１０７
【化３１０】
Figure 2004522755
実施例１０７は、中間体５ｍおよび２−ベンゾフラニル ボロン酸から調製し、（Ｒ）−１−ピコリノイル−３−メチル−４−［（７−（ベンゾフラン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.77-7.38 (m, 12H), 4.99-3.16 (m, 7H), 1.44-1.27 (m, 3H)
MS m/z: (M+H)+ C28H24N5O4 : 計算値 494.18; 実験値 494.24
ＨＰＬＣ保持時間: 1.35 分 (カラムＡ)
【０４３１】
実施例１０８
【化３１１】
Figure 2004522755
実施例１０８は、中間体５ｎおよび２−ベンゾフラニル ボロン酸から調製し、（Ｓ）−１−ピコリノイル−３−メチル−４−［（７−（ベンゾフラン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C28H24N5O4 : 計算値 494.18; 実験値 494.23
ＨＰＬＣ保持時間: 1.37 分 (カラムＡ)
【０４３２】
実施例１２７
【化３１２】
Figure 2004522755
実施例１２７は、中間体５ｉおよびベンゾチオフェン−２−イル ボロン酸化合物から調製し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−［７−（ベンゾチオフェン−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C29H25N4O3S : 計算値 509.16; 実験値 509.21
ＨＰＬＣ保持時間: 1.42 分 (カラムＡ)
【０４３３】
実施例１２８
【化３１３】
Figure 2004522755
実施例１２８は、中間体５ｉおよびチオフェン−２−イル ボロン酸化合物から調製し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−［７−（チオフェン−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C25H23N4O3S: 計算値 459.15; 実験値 459.27
ＨＰＬＣ保持時間: 1.22 分 (カラムＡ)
【０４３４】
実施例１２９
【化３１４】
Figure 2004522755
実施例１２９は、中間体５ｉおよびチオフェン−３−イル ボロン酸化合物から調製し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−［７−（チオフェン−３−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C25H23N4O3S: 計算値 459.15; 実験値 459.34
ＨＰＬＣ保持時間: 1.31 分 (カラムＡ)
【０４３５】
実施例１３０
【化３１５】
Figure 2004522755
実施例１３０は、中間体５ｉおよび２，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル ボロン酸化合物から調製し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−［７−（２，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C26H26N5O4 : 計算値 472.20; 実験値 472.28
ＨＰＬＣ保持時間: 1.14 分 (カラムＡ)
【０４３６】
実施例１３２
【化３１６】
Figure 2004522755
実施例１３２は、中間体５ｐおよび２−メチルカルボニルチオフェン−５−イル ボロン酸化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［７−（２−メチルカルボニル−チオフェン−５−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H23N4O4S : 487.14; 実験値 487.20
ＨＰＬＣ保持時間: 1.14 分 (カラムＡ)
【０４３７】
実施例１３３
【化３１７】
Figure 2004522755
実施例１３３は、中間体５ｐおよび２−カルボニルチオフェン−５−イル ボロン酸化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［７−（２−カルボニル−チオフェン−５−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C25H21N4O4S : 計算値 473.13; 実験値 473.11
ＨＰＬＣ保持時間: 1.14 分 (カラムＡ)
【０４３８】
実施例１３４
【化３１８】
Figure 2004522755
実施例１３４は、中間体５ｐおよび４−メチル−チオフェン−２−イル ボロン酸化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［７−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C25H23N4O3S: 計算値 459.15; 実験値 459.08
ＨＰＬＣ保持時間: 1.26 分 (カラムＧ)
【０４３９】
実施例１５２
【化３１９】
Figure 2004522755
実施例１５２の調製：
酸中間体１６（３０ ｍｇ， ６８ μｍｏｌ）、３−アミノピリジン（２６ ｍｇ， ０.２７ ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ ｍｇ， ０.４１ ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（２ ｍＬ）、次いでＥＤＣ（６０ ｍｇ， ０.３１ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。LC／MS分析で、主要な生成物がその活性エステルであることがわかった。該反応混合物を次いで、３−アミノピリジン（４００ ｍｇ， ４.２５ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ ｍＬ）溶液に加えて、周囲温度で１６時間攪拌した。ＭｅＯＨ（４ ｍＬ）を加えた後、該反応混合物をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ［出発％Ｂ＝３０，最終％Ｂ＝７５，濃度勾配時間＝２５分，流速＝２５ ｍｌ／分，カラム: ＹＭＣ Ｃ１８ ５μｍ ２０×１００ｍｍ，分画収集: １０.４１〜１１.０８分］で精製し、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。
1H NMR: (DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (m, 3H), 7.44 (b s, 6H), 3.75-3.37 (b m, 8H);
LC/MS : (ES+) m/z(M+H)+ = 517, 519; HPLC Rt = 1.653
【０４４０】
実施例１４３
【化３２０】
Figure 2004522755
実施例１４３の調製：
中間体５ｑ（３１ ｍｇ， ６５μｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（２０ ｍｇ， １７μｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（１ ｍＬ）および化合物ｉｉ（３０ ｍｇ， ７８μｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を、シールしたチューブ中１４５℃で４時間加熱した。周囲温度に冷却後、該反応混合物をＭｅＯＨ（４ ｍＬ）に加え、次いで濾過した。該濾液をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ［出発％Ｂ＝２５，最終％Ｂ＝９０，濃度勾配時間＝２０分，流速＝２５ ｍｌ／分，カラム: ＹＭＣ Ｃ１８ ５μｍ ２０×１００ｍｍ，分画収集: １１.１４〜１１.９２分］で精製し、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。
1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.44 (b s, 5H), 7.44 (b s, 2H), 3.75-3.37 (b m, 8H);
LC/MS : (ES+) m/z(M+H)+ = 490, 492; HPLC Rt = 2.250
【０４４１】
実施例１４９
【化３２１】
Figure 2004522755
実施例４９の調製：
実施例１４３の化合物（１２ ｍｇ， ２４ μｍｏｌ）の硫酸（５％， ２ ｍＬ）中の懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（２２ ｍｇ， ０.３２ ｍｏｌ）を０℃で投入した。該反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで周囲温度で１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（４ ｍＬ）を加えた後、該反応混合物をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ［出発％Ｂ＝２０，最終％Ｂ＝８５，濃度勾配時間＝１５分，流速＝２５ ｍｌ／分，カラム: ＹＭＣ Ｃ１８ ５μｍ ２０×１００ｍｍ，分画収集: １０.６７〜１１.３６分］で精製し、標題化合物のＴＦＡ溶媒和物を得た。
1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.44 (b s, 5H), 3.80-3.30 (b m, 8H);
LC/MS : (ES+) m/z(M+H)+ = 491, 493; HPLC Rt = 2.193
【０４４２】
実施例１４４
【化３２２】
Figure 2004522755
実施例１４４の調製：
中間体５ｑ（５０ ｍｇ， １０５ μｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（５０ ｍｇ， ４３μｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（１ ｍＬ）および化合物ｉｉｉ（７７ ｍｇ， ２１０ μｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を、シールしたチューブ中１４５℃で１６時間加熱した。周囲温度に冷却後、該反応混合物をＭｅＯＨ（４ ｍＬ）に加え、次いで濾過した。該濾液を逆相ＨＰＬＣ［出発％Ｂ＝１５，最終％Ｂ＝１００，濃度勾配時間＝２０分，流速＝２５ ｍｌ／分，カラム: ＹＭＣ Ｃ１８ ５μｍ ２０×１００ｍｍ，分画収集: １１.８０〜１２.３１分］で精製し、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。
1H NMR: (CD3OD) δ 9.32 (s, 1H), 9.25 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.47 (b s, 5H), 4.00-3.44 (b m, 8H);
LC/MS : (ES+) m/z(M+H)+ = 475, 477; HPLC Rt = 1.833
【０４４３】
実施例８７
【化３２３】
Figure 2004522755
実施例８７である１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシカルボニルフラン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの調製：
実施例８５（１９ ｍｇ）の化合物、ＮａＣｌＯ2（９.２ ｍｇ）の混合物のＣＨ3ＣＮ（３ ｍＬ）および水（０.５ ｍＬ）の混合溶液を、室温で２４時間攪拌した。該反応液を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１ ｍＬ）でクエンチした後、該混合物をジエチルエーテル（１０ ｍＬ，３回）で抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、以下に示す生成物である黄色の固形の沈殿物を得た（５ｍｇ）。
MS m/z: (M+H)+ C26H23N6O7 : 計算値 503.16; 実験値 503.19
ＨＰＬＣ保持時間: 1.37 分 (カラムＡ)
【０４４４】
−ＮＨ 2 基の−ＮＨＣＯＲ基への転換の一般方法
実施例９９である１−（ベンゾイル）−４−［（４−メトキシ−７−（２−アセチルアミノピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの調製：
１−（ベンゾイル）−４−［（４−メトキシ−７−（２−アミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（４ｍｇ）および無水酢酸（２０ ｍｇ）を、ピリジン（０.５ ｍｌ）に溶かした。該反応液を室温３時間攪拌した。反応液をＭｅＯＨ（１ ｍｌ）でクエンチした後、溶媒を濃縮し、残渣を得て、島津製作所自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製し、目的の化合物である１−（ベンゾイル）−４−［（４−メトキシ−７−（２−アセチルアミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た（３.０ ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.58 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.49 (m, 5H), 4.12 (s, 3H), 3.84-3.35 (m, 8H), 2.27 (s, 3H)
MS m/z: (M+H)+ C27H26N7O5 : 計算値 528.20; 実験値 528.22
ＨＰＬＣ保持時間: 1.33 分 (カラムＡ)
【０４４５】
−ＮＨ 2 基の−ＯＨ基への転換の一般方法
実施例９７である１−（ベンゾイル）−４−［（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシル−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの調製：
１−（ベンゾイル）−４−［（４−メトキシ−７−（２−アミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（１５ ｍｇ）およびＮａＮＯ2（１０ ｍｇ）を、Ｈ2ＳＯ4溶液（濃Ｈ2ＳＯ4（０.１ ｍＬ）を水（０.３ ｍＬ）で希釈）に加えた。該反応液を室温で１時間攪拌した。次いで、該反応混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液（１０ ｍＬ）で中和した。溶媒を濃縮し、残渣を得て、島津製作所自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製し、目的の化合物である１−（ベンゾイル）−４−［（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシル−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た（４.２ ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (m, 5H), 4.12 (s, 3H), 3.84-3.64 (m, 8H)
MS m/z: (M+H)+ C25H23N6O5: 計算値 487.17; 実験値 487.22
ＨＰＬＣ保持時間: 1.13 分 (カラムＡ)
【化３２４】
Figure 2004522755
【０４４６】
この一般方法は、実施例１２１、１２２、１２３、１２４、１５５、１５７、および１６２を調製するのに適用される。
【０４４７】
実施例１２１
【化３２５】
Figure 2004522755
実施例１２１である（Ｒ）−１−（ベンゾイル）−３−メチル−４−［（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシル−ピラジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン。
MS m/z: (M+H)+ C25H23N6O4 : 計算値 471.18; 実験値 471.17
ＨＰＬＣ保持時間: 1.39 分 (カラムＧ)
【０４４８】
実施例１２１−２
【化３２６】
Figure 2004522755
実施例１２１−２である（Ｒ）−１−（ベンゾイル）−３−メチル−４−［（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシル−４−オキソ−ピラジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンは、実施例１２１の調製の際に単離した。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O5: 487.17; 実験値 487.17
ＨＰＬＣ保持時間: 1.08 分 (カラムＧ)
【０４４９】
実施例１２２
【化３２７】
Figure 2004522755
実施例１２２である（Ｒ）−１−（ベンゾイル）−３−メチル−４−［（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシル−ピリジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン。
MS m/z: (M+H)+ C26H24N5O4 : 計算値 470.18; 実験値 470.17
ＨＰＬＣ保持時間: 1.03 分 (カラムＧ)
【０４５０】
実施例１２３
【化３２８】
Figure 2004522755
実施例１２３である（Ｒ）−１−（ベンゾイル）−３−メチル−４−［（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシル−ピリジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン。
MS m/z: (M+H)+ C26H24N5O4 : 計算値 470.18; 実験値 470.14
ＨＰＬＣ保持時間: 1.28 分 (カラムＧ)
【０４５１】
実施例１２４
【化３２９】
Figure 2004522755
実施例１２４である（Ｒ）−１−（ベンゾイル）−３−メチル−４−［（４−メトキシ−７−（５−ヒドロキシル−ピリジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン。
MS m/z: (M+H)+ C26H24N5O4 : 計算値 470.18; 実験値 470.13
ＨＰＬＣ保持時間: 1.21 分 (カラムＧ)
【化３３０】
Figure 2004522755
【０４５２】
実施例１３８の調製
【化３３１】
Figure 2004522755
実施例１３８である１−（ベンゾイル）−４−［（４−メトキシ−７−（１−メチルピラジン−２−オン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの調製：
１−（ベンゾイル）−４−［（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシル−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（６ ｍｇ）、ＭｅＩ（５ ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（４ ｍｇ）をアセトン（５ ｍＬ）に溶かした。該反応液を室温で４時間攪拌した。固形物を濾別後、母液を濃縮し、残渣を得て、島津製作所自動プレパラティブＨＰＬＣシステムを用いて精製し、目的の化合物である１−（ベンゾイル）−４−［（４−メトキシ−７−（１−メチルピラジン−２−オン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た（３.０ ｍｇ）。
MS m/z: (M+H)+ C26H25N6O5 : 計算値 501.19; 実験値 501.14
ＨＰＬＣ保持時間: 1.08 分 (カラムＧ)
【０４５３】
実施例１３９
【化３３２】
Figure 2004522755
中間体４ｉをＤＭＦ（２ ｍＬ）に溶かし、そこへＮ−ベンゾイル−（Ｒ）−メチルピペラジン塩酸塩（０.０９２ ｇ、 ０.４５ ｍｍｏｌ）および３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ， ０.１８０ ｇ、 ０.６０ ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１５ ｍＬ， ０.８７ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで揮発物を高真空下蒸発させた。水を該混合物に加えて沈殿を誘導し、該固形物を濾過し、減圧乾燥した。該クルードな固形物は、プレパラティブ薄層クロマトグラフィ（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、続くエーテル洗浄で、標題化合物を得た。
1H NMR: (CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (s, 1H) 7.84 (s, 1H), 7.44 (b s, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.00-3.00 (b m, 7H), 1.45-1.20 (b s, 3H);
LC/MS : (ES+) m/z(M+H)+ = 521, 523; HPLC Rt= 1.677
【０４５４】
実施例１４０
【化３３３】
Figure 2004522755
標題化合物は、上述の一般方法（Ｓｎ−カップリング）に従って調製した。
H NMR : 8.41 (m, 1H) ; 8.33 (m, 1H) ; 8.16 (m, 1H) ; 7.53 (m, 1H) ; 7.47 (bs, 5H) ; 3.97-3.54 (m, 8H)
LC/MS : (ES+) m/z(m+H)+ = 448, Rt = 1.28分
【０４５５】
実施例１４１
【化３３４】
Figure 2004522755
標題化合物は、上述の一般方法（Ｓｎ−カップリング）に従って調製した。
1H-NMR : 9.71-9.70 (m, 1H); 8.80-8.79 (m, 1H) ; 8.66-8.42 (m, 2H); 8.41-8.35 (m, 2H); 7.99-7.92 (m, 1H), 7.69-7.53 (m, 1H); 7.48-7.44 (m, 1H) ; 5.05-3.15 (m, 8H)
LC/MS : (ES+) m/z(m+H)+ = 474. Rt = 1.26分
【０４５６】
実施例１４４
【化３３５】
Figure 2004522755
実施例１４４の調製：
中間体５ｑ（５０ ｍｇ， １０５ μｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（５０ ｍｇ， ４３μｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（１ ｍＬ）および化合物ｉｉｉ（７７ ｍｇ， ２１０ μｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を、シールしたチューブ中１４５℃で１６時間加熱した。周囲温度に冷却後、該反応混合物をＭｅＯＨ（４ ｍＬ）に加え、次いで濾過した。該濾液を逆相ＨＰＬＣ［出発％Ｂ＝１５，最終％Ｂ＝１００，濃度勾配時間＝２０分，流速＝２５ ｍｌ／分，カラム: ＹＭＣ Ｃ１８ ５μｍ ２０×１００ｍｍ，分画収集: １１.８０〜１２.３１分］で精製し、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。
1H NMR: (CD3OD) δ 9.32 (s, 1H), 9.25 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.47 (b s, 5H), 4.00-3.44 (b m, 8H) ;
LC/MS : (ES+) m/z(M+H)+ = 475, 477; HPLC Rt = 1.833
【０４５７】
実施例１４５
【化３３６】
Figure 2004522755
標題化合物は、実施例１４６および中間体４ｋで上述した方法に従い調製した。
1H NMR : 8.35-8.33 (m, 2H); 8.11 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.43 (bs, 5H) ; 3.89-3.49 (m, 8H)
LC/MS: (ES+) m/z(M+H)+ = 448. Rt = 1.18分
【０４５８】
実施例１４６
【化３３７】
Figure 2004522755
中間体４ｍ（０.２６ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ ｍＬ）に溶かし、Ｎ−ベンゾイルピペラジン塩酸塩（５９ ｍｇ， ０.２６ ｍｍｏｌ）、ＤＥＢＰＴ（７９ ｍｇ， ０.２６ ｍｍｏｌ）およびヒュニッヒ塩基（９０μＬ， ０.５２ ｍｍｏｌ）で処理し、該反応混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空下留去し、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣ
で精製した。LC/MS（ES+）m/z（M+H）+ = 449 を示す分画を集めて、濃縮し、さらにプ
レパラティブＴＬＣ（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を用いて精製して、白色の固形物として標題化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.7 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 3.9-3.5 (bm, 8H)
【０４５９】
実施例１４８
【化３３８】
Figure 2004522755
標題化合物は、中間体５ｉ調製の最終工程として記述された同様のカップリング条件を用いて、中間体４ｎを調製した。
1H NMR: 8.82 (m, 1H); 8.48-8.45 (m, 1H); 8.37-8.33 (m, 1H); 8.26-8.23 (m, 1H); 7.47 (bs, 5H) ; 3.97-3.54 (m, 8H)
LC/MS: (ES+) m/z(m+H)+ = 447 Rt = 0.94分
【０４６０】
実施例１５１
【化３３９】
Figure 2004522755
実施例１５１は、中間体５ｌおよびチアゾール−５−イル スタンナン化合物から調製し、１−ピコリノイル−４−［（４−メトキシ−７−（チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）− オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C23H21N6O4S : 計算値 477.13; 実験値 477.13
ＨＰＬＣ保持時間: 0.94 分 (カラムＧ)
【０４６１】
実施例１５４
【化３４０】
Figure 2004522755
標題化合物は、上述の一般方法（Ｓｎ−カップリング）に従って調製した。
1H-NMR : 9.23-9.22 (m, 1H); 8.83-8.81 (m, 1H) ; 8.43 (m, 1H); 8.36 (m, 1H); 7.75-7.73 (m, lH), 7.44 (bs, 5H) ; 3.85-3.49 (m, 8H)
LC/MS: (ES+) m/z(M+H)+ = 459. Rt = 1.39分
【０４６２】
実施例１５５
【化３４１】
Figure 2004522755
実施例１５５である１−（ベンゾイル）−４−［（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシル−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン。
MS m/z: (M+H)+ C25H23N6O5 : 計算値 487.17; 実験値 487.14
ＨＰＬＣ保持時間: 1.30分 (カラムＧ)
【０４６３】
実施例１５７
【化３４２】
Figure 2004522755
実施例１５７である（Ｒ）−１−（ベンゾイル）−３−メチル−４−［（４−メトキシ−７−（５−ヒドロキシル−ピラジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン。
MS m/z: (M+H)+ C25H23N6O4 : 計算値 471.18; 実験値 471.16
ＨＰＬＣ保持時間: 1.09 分 (カラムＧ)
【０４６４】
実施例１６１
【化３４３】
Figure 2004522755
化合物Ａを産生する通常の方法。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.67 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 8.2, 7.4 Hz, 2H), 7.60 (tt, J= 7.4, 1.8 Hz, 2H), 7.48 (br s, 5H), 4.04-3.46 (m, 8H)
MS m/z: (M+H)+ C28H24N7O3 : 計算値 506.19; 実験値 506.15
ＨＰＬＣ保持時間: 1.21 分 (XTERRA C18 S7 3.0 x 50 mm)
【０４６５】
実施例１６２
【化３４４】
Figure 2004522755
実施例１６２である（Ｒ）−１−（ベンゾイル）−３−メチル−４−［（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシル−ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン。
MS m/z: (M+H)+ C25H23N6O4 : 計算値 471.18; 実験値 471.13
ＨＰＬＣ保持時間: 0.95 分 (カラムＧ)
【０４６６】
実施例１６３
【化３４５】
Figure 2004522755
中間体５ｑ（５０ ｍｇ， ０.１１ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ ｍＬ）に、ＣｕＣＮ（３０ ｍｇ， ０.３３５ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１７０℃で３０分間加熱した。周囲温度に冷却後、該反応混合物をＭｅＯＨ（１５ ｍＬ）で希釈し、自然濾過し、濾液を真空下蒸発させて、シアノ中間体である茶色がかった残渣を得た。残渣のＤＭＦ（１ ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（６１ ｍｇ， ０.９５ ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５０ ｍｇ， ０.９５ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を９０℃で1時間加熱した。該反応混合物を次いでＭｅＯＨ（４ ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ［出発％Ｂ＝２０，最終％Ｂ＝８０，濃度勾配時間＝１５分，流速＝４０ ｍｌ／分，カラム: ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８ ５μｍ ３０×１００ｍｍ，分画収集: １１.２６〜１１.７１分］で精製した。該物質は、マススペクトルでは精密なピーク(M+H)+ = 431を示したが、1Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣで均一であった。
1H NMR: (CD3OD) 8.41 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.47 (b s, 5H), 3.97-3.47 (b m, 8H);
LC/MS: (ES+) m/z(M+H)+ = 465, 467; HPLC Rt = 1.937
【０４６７】
実施例１６４
【化３４６】
Figure 2004522755
実施例１６４は、中間体５ａおよび４−ヒドロキシカルボニルフェニル ボロン酸化合物から調製し、１−ベンゾイル−４−［７−（４−ヒドロキシカルボニルフェニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得た。
MS m/z: (M+H)+ C28H25N4O5 : 計算値 497.18; 実験値 497.22
ＨＰＬＣ保持時間: 1.20 分 (カラムＣ)
【０４６８】
実施例１６５
【化３４７】
Figure 2004522755
実施例１６５の化合物は、中間体５ｒで出発して実施例１４３の化合物と同様の方法、ただし１２５℃で２２時間、およびプレパラティブ薄層クロマトグラフィ（４％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製で調製した。
1H NMR: (CDCl3) δ 11.85 (s, 1H), 9.91 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J= 1.6, 2.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 3.73 (b m, 2H), 3.56 (b m, 4H), 3.53 (b m, 2H), 1.48 (s, 9H);
LC/MS : (ES+) m/z(M+H)+ = 471, 473; HPLC Rt = 1.690
【０４６９】
実施例１６７
【化３４８】
Figure 2004522755
中間体４ｍ（０.０９８ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ ｍＬ）に溶かし、Ｎ−［５−（２−ブロモフロイル）］ピペラジン塩酸塩（３０ ｍｇ， ０.０９８ ｍｍｏｌ）、ＤＥＢＰＴ（６０ ｍｇ， ０.１９ ｍｍｏｌ）およびヒュニッヒ塩基（７０μＬ， ０.１９ ｍｍｏｌ）で処理し、該反応混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空下留去し、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製した。LC/MS（ES+）m/z（M+H）+ = 518，520 を示す分画を集めて、濃縮し、さらにプレパラティブＴＬＣ（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を用いて精製して、白色の固形物として標題化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.7 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.06 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.46 06 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.90-3.66 (bm, 8H)
【０４７０】
実施例１６８
【化３４９】
Figure 2004522755
実施例１６８である１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（２−チエニルカルボニル）−４−アザインドール３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンは、化合物Ｉ−６４である１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（２−プロピニル）カルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの調製と同様の方法を用いて、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（メトキシメチルアミノ）カルボニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンおよび２−チエニルリチウムの反応から調製した。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H23N4O4S : 487.14 ; 実験値 487.11
ＨＰＬＣ保持時間: 1.31 分 (カラムＡ)
６および以下は、以降の定義が適用される。
【０４７１】
生物学
「μＭ］はマイクロモル濃度を意味する。
「ｍＬ」はミリリットルを意味する。
「μｌ」はマイクロリットルを意味する。
「ｍｇ」はミリグラムを意味する。
表１〜５に報告した結果を得るのに用いた材料および実験方法を以下に記載する。
【０４７２】
細胞
ウイルス製造
10 ％ のウシ胎仔血清（FBS, Sigma, st. Louis, MO）を含むダルベッコ変法イーグル培地（Life Technologies, Gaithersburg, MD）中で増殖させたヒト胚腎細胞系、２９３。
ウイルス感染
ＨＩＶ−１受容体ＣＤ４およびＣＣＲ５を発現するヒト上皮細胞系のヒーラを、10 ％ のウシ胎仔血清（FBS, Sigma, st. Louis, MO）を含み０.２ｍｇ／ｍＬジェネチシン（Life Technologies, Gaithersburg, MD）および０.４ｍｇ／ｍＬゼオシン(Invitrogen, Carlsbad, CA)で補充したダルベッコ変法イーグル培地（Life Technologies, Gaithersburg, MD）中で増殖させた。
【０４７３】
ウイルス
シングルラウンド感染リポーターウイルスを、ＨＩＶエンベロープＤＮＡ発現ベクター、およびエンベロープ削除変異およびＨＩＶ−１ネフ(nef)配列（Chen et al、文献41）の代わりに挿入されたルシフェラーゼリポーター遺伝子を含むプロウイルスｃＤＮＡで、ヒト胚腎細胞系２９３をコトランスフェクトすることにより製造した。トランスフェクションは製造者（Life Technologies, Gaithersburg, MD）により記載されたようにリポフェクトＡＭＩＮＥ ＰＬＵＳ試薬を用いて行った。
【０４７４】
実験
１．化合物を、＜２０μｍの濃度で１０％のウシ胎仔血清を含む１００μｌのダルベッコ変法イーグル培地中で、ウエル当たり５×１０4細胞の細胞密度で９６ウエルプレート中にプレートしたヒーラＣＤ４ ＣＣＲ５細胞に加えた。
【０４７５】
２．ダルベッコ変法イーグル培地中のシングルラウンド感染リポーターウイルス１００μｌを、次いでプレートした細胞および化合物に約０.０１の感染多重度（ＭＯＩ）で加え、ウエル当たり２００μｌの最終容積および＜１０μＭの最終化合物濃度とした。
【０４７６】
３．試料は感染７２時間後に収穫した。
【０４７７】
４．ウイルス感染を、ルシフェラーゼレポーター遺伝子試験キット（Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN）を用いて、感染した細胞中のウイルスＤＮＡからのルシフェラーゼ発現を測定することによりモニターした。感染した細胞の上澄液を除去し、５０μｌのダルベッコ変法イーグル培地（フェノールレッドなし）、および製造者（Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN）により記載されたように再構成した５０μｌのルシフェラーゼレポーター試験試薬を、ウエル当たり加えた。ルシフェラーゼ活性を、次いでワラック(Wallac)ミクロベータシンチレーションカウンターを用いて蛍光測定することにより定量した。
【０４７８】
５．各化合物の存在下に感染した細胞中のルシフェラーゼ発現レベルを、化合物の非存在下で感染した細胞について観察されたそれのパーセントとして定量し、そのように決定した値を１００から引くことにより、各化合物の阻害％を計算した。
【０４７９】
６．ＥＣ50は、本発明の化合物の抗ウイルス力価を比較する方法を提供する。５０％阻害（ＥＣ50）についての有効濃度を、マイクロソフトエクセルＸＬフィット曲線フィッティングソフトウエア（Microsoft Excel Xlfit curve fitting oftware）で計算した。各化合物について、４パラメーターロジスチックモデル（モデル２０５）を用いることにより、１０の異なった濃度で計算した阻害％から曲線を作製した。化合物についてのＥＣ50データを表２〜４に示す。表１は表２〜４のデータについての鍵である。
結果
【表４６】
Figure 2004522755
【０４８０】
表２〜５でＸ2，Ｘ4等は結合点を示す。
（表中、「Example」は「実施例」を表す。）
【表４７】
Figure 2004522755
【表４８】
Figure 2004522755
【表４９】
Figure 2004522755
【表５０】
Figure 2004522755
【表５１】
Figure 2004522755
【表５２】
Figure 2004522755
【表５３】
Figure 2004522755
【表５４】
Figure 2004522755
【表５５】
Figure 2004522755
【表５６】
Figure 2004522755
【表５７】
Figure 2004522755
【表５８】
Figure 2004522755
【表５９】
Figure 2004522755
【表６０】
Figure 2004522755
【表６１】
Figure 2004522755
【表６２】
Figure 2004522755
【表６３】
Figure 2004522755
【表６４】
Figure 2004522755
【表６５】
Figure 2004522755
【０４８１】
表５に示す５−アザ阻害剤は、中間体１ａまたは２ｓまたは対応する７−デスブロモ−７−クロロ中間体（本明細書の方法または本明細書に記載された他の方法を用いて同様に調製される）から調製することができる。
【表６６】
Figure 2004522755
【０４８２】
表２ａの化合物は、本明細書に含まれる方法または表２の化合物の調製で例示された方法を用いて調製された多くの別の阻害剤のいくつかを例示する。
【表６７】
Figure 2004522755
【表６８】
Figure 2004522755
【表６９】
Figure 2004522755
【表７０】
Figure 2004522755
【表７１】
Figure 2004522755
【表７２】
Figure 2004522755
【表７３】
Figure 2004522755
【表７４】
Figure 2004522755
【表７５】
Figure 2004522755
【表７６】
Figure 2004522755
【表７７】
Figure 2004522755
【表７８】
Figure 2004522755
【表７９】
Figure 2004522755
【表８０】
Figure 2004522755
【表８１】
Figure 2004522755
【表８２】
Figure 2004522755
【表８３】
Figure 2004522755
【０４８３】
表４ａの阻害剤は、表４の実施例を調製するのに示された類似の方法を用いて調製された。
【表８４】
Figure 2004522755
【表８５】
Figure 2004522755
【０４８４】
以下の表６の化合物すべては、閾値としての阻害率％を用いて上述したアッセイにおいて非常に強い効力であることがわかった。表６において、Ｘ2、Ｘ4などは、置換基の位置を示す。該化合物の大部分は、１０μＭの濃度で９８％以上の阻害率を示した。１０μＭでのデータは以下の方法で計算した。
【０４８５】
１０μＭでの阻害率％の外挿方法
以下の表６の化合物すべては、閾値としての阻害率％を用いて上述したアッセイにおいて非常に強い効力であることがわかった。表５において、Ｘ2、Ｘ4などは、置換基の位置を示す。該化合物の大部分は、１０μＭの濃度で９８％以上の阻害率を示した。１０μＭでのデータは以下の方法で計算した。
【０４８６】
１０μＭでの阻害率％の外挿方法
表６におけるデータは、上記の一般方法および以下の方法を用いて得られた。すべての化合物のデータは表２の別の方法で報告しているので、すべての化合物のデータは報告していない。各化合物の阻害率％は、化合物の存在下に感染した細胞においてルシフェラーゼ発現のレベルを、化合物が存在しないもとで感染した細胞で観察されるレベルに対する百分率として定量して、１００からかかる測定した値を差し引いて計算した。１０μＭ未満の濃度で試験した化合物については、１０μＭでの阻害率％は、マイクロソフトエクセル スプリードシート ソフトウェアのＸＬフィット 曲線 フィッティングフューチャー（XLfit curve fitting feature of the Microsoft Excel spreadsheet software）を用いて外挿して決定した。曲線は、４つのパラメーターロジスティックモデル［ＸＬフィットモデル２０５：y=A+((B-A)/(1+((C/x)D)))；式中、A=yの最小値、B=yの最大値、C=logEC50、D=傾きファクター、およびxおよびyは既知のデータ値］を用いて、１０のデータポイント（化合物の１０濃度で定めた阻害率％）から得た。外挿はロックされていないAおよびBのパラメーターで実施した。
【０４８７】
このように、本発明の化合物はすべて、このアッセイに基づいて強い抗ウイルス阻害剤である。
【表８６】
Figure 2004522755
【０４８８】
本発明の化合物は、経口的に非経口的（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射または注入技術を含む）に、吸入スプレーにより、または直腸的に、非毒性の医薬的に許容し得る従来の担体、アジュバンド、ビークルを含む用量単位製剤で投与し得る。
【０４８９】
従って、本発明によれば、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳのようなウイルス感染を処置する方法および医薬組成物が更に供給される。その処置はそのような処置の必要な患者に医薬的担体および治療の有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０４９０】
医薬組成物は、経口的に投与し得る懸濁液または錠剤；鼻スプレー；滅菌した注入可能な製品、例えば滅菌した注入可能な水性または油性の懸濁液または坐剤の形であり得る。
【０４９１】
乳濁液として経口的に投与する場合、これらの組成物は、医薬製剤についての当該技術分野で周知の技術に従って製造し、バルクを与えるための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当該技術分野で知られた甘味剤／芳香剤を含み得る。即時放出錠剤として、これらの組成物は微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ラクトースおよび／または他の賦形剤、結合剤、エクステンダー、崩壊剤、希釈剤、公知の滑沢剤を含み得る。
【０４９２】
注入可能な溶液または懸濁剤は、マンニトール、１、３−ブタンジオール、水、リンゲル液、または等張性の塩化ナトリウム溶液のような適当な非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒を用いるか、または合成モノまたはジグリセリドを含む滅菌した刺激のない固定油、およびオレイン酸を含む脂肪酸のような適当な分散化剤または湿潤化剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って製剤化し得る。
【０４９３】
本発明の化合物は、分割した用量で１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲でヒトに経口的に投与し得る。１つの好ましい用量範囲は、分割した用量で１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。他の好ましい用量範囲は、分割した用量で１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重である。しかしがら、いずれの特別な患者に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は、用いる具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康、性、食事、投与様式と時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、個別的状態の重さ、および治療を受ける宿主に変化し、依存するであろうことは理解される。
【０４９４】
反応式４１ａは、カルボン酸体をアルキニルケトンに転換する方法を記載する。該アルキニルケトン中間体は次いで、ヒドラジンまたはヒドロキシルアミンとの反応で、それぞれピラゾールまたはイソキサゾール化合物に転換され得る。

Claims (59)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2004522755
    ［式中、
    Ｑは、
    Figure 2004522755
    からなる群から選択され；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ８、ＸＲ５７、Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５５Ｒ５６、Ｂ、Ｄ、およびＥからなる群から選択されるが、但しＲ１〜Ｒ４の少なくとも１個はＢまたはＥから選択され；式中の -- は炭素−炭素結合または存在しないことを表わし；
    ｍは、１または２であり；
    Ｒ５は、水素または（ＣＨ２）ｎＲ４４（ｎは０〜６である）であり；
    Ｒ６は、Ｏまたは存在せず；
    Ａは、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され（ここで該アリールは、フェニルまたはナフチルであり；該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択され；および該アリールまたはヘテロアリールは適宜、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される同種または異種の１または２個で置換される）；
    −Ｗ−は、
    Figure 2004522755
    であり；
    Ｂは、−Ｃ（＝ＮＲ４６）（Ｒ４７）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、Ｓ（Ｏ）ｑＲ８、Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）ｑ（ＯＲ８）２−ｑ、Ｐ（Ｓ）（Ｒ８）ｑ（ＯＲ８）２−ｑ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＸＲ８、（Ｃ１〜６）アルキルＮＲ４０Ｒ４１、および（Ｃ１〜６）アルキルＣＯＯＲ８からなる群から選択され（該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜３個で置換される）；
    ｑは、０、１、または２であり；
    Ｄは、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニルからなる群から選択され［該（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、および（Ｃ２〜６）アルキニルは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜３個で置換される］；
    Ｅは、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニルからなる群から選択され［該（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、および（Ｃ２〜６）アルキニルはＢで置換される］；
    Ｆは、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環オキシ、チオヒドロキシ、（Ｃ１〜６）チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環オキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、ベンジル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−チオアミド、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環、環状Ｎ−アミド、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ脂環、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２Ｒ４３、ホスホニル、ＮＲ４２Ｒ４３、（Ｃ１〜６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５４、（Ｃ１〜６）アルキルＮＲ４２Ｒ４３、ＣＯＯＲ５４、および（Ｃ１〜６）アルキルＣＯＯＲ５４からなる群から選択され［該（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、（Ｃ１〜６）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環オキシ、（Ｃ１〜６）チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環オキシは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜９個または群Ｇから選択される同種または異種の置換基の１〜５個で置換される］；
    Ｇは、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環オキシ、チオヒドロキシ、（Ｃ１〜６）チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環オキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、ベンジル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−チオアミド、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環、環状Ｎ−アミド、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ脂環、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ＮＲ４８Ｒ４９、（Ｃ１〜６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５４’、（Ｃ１〜６）アルキルＮＲ４８Ｒ４９、ＣＯＯＲ５４、および（Ｃ１〜６）アルキルＣＯＯＲ５４からなる群から選択され；
    Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され（該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜３個で置換される）；
    Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され［該（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜６個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜５個で置換される］；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６は各々独立して、水素、または（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され［該（Ｃ１〜６）アルキルの各々は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個で置換される］；
    Ｘは、ＮＲ５、Ｏ、およびＳからなる群から選択され；
    Ｒ４０およびＲ４１は独立して、（ａ） 水素；（ｂ）同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換された（Ｃ１〜６）アルキルまたは（Ｃ３〜７）シクロアルキル；および（ｃ）（Ｃ１〜６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環からなる群から選択されるか、またはＲ４０およびＲ４１はそれらに結合する窒素と共に一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ’（ｍ’は０、１、または２）から選択される５個までの付加のヘテロ原子を含み得るヘテロ脂環を形成するが（ここで該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）；但し、Ｒ４０およびＲ４１の一方だけは、水素であり得；
    Ｒ４２およびＲ４３は独立して、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環からなる群から選択されるか；またはＲ４２およびＲ４３はそれらに結合する窒素と共に一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ’（ｍ’は０、１、または２）から選択される５個までの付加のヘテロ原子を含み得るヘテロアリール環またはヘテロ脂環を形成し［ここで該（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜９個または群Ｇから選択される同種または異種の置換基の１〜５個で置換される］；
    Ｒ４４は、
    （１）Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜６）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ａｒ、ＣＯＯＲ５０、ＣＯＯＡｒ、−ＣＯＮＲａＲｂ、ＴＲ５０、ＮＲａＲｂ、−ＮＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ［Ｎ（Ｒａ）２]＝Ｎ−Ｔ−Ｒｂ、ＹＲ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ［但し、Ｒ４４が−Ｓ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒａの場合、ＲａはＨでない］；および
    （２）適宜Ｒ５０で置換された４〜７員ヘテロ環で、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、およびＮＲ５２［Ｒ５２は、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ２〜４）アルケニルおよび（Ｃ２〜４）アルキニルからなる群から選択される］からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み得る
    からなる群から選択され；
    ＴはＳまたはＯであり；
    Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールであり（該フェニルまたはヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルまたはアミノの１〜３で置換される）；
    ＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキルまたはフェニルであり；
    Ｒ４６は、Ｈ、ＯＲ８、およびＮＲ４０Ｒ４１からなる群から選択され；
    Ｒ４７は、Ｈ、アミノ、ハロゲン、および（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４８およびＲ４９は独立して、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環からなる群から選択されるか；またはＲ４８およびＲ４９はそれらに結合する窒素と共に一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ’（ｍ’は０、１、または２）から選択される５個までの付加のヘテロ原子を含み得るヘテロアリール環またはヘテロ脂環を形成し；
    Ｒ５０は、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、およびベンジルからなる群から選択され（各々該アルキル、シクロアルキルおよびベンジルは適宜、同種または異種のハロゲン、アミノ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２の１〜３個で置換される）；
    Ｒ５１は、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜６）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニルおよびＣ（Ｏ）Ｒ５３からなる群から選択され［Ｒ５３は、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ３〜６）シクロアルキルであり、各々該（Ｃ１〜６）アルキルおよび（Ｃ３〜６）シクロアルキルは適宜、同種または異種のハロゲン、アミノ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２の１〜３個で置換される］；
    Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ５０Ｒ５１であり；
    Ｒ５４は、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され［該（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜６個またはアミノ、ＯＨ、ＣＮおよびＮＯ２からなる群から選択される同種または異種の置換基の１〜５個で置換される］；
    Ｒ５４’は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され［該（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜６個またはアミノ、ＯＨ、ＣＮおよびＮＯ２からなる群から選択される同種または異種の置換基の１〜５個で置換される］；
    Ｒ５５およびＲ５６は独立して、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニルおよび（Ｃ２〜６）アルキニルからなる群から選択され；および
    Ｒ５７は、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニルおよび（Ｃ２〜６）アルキニルからなる群から選択されるが；
    但し、上記式においていずれかのアルケニルの炭素−炭素二重結合または該アルキニルの炭素−炭素三重結合を含む炭素原子は、それが結合しているとされる酸素、窒素、または硫黄に結合している点にはならない］
    の化合物（その医薬的に許容される塩を含む）。
  2. 式：
    Figure 2004522755
    ［式中、
    Ｒ１は水素であり；
    Ｒ２およびＲ３は独立して、以下の群（ａ）〜（ｋ）から選択され：
    （ａ）水素、
    （ｂ）ハロゲン、
    （ｃ）シアノ、
    （ｄ）ニトロ、
    （ｅ）アミノ、
    （ｆ）Ｃ１〜４アルキルアミノ、
    （ｇ）ジ（Ｃ１〜２アルキル）アミノ、
    （ｈ）ヒドロキシ、
    （ｉ）同種または異種のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、シアノの１〜３個で適宜置換されたＣ１〜３アルキル、
    （ｊ）Ｃ１〜６アルコキシ、
    （ｋ）ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、 １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラジニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群から選択され、該ヘテロアリールは適宜、Ｃ１〜６アルキル基で置換される）、
    （ｌ） 同種または異種のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、シアノの１〜３個で独立して置換されるフェニル；
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ８、ＸＲ５７、Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５５Ｒ５６、Ｂ、Ｄ、およびＥからなる群から選択されるが；
    但しＲ２またはＲ３の少なくとも一方がヘテロアリールまたは置換されたフェニルのいずれかでない場合、Ｒ４はＢまたはＥから選択され；
    ｍは２であり；
    Ｒ５は水素であり；
    Ｒ６は存在せず；
    Ａは、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され（ここで該アリールは、フェニルであり；該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択され；および該アリールまたはヘテロアリールは適宜、同種または異種のアミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ハロゲンおよびトリフルオロメチルの１または２個で置換される）；
    Ｂは、−Ｃ（＝ＮＲ４６）（Ｒ４７）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、Ｓ（Ｏ）ｑＲ８、Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）ｑ（ＯＲ８）２− q、Ｐ（Ｓ）（Ｒ８）ｑ（ＯＲ８）２− q、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＸＲ８、（Ｃ１〜６）アルキルＮＲ４０Ｒ４１、および（Ｃ１〜６）アルキルＣＯＯＲ８からなる群から選択され（該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）；
    ｑは、０、１、または２であり；
    Ｄは、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニルからなる群から選択され［該（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、および（Ｃ２〜６）アルキニルは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜９個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜５個で置換される］；
    Ｅは、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニルからなる群から選択され［該（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、および（Ｃ２〜６）アルキニルはＢで置換される］；
    Ｆは、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環オキシ、チオヒドロキシ、（Ｃ１〜６）チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環オキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、ベンジル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−チオアミド、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環、環状Ｎ−アミド、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ脂環、スルフィニル、スルホニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２Ｒ４３、ホスホニル、ＮＲ４２Ｒ４３、（Ｃ１〜６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５４’、（Ｃ１〜６）アルキルＮＲ４２Ｒ４３、ＣＯＯＲ５４、および（Ｃ１〜６）アルキルＣＯＯＲ５４からなる群から選択され［該（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、（Ｃ１〜６）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環オキシ、（Ｃ１〜６）チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環オキシは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｇから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される］；
    Ｇは、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環オキシ、チオヒドロキシ、（Ｃ１〜６）チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環オキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、ベンジル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−チオアミド、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環、環状Ｎ−アミド、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ脂環、スルフィニル、スルホニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＲ４８Ｒ４９、（Ｃ１〜６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５４、（Ｃ１〜６）アルキルＮＲ４８Ｒ４９、ＣＯＯＲ５４、および（Ｃ１〜６）アルキルＣＯＯＲ５４からなる群から選択され；
    Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され（該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）；
    Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され［該（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される］；
    Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、水素または適宜１〜３個のフッ素で置換されたＣ１〜３アルキルから選択され；
    Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９は各々独立して、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニルからなる群から選択され［該（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニルの各々は適宜、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノおよびニトロからなる群から選択される同種または異種の置換基の１〜３個で置換される］；
    Ｘは、ＮＲ５、Ｏ、およびＳからなる群から選択され；
    Ｒ４０およびＲ４１は独立して、水素；同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換された（Ｃ１〜６）アルキルまたは（Ｃ３〜７）シクロアルキル；または（Ｃ１〜６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環から選択されるか、またはＲ４０およびＲ４１はそれらに結合する窒素と共に一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ’（ｍ’は０、１、または２）から選択される２個までの付加のヘテロ原子を含み得るヘテロ脂環を形成するが（ここで該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２で置換される）；但し、Ｒ４０およびＲ４１の一方だけは、水素であり得；
    Ｒ４２およびＲ４３は独立して、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環からなる群から選択されるか；またはＲ４２およびＲ４３はそれらに結合する窒素と共に一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ’（ｍ’は０、１、または２）から選択される２個までの付加のヘテロ原子を含み得るヘテロアリール環またはヘテロ脂環を形成し［ここで該（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｇから選択される同種または異種の置換基の１〜２で置換される］；
    Ｒ４４は、−Ｈからなる群から選択され；
    ＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキルまたはフェニルであり；
    Ｒ４６は、Ｈ、ＯＲ８、およびＮＲ４０Ｒ４１からなる群から選択され；
    Ｒ４７は、Ｈ、アミノ、ハロゲン、および（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４８およびＲ４９は独立して、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環からなる群から選択されるか；またはＲ４８およびＲ４９はそれらに結合する窒素と共に一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ’（ｍ’は０、１、または２）から選択される２個までの付加のヘテロ原子を含み得るヘテロアリール環またはヘテロ脂環を形成し；
    Ｒ５０は、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、およびベンジルからなる群から選択され（各々該アルキル、シクロアルキルおよびベンジルは適宜、同種または異種のハロゲン、アミノ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２の１〜３個で置換される）；
    Ｒ５１は、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜６）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニルおよびＣ（Ｏ）Ｒ５３からなる群から選択され［Ｒ５３は、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ３〜６）シクロアルキルであり、各々該（Ｃ１〜６）アルキルおよび（Ｃ３〜６）シクロアルキルは適宜、同種または異種のハロゲン、アミノ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２の１〜３個で置換される］；
    Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ５０Ｒ５１であり；
    Ｒ５４は、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され［該（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個またはアミノ、ＯＨ、およびＮＲ５５Ｒ５６からなる群から選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される］；
    Ｒ５４’は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され［該（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個またはアミノ、ＯＨ、およびＮＲ５５Ｒ５６からなる群から選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される］；
    Ｒ５５およびＲ５６は独立して、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、または（Ｃ３〜７）シクロアルキルからなる群から選択され；および
    Ｒ５７は、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニルからなる群から選択される］
    で示され、その医薬的に許容される塩を含む、請求項１の化合物。
  3. 該化合物中、
    Ａは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され（ここで該ヘテロアリールは、ピリジニル、フラニル、およびチエニルから選択され；および該フェニルまたは該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のアミノ、Ｃ１〜６アルキル、またはハロゲンの１〜２個で置換される）；
    -- は炭素−炭素結合を表わし；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は各々、水素であり；および
    Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素またはメチルであるが、但しその一方だけがメチルであり；
    Ｑは、
    Figure 2004522755
    のいずれかであり；
    そして、Ｒ２は、水素、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選択され；および
    Ｒ３は水素であり；
    あるいは、Ｑは、
    Figure 2004522755
    であり；
    そして、Ｒ２はハロゲンまたは水素であり、Ｒ３は水素であり；
    Ｒ４はＢまたはＥからなる群から選択され；
    Ｂは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、置換されたフェニル、ヘテロアリール、およびＣ（Ｏ）Ｒ７からなる群から選択され［該ヘテロアリールは適宜置換され、フェニルは置換される（該置換基は同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個）］；
    Ｅは、（Ｃ２）アルケニル、または（Ｃ２）アルキニルからなる群から選択され［該（Ｃ２〜６）アルケニルまたは（Ｃ２）アルキニルはＢで置換される］；
    Ｆは、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ１〜６）チオアルコキシ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、ベンジル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環、環状Ｎ−アミド、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ脂環、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＲ４２Ｒ４３、（Ｃ１〜６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５４’、（Ｃ１〜６）アルキルＮＲ４２Ｒ４３、ＣＯＯＲ５４、および（Ｃ１〜６）アルキルＣＯＯＲ５４からなる群から選択され［該（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、（Ｃ１〜６）アルコキシは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｇから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される］；
    Ｇは、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ１〜６）チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、ベンジル、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環、環状Ｎ−アミド、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ脂環、スルホニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＲ４８Ｒ４９、（Ｃ１〜６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５４’、（Ｃ１〜６）アルキルＮＲ４８Ｒ４９、ＣＯＯＲ５４、および（Ｃ１〜６）アルキルＣＯＯＲ５４’からなる群から選択され；
    Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され（該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）；
    Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、および（Ｃ３〜７）シクロアルキルからなる群から選択され［該（Ｃ１〜６）アルキル、および（Ｃ３〜７）シクロアルキルは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜６個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される］；
    Ｒ４０およびＲ４１は独立して、水素；または同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換された（Ｃ１〜６）アルキルまたは（Ｃ３〜７）シクロアルキル；または（Ｃ１〜６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環から選択されるか、またはＲ４０およびＲ４１はそれらに結合する窒素と共に一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ’（ｍ’は０、１、または２）から選択される２個までの付加のヘテロ原子を含み得るヘテロ脂環を形成するが（ここで該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）；但し、Ｒ４０およびＲ４１の一方だけは、水素であり得；
    Ｒ４２およびＲ４３は独立して、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環からなる群から選択されるか；またはＲ４２およびＲ４３はそれらに結合する窒素と共に一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ’（ｍ’は０、１、または２）から選択される２個までの付加のヘテロ原子を含み得るヘテロアリール環またはヘテロ脂環を形成し［ここで該（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｇから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される］；
    Ｒ４４は、−Ｈからなる群から選択され；
    Ｒ４８およびＲ４９は独立して、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環からなる群から選択されるか；またはＲ４８およびＲ４９はそれらに結合する窒素と共に一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ’（ｍ’は０、１、または２）から選択される２個までの付加のヘテロ原子を含み得るヘテロアリール環またはヘテロ脂環を形成し；
    Ｒ５４は、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され［該（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個またはアミノ、ＯＨ、およびＮＲ５５Ｒ５６からなる群から選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される］；
    Ｒ５４’は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環からなる群から選択され［該（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個またはアミノ、ＯＨ、およびＮＲ５５Ｒ５６からなる群から選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される］；
    Ｒ５５およびＲ５６は独立して、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ３〜７）シクロアルキルからなる群から選択される、
    その医薬的に許容される塩を含む、請求項２の化合物。
  4. 該化合物中、
    Ｒ４は、Ｂからなる群から選択され；
    Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、置換されたフェニル、またはヘテロアリールからなる群から選択され［該フェニルは置換され、ヘテロアリールは適宜置換される（該置換基は同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個）］；
    Ｆは、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ１〜６）チオアルコキシ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、ベンジル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環、環状Ｎ−アミド、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４２Ｒ４３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、ＣＯＯＲ５４からなる群から選択され［該（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、（Ｃ１〜６）アルコキシは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｇから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される］；
    Ｇは、（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３）シクロアルキル、環状Ｎ−アミド、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６）アルキル、ＮＲ４８Ｒ４９、（Ｃ１〜６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４９、（Ｃ１〜６）アルキルＮＲ４８Ｒ４９からなる群から選択され；
    Ｒ４０は、水素であり；
    Ｒ４１は、（Ｃ１〜３）アルコキシ、ヘテロアリール、またはアリールであり（該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｇから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）；
    Ｒ４２およびＲ４３は独立して、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環からなる群から選択されるか；またはＲ４２およびＲ４３はそれらに結合する窒素と共に一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ’（ｍ’は０、１、または２）から選択される２個までの付加のヘテロ原子を含み得るヘテロアリール環またはヘテロ脂環を形成し［ここで該（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環は適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｇから選択される同種または異種の置換基の１〜２で置換される］；
    Ｒ４８およびＲ４９は独立して、水素、（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択されるか；またはＲ４８およびＲ４９はそれらに結合する窒素と共に一緒になって、Ｎ、またはＯから選択される２個までの付加のヘテロ原子を含み得るヘテロアリール環またはヘテロ脂環を形成する、
    その医薬的に許容される塩を含む、請求項３の化合物。
  5. 該化合物中、
    Ｑは、
    Figure 2004522755
    であり；
    Ｒ４は、Ｂであり；
    Ａは、フェニルまたは２−ピリジルであり；
    Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１またはヘテロアリールからなる群から選択される（該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）、
    その医薬的に許容される塩を含む、請求項３の化合物。
  6. 該化合物中、
    Ｑは、
    Figure 2004522755
    であり；
    Ｒ４は、Ｂであり；
    Ａは、フェニルまたは２−ピリジルであり；
    Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１またはヘテロアリールからなる群から選択される（該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）、
    その医薬的に許容される塩を含む、請求項４の化合物。
  7. Ｂがヘテロアリールである（該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）、
    その医薬的に許容される塩を含む、請求項５の化合物。
  8. Ｂがヘテロアリールである（該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）、
    その医薬的に許容される塩を含む、請求項６の化合物。
  9. 該化合物中、
    Ｑは、
    Figure 2004522755
    であり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、およびメトキシからなる群から選択され；
    Ｒ４は、Ｂであり；
    Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１またはヘテロアリールからなる群から選択される（該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）、
    その医薬的に許容される塩を含む、請求項３の化合物。
  10. 該化合物中、
    Ｑは、
    Figure 2004522755
    であり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、およびメトキシからなる群から選択され；
    Ｒ４は、Ｂであり；
    Ｂは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１またはヘテロアリールからなる群から選択される（該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）、
    その医薬的に許容される塩を含む、請求項４の化合物。
  11. Ａがフェニルまたは２−ピリジルである、その医薬的に許容される塩を含む、請求項９の化合物。
  12. Ａがフェニルまたは２−ピリジルである、その医薬的に許容される塩を含む、請求項１０の化合物。
  13. Ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１である、その医薬的に許容される塩を含む、請求項１１の化合物。
  14. Ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１である、その医薬的に許容される塩を含む、請求項１２の化合物。
  15. Ｂがヘテロアリールである（該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）、
    その医薬的に許容される塩を含む、請求項１１の化合物。
  16. Ｂがヘテロアリールである（該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）、
    その医薬的に許容される塩を含む、請求項１２の化合物。
  17. 該化合物中、
    Ｒ４は、Ｂであり；および
    Ｆは、（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、メトキシ、メチルチオアルコキシ、ハロゲン、カルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環、環状Ｎ−アミド、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ脂環、ＮＲ４２Ｒ４３、ＣＯＯＨからなる群から選択される、
    請求項３の化合物。
  18. 該化合物中、
    Ｒ４は、Ｂであり；および
    Ｆは、（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、メトキシ、メチルチオアルコキシ、ハロゲン、カルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）−ヘテロ脂環、環状Ｎ−アミド、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜６）シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲ４２Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ脂環、ＮＲ４２Ｒ４３、ＣＯＯＨからなる群から選択される、
    請求項４の化合物。
  19. Ａがフェニルまたは２−ピリジルである、請求項１７の化合物。
  20. Ａがフェニルまたは２−ピリジルである、請求項１８の化合物。
  21. 該化合物中、
    Ｑは、
    Figure 2004522755
    であり；
    Ｒ２は、水素またはメトキシからなる群から選択され；
    Ｒ３は、水素であり；
    Ｒ４は、Ｂであり；
    Ｂは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１またはヘテロアリールからなる群から選択される（該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）、
    その医薬的に許容される塩を含む、請求項３の化合物。
  22. 該化合物中、
    Ｑは、
    Figure 2004522755
    であり；
    Ｒ２は、水素またはメトキシからなる群から選択され；
    Ｒ３は、水素であり；
    Ｒ４は、Ｂであり；
    Ｂは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１またはヘテロアリールからなる群から選択される（該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）、
    その医薬的に許容される塩を含む、請求項４の化合物。
  23. Ｒ２がフルオロである、請求項１１の化合物。
  24. Ｒ２がフルオロである、請求項１２の化合物。
  25. Ｒ２がメトキシである、請求項１１の化合物。
  26. Ｒ２がメトキシである、請求項１２の化合物。
  27. Ｂが、チアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジルからなる群から選択される（該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆから選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）、
    請求項１１の化合物。
  28. Ｂが、チアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジルから選択される（該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆからなる群から選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）、
    請求項１２の化合物。
  29. Ｂが、チアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジルから選択される（該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆからなる群から選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）、
    請求項５の化合物。
  30. Ｂが、チアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジルから選択される（該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆからなる群から選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）、
    請求項６の化合物。
  31. Ｂが、チアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジルから選択される（該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆからなる群から選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）、
    請求項２１の化合物。
  32. Ｂが、チアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジルから選択される（該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆからなる群から選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）、
    請求項２２の化合物。
  33. Ｂが、チアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジルから選択される（該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆからなる群から選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）、
    請求項９の化合物。
  34. Ｂが、チアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジルから選択される（該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個または群Ｆからなる群から選択される同種または異種の置換基の１〜２個で置換される）、
    請求項１０の化合物。
  35. Ｂが、ヘテロアリールである［該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、トリフルオロメチル、−ＮＨＣ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ヘテロアリール、環状Ｎ−アミドの群から選択される置換基で置換される］、
    請求項８の化合物。
  36. Ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリールである［該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、メトキシ、−ＮＨＣ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２の群から選択される置換基で置換される］、
    請求項８の化合物。
  37. Ｂがヘテロアリールである［該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、トリフルオロメチル、−ＮＨＣ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、− ヘテロアリール、環状Ｎ−アミドの群から選択される置換基で置換される］、
    請求項１６の化合物。
  38. Ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリールである［該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、メトキシ、−ＮＨＣ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２の群から選択される置換基で置換される］、
    請求項１４の化合物。
  39. Ｂ中の該ヘテロアリールが適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、トリフルオロメチル、−ＮＨＣ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ヘテロアリール、環状Ｎ−アミドの群から選択される置換基で置換される、
    請求項２８の化合物。
  40. Ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリールである［該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−メトキシ、−ＮＨＣ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２の群から選択される置換基で置換される］、
    請求項２７の化合物。
  41. Ｂがチエニルである、請求項６の化合物。
  42. Ｂがチエニルである［該チエニルは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、トリフルオロメチル、−ＮＨＣ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、− ヘテロアリール、環状Ｎ−アミドの群から選択される置換基で置換される］、
    請求項４０の化合物。
  43. Ｂがチエニルである、請求項１６の化合物。
  44. Ｂがチエニルである［該チエニルは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、トリフルオロメチル、−ＮＨＣ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、− ヘテロアリール、環状Ｎ−アミドの群から選択される置換基で置換される］、
    請求項４２の化合物。
  45. Ｂがチエニルである、請求項１６の化合物。
  46. Ｂがチエニルである［該チエニルは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、トリフルオロメチル、−ＮＨＣ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、− ヘテロアリール、環状Ｎ−アミドの群から選択される置換基で置換される］、
    請求項４２の化合物。
  47. Ｂが、チアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、 テトラゾール、ピリジルからなる群から選択される［該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、トリフルオロメチル、−ＮＨＣ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、− ヘテロアリール、環状Ｎ−アミドの群から選択される置換基で置換される］、
    請求項２８の化合物。
  48. Ｂが、チアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、 テトラゾール、ピリジルからなる群から選択される［該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、トリフルオロメチル、−ＮＨＣ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ヘテロアリール、環状Ｎ−アミドの群から選択される置換基で置換される］、
    請求項３０の化合物。
  49. Ｂが、チアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、 テトラゾール、ピリジルからなる群から選択される［該ヘテロアリールは適宜、同種または異種のハロゲンの１〜３個、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、トリフルオロメチル、−ＮＨＣ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、− ヘテロアリール、環状Ｎ−アミドの群から選択される置換基で置換される］、
    請求項３２の化合物。
  50. 表２に記載した請求項３の化合物。
  51. 表３に記載した請求項３の化合物。
  52. 表４に記載した請求項３の化合物。
  53. 表５に記載した請求項３の化合物。
  54. 請求項１〜５０のいずれかに記載の式Ｉの化合物（その医薬的に許容される塩を含む）の抗ウイルス活性の有効量、および医薬的に許容される担体を含む医薬製剤。
  55. 以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択されるＡＩＤＳ治療剤の抗ウイルス活性の有効量をさらに含む、ＨＩＶ感染の治療に有用な請求項５１の医薬製剤：
    （ａ）抗ＡＩＤＳウイルス剤；
    （ｂ）抗感染症剤；
    （ｃ）免疫調節剤；および
    （ｄ）ＨＩＶ侵入阻害剤。
  56. 請求項１〜５０のいずれかに記載の式Ｉの化合物（その医薬的に許容される塩を含む）の抗ウイルス活性の有効量を、ウイルスに感染した哺乳類に投与することからなる、ウイルスに感染した哺乳類を治療する方法。
  57. 抗ＡＩＤＳウイルス剤、抗感染症剤、免疫調節剤、およびＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳ治療剤の抗ウイルス活性の有効量と組合わせた式Ｉの化合物の抗ウイルス活性の有効量を、該哺乳類に投与することからなる、請求項５３の方法。
  58. ウイルスがＨＩＶである、請求項５４の方法。
  59. ウイルスがＨＩＶである、請求項５３の方法。
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