RU2585622C2 - Тетрациклические соединения - Google Patents
Тетрациклические соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2585622C2 RU2585622C2 RU2011154150/04A RU2011154150A RU2585622C2 RU 2585622 C2 RU2585622 C2 RU 2585622C2 RU 2011154150/04 A RU2011154150/04 A RU 2011154150/04A RU 2011154150 A RU2011154150 A RU 2011154150A RU 2585622 C2 RU2585622 C2 RU 2585622C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- substituted
- alkyl
- compound
- amino
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 783
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229940122531 Anaplastic lymphoma kinase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 27
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 11
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- MYKQKWIPLZEVOW-UHFFFAOYSA-N 11h-benzo[a]carbazole Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C1=CC=CC=C1N2 MYKQKWIPLZEVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- APYLNYCULQUSLG-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C#N)=CC=C3NC2=C1 APYLNYCULQUSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 475
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 338
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 252
- -1 hydroxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 199
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 190
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 181
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 181
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 180
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 172
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 150
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 147
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 128
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 126
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 125
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 91
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 88
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 87
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 78
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 76
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 74
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 64
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 60
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 57
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 50
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 50
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 47
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 40
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 38
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 37
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 36
- 239000002585 base Substances 0.000 description 35
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 32
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 32
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 27
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 25
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 22
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 22
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 22
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 21
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 20
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 20
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 20
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 20
- 125000006594 (C1-C3) alkylsulfony group Chemical group 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 18
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 14
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 13
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 11
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 10
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 10
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 9
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 9
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AMPWXZFRDSJWSN-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=C(O)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 AMPWXZFRDSJWSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L acetonitrile;palladium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].CC#N.CC#N RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VBKIEGIMQUUFOU-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)oxy]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=C(OCC(O)=O)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 VBKIEGIMQUUFOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 5
- IDKFJAWYYLNKGO-UHFFFAOYSA-N [5-bis[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]phosphanyl-9,9-dimethylxanthen-4-yl]-bis[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]phosphane Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=C(C=C(C=4)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=4C=C(C=C(C=4)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 IDKFJAWYYLNKGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- HYGWNUKOUCZBND-UHFFFAOYSA-N azanide Chemical compound [NH2-] HYGWNUKOUCZBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FKOASGGZYSYPBI-UHFFFAOYSA-K bis(trifluoromethylsulfonyloxy)alumanyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Al+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F FKOASGGZYSYPBI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- NYENCOMLZDQKNH-UHFFFAOYSA-K bis(trifluoromethylsulfonyloxy)bismuthanyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Bi+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F NYENCOMLZDQKNH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 5
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XHQZXHMRBXBPEL-UHFFFAOYSA-N eaton reagent Chemical compound CS(O)(=O)=O.O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 XHQZXHMRBXBPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- PENAXHPKEVTBLF-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);prop-1-ene;dichloride Chemical class [Pd+]Cl.[Pd+]Cl.[CH2-]C=C.[CH2-]C=C PENAXHPKEVTBLF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006636 (C3-C8) cycloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium Chemical compound [Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfanyl-methylphosphinic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCSP(C)(O)=O UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LLGFEJJPLZCCQL-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-[1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1C(CC1)CCN1C1COC1 LLGFEJJPLZCCQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBJKFCBCSGBQSD-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)OC)=C3NC2=C1 CBJKFCBCSGBQSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 125000005193 alkenylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004694 alkoxyaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 4
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N (E)-1,1'-azobis(N,N-dimethylformamide) Chemical compound CN(C)C(=O)\N=N\C(=O)N(C)C VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperazine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCNCC1 ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 3-oxetanone Chemical compound O=C1COC1 ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHNLZOVBAQWGQU-UHFFFAOYSA-N 380814_sial Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=P(=O)OP(=O)=O JHNLZOVBAQWGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 3
- XKNWKUDWLZEPBU-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydronaphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)C2=CC(OC)=CC=C21 XKNWKUDWLZEPBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LUHODGMMIKUPBW-UHFFFAOYSA-N 8-ethenyl-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=C(C=C)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 LUHODGMMIKUPBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 3
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DAOUXLWTJKRSSU-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-5-cyanophenyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC(C#N)=CC=C1Br DAOUXLWTJKRSSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 3
- 125000006595 (C1-C3) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- OVKIDXBGVUQFFC-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxothiolan-3-amine Chemical group NC1CCS(=O)(=O)C1 OVKIDXBGVUQFFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJTVAAODOXTIDT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropan-2-yl)-1h-indole-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2NC(C(C)(O)C)=CC2=C1 HJTVAAODOXTIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]anilino]-5-methyl-11-methylsulfonylpyrimido[4,5-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCOc1cc(ccc1Nc1ncc2N(C)C(=O)c3ccccc3N(c2n1)S(C)(=O)=O)C(=O)N1CCC(CC1)N1CCN(C)CC1 HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- GGDYGOHFANSCSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-8-methoxy-6,6-dimethyl-5h-benzo[b]carbazol-11-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)OC)=C3NC2=C1 GGDYGOHFANSCSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZYIMINILKGUMK-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5H-benzo[b]carbazole-8-carboxamide Chemical compound C(#N)C1=CC=C2C=3C(C4=C(C(C=3NC2=C1)(C)C)C=C(C=C4)C(=O)N)=O LZYIMINILKGUMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBEJVUMAOGHPCA-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-8-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC=C(C(O)=O)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 IBEJVUMAOGHPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVLOGGNEOGJTBG-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5,5-dimethyl-6-oxo-7,8-dihydronaphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C(OC)=CC2=C1CCC(=O)C2(C)C YVLOGGNEOGJTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWBIFVCQINUOHU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)piperazine-1-sulfonamide Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1N1CCN(S(N)(=O)=O)CC1 RWBIFVCQINUOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDPMDKZJARLSKX-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-11-oxo-8-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1C1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 LDPMDKZJARLSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJAQYCZSPRPJGR-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-11-oxo-8-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 OJAQYCZSPRPJGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYFGVOZZJBVKEU-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-11-oxo-8-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl)-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1N(CC1)CCC1N1CCCC1 IYFGVOZZJBVKEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXVCWZXMZUFNKB-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-11-oxo-8-(piperidin-4-ylmethoxy)-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1OCC1CCNCC1 DXVCWZXMZUFNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUAPUUVYUFBVPN-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-11-oxo-8-[(2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl)oxy]-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1OC(CO1)COC1C1=CC=CC=C1 UUAPUUVYUFBVPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANLJWKDTLVOCGM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-11-oxo-8-piperidin-4-yl-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1C1CCNCC1 ANLJWKDTLVOCGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOGCBTCESYMHKI-UHFFFAOYSA-N 8-(2-bromoethoxy)-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=C(OCCBr)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 DOGCBTCESYMHKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLSLTGYOLWHGHV-UHFFFAOYSA-N 8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1N1CCC(O)CC1 GLSLTGYOLWHGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIUASMOUZQAEET-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(diethylamino)ethylsulfanyl]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)SCCN(CC)CC)=C3NC2=C1 MIUASMOUZQAEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKAVFRAMRYYUBK-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(tert-butylamino)ethoxy]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)OCCNC(C)(C)C)=C3NC2=C1 AKAVFRAMRYYUBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INSGBIIBCRFLFF-UHFFFAOYSA-N 8-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=C3NC2=C1 INSGBIIBCRFLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150023956 ALK gene Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFVNOUOHPCNQRH-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.NCCOC=1C=CC2=C(C(C=3NC4=CC(=CC=C4C3C2=O)C#N)(C)C)C1 Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.NCCOC=1C=CC2=C(C(C=3NC4=CC(=CC=C4C3C2=O)C#N)(C)C)C1 IFVNOUOHPCNQRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000368 Fibroblast growth factor 8 Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N ellipticine Chemical compound N1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC=CC=3)C4=C(C)C2=C1 CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical group 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical class N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- XQSHBPPIDMBFFE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(6-cyano-1-methylsulfonylindol-2-yl)propan-2-yl]-4-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1C(C)(C)C1=CC2=CC=C(C#N)C=C2N1S(C)(=O)=O XQSHBPPIDMBFFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTEMPYDJJRBFHW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxy-2-(2-methyl-4-trimethylsilylbut-3-yn-2-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1C(C)(C)C#C[Si](C)(C)C PTEMPYDJJRBFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPVUJRVFOIYJFF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxy-2-(2-methylbut-3-yn-2-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1C(C)(C)C#C PPVUJRVFOIYJFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFMFQOWZSKLOFG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxy-2-(3-trimethylsilylprop-2-ynyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1CC#C[Si](C)(C)C GFMFQOWZSKLOFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- OJEOJUQOECNDND-UHFFFAOYSA-N oxetan-3-amine Chemical group NC1COC1 OJEOJUQOECNDND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005162 pleiotrophin Human genes 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=NC=C1 PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical group NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- WLXXXDCHYNARBD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)oxy]acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)COC1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 WLXXXDCHYNARBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- XFQNWPYGEGCIMF-HCUGAJCMSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].[Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 XFQNWPYGEGCIMF-HCUGAJCMSA-N 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- HXOYWCSTHVTLOW-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanamine Chemical compound CC1(C)OCC(CN)O1 HXOYWCSTHVTLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-GSVOUGTGSA-N (2r)-3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NC[C@@H](O)CO KQIGMPWTAHJUMN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylmorpholine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- PESJTQQZJJTNOC-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC(Br)=C1 PESJTQQZJJTNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006603 (C1-C3) alkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006596 (C1-C3) alkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- AUYBSFAHQLKXSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;3-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCCl.CCN=C=NCCCN(C)C AUYBSFAHQLKXSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAIZGPCSAAFSU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound OCCN1CCNC1=O HBAIZGPCSAAFSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)piperazine Chemical compound COCCN1CCNCC1 BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005851 1-(N-(alkoxycarbonyl)amino)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005846 1-(alkanoyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVFIUIPKWIVNIB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-8-methoxy-6,6-dimethyl-5,11-dihydrobenzo[b]carbazole Chemical compound C1=CC(Br)=C2C(CC3=CC=C(C=C3C3(C)C)OC)=C3NC2=C1 OVFIUIPKWIVNIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005847 1-methyl-1-(alkanoyloxy)-ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005849 1-methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpiperazine Chemical compound CC(C)N1CCNCC1 WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- PVMNSAIKFPWDQG-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butylpiperazine Chemical compound CC(C)(C)N1CCNCC1 PVMNSAIKFPWDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound NCC(F)(F)F KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinol Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1O VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFNWESYYDINUHV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpiperazine Chemical compound CC1CNCC(C)N1 IFNWESYYDINUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBDSNEVSFQMCTL-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethanethiol Chemical compound CCN(CC)CCS YBDSNEVSFQMCTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENMGZODXQRYAR-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethanethiol Chemical compound CN(C)CCS DENMGZODXQRYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAQYMURKBCLJCX-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)oxy]-n-(2-cyanoethyl)-n-methylacetamide Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)OCC(=O)N(CCC#N)C)=C3NC2=C1 NAQYMURKBCLJCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYYUYKDVQXBDAY-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)oxy]-n-(2-cyanoethyl)acetamide Chemical compound O=C1C2=CC=C(OCC(=O)NCCC#N)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 VYYUYKDVQXBDAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSPKHUPNUPTGOB-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)oxy]-n-(2-hydroxyethyl)acetamide Chemical compound O=C1C2=CC=C(OCC(=O)NCCO)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 ZSPKHUPNUPTGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTDWJXKBFBTCBU-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)oxy]-n-methylacetamide Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)OCC(=O)NC)=C3NC2=C1 CTDWJXKBFBTCBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- METUHGKGBJAKIH-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)oxy]acetamide Chemical compound O=C1C2=CC=C(OCC(N)=O)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 METUHGKGBJAKIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGLYSKVZXDMUDZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)oxy]ethylurea Chemical compound O=C1C2=CC=C(OCCNC(N)=O)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 BGLYSKVZXDMUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFZVKYXDCOHPOT-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yl)amino]ethanethiol Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCS IFZVKYXDCOHPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLIBJPGWWSHWBF-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCN QLIBJPGWWSHWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWWTWPXKLJTKPM-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxyethanol Chemical compound NOCCO WWWTWPXKLJTKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical group NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQENOLZCEXMCNX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-8-[2-(diethylamino)ethoxy]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(Br)C=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)OCCN(CC)CC)=C3NC2=C1 MQENOLZCEXMCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVIUYRLNDNTDLA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-8-hydroxy-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=C(O)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC(Br)=C(C#N)C=C1N2 FVIUYRLNDNTDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJKLBTQOVWRLJO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-8-methoxy-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(Br)C=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)OC)=C3NC2=C1 MJKLBTQOVWRLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCBr JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=NC=CC=N1 PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BITBMHVXCILUEX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethylurea Chemical compound NC(=O)NCCCl BITBMHVXCILUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004732 2-ethylbutylthio group Chemical group C(C)C(CS*)CC 0.000 description 1
- DLFIXPTUMHDGCB-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCF DLFIXPTUMHDGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMSDWLOANMAILF-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-ylethanol Chemical compound OCCN1C=CN=C1 AMSDWLOANMAILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDNXQWUJWNTDCC-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylethanamine Chemical compound CS(=O)(=O)CCN SDNXQWUJWNTDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBBPRCNXBQTYLF-UHFFFAOYSA-N 2-methylthioethanol Chemical compound CSCCO WBBPRCNXBQTYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- SALIGPAVMVFEJN-UHFFFAOYSA-N 2h-benzotriazol-4-yloxy(tripyrrolidin-1-yl)phosphanium Chemical compound C1CCCN1[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)OC1=CC=CC2=NNN=C12 SALIGPAVMVFEJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- MCZYEFODKAZWIH-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-3-methyloxetane Chemical compound ClCC1(C)COC1 MCZYEFODKAZWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPGIXMGIEOUWPH-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)sulfanyl]propanoic acid Chemical compound O=C1C2=CC=C(SCCC(O)=O)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 VPGIXMGIEOUWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAXOHQJHXOSWCK-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)sulfonyl]propanoic acid Chemical compound O=C1C2=CC=C(S(=O)(=O)CCC(O)=O)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 ZAXOHQJHXOSWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAGGUNDAQDTCFW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-bromobenzonitrile Chemical compound NC1=CC(C#N)=CC=C1Br UAGGUNDAQDTCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJKIIGMDUFPDQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-8-hydroxy-6,6-dimethyl-5h-benzo[b]carbazol-11-one Chemical compound O=C1C2=CC=C(O)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(Br)C=C1N2 QJKIIGMDUFPDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGVGUCMTQXQCMO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-8-methoxy-6,6-dimethyl-5,11-dihydrobenzo[b]carbazole Chemical compound BrC1=CC=C2C(CC3=CC=C(C=C3C3(C)C)OC)=C3NC2=C1 OGVGUCMTQXQCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXPUOMFQKXEXRY-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-8-methoxy-6,6-dimethyl-9-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-5,11-dihydrobenzo[b]carbazole Chemical compound COC1=CC(C(C2=C(C3=CC=C(Br)C=C3N2)C2)(C)C)=C2C=C1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 VXPUOMFQKXEXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDSUZCLYVVAYSQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-8-methoxy-6,6-dimethyl-9-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-5h-benzo[b]carbazol-11-one Chemical compound COC1=CC(C(C2=C(C3=CC=C(Br)C=C3N2)C2=O)(C)C)=C2C=C1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 WDSUZCLYVVAYSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPNWBUAZGSWRDN-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-n-[2-(sulfamoylamino)ethyl]-5h-benzo[b]carbazole-8-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC=C(C(=O)NCCNS(N)(=O)=O)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 DPNWBUAZGSWRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYXGNTKVSBMLEO-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-6,6-dimethyl-n-(2-methylsulfonylethyl)-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-8-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC=C(C(=O)NCCS(C)(=O)=O)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 BYXGNTKVSBMLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKCHPULXQJWEGP-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-8-hydroxy-n,n,6,6-tetramethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-9-sulfonamide Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C=3C=C(C(=CC=3C3(C)C)O)S(=O)(=O)N(C)C)=C3NC2=C1 VKCHPULXQJWEGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMFANXDGNQTEA-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-n,n-bis(2-hydroxyethyl)-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-8-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC=C(C(=O)N(CCO)CCO)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 RMMFANXDGNQTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVABHDUCUCNIDI-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-n-[2-(methanesulfonamido)ethyl]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-8-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC=C(C(=O)NCCNS(C)(=O)=O)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 NVABHDUCUCNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCEGFNRUBBVHJT-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonylpyrrolidine Chemical compound CS(=O)(=O)C1CCNC1 XCEGFNRUBBVHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZREYEONHFGJPJC-UHFFFAOYSA-N 3h-pyrazolo[3,4-c]isoquinoline Chemical class C1=CC=C2C3=CNN=C3N=CC2=C1 ZREYEONHFGJPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoropiperidine Chemical compound FC1(F)CCNCC1 MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTFKAPMXMKAGQA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyano-5,6,6-trimethyl-11-oxobenzo[b]carbazol-8-yl)-n,n-dimethylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N(C)C)CCN1C1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3N(C)C=2C2(C)C)C#N)C2=C1 GTFKAPMXMKAGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPQVBKYUDRBFTH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)-n,n-dimethylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N(C)C)CCN1C1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 IPQVBKYUDRBFTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFBSAWBRYSIQY-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)-n,n-dimethylpiperidine-1-sulfonamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N(C)C)CCC1C1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 GZFBSAWBRYSIQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACOWGXWHMCZZMS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)-n-ethylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)NCC)CCC1C1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 ACOWGXWHMCZZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDIBPHDZTVSFLY-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)-n-methylpiperidine-1-sulfonamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)NC)CCC1C1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 FDIBPHDZTVSFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBUQZIVZMFPDC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)piperidine-1-sulfonamide Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1C1CCN(S(N)(=O)=O)CC1 BNBUQZIVZMFPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URXFYSIYASNOQY-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)methyl]-n,n-dimethylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N(C)C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 URXFYSIYASNOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNVQQJLIVYOTGC-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)methyl]piperidine-1-sulfonamide Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1CC1CCN(S(N)(=O)=O)CC1 YNVQQJLIVYOTGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOXIERJKILWCG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanamide Chemical compound NC(=O)CCCCl XYOXIERJKILWCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SALKOMRDFREPDS-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopentylpiperazin-2-one Chemical compound C1CNC(=O)CN1C1CCCC1 SALKOMRDFREPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQPIVVPQPRWBML-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-sulfonic acid Chemical compound CN1CCN(S(O)(=O)=O)CC1 GQPIVVPQPRWBML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYBXNWIRMJXEQJ-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-4-ylmorpholine Chemical compound C1CNCCC1N1CCOCC1 YYBXNWIRMJXEQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STWODXDTKGTVCJ-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpiperidine Chemical compound C1CCCN1C1CCNCC1 STWODXDTKGTVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTXHOTRVAAKSDB-UHFFFAOYSA-N 5,6,6-trimethyl-8-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)oxy-11-oxobenzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C(C#N)C=C2N(C)C(C(C2=C3)(C)C)=C1C(=O)C2=CC=C3OC1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 GTXHOTRVAAKSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTWNAWYIQMZTHL-UHFFFAOYSA-N 5,6,6-trimethyl-8-(oxan-4-yloxy)-11-oxobenzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C(C#N)C=C2N(C)C(C(C2=C3)(C)C)=C1C(=O)C2=CC=C3OC1CCOCC1 NTWNAWYIQMZTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKICZBPIWSQGBN-UHFFFAOYSA-N 5,6,6-trimethyl-8-morpholin-4-yl-11-oxobenzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C(C#N)C=C2N(C)C(C(C2=C3)(C)C)=C1C(=O)C2=CC=C3N1CCOCC1 VKICZBPIWSQGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- QQWUGDVOUVUTOY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-N2-[2-methoxy-4-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]phenyl]-N4-(2-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C(C)C QQWUGDVOUVUTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- GXWLTJGZFHXMSX-UHFFFAOYSA-N 6,6,9-trimethyl-8-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 GXWLTJGZFHXMSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNEFKQIXMRCGAG-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-11-oxo-8-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1C1=CCNCC1 HNEFKQIXMRCGAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRWUXXBREKMJMS-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-11-oxo-8-(2-oxo-2-piperazin-1-ylethoxy)-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1OCC(=O)N1CCNCC1 FRWUXXBREKMJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNFRGZYTEXALJG-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-11-oxo-8-(4-oxopiperidin-1-yl)-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1N1CCC(=O)CC1 DNFRGZYTEXALJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKWOOHHZEXSHKV-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-11-oxo-8-(piperazine-1-carbonyl)-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1C(=O)N1CCNCC1 FKWOOHHZEXSHKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCIFZDPKMGOCBR-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-11-oxo-8-(piperidin-4-ylmethyl)-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1CC1CCNCC1 DCIFZDPKMGOCBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDJKJVDXCOBOAM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-11-oxo-8-(pyridin-4-ylmethoxy)-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1OCC1=CC=NC=C1 RDJKJVDXCOBOAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKONYOLRCISFQZ-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-11-oxo-8-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)methyl]-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1CC1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 JKONYOLRCISFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWLHSWDCRPQVBP-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-11-oxo-8-[(2,2,2-trifluoroethylamino)methyl]-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=C(CNCC(F)(F)F)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 AWLHSWDCRPQVBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQJFHKREVMBYDS-RTBURBONSA-N 6,6-dimethyl-11-oxo-8-[(2r,3r)-2,3,4-trihydroxybutoxy]-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=C(OC[C@@H](O)[C@H](O)CO)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 AQJFHKREVMBYDS-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- KYPWTWMEHIVGCT-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-11-oxo-8-[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)ethoxy]-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1OCCN1CCNC1=O KYPWTWMEHIVGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPPXIQZQDMJSNM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-11-oxo-8-[2-(3-oxopiperazin-1-yl)ethoxy]-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1OCCN1CCNC(=O)C1 UPPXIQZQDMJSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVYXHXPMHSJWIS-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-11-oxo-8-piperazin-1-yl-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1N1CCNCC1 KVYXHXPMHSJWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQZFCYOTZLCUGN-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-11-oxo-8-piperidin-1-yl-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1N1CCCCC1 VQZFCYOTZLCUGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUHJBYHMCIDSSE-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-11-oxo-8-piperidin-4-yloxy-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1OC1CCNCC1 IUHJBYHMCIDSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYQCJAHENYTBKW-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-11-oxo-8-pyrimidin-2-yloxy-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1OC1=NC=CC=N1 QYQCJAHENYTBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKVSDZYZDIOJIN-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-11-oxo-9-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C1=CC=C2C(C)(C)C(NC=3C4=CC=C(C=3)C#N)=C4C(=O)C2=C1 AKVSDZYZDIOJIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCKJUJJYSUVQTO-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-(1-methylpiperidin-4-yl)-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 NCKJUJJYSUVQTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSWOBLFKBUDKN-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1CN(C)CCC1OC1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 ZXSWOBLFKBUDKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWZSVTGWDRQZLJ-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-(1-methylpyrazol-4-yl)-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 PWZSVTGWDRQZLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRIWLEWFPISITI-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1C1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 MRIWLEWFPISITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCUMSBGCYJMTO-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)oxy-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1OC1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 LYCUMSBGCYJMTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMMNKHFAPLBGME-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-(2-methylsulfanylethoxy)-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)OCCSC)=C3NC2=C1 BMMNKHFAPLBGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONWPAIFOMYMSNM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-(2-methylsulfanylethoxy)-5-(2-methylsulfanylethyl)-11-oxobenzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)OCCSC)=C3N(CCSC)C2=C1 ONWPAIFOMYMSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPDQOHWWQIMFRK-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-(2-methylsulfinylethoxy)-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)OCCS(=O)C)=C3NC2=C1 HPDQOHWWQIMFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZQGYRDZWNEIRF-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-(2-methylsulfonylethoxy)-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=C(OCCS(C)(=O)=O)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 KZQGYRDZWNEIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAVQFOCBUCDALE-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-(2-morpholin-4-ylethoxy)-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1OCCN1CCOCC1 LAVQFOCBUCDALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNVBRQCREDQPDL-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-(3-methylsulfonylpyrrolidin-1-yl)-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1N1CCC(S(C)(=O)=O)C1 NNVBRQCREDQPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNNQVOYZNULLOT-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1N1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 KNNQVOYZNULLOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROCAXYFZZWVLBE-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-(4-methylsulfonylpiperazine-1-carbonyl)-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 ROCAXYFZZWVLBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRQGEYZDUHJNZ-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 OVRQGEYZDUHJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCYUYAJELCZTER-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1CN1CCOCC1 BCYUYAJELCZTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJGPYCSQVACHTE-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-(morpholine-4-carbonyl)-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 MJGPYCSQVACHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXIPGGIDAQWUDH-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-(oxan-4-yloxy)-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1OC1CCOCC1 NXIPGGIDAQWUDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGXOLUWLHRSIP-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-(oxetan-3-yloxy)-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1OC1COC1 ANGXOLUWLHRSIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYZMIAAEARRQMS-AWEZNQCLSA-N 6,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylpiperazin-1-yl]-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C[C@H]1CNCCN1C1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 BYZMIAAEARRQMS-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- SAUDPQDAHFQMRI-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-[(3-methyloxetan-3-yl)methoxy]-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C2=CC=1OCC1(C)COC1 SAUDPQDAHFQMRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFKASISERMFAIL-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 CFKASISERMFAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKARLKOPODZSDV-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1CN1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 XKARLKOPODZSDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFYUKJCQJLCQDZ-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-[2-(methylsulfamoylamino)ethoxy]-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)OCCNS(=O)(=O)NC)=C3NC2=C1 UFYUKJCQJLCQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQTFIZMLXPZEOD-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-[2-[1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]ethoxy]-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1OCCC(CC1)CCN1C1COC1 OQTFIZMLXPZEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKKQUJHYJQWYHQ-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1N(CC1)CCN1C1COC1 YKKQUJHYJQWYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVXLHDNZWSLSQC-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]-11-oxo-9-prop-1-ynyl-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound CC#CC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCN1C1COC1 CVXLHDNZWSLSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUQRQZVDADPPCN-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]-11-oxo-9-propyl-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound CCCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCN1C1COC1 OUQRQZVDADPPCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAPAFVSRVQDNRS-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-[[1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]methoxy]-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1OCC(CC1)CCN1C1COC1 SAPAFVSRVQDNRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCOOKAOMXIBEQ-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-morpholin-4-yl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1N1CCOCC1 BQCOOKAOMXIBEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORZSSXSYQBVNCI-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,1-dimethyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-3,4-dihydronaphthalen-2-one Chemical compound COC1=CC(C(C(=O)CC2)(C)C)=C2C=C1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 ORZSSXSYQBVNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSBPYYJZRXMILL-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,1-dimethyl-6-pyrrolidin-1-ylsulfonyl-3,4-dihydronaphthalen-2-one Chemical compound COC1=CC(C(C(=O)CC2)(C)C)=C2C=C1S(=O)(=O)N1CCCC1 YSBPYYJZRXMILL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEAPZXNZOJGVCZ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=CC(OC)=CC=C21 XEAPZXNZOJGVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDJWJLLTWGQCAB-UHFFFAOYSA-N 8-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1N1CCS(=O)(=O)CC1 NDJWJLLTWGQCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASYGVJDLDLPXPQ-UHFFFAOYSA-N 8-(1,2-dihydroxyethyl)-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=C(C(O)CO)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 ASYGVJDLDLPXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVGPHZKFZGPADU-UHFFFAOYSA-N 8-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxy)-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=C(OC(CO)CO)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 HVGPHZKFZGPADU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOCLYLJMXSGTPI-UHFFFAOYSA-N 8-(1-acetylpiperidin-4-yl)oxy-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1OC1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 HOCLYLJMXSGTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCENMSGOHAFQDU-UHFFFAOYSA-N 8-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1C(CC1)CCN1C1CCC1 HCENMSGOHAFQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOFKFZWBDZVCCT-UHFFFAOYSA-N 8-(1-imidazol-1-ylsulfonylpiperidin-4-yl)-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1C(CC1)CCN1S(=O)(=O)N1C=CN=C1 DOFKFZWBDZVCCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYHZDISHAYTGPY-UHFFFAOYSA-N 8-(2,3-dihydroxypropylsulfanyl)-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=C(SCC(O)CO)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 CYHZDISHAYTGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQRYWELGKVSXSG-UHFFFAOYSA-N 8-(2,3-dihydroxypropylsulfonyl)-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=C(S(=O)(=O)CC(O)CO)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 WQRYWELGKVSXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXBFRNQTNRAQNS-UHFFFAOYSA-N 8-(2-aminoethoxy)-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=C(OCCN)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 UXBFRNQTNRAQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPWNRXFJCPEJV-UHFFFAOYSA-N 8-(2-hydroxyethoxy)-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=C(OCCO)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 CBPWNRXFJCPEJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKMNSQYOBIULLE-UHFFFAOYSA-N 8-(2-imidazol-1-ylethoxy)-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1OCCN1C=CN=C1 LKMNSQYOBIULLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORNJWBNEXKNLAS-UHFFFAOYSA-N 8-(2-methoxyethoxy)-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)OCCOC)=C3NC2=C1 ORNJWBNEXKNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOIBHIJUZNQJQM-UHFFFAOYSA-N 8-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1N(CC1)CCN1C1CCC1 QOIBHIJUZNQJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKUDBTZORJCEGR-UHFFFAOYSA-N 8-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-6,6-dimethyl-11-oxo-9-prop-1-ynyl-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound CC#CC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCN1C1CCC1 ZKUDBTZORJCEGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKCYTIXKYHKHGS-UHFFFAOYSA-N 8-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-6,6-dimethyl-11-oxo-9-propyl-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound CCCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCN1C1CCC1 FKCYTIXKYHKHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIKQYICGJAXSMT-UHFFFAOYSA-N 8-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-9-cyclopropyl-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1CN(C2CCC2)CCN1C=1C=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=1C1CC1 RIKQYICGJAXSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNOQDCPCPZUPJA-UHFFFAOYSA-N 8-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-9-ethyl-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCN1C1CCC1 NNOQDCPCPZUPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLLVBTUETQQQPR-UHFFFAOYSA-N 8-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-9-ethynyl-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC(C#C)=C1N(CC1)CCN1C1CCC1 FLLVBTUETQQQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVPWLHCEMYAHKW-UHFFFAOYSA-N 8-(4-cyclopentyl-2-oxopiperazin-1-yl)-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1N(C(C1)=O)CCN1C1CCCC1 LVPWLHCEMYAHKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJLDNAHOMZNEL-UHFFFAOYSA-N 8-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1N(CC1)CCN1C1CC1 LQJLDNAHOMZNEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJNBNFROMMBIPO-UHFFFAOYSA-N 8-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1C(=O)N1CCC(O)CC1 WJNBNFROMMBIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIMWRXXOUNMRA-UHFFFAOYSA-N 8-(4-tert-butylpiperazine-1-carbonyl)-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1CN(C(C)(C)C)CCN1C(=O)C1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 RWIMWRXXOUNMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INMKTRUVKPHIFW-UHFFFAOYSA-N 8-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=C(CO)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 INMKTRUVKPHIFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVBOVYUYNPNIRI-UHFFFAOYSA-N 8-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound O1C(C)(C)OCC1COC1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 BVBOVYUYNPNIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNFWQVRBBMXECC-CQSZACIVSA-N 8-[(2r)-2,3-dihydroxypropoxy]-5,6,6-trimethyl-11-oxobenzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C(C#N)C=C2N(C)C2=C1C(=O)C1=CC=C(OC[C@H](O)CO)C=C1C2(C)C UNFWQVRBBMXECC-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- LDSJXFYRUQVQKV-CYBMUJFWSA-N 8-[(2r)-2,3-dihydroxypropoxy]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=C(OC[C@H](O)CO)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 LDSJXFYRUQVQKV-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- RGAKWABSXVEWNC-KRWDZBQOSA-N 8-[(2s)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazin-1-yl]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=C3C(C)(C)C4=C(C5=CC=C(C=C5N4)C#N)C(=O)C3=CC=2)C)N1C1CCC1 RGAKWABSXVEWNC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZQERSSFUQHTCEV-GASCZTMLSA-N 8-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 ZQERSSFUQHTCEV-GASCZTMLSA-N 0.000 description 1
- DBOBTHXUUFEUIX-UHFFFAOYSA-N 8-[1-(2-fluoroethyl)piperidin-4-yl]oxy-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1OC1CCN(CCF)CC1 DBOBTHXUUFEUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZTCDKPKAWSRPT-UHFFFAOYSA-N 8-[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl]oxy-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1OC1CCN(CCO)CC1 BZTCDKPKAWSRPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHQQCONVEPPVNT-UHFFFAOYSA-N 8-[1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl]oxy-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1CN(CCOC)CCC1OC1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 CHQQCONVEPPVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBLAPMPMKLEWHJ-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)ethoxy]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1OCCN1CCS(=O)(=O)CC1 XBLAPMPMKLEWHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYHCEHNATNSMFB-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)OCCOCCOC)=C3NC2=C1 YYHCEHNATNSMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAICRDOKZLIPFG-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(4-ethylpiperazin-1-yl)ethoxy]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1CN(CC)CCN1CCOC1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 CAICRDOKZLIPFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUXJQPQSZJIJDX-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(butan-2-ylamino)ethoxy]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)OCCNC(C)CC)=C3NC2=C1 VUXJQPQSZJIJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEDSGOCODTYQEM-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(diethylamino)ethoxy]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)OCCN(CC)CC)=C3NC2=C1 BEDSGOCODTYQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWOODOQUUZKFEO-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(diethylamino)ethylsulfonyl]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)S(=O)(=O)CCN(CC)CC)=C3NC2=C1 GWOODOQUUZKFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGOGMPGOZQDNKT-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(dimethylamino)ethylsulfanyl]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)SCCN(C)C)=C3NC2=C1 DGOGMPGOZQDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPNBXUMRWGTJEL-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(dimethylamino)ethylsulfonyl]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)S(=O)(=O)CCN(C)C)=C3NC2=C1 YPNBXUMRWGTJEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWPAOMJENNNHCI-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(ethylamino)ethoxy]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)OCCNCC)=C3NC2=C1 VWPAOMJENNNHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSYXOEHBHZYUKF-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)amino]ethoxy]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)OCCNC(C)(CO)C)=C3NC2=C1 QSYXOEHBHZYUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXKWWFAJPRLCE-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=C(OCCN(CCO)CCO)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 JTXKWWFAJPRLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWQZWLXXZOGTCN-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfanyl]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)SCCN(C(C)C)C(C)C)=C3NC2=C1 QWQZWLXXZOGTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAUAVWKIKOTYFT-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfonyl]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)S(=O)(=O)CCN(C(C)C)C(C)C)=C3NC2=C1 YAUAVWKIKOTYFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMRNOAYMFYWDI-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1N1CCN(CCO)CC1 VHMRNOAYMFYWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGRSEKFEWBEPMS-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carbonyl]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1C(=O)N1CCN(CCO)CC1 WGRSEKFEWBEPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UARHNSOWGKOAKA-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(2-methoxyethyl)piperazine-1-carbonyl]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1CN(CCOC)CCN1C(=O)C1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 UARHNSOWGKOAKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFHMLHTVDDTUBE-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)piperidin-1-yl]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=C1N(CC1)CCC1N1CCC(F)(F)CC1 AFHMLHTVDDTUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZAFIEFQZPDXNQ-KDURUIRLSA-N 8-[4-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]piperidin-1-yl]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1C1CCN(C=2C=C3C(C)(C)C4=C(C5=CC=C(C=C5N4)C#N)C(=O)C3=CC=2)CC1 BZAFIEFQZPDXNQ-KDURUIRLSA-N 0.000 description 1
- OCFAYZVRMHXEEH-KRWDZBQOSA-N 8-[[(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]-5,6,6-trimethyl-11-oxobenzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C(C#N)C=C2N(C)C(C(C2=C3)(C)C)=C1C(=O)C2=CC=C3OC[C@H]1COC(C)(C)O1 OCFAYZVRMHXEEH-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BVBOVYUYNPNIRI-INIZCTEOSA-N 8-[[(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1COC1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 BVBOVYUYNPNIRI-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ZUJPVTPHGHMTQB-UHFFFAOYSA-N 8-formyl-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=C(C=O)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 ZUJPVTPHGHMTQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSGVUDVNZOQOMP-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-6,6-dimethyl-11-oxo-9-pyrrolidin-1-ylsulfonyl-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound OC=1C=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=1S(=O)(=O)N1CCCC1 VSGVUDVNZOQOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMRRKAZQMDSOX-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-5,6,6-trimethyl-11-oxobenzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)OC)=C3N(C)C2=C1 OTMRRKAZQMDSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANFYIOLYWKFAJU-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6,6-dimethyl-11-oxo-9-pyrrolidin-1-ylsulfonyl-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC(C(C2=C(C3=CC=C(C=C3N2)C#N)C2=O)(C)C)=C2C=C1S(=O)(=O)N1CCCC1 ANFYIOLYWKFAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOHPZITQPTZOI-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6,6-dimethyl-9-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC(C(C2=C(C3=CC=C(C=C3N2)C#N)C2=O)(C)C)=C2C=C1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 MZOHPZITQPTZOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COUBGIFMCFGMSN-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6,6-dimethyl-9-pyrrolidin-1-ylsulfonyl-5,11-dihydrobenzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC(C(C2=C(C3=CC=C(C=C3N2)C#N)C2)(C)C)=C2C=C1S(=O)(=O)N1CCCC1 COUBGIFMCFGMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKRSEGHJIYGHPJ-UHFFFAOYSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-6,6-dimethyl-8-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1CN(C2COC2)CCN1C=1C=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC=1C#CC1CC1 BKRSEGHJIYGHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUHPGASDSDOKTE-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-6,6-dimethyl-8-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC(Br)=C1N(CC1)CCN1C1COC1 RUHPGASDSDOKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBLIRAHZHGXUFB-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-8-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC(Br)=C1N(CC1)CCN1C1CCC1 FBLIRAHZHGXUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHOLGXNXSPLQL-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-8-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC(Br)=C1N(CC1)CCN1C1CC1 XOHOLGXNXSPLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTUTLAQSFGRAD-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-6,6-dimethyl-8-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC(Cl)=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 BTTUTLAQSFGRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMZEAHVJVNJG-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-6,6-dimethyl-8-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCN1C1COC1 XDTMZEAHVJVNJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFOCMACJDQBEMY-UHFFFAOYSA-N 9-ethynyl-6,6-dimethyl-11-oxo-8-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl)-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC(C#C)=C1N(CC1)CCC1N1CCCC1 RFOCMACJDQBEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COBQNQCQHCRNNB-UHFFFAOYSA-N 9-ethynyl-6,6-dimethyl-8-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC(C#C)=C1N1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 COBQNQCQHCRNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIYDABDXSYUHNK-UHFFFAOYSA-N 9-ethynyl-6,6-dimethyl-8-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC(C#C)=C1N(CC1)CCN1C1COC1 OIYDABDXSYUHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEBVWLCMSGQWIR-UHFFFAOYSA-N 9-ethynyl-6,6-dimethyl-8-morpholin-4-yl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C)(C)C=3NC4=CC(C#N)=CC=C4C=3C(=O)C2=CC(C#C)=C1N1CCOCC1 FEBVWLCMSGQWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101001053401 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 3, vacuolar Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- BWKDAAFSXYPQOS-UHFFFAOYSA-N Benzaldehyde glyceryl acetal Chemical compound O1CC(O)COC1C1=CC=CC=C1 BWKDAAFSXYPQOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007024 Blaise reaction Methods 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- TWGXDSUTIWUWGT-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=C2C=3C(C4=C(C(C3NC2=C1)(C)C)C=C(C=C4)OCCC4N(CCOC4)S(=O)(=O)N)=O Chemical compound C(#N)C1=CC=C2C=3C(C4=C(C(C3NC2=C1)(C)C)C=C(C=C4)OCCC4N(CCOC4)S(=O)(=O)N)=O TWGXDSUTIWUWGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WISJWXKZYUUENA-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=C2C=3C(C4=C(C(C3NC2=C1)(C)C)C=C(C=C4)OCCN4CCC(CC4)C(=O)O)=O Chemical compound C(#N)C1=CC=C2C=3C(C4=C(C(C3NC2=C1)(C)C)C=C(C=C4)OCCN4CCC(CC4)C(=O)O)=O WISJWXKZYUUENA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKJZFFLOAVDPMT-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(CCCC1)CC=1C=CC2=C(C(C=3NC4=CC(=CC=C4C3C2=O)C#N)(C)C)C1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(CCCC1)CC=1C=CC2=C(C(C=3NC4=CC(=CC=C4C3C2=O)C#N)(C)C)C1 CKJZFFLOAVDPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXIKBWOMDNIXGE-YWEHKCAJSA-N C(C)(C)(C)[SiH2]OC([C@@H]1[C@H](OC(O1)(C)C)COC=1C=CC2=C(C(C=3NC4=CC(=CC=C4C=3C2=O)C#N)(C)C)C=1)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)[SiH2]OC([C@@H]1[C@H](OC(O1)(C)C)COC=1C=CC2=C(C(C=3NC4=CC(=CC=C4C=3C2=O)C#N)(C)C)C=1)(C)C PXIKBWOMDNIXGE-YWEHKCAJSA-N 0.000 description 1
- JVQDPDLKHGPSJD-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(NC1=C2)=C3C1=CC=C2C#N)C(C=C(C=C1)C(O)=O)=C1C3=O.NC(CO)CO Chemical compound CC(C)(C(NC1=C2)=C3C1=CC=C2C#N)C(C=C(C=C1)C(O)=O)=C1C3=O.NC(CO)CO JVQDPDLKHGPSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSQOTGNDVMANRU-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(NC1=C2)=C3C1=CC=C2C#N)C(C=C(C=C1)C(O)=O)=C1C3=O.NC1COC1 Chemical compound CC(C)(C(NC1=C2)=C3C1=CC=C2C#N)C(C=C(C=C1)C(O)=O)=C1C3=O.NC1COC1 VSQOTGNDVMANRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGXAKNLLRTUUGE-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(NC1=C2)=C3C1=CC=C2C#N)C(C=C(C=C1)OCCN)=C1C3=O.CN(CC1)CCN1S(O)(=O)=O Chemical compound CC(C)(C(NC1=C2)=C3C1=CC=C2C#N)C(C=C(C=C1)OCCN)=C1C3=O.CN(CC1)CCN1S(O)(=O)=O KGXAKNLLRTUUGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFPKIVBDKMIJU-DHTOPLTISA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O.CC1(OC[C@H](O1)COC[C@H]1OC(OC1)(C)C)C Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O.CC1(OC[C@H](O1)COC[C@H]1OC(OC1)(C)C)C HEFPKIVBDKMIJU-DHTOPLTISA-N 0.000 description 1
- CBFPCROGPHVMQM-UHFFFAOYSA-N CNC(=O)C=1C=CC2=C(C(C=3NC4=CC(=CC(=C4C3C2=O)CCO)C#N)(C)C)C1 Chemical compound CNC(=O)C=1C=CC2=C(C(C=3NC4=CC(=CC(=C4C3C2=O)CCO)C#N)(C)C)C1 CBFPCROGPHVMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000005409 Gliomatosis cerebri Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000818543 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005850 N-(alkoxycarbonyl)aminomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJLRNFISMXBXKG-UHFFFAOYSA-N NCCC1=C2C=3C(C4=C(C(C3NC2=CC(=C1)C#N)(C)C)C=C(C=C4)C(=O)N)=O Chemical compound NCCC1=C2C=3C(C4=C(C(C3NC2=CC(=C1)C#N)(C)C)C=C(C=C4)C(=O)N)=O CJLRNFISMXBXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- OBCMVTBVWVLWRT-UHFFFAOYSA-N O=S1(CC(CC1)C1=C2C=3C(C4=C(C(C3NC2=CC(=C1)C#N)(C)C)C=C(C=C4)C(=O)N)=O)=O Chemical compound O=S1(CC(CC1)C1=C2C=3C(C4=C(C(C3NC2=CC(=C1)C#N)(C)C)C=C(C=C4)C(=O)N)=O)=O OBCMVTBVWVLWRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUHGKUNLWDHXJI-UHFFFAOYSA-N OCCOC1=C2C=3C(C4=C(C(C3NC2=CC(=C1)C#N)(C)C)C=C(C=C4)C(=O)N)=O Chemical compound OCCOC1=C2C=3C(C4=C(C(C3NC2=CC(=C1)C#N)(C)C)C=C(C=C4)C(=O)N)=O NUHGKUNLWDHXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102100021125 Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- MQMGEXKUFJKUBN-NXEZZACHSA-N [(4R,5R)-5-(2-tert-butylsilyloxypropan-2-yl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanol Chemical compound C(C)(C)(C)[SiH2]OC([C@H]1[C@H](OC(O1)(C)C)CO)(C)C MQMGEXKUFJKUBN-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001337 aliphatic alkines Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005206 alkoxycarbonyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- MAPRDOKILZKGDP-UHFFFAOYSA-N bromo-chloro-iodomethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(Cl)(Br)I MAPRDOKILZKGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000012993 chemical processing Methods 0.000 description 1
- 229910001919 chlorite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052619 chlorite group Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical compound OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006640 cycloheptyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006641 cyclooctyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N dilithium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)N([Li])C(C)C JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGNOYUCUPMACDT-UHFFFAOYSA-N dimethylsulfamic acid Chemical compound CN(C)S(O)(=O)=O YGNOYUCUPMACDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- IIRVGTWONXBBAW-UHFFFAOYSA-M disodium;dioxido(oxo)phosphanium Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][P+]([O-])=O IIRVGTWONXBBAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- UJONYAVMBYXBJQ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2-(2-methylphenyl)phenyl]phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C UJONYAVMBYXBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ZCLGVXACCAZJOX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-chloropropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCl ZCLGVXACCAZJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- QHSHDVYEJKLXLB-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-chloroethyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NCCCl QHSHDVYEJKLXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXWYCMOLRDQCPN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[2-[(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)oxy]ethyl]carbamate Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)OCCNC(=O)OCC)=C3NC2=C1 LXWYCMOLRDQCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000005643 gamma-butyrolacton-4-yl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDAKCPVJSPEDON-UHFFFAOYSA-M lithium;formate;hydrate Chemical compound [Li+].O.[O-]C=O RDAKCPVJSPEDON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- KXENUXLNAPNGAC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-4-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1CBr KXENUXLNAPNGAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLGNSAPAWZUDRT-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)N1CCOCC1 GLGNSAPAWZUDRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- NQZDGTYTTVHKPE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)N1CCNCC1 NQZDGTYTTVHKPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQCGBJIHZWZHFQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)oxy]ethyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound O=C1C2=CC=C(OCCNC(=O)C(F)(F)F)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 AQCGBJIHZWZHFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBVFMIKHPRYXDF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)oxy]ethyl]acetamide Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)OCCNC(=O)C)=C3NC2=C1 JBVFMIKHPRYXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIJVPSZRFZWPP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)oxy]ethyl]methanesulfonamide Chemical compound O=C1C2=CC=C(OCCNS(C)(=O)=O)C=C2C(C)(C)C2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1N2 FAIJVPSZRFZWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNNXCPSAPSNRGK-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-oxo-1,3-oxazolidine-3-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)N1CCOC1=O CNNXCPSAPSNRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006093 n-propyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005246 nonafluorobutyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ol Chemical compound OC1CCOCC1 LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical class N1=CC=NC2=CC=CN=C21 YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005849 sulfamoylation reaction Methods 0.000 description 1
- WZOXJIGIDZQSDK-UHFFFAOYSA-N sulfamoylcarbamic acid Chemical compound NS(=O)(=O)NC(O)=O WZOXJIGIDZQSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMLPQHJYUZTHQS-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (3s)-3-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 FMLPQHJYUZTHQS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YBNJZIDYXCGAPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCO)CC1 YBNJZIDYXCGAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHCAXUOGYAJVGO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 VHCAXUOGYAJVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLYRYBUYIHCECB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 YLYRYBUYIHCECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHSGWPHDSULZSL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazole-8-carbonyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 DHSGWPHDSULZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTEDVGRUGMPBHE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CO)CC1 CTEDVGRUGMPBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPSISCGXTXYKTJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)oxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 WPSISCGXTXYKTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDTZMULNKGUIEJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-methylidenepiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=C)CC1 PDTZMULNKGUIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCO GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NODGDKIATNMZCU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)oxy]ethyl]-n-ethylcarbamate Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)OCCN(CC)C(=O)OC(C)(C)C)=C3NC2=C1 NODGDKIATNMZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJDBWAHQISMZCO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)oxy]ethyl]carbamate Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)OCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C3NC2=C1 SJDBWAHQISMZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBNMKRDBFKKGOM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)oxy]ethylsulfamoyl]carbamate Chemical compound N#CC1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=C3C3(C)C)OCCNS(=O)(=O)NC(=O)OC(C)(C)C)=C3NC2=C1 YBNMKRDBFKKGOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPSQZIGTEBZROY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-ethyl-n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound OCCN(CC)C(=O)OC(C)(C)C OPSQZIGTEBZROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBHJIJIJEPPGMF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[4-(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)piperidin-1-yl]sulfonylcarbamic acid Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N(C(O)=O)C(C)(C)C)CCC1C1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 LBHJIJIJEPPGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFQUTSKNXAJEY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[4-[(3-cyano-6,6-dimethyl-11-oxo-5h-benzo[b]carbazol-8-yl)methyl]piperidin-1-yl]sulfonylcarbamic acid Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N(C(O)=O)C(C)(C)C)CCC1CC1=CC=C(C(=O)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2C2(C)C)C#N)C2=C1 FUFQUTSKNXAJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNHYTDAOYJUEZ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MHNHYTDAOYJUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/76—Dibenzothiophenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0834—Compounds having one or more O-Si linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу. Также изобретение относится к лекарственному средству, ингибитору ALK и фармацевтической композиции на основе указанного соединения. Технический результат: получено новое производное бензокарбазола, полезное при лечении рака. 5 н. и 2 з.п. ф-лы, 49 табл., 1218 пр.
Description
[Область изобретения]
Настоящее изобретение относится к тетрациклическим соединениям, их солям или сольватам. Более конкретно, настоящее изобретение относится к тетрациклическим соединениям и обеспечивает лекарственное средство, фармацевтические композиции, содержащие соединения, являющиеся ингибиторами ALK, и фармацевтические средства для профилактики или лечения заболеваний, включая рак, раковые метастазы, депрессию или нарушение познавательной функции, включающие такие соединения. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, включающему введение пациенту, который нуждается в лечении заболевания, соединений, описанных в настоящей заявке, их солей или сольватов в эффективном количестве для лечения заболеваний, и к применению тетрациклических соединений для получения фармацевтической композиции.
[Предпосылки изобретения]
Киназа Анапластической Лимфомы (ALK) представляет собой одну из рецепторных тирозиновых киназ, относящихся к семейству инсулиновых рецепторов (непатентные документы №№ 1 и 2).
Сообщалось о том, что, из-за изменения гена ALK (транслокация, точечная мутация и амплификация гена), аномальная активация ALK в результате вовлечена в онкогенез.
Например, при раке легкого ALK образует EML4-ALK в результате хромасомальной транслокации, что приводит к конститутивной активации тирозиновой киназы, и она приобретает онкогенную активность (непатентный документ 1). Кроме того, сообщалось о транслокации ALK при системной анапластической крупноклеточной лимфоме (ALCL) и воспалительных миофибробластных опухолях (IMT) (непатентные документы №№ 3 и 4) и раке пищевода (непатентный документ 5). Также было обнаружено, что активная точечная мутация (приблизительно 10%) или амплификация гена ALK вовлечены в онкогенез нейробластомы (непатентные документы №№ 6 и 7).
С другой стороны, также сообщалось о том, что в опухолях, активированных плейотрофином (PTN) или мидкином (MK) (непатентные документы №№ 8 и 9), они оба являются лигандами для ALK.
Кроме того, на основании исследования с использованием мышей с ALK-нокаутом было сделано предположение, что ингибитор ALK является полезным в качестве антидепрессанта или в качестве профилактического или терапевтического средства от нарушения познавательных функций (непатентный документ 10 и патентный документ 1).
Поэтому соединение, обладающее ингибиторной активностью в отношении ALK, будет чрезвычайно полезным для профилактики и лечения рака, депрессии и нарушения познавательной функции и т.п.
В то же время, в качестве вещества, ингибирующего ALK, известны некоторые соединения из числа ингибиторов одновременно нескольких киназ, которые обладают ингибиторной активностью в отношении ALK, как одной из их активностей. Например, в качестве ингибитора c-MET (мезенхимально-эпителиальный транзиционный фактор) и ALK сообщалось о PF02341066, имеющем 2-аминопиридиновую структуру (патентный документ 2, непатентные документы №№ 11 и 12). В качестве ингибитора для FAK, ZAP70, IGF-1R и ALK и т.п. сообщалось о NVP-TAE684, имеющем 2,4-диаминопиримидиновую структуру (патентный документ 3 и непатентный документ 13). Кроме того, были описаны 2,4-диаминопиримидины и 2,4-диаминохиназолины (патентный документ 4), пиридопиразины (патентный документ 5), пиразоло[3,4-C]изохинолины (патентный документ 6), тиазолы (патентный документ 7), трициклические соединения (патентный документ 8) и индазолы (патентный документ 9) и т.п.
Однако тетрациклические соединения по настоящему изобретению не были раскрыты ни в одном из документов, указанных выше.
В качестве тетрациклического соединения, демонстрирующего противоопухолевую активность, известны тетрациклические соединения, включающие карбазольную структуру, такие как эллиптицин.
Однако механизм их действия основан на взаимодействии с ДНК, вызывая клеточную токсичность (непатентный документ 15), и отсутствует какое-либо описание, касающееся активности ингибирования ALK тетрациклическими соединениями.
[Перечень документов]
[Патентный документ 1] WO 2007/023310 A2
[Патентный документ 2] WO 2006/021884 A2
[Патентный документ 3] WO 2004/080980 A1
[Патентный документ 4] WO 2009/008371 A1
[Патентный документ 5] WO 2007/130468 A2
[Патентный документ 6] WO 2005/009389 A2
[Патентный документ 7] WO 2005/097765 A1
[Патентный документ 8] WO 2008/021369 A2
[Патентный документ 9] WO 2009/013126 A1
[Непатентный документ 1] Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 101, стр. 13306-13311, 2004
[Непатентный документ 2] Nature, Vol. 448, стр. 561-566, 2007
[Непатентный документ 3] Blood, Vol. 72, стр. 234-240, 1988
[Непатентный документ 4] Cancer Res, Vol. 59, стр. 2776-2780, 1999
[Непатентный документ 5] World J Gastroenterol, Vol. 12, стр. 7104-7112, 2006
[Непатентный документ 6] Nature, Vol. 455, стр. 930-935, 2008
[Непатентный документ 7] Nature, Vol. 455, стр. 971-974, 2008
[Непатентный документ 8] J Biol Chem, Vol. 276, стр. 16772-16779, 2001
[Непатентный документ 9] J Biol Chem, Vol. 277, стр. 35990-35999, 2002
[Непатентный документ 10] Neuropsychopharmacology, Vol. 33, стр. 685-700, 2008
[Непатентный документ 11] Proc Am Assoc Cancer Res (AACR) 2006, 47: Abst LB-271
[Непатентный документ 12] Proc Am Assoc Cancer Res (AACR) 2006, 47: Abst LB-273
[Непатентный документ 13] Proc Natl Acad Sci USA Vol. 104, стр. 270-275, 2007
[Непатентный документ 14] Current Organic Chemistry, Vol. 5, Issue No. 5, стр. 507-518, 2001
[Непатентный документ 15] Current Medicinal Chemistry: Anti-Cancer Agents, Vol. 4, Issue No. 2, стр. 149-172, 2004
[Краткое описание изобретения]
[Задачи, решаемые настоящим изобретением]
Настоящее изобретение направлено на обеспечение ALK-ингибирующих соединений, имеющих новую структуру. Кроме того, целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтических средств для профилактики или лечения, включающих ALK-ингибирующие соединения, которые являются эффективными для профилактики или лечения заболевания, сопровождаемого аномальностью ALK, например, рака, раковых метастазов, депрессии и нарушения познавательной функции.
[Средства для решения задач]
В результате глубоких исследований, осуществленных авторами настоящего изобретения, было обнаружено, что тетрациклические соединения, которые представлены следующей формулой (1), со структурой, явно отличающейся от других существующих фармацевтических соединений, обладают отличной ALK-ингибирующей активностью, являются полезными для лечения и профилактики заболеваний, включая рак, раковые метастазы, депрессию и нарушение познавательной функции, и обладают замечательной эффективностью против указанных заболеваний. Таким образом, было создано настоящее изобретение.
Таким образом, в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, обеспечиваются тетрациклические соединения, лекарственное средство и фармацевтическая композиция, содержащие такие соединения, и т.п., представленные ниже.
[1] Соединение или его соль или сольват, представленное формулой (I):
где
A1, A2, A3, A4, A7, A8, A9 и A10 все представляют собой C, или какой-либо один из A2, A3, A4, A7, A8 и A9 представляет собой N (при условии, что, когда он представляет собой N, для него не существует никакой группы заместителя), и остальные представляют собой C;
A5 выбран из NR5, O и S;
R1 и R10, каждый независимо, представляют собой [1] атом водорода, [2] цианогруппу, [3] атом галогена или [4] 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 4-10-членной гетероциклоалкильной группой(группами);
R2 выбран из группы, включающей:
(1) атом водорода,
(2) C1-8 алкильную группу,
(3) C2-8 алкенильную группу,
(4) C2-8 алкинильную группу,
(5) цианогруппу,
(6) атом галогена,
(7) (C1-8 алкил)m2-аминогруппу, которая может быть замещена C1-8 алкилсульфонильной группой(группами),
m2: 0~2, и
(8) нитрогруппу;
R3 выбран из группы, включающей:
(1) атом водорода,
(2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена [1] атомом(атомами) галогена, [2] гидроксигруппой(группами) или [3] C1-8 алкоксигруппой(группами),
(3) C6-10 арильную группу,
(4) цианогруппу,
(5) C1-8 алканоильную группу, которая может быть замещена C6-10 арильной группой(группами),
(6) (C1-8 алкил)m3a-аминокарбонильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R3A,
R3A: [1] C6-10 арильная группа, [2] C1-8 алкоксигруппа, [3] 5-14-членная гетероарильная группа или [4] C6-10 арилсульфонильная группа,
m3a: 0~2,
(7) гидроксикарбонильную группу,
(8) C1-8 алкоксикарбонильную группу, которая может быть замещена [1] гидроксигруппой(группами) или [2] C1-8 алкоксигруппой(группами),
(9) атом галогена,
(10) (C1-8 алкил)m3b-аминогруппу, которая может быть замещена C6-10 арильной группой(группами),
m3b: 0~2,
(11) C1-8 алкилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена [1] C6-10 арильной группой(группами) или [2] C6-10 арилоксигруппой(группами),
(12) C6-10 арилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами), которая может быть замещена атомом(атомами) галогена,
(13) (C1-8 алкил)m3c-аминокарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена C6-10 арильной группой(группами),
m3c: 0~2,
(14) нитрогруппу,
(15) гидроксигруппу,
(16) C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R3B,
R3B: [1] гидроксигруппа, [2] C1-8 алкоксигруппа, [3] C6-10 арил(C0-8 алкил)аминокарбонильная группа, [4] (C1-8 алкил)m3d-аминогруппа или [5] атом галогена,
m3d: 0~2,
(17) 4-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу,
(18) 5-14-членную гетероарилоксигруппу,
(19) (C1-8 алкил)m3e-аминокарбонилоксигруппу, которая может быть замещена C6-10 арильной группой(группами)
m3e: 0~2,
(20) 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу,
(21) C1-8 алкилсульфонилоксигруппу, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена,
(22) C1-8 алкилтиогруппу,
(23) C1-8 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена C6-10 арильной группой(группами),
(24) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами), которая может быть замещена C1-8 алкоксигруппой(группами),
(25) C1-8 алкоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена C1-8 алкоксигруппой(группами),
(26) C6-10 арилоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами), которая может быть замещена атомом(атомами) галогена,
(27) C6-10 арил(C0-8 алкил)аминокарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R3C,
R3C: [1] C1-8 алкильная группа, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена, или [2] C1-8 алкоксигруппа,
(28) C3-8 циклоалкил(C0-8 алкил)аминокарбонилоксигруппу и
(29) C6-10 арил(C0-8 алкил)аминокарбонилоксигруппу, которая может быть замещена заместителем(заместителями), выбранным из группы, включающей [1] C1-8 алкильную группу и [2] C1-8 алкоксигруппу;
R4 выбран из группы, включающей:
(1) атом водорода,
(2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена,
(3) C2-8 алкенильную группу,
(4) C2-8 алкинильную группу,
(5) C3-8 циклоалкильную группу,
(6) цианогруппу,
(7) аминокарбонильную группу,
(8) (C1-8 алкил)m4a-аминокарбонильную группу,
m4a: 1~2,
(9) гидроксикарбонильную группу,
(10) C1-8 алкоксикарбонильную группу,
(11) атом галогена,
(12) (C1-8 алкил)m4b-аминогруппу,
m4b: 0~2,
(13) гидроксигруппу и
(14) C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами);
R5 выбран из группы, включающей:
(1) атом водорода,
(2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R5A,
R5A: [1] гидроксикарбонильная группау, [2] C1-8 алкоксикарбонильная группа, [3] гидроксигруппа, [4] C1-8 алкоксигруппа, [5] (C1-8 алкил)m5-аминогруппа, [6] C6-10 арильная группа или [7] C1-8 алкилтиогруппа,
m5: 0~2,
(3) C2-8 алкенильную группу,
(4) C2-8 алкинильную группу,
(5) C3-8 циклоалкильную группу и
(6) C1-8 алкилсульфонильную группу;
R6 и R6', каждый независимо, выбраны из группы, включающей:
(1) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена,
(2) C2-8 алкенильную группу и
(3) C2-8 алкинильную группу; или
R6 и R6', взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют:
(4) C3-8 циклоалкильную группу или
(5) 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена C1-8алкилС6-10арилсульфонильной группой(группами), которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами);
R7 выбран из группы, включающей:
(1) атом водорода,
(2) атом галогена,
(3) C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R7A,
R7A: [1] (C1-8 алкил)m7a-аминогруппа, [2] гидрокси, [3] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами),
m7a: 0~2,
(4) C1-8 алкилсульфонильную группу,
(5) нитрогруппу и
(6) гидроксильную группу;
R8 выбран из группы, включающей:
(1) атом водорода,
(2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8A,
R8A: [1] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8A1, [2] (C1-8 алкил)m8a-аминогруппа, которая может быть замещена атомом галогена, и [3] гидроксигруппа,
m8a: 0~2,
R8A1: [1] C1-8 алкильная группа, [2] C1-8 алкилсульфонильная группа, [3] (C1-8 алкил)m8b-аминосульфонильная группа, [4] оксогруппа, [5] C1-8 алкоксикарбонил или [6] C1-8 алкоксикарбонил(C0-8 алкил)аминосульфонил,
m8b: 0~2,
(3) C2-8 алкенильную группу,
(4) 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8B,
R8B:
<1> C1-8 алкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8B1,
<2> C2-8 алкенильная группа,
<3> C2-8 алкинильная группа,
<4> C3-8 циклоалкильная группа, которая может быть замещена [1] цианогруппой(группами) или [2] C1-8 алкильной группой(группами),
<5> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8B2,
<6> C1-8 алкоксигруппа, которая может быть замещена заместителем(заместителями), выбранным из группы, включающей [1] C1-8 алкоксигруппу и [2] C3-8 циклоалкильную группу,
<7> C1-8 алкоксикарбонильная группа,
<8> C1-8 алкилсульфонильная группа,
<9> 5-14-членная гетероарилсульфонильная группа,
<10> оксогруппа,
<11> цианогруппа,
<12> C1-8 алканоильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8B3,
<13> C3-8 циклоалкилкарбонильная группа,
<14> (C1-8 алкил)m8c-аминосульфонильная группа,
<15> C1-8 алкилсульфонил(C0-8 алкил)аминогруппа,
<16> (C1-8 алкил)m8d-аминогруппа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8B4,
<17> гидроксигруппа,
<18> (C1-8 алкил)m8e-аминокарбонильная группа или
<19> C1-8 алкоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппа,
m8c: 0~2,
m8d: 0~2,
m8e: 0~2,
R8B1: [1] C3-8 циклоалкильная группа, [2] гидроксигруппа, или [3] C1-8 алкоксигруппа(группы),
R8B2: [1] атом галогена, [2] C1-8 алкильная группа, [3] оксогруппа, [4] гидроксигруппа или [5] атом дейтерия,
R8B3: (C1-8 алкил)m8f-аминогруппа,
m8f: 0~2,
R8B4: [1] C3-8 циклоалкильная группа или [2] гидроксигруппа,
(5) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой,
(6) (C1-8 алкил)m8g-аминокарбонильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8C,
m8g: 0~2,
R8C: [1] гидроксигруппа, [2] (C1-8 алкил)m8h-аминогруппа, которая может быть замещена заместителем(заместителями), выбранным из группы, включающей <1> (C1-8 алкил)m8i-аминосульфонильную группу, <2> C1-8 алкилсульфонильную группу, <3> C1-8 алкоксикарбонильную группу и <4> C1-8 алкоксикарбонил(C0-8 алкил)аминосульфонильную группу, [3] C1-8 алкилсульфонильная группа или [4] C1-8 алкоксигруппа, которая может быть замещена гидроксигруппой,
m8h: 0~2,
m8i: 0~2,
(7) 4-10-членную гетероциклоалкил(C0-8 алкил)аминокарбонильную группу, которая может быть замещена оксогруппой(группами),
(8) 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8D,
R8D: [1] C1-8 алкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8D1, [2] гидроксигруппа, [3] C1-8 алкилсульфонильная группа или [4] C1-8 алкоксикарбонильная группа,
R8D1: [1] гидроксигруппа или [2] C1-8 алкоксигруппа,
(9) гидроксикарбонильную группу,
(10) C0-8алкокси(C0-8алкил)аминокарбонильную группу, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),
(11) атом галогена,
(12) (C1-8алкил)m8j-аминогруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8H,
m8j: 0~2,
R8H: [1] гидроксигруппа или [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа,
(13) гидроксильную группу,
(14) C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E,
R8E:
<1> гидроксигруппа,
<2> атом галогена,
<3> гидроксикарбонильная группа,
<4> C1-8 алкоксикарбонильная группа,
<5> 4-10-членная азотсодержащая гетероциклоалкилкарбонильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E1,
<6> (C1-8 алкил)m8k1-аминогруппа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E2,
m8k1: 0~2,
<7> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E3,
<8> 5-14-членная гетероарильная группа,
<9> (C1-8 алкил)m8k2-аминокарбонильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E6,
m8k2: 0~2,
<10> C1-8 алкоксигруппа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E7,
<11> C1-8 алкилтиогруппа,
<12> C1-8 алкилсульфинильная группа,
<13> C1-8 алкилсульфонильная группа,
R8E1:
<1> C1-8 алкоксикарбонильная группа,
<2> C1-8 алканоильная группа,
<3> C1-8 алкилсульфонильная группа,
<4> (C1-8 алкил)m8k3-аминосульфонильная группа,
m8k3: 0~2, или
<5> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа,
R8E2:
<1> гидроксигруппа,
<2> C1-8 алкоксикарбонильная группа, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена,
<3> C3-8 циклоалкильная группа, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами), которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),
<4> C1-8 алканоильная группа, которая может быть замещена заместителем(заместителями), выбранным из группы, включающей [1] (C1-8 алкил)m8k4-аминогруппу и [2] атом(атомы) галогена,
m8k4: 0~2,
<5> (C1-8 алкил)m8k5-аминокарбонильная группа,
m8k5: 0~2,
<6> C1-8 алкилсульфонильная группа,
<7> 4-10-членная азотсодержащая гетероциклоалкилсульфонильная группа, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами),
<8> (C1-8алкил)m8k6-аминосульфонильная группа, которая может быть замещена C1-8 алкоксикарбонильной группой(группами),
m8k6: 0~2, или
R8E3:
<1> C1-8 алкильная группа, которая может быть замещена заместителем(заместителями), выбранным из группы, включающей [1] гидроксигруппу и [2] C1-8 алкилкарбонилоксигруппу,
<2> C1-8 алкилкарбонилоксигруппа,
<3> гидроксигруппа,
<4> C3-8 циклоалкильная группа,
<5> C1-8 алкоксигруппа,
<6> C1-8 алкоксикарбонильная группа,
<7> C1-8 алкилсульфонильная группа,
<8> (C1-8 алкил)m8k8-аминокарбонильная группа,
m8k8: 0~2,
<9> C1-8 алканоильная группа, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),
<10> оксогруппа или
<11> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена заместителем(заместителями), выбранным из группы, включающей [1] C1-8 алканоильную группу, [2] C1-8 алкоксикарбонильную группу и [3] C1-8 алкилсульфонильную группу,
R8E6:
<1> C2-8 алкенилкарбонилоксигруппа,
<2> гидроксигруппа,
<3> цианогруппа,
<4> (C1-8алкил)m8k9-аминогруппа, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),
m8k9: 0~2,
<5> C1-8 алкоксигруппа, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),
<6> C1-8 алкилкарбонилоксигруппа,
<7> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами), или
<8> 5-14-членная гетероарильная группа,
R8E7:
<1> гидроксигруппа или
<2> C1-8 алкоксигруппа, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),
(15) 4-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8F,
R8F:
<1> C1-8 алкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8F1,
<2> C3-8 циклоалкильная группа,
<3> C1-8 алканоильная группа, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена,
<4> C1-8 алкилкарбонилоксигруппа,
<5> C1-8 алкоксикарбонильная группа,
<6> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8F2,
<7> C1-8 алкилсульфонильная группа,
<8> гидроксигруппа или
[9] C6-10 арильная группа,
R8F1: [1] гидроксигруппа, [2] C1-8 алкоксигруппа или [3] атом галогена,
R8F2: [1] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, [2] C1-8 алкоксикарбонильная группа или [3] C1-8 алкилсульфонильная группа,
(16) 5-14-членную гетероарилоксигруппу,
(17) 4-10-членную гетероциклоалкилкарбонилоксигруппу,
(18) (C1-8 алкил)m8l1-аминосульфонилоксигруппу,
m8l1: 0~2,
(19) C1-8 алкилтиогруппу, которая может быть замещена [1] (C1-8алкил)m8l2-аминогруппой(группами), [2] гидроксигруппой(группами) или [3] гидроксикарбонильной группой(группами),
m8l2: 0~2,
(20) C1-8 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8G,
R8G: [1] гидроксикарбонильная группа, [2] гидроксигруппа, или [3] (C1-8 алкил)m8l3-аминогруппа,
m8l3: 0~2,
(21) 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилсульфонилоксигруппу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами),
(22) C2-8 алкенилоксигруппу и
(23) C1-8 алкилсульфонилоксигруппу, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена;
R9 выбран из группы, включающей:
(1) атом водорода,
(2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9A,
R9A: [1] C3-8 циклоалкильная группа, [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9A1, [3] гидроксигруппа, [4] C1-8 алкоксигруппа или [5] гидроксикарбонильная группа,
R9A1: [1] C1-8 алкильная группа, [2] C3-8 циклоалкильная группа или [3] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа,
(3) C2-8 алкенильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9B,
R9B: [1] (C1-8 алкил)m9a-аминогруппа, [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9B1,
R9B1: [1] C3-8 циклоалкильная группа или [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа,
m9a: 0~2,
(4) C2-8 алкинильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9C,
R9C: [1] C1-8 алкоксигруппа, [2] (C1-8 алкил)m9b-аминогруппа, которая может быть замещена C6-10 арильной группой(группами), [3] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9C1, [4] C3-8 циклоалкильная группа, [5] гидроксигруппа, [6] гидроксикарбонильная группа или [7] C1-8 алкилоксикарбонильная группа,
m9b: 0~2,
R9C1: [1] C3-8 циклоалкильная группа, [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа или [3] оксогруппа,
(5) C3-8 циклоалкильную группу,
(6) 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9D,
R9D: [1] C1-8 алкильная группа, которая может быть замещена 4-10-членной гетероциклоалкильной группой(группами), [2] C3-8 циклоалкильная группа, [3] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа или [4] C1-6 алкилсульфонильная группа, или [5] C1-8 алкоксикарбонильная группа,
(7) C6-10 арильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9E,
R9E: [1] атом галогена, [2] гидроксигруппа, [3] гидроксикарбонильная группа или [4] C1-8 алкильная группа, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами), или [5] C1-8 алкоксигруппа,
(8) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами),
(9) цианогруппу,
(10) C1-8 алканоильную группу,
(11) 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами),
(12) атом галогена,
(13) (C1-8 алкил)m9c-аминогруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9F,
m9c: 0~2,
(14) C1-8 алкилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена (C1-8 алкил)m9d-аминогруппой(группами),
m9d: 0~2,
(15) C1-8 алкилсульфонил(C0-8 алкил)аминогруппу,
(16) (C1-8 алкил)m9e-аминосульфонил(C0-8 алкил)аминогруппу,
m9e: 0~2,
(17) нитрогруппу,
(18) гидроксигруппу,
(19) C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9G,
R9G: [1] гидроксигруппа, [2] гидроксикарбонильная группа, [3] C6-10 арильная группа, которая может быть замещена C1-8 алкоксигруппой(группами), [4] (C1-8 алкил)m9g1-аминогруппа, [5] C1-8 алкоксигруппа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9G1, [6] 5-14-членная гетероарильная группа или [7] 4-10-членная гетероциклоалкилоксигруппа, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами),
m9g1: 0~2,
R9G1: [1] C1-8 алкоксигруппа или [2] гидроксикарбонильная группа,
(20) 4-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу, которая может быть замещена [1] 4-10-членной гетероциклоалкильной группой(группами) или [2] C1-8 алкоксикарбонильной группой(группами),
(21) C1-8 алкилсульфонилоксигруппу, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена,
(22) C1-8 алкилтиогруппу, которая может быть замещена (C1-8 алкил)m9f-аминогруппой(группами),
m9f: 0~2,
(23) C1-8 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена (C1-8 алкил)m9g-аминогруппой(группами),
m9g: 0~2,
(24) (C1-8 алкил)m9h-аминосульфонильную группу,
m9h: 0~2,
(25) 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилсульфонильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами), и
(26) гидроксикарбонильную группу.
[2] Соединение в соответствии с описанным выше пунктом [1] или его соль или сольват, где R3 представляет собой цианогруппу или атом галогена.
[3] Соединение в соответствии с описанным выше пунктом [1] или его соль или сольват, где A5 представляет собой NR5 и R5 представляет собой атом водорода.
[4] Соединение в соответствии с описанным выше пунктом [1] или его соль или сольват, где все из A1, A2, A3, A4, A7, A8, A9 и A10 представляют собой атом углерода.
[5] Соединение в соответствии с пунктом 1 или его соль или сольват, где:
A1, A2, A3, A4, A7, A8, A9 и A10 все представляют собой C, или какой-либо один из A2, A3, A4, A7, A8 и A9 представляет собой N (при условии, что, когда он представляет собой N, для него не существует никакой группы заместителя), и остальные представляют собой C;
A5 выбран из NR5, O и S;
R1 представляет собой [1] атом водорода, [2] цианогруппу или [3] атом галогена;
R2 выбран из группы, включающей:
(1) атом водорода,
(2) C1-8 алкильную группу,
(3) цианогруппу,
(4) атом галогена и
(5) (C1-8 алкил)m2-аминогруппу, которая может быть замещена C1-8 алкилсульфонильной группой(группами),
m2: 0~2;
R3 выбран из группы, включающей:
(1) атом водорода,
(2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена,
(3) цианогруппу,
(4) (C1-8 алкил)m3a-аминокарбонильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R3A,
R3A: [1] C6-10 арильная группа, [2] C1-8 алкоксигруппа, [3] 5-14-членная гетероарильная группа или [4] C6-10арилсульфонильная группа,
m3a: 0~2,
(5) гидроксикарбонильную группу,
(6) C1-8 алкоксикарбонильную группу, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),
(7) атом галогена,
(8) (C1-8 алкил)m3b-аминогруппу, которая может быть замещена C6-10 арильной группой(группами),
m3b: 0~2,
(9) C1-8 алкилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена [1] C6-10 арильной группой(группами) или [2] C6-10 арилоксигруппой(группами),
(10) C6-10 арилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами), которая может быть замещена атомом(атомами) галогена,
(11) нитрогруппу,
(12) гидроксигруппу,
(13) C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R3B,
R3B: [1] гидроксигруппа, [2] C1-8 алкоксигруппа, [3] C6-10 арил(C0-8 алкил)аминокарбонильная группа, [4] (C1-8 алкил)m3d-аминогруппа или [5] атом галогена,
m3d: 0~2,
(14) 4-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу,
(15) 5-14-членную гетероарилоксигруппу,
(16) (C1-8 алкил)m3e-аминокарбонилоксигруппу, которая может быть замещена C6-10 арильной группой(группами),
m3e: 0~2,
(17) 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу,
(18) C1-8 алкилтиогруппу,
(19) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами), которая может быть замещена C1-8 алкоксигруппой(группами),
(20) C1-8 алкоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена C1-8 алкоксигруппой(группами),
(21) C6-10 арилоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами), которая может быть замещена атомом(атомами) галогена,
(22) C6-10 арил(C0-8 алкил)аминокарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена C1-8 алкоксигруппой(группами),
(23) C3-8 циклоалкил(C0-8 алкил)аминокарбонилоксигруппу и
(24) C6-10 арил(C0-8 алкил)аминокарбонилоксигруппу, которая может быть замещена заместителем(заместителями), выбранным из группы, включающей [1] C1-8 алкильную группу и [2] C1-8 алкоксигруппу;
R4 выбран из группы, включающей:
(1) атом водорода,
(2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена,
(3) C3-8 циклоалкильную группу,
(4) цианогруппу,
(5) аминокарбонильную группу,
(6) гидроксикарбонильную группу,
(7) атом галогена,
(8) (C1-8 алкил)m4b-аминогруппу,
m4b: 0~2,
(9) гидроксигруппу и
(10) C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами);
R5 выбран из группы, включающей:
(1) атом водорода,
(2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R5A,
R5A: [1] гидроксикарбонильная группа, [2] C1-8 алкоксикарбонильная группа, [3] гидроксигруппа, [4] C1-8 алкоксигруппа, [5] (C1-8 алкил)m5-аминогруппа или [6] C1-8 алкилтиогруппа,
m5: 0~2, и
(3) C1-8 алкилсульфонильную группу;
R6 и R6', каждый независимо, представляют собой:
(1) C1-8 алкильную группу, или
R6 и R6', взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют,
(2) C3-8 циклоалкильную группу или
(3) 4-10-членную гетероциклоалкильную группу;
R7 выбран из группы, включающей:
(1) атом водорода,
(2) атом галогена и
(3) C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R7A,
R7A: [1] (C1-8 алкил)m7a-аминогруппа или [2] гидроксигруппа,
m7a: 0~2;
R8 выбран из группы, включающей:
(1) атом водорода,
(2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8A,
R8A: [1] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8A1, [2] (C1-8 алкил)m8a-аминогруппа, которая может быть замещена атомом галогена, и [3] гидроксигруппа,
m8a: 0~2,
R8A1: [1] C1-8 алкильная группа, [2] C1-8 алкилсульфонильная группа, [3] (C1-8 алкил)m8b-аминосульфонильная группа или [4] оксогруппа,
m8b: 0~2,
(3) C2-8 алкенильную группу,
(4) 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8B,
R8B:
<1> C1-8 алкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8B1,
<2> C2-8 алкинильная группа,
<3> C3-8 циклоалкильная группа, которая может быть замещена [1] цианогруппой(группами) или [2] C1-8 алкильной группой(группами),
<4> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8B2,
<5> C1-8 алкоксигруппа, которая может быть замещена заместителем(заместителями), выбранным из группы, включающей [1] C1-8 алкоксигруппу и [2] C3-8 циклоалкильную группу,
<6> C1-8 алкилсульфонильная группа,
<7> оксогруппа,
<8> цианогруппа,
<9> C1-8 алканоильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8B3,
<10> C3-8 циклоалкилкарбонильная группа,
<11> (C1-8 алкил)m8c-аминосульфонильная группа,
<12> C1-8 алкилсульфонил(C0-8 алкил)аминогруппа,
<13> (C1-8 алкил)m8d-аминогруппа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8B4,
<14> гидроксигруппа или
<15> (C1-8 алкил)m8e-аминокарбонильная группа,
m8c: 0~2,
m8d: 0~2,
m8e: 0~2,
R8B1: [1] C3-8 циклоалкильная группа, [2] гидроксигруппа или [3] C1-8 алкоксигруппа, которая может быть замещена C1-8 алкоксигруппой(группами),
R8B2: [1] атом галогена, [2] C1-8 алкильная группа, [3] оксогруппа или [4] гидроксигруппа,
R8B3: (C1-8 алкил)m8f-аминогруппа,
m8f: 0~2,
R8B4: [1] C3-8 циклоалкильная группа или [2] гидроксигруппа,
(5) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой,
(6) (C1-8 алкил)m8g-аминокарбонильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8C,
m8g: 0~2,
R8C: [1] гидроксигруппа, [2] (C1-8 алкил)m8h-аминогруппа, которая может быть замещена заместителем(заместителями), выбранным из группы, включающей <1> (C1-8 алкил)m8i-аминосульфонильную группу и <2> C1-8 алкилсульфонильную группу, или [3] C1-8 алкилсульфонильная группа,
m8h: 0~2,
m8i: 0~2,
(7) 4-10-членную гетероциклоалкил(C0-8 алкил)аминокарбонильную группу, которая может быть замещена оксогруппой(группами),
(8) 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8D,
R8D: [1] C1-8 алкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8D1, [2] гидроксигруппа или [3] C1-8 алкилсульфонильная группа,
R8D1: [1] гидроксигруппа или [2] C1-8 алкоксигруппа,
(9) гидроксикарбонильную группу,
(10) C0-8 алкокси(C0-8 алкил)аминокарбонильную группу, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),
(11) атом галогена,
(12) (C1-8 алкил)m8j-аминогруппу, которая может быть замещена 4-10-членной гетероциклоалкильной группой(группами),
m8j: 0~2,
(13) гидроксильную группу,
(14) C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E,
R8E:
<1> гидроксигруппа,
<2> C1-8 алкоксикарбонильная группа,
<3> 4-10-членная азотсодержащая гетероциклоалкилкарбонильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E1,
<4> (C1-8 алкил)m8k1-аминогруппа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E2,
m8k1: 0~2,
<5> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E3,
<6> 5-14-членная гетероарильная группа,
<7> (C1-8 алкил)m8k2-аминокарбонильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E6,
m8k2: 0~2,
<8> C1-8 алкоксигруппа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E7,
<9> C1-8 алкилтиогруппа,
<10> C1-8 алкилсульфинильная группа или
<11> C1-8 алкилсульфонильная группа,
R8E1:
<1> C1-8 алкоксикарбонильная группа,
<2> C1-8 алканоильная группа,
<3> C1-8 алкилсульфонильная группа,
<4> (C1-8 алкил)m8k3-аминосульфонильная группа,
m8k3: 0~2, или
<5> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа,
R8E2:
<1> гидроксигруппа,
<2> C1-8 алкоксикарбонильная группа,
<3> C3-8 циклоалкильная группа, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами), которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),
<4> C1-8 алканоильная группа, которая может быть замещена заместителем(заместителями), выбранным из группы, включающей [1] (C1-8 алкил)m8k4-аминогруппу и [2] атом галогена,
m8k4: 0~2,
<5> (C1-8 алкил)m8k5-аминокарбонильная группа,
m8k5: 0~2,
<6> C1-8 алкилсульфонильная группа,
<7> 4-10-членная азотсодержащая гетероциклоалкилсульфонильная группа, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами),
<8> (C1-8 алкил)m8k6-аминосульфонильная группа,
m8k6: 0~2, или
R8E3:
<1> C1-8 алкильная группа, которая может быть замещена заместителем(заместителями), выбранным из группы, включающей [1] гидроксигруппу и [2] C1-8 алкилкарбонилоксигруппу,
<2> гидроксигруппа,
<3> C3-8 циклоалкильная группа,
<4> C1-8 алкилсульфонильная группа,
<5> (C1-8 алкил)m8k8-аминокарбонильная группа,
m8k8: 0~2,
<6> C1-8 алканоильная группа, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),
<7> оксогруппа или
<8> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена заместителем(заместителями), выбранным из группы, включающей [1] C1-8 алканоильную группу и [2] C1-8 алкилсульфонильную группу,
R8E6:
<1> C2-8 алкенилкарбонилоксигруппа,
<2> гидроксигруппа,
<3> цианогруппа,
<4> (C1-8 алкил)m8k9-аминогруппа, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),
m8k9: 0~2,
<5> C1-8 алкоксигруппа, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),
<6> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами), или
<7> 5-14-членную гетероарильная группа,
R8E7:
<1> гидроксигруппа или
<2> C1-8 алкоксигруппа, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),
(15) 4-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8F:
R8F:
<1> C1-8 алкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8F1,
<2> C3-8 циклоалкильная группа,
<3> C1-8 алканоильная группа, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена,
<4> C1-8 алкоксикарбонильная группа,
<5> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8F2,
<6> C1-8 алкилсульфонильная группа или
<7> гидроксигруппа,
R8F1: [1] гидроксигруппа, [2] C1-8 алкоксигруппа или [3] атом галогена,
R8F2: [1] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, [2] C1-8 алкоксикарбонильная группа или [3] C1-8 алкилсульфонильная группа,
(16) 5-14-членную гетероарилоксигруппу,
(17) (C1-8 алкил)m8l1-аминосульфонилоксигруппу,
m8l1: 0~2,
(18) C1-8 алкилтиогруппу, которая может быть замещена (C1-8 алкил) m8l2-аминогруппой(группами),
m8l2: 0~2,
(19) C1-8 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8G,
R8G: [1] гидроксикарбонильная группа, [2] гидроксигруппа или [3] (C1-8 алкил)m8l3-аминогруппа,
m8l3: 0~2,
(20) C2-8 алкенилоксигруппу и
(21) C1-8 алкилсульфонилоксигруппу, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена;
R9 выбран из группы, включающей:
(1) атом водорода,
(2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9A,
R9A: [1] C3-8 циклоалкильная группа, [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9A1, [3] гидроксигруппа или [4] C1-8 алкоксигруппа,
R9A1: [1] C1-8 алкильная группа, [2] C3-8 циклоалкильная группа или [3] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа,
(3) C2-8 алкенильную группу,
(4) C2-8 алкинильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9C,
R9C: [1] C1-8 алкоксигруппа, [2] (C1-8 алкил)m9b-аминогруппа, которая может быть замещена C6-10 арильной группой(группами), [3] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9C1, [4] C3-8 циклоалкильная группа, [5] гидроксигруппа или [6] гидроксикарбонильная группа,
m9b: 0~2,
R9C1: [1] C3-8 циклоалкильная группа, [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа или [3] оксогруппа,
(5) C3-8 циклоалкильную группу,
(6) 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9D,
R9D: [1] C1-8 алкильная группа, которая может быть замещена 4-10-членной гетероциклоалкильной группой(группами), [2] C3-8 циклоалкильная группа, [3] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа или [4] C1-6 алкилсульфонильная группа,
(7) C6-10 арильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9E,
R9E: [1] атом галогена, [2] гидроксигруппа, [3] гидроксикарбонильная группа или [4] C1-8 алкильная группа, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),
(8) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами),
(9) цианогруппу,
(10) C1-8 алканоильную группу,
(11) 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами),
(12) атом галогена,
(13) (C1-8 алкил)m9c-аминогруппу,
m9c: 0~2,
(14) C1-8 алкилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена (C1-8 алкил)m9d-аминогруппой(группами),
m9d: 0~2,
(15) C1-8 алкилсульфонил(C0-8 алкил)аминогруппу,
(16) (C1-8 алкил)m9e-аминосульфонил(C0-8 алкил)аминогруппу,
m9e: 0~2,
(17) нитрогруппу,
(18) гидроксигруппу,
(19) C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9G,
R9G: [1] гидроксигруппа, [2] гидроксикарбонильная группа, [3] C6-10 арильная группа, которая может быть замещена C1-8 алкоксигруппой(группами), [4] (C1-8 алкил)m9g1-аминогруппа, [5] C1-8 алкоксигруппа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9G1 или [6] 5-14-членная гетероарильная группа,
m9g1: 0~2,
R9G1: [1] C1-8 алкоксигруппа или [2] гидроксикарбонильная группа,
(20) 4-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу, которая может быть замещена 4-10-членной гетероциклоалкильной группой(группами),
(21) C1-8 алкилтиогруппу, которая может быть замещена (C1-8 алкил)m9f-аминогруппой(группами),
m9f: 0~2,
(22) C1-8 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена (C1-8 алкил)m9g-аминогруппой(группами),
m9g: 0~2,
(23) (C1-8 алкил)m9h-аминосульфонильную группу,
m9h: 0~2, и
(24) 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилсульфонильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами);
R10 представляет собой [1] атом водорода или [2] 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 4-10-членной гетероциклоалкильной группой(группами).
[6] Соединение в соответствии с пунктом 1 или соль или сольват, где указанное соединение выбрано из группы, включающей:
9-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-9-проп-1-инил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
9-циклопропилэтинил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
9-бром-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
9-бром-8-(4-циклопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
9-хлор-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
8-(4-циклобутил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-проп-1-инил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
6,6,9-триметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
9-этил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
9-этинил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
8-(4-циклобутил-пиперазин-1-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
9-этинил-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
8-(4-циклобутил-пиперазин-1-ил)-9-этинил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
8-(4-циклобутил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-пропил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
8-(1-изопропил-пиперидин-4-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
8-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
8-(4-циклобутил-пиперазин-1-ил)-9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
8-(2-трет-бутиламино-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
9-этинил-8-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
9-бром-8-(4-циклобутил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-9-пропил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил; и
9-этинил-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил.
[7] Лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов [1]-[5] или его соль или сольват.
[8] Ингибитор ALK, содержащий в качестве активного ингредиента соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов [1]-[5] или его соль или сольват.
[9] Фармацевтическое средство для профилактики или лечения рака, раковых метастазов, депрессии или нарушения познавательной функции, содержащее в качестве активного ингредиента соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов [1]-[5] или его соль или сольват.
[10] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов [1]-[5] или его соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель(носители).
[11] Способ лечения пациента, страдающего от заболевания, включающего рак, раковые метастазы, депрессию или нарушение познавательной функции, включающий введение пациенту, который нуждается в лечении заболевания, соединения, описанного выше в любом из пунктов [1]-[5], его соли или сольвата в количестве, эффективном для лечения заболевания.
[12] Применение соединения, описанного выше в любом из пунктов [1]-[5], его соли или сольвата для получения фармацевтического препарата.
[13] Применение в соответствии с описанным выше пунктом [11] для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания млекопитающих, включая человека, где заболевание связано с активностью ALK.
[Эффект настоящего изобретения]
Соединения по настоящему изобретению или их соли или сольваты обладают отличной активностью ингибирования ALK, отличной стабильностью в организмах и отличной растворимостью в воде, и поэтому являются полезными в качестве профилактического или терапевтического средства от пролиферативных расстройств (в частности, терапевтического средства). Кроме того, соединения по настоящему изобретению или их соли или сольваты являются полезными в качестве профилактического или терапевтического средства (в частности, терапевтического средства) от различных заболеваний, таких как рак, включая лейкоз (острый миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, острый лимфатический лейкоз, хронический лимфатический лейкоз и т.п.), злокачественную лимфому (лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому и т.п.), опухоль головного мозга, нейробластому, глиоматоз, рак щитовидной железы, миелодиспластический синдром, рак головы и шеи, рак пищевода, рак желудка, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак молочной железы, рак яичника, рак легкого, рак поджелудочной железы, рак печени, рак желчного пузыря, рак кожи, злокачественную меланому, рак почки, рак почечной лоханки-уретры, рак мочевого пузыря, рак матки, рак мужских половых желез, рак предстательной железы и т.п. Кроме того, соединения по настоящему изобретению являются полезными в качестве профилактического или терапевтического средства (в частности, терапевтического средства) от инфильтрации/метастазов солидных опухолей. И более того, соединения по настоящему изобретению являются полезными в качестве профилактического или терапевтического средства от других заболеваний, которые связаны с ALK, например, депрессии или нарушения познавательной функции.
Способ по настоящему изобретению включает стадию введения фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединения по настоящему изобретению или их соли или сольваты, пациенту, который нуждается в таком лечении или страдает от таких заболеваний или состояний.
[Способ осуществления изобретения]
Далее будут описаны соединения по настоящему изобретению, способ их получения и фармацевтическое средство, включающее такие соединения.
(Определения)
В соответствии с настоящим изобретением, “атом галогена” означает атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.п. В соответствии с настоящим изобретением, когда атом галогена представляет собой группу заместителя для ароматического углеродного кольца, ароматического гетероцикла и т.п., предпочтительный атом галогена включает атом фтора, атом хлора и атом брома. В соответствии с настоящим изобретением, когда атом галогена представляет собой группу заместителя для алкильной группы или группу, которая включает алкил в качестве, по меньшей мере, части этой группы (например, алкокси, алкенил, ненасыщенный карбоцикл, ненасыщенный гетероцикл и т.п.), предпочтительный атом галогена включает атом фтора. Конкретные примеры такой группы включают трифторметильную группу, пентафторэтильную группу, гептафторпропильную группу, нонафторбутильную группу, трифторметоксигруппу, пентафторэтоксигруппу, гептафторпропоксигруппу, нонафторбутоксигруппу, трифторацетильную группу, пентафторпропионильную группу, гептафторбутирильную группу и нонафторпентаноильную группу.
“C1-8 Алкильная группа” означает одновалентную группу, которая образована путем удаления какого-либо одного из атомов водорода из линейного или разветвленного алифатического углеводорода, содержащего от 1 до 8 атомов углерода. Конкретные примеры такой группы включают метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, 2,3-диметилпропильную группу, гексильную группу, 2,3-диметилгексильную группу, 1,1-диметилпентильную группу, гептильную группу и октильную группу. Предпочтительно представляет собой C1-6 алкильную группу, более предпочтительно C1-5 алкильную группу, еще более предпочтительно C1-4 алкильную группу, и еще более предпочтительно C1-3 алкильную группу.
“C1-8 Алкильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную C1-8 алкильную группу или C1-8 алкильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода в алкильной группе замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, алкильная группа может быть замещена циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями. Более предпочтительно, включает 1-3 заместителя для C1-6 алкильной группы и C1-4 алкильной группы, и от 1 до 2 заместителей для C1-3 алкильной группы.
“C2-8 Алкенильная группа” означает одновалентную группу, где, по меньшей мере, одна двойная связь (два смежных SP2 атома углерода) содержится в линейной или разветвленной алифатической углеводородной группе, содержащей от 1 до 8 атомов углерода. Конкретные примеры C2-8 алкенильной группы включают винильную группу, аллильную группу, 1-пропенильную группу, 2-пропенильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу (включая как цис, так и транс), 3-бутенильную группу, пентенильную группу и гексенильную группу. Предпочтительно она представляет собой C2-6 алкенильную группу, более предпочтительно C2-5 алкенильную группу, еще более предпочтительно C2-4 алкенильную группу, и еще более предпочтительно C2-3 алкенильную группу.
“C2-8 Алкенильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную C2-8 алкенильную группу, описанную выше, или C2-8 алкенильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода в алкенильной группе замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, связанный простой связью атом углерода может быть замещен циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой C2-8 алкенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями. Более предпочтительно, включает 1-3 заместителя для C2-6 алкенильной группы и C2-4 алкенильной группы, от 1 до 2 заместителей для C2-3 алкенильной группы.
“C2-8 Алкинильная группа” означает одновалентную группу, где, по меньшей мере, одна тройная связь (два смежных SP атома углерода) содержится в линейной или разветвленной алифатической углеводородной группе, содержащей от 1 до 8 атомов углерода. Конкретные примеры C2-8 алкинильной группы включают этинильную группу, 1-пропинильную группу, пропаргильную группу и 3-бутинильную группу. Предпочтительно она представляет собой C2-6 алкинильную группу, более предпочтительно C2-5 алкинильную группу, еще более предпочтительно C2-4 алкинильную группу, и еще более предпочтительно C2-3 алкинильную группу.
“C2-8 Алкинильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную C2-8 алкинильную группу, описанную выше, или C2-8 алкинильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода в алкинильной группе замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, связанный простой связью атом углерода может быть замещен циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой C2-8 алкинильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями. Более предпочтительно, включает 1-3 заместителя для C2-6 алкинильной группы и C2-4 алкинильной группы, и от 1 до 2 заместителе для C2-3 алкинильной группы.
“C3-8 Циклоалкильная группа” означает алифатическую углеводородную группу в циклической форме. Предпочтительно, она включает C3-6 циклоалкильную группу. Конкретные примеры такой группы включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу и циклооктильную группу. Предпочтительно, она представляет собой C3-6 циклоалкильную группу.
“C3-8 Циклоалкильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную C3-8 циклоалкильную группу, описанную выше, или C3-8 циклоалкильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода замещен определенной в настоящей заявке группой(группами) заместителя. Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, связанный простой связью атом углерода может быть замещен циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.
“4-10-Членная гетероциклоалкильная группа” означает насыщенную или частично ненасыщенную гетероциклическую группу, которая состоит из 4-10 образующих кольцо атомов и включает от 1 до 3 гетероатомов, которые выбраны из O, S и N. Гетероциклоалкильная группа может представлять собой гетероциклоалкильную группу моноциклического, бициклического или спироциклического типа. Конкретные примеры такой группы включают оксетанильную группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидротиенильную группу, тетрагидропиранильную группу, пирролидиногруппу, пирролидинильную группу, пиперидиногруппу, пиперидинильную группу, пиперазиногруппу, пиперазинильную группу, морфолиногруппу, морфолинильную группу, тетрагидротиопиранильную группу, тиоморфолиногруппу, имидазолидинильную группу, 1,3-диоксоланильную группу, тетрагидропиранильную группу, 1,3-диоксанильную группу, 1,2,3,6-тетрагидропиридинильную группу, 1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]деканильную группу и 1-окса-8-аза-спиро[4.5]деканильную группу. Предпочтительно она представляет собой 4-8-членную гетероциклоалкильную группу, более предпочтительно 4-6-членную гетероциклоалкильную группу.
“4-10-Членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, описанную выше, или 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода в гетероциклоалкильной группе замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, алкильная группа может быть замещена циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-4 заместителями. Более предпочтительно, включает от 1 до 4 заместителей для 4-8-членной гетероциклоалкильной группы и 1-3 заместителя для 4-6-членной гетероциклоалкильной группы. Когда заместитель представляет собой оксогруппу, 2 оксогруппы могут быть соединены с одним и тем же атомом серы. Когда образуется соль, 2 алкильные группы могут быть соединены с одним и тем же атомом азота.
“C6-10 Арильная группа” означает одновалентное ароматическое углеводородное кольцо. Конкретные примеры C6-10 арильной группы включают фенильную группу, 1-нафтильную группу и 2-нафтильную группу. Предпочтительно, она представляет собой C6 арильную группу или C10 арильную группу.
“C6-10 Арильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную C6-10 арильную группу, описанную выше, или C6-10 арильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода замещен определенной в настоящей заявке группой(группами) заместителя. Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Предпочтительно, она представляет собой C6-10 арильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.
“5-14-Членная гетероарильная группа” означает ароматическую циклическую группу, включающую один или несколько гетероатомов из числа 5-14 образующих кольцо атомов. Цикл может представлять собой моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, конденсированную с бензольным кольцом или моноциклическим гетероарильным кольцом. Конкретные примеры такой группы включают фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, оксазолильную группу, изооксазолильную группу, оксадиазолильную группу, тиадиазолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, пиридильную группу, пиримидильную группу, пиридазинильную группу, пиразинильную группу, триазинильную группу, бензофуранильную группу, бензотиенильную группу, бензотиадиазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензоксазолильную группу, бензоксадиазолильную группу, бензоимидазолильную группу, индолильную группу, изоиндолильную группу, индазолильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, циннолинильную группу, хиназолинильную группу, хиноксалинильную группу, бензодиоксолильную группу, индолизинильную группу, имидазопиридильную группу и т.п. Предпочтительно, она представляет собой 5-6-членную гетероарильную группу.
“5-14-Членная гетероарильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную 5-14-членную кольцевую гетероарильную группу, описанную выше, или 5-14-членную кольцевую гетероарильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода в гетероарильной группе замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Предпочтительно, она представляет собой 5-14-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями. Более предпочтительно, включает от 1 до 3 заместителей или от 1 до 2 заместителей для 5-6-членной гетероарильной группы.
“C1-8 Алканоильная группа” означает C1-8 алкил-C(O)- группу, и указанная C1-8 алкильная группа описана выше. Конкретные примеры такой группы включают ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, пентаноильную, трет-бутилкарбонильную и гексаноильную группу. Предпочтительно она представляет собой C1-6 алканоильную группу, и более предпочтительно C1-3 алканоильную группу.
“C1-8 Алканоильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную C1-8 алканоильную группу, описанную выше, или C1-8 алканоильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода в алканоильной группе замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Предпочтительно, она представляет собой C1-8 алканоильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями. Более предпочтительно, включает от 1 до 2 заместителей для C1-6 алканоильной группы и C1-3 алканоильной группы.
“C3-8 Циклоалкилкарбонильная группа” означает C3-8 циклоалкил-C(O)-группу, и указанная C3-8 циклоалкильная группа описана выше. Конкретные примеры такой группы включают циклопропилкарбонильную группу, циклобутилкарбонильную группу, циклопентилкарбонильную группу, циклогексилкарбонильную группу, циклогептилкарбонильную группу и циклооктилкарбонильную группу.
“4-10-Членная гетероциклоалкилкарбонильная группа” означает 4-10-членную гетероциклоалкил-CO- группу, и указанный 4-10-членный гетероциклоалкил описан выше.
“4-10-Членная гетероциклоалкилкарбонильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную 4-10-членную гетероциклоалкилкарбонильную группу, описанную выше, или 4-10-членную гетероциклоалкилкарбонильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода гетероциклоалкильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, гетероциклоалкильная группа может быть замещена циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой 4-10-членную гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.
“Аминокарбонильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную аминокарбонильную группу или аминокарбонильную группу, в которой один или два атома водорода по атому азота замещены определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две группы заместителя, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение.
“C3-8 Циклоалкил(C0-8 алкил)аминокарбонилоксигруппа” означает C3-8 циклоалкил-NHC(O)O- группу или C3-8 циклоалкил-N(C1-8 алкил)C(O)O- группу, и указанная C3-8 циклоалкильная группа описана выше. Конкретные примеры такой группы включают циклопропиламинокарбонилоксигруппу, циклобутиламинокарбонилоксигруппу, циклопентиламинокарбонилоксигруппу, циклогексиламинокарбонилоксигруппу, циклопропил(N-метил)аминокарбонилоксигруппу и циклобутил(N-метил)аминокарбонилоксигруппу.
“(C1-8 Алкил)х-аминокарбонильная группа”, где x представляет собой символ, определенный в формуле изобретения, означает NH2C(O)- группу, (C1-8 алкил)NH-C(O)- группу, или (C1-8 алкил)2N-C(O)- группу. Конкретные примеры такой группы включают N-метил-аминокарбонильную группу, N-этил-аминокарбонильную группу, N-н-бутил-аминокарбонильную группу, N,N-диметил-аминокарбонильную группу.
“(C1-8 Алкил)х-аминокарбонильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную (C1-8 алкил)х-аминокарбонильную группу, описанную выше, или (C1-8 алкил)х-аминокарбонильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода по атому азота или в алкильной группе замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствует несколько групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение.
“C6-10 Арил(C0-8 алкил)аминокарбонильная группа” означает C6-10 арил-NHC(O)- группу или C6-10 арил-N(C1-8 алкил)-C(O)- группу. Конкретные примеры такой группы включают фенил-NHC(O)- группу, или фенил-(N-метил)-аминокарбонильную группу, где C6-10 арильная группа и C1-8 алкил описаны выше. Конкретные примеры такой группы включают фениламинокарбониламиногруппу и фениламинокарбонил(N-метил)аминогруппу.
“4-10-Членная азотсодержащая гетероциклоалкилкарбонильная группа” означает карбонильную группу, с которой связана 4-10-членная азотсодержащая гетероциклоалкильная группа. В настоящей заявке 4-10-членная азотсодержащая гетероциклоалкильная группа (т.е. 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, включающая атом(атомы) азота) означает гетероциклоалкильную группу, которая состоит из 4-10 образующих кольцо атомов и включает, по меньшей мере, один атом азота в качестве гетероатома. Предпочтительно, она связана с карбонильной группой через атом азота, который содержится в гетероциклоалкильном кольце. Конкретные примеры 4-10-членной азотсодержащей гетероциклоалкильной группы включают пирролидинильную группу, имидазолидинильную группу, морфолиногруппу, тиоморфолиногруппу, пиперазиногруппу и пиперидиногруппу. Также как для 4-10-членной азотсодержащей гетероциклоалкилкарбонильной группы, ее примеры включают пирролидинокарбонильную группу, пиперидинокарбонильную группу, пиперазинокарбонильную группу и морфолинокарбонильную группу.
“4-10-Членная азотсодержащая гетероциклоалкилкарбонильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу, описанную выше, или 4-10-членную гетероциклоалкилкарбонильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода гетероциклоалкильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, гетероциклоалкильная группа может быть замещена циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.
“4-10-Членная гетероциклоалкил(C0-8 алкил)аминокарбонильная группа” означает 4-10-членную гетероциклоалкил NHC(O)- группу, или 4-10-членную гетероциклоалкил N(C1-8 алкил)-C(O)- группу. Конкретные примеры такой группы включают оксетан-3-иламидную группу и (1,1-диоксо-тетрагидро-тиофен-3-ил)-амидную группу.
“4-10-Членная гетероциклоалкил(C0-8 алкил)аминокарбонильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими оксогруппами” означает незамещенную 4-10-членную гетероциклоалкиламинокарбонильную группу, описанную выше, или 4-10-членную гетероциклоалкиламинокарбонильную группу, в которой гетероциклоалкильная группа замещена, по меньшей мере, одной оксогруппой.
“C6-10 Арилсульфонильная группа” означает C6-10 арил-S(O)2- группу, и указанная C6-10 арильная группа описана выше. Конкретные примеры такой группы включают фенилсульфонильную группу.
“5-14-Членная гетероарилсульфонильная группа” означает 5-14-членную гетероарил-S(O)2- группу, и указанный 5-14-членный гетероарил описан выше. Конкретные примеры такой группы включают имидазол-сульфонильную группу.
“(C1-8 Алкил)х-аминогруппа”, где x представляет собой символ, определенный в формуле изобретения, означает аминогруппу, NH(C1-8 алкил) группу, или N(C1-8 алкил)2- группу. Конкретные примеры такой группы включают амино, метиламино, этиламино, бутиламино, изопропиламино, диметиламино и диэтиламино. Предпочтительно, она представляет собой C1-3 алкиламиногруппу.
“(C1-8 Алкил)х-аминогруппа, которая может быть замещена” означает незамещенную (C1-8 алкил)х-аминогруппу или аминогруппу, в которой один или два атома водорода по атому азота или в алкильной группе замещены определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две группы заместителя, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение.
“C1-8 Алкилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппа” означает C1-8 алкил-C(O)-NH- группу или C1-8 алкил-C(O)-N(C1-8 алкил)- группу, и указанный C1-8 алкил описан выше. Конкретные примеры такой группы включают метилкарбониламиногруппу, этилкарбониламиногруппу, пропилкарбониламиногруппу и бутилкарбониламиногруппу.
“C1-8 Алкилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппа, которая может быть замещена” означает незамещенную C1-8 алкилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, описанную выше, или C1-8 алкилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода концевой алкильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, алкильная группа может быть замещена циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой C1-8 алкилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.
“C6-10 Арилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппа” означает C6-10 арил-C(O)-NH- группу или C6-10 арил-C(O)-N(C1-8 алкил)- группу, и указанные C6-10 арильная группа и C1-8 алкильная группа описаны выше. Конкретные примеры такой группы включают фенилкарбониламиногруппу.
“C6-10 Арилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппа, которая может быть замещена” означает незамещеную C6-10 арилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, описанную выше, или C6-10 арилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода арильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Предпочтительно, она представляет собой C6-10 арилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.
“(C1-8 Алкил)х-аминокарбонил(C0-8 алкил)аминогруппа”, где x представляет собой символ, определенный в формуле изобретения, означает NH2C(O)NH- группу, (C1-8 алкил)NHC(O)NH- группу, NH2C(O)N(C1-8 алкил)- группу или (C1-8 алкил)NHC(O)N(C1-8 алкил)- группу, и указанный C1-8 алкил описан выше. Конкретные примеры такой группы включают аминокарбонил-(N-метил)амино и (N-метил)аминокарбонил-(N'-метил)амино.
“(C1-8 Алкил)х-аминокарбонил(C0-8 алкил)аминогруппа, которая может быть замещена” означает незамещенную (C1-8 алкил)х-аминокарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу или (C1-8 алкил)х-аминокарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода по атому азота или в алкильной группе замещен определенным в настоящем описании заместителем. Предпочтительно, она представляет собой (C1-8 алкил)х-аминокарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена фенильной группой.
“C1-8 Алкилсульфониламиногруппа” означает C1-8 алкил-S(O)2-NH- группу, и указанная C1-6 алкильная группа описана выше. Конкретные примеры такой группы включают метилсульфониламиногруппу и этилсульфониламиногруппу.
“(C1-8 Алкил)x-аминосульфонил(C0-8 алкил)аминогруппа”, где x представляет собой символ, определенный в формуле изобретения, означает NH2S(O)2NH- группу, NH(C1-8 алкил)-S(O)2NH- группу или N(C1-8 алкил)2-S(O)2NH- группу, NH2S(O)2N(C1-8 алкил)- группу, NH(C1-8 алкил)-S(O)2(C1-8 алкил)N- группу или N(C1-8 алкил)2-S(O)2(C1-8 алкил)N- группу, и указанная C1-8 алкильная группа описана выше. Конкретные примеры такой группы включают метиламино-сульфониламиногруппу и диметиламино-сульфониламиногруппу.
“C1-8 Алкоксигруппа” означает C1-8 алкил-O- группу. Конкретные примеры такой группы включают метоксигруппу, этоксигруппу, 1-пропоксигруппу, 2-пропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, 1-пентилоксигруппу, 2-пентилоксигруппу, 3-пентилоксигруппу, 2-метил-1-бутилоксигруппу, 3-метил-1-бутилоксигруппу, 2-метил-2-бутилоксигруппу, 3-метил-2-бутилоксигруппу, 2,2-диметил-1-пропилоксигруппу, 1-гексилоксигруппу, 2-гексилоксигруппу, 3-гексилоксигруппу, 2-метил-1-пентилоксигруппу, 3-метил-1-пентилоксигруппу, 4-метил-1-пентилоксигруппу, 2-метил-2-пентилоксигруппу, 3-метил-2-пентилоксигруппу, 4-метил-2-пентилоксигруппу, 2-метил-3-пентилоксигруппу, 3-метил-3-пентилоксигруппу, 2,3-диметил-1-бутилоксигруппу, 3,3-диметил-1-бутилоксигруппу, 2,2-диметил-1-бутилоксигруппу, 2-этил-1-бутилоксигруппу, 3,3-диметил-2-бутилоксигруппу, 2,3-диметил-2-бутилоксигруппу и 1-метил-циклопропилметоксигруппу. Предпочтительно она представляет собой C1-6 алкоксигруппу, более предпочтительно C1-5 алкоксигруппу, еще более предпочтительно C1-4 алкоксигруппу, и еще более предпочтительно C1-3 алкоксигруппу.
“C1-8 Алкоксигруппа, которая может быть замещена” означает незамещенную C1-8 алкоксигруппу или C1-8 алкоксигруппу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода алкильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, алкильная группа может быть замещена циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями. Более предпочтительно, включает 1-3 заместителя для C1-6 алкоксигруппы и C1-4 алкоксигруппы, и от 1 до 2 заместителей для C1-3 алкоксигруппы.
“C1-8 Алкоксикарбонильная группа” означает C1-8 алкил-O-C(O)- группу, и указанная C1-8 алкильная группа описана выше. Конкретные примеры такой группы включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу и изопропоксикарбонильную группу. Предпочтительно она представляет собой C1-6 алкоксикарбонильную группу, и более предпочтительно C1-3 алкоксикарбонильную группу.
“C1-8 Алкоксикарбонильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную C1-8 алкоксикарбонильную группу, описанную выше, или C1-8 алкоксикарбонильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, алкильная группа в алкоксикарбонильной группе может быть замещена циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой C1-8 алкоксикарбонильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.
“C0-8 Алкокси(C0-8 алкил)аминокарбонильная группа” означает HO-NH-C(O)- группу, C1-8 алкил-NH-C(O)- группу, HO-N(C1-8 алкил)-C(O)- группу или C1-8 алкил-N(C1-8 алкил)-C(O)- группу и содержит C1-8 алкоксигруппу или C1-8 алкильную группу, описанные выше. Конкретные примеры такой группы включают метоксиаминокарбонильную группу, этоксиаминокарбонильную группу, н-пропоксиаминокарбонильную группу и изопропоксиаминокарбонильную группу. Предпочтительно она представляет собой C1-6 алкоксиаминокарбонильную группу, и более предпочтительно C1-3 алкоксиаминокарбонильную группу.
“C0-8 Алкокси(C0-8 алкил)аминокарбонильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную гидроксиаминокарбонильную группу, описанную выше, или C1-8 алкоксиаминокарбонильную группу, гидрокси(C1-8 алкил)аминокарбонильную группу или C1-8 алкокси(C1-8 алкил)аминокарбонильную группу, где, по меньшей мере, один атом водорода алкильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, алкильная группа может быть замещена циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой C1-8 алкоксиаминокарбонильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.
“4-10-Членная гетероциклоалкилоксигруппа” означает 4-10-членную гетероциклоалкил-O- группу, и указанный 4-10-членный гетероциклоалкил описан выше.
“4-10-Членная гетероциклоалкилоксигруппа, которая может быть замещена” означает незамещенную 4-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу, описанную выше, или 4-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода гетероциклоалкильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, гетероциклоалкильная группа может быть замещена циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой 4-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.
“C6-10 Арилоксигруппа” означает C6-10 арил-O- группу, и указанная C6-10 арильная группа описана выше.
“5-14-Членная гетероарилоксигруппа” означает 5-14-членную гетероарил-O- группу, и указанный 5-14-членный гетероарил описан выше. Конкретные примеры такой группы включают пиримидинилоксигруппу.
“C1-8 Алкилкарбонилоксигруппа” означает C1-8 алкил-C(O)-O- группу, и указанный C1-8 алкил описан выше. Конкретные примеры такой группы включают метилкарбонилоксигруппу, этилкарбонилоксигруппу и пропилкарбонилоксигруппу.
“C2-8 Алкенилкарбонилоксигруппа” означает C2-8 алкенил-C(O)-O- группу, и указанный C2-8 алкенил описан выше. Конкретные примеры такой группы включают 2-метил-2-бутеноилокси группу.
“4-10-Членная гетероциклоалкилкарбонилоксигруппа” означает 4-10-членную гетероциклоалкил-C(O)-O- группу, и указанный 4-10-членную гетероциклоалкил описан выше.
“(C1-8 Алкил)х-аминокарбонилоксигруппа”, где x представляет собой символ, определенный в формуле изобретения, означает NH2C(O)-O- группу, NH(C1-8 алкил)-C(O)-O- группу или N(C1-8 алкил)2-C(O)-O- группу. Конкретные примеры такой группы включают метиламино-карбонилоксигруппу, этиламино-карбонилоксигруппу и пропиламино-карбонилоксигруппу.
“(C1-8 Алкил)х-аминокарбонилоксигруппа, которая может быть замещена” означает незамещенную (C1-8 алкил)х-аминокарбонилоксигруппу или (C1-8 алкил)х-аминокарбонилоксигруппу, в которой один или два атома водорода по атому азота или в алкильной группе замещены определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две группы заместителя, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение.
“4-10-Членная азотсодержащая гетероциклоалкилсульфонильная группа” означает 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкил-S(O)2- группу, описанную выше. Конкретные примеры такой группы включают морфолино-сульфонильную группу.
“4-10-Членная азотсодержащая гетероциклоалкилсульфонильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилсульфонильную группу, описанную выше, или 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилсульфонилоксигруппу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода в 4-10-членной азотсодержащей гетероциклоалкильной группе замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Предпочтительно, она представляет собой 4-10-членный азотсодержащий гетероциклоалкилсульфонил, который может быть замещен 1-3 заместителями.
“4-10-Членная азотсодержащая гетероциклоалкилсульфонилоксигруппа” означает 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкил-S(O)2-O- группу, описанную выше. Конкретные примеры такой группы включают морфолино-сульфонилоксигруппу и пиперидино-сульфонилоксигруппу.
“4-10-Членная азотсодержащая гетероциклоалкилсульфонилоксигруппа, которая может быть замещена” означает незамещенную 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилсульфонилоксигруппу, описанную выше, или 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилсульфонилоксигруппу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода 4-10-членной азотсодержащей гетероциклоалкильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Предпочтительно, она представляет собой 4-10-членный азотсодержащий гетероциклоалкилсульфонилокси, который может быть замещен 1-3 заместителями.
“C1-8 Алкилсульфонилоксигруппа” означает C1-8 алкил-S(O)2-O- группу, и указанный C1-8 алкил описан выше.
“C1-8 Алкилсульфонилоксигруппа, которая может быть замещена” означает незамещенную C1-8 алкилсульфонилоксигруппу, описанную выше, или C1-8 алкилсульфонилоксигруппу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода алкильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, алкильная группа может быть замещена циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой C1-8 алкилсульфонилоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями. Конкретные примеры такой группы включают трифторметилсульфонилоксигруппу.
“(C1-8 Алкил)х-аминосульфонилоксигруппа”, где x представляет собой символ, определенный в формуле изобретения, означает NH2S(O)2- группу, N(C1-8 алкил)S(O)2- группу или N(C1-8 алкил)2S(O)2- группу. Конкретные примеры такой группы включают N-метиламиносульфонилоксигруппу.
“C1-8 Алкилтиогруппа” означает C1-8 алкил-S- группу, и указанная C1-8 алкильная группа описана выше. Примеры такой группы включают метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, втор-бутилтио, изобутилтио, трет-бутилтио, н-пентилтио, 3-метилбутилтио, 2-метилбутилтио, 1-метилбутилтио, 1-этилпропилтио, н-гексилтио, 4-метилпентилтио, 3-метилпентилтио, 2-метилпентилтио, 1-метилпентилтио, 3-этилбутилтио и 2-этилбутилтио и т.п. Предпочтительно она представляет собой C1-6 алкилтиогруппу, и более предпочтительно C1-3 алкилтиогруппу.
“C1-8 Алкилтиогруппа, которая может быть замещена” означает незамещенную C1-8 алкилтиогруппу или C1-8 алкилтиогруппу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода алкильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, алкильная группа может быть замещена циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой C1-8 алкилтиогруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.
“C1-8 Алкилсульфонильная группа” означает C1-8 алкил-S(O)2- группу, и указанная C1-8 алкильная группа описана выше. Конкретные примеры такой группы включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу и н-пропилсульфонильную группу. Предпочтительно она представляет собой C1-6 алкилсульфонильную группу, и более предпочтительно C1-3 алкилсульфонильную группу.
“C1-8 Алкилсульфинильная группа” означает C1-8 алкил-S(O)- группу, и указанная C1-8 алкильная группа описана выше. Конкретные примеры такой группы включают метилсульфинильную группу, этилсульфинильную группу и н-пропилсульфинильную группу. Предпочтительно она представляет собой C1-6 алкилсульфинильную группу, и более предпочтительно C1-3 алкилсульфинильную группу.
“C1-8 Алкилсульфонильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную C1-8 алкилсульфонильную группу, описанную выше, или C1-8 алкилсульфонильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода алкильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Предпочтительно, она представляет собой C1-8 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.
“C1-8 Алкилсульфинильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную C1-8 алкилсульфинильную группу, описанную выше, или C1-8 алкилсульфинильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода алкильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Предпочтительно, она представляет собой C1-8 алкилсульфинильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.
“4-10-Членная гетероциклоалкилсульфонильная группа” означает 4-10-членную гетероциклоалкил-S(O)2- группу, и указанный 4-10-членный гетероциклоалкил описан выше.
“4-10-Членная гетероциклоалкилсульфонильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную 4-10-членную гетероциклоалкилсульфонильную группу, описанную выше, или 4-10-членную гетероциклоалкилсульфонильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода гетероциклоалкильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, гетероциклоалкильная группа может быть замещена циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой 4-10-членную гетероциклоалкилсульфонильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.
“(C1-8 Алкил)х-аминосульфонильная группа”, где x представляет собой символ, определенный в формуле изобретения, означает NH2-S(O)2- группу, C1-8 алкиламино-S(O)2- группу или (C1-8 алкил)2амино-S(O)2- группу, и указанный C1-8 алкил описан выше. Конкретные примеры такой группы включают аминосульфонильную группу, метиламиносульфонильную группу и диметиламиносульфонильную группу.
“(C1-8 Алкил)х-аминосульфонильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную аминосульфонильную группу или (C1-8 алкил)x-аминосульфонильную группу, в которой один или два атом водорода по атому азота или в алкильной группе замещены определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две группы заместителя, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение.
“C1-8 Алкоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппа” означает C1-8 алкокси-C(O)-NH- группу или C1-8 алкокси-C(O)-N(C1-8 алкил)- группу, где указанные C1-8 алкоксигруппа и C1-8 алкил описаны выше. Конкретные примеры такой группы включают метоксикарбамоильную группу и N-этилкарбонил-N-метил-аминогруппу.
“C1-8 Алкоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппа, которая может быть замещена” означает незамещенную C1-8 алкоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, описанную выше, или C1-8 алкоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, где, по меньшей мере, один атом водорода алкильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Предпочтительно, она представляет собой C1-8 алкоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.
“C1-8 Алкоксикарбонил(C0-8 алкил)аминосульфонильная группа” означает C1-8 алкокси-C(O)-NHS(O)2- группу или C1-8 алкокси-C(O)-N(C1-8 алкил)S(O)2- группу, где указанные C1-8 алкоксигруппа и C1-8 алкильная группа описаны выше. Конкретные примеры такой группы включают метоксикарбониламиносульфонильную группу и этоксикарбонил-N-метил-аминосульфонильную группу.
“C6-10 Арилоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппа” означает C6-10 арил-O-C(O)-NH- группу или C6-10 арил-O-C(O)-N(C1-8 алкил)- группу, где указанные C6-10 арильная группа и C1-8 алкил описаны выше. Конкретные примеры такой группы включают фенилоксикарбониламиногруппу и N-метил-N-фенилоксикарбонил-аминогруппу.
“C6-10 Арилоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппа, которая может быть замещена” означает незамещенную C6-10 арилоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, описанную выше, или C6-10 арилоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода арильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Предпочтительно, она представляет собой C6-10 арилоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.
“C6-10 Арил(C0-8 алкил)аминокарбонил(C0-8 алкил)аминогруппа” означает C6-10 арил-NHC(O)NH- группу, C6-10 арил-N(C1-8 алкил)-C(O)NH- группу, C6-10 арил-N(C1-8 алкил)-C(O)N(C1-8 алкил)- группу или C6-10 арил-NH-C(O)N(C1-8 алкил)- группу, где указанные C6-10 арильная группа и C1-8 алкил описаны выше. Конкретные примеры такой группы включают фениламинокарбониламиногруппу и фениламинокарбонил(N-метил)аминогруппу.
“C6-10 Арил(C0-8 алкил)аминокарбонил(C0-8 алкил)аминогруппа, которая может быть замещена” означает незамещенную C6-10 арил(C0-8 алкил)аминокарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, описанную выше, или C6-10 арил(C0-8 алкил)аминокарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода арильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Предпочтительно, она представляет собой C6-10 арил(C0-8 алкил)аминокарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.
“C6-10 Арил(C0-8 алкил)аминокарбонилоксигруппа” означает C6-10 арил-NHC(O)-O- или C6-10 арил-N(C1-8 алкил)-C(O)-O- группу, где указанные C6-10 арильная группа и C1-8 алкил описаны выше. Конкретные примеры такой группы включают фениламинокарбонилоксигруппу и фениламинокарбонил(N-метил)аминокарбонилоксигруппу.
“C6-10 Арил(C0-8 алкил)аминокарбонилоксигруппа, которая может быть замещена” означает незамещенную C6-10 арил(C0-8 алкил)аминокарбонилоксигруппу, описанную выше, или C6-10 арил(C0-8 алкил)аминокарбонилоксигруппу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода арильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Предпочтительно, она представляет собой C6-10 арил(C0-8 алкил)аминокарбонилоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.
“C1-8 Алкилсульфонил(C0-8 алкил)аминогруппа” означает C1-8 алкил-S(O)2-NH- группу или C1-8 алкил-S(O)2-N(C1-8 алкил)- группу. Конкретные примеры такой группы включают метилсульфониламиногруппу и метилсульфонил-(N-метил)аминогруппу.
“C2-8 Алкенилоксигруппа” означает C2-8 алкенил-O- группу, где указанная C2-8 алкенильная группа описана выше. Конкретные примеры C2-8 алкенилоксигруппы включают винилоксигруппу и аллилоксигруппу.
Предпочтительно, все из A1, A2, A3, A4, A7, A8, A9 и A10 представляют собой C, или какой-либо один из A2, A4, A7 и A9 представляет собой N, а остальные представляют собой C (при условии, что, когда A2, A4, A7 или A9 представляет собой N, они не содержат группу заместителя R2, R4, R7 или R9). Более предпочтительно, все из них представляют собой C, или A4 представляет собой N, тогда как остальные представляют собой C, еще более предпочтительно, все из них представляют собой C, или A4, A7 и A9 представляет собой N, а остальные представляют собой C (при условии, что, когда A4, A7 или A9 представляет собой N, они не содержат группу заместителя R4, R7, R9).
A5 предпочтительно представляет собой NR5 или O, более предпочтительно NR5, еще более предпочтительно NH.
R1 предпочтительно представляет собой
[1] атом водорода,
[2] атом галогена,
и более предпочтительно
[1] атом водорода,
[2] атом фтора,
[3] атом хлора.
R10 предпочтительно представляет собой атом водорода.
R2 предпочтительно представляет собой
[1] атом водорода,
[2] C1-5 алкильную группу,
[3] циано,
[4] атом галогена,
и более предпочтительно
[1] атом водорода,
[2] C1-3 алкильную группу,
[3] атом фтора,
[4] атом хлора,
[5] атом брома.
И еще более предпочтительно
[1] атом водорода,
[2] атом галогена,
еще более предпочтительно
[1] атом водорода.
R4 предпочтительно представляет собой
[1] атом водорода,
[2] C1-5 алкильную группу, которая может быть замещена 1-11 атомом(атомами) галогена,
[3] C3-6 циклоалкильную группу,
[4] циано,
[5] атом галогена,
[6] (C1-3 алкил)m4b-аминогруппу (m4b: 0~2),
[7] гидрокси,
[8] C1-5 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-4 гидроксигруппами,
и более предпочтительно
[1] атом водорода,
[2] C1-3 алкильную группу, которая может быть замещена 1-7 атомом(атомами) галогена,
[3] C3-5 циклоалкильную группу,
[4] циано,
[5] атом фтора,
[6] атом брома,
[7] амино (C1-3 алкил)m4b-аминогруппу,
[8] гидрокси,
[9] C1-3 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-2 гидроксигруппами,
еще более предпочтительно
[1] атом водорода,
[2] C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена, по меньшей мере, одним атомом галогена,
[3] C3-8 циклоалкильную группу,
[4] циано,
[5] атом галогена,
[6] гидрокси,
[7] C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена гидроксигруппой,
еще более предпочтительно
[1] атом водорода,
[2] атом галогена.
R5 предпочтительно представляет собой
[1] атом водорода,
[2] C1-5 алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями R5A,
[3] C1-5 алкилсульфонильную группу,
и более предпочтительно
[1] атом водорода,
[2] C1-3 алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R5A,
[3] C1-3 алкилсульфонильную группу.
Еще более предпочтительно
[1] атом водорода,
[2] C1-8 алкильную группу,
еще более предпочтительно
[1] атом водорода.
R5A предпочтительно представляет собой
[1] C1-5 алкоксикарбонильную группу,
[2] гидрокси,
[3] C1-5 алкоксигруппу,
[4] (C1-5 алкил)m5-аминогруппу (m5: 0-2),
[5] C6 арил,
[6] C1-5 алкилтиогруппу,
и более предпочтительно
[1] C1-3 алкоксикарбонильную группу,
[2] гидрокси,
[3] C1-3 алкоксигруппу,
[4] (C1-3 алкил)m5-аминогруппу (m5: 0-2),
[5] C1-3 алкилтиогруппу,
еще более предпочтительно
[1] гидрокси,
[2] C1-5 алкоксигруппу,
[3] (C1-5 алкил)m5-аминогруппу (m5: 0-2),
[4] C1-5 алкилтиогруппу.
R6 и R6' предпочтительно представляют собой
[1] C1-8 алкильную группу,
взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют
[2] C3-8 циклоалкильную группу,
[3] 4-10-членную гетероциклоалкильную группу,
более предпочтительно
[1] C1-3 алкильную группу,
взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют
[2] C3-6 циклоалкильную группу,
[3] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу,
еще более предпочтительно
[1] метил,
взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют
[2] циклопентан,
[3] тетрагидропиран,
[4] или пиперидин.
R7 предпочтительно представляет собой
[1] атом водорода,
[2] атом фтора,
[3] атом брома,
[4] атом хлора,
[5] C1-5 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-4 заместителями R7A,
и более предпочтительно
[1] атом водорода,
[2] атом галогена,
и еще более предпочтительно
[1] атом водорода,
[2] атом фтора,
[3] атом брома,
[4] атом хлора,
и еще более предпочтительно
[1] атом водорода.
R7A предпочтительно представляет собой
[1] (C1-5 алкил)m7-аминогруппу (m7: 0~2),
[2] гидрокси,
[3] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена C1-5 алкильной группой(группами), и более предпочтительно
[1] (C1-3 алкил)m7-аминогруппу (m7: 2),
[2] гидрокси,
[3] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена C1-3 алкильной группой(группами).
R3 предпочтительно представляет собой
[1] атом водорода,
[2] C1-5 алкильную группу, которая может быть замещена 1-11 атомом(атомами) галогена,
[3] циано,
[4] (C1-5 алкил)m3a-аминокарбонильную группу (m3a: 0~2), которая может быть замещена 1-5 заместителями R3A,
[5] гидроксикарбонил,
[6] C1-5 алкилкарбонильную группу, которая может быть замещена 1-4 гидроксигруппами,
[7] атом галогена,
[8] (C1-3 алкил)m3b-аминогруппу (m3b: 0~2), которая может быть замещена 1-2 C6 арильными группами,
[9] C1-5 алкилкарбонил(C0-3 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена 1-2 C6 арильными группами или 1-2 C6 арилоксигруппами,
[10] C6 арилкарбонил(C0-3 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена 1-5 C1-3 алкильными группами, которая может быть замещена 1-7 атомом(атомами) галогена,
[11] (C1-3 алкил)m3c-аминокарбонил(C0-3 алкил)аминогруппу (m3c: 0-1), которая может быть замещена C6 арилом,
[12] нитро,
[13] гидрокси,
[14] C1-5 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-4 заместителями R3B,
[15] 4-6-членную гетероциклоалкилоксигруппу,
[16] 6-членную гетероарилоксигруппу,
[17] (C1-5 алкил)m3e-аминокарбонилоксигруппу (m3e: 0~2), которая может быть замещена 1-3 C6 арильными группами,
[18] 4-6-членную азотсодержащую гетероциклоалкиламинокарбонильную группу,
[19] C1-5 алкилтиогруппу,
[20] 5-6-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена 1-4 C1-5 алкильными группами, которая может быть замещена 1-3 C1-5 алкоксигруппами,
[21] C1-3 алкоксикарбонил(C0-3 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена C1-3 алкоксигруппой,
[22] C6 арилоксикарбонил(C0-3 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена 1-3 C1-3 алкильными группами, которая может быть замещена 1-9 атомом(атомами) галогена,
[23] C6 арилоксикарбонил(C0-3 алкил)аминокарбонил(C0-3 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R3C,
[24] C3-6 циклоалкил(C0-3 алкил)аминокарбонилоксигруппу и
[25] C6 арил(C0-3 алкил)аминокарбонилоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C1-5 алкильную группу и C1-5 алкоксигруппу(группы).
R3 более предпочтительно представляет собой
[1] атом водорода,
[2] C1-3 алкильную группу, которая может быть замещена 1-7 атомом(атомами) галогена,
[3] циано,
[4] (C1-4 алкил)m3a-аминокарбонильную группу (m3a: 0~1), которая может быть замещена 1-4 заместителями R3A,
[5] гидроксикарбонил,
[6] атом галогена,
[7] C1-4 алкилкарбонил(C1-3 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена 1-2 C6 арильными группами или 1-2 C6 арилоксигруппами,
[8] C6 арилкарбонил(C0-3 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена C1-3 алкильной группой, которая может быть замещена 1-7 атомом(атомами) галогена,
[9] нитро,
[10] гидрокси,
[11] C1-4 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R3B,
[12] 4-членную гетероциклоалкилоксигруппу,
[13] (C1-3 алкил)m3e-аминокарбонилоксигруппу (m3e: 1), которая может быть замещена C6 арильной группой(группами),
[14] 6-членную азотсодержащую гетероциклоалкиламинокарбонильную группу,
[15] C1-3 алкилтиогруппу,
[16] 5-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена C1-5 алкильной группой, которая может быть замещена C1-3 алкоксигруппой,
[17] C6 арилоксикарбонил(C0-3 алкил)аминокарбонил(C0-3 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена R3C заместителем,
[18] C6 циклоалкил(C0-2 алкил)аминокарбонилоксигруппу и
[19] C6 арил(C0-3 алкил)аминокарбонилоксигруппу, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей C1-4 алкильную группу и C1-3 алкоксигруппу.
R3 еще более предпочтительно представляет собой
[1] атом водорода,
[2] циано,
[3] атом галогена,
еще более предпочтительно R3 представляет собой
[1] циано,
[2] атом галогена.
R3A предпочтительно представляет собой
[1] C6 арил,
[2] C1-5 алкоксигруппу,
[3] 5- или 6-членную гетероарильную группу,
[4] C6 арилсульфонил.
R3B предпочтительно представляет собой
[1] гидрокси,
[2] C1-5 алкоксигруппу,
[3] C6 арил(C0-3 алкил)аминокарбонильную группу,
[4] (C1-3 алкил)m3d-аминогруппу (m3d: 0~2),
[5] атом галогена,
более предпочтительно
[1] гидрокси,
[2] C1-5 алкоксигруппу.
R3C предпочтительно представляет собой
[1] C1-5 алкильную группу, которая может быть замещена 1-11 атомом(атомами) галогена,
[2] C1-5 алкоксигруппу,
более предпочтительно
[1] C1-4 алкильную группу, которая может быть замещена 1-9 атомом(атомами) галогена,
[2] C1-3 алкоксигруппу.
R8 предпочтительно представляет собой
[1] атом водорода,
[2] C1-5 алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями R8A,
[3] C2-5 алкенильную группу,
[4] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-4 заместителями R8B,
[5] 5-6-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена 1-4 C1-8 алкильными группами,
[6] (C1-5 алкил)m8g-аминокарбонильную группу (m8g: 0~2), которая может быть замещена 1-3 заместителями R8C,
[7] 4-6-членную гетероциклоалкил(C0-3 алкил)аминокарбонильную группу, которая может быть замещена 1-2 оксогруппами,
[8] 4-6-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена 1-4 заместителями R8D,
[9] гидроксикарбонил,
[10] C1-5 алкокси(C0-3 алкил)аминокарбонильную группу, которая может быть замещена 1-3 гидроксигруппами,
[11] атом галогена,
[12] (C1-5 алкил)m8j-аминогруппу (m8j: 0~2), которая может быть замещена 1-2 заместителями R8H,
[13] гидроксил,
[14] C1-5 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-4 заместителями R8E,
[15] 4-6-членную гетероциклоалкилоксигруппу, которая может быть замещена 1-5 заместителями R8F,
[16] 6-членную гетероарилоксигруппу,
[17] (C1-5 алкил)m8l1-аминосульфонилоксигруппу (m8l1: 0-2),
[18] C1-5 алкилтиогруппу, которая может быть замещена 1-4 заместителями R8I,
[19] C1-5 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена 1-4 заместителями R8G,
[20] 6-членную гетероциклоалкилсульфонильную группу, которая может быть замещена C1-3 алкильной группой,
[21] C2-5 алкенилоксигруппу и
[22] C1-3 алкилсульфонилоксигруппу, которая может быть замещена 1-7 атомом(атомами) галогена.
И более предпочтительно представляет собой
[1] атом водорода,
[2] C1-3 алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8A,
[3] C2-4 алкенильную группу,
[4] 6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8B,
[5] 5-6-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена 1-2 C1-3 алкильными группами,
[6] (C1-3 алкил)m8g-аминокарбонильную группу (m8g: 0~2), которая может быть замещена 1-2 заместителями R8C,
[7] 4-6-членную гетероциклоалкил(C0-1 алкил)аминокарбонильную группу, которая может быть замещена 1-2 оксогруппами,
[8] 6-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями R8D,
[9] гидроксикарбонил,
[10] C1-3 алкокси(C0-3 алкил)аминокарбонильную группу, которая может быть замещена 1-2 гидроксигруппами,
[11] атом брома,
[12] (C1-3 алкил)m8j-аминогруппу (m8j: 0~2), которая может быть замещена 1-2 заместителями R8H,
[13] гидроксил,
[14] C1-5 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8E,
[15] 4-6-членную гетероциклоалкилоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8F,
[16] 6-членную гетероарилоксигруппу,
[17] (C1-3 алкил)m8l1-аминосульфонилоксигруппу (m8l1: 0-2),
[18] C1-3 алкилтиогруппу, которая может быть замещена 1-2 заместителями R8I,
[19] C1-3 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями R8G,
[20] 6-членную гетероциклоалкилсульфонильную группу, которая может быть замещена C1-3 алкильной группой,
[21] C2-3 алкенилоксигруппу и
[22] трифторметилсульфонилоксигруппу,
еще более предпочтительно
[1] атом водорода,
[2] C1-3 алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8A,
[3] 6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8B,
[4] 5-6-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена 1-2 C1-3 алкильными группами,
[5] 4-6-членную гетероциклоалкил(C0-1 алкил)аминокарбонильную группу, которая может быть замещена 1-2 оксогруппами,
[6] 6-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями R8D,
[7] (C1-3 алкил)m8j-аминогруппу (m8j: 0~2), которая может быть замещена 1-2 заместителями R8H,
[8] гидроксил,
[9] C1-5 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8E,
[10] 4-6-членную гетероциклоалкилоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8F,
[11] 6-членную гетероарилоксигруппу,
[12] C1-3 алкилтиогруппу, которая может быть замещена 1-2 заместителями R8I,
[13] C1-3 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями R8G и
[14] C2-3 алкенилоксигруппу,
более предпочтительно
[1] атом водорода,
[2] C1-3 алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8A,
[3] 6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8B,
[4] (C1-3 алкил)m8j-аминогруппу (m8j: 0~2), которая может быть замещена 1-2 заместителями R8H,
[5] C1-5 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8E, и
[6] 4-6-членную гетероциклоалкилоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8F,
еще более предпочтительно
[1] 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8B, описанными ниже,
еще более предпочтительно
[1] 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена, по меньшей мере, одним атомом галогена, C1-8 алкильной группой или оксо.
R8A предпочтительно представляет собой
[8A-1] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-4 заместителями R8A1,
[8A-2] (C1-5 алкил)m8a-аминогруппу (m8a: 0~2), которая может быть замещена 1-11 атомом(атомами) галогена, и
[8A-3] гидрокси;
R8A более предпочтительно представляет собой
[8A-1] 6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями R8A1,
[8A-2] (C1-3 алкил)m8a-аминогруппу (m8a: 0~2), которая может быть замещена 1-11 атомом(атомами) галогена, и
[8A-3] гидрокси;
R8A1 предпочтительно представляет собой
[8A1-1] C1-5 алкильную группу,
[8A1-2] C1-5 алкилсульфонильную группу,
[8A1-3] (C1-5 алкил)m8b-аминосульфонильную группу (m8b: 0~2), или
[8A1-4] оксогруппу,
более предпочтительно
[8A1-1] C1-3 алкильную группу,
[8A1-2] C1-3 алкилсульфонильную группу или
[8A1-3] (C1-3 алкил)m8b-аминосульфонильную группу (m8b: 0),
R8B предпочтительно представляет собой
[8B-1] C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена 1-13 заместителями R8B1,
[8B-2] C2-6 алкинильную группу,
[8B-3] C3-6 циклоалкильную группу, которая может быть замещена [1] циано группой(группами) или [2] C1-6 алкильной группой(группами),
[8B-4] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-10 заместителями R8B2,
[8B-5] C1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей [1] C1-5 алкоксигруппу и [2] C3-6 циклоалкильную группу,
[8B-6] C1-5 алкоксикарбонильную группу,
[8B-7] C1-5 алкилсульфонильную группу,
[8B-8] 5-6-членную гетероарилсульфонильную группу,
[8B-9] циано,
[8B-10] C1-6 алканоильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями R8B3,
[8B-11] C3-8 циклоалкилкарбонильную группу,
[8B-12] (C1-5 алкил)m8c-аминосульфонильную группу (m8c: 0-2),
[8B-13] C1-6 алкилсульфонил(C0-6 алкил)аминогруппу,
[8B-14] (C1-8 алкил)m8d-аминогруппу (m8d: 0-2), которая может быть замещена 1-3 заместителями R8B4,
[8B-15] гидрокси,
[8B-16] (C1-6 алкил)m8e-аминокарбонильную группу (m8e0-2) или
[8B-17] C1-4 алкоксикарбониламиногруппу,
более предпочтительно
[8B-1] C1-5 алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8B1,
[8B-2] C2-5 алкинильную группу,
[8B-3] C3-5 циклоалкильную группу, которая может быть замещена [1] цианогруппой или [2] C1-6 алкильной группой,
[8B-4] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-8 заместителями R8B2,
[8B-5] C1-5 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей [1] C1-3 алкоксигруппу и [2] C3-6 циклоалкильную группу,
[8B-6] C1-3 алкилсульфонильную группу,
[8B-7] циано,
[8B-8] C1-6 алканоильную группу, которая может быть замещена заместителем R8B3,
[8B-9] C3-5 циклоалкилкарбонильную группу,
[8B-10] (C1-3 алкил)m8c-аминосульфонильную группу (m8c: 1-2),
[8B-11] C1-3 алкилсульфонил(C0-3 алкил)аминогруппу,
[8B-12] (C1-5 алкил)m8d-аминогруппу (m8d:0-1), которая может быть замещена 1-2 заместителями R8B4,
[8B-13] гидрокси или
[8B-14] (C1-3 алкил)m8e-аминокарбонильную группу (m8e: 0-1).
R8B1 предпочтительно представляет собой
[8B1-1] C3-6 циклоалкильную группу,
[8B1-2] гидрокси,
[8B1-3] C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-2 C1-5 алкоксигруппами или
[8B1-4] циано,
более предпочтительно
[8B1-1] C3-5 циклоалкильную группу,
[8B1-2] гидрокси,
[8B1-3] C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1 C1-3 алкоксигруппой или
[8B1-4] циано,
R8B2 предпочтительно представляет собой
[8B2-1] атом галогена,
[8B2-2] C1-6 алкильную группу,
[8B2-3] оксо,
[8B2-4] гидрокси или
[8B2-5] атом дейтерия,
более предпочтительно
[8B2-1] атом фтора,
[8B2-2] C1-3 алкильную группу,
[8B2-3] оксо или
[8B2-4] гидроксил.
R8B3 предпочтительно представляет собой
[8B3-1] (C1-6 алкил)m8f-аминогруппу (m8f: 0-2),
более предпочтительно
[8B3-1] (C1-3 алкил)m8f-аминогруппу (m8f: 2).
R8B4 предпочтительно представляет собой
[8B4-1] C3-6 циклоалкильную группу или
[8B4-2] гидрокси;
R8C предпочтительно представляет собой
[8C-1] гидроксил,
[8C-2] (C1-3 алкил)m8h-аминогруппу (m8h: 0-1), которая может быть замещена (C1-3 алкил)m8i-аминосульфонильной группой (m8i: 0-2),
[8C-3] C1-3 алкилсульфонильную группу;
R8D предпочтительно представляет собой
[8D-1] C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена заместителем R8D1,
[8D-2] гидроксигруппу,
[8D-3] C1-3 алкилсульфонильную группу или
[8D-4] C1-4 алкоксикарбонильную группу;
R8D1 предпочтительно представляет собой
[8D1-1] гидроксигруппу или
[8D1-2] C1-3 алкоксигруппу;
R8H предпочтительно представляет собой
[8H-1] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу;
R8E предпочтительно представляет собой
[8E-1] гидроксигруппу,
[8E-2] C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-2 заместителями R8E7,
[8E-3] C1-3 алкилсульфонильную группу,
[8E-4] C1-4 алкоксикарбонильную группу,
[8E-5] 4-6-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями R8E1,
[8E-6] (C1-5 алкил)m8k1-аминогруппу (m8k1: 0~2), которая может быть замещена заместителем R8E2,
[8E-7] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-4 заместителями R8E3,
[8E-8] 5-6-членную гетероарильную группу,
[8E-9] (C1-6 алкил)m8k2-аминокарбонильную группу (m8k2: 0~2), которая может быть замещена 1-2 заместителями R8E6,
[8E-10] C1-5 алкоксигруппу, которая может быть замещена заместителем R8E7,
[8E-11] C1-3 алкилтиогруппу,
[8E-12] C1-3 алкилсульфинильную группу,
[8E-13] C1-5 алкилсульфонильную группу,
[8E-14] C1-3 алкилсульфонил(C0-8 алкил)аминогруппу,
[8E-15] 4-6-членную гетероциклоалкилсульфонил(C0-3 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена 1-3 C1-5 алкильными группами;
более предпочтительно
[8E-1] (C1-3 алкил)m8k1-аминогруппу (m8k1: 2), которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E2,
[8E-2] C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E7,
[8E-3] C1-3 алкилсульфонильную группу,
[8E-4] (C1-5 алкил)m8k1-аминогруппу (m8k1: 0~2), которая может быть замещена заместителем R8E2,
[8E-5] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-4 заместителями R8E3,
[8E-6] 4-6-членную гетероциклоалкилсульфониламиногруппу, которая может быть замещена 1-2 C1-3 алкильными группами;
R8E1 предпочтительно представляет собой
[8E1-1] C1-4 алкоксикарбонильную группу,
[8E1-2] C1-3 алканоильную группу,
[8E1-3] C1-5 алкилсульфонильную группу,
[8E1-4] (C1-3 алкил)m8k3-аминосульфонильную группу (m8k3: 0~2),
[8E1-5] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу;
R8E2 предпочтительно представляет собой
[8E2-1] гидроксигруппу,
[8E2-2] C1-6 алкоксикарбонильную группу,
[8E2-3] C3-6 циклоалкильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой, которая может быть замещена гидрокси,
[8E1-4] C1-5 алканоильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей [1] (C1-3 алкил)m8k4-аминогруппу (m8k4: 0~2) и [2] атом галогена,
[8E2-5] (C1-3 алкил)m8k5-аминокарбонильную группу (m8k5: 0~2),
[8E2-6] C1-3 алкилсульфонильную группу,
[8E2-7] (C1-3 алкил)m8k6-аминосульфонильную группу (m8k6: 0-1), которая может быть замещена C1-4 алкоксикарбонильной группой;
более предпочтительно представляет собой
[8E2-1] гидроксигруппу.
R8E3 предпочтительно представляет собой
[8E3-1] C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей [1] гидроксигруппу или [2] C1-3 алкилкарбонилоксигруппу,
[8E3-2] C1-4 алкилкарбонилоксигруппу,
[8E3-3] гидроксигруппу,
[8E3-4] C3-5 циклоалкильную группу,
[8E3-5] C1-4 алкоксикарбонильную группу,
[8E3-6] C1-5 алкилсульфонильную группу,
[8E3-7] (C1-3 алкил)m8k8-аминокарбонильную группу (m8k8: 0~2),
[8E3-8] C1-3 алканоильную группу, которая может быть замещена гидроксигруппой,
[8E3-9] оксогруппу или
[8E3-10] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей [1] C1-3 алканоильную группу, [2] C1-4 алкоксикарбонильную группу или [3] C1-3 алкилсульфонильную группу;
более предпочтительно
[8E3-1] (C1-3 алкил)m8k8-аминокарбонильную группу (m8k8: 0~2) или
[8E3-2] оксогруппу;
R8E4 предпочтительно представляет собой
[8E4-1] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу,
[8E4-2] C1-3 алканоильную группу,
[8E4-3] C1-3 алкоксикарбонильную группу,
[8E4-4] C1-3 алкилсульфонильную группу,
[8E4-5] C1-3 алкиламиносульфонильную группу;
R8E6 предпочтительно представляет собой
[8E6-1] C2-3 алкенилкарбонилоксигруппу,
[8E6-2] гидроксигруппу,
[8E6-3] циано,
[8E6-4] (C1-3 алкил)m8k9-аминогруппу (m8k9: 0~2), которая может быть замещена 1-2 гидроксигруппами,
[8E6-5] C1-3 алкоксигруппу, которая может быть замещена гидроксигруппой,
[8E6-6] C1-4 алкилкарбонилоксигруппу,
[8E6-7] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-3 C1-8 алкильными группами,
[8E6-8] 5-6-членную гетероарильную группу;
R8E7 предпочтительно представляет собой
[8E7-1] гидроксигруппу,
[8E7-2] C1-3 алкоксигруппу, которая может быть замещена гидроксигруппой;
R8F предпочтительно представляет собой
[8F-1] C1-5 алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8F1,
[8F-2] C3-6 циклоалкильную группу,
[8F-3] C1-3 алканоильную группу, которая может быть замещена 1-7 атомом(атомами) галогена,
[8F-4] C1-5 алкилкарбонилоксигруппу,
[8F-5] C1-5 алкоксикарбонильную группу,
[8F-6] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8F2,
[8F-7] C1-5 алкилсульфонильную группу или
[8F-8] гидроксигруппу;
более предпочтительно
[8F-1] C1-3 алкильную группу, которая может быть замещена заместителем R8F1,
[8F-2] C3-5 циклоалкильную группу,
[8F-3] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена заместителем R8F2,
[8F-4] C1-3 алкилсульфонильную группу;
R8F1 предпочтительно представляет собой
[8F1-1] гидроксигруппу,
[8F1-2] C1-5 алкоксигруппу или
[8F1-3] атом галогена;
R8F2 предпочтительно представляет собой
[8F2-1] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу,
[8F2-2] C1-5 алкоксикарбонильную группу или
[8F2-3] C1-3 алкилсульфонильную группу;
R8G предпочтительно представляет собой
[8G-1] гидроксикарбонильную группу,
[8G-2] гидроксигруппу или
[8G-3] (C1-5 алкил)m8l3-аминогруппу (m8l3: 0~2),
R9 предпочтительно представляет собой
[1] атом водорода,
[2] C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена 1-8 заместителями R9A,
[3] C2-6 алкенильную группу,
[4] C2-8 алкинильную группу, которая может быть замещена 1-6 заместителями R9C,
[5] C3-6 циклоалкильную группу,
[6] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями R9D,
[7] C6 арильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями R9E,
[8] 5-6-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена 1-3 C1-5 алкильными группами,
[9] циано,
[10] C1-6 алканоильную группу,
[11] 4-6-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена C1-5 алкильной группой,
[12] атом галогена,
[13] (C1-4 алкил)m9c-аминогруппу (m9c: 0~2), которая может быть замещена заместителем R9F,
[14] гидрокси,
[15] C1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-5 заместителями R9G,
[16] 4-6-членную гетероциклоалкилоксигруппу, которая может быть замещена одной или двумя 4-6-членными гетероциклоалкильными группами,
[17] C1-5 алкилтиогруппу, которая может быть замещена (C1-3 алкил)m9f-аминогруппой(группами) (m9f: 0~2),
[18] C1-5 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена (C1-3 алкил)m9g-аминогруппой(группами) (m9g: 0~2),
[19] (C1-3 алкил)m9h-аминосульфонильную группу (m9h: 0~2),
[20] 4-6-членную азотсодержащую гетероциклоалкилсульфонильную группу, которая может быть замещена C1-3 алкильной группой;
более предпочтительно
[1] атом водорода,
[2] C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена заместителем R9A,
[3] C2-5 алкенильную группу,
[4] C2-8 алкинильную группу, которая может быть замещена заместителем R9C,
[5] C3-6 циклоалкильную группу,
[6] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена заместителем R9D,
[7] 5-6-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена C1-5 алкильной группой,
[8] циано,
[9] C1-3 алканоильную группу,
[10] атом галогена,
[11] (C1-4 алкил)m9b-n аминогруппу (m9b: 0),
[12] гидрокси,
[13] C1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R9G,
[14] 4-6-членную гетероциклоалкилоксигруппу, которая может быть замещена 4-6-членной гетероциклоалкильной группой;
еще более предпочтительно
[1] атом водорода,
[2] C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями R9A,
[3] C2-8 алкенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями R9B,
[4] C2-8 алкинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями R9C,
[5] C3-8 циклоалкильную группу,
[6] атом галогена;
еще более предпочтительно
[1] атом водорода,
[2] C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями R9A,
[3] C2-8 алкинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями R9C.
R9A предпочтительно представляет собой
[9A-1] C3-6 циклоалкильную группу,
[9A-2] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R9A1,
[9A-3] гидроксигруппу или
[9A-4] C1-6 алкоксигруппу;
более предпочтительно
[9A-1] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена заместителем R9A1,
[9A-2] гидроксигруппу или
[9A-3] C1-3 алкоксигруппу;
R9A1 предпочтительно представляет собой
[9A1-1] C1-5 алкильную группу,
[9A1-2] C3-5 циклоалкильную группу или
[9A1-3] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу;
более предпочтительно
[9A1-1] C1-3 алкильную группу,
[9A1-2] C3 циклоалкильную группу или
[9A1-3] 4-членную гетероциклоалкильную группу;
R9C предпочтительно представляет собой
[9C-1] C1-8 алкоксигруппу,
[9C-2] (C1-5 алкил)m9b-аминогруппу (m9b: 0~2), которая может быть замещена 1-2 C6 арильными группами,
[9C-3] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R9C1,
[9C-4] C3-6 циклоалкильную группу,
[9C-5] гидроксигруппу или
[9C-6] гидроксикарбонильную группу;
более предпочтительно
[9C-1] C1-5 алкоксигруппу,
[9C-2] (C1-3 алкил)m9b-аминогруппу (m9b: 2), которая может быть замещена 1-2 C6 арильными группами,
[9C-3] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями R9C1,
[9C-4] C3-5 циклоалкильную группу,
[9C-5] гидроксигруппу.
R9C1 предпочтительно представляет собой
[9C1-1] C3-5 циклоалкильную группу,
[9C1-2] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу или
[9C1-3] оксогруппу;
более предпочтительно
[9C1-1] C3 циклоалкильную группу,
[9C1-2] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу или
[9C1-3] оксогруппу;
R9D предпочтительно представляет собой
[9D-1] C1-5 алкильную группу, которая может быть замещена одной или двумя 4-6-членными гетероциклоалкильными группами,
[9D-2] C3-5 циклоалкильную группу,
[9D-3] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу или
[9D-4] C1-3 алкилсульфонильную группу;
более предпочтительно
[9D-1] C1-5 алкильную группу, которая может быть замещена 4-6-членной гетероциклоалкильной группой,
[9D-2] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу или
[9D-3] метилсульфонильную группу;
R9E предпочтительно представляет собой
[9E-1] атом галогена,
[9E-2] гидроксигруппу,
[9E-3] гидроксикарбонильную группу или
[9E-4] C1-3 алкильную группу, которая может быть замещена гидрокси;
R9F предпочтительно представляет собой
[9F-1] C1-3 алкилсульфонильную группу,
[9F-2] (C1-3 алкил)m9f1-аминосульфонильную группу (m9f1: 0~2) или
[9F-3] C1-3 алканоильную группу, которая может быть замещена (C1-3 алкил)m9f2-аминогруппой(группами) (m9f2: 0~2);
R9G предпочтительно представляет собой
[9G-1] гидроксигруппу,
[9G-2] гидроксикарбонильную группу,
[9G-3] C6 арильную группу, которая может быть замещена C1-3 алкоксигруппой(группами),
[9G-4] (C1-3 алкил)m9g1-аминогруппу (m9g1: 0~2),
[9G-5] C1-5 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R9G1, или
[9G-6] 5-6-членную гетероарильную группу;
более предпочтительно
[9G-1] гидроксигруппу,
[9G-2] (C1-3 алкил)m9g1-аминогруппу (m9g1: 0~2),
[9G-3] C1-3 алкоксигруппу, которая может быть замещена заместителем R9G1, или
[9G-4] 5-6-членную гетероарильную группу;
R9G1 предпочтительно представляет собой
[9G1-1] C1-3 алкоксигруппу или
[9G1-2] гидроксикарбонильную группу.
Предпочтительно, A5 представляет собой NH, при этом остальные представляют собой C, R3 представляет собой цианогруппу, R6 и R6' представляют собой метил, R8 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8A, (3) C2-8 алкенильную группу, (4) 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8B, (5) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой, (6) (C1-8 алкил)m8g-аминокарбонильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8C, (7) 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8D, (8) гидроксикарбонильную группу, (9) C0-8 алкокси(C0-8 алкил)аминокарбонильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими гидроксигруппой(группами), (10) атом галогена, (11) гидроксигруппу, (12) C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E, (13) 4-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8F, (14) аминосульфонилоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими C1-8 алкильными группами, (15) C1-8 алкилтиогруппу, которая может быть замещена (C1-8 алкил)n-аминогруппой, или (16) C1-8 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена группой R8G, R9 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9A, (3) C2-8 алкенильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9B, (4) C2-8 алкинильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9C, (5) C3-8 циклоалкильную группу, (6) 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9D, (7) C6-10 арильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9E, (8) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой, (9) цианогруппу, (10) C1-8 алканоильную группу, (11) 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой, (12) атом галогена, (13) (C1-8 алкил)m9c-аминогруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9F, (14) C1-8 алкилсульфониламиногруппу, (15) нитрогруппу, (16) гидроксигруппу, (17) C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9G, (18) C1-8 алкилтиогруппу, которая может быть замещена (C1-8 алкил)m9f-аминогруппой, (19) C1-8 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена (C1-8 алкил)m9g-аминогруппой, (20) (C1-8 алкил)m9h-аминосульфонильную группу или (21) 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилсульфонильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой, и R1, R2, R5, R7 и R10 имеют значения, определенные выше.
Более предпочтительно, A5 представляет собой NH, при этом остальные представляют собой C, R3 представляет собой цианогруппу, R6 и R6' представляют собой метильные группы, R8 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8A, (3) 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8B, или (4) C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E, R9 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9A, (3) C2-8 алкинильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9C, (4) C3-8 циклоалкильную группу или (5) атом галогена, и R1, R2, R5, R7 и R10 представляют собой атом водорода.
В соответствии с настоящим изобретением, примеры солей соединений, которые представлены формулой (I), включают соль хлористоводородной кислоты, соль бромистоводородной кислоты, соль йодистоводородной кислоты, соль фосфорной кислоты, соль фосфоновой кислоты, соль серной кислоты, соль сульфоновой кислоты, такую как соль метансульфоновой кислоты, соль п-толуолсульфоновой кислоты и т.п., соль карбоновой кислоты, такую как соль уксусной кислоты, соль лимонной кислоты, соль яблочной кислоты, соль винной кислоты, соль янтарной кислоты, соль салициловой кислоты и т.п., или соль щелочного металла, такую как соль натрия, соль калия и т.п., соль щелочноземельнго металла, такую как соль магния, соль кальция и т.п., соль аммония, такую как соль аммония, соль алкиламмония, соль диалкиламмония и соль триалкиламмония, и соль тетраалкиламмония. Предпочтительно, соли представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Эти соли получают путем приведения соединений, описанных выше, в контакт с кислотой или основанием, которое можно использовать для получения фармацевтического продукта.
В соответствии с настоящим изобретением, соединения, которые представлены формулой (I), или их соли могут быть в форме ангидрида или сольвата, такого как гидрат, и т.п. В настоящей заявке термин “сольват (d)” означает эффект, в результате которого молекулы или ионы растворенного вещества, содержащиеся в растворе, сильно притягивают находящиеся близко к ним молекулы растворителя с образованием большой группы молекул. Когда растворитель представляет собой воду, это называется “гидрат (d)”. Сольват может представлять собой либо гидрат, либо негидрат. Предпочтительно, сольваты представляют собой фармацевтически приемлемые сольваты. Для негидрата можно использовать спирт (например, метанол, этанол, н-пропанол), диметилформамид и т.п.
Соединения по настоящему изобретению и их соли могут присутствовать в некоторых таутомерных формах, например, в енольной и иминовой форме, кето и енаминовой форме, и в виде их смеси. В растворе таутомер присутствует в виде смеси таутомерных разновидностей. В случае твердой формы один тип таутомера обычно присутствует в преобладающем количестве. В этой связи, даже если описан только один тип таутомера, настоящее изобретение включает все типы таутомера соединений по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение включает все типы стереоизомеров соединений по настоящему изобретению, которые представлены формулой (I) (например, энантиомер, диастереомер (включая цис и транс геометрический изомер)), рацемат такого изомера и их смесь. Например, соединения, имеющие формулу (I) по настоящему изобретению, могут содержать один или несколько асимметрических центров, и настоящее изобретение включает рацемическую смесь, диастереомерную смесь и энантиомер такого соединения.
Когда соединения по настоящему изобретению получают в свободной форме, их можно преобразовать в форму соли, гидрата или сольвата, которая может быть образована из соединения в соответствии со способом, хорошо известным из уровня техники.
Кроме того, когда соединения по настоящему изобретению получают в форме соли, гидрата или сольвата таких соединений, их можно преобразовать в свободную форму в соответствии со способом, хорошо известным из уровня техники.
Настоящее изобретение включают все изотопы соединений, которые представлены формулой (I). Изотопы соединений по настоящему изобретению означают соединения по настоящему изобретению, в которых, по меньшей мере, один атом замещен атомом с таким же атомным числом (т.е. числом протонов), но с другим массовым числом (сумма количества протонов и количества нейтронов). Пример изотопов, которые включены в соединения по настоящему изобретению, включает атом водорода, атом углерода, атом азота, атом кислорода, атом фосфора, атом серы, атом фтора, атом хлора и т.п., и включены 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl и т.п. В частности, радиоизотоп, который разлагается, испуская излучение, например 3H и 14C, является полезным для определения дистрибуции фармацевтического средства или соединения в живой ткани и т.п. С другой стороны, стабильный изотоп не разлагается и сохраняется почти в таком же количестве, не испуская радиоактивность, и поэтому является безопасным для использования. Изотопы соединений по настоящему изобретению можно преобразовать путем замещения химического реагента, используемого для синтеза, химическим реагентом, включающим соответствующий радиоизотоп, в соответствии со способом, хорошо известным из уровня техники.
Кроме того, соединения (I) по настоящему изобретению можно вводить в форме пролекарства. В настоящей заявке термин “пролекарство” относится к производным соединений, имеющим формулу (I), которые можно преобразовать в соединения, имеющие формулу (I), или их соли или сольваты после введения путем ферментативного или неферментативного разложения в физиологических условиях. Пролекарство может быть в неактивной форме при его введении пациенту. Однако в организме оно преобразовывается в соединение, имеющее формулу (I), и присутствует в организме в активной форме.
Например, пролекарство преобразуется в форму желаемого лекарственного средства при специфическом pH или при ферментативном воздействии. Традиционное пролекарство представляет собой соединение, содержащее гидролизуемый сложноэфирный остаток, который образует свободную кислоту в организме. Примеры такого гидролизуемого сложноэфирного остатка включают остаток, содержащий карбоксильную группу, в которой свободный водород (например, свободный водород в карбоксильной группе, когда Y в формуле (I) содержит карбоксильную группу) заменен C1-4 алкильной группой, C2-7 алканоилоксиметильной группой, 1-(алканоилокси)этильной группой, содержащей от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1-(алканоилокси)этильной группой, содержащей от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметильной группой, содержащей от 3 до 5 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этильной группой, содержащей от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этильной группой, содержащей от 5 до 8 атомов углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометильной группой, содержащей от 3 до 9 атомов углерода, 1-(N-(алкоксикарбонил)амино)этильной группой, содержащей от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидильной группой, 4-кротонолактонильной группой, γ-бутиролактон-4-ильной группой, ди-N,N-(C1-2)алкиламино(C2-3)алкильной группой (например, N,N-диметиламиноэтильной группой), карбамоил(C1-2)алкильной группой, N,N-ди(C1-2)алкилкарбамоил-(C1-2)алкильной группой, пиперидино(C2-3)алкильной группой, пирролидино(C2-3)алкильной группой или морфолино(C2-3)алкильной группой, но не ограничиваются этим.
Репрезентативный способ получения
Соединения, имеющие формулу (I), по настоящему изобретению можно получить, например, способом, описанным ниже. Однако способ получения соединений по настоящему изобретению не ограничивается этим. Кроме того, в зависимости от необходимости, порядок реакционных стадий, таких как введение группы заместителя и т.п., может меняться. Хотя соединения по настоящему изобретению являются новыми соединениями, которые не могут быть описаны в литературных источниках, их можно получить в соответствии с химическим способом, который хорошо известен из уровня техники. А также, что касается участвующих в реакции соединений, которые используют для получения, можно использовать коммерчески доступные соединения, или их можно получить в соответствии со способом, хорошо известным из уровня техники, в зависимости от необходимости.
В следующих схемах реакций, показывающих реакционную стадию, A1-A10 и R1-R10 имеют значения, определенные в формуле (I). PR1-PR10 имеют такие же значения, как R1-R10, которые определены в формуле (I), или представляют собой группу, которую можно преобразовать в R1-R10 в соответствии с модификацией или удалением защиты функциональной группы.
Другие символы, представленные в виде аббревиатур в следующих далее схемах реакций, имеют обычные значения, которые должны быть понятны специалистам в данной области.
PG представляет собой защитную группу (например, метил, этил, трет-бутил, бензил, замещенный бензил, ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, метансульфонил, трифторметансульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, тетрагидропиранил и т.п.). В способе получения, описанном ниже, когда определенная группа подвержена нежелательной химической модификации в условиях осуществления способа, получение можно осуществить с использованием таких приемов, как защита и удаление защиты функциональной группы и т.п.
Что касается используемых в настоящем изобретении способов выбора, присоединения и удаления защитной группы, они включают способы, описанные в “Protective Groups in Organic Synthesis” (Greene and Wuts, 4th edition, John Wiley & Sons 2007), и их можно использовать подходящим образом в соответствии с конкретными реакционными условиями.
LG представляет собой удаляемую группу, такую как фтор, хлор, бром, йод, метансульфонат, трифторметансульфонат и т.п., которую можно использовать для реакции, описанной выше.
Кроме того, символы, представленные в виде аббревиатур, которые обычно используют для описания общего способа синтеза и примеров, представленных ниже, и названия химических реагентов и растворителей, соответствующих химическим формулам, перечислены ниже.
9-BBN 9-борабицикло[3.3.1]нонан
AcOH уксусная кислота
BINAP 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил
BF3OEt2 этерат трифторида бора
t-BuOK трет-бутоксид калия
n-BuLi н-бутиллитий
t-BuONa трет-бутоксид натрия
CDI карбонилдиимидазол
CPME c-пентилметиловый эфир
DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен
DCM дихлорметан
DEAD диэтил азодикарбоксилат
DDQ 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон
DIPEA N,N-диизопропилэтиламин
DMA N,N-диметилацетамид
DME диметоксиэтан
DMF N,N-диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
DPPF бис(дифенилфосфино)ферроцен
EDC гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида
EtOAc этилацетат
HOBt 1-гидроксибензотриазол
KHMDS калия гексаметилдисилазид
LDA диизопропиламид лития
LiHMDS гексаметилдисилазид лития
MeCN ацетонитрил
MeI метилйодид
MeOH метанол
MTBE трет-бутилметиловый эфир
NaHMDS гексаметилдисилазид натрия
NMP N-метилпирролидон
Pd2(dba)3 трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
Pd(OAc)2 ацетат палладия
PdCl2(CH3CN)2 дихлор(бисацетонитрил)палладий(II)
PdCl2(PPh3)2 дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II)
Pd(PPh3)4 тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
P(t-Bu)3 три-трет-бутилфосфин
PPh3 трифенилфосфин
P(o-tol)3 три-o-толилфосфин
TEA триэтиламин
TEMPO 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил
TFA трифторуксусная кислота
TFAA трифторуксусный ангидрид
TFE трифторэтанол
THF тетрагидрофуран (ТГФ)
TMAD 1,1'-азобис (N,N-диметилформамид)
TMSCl триметилсилилхлорид
TMSI триметилсилилйодид
DavePhos 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил
JohnPhos 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил
c-Гексил JohnPhos 2-(дициклогексилфосфино)бифенил
S-Phos 2',6'-диметокси-2-(дициклогексилфосфино)бифенил
X-Phos 2',4',6'-триизопропил-2-(дициклогексилфосфино)бифенил
t-БутилХ-Phos 2',4',6'-триизопропил-2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил
Xantphos 4,5'-бис (дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантен
Способ получения I
Это один из способов для получения соединений Формулы (I), в которой A5 представляет собой N и R5 представляет собой H.
Стадия I-1
Это стадия алкилирования циклического кетонового производного Ia. Эту стадию можно осуществить путем взаимодействия циклического кетонового производного Ia с агентом алкилирования, соответствующим R6 и R6', в присутствии основания. Например, ее можно осуществить в соответствии со способом, описанным в Journal of the American Chemical Society, 115(23), 10628-36; 1993, и Organic Letters, 9(24), 5027-5029; 2007, и т.п. Реакцию осуществляют в растворителе в условиях температуры реакции от -20°C до температуры кипения растворителя, в присутствии или в отсутствие катализатора. Когда R6 и R6' представляют собой группы атомов, отличные от атома водорода, можно выбрать произвольный порядок реакций, и разделение и очистку можно осуществить на любой стадии, или реакцию можно осуществить непрерывным способом.
Что касается агента алкилирования, его примеры включают алкилгалогенид, такой как MeI, этилйодид, 2-йодпропан, 1,4-дибромбутан, 1,1'-оксибис(2-бромэтан) и т.п., диметилсульфат и сложный эфир сульфоновой кислоты, такой как метилметансульфонат, метилтозилат и метилтрифторметансульфонат. Предпочтительно, он представляет собой алкилгалогенид, такой как MeI и т.п. Что касается катализатора, его примеры включают межфазный катализатор, такой как тетрабутиламмонийхлорид и гидросульфат тетрабутиламмония. Предпочтительно, он представляет собой гидросульфат тетрабутиламмония. Что касается основания, его примеры включают неорганическое основание, такое как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция и т.п., или органическое основание, такое как t-BuOK, t-BuONa, пиридин, TEA, DIPEA, LDA, LiHMDS и n-BuLi. Предпочтительно, оно представляет собой гидроксид калия, трет-бутоксид калия или трет-бутоксид натрия. Что касается растворителя, его примеры включают толуол, ксилол, н-гексан, циклогексан, DMF, DMA, EtOAc, DMSO, дихлорметан, тетрахлорид углерода, ТГФ, диоксан, ацетонитрил, воду, метанол, этанол и их смесь. Предпочтительно, он представляет собой смесь растворителей вода-ТГФ или ТГФ.
Стадия I-2
Эта стадия представляет собой синтез карбазольного скелета Id в соответствии с методом Фишера. Эту стадию обычно осуществляют с использованием циклического кетона Ib в присутствии соединения гидразина Ic и кислоты в растворителе, или с использованием кислоты в качестве растворителя в условиях температуры реакции от 0°C до температуры кипения растворителя, и также ее можно осуществить в соответствии со способом, описанным в Journal of Heterocyclic Chemistry, 28(2), 321-3; 1991 и Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008), 18(24), 6479-6481. Кроме того, когда реакция протекает медленно, также можно использовать катализатор на основе хлорида цинка и т.п., в соответствии с реакционными условиями, раскрытыми в Organic Letters (2006), 8(3), 367-370. Реакция включает стадию получения фенилгидразона и стадию сигматропной перегруппировки. Разделение и очистку можно осуществить на любой стадии, или реакцию можно осуществить непрерывным способом. Кроме того, в соответствии со структурой арилгидразина, который представляет собой взаимодействующее вещество на этой реакционной стадии, может быть получена смесь изомера положения в качестве продукта реакции. Такие изомеры положения можно отделить друг от друга или использовать в виде смеси на следующей стадии реакций.
Что касается кислоты, используемой для реакции, ее примеры включают муравьиную кислоту, уксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, TFA, хлористоводородную кислоту, серную кислоту и п-толуолсульфонат пиридиния. Предпочтительно, она представляет собой уксусную кислоту, серную кислоту или TFA. Что касается растворителя, его примеры включают толуол, ксилол, NMP, DMF, DMA, DMSO, сульфолан, диоксан, DME, TFE, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль и их смесь.
Стадия I-3
Эта стадия представляет собой стадию окисления по бензилу в 11-положении карбазольного скелета Id. Эту стадию осуществляют путем нанесения окислителя на субстрат в растворителе, в присутствии или в отсутствие катализатора, в условиях температуры реакции от -20°C до температуры кипения растворителя. Что касается условий реакции, может быть рассмотрен способ, описанный в Journal of Medicinal Chemistry, 51(13), 3814-3824; 2008 и т.п.
Что касается окислителя и катализатора, используемых для реакции, можно использовать DDQ, перкислоту, такую как, mCPBA и т.п., церийаммонийнитрат(IV) (CAN), перманганат, такой как перманганат калия, перманганат бария и т.п., хлорит натрия, перекись водорода или N-гидроксифталимид и т.п., которые можно использовать отдельно или в сочетании друг с другом. Предпочтительно, он представляет собой DDQ или N-гидроксифталимид. Что касается растворителя, используемого для реакции, его примеры включают воду, трет-бутанол, ацетонитрил, ТГФ, дихлорметан, этилацетат и их смесь. Предпочтительно, он представляет собой ТГФ.
Способ получения II
Это иллюстративный способ получения β-кетоэфирного промежуточного соединения IIg, которое используют для построения скелета соединений, которые представлены формулой (I).
Стадия II-1, Стадия II-2
Это стадия алкилирования в α-положении сложного эфира карбоновой кислоты IIc или нитрила IIa. Эту стадию можно осуществить путем взаимодействия с агентом алкилирования, соответствующим R6 и R6', в растворителе в условиях температуры реакции от -20°C до температуры кипения растворителя, в присутствии основания. Например, ее можно осуществить в соответствии со способом, описанным в J. Org. Chem., 2007, 72 (25), 9541-9549 и European Journal of Organic Chemistry (21), 3449-3462 и т.п. Реагенты и условия реакции аналогичны тем, которые описаны для Стадии I-1.
Стадия II-3
Эта стадия представляет собой стадию эфирного гидролиза сложного эфира карбоновой кислоты IId. Эту стадию можно осуществить путем гидролиза в водном растворителе при температуре реакции от 0°C до температуры кипения растворителя, в присутствии неорганического основания, например, в соответствии со способом, описанным в Tetrahedron Lett. 3529, 1977. Альтернативно, ее можно осуществить, например, в соответствии со способом, в котором гидролиз осуществляют в присутствии кислоты, в соответствии со способом, описанным в J. Am. Chem. Soc, 1977, 99, 2353. Что касается неорганического основания, его примеры включают гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия. Предпочтительно, оно представляет собой гидроксид натрия или гидроксид калия. Что касается растворителя, можно использовать воду, метанол, этанол, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., которые можно использовать отдельно или в сочетании друг с другом. Предпочтительно, он представляет собой метанол, содержащий воду, или этанол, содержащий воду. Что касается кислоты, которую можно использовать для кислотного гидролиза, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту и метансульфоновую кислоту можно использовать отдельно в сочетании друг с другом. Предпочтительно, она представляет собой серную кислоту.
Стадия II-4, Стадия II-5
Это стадия непосредственного (гетеро)арилирования в α-положении сложного эфира карбоновой кислоты или нитрила. Эту стадию можно осуществить путем SNAr реакции, в которой сложный эфир карбоновой кислоты или нитрил подвергают взаимодействию с ароматическим соединением IIf, содержащим удаляемую группу, в присутствии основания. Это можно осуществить в соответствии со способом, описанным в J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 712-713. Альтернативно, эту реакцию также можно осуществить в соответствии со способом, в котором сложный эфир карбоновой кислоты или нитрил подвергают взаимодействию с ароматическим соединением IIf, содержащим удаляемую группу, в присутствии катализатора, лиганда и основания. Например, ее можно осуществить в соответствии со способом, описанным в Org. Lett, 2008, 10(8), 1545, J. Org. Chem. 2003, 68, 8003, и Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5051 и т.п.
Что касается основания, используемого для реакции, можно использовать фосфат натрия, фосфат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия, LiHMDS, NaHMDS, LDA, дициклогексиламид лития, 2,2,6,6-тетраметилпирролидид лития, KHMDS, t-BuONa, t-BuOK и т.п. Предпочтительно, оно представляет собой NaHMDS, KHMDS или t-BuONa. Что касается катализатора, лиганда или комплекса катализатор-лиганд, которые используют для реакции, можно использовать, например, ацетат палладия, Pd2(dba)3, π-аллилпалладийхлоридный димер, PdCl2(CH3CN)2, триалкилпроазафосфатран, {P(t-Bu)3PdBr}2, PPh3, P(o-tol)3, BINAP, DPPF, P(t-Bu)3, DavePhos, JohnPhos, c-Гексил JohnPhos, S-Phos, X-Phos, трет-БутилХ-Phos, Xantphos, 4,5-бис[бис(3,5-бистрифторметилфенил)фосфанил]-9,9-диметил-9H-ксантен, соль 1,3-диаллилдигидроимидазолия и т.п. Предпочтительно используют триизобутилпроазафосфатран.
Стадия II-6
Это стадия гидролиза нитрила IIb до карбоновой кислоты. Эту стадию можно осуществить путем гидролиза в присутствии кислоты в условиях температуры реакции от 0°C до температуры кипения растворителя, и условия реакции включают условия, описанные, например, в Tetrahedron, 64(36), 8464-8475; 2008 и т.п. Для этой реакции кислоту как таковую можно использовать в качестве растворителя или разбавленную другим растворителем. Альтернативно, эту стадию можно осуществить путем гидролиза в присутствии неорганического основания, в условиях температуры реакции от 0°C до температуры кипения растворителя, и можно использовать условия реакции, описанные, например, в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(2), 749-754; 2008 и т.п.
Реакция включает гидролиз нитрила IIb до амида кислоты и дальнейшее преобразование в карбоновую кислоту. Разделение и очистку можно осуществить на любой стадии, или реакцию можно осуществить непрерывным способом.
Что касается кислоты, которую используют для реакции, ее примеры включают метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, хлористоводородную кислоту и серную кислоту. Что касается растворителя, его примеры включают толуол, ксилол, диоксан, диметоксиэтан, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, TFE и т.п. и их смесь. Что касается неорганического основания, его примеры включают гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия.
Стадия II-7
Это стадия преобразования карбоновой кислоты IIe в β-кетоэфир. В соответствии с этой стадией, карбоновую кислоту как взаимодействующее вещество преобразуют в хлорангидрид кислоты, активный сложный эфир и т.п. путем воздействия активирующего агента в растворителе, в условиях температуры реакции от 0°C до температуры кипения растворителя. Затем хлорангидрид кислоты или активный сложный эфир подвергают взаимодействию с енолятом сложного моноэфира малоновой кислоты в условиях температуры реакции от 0°C до температуры кипения растворителя с получением целевого соединения через декарбоксилирование. Что касается условий реакции, можно использовать, например, способ, описанный в J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1988, 2345-2352, и Synthesis 1993, 290-292. Что касается способа активации карбоновой кислоты, его примеры включают способ преобразования в хлорангидрид кислоты с использованием тионилхлорида, оксалилхлорида, оксихлорид фосфора и т.п., или способ преобразования в активный сложный эфир с использованием CDI. Предпочтительно используют тионилхлорид или CDI. Активированную карбоновую кислоту как таковую можно подвергнуть процедуре выделения и очистки, или ее можно далее использовать для следующей реакции. Что касается способа получения енолята сложного моноэфира малоновой кислоты, можно использовать сочетание магниевой соли, такой как хлорид магния и т.п., и сложного моноэфира малоновой кислоты (и его соли), либо реагента Гриньяра, такого как изопропилмагнийхлорид и т.п., и сложного моноэфира малоновой кислоты (и его соли) и т.п. Для улучшения выхода реакции можно также добавить в реакционную систему органическое основание, такое как TEA, DIPEA и т.п. Что касается растворителя, его примеры включают толуол, ксилол, MeCN, ТГФ, CPME, MTBE, NMP, DMF, DMA, DMSO, сульфолан, диоксан, DME и т.п. и их смесь. Предпочтительно, он представляет собой MeCN, ТГФ или DME.
Стадия II-8
Это стадия преобразования нитрила IIb в β-кетоэфир. Эту стадию можно осуществить при помощи так называемой реакции Blaise, в которой сложный эфир 2-галогенкарбоновой кислоты подвергают взаимодействию с нитрилом в присутствии активированного цинкового порошка в условиях температуры реакции от 0°C до температуры кипения растворителя, и можно использовать способ реакции, описанный, например, в SYNTHESIS 2004, No. 16, pp 2629-2632x. Что касается способа активации цинкового порошка, можно использовать способ, в котором заранее осуществляют кислотную промывку и сушку, или способ, в котором в реакционную систему включают каталитическое количество кислоты, такой как метансульфоновая кислота и т.п.
Способ получения III
Это иллюстративный способ получения соединения IIIh из промежуточного соединения IIg, которое получено в Способе получения II.
Стадия III-1
Эту стадию можно осуществить путем реакции нуклеофильного ароматического замещения, в которой ароматическое нитросоединение, содержащее удаляемую группу, подвергают взаимодействию с β-кетоэфиром IIg в присутствии основания, в условиях температуры реакции от 0°C до температуры кипения растворителя, и способ реакции включает способ, описанный, например, в Synlett, (5), 883-885; 2004, и Tetrahedron, 38(23), 3479-83; 1982.
Что касается основания, используемого для реакции, можно использовать фосфат натрия, фосфат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия, LiHMDS, NaHMDS, LDA, дициклогексиламид лития, 2,2,6,6-тетраметилпирролидид лития, KHMDS, t-BuOK, t-BuONa и т.п. Предпочтительно, оно представляет собой карбонат калия, карбонат цезия, t-BuOK или t-BuONa. Что касается растворителя, его примеры включают толуол, ксилол, MeCN, ТГФ, CPME, MTBE, NMP, DMF, DMA, DMSO, сульфолан, диоксан, DME, ацетон, метилэтилкетон и их смесь. Предпочтительно, он представляет собой ТГФ, DMF, DMA, NMP или их смесь.
Кроме того, настоящую стадию также можно осуществить в присутствии катализатора и основания, как описано для Стадии III-5 или в Journal of Organic Chemistry, 72(14), 5337-5341; 2007.
Стадия III-2
Это стадия восстановительной циклизации с образованием индольного кольца после восстановления нитрогруппы. Эту реакцию можно осуществить путем взаимодействия β-кетоэфира IIIa с восстановителем в условиях температуры реакции от 0°C до температуры кипения растворителя для восстановления нитрогруппы. Что касается восстановителя, используемого для этой реакции, можно использовать условия, обычно используемые для восстановления нитрогруппы, например, железо, как проиллюстрировано в Syntjesis, (18), 2943-2952, 2008, цинк, как проиллюстрировано в Tetrahedron, 64(40), 9607-9618, 2008, хлорид титана(III), как проиллюстрировано в Organic & Biomolecular Chemistry, 3(2), 213-215, 2005, хлорид олова(II), как проиллюстрировано в Journal of Organic Chemistry, 58(19), 5209-5220, 1993, гидросульфит натрия, как проиллюстрировано в Gazzetta Chimica Italiana, 121(11), 499-504, 1991, и условия каталитического восстановления, как проиллюстрировано в Synlett, (17), 2689-2691, 2008 и т.п. Предпочтительно, восстановитель представляет собой железо или гидросульфит натрия.
Стадия III-3
Это стадия удаления сложноэфирной защитной группы сложного эфира индол-3-карбоновой кислоты IIIb. В качестве примера сложноэфирной защитной группы можно указать метильную группу, этильную группу, трет-бутильную группу, бензильную группуу, замещенную бензильную группу и т.п. Предпочтительно она представляет собой трет-бутил. Что касается способа удаления защиты, его примеры включают способ, описанный в “Protective Groups in Organic Synthesis” (Greene and Wuts, 4th edition, John Wiley & Sons 2007), и его можно подходящим образом использовать в соответствии с каждыми реакционными условиями. Когда сложноэфирная защитная группа представляет собой трет-бутил, в качестве условий удаления защиты можно использовать TMSI, TMSCl и BF3·OEt2. Что касается растворителя, его примеры включают толуол, ксилол, диэтиловый эфир, ТГФ, CPME, MTBE, NMP, DMF, DMA, DMSO, сульфолан, диоксан, DME, TFE и т.п. и их смесь. Предпочтительно, он представляет собой ТГФ или TFE.
Стадия III-4
Это стадия циклизации индол-3-карбоновой кислоты IIIc до карбазола на основе реакции Фриделя-Крафтса. В соответствии с этой реакцией получают смешанный ангидрид кислоты с использованием уксусного ангидрида, трифторуксусного ангидрида и т.п., или получают хлорангидрид кислоты с использованием тионилхлорида, оксалилхлорида, оксихлорида фосфор и т.п., что приводит к активации карбоновой кислоты. Предпочтительно используют уксусный ангидрид или трифторуксусный ангидрид. Реакцию осуществляют в отсутствие или в присутствии растворителя. Что касается растворителя, его примеры включают толуол, ксилол, диэтиловый эфир, ТГФ, CPME, MTBE, NMP, DMF, DMA, DMSO, сульфолан, диоксан, DME и т.п. и их смесь. Предпочтительно, он представляет собой ТГФ, DMF, DMA или DME. Кроме того, можно использовать органическое основание, такое как TEA, DIPEA, пиридин и т.п.
Затем, в условиях температуры реакции от 0°C до температуры кипения растворителя, осуществляют циклизацию без катализатора или с использованием кислоты Бренстеда или кислоты Льюиса в качестве катализатора (Heterocycles 1999, 51, 2127). Что касается катализатора на основе кислоты Льюиса, примеры включают хлорид алюминия, трифлат алюминия, трифлат висмута, трифлат иттербия и BF3·OEt2. Предпочтительно, он представляет собой BF3·OEt2. В зависимости от типа группы заместителя, реакцию также можно осуществить путем нанесения метансульфоновой кислоты-пентоксида фосфора (реагент Итона), полифосфорной кислоты и т.п. на сложный эфир индол-3-карбоновой кислоты IIIb, без прохождения Стадии III-3.
Стадия III-5, III-6
Эту стадию можно осуществить путем взаимодействия ароматического ациламидного соединения, содержащего удаляемую группу, с β-кетоэфиром IIg в присутствии основания, катализатора, и лиганда, в условиях температуры реакции от 0°C до температуры кипения растворителя, с последующим удалением ацильной защитной группы. Примеры включают способ, описанный в Journal of Organic Chemistry 2007, 72, 9329-9334, и Organic Letters 10(4), 625-628, 2008. Что касается металлического катализатора, можно использовать йодид меди(I) и ацетат палладия. Что касается лиганда, можно использовать (S)-пролин, три-трет-бутилфосфин, бис(трет-бутил)(2'-метил[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин и т.п. Что касается основания, которое используют для реакции, можно использовать фосфат натрия, фосфат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия, LiHMDS, NaHMDS, LDA, дициклогексиламид лития, 2,2,6,6-тетраметилпирролидид лития, гексаметилдисилазид калия, t-BuONa, t-BuOK и т.п.
Стадия III-7, III-8
Это стадия взаимодействия ароматического аминосоединения с β-кетоэфиром IIg с образованием енаминового промежуточного соединения, с последующей каталитической циклизацией. Примеры включают способ, описанный в Journal of Organic Chemistry, 68(15), 6011-6019; 2003, и European Journal of Organic Chemistry, (24), 3977-3980; 2007.
Альтернативно, циклизацию можно осуществить на основе окислительного способа. Например, также можно использовать реакционные условия, описанные в Angewandte Chemie, International Edition, 47(38), 7230-7233; 2008.
Стадия III-9
Это стадия синтеза 1,3-дикетона на основе циклизации β-кетоэфира IIg. Что касается условий и реагентов для этой реакции, можно использовать способ, описанный в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(2), 568-570; 2008, где β-кетоэфир IIg подвергают взаимодействию в растворителе в присутствии катализатора на основе кислоты Бренстеда или катализатора на основе кислоты Льюиса, или способ с использованием агента конденсации, такого как метансульфоновая кислота-пентоксид фосфора (реагент Итона), полифосфорная кислота и т.п.
Стадия III-10, III-11
Эту стадию можно осуществить таким же способом, какой использовали на Стадии III-1 и III-2 или Стадии III-5 и III-6.
Способ получения IV
Иллюстративный способ получения соединения IIIh, где используют соединение формулы Iva в качестве исходного вещества.
Стадия IV-1, IV-3
Это стадия образования ди-замещенных индольных производных на основе реакции Соногашира, в которой концевой алкин подвергают взаимодействию с ароматическим аминовым производным IVa, содержащим удаляемую группу в орто положении, в присутствии основания и катализатора, с использованием или без каталитического количества медного реагента. Конкретные примеры включают способ, описанный в Organic Letters, 11(1), 221-224; 2009. Реакцию осуществляют в подходящем растворителе, в присутствии палладиевого катализатора и лиганда (или их комплекса), с использованием или без основания и медного катализатора. Пример медного катализатора, используемого для реакции, включает йодид меди. В качестве примера катализатора и лиганда (или их комплекса) можно указать ацетат палладия, Pd2(dba)3, π-аллилпалладийхлоридный димер, PdCl2(CH3CN)2, PdCl2(PPh3)2, триалкилпроазафосфатран, {P(t-Bu)3PdBr}2, PPh3, P(o-tol)3, BINAP, DPPF, P(t-Bu)3, DavePhos, JohnPhos, c-Гексил JohnPhos, S-Phos, X-Phos, трет-БутилХ-Phos, Xantphos, 4,5-бис[бис(3,5-бистрифторметилфенил)фосфанил]-9,9-диметил-9H-ксантен, соль 1,3-диаллилдигидроимидазолия и т.п. Что касается основания, используемого для реакции, можно использовать фосфат натрия, фосфат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, TEA, DIPEA и т.п. Предпочтительно, оно представляет собой карбонат цезия, TEA или DIPEA.
Стадия IV-2
Эта стадия соответствует тандемной реакции Фриделя-Крафтса, в которой ацилирование в 3-положении ди-замещенного индольного производного IVb осуществляют в присутствии катализатора на основе кислоты Льюиса, в условиях температуры реакции от 0°C до температуры кипения растворителя, с последующей внутримолекулярной циклизацией. Что касается катализатора, используемого для реакции, его примеры включают хлорид алюминия, трифлат алюминия, трифлат висмута, трифлат иттербия и BF3·OEt2. Предпочтительно, он представляет собой хлорид алюминия.
Стадия IV-4
Эта стадия включает удаление защитной группы, представляющей собой сложный эфир карбоновой кислоты, содержащейся в ди-замещенном индольном производном IVc, и последующую внутримолекулярную циклизацию в 3-положении индола либо каталитическим, либо некаталитическим путем. Что касается способа удаления защиты, его примеры включают способ, описанный в “Protective Groups in Organic Synthesis” (Greene and Wuts, 4th edition, John Wiley & Sons 2007), и его можно подходящим образом использовать в соответствии с типом каждой защитной группы. Когда для реакции используют активированное индольное производное, циклизация осуществляется легче, поэтому реакцию можно осуществить некаталитическим путем. Кроме того, циклизацию также можно осуществить с использованием агента конденсации, такого как полифосфорная кислота, метансульфоновая кислота-пентоксид фосфора (реагент Итона) и т.п. Альтернативно, также возможен способ, когда карбоновую кислоту сначала преобразовывают в хлорангидрид карбоновой кислоты, смешанный ангидрид кислоты и т.п. в условиях, аналогичных тем, которые определены на Стадии III-4, и циклизацию осуществляют в условиях Фриделя-Крафтса, в присутствии катализатора на основе кислоты Льюиса. Что касается катализатора на основе кислоты Льюиса, используемого для реакции, его примеры включают хлорид алюминия, трифлат алюминия, трифлат висмута, трифлат иттербия и BF3·OEt2.
Способ получения V
Это один из способов построения скелета соединений, имеющих формулу (I), в которой A5 представляет собой O, S или NH.
Стадия V-1
Это стадия арилирования циклического кетонового производного Ib с использованием ароматического соединения Va, содержащего удаляемую группу. Реакцию осуществляют каталитически в присутствии основания с использованием сочетания катализатора на основе переходного металла и лиганда, и можно использовать, например, условия, описанные в J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1360-1370, и Journal of Organic Chemistry (2003), 68(25), 9865-9866. Что касается основания, используемого для реакции, его примеры включают t-BuONa, t-BuOK, LiHMDS, NaHMDS, фосфат калия, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия. Что касается катализатора и лиганда (или комплекса катализатор-лиганд), можно использовать ацетат палладия, Pd2(dba)3, π-аллилпалладийхлоридный димер, PdCl2(CH3CN)2, PdCl2(PPh3)2, триалкилпроазафосфатран, {P(t-Bu)3PdBr}2, PPh3, P(o-tol)3, BINAP, DPPF, P(t-Bu)3, DavePhos, JohnPhos, c-Гексил JohnPhos, S-Phos, X-Phos, трет-БутилХ-Phos, Xantphos, 4,5-бис[бис(3,5-бистрифторметилфенил)фосфанил]-9,9-диметил-9H-ксантен соль 1,3-диаллилдигидроимидазолия и т.п.
Стадия V-2
Это стадия удаления защитной группы. Когда A5 представляет собой O или S, в качестве защитной группы можно использовать трет-бутильную группу, бензильную группу и замещенную бензильную группу. Когда A5 представляет собой O, можно использовать трет-бутилдиметилсилильную группу и тетрагидропиранильную группу. Когда эта группа представляет собой NH, можно использовать трет-бутоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу, метансульфонильную группу, трифторацетильную группу и т.п. Что касается способа удаления защиты, его примеры включают способ, описанный в “Protective Groups in Organic Synthesis” (Greene and Wuts, 4th edition, John Wiley & Sons 2007), и его можно подходящим образом использовать в соответствии с типом каждой защитной группы.
Стадия V-3
Это стадия циклизации циклического α-арилкетонового производного Vc с получением бензофуранового производного, бензотиофена или индола Vd. Реакцию можно осуществить в условиях с использованием катализатора на основе кислоты или дегидратирующих условий. Например, можно использовать условия реакции, описанные в Acta Pharmaceutica Hungarica (2003), 73(3), 171-178. Кроме того, в зависимости от типа защитной группы для гидроксильной группы, эту реакцию можно осуществить одновременно с удалением защиты Стадии V-2, как описано в Heterocycles, 26(7), 1863-71; 1987. Что касается условий дегидратации, можно использовать сочетание органического основания и ангидрида кислоты, такой как трифторметансульфоновая кислота, и т.п.
Стадия V-4
Это стадия окисления по бензилу в 11-положении тетрациклического соединения Vd. Эту стадию осуществляют путем нанесения окислителя на субстрат в растворителе, в присутствии или в отсутствие катализатора, в условиях температуры реакции от -20°C до температуры кипения растворителя. Что касается условий реакции, можно использовать способ, описанный в Journal of Medicinal Chemistry, 51(13), 3814-3824; 2008 и т.п.
Что касается окислителя и катализатора, используемых для реакции, можно использовать DDQ, перкислоту, такую как mCPBA и т.п., церийаммонийнитрат(IV) (CAN), перманганат, такой как перманганат калия, перманганат бария и т.п., хлорит натрия, перекись водорода, N-гидроксифталимид и т.п., которые можно использовать отдельно или в сочетании друг с другом. Что касается растворителя, используемого для реакции, его примеры включают воду, трет-бутанол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, дихлорметан, этилацетат и их смесь.
Способ получения VI
Это иллюстративный способ построения скелета соединений, которые представлены формулой (I), в которой A5 представляет собой S.
Стадия VI-1
Это реакция создания бензотиофенового кольца на основе взаимодействия между илидом VIa, содержащим тиол в орто-положении, и ацилхлоридом VIb. Реакцию можно осуществить в присутствии основания, и условия включают, например, условия, описанные в Synthesis, (2), 155-7; 1988. Что касается основания, его примеры включают н-бутиллитий, метилат натрия и триэтиламин.
Стадия VI-2
Это реакция для синтеза ароматической карбоновой кислоты. Реакцию можно осуществить путем металлизации, такой как реакция присоединения лития или магния на основе обмена между галогеном и металлом в присутствии основания, с последующим карбоксилированием с использованием газообразного карбоната, сухого льда и т.п. Можно использовать условия реакции, описанные в Journal of Organic Chemistry (2008), 73(19), 7785-7788. Что касается основания, можно использовать н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, реагент Гриньяра и различные комплексы. Альтернативно, как описано в e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis 2001 (электронная версия; http: //www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/mrwhome/104554785/HOME), также можно использовать условия карбоксилирования с использованием катализатора на основе переходного металла.
Стадия VI-3
Эта стадия соответствует внутримолекулярной циклизации в 3-положении ди-замещенного бензотиофенового производного VId либо каталитическим, либо некаталитическим путем. Например, можно использовать условия реакции, описанные в Journal of the American Chemical Society, 130(23), 7286-7299; 2008. Реакцию можно осуществить с использованием агента конденсации, такого как полифосфорная кислота, метансульфоновая кислота-пентоксид фосфора (реагент Итона) и т.п. Альтернативно, также можно сначала осуществить преобразование карбоновой кислоты в хлорангидрид карбоновой кислоты, смешанный ангидрид кислоты и т.п., и циклизацию осуществляют в условиях Фриделя-Крафтса в присутствии катализатора на основе кислоты Льюиса. Что касается катализатора на основе кислоты Льюиса, используемого для реакции, его примеры включают хлорид алюминия, трифлат алюминия, трифлат висмута, трифлат иттербия и BF3·OEt2.
Способ получения VII Преобразование и модификация функциональных групп
Для функциональных групп PR1-PR10 в формуле (I) по настоящему изобретению, можно ввести различные группы заместителей на основе способа преобразования и модификации функциональной группы, который хорошо известен специалистам в данной области техники. Ниже описаны репрезентативные примеры преобразования функциональных групп. Кроме того, хотя представленная ниже схема реакций является специфической с той точки зрения, что примеры PR8 и PR9 представлены для тетрациклического соединения, которое уже сконструировано, ее также можно осуществить для промежуточного соединения в ходе любых стадий, описанных в Способах получения I-VI выше, или для конечного соединения. Кроме того, ее можно осуществить в любом положении замещения PR1-PR4 и R6-PR10.
В представленной ниже формуле Q1 и Q2 представляют собой любую группу заместителя, которая включена в PR1-PR4 и R6-PR10.
Стадия VII-1
Это стадия удаления защитной группы для ароматической гидроксильной группы. В качестве примера защитной группы можно указать метильную группу, трет-бутильную группу, бензильную группу, замещенную бензильную группу, трет-бутилдиметилсилильную группу, тетрагидропиранильную группу и т.п. Предпочтительно, она представляет собой метильную группу. Что касается способа удаления защиты, его примеры включают способ, описанный в “Protective Groups in Organic Synthesis” (Greene and Wuts, 4th edition, John Wiley & Sons 2007), и его можно подходящим образом использовать в соответствии с типом каждой защитной группы. Когда используют метильную группу в качестве защитной группы, для удаления защиты можно использовать различные реакционные условия селективным образом, в зависимости от реактивности. Примеры включают нагревание в присутствии соли пиридинхлористоводородной кислоты, нагревание в присутствии растворителя с додекантиолом и метилатом натрия и нагревание в присутствии растворителя с безводным галогенидом лития, трибромидом бора, TMSI и т.п.
Стадия VII-2
Это один из способов для введения группы заместителя на основе образования эфирной связи с ароматической гидроксильной группой. Для образования эфирной связи можно использовать реакцию Мицунобу, описанную в известной литературе (Mitsunobu, et. al., Synthesis, Vol. 1, page 1, 1981), или аналогичный способ. Конкретно, реакцию осуществляют в присутствии соединения фосфора и азосоединения, в растворителе, в условиях температуры реакции от -78°C до температуры кипения растворителя. Что касается соединения фосфора, его примеры включают PPh3 и три-н-бутилфосфин. Что касается азосоединения, его примеры включают DEAD, TMAD и диизопропилазодикарбоновую кислоту. Также, используя такие вещества в любом сочетании, можно получить целевое соединение.
Стадия VII-3
Это стадия осуществления трифторметансульфонилирования по ароматической гидроксильной группе. Реакцию осуществляют путем взаимодействия с участвующим в реакции реагентом, таким как трифторметансульфоновая кислота и т.п., в присутствии основания, с использованием или без растворителя, в условиях температуры реакции от -20°C до температуры кипения растворителя. Что касается основания, используемого для реакции, можно использовать TEA, DIPEA, пиридин, 2,6-лутидин, диметиламинопиридин и т.п. Предпочтительно используют пиридин без какого-либо растворителя. Полученный эфир трифторметансульфоновой кислоты VIId представляет собой хорошую удаляемую группу, и его можно использовать для различных дериватизаций.
Стадия VII-4
Это стадия получения сложного эфира сульфаминовой кислоты путем осуществления сульфамоилирования по ароматической гидроксильной группе. Реакцию осуществляют путем взаимодействия с участвующим в реакции реагентом, таким как сульфамоилхлорид и т.п., в присутствии основания, с использованием растворителя, в условиях температуры реакции от -20°C до температуры кипения растворителя. Что касается основания, используемого для реакции, можно использовать гидрид натрия, TEA, DIPEA, пиридин, 2,6-лутидин, диметиламинопиридин и т.п. Предпочтительно, оно представляет собой гидрид натрия. Полученный сложный эфир сульфаминовой кислоты VIIe представляет собой субстрат для перегруппировки тиаФриса Стадии VII-5, и его можно использовать для различных дериватизаций.
Стадия VII-5
Эта стадия соответствует перегруппировке сульфамоильной группы в соседнее положение в присутствии катализатора на основе кислоты Льюиса, в условиях температуры реакции от 0°C до температуры кипения растворителя, когда соседнее положение сложного эфира сульфаминовой кислоты является незамещенным (т.е. C-H), т.е. реакцию называют перегруппировкой тиаФриса. Что касается катализатора, используемого для реакции, можно использовать хлорид алюминия, трифлат алюминия, трифлат висмута, трифлат иттербия, BF3·OEt2 и т.п. Предпочтительно, он представляет собой хлорид алюминия.
Стадия VII-6
Это еще одна стадия введения группы заместителя на основе образования эфирной связи. В соответствии с этой стадией, реагент, содержащий подходящую удаляемую группу, такой как алкилгалогенид и т.п., подвергают нуклеофильной реакции с гидроксильной группой соединения VIIb в присутствии подходящего основания с образованием эфирной связи. Что касается основания, его примеры включают неорганическое основание, такое как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция и т.п., или органическое основание, такое как пиридин, TEA, DIPEA и т.п.
Кроме того, с использованием арилгалогенида, арилбората и т.п. в качестве реагента, содержащего удаляемую группу, также достигается образование диариловой эфирной связи. Когда реактивность является недостаточной, можно использовать катализатор, такой как медный порошок, ацетат меди, йодид меди и т.п., или лиганд, такой как фенантролин, транс-1,2-циклогександиамин и т.п.
Стадия VII-7
Это реакция для образования связи между арилом и гетероатомом с использованием соединения VIIg, содержащего удаляемую группу. Реакцию осуществляют в подходящем растворителе, инертном к реакции, в присутствии основания. Что касается удаляемой группы LG, можно использовать галоген, трифлат и т.п. Что касается растворителя, его примеры включают толуол, ксилол, н-гексан, циклогексан, DMF, DMA, EtOAc, DMSO, NMP, ТГФ, DME, диоксан, ацетонитрил и т.п. и их смесь. Что касается основания, используемого для реакции, его примеры включают t-BuONa, t-BuOK, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, фосфат калия, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия. Эту стадию также можно осуществить с использованием катализатора и лиганда. Что касается катализатора и лиганда (или комплекса катализатор-лиганд), можно использовать, например, ацетат палладия, Pd2(dba)3, π-аллилпалладийхлоридный димер, PdCl2(CH3CN)2, PdCl2(PPh3)2, триалкилпроазафосфатран, {P(t-Bu)3PdBr}2, PPh3, P(o-tol)3, BINAP, DPPF, P(t-Bu)3, DavePhos, JohnPhos, c-Гексил JohnPhos, S-Phos, X-Phos, трет-БутилХ-Phos, Xantphos, 4,5-бис[бис(3,5-бистрифторметилфенил)фосфанил]-9,9-диметил-9H-ксантен, соль 1,3-диаллилдигидроимидазолия и т.п.
Стадия VII-8
Когда продукт реакции Стадии VII-7 представляет собой тиоэфир VIIh, можно получить сульфоксидное или сульфоновое соединение VIIj путем окисления при помощи м-хлорпербензойной кислоты, оксона, TEMPO и т.п.
Стадия VII-9
Это реакция для образования связи между арилом и SP2 углеродом или связи между арилом и SP3 углеродом, в которой используют соединение VIIg, содержащее удаляемую группу. Реакцию осуществляют в подходящем растворителе, инертном к реакции, в присутствии основания. Что касается удаляемой группы LG, можно использовать галоген, трифлат и т.п. Что касается растворителя, его примеры включают толуол, ксилол, н-гексан, циклогексан, DMF, DMA, EtOAc, DMSO, NMP, ТГФ, DME, диоксан, ацетонитрил, воду, изопропанол и т.п. и их смесь. Что касается основания, используемого для реакции, его примеры включают t-BuONa, t-BuOK, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, фосфат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, TEA и DIPEA. Эту стадию также можно осуществить с использованием катализатора и лиганда. Что касается катализатора и лиганда (или комплекса катализатор-лиганд), можно использовать, например, ацетат палладия, Pd2(dba)3, π-аллилпалладийхлоридный димер, PdCl2(CH3CN)2, PdCl2(PPh3)2, триалкилпроазафосфатран, {P(t-Bu)3PdBr}2, PPh3, P(o-tol)3, BINAP, DPPF, P(t-Bu)3, DavePhos, JohnPhos, c-Гексил JohnPhos, S-Phos, X-Phos, трет-БутилХ-Phos, Xantphos, 4,5-бис[бис(3,5-бистрифторметилфенил)фосфанил]-9,9-диметил-9H-ксантен, соль 1,3-диаллилдигидроимидазолия и т.п.
Стадия VII-10
Это реакция карбоксилирования с использованием соединения VIIg, содержащего удаляемую группу. Реакцию осуществляют путем взаимодействия с муравьиной кислотой (или ее синтетическим эквивалентом) в подходящем растворителе, инертном к реакции, в присутствии основания и катализатора. Что касается удаляемой группы LG, можно использовать галоген, трифлат и т.п. Растворитель и катализатор можно выбрать и использовать таким же образом, как на Стадии VII-9.
Стадия VII-11
Это реакция амидирования с использованием карбоновой кислоты VIIm. Конкретно, реакцию можно осуществить при помощи реакции конденсации с дегидратированием с использованием различных аминов, таких как аммиак, первичные амины, вторичные амины, гидразины, замещенные гидразины и т.п. Реакцию осуществляют в присутствии кислотного галогенирующего агента или дегидратирующего агента конденсации, в апротонном растворителе, в условиях температуры реакции от -20°C до температуры кипения растворителя, с использованием или без активного агента этерификации и основания.
Что касается кислотного галогенирующего агента, его примеры включают оксалилхлорид и тионилхлорид. Что касается дегидратирующего агента конденсации, его примеры включают 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин (EEDQ), гексафторфосфат бром-трис(пирролидино)-фосфония (PyBrOP), EDC и (бензотриазолилокси)трипирролидино-фосфоний=гексафторфосфат (PyBOP). Что касается активного агента этерификации, его примеры включают HOBt, ди(N-сукцинимидил) карбонат и карбонилдиимидазол. Что касается основания, его примеры включают TEA, DIPEA и DBU. Что касается растворителя, его примеры включают DMF, DMA, DCM, ацетон, ТГФ, диоксан, DME, этилацетат, MeCN и их смесь.
Стадия VII-12
Это стадия образования связи между арилом и SP углеродом с использованием соединения VIIo, содержащего удаляемую группу. Реакцию осуществляют путем взаимодействия концевого алкина в подходящем растворителе, в присутствии основания и катализатора, с использованием или без каталитического количества медного реагента, и реакцию называют реакцией Соногашира. Реагенты и условия реакции такие же, которые описаны на Стадии IV-1 и Стадии IV-3. В качестве варианта реакции Соногашира примеры включают способ, раскрытый в Tetrahedron, 63(43), 10671-10683; 2007. Конкретно, при использовании вторичных аминов и т.п. в реакционной системе и при использовании пропаргилбромида в качестве алкина можно ввести пропаргиламин.
Стадия VII-13
Это реакция образования связи между арилом и CN с использованием соединения VIIo, содержащего удаляемую группу. Реакцию можно осуществить путем добавления источника CN- в подходящем растворителе, в присутствии медного, цинкового или палладиевого катализатора, с использованием или без лиганда, в соответствии с условиями реакции, описанными в Organic Letters, 10(23), 5325-5328; 2008, Tetrahedron Letters, 49(32), 4693-4694; 2008, и Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16(13), 6489-6500; 2008. Что касается источника CN-, можно использовать цианид меди(I), цианид цинка(II), гексацианид железа(III), цианид натрия, цианид калия и т.п.
Синтез исходных веществ
Некоторые исходные вещества для настоящего изобретения представляют собой новые соединения, и их можно легко синтезировать таким же способом, как известные участвующие в реакции соединения, или в соответствии со способом, хорошо известным специалистам в данной области.
Выше описаны примеры способа получения соединений, имеющих формулу (I), в соответствии с настоящим изобретением. Однако выделение и очистку целевых соединений, которые описаны подробно на каждой стадии реакций, можно осуществить путем применения обычных способов химической обработки, таких как экстракция, концентрирование, удаление путем дистилляции, кристаллизация, фильтрование, перекристаллизация, различные виды хроматографии и т.п.
Фармацевтическое средство по настоящему изобретению
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит фармацевтически приемлемый носитель, помимо соединения, которое выбирают как являющееся полезным для изобретения. В настоящем описании термин “фармацевтически приемлемый носитель” означает один или несколько типов подходящего твердого или жидкого носителя, разбавителя или инкапсулирующего вещества, которое является подходящим для введения млекопитающим. В настоящем описании термин “приемлемый” означает, что это вещество не вызывает никакой реакции для существенного снижения фармацевтической эффективности композиции в нормальных условиях для использования, и компоненты композиции и представляющее интерес соединение можно тщательно смешивать друг с другом. Фармацевтически приемлемый носитель должен иметь существенно высокую чистоту и существенно низкую токсичность, чтобы его можно было подходящим образом вводить субъекту, подлежащему лечению, предпочтительно животному, и более предпочтительно млекопитающему.
Что касается веществ, которые можно использовать в качестве фармацевтически приемлемого носителя, их примеры включают сахара, такие как лактоза, глюкоза, сахароза и т.п.; крахмал, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и т.п.; целлюлозу и производные целлюлозы, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза и т.п.; порошок трагаканта; солод; желатин; тальк; твердое смазывающее вещество, такое как стеариновая кислота или стеарат магния и т.п.; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, масло семян хлопчатника, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло, растительное масло, масло какао и т.п.; многоатомные спирты, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль и т.п.; альгиновую кислоту; эмульгатор, такой как TWEEN; увлажнитель, такой как лецитин и т.п.; краситель; отдушку; агент таблетирования; стабилизатор, антиоксидант; консервант; апирогенную воду; водный изотонический раствор и фосфатно-буферный раствор.
Когда фармацевтическую композицию по настоящему изобретению используют в качестве ингибитора ALK или терапевтического или профилактического средства от пролиферативного расстройства или используют против депрессии или нарушения познавательной функции, в качестве пути введения может рассматриваться пероральный, ректальный, парентеральный (внутривенный, внутримышечный, подкожный), интрацистернальный, интравагинальный, интраперитонеальный пути введения, введение в мочевой пузырь, местное введение (капли, порошок, мазь, гель или крем) или введение путем ингаляции (спрей для введения через рот или нос) и т.п. Что касается формы для введения, ее примеры включают таблетку, капсулу, гранулу, порошок, пилюлю, водный или неводный пероральный раствор и суспензию, и парентеральный раствор, которым заполняют контейнер, подходящий для деления на несколько малых доз. Кроме того, форму для введения можно модифицировать для различных путей введения, включая подкожный трансплантат, который обеспечивает контролируемое высвобождение лекарственного соединения.
Указанный выше препарат получают в соответствии со способом, хорошо известным из уровня техники, с использованием добавок, таких как наполнитель, смазывающее вещество (т.е. агент покрытия), связующее, разрыхлитель, стабилизатор, корригент для вкуса и запаха, разбавитель и т.п.
Что касается наполнителя, его примеры включают крахмал, такой как крахмал, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, лактоза, кристаллическая целлюлоза и гидрофосфат кальция.
Что касается агента покрытия, его примеры включают этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, шеллак, тальк, воск карнаубы и парафин.
Что касается связующего, его примеры включают поливинилпирролидон, Macrogol и соединения, описанные выше в качестве наполнителя.
Что касается разрыхлителя, его примеры включают соединения, описанные выше в качестве наполнителя, и химически модифицированный крахмал или целлюлозу, такие как натрий кроскармеллоза, натрийкарбоксиметилкрахмал и сшитый поливинилпирролидон.
Что касается стабилизатора, его примеры включают сложные эфиры параоксибензойной кислоты, такие как метилпарабен, пропилпарабен и т.п.; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт и т.п.; бензалконийхлорид; фенолы, такие как фенол, крезол и т.п.; тимеросал; дегидроуксусную кислоту; и сорбиновую кислоту.
Что касается корригента для вкуса и запаха, его примеры включают подсластитель, агент, придающий кислый вкус, отдушку и т.п., которые обычно используют в данной области.
Кроме того, что касается растворителя для получения жидкого препарата, его примеры включают этанол, фенол, хлоркрезол, очищенную воду и дистиллированную воду.
Что касается поверхностно-активного вещества или эмульгатора, его примеры включают полисорбат 80, полиоксил 40 стеарат и лауромакроголь.
Когда фармацевтическую композицию по настоящему изобретению используют в качестве ингибитора ALK или терапевтического или профилактического средства от пролиферативного расстройства или используют против депрессии или нарушения познавательной функции, используемое количество соединений по настоящему изобретению или их солей или сольватов варьирует в зависимости от симптома, возраста, массы тела, относительного состояния здоровья субъекта, введения других лекарственных средств, способа введения и т.п. Например, количество, которое обычно является эффективным для пациента (т.е. теплокровного животного, в частности, человека), составляет, в расчете на эффективный компонент (т.е. соединение по настоящему изобретению, которое представлено формулой (I)), предпочтительно от 0,001 до 1000 мг на 1 кг массы тела в день, более предпочтительно от 0,01 до 300 мг на 1 кг массы тела в день в случае перорально вводимого средства, и суточная доза предпочтительно находится в пределах от 1 до 800 мг для взрослого пациента с нормальной массой тела. В случае парентерально вводимого средства, она предпочтительно составляет от 0,001 до 1000 мг на 1 кг массы тела в день, и более предпочтительно от 0,01 до 300 мг на 1 кг массы тела в день. Такую дозу предпочтительно вводить раз в день или разделенную на несколько доз, в зависимости от симптома субъекта, подлежащего лечению.
[Примеры]
Далее настоящее изобретение объясняется более подробно в свете следующих примеров. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.
ЯМР-анализ
ЯМР-анализ осуществляли с использованием JNM-EX270 (270 МГц, изготовитель JEOL), JNM-GSX400 (400 МГц, изготовитель JEOL) или 400 MR (400 МГц, изготовитель Varian). ЯМР-данные выражали в м.д. (частей на миллион; δ), при этом их сравнивали с сигналом дейтерия, полученным от образца растворителя.
Масс-спектры
Измерение осуществляли с использованием JMS-DX303 или JMS-SX/SX102A (оба от компании-изготовителя JEOL).
Данные высокоэффективной жидкостной хроматографии-масс-спектроскопии (LC-MS, ЖХ/МС).
Измерение осуществляли с использованием Micromass (ZMD, изготовитель Micromass) с 996-600E устройством для градиентной высокоэффективной жидкостной хроматографии (изготовитель Waters) или Micromass (ZQ, изготовитель Micromass) с 2525 устройством для градиентной высокоэффективной жидкостной хроматографии (изготовитель Waters).
Одно из следующих условий, которые описаны в таблице 1 ниже, было взято в качестве условия для высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Реакция в условиях микроволнового облучения
Реакцию осуществляли с использованием реакционного сосуда, закрываемого крышкой путем надавливания, вместе с ExplorerTM (изготовитель CEM Microwave Technology) или инициатором (изготовитель Biotage). Максимальное внешнее воздействие включает охлаждение реакционного сосуда воздухом во избежание повышения температуры, вызываемого микроволновым облучением.
Коммерчески доступные реагенты получали и использовали без какой-либо дополнительной очистки. Комнатная температура означает температуру в пределах около 20-25°C. Все неводные реакции осуществляли в безводном растворителе в атмосфере азота или аргона. Для концентрирования при пониженном давлении или удаления растворителя путем дистилляции использовали роторный испаритель.
Для получения соединений, когда существует возможность нежелательной побочной реакции, осуществляли защиту функциональной группы с использованием защитной группы с получением целевой молекулы, и защитную группу удаляли на более поздней стадии, если это желательно. Выбор, присоединение и удаление защитной группы осуществляли в соответствии со способом, описанным в литературе, например, [Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” (4th edition, John Wiley & Sons 2007)].
[Пример 1]
Соединение A2
7-Метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он
7-Метокси-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (Соединение A1, 209 г, 1,18 моль), гидросульфат тетрабутиламмония (40 г, 0,118 моль) и метилйодид (162 г, 2,60 моль) суспендировали в ТГФ (500 мл) при комнатной температуре. При перемешивании к смеси добавляли 50% водный раствор гидроксида калия (400 г) в течение 5 минут. Смесь достигала температуры кипения с обратным холодильником в результате быстрого повышения внутренней температуры. Сразу после прекращения повышения внутренней температуры перемешивание продолжали в течение 45 минут. Реакционный раствор разбавляли дистиллированной водой (1 л) и экстрагировали два раза при помощи CPME (1,5 л). Объединенный органический слой промывали (дистиллированная вода 1 л×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт перекристаллизовывали из MeOH (1 л) и дистиллированной воды (500 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветных игольчатых кристаллов (177 г, 73%).
1H-ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ: 1,43 (6 H, с), 2,65 (2 H, т, 12 Гц), 3,02 (2 H, т, 12 Гц), 3,79 (3 H, с), 6,74 (1 H, м), 6,87 (1 H, м), 7,24 (1 H, м).
ЖХ/МС: м/z 205 [М+H]
[Пример 2]
Соединение A3-1, Соединение A3-2
3-Бром-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол
1-Бром-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол
7-Метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (Соединение A2, 66,2 г, 324 ммоль) и 3-бромфенилгидразин в форме соли хлористоводородной кислоты (71,0 г, 318 ммоль) растворяли в AcOH (350 мл) и подвергали кипячению с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 часов. Используемый в реакции растворитель удаляли путем перегонки при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде смеси указанных в заголовке соединений A3-1 и A3-2.
[Пример 3]
Соединение A4
3-Бром-8-метокси-6,6-диметил-5,6-дигидробензо[b]карбазол-11-он
Неочищенный продукт, полученный, как описано выше, (т.е. смесь A3-1 и A3-2) растворяли в смеси растворителей ТГФ (450 мл) и дистиллированной воды (50 мл), добавляли один раз DDQ (115 г, 509 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли при помощи CPME 3 л и органический слой промывали три раза 0,5 н водным раствором гидроксида натрия (1 л) и два раза дистиллированной водой (1 л), в указанном порядке, и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрировали до 500 мл при пониженном давлении. Осажденный продукт собирали фильтрованием и промывали небольшим количеством CPME с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого кристаллического вещества (48 г, 40%).
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 1,73 (6 H, с), 3,90 (3 H, с), 7,06-7,09 (1 H, м), 7,32-7,38 (2 H, м), 7,65-7,66 (1 H, м), 8,09-8,17 (2 H, м), 12,32 (1 H, ушир. с).
ЖХ/МС: м/z 370, 372 [М+H]+
[Пример 4]
Соединение AA1
Метиловый эфир 4-метокси-2-(3-триметилсиланилпроп-2-инил)бензойной кислоты
К ТГФ (16 мл) раствору метилового эфира 2-бромметил-4-метокси-бензойной кислоты (961 мг, 4,09 ммоль) добавляли трифенилфосфин (107 мг, 0,1 экв.), карбонат цезия (1,87 г, 1,4 экв.), йодид меди (59 мг, 0,076 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (86 мг, 0,023 экв.), дегазировали, продували газообразным азотом, добавляли триметилсилилацетилен (734 мкл, 1,3 экв.) и затем перемешивали в течение ночи при 55°C. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (коричневое маслянистое вещество, 606 мг, 54%).
1H-ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ: 7,93 (1 H, д, J=8,8 Гц), 7,33 (1 H, д, J=2,6 Гц), 6,78 (1 H, дд, J=8,8, 2,6 Гц), 4,09 (2 H, с), 3,86 (3 H, с), 3,84 (3 H, с), 0,14 (9 H, с).
ЖХ/МС: м/z 277 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,30 мин (условия анализа U)
[Пример 5]
Соединение AA2
Метиловый эфир 2-(1,1-диметил-3-триметилсиланилпроп-2-инил)-4-метокси-бензойной кислоты
К толуольному (4 мл) раствору метилового эфира 4-метокси-2-(3-триметилсиланил-проп-2-инил)-бензойной кислоты (Соединение AA1, 273 мг, 0,988 ммоль) добавляли бис(триметилсилил)амид натрия (2,1 мл, 1,9 М раствор, 4 экв.) и йодметан (308 мкл, 5 экв.) при -78°C. Температуре реакции давали повыситься до комнатной температуры, затем смесь перемешивали в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (желтое маслянистое вещество, 226 мг, 75%).
1H-ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ: 7,45 (1,0 H, д, J=8,4 Гц), 7,09 (1,1 H, д, J=2,6 Гц), 6,75 (1 H, м), 3,84 (3 H, с), 3,82 (3 H, с), 1,70 (6 H, с), 0,14 (9 H, с).
ЖХ/МС: м/z 305 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,38 мин (условия анализа U)
[Пример 6]
Соединение AA3
Метиловый эфир2-(1,1-диметилпроп-2-инил)-4-метокси-бензойной кислоты
К ТГФ (18 мл) раствору метилового эфира 2-(1,1-диметил-3-триметилсиланилпроп-2-инил)-4-метокси-бензойной кислоты (Соединение AA2, 912 мг, 3 ммоль) добавляли тетрабутиламмонийфторид (2,061 г, 2,6 экв.) и затем перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (желтое маслянистое вещество, 524 мг, 75%).
1H-ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ: 7,44 (1 H, д, J=8,4 Гц), 7,05 (1 H, д, J=2,3 Гц), 6,76 (1 H, дд, J=8,4, 2,3 Гц, 3,84 (3 H, с), 3,82 (3 H, с), 1,73 (6 H, с)
ЖХ/МС: м/z 223 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,55 мин (условия анализа U)
[Пример 7]
Соединение AA4
Метиловый эфир 2-[1-(6-циано-1-метансульфонил-1H-индол-2-ил)-1-метилэтил]-4-метокси-бензойной кислоты
К DMF (2 мл) раствору метилового эфира 2-(1,1-диметилпроп-2-инил)-4-метокси-бензойной кислоты (Соединение AA3, 134 мг, 0,577 ммоль) и N-(2-бром-5-цианофенил)метансульфонамида (Соединение AA5, 167 мг, 1,05 экв.) добавляли йодид меди (9 мг, 0,08 экв.) и TEA (129 мкл, 1,6 экв.), дегазировали и продували газообразным азотом, добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (20 мг, 0,05 экв.) и затем дегазировали и снова продували газообразным азотом. После перемешивания в течение 2 часов при 90°C, к реакционному раствору добавляли воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 152 мг, 62%).
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,19 (1 H, дд, J=0,6, 0,6 Гц 7,84 (1 H, дд, J=8,0, 0,6 Гц), 7,67 (1 H, дд, J=8,0, 1,3 Гц), 7,13 (1 H, д, J=8,4 Гц), 6,99 (1 H, с), 6,96 (1 H, ушир. с), 6,85 (1 H, дд, J=8,4, 2,5 Гц), 3,78 (3 H, с), 3,12 (3 H, с), 3,09 (3 H, ушир. с), 1,89 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 427 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,77 мин (условия анализа U)
[Пример 8]
Соединение AA5
N-(2-Бром-5-цианофенил)метансульфонамид
К смеси 3-амино-4-бром-бензонитрила (1,98 г, 10 ммоль), TEA (5,06 г, 50 ммоль) и метиленхлорида (50 мл) добавляли мезилхлорид (2,71 мл, 35 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и к остаткам, полученным после концентрирования при пониженном давлении, добавляли тетрагидрофуран (100 мл), воду (400 мкл) и гидрид натрия (540 мг, 15,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (200 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,48 г, 90%).
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,82 (1 H, с), 7,87 (1 H, д, J=4 Гц), 7,75 (1 H, д, J=8 Гц), 7,70 (1 H, дд, J=8 Гц, 4 Гц), 3,14 (3 H, с).
ВЭЖХ время удерживания: 1,63 мин (условия анализа U)
[Пример 9]
Соединение AA6
2-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-1H-индол-6-карбонитрил
К N-(2-бром-5-цианофенил)метансульфонамиду (Соединение AA5, 230 мг, 1 ммоль), 3-метил-2-бутин-3-олу (0,15 мл, 1,5 ммоль), X-Phos (72 мг, 15% моль), PdCl2(CH3CN)2 (13 мг, 5% моль) и карбонату цезия (390 мг, 2 ммоль) добавляли DMA (2 мл) и смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду и 5 н раствор хлористоводородной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 75%).
1H-ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ: 8,76 (1 H, с), 7,68 (1 H, с), 7,60 (1 H, д, J=8 Гц), 7,32 (1 H, дд, J=8 Гц, 4 Гц), 6,37 (1 H, м), 1,93 (1 H, с), 1,70 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 201 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,12 мин (условия анализа U)
[Пример 10]
Соединение A5-1
3-Бром-8-гидрокси-6,6-диметил-5,6-дигидробензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A6, синтезировали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A4.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,30 (1 H, с), 10,21 (1 H, с), 8,06-8,11 (1 H, м), 8,01-8,05 (1 H, м), 7,62-7,66 (1 H, м), 7,32-7,37 (1 H, м), 7,08-7,12 (1 H, м), 6,84-6,90 (1 H, м), 1,69 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 356, 358 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,30 мин (условия анализа U)
[Пример 11]
Соединение A5-2
8-Метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
(Способ 1) 3-Бром-8-метокси-6,6-диметил-5,6-дигидробензо[b]карбазол-11-он (Соединение A4, 10,45 г, 28,2 ммоль) и цианид меди(I) (5,0 г, 50,2 ммоль) растворяли в NMP (100 мл) с последующим перемешиванием при 170°C в течение 17 часов. Реакционную смесь суспендировали в этилацетате (500 мл) и дистиллированной воде (200 мл). Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования через Целит и промывали два раза этилацетатом (300 мл×2). Органический слой промывали один раз водным раствором динатрий EDTA (200 мл) и два раза насыщенным солевым раствором (200 мл), в указанном порядке, и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением продукта, который суспендировали и промывали небольшим количеством CPME с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (6,58 г, 73%).
(Способ 2) К ТГФ (5,6 мл) раствору метилового эфира 2-[1-(6-циано-1-метансульфонил-1H-индол-2-ил)-1-метилэтил]-4-метокси-бензойной кислоты (Соединение AA4, 138 мг, 0,324 ммоль) добавляли тетрабутиламмонийфторид (514 мг, 6 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем к смеси добавляли 2 M водный раствор гидроксида натрия (5,6 мл), затем смесь перемешивали в течение 4 часов, добавляли 1 M HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, растворяли в этилацетате (10 мл) и добавляли раствор 4 M HCl и этилацетата (10 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Остатки, полученные после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (89,2 мг, 62%).
(Способ 3) К нитробензолу (5 мл) и хлориду алюминия (400 мг, 3 ммоль) добавляли 4-метоксибензоилхлорид (400 мг, 2,3 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре добавляли 2-(1-гидрокси-1-метил-этил)-1H-индол-6-карбонитрил (Соединение AA6, 200 мг, 1 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду, затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (127 мг, 40%).
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 1,71 (6 H, с), 3,89 (3 H, с), 7,07-7,09 (1 H, м), 7,34 (1 H, с), 7,58-7,60 (1 H, м), 7,99 (1 H, с), 8,14-8,16 (1 H, м), 8,30-8,32 (1 H, м), 12,32 (1 H, ушир. с).
ЖХ/МС: м/z 317 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,56 мин (условия анализа U)
[Пример 12]
Соединение A6
8-Гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
8-Метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение A5-2, 6,58 г, 20,8 ммоль) растворяли в пиридине - соли хлористоводородной кислоты (25,0 г) и перемешивали при 170°C в течение 13 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (400 мл) и дистиллированной водой (400 мл) и водный слой экстрагировали снова этилацетатом (400 мл). Объединенный органический слой промывали два раза дистиллированной водой (100 мл) и один раз насыщенным солевым раствором (100 мл), в указанном порядке, и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением продукта, который суспендировали и промывали небольшим количеством CPME с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (5,91 г, 93%).
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 1,73 (6 H, с), 6,87-6,90 (1 H, м), 7,11 (1 H, с), 7,57-7,59 (1 H, м), 7,97 (1 H, с), 8,04-8,06 (1H, м), 8,29-8,31 (1 H, м), 10,27 (1 H, с), 12,66 (1 H, ушир. с).
ЖХ/МС: м/z 303 [М+H]+
[Пример 13]
Соединение A7-1
трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
8-Гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение A6, 30 мг, 0,099 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл), добавляли трет-бутиловый эфир 4-гидрокси-пиперидин-1-карбоновой кислоты (40 мг, 2 экв.), трифенилфосфин (52 мг, 2 экв.) и диизопропилазодикарбоксилат (43 мкл, 2 экв.), в указанном порядке, и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор выливали в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 76%).
1H-ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ: 9,44 (1 H, с), 8,77 (1 H, д, J=7,8 Гц), 8,62 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,00 (1 H, с), 7,81 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,34 (1 H, с), 7,26 (1 H, д, J=7,8 Гц), 4,85-4,93 (1 H, м), 3,96-4,04 (2 H, м), 3,60-3,70 (2 H, м), 2,19-2,32 (2 H, м), 1,89-2,15 (8 H, м), 1,74 (9 H, с).
ЖХ/МС: м/z 430 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,09 мин (условия анализа W)
[Пример 14]
Соединение A7-2
6,6-Диметил-11-оксо-8-[2-(2-оксо-имидазолидин-1-ил)этокси]-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 1-(2-гидрокси-этил)имидазолидин-2-она.
ЖХ/МС: m/z 415 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,96 мин (условия анализа W)
[Пример 15]
Соединение A7-3
трет-Бутиловый эфир [2-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)этил]карбаминовой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и трет-бутилового эфира (2-гидрокси-этил)карбаминовой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 346 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,40 мин (условия анализа W)
[Пример 16]
Соединение A7-4
6,6-Диметил-8-(2-метилсульфанил-этокси)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 2-метилтиоэтанола.
ЖХ/МС: m/z 451 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,23 мин (условия анализа W)
[Пример 17]
Соединение A7-5
6,6-Диметил-8-(2-метилсульфанил-этокси)-5-(2-метилсульфанил-этил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения A7-4.
ЖХ/МС: m/z 377 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,75 мин (условия анализа W)
[Пример 18]
Соединение A7-6
6,6-Диметил-11-оксо-8-(тетрагидро-пиран-4-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и тетрагидропиран-4-ола.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,72 (1 H, ушир.с), 8,32 (1 H, д, 8,5 Гц), 8,15 (1 H, д, 8,5 Гц), 8,01 (1 H, с), 7,61 (1 H, д, 8, 5 Гц), 7,38 (1 H, с), 7,15 (1 H, д, 8,5 Гц), 4,86-4,81 (1 H, м), 3,93-3,88 (2 H, м), 3,58-3,52 (2 H, м), 2,06-2,00 (2 H, м), 1,85 (6 H, с), 1,69-1,60 (2 H, м).
ЖХ/МС: м/z 387 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,47 мин (условия анализа W)
[Пример 19]
Соединение A7-7
6,6-Диметил-11-оксо-8-(пиридин-4-илметокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и пиридин-4-ил-метанола.
ЖХ/МС: m/z 394 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,56 мин (условия анализа W)
[Пример 20]
Соединение A7-8
8-(2-Метоксиэтокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 2-метоксиэтанола.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 11,69 (1 H, ушир. с), 8,27 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,10 (1 H, д, 8,5 Гц), 7,95 (1 H, с), 7,55 (1 H, д, 7,9 Гц), 7,32 (1 H, д, 2,4 Гц), 7,05 (1 H, д, 8,5 Гц), 4,22 (2 H, т, 4,3 Гц), 3,67 (2 H, т, 4,3 Гц), 1,72 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 361 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,38 мин (условия анализа W)
[Пример 21]
Соединение A7-9
8-[2-(2-Метоксиэтокси)этокси]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 2-(2-метоксиэтокси)этанола.
ЖХ/МС: m/z 405 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,32 мин (условия анализа W)
[Пример 22]
Соединение A7-10
6,6-Диметил-8-(3-метилоксетан-3-илметокси)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 3-хлорметил-3-метилоксетана.
ЖХ/МС: m/z 387 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,23 мин (условия анализа S)
[Пример 23]
Соединение A7-11-1
трет-Бутиловый эфир [2-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)этил]этил-карбаминовой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и трет-бутилового эфира этил-(2-гидрокси-этил)карбаминовой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 474 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,93 мин (условия анализа U)
[Пример 24]
Соединение A7-11-2
8-(2-Этиламиноэтокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-11-1.
ЖХ/МС: m/z 374 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,35 мин (условия анализа U)
[Пример 25]
Соединение A7-12
8-(2-Гидроксиэтокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 2-бромэтанола.
ЖХ/МС: m/z 437 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,93 мин (условия анализа U)
[Пример 26]
Соединение A7-13-1
6,6-Диметил-11-оксо-8-(2-фенил-[1,3]диоксан-5-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 2-фенил-[1,3]диоксан-5-ола.
ЖХ/МС: m/z 465 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,10 мин (условия анализа W)
[Пример 27]
Соединение A7-13-2
8-(2-Гидрокси-1-гидроксиметилэтокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
Безводный трихлорид железа (56 мг, 5 экв.) добавляли к суспензии 6,6-диметил-11-оксо-8-(2-фенил-[1,3]диоксан-5-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (Соединение A7-13-1, 13 мг, 0,028 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор добавляли в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 46%).
ЖХ/МС: m/z 377 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,70 мин (условия анализа W)
[Пример 28]
Соединение A7-14-1
8-((S)-2,2-Диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и (R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 417 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,47 мин (условия анализа Y)
[Пример 29]
Соединение A7-14-2
8-((R)-2,3-Дигидрокси-пропокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
К раствору 8-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (Соединение A14-1, 30 мг, 0,07 ммоль) в ТГФ и воде (4:1, 1 мл) добавляли камфорсульфоновую кислоту (36 мг, 0,14 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 38 часов смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 28 мг, 72%).
1H-ЯМР(300 МГц, DMSO-d6) δ: 12,7 (с, 1 H), 8,31 (д, 1 H, J=8,01 Гц), 8,15 (д, 1H, J=8,77 Гц), 8,00 (с, 1 H), 7,60 (д, 1 H, J=8,01 Гц), 7,12 (с, 1 H), 7,09 (д, 1 H, J=8,77 Гц), 4,46 (м, 1 H), 4,15 (м, 3 H), 3,78 (м, 1 H), 1,76 (с, 6 H), 1,38 (с, 3 H), 1,32 (с, 3 H).
ЖХ/МС: м/z 377 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,80 мин (условия анализа U)
[Пример 30]
Соединение A7-14-3
8-((S)-2,2-Диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-5,6,6-триметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-4, получали указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта, исходя из Соединения A7-14-1.
[Пример 31]
Соединение A7-14-4
8-((R)-2,3-Дигидрокси-пропокси)-5,6,6-триметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-14-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-14-3 (303 мг, 98%).
ЖХ/МС: m/z 484 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,08 мин (условия анализа D)
[Пример 32]
Соединение A7-15-1
8-[(4R,5S)-5-(Трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и [(4R,5R)-5-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил]метанола.
ЖХ/МС: m/z 516 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,97 мин (условия анализа Y)
[Пример 33]
Соединение A7-15-2
6,6-Диметил-11-оксо-8-((2R,3R)-2,3,4-тригидрокси-бутокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-14-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-15-1.
ЖХ/МС: m/z 407 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,73 мин (условия анализа U)
[Пример 34]
Соединение A7-16
6,6-Диметил-8-(1-метил-пиперидин-4-илокси)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 1-метилпиперидин-4-ола.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,75 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, J=7,9 Гц), 8,14 (1 H, д, J=9, 8 Гц), 8,00 (1 H, с), 7,60 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,34 (1 H, с), 7,11 (1 H, д, J=9,1 Гц), 4,62 (1 H, м), 2,64 (2 H, м), 2,23 (2 H, м), 2,21 (с, 3 H), 1,99 (2 H, м), 1,77 (с, 6 H), 1,73 (2 H, м).
ЖХ/МС: м/z 400 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,42 мин (условия анализа S)
[Пример 35]
Соединение A7-17
8-(2-Диэтиламино-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
8-Гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение A6, 25 мг, 0,083 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (1 мл), добавляли 2-хлорэтилдиэтиламин (16 мг, 1,1 экв.) и карбонат цезия (54 мг, 2 экв.), в указанном порядке, и перемешивали при 100°C в течение 4 часов. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на аминосиликагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 32%).
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,32 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,15 (1 H, д, J=8,7 Гц), 8,01 (1 H, с), 7,61 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,35 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,09 (1 H, дд, J=8,7, 1,8 Гц), 4,19 (2 H, т, J=5,9 Гц), 2,83 (2 H, т, J=5,9 Гц), 2,58 (4 H, кв., J=7,0 Гц), 1,78 (6 H, с), 1,00 (6 H, т, J=7,0 Гц).
ЖХ/МС: м/z 402 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,52 мин (условия анализа W)
[Пример 36]
Соединение A7-18
N-[2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)этил]ацетамид
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 2-хлорэтилацетамида.
ЖХ/МС: m/z 388 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,91 мин (условия анализа W)
[Пример 37]
Соединение A7-19
Этиловый эфир [2-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)этил]карбаминовой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и этил-2-хлорэтилкарбамата.
ЖХ/МС: m/z 418 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,35 мин (условия анализа W)
[Пример 38]
Соединение A7-20
[2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)этил]мочевина
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 2-хлорэтилмочевины.
ЖХ/МС: m/z 399 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,80 мин (условия анализа W)
[Пример 39]
Соединение A7-21
6,6-Диметил-8-(оксетан-3-илокси)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и оксетан-3-илового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 359 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,00 мин (условия анализа S)
[Пример 40]
Соединение A7-22
6,6-Диметил-11-оксо-8-(пиримидин-2-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 2-бромпиримидина.
ЖХ/МС: m/z 381 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,00 мин (условия анализа S)
[Пример 41]
Соединение A7-23
(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)этилацетатный сложный эфир
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и этилового эфира 3-хлор-пропионовой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 389 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,37 мин (условия анализа U)
[Пример 42]
Соединение A7-24
8-(2-Бром-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 2-бромэтанола.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,75 (1 H, ушир. с), 8,32 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,17 (1 H, д, J=8,6 Гц), 8,01 (1 H, с), 7,61 (1 H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,40 (1 H, д, J=2,2 Гц), 7,12 (1 H, дд, J=8,6, 2,2 Гц), 4,50 (2 H, т, J=5,3 Гц), 3,88 (2 H, т, J=5,3 Гц), 1,77 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 409, 411 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,48 мин (условия анализа S)
[Пример 43]
Соединение A7-25
6,6-Диметил-11-оксо-8-(пиперидин-4-илметокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил, соль хлористоводородной кислоты
В атмосфере азота к 3-циано-8-гидрокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-ону (Соединение A6, 85 мг, 0,28 ммоль) и трифенилфосфину (150 мг, 2 экв.) добавляли ТГФ (2 мл) и затем добавляли по каплям трет-бутиловый эфир 4-гидроксиметил-пиперидин-1-карбоновой кислоты (120 мг, 2 экв.) и 2,19 н раствор диэтилазодикарбоновой кислоты (0,26 мл, 2 экв.) в толуоле. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов в атмосфере азота. Остатки, полученные после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/дихлорметан) с получением трет-бутилового эфира 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илоксиметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (белый порошок, 120 мг).
К полученному соединению добавляли раствор 4 н хлористоводородной кислоты и диоксана при охлаждении. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов растворитель удаляли под потоком азота. Затем остатки промывали диэтиловым эфиром и затем подвергали азеотропной перегонке с толуолом, с последующей сушкой в условиях вакуума и фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (79 мг).
ЖХ/МС: m/z 399 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,22 мин (условия анализа C)
[Пример 44]
Соединение A8-1
6,6-Диметил-11-оксо-8-(пиперидин-4-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
ТГФ (0,5 мл) и TFA (0,5 мл) добавляли к трет-бутиловому эфиру 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (Соединение A7-1, 35 мг, 0,072 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре вплоть до исчезновения Соединения A7-1. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали обессоливанию с использованием анионообменника PL StratoSpheres (trademark) PL-HCO3 MP с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 76%).
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,38 (1 H, д, J=7,9 Гц), 8,24 (1 H, д, J=8,5 Гц), 7,85 (1 H, с), 7,53 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,27 (1 H, с), 7,09 (1 H, д, J=8,5 Гц), 4,67-4,76 (1 H, м), 3,07-3,20 (2 H, м), 2,77-2,87 (2 H, м), 2,03-2,15 (2 H, м), 1,80 (6 H, с), 1,69-1,77 (2 H, м).
ЖХ/МС: м/z 386 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,51 мин (условия анализа W)
[Пример 45]
Соединение A8-2
8-(2-Амино-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-3.
ЖХ/МС: m/z 346 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,40 мин (условия анализа W)
[Пример 46]
Соединение A8-3
8-(2-Метансульфонил-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-8, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-5.
ЖХ/МС: m/z 409 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,13 мин (условия анализа W)
[Пример 47]
Соединение A8-4
8-(2-Метансульфинил-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения A8-3.
ЖХ/МС: m/z 393 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,87 мин (условия анализа W)
[Пример 48]
Соединение A8-5
5,6,6-Триметил-11-оксо-8-(тетрагидро-пиран-4-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A10-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-6.
ЖХ/МС: m/z 401 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,72 мин (условия анализа S)
[Пример 49]
Соединение A8-6-1
2-Бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
8-Метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение A5-2, 50 мг, 0,158 ммоль) растворяли в CH3CN (1 мл), добавляли NBS (56 мг, 2 экв.) и перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционный раствор добавляли в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и к остаткам, полученным после концентрирования при пониженном давлении, добавляли MeOH и твердое вещество, оставшееся после растворения, фильтровали с получением целевого соединения (желтый порошок, 20 мг, 38%).
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,92 (1 H, с), 8,50 (1 H, с), 8,16 (1 H, д, J=8,5 Гц), 8,14 (1 H, с), 7,36 (1 H, д, J=2,4 Гц), 7,11 (1 H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 3,92 (3H, с), 1,78 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 395, 397 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,57 мин (условия анализа S)
[Пример 50]
Соединение A8-6-2
2-Бром-8-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A6, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A8-6-1.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,46 (1 H, с), 8,10 (1 H, с), 8,05 (1 H, д, J=8,6 Гц), 7,13 (1 H, д, J=2,1 Гц), 6,89 (1 H, дд, J=8,5, 2,1 Гц), 1,71 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 381, 383 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,10 мин (условия анализа S)
[Пример 51]
Соединение A8-6-3
2-Бром-8-(2-диэтиламино-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A8-6-2.
1H-ЯМР(400 МГц, CD3OD) δ: 8,53 (1 H, д, J=0,5 Гц), 8,20 (1 H, д, J=8,7 Гц), 7,88 (1 H, д, J=0,5 Гц), 7,28 (1 H, д, J=2,3 Гц), 7,05 (1 H, дд, J=8,9, 2,5 Гц), 4,24 (2 H, т, J=5,7 Гц), 2,96 (2 H, т, J=5,7 Гц), 2,70 (4 H, кв., J=7,1 Гц), 1,79 (6 H, с), 1,12 (6 H, т, J=7,2 Гц).
ЖХ/МС: м/z 480, 482 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,73 мин (условия анализа S)
[Пример 52]
Соединение A8-7
(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)уксусная кислота
(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)этилацетатный сложный эфир (Соединение A7-23, 180 мг, 0,464 ммоль) и гидроксид калия (130 мг, 2,32 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и воде (1,8 мл) и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали дихлорметаном. Водный слой доводили до кислотного уровня с использованием 1 н раствора хлористоводородной кислоты, и осажденное твердое вещество фильтровали и промывали несколько раз водой с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 130 мг, 78%).
1H-ЯМР(300 МГц, DMSO) δ м.д. 13,09 (с, 1 H), 8,31 (д, 1 H, J=8,1 Гц), 8,11 (д, 1 H, J=8,4 Гц), 8,01 (с, 1 H), 7,58 (д, 1 H, J=7,8 Гц), 7,25 (д, 1 H, J=2,1 Гц), 6,97 (д, 1 H, J=8,4 Гц), 4,51 (с, 2 H), 1,73 (с, 6 H).
ЖХ/МС: м/z 361 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,97 мин (условия анализа U)
[Пример 53]
Соединение A8-8
6,6-Диметил-8-(2-морфолин-4-ил-этокси)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-24 и морфолина.
1H-ЯМР(500 МГц, CD3OD+CDCl3) δ м.д. 8,4 (д, 1 H, J=8,2 Гц), 8,3 (д, 1 H, J=8,7 Гц), 7,8 (с, 1 H), 7,5 (дд, 1 H, J=1,1 Гц, J=8,2 Гц), 7,2 (д, 1 H, J=2,3 Гц), 7,0 (дд, 1 H, J=2,2 Гц, J=8,7 Гц), 4,2 (т, 2 H, J=5,3 Гц), 3,7 (т, 4 H, J=4,5 Гц), 2,9 (т, 2 H, J=5,3 Гц), 2,6 (т, 4 H, J=4,5 Гц), 1,8 (с, 6 H).
ЖХ/МС: м/z 416 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,40 мин (условия анализа U)
[Пример 54]
Соединение A8-9
8-[2-(1,1-Диоксотиоморфолино)этокси]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-24 и тиоморфолин-1,1-диоксида.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,72 (1 H, с), 8,31 (1 H, д, 8,5 Гц), 8,15 (1 H, д, 8,5 Гц), 8,00 (1 H, с), 7,60 (1 H, д, 8,5 Гц), 7,36 (1 H, д, 1,8 Гц), 7,10 (1 H, дд, 1,8, 8,5), 4,25 (2 H, т, 5,5 Гц), 3,06-3,33 (8 H, м), 2,97 (2 H, т, 5,5), 1,77 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 464 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,70 мин (условия анализа W)
[Пример 55]
Соединение A8-10
8-(2-Трет-бутиламино-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-24 и трет-бутиламина.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,71 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,15 (1 H, д, 9,1 Гц), 8,07 (1 д, 1,8 Гц), 7,60 (1 H, дд, 1,8, 7,9 Гц), 7,35 (1 H, д, 2,4 Гц), 7,09 (1 H, дд, 2,4, 9,1 Гц), 4,16 (2 H, т, 6,1 Гц), 2,91 (2 H, т, 6,1 Гц), 1,77 (6 H, с), 1,08 (9 H, с).
ЖХ/МС: м/z 402 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,55 мин (условия анализа W)
[Пример 56]
Соединение A8-11
8-(2-Втор-бутиламино-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-24 и втор-бутиламина.
ЖХ/МС: m/z 402 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,88 мин (условия анализа U)
[Пример 57]
Соединение A8-12
8-[2-(2-Гидрокси-1,1-диметил-этиламино)этокси]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-24 и 2-амино-2-метил-пропан-1-ола.
1H-ЯМР(300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12,65 (ушир. с, 1 H), 8,31 (д, 1 H, J=8,0 Гц), 8,15 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,99 (с, 1 H), 7,59 (д, 1 H, J=8,0 Гц), 7,34 (д, 1 H, J=2,3 Гц), 7,08 (дд, 1H, J=2,2 Гц, J=8,8 Гц), 4,58 (ушир. с, 1 H), 4,16 (т, 2 H, J=5,7 Гц), 3,20 (с, 2 H), 2,88 (т, 2H, J=5,7 Гц), 1,76 (с, 6 H), 0,97 (с, 6 H).
ЖХ/МС: м/z 418 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,47 мин (условия анализа U)
[Пример 58]
Соединение A8-13
8-[2-(4-Этил-пиперазин-1-ил)этокси]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-24 и 1-этил-пиперазина.
ЖХ/МС: m/z 443 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,68 мин (условия анализа U)
[Пример 59]
Соединение A8-14
8-(2-Имидазол-1-ил-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 2-имидазол-1-ил-этанола.
1H-ЯМР(300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12,71 (с, 1 H), 8,31 (д, 1 H, J=8,3 Гц), 8,14 (д, 1 H, J=8,8 Гц), 7,99 (с, 1 H), 7,73 (с, 1 H), 7,60 (д, 1 H, J=8,3 Гц), 7,34 (с, 1 H), 7,29 (с, 1 H), 7,09 (д, 1 H, J=8,8 Гц), 6,91 (с, 1 H), 4,20 (с, 4 H), 1,76 (с, 6 H).
ЖХ/МС: м/z 387 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,77 мин (условия анализа U)
[Пример 60]
Соединение A8-15
8-{2-[Бис-(2-гидрокси-этил)амино]этокси}-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
В соответствии со способом, аналогичным способу для синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-24 и 2-(2-гидрокси-этиламино)этанола.
ЖХ/МС: m/z 434 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,40 мин (условия анализа U)
[Пример 61]
Соединение A8-16
Амид 1-[2-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)этил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-24 и амида пиперидин-4-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 457 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,28 мин (условия анализа S)
[Пример 62]
Соединение A8-17
6,6-Диметил-11-оксо-8-[2-(3-оксо-пиперазин-1-ил)этокси]-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
К DMF раствору (5 мл) 8-(2-бром-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (Соединение A7-24, 30 мг, 0,07 ммоль) добавляли пиперазин-2-он (44,9 мг, 0,35 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,061 мл, 0,35 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при 80°C в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали при помощи препаративной ТСХ (дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 24 мг, 80%).
1H-ЯМР(300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12,71 (с, 1 H), 8,32 (д, 1 H, J=8,4 Гц), 8,15 (д, 1 H, J=8,8 Гц), 8,00 (с, 1 H), 7,75 (с, 1 H), 7,60 (д, 1 H, J=8,4 Гц), 7,37 (д, 1 H, J=2,3 Гц), 7,09 (дд, 1 H, J=2,3 Гц, J=8,8 Гц), 4,27 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,19 (м, 2 H), 3,08(с, 2 H), 2,83 (т, 2 H, J=5,7 Гц), 2,70 (т, 2 H, J=5,7 Гц), 1,8(с, 6 H).
ЖХ/МС: м/z 429 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,29 мин (условия анализа S)
[Пример 63]
Соединение A8-18
[2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)этил]амид морфолин-4-сульфоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения C1-2.
ЖХ/МС: m/z 495 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,00 мин (условия анализа S)
[Пример 64]
Соединение A8-19
[2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)этил]амид4-метил-пиперазин-1-сульфоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения C1-4.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ: 1,77 (6 H, с), 2,16 (3 H, с), 2,34 (4 H, м), 3,08 (4 H, м), 3,35 (2 H, м), 4,19 (2 H, т, 5,34 Гц), 7,09 (1 H, дд, 8,77 Гц, 2,99 Гц), 7,37 (1 H, уш. с, 1,91 Гц), 7,59 (2 H, м), 8,01 (1 H, с), 8,16 (1 H, д, 8,40 Гц), 8,32 (1 H, д, 8,01 Гц), 12,7 (1 H, с).
ЖХ/МС: м/z 501 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,43 мин (условия анализа S)
[Пример 65]
Соединение A8-20
6,6-Диметил-8-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-илметокси)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
6,6-Диметил-11-оксо-8-(пиперидин-4-илметокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил в форме соли хлористоводородной кислоты (Соединение A7-25, 30 мг, 0,075 ммоль) и оксетан-3-он (38 мг, 7 экв.) растворяли в уксусной кислоте (0,2 мл), ТГФ (1 мл) и метаноле (1 мл), добавляли цианоборогидрид натрия (33 мг, 7 экв.) при комнатной температуре и перемешивали в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Раствор сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли в условиях вакуума, и полученные остатки очищали при помощи препаративной ТСХ (хлороформ: 2 н раствор аммиака в метаноле = 9:1) с получением целевого соединения (15 мг).
ЖХ/МС: m/z 456 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,78 мин (условия анализа C)
[Пример 66]
Соединение A8-21
6,6-Диметил-8-[2-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-ил)этокси]-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-25 и Соединения A8-20, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и трет-бутилового эфира 4-(2-гидрокси-этил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (15 мг).
ЖХ/МС: m/z 470 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,85 мин (условия анализа C)
[Пример 67]
Соединение A9-1
N-[2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)этил]метансульфонамид
Соль трифторуксусной кислоты 8-(2-амино-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (Соединение A8-2, 19 мг, 0,044 ммоль) суспендировали в дихлорметане (0,5 мл), добавляли диизопропилэтиламин (0,0157 мл, 2 экв.) и метансульфонилхлорид (0,0034 мл, 1 экв.) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор добавляли в воду и затем экстрагировали дихлорметаном. После промывки насыщенным солевым раствором органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, разделяли при помощи препаративной ТСХ на силикагеле (этилацетат 100%) с получением целевого соединения (5,5 мг, 29%).
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,47 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,32 (1 H, д, J=8,7 Гц), 8,16 (1 H, с), 7,76 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,53-7,46 (2 H, м), 7,26 (1 H, д, J=8,7 Гц), 4,39-4,33 (2 H, м), 3,58-3,51 (2 H, м), 3,12 (3 H, с), 1,93 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 424 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,10 мин (условия анализа W)
[Пример 68]
Соединение A9-2
N-[2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)этил]-2,2,2-трифторацетамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения A9-1.
ЖХ/МС: m/z 442 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,45 мин (условия анализа W)
[Пример 69]
Соединение A9-3-1
8-{2-(Трет-бутилоксикарбониламиносульфонил)амино-этокси}-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
Соль трифторуксусной кислоты 8-(2-амино-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (Соединение A8-2, 20 мг, 0,044 ммоль) растворяли в пиридине (0,5 мл), добавляли N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[4-(диметилазаниумилиден)-1,4-дигидропиридин-1-илсульфонил]азанид (13,5 мг, 1 экв.) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционный раствор добавляли в воду и затем экстрагировали этилацетатом. После промывки насыщенным солевым раствором органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, разделяли при помощи препаративной ТСХ на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (16,1 мг, 68%).
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,74 (1 H, с), 10,94 (1 H, с), 8,33 (1 H, д, J=8,5 Гц), 8,16 (1 H, д, J=9,1 Гц), 8,02 (1 H, с), 7,84 (1 H, ушир. с), 7,62 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,36 (1 H, с), 7,10 (1 H, д, J=7,9 Гц), 4,24-4,18 (2 H, м), 1,78 (6 H, с), 1,32 (9 H, с).
ЖХ/МС: м/z 525 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,48 мин (условия анализа W)
[Пример 70]
Соединение A9-3-2
8-{2-(Метиламиносульфонил)амино-этокси}-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A9-3-1.
ЖХ/МС: m/z 425 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,95 мин (условия анализа W)
[Пример 71]
Соединение A9-4
8-(1-Метансульфонил-пиперидин-4-илокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A8-1 и метансульфонилхлорида.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,72 (1 H, с), 8,30 (1 H, д, J=8,5 Гц), 8,14 (1 H, д, J=8,5 Гц), 8,00 (1 H, с), 7,59 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,38 (1 H, с), 7,13 (1 H, д, J=8,5 Гц), 4,81 (1 H, с), 3,39-3,38 (2 H, м), 3,19-3,13 (2 H, м), 2,93 (3 H, с), 2,11-2,04 (2 H, м), 1,83-1,75 (8 H, м).
ЖХ/МС: м/z 464 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,41 мин (условия анализа U)
[Пример 72]
Соединение A9-5
8-[1-(2-Метокси-этил)пиперидин-4-илокси]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A8-1 и 1-бром-2-метокси-этана.
1H-ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ: 8,48-8,53 (1 H, м), 8,32-8,38 (1 H, м), 7,74-7,77 (1 H, м), 7,50-7,55 (1 H, м), 7,07-7,10 (1 H, м), 6,95-7,00 (1 H, м), 4,43-4,51 (1 H, м), 3,53 (2 H, т, J=5,6 Гц), 3,36 (3 H, с), 2,77-2,87 (2 H, м), 2,62 (2 H, т, J=5,6 Гц), 2,35-2,47 (2 H, м), 2,02-2,12 (2 H, м), 1,78-1,95 (2 H, м), 1,82 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 444 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,00 мин (условия анализа U)
[Пример 73]
Соединение A9-6-2
8-[1-(2-Гидрокси-этил)пиперидин-4-илокси]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A8-1 и (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилана, с последующей обработкой тетрабутиламмонийфторидом.
ЖХ/МС: m/z 430 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,45 мин (условия анализа S)
[Пример 74]
Соединение A9-7
8-[1-(2-Фтор-этил)пиперидин-4-илокси]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A8-1 и 2-фторэтилового эфира метансульфоновой кислоты.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ: 1,67 (2 H, м), 1,76 (6 H, с), 2,01 (2 H, м), 2,37 (2 H, т, 11,0 Гц), 2,61 (1 H, т, 4,20 Гц), 2,70 (1 H, т, 4,58), 2,78 (2 H, м), 4,46 (1 H, т, 4,58 Гц), 4,62 (2 H, т, 5,34 Гц), 7,10 (1 H, дд, 9,16 Гц, 2,29 Гц), 7,34 (1 H, ушир. с, 1,53 Гц), 7,60 (1 H, дд, 8,40 Гц, 1,53 Гц), 7,99 (1 H, с), 8,13 (1 H, д, 8,39 Гц), 8,30 (1H, д, 8,39 Гц), 12,7 (1 H, с).
ЖХ/МС: м/z 432 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,52 мин (условия анализа S)
[Пример 75]
Соединение A9-8
8-(1-Ацетил-пиперидин-4-илокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A8-1 и ацетилхлорида.
ЖХ/МС: m/z 428 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,91 мин (условия анализа S)
[Пример 76]
Соединение A9-9
2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)ацетамид
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 2-бром-ацетамида.
ЖХ/МС: m/z 360 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,83 мин (условия анализа U)
[Пример 77]
Соединение A9-10
2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)-N-метил-ацетамид
(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)уксусную кислоту (Соединение A8-7, 30 мг, 0,0838 ммоль), метиламин в форме соли хлористоводородной кислоты (28,1 мг, 0,417 ммоль), EDC (32 мг, 0,167 ммоль) и HOBT (0,023 мг, 0,167 ммоль) растворяли в DMF (1 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (0,145 мл, 0,833 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов добавляли воду и осуществляли экстрагирование этилацетатом. После промывки насыщенным солевым раствором органический слой сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, растворяли в дихлорметане, добавляли диэтиловый эфир и получали указанное в заголовке соединение в виде осажденного вещества (белое твердое вещество, 19,7 мг, 63%).
1H-ЯМР(300 МГц, DMCO) δ м.д. 12,73 (с, 1 H), 8,33 (д, 1 H, J=8,1 Гц), 8,17 (д, 1 H, J=8,7 Гц), 8,13 (с, 1 H), 8,00 (с, 1 H), 7,62 (д, 1 H, J=8,1 Гц), 7,39 (д, 1 H, J=2,4 Гц), 7,11 (дд, 1 H, J=8,7 Гц, 2,4 Гц), 4,64 (с, 2 H), 3,17 (д, 1 H, J=5,4 Гц), 2,69 (д, 1 H, J=4,5 Гц), 1,76 (с, 6 H).
ЖХ/МС: м/z 374 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,43 мин (условия анализа U)
[Пример 78]
Соединение A9-11
2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)-N-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)ацетамид
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-10, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A8-7 и C-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)метиламина.
ЖХ/МС: m/z 474 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,20 мин (условия анализа U)
[Пример 79]
Соединение A9-12
2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)-N-(2,3-дигидрокси-пропил)ацетамид
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-14-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A9-11.
ЖХ/МС: m/z 434 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,72 мин (условия анализа U)
[Пример 80]
Соединение A9-13
2-[2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)ацетиламино]этиловый эфир 2-метил-акриловой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-10, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A8-7 и 2-амино-этилового эфира 2-метил-акриловой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 472 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,30 мин (условия анализа U)
[Пример 81]
Соединение A9-14
2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)-N-(2-гидрокси-этил)ацетамид
2-[2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)ацетиламино]этиловый эфир 2-метил-акриловой кислоты (Соединение A9-13, 40 мг, 0,085 ммоль) растворяли в смеси растворителей метанола (2 мл) и воды (2 мл), добавляли гидроксид калия (48 мг, 0,85 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После нейтрализации при помощи 1 н раствора хлористоводородной кислоты реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали на аминосиликагеле с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 8,9 мг, 26%).
1H-ЯМР(300 МГц, DMCO) δ м.д. 12,75 (с, 1 H), 8,32 (д, 1 H, J=8,1 Гц), 8,17-8,13 (м, 2 Гц), 7,99 (с, 1 H), 7,60 (д, 1 H, J=8,1 Гц), 7,38 (д, 1 H, J=1,8 Гц), 7,11 (дд, 1 H, J=2,1 Гц, 8,7 Гц), 4,72 (т, 1 H, J=5,7 Гц), 4,65 (с, 1H), 3,48 (дд, 2 H, J=12,0 Гц, 6,0 Гц), 3,26 (дд, 2 H, J=12,0 Гц, 6,0 Гц), 1,76 (с, 6 H).
ЖХ/МС: м/z 404 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,83 мин (условия анализа U)
[Пример 82]
Соединение A9-15-1
трет-Бутиловый эфир 4-[2-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)ацетил]пиперазин-1-карбоновой кислоты
(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)уксусную кислоту (Соединение A8-7, 30 мг, 0,083 ммоль), трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты (31 мг, 2 экв.) и HOBt (30 мг, 3 экв.) растворяли в 0,5 мл DMF, добавляли EDC (48 мг, 3 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученные остатки очищали при помощи препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения (20 мг).
ЖХ/МС: m/z 527, 471, 427[M-H]-
ВЭЖХ время удерживания: 2,77 мин (условия анализа C)
[Пример 83]
Соединение A9-15-2
6,6-Диметил-11-оксо-8-(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил, соль хлористоводородной кислоты
К трет-бутиловому эфиру 4-[2-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)ацетил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (Соединение A9-15-1, 20 мг) добавляли 4 н раствор хлористоводородной кислоты в диоксане (1 мл) и перемешивали на водяной бане при 10°C в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли воду, и осажденные вещества фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, белый порошок).
ЖХ/МС: m/z 429 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,81 мин (условия анализа I)
[Пример 84]
Соединение A9-16
2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)-N-(2-циано-этил)ацетамид
(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)уксусную кислоту (Соединение A8-7, 30 мг, 0,083 ммоль), 3-аминопропионитрил (12 мг, 2 экв.) и HOBt (30 мг, 3 экв.) растворяли в 0,5 мл DMF, добавляли EDC (48 мг, 3 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученные остатки очищали при помощи препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения (23 мг).
ЖХ/МС: m/z 411 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,27 мин (условия анализа C)
[Пример 85]
Соединение A9-17
2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)-N-(2-циано-этил)-N-метил-ацетамид
(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)уксусную кислоту (Соединение A8-7, 30 мг, 0,083 ммоль), N-метил-3-аминопропионитрил (14 мг, 2 экв.) и HOBt (30 мг, 3 экв.) растворяли в 0,5 мл DMF, добавляли EDC (48 мг, 3 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученные остатки очищали при помощи препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения (7 мг).
ЖХ/МС: m/z 411 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,33 мин (условия анализа C)
[Пример 86]
Соединение A10
8-(Трет-бутил-диметил-силанилокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
DMF раствор 8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (Соединение A6, 100 мг, 0,331 ммоль), имидазола (67,5 мг, 3 экв.) и трет-бутилхлордиметилсилана (92,4 мг, 1,5 экв.) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующим экстрагированием трет-бутилметиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением целевого соединения (белое твердое вещество, 170 мг, 100%).
ЖХ/МС: m/z 417 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,38 мин (условия анализа S)
[Пример 87]
Соединение A10-1
8-Метокси-5,6,6-триметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
К ТГФ раствору трифенилфосфина (260 мг, 3 экв.) добавляли диизопропиловый эфир азодикарбоновой кислоты (0,195 мл, 3 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли 8-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение A10, 138 мг, 0,331 ммоль) и метанол (1 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор очищали при помощи ВЭЖХ с получением целевого соединения (44,8 мг, 41%).
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,44 (1 H, д, J=8,1 Гц), 8,33 (1 H, с), 8,14 (1 H, д, J=8,7 Гц), 7,66 (1 H, дд, J=8,2, 1,1 Гц), 7,39 (1 H, д, J=2,3 Гц), 7,09 (1 H, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 4,17 (3 H, с), 3,92 (3 H, с), 1,88 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 331 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,35 мин (условия анализа S)
[Пример 88]
Соединение A10-2
8-(1-Метансульфонил-пиперидин-4-илокси)-5,6,6-триметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-4, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A9-4.
ЖХ/МС: m/z 478 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,68 мин (условия анализа U)
[Пример 89]
Соединение B1
3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
8-Гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение A6, 550 мг, 0,189 ммоль) растворяли в пиридине (18 мл), добавляли безводную трифторметансульфоновую кислоту (0,758 мл, 3 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор добавляли в воду и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением целевого соединения (белый порошок, 641 мг, 81%).
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,89 (1 H, ушир. с), 8,36 (1 H, д, J=8,8 Гц), 8,31 (1 H, дд, J=8,1, 0,7 Гц), 8,11 (1 H, д, J=2,3 Гц), 8,04 (1 H, дд, J=1,5, 0,7 Гц), 7,65-7,60 (2 H, м), 1,76 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 435 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,10 мин (условия анализа U)
[Пример 90]
Соединение B2-1
8-(4-Изопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (Соединение B1, 40 мг, 0,0921 ммоль) растворяли в NMP (1 мл) и добавляли 1-изопропилпиперазин (236 мг, 20 экв.). Смесь перемешивали при 120°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры осуществляли очистку при помощи ВЭЖХ с получением целевого соединения (белый порошок, 12,8 мг, 34%).
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,30 (1 H, д, 8,1 Гц), 8,03 (1 H, д, 8,6 Гц), 7,98 (1 H, с), 7,56 (1 H, д, 8,6 Гц), 7,21 (1 H, с), 7,04 (1 H, д, 9,1 Гц), 3,40-3,37 (4 H, м), 2,73-2,65 (1 H, м), 2,61-2,58 (4 H, м), 1,75 (6 H, с), 1,02 (6 H, д, 6,6 Гц).
ЖХ/МС: м/z 413 [М+H]+
[Пример 91]
Соединение B2-2
8-[4-(2-Гидрокси-этил)пиперазин-1-ил]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и N-(2-гидроксиэтил)пиперазина.
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,30 (1 H, д, 8,1 Гц), 8,03 (1 H, д, 8,7 Гц), 7,99 (1 H, с), 7,58 (1 H, д, 7,9 Гц), 7,21 (1 H, с), 7,04 (1 H, д, 8,7 Гц), 4,50-4,46 (1 H, ушир. м), 3,59-3,53 (2 H, м), 3,39-3,35 (4 H, м), 2,59-2,56 (4 H, м), 2,45 (2 H, т, 6,1 Гц), 1,76 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 415 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,27 мин (условия анализа S)
[Пример 92]
Соединение B2-3
6,6-Диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и морфолина.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,62 (1 H, ушир. с), 8,29 (1 H, д, 8,2 Гц), 8,04 (1 H, д, 9,0 Гц), 7,96 (1 H, с), 7,56 (1 H, д, 8,2 Гц), 7,22 (1 H, с), 7,04 (1 H, д, 9,0 Гц), 3,77-3,75 (4 H, м), 3,35-3,30 (4 H, м), 1,74 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 372 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,45 мин (условия анализа U)
[Пример 93]
Соединение B2-4
6,6-Диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и 4-пирролидин-1-ил-пиперидина.
1H-ЯМР(270 МГц, ДМСО-д6) δ: 8,30 (1 H, д, 8,1 Гц), 8,01 (1 H, д, 8,7 Гц), 7,97 (1 H, с), 7,56 (1 H, д, 8,6 Гц), 7,20 (1 H, с), 3,94-3,90 (2 H, м), 3,30-3,28 (4 H, м), 2,95 (2 H, т, 11,8 Гц), 2,24-2,20 (1 H, м), 1,95-1,91 (2 H, м), 1,75 (6 H, с), 1,70-1,66 (4 H, м), 1,54-1,52 (2 H, м).
ЖХ/МС: м/z 439 [М+H]+
[Пример 94]
Соединение B2-5-1
трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 471 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,67 мин (условия анализа S)
[Пример 95]
Соединение B2-5-2
6,6-Диметил-11-оксо-8-пиперазин-1-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-5-1.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,32 (1 H, д, 8,5 Гц), 8,03 (1 H, д, 9,1 Гц), 7,99 (1 H, с), 7,59 (1 H, дд, 8,2, 1,5 Гц), 7,20 (1 H, д, 2,4 Гц), 7,04 (1 H, дд, 8,8, 2,1 Гц), 3,32-3,30 (4 H, м), 2,88-2,87 (4 H, м), 1,77 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 371 [М+H]+
[Пример 96]
Соединение B2-6
6,6-Диметил-11-оксо-8-пиперидин-1-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и пиперидина.
ЖХ/МС: m/z 370 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,40 мин (условия анализа U)
[Пример 97]
Соединение B2-7-1
8-(4-Гидрокси-пиперидин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и пиперидин-4-ола.
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,30 (1 H, д, 8,1 Гц), 8,01 (1 H, д, 8,7 Гц), 7,97 (1 H, с), 7,56 (1 H, д, 7,7 Гц), 7,19 (1 H, с), 7,04 (1 H, д, 10,6 Гц), 4,76-4,71 (1 H, ушир. м), 3,81-3,75 (3 H, м), 3,08 (2 H, т, 10,2 Гц), 1,86-1,82 (2 H, м), 1,75 (6 H, с), 1,49-1,42 (2 H, м).
ЖХ/МС: м/z 386 [М+H]+
[Пример 98]
Соединение B2-7-2
6,6-Диметил-11-оксо-8-(4-оксо-пиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
8-(4-Гидрокси-пиперидин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение B2-7-1, 210 мг, 0,545 ммоль) растворяли в смеси растворителей DCM (2 мл) и DMF (0,6 мл), добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензойодоксол-3(1H)-он (300 мг, 1,3 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли 0,25 моль/л водного раствора тиосульфата натрия, насыщенный раствор бикарбоната натрия и CPME с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали, и фильтрат подвергали разделению жидкостей. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением целевого соединения (желтовато-белый порошок, 109 мг, 52%).
ЖХ/МС: m/z 384 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,17 мин (условия анализа U)
[Пример 99]
Соединение B2-8
8-(4-Метансульфонил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и 1-метансульфонилпиперазина.
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,66 (1 H, ушир. с), 8,31 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,06 (1 H, д, J=8,7 Гц), 7,99 (1 H, с), 7,59 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,30 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,09 (1 H, дд, J=8,7, 1,8 Гц), 3,53 (4 H, т, J=4,8 Гц), 3,27 (4 H, т, J=4,8 Гц), 2,94 (3 H, с), 1,77 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 449 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,98 мин (условия анализа S)
[Пример 100]
Соединение B2-9
8-(3-Метансульфонил-пирролидин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и 3-метансульфонилпирролидина.
ЖХ/МС: m/z 434 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,83 мин (условия анализа S)
[Пример 101]
Соединение B2-10
8-(1,1-Диоксотиоморфолино)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (Соединение B1, 30 мг, 0,069 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1 мл), добавляли тиоморфолин 1,1-диоксид (19 мг, 2 экв.), Pd2(dba)3 (6,3 мг, 0,1 экв.), BINAP (8,6 мг, 0,2 экв.) и K3PO4 (29 мг, 2 экв.) и перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционный раствор добавляли в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением целевого соединения (белый порошок, 2,1 мг, 7%).
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,29 (1 H, д, J=8,6 Гц), 8,07 (1 H, д, J=8,9 Гц), 8,00 (1 H, с), 7,55 (1 H, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 7,34 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,15 (1 H, дд, J=9,1, 2,7 Гц), 4,01 (4 H, с), 3,16 (4 H, с), 1,77 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 420 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,80 мин (условия анализа S)
[Пример 102]
Соединение B2-11
8-(4-Циклопентил-2-оксо-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-10, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и 4-циклопентилпиперазин-2-она.
ЖХ/МС: m/z 453 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,30 мин (условия анализа S)
[Пример 103]
Соединение B2-12
6,6-Диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и 4-пиперидин-4-илморфолина.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,73 (1 H, с), 8,27-8,31 (1 H, м), 7,98-8,02 (1 H, м), 7,95-7,97 (1 H, м), 7,53-7,58 (1 H, м), 7,17-7,21 (1 H, м), 6,99-7,05 (1 H, м), 3,97-4,05 (2 H, м), 3,53-3,59 (4 H, м), 2,80-2,90 (2 H, м), 2,43-2,51 (4 H, м), 2,31-2,40 (1 H, м), 1,83-1,92 (2 H, м), 1,74 (6 H, с), 1,39-1,52 (2 H, м).
ЖХ/МС: м/z 455 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,73 мин (условия анализа U)
[Пример 104]
Соединение B2-13
8-(4,4-Дифтор-1,4'-бипиперидин-1'-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-7-2 и 4,4-дифторпиперидина в форме соли хлористоводородной кислоты.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,59 (1 H, с), 8,25-8,32 (1 H, м), 7,97-8,02 (1 H, м), 7,96 (1 H, с), 7,52-7,59 (1 H, м), 7,16-7,21 (1 H, м), 6,99-7,05 (1 H, мz), 4,00-4,09 (2 H, м), 3,55-3,62 (2 H, м), 2,79-2,90 (2 H, м), 2,55-2,67 (4 H, м), 1,78-1,98 (5 H, м), 1,74 (6 H, с), 1,44-1,58 (2 H, м).
ЖХ/МС: м/z 489 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,88 мин (условия анализа U)
[Пример 105]
Соединение B2-14
8-[4-((2R,6S)-2,6-Диметил-морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-7-2 и (2R,6S)-2,6-диметилморфолина.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,60 (1 H, с), 8,25-8,31 (1 H, м), 7,97-8,02 (1 H, м), 7,95 (1 H, с), 7,51-7,58 (1 H, м), 7,18 (1 H, с), 6,99-7,05 (1 H, м), 3,96-4,06 (2 H, м), 3,45-3,55 (2 H, м), 2,80-2,91 (2 H, м), 2,72-2,79 (2 H, м), 2,29-2,41 (1 H, м), 1,70-1,90 (10 H, м), 1,40-1,53 (2 H, м), 1,03 (6 H, д, 6,3 Гц).
ЖХ/МС: м/z 483 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,83 мин (условия анализа U)
[Пример 106]
Соединение B2-15
8-((3R,5S)-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и 2,6-диметилпиперазина.
ЖХ/МС: m/z 399 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,76 мин (условия анализа U)
[Пример 107]
Соединение B2-16-1
трет-Бутиловый эфир (S)-4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-10, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и трет-бутилового эфира (S)-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 485 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,97 мин (условия анализа W)
[Пример 108]
Соединение B2-16-2
6,6-Диметил-8-((S)-2-метил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения 2-16-1.
ЖХ/МС: m/z 385 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,43 мин (условия анализа W)
[Пример 109]
Соединение B2-16-3
8-((S)-4-Циклобутил-2-метил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-16-2 и циклобутанона.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,31 (1 H, д, 8 Гц), 8,03 (1 H, д, 12 Гц), 7,98 (1 H, с), 7,59 (1 H, д, 12 Гц), 7,13 (1 H, с), 6,98 (1 H, д, 8 Гц), 4,35-4,28 (1 H, м), 3,70 (1 H, д, 12 Гц), 3,02 (1 H, ддд, 12, 12,4 Гц), 2,87 (1 H, д, 8 Гц), 2,74-2,67 (2 H, м), 2,08-1,99 (2 H, м), 1,92-1,64 (10 H, м), 1,70-1,62 (2 H, м), 1,12 (3 H, д, 8 Гц).
ЖХ/МС: м/z 439 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,59 мин (условия анализа W)
[Пример 110]
Соединение B2-17
8-(2-Диэтиламино-этилсульфанил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (Соединение B1, 25 мг, 0,057 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (0,5 мл), добавляли 2-диэтиламиноэтантиол в форме соли хлористоводородной кислоты (19,6 мг, 2 экв.), Pd2(dba)3 (2,6 мг, 0,05 экв.), Xantphos (3,3 мг, 0,1 экв.) и DIPEA (0,06 мг, 6 экв.) и смесь перемешивали при 160°C в течение 30 минут. Реакционный раствор добавляли в воду, экстрагировали этилацетатом и сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением целевого соединения (белое аморфное вещество, 22,4 мг, 93%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,60 (1 H, с), 8,53-8,48 (1 H, м), 8,32 (1 H, д, J=8, 4 Гц), 7,77 (1 H, с), 7,53-7,50 (2 H, м), 7,38-7,35 (1 H, м), 3,18-3,12 (2 H, м), 2,81-2,75 (2 H, м), 2,65-2,57 (4 H, м), 1,76 (6 H, с), 1,08-1,04 (6 H, м).
ЖХ/МС: м/z 418 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,10 мин (условия анализа U)
[Пример 111]
Соединение B2-18
8-(2-Диизопропиламино-этилсульфанил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и 2-диизопропиламиноэтантиола в форме соли хлористоводородной кислоты.
ЖХ/МС: m/z 446 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,22 мин (условия анализа U)
Соединение B2-19
8-(2-Диметиламино-этилсульфанил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и 2-диметиламиноэтантиола в форме соли хлористоводородной кислоты.
ЖХ/МС: m/z 390 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,98 мин (условия анализа U)
[Пример 113]
Соединение B2-20
3-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил сульфанил)пропионовая кислота
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и 3-меркаптопропионовой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 391 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,45 мин (условия анализа U)
[Пример 114]
Соединение B2-21
8-(2,3-Дигидрокси-пропилсульфанил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и 3-меркаптопропан-1,2-диола.
ЖХ/МС: m/z 393 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,15 мин (условия анализа U)
[Пример 115]
Соединение B2-22-1
трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты
К 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловому эфиру трифторметансульфоновой кислоты (Соединение B1, 7,80 г, 18,0 ммоль), трет-бутиловому эфиру 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (6,11 г, 19,8 ммоль, 1,1 экв.), Pd(PPh3)2Cl2 (630 мг, 0,898 ммоль, 0,05 экв.) и карбонату натрия (5,71 г, 53,9 ммоль, 3,0 экв.) добавляли DME (125 мл) и воду (25 мл). Смесь подвергали обработке ультразвуком в условиях пониженного давления с последующей продувкой газообразным азотом. Эту процедуру повторяли пять раз, и затем смесь дегазировали. После дальнейшего перемешивания при 80°C в течение 2 часов в атмосфере азота смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (250 мл) и снова перемешивали в течение 30 минут. Осажденные вещества фильтровали и промывали водой (50 мл). Их дополнительно промывали при помощи CH3CN (50 мл) с получением целевого соединения в виде неочищенного продукта (серый порошок, 7,54 г, 90%).
ЖХ/МС: m/z 468 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,90 мин (условия анализа S)
[Пример 116]
Соединение B2-22-2
6,6-Диметил-11-оксо-8-(1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-22-1.
ЖХ/МС: m/z 368 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,47 мин (условия анализа S)
[Пример 117]
Соединение B2-23
6,6-Диметил-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-22-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола.
ЖХ/МС: m/z 367 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,42 мин (условия анализа U)
[Пример 118]
Соединение B2-24
6,6-Диметил-11-оксо-8-винил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
В атмосфере азота к 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловому эфиру трифторметансульфоновой кислоты (Соединение B1, 1,00 г, 2,302 ммоль) добавляли н-пропанол (20 мл), винилтрифторборат калия (854 мг, 3,0 экв.), дихлор((бисдифенилфосфино)ферроценил)палладий (217 мг, 0,1 экв.) и триэтиламин (1,11 мл, 3,0 экв.), в указанном порядке, и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов. Сразу после завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду. Осажденные вещества фильтровали и промывали дистиллированной водой и остатки сушили с получением указанного в заголовке соединения (666 мг, 80%).
1H-ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ: 8,90 (1 H, с), 8,55 (1 H, д, J=7,9 Гц), 8,40 (1 H, д, J=8,5 Гц), 7,79 (1 H, с), 7,58-7,61 (3 H, м), 6,85 (1 H, дд, J=17,7, 11,0 Гц), 5,95 (1 H, д, J=17,1 Гц), 5,46 (1 H, д, J=11,0 Гц), 1,84 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 313 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,75 мин (условия анализа W)
[Пример 119]
Соединение B2-25-1
трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илметил-пиперидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 4-метилен-пиперидин-1-карбоновой кислоты (409 мг, 2,07 ммоль, 1,2 экв.) растворяли в ТГФ (2 мл), добавляли в атмосфере азота 9-BBN (0,5 M раствор в ТГФ, 4,83 мл, 2,42 ммоль, 1,4 экв.) и затем перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Затем добавляли 9-BBN (0,5 M раствор в ТГФ, 5,52 мл, 2,77 ммоль, 1,6 экв.) и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли фторид цезия (1,31 г, 8,60 ммоль, 5,0 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут.
К полученному раствору добавляли суспензию в DMF (18 мл), содержащую 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (Соединение B1, 750 мг, 1,73 ммоль) и дихлор((бисдифенилфосфино)ферроценил)палладий (70,5 мг, 0,0863 ммоль, 0,05 экв.), и смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (50 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением трет-бутилового эфира 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (желтый порошок, 763 мг, 91%).
ЖХ/МС: m/z 484 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,97 мин (условия анализа S)
[Пример 120]
Соединение B2-25-2
6,6-Диметил-11-оксо-8-пиперидин-4-илметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-25-1.
ЖХ/МС: m/z 384 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,40 мин (условия анализа S)
[Пример 121]
Соединение B2-26-1
Трет-бутил 4-((3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)метил)пиперидин-1-ил сульфонилкарбаминовая кислота
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-25-2 и N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[4-(диметилазаниумилиден)-1,4-дигидропиридин-1-ил сульфонил]азанида (CAS No. 872496-91-8).
ЖХ/МС: m/z 563 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,63 мин (условия анализа S)
[Пример 122]
Соединение B2-26-2
Амид 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илметил)пиперидин-1-сульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-26-1.
ЖХ/МС: m/z 463 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,10 мин (условия анализа S)
[Пример 123]
Соединение B2-27
8-(1-Изопропил-пиперидин-4-илметил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-25-2 и ацетона.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,80 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,12 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,01 (1 H, с), 7,65 (1 H, с), 7,61 (1 H, д, 9,1 Гц), 7,30 (1 H, д, 7,9 Гц), 2,75 (2 H, д, 11,0 Гц), 2,65 (3 H, кв., 6,5 Гц), 2,04 (2 H, т, 11,0 Гц), 1,77 (6 H, с), 1,60-1,57 (3 H, м), 1,22 (2 H, т, 11,6 Гц), 0,94 (6 H, д, 6,7 Гц).
ЖХ/МС: м/z 426 [М+H]+
[Пример 124]
Соединение B2-28
3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоновая кислота
В атмосфере азота, к раствору в диметилформамиде (3 мл), содержащему 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (Соединение B1, 150 мг, 0,345 ммоль), добавляли формиат лития моногидрат (90 мг, 5,0 экв.), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos) (20 мг, 0,1 экв.), Pd2(dba)3 (32 мг, 0,1 экв.), хлорид лития (88 мг, 6,0 экв.), N,N-диизопропилэтиламин (241 мкл, 4,0 экв.) и уксусный ангидрид (131 мкл, 4,0 экв.) и смесь перемешивали при 80°C в течение 15 часов. Сразу после завершения реакции к реакционному раствору добавляли этилацетат. Органический слой промывали, в указанном порядке, 1 M раствором хлористоводородной кислоты, дистиллированной водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (88 мг, 76%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 13,17 (1 H, с), 8,35 (1 H, д, J=7,9 Гц), 8,34 (1 H, с), 8,23 (1 H, д, J=7,9 Гц), 8,07 (1 H, с), 8,02 (1 H, д, J=9,1 Гц), 7,64 (1 H, д, J=7,9 Гц), 1,80 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 331 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,08 мин (условия анализа W)
[Пример 125]
Соединение B2-29
8-Формил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
К суспензии 6,6-диметил-11-оксо-8-винил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (Соединение B2-24, 600 мг, 1,920 ммоль) в ТГФ (24 мл) и дистиллированной воде (6 мл) добавляли раствор тетраоксида осмия (192 мкл, 0,1 экв.) в трет-бутаноле и метаперйодат натрия (821 мг, 2,0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли водный раствор тиосульфата натрия (0,3 M), затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 10% водным раствором динатрий этилендиаминтетрауксусной кислоты. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (470 мг, 77%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,95 (1 H, с), 10,20 (1 H, с), 8,48 (1 H, с), 8,42 (1 H, д, J=8,5 Гц), 8,36 (1 H, д, J=8,5 Гц), 8,07 (1 H, с), 8,02 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,67 (1 H, д, J=7,9 Гц), 1,85 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 315 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,38 мин (условия анализа W)
[Пример 126]
Соединение B3-1
5,6,6-Триметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A10-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-3.
ЖХ/МС: m/z 386 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,62 мин (условия анализа U)
[Пример 127]
Соединение B3-2-1
Трет-бутил 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперазин-1-ил сульфонилкарбаминовой кислот
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-5-2 и N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[4-(диметилазаниумилиден)-1,4-дигидропиридин-1-илсульфонил]азанида (CAS No. 872496-91-8).
ЖХ/МС: m/z 550 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,39 мин (условия анализа S)
[Пример 128]
Соединение B3-2-2
Амид 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперазин-1-сульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-2-1.
ЖХ/МС: m/z 450 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,82 мин (условия анализа S)
[Пример 129]
Соединение B3-3
Диметиламид 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперазин-1-сульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-5-2 и диметилсульфамоилхлорида.
ЖХ/МС: m/z 478 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,45 мин (условия анализа S)
[Пример 130]
Соединение B3-4
Диметиламид 4-(3-циано-5,6,6-триметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперазин-1-сульфоновой кислоты
К DMF суспензии амида 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперазин-1-сульфоновой кислоты (Соединение B3-2-2, 20 мг, 0,04 ммоль) и гидрида натрия (21,4 мг, 12 экв.) добавляли йодметан (28 мкл, 10 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду с последующим фильтрованием и получением целевого соединения (25,8 мг, 100%).
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,43 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,31 (1 H, с), 8,03 (1 H, д, J=8,9 Гц), 7,64 (1 H, дд, J=8,1, 1,3 Гц), 7,30 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,08 (1 H, дд, J=8,9, 2,0 Гц), 4,16 (3 H, с), 3,43-3,53 (4 H, т, J=4,7 Гц), 3,26-3,41 (4H, с), 2,82 (6 H, с), 1,87 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 492 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,69 мин (условия анализа S)
[Пример 131]
Соединение B3-5
8-(4-Циклопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения F5-36.
ЖХ/МС: m/z 411 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,31 мин (условия анализа S)
[Пример 132]
Соединение B3-6
8-(4-Циклобутил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-5-2 и циклобутанона.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,29 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,01 (1 H, д, J=8,8 Гц), 7,96 (1 H, с), 7,55 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,19 (1 H, д, J=2,2 Гц), 7,03 (1 H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 2,71-2,75 (1 H, м), 2,37-2,39(4 H, м), 1,98-2,00 (2 H, м), 1,77-1,85 (2 H, м), 1,74 (6 H, с), 1,63-1,68 (2 H, м).
ЖХ/МС: м/z 425 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,80 мин (условия анализа U)
[Пример 133]
Соединение B3-7
6,6-Диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-5-2 и 3-оксетанона.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,29 (1 H, дд, J=8,2, 0,59 Гц), 8,02 (1 H, д, J=9,0 Гц), 7,97 (1 H, д, J=0,59 Гц), 7,56 (1 H, дд, J=8,0, 1,4 Гц), 7,22 (1 H, д, J=2,3 Гц), 7,04 (1 H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 4,56-4,59 (2 H, м), 4,47-4,50 (2 H, м), 3,43-3,48 (1 H, м), 3,39-3,42 (4 H, м), 2,40-2,42 (4 H, м), 1,74 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 427 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,67 мин (условия анализа U)
[Пример 134]
Соединение B3-8
8-(2-Диэтиламино-этансульфонил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
8-(2-Диэтиламино-этилсульфанил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение B2-17, 16,8 мг, 0,0402 ммоль) растворяли в метаноле (1,5 мл), добавляли оксон (54,3 мг, 2,2 экв.), который перед этим растворяли в воде (0,5 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением целевого соединения (белое твердое вещество, 5,8 мг, 32%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,29 (1 H, с), 8,61 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,52 (1 H, д, J=8,0 Гц), 8,21 (1 H, с), 8,01 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,81 (1 H, с), 7,61 (1 H, д, J=8,2 Гц), 3,33 (2 H, т, J=7,4 Гц), 2,95 (2 H, т, J=7,4 Гц), 2,41 (4 H, кв., J=7,2 Гц), 1,86 (6 H, с), 0,89 (4 H, т, J=7,1 Гц).
ЖХ/МС: м/z 450 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,05 мин (условия анализа U)
[Пример 135]
Соединение B3-9
8-(2-Диизопропиламино-этансульфонил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-8, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-18.
ЖХ/МС: m/z 478 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,18 мин (условия анализа U)
[Пример 136]
Соединение B3-10
8-(2-Диметиламино-этансульфонил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-8, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-19.
ЖХ/МС: m/z 422 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,03 мин (условия анализа U)
[Пример 137]
Соединение B3-11
3-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-сульфонил)пропионовая кислота
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-8, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-20.
ЖХ/МС: m/z 423 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,28 мин (условия анализа U)
[Пример 138]
Соединение B3-12
8-(2,3-Дигидрокси-пропан-1-сульфонил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-8, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-21.
ЖХ/МС: m/z 425 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,17 мин (условия анализа U)
[Пример 139]
Соединение B3-13-1
трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (Соединение B2-22-1, 16,2 г, 34,6 ммоль) растворяли в ТГФ (800 мл) и метаноле (230 мл), добавляли 10% масс. Pd/C (3,2 г) и перемешивали в атмосфере водорода в течение 19 часов. Твердое вещество фильтровали через Целит, элюировали смесью растворителей (400 мл; ТГФ/метанол=4/1) и концентрировали при пониженном давлении. Остатки растворяли в этилацетате (400 мл) и затем промывали 1% водным раствором N-ацетилцистеина, насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта (белый порошок, 14,0 г, 86%).
ЖХ/МС: m/z 470 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,88 мин (условия анализа S)
[Пример 140]
Соединение B3-13-2
6,6-Диметил-11-оксо-8-пиперидин-4-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-13-1.
ЖХ/МС: m/z 370 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,30 мин (условия анализа S)
[Пример 141]
Соединение B3-14
8-(1,2-Дигидрокси-этил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
К ТГФ (1 мл) раствору 6,6-диметил-11-оксо-8-винил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (Соединение B2-24, 20 мг, 0,064 ммоль) добавляли раствор тетраоксида осмия (19 мкл, 0,3 экв.) в трет-бутаноле и 50% водный раствор N-метилморфолин-N-оксида (30 мкл, 2,0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли 10% водный раствор динатрий этилендиаминтетрауксусной кислоты с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, 63%).
1H-ЯМР(400 МГц, CD3OD) δ: 8,41 (1 H, д, J=7,9 Гц), 8,29 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,87 (1 H, с), 7,86 (1 H, с), 7,57 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,52 (1 H, д, J=6,7 Гц), 4,85 (1 H, дд, J=7,0, 4,6 Гц), 3,73 (1 H, дд, J=11,3, 4,6 Гц), 3,68 (1 H, дд, J=11,3, 7,0 Гц), 1,83 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 347 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,68 мин (условия анализа W)
[Пример 142]
Соединение B3-15
6,6-Диметил-8-(морфолин-4-карбонил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
К раствору 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоновой кислоты (Соединение B2-28, 15 мг, 0,045 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли морфолин (6 мкл, 1,5 экв.), уроний 2-(1H-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилметан аминий гексафторфосфорную кислоту (HATU) (26 мг, 1,5 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (24 мкл, 3,0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор фильтровали для удаления нерастворимых веществ, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 55%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,85 (1 H, с), 8,33 (1 H, д, J=8,5 Гц), 8,27 (1 H, д, J=7,9 Гц), 8,03 (1 H, с), 7,92 (1 H, с), 7,63 (1 H, д, J=8,5 Гц), 7,54 (1 H, д, J=7,9 Гц), 3,52-3,77 (6 H, м), 3,30-3,42 (2 H, м), 1,79 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 400 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,96 мин (условия анализа W)
[Пример 143]
Соединение B3-16
8-(4-Метансульфонил-пиперазин-1-карбонил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и 1-метансульфонилпиперазина.
ЖХ/МС: m/z 477 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,03 мин (условия анализа W)
[Пример 144]
Соединение B3-17
8-(4-Гидрокси-пиперидин-1-карбонил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и пиперидин-4-ола.
ЖХ/МС: m/z 414 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,75 мин (условия анализа W)
[Пример 145]
Соединение B3-18
(2-Гидрокси-1-гидроксиметил-этил)амид 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и 2-аминопропан-1,3-диола.
ЖХ/МС: m/z 404 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,60 мин (условия анализа W)
[Пример 146]
Соединение B3-19
(2-Метансульфонил-этил)амид 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и 2-метансульфонилэтиламина.
ЖХ/МС: m/z 436 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,87 мин (условия анализа W)
[Пример 147]
Соединение B3-20
(1,1-Диоксо-тетрагидро-тиофен-3-ил)амид 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и (1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил)амина.
ЖХ/МС: m/z 448 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,70 мин (условия анализа S)
[Пример 148]
Соединение B3-21
((R)-2,3-Дигидрокси-пропил)амид 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и (R)-(+)-3-амино-1,2-пропандиола.
ЖХ/МС: m/z 404 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,38 мин (условия анализа S)
[Пример 149]
Соединение B3-22
Бис-(2-гидроксиэтил)амид 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и N,N-диэтаноламин.
ЖХ/МС: m/z 418 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,35 мин (условия анализа S)
[Пример 150]
Соединение B3-23
Оксетан-3-иламид 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и оксетан-3-иламина.
ЖХ/МС: m/z 386 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,63 мин (условия анализа S)
[Пример 151]
Соединение B3-24
(2-Гидрокси-этокси)амид 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и 2-аминоокси-этанола.
ЖХ/МС: m/z 390 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,54 мин (условия анализа S)
[Пример 152]
Соединение B3-25-1
трет-Бутиловый эфир 2-[(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбонил)амино]этил}карбаминовой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и трет-бутилового эфира (2-амино-этил)карбаминовой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 473 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,08 мин (условия анализа S)
[Пример 153]
Соединение B3-25-2
(2-Амино-этил)амид 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-25-1.
ЖХ/МС: m/z 373 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,19 мин (условия анализа S)
[Пример 154]
Соединение B3-25-3
(2-Метансульфониламино-этил)амид 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-25-2.
ЖХ/МС: m/z 451 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,62 мин (условия анализа S)
[Пример 155]
Соединение B3-26
(2-Гидрокси-этил)метил-амид 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и 2-метиламино-этанол.
ЖХ/МС: m/z 388 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,53 мин (условия анализа S)
[Пример 156]
Соединение B3-27-1
Трет-бутил N-(2-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоксамид)этил)сульфамоилкарбаминовая кислота
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-25-2 и N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[4-(диметилазаниумилиден)-1,4-дигидропиридин-1-ил сульфонил]азанида (CAS No. 872496-91-8).
ЖХ/МС: m/z 552 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,03 мин (условия анализа S)
[Пример 157]
Соединение B3-27-2
3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-N-(2-(сульфамоиламино)этил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоксамид
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-27-1.
ЖХ/МС: m/z 452 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,57 мин (условия анализа S)
[Пример 158]
Соединение B3-28
8-[4-(2-Гидрокси-этил)пиперазин-1-карбонил]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и 2-пиперазин-1-илэтанола.
ЖХ/МС: m/z 443 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,75 мин (условия анализа U)
[Пример 159]
Соединение B3-29
8-(4-Трет-бутил-пиперазин-1-карбонил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и 1-трет-бутилпиперазина.
ЖХ/МС: m/z 455 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,88 мин (условия анализа U)
[Пример 160]
Соединение B3-30
8-[4-(2-Метокси-этил)пиперазин-1-карбонил]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и 1-(2-метоксиэтил)пиперазина.
ЖХ/МС: m/z 457 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,83 мин (условия анализа U)
[Пример 161]
Соединение B3-31-1
трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбонил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 499 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,63 мин (условия анализа U)
[Пример 162]
Соединение B3-31-2
6,6-Диметил-11-оксо-8-(пиперазин-1-карбонил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-31-1.
ЖХ/МС: m/z 399 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,78 мин (условия анализа U)
[Пример 163]
Соединение B3-32
6,6-Диметил-8-морфолин-4-илметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
К ТГФ (1 мл) раствору Соединения B2-29 (30 мг, 0,095 ммоль) добавляли морфолин (6 мкл, 1,5 экв.) и триацетоксиборогидрид натрия (81 мг, 2,0 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали для удаления нерастворимых веществ, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, 50%).
H-ЯМР(400 МГц, CD3OD) δ: 8,41 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,27 (1 H, д, 8,5 Гц), 7,87 (1 с), 7,81 (1 H, с), 7,56 (1 H, д, 8,5 Гц), 7,49 (1 H, д, 7,9 Гц), 3,71 (4 H, т, 4,6 Гц), 3,68 (2 H, с), 2,51 (4 H, т, 4,6 Гц), 1,82 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 386 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,41 мин (условия анализа W)
[Пример 164]
Соединение B3-33
6,6-Диметил-8-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-29 и 1-метилпиперазина.
1H-ЯМР(400 МГц, CD3OD) δ: 8,41 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,26 (1 H, д, 7,9 Гц), 7,88 (1 с), 7,81 (1 H, с), 7,56 (1 H, д, 7,9 Гц), 7,48 (1 H, д, 7,9 Гц), 3,70 (2 H, с), 2,42-2,78 (8 H, м), 2,31 (3 H, с), 1,82 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 399 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,30 мин (условия анализа W)
[Пример 165]
Соединение B3-34
8-[4-(1,1-Диоксид-4-тиоморфолинил)метил]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-29 и тиоморфолин 1,1-диоксида.
ЖХ/МС: m/z 434 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,75 мин (условия анализа W)
[Пример 166]
Соединение B3-35
8-(4-Метансульфонил-пиперазин-1-илметил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-29 и 1-метансульфонилпиперазина.
1H-ЯМР(400 МГц, CD3OD) δ: 8,41 (1 H, д, 8,5 Гц), 8,28 (1 H, д, 7,9 Гц), 7,87 (1 с), 7,80 (1 H, с), 7,56 (1 H, д, 8,5 Гц), 7,50 (1 H, д, 7,9 Гц), 3,73 (2 H, с), 3,24-3,28 (4 H, м), 2,85 (3 H, с), 2,59-2,65 (4 H, м), 1,82 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 463 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,47 мин (условия анализа W)
[Пример 167]
Соединение B3-36
Диметиламид 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илметил)пиперазин-1-сульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-29 и диметиламида пиперазин-1-сульфоновой кислоты.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,79 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,18 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,00 (1 с), 7,77 (1 H, с), 7,60 (1 H, д, 7,9 Гц), 7,46 (1 H, д, 7,9 Гц), 3,67 (2 H, с), 3,18-3,23 (4 H, м), 2,76 (6 H, с), 2,45-2,50 (4 H, м), 1,77 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 492 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,58 мин (условия анализа W)
[Пример 168]
Соединение B3-37
6,6-Диметил-11-оксо-8-[(2,2,2-трифтор-этиламино)метил]-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-29 и 2,2,2-трифторэтиламина.
ЖХ/МС: m/z 398 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,73 мин (условия анализа W)
[Пример 169]
Соединение B3-38
8-Гидроксиметил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
Побочный продукт, полученный в реакции синтеза Соединения B3-37, очищали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения.
ЖХ/МС: m/z 317 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,91 мин (условия анализа W)
[Пример 170]
Соединение B4-1
8-(1-Циклобутил-пиперидин-4-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-13-2 и циклобутанона.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,73 (1 H, с), 8,28-8,33 (1 H, м), 8,09-8,14 (1 H, м), 7,99 (1 H, с), 7,72 (1 H, с), 7,56-7,62 (1 H, м), 7,34-7,41 (1 H, м), 3,52-3,64 (2 H, м), 2,85-2,95 (2 H, м), 2,56-2,75 (2 H, м), 1,91-2,04 (2 H, м), 1,56-1,84 (14 H, м).
ЖХ/МС: м/z 424 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,87 мин (условия анализа U)
[Пример 171]
Соединение B4-2
8-(1-Метансульфонил-пиперидин-4-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-13-2 и мезилхлорида.
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,77 (1 H, с), 8,31 (1 H, д, 8,6 Гц), 8,15 (1 H, д, 8,2 Гц), 8,00 (1 H, с), 7,77 (1 H, с), 7,59 (1H, д, 7,3 Гц), 7,42 (1 H, д, 8,6 Гц), 3,74-3,70 (1 H, м), 2,93 (3 H, с), 2,86-2,77 (4H, м), 1,93-1,87 (4 H, м), 1,77 (6,0 H, с).
ЖХ/МС: м/z 448 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,37 мин (условия анализа S)
[Пример 172]
Соединение B4-3-1
Трет-бутил 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперидин-1-илсульфонилкарбаминовая кислота
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-13-2 и N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[4-(диметилазаниумилиден)-1,4-дигидропиридин-1-ил-сульфонил]азанида.
ЖХ/МС: m/z 549 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,72 мин (условия анализа S)
[Пример 173]
Соединение B4-3-2
Амид 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперидин-1-сульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B4-3-1.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,78 (1 H, с), 8,29 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,14 (1 H, д, 8,5 Гц), 7,97 (1 H, с), 7,76 (1 H, с), 7,55 (1 H, д, 8,5 Гц), 7,41 (1 H, д, 7,9 Гц), 6,79 (2 H, с), 3,63 (2 H, д, 12,2 Гц), 2,80-2,73 (1 H, м), 2,70-2,64 (2 H, м), 1,96-1,93 (2 H, м), 1,87-1,81 (2 H, м), 1,77 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 449 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,03 мин (условия анализа S)
[Пример 174]
Соединение B4-4
Метиламид 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперидин-1-сульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-13-2 и метиламида 2-оксооксазолидин-3-сульфоновой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 463 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,40 мин (условия анализа S)
[Пример 175]
Соединение B4-5
Диметиламид 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперидин-1-сульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-13-2 и диметилсульфамоилхлорида.
ЖХ/МС: m/z 477 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,65 мин (условия анализа S)
[Пример 176]
Соединение B4-6
6,6-Диметил-8-(1-метил-пиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-13-2 и йодметана.
ЖХ/МС: m/z 384 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,50 мин (условия анализа S)
[Пример 177]
Соединение B4-7
8-(1-Изопропил-пиперидин-4-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-13-2 и ацетона.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,77 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,13 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,01 (1 H, с), 7,73 (1 H, с), 7,61 (1H, д, 9,1 Гц), 7,39 (1 H, д, 9,8 Гц), 2,93 (2 H, д, 11,0 Гц), 2,77-2,71 (1 H, м), 2,67-2,62 (1 H, м), 2,25 (2 H, т, 10,1 Гц), 1,80-1,73 (10 H, м), 1,02 (6 H, д, 6,7 Гц).
ЖХ/МС: м/z 412 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,60 мин (условия анализа S)
[Пример 178]
Соединение B4-8
6,6-Диметил-8-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-13-2 и оксетан-3-она.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,74 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,13 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,00 (1 H, с), 7,74 (1 H, с), 7,61 (1 H, д, 9,8 Гц), 7,40 (1 H, д, 7,9 Гц), 4,56 (2 H, т, 6,7 Гц), 4,46 (2 H, т, 6,1 Гц), 3,46-3,39 (1 H, м), 2,85-2,82 (2 H, м), 2,71-2,64 (1 H, м), 1,92-1,86 (2 H, м), 1,82-1,79 (4 H, м), 1,77 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 426 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,53 мин (условия анализа S)
Соль серной кислоты Соединения B4-8
6,6-Диметил-8-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил растворяли при 80°C в смеси 5 объемов DMA и 1,4 объемов 2 н серной кислоты. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 15 объемов ацетона по каплям, и осажденные твердые вещества фильтровали и сушили с получением 6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила в форме соли серной кислоты.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,81 (1 H, с), 10,26 (1 H, ушир. с), 8,33 (1 H, д, 8,3 Гц), 8,21 (1 H, д, 8,3 Гц), 8,04 (1 H, с), 7,75 (1 H, с), 7,63 (1 H, д, 8,3 Гц), 7,41 (1 H, д, 8,3 Гц), 4,85-4,70 (4 H, м), 4,50-4,40 (1 H, ушир. с), 3,60-3,00 (6 H, ушир. м), 2,20-2,10 (2 H, м), 2,05-1,90 (2 H, м), 1,79 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 426 [М+H]+
[Пример 179]
Соединение B4-9
Этиламид 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-13-2 и этилизоцианата.
ЖХ/МС: m/z 441 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,20 мин (условия анализа S)
[Пример 180]
Соединение B4-10
8-[1-(Имидазол-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
В соответствии со способом, раскрытым в Journal of Organic Chemistry, 2003, стр. 115, 6,6-диметил-11-оксо-8-пиперидин-4-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение B3-13-2, 10 мг, 0,027 ммоль) подвергали взаимодействию с 3-(имидазол-1-сульфонил)-1-метил-3H-имидазол-1-ием (19 мг, 2 экв.). После удаления растворителя остатки очищали жидкостной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (3 мг).
ЖХ/МС: m/z 500 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,80 мин (условия анализа C)
[Пример 181]
Соединение CC1
3-Метокси-5,5-диметил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-сульфонилхлорид
К раствору 7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-она (Соединение A2, 200 мг, 0,980 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли хлорсульфоновую кислоту (110 мкл, 1,70 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли оксалилхлорид (297 мкл, 3,0 экв.) и N,N-диметилформамид (45 мкл, 0,6 экв.) тремя отдельными порциями и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (295 мг). Поскольку указанное в заголовке соединение не было стабильным, его структуру идентифицировали на следующей стадии.
[Пример 182]
Соединение CC2-1
7-Метокси-1,1-диметил-6-(пирролидин-1-сульфонил)-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он
Раствор 3-метокси-5,5-диметил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-сульфонилхлорида (Соединение CC1, 295 мг, 0,974 ммоль) в ТГФ (4 мл) охлаждали до 0°C и добавляли по каплям раствор пирролидина (121 мкл, 1,5 экв.) и триэтиламина (272 мкл, 2 экв.) в тетрафуране (1 мл) в течение 2 минут. Смесь перемешивали при 0°C вплоть до исчезновения Соединения CC-1. К реакционному раствору добавляли дистиллированную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 10% водным раствором динатрий этилендиаминтетрауксусной кислоты. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (246 мг, 75%).
1H-ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ: 7,76 (1 H, с), 6,93 (1 H, с), 3,95 (3 H, с), 3,37-3,46 (4H, м), 3,09 (0,0 H, т, J=6,9 Гц), 2,69 (0,0 H, т, J=6,9 Гц), 1,82-1,91 (4 H, м), 1,47 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 338 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,21 мин (условия анализа W)
[Пример 183]
Соединение CC2-2
7-Метокси-1,1-диметил-6-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения CC2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения CC1 и N-метилпиперазина.
ЖХ/МС: m/z 367 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,22 мин (условия анализа Y)
[Пример 184]
Соединение CC3-1
8-Метокси-6,6-диметил-9-(пирролидин-1-сульфонил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения CC2-1.
ЖХ/МС: m/z 436 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,76 мин (условия анализа W)
[Пример 185]
Соединение CC3-2
3-Бром-8-метокси-6,6-диметил-9-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A3-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения CC2-2.
ЖХ/МС: m/z 519 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,99 мин (условия анализа Y)
[Пример 186]
Соединение CC4-1
8-Метокси-6,6-диметил-11-оксо-9-(пирролидин-1-сульфонил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A4, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения CC3-1.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,86 (1 H, с), 8,60 (1 H, с), 8,30 (1 H, д, J=8,5 Гц), 8,01 (1 H, с), 7,60 (1 H, с), 7,59 (1 H, д, J=8,5 Гц), 4,09 (3 H, с), 3,21-3,42 (4 H, м), 1,72-1,90 (10 H, м).
ЖХ/МС: м/z 450 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,40 мин (условия анализа W)
[Пример 187]
Соединение CC4-2
3-Бром-8-метокси-6,6-диметил-9-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A4, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения CC3-2.
ЖХ/МС: m/z 532, 534 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,18 мин (условия анализа U)
[Пример 188]
Соединение CC-4-3
8-Метокси-6,6-диметил-9-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A5-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения CC4-2.
ЖХ/МС: m/z 479 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,93 мин (условия анализа U)
[Пример 189]
Соединение C1-1
3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир диметилсульфаминовой кислоты
8-Гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение A6, 50 мг, 0,165 ммоль) растворяли в DMF (1,5 мл), добавляли гидрид натрия (13 мг, 2,0 экв.) и диметилсульфамоилхлорид (0,02 мл, 1,2 экв.) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду, затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки концентрировали при пониженном давлении с получением целевого соединения (желтовато-белый порошок, 62 мг, 92%).
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,87 (1 H, с), 8,40-8,30 (2 H, м), 8,05 (1 H, с), 7,82 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,64 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,50 (1 H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 2,96 (6 H, с), 1,81 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 410 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,38 мин (условия анализа S)
[Пример 190]
Соединение C1-2
3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир морфолин-4-сульфоновой кислоты
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A8-17, получали указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта, исходя из Соединения A6 и Соединения A8-18-0.
[Пример 191]
Соединение C1-4
3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир 4-метилпиперазин-1-сульфоновой кислоты
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A8-17, получали указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта, исходя из Соединения A6 и Соединения A8-19-0.
[Пример 192]
Соединение C2-1
Диметиламид 3-циано-8-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты
К 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловому эфиру диметилсульфаминовой кислоты (Соединение C1-1, 250 мг, 0,610 ммоль) добавляли хлорид алюминия (1,0 M раствор в нитрометане (1,8 мл, 3,0 экв.)) и смесь перемешивали при 160°C в течение 10 минут в условиях микроволнового облучения. К реакционному раствору добавляли воду, затем смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением целевого соединения (желтовато-белый порошок, 99 мг, 40%).
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,78 (1 H, с), 11,72 (1 H, с), 8,50 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, J=8,5 Гц), 8,02 (1 H, с), 7,62 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,25 (1 H, с), 2,80 (6 H, с), 1,75 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 410 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,00 мин (условия анализа S)
[Пример 193]
Соединение C2-2
8-Гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-9-(пирролидин-1-сульфонил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E3-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения CC4-1.
ЖХ/МС: m/z 436 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,32 мин (условия анализа W)
[Пример 194]
Соединение C2-3
8-Гидрокси-6,6-диметил-9-(морфолин-4-сульфонил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения C2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C1-2.
ЖХ/МС: m/z 452 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,89 мин (условия анализа S)
[Пример 195]
Соединение C2-4
8-Гидрокси-6,6-диметил-9-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E3-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения CC4-3.
ЖХ/МС: m/z 465 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,87 мин (условия анализа U)
[Пример 196]
Соединение C3-1
3-Циано-9-диметилсульфамоил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C2-1.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 13,05 (1 H, с), 8,67 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,06 (2 H, м), 7,67 (1 H, дд, J=7,9, 1,3 Гц), 2,79 (6 H, с), 1,84 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 542 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,67 мин (условия анализа S)
[Пример 197]
Соединение C3-2
3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-9-(пирролидин-1-сульфонил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C2-2.
ЖХ/МС: m/z 568 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,00 мин (условия анализа W)
[Пример 198]
Соединение C4-1
Диметиламид 3-циано-8-(2-метокси-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C2-1 и 1-бром-2-метокси-этана.
1H-ЯМР(300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12,8 (с, 1H), 8,58 (с, 1 H), 8,31 (д, 1 H, J=8,4 Гц), 8,03 (с, 1 H), 7,62 (м, 2 H), 4,47 (м, 2H), 3,75 (м, 2 H), 3,32 (с, 3 H), 2,27 (с, 6 H), 1,83 (с, 6 H).
ЖХ/МС: м/z 468 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,68 мин (условия анализа U)
[Пример 199]
Соединение C4-2
Диметиламид 3-циано-8-(2-диэтиламино-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C2-1.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,57 (1 H, с), 8,29 (1 H, д, J=8,4 Гц), 8,02 (1 H, с), 7,70-7,60 (2 H, м), 4,37 (2 H, т, J=6,3 Гц), 2,84 (2 H, м), 2,80 (6 H, с), 2,64-2,53 (4 H, м), 1,83 (6 H, с), 0,98 (6 H, т, J=7,1 Гц).
ЖХ/МС: м/z 509 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,55 мин (условия анализа S)
[Пример 200]
Соединение C4-3
Диметиламид 3-циано-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C2-1 и йодметана.
ЖХ/МС: m/z 424 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,17 мин (условия анализа S)
[Пример 201]
Соединение C4-4
Диметиламид 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-8-(пиперидин-4-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1 и Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C2-1 и трет-бутилового эфира 4-гидрокси-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 493 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,49 мин (условия анализа S)
[Пример 202]
Соединение C4-5
Диметиламид 3-циано-6,6-диметил-8-(2-морфолин-4-ил-этокси)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C2-1 и 2-морфолин-4-ил-этанола.
ЖХ/МС: m/z 523 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,64 мин (условия анализа S)
[Пример 203]
Соединение C4-6
Диметиламид 3-циано-8-[2-(1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил)этокси]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C2-1 и 2-(1,1-диоксотиоморфолино)этанола.
ЖХ/МС: m/z 571 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,75 мин (условия анализа S)
[Пример 204]
Соединение C4-7
Диметиламид 3-циано-8-(1-этил-пиперидин-4-илокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C2-1 и 1-этил-пиперидин-4-ола.
ЖХ/МС: m/z 521 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,52 мин (условия анализа S)
[Пример 205]
Соединение C4-8
Диметиламид 3-циано-8-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C3-1.
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,61 (1 H, с), 8,30 (1 H, д, J=8,1 Гц), 8,04 (1 H, с), 7,87 (1 H, с), 7,62 (1 H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 3,17-3,06 (2 H, м), 2,75-2,70 (6 H, с), 2,67-2,58 (2 H, м), 1,81 (6 H, с), 1,02 (6 H, д, J=6,4 Гц).
ЖХ/МС: м/z 520 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,52 мин (условия анализа S)
[Пример 206]
Соединение C4-9
Диметиламид 3-циано-8-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C3-1 и 2-пиперазин-1-ил-этанола.
ЖХ/МС: m/z 522 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,40 мин (условия анализа S)
[Пример 207]
Соединение C4-10
Диметиламид 3-циано-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C3-1 и морфолина.
ЖХ/МС: m/z 479 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,22 мин (условия анализа S)
[Пример 208]
Соединение C4-11
трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-9-диметилсульфамоил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C3-1 и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 578 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,72 мин (условия анализа S)
[Пример 209]
Соединение C4-12
Диметиламид 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-8-пиперазин-1-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из C4-11.
1H-ЯМР (270 МГц, CD3OD) δ: 8,78 (1 H, с), 8,39 (1 H, дд, J=8,2, 0,7 Гц), 7,88 (1 H, м), 7,75 (1, 1 H, с), 7,55 (1 H, дд, J=8,2, 1,5 Гц), 3,15 (4 H, м), 3,04 (4 H, м), 2,82 (с, 6 H), 1,85 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 478 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,43 мин (условия анализа S)
[Пример 210]
Соединение C4-13
6,6-Диметил-11-оксо-9-(пирролидин-1-сульфонил)-8-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C3-2 и 4-(1-пирролидил)пиперидина.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,83 (1 H, с), 8,64 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, 8,2 Гц), 8,03 (1 H, с), 7,80 (1 H, с), 7,63 (1 H, д, 8,2 Гц), 2,87-2,94 (4 H, м), 1,94-1,99 (4 H, м), 1,80 (6 H, с), 1,58-1,76 (10 H, м).
ЖХ/МС: м/z 572 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,81 мин (условия анализа W)
[Пример 211]
Соединение C4-14
8-(2-Диэтиламино-этокси)-6,6-диметил-9-(морфолин-4-сульфонил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C2-3.
ЖХ/МС: m/z 551 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,46 мин (условия анализа S)
[Пример 212]
Соединение C4-15
6,6-Диметил-9-(морфолин-4-сульфонил)-11-оксо-8-(тетрагидро-пиран-4-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C2-3 и тетрагидропиран-4-ола.
ЖХ/МС: m/z 536 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,05 мин (условия анализа S)
[Пример 213]
Соединение C4-16
6,6-Диметил-9-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-11-оксо-8-(тетрагидро-пиран-4-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C2-4 и тетрагидропиран-4-ола.
ЖХ/МС: m/z 549 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,03 мин (условия анализа U)
[Пример 214]
Соединение C4-17
8-(2-Диэтиламино-этокси)-6,6-диметил-9-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, целевое соединение получали, исходя из Соединения C2-3.
ЖХ/МС: m/z 564 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,20 мин (условия анализа S)
[Пример 215]
Соединение C5
Диметиламид 3-циано-8-метокси-5,6,6-триметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения C4-3.
ЖХ/МС: m/z 438 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,29 мин (условия анализа S)
[Пример 216]
Соединение D0-1-1
7-Метокси-1,1-диметил-6-нитро-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он
Тетрабутиламмонийнитрат (2,47 г, 1,07 экв.) растворяли в дихлорметане и добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (1,33 мл, 1,07 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа, добавляли DCM раствор 7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-она (Соединение A2, 1,55 г, 7,59 ммоль) и затем перемешивали при 0°C в течение 2 часов и 30 минут. Реакционный раствор добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (бледно-желтое твердое вещество, 1,144 г, 60%).
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 7,79 (1 H, с), 7,28 (1 H, с), 3,95 (3 H, с), 3,06 (2 H, т, J=6,9 Гц), 2,64 (2 H, т, J=6,9 Гц), 1,41 (6 H, с).
ВЭЖХ время удерживания: 2,03 мин (условия анализа S)
[Пример 217]
Соединение D0-1-2
7-Метокси-1,1-диметил-8-нитро-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения D0-1-1.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 7,44 (1 H, д, J=8,6 Гц), 7,23 (1 H, д, J=8,6 Гц), 3,84 (3 H, с), 3,07 (2 H, т, J=6,9 Гц), 2,65 (2 H, т, J=6,9 Гц), 1,35 (6 H, с).
ВЭЖХ время удерживания: 2,15 мин (условия анализа S)
[Пример 218]
Соединение D0-2-1
3-Бром-8-метокси-6,6-диметил-9-нитро-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A3-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения D0-1-1.
ЖХ/МС: m/z 401, 403 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,07 мин (условия анализа S)
[Пример 219]
Соединение D0-2-2
3-Бром-8-метокси-6,6-диметил-7-нитро-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A3-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения D0-1-2.
ЖХ/МС: m/z 401, 403 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,10 мин (условия анализа S)
[Пример 220]
Соединение D0-3-1
3-Бром-8-метокси-6,6-диметил-9-нитро-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A4, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения D0-2-1.
ЖХ/МС: m/z 415, 417 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,07 мин (условия анализа S)
[Пример 221]
Соединение D0-3-2
3-Бром-8-метокси-6,6-диметил-7-нитро-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A4, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения D0-2-2.
ЖХ/МС: m/z 415, 417 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,72 мин (условия анализа S)
[Пример 222]
Соединение D0-4-1
8-Метокси-6,6-диметил-9-нитро-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A5-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения D0-3-1.
ЖХ/МС: m/z 362 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,35 мин (условия анализа S)
[Пример 223]
Соединение D0-4-2
8-Метокси-6,6-диметил-7-нитро-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A5-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения D0-3-2.
ЖХ/МС: m/z 362 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,35 мин (условия анализа S)
[Пример 224]
Соединение D0-5-1
8-Гидрокси-6,6-диметил-9-нитро-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A6, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения D0-4-1.
ЖХ/МС: m/z 348 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,28 мин (условия анализа S)
[Пример 225]
Соединение D0-5-2
8-Гидрокси-6,6-диметил-7-нитро-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A6, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения D0-4-2.
ЖХ/МС: m/z 348 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,23 мин (условия анализа S)
[Пример 226]
Соединение D1
6,6-Диметил-8-(1-метилпиперидин-4-илокси)-9-нитро-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения D0-5-1 и 1-метилпиперидин-4-ола.
ЖХ/МС: m/z 445 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,64 мин (условия анализа S)
[Пример 227]
Соединение D2
9-Амино-6,6-диметил-8-(1-метилпиперидин-4-илокси)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
6,6-Диметил-8-(1-метилпиперидин-4-илокси)-9-нитро-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение D1, 83 мг, 0,19 ммоль) растворяли в этаноле, добавляли водный раствор ацетата аммония и водный раствор хлорида титана(III) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Реакционный раствор добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество, 60 мг, 78%).
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,61 (1 H, ушир. с), 8,28-8,34 (1 H, м), 7,94-8,00 (1 H, м), 7,57 (1 H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,46 (1 H, с), 7,19 (1 H, с), 4,93 (1,8 H, с), 4,65 (1,0 H, с), 4,06-4,15 (1 H, м), 3,34 (5,7 H, с), 3,16-3,18 (2 H, м), 2,55-2,67 (2 H, м), 2,17-2,33 (5 H, м), 1,89-2,07 (2H, м), 1,65-1,81 (8 H, м).
ЖХ/МС: м/z 415 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,12 мин (условия анализа S)
[Пример 228]
Соединение D3-1
N-[3-Циано-6,6-диметил-8-(1-метилпиперидин-4-илокси)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-ил]метансульфонамид
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения D2 и метансульфонилхлорида.
ЖХ/МС: m/z 493 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,43 мин (условия анализа S)
[Пример 229]
Соединение D3-2
Диметиламид 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-8-(1-метилпиперидин-4-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения D2 и диметилсульфамоилхлорида.
1H-ЯМР (270 МГц, CD3OD) δ: 8,34-8,42 (2,0 H, м), 7,85 (1,0 H, с), 7,47-7,58 (1,0 H, м), 7,32 (1,0 H, с), 4,73-4,89 (1 H, м), 2,75-2,91 (8 H, м), 2,38-2,52 (2 H, м), 2,34 (3 H, с), 2,06-2,21 (2 H, м), 1,87-2,05 (2 H, м), 1,80 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 522 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,66 мин (условия анализа S)
[Пример 230]
Соединение D3-3
N-[3-Циано-6,6-диметил-8-(1-метилпиперидин-4-илокси)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-ил]-2-диметиламино-ацетамид
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-10, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения D2 и N,N-диметилглицина.
ЖХ/МС: m/z 500 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,31 мин (условия анализа S)
[Пример 231]
Соединение E1
6-Бром-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он
7-Метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (Соединение A2, 2,0 г, 9,791 ммоль) растворяли в CH3CN (40 мл), добавляли NBS (1,92 г, 1,1 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционный раствор добавляли в воду (40 мл), и осажденное твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (белый порошок, 2,55 г, 92%).
1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3) δ: 7,36 (1 H, с), 6,84 (1 H, с), 3,91 (3 H, с), 3,02 (2 H, т, J=6,8 Гц), 2,66 (2 H, т, J=6,8 Гц), 1,42 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 283, 285 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,67 мин (условия анализа S)
[Пример 232]
Соединение E2-1
9-Бром-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
6-Бром-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (Соединение E1, 7,89 г, 27,85 ммоль) и 3-гидразино-бензонитрил (4,45 г, 1,2 экв.) растворяли в TFA (250 мл) и перемешивали при 100°C в течение 2 часов. TFA удаляли при пониженном давлении, и к остаткам добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (500 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и к остаткам, полученным после концентрирования при пониженном давлении, добавляли этилацетат. После перемешивания при комнатной температуре осажденное твердое вещество разделяли фильтрованием (Соединение E2-2). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси с E2-2 (желтоватый белый порошок, 2,65 г).
ЖХ/МС: m/z 381, 383 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,03 мин (условия анализа S)
[Пример 233]
Соединение E2-2
9-Бром-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-1-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения E2-1.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 11,70 (1 H, с), 7,69 (1 H, дд, J=8,1, 0,8 Гц), 7,55 (1 H, с), 7,48 (1 H, дд, J=7,4, 0,8 Гц), 7,27 (1 H, с), 7,22 (1 H, дд, J=8,1, 7,4 Гц), 4,23 (2 H, с), 3,91 (3 H, с), 1,70 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 381, 383 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,92 мин (условия анализа S)
[Пример 234]
Соединение E2-3, Соединение E2-4
3,9-Дибром-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол
1,9-Дибром-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A4, указанное в заголовке соединение получали (в виде смеси), исходя из Соединения E1.
[Пример 235]
Соединение E3-1-1
9-Бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A4, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E2-1.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,82 (1 H, с), 8,30 (2 H, с+д), 8,03 (1 H, с), 7,61 (1 H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,49 (1 H, с), 4,04 (3 H, с), 1,81 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 395, 397 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,77 мин (условия анализа S)
[Пример 236]
Соединение E3-1-2
9-Бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-1-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения E3-1-1.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,84 (1 H, с), 8,31 (1 H, с), 7,86 (1 H, дд, J=8,2, 0,9 Гц), 7,70 (1 H, д, J=7,1 Гц), 7,47 (1 H, с), 7,43 (1 H, т, J=7,8 Гц), 4,04 (3 H, с), 1,81 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 395, 397 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,42 мин (условия анализа S)
[Пример 237]
Соединение E3-1-3
3,9-Дибром-8-метокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A4, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E2-3 и Соединения E2-4 (смесь).
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,42 (1 H, с), 8,28 (1 H, с), 8,09 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,68 (1 H, д, J=1,6 Гц), 7,47 (1 H, с), 7,39 (1 H, дд, J=8,3, 1,7 Гц), 4,03 (3 H, с), 1,78 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 448, 450, 452 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,93 мин (условия анализа S)
[Пример 238]
Соединение E3-2
9-Бром-8-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
9-Бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение E3-1-1, 1,0 г, 2,53 ммоль) растворяли в NMP (10 мл), добавляли NaOMe (683 мг, 5 экв.) и 1-додекантиол (3,0 мл, 5 экв.) и перемешивали при 160°C в течение 1 часа. Реакционный раствор добавляли к 0,5 н водному раствору хлористоводородной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и к остаткам, полученным после концентрирования при пониженном давлении, добавляли MeOH, и твердое вещество, оставшееся после растворения, фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (желтый порошок, 1,88 г, 65%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,77 (1 H, с), 11,13 (1 H, д, J=2,4 Гц), 8,31 (1 H, дд, J=7,9, 2,4 Гц), 8,25 (1 H, д, J=3,0 Гц), 8,01 (1 H, с), 7,61 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,28 (1 H, д, J=2,4 Гц), 1,74 (6H, с).
ЖХ/МС: м/z 381, 383 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,40 мин (условия анализа S)
[Пример 239]
Соединение E3-3
9-Бром-8-изопропокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E3-2 и 2-бромпропана.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,77 (1 H, с), 8,29 (2 H, с+д), 8,01 (1 H, с), 7,60 (1 H, д, J=8,1 Гц), 7,50 (1 H, с), 5,03 (1 H, м), 1,79 (6 H, с), 1,36 (6 H, д, J=5,9 Гц).
ЖХ/МС: м/z 423, 425 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,98 мин (условия анализа S)
[Пример 240]
Соединение E4-1
8-Метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3,9-дикарбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A5-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E3-1-1.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,88 (1 H, ушир. с), 8,43 (1 H, с), 8,30 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,05 (1 H, д, J=0,5 Гц), 7,65-7,62 (2 H, м), 4,11 (3 H, с), 1,84 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 342 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,23 мин (условия анализа S)
[Пример 241]
Соединение E4-2-1
9-(3-Гидрокси-3-метил-бут-1-инил)-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
9-Бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение E3-1-1, 50 мг, 0,13 ммоль), бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(II) (1,64 мг, 0,05 экв.), XPhos (9,05 мг, 0,15 экв.), карбонат цезия (185 мг, 4,5 экв.) и 3-метил-1-бутин-1-ол (18,6 мкл, 1,5 экв.) растворяли в ацетонитриле и перемешивали при 85°C в течение 2 часов. Реакционный раствор добавляли в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (коричневое твердое вещество, 21,3 мг, 42%).
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,29 (1 H, д, J=8,1 Гц), 8,11 (1 H, с), 8,00 (1 H, с), 7,57 (1 H, д, J=8,1 Гц), 7,40 (1 H, с), 5,50 (1 H, с), 3,95 (3 H, с), 2,54 (1 H, с), 1,79 (6 H, с), 1,49 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 399 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,10 мин (условия анализа S)
[Пример 242]
Соединение E4-2-2
9-Этинил-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
9-(3-Гидрокси-3-метил-бут-1-инил)-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение E4-2-1, 21,3 мг, 0,05 ммоль) и гидрид натрия (3,2 мг, 1,5 экв.) растворяли в ТГФ и смесь перемешивали в течение ночи при 50°C. К реакционному раствору добавляли воду, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (коричневое твердое вещество, 9,6 мг, 31%).
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,26 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,16 (1 H, с), 7,97 (1 H, с), 7,53 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,41 (1 H, с), 4,32 (1 H, с), 4,00 (3 H, с), 1,79 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 341 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,27 мин (условия анализа S)
[Пример 243]
Соединение E4-3
8-Метокси-6,6-диметил-11-оксо-9-винил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
9-Бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение E3-1-1, 50 мг, 0,13 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорида с дихлорметаном (1:1) (10,3 мг, 0,1 экв.), TEA (53 мкл, 3 экв.) и винилтрифторборат калия (51 мг, 3 экв.) растворяли в н-пропаноле и смесь перемешивали при 60°C в течение 5 дней. Реакционный раствор добавляли в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (коричневый порошок, 25 мг, 19%).
ЖХ/МС: m/z 343 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,55 мин (условия анализа S)
[Пример 244]
Соединение E4-4
9-(2-Диэтиламино-этилсульфанил)-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E3-1-1.
ЖХ/МС: m/z 448 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,05 мин (условия анализа U)
[Пример 245]
Соединение E4-5
9-Изопропилсульфанил-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E3-1-1 и натриевой соли пропан-2-тиола.
ЖХ/МС: m/z 391 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,98 мин (условия анализа U)
[Пример 246]
Соединение E4-6
8-Метокси-6,6-диметил-9-(4-метилпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-10, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E3-1-1 и 1-метилпиперазина.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,25 (1 H, д, J=7,8 Гц), 7,93 (1 H, с), 7,65 (1 H, с), 7,50 (1 H, д, J=6,8 Гц), 7,25 (1 H, с), 3,93 (3 H, с), 3,02 (4 H, ушир.), 2,22 (3 H, с), 1,73 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 415 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,80 мин (условия анализа U)
[Пример 247]
Соединение E4-7-1
трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты
К 9-бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу (Соединение E3-1-1, 300 мг, 0,759 ммоль), трет-бутиловому эфиру 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (282 мг, 0,911 ммоль, 1,2 экв.), Pd(PPh3)2Cl2 (26,6 мг, 0,0379 ммоль, 0,05 экв.) и карбонату натрия (241 мг, 2,28 ммоль, 3,0 экв.) добавляли DME (5 мл) и воду (1 мл). Смесь подвергали обработке ультразвуком в условиях пониженного давления с последующей продувкой газообразным азотом. Эту процедуру повторяли пять раз и затем смесь дегазировали. Смесь перемешивали при 80°C в течение 80 минут в атмосфере азота. Добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (26,6 мг, 0,0379 ммоль, 0,05 экв.) и смесь затем перемешивали при 80°C в течение 20 минут. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду и этилацетат. Нерастворимые вещества фильтровали через Целит. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, с последующим концентрированием при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта (серый порошок).
ЖХ/МС: m/z 498 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,85 мин (условия анализа S)
[Пример 248]
Соединение E4-7-2
8-Метокси-6,6-диметил-11-оксо-9-(1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B4-4-1.
ЖХ/МС: m/z 368 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,27 мин (условия анализа S)
[Пример 249]
Соединение E4-8-1
трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-13-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B4-7-1.
ЖХ/МС: m/z 500 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,18 мин (условия анализа W)
[Пример 250]
Соединение E4-8-2
8-Метокси-6,6-диметил-11-оксо-9-пиперидин-4-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B4-8-1.
ЖХ/МС: m/z 400 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,35 мин (условия анализа S)
[Пример 251]
Соединение E4-9-1
трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-8-изопропокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E3-3.
ЖХ/МС: m/z 526 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,13 мин (условия анализа S)
[Пример 252]
Соединение E4-9-2
8-Изопропокси-6,6-диметил-11-оксо-9-(1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E4-9-1.
ЖХ/МС: m/z 426 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,40 мин (условия анализа S)
[Пример 253]
Соединение E4-10
9-Циклопропил-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E3-1-1 и циклопропилтрифторбората калия.
ЖХ/МС: m/z 357 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,62 мин (условия анализа S)
[Пример 254]
Соединение E4-11
3-Циано-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-карбоновая кислота
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-28, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E3-1-1.
ЖХ/МС: m/z 361 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,68 мин (условия анализа S)
[Пример 255]
Соединение E5-1
9-Этил-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
Суспензию в этилацетате 8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-9-винил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (Соединение E4-3, 25 мг, 0,07 ммоль) и палладия на углероде (25 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученные остатки очищали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 3,2 мг, 13%).
ЖХ/МС: m/z 345 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,62 мин (условия анализа S)
[Пример 256]
Соединение E5-2
9-(2-Диэтиламино-этансульфонил)-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-8, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E4-4.
ЖХ/МС: m/z 480 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,97 мин (условия анализа U)
[Пример 257]
Соединение E5-3
8-Метокси-6,6-диметил-11-оксо-9-(пропан-2-сульфонил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-8, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E4-5.
ЖХ/МС: m/z 423 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,40 мин (условия анализа U)
[Пример 258]
Соединение E5-4
9-(1-Изопропил-пиперидин-4-ил)-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E4-8-2 и ацетона.
ЖХ/МС: m/z 442 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,48 мин (условия анализа S)
[Пример 259]
Соединение E5-5
8-Метокси-6,6-диметил-9-(1-оксетан-3-ил-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E4-7-2 и оксетан-3-она.
ЖХ/МС: m/z 454 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,32 мин (условия анализа S)
[Пример 260]
Соединение E5-6
8-Изопропокси-6,6-диметил-9-(1-оксетан-3-ил-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E4-9-2 и оксетан-3-она.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,71 (1 H, с), 8,31 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,99 (1 H, с), 7,94 (1 H, с), 7,58 (1 H, д, J=7,6 Гц), 7,33 (1 H, с), 5,84 (1,0 H, м), 4,95 (1 H, м), 4,56 (4 H, дт, J=17,4, 6,3 Гц), 3,56 (1 H, м), 3,01 (2 H, ушир.), 1,78 (6 H, с), 1,34 (6 H, д, J=5,9 Гц).
ЖХ/МС: м/z 482 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,43 мин (условия анализа S)
[Пример 261]
Соединение E5-7
9-(4-Изопропил-пиперазин-1-карбонил)-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E4-11 и 1-изопропилпиперазина.
ЖХ/МС: m/z 471 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,18 мин (условия анализа S)
[Пример 262]
Соединение E5-8
8-Метокси-6,6-диметил-9-(морфолин-4-карбонил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E4-11 и морфолина.
ЖХ/МС: m/z 430 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,68 мин (условия анализа S)
[Пример 263]
Соединение E6-1
Метиловый эфир (3-циано-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-ил)пропионовой кислоты
К смеси 9-этинил-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (Соединение E4-2, 27 мг, 0,079 ммоль), хлорида палладия(II) (2,0 мг, 0,14 экв.), хлорида меди(II) (25,0 мг, 2,2 экв.) и ацетата натрия (14,1 мг, 2,13 экв.) добавляли метанол (1,5 мл) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней в атмосфере оксида углерода. Смесь экстрагировали водой и этилацетатом и нерастворимые вещества отфильтровывали. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Остатки, полученные после фильтрования и концентрирования при пониженном давлении, промывали дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения (13,9 мг, 44%).
ЖХ/МС: m/z 399 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,81 мин (условия анализа F)
[Пример 264]
Соединение E6-2
(3-Циано-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-ил)пропионовая кислота
Метиловый эфир (3-циано-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-ил)пропионовой кислоты (Соединение E6-1, 15,2 мг, 0,038 ммоль) растворяли в смеси растворителей метанола (1,5 мл) и ТГФ (0,5 мл), добавляли 2 н водный раствор гидроксида калия (5 капель) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли 0,5 н раствор хлористоводородной кислоты, затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Твердые вещества, полученные после фильтрования и концентрирования при пониженном давлении, промывали дихлорметаном и очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 9,6 мг, 66%).
ЖХ/МС: m/z 385 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,35 мин (условия анализа F)
[Пример 265]
Соединение E6-3
9-(3-Гидрокси-3-метил-бутил)-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
9-(3-Гидрокси-3-метил-бут-1-инил)-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение E4-2-1, 21,0 мг, 0,0527 ммоль) растворяли в этаноле (15 мл) и N,N-диметилацетамиде (2 мл), добавляли 10% Pd/C (6,7 мг) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения (желтый порошок, 16,9 мг, 80%).
ЖХ/МС: m/z 403 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 5,39 мин (условия анализа H)
[Пример 266]
Соединение F1-1
трет-Бутиловый эфир 4-(9-бром-3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E3-2 и трет-бутилового эфира 4-трифторметансульфонилокси-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 564, 566 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,30 мин (условия анализа S)
[Пример 267]
Соединение F1-2
9-Бром-6,6-диметил-11-оксо-8-(пиперидин-4-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F1-1.
ЖХ/МС: m/z 464, 466 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,52 мин (условия анализа S)
[Пример 268]
Соединение F1-3
9-Бром-8-(1-метансульфонил-пиперидин-4-илокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F1-2 и метансульфонилхлорида.
ЖХ/МС: m/z 542, 544 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,57 мин (условия анализа S)
[Пример 269]
Соединение F1-4
9-Бром-6,6-диметил-11-оксо-8-(тетрагидро-пиран-4-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E3-2 и тетрагидропиран-4-ола.
ЖХ/МС: m/z 465, 467 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,70 мин (условия анализа S)
[Пример 270]
Соединение F2
9-Бром-3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E3-2.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,99 (1 H, с), 8,51 (1 H, с), 8,31 (1 H, дд, J=8,2, 0,7 Гц), 8,17 (1 H, с), 8,07 (1 H, с), 7,67 (1 H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 1,81 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 513, 515 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,13 мин (условия анализа S)
[Пример 271]
Соединение F3-1
9-Бром-6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-илокси)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F1-2 и оксетан-3-она.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,29 (1 H, д, 8 Гц), 8,29 (1 H, с), 8,01 (1 H, с), 7,60 (1 H, д, 8 Гц), 7,55 (1 H, с), 5,00-4,95 (1 H, м), 4,55 (2 H, дд, 8,8 Гц), 4,44 (2 H, дд, 8,8 Гц), 2,52-2,46 (1 H, м), 2,33-2,29 (2 H, м), 1,96-1,94 (2 H, м), 1,79 (8 H, ушир. с).
ЖХ/МС: м/z 519, 521 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,78 мин (условия анализа W)
[Пример 272]
Соединение F3-2
9-Бром-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F2 и 4-пирролидин-1-ил-пиперидина.
ЖХ/МС: m/z 517, 519 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,70 мин (условия анализа S)
[Пример 273]
Соединение F3-3
9-Бром-8-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F2 и 1-метансульфонилпиперазина.
ЖХ/МС: m/z 527, 529 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,48 мин (условия анализа S)
[Пример 274]
Соединение F3-4
9-Бром-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F2 и морфолина.
ЖХ/МС: m/z 450, 452 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,65 мин (условия анализа S)
[Пример 275]
Соединение F3-5
9-Бром-8-[4-(2-гидрокси-этил)пиперазин-1-ил]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F2 и 2-пиперазин-1-илэтанола.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,26 (2,0 H, с+д), 7,97 (1 H, с), 7,54 (1 H, д, J=8,7 Гц), 7,43 (1 H, с), 4,45 (1 H, т, J=5,4 Гц), 3,55 (2 H, кв., J=5,8 Гц), 3,17 (4 H, ушир.), 2,66 (2 H, ушир.), 1,76 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 493, 495 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,43 мин (условия анализа S)
[Пример 276]
Соединение F3-6-1
трет-Бутиловый эфир [1-(9-бром-3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперидин-4-ил]карбаминовой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F2 и трет-бутилового эфира пиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 563, 565 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,05 мин (условия анализа S)
[Пример 277]
Соединение F3-6-2
8-(4-Амино-пиперидин-1-ил)-9-бром-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-6-1.
ЖХ/МС: m/z 463, 465 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,47 мин (условия анализа S)
[Пример 278]
Соединение F3-7
9-Бром-8-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F2 и пиперидин-4-ола.
ЖХ/МС: m/z 464, 466 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,25 мин (условия анализа S)
[Пример 279]
Соединение F3-8
9-Бром-8-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F2 и 1-изопропилпиперазина.
ЖХ/МС: m/z 491, 493 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,58 мин (условия анализа S)
[Пример 280]
Соединение F3-9
9-Бром-6,6-диметил-11-оксо-8-пиперазин-1-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F2 и пиперазина.
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,30-8,24 (2 H, м), 8,00 (1 H, с), 7,63-7,58 (1 H, м), 7,37 (1 H, с), 3,10-3,01 (4 H, м), 2,91-2,85 (4 H, м), 1,76 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 449, 451 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,45 мин (условия анализа S)
[Пример 281]
Соединение F3-10
трет-Бутиловый эфир 4-(9-бром-3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F2 и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 549, 551 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,61 мин (условия анализа W)
[Пример 282]
Соединение F3-11
9-Бром-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F2 и 4-пиперидин-4-ил морфолина.
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,30-8,24 (2 H, м), 8,00 (1 H, с), 7,59 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,42 (1 H, с), 3,66-3,45 (6 H, м), 2,80 (2 H, т, J=11,1 Гц), 2,38-2,28 (1 H, м), 1,96-1,87 (2 H, м), 1,75 (6 H, с), 1,66-1,56 (2 H, м).
ЖХ/МС: м/z 533, 535 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,53 мин (условия анализа S)
[Пример 283]
Соединение F4-1-1
9-Этинил-6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-илокси)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения F5-43, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-1.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,30 (1 H, д, 8 Гц), 8,17 (1 H, с), 8,01 (1 H, с), 7,60 (1 H, д, 8 Гц), 7,50 (1 H, с), 4,87-4,83 (1 H, м), 4,55 (2 H, дд, 4,4 Гц), 4,45 (2 H, дд, 4,4 Гц), 3,44 (1 H, ддд, 4,4, 4 Гц), 2,33-2,24 (2 H, м), 1,99-1,91 (2 H, м), 1,78 (8 H, ушир. с).
ЖХ/МС: м/z 466 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,67 мин (условия анализа W)
[Пример 284]
Соединение F4-1-2
9-Этил-6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-илокси)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-13-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-1-1.
ЖХ/МС: m/z 470 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,74 мин (условия анализа W)
[Пример 285]
Соединение F4-2
N-[1-(9-Бром-3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперидин-4-ил]метансульфонамид
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-6-2 и метансульфонилхлорида.
ЖХ/МС: m/z 541, 543 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,37 мин (условия анализа S)
[Пример 286]
Соединение F4-3
9-Бром-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-9 и 1-оксетан-3-она.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,83 (1 H, ушир. с), 8,31-8,32 (1 H, м), 8,27-8,29 (1 H, м), 8,01-8,04 (1 H, м), 7,59-7,64 (1 H, м), 7,48 (1 H, с), 4,59 (2 H, дд, J=6,3, 6,3 Гц), 4,48 (2 H, дд, J=6,3, 6,3 Гц), 3,52 (1 H, т, J=6,3 Гц), 3,12-3,25 (4 H, м), 2,44-2,54 (4 H, м), 1,78 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 505, 507 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,45 мин (условия анализа S)
Гидрохлоридная соль Соединения F4-3
К 9-бром-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу добавляли DMSO и 6 н раствор хлористоводородной кислоты (1,05 экв.) и растворяли в них. После сушки замораживанием осуществляли кристаллизацию с использованием этанола, содержащего 25% воды, с получением моногидрохлоридной соли 9-бром-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,91 (1 H, ушир. с), 11,70 (1 H, ушир. с), 8,32-8,29 (2 H, м), 8,04 (1 H, с), 7,64-7,62 (1 H, м), 7,52 (1 H, с), 4,89-4,62 (4 H, ушир. м), 3,66-3,39 (1 H, м), 3,31-3,05 (8 H, ушир. м), 1,81 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 505, 507 [М+H]+
[Пример 287]
Соединение F4-4
9-Бром-8-{4-[2-(2-метокси-этокси)этил]пиперазин-1-ил}-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-9 и 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана.
ЖХ/МС: m/z 551, 553 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,80 мин (условия анализа W)
[Пример 288]
Соединение F4-5
9-Бром-6,6-диметил-11-оксо-8-[4-(тетрагидро-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-9 и тетрагидропиран-4-она.
ЖХ/МС: m/z 533, 535 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,67 мин (условия анализа W)
[Пример 289]
Соединение F4-6
9-Бром-6,6-диметил-11-оксо-8-[4-(тетрагидро-тиопиран-4-ил)пиперазин-1-ил]-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-9 и тетрагидротиопиран-4-она.
ЖХ/МС: m/z 549, 551 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,86 мин (условия анализа W)
[Пример 290]
Соединение F4-7
9-Бром-8-[4-(1,1-диоксо-гексагидро-1λ6-тиопиран-4-ил)пиперазин-1-ил]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-8, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-6.
ЖХ/МС: m/z 581, 583 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,66 мин (условия анализа W)
[Пример 291]
Соединение F4-8
9-Бром-8-(4-циклопропилметил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-9 и бромметилциклопропана.
ЖХ/МС: m/z 503, 505 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,81 мин (условия анализа W)
[Пример 292]
Соединение F4-9
9-Бром-8-(4-циклопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-9 и (1-этокси-циклопропокси)триметилсилана.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,22-8,30 (2 H, м), 8,00 (1 H, с), 7,56 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,43 (1 H, с), 3,30 (1 H, д, J=5,8 Гц), 3,11 (4 H, с), 2,75 (4 H, с), 1,75 (6H, с), 0,47 (2 H, д, J=5,8 Гц), 0,34 (2H, д, J=5,8 Гц).
ЖХ/МС: м/z 489, 491 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,68 мин (условия анализа S)
[Пример 293]
Соединение F4-10
9-Бром-8-(4-циклобутил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-9 и циклобутанона.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,23-8,29 (2 H, м), 8,00 (1 H, с), 7,55 (1 H, д, 7,9 Гц), 7,45 (1 H, с), 4,04-4,15 (1 H, м), 3,10-3,20 (4 H, м), 2,39-2,48 (4 H, м), 1,97-2,06 (2 H, м), 1,78-1,88 (2 H, м), 1,77 (6 H, с), 1,61-1,72 (2 H, м).
ЖХ/МС: м/z 503, 505 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,78 мин (условия анализа W)
[Пример 294]
Соединение F5-1
9-Этинил-8-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения F5-43, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-3.
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,78 (1 H, с), 8,31 (1 H, д, 8,1, 0,7 Гц), 8,19 (1 H, с), 8,02 (1 Н, дд, J=1,4, 0,7 Гц), 7,61 (1 Н, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,33 (1 Н, с), 4,55 (1 Н, с), 3,43 (4 Н, ушир.), 2,98 (3 H, с), 1,79 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 473 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,27 мин (условия анализа S)
[Пример 295]
Соединение F5-2
N-[1-(3-Циано-9-этинил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперидин-4-ил]метансульфонамид
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения F5-43, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-2.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,98 (1 H, с), 8,30 (1 H, д, J=8,1 Гц), 8,15 (1 H, с), 8,02 (1 H, с), 7,61 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,23 (2 H, с+д), 4,55 (1 H, с), 3,79 (2 H, ушир. д), 2,95 (4 H, ушир.), 1,96 (2 H, ушир. д), 1,78 (3 H, с), 1,65 (2 H, ушир. д).
ЖХ/МС: м/z 487 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,15 мин (условия анализа S)
[Пример 296]
Соединение F5-3
6,6-Диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3,9-дикарбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A5-2, целевое соединение получали, исходя из Соединения F3-2.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,33 (1 H, д, J=1,3 Гц), 8,27 (1 H, дд, J=7,7, 1,3 Гц), 8,00 (1 H, с), 7,57 (1 H, д, J=7,7 Гц), 7,40 (1 H, с), 3,74 (2 H, м), 3,19-3,33 (1 H, м), 2,98-3,12 (2 H, м), 2,35-2,62 (2 H, м), 2,11-2,29 (2 H, м), 1,89-2,06 (2 H, м), 1,78 (6 H, с), 1,54-1,70 (6 H, м).
ЖХ/МС: м/z 464 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,55 мин (условия анализа S)
[Пример 297]
Соединение F5-4
9-Этинил-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1 и Соединения E4-2-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-2.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,29 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,14 (1 H, с), 8,00 (1 H, с), 7,58 (1 H, дд, J=8,1, 1,3 Гц), 7,24 (1H, с), 4,50 (1 H, с), 3,70-3,83 (2 H, м), 3,34-3,48 (1 H, м), 2,83-2,98 (2 H, м), 2,45-2,58 (2 H, м), 2,10-2,23 (2 H, м), 1,90-2,03 (2 H, м), 1,76 (6 H, с), 1,51-1,74 (6 H, м).
ЖХ/МС: м/z 463 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,60 мин (условия анализа S)
[Пример 298]
Соединение F5-5
9-Этинил-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1 и Соединения E4-2-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-4.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,82 (1 H, с), 8,31 (1 H, д, J=7,9 Гц), 8,18 (1 H, с), 8,02 (1 H, с), 7,61 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,28 (1 H, с), 4,53 (1 H, с), 3,80 (4 H, с), 3,36 (4 H, с), 1,79 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 396 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,32 мин (условия анализа S)
[Пример 299]
Соединение F5-6
9-(3-Диметиламино-проп-1-инил)-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-4 и 3-диметиламинопропина.
1H-ЯМР(270 МГц, CDCl3) δ: 8,52 (1 H, д, J=7,8 Гц), 8,47 (1 H, с), 7,76 (1 H, с), 7,56 (1 H, д, J=7,8 Гц), 7,03 (1 H, с), 3,92 (4 H, м), 3,55 (2 H, с), 3,39 (4 H, м), 2,37 (6H, с), 1,83 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 453 [М+H]+
[Пример 300]
Соединение F5-7
6,6-Диметил-8-морфолин-4-ил-9-(3-морфолин-4-ил-проп-1-инил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
К 9-бром-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу (Соединение F3-4, 30 мг, 0,067 ммоль), 3-бромпропину (0,01 мл, 0,13 ммоль), морфолину (0,029 мл, 0,33 ммоль), X-Phos (4,8 мг, 15% моль), PdCl2(CH3CN)2 (0,9 мг, 5% мол.) и карбонату цезия (87 мг, 0,27 ммоль) добавляли ацетонитрил (2 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционный раствор добавляли в воду и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением целевого соединения (бледно-коричневое твердое вещество, 18 мг, 64%).
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,29 (1 H, д, J=7,8 Гц), 8,14 (1 H, с), 8,00 (1 H, с), 7,59 (1 H, д, J=7,8 Гц), 7,27 (1 H, с), 3,79 (4 H, м), 3,64 (4 H, м), 3,61 (2 H, с), 3,33 (4 H, м), 2,56 (4 H, м), 1,77 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 495 [М+H]+
[Пример 301]
Соединение F5-8
6,6-Диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-9-пент-1-инил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-4 и 1-пентина.
ЖХ/МС: m/z 438 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,88 мин (условия анализа S)
[Пример 302]
Соединение F5-9
9-(3-Метокси-проп-1-инил)-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-4 и 3-метоксипропина.
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,30 (1 H, д, J=7,8 Гц), 8,15 (1 H, с), 8,01 (1 H, с), 7,60 (1 H, д, J=7,8 Гц), 7,28 (1 H, с), 4,41 (2 H, с), 3,79 (4 H, м), 3,37 (3 H, с), 3,34 (4 H, м), 1,78 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 440 [М+H]+
[Пример 303]
Соединение F5-10
9-[3-(4-Циклопропил-пиперазин-1-ил)-проп-1-инил]-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения F5-7, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-4 и 3-бромпропина и 4-циклопропилпиперазина.
ЖХ/МС: m/z 534 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,40 мин (условия анализа S)
[Пример 304]
Соединение F5-11
6,6-Диметил-9-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-4 и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,29 (1 H, д, J=7,8 Гц), 8,22 (1 H, с), 8,09 (1 H, с), 7,99 (1 H, с), 7,95 (1 H, с), 7,56-7,61 (1 H, м), 7,36 (1 H, с), 3,90 (3 H, с), 3,73 (4 H, с), 2,95 (4 H, с), 1,77 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 452 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,18 мин (условия анализа U)
[Пример 305]
Соединение F5-12
9-Циклопропил-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-4 и калия циклопропилтрифторбората.
1H-ЯМР(270 МГц, CD3OD+CDCl3) δ: 8,45 (1 H, д, J=7,8 Гц), 7,83 (2 H, м), 7,54 (1 H, д, J=7,8 Гц), 7,20 (1 H, с), 3,96 (4 H, м), 3,24 (4 H, м), 2,25 (1 H, м), 1,80 (6 H, с), 1,09 (2 H, м), 0,93 (2 H, м).
ЖХ/МС: м/z 412 [М+H]+
[Пример 306]
Соединение F5-13
6,6-Диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-9-винил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-24, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-4 и калия винилтрифторбората.
ЖХ/МС: m/z 398 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,67 мин (условия анализа U)
[Пример 307]
Соединение F5-14
9-Этинил-8-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения F5-43, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-8.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,73 (1 H, с), 8,31 (1 H, д, J=9,1 Гц), 8,16 (1 H, д, J=1,2 Гц), 8,00 (1 H, с), 7,60 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,25 (1 H, с), 4,50 (1 H, д, J=1, 8 Гц), 2,72 (1 H, м), 2,65 (4 H, с), 1,78 (6 H, с), 1,04 (6 H, д, J=5,5 Гц).
ЖХ/МС: м/z 437 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,48 мин (условия анализа S)
[Пример 308]
Соединение F5-15-1
трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-10 и калия циклопропилтрифторбората.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,55( 1 H, с), 8,28-8,25 (1 H, м), 7,98-7,95 (1 H, м), 7,62 (1 H, с), 7,32 (1 H, с), 3,56-3,53 (4 H, м), 3,09-3,07 (4 H, м), 2,22-2,18 (1 H, м), 1,73 (6 H, ушир. с), 1,44 (9 H, с), 1,08-1,05 (2 H, м), 0,77-0,76 (2 H, м).
ЖХ/МС: м/z 511 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,50 мин (условия анализа W)
[Пример 309]
Соединение F5-15-2
9-Циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-8-пиперазин-1-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F5-15-1.
ЖХ/МС: m/z 411 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,67 мин (условия анализа W)
[Пример 310]
Соединение F5-16
9-Этинил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения F5-43, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-3.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,77 (1 H, ушир. с), 8,31 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,16 (1 H, с), 8,02 (1 H, с), 7,61 (1 H, дд, J=8,2, 1,3 Гц), 7,27 (1 H, с), 4,59 (2 H, дд, J=6,6, 6,6 Гц), 4,51 (1 H, с), 4,49 (2 H, дд, J=6,6, 6,6 Гц), 3,51 (1 H, т, J=6,6 Гц), 3,35-3,43 (4 H, м), 2,43-2,50 (4H, с), 1,78 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 451 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,40 мин (условия анализа S)
[Пример 311]
Соединение F5-17
6,6-Диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3,9-дикарбонитрил
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A5-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-3.
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,84 (1 H, ушир. с), 8,36 (1 H, с), 8,32-8,29 (1 H, д, 8,08 Гц), 8,04 (1 H, с), 7,65-7,62 (1 H, д, 8,08 Гц), 7,44 (1 H, с), 4,62-4,57 (2 H, м), 4,52-4,47 (2 H, м), 3,81-3,78 (2 H, т, 4,61 Гц), 3,57-3,50 (1 H, м), 3,43 (4 H, м), 2,51 (4 H, м), 1,80 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 452 [М+H]+
[Пример 312]
Соединение F5-18
9-(3-Метокси-проп-1-инил)-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-3 и 3-метоксипропина.
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,77 (1 H, ушир. с), 8,32-8,29 (1 H, д, 8,08 Гц), 8,13 (1 H, с), 8,01 (1 H, с), 7,62-7,59 (1 H, д, 8,08 Гц), 7,27 (1 H, с), 4,62-4,57 (2 H, м), 4,52-4,47 (2 H, м), 4,39 (2 H, с), 3,53-3,47 (1 H, м), 3,38 (4 H, м), 3,36 (3 H, с), 2,51 (4 H, м), 1,77 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 495 [М+H]+
[Пример 313]
Соединение F5-19
9-(3-Диметиламино-проп-1-инил)-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-3 и диметил-проп-2-иниламина.
ЖХ/МС: m/z 508 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,07 мин (условия анализа S)
[Пример 314]
Соединение F5-20
6,6-Диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-9-[3-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-проп-1-инил]-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения F5-7, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-3, 3-бромпропина и 4-оксетан-3-ил-пиперазина.
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,30 (1 H, д, J=7,8 Гц), 8,12 (1 H, с), 8,00 (1 H, с), 7,59 (1 H, д, J=7,8 Гц), 7,26 (1 H, с), 4,60-4,42 (8 H, м), 3,61 (2 H, с), 3,60-3,30 (6 H, м), 2,60-2,30 (12 H, м), 1,77 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 605 [М+H]+
[Пример 315]
Соединение F5-21
9-Циклопентилэтинил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-3 и циклопентилацетилена.
ЖХ/МС: m/z 519 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,80 мин (условия анализа S)
[Пример 316]
Соединение F5-22
6,6-Диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-9-проп-1-инил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-3 и пропина.
1H-ЯМР(400 МГц, CD3OD) δ: 8,37 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,18 (1 H, с), 7,84 (1 H, с), 7,53 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,19 (1 H, с), 4,70-4,77 (2 H, м), 4,62-4,68 (2 H, м), 3,57-3,63 (1 H, м), 3,38-3,45 (4 H, м), 2,54-2,61 (4 H, м), 2,10 (3 H, с), 1,79 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 465 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,90 мин (условия анализа U)
[Пример 317]
Соединение F5-23
9-(3-Гидрокси-проп-1-инил)-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, TMS комплекс указанного в заголовке соединения получали, исходя из Соединения F4-3 и триметилпроп-2-инилоксисилана. Путем обработки полученного TMS комплекса тетрабутиламмонийфторидом получали указанное в заголовке соединение.
ЖХ/МС: m/z 481 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,30 мин (условия анализа S)
[Пример 318]
Соединение F5-24
6,6-Диметил-9-(4-метил-пент-1-инил)-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-3 и 4-метилпент-1-ина.
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,75 (1 H, ушир. с), 8,32-8,29 (1 H, д, 8,08 Гц), 8,08 (1 H, с), 8,01 (1 H, с), 7,62-7,59 (1 H, м), 7,23 (1 H, с), 4,61-4,57 (2 H, м), 4,51-4,46 (2 H, м), 3,51-3,47 (1 H, м), 3,37 (4 H, м), 2,46 (4 H, м), 2,41-2,39 (2 H, д, 5,94 Гц), 1,92-1,80 (1 H, м), 1,77 (6 H, с), 1,04 (3 H, с), 1,01 (3 H, с).
ЖХ/МС: м/z 507 [М+H]+
[Пример 319]
Соединение F5-25
9-Циклопропилэтинил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-3 и этинилциклопропана.
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,74 (1 H, ушир. с), 8,32-8,29 (1 H, д, 8,08 Гц), 8,05 (1 H, с), 8,00 (1 H, с), 7,62-7,58 (1 H, м), 7,21 (1 H, с), 4,62-4,57 (2 H, м), 4,51-4,47 (2 H, м), 3,53-3,48 (1 H, м), 3,34 (4 H, м), 2,46 (4 H, м), 1,76 (6 H, с), 1,64-1,58 (1 H, м), 0,97-0,89 (2 H, м), 0,76-0,70 (2 H, м).
ЖХ/МС: м/z 491 [М+H]+
[Пример 320]
Соединение F5-26
6,6-Диметил-9-(3-морфолин-4-ил-проп-1-инил)-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения F5-7, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-3, 3-бромпропина и морфолина.
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,29 (1 H, д, J=7,8 Гц), 8,13 (1 H, с), 8,02 (1 H, с), 7,59 (1 H, д, J=7,8 Гц), 7,25 (1 H, с), 4,61-4,48 (4 H, м), 3,64-3,32 (11 H, м), 2,60-2,40 (8 H, м), 1,78 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 550 [М+H]+
[Пример 321]
Соединение F5-27
6,6-Диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-9-пент-1-инил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-3 и 1-пентина.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,72 (1 H, ушир. с), 8,28 (1 H, д, 8,1 Гц), 8,06 (1 H, с), 7,98 (1 H, с), 7,58 (1 H, д, 8,1 Гц), 7,21 (1 H, с), 4,60-4,43 (4 H, м), 3,53-3,44 (1 H, м), 3,39-3,32 (2 H, м), 1,75 (6 H, с), 1,60-1,53 (4 H, м), 1,01 (3 H, т, 7,3 Гц).
ЖХ/МС: м/z 493 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,17 мин (условия анализа U)
[Пример 322]
Соединение F5-28
6,6-Диметил-9-(5-метилгекс-1-инил)-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-3 и 5-метилгекс-1-ина.
ЖХ/МС: m/z 521 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,37 мин (условия анализа U)
[Пример 323]
Соединение F5-29
9-(3-Диэтиламино-проп-1-инил)-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-3 и 3-диэтиламинопропина.
ЖХ/МС: m/z 536 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,13 мин (условия анализа S)
[Пример 324]
Соединение F5-30
9-[3-(Бензил-этил-амино)-проп-1-инил]-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-3 и 3-бензил-3-этиламинопропина.
ЖХ/МС: m/z 584 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,32 мин (условия анализа S)
[Пример 325]
Соединение F5-31
9-[3-(1,1-Диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-проп-1-инил]-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-3 и 3-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)пропина.
ЖХ/МС: m/z 598 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,35 мин (условия анализа S)
[Пример 326]
Соединение F5-32
9-Изопропенил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-3 и 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана.
1H-ЯМР(270 МГц, CD3OD+CDCl3) δ: 8,44 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,09 (1 H, с), 7,83 (1 H, с), 7,54 (1 H, д, J=7,8 Гц), 7,18 (1 H, с), 5,24-5,20 (2 H, м), 4,81-4,68 (4 H, м), 3,66 (1 H, м), 3,30 (4 H, м), 2,57 (4 H, м), 2,21 (3 H, с), 1,82 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 467 [М+H]+
[Пример 327]
Соединение F5-33
6,6,9-Триметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения F5-47, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-3.
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,71 (1 H, ушир. с), 8,33-8,31 (1 H, д, 8,08 Гц), 8,01 (1 H, с), 7,97 (1 H, с), 7,62-7,59 (1 H, м), 7,32 (1 H, с), 4,61-4,57 (2 H, м), 4,51-4,47 (2 H, м), 3,55-3,49 (1 H, м), 3,05 (4 H, м), 2,47 (4 H, м), 2,33 (3 H, с), 1,76 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 441 [М+H]+
[Пример 328]
Соединение F5-34
9-Циклопропил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F5-15-2 и оксетан-3-она.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,32-8,29 (1 H, м), 8,00-7,99 (1 H, м), 7,62-7,58 (2 H, м), 7,32-7,31 (1 H, м), 4,61-4,57 (2 H, м), 4,52-4,49 (2 H, м), 3,53 (1 H, ушир. с), 3,18 (4 H, ушир. с), 1,75 (6 H, с), 1,25-1,23 (1 H, м), 1,09-1,04 (2 H, м), 0,79-0,75 (2 H, м).
ЖХ/МС: м/z 467 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,74 мин (условия анализа W)
[Пример 329]
Соединение F5-35
6,6-Диметил-9-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-3 и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола.
ЖХ/МС: m/z 507 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,75 мин (условия анализа U)
[Пример 330]
Соединение F5-36-1
трет-Бутиловый эфир 4-[3-циано-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-ил]-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-2.
ЖХ/МС: m/z 621 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,58 мин (условия анализа U)
[Пример 331]
Соединение F5-36-2
6,6-Диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-9-(1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F5-36-1.
ЖХ/МС: m/z 520 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,82 мин (условия анализа U)
[Пример 332]
Соединение F5-37
8-(4-Циклопропил-пиперазин-1-ил)-9-этинил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения F5-43, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-9.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,76 (1 H, ушир. с), 8,31 (1 H, д, J=8, 1 Гц), 8,15 (1 H, с), 8,01 (1 H, с), 7,61 (1 H, дд, J=8,1, 1,5 Гц), 7,24 (1 H, с), 4,52 (1 H, с), 3,28-3,36 (4 H, м), 3,17 (1 H, д, J=5,3 Гц), 2,70-2,77 (4 H, м), 1,76 (6 H, с), 0,47 (2 H, д, J=5,3 Гц), 0,36 (2 H, д, J=5,3 Гц).
ЖХ/МС: м/z 435 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,57 мин (условия анализа S)
[Пример 333]
Соединение F5-38
8-(4-Циклопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-проп-1-инил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-9 и пропина.
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,76 (1 H, ушир. с), 8,31-8,28 (1 H, д, 8,08 Гц), 8,06 (1 H, с), 8,00 (1 H, с), 7,60-7,57 (1 H, м), 7,19 (1 H, с), 3,29 (4 H, м), 2,74 (4 H, м), 2,55 (1 H, м), 2,13 (3 H, с), 1,75 (6 H, с), 0,51-0,43 (2 H, м), 0,38-0,32 (2 H, м).
ЖХ/МС: м/z 449 [М+H]+
[Пример 334]
Соединение F5-39
8-(4-Циклопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-фенил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-9 и фенилборной кислоты.
ЖХ/МС: m/z 487 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,15 мин (условия анализа U)
[Пример 335]
Соединение F5-40
8-(4-Циклопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-пиридин-3-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-9 и пиридин-3-борной кислоты.
ЖХ/МС: m/z 488 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,53 мин (условия анализа U)
[Пример 336]
Соединение F5-41
8(4-Циклопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-тиофен-2-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-9 и тиофен-2-борной кислоты.
ЖХ/МС: m/z 493 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,13 мин (условия анализа U)
[Пример 337]
Соединение F5-42
8-(4-Циклопропил-пиперазин-1-ил)-6,6,9-триметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения F5-47, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-9.
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,71 (1 H, ушир. с), 8,33-8,30 (1 H, д, 8,08 Гц), 8,00 (1 H, с), 7,96 (1 H, с), 7,61-7,58 (1 H, м), 7,29 (1 H, с), 2,97 (4 H, м), 2,73 (4 H, м), 2,56 (1 H, м), 2,34 (3 H, с), 1,76 (6 H, с), 1,64-1,58 (1 H, м), 0,50-0,44 (2 H, м), 0,37-0,32 (2 H, м).
ЖХ/МС: м/z 425 [М+H]+
[Пример 338]
Соединение F5-43
8-(4-Циклобутил-пиперазин-1-ил)-9-этинил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
В атмосфере азота к суспензии в MeCN (8 мл) 9-бром-8-(4-циклобутил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (Соединение F4-10, 200 мг, 0,397 ммоль) добавляли этинилтриизопропилсилан (268 мг, 3,0 экв.), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Xphos) (39 мг, 0,2 экв.), Pd(CH3CN)2Cl2 (11 мг, 0,1 экв.) и карбонат цезия (518 мг, 4,0 экв.) и смесь перемешивали и нагревали в условиях кипячения с обратным холодильником вплоть до завершения реакции. Сразу после завершения реакции к реакционному раствору добавляли дистиллированную воду, затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением 8-(4-циклобутил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-[(триизопропилсиланил)этинил]-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (179 мг, 74%).
К ТГФ (6 мл) раствору полученного соединения (179 мг, 0,295 ммоль) добавляли 1 M раствор тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (710 мкл) и смесь перемешивали вплоть до завершения реакции. Сразу после завершения реакции к реакционному раствору добавляли этилацетат, затем смесь промывали дистиллированной водой и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, промывали смесью растворителей этанола и дистиллированной воды с получением указанного в заголовке соединения (67 мг, 92%).
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,85 (1 H,с), 8,31 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,20 (1 H, с), 8,03 (1 H, с), 7,62 (1 H, д, 7,9 Гц), 7,35 (1 H, с), 4,62 (1 H, с), 3,94-4,03 (2 H, м), 3,79-3,89 (1 H, м), 3,48-3,54 (2 H, м), 3,27-3,38 (2 H, м), 2,96-3,16 (2 H, м), 2,30-2,41 (2 H, м), 2,16-2,26 (2 H, м), 1,72-1,85 (8 H, м).
ЖХ/МС: м/z 449 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,69 мин (условия анализа W)
[Пример 339]
Соединение F5-44
8-(4-Циклобутил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-проп-1-инил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-10 в атмосфере газообразного пропина.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,71 (1 H, с), 8,30 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,06 (1 H, с), 8,00 (1 H, с), 7,59 (1 H, д, 7,9 Гц), 7,20 (1 H, с), 2,75-2,83 (1 H, м), 2,40-2,48 (4 H, м), 2,11 (3 H, с), 1,97-2,06 (2 H, м), 1,76 (6 H, с), 1,62-1,71 (2 H, м).
ЖХ/МС: м/z 463 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,80 мин (условия анализа W)
[Пример 340]
Соединение F5-45
9-Циклобутилэтинил-8-(4-циклобутил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-10 и этинилциклобутана.
ЖХ/МС: m/z 503 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,85 мин (условия анализа S)
[Пример 341]
Соединение F5-46
8-(4-Циклобутил-пиперазин-1-ил)-9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F5-15-2 и циклобутанона.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,23 (1 H, д, 8 Гц), 7,92 (1 H, ушир. с), 7,59 (1 H, с), 7,47 (1 H, ушир. д, 8 Гц), 7,28 (1 H, с), 3,12 (4 H, ушир. с), 2,80 (1 H, дддд, 8,8, 8,8 Гц), 2,20-2,13 (1 H, м), 2,01 (2 H, ушир. с), 1,86-1,68 (10 H, м), 1,05 (2 H, д, 8 Гц), 0,76 (2 H, д, 4 Гц).
ЖХ/МС: м/z 465 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,79 мин (условия анализа W)
Гидрохлоридная соль Соединения F5-46
К 8-(4-Циклобутил-пиперазин-1-ил)-9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу добавляли DMSO и 6 н раствор хлористоводородной кислоты (1,05 экв.) и растворяли в них. После сушки замораживанием осуществляли кристаллизацию с использованием этанола, содержащего 25% воды, с получением моногидрохлоридной соли 8-(4-циклобутил-пиперазин-1-ил)-9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,81 (1 H, с), 10,64 (1 H, ушир. с), 8,32-8,29 (1 H, м), 8,01 (1 H, с), 7,67 (1 H, с), 7,61-7,60 (1 H, м), 7,33 (1 H, с), 4,00-3,39 (6 H, м), 3,28-3,02 (3 H, м), 2,45-2,05 (5 H, м), 1,83-1,77 (8 H, м), 1,09-1,07 (2 H, м), 0,81-0,80 (2 H, м).
ЖХ/МС: м/z 465 [М+H]+
[Пример 342]
Соединение F5-47
8-(4-Циклобутил-пиперазин-1-ил)-6,6,9-триметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
В атмосфере азота к раствору в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) 9-бром-8-(4-циклобутил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (Соединение F4-10, 50 мг, 0,099 ммоль) добавляли триметилбороксин (12 мг, 0,1 экв.), тетракистрифенилфосфинпалладий (39 мг, 0,2 экв.) и карбонат калия (41 мг, 3,0 экв.) и смесь перемешивали при 100°C в течение 24 часов. Сразу после завершения реакции к реакционному раствору добавляли дистиллированную воду, затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 58%).
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,67 (1 H,с), 8,31 (1 H, д, 7,9 Гц), 7,98 (1 H, с), 7,95 (1 H, с), 7,59 (1 H, д, 7,9 Гц), 7,30 (1 H, с), 2,96-3,04 (4 H, м), 2,76-2,84 (1 H, м), 2,39-2,48 (4 H, м), 2,32 (3 H, с), 1,78-1,87 (2 H, м), 1,75 (6 H, с), 1,63-1,71 (2 H, м).
ЖХ/МС: м/z 439 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,66 мин (условия анализа W)
[Пример 343]
Соединение F5-48
8-(4-Циклобутил-пиперазин-1-ил)-9-изопропенил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-10 и 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана.
ЖХ/МС: m/z 465 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,63 мин (условия анализа S)
[Пример 344]
Соединение F5-49
9-Этинил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения F5-43, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-11.
ЖХ/МС: m/z 479 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,90 мин (условия анализа U)
[Пример 345]
Соединение F5-50
6,6-Диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-9-проп-1-инил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-11 и газообразного пропина.
1H-ЯМР(270 МГц, CD3OD+CDCl3) δ: 8,40 (1 H, д, J=7,8 Гц), 8,24 (1 H, с), 7,84 (1 H, с), 7,54 (1 H, д, J=7,8 Гц), 7,14 (1 H, с), 4,01-3,96 (2 H, м), 3,78 (4 H, м), 2,88-2,84 (2 H, м), 2,68 (4 H, м), 2,16-1,73 (5 H, м), 2,16 (3 H, с), 1,80 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 493 [М+H]+
[Пример 346]
Соединение F5-51
6,6,9-Триметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения F5-47, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-11.
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,70 (1 H, ушир. с), 8,33-8,30 (1 H, д, 8,08 Гц), 8,00 (1 H, с), 7,95 (1 H, с), 7,61-7,58 (1 H, м), 7,28 (1 H, с), 3,60 (4 H, м), 3,32-3,26 (2 H, м), 2,79-2,69 (2 H, м), 2,32 (3 H, с), 1,95-1,90 (2 H, м), 1,74 (6 H, с), 1,65-1,52 (2 H, м).
ЖХ/МС: м/z 469 [М+H]+
Соль метансульфоновой кислоты Соединения F5-51
К 6,6,9-триметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу добавляли DMSO и 2 н раствор метансульфоновой кислоты (1,05 экв.) и растворяли в них. После сушки замораживанием осуществляли кристаллизацию с использованием этанола с получением 6,6,9-триметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила в форме соли метансульфоновой кислоты.
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,72 (1 H, ушир.с), 9,60 (1 H, ушир. с), 8,33-8,31 (1 H, д, 9,8 Гц), 8,01 (1 H, с), 7,99 (1 H, с), 7,61-7,59 (1 H, м), 7,31 (1 H, с), 4,07-4,04 (2 H, м), 3,73-3,67 (2 H, м), 3,55-3,40 (8 H, м), 3,32-3,26 (1 H, м), 2,70-2,60 (2 H, м), 2,34 (3 H, с), 2,30 (3 H, с), 1,95-1,90 (2 H, м), 1,75 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 469 [М+H]+
[Пример 347]
Соединение F6-1
9-(1-Изопропил-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F5-36-2 и ацетона.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,68 (1 H, ушир. с), 8,30 (1 H, д, 8,1 Гц), 7,98 (1 H, с), 7,82 (1 H, с), 7,58 (1 H, д, 8,1 Гц), 7,20 (1 H, с), 5,85 (1 H, с), 3,56-3,44 (2 H, м), 3,21-3,14 (2 H, м), 2,77-2,66 (5 H, м), 2,12-2,09 (1 H, м), 1,98-1,88 (2 H, м), 1,74 (6 H, с), 1,70-1,63 (1 H, м), 1,58-1,45 (2 H, м), 1,09-1,00 (6 H, м).
ЖХ/МС: м/z 563 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,90 мин (условия анализа U)
[Пример 348]
Соединение F6-2
9-(1-Метансульфонил-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F5-36-2.
ЖХ/МС: m/z 598 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,52 мин (условия анализа S)
[Пример 349]
Соединение F6-3
9-[3-(4-Циклопропил-пиперазин-1-ил)пропил]-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-13-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F5-10.
ЖХ/МС: m/z 538 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,32 мин (условия анализа S)
[Пример 350]
Соединение F6-4
9-Этил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-13-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F5-16.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,70 (1 H, ушир. с), 8,29 (1 H, д, 8,0 Гц), 8,03-7,94 (2H, м), 7,59-7,55 (1 H, м), 7,38 (1 H, с), 4,59-4,47 (4 H, м), 3,53-5,47 (1 H, м), 3,03-2,97 (2 H, м), 2,73-2,62 (2 H, м), 1,74 (6 H, с), 1,29-1,98 (3 H, м).
ЖХ/МС: м/z 455 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,92 мин (условия анализа U)
Гидрохлоридная соль Соединения F6-4
К 9-этил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу добавляли DMSO и 6 н раствор хлористоводородной кислоты (1,05 экв.) и растворяли в них. После сушки замораживанием осуществляли кристаллизацию с использованием этанола, содержащего 25% воды, с получением моногидрохлоридной соли 9-этил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,83 (1 H, ушир. с), 11,59 (1 H, ушир. с), 8,33-8,31 (1 H, м), 8,09 (1H, с), 8,02 (1 H, с), 7,63-7,61 (1 H, м), 7,39 (1 H, с), 4,91-4,60 (4 H, ушир. м), 3,58-3,40 (1 H, м), 3,31-3,05 (8 H, ушир. м), 2,73 (2 H, кв., J=7,3), 1,81 (6 H, с), 1,29 (3 H, т, J=7,3).
ЖХ/МС: м/z 455 [М+H]+
[Пример 351]
Соединение F6-5
9-(3-Метокси-пропил)-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-13-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F5-18.
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,73 (1 H, ушир. с), 8,33-8,30 (1 H, д, 8,08 Гц), 8,01 (1 H, с), 8,00 (1 H, с), 7,62-7,59 (1 H, д, 8,08 Гц), 7,42 (1 H, с), 4,61-4,56 (2 H, м), 4,51-4,46 (2 H, м), 3,53-3,47 (1 H, м), 3,42-3,37 (2 H, м), 3,02 (4 H, м), 2,75-2,68 (2 H, м), 2,51 (4 H, м), 1,93-1,82 (2 H, м), 1,76 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 499 [М+H]+
[Пример 352]
Соединение F6-6
6,6-Диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-9-[3-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)пропил]-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-13-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F5-20.
ЖХ/МС: m/z 609 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,00 мин (условия анализа S)
[Пример 353]
Соединение F6-7
9-(2-Циклопентил-этил)-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-13-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F5-21.
ЖХ/МС: m/z 523 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,92 мин (условия анализа S)
[Пример 354]
Соединение F6-8
6,6-Диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-9-пропил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-13-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F5-22.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,75 (1 H, с), 8,30 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,01-7,97 (2H, м), 7,59 (1 H, д, J=7,1 Гц), 7,38 (1H, с), 4,51 (4 H, дт, J=27,7, 6,3 Гц), 3,55-3,49 (1 H, м), 3,02-2,96 (4 H, м), 2,63 (2 H, т, J=7,3 Гц), 2,47-2,41 (4 H, м), 1,73 (6 H, с), 1,70-1,61 (2 H, м), 0,94 (3 H, т, J=7,4 Гц).
ЖХ/МС: м/z 469 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,57 мин (условия анализа S)
[Пример 355]
Соединение F6-9
8-[4-(4-Гидрокси-бутил)пиперазин-1-ил]-6,6-диметил-11-оксо-9-пропил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения F6-8.
ЖХ/МС: m/z 485 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,61 мин (условия анализа S)
[Пример 356]
Соединение F6-10
9-(3-Гидрокси-пропил)-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-13-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F5-23.
ЖХ/МС: m/z 499 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,42 мин (условия анализа S)
[Пример 357]
Соединение F6-11
6,6-Диметил-9-(3-морфолин-4-ил-пропил)-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-13-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F5-26.
ЖХ/МС: m/z 554 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,50 мин (условия анализа U)
[Пример 358]
Соединение F6-12
6,6-Диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-9-пентил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-13-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F5-27.
ЖХ/МС: m/z 497 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,25 мин (условия анализа U)
[Пример 359]
Соединение F6-13
9-(3-Изопропокси-проп-1-инил)-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F5-23 и 2-бромпропана.
1H-ЯМР(270 МГц, CD3OD+CDCl3) δ: 8,40 (1 H, д, J=7,8 Гц), 8,32 (1 H, с), 7,84 (1 H, с), 7,53 (1 H, д, J=7,8 Гц), 7,18 (1 H, с), 4,80-4,68 (4 H, м), 4,46 (2 H, с), 3,95 (1 H, м), 3,64 (1 H, м), 3,46 (4 H, м), 2,62 (4H, м), 1,82 (6 H, с), 1,24 (6 H, д, J=7,0 Гц).
ЖХ/МС: м/z 523 [М+H]+
[Пример 360]
Соединение F6-14
9-Изопропил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-13-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F5-32.
1H-ЯМР(270 МГц, CD3OD+CDCl3) δ: 8,44 (1 H, д, J=7,8 Гц), 8,27 (1 H, с), 7,84 (1 H, с), 7,54 (1 H, д, J=7,8 Гц), 7,36 (1 H, с), 4,82-4,70 (4 H, м), 3,68 (1 H, м), 3,45 (1 H, м), 3,13-3,09 (4 H, м), 2,64-2,62 (4 H, м), 1,81 (6 H, с), 1,31 (6 H, д, J=7,0 Гц).
ЖХ/МС: м/z 469 [М+H]+
[Пример 361]
Соединение F6-15
8-(4-Циклопропил-пиперазин-1-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-13-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F5-37.
ЖХ/МС: m/z 439 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,98 мин (условия анализа U)
[Пример 362]
Соединение F6-16
8-(4-Циклопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-пропил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-13-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F5-38.
ЖХ/МС: m/z 453 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,63 мин (условия анализа S)
[Пример 363]
Соединение F6-17
8-(4-Циклобутил-пиперазин-1-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-13-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F5-43.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,80 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,10 (1 H, с), 8,02 (1 H, с), 7,62 (1 H, д, 7,9 Гц), 7,38 (1 H, с), 3,78-3,88 (1 H, м), 3,79-3,89 (1 H, м), 3,48-3,54 (2 H, м), 3,40-3,47 (2 H, м), 3,30-3,39 (2 H, м), 3,02-3,24 (4 H, м), 2,73 (2 H, кв., 7,3 Гц), 2,30-2,41 (2 H, м), 2,17-2,26 (2 H, м), 1,71-1,86 (8 H, м), 1,29 (3 H, т, 7,3 Гц).
ЖХ/МС: м/z 453 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,76 мин (условия анализа W)
Соль метансульфоновой кислоты Соединения F6-17
8-(4-Циклобутил-пиперазин-1-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил растворяли в 6 объемах DMF при комнатной температуре и добавляли по каплям водный раствор метансульфоновой кислоты (2 M, 1,05 экв.). Полученный раствор добавляли по каплям к 60 объемам ацетонитрила, и осажденное твердое вещество фильтровали и сушили с получением 8-(4-циклобутил-пиперазин-1-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила в форме соли монометансульфоновой кислоты.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,75 (1 H, с), 8,31 (1 H, J=8,4 Гц), 8,07 (1 H, с), 8,01 (1 H, с), 7,59 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,38 (1 H, с), 3,58-2,84 (10 H, м), 2,71 (2 H, кв., J=7,5 Гц), 2,34 (3 H, с), 2,20-2,04 (4 H, м), 1,76-1,68 (8 H, м), 1,26 (3 H, т, J=7,5 Гц).
FABMS: м/z 453 [М+H]+
[Пример 364]
Соединение F6-18
8-(4-Циклобутил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-пропил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-13-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F5-44.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,69 (1 H, с), 8,31 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,01 (1 H, с), 7,99 (1 H, с), 7,60 (1 H, д, 7,9 Гц), 7,39 (1 H, с), 2,92-3,02 (4 H, м), 2,75-2,84 (1 H, м), 2,65 (2 H, т, 7,3 Гц), 2,38-2,48 (4 H, м), 1,96-2,06 (2 H, м), 1,78-1,87 (2 H, м), 1,75 (6 H, с), 1,62-1,73 (4 H, м), 0,97 (3 H, т, 7,3 Гц).
ЖХ/МС: м/z 467 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,96 мин (условия анализа W)
[Пример 365]
Соединение F6-19
8-(4-Циклобутил-пиперазин-1-ил)-9-изопропил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-13, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F5-48.
ЖХ/МС: m/z 467 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,67 мин (условия анализа S)
[Пример 366]
Соединение F6-20
9-Этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-13-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F5-49.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,70 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, J=7,9 Гц), 8,04 (1 H, с), 8,00 (1 H, с), 7,61 (1 H, д, J=8,5 Гц), 7,34 (1 H, с), 3,64-3,57 (4 H, м), 3,27-3,18 (2 H, м), 2,82-2,66 (4 H, м), 2,39-2,28 (1 H, м), 1,96-1,87 (2 H, м), 1,76 (6 H, с), 1,69-1,53 (2 H, м), 1,29 (3 H, т, J=7,3 Гц).
ЖХ/МС: м/z 483 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,98 мин (условия анализа U)
Гидрохлоридная соль Соединения F6-20
9-Этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил растворяли в смеси метилэтилкетона (10 объемов), воды (4 объема) и уксусной кислоты (3 объема) при 60°C. К растворенному раствору добавляли по каплям хлористоводородную кислоту (2 н) (1 объем). После перемешивания при 60°C в течение 30 минут добавляли по каплям этанол (25 объем). Осажденное твердое вещество фильтровали и сушили с получением моногидрохлоридной соли 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,78 (1 H, с), 10,57 (1 H, ушир. с), 8,30 (1 H, J=8,4 Гц), 8,05 (1 H, с), 7,99 (1 H, с), 7,59 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,36 (1 H, с), 4,02-3,99 (2 H, м), 3,84-3,78 (2 H, м), 3,51-3,48 (2 H, м), 3,15-3,13 (1 H, с), 2,83-2,73 (2 H, с), 2,71-2,67 (2 H, с), 2,23-2,20 (2 H, м), 1,94-1,83 (2 H, м), 1,75 (6 H, с), 1,27 (3H, т, J=7,5 Гц).
FABMS: м/z 483 [М+H]+
[Пример 367]
Соединение F6-21
6,6-Диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-9-пропил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-13-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F5-50.
1H-ЯМР(270 МГц, CD3OD+CDCl3) δ: 8,41 (1 H, д, J=7,8 Гц), 8,14 (1 H, с), 7,84 (1 H, с), 7,53 (1 H, д, J=7,8 Гц), 7,31 (1 H, с), 3,77 (4 H, м), 3,32 (2 H, м), 2,86-2,66 (8 H, м), 2,43-2,05 (3 H, м), 1,79 (6 H, с), 1,79-1,66 (4 H, м), 1,02 (3 H, т, J=7,3 Гц).
ЖХ/МС: м/z 497 [М+H]+
[Пример 368]
Соединение G2
8-Метокси-10,10-диметил-10,11-дигидро-5H-1,11-диаза-бензо[B]флуорен
2-Гидразинопиридин (1,3 г, 11,8 ммоль) и 7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (Соединение A2, 2,4 г, 11,8 ммоль) растворяли в NMP (60 мл) и перемешивали при 190°C в течение 48 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением целевого соединения (белое твердое вещество, 101 мг, 3%).
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 11,53 (1 H, с), 8,16-8,12 (1 H, м), 7,84 (1 H, д, J=7,8 Гц), 7,23 (1 H, д, J=8,4 Гц), 7,11 (1 H, с), 7,03-6,98 (1 H, м), 6,85-6,81 (1 H, м), 3,96 (2 H, с), 3,77 (3 H, с), 1,64 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 279 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,08 мин (условия анализа U)
[Пример 369]
Соединение G3
8-Метокси-10,10-диметил-10,11-дигидро-1,11-диаза-бензо[b]флуорен-5-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A4, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения G2.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 12,95 (1 H, ушир. с), 8,78 (1 H, д, J=7,8 Гц), 8,52 (1 H, д, J=4,9 Гц), 8,41 (1 H, д, J=8,8 Гц), 7,37 (1 H, дд, J=7,7, 5,0 Гц), 7,15 (1 H, с), 7,04-7,00 (1 H, м), 3,94 (3 H, с), 1,98 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 293 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,13 мин (условия анализа U)
[Пример 370]
Соединение G4
8-Гидрокси-10,10-диметил-10,11-дигидро-1,11-диаза-бензо[b]флуорен-5-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E3-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения G3.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,66 (1 H, д, J=7,7 Гц), 8,29 (1 H, д, J=4,9 Гц), 8,23 (1 H, д, J=13,8 Гц), 7,29 (1 H, дд, J=7,7, 5,0 Гц), 7,12 (1 H, с), 6,93 (1 H, д, J=8,6 Гц), 1,71 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 279 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,72 мин (условия анализа U)
[Пример 371]
Соединение G5
10,10-Диметил-5-оксо-10,11-дигидро-5H-1,11-диаза-бензо[b]флуорен-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения G4.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,81 (1 H, д, J=7,8 Гц), 8,60-8,52 (2 H, м), 7,55 (1 H, с), 7,46-7,40 (2 H, м), 2,01 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 411 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,75 мин (условия анализа U)
[Пример 372]
Соединение G6
10,10-Диметил-8-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-10,11-дигидро-1,11-диаза-бензо[b]флуорен-5-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения G5 и 4-пирролидин-1-ил-пиперидина.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 13,12 (1 H, с), 8,78 (1 H, д, J=7,8 Гц), 8,49 (1 H, д, J=4,9 Гц), 8,29 (1 H, д, J=8,8 Гц), 7,34 (1 H, дд, J=7,7, 5,0 Гц), 7,06-6,98 (2 H, м), 3,96-3,88 (2 H, м), 3,02-3,92 (2H, м), 2,69-2,60 (4 H, м), 2,32-2,23 (1 H, м), 2,09-2,00 (4 H, м), 1,92 (6 H, с), 1,26-1,19 (4 H, м).
ЖХ/МС: м/z 415 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,57 мин (условия анализа U)
[Пример 373]
Соединение H1
6-Ацетил-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он
К раствору 7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-она (Соединение A2, 3 г, 14,7 ммоль) в дихлорметане (70 мл) добавляли уксусный ангидрид (1,7 мл, 1,2 экв.) и раствор хлорид алюминия-нитробензол (1 M, 44 мл, 3 экв.) при 0°C и перемешивали в течение 3 часов. Затем к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали два раза дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта.
[Пример 374]
Соединение H2-1
1-(3-Бром-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-ил)этанон
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A3-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения H1 и (3-бромфенил)гидразина.
ЖХ/МС: m/z 398 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,97 мин (условия анализа Y)
[Пример 375]
Соединение H2-2
1-(1-Бром-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения H2-1.
ЖХ/МС: m/z 398 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,97 мин (условия анализа Y)
[Пример 376]
Соединение H3
9-Ацетил-3-бром-8-метокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A4, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения H2.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ: 1,80 (6 H, с), 2,58 (3 H, с), 4,06 (3 H, с), 7,38 (1 H, дд, 8,39 Гц, 1,91 Гц), 7,51 (1 H, с), 7,67 (1 H, ушир. с, 1,53 Гц), 8,10 (1 H, д, 8,39 Гц), 8,41 (1 H, с), 12,3 (1 H, с).
ЖХ/МС: м/z 412, 414 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,73 мин (условия анализа U)
[Пример 377]
Соединение H4
9-Ацетил-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A5-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения H3.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ: 1,83 (6 H, с), 2,58 (3 H, с), 4,07 (3 H, с), 7,53 (1 H, с), 7,61 (1 H, д, 8,01 Гц), 8,03 (1 H, с), 8,31 (1 H, д, 8,77 Гц), 8,42 (1 H, с), 12,8 (1 H, с).
ЖХ/МС: м/z 359 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,47 мин (условия анализа U)
[Пример 378]
Соединение H5
9-Ацетил-8-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A6, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения H4.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ: 1,77 (6 H, с), 2,75 (3 H, с), 7,43 (1 H, с), 7,63 (1 H, д, 8,01 Гц), 8,02 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, 8,01 Гц), 8,67 (1 H, с), 12,2 (1 H, с), 12,8 (1 H, с).
ЖХ/МС: м/z 345 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,27 мин (условия анализа S)
[Пример 379]
Соединение H6-1
9-Ацетил-6,6-диметил-11-оксо-8-(тетрагидро-пиран-4-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения H5 и тетрагидропиран-4-ола.
ЖХ/МС: m/z 429 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,48 мин (условия анализа U)
[Пример 380]
Соединение H6-2
9-Ацетил-8-(2-диэтиламино-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения H5.
ЖХ/МС: m/z 444 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,05 мин (условия анализа U)
[Пример 381]
Соединение H7
9-Ацетил-3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения H5.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ: 1,83 (6 H, с), 2,74 (3 H, с), 7,68 (1 H, дд, 8,01 Гц, 1,53 Гц), 8,08 (2 H, с), 8,33 (1 H, д, 8,77 Гц), 8,79 (1 H, с), 12,9 (1 H, с).
[Пример 382]
Соединение H8-1
9-Ацетил-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения H7 и 4-пирролидин-1-ил-пиперидина.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ: 1,65 (2 H, м), 1,69 (4 H, с), 1,79 (6 H, с), 1,95 (2 H, м), 2,18 (1 H, м), 2,54 (4 H, с), 2,59 (3 H, с), 2,93 (2 H, т, 11,8 Гц), 3,37 (2 H, м), 7,36 (1 H, с), 7,60 (1 H, д, 8,01), 8,01 (1 H, с), 8,13 (1 H, с), 8,30 (1 H, д, 8,39), 12,7 (1 H, с).
ЖХ/МС: м/z 481 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,03 мин (условия анализа U)
[Пример 383]
Соединение H8-2
9-Ацетил-8-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения H7.
ЖХ/МС: m/z 455 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,02 мин (условия анализа U)
[Пример 384]
Соединение H8-3
9-Ацетил-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения H7 и морфолина.
ЖХ/МС: m/z 414 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,11 мин (условия анализа S)
[Пример 385]
Соединение H8-4
9-Ацетил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения H7 и 4-пиперидин-4-ил-морфолина.
ЖХ/МС: m/z 497 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,45 мин (условия анализа S)
[Пример 386]
Соединение H8-5
9-Ацетил-6,6-диметил-11-оксо-8-пиперазин-1-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения H7 и пиперазина.
ЖХ/МС: m/z 413 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,71 мин (условия анализа U)
[Пример 387]
Соединение H9-1
9-Ацетил-8-(4-циклобутил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения H8-5 и циклобутанона.
ЖХ/МС: m/z 467 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,82 мин (условия анализа U)
[Пример 388]
Соединение H9-2
9-Ацетил-6,6-диметил-11-оксо-8-[4-(тетрагидро-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения H8-5 и тетрагидропиран-4-она.
ЖХ/МС: m/z 497 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,76 мин (условия анализа U)
[Пример 389]
Соединение H9-3
9-Ацетил-8-[4-(1,1-диметил-проп-2-инил)пиперазин-1-ил]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
К раствору 9-ацетил-6,6-диметил-11-оксо-8-пиперазин-1-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (Соединение H8-5, 25 мг, 0,06 ммоль) в безводном ТГФ (0,5 мл) добавляли 3-хлор-3-метил-бут-1-ин (0,013 мл, 0,12 ммоль), хлорид меди(I) (0,6 мг, 0,006 ммоль) и триэтиламин (0,017 мл, 0,12 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 минут к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на аминосиликагеле (дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 9,8 мг, 35%).
ЖХ/МС: m/z 479 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,88 мин (условия анализа U)
[Пример 390]
Соединение I1-1
6-Хлор-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он
7-Метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (Соединение A2, 3,37 г, 16,5 ммоль) растворяли в CH3CN (82 мл), добавляли NCS (2,42 г, 1,1 экв.) и перемешивали при 90°C в течение 1,5 часов. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли, и целевое соединение получали после концентрирования при пониженном давлении (желтое маслянистое вещество, 4,45 г).
1H-ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ: 7,16 (1 H, с), 6,85 (1 H, с), 3,90 (3 H, с), 3,00 (2 H, т, J=6,8 Гц), 2,65 (2 H, т, J=6,8 Гц), 1,42 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 239 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,80 мин (условия анализа U)
[Пример 391]
Соединение I1-2
9-Хлор-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
6-Хлор-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (Соединение I1-1, 4,45 г, 16,5 ммоль) и 3-гидразинобензонитрил (2,63 г, 1,2 экв.) растворяли в TFA (91 мл) и перемешивали при 90°C в течение 3 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления TFA и к остаткам добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и к остаткам, полученным после концентрирования при пониженном давлении, добавляли этилацетат. После перемешивания при комнатной температуре осажденное твердое вещество разделяли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси с I1-3 (красный порошок, 6,46 г).
[Пример 392]
Соединение I1-3
9-Хлор-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-1-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения I1-2.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 11,66 (1 H, с), 7,65-7,69 (1 H, м), 7,44-7,48 (1 H, м), 7,39 (1 H, с), 7,29 (1 H, с), 7,17-7,23 (1 H, м), 4,21 (2 H, с), 3,91 (3 H, с), 1,69 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 337 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,15 мин (условия анализа U)
[Пример 393]
Соединение I2-1
2-(4-Хлор-3-метокси-фенил)-2-метил-пропионитрил
1-Хлор-4-фтор-2-метокси-бензол (4,3 г, 26,78 ммоль) и изобутиронитрил (9,61 мл, 4,0 экв.) растворяли в толуоле (9,0 мл), добавляли KHMDS (80 мл, 0,5 M раствор толуол) и перемешивали при 65°C в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1 н водный раствор хлористоводородной кислоты и затем экстрагировали при помощи MTBE. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,72 г, 31%).
1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3) δ: 7,37 (1 H, д, J=8,4 Гц), 7,05 (1 H, д, J=2, 1 Гц), 6,97 (1 H, дд, J=8,2, 2,1 Гц), 3,95 (3 H, с), 1,73 (6 H, с).
ВЭЖХ время удерживания: 2,33 мин (условия анализа S)
[Пример 394]
Соединение I2-2
Этиловый эфир 4-(4-хлор-3-метокси-фенил)-4-метил-3-оксопентановой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения K3, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения I2-1.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 7,42 (1 H, д, J=8,1 Гц), 6,92 (1 H, д, J=2,1 Гц), 6,86 (1 H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 4,01 (2 H, кв., J=7,1 Гц), 3,87 (3 H, с), 3,43 (2 H, с), 1,44 (6 H, с), 1,12 (3 H, т, J=7,2 Гц).
ЖХ/МС: м/z 299, 301 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,52, 3,05 мин (условия анализа S)
[Пример 395]
Соединение I2-3
Этиловый эфир 4-(4-хлор-3-метокси-фенил)-2-(4-циано-2-нитро-фенил)-4-метил-3-оксопентановой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения K4, указанное в заголовке соединение получали в виде неочищенного продукта, исходя из Соединения I2-2.
[Пример 396]
Соединение I2-4
Этиловый эфир 2-[1-(4-хлор-3-метокси-фенил)-1-метил-этил]-6-циано-1H-индол-3-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения K5, указанное в заголовке соединение получали, исходя из Соединения I2-3.
ЖХ/МС: m/z 397, 399 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,83 мин (условия анализа S)
[Пример 397]
Соединение I3
9-Хлор-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
(Способ 1) С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A4, указанное в заголовке соединение получали, исходя из Соединения I1-2.
(Способ 2) С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения L8-1, указанное в заголовке соединение получали, исходя из Соединения I2-4.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,79 (1 H, с), 8,27-8,31 (1 H, м), 8,12 (1 H, с), 8,00-8,02 (1 H, м), 7,58-7,63 (1 H, м), 7,51 (1 H, с), 4,03 (3 H, с), 1,80 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 351 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,87 мин (условия анализа U)
[Пример 398]
Соединение I4
9-Хлор-8-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E3-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения I3.
ЖХ/МС: m/z 337 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,47 мин (условия анализа U)
[Пример 399]
Соединение I5
9-Хлор-3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения I4.
ЖХ/МС: m/z 469 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,40 мин (условия анализа U)
[Пример 400]
Соединение I6-1
9-Хлор-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения I5 и 4-пирролидин-1-ил-пиперидина.
ЖХ/МС: m/z 473 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,25 мин (условия анализа U)
[Пример 401]
Соединение I6-2
9-Хлор-8-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения I5.
ЖХ/МС: m/z 447 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,30 мин (условия анализа U)
[Пример 402]
Соединение I6-3
9-Хлор-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из I5 и морфолина.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,79 (1 H, с), 8,28 (1 H, д, 8,0 Гц), 8,09 (1 H, с), 8,00 (1 H, с), 7,59 (1 H, д, 8,0 Гц), 7,45 (1 H, с), 3,75-3,81 (4 H, м), 3,13-3,19 (4 H, м), 1,76 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 406 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,88 мин (условия анализа U)
[Пример 403]
Соединение I6-4
9-Хлор-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения I5 и 4-пиперидин-4-ил-морфолина.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,75 (1 H, с), 8,28 (1 H, д, 8,0 Гц), 8,07 (1 H, с), 8,00 (1 H, с), 7,59 (1 H, д, 8,0 Гц), 7,41 (1 H, с), 3,55-3,62 (4 H, м), 3,47-3,56 (4H, м), 2,75-2,86 (2 H, м), 2,45-2,55 (4 H, м), 2,28-2,39 (1 H, м), 1,86-1,96 (2 H, м), 1,76 (6 H, с), 1,52-1,66 (2 H, м).
ЖХ/МС: м/z 489 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,97 мин (условия анализа U)
[Пример 404]
Соединение I6-5-1
трет-Бутиловый эфир [1-(9-хлор-3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперидин-4-ил]карбаминовой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения I5 и трет-бутилового эфира пиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 519 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,27 мин (условия анализа U)
[Пример 405]
Соединение I6-5-2
8-(4-Амино-пиперидин-1-ил)-9-хлор-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения I6-5-1.
ЖХ/МС: m/z 419 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,12 мин (условия анализа U)
[Пример 406]
Соединение I6-6
9-Хлор-6,6-диметил-11-оксо-8-пиперазин-1-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения I5 и пиперазина.
ЖХ/МС: m/z 405 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,87 мин (условия анализа U)
[Пример 407]
Соединение I7-1
N-[1-(9-Хлор-3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперидин-4-ил]метансульфонамид
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения I6-5-2.
ЖХ/МС: m/z 497 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,62 мин (условия анализа U)
[Пример 408]
Соединение I7-2
9-Хлор-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения I5 и 1-оксетан-3-ил-пиперазин.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,78 (1 H, с), 8,27-8,31 (1 H, м), 8,07-8,09 (1 H, с), 7,99-8,02 (1 H, м), 7,59-7,62 (1 H, м), 7,44-7,46 (1 H, с), 4,54-4,60 (2 H, м), 4,44-4,51 (2 H, м), 3,47-3,55 (1 H, м), 3,16-3,24 (4 H, м), 2,40-2,55 (4 H, м), 1,77 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 461 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,13 мин (условия анализа U)
[Пример 409]
Соединение I7-3
9-Хлор-8-(4-циклопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения I5 и 1-циклопропилпиперазина.
ЖХ/МС: m/z 445 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,97 мин (условия анализа U)
[Пример 410]
Соединение I7-4
9-Хлор-8-(4-циклобутил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения I6-6 и циклобутанона.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,78 (1 H, с), 8,29 (1 Н, д, 8,5 Гц), 8,08 (1 Н, с), 8,01 (1 Н, с), 7,60 (1 Н, д, 8,5 Гц), 7,44 (1 Н,с), 3,17-3,15 (4 н, м), 2,83-2,76 (1 Н, м), 2,47-2,44 (4 Н, м), 2,04-1,97 (2 Н, м), 1,82 (2 Н, т, 9,8 Гц), 1,77 (6 Н,с), 1,70-1,63 (2 Н, м).
ЖХ/МС: м/z 459, 461 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,63 мин (условия анализа S)
[Пример 411]
Соединение J2
6-Метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из 6-метокси-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-она и йодметана.
ЖХ/МС: m/z 205 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,54 мин (условия анализа S)
[Пример 412]
Соединение J3-1
9-Метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J2 и 3-гидразино-бензонитрил.
ЖХ/МС: m/z 303 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,73 мин (условия анализа S)
[Пример 413]
Соединение J3-2
9-Метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-1-карбонитрил
Соединение J3-2 получали в виде побочного продукта синтеза Соединения J3-1.
ЖХ/МС: m/z 303 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,67 мин (условия анализа S)
[Пример 414]
Соединение J4
9-Метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A4, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J3-1 и Соединения J3-2 (смесь).
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,79 (1 H, с), 8,33 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,02 (1 H, с), 7,81 (1 H, д, J=8,6 Гц), 7,69 (1 H, д, J=3,0 Гц), 7,63 (1 H, дд, J=8,3, 1,4 Гц), 7,28 (1 H, дд, J=8,7, 3,0 Гц), 3,87 (3 H, с), 1,74 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 317 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,25 мин (условия анализа S)
[Пример 415]
Соединение J5
9-Гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A6, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J4.
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,75 (1 H, с), 9,77 (1 H, с), 8,32 (1 H, дд, J=8,2, 0,7 Гц), 8,01 (1 H, с), 7,68 (1 H, д, J=8,6 Гц), 7,62 (1 H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,58 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,10 (1 H, дд, J=8,6, 2,8 Гц), 1,72 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 303 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,75 мин (условия анализа S)
[Пример 416]
Соединение J6
3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J5.
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,95 (1 H, с), 8,31 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,15 (2 H, м), 8,05 (1 H, с), 7,87 (1 H, дд, J=9,0, 2,7 Гц), 7,65 (1 H, д, J=8,2 Гц), 1,80 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 435 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,75 мин (условия анализа S)
[Пример 417]
Соединение J7-1
9-Изопропокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J4 и изопропанола.
ЖХ/МС: m/z 345 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,87 мин (условия анализа W)
[Пример 418]
Соединение J7-2-1
трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J5.
ЖХ/МС: m/z 486 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,15 мин (условия анализа W)
[Пример 419]
Соединение J7-2-2
6,6-Диметил-11-оксо-9-(пиперидин-4-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J7-2-1.
ЖХ/МС: m/z 386 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,48 мин (условия анализа W)
[Пример 420]
Соединение J7-2-3
6,6-Диметил-9-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-илокси)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J7-2-2 и оксетан-3-она.
ЖХ/МС: m/z 442 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,61 мин (условия анализа W)
[Пример 421]
Соединение J7-3
6,6-Диметил-11-оксо-9-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-10, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J6 и 4-пирролидин-1-ил-пиперидина.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 13,12 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, J=8,1 Гц), 8,01 (1 H, с), 7,72 (1 H, д, J=8,7 Гц), 7,68 (1 H, д, J=2,6 Гц), 7,62 (1 H, дд, J=8,2, 1,2 Гц), 7,38 (1 H, дд, J=9,1, 2,8 Гц), 3,90 (2 H, д, J=11,5 Гц), 2,76 (2 H, т, J=12,2 Гц), 2,14 (2 H, д, J=10,9 Гц), 1,91 (4 H, ушир.), 1,74 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 439 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,35 мин (условия анализа S)
[Пример 422]
Соединение J7-4
9-(4-Изопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-10, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J6 и 1-изопропил-пиперазина.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,80 (1 H, с), 8,33 (1 H, д, J=7,6 Гц), 8,02 (1 H, с), 7,66 (3 H, м), 7,33 (1 H, д, J=8,2 Гц), 3,21 (4 H, ушир.), 2,66 (5 H, м), 1,72 (6 H, с), 1,02 (6 H, д, J=6,3 Гц).
ЖХ/МС: м/z 413 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,38 мин (условия анализа S)
[Пример 423]
Соединение J7-5
6,6-Диметил-11-оксо-9-пирролидин-1-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-10, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J6 и пирролидина.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,24 (1 H, д, J=8,1 Гц), 7,91 (1 H, с), 7,59 (1 H, д, J=8,6 Гц), 7,45 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,30 (1 H, д, J=2,6 Гц), 6,85 (1 H, дд, J=8,6, 2,8 Гц), 3,31 (4 H, т, J=6,3 Гц), 1,99 (4 H, т, J=6,2 Гц), 1,67 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 356 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,38 мин (условия анализа S)
[Пример 424]
Соединение J7-6
6,6-Диметил-11-оксо-9-((S)-2-пирролидин-1-илметил-пирролидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-10, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J6 и (S)-2-пирролидин-1-илметил-пирролидина.
ЖХ/МС: m/z 439 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,50 мин (условия анализа S)
[Пример 425]
Соединение J7-7
6,6-Диметил-11-оксо-9-пиперазин-1-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-10, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J6 и пиперазина.
ЖХ/МС: m/z 371 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,31 мин (условия анализа S)
[Пример 426]
Соединение J7-8
9-(3-Гидрокси-3-метил-бут-1-инил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J6.
ЖХ/МС: m/z 369 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,16 мин (условия анализа S)
[Пример 427]
Соединение J7-9
9-Этинил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J7-8.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,31 (1 H, д, J=8,1 Гц), 8,23 (1 H, д, J=1,8 Гц), 8,02 (1 H, д, J=1,3 Гц), 7,93 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,78 (1 H, дд, J=8, 2,1, 8 Гц), 7,61 (1 H, дд, J=8,1, 1,3 Гц), 4,31 (1 H, с), 1,77 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 311 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,40 мин (условия анализа S)
[Пример 428]
Соединение J7-10-1
трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-22-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J6.
ЖХ/МС: m/z 468 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,90 мин (условия анализа S)
[Пример 429]
Соединение J7-10-2
6,6-Диметил-11-оксо-9-(1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J7-10-1.
ЖХ/МС: m/z 368 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,27 мин (условия анализа S)
[Пример 430]
Соединение J7-11-1
9-(Пиперидин-4-илметил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-25-1 и Соединения B2-25-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J6.
ЖХ/МС: m/z 384 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,42 мин (условия анализа S)
[Пример 431]
Соединение J7-11-2
9-(1-Изопропил-пиперидин-4-илметил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J7-11-1 и ацетона.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,79 (1 H, с), 8,33 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,01 (1 H, с), 7,98 (1 H, д, 1,8 Гц), 7,79 (1 H, д, 7,9 Гц), 7,61 (1 H, д, 7,9 Гц), 7,51-7,49 (1 H, м), 2,74 (2 H, д, 11,0 Гц), 2,64-2,60 (3 H, м), 2,04 (2 H, т, 10,7 Гц), 1,77 (6 H, с), 1,60-1,51 (3 H, м), 1,23-1,14 (2 H, м), 0,94 (6 H, д, 6,7 Гц).
ЖХ/МС: м/z 426 [М+H]+
[Пример 432]
Соединение J7-12
4-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-илокси)масляная кислота
9-Гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение J5, 30 мг, 0,099 ммоль), метиловый эфир 4-броммасляной кислоты (24,9 мкл, 0,198 ммоль) и карбонат цезия (64,5 мг, 0,198 ммоль) растворяли в DMA (0,20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли воду, затем смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Желтое твердое вещество, полученное после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид/MeOH) с получением метилового эфира 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-илокси)масляной кислоты в качестве промежуточного соединения.
Это промежуточное соединение растворяли в MeOH (0,50 мл), добавляли водный раствор гидроксида натрия (6 моль/л) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли хлористоводородную кислоту (3 моль/л), экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении получали белое твердое вещество, затем смесь промывали метиленхлоридом с получением указанного в заголовке соединения (19,0 мг, 70%).
ЖХ/МС: m/z 389 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,39 мин (условия анализа F)
[Пример 433]
Соединение J7-13
5-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-илокси)пентановая кислота
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения J7-12, осуществляли взаимодействие Соединения J5 и метилового эфира 5-бромпентановой кислоты с получением целевого соединения (19,5 мг, 64%).
ЖХ/МС: m/z 403 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,49 мин (условия анализа F)
[Пример 434]
Соединение J7-14
6-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-илокси)гексановая кислота
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения J7-12, осуществляли взаимодействие Соединения J5 и этилового эфира 6-бромгексановой кислоты с получением целевого соединения (19,6 мг, 66%).
ЖХ/МС: m/z 417 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,61 мин (условия анализа F)
[Пример 435]
Соединение J7-15
3-[2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-илокси)этокси]пропионовая кислота
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, осуществляли взаимодействие Соединения JJ2 и трет-бутилового эфира 3-(2-гидрокси-этокси)пропионовой кислоты с получением трет-бутилового эфира 3-[2-(3-бром-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-илокси)этокси]пропионовой кислоты.
Полученную смесь растворяли в DMA (0,30 мл), добавляли цианид меди (25,5 мг, 0,285 ммоль) и перемешивали при 200°C в течение 1 часа в условиях микроволнового облучения. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, растворяли в метиленхлориде (0,75 мл). К раствору добавляли TFA (250 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем остатки, полученные после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид/MeOH) с получением указанного в заголовке соединения (5,6 мг, 14%).
ЖХ/МС: m/z 419 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,31 мин (условия анализа F)
[Пример 436]
Соединение J7-16
6,6-Диметил-11-оксо-9-(пиридин-4-илметокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J5 и пиридин-4-ил-метанола (бледно-желтое твердое вещество, 6,1 мг, 31%).
ЖХ/МС: m/z 394 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,97 мин (условия анализа F)
[Пример 437]
Соединение J7-17
6,6-Диметил-11-оксо-9-(пиридин-3-илметокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения JJ3-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J5 и пиридин-3-ил-метанола (бледно-желтое твердое вещество, 7,9 мг, 38%).
ЖХ/МС: m/z 394 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,99 мин (условия анализа F)
[Пример 438]
Соединение J8-1
6,6-Диметил-9-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J7-7 и оксетан-3-она.
ЖХ/МС: m/z 427 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,31 мин (условия анализа S)
[Пример 439]
Соединение J8-2
9-(4-Циклопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J7-7 и (1-этоксициклопропокси)триметилсилана.
ЖХ/МС: m/z 411 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,39 мин (условия анализа S)
[Пример 440]
Соединение J8-3
9-(1-Метансульфонил-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J7-10-2.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,81 (1 H, с), 8,33 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,26 (1 H, д, 2,4 Гц), 8,01 (1 H, с), 7,88-7,81 (2 H, м), 7,61 (1 H, д, 7,9 Гц), 6,36 (1 H, с), 3,93 (2 H, д, 3,0 Гц), 3,45 (2 H, т, 5,8 Гц), 2,97 (3 H, с), 2,73-2,70 (2 H, м), 1,78 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 446 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,15 мин (условия анализа S)
[Пример 441]
Соединение J8-4
9-(1-Изопропил-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J7-10-2 и ацетона.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,82 (1 H, с), 8,33 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,22 (1 H, д, 1,8 Гц), 8,02 (1 H, с), 7,84 (1 H, д, 8,5 Гц), 7,78 (1 H, дд, 8,2, 2,1 Гц), 7,62 (1 H, д, 7,9 Гц), 6,32 (1 H, т, 3,7 Гц), 3,23-3,20 (2 H, м), 2,83-2,76 (1 H, м), 2,72 (2 H, т, 5,5 Гц), 2,56-2,54 (2 H, м), 1,78 (6 H, с), 1,06 (6 H, д, 6,7 Гц).
ЖХ/МС: м/z 410 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,38 мин (условия анализа S)
[Пример 442]
Соединение J8-5
6,6-Диметил-9-(1-оксетан-3-ил-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J7-10-2 и оксетан-3-она.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,81 (1 H, ушир. с), 8,34 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,22 (1 H, д, J=1,8 Гц), 8,03 (1 H, с), 7,76-7,90 (2 H, м), 7,64 (1 H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 6,25-6,34 (1 H, м), 4,60 (2 H, дд, J=6,6, 6,0 Гц), 4,52 (2 H, дд, J=6,6, 6,0 Гц), 3,57 (1 H, т, J=6,0 Гц), 3,03 (2 H, м), 2,55 (4 H, м), 1,77 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 424 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,34 мин (условия анализа S)
[Пример 443]
Соединение J8-6
9-(1-Циклопропил-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J7-10-2 и (1-этоксициклопропокси)триметилсилана.
ЖХ/МС: m/z 408 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,36 мин (условия анализа S)
[Пример 444]
Соединение J9-1
трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-13-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J7-10-1.
ЖХ/МС: m/z 414, 470 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,83 мин (условия анализа S)
[Пример 445]
Соединение J9-2
6,6-Диметил-11-оксо-9-пиперидин-4-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J9-1.
ЖХ/МС: m/z 370 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,30 мин (условия анализа S)
[Пример 446]
Соединение J9-3
9-(1-Изопропил-пиперидин-4-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J9-2 и 2-бромпропана.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,83 (1 H, с), 8,34 (2 H, д, J=8,1 Гц), 8,05 (2 H, м), 7,82 (1 H, д, J=8,1 Гц), 7,61 (2 H, м), 3,02 (2 H, ушир.), 2,42 (2 H, ушир.), 1,76 (6 H, с), 1,06 (6 H, д, J=6,4 Гц).
ЖХ/МС: м/z 412 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,45 мин (условия анализа S)
[Пример 447]
Соединение J9-4
6,6-Диметил-9-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-13-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J8-5.
ЖХ/МС: m/z 426 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,26 мин (условия анализа S)
[Пример 448]
Соединение J9-5
9-(1-Циклопропил-пиперидин-4-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-13-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения J8-6.
ЖХ/МС: m/z 410 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,43 мин (условия анализа S)
[Пример 449]
Соединение JJ1
3-Бром-9-метокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
6-Метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (Соединение J2, 2,15 г, 10,5 ммоль) и 3-бромфенилгидразин в форме соли хлористоводородной кислоты (3,11 г, 1,3 экв.) растворяли в уксусной кислоте (12 мл) и перемешивали при 100°C в течение 2,5 часов в атмосфере азота. После охлаждения к реакционному раствору добавляли этилацетат, промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. После фильтрования смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки растворяли в ТГФ (30 мл) и воде (3 мл), добавляли DDQ (5,96 г, 2,5 экв.) при 0°C и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли MTBE, промывали 0,5 н водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении полученные остатки промывали при помощи MTBE с получением указанного в заголовке соединения (коричневое твердое вещество, 1,80 г, 46%).
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,4 (1 H, с), 8,12 (1 H, д, J=8,6 Гц), 7,79 (1 H, д, J=8,9 Гц), 7,67-7,68 (2 H, м), 7,40 (1 H, дд, J=1,7, 8,6 Гц), 7,26 (1 H, дд, J=2,6, 8,9 Гц), 3,86 (3 H, с), 1,72 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 370 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 6,45 мин (условия анализа H)
[Пример 450]
Соединение JJ2
3-Бром-9-гидрокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
3-Бром-9-метокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он (Соединение JJ1, 1,50 г, 4,05 ммоль) и пиридинийхлорид (15,2 г, 32,5 экв.) перемешивали при 160°C в течение 12 часов в атмосфере азота. После охлаждения добавляли воду и этилацетат и полученную суспензию фильтровали. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении полученные остатки промывали при помощи MTBE с получением указанного в заголовке соединения (коричневое твердое вещество, 1,47 г, 100%).
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,4 (1 H, с), 9,71 (1 H, с), 8,11 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,64-7,68 (2 H, м), 7,57 (1 H, д, J=3,0 Гц), 7,38 (1 H, дд, J=1,7, 8,2 Гц), 7,07 (1 H, дд, J=3,0, 8,6 Гц), 1,69 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 356 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,52 мин (условия анализа F)
[Пример 451]
Соединение JJ3-1
3-Бром-9-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В атмосфере азота к 3-бром-9-гидрокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-ону (Соединение JJ2, 356 мг, 1,00 ммоль) и трифенилфосфину (317 мг, 1,2 экв.) добавляли ТГФ (3 мл), с последующим добавлением по каплям ((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-ил)метанола (148 мкл, 1,2 экв.) и диизопропилазодикарбоновой кислоты (252 мкл, 1,3 экв.). Смесь затем перемешивали при 50°C в течение 2 часов. После охлаждения к реакционному раствору добавляли этилацетат, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении полученные остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/дихлорметан) с получением твердого вещества, затем смесь промывали дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения (белый порошок, 241,6 мг, 51%).
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,4 (1 H, с), 8,12 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,79 (1 H, д, J=8,9 Гц), 7,67-7,69 (2 H, м), 7,40 (1 H, дд, J=1,8, 8,2 Гц), 7,28 (1 H, дд, J=3,0, 8,9 Гц), 4,41-4,48 (1 H, м), 4,06-4,17 (2 H, м), 3,79-3,85 (1 H, м), 1,72 (3 H, с), 1,38 (3 H, с), 1,33 (3 H, с).
ЖХ/МС: м/z 470 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,08 мин (условия анализа F)
[Пример 452]
Соединение JJ3-2
3-Бром-9-((R)-2,3-дигидрокси-пропокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
3-Бром-9-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он (Соединение JJ3-1, 18,7 мг, 0,0398 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл) и ТГФ (0,3 мл), добавляли 1 н раствор хлористоводородной кислоты (5 капель) и перемешивали при 50°C в течение 1 часа. После охлаждения реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и к полученным остаткам добавляли дихлорметан, и твердое вещество выделяли фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (желтый порошок, 16,8 мг, 98%).
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,43(1 H, с), 8,12 (1 H, д, J=8,6 Гц), 7,78 (1 H, д, J=8,9 Гц), 7,67-7,70 (2 H, м), 7,40 (2 H, дд, J=1,8, 8,6 Гц), 7,27 (2 H, дд, J=2,8, 8,9 Гц), 4,43 (2 H, ушир.с), 4,12 (1 H, дд, J=9,9, 4,3 Гц), 3,96 (1 H, дд, J=9,7, 6,1 Гц), 3,85 (1 H, дд, J=9,9, 5,6 Гц), 3,48 (2 H, д, J=5,6 Гц), 1,72 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 430 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,02 мин (условия анализа F)
[Пример 453]
Соединение JJ4-1
3-Бром-9-((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-5,6,6-триметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
К смеси 3-бром-9-((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-ил метокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-она (Соединение JJ3-1, 33,2 мг, 0,0706 ммоль) и гидрида натрия (60% в масло, 6,4 мг, 2,3 экв.) добавляли DMA (0,55 мл) и метилйодид (0,015 мл, 3,4 экв.) в атмосфере азота при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении полученное твердое вещество промывали при помощи MTBE с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 31,2 мг, 91%).
ЖХ/МС: m/z 484 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,34 мин (условия анализа F)
[Пример 454]
Соединение JJ4-2
3-Бром-9-((R)-2,3-дигидрокси-пропокси)-5,6,6-триметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения JJ3-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения JJ4-1 (желтое твердое вещество, 13,3 мг, 83%).
ЖХ/МС: m/z 444 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,47 мин (условия анализа F)
[Пример 455]
Соединение JJ5
(3-Бром-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-илокси)уксусная кислота
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, метиловый эфир (3-бром-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-илокси)уксусной кислоты получали, исходя из Соединения JJ2 и метилового эфира оксиуксусной кислоты. Полученную смесь растворяли в MeOH (0,35 мл), добавляли водный раствор гидроксида натрия (6 моль/л) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляли хлористоводородную кислоту (3 моль/л), экстрагировали диэтиловым эфиром и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении получали белое твердое вещество, затем смесь промывали метиленхлоридом с получением указанного в заголовке соединения (11,2 мг, 48%).
ЖХ/МС: m/z 414 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,50 мин (условия анализа F)
[Пример 456]
Соединение JJ6
4-(3-Бром-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-илокси)масляная кислота
3-Бром-9-гидрокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он (Соединение JJ2, 20 мг, 0,056 ммоль), метиловый эфир 4-броммасляной кислоты (7,0 мкл, 0,056 ммоль) и карбонат цезия (36,6 мг, 0,112 ммоль) растворяли в DMA (0,09 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционному раствору добавляли метиловый эфир 4-броммасляной кислоты (7,0 мкл, 0,056 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, с последующим перемешиванием при 45°C в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду, экстрагировали диэтиловым эфиром и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении полученные остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением метилового эфира 4-(3-бром-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-илокси)масляной кислоты. Это соединение растворяли в MeOH (0,50 мл), добавляли водный раствор гидроксида натрия (6 моль/л) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляли хлористоводородную кислоту (3 моль/л), экстрагировали диэтиловым эфиром и сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. Это белое твердое вещество промывали метиленхлоридом с получением указанного в заголовке соединения (6,1 мг, 25%).
ЖХ/МС: m/z 442 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,65 мин (условия анализа F)
[Пример 457]
Соединение JJ7-1
3-Бром-9-[(4R,5R)-5-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси]-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, указанное в заголовке соединение (белое твердое вещество, 111,5 мг, 65%) получали, исходя из Соединения JJ2 и [(4R,5R)-5-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил]метанола.
ЖХ/МС: m/z 614 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,04 мин (условия анализа F)
[Пример 458]
Соединение JJ7-2
3-Бром-6,6-диметил-9-((2R,3R)-2,3,4-тригидрокси-бутокси)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
3-Бром-9-[(4R,5R)-5-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси]-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он (Соединение JJ7-1, 13,7 мг, 0,0223 ммоль) растворяли в ТГФ (0,15 мл) и метаноле (0,1 мл), добавляли 0,5 M серной кислоты (0,05 мл) и затем перемешивали при 60°C в течение 3 часов. После охлаждения к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении полученное твердое вещество промывали дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 8,4 мг, 82%).
ЖХ/МС: m/z 460 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,18 мин (условия анализа F)
[Пример 459]
Соединение JJ8-1
9-[(4R,5R)-5-(Трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A5-2, указанное в заголовке соединение (11,1 мг, 50%) получали, исходя из Соединения JJ7-1 и [(4R,5R)-5-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил]метанола.
ЖХ/МС: m/z 561 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,84 мин (условия анализа F)
[Пример 460]
Соединение JJ8-2
6,6-Диметил-11-оксо-9-((2R,3R)-2,3,4-тригидрокси-бутокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения JJ7-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из 9-[(4R,5R)-5-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (Соединение JJ8-1) (белое твердое вещество, 7,8 мг, 97%).
ЖХ/МС: m/z 407 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,92 мин (условия анализа F)
[Пример 461]
Соединение JJ9-1
9-((R)-2,3-Дигидрокси-пропокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
К 3-бром-9-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-ону (Соединение JJ3-1, 49,5 мг, 0,105 ммоль) и цианиду меди (90%, 35,3 мг, 3,4 экв.) добавляли DMA (0,5 мл) и смесь подвергали микроволновому облучению при 200°C в течение 1 часа в атмосфере азота. После охлаждения к реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Нерастворимые вещества выделяли фильтрованием, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении полученные остатки очищали при помощи препаративной ТСХ (метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 8,5 мг, 22%).
ЖХ/МС: m/z 377 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,02 мин (условия анализа F)
[Пример 462]
Соединение JJ9-2
9-((S)-2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения JJ9-1 (белое твердое вещество, 24,8 мг, 57%).
ЖХ/МС: m/z 417 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,81 мин (условия анализа F)
[Пример 463]
Соединение JJ9-3
9-((S)-2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-5,6,6-триметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения JJ4-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из 9-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (Соединение JJ9-2) (17,0 мг, 84%).
ЖХ/МС: m/z 431 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,00 мин (условия анализа F)
[Пример 464]
Соединение JJ9-4
9-((R)-2,3-Дигидрокси-пропокси)-5,6,6-триметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения JJ3-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из 9-((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-5,6,6-триметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (JJ9-3) (белое твердое вещество, 12,1 мг, 90%).
ЖХ/МС: m/z 391 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,13 мин (условия анализа F)
[Пример 465]
Соединение JJ10-1
9-Бензилокси-3-бром-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения JJ2 и бензилбромида (18,2 мг, 61%).
ЖХ/МС: m/z 446 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,68 мин (условия анализа D)
[Пример 466]
Соединение JJ10-2
5-Бензил-9-бензилокси-3-бром-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения JJ10-1 (5,3 мг, 21%).
ЖХ/МС: m/z 536 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,17 мин (условия анализа D)
[Пример 467]
Соединение JJ10-3
3-Бром-9-(4-метокси-бензилокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, указанное в заголовке соединение получали путем взаимодействия Соединения JJ2 и (4-метоксифенил)метанола (7,5 мг, 28%).
ЖХ/МС: m/z 476 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,70 мин (условия анализа D)
[Пример 468]
Соединение K2
2-(3-Бром-4-метокси-фенил)-2-метил-пропионитрил
К суспензии трет-бутоксида калия (15,35 г, 3 экв.) в ТГФ добавляли (3-бром-4-метоксифенил)ацетонитрил (Соединение K1, 10 г, 0,044 ммоль) и затем перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Затем добавляли йодметан (8,26 мл, 3 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (бесцветное маслянистое вещество, 11,24 г, 100%).
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 7,69 (1 H, д, J=2,5 Гц), 7,50 (1 H, дд, J=8,6, 2,5 Гц), 7,16 (1 H, д, J=8,6 Гц), 3,86 (3 H, с), 1,67 (6 H, с).
ВЭЖХ время удерживания: 2,30 мин (условия анализа S)
[Пример 469]
Соединение K3
Этиловый эфир 4-(3-бром-4-метокси-фенил)-4-метил-3-оксопентановой кислоты
К суспензии цинка (5,72 г, 2 экв.) в ТГФ добавляли метансульфоновую кислоту (25,6 мкл, 0,01 экв.) и затем перемешивали при 80°C в течение 10 минут. Затем добавляли раствор 2-(3-бром-4-метокси-фенил)-2-метил-пропионитрил (10 г, 39,35 ммоль) в ТГФ с последующим добавлением бромэтилацетата (11,07 мл, 1,6 экв.) в течение 1 часа. Смесь затем перемешивали в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли 4 M раствор хлористоводородной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После экстрагирования этилацетатом органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (оранжевое маслянистое вещество, 9,74 г, 72%).
1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3) δ: 7,46 (1 H, д, J=2,5 Гц), 7,16 (1 H, дд, J=8,6, 2,5 Гц), 6,89 (1 H, д, J=8,6 Гц), 4,17-4,08 (2 H, м), 3,90 (3 H, с), 3,26 (2 H, с), 1,49 (6 H, с), 1,23 (3 H, т, J=7,2 Гц).
ЖХ/МС: м/z 343, 345 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,64 мин (условия анализа S)
[Пример 470]
Соединение K4
Этиловый эфир 4-(3-бром-4-метокси-фенил)-2-(4-циано-2-нитро-фенил)-4-метил-3-оксопентановой кислоты
Этиловый эфир 4-(3-бром-4-метокси-фенил)-4-метил-3-оксо-пентановой кислоты (Соединение K3, 10,3 г, 30,01 ммоль) растворяли в DMF (80 мл), добавляли карбонат цезия (24,4 г, 2,5 экв.) и 4-хлор-3-нитро-бензонитрил (7,12 г, 1,3 экв.) и затем перемешивали при 45°C в течение 4 часов. Реакционный раствор добавляли к 1 н водному раствору хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и после концентрирования при пониженном давлении указанное в заголовке соединение получали в виде неочищенного продукта (желтое маслянистое вещество).
ЖХ/МС: m/z 489, 491 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,85, 3,20 мин (условия анализа S)
[Пример 471]
Соединение K5
Этиловый эфир 2-[1-(3-бром-4-метокси-фенил)-1-метил-этил]-6-циано-1H-индол-3-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 4-(3-бром-4-метокси-фенил)-2-(4-циано-2-нитро-фенил)-4-метил-3-оксопентановой кислоты (Соединение K4), который был получен, как описано выше, растворяли в ТГФ (140 мл) и воде (70 мл), добавляли Na2S2O4 (26,13 г, 5,0 экв.) и перемешивали при 50°C в течение ночи. Реакционный раствор добавляли к насыщенному солевому раствору и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1 M водным раствором карбоната калия и насыщенным солевым раствором, в указанном порядке, и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали при помощи кристаллизации в MeCN (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество, 8,20 г, 62%).
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,15 (1 H, с), 8,07 (1 H, д, J=8,4 Гц), 7,94 (1 H, с), 7,51 (1 H, дд, J=8,5, 1,2 Гц), 7,33 (1 H, д, J=2,1 Гц), 7,03 (1 H, дд, J=8,7, 2,4 Гц), 6,96 (1 H, д, J=8,4 Гц), 3,97 (2 H, кв., J=7,3 Гц), 3,78 (3 H, с), 1,80 (6 H, с), 1,09 (3 H, т, J=7,2 Гц).
ЖХ/МС: м/z 441, 443 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,85 мин (условия анализа S)
[Пример 472]
Соединение K6
8-Бром-9-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
К пентоксиду фосфора-метансульфоновой кислоте (12 мл) добавляли этиловый эфир 2-[1-(3-бром-4-метокси-фенил)-1-метил-этил]-6-циано-1H-индол-3-карбоновой кислоты (Соединение K5, 1,0 г, 2,27 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционный раствор разбавляли при помощи MeCN (20 мл), выливали в воду (20 мл), и осажденное твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество, 763 мг, 85%).
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,84 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, J=8,1 Гц), 8,15 (1 H, с), 8,03 (1 H, с), 7,77 (1 H, с), 7,64 (1 H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 3,97 (3 H, с), 1,75 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 395, 397 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,58 мин (условия анализа S)
[Пример 473]
Соединение K7-1
9-Метокси-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения K6 и 4-пирролидин-1-ил-пиперидина.
ЖХ/МС: m/z 469 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,37 мин (условия анализа S)
[Пример 474]
Соединение K7-2
9-Метокси-6,6-диметил-8-(4-морфолин-1-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения K6 и 4-пиперидин-4-ил-морфолина.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,70 (1 H, с), 8,31 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,99 (1 H, с), 7,63 (1 H, с), 7,60 (1 H, дд, J=8,2, 1,2 Гц), 7,16 (1 H, с), 3,89 (3 H, с), 3,64 (2 H, ушир. д), 2,72 (2 H, ушир. д), 1,91 (2 H, ушир. д), 1,73 (6 H, с), 1,57 (2 H, ушир. д).
ЖХ/МС: м/z 485 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,33 мин (условия анализа S)
[Пример 475]
Соединение K7-3
9-Метокси-6,6-диметил-11-оксо-8-пиперазин-1-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, целевое соединение получали, исходя из Соединения K6 и пиперазина.
ЖХ/МС: m/z 401 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,31 мин (условия анализа S)
[Пример 476]
Соединение K7-4
9-Метокси-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения K6 и морфолина.
ЖХ/МС: m/z 402 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,10 мин (условия анализа S)
[Пример 477]
Соединение K8
8-(4-Циклобутил-пиперазин-1-ил)-9-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения K7-3 и циклобутанона.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,70 (1 H, ушир. с), 8,31 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,00 (1 H, с), 7,64 (1 H, с), 7,61 (1 H, дд, J=8,1, 1,3 Гц), 7,16 (1 H, с), 3,88 (3 H, с), 3,60 (1 H, т, J=6,2 Гц), 3,10-3,25 (4 H, м), 2,77 (1 H, т, J=7,1 Гц), 2,35-2,51 (4 H, м), 1,74(6 H, с), 1,58-2,08(6 H, м).
ЖХ/МС: м/z 455 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,45 мин (условия анализа S)
[Пример 478]
Соединение K9-1
9-Гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения K7-1.
ЖХ/МС: m/z 455 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,22 мин (условия анализа S)
[Пример 479]
Соединение K9-2
9-Гидрокси-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E3-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения K7-2.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,65 (1 H, с), 9,61 (1 H, с), 8,30 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,98 (1 H, с), 7,59-7,56 (2 H, м), 7,10 (1 H, с), 3,71 (2 H, ушир. д, J=11,2 Гц), 3,60 (4 H, м), 2,66 (2 H, м), 1,88 (2 H, ушир. д, J=9,7 Гц), 1,71 (6 H, с), 1,57 (2 H, ушир. д).
ЖХ/МС: м/z 471 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,20 мин (условия анализа S)
[Пример 480]
Соединение K9-3
8-(4-Циклобутил-пиперазин-1-ил)-9-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E3-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения K8.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,66 (1 H, ушир. с), 9,67 (1 H, с), 8,31 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,98 (1 H, с), 7,56-7,60 (2 H, м), 709 (1 H, с), 3,10-3,24 (4 H, м), 2,77 (1 H, т, J=7,5 Гц), 2,37-2,49 (4 H, м), 1,52-2,07 (6 H, м), 1,72 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 441 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,31 мин (условия анализа S)
[Пример 481]
Соединение K9-4
9-Гидрокси-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E3-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения K7-4.
ЖХ/МС: m/z 388 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,67 мин (условия анализа S)
[Пример 482]
Соединение K10-1
9-Изопропокси-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения K9-2 и 2-бромпропана.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,68 (1 H, с), 8,30 (1 H, д, J=8,1 Гц), 7,99 (1 H, с), 7,60 (2 H, м), 7,14 (1 H, с), 4,72-4,63 (2 H, м), 3,71 (2 H, ушир. д, J=10,7 Гц), 3,59 (6 H, м), 2,68 (2 H, т, J=12,9 Гц), 2,27 (2 H, ушир. д), 1,90 (2 H, ушир. д), 1,73 (6 H, с), 1,56 (2 H, ушир.), 1,34 (6 H, д, J=5,9 Гц).
ЖХ/МС: м/z 513 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,48 мин (условия анализа S)
[Пример 483]
Соединение K10-2
8-(4-Циклобутил-пиперазин-1-ил)-9-изопропокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения K9-3 и 2-йодпропана.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,29 (1 H, д, J=8,1 Гц), 7,98 (1 H, с), 7,56-7,63 (2 H, м), 7,14 (1 H, с), 4,62-4,74 (1 H, м), 3,10-3,26 (4 H, м), 2,69-2,85 (1 H, м), 2,35-2,48 (4 H, м), 1,57-2,08 (6 H, м), 1,73 (6 H, с), 1,32 (6 H, д, J=6,1 Гц).
ЖХ/МС: м/z 483 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,65 мин (условия анализа S)
[Пример 484]
Соединение K10-3
9-(2-Метокси-этокси)-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения K9-4 и 1-бром-2-метоксиэтана.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,67 (1 H, с), 8,30 (1 H, д, 7,9 Гц), 7,98 (1 H, с), 7,64 (1, с), 7,58 (1 H, д, 7,9 Гц), 7,16 (1 H, с), 4,18-4,22 (2 H, м), 3,72-3,80 (6 H, м), 3,35 (3 H, с), 3,18-3,24 (4 H, с), 1,74 (1 H, с).
ЖХ/МС: м/z 446 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,23 мин (условия анализа W)
[Пример 485]
Соединение K10-4
9-[2-(2-Метокси-этокси)этокси]-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения K9-4 и 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана.
ЖХ/МС: m/z 490 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,16 мин (условия анализа W)
[Пример 486]
Соединение K10-5
6,6-Диметил-8-морфолин-1-ил-11-оксо-9-[(S)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения K9-4 и 3-мезилокситетрагидрофурана.
ЖХ/МС: m/z 458 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,20 мин (условия анализа W)
[Пример 487]
Соединение K10-6
9-Изопропокси-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения K9-4 и 2-бромпропана.
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,70 (1 H, ушир. с), 8,32-8,29 (1 H, д, 8,08 Гц), 8,00 (1 H, с), 7,63 (1 H, с), 7,62-7,59 (1 H, д, 8,08 Гц), 7,16 (1 H, с), 4,75-4,66 (1 H, м), 3,77 (4 H, м), 3,19 (4 H, м), 1,74 (6 H, с), 1, 5 (3 H, с), 1,33 (3 H, с).
ЖХ/МС: м/z 430 [М+H]+
[Пример 488]
Соединение K10-7
9-(2-Гидрокси-этокси)-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения K9-4 и 2-бромэтанола.
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,71 (1 H, ушир. с), 8,33-8,30 (1 H, д, 8,08 Гц), 8,00 (1 H, с), 7,63 (1 H, с), 7,62-7,59 (1 H, д, 8,08 Гц), 7,16 (1 H, с), 4,13-4,09 (2 H, т, 4,61 Гц), 3,81-3,78 (2 H, т, 4,61 Гц), 3,78 (4 H, м), 3,23 (4 H, м), 1,75 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 432 [М+H]+
[Пример 489]
Соединение L2-1
(4-Изопропокси-3-метокси-фенил)этилацетатный сложный эфир
(4-Гидрокси-3-метокси-фенил)этилацетатный сложный эфир (Соединение L1-1, 3,0 г, 14,27 ммоль) растворяли в DMF (70 мл), добавляли 2-йодпропан (2,9 мл, 2,0 экв.) и карбонат калия (3,94 г, 2,0 экв.) и перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционный раствор добавляли в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением целевого соединения (желтое маслянистое вещество, 2,61 г, 73%).
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 6,88 (2 H, м), 6,74 (1 H, дд, J=8,1, 2,1 Гц), 4,52-4,43 (1 H, м), 4,07 (2 H, кв., J=7,1 Гц), 3,72 (3 H, с), 3,56 (2 H, с), 1,23 (6 H, д, J=6,1 Гц), 1,18 (3 H, т, J=7,1 Гц).
ЖХ/МС: м/z 253 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,18 мин (условия анализа S)
[Пример 490]
Соединение L2-2
Изопропиловый эфир (4-изопропокси-3-метокси-фенил)уксусной кислоты
(4-Гидрокси-3-метокси-фенил)уксусную кислоту (Соединение L1-2, 1,5 г, 8,23 ммоль) растворяли в DMF (30 мл), добавляли 2-иодпропан (3,3 мл, 4,0 экв.) и карбонат калия (4,55 г, 4,0 экв.) и перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционный раствор добавляли в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением целевого соединения (желтое маслянистое вещество, 1,21 г, 55%).
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 6,87 (2 H, с+д), 6,73 (1 H, дд, J=8,1, 2,1 Гц), 4,94-4,84 (1 H, м), 4,52-4,43 (1 H, м), 3,72 (3H, с), 3,52 (2 H, с), 1,23 (6 H, д, J=6,1 Гц), 1,18 (6 H, д, J=6,1 Гц).
ЖХ/МС: м/z 267 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,40 мин (условия анализа S)
[Пример 491]
Соединение L3-1
Этиловый эфир 2-(4-изопропокси-3-метокси-фенил)-2-метил-пропионовой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения K2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения L2-1.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 6,90-6,76 (3 H, м), 4,53-4,44 (1 H, м), 4,06 (2 H, кв., J=7,1 Гц), 3,73 (3 H, с), 1,47 (6 H, с), 1,23 (6 H, д, J=6,1 Гц), 1,12 (3 H, т, J=7,0 Гц).
ЖХ/МС: м/z 281 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,57 мин (условия анализа S)
[Пример 492]
Соединение L3-2
Изопропиловый эфир 2-(4-изопропокси-3-метокси-фенил)-2-метил-пропионовой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения K2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения L2-2.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 6,88 (1 H, д, J=8,2 Гц), 6,79 (2 H, м), 4,94-4,84 (1 H, м), 4,53-4,44 (1 H, м), 3,72 (3 H, с), 1,45 (6 H, с), 1,23 (6 H, д, J=6,1 Гц), 1,12 (6 H, д, J=6,3 Гц).
ЖХ/МС: м/z 295 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,75 мин (условия анализа S)
[Пример 493]
Соединение L4
2-(4-Изопропокси-3-метокси-фенил)-2-метил-пропионовая кислота
Этиловый эфир 2-(4-изопропокси-3-метокси-фенил)-2-метил-пропионовой кислоты (Соединение L3-1, 1,45 г, 5,17 ммоль) растворяли в ТГФ (13 мл) и EtOH (13 мл), добавляли 1 н водный раствор гидроксида натрия (10,3 мл, 2,0 экв.) и перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционный раствор добавляли в воду и экстрагировали этилацетатом. Водный слой подкисляли с использованием 1 н водного раствора хлористоводородной кислот, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением целевого соединения (белое твердое вещество, 1,10 г, 84%).
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,26 (1 H, с), 6,90-6,80 (3 H, м), 4,49 (1 H, м), 3,73 (3 H, с), 1,45 (6 H, с), 1,23 (6 H, д, J=6,1 Гц).
ЖХ/МС: м/z 253 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,83 мин (условия анализа S)
[Пример 494]
Соединение L5
Этиловый эфир 4-(4-изопропокси-3-метокси-фенил)-4-метил-3-оксопентановой кислоты
К 2-(4-изопропокси-3-метокси-фенил)-2-метил-пропионовой кислоте (Соединение L4, 1,4 г, 5,55 ммоль) добавляли тионилхлорид (10 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления непрореагировавшего тионилхлорида с получением соответствующего хлорангидрида кислоты.
К MeCN (40 мл) добавляли калиевую соль моноэтилового эфира малоновой кислоты (1,98 г, 2,1 экв.), триэтиламин (2,47 мл, 3,2 экв.) и хлорид магния (1,32 г, 2,5 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли по каплям раствор полученного выше хлорангидрида кислоты в MeCN (15 мл). После завершения добавления по каплям, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. MeCN удаляли путем дистилляции и концентрировали при пониженном давлении и к полученным остаткам добавляли 1 н водный раствор хлористоводородной кислот, экстрагировали толуолом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением целевого соединения (желтое маслянистое вещество, 1,45 г, 81%).
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 6,94 (1 H, д, J=8,2 Гц), 6,76 (2 H, м), 4,56-4,47 (1 H, м), 4,00 (2 H, кв., J=7,1 Гц), 3,74 (3 H, с), 3,38 (2 H, с), 1,41 (6 H, с), 1,24 (6 H, д, J=6, 1 Гц), 1,12 (3 H, т, J=7,3 Гц).
ЖХ/МС: м/z 323 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,45, 3,03 мин (условия анализа S)
[Пример 495]
Соединение L6
Этиловый эфир 2-(4-циано-2-нитро-фенил)-4-(4-изопропокси-3-метокси-фенил)-4-метил-3-оксопентановой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения K4, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения L5.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,35 (1 H, д, J=1,8 Гц), 8,14 (1 H, дд, J=8,2, 1,9 Гц), 7,67 (1 H, д, J=8,2 Гц), 6,68 (1 H, д, J=8,4 Гц), 6,59 (1 H, дд, J=8,4, 2,0 Гц), 6,45 (1 H, д, J=2,1 Гц), 5,44 (1 H, с), 4,43 (1 H, м), 4,09 (2 H, кв., J=7,1 Гц), 3,53 (3 H, с), 1,59 (3 H, с), 1,35 (3 H, с), 1,24 (6 H, дx2), 1,13 (3 H, т, J=7,1 Гц).
ЖХ/МС: м/z 469 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,85, 3,10 мин (условия анализа S)
[Пример 496]
Соединение L7
Этиловый эфир 6-циано-2-[1-(4-изопропокси-3-метокси-фенил)-1-метил-этил]-1H-индол-3-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения K5, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения L6.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,04 (1 H, с), 8,05 (1 H, д, J=8,4 Гц), 7,93 (1 H, с), 7,49 (1 H, дд, J=8,4, 1,5 Гц), 6,79 (2 H, м), 6,54 (1 H, дд, J=8,3, 1,9 Гц), 4,43 (1 H, т, J=6,1 Гц), 3,94 (2 H, кв., J=7,0 Гц), 3,65 (3 H, с), 1,81 (6 H, с), 1,21 (6 H, д, J=5,9 Гц), 1,05 (3 H, т, J=7,1 Гц).
ЖХ/МС: м/z 421 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,82 мин (условия анализа S)
[Пример 497]
Соединение L8-1
9-Гидрокси-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
Этиловый эфир 6-циано-2-[1-(4-изопропокси-3-метокси-фенил)-1-метил-этил]-1H-индол-3-карбоновой кислоты (Соединение L7, 1,25 г, 2,97 ммоль) растворяли в MeCN (18 мл), добавляли метансульфоновую кислоту (3,75 мл) и затем перемешивали при 50°C в течение 8 часов. К реакционному раствору добавляли гексан, и осажденное твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество, 185 мг, 19%).
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,67 (1 H, с), 8,30 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,99 (1 H, с), 7,59 (2 H, м), 7,28 (1 H, с), 3,93 (3 H, с), 1,75 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 333 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,73 мин (условия анализа S)
[Пример 498]
Соединение L8-2
9-Изопропокси-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
К фильтрату, полученному в способе синтеза Соединения L8-1, добавляли воду и осуществляли экстрагирование этилацетатом. Полученную смесь промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением целевого соединения (красное аморфное вещество, 830 мг, 75%).
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,72 (1 H, с), 8,31 (1 H, д, J=8,4 Гц), 8,01 (1 H, д, J=0,7 Гц), 7,66 (1 H, с), 7,61 (1 H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,33 (1 H, с), 4,65 (1 H, м), 3,93 (3 H, с), 1,77 (6 H, с), 1,32 (6 H, д, J=6,1 Гц).
ЖХ/МС: м/z 375 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,38 мин (условия анализа S)
[Пример 499]
Соединение L9
8-Гидрокси-9-изопропокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E3-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения L8-2.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,69 (1 H, с), 9,69 (1 H, с), 8,30 (1 H, д, J=8,1 Гц), 7,99 (1 H, с), 7,65 (1 H, с), 7,60 (1 H, дд, J=8,2, 1,2 Гц), 7,17 (1 H, с), 4,64 (1 H, м), 1,69 (6 H, с), 1,32 (6 H, д, J=6,1 Гц).
ЖХ/МС: м/z 361 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,20 мин (условия анализа S)
[Пример 500]
Соединение L10-1
8-(1-Циклобутил-пиперидин-4-илокси)-9-изопропокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения L9 и 1-циклобутилпиперидин-4-ола.
1H-ЯМР(270 МГц, CDCl3) δ: 9,31 (1 H, ушир. с), 8,54-8,50 (1 H, д, 8,08 Гц), 7,90 (1 H, с), 7,77 (1 H, с), 7,59-7,55 (1 H, м), 7,09 (1 H, с), 4,70-4,61 (1 H, м), 4,52-4,43 (1 H, м), 2,79-2,73 (1 H, м), 2,70-2,60 (2 H, м), 2,25-2,16 (2 H, м), 2,09-1,99 (4 H, м), 1,98-1,88 (4 H, м), 1,77 (6 H, с), 1,72-1,58 (2 H, м), 1,39 (3 H, с), 1,37 (3 H, с).
ЖХ/МС: м/z 498 [М+H]+
[Пример 501]
Соединение L10-2
8-((R)-1-Циклобутил-пирролидин-3-илокси)-9-изопропокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения L9 и (S)-1-циклобутилпирролидин-3-ола.
1H-ЯМР(270 МГц, CDCl3) δ: 10,63 (1 H, ушир. с), 8,51-8,48 (1 H, д, 8,08 Гц), 7,89 (1 H, с), 7,85 (1 H, с), 7,55-7,51 (1 H, м), 6,99 (1 H, с), 5,03-4,97 (1 H, м), 4,71-4,62 (1 H, м), 3,07-2,92 (2 H, м), 2,84-2,73 (2 H, м), 2,64-2,53 (1 H, м), 2,36-2,23 (2 H, м), 2,10-1,97 (2 H, м), 1,83-1,67 (2 H, м), 1,78 (6 H, с), 1,53-1,46 (2 H, м), 1,39 (3 H, с), 1,37 (3 H, с).
ЖХ/МС: м/z 484 [М+H]+
[Пример 502]
Соединение M1
7-Метокси-3,4-дигидро-2H-спиро[циклопентан-1,1'-нафталин]-2-он
К ТГФ (300 мл) раствору 7-метокси-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-она (Соединение A1, 0,5 г, 2,84 ммоль) добавляли гидрид натрия (36,4 мг, 2,2 экв.) при 0°C. После перемешивания в течение 20 минут к реакционному раствору добавляли 1,4-дибромбутан (0,74 мл, 1,2 экв.) по каплям и смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество, 0,31 г, 47%).
1H-NMR(CDCl3, 300 МГц) δ: 1,79-1,92 (6 H, м), 2,42-2,27 (м, 2 H), 3,03 (т, 2 H, J=6,5 Гц), 3,81 (т, 2 H, J=6,5 Гц), 3,81 (с, 3 H), 6,73 (дд, 1 H, J=2,7 Гц, 8,0 Гц), 6,83 (д, 1 H, J=2,7 Гц), 7,09 (д, 1 H, J=8,0 Гц).
ЖХ/МС: м/z 231 [М+H]+
[Пример 503]
Соединение M2
3-Бром-8-метокси-5,11-дигидроспиро[бензо[b]карбазол-6,1'-циклопентан]
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A3-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения M1 и (3-бром-фенил)гидразина.
ЖХ/МС: m/z 380, 382 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,90 мин (условия анализа Y)
[Пример 504]
Соединение M3
3-Бром-8-метоксиспиро[бензо[b]карбазол-6,1'-циклопентан]-11(5H)-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A4, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения M2.
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 2,11-2,51 (8 H, м), 3,91 (с, 3 H), 6,98 (дд, 1 H, J=2,3 Гц, 8,8 Гц), 7,01 (д, 1 H, J=2,3 Гц), 7,41 (дд, 1 H, J=1,5 Гц, 8,4 Гц), 7,57 (д, 1 H, J=1,5 Гц), 8,30 (д, 1 H, J=8,4 Гц), 8,35 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,69 (с, 1 H).
ЖХ/МС: м/z 396, 398 [М+H]+
[Пример 505]
Соединение M4
8-Метокси-11-оксо-5,11-дигидроспиро[бензо[b]карбазол-6,1'-циклопентан]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A5-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения M3.
1H-ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) δ: 2,14-2,37 (м, 8 H), 3,90 (с, 3 H), 7,05-7,10 (м, 2 H), 7,60 (дд, 1 H, J=1,5 Гц, 8,4 Гц), 7,95 (с, 1 H), 8,13 (д, 1 H, J=9,5 Гц), 8,30 (д, 1 H, J=8, 4 Гц), 12,24 (с, 1 H).
ЖХ/МС: м/z 343 [М+H]+
[Пример 506]
Соединение M5
8-Гидрокси-11-оксо-5,11-дигидроспиро[бензо[b]карбазол-6,1'-циклопентан]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A6, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения M4.
1H-ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) δ: 2,06-2,39 (м, 8 H), 6,87 (дд, 1 H, J=1,9 Гц, 8,8 Гц), 6,90 (д, 1 H, J=1,9 Гц), 7,57 (дд, 1 H, J=1,1 Гц, 8,0 Гц), 7,95 (с, 1 H), 8,02 (д, 1 H, J=8,8 Гц), 8,30 (д, 1 H, J=8,0 Гц), 10,29 (с, 1H), 12,25 (с, 1 H).
ЖХ/МС: м/z 329 [М+H]+
[Пример 507]
Соединение M6-1
(S)-8-((2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-11-оксо-5,11-дигидроспиро[бензо[b]карбазол-6,1'-циклопентан]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта, исходя из Соединения M5 и (R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты.
[Пример 508]
Соединение M6-2
(R)-8-(2,3-Дигидроксипропокси)-11-оксо-5,11-дигидроспиро[бензо[b]карбазол-6,1'-циклопентан]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-14-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения M6-1.
ЖХ/МС: m/z 403 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,88 мин (условия анализа U)
[Пример 509]
Соединение N1
7-Метокси-2',3,3',4,5',6'-гексагидро-2H-спиро[нафталин-1,4'-пиран]-2-он
К ТГФ (300 мл) раствору 7-метокси-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-она (Соединение A1, 20 г, 0,11 моль) добавляли гидрид натрия (9,9 г, 3,7 экв.) при 0°C. После перемешивания в течение 10 минут к реакционному раствору добавляли по каплям 1-бром-2-(2-бром-этокси)этан (19 мл, 12 экв.) и смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и два раза экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 13 г, 51%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 2,07 (4 H, м), 2,70 (т, 2 H, 6,8 Гц), 3,12 (т, 2 H, 6,8 Гц), 3,81 (с, 3 H), 3,89 (м, 4 H), 6,75 (дд, 1 H, 2,6 Гц, 8,3 Гц), 6,9 (д, 1 H, 2,6 Гц), 7,0 (д, 1H, 8,3 Гц).
ЖХ/МС: м/z 247 [М+H]+
[Пример 510]
Соединение N2-1, Соединение N2-2
3-Бром-8-метокси-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]
1-Бром-8-метокси-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A3-1, указанное в заголовке соединение получали в виде смеси, исходя из Соединения N1.
[Пример 511]
Соединение N3
3-Бром-8-метокси-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-11(5H)-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A4, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения N2-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ: 1,9 (2 H, м), 2,4 (м, 2 H), 3,9 (с, 3 H), 4,0 (м, 2 H), 4,2 (м, 2 H), 7,1 (дд, 1 H, 2,2 Гц, 8,7 Гц), 7,3 (м, 2 H), 7,8 (д, 1 H, 2,2 Гц), 8,1 (д, 2 H, 8,7 Гц), 11,8 (с, 1 H).
ЖХ/МС: м/z 413(М+1)+
[Пример 512]
Соединение N4
8-Метокси-11-оксо-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A5-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения N3.
1H-ЯМР(300 МГц, DMSO-d6) δ: 1,9 (м, 2 H), 2,4 (м, 2 H), 3,9 (с, 3 H), 4,0 (м, 2 H), 4,1 (м, 2 H), 7,1 (дд, 1 H, 2,2 Гц, 8,7 Гц), 7,4 (д, 1 H, 2,2 Гц), 7,6 (дд, 1 H, 1,5 Гц, 8,3 Гц), 8,0 (с, 1 H), 8,1 (д, 1 H, 8,7 Гц), 8,3 (д, 1H, 8,3 Гц), 12,2 (с, 1 H).
ЖХ/МС: м/z 359 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,80 мин (условия анализа U)
[Пример 513]
Соединение N5
8-Гидрокси-11-оксо-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A6, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения N4.
1H-ЯМР(300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 2,0 (м, 2 H), 2,3 (м, 2 H), 4,0 (м, 2 H), 4,1 (м, 2 H), 6,9 (дд, 1 H, 1,9 Гц, 8,3 Гц), 7,3 (д, 1 H, 1,9 Гц), 7,6 (дд, 1 H, 1,5 Гц, 8,3 Гц), 8,0 (с, 1H), 8,1 (д, 1 H, 8,3 Гц), 8,3 (д, 1 H, 8,3 Гц), 10,3 (с, 1 H), 12,2(с, 1 H).
ЖХ/МС: м/z 345 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,37 мин (условия анализа U)
[Пример 514]
Соединение N6-1-1
(S)-8-((2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-11-оксо-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения N6-2 и (S)-2,2-диметил-4-п-толилоксиметил[1,3]диоксолана.
ЖХ/МС: m/z 459 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,93 мин (условия анализа Y)
[Пример 515]
Соединение N6-1-2
(R)-8-(2,3-Дигидроксипропокси)-11-оксо-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-14-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения N6-1-1.
ЖХ/МС: m/z 419 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,52 мин (условия анализа S)
[Пример 516]
Соединение N6-2
11-Оксо-8-(пиперидин-4-илокси)-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1 и Соединение A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения N5.
ЖХ/МС: m/z 428 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,38 мин (условия анализа S)
[Пример 517]
Соединение N6-3
8-(3-Морфолиноэтокси)-11-оксо-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения N5.
ЖХ/МС: m/z 458 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,33 мин (условия анализа S)
[Пример 518]
Соединение N6-4
8-(3-Морфолинопропокси)-11-оксо-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения N5.
ЖХ/МС: m/z 472 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,41 мин (условия анализа S)
[Пример 519]
Соединение N6-5
Диметиламид 3-циано-8-[2-(1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил)этокси]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения N5.
ЖХ/МС: m/z 506 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,53 мин (условия анализа S)
[Пример 520]
Соединение N6-6
8-(1-Этилпиперидин-4-илокси)-11-оксо-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения N6-2.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ: 1,02 (3 H, т, 7,25 Гц), 1,18 (2 H, м), 1,71 (2 H, м), 1,97 (4 H, м), 2,27 (2 H, м), 2,38 (3 H, м), 2,71 (2 H, м), 4,03 (2 H, м), 4,21 (2 H, м), 4,66 (1 H, с), 7,13 (1 H, дд, 8,77 Гц, 1,91 Гц), 7,39 (1 H, ушир. с, 1,91 Гц), 7,60 (1 H, д, 8,40 Гц), 8,07 (1 H, с), 8,15 (1 H, д, 8,40 Гц), 8,37 (1 H, д, 8,01 Гц), 12,2 (1 H, с).
ЖХ/МС: м/z 456 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,48 мин (условия анализа S)
[Пример 521]
Соединение N7
3-Циано-11-оксо-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-8-ил-трифторметансульфоновая кислота
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения N5.
ЖХ/МС: m/z 477 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,58 мин (условия анализа Y)
[Пример 522]
Соединение N8-1
11-Оксо-8-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения N7 и 4-пирролидин-1-ил-пиперидина.
ЖХ/МС: m/z 481 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,75 мин (условия анализа U)
[Пример 523]
Соединение N8-2
8-(4-Морфолинопиперидин-1-ил)-11-оксо-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения N7 и 4-пиперидин-4-ил-морфолина.
ЖХ/МС: m/z 497 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,70 мин (условия анализа U)
[Пример 524]
Соединение O1
6-Бром-7-метокси-2',3,3',4,5',6'-гексагидро-2H-спиро[нафталин-1,4'-пиран]-2-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения N1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ: 2,01 (4 H, м), 2,66 (2 H, т, 6,87 Гц), 3,08 (2 H, т, 6,87 Гц), 3,62 (2 H, м), 3,78 (2 H, м), 3,87 (3 H, с), 7,00 (1 H, с), 7,43 (1 H, с).
[Пример 525]
Соединение O2
9-Бром-8-метокси-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E2-1, получали указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта, исходя из Соединения O1.
[Пример 526]
Соединение O3
9-Бром-8-метокси-11-оксо-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A4, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O2.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ: 1,95 (2 H, д, 14,87 Гц), 2,55 (2 H, м), 4,04 (2 H, м), 4,09 (3 H, с), 4,22 (2 H, м), 7,51 (1 H, с), 7,63 (1 H, дд, 8,01 Гц, 1,53 Гц), 8,09 (1 H, с), 8,30 (1 H, с), 8,36 (1 H, д, 8,01 Гц), 12,3 (1 H, с).
ЖХ/МС: м/z 437, 439 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,65 мин (условия анализа U)
[Пример 527]
Соединение O4
9-Фтор-8-метокси-11-оксо-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения O5-3, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O3.
ЖХ/МС: m/z 377 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,29 мин (условия анализа S)
[Пример 528]
Соединение O5-1
9-Фтор-8-гидрокси-11-оксо-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E3-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O4.
ЖХ/МС: m/z 363 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,88 мин (условия анализа S)
[Пример 529]
Соединение O5-2
3-Циано-9-фтор-11-оксо-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-8-ил-трифторметансульфоновая кислота
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O5-1.
ЖХ/МС: m/z 495 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,47 мин (условия анализа Y)
[Пример 530]
Соединение O5-3
9-Фтор-11-оксо-8-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
К ТГФ (0,9 мл) раствору 9-бром-6-тетрагидропиран-8-пирролидинопиперидин-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (Соединение O8-1, 90 мг, 0,161 ммоль) добавляли раствор н-бутиллития (2 M раствор, 0,241 мл, 3 экв.) в ТГФ при -78°C. После перемешивания в течение 30 минут к реакционному раствору добавляли по каплям раствор N-фторбензолсульфонимид (152 мг, 3 экв.) в ТГФ (1 мл). После доведения до комнатной температуры смесь перемешивали в течение 18 часов. К реакционному раствору добавляли воду и осуществляли экстрагирование этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали при помощи высокоэффективной хроматографии с получением целевого соединения (белое твердое вещество, 0,44 мг, 0,5%).
1H-ЯМР(CDCl3+CD3OD, 300 МГц) δ: 1,75-1,94 (м, 11 H), 2,02-2,01 (м, 2 H), 2,30-2,27 (м, 1 H), 2,75-2,72 (м, 2 H), 2,90-3,00 (м, 2 H), 3,61-3,47 (м, 4 H), 4,01-3,90 (м, 4 H), 7,08 (дд, 1 H, J=1,2 Гц, 8,4 Гц), 7,29 (дд, 1 H, J=1,5 Гц, 8,1 Гц), 7,68 (д, 1 H, J=12,9 Гц), 7,72 (с, 1 H), 8,22 (д, 1 H, J=8,4 Гц).
ЖХ/МС: м/z 499 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,95 мин (условия анализа U)
[Пример 531]
Соединение O5-4
8-(4-Циклобутилпиперазин-1-ил)-9-фтор-11-оксо-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O5-2 и 1-циклобутилпиперазина.
ЖХ/МС: m/z 485 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,97 мин (условия анализа U)
[Пример 532]
Соединение O6-1
9-Бром-8-гидрокси-11-оксо-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A6, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O3.
ЖХ/МС: m/z 423, 425 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,30 мин (условия анализа U)
[Пример 533]
Соединение O6-2
9-Бром-3-циано-11-оксо-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-8-ил-трифторметансульфоновая кислота
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O6-1.
ЖХ/МС: m/z 555, 557 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,13 мин (условия анализа U)
[Пример 534]
Соединение O7-1
9-Бром-11-оксо-8-(пиперазин-1-ил)-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O6-2 и пиперазина.
ЖХ/МС: m/z 491, 493 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,88 мин (условия анализа U)
[Пример 535]
Соединение O7-2
трет-Бутил 4-(9-бром-3-циано-11-оксо-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-8-ил)пиперазин-1-карбоновая кислота
К дихлорметановому (5 мл) раствору 9-бром-11-оксо-8-(пиперазин-1-ил)-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрила (Соединение O7-1, 250 мг, 0,509 ммоль) и моно-трет-бутилового эфира угольной кислоты ангидрида (122 мг, 0,560 ммоль) добавляли триэтиламин (0,21 мл, 1,53 ммоль) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/дихлорметан) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (212 мг, 70%).
1H-ЯМР(300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,44 (9 H, с), 1,97 (2 H, м), 2,44 (2 H, м), 1,35 (4 H, м), 3,54 (4 H, м), 4,06 (2 H, м), 4,18 (2 H, м), 7,57 (1 H, с), 7,63 (1 H, дд, 8,01 Гц, 1,52 Гц), 8,08 (1 H, д, 1,52 Гц), 8,31 (1 H, с), 8,36 (1 H, д, 8,01 Гц), 12,3 (1 H,с).
ЖХ/МС: м/z 591, 593 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,23 мин (условия анализа T)
[Пример 536]
Соединение O7-3
Трет-бутил 4-(3-циано-11-оксо-9-(проп-1-инил)-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-8-ил)пиперазин-1-карбоновая кислота
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения O9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O7-2.
ЖХ/МС: m/z 551 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,92 мин (условия анализа Y)
[Пример 537]
Соединение O7-4
11-Оксо-8-(пиперазин-1-ил)-9-(проп-1-инил)-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O7-3.
ЖХ/МС: 451 m/z [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,87 мин (условия анализа U)
[Пример 538]
Соединение O7-5
трет-Бутил 4-(3-Циано-9-этинил-11-оксо-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-8-ил)пиперазин-1-карбоновая кислота
ЖХ/МС: m/z 537 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,82 мин (условия анализа Y)
[Пример 539]
Соединение O8-1
9-Бром-11-оксо-8-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O6-2 и 4-пирролидин-1-ил-пиперидина.
ЖХ/МС: m/z 559, 561 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,05 мин (условия анализа U)
[Пример 540]
Соединение O8-2
9-Бром-8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-11-оксо-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O6-2 и 1-циклобутилпиперазина.
ЖХ/МС: m/z 547 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,61 мин (условия анализа S)
[Пример 541]
Соединение O8-3
9-Бром-8-(4-морфолинопиперидин-1-ил)-11-оксо-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O6-2 и 4-пиперидин-4-ил-морфолина.
ЖХ/МС: m/z 575, 577 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,95 мин (условия анализа U)
[Пример 542]
Соединение O8-4
9-Бром-8-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)-11-оксо-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O7-1 и оксетан-3-она.
ЖХ/МС: m/z 547, 549 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,43 мин (условия анализа S)
[Пример 543]
Соединение O8-5
9-Бром-8-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-11-оксо-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O6-2 и 1-трет-бутилпиперазина.
ЖХ/МС: 547, 549 m/z [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,07 мин (условия анализа U)
[Пример 544]
Соединение O9-1
11-Оксо-9-(проп-1-инил)-8-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
9-Бром-11-оксо-8-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил (Соединение O8-1, 100 мг, 0,170 ммоль), трибутил(1-пропинил)олово (0,082 мл, 0,268 ммоль), дихлорид бис(ацетонитрил)палладия(II) (2,64 мг, 0,00895 ммоль), X-Phos (12,8 мг, 0,0269 ммоль) и карбонат цезия (262,4 мг, 0,806 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (1 мл) и затем перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры с последующим добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением целевого соединения (бледно-желтое твердое вещество, 3,8 мг, 4,1%).
1H-ЯМР(300 МГц, DMSO) δ м.д. 12,20 (ушир. с, 1 H), 8,35 (д, 1 H, J=8,1 Гц), 8,06 (с, 1 H), 8,06 (д, 1 H, J=10,8 Гц), 7,58 (д, 1 H, J=8,4 Гц), 7,29 (с, 1 H), 4,25-4,23 (м, 2 H), 4,02-3,98( м, 2 H), 3,78 (д, 2 H, J=11,4 Гц), 2,93 (т, 2 H, J=11,1 Гц), 2,55 (с, 1 H), 2,45-2,28 (м, 2 H), 2,24-2,05 (м, 4 H), 2,08-1,81 (м, 4 H), 1,75-1,50 (м, 7 H).
ЖХ/МС: м/z 519 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,98 мин (условия анализа U)
[Пример 545]
Соединение O9-2
9-Этинил-11-оксо-8-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения F5-43, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O8-1.
ЖХ/МС: m/z 505 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,92 мин (условия анализа U)
[Пример 546]
Соединение O9-3
11-Оксо-8-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3,9-дикарбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A5-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O8-1.
ЖХ/МС: 506 m/z [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,87 мин (условия анализа U)
[Пример 547]
Соединение O9-4
9-(3-Гидрокси-3-метилбут-1-инил)-11-оксо-8-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O8-1.
ЖХ/МС: m/z 563 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,92 мин (условия анализа U)
[Пример 548]
Соединение O9-5
8-(4-Циклобутилпиперазин-1-ил)-11-оксо-9-(проп-1-инил)-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения O9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O8-2.
1H-ЯМР(300 МГц, DMSO-d6) δ: 1,6 (м, 2 H), 1,8 (м, 2 H), 1,9 (м, 4 H), 2,1 (с, 3 H), 2,4 (м, 6 H), 2,8 (м, 1 H), 3,4 (м, 4 H), 4,0 (м, 2H), 4,1 (м, 2 H), 7,3 (с, 1 H), 7,6 (д, 1 H, 8,0 Гц), 8,0 (м, 2 H), 8,3 (д, 1 H, 8,0 Гц), 12,2 (с, 1 H).
ЖХ/МС: м/z 505 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,03 мин (условия анализа U)
[Пример 549]
Соединение O9-6
8-(4-Циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этинил-11-оксо-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения F5-43, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O8-2.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ: 1,66 (2 H, м), 1,83 (2 H, т, 8,77 Гц), 1,99 (4 H, м), 2,41 (6 H, м), 2,79 (1 H, т, 7,63 Гц), 3,35 (4 H, м), 4,01 (2 H, м), 4,27 (2 H, м), 4,51 (1 H, с), 7,33 (1 H, с), 7,54 (1 H, м), 8,03 (1 H, с), 8,16 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, 8,40 Гц), 12,3 (1 H, с).
ЖХ/МС: м/z 491 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,95 мин (условия анализа U)
[Пример 550]
Соединение O9-7
8-(4-Морфолинопиперидин-1-ил)-11-оксо-9-(проп-1-инил)-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения O9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O8-3.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ: 1,57 (2 H, м), 1,95 (4 H, м), 2,14 (3 H, с), 2,37 (3 H, м), 3,35 (4 H, м), 2,83 (2 H, т, 12,6 Гц), 3,56 (4 H, с), 3,86 (2 H, д, 11,8 Гц), 4,04 (2 H, м), 4,17 (2 H, м), 7,31 (1 H, с), 7,61 (1 H, д, 8,01 Гц), 8,06 (1 H, с), 8,07 (1 H, с), 8,36 (1 H, д, 8,01 Гц), 12,3 (1 H, с).
ЖХ/МС: м/z 535 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,95 мин (условия анализа U)
[Пример 551]
Соединение O9-8
9-Этинил-8-(4-морфолинопиперидин-1-ил)-11-оксо-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения F5-43, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O8-3.
ЖХ/МС: m/z 521 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,90 мин (условия анализа U)
[Пример 552]
Соединение O9-9
8-(4-(Оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)-11-оксо-9-(проп-1-инил)-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O7-4 и оксетан-3-она.
ЖХ/МС: m/z 507 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,43 мин (условия анализа S)
[Пример 553]
Соединение O10-1-1
Трет-бутил 4-(3-циано-9-этил-11-оксо-2',3',5,5a,5',6',11,11a-октагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-8-ил)пиперазин-1-карбоновая кислота
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-13-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O7-5.
ЖХ/МС: m/z 541 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,08 мин (условия анализа S)
[Пример 554]
Соединение O10-1-2
9-Этил-11-оксо-8-(пиперазин-1-ил)-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O10-1-1.
ЖХ/МС: m/z 441 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,42 мин (условия анализа S)
[Пример 555]
Соединение O10-2
9-Этил-8-(4-морфолинопиперидин-1-ил)-11-оксо-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения B3-13-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O9-8.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,23-8,21 (1H, м), 8,02-8,00 (1 H, м), 7,88-7,86 (1 H, м), 7,39-7,36 (2 H, м), 4,63-4,59 (2 H, м), 3,89-3,85 (2 H, м), 3,60-3,56 (6 H, м), 3,22-3,19 (4 H, м), 2,76-2,68 (4 H, м), 2,37-2,32 (3 H, м), 1,92-1,88 (2 H, м), 1,75-1,72 (2 H, м), 1,61-1,57 (2 H, м), 1,27-1,25 (3 H, м).
ЖХ/МС: м/z 525 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,48 мин (условия анализа S)
[Пример 556]
Соединение O10-3
9-Этил-8-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)-11-оксо-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O10-1-2 и оксетан-3-она.
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,26 (1 H, с), 8,39 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,09-8,07 (2 H, м), 7,63 (1 H, д, 8,5 Гц), 7,51 (1 H, с), 4,60-4,50 (4 H, м), 4,20-4,09 (4 H, м), 3,56-3,51 (1 H, м), 3,07-3,05 (4 H, м), 2,76-2,70 (2 H, м), 2,44-2,40 (2 H, м), 2,02-1,98 (2 H, м), 1,29-1,26 (4 H, м).
ЖХ/МС: м/z 497 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,42 мин (условия анализа S)
[Пример 557]
Соединение O10-4
8-(4-Циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этил-11-оксо-2',3',5,5',6',11-гексагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения O10-1-2 и циклобутанона.
ЖХ/МС: m/z 495 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,57 мин (условия анализа S)
[Пример 558]
Соединение P1 (промежуточное соединение)
8-Метокси-6,6-диметил-2-нитро-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A3-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A2 и 4-нитрофенилгидразина.
ЖХ/МС: m/z 323 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,08 мин (условия анализа W)
[Пример 559]
Соединение P2 (промежуточное соединение)
8-Метокси-6,6-диметил-2-нитро-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A4, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения P1.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,85 (1 H, с), 9,03 (1 H, д, J=1,9 Гц), 8,17-8,20 (2 H, м), 7,71 (1 H, д, J=9,1 Гц), 7,38 (1 H, д, J=2,4 Гц), 7,12 (1 H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 3,93 (3 H, с), 1,79 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 337 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,55 мин (условия анализа W)
[Пример 560]
Соединение P3 (промежуточное соединение)
8-Гидрокси-6,6-диметил-2-нитро-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A6, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения P2.
ЖХ/МС: m/z 323 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,11 мин (условия анализа W)
[Пример 561]
Соединение P4 (промежуточное соединение)
трет-Бутиловый эфир 4-(6,6-диметил-2-нитро-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения P3.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,40 (1 H, с), 9,37 (1 H, с), 8,41 (1 H, д, J=8,5 Гц), 8,24 (1 H, д, J=11,0 Гц), 7,51 (1 H, д, J=8,5 Гц), 7,13 (1 H, с), 7,03 (1 H, д, J=9,1 Гц), 4,61-4,71 (1 H, м), 3,69-3,84 (2 H, м), 3,35-3,49 (2 H, м), 1,94-2,10 (2 H, м), 1,75-1,93 (8 H, м), 1,50 (9 H, с).
ВЭЖХ время удерживания: 4,17 мин (условия анализа W)
[Пример 562]
Соединение P5
2-Амино-6,6-диметил-8-(пиперидин-4-илокси)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения P6.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,23 (1 H, д, J=8,5 Гц), 7,68 (1 H, д, J=2,4 Гц), 7,26 (1 H, д, J=8,5 Гц), 7,24 (1 H, д, J=2,4 Гц), 7,06 (1 H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 6,80 (1 H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 4,64-4,71 (1 H, м), 3,06-3,15 (2 H, м), 2,73-2,83 (2 H, м), 2,02-2,13 (2 H, м), 1,67-1,82 (8 H, м).
ЖХ/МС: м/z 506 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,17 мин (условия анализа W)
[Пример 563]
Соединение P6 (промежуточное соединение)
трет-Бутиловый эфир 4-(2-амино-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К суспензии трет-бутилового эфира 4-(6,6-диметил-2-нитро-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (Соединение P4, 103 мг, 0,204 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляли порошок железа (228 мг, 20 экв.), хлорид аммония (109 мг, 10 экв.) и дистиллированную воду (4 мл) и смесь перемешивали при 90°C в течение 30 минут. Сразу после завершения реакции нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (115 мг, 57%).
ЖХ/МС: m/z 476 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,82 мин (условия анализа W)
[Пример 564]
Соединение P7 (промежуточное соединение)
трет-Бутиловый эфир 4-(2-метансульфониламино-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 4-(2-амино-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (Соединение P6, 50 мг, 0,105 ммоль)в пиридине (2 мл) добавляли мезилхлорид (9 мкл, 1,2 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Сразу после завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта.
ЖХ/МС: m/z 554 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,60 мин (условия анализа W)
[Пример 565]
Соединение P8
N-[6,6-Диметил-11-оксо-8-(пиперидин-4-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-2-ил]метансульфонамид
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения P7.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,25 (1 H, д, J=8,5 Гц), 8,16 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,46 (1 H, д, J=9,1 Гц), 7,27-7,29 (2 H, м), 7,09 (1 H, дд, J=9,1, 1,8 Гц), 4,67-4,75 (1 H, м), 3,09-3,18 (2 H, м), 2,95 (3H, с), 2,77-2,87 (2 H, м), 1,70-1,84 (8 H, м).
ЖХ/МС: м/z 454 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,22 мин (условия анализа W)
[Пример 566]
Соединение Q3 (промежуточное соединение)
2-Фтор-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A3-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A2 и 3-циано-4-фторфенилгидразина.
ЖХ/МС: m/z 321 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,13 мин (условия анализа W)
[Пример 567]
Соединение Q4 (промежуточное соединение)
2-Фтор-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A4, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения Q3.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,89 (1 H, с), 8,16 (1 H, д, J=8,5 Гц), 8,07 (1 H, д, J=4,9 Гц), 8,04 (1 H, д, J=9,8 Гц), 7,36 (1 H, д, J=2,4 Гц), 7,10 (1 H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 3,91 (3 H, с), 1,78 (3H, с).
ЖХ/МС: м/z 335 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,61 мин (условия анализа W)
[Пример 568]
Соединение Q5 (промежуточное соединение)
2-Фтор-8-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A6, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения Q4.
ЖХ/МС: m/z 321 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,16 мин (условия анализа W)
[Пример 569]
Соединение Q6 (промежуточное соединение)
трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-2-фтор-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения Q5.
ЖХ/МС: m/z 504 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,25 мин (условия анализа W)
[Пример 570]
Соединение Q7
8-(2-Диэтиламино-этокси)-2-фтор-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения Q5.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,25 (1 H, д, J=8,5 Гц), 8,09 (1 H, д, J=9,8 Гц), 7,83 (1 H, д, J=5,5 Гц), 7,30 (1 H, д, J=2,4 Гц), 7,09 (1 H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 4,26 (2 H, т, J=5,7 Гц), 2,98 (2 H, т, J=5,7 Гц), 2,72 (4 H, кв., J=7,2 Гц), 1,81 (6 H, с), 1,13 (6 H, т, J=7,2 Гц).
ЖХ/МС: m/z 420 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,65 мин (условия анализа W)
[Пример 571]
Соединение Q8
2-Фтор-6,6-диметил-11-оксо-8-(пиперидин-4-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения Q6.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,11 (1 H, д, J=8,5 Гц), 7,98 (1 H, д, J=5,5 Гц), 7,96 (1 H, д, J=9,8 Гц), 7,29 (1 H, с), 7,08 (1 H, д, J=8,5 Гц), 4,58-4,69 (1 H, м), 2,93-3,05 (2 H, м), 2,60-2,69 (2 H, м), 1,94-2,03 (2 H, м), 1,74 (6 H, с), 1,45-1,57 (2 H, м).
ЖХ/МС: м/z 404 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,67 мин (условия анализа W)
[Пример 572]
Соединение R2
2-Фтор-3-гидразинилбензонитрил
3-Амино-2-фтор-бензонитрил (100 мг, 0,735 ммоль) растворяли в воде (0,94 мл), добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (0,74 мл) при 0°C и затем добавляли водный раствор (0,294 мл) нитрита натрия (61 мг, 0,882 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли раствор хлорида олова (321 мг, 1,69 ммоль) в концентрированной хлористоводородной кислоте (0,94 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционный раствор нейтрализовали водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки получали после концентрирования при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде неочищенного продукта.
[Пример 573]
Соединение R3
4-Фтор-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E2-1, получали указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта, исходя из Соединения A2 и Соединения R2.
[Пример 574]
Соединение R4
4-Фтор-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A4, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения R3.
ЖХ/МС: m/z 335 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,70 мин (условия анализа U)
[Пример 575]
Соединение R5
4-Фтор-8-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A6, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения R4.
ЖХ/МС: m/z 321 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,32 мин (условия анализа U)
[Пример 576]
Соединение R6
8-(2-Диэтиламино-этокси)-4-фтор-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения R5.
ЖХ/МС: m/z 420 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,51 мин (условия анализа S)
[Пример 577]
Соединение R7
3-Циано-4-фтор-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илтрифторметансульфоновая кислота
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения R5.
ЖХ/МС: m/z 453 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,82 мин (условия анализа Y)
[Пример 578]
Соединение R8-1
4-Фтор-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения R7 и 4-пирролидин-1-ил-пиперидина.
ЖХ/МС: m/z 457 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,10 мин (условия анализа U)
[Пример 579]
Соединение R8-2
4-Фтор-8-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения R7.
ЖХ/МС: m/z 431 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,07 мин (условия анализа U)
[Пример 580]
Соединение R9-1
8-((S)-2,2-Диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-4-фтор-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта, исходя из Соединения R5 и (R)-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанола.
[Пример 581]
Соединение R9-2
8-((R)-2,3-Дигидрокси-пропокси)-4-фтор-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-14-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения R9-1 (9,9 мг, 80%).
ЖХ/МС: m/z 395 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,38 мин (условия анализа C)
[Пример 582]
Соединение S1-1
3-Хлор-8-метокси-6,6-диметил-5,6-дигидробензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A3-1 и Соединения A4, получали указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта, исходя из Соединения A2 и (3-хлорфенил)гидразина в форме соли хлористоводородной кислоты.
[Пример 583]
Соединение S1-2
3-Хлор-8-метокси-2,6,6-триметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
7-Метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (Соединение A2, 99,1 мг, 0,485 ммоль) и (3-хлор-4-метил-фенил)гидразин в форме соли хлористоводородной кислоты (100,4 мг, 1,1 экв.) растворяли в TFA (1 мл) и смесь подвергали микроволновому облучению при 80°C в течение 10 минут в атмосфере азота. После охлаждения к реакционному раствору добавляли этилацетат, промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении полученные остатки растворяли в ТГФ (2 мл) и воде (0,2 мл), добавляли DDQ (125,7 мг, 1,1 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли смесь растворителей гексана и этилацетата и исходные компоненты удаляли на колонке с силикагелем сухого типа. Элюент концентрировали при пониженном давлении и полученные остатки очищали при помощи препаративной ТСХ (метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (19,4 мг, 12%).
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,2 (1 H, с), 8,15 (1 H, д, J=8,8 Гц), 8,12 (1 H, с), 7,52 (1 H, с), 7,32 (1 H, с), 7,07 (1 H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 3,90 (3 H, с), 2,45 (3 H, с), 1,73 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 340 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,80 мин (условия анализа F)
[Пример 584]
Соединение S1-3
3-Хлор-4-фтор-8-метокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A3-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A2 и (3-хлор-2-фтор-фенил)гидразина.
ЖХ/МС: m/z 344, 346 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,68 мин (условия анализа S)
[Пример 585]
Соединение S1-4
9-Бром-3-хлор-8-метокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
6-Бром-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (Соединение E1, 0,2 г, 0,71 ммоль) и 3-хлорфенилгидразин в форме соли хлористоводородной кислоты (0,17 г, 1,3 экв.) растворяли в уксусной кислоте (0,5 мл). В атмосфере азота реакционный раствор перемешивали при 90°C в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры к реакционному раствору добавляли этилацетат, промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении полученные остатки растворяли в ТГФ (3 мл), содержащем 10% воды, добавляли DDQ (227 мг, 3 экв.) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли смесь жидкостей ТГФ/диэтиловый эфир (1:1) и промывали 0,5 н водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором. После сушки при помощи сульфата натрия смесь фильтровали, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, промывали смесью жидкостей гексан/диэтиловый эфир (1:1) с получением указанного в заголовке соединения (коричневый порошок, 86 мг).
ЖХ/МС: m/z 404, 406, 408 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,02 мин (условия анализа C)
[Пример 586]
Соединение S2-1
3-Хлор-8-гидрокси-6,6-диметил-5,6-дигидробензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A6, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения S1-1.
ЖХ/МС: m/z 312 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,18 мин (условия анализа H)
[Пример 587]
Соединение S2-2
3-Хлор-8-гидрокси-2,6,6-триметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
3-Хлор-8-метокси-2,6,6-триметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он (Соединение S1-2, 18,9 мг, 0,0556 ммоль) и пиридинийхлорид (220 мг, 34 экв.) перемешивали при 185°C в течение 2,5 часов. После охлаждения к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат, и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта.
[Пример 588]
Соединение S2-3
3-Хлор-4-фтор-8-гидрокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
3-Хлор-4-фтор-8-метокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он (Соединение S1-3, 220,0 мг, 0,640 ммоль) и пиридинийхлорид (800 мг, 6,922 ммоль) смешивали друг с другом, нагревали до 160°C и затем перемешивали в течение 20 часов. К реакционному раствору добавляли воду. В результате, получали черное твердое вещество в виде осадка, затем смесь фильтровали и подвергали очистке колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (139,4 мг, 66%).
ЖХ/МС: m/z 330 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,60 мин (условия анализа F)
[Пример 589]
Соединение S2-4
9-Бром-3-хлор-8-гидрокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A6, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения S1-4.
ЖХ/МС: m/z 390, 392, 394 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,75 мин (условия анализа C)
[Пример 590]
Соединение S3
3-Хлор-8-(2-диэтиламиноэтокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он (CH5263231-000)
3-Хлор-8-гидрокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он (Соединение S2-1, 10 мг, 0,03207 ммоль) растворяли в DMF (0,1 мл), добавляли (2-хлорэтил)диэтиламин (5,5 мг, 0,03207 ммоль) и карбонат цезия (20,9 мг, 0,06414 ммоль) и перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционный раствор добавляли в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (11,6 мг, 76%).
ЖХ/МС: m/z 411 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,49 мин (условия анализа H)
[Пример 591]
Соединение S4
3-Хлор-2,6,6-триметил-8-((2R,3R)-2,3,4-тригидрокси-бутокси)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
Неочищенный продукт Соединения S2-2 растворяли в ТГФ (0,4 мл) в атмосфере азота, вместе с ТГФ (0,2 мл) раствором трифенилфосфина (18,9 мг, 1,3 экв.) и [(4R,5R)-5-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-ил]метанола (17 мг, 1,2 экв.). К реакционному раствору добавляли DEAD (40% раствор в толуоле, 0,0031 мл, 1,2 экв.), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут и при 40°C в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли трифенилфосфин (18,9 мг, 1,3 экв.) и DEAD (40% раствор в толуоле, 0,002 мл, 0,8 экв.) и перемешивали при 40°C в течение ночи. К реакционному раствору добавляли этилацетат, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали при помощи препаративной ТСХ (этилацетат/гексан) с получением неочищенного продукта 8-[(4R,5R)-5-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси]-3-хлор-2,6,6-триметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-она (12,6 мг).
Полученную смесь растворяли в ТГФ (0,15 мл) и метаноле (0,03 мл) в атмосфере азота, добавляли 0,5 M раствор серной кислоты (0,05 мл) и перемешивали при 60°C в течение 3 часов. После охлаждения добавляли диэтиловый эфир и затем к смеси добавляли гидрокарбонат натрия (8,4 мг) и воду. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и объединенный органический слой сушили над сульфатом магния и фильтровали. Твердое вещество, полученное после концентрирования при пониженном давлении, промывали дихлорметаном с получением целевого соединения (белое твердое вещество, 5,3 мг, 22%).
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,18 (1 H, с), 8,14 (1 H, д, J=8,8 Гц), 8,12 (1 H, с), 7,52 (1 H, с), 7,31 (1 H, д, J=2,4 Гц), 7,06 (1 H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 4,78 (1 H, д, J=5,9 Гц), 4,60 (1 H, д, J=5,9 Гц), 4,52 (1 H, т, J=5,4 Гц), 4,18-4,22 (1 H, м), 4,02-4,06 (1 H, м), 3,85-3,95 (1 H, м), 3,50-3,60 (2 H, м), 3,40-3,46 (1 H, м), 2,45 (3 H, с), 1,73 (3 H, с).
ЖХ/МС: м/z 430 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,27 мин (условия анализа F)
[Пример 592]
Соединение S5
3-Хлор-8-этокси-4-фтор-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения S6.
ЖХ/МС: m/z 358 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,16 мин (условия анализа F)
[Пример 593]
Соединение S6
3-Хлор-8-((R)-2,3-дигидрокси-пропокси)-4-фтор-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
3-Хлор-4-фтор-8-гидрокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он (Соединение S2-3, 20,0 мг, 0,061 ммоль) растворяли в ТГФ (0,25 мл), добавляли ((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-ил)метанол (9,8 мкл, 0,079 ммоль), трифенилфосфин (20,7 мг, 0,079 ммоль) и диэтилазодикарбоновую кислоту (35,9 мкл, 0,079 ммоль) и затем перемешивали при 40°C в течение 5 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученные остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением промежуточного соединения 3-хлор-8-((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-4-фтор-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-она. Это соединение растворяли в ТГФ (0,10 мл) и MeOH (0,08 мл), добавляли серную кислоту (0,5 M, 0,045 мл) и затем перемешивали при 60°C в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом магния. Желтое твердое вещество, полученное после концентрирования при пониженном давлении, промывали растворителями метиленхлоридом/гексаном и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (4,3 мг, 18%).
ЖХ/МС: m/z 404 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,34 мин (условия анализа F)
[Пример 594]
Соединение S7-1
3-Хлор-9-бром-8-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В атмосфере азота к 9-бром-3-хлор-8-гидрокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-ону (Соединение S2-4, 76 мг, 0,2 ммоль) и трифенилфосфину (69 мг, 1,3 экв.) добавляли ТГФ (2 мл) и ((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)метанол (35 мг, 1,3 экв.) и к смеси добавляли по каплям 2,19 н раствор (118 мкл, 1,3 экв.) диэтилазодикарбоновой кислоты в толуоле с последующим перемешиванием при 50°C в течение 2 часов. После охлаждения к реакционному раствору добавляли этилацетат, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/дихлорметан) с получением твердого вещества, затем смесь промывали дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения (коричневый порошок, 53 мг).
ЖХ/МС: m/z 504, 506, 508 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,17 мин (условия анализа C)
[Пример 595]
Соединение S7-2
9-Бром-3-хлор-8-((R)-2,3-дигидрокси-пропокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
3-Хлор-9-бром-8-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он (Соединение S7-1, 56 мг, 0,11 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл), добавляли 1 н раствор хлористоводородной кислоты (0,2 мл) и перемешивали при 50°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и к полученным остаткам добавляли метанол с получением осажденного твердого вещества, затем смесь фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (белый порошок, 26 мг).
ЖХ/МС: m/z 464, 466, 468 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,77 мин (условия анализа C)
[Пример 596]
Соединение S7-3
3-Хлор-9-бром-8-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В атмосфере азота к 9-бром-3-хлор-8-гидрокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-ону (Соединение S2-4, 112 мг, 0,29 ммоль) и трифенилфосфину (227 мг, 3 экв.) добавляли ТГФ (2 мл) и ((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-ил)метанол (114 мг, 3 экв.) и к смеси добавляли по каплям 2,19 н раствор (0,4 мл, 3 экв.) диэтилазодикарбоновой кислоты в толуоле с последующим перемешиванием при 40°C в течение 12 часов в атмосфере азота. Остатки, полученные после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (белый порошок, 100 мг).
ЖХ/МС: m/z 504, 506, 508 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,15 мин (условия анализа C)
[Пример 597]
Соединение S7-4
9-Бром-3-хлор-8-((S)-2,3-дигидрокси-пропокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения S7-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения S7-3.
ЖХ/МС: m/z 464, 466, 468 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,77 мин (условия анализа C)
[Пример 598]
Соединение S8-1
9-Гидрокси-3-хлор-8-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
9-Бром-3-хлор-8-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он (Соединение S7-1, 30 мг, 0,06 ммоль) растворяли в смеси растворителей вода·диоксан (1:1) (0,5 мл), добавляли комплекс трис(бензилиденацетондипалладий)хлороформ (3,1 мг, 0,05 экв.), 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (2,5 мг, 0,1 экв.) и KOH (0,5 н водный раствор 180 мкл, 1,5 экв.) и перемешивали при 60°C в течение 12 часов. После охлаждения реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученные остатки очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 4,6 мг).
ЖХ/МС: m/z 442, 444 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,78 мин (условия анализа C)
[Пример 599]
Соединение S8-2
3-Хлор-8-((R)-2,3-дигидрокси-пропокси)-9-гидрокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения S7-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения S8-1.
ЖХ/МС: m/z 402, 404 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,90 мин (условия анализа I)
[Пример 600]
Соединение S9-1
8-Гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-9-(1H-тетразол-5-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
9-Бром-3-хлор-8-метокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он (Соединение S1-4, 150 мг, 0,37 ммоль) растворяли в NMP, добавляли CuCN (100 мг, 3 экв.) и перемешивали при 210°C в течение 1,5 часов в условиях микроволнового облучения. После охлаждения к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат, и осажденное твердое вещество фильтровали для удаления растворителя. Полученные остатки растворяли в DMF (1 мл), добавляли азид натрия (100 мг, 8 экв.) и хлорид аммония (5 мг) и затем перемешивали при 120°C в течение 24 часов в герметично закрытой пробирке. После добавления воды нерастворимые вещества фильтровали и очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (6,5 мг).
ЖХ/МС: m/z 371 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,22 мин (условия анализа C)
[Пример 601]
Соединение S9-2
3-Хлор-8-гидрокси-6,6-диметил-9-(1H-тетразол-5-ил)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
Указанное в заголовке соединение получали в качестве промежуточного соединения для синтеза Соединения S9-1.
ЖХ/МС: m/z 380, 382 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,38 мин (условия анализа C)
[Пример 602]
Соединение S10
3-Хлор-8-((R)-2,3-дигидрокси-пропокси)-9-(3-гидрокси-3-метил-бут-1-инил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
К смеси 9-бром-3-хлор-8-((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-она (Соединение S7-1, 50 мг, 0,1 ммоль), бис(ацетонитрил)палладий(II) дихлорида (2,6 мг, 0,01 экв.), карбоната цезия (195 мг, 6 экв.) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (14,3 мг, 0,03 экв.) добавляли ацетонитрил (2 мл) и перемешивали при 80°C в течение 12 часов. Смолистые остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 3-хлор-8-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-9-(3-гидрокси-3-метил-бут-1-инил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-она (коричневый порошок, 105 мг).
Полученный 3-хлор-8-((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-9-(3-гидрокси-3-метил-бут-1-инил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он (20 мг, 0,04 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл), добавляли 1 н раствор хлористоводородной кислоты (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После охлаждения реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученные остатки промывали метиленхлоридом с получением указанного в заголовке соединения (бледно-желтый порошок, 5,2 мг).
ЖХ/МС: m/z 468, 470 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,70 мин (условия анализа C)
[Пример 603]
Соединение S11-1
3-Хлор-8-((R)-2,3-дигидрокси-пропокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-карбонитрил
3-Хлор-9-бром-8-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он (Соединение S7-2, 17 мг, 37 мкмоль) растворяли в DMA, добавляли CuCN (17 мг, 5 экв.) и перемешивали при 220°C в течение 2 часов в условиях микроволнового облучения. После охлаждения к реакционному раствору добавляли этилацетат и осажденное твердое вещество фильтровали для удаления растворителя. Полученные остатки очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (4 мг).
ЖХ/МС: m/z 409, 411 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,65 мин (условия анализа C)
[Пример 604]
Соединение S11-2
3-Хлор-8-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения S11-1.
ЖХ/МС: m/z 337, 339 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,35 мин (условия анализа C)
[Пример 605]
Соединение T1-1
3-Бром-6,6-диметил-8-[(R)-(тетрагидро-фуран-3-ил)окси]-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A5-1 и (S)-тетрагидро-фуран-3-ола.
ЖХ/МС: m/z 426 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,08 мин (условия анализа D)
[Пример 606]
Соединение T1-2
6,6-Диметил-11-оксо-8-[(R)-(тетрагидро-фуран-3-ил)окси]-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A5-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T1-1.
ЖХ/МС: m/z 373 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,98 мин (условия анализа A)
[Пример 607]
Соединение T2-1
3-Бром-6,6-диметил-8-[(S)-(тетрагидро-фуран-3-ил)окси]-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A5-1 и (R)-тетрагидро-фуран-3-ола.
ЖХ/МС: m/z 426 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 6,12 мин (условия анализа H)
[Пример 608]
Соединение T2-2
6,6-Диметил-11-оксо-8-[(S)-(тетрагидро-фуран-3-ил)окси]-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A5-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T2-1.
ЖХ/МС: m/z 373 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,00 мин (условия анализа D)
[Пример 609]
Соединение T3-1
3-Бром-6,6-диметил-8-(тетрагидро-пиран-4-илокси)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A5-1 и тетрагидро-пиран-4-ола.
ЖХ/МС: m/z 440 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 8,07 мин (условия анализа H)
[Пример 610]
Соединение T3-2
3-Бром-5,6,6-триметил-8-(тетрагидро-пиран-4-илокси)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A10-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T3-1.
ЖХ/МС: m/z 454 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 6,88 мин (условия анализа H)
[Пример 611]
Соединение T4-1
3-Бром-6,6-диметил-8-(2-фенил[1,3]диоксан-5-илокси)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A5-1 и 5-фенил[1,3]диоксан-2-ола.
ЖХ/МС: m/z 518 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,68 мин (условия анализа D)
[Пример 612]
Соединение T4-2
3-Бром-8-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-этокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A7-13-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T4-1.
ЖХ/МС: m/z 430 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,64 мин (условия анализа H)
[Пример 613]
Соединение T5-1
трет-Бутиловый эфир 4-(3-бром-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A5-1 и трет-бутилового эфира 4-гидрокси-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 539 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,72 мин (условия анализа D)
[Пример 614]
Соединение T5-2
трет-Бутиловый эфир 4-(3-бром-5,6,6-триметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A10-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T5-1.
ЖХ/МС: m/z 553 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,93 мин (условия анализа D)
[Пример 615]
Соединение T5-3
3-Бром-5,6,6-триметил-8-(пиперидин-4-илокси)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T5-2.
ЖХ/МС: m/z 453 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,98 мин (условия анализа D)
[Пример 616]
Соединение T5-4
3-Бром-8-(1-метансульфонил-пиперидин-4-илокси)-5,6,6-триметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A9-7, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T5-3 и метансульфонилхлорида.
ЖХ/МС: m/z 531 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,38 мин (условия анализа D)
[Пример 617]
Соединение T5-5
8-(1-Ацетил-пиперидин-4-илокси)-3-бром-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T5-3 и уксусного ангидрида.
ЖХ/МС: m/z 482 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,10 мин (условия анализа D)
[Пример 618]
Соединение T6-1
3-Бром-6,6-диметил-8-[1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-илокси]-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T6-2 и трифторуксусного ангидрида.
ЖХ/МС: m/z 535 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,53 мин (условия анализа D)
[Пример 619]
Соединение T6-2
3-Бром-6,6-диметил-8-(пиперидин-4-илокси)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
3-Бром-6,6-диметил-8-[1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-илокси]-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он (Соединение T6-1, 28,0 мг, 52,3 мкмоль) растворяли в ТГФ (1,00 мл) и метаноле (0,50 мл), добавляли водный раствор гидроксида калия (1,00 мл, 20% масс.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор добавляли в воду и экстрагировали смесью хлороформа и метанола, и сушили над сульфатом натрия. Затем, после фильтрования и концентрирования при пониженном давлении, получали 3-бром-6,6-диметил-8-(пиперидин-4-илокси)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он в виде неочищенного продукта.
ЖХ/МС: m/z 439 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,83 мин (условия анализа D)
[Пример 620]
Соединение T6-3
3-Бром-8-(1-метансульфонил-пиперидин-4-илокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T6-2 и мезилхлорида.
ЖХ/МС: m/z 517 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,23 мин (условия анализа D)
[Пример 621]
Соединение T6-4
8-(1-Ацетил-пиперидин-4-илокси)-3-бром-5,6,6-триметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T6-2 и уксусного ангидрида.
ЖХ/МС: m/z 496 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,27 мин (условия анализа D)
[Пример 622]
Соединение T7-1
3-Бром-8-изопропокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения T4-1.
ЖХ/МС: m/z 398 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,18 мин (условия анализа F)
[Пример 623]
Соединение T7-2
3-Бром-8-изопропокси-5,6,6-триметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A10-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T7-1.
ЖХ/МС: m/z 413 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,70 мин (условия анализа D)
[Пример 624]
Соединение T8-1
3-Бром-5,6,6-триметил-8-(2-фенил[1,3]диоксан-5-илокси)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A10-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T4-1.
ЖХ/МС: m/z 532 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,90 мин (условия анализа D)
[Пример 625]
Соединение T8-2
3-Бром-8-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-этокси)-5,6,6-триметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A7-13-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T4-1.
ЖХ/МС: m/z 444 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,90 мин (условия анализа D)
[Пример 626]
Соединение T9
N-[2-(3-Бром-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)этил]ацетамид
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A5-1 и (N-(2-хлорэтил)ацетамида.
ЖХ/МС: m/z 441 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,92 мин (условия анализа D)
[Пример 627]
Соединение T10
3-Бром-6,6-диметил-8-(оксетан-3-илокси)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A5-1 и оксетан-3-илового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 412 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,17 мин (условия анализа D)
[Пример 628]
Соединение T11
3-Бром-8-(4-гидрокси-тетрагидро-фуран-3-илокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В атмосфере азота тетрагидро-фуро[3,4-d][1,3,2]диоксатиол-2,2-диоксид (71,5 мг, 0,420 ммоль) растворяли в DMF (1,40 мл), добавляли 3-бром-8-гидрокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он (Соединение A5-1, 50,0 мг, 0,140 ммоль) и карбонат цезия (228 мг, 0,700 ммоль) и перемешивали при 80°C в течение 15 часов. Затем к смеси добавляли серную кислоту (0,10 мл, 18 M), ТГФ (3,00 мл) и воду (0,50 мл), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и далее при 60°C в течение 24 часов. Реакционный раствор добавляли в воду, экстрагировали этилацетатом, промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении полученные остатки промывали дихлорметаном и очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат/ТГФ) с получением целевого соединения (44,7 мг, 72%).
ЖХ/МС: m/z 442 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,98 мин (условия анализа D)
[Пример 629]
Соединение T12-1
(2S,3R,4S,5R,6R)-4,5-Диацетокси-6-(3-бром-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илоксиметил)-2-метокси-тетрагидро-пиран-3-иловый эфир уксусной кислоты
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A5-1 и метил-2,3,4-три-O-ацетил-α-D-глюкопиранозида.
ЖХ/МС: m/z 658 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,38 мин (условия анализа D)
[Пример 630]
Соединение T12-2
3-Бром-6,6-диметил-8-((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-тригидрокси-6-метокси-тетрагидро-пиран-2-илметокси)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В атмосфере азота к (2S,3R,4S,5R,6R)-4,5-диацетокси-6-(3-бром-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илоксиметил)-2-метокси-тетрагидро-пиран-3-иловому эфиру уксусной кислоты (Соединение T12-1, 34,0 мг, 51,63 мкмоль) добавляли метанольный раствор (2,50 мл, 2 M) аммиака и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученные остатки промывали диэтиловым эфиром с получением целевого соединения (25,7 мг, 94%).
ЖХ/МС: m/z 532 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,42 мин (условия анализа D)
[Пример 631]
Соединение T13-1
трет-Бутиловый эфир (3-бром-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)уксусной кислоты
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A5-1 и трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты.
ЖХ/МС: m/z 470 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,53 мин (условия анализа D)
[Пример 632]
Соединение T13-2
(3-Бром-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)уксусная кислота
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T13-1.
ЖХ/МС: m/z 414 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,50 мин (условия анализа D)
[Пример 633]
Соединение T13-3
2-(3-Бром-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)-N-(3-этил-3-гидрокси-пентил)ацетамид
В атмосфере азота (3-азид-1,1-диэтил-пропокси)триметилсилан (16,6 мг, 72,42 мкмоль) растворяли в толуоле (0,48 мл), добавляли 3-бром-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)уксусную кислоту (20,0 мг, 48,28 мкмоль) и молекулярные сита 4 ангстрем и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем к смеси добавляли триметилфосфин (10,2 мкл, 96,56 мкмоль) и перемешивали при 80°C в течение 22 часов. Реакционный раствор добавляли к хлористоводородной кислоте (1 M), экстрагировали этилацетатом, промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении полученные остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/дихлорметан) с получением целевого соединения (0,7 мг, 3%).
ЖХ/МС: m/z 527 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,93 мин (условия анализа D)
[Пример 634]
Соединение T13-4
трет-Бутиловый эфир 4-[2-(3-бром-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)ацетил]пиперазин-1-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A9-10, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T13-2 и 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперазина.
ЖХ/МС: m/z 582 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,32 мин (условия анализа D)
[Пример 635]
Соединение T13-5
3-Бром-6,6-диметил-8-(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этокси)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он, гидрохлоридная соль
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T13-4.
ЖХ/МС: m/z 482 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,75 мин (условия анализа D)
[Пример 636]
Соединение T13-6
3-Бром-8-[2-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-2-оксо-этокси]-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T13-5 и метансульфонилхлорида.
ЖХ/МС: m/z 560 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,00 мин (условия анализа D)
[Пример 637]
Соединение T13-7
3-Бром-6,6-диметил-8-{2-оксо-2-[4-(пропан-2-сульфонил)пиперазин-1-ил]этокси}-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T13-5 и изопропилсульфонилхлорида.
ЖХ/МС: m/z 588 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,47 мин (условия анализа D)
[Пример 638]
Соединение T13-8
8-[2-(4-Ацетил-пиперазин-1-ил)-2-оксо-этокси]-3-бром-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T13-5 и уксусного ангидрида.
ЖХ/МС: m/z 524 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,85 мин (условия анализа D)
[Пример 639]
Соединение T13-9
3-Бром-6,6-диметил-8-[2-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-2-оксо-этокси]-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T13-5 и 3-оксетанона.
ЖХ/МС: m/z 538 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,88 мин (условия анализа D)
[Пример 640]
Соединение T13-10
Метиламид 4-[2-(3-бром-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил-окси)ацетил]пиперазин-1-сульфоновой кислоты
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T13-5 и метиламида 2-оксо-оксазолидин-3-сульфоновой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 575 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,29 мин (условия анализа A)
[Пример 641]
Соединение T14-1
трет-Бутиловый эфир 4-(3-бром-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илоксиметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A5-1 и 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(гидроксиметил)пиперидина.
ЖХ/МС: m/z 553 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,80 мин (условия анализа D)
[Пример 642]
Соединение T14-2
3-Бром-6,6-диметил-8-(пиперидин-4-илметокси)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он в форме соли хлористоводородной кислоты
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T14-1.
ЖХ/МС: m/z 454 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,90 мин (условия анализа D)
[Пример 643]
Соединение T14-3
3-Бром-6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-илметокси)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T14-2 и 3-оксетанона.
1H-ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ: 9,24 (1 H, с), 8,37 (1 H, д, 8,8 Гц), 8,30 (1 H, д, 8,3 Гц), 7,57 (1 H, д, 1,5 Гц), 7,41 (1 H, дд, 8,3, 1,5 Гц), 7,08 (1 H, д, 2,4 Гц), 6,98 (1 H, дд, 8,8, 2,4 Гц), 4,60-4,95 (7 H, м), 3,93 (2 H, д, 5,9 Гц), 3,50 (1 H, м), 2,83 (2 H, д, 11,2 Гц), 1,89 (4 H, м), 1,78 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 509 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,10 мин (условия анализа A)
[Пример 644]
Соединение T14-4
8-(1-Ацетил-пиперидин-4-илметокси)-3-бром-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T14-2 и уксусного ангидрида.
ЖХ/МС: m/z 495 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,53 мин (условия анализа A)
[Пример 645]
Соединение T14-5
3-Бром-8-(1-метансульфонил-пиперидин-4-илметокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T14-2 и метансульфонилхлорида.
ЖХ/МС: m/z 531 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,30 мин (условия анализа D)
[Пример 646]
Соединение T14-6
3-Бром-6,6-диметил-8-[1-(пропан-2-сульфонил)пиперидин-4-илметокси]-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T14-2 и изопропилсульфонилхлорида.
ЖХ/МС: m/z 559 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,58 мин (условия анализа D)
[Пример 647]
Соединение T14-7
трет-Бутиловый эфир 3-[4-(3-бром-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илоксиметил)пиперидин-1-ил]азетидин-1-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T14-2 и трет-бутилового эфира 3-оксо-азетидин-1-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 608 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,29 мин (условия анализа A)
[Пример 648]
Соединение T14-8
8-(1-Азетидин-3-ил-пиперидин-4-илметокси)-3-бром-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T14-7.
ЖХ/МС: m/z 508 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,90 мин (условия анализа A)
[Пример 649]
Соединение T14-9
3-Бром-8-[1-(1-метансульфонил-азетидин-3-ил)пиперидин-4-илметокси]-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T14-8 и мезилхлорида.
ЖХ/МС: m/z 586 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,06 мин (условия анализа A)
[Пример 650]
Соединение T14-10
8-[1-(1-Ацетил-азетидин-3-ил)пиперидин-4-илметокси]-3-бром-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T14-8 и уксусного ангидрида.
ЖХ/МС: m/z 550 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,53 мин (условия анализа A)
[Пример 651]
Соединение T15-1
трет-Бутиловый эфир 4-[2-(3-бром-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A5-1 и N-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинэтанола.
ЖХ/МС: m/z 567 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,29 мин (условия анализа D)
[Пример 652]
Соединение T15-2
3-Бром-6,6-диметил-8-(2-пиперидин-4-ил-этокси)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T15-1.
ЖХ/МС: m/z 467 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,95 мин (условия анализа D)
[Пример 653]
Соединение T15-3
3-Бром-6,6-диметил-8-[2-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-ил)этокси]-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T15-2 и 3-оксетанона.
ЖХ/МС: m/z 523 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,28 мин (условия анализа D)
[Пример 654]
Соединение T16-1
трет-Бутиловый эфир 4-(3-бром-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)-1-окса-8-аза-спиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A5-1 и трет-бутиловый эфир 3-гидрокси-1-окса-8-аза-спиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 595 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,08 мин (условия анализа A)
[Пример 655]
Соединение T16-2
3-Бром-6,6-диметил-8-(1-окса-8-аза-спиро[4,5]декан-4-илокси)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T16-1.
ЖХ/МС: m/z 496 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,99 мин (условия анализа A)
[Пример 656]
Соединение T16-3
3-Бром-8-(8-метансульфонил-1-окса-8-аза-спиро[4,5]декан-4-илокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T16-2 и мезилхлорида.
ЖХ/МС: m/z 573 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,56 мин (условия анализа A)
[Пример 657]
Соединение T16-4
3-Бром-6,6-диметил-8-(8-оксетан-3-ил-1-окса-8-аза-спиро[4,5]декан-4-илокси)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T16-2 и 3-оксетанона.
ЖХ/МС: m/z 551 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,01 мин (условия анализа A)
[Пример 658]
Соединение T17-1
3,7,9-Трибром-8-гидрокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В атмосфере азота трет-бутиловый эфир 4-[1,3]дитиан-2-илиден-пиперидин-1-карбоновой кислоты (100 г, 0,332 ммоль) растворяли в дихлорметане (2,50 мл), добавляли трифторметансульфоновую кислоту (30,8 мкл, 0,348 ммоль) при -20°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор охлаждали до -70°C и затем добавляли по каплям раствор 3-бром-8-гидрокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он (Соединение A5-1, 177 мг, 0,498 ммоль) в дихлорметане (2,50 мл) и триэтиламин (78,6 мкл, 0,564 ммоль). Затем добавляли соль триэтиламина гидротрифторкислоты (262 мкл, 1,610 ммоль) и 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (460 мг, 1,610 ммоль) и перемешивали при -70°C в течение 1 часа. Реакционный раствор добавляли в водный раствор гидроксида натрия (1 M), экстрагировали этилацетатом, промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении полученные остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и колоночной хроматографией на аминосиликагеле (этилацетат/гексан) с получением целевого соединения (42,0 мг, 25%).
ЖХ/МС: m/z 511 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 6,34 мин (условия анализа B)
[Пример 659]
Соединение T17-2
3,7,9-Трибром-8-((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A17-1 и (S)-(+)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанола.
ЖХ/МС: m/z 625 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,41 мин (условия анализа A)
[Пример 660]
Соединение T17-3
3,7,9-Трибром-8-((R)-2,3-дигидрокси-пропокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A7-14-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T17-2.
ЖХ/МС: m/z 585 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,44 мин (условия анализа A)
[Пример 661]
Соединение T18-1
3-Бром-8-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
3-Бром-8-гидрокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он (Соединение A5-1, 18,0 мг, 50,5 мкмоль) растворяли в DMF (0,18 мл), добавляли (R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты (14,5 мг, 0,0505 ммоль) и карбонат калия (10,0 мг, 0,07575 ммоль) и смесь перемешивали при 70°C в течение 3 дней. Реакционный раствор добавляли в воду, экстрагировали этилацетатом, и органический слой сушили над сульфатом магния. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали при помощи препаративной ТСХ (метиленхлорид/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (16,6 мг, 70%).
ЖХ/МС: m/z 470 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,01 мин (условия анализа F)
[Пример 662]
Соединение T18-2
3-Бром-8-((R)-2,3-дигидрокси-пропокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-14-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T18-1.
ЖХ/МС: m/z 430 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,72 мин (условия анализа H)
[Пример 663]
Соединение T19-1-1
3-Бром-8-метокси-5,6,6-триметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A10-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A4.
ЖХ/МС: m/z 384 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,84 мин (условия анализа D)
[Пример 664]
Соединение T19-1
3-Бром-8-гидрокси-5,6,6-триметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A6, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T19-1-1.
ЖХ/МС: m/z 370 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,40 мин (условия анализа D)
[Пример 665]
Соединение T19-2
3-Бром-8-(2-диэтиламиноэтокси)-6,6-триметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A5-1 (9,8 мг, 36%).
ЖХ/МС: m/z 455 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,96 мин (условия анализа D)
[Пример 666]
Соединение T19-3
3-Бром-8-(2-диэтиламиноэтокси)-5,6,6-триметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T19-1.
ЖХ/МС: m/z 469 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,09 мин (условия анализа D)
[Пример 667]
Соединение T20
5-(3-Бром-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)пентановая кислота
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, осуществляли взаимодействие Соединения A5-1 и метил-5-бромвалерата, добавляли 1 н раствор NaOH (140 мкл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 2 н раствор HCl (70 мкл) и концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали при помощи препаративной ТСХ (метиленхлорид:метанол=15:1) с получением 7 мг (55%).
ЖХ/МС: m/z 456 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 5,88 мин (условия анализа H)
[Пример 668]
Соединение T21
(R)-5-(3-Бром-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)-4-гидрокси-пентановая кислота
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения T20, получали указанное в заголовке соединение в результате взаимодействия между Соединением A5-1 и (R)-5-оксо-тетрагидрофуран-2-илметиловым эфиром толуол-4-сульфоновой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 471 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,57 мин (условия анализа H)
[Пример 669]
Соединение T22-0
[5-(Трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-ил]метанол
К ТГФ (50 мл) добавляли NaH (1,41 г, 0,032 ммоль) при комнатной температуре с последующим добавлением ((4R,5R)-5-гидроксиметил-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-ил)метанола (5,0 г, 0,031 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли TBSCl (5,11 г, 0,034 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (8,21 г, 96%).
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 3,64-4,98 (6 H, м), 2,37 (1 H, м), 1,41 (3 H, с), 1,40 (3 H, с), 0,90 (9 H, с), 0,08 (6 H, с).
[Пример 670]
Соединение T22-1
3-Бром-8-[(4R,5R)-5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси]-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A5-1 и [5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-ил]метанола (Соединение T22-0) (704 мг, 80%).
ЖХ/МС: m/z 614 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,00 мин (условия анализа F)
[Пример 671]
Соединение T22-1-1
3-Бром-8-((1R,5R)-5-гидроксиметил-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В атмосфере азота к DMF (0,4 мл) суспензии 3-бром-8-[(1R,5R)-5-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси]-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-она (Соединение T22-1, 50,3 мг, 0,0818 ммоль) и йодида меди(I) (34 мг) добавляли метоксид натрия (1 M раствор в метаноле, 0,82 мл, 0,818 ммоль) и смесь перемешивали в течение 6 часов и 45 минут при температуре окружающей среды 90°C. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир и этилацетат, и нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования через Целит. К концентрированным остаткам добавляли диэтиловый эфир, гексан, этилацетат и воду и затем смесь экстрагировали два раза диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ТСХ (Merck60 F254, 0,5 мм) {раствор для элюирования: гексан/этилацетат (1:2)} с получением указанного в заголовке соединения (бесцветное маслянистое вещество, 22,6 мг, 55%).
1H-ЯМР(270 МГц, CDCl3) δ: 8,44-8,38 (1 H, ушир.), 8,39 (1 H, д, 8,6 Гц), 8,31 (1 H, д, 8,2 Гц), 7,60 (1 H, д, 1,3 Гц), 7,44 (1 H, дд, 8,2 Гц, 1,3 Гц), 7,12 (1 H, д, 2,3 Гц), 7,02 (1 H, дд, 8,6 Гц, 2,3 Гц), 4,41-4,10 (4 H, м), 4,00-3,88 (1 H, м), 3,86-3,76 (1 H, м), 1,78 (6 H, с), 1,50 (3 H, с), 1,49 (3 H, с).
ЖХ/МС: м/z 500 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,85 мин (условия анализа C)
[Пример 672]
Соединение T22-1-2
(3R,4R)-5-(3-Бром-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илоксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметиловый эфир уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза T22-1-1 (белое твердое вещество, 17,8 мг, 40%).
1H-ЯМР(270 МГц, CDCl3) δ: 8,92-8,80 (1 H, ушир.), 8,40 (1 H, д, 8,9 Гц), 8,31 (1 H, д, 8,6 Гц), 7,58 (1 H, д, 1,7 Гц), 7,43 (1 H, дд, 8,6 Гц, 1,7 Гц), 7,14 (1 H, д, 2,3 Гц), 7,02 (1 H, дд, 8,9 Гц, 2,3 Гц), 4,51-4,38 (1 H, м), 4,34-4,16 (4 H, м), 2,13 (3 H, с), 1,78 (6 H, с), 1,50 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 542 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,00 мин (условия анализа C)
[Пример 673]
Соединение T22-2
3-Бром-6,6-диметил-8-((2R,3R)-2,3,4-тригидрокси-бутокси)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-14-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T22-1 (2,83 г, 95%).
ЖХ/МС: m/z 460 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,50 мин (условия анализа H)
[Пример 674]
Соединение T22-3
3-Бром-8-[(4R,5R)-5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси]-5,6,6-триметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-4, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T22-1.
ЖХ/МС: m/z 628 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,74 мин (условия анализа F)
[Пример 675]
Соединение T22-4
3-Бром-8-((2R,3R)-2,3-дигидрокси-пентилокси)-5,6,6-триметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-14-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T22-3.
ЖХ/МС: m/z 475 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,86 мин (условия анализа H)
[Пример 676]
Соединение T22-5
Метиловый эфир {3-бром-8-[(4R,5R)-5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-бензо[b]карбазол-5-ил}уксусной кислоты
В атмосфере азота 3-бром-8-[(4R,5R)-5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси]-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он (Соединение T22-1, 40,0 мг, 65,2 мкмоль) растворяли в DMF (0,20 мл), добавляли при 0°C метилбромацетат (30,5 мкл, 134,5 мкмоль) и гидрид натрия (4,5 мг, 132 мкмоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Остатки, полученные после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (44,5 мг, 85%).
ЖХ/МС: m/z 686 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,35 мин (условия анализа D)
[Пример 677]
Соединение T22-6
{3-Бром-8-[(4R,5R)-5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-бензо[b]карбазол-5-ил}уксусная кислота
Метиловый эфир {3-бром-8-[(4R,5R)-5-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-бензо[b]карбазол-5-ил}уксусной кислоты (Соединение T22-5, 40 мг, 60,0 мкмоль) растворяли в смеси растворителей метанола (120 мкл) и воды (30 мкл), добавляли гидроксид лития моногидрат (10 мг, 240 мкмоль) и затем перемешивали при 40°C в течение 15 минут. Остатки, полученные после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид/метанол) с получением целевого соединения (35,2 мг, 96%).
ЖХ/МС: m/z 672 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,41 мин (условия анализа D)
[Пример 678]
Соединение T22-7
[3-Бром-6,6-диметил-11-оксо-8-((2R,3R)-2,3,4-тригидрокси-бутокси)-6,11-дигидро-бензо[b]карбазол-5-ил]уксусная кислота
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-14-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T22-6 (6,2 мг, 31%).
ЖХ/МС: m/z 518 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,30 мин (условия анализа D)
[Пример 679]
Соединение T22-8
Метиловый эфир [3-бром-6,6-диметил-11-оксо-8-((2R,3R)-2,3,4-тригидрокси-бутокси)-6,11-дигидро-бензо[b]карбазол-5-ил]уксусной кислоты
[3-Бром-6,6-диметил-11-оксо-8-((2R,3R)-2,3,4-тригидрокси-бутокси)-6,11-дигидро-бензо[b]карбазол-5-ил]уксусную кислоту (Соединение T22-6, 15,0 мг, 29,0 мкмоль) растворяли в метаноле (0,30 мл), добавляли триметилсилилдиазометан (0,10 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Остатки, полученные после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид/метанол) с получением целевого соединения (15,2 мг, 96%).
ЖХ/МС: m/z 532 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,80 мин (условия анализа D)
[Пример 680]
Соединение T23-1
3-Бром-5-((R)-1,2-дигидроксиэтил)-8-метокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения T18-1 и Соединения T18-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A5-1 и (R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 366 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,50 мин (условия анализа H)
[Пример 681]
Соединение T23-2
3-Бром-5-((S)-1,2-дигидроксиэтил)-8-метокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения T18-1 и Соединения T18-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A4 и (S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 366 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,50 мин (условия анализа H)
[Пример 682]
Соединение T24-1
3-Бром-8-((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-5,6,6-триметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В атмосфере азота к DMF (1 мл) суспензии 3-бром-8-((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-она (Соединение T18-1, 112,2 мг, 0,239 ммоль) и гидрида натрия (60%) (19 мг, 0,477 ммоль), охлажденной на ледяной бане, добавляли метилиодид (37 мл, 0,596 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут и затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и насыщенный водный раствор тиосульфата натрия при охлаждении льдом. Смесь экстрагировали два раза смесью этилацетат/диэтиловый эфир/гексан. Органический слой промывали водой и затем водным раствором хлорида аммония, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией {Merck Kieselgel60, раствор для элюирования: гексан/этилацетат (1:1)} с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 107,3 мг, 93%).
1H-ЯМР(270 МГц, CDCl3) δ: 8,41 (1 H, д, 8,6 Гц), 8,35 (1 H, д, 8,9 Гц), 7,56 (1 H, д, 1,7 Гц), 7,46 (1 H, дд, 8,6 Гц, 1,7 Гц), 7,14 (1 H, д, 2,3 Гц), 7,00 (1 H, дд, 8,9 Гц, 2,3 Гц), 4,60-4,49 (1 H, м), 4,20-3,90 (4 H, м), 4,03 (3 H, с), 1,88 (6 H, с), 1,50 (3 H, с), 1,43 (3 H, с).
ЖХ/МС: м/z 484 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 6,59 мин (условия анализа B)
[Пример 683]
Соединение T24-2
3-Бром-8-((R)-2,3-дигидрокси-пропокси)-5,6,6-триметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В атмосфере азота к раствору 3-бром-8-((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-5,6,6-триметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-она (Соединение T24-1, 15,5 мг, 0,0320 ммоль) в ТГФ (0,15 мл)-MeOH (0,1 мл) добавляли 0,5 M водный раствор серной кислоты (128 мкл, 0,0640 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды 55°C в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли диэтиловый эфир и затем гидрокарбонат натрия (11 мг). Смесь экстрагировали два раза диэтиловым эфиром/этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 11,9 мг, 84%).
1H-ЯМР(270 МГц, CD3OD) δ: 8,26 (1 H, д, 8,6 Гц), 8,20 (1 H, д, 8,9 Гц), 7,77 (1 H, д, 1,7 Гц), 7,42 (1 H, дд, 8,6 Гц, 1,7 Гц), 7,33 (1 H, д, 2,3 Гц), 7,09 (1 H, дд, 8,9 Гц, 2,3 Гц), 4,26-3,96 (3 H, м), 4,10 (3 H, с), 3,74-3,66 (1 H, м), 1,92 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 444 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,65 мин (условия анализа B)
[Пример 684]
Соединение T25
3-Бром-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A3-1 и Соединения A4, получали указанное в заголовке соединение, исходя из 3,4-дигидро-1H-нафталин-2-она (560 мг).
ЖХ/МС: m/z 340 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,57 мин (условия анализа H)
[Пример 685]
Соединение T26-1
8-[(4R,5R)-5-(Трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси]-3-йод-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В атмосфере азота 3-бром-8-[(4R,5R)-5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси]-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он (Соединение T22-1, 300 мг, 0,47 ммоль), натрия йодид (147 мг, 0,94 ммоль) и йодид меди (9,40 мг, 0,047 ммоль) растворяли в диоксане (1,00 мл), добавляли (1R,2R)-N,N,N',N'-тетраметил-циклогексан-1,2-диамин (15,4 мкл, 0,094 ммоль) и затем перемешивали при 110°C в течение 16 часов. Остатки, полученные после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 70%).
ЖХ/МС: m/z 662 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,40 мин (условия анализа D)
[Пример 686]
Соединение T26-2
3-Йод-6,6-диметил-8-((2R,3R)-2,3,4-тригидрокси-бутокси)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-14-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T26-1 (17,0 мг, 90%).
ЖХ/МС: m/z 508 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,77 мин (условия анализа D)
[Пример 687]
Соединение T27-1
3-Бром-9-(2-фтор-4-метокси-фенил)-8-метокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
К смеси 6-бром-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-она (Соединение E1, 410 мг, 1,44 ммоль), тетракистрифенилфосфинпалладия (80 мг, 0,05 экв.) и карбоната натрия (614 мг, 4 экв.) добавляли толуол (3 мл) и воду (1 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре и при 90°C в течение 3 часов. Смесь экстрагировали путем добавления воды и диэтилового эфира, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 6-(2-фтор-4-метокси-фенил)-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-она (белое твердое вещество, 320 мг).
Полученный таким образом 6-(2-фтор-4-метокси-фенил)-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (320 мг, 0,1 ммоль) и 3-бромфенилгидразин (0,29 г, 1,3 экв.) растворяли в уксусной кислоте (1 мл) и перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение 8 часов. После охлаждения к реакционному раствору добавляли этилацетат, промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и затем фильтровали. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, растворяли в ТГФ (3 мл), содержащем 10% воды, добавляли DDQ (227 мг, 3 экв.) при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли смесь ТГФ/диэтиловый эфир (1:1), и реакционный раствор промывали 0,5 н водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем фильтровали. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (красное твердое вещество, 75 мг).
ЖХ/МС: m/z 494, 496 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,10 мин (условия анализа C)
[Пример 688]
Соединение T27-2
3-Бром-9-(2-фтор-4-гидрокси-фенил)-8-гидрокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A6, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения T27-1.
ЖХ/МС: m/z 464, 466 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,68 мин (условия анализа C)
[Пример 689]
Соединение U5
4-Бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
2-Бром-3-нитро-бензонитрил (Соединение U1, 678 мг, 2,987 ммоль) растворяли в этаноле (20,9 мл) и воде (8,96 мл), добавляли уксусную кислоту (2,39 мл, 41,81 ммоль) и железо (1,17 г, 20,91 ммоль) и перемешивали при 60°C в течение 18 часов. Реакционный раствор выливали в водный раствор гидроксида натрия (1 M), экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем фильтровали. После концентрирования при пониженном давлении получали 3-амино-2-бром-бензонитрил (Соединение U2) в виде неочищенного продукта.
Неочищенный продукт, полученный, как описано выше, растворяли в 12 M водном растворе хлористоводородной кислоты (4,00 мл), добавляли медленно при 0°C водный раствор, в котором нитрит натрия (247 мг, 3,584 ммоль) был растворен в воде (3,58 мл), и затем смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. В условиях защиты от света, водный раствор, в котором хлорид олова дигидрат (2,02 г, 8,961 ммоль) был растворен в 12 M водном растворе хлористоводородной кислоты (4,00 мл), медленно добавляли к реакционному раствору при 0°C и затем смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Реакционный раствор выливали в 5 M водный раствор гидроксида натрия, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. После концентрирования при пониженном давлении получали 2-бром-3-гидразино-бензонитрил (Соединение U3) в виде неочищенного продукта. В атмосфере азота к указанному неочищенному продукту и 7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-ону (Соединение A2, 462 мг, 2,260 ммоль) добавляли TFA (6,78 мл) и перемешивали при 100°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. После концентрирования при пониженном давлении получали 4-бром-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение U4) в виде неочищенного продукта. Указанный неочищенный продукт растворяли в ТГФ (10,0 мл) и воде (1,00 мл), добавляли 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (1,54 г, 6,780 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционный раствор выливали в 1 M водный раствор гидроксида натрия, экстрагировали циклопентилметиловым эфиром, промывали 1 M водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, промывали циклопентилметиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (460 мг, 52%).
ЖХ/МС: m/z 395 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,25 мин (условия анализа D)
[Пример 690]
Соединение U6
8-Гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
К 4-бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу (Соединение U5, 325 мг, 0,822 ммоль) добавляли пиридин в форме гидрохлоридной соли (3,80 г, 32,89 ммоль) и перемешивали при 160°C в течение 28 часов. Реакционный раствор выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, промывали водой, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. После концентрирования при пониженном давлении указанное в заголовке соединение получали в виде неочищенного продукта.
ЖХ/МС: m/z 381 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,92 мин (условия анализа D)
[Пример 691]
Соединение U7-1
4-Бром-8-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, указанное в заголовке соединение получали в результате взаимодействия между Соединением U6 и (R)-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанолом (354 мг, 87%).
ЖХ/МС: m/z 495 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,35 мин (условия анализа D)
[Пример 692]
Соединение U7-2
4-Бром-8-((S)-2,3-дигидрокси-пропокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-14-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения U7-1.
ЖХ/МС: m/z 455 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,40 мин (условия анализа C)
[Пример 693]
Соединение U8-2
8-((R)-2,3-Дигидрокси-пропокси)-5,6,6-триметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения U7-1 и Соединения U7-2, указанное в заголовке соединение получали в результате взаимодействия между Соединением U6 и (S)-(+)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанолом (4,5 мг, 29%).
ЖХ/МС: m/z 455 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,37 мин (условия анализа C)
[Пример 694]
Соединение U8-3-1
8-((S)-2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3,4-дикарбонитрил
В атмосфере азота 4-бром-8-((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение U6, 20,0 мг, 40,37 мкмоль) растворяли в DMA (0,35 мл), добавляли цианид меди(I) (18,1 мг, 201,9 мкмоль) и перемешивали при 200°C в течение 1 часа в условиях микроволнового облучения. Реакционный раствор выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем фильтровали. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта.
ЖХ/МС: m/z 442 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,30 мин (условия анализа D)
[Пример 695]
Соединение U8-3-2
8-((R)-2,3-Дигидрокси-пропокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3,4-дикарбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-14-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения U8-3-1 (9,5 мг, 59%).
ЖХ/МС: m/z 402 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,40 мин (условия анализа D)
[Пример 696]
Соединение U8-4-1
8-((R)-2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-4-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения U9, получали указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта, исходя из Соединения U8-1 (9,5 мг, 59%).
ЖХ/МС: m/z 433 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,34 мин (условия анализа A)
[Пример 697]
Соединение U8-4-2
8-((R)-2,3-Дигидрокси-пропокси)-4-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-14-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения U8-4-1 (неочищенный продукт) (9,7 мг, 52%).
ЖХ/МС: m/z 393 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,69 мин (условия анализа A)
[Пример 698]
Соединение U8-4-3
8-((R)-2,3-Дигидрокси-пропокси)-4-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
В атмосфере азота 8-((R)-2,3-дигидрокси-пропокси)-4-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение U8-4-2, 8,0 мг, 20,39 мкмоль) растворяли в метаноле (2,0 мл) и хлороформе (2,00 мл), добавляли триметилсилилдиазометан (раствор в диэтиловом эфире, 2 M, 15,3 мкл, 30,58 мкмоль) и диизопропилэтиламин (0,05 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 31 часа. Остатки, полученные после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (5,1 мг, 62%).
ЖХ/МС: m/z 407 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,74 мин (условия анализа A)
[Пример 699]
Соединение U8-5-1
8-((R)-2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-11-оксо-4-трифторметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
В атмосфере азота 4-бром-8-((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение U8-1, 25,0 мг, 50,47 мкмоль) растворяли в DMF (0,75 мл), добавляли йодид меди(I) (48,0 мг, 252,3 мкмоль) и метиловый эфир дифтор-фторсульфонилуксусной кислоты (31,9 мкл, 252,3 мкмоль) и затем перемешивали при 100°C в течение 2 дней. Реакционный раствор выливали в хлористоводородную кислоту (1 M), экстрагировали этилацетатом, промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем фильтровали. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта.
ЖХ/МС: m/z 485 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,88 мин (условия анализа A)
[Пример 700]
Соединение U8-5-2
8-((R)-2,3-Дигидрокси-пропокси)-6,6-диметил-11-оксо-4-трифторметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-14-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения U8-5-1 (4,0 мг, 30%).
ЖХ/МС: m/z 445 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,17 мин (условия анализа A)
[Пример 701]
Соединение U8-6-1
4-Циклопропил-8-((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
В атмосфере азота 2-циклопропил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан (13,2 мг, 78,73 мкмоль) и фосфат калия (212,27 мг, 212,0 мкмоль) растворяли в воде (0,20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляли 4-бром-8-((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение U8-1, 30,0 мг, 60,56 мкмоль), ацетат палладия (1,36 мг, 6,056 мкмоль) и трициклогексилфосфин (раствор в толуоле, 20% масс., 17,0 мг, 12,11 мкмоль) и смесь перемешивали при 80°C в течение 24 часов. Реакционный раствор выливали в хлористоводородную кислоту (1 M), экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем фильтровали. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (13,6 мг, 49%).
ЖХ/МС: m/z 457 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,38 мин (условия анализа D)
[Пример 702]
Соединение U8-6-2
4-Циклопропил-8-((R)-2,3-дигидрокси-пропокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-14-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения U8-6-1.
ЖХ/МС: m/z 417 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,42 мин (условия анализа A)
[Пример 703]
Соединение U8-7-1
(S)-8-((2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-4,6,6-триметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
В атмосфере азота 4-бром-8-((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение U8-1, 30,0 мг, 60,56 мкмоль) и хлорид лития (7,70 мг, 181,7 мкмоль) растворяли в DMF (1,00 мл), добавляли тетраметилолово (12,5 мкл, 90,84 мкмоль), тетракистрифенилфосфинпалладий (3,50 мг, 6,056 мкмоль) и трициклогексилфосфин (раствор в толуоле, 20% масс., 17,0 мг, 3,028 мкмоль) и смесь перемешивали при 100°C в течение 24 часов. Реакционный раствор выливали в хлористоводородную кислоту (1 M), экстрагировали этилацетатом, промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем фильтровали. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 8-((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-4,6,6-триметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила в виде неочищенного продукта (20,9 мг, 80%).
[Пример 704]
Соединение U8-7-2
8-((R)-2,3-Дигидрокси-пропокси)-4,6,6-триметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-14-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения U8-7-1.
ЖХ/МС: m/z 391 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,82 мин (условия анализа A)
[Пример 705]
Соединение U8-8-1
Амид 3-циано-8-((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-4-карбоновой кислоты
В атмосфере азота 4-бром-8-((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение U8-1, 30,0 мг, 60,56 мкмоль), ацетат палладия (1,36 мг, 6,056 мкмоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (3,36 мг, 6,056 мкмоль), имидазол (4,12 мг, 60,56 мкмоль) и трет-бутоксид калия (10,2 мг, 90,84 мкмоль) растворяли в формамиде (3,00 мл) и смесь перемешивали при 180°C в течение 5 минут в условиях микроволнового облучения. Реакционный раствор выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем фильтровали. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/дихлорметан) с получением целевого соединения (7,6 мг, 27%).
ЖХ/МС: m/z 460 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,82 мин (условия анализа A)
[Пример 706]
Соединение U8-8-2
3-Циано-8-((R)-2,3-дигидрокси-пропокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-4-карбоновая кислота
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-14-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения U8-8-1.
ЖХ/МС: m/z 421 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,57 мин (условия анализа A)
[Пример 707]
Соединение U8-8-3
Амид 3-циано-8-((R)-2,3-дигидрокси-пропокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения U8-8-2.
ЖХ/МС: m/z 420 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,27 мин (условия анализа A)
[Пример 708]
Соединение U9
4-Гидрокси-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
В атмосфере азота 4-бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение U5, 10,0 мг, 25,30 мкмоль), X-phos (1,07 мг, 2,530 мкмоль), гидроксид натрия (4,36 мг, 75,90 мкмоль) и Pd2dba3·CHCl3 (1,31 мг, 1,265 мкмоль) растворяли в диоксане (0,50 мл) и воде (0,50 мл) и смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционный раствор выливали в хлористоводородную кислоту (1 M), экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем фильтровали. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и промывали дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения (5,4 мг, 64%).
ЖХ/МС: m/z 333 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,62 мин (условия анализа D)
[Пример 709]
Соединение U10-1
4-((R)-2,3-Дигидрокси-пропокси)-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, указанное в заголовке соединение получали в результате взаимодействия между Соединением U9 и (S)-(+)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанолом.
ЖХ/МС: m/z 407 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,06 мин (условия анализа A)
[Пример 710]
Соединение U10-2
4-((S)-2,3-Дигидрокси-пропокси)-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, указанное в заголовке соединение получали в результате взаимодействия между Соединением U9 и (R)-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанолом.
ЖХ/МС: m/z 407 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,06 мин (условия анализа A)
[Пример 711]
Соединение U11
4-Амино-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
В атмосфере азота 4-бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение U5, 25,0 мг, 63,25 мкмоль), йодид меди (2,41 мг, 12,65 мкмоль), азид натрия (20,6 мг, 316,3 мкмоль), (1S,2S)-N,N'-диметил-циклогексан-1,2-диамин (2,70 мг, 18,98 мкмоль) и аскорбат натрия (1,25 мг, 6,325 мкмоль) растворяли в этаноле (0,70 мл) и воде (0,30 мл) и смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Реакционный раствор выливали в водный раствор гидроксида натрия (1 M), экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем фильтровали. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (5,6 мг, 27%).
ЖХ/МС: m/z 332 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,16 мин (условия анализа A)
[Пример 712]
Соединение V2
3-Фтор-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол
В атмосфере азота суспензию 7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-она (Соединение A2, 101,0 мг, 0,495 ммоль) и (3-фторфенил)гидразина в форме соли хлористоводородной кислоты (Соединение V1, 96,5 мг, 0,593 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали при температуре окружающей среды 95°C в течение 3,75 часов. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли воду (1 мл) и гексан/этилацетат (15:1) (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Твердое вещество фильтровали, промывали смесью гексан/этилацетат (15:1) и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (порошок бежевого цвета, 72,7 мг, 50%).
1H-ЯМР(270 МГц, CDCl3) δ: 7,92-7,82 (1 H, ушир.), 7,47 (1 H, дд, 8,9 Гц, 5,6 Гц), 7,10-7,03 (2 H, м), 6,95-6,81 (2 H, м), 4,05 (2 H, с), 3,86 (3 H, с), 1,67 (6 H, с).
[Пример 713]
Соединение V3
3-Фтор-8-метокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В атмосфере азота к раствору 3-фтор-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазола (Соединение V2, 72,4 мг, 0,245 ммоль) в ТГФ (1,8 мл)-воде (0,18 мл) добавляли DDQ (122,4 мг, 0,539 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир и 0,5 н водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и полученную смесь экстрагировали два раза диэтиловым эфиром. Органический слой промывали два раза 0,5 н водным раствором гидроксида натрия (2 мл) и затем два раза насыщенным солевым раствором (2 мл) и сушили над сульфатом натрия. После концентрирования при пониженном давлении к полученному неочищенному продукту добавляли гексан/этилацетат (5:1) и диэтиловый эфир, и твердое вещество растирали в порошок. После удаления надосадочной жидкости и сушки при пониженном давлении получали указанное в заголовке соединение (желтое твердое вещество, 57,0 мг, 75%).
1H-ЯМР(270 МГц, CDCl3) δ: 8,54-8,44 (1 H, ушир.), 8,43-8,33 (2 H, м), 7,16-6,98 (4 H, м), 3,93 (3 H, с), 1,77 (6 H, с).
[Пример 714]
Соединение V4
3-Фтор-8-гидрокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
Смесь 3-фтор-8-метокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-она (Соединение V3, 56,6 мг, 0,183 ммоль) и пиридинийхлорида (0,65 г) перемешивали при температуре окружающей среды 160°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат и воду и полученную смесь экстрагировали четыре раза этилацетатом. Органический слой промывали водой три раза, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (коричневое твердое вещество, 61,6 мг, 100%).
1H-ЯМР(270 МГц, CD3OD) δ: 8,20 (1 H, дд, 8,9 Гц, 5,3 Гц), 8,15 (1 H, д, 9,6 Гц), 7,17 (1 H, дд, 9,6 Гц, 2,3 Гц), 7,12 (1 H, д, 2,3 Гц), 7,05-6,95 (1 H, м), 6,88 (1 H, дд, 8,9 Гц, 2,3 Гц), 1,74 (6 H, с).
[Пример 715]
Соединение V5-1
8-[(1R,5R)-5-(Трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси]-3-фтор-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В атмосфере азота к ТГФ (1,5 мл) раствору 3-фтор-8-гидрокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-она (Соединение V4, 0,183 ммоль), (4S,5R)-5-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-ола (75,9 мг, 0,275 ммоль) и трифенилфосфина (72 мг, 0,275 ммоль) добавляли раствор DEAD в толуоле (125 мкл, 0,275 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды 40°C в течение 7 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ТСХ (Merck 60 F254, 0,5 мм) {раствор для элюирования: гексан/этилацетат (3:1)} с получением указанного в заголовке соединения (бледно-оранжевое аморфное вещество, 54,1 мг, 53,4%).
1H-ЯМР(270 МГц, CDCl3) δ: 8,54-8,45 (1 H, ушир.), 8,42-8,33 (2 H, м), 7,17-6,99 (4 H, м), 4,41-4,27 (2 H, м), 4,25-4,15 (1 H, м), 4,06-3,96 (1 H, м), 3,96-3,88 (1 H, м), 3,83-3,74 (1 H, м), 1,76 (3 H, с), 1,75 (3 H, с), 1,48 (3 H, с), 1,47 (3 H, с), 0,87 (9 H, с), 0,092 (6 H, с).
[Пример 716]
Соединение V5-2
3-Фтор-6,6-диметил-8-((3R,4R)-2,3,4-тригидрокси-бутокси)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В атмосфере азота к раствору 8-[(1R,5R)-5-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси]-3-фтор-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-она (Соединение V5-1, 52,8 мг, 0,0954 ммоль) в ТГФ (0,3 мл)-MeOH (0,1 мл) добавляли 0,5 M водный раствор серной кислоты (0,19 мл, 0,0954 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды 55°C в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли диэтиловый эфир, гидрокарбонат натрия (20 мг) и воду, в указанном порядке. Смесь экстрагировали два раза диэтиловым эфиром и затем два раза этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт промывали дихлорметаном и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (белый порошок, 29,9 мг, 78%).
1H-ЯМР(270 МГц, CD3OD) δ: 8,24 (1 H, д, 8,9 Гц), 8,19 (1 H, дд, 8,6 Гц, 5,3 Гц), 7,30 (1 H, д, 2,3 Гц), 7,18 (1 H, дд, 9,2 Гц, 2,3 Гц), 7,09 (1 H, дд, 8,9 Гц, 2,3 Гц), 7,06-6,96 (1 H, м), 4,32-4,22 (1 H, м), 4,21-4,12 (1 H, м), 4,11-4,02 (1 H, м), 3,84-3,75 (1 H, м), 3,74-3,61 (2 H, м), 1,77 (6 H, с).
ЖХ/МС: м/z 400 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,02 мин (условия анализа H)
[Пример 717]
Соединение W2
7-((S)-2,3-Дигидрокси-пропокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
К суспензии трет-бутоксида натрия (700 мг, 2,5 экв.) в толуоле добавляли по каплям 8-метокси-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (Соединение W1, 500 мг, 2,9 ммоль) при 0°C. Через 15 минут цвет раствора становился черновато-зеленым. К смешанному раствору добавляли по каплям метилйодид (1,03 г, 2,5 экв.) и перемешивали при 15°C в течение ночи. Происходило осаждение коричневого твердого вещества. Реакционный раствор добавляли к насыщенному водному раствору хлорида аммония/диэтилового эфира при перемешивании и охлаждении. Затем раствор экстрагировали диэтиловым эфиром и сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении полученные остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 8-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-она (350 мг).
Полученный таким образом 8-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (250 мг, 1,23 ммоль) и 3-цианофенилгидразин (0,2 г, 1,2 экв.) растворяли в трифторуксусной кислоте (1 мл) и перемешивали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового облучения. После охлаждения к реакционному раствору добавляли этилацетат, промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, растворяли в ТГФ (3 мл), содержащем 10% воды, и добавляли при комнатной температуре DDQ (227 мг, 3 экв.). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли смешанный раствор ТГФ/диэтиловый эфир (1:1), промывали 0,5 н водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем фильтровали. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 7-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (коричневое твердое вещество, 54 мг).
ЖХ/МС: m/z 317 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,00 мин (условия анализа I)
[Пример 718]
Соединение W3
7-Гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
В условиях, аналогичных условиям получения Соединения A6, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения W2.
ЖХ/МС: m/z 316 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,93 мин (условия анализа I)
[Пример 719]
Соединение W4-1
7-((R)-2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
В атмосфере азота к 7-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу (Соединение W3, 15 мг, 0,05 ммоль) и трифенилфосфину (40 мг, 3 экв.) добавляли ТГФ (1 мл), затем добавляли по каплям ((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-ил)метанол (20 мг, 3 экв.) и 2,19 н раствор диэтилазодикарбоксилата (68 мкл, 3 экв.) в толуоле и смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. После охлаждения к реакционному раствору добавляли этилацетат, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали при помощи препаративной ТСХ (этилацетат/дихлорметан), и полученное твердое вещество промывали дихлорметаном с получением целевого соединения (коричневый порошок, 5 мг).
ЖХ/МС: m/z 417 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,04 мин (условия анализа I)
[Пример 720]
Соединение W4-2
7-((S)-2,3-Дигидрокси-пропокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
В условиях, аналогичных условиям получения Соединения S7-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения W4-1.
ЖХ/МС: m/z 377 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 0,88 мин (условия анализа I)
[Пример 721]
Соединение X1
1,1-Спиро-4-пиперидин-N-паратолуолсульфонил-7-метокси-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он
7-Метокси-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (Соединение A1, 100 мг, 0,568 ммоль) растворяли в толуоле (4 мл), добавляли NaH (60% в масло, 68 мг, 3 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К смешанному раствору добавляли бис-(2-йод-этил)-п-толуолсульфонамид (172 мг, 0,568 ммоль) и перемешивали при 70°C в течение 2 часов под потоком азота. После охлаждения реакционный раствор добавляли к насыщенному водному раствору хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над сульфатом магния. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат/3:1) с получением указанного в заголовке соединения (бесцветное маслянистое вещество, 62 мг, 33%).
ЖХ/МС: m/z 400 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,02 мин (условия анализа B)
[Пример 722]
Соединение X2
1,1-Спиро-4-пиперидин-N-паратолуолсульфонил-7-метокси-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он
1,1-Спиро-4-пиперидин-N-паратолуолсульфонил-7-метокси-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (Соединение X1, 400 мг, 1,0 ммоль) и фенилгидразин (217 мг, 1,5 экв.) растворяли в уксусной кислоте (6 мл) и смесь перемешивали при 120°C в течение 4 часов в атмосфере азота. После охлаждения реакционный раствор добавляли в воду, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над сульфатом магния. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат/4:1) с получением указанного в заголовке соединения (коричневое твердое вещество, 185 мг, 43%).
ЖХ/МС: m/z 473 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 7,23 мин (условия анализа B)
[Пример 723]
Соединение X3
6,6-Спиро-4-пиперидин-N-паратолуолсульфонил-8-метокси-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
6,6-Спиро-4-пиперидин-N-паратолуолсульфонил-8-метокси-5,6-дигидро-5H-бензо[b]карбазол (Соединение X2, 400 мг, 0,848 ммоль) и DDQ (770 мг, 4 экв.) растворяли в ТГФ (10 мл) и воде (2 мл) и затем смесь перемешивали при 50°C в течение 5 часов. После охлаждения реакционный раствор добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над сульфатом магния. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат/3:1) с получением твердого вещества, затем смесь промывали этиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество, 86 мг, 21%).
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 11,9 (1 H, с), 8,22 (2 H, м), 7,75 (2 H, д), 7,60 (4 H, м) 7,30 (2 H, м), 7,11 (1 H, д), 3,81 (2 H, м), 3,68 (3 H, с), 3,62 (2 H, м), 2,49 (3 H, с), 2,21 (2H, м), 2,10 (2 H, м).
ЖХ/МС: м/z 487 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 6,05 мин (условия анализа B)
[Пример 724]
Соединение X4
6,6-Спиро-4-пиперидин-8-гидрокси-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
Смесь 6,6-спиро-4-пиперидин-N-паратолуолсульфонил-8-метокси-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-она (Соединение X3, 35 мг, 0,072 ммоль) и пиридина в виде гидрохлоридной соли (800 мг) перемешивали в герметично закрываемой пробирке при 160°C в течение 10 часов. После охлаждения реакционный раствор добавляли в воду, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над сульфатом магния. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол/4:1) с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество, 30 мг, 98%).
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,20 (1 H, м), 8,10 (1 H, м), 7,53 (1 H, м), 7,25 (3 H, м), 6,80 (1 H, м), 3,60 (2 H, м), 3,45 (2 H, м), 2,52 (2 H, м), 2,05 (2 H, м).
ЖХ/МС: м/z 319 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,86 мин (условия анализа B)
[Пример 725]
Соединение X5
8-(2-Диэтиламиноэтокси)-6,6-спиро-4-пиперидин-8-гидрокси-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
6,6-Спиро-4-пиперидин-8-гидрокси-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он (Соединение X4, 30 мг, 0,094 ммоль), диэтиламиноэтанол (22 мг, 2 экв.), трифенилфосфин (50 мг, 2 экв.) и DIAD (39 мг, 2 экв.) растворяли в ТГФ (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор добавляли в воду, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над сульфатом магния. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол/4:1) с получением указанного в заголовке соединения (желтое маслянистое вещество, 6,8 мг, 17%).
ЖХ/МС: m/z 418 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,75 мин (условия анализа B)
[Пример 726]
Соединение Y2
2,3-Дихлор-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол
В атмосфере азота суспензию 7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-она (Соединение A2, 92,3 мг, 0,452 ммоль) и (3,4-дихлорфенил)гидразина в форме соли хлористоводородной кислоты (Соединение Y1, 96,5 мг, 0,452 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали при температуре окружающей среды 90°C в течение 3,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир и воду и полученную смесь экстрагировали два раза диэтиловым эфиром. Органический слой промывали три раза водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией {Merck Kieselgel60, раствор для элюирования: гексан/этилацетат (4:1)} с получением указанного в заголовке соединения (бледно-желтое твердое вещество, 62,1 мг, 40%).
1H-ЯМР(270 МГц, CDCl3) δ: 7,92-7,84 (1 H, ушир.), 7,62 (1 H, с), 7,46 (1 H, с), 7,05 (1 H, д, 2,6), 6,84 (1 H, дд, 8,6 Гц, 2,6 Гц), 4,01 (2 H, с), 3,86 (3 H, с), 1,67 (6 H, с).
[Пример 727]
Соединение Y3
2,3-Дихлор-8-метокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В атмосфере азота к раствору 2,3-дихлор-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазола (Соединение Y2, 61,0 мг, 0,176 ммоль) в 1,4-диоксане (1,7 мл)-воде (0,1 мл) добавляли DDQ (120 мг, 0,529 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и 15 минут. Реакционную смесь очищали колоночной флэш-хроматографией {Merck Kieselgel60, раствор для элюирования: гексан/этилацетат (2:1)} с получением указанного в заголовке соединения (бледно-оранжевое твердое вещество, 16,7 мг, 26%).
1H-ЯМР(270 МГц, CDCl3) δ: 8,55 (1 H, с), 8,42-8,36 (1 H, ушир.), 8,39 (1 H, д, 8,6 Гц), 7,54 (1 H, с), 7,08 (1 H, д, 2,3 Гц), 7,03 (1 H, дд, 8,6 Гц, 2,3 Гц), 3,93 (3 H, с), 1,76 (6 H, с).
[Пример 728]
Соединение Y4
2,3-Дихлор-8-гидрокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
Смесь 2,3-дихлор-8-метокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-она (Соединение Y3, 16,5 мг, 0,0457 ммоль) и пиридинийхлорида (0,2 г) перемешивали при температуре окружающей среды 160°C в течение 7 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат и воду. Смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой промывали два раза водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (коричневое твердое вещество, 14,8 мг, 94%).
1H-ЯМР(270 МГц, CD3OD) δ: 8,34 (1 H, с), 8,14 (1 H, д, 8,6 Гц), 7,61 (1 H, с), 7,10 (1 H, д, 2,3 Гц), 6,89 (1 H, дд, 8,6 Гц, 2,3 Гц), 1,75 (1 H, с).
[Пример 729]
Соединение Y5-1
8-[(1R,5R)-5-(Трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси]-2,3-дихлор-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В атмосфере азота к ТГФ (0,3 мл) раствору 2,3-дихлор-8-гидрокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-она (Соединение Y4, 12,9 мг, 0,0373 ммоль), (4S,5R)-5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ола (15,5 мг, 0,0559 ммоль) и трифенилфосфина (14,7 мг, 0,0559 ммоль) добавляли по каплям раствор DEAD в толуоле (25,4 мкл, 0,0559 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды 40°C в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ТСХ (Merck 60 F254, 0,5 мм) {раствор для элюирования: гексан/этилацетат (3:1)} с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 15,1 мг, 67%).
1H-ЯМР(270 МГц, CDCl3) δ: 8,55 (1 H, с), 8,44-8,37 (1 H, ушир.), 8,37 (1 H, д, 8,6 Гц), 7,54 (1 H, с), 7,15 (1 H, д, 2,6 Гц), 7,03 (1 H, дд, 8,6 Гц, 2,6 Гц), 4,41-4,26 (2 H, м), 4,25-4,15 (1 H, м), 4,06-3,86 (2 H, м), 3,83-3,73 (1 H, м), 1,76 (3 H, с), 1,75 (3 H, с), 1,48 (3 H, с), 1,47 (3 H, с), 0,90 (9 H, с), 0,092 (6 H, с).
[Пример 730]
Соединение Y5-2
2,3-Дихлор-6,6-диметил-8-((3R,4R)-2,3,4-тригидрокси-бутокси)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
В атмосфере азота к раствору 8-[(1R,5R)-5-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси]-2,3-дихлор-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-она (Соединение Y5-1, 14,6 мг, 0,0242 ммоль) в ТГФ (0,2 мл)-MeOH (0,1 мл) добавляли 0,5 M водный раствор серной кислоты (96,6 мкл, 0,0483 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды 55°C в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли диэтиловый эфир и гидрокарбонат натрия (10 мг), в указанном порядке. Смесь экстрагировали два раза диэтиловым эфиром, и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт промывали дихлорметаном и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 8,3 мг, 76%).
1H-ЯМР(270 МГц, CD3OD) δ: 8,35 (1 H, с), 8,24 (1 H, д, 8,9 Гц), 7,62 (1 H, с), 7,31 (1 H, д, 2,3 Гц), 7,10 (1 H, дд, 8,9 Гц, 2,3 Гц), 4,31-4,23 (1 H, м), 4,12-4,12 (1 H, м), 4,11-4,02 (1 H, м), 3,84-3,74 (1 H, м), 3,73-3,61 (1 H, м), 1,78 (6 H, с).
ЖХ/МС: m/z 450 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,92 мин (условия анализа H)
[Пример 731]
Соединение Z3
2-[1-(2-Бром-5-метокси-фенил)-1-метилэтил]-бензо[b]тиофен
2-(2-Бром-5-метоксифенил)-2-метил-пропионовую кислоту (1,5 г, 5,5 ммоль) растворяли в метиленхлориде (15 мл), добавляли оксалилхлорид (1,5 мл) и диметилформамид (2 мкл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После удаления растворителя остатки растворяли в толуоле, добавляли при комнатной температуре 2-[(трифенил-5-фосфанил)метил]бензолтиолгидробромид (2,56 г, 5,5 ммоль) и триэтиламин (2,27 мл) и затем смесь подвергали кипячению с обратным холодильником при нагревании в течение 30 минут. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли гексаметилдисилазид лития (1 M раствор в тетрагидрофуране, 5,5 мл) и подвергали кипячению с обратным холодильником при нагревании в течение 24 часов. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом магния. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,55 г, 28%).
1H-ЯМР(270 МГц, CDCl3) δ: 6,61 (1 H, с), 3,37 (3 H, с), 1,83 (6 H, с).
[Пример 732]
Соединение Z4
2-(1-Бензо[b]тиофен-2-ил-1-метил-этил)-4-метокси-бензойная кислота
2-[1-(2-Бром-5-метокси-фенил)-1-метилэтил]-бензо[b]тиофен (Соединение Z3, 40 мг, 0,11 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (0,5 мл), охлаждали до -78°C, добавляли н-бутиллитий (1,57 M, раствор в гексане, 0,07 мл) и смесь перемешивали в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли сухой лед и затем поддерживали в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли 0,5 н раствор хлористоводородной кислоты, экстрагировали этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом магния. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 55%).
1H-ЯМР(270 МГц, CDCl3) δ: 7,46 (1 H, д), 7,44 (1 H, д), 6,92 (с, 1 H), 6,70 (д, 1 H), 3,84 (с, 3 H), 1,89 (6 H, с).
[Пример 733]
Соединение Z5
8-Метокси-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафт[2,3-d]тиофен-11-он
К 2-(1-бензо[b]тиофен-2-ил-1-метилэтил)-4-метокси-бензойной кислоте (Соединение Z4, 68 мг, 0,22 ммоль) добавляли полифосфорную кислоту (3,5 г) и смесь перемешивали в течение 1 часа при 100°C при нагревании. К смеси добавляли воду, экстрагировали этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом магния. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (41 мг, 63%).
ЖХ/МС: m/z 309 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,89 мин (условия анализа C)
[Пример 734]
Соединение Z6
8-Гидрокси-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафт[2,3-d]тиофен-11-он
В условиях, аналогичных условиям получения Соединения A6, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения Z5.
ЖХ/МС: m/z 295 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,91 мин (условия анализа F)
[Пример 735]
Соединение Z7
8-(2-Диэтиламино-этокси)-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафт[2,3-d]тиофен-11-он
В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения Z6.
ЖХ/МС: m/z 394 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 5,06 мин (условия анализа F)
[Пример 736]
Соединение Z9
2-Бром-1,3-дигидрокситетрагидропиранбензол
К 4-бром-бензол-1,3-диолу (Соединение Z8, 20 г, 105,8 ммоль) и 3,4-дигидро-2H-пирану (38,6 мл) добавляли паратолуолсульфонат пиридиния (266 мг) и смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (31,82 мг, 84%).
ЖХ/МС: m/z 358 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,15 мин (условия анализа C)
[Пример 737]
Соединение Z10
3-(2,4-Дигидрокси-фенил)-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он
К 7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-ону (Соединение A2, 10 г), 2-бром-1,3-дигидрокситетрагидропиранбензолу (Соединение Z9, 20,98 г), трет-бутоксиду натрия (5,88 г), ацетату палладия (550 мг) и тетрафторборату три-трет-бутилфосфония (710 мг) добавляли толуол (40 мл) и смесь перемешивали и нагревали при 70°C в атмосфере азота в течение 6 часов. После охлаждения к реакционной смеси добавляли метанол (38 мл) и трифторуксусную кислоту (14,54 мл) при комнатной температуре и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К полученным остаткам добавляли метиленхлорид и насыщенный раствор дикалий гидрофосфата, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Затем органический слой сушили над сульфатом магния. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (5,53 г, 36%).
ЖХ/МС: m/z 312 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,39 мин (условия анализа F)
[Пример 738]
Соединение Z11
8-Метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-бензо[b]нафт[2,3-d]фуран-3-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
3-(2,4-Дигидрокси-фенил)-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (Соединение Z10, 5,53 г) растворяли в метиленхлориде (40 мл) и добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (2,98 мл) при комнатной температуре. После охлаждения до 5°C добавляли диизопропилэтиламин (9,25 мл) и трифторметансульфоновый ангидрид (4,47 мл). К реакционной смеси добавляли метиленхлорид и насыщенный раствор дикалий гидрофосфата, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Затем органический слой сушили над сульфатом магния. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,82 г, 64%).
ЖХ/МС: m/z 427 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 8,95 мин (условия анализа H)
[Пример 739]
Соединение Z12
8-Метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-бензо[b]нафт[2,3-d]фуран-3-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
8-Метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-бензо[b]нафт[2,3-d]фуран-3-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (Соединение Z11, 4,82 г) растворяли в ацетонитриле (48 мл) и воде (24 мл), добавляли хлорит натрия (2,55 г) и N-гидроксифталимид (369 мг) и затем смесь перемешивали при 40°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли метиленхлорид и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Затем органический слой сушили над сульфатом магния. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,80 г, 56%).
ЖХ/МС: m/z 441 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 8,02 мин (условия анализа H)
[Пример 740]
Соединение Z13
8-Гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-бензо[b]нафт[2,3-d]фуран-3-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
В условиях, аналогичных условиям получения Соединения A6, получали указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта, исходя из Соединения Z12.
[Пример 741]
Соединение Z14
8-[(4R,5R)-5-(трет-Бутил-диметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-бензо[b]нафт[2,3-d]фуран-3-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, указанное в заголовке соединение получали в виде неочищенного продукта, исходя из Соединения Z13 и [5-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил]метанола (Соединение T22-0).
[Пример 742]
Соединение Z15
8-[(4R,5R)-5-(Трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-бензо[b]нафт[2,3-d]фуран-3-карбонитрил
8-[(4R,5R)-5-(трет-Бутил-диметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-бензо[b]нафт[2,3-d]фуран-3-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (Соединение Z14, 24 мг) растворяли в DMF (0,5 мл), добавляли цианид цинка(II) (8,2 мг) и тетракистрифенилфосфинпалладий (2,0 мг) и смесь перемешивали при нагревании при 200°C в течение 20 минут в условиях микроволнового облучения. К реакционной смеси добавляли этилацетат и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Затем органический слой сушили над сульфатом магния. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (15 мг).
ЖХ/МС: m/z 562 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,14 мин (условия анализа F)
[Пример 743]
Соединение Z16
6,6-Диметил-11-оксо-8-((2R,3R)-2,3,4-тригидрокси-бутокси)-6,11-дигидро-бензо[b]нафт[2,3-d]фуран-3-карбонитрил
В условиях, аналогичных условиям получения Соединения S7-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения Z15.
ЖХ/МС: m/z 408 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,51 мин (условия анализа H)
[Пример 744]
Соединение K7-5
трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-9-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-22-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения K6 и трет-бутилового эфира 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 498 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,24 мин (условия анализа W)
[Пример 745]
Соединение K7-6
9-Метокси-6,6-диметил-11-оксо-8-(1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из K7-5.
ЖХ/МС: m/z 398 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,57 мин (условия анализа W)
[Пример 746]
Соединение K8-1
8-(1-Циклобутил-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-9-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения K7-6 и циклобутанона.
ЖХ/МС: m/z 452 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,72 мин (условия анализа W)
[Пример 747]
Соединение K8-2
8-(1-Циклобутил-пиперидин-4-ил)-9-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-13-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения K8-1.
ЖХ/МС: m/z 454 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,76 мин (условия анализа W)
[Пример 748]
Соединение K9-5
8-(1-Циклобутил-пиперидин-4-ил)-9-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E3-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения K8-2.
ЖХ/МС: m/z 440 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,57 мин (условия анализа W)
[Пример 749]
Соединение K10-8
8-(1-Циклобутил-пиперидин-4-ил)-9-изопропокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения K9-5 и изопропилйодида.
ЖХ/МС: m/z 482 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,74 мин (условия анализа S)
Соединения, описанные в следующих таблицах 2-3, были синтезированы из промежуточных соединений Соединения K или Соединения L путем алкилирования гидроксильной группы в соответствии с реакцией Мицунобу, используемой для получения Соединения A7-1, или способом, используемым для синтеза Соединения A7-17 (описан в таблице).
Соединения, описанные в следующей таблице 4, были синтезированы из промежуточных соединений Соединения B в соответствии со способом, описанным в таблице.
[Пример 777]
Соединение E6-4
9-Этил-8-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E3-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E5-1.
ЖХ/МС: m/z 331 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,42 мин (условия анализа W)
[Пример 778]
Соединение E7
3-Циано-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E6-4.
ЖХ/МС: m/z 463 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,39 мин (условия анализа W)
[Пример 779]
Соединение E8-1
9-Этил-6,6-диметил-11-оксо-8-пиперазин-1-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
Получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E7 и пиперазина, таким же способом, как способ синтеза Соединение B2-1.
ЖХ/МС: m/z 399 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,88 мин (условия анализа U)
[Пример 780]
Соединение E8-2
9-Этил-6,6-диметил-8-((S)-3-метил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E7 и 2-(S)-метилпиперазина.
ЖХ/МС: m/z 413 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,76 мин (условия анализа W)
[Пример 781]
Соединение E8-3
8-((3R,5S)-3,5-Диметил-пиперазин-1-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E7 и цис-2,6-диметилпиперазина.
ЖХ/МС: m/z 427 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,00 мин (условия анализа U)
[Пример 782]
Соединение E8-4
8-(1-Циклобутил-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
Соединение 7 преобразовывали таким же способом, как Соединение B2-22-1 и Соединение 2, и затем подвергали восстановительному аминированию таким же способом, как Соединение B3-32, с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z 450 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,12 мин (условия анализа U)
[Пример 783]
Соединение E9-1
8-((S)-4-Циклобутил-3-метил-пиперазин-1-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E8-2 и циклобутанона.
ЖХ/МС: m/z 467 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,90 мин (условия анализа W)
Соединения, описанные в следующей таблице 5, получали путем ацилирования, исходя из Соединения E8-1, таким же способом, как способ синтеза Соединения A9-10.
[Пример 791]
Соединение E9-9
8-[4-(1-Циано-циклогексил)пиперазин-1-ил]-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
9-Этил-6,6-диметил-11-оксо-8-пиперазин-1-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (45 мг) и циклогексанон (25 мг) суспендировали в хлороформе (2 мл), добавляли триметилсилилцианид (30 мг) и йодид цинка (5 мг) и смесь перемешивали при 60°C в течение 17 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и органический слой промывали 10% насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (дихлорметан/метанол (=99/1)) с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, выход 30%).
ЖХ/МС: m/z 506 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,00 мин (условия анализа U)
Соединения, описанные в следующей таблице 6, были синтезированы, исходя из Соединения E8-1 или Соединения PR10-1, таким же способом, как способ синтеза Соединения E9-9.
Что касается соединений, описанных в следующей таблице 7, Соединение F2 подвергали аминированию таким же способом, как Соединение B2-1. Затем получение осуществляли путем восстановительного аминирования таким же способом, как способ, описанный для Соединения B3-32.
[Пример 797]
Соединение PR1
2-(4-Винилфенил)-2-метилпропановая кислота
2-(4-Бромфенил)-2-метилпропановую кислоту (30 г), PPh3 (5,0 г), винилтрифторборат калия (24,8 г), карбонат калия (51,2 г) и ацетат палладия (1,43 г) растворяли в 1-пропаноле (198 мл) и дистиллированной воде (99 мл). После деаэрации смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов в атмосфере азота. Нерастворимые вещества удаляли фильтрованием и промывали 1-пропанолом (210 мл). Фильтрат затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрированные остатки распределяли между CPME (300 мл) и дистиллированной водой (150 мл, содержащей 4,17 мл этилендиамина). Органический слой удаляли, и водный слой доводили до pH 5 с использованием 2 н раствора хлористоводородной кислоты. Водный слой экстрагировали смесью изопропилацетата (240 мл) и гептана (240 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли этанол (300 мл) для суспендирования и промывки полученного вещества. Твердое вещество удаляли путем фильтрования через Целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (21,7 г, 93%).
1H-ЯМР(400 МГц CDCl3) δ м.д. 7,49-7,34 (4 H, м), 6,69 (1 H, дд, J=17,6, 11,0 Гц), 5,72 (1 H, д, J=17,6 Гц), 5,23 (1 H, д, 11,0 Гц), 1,59 (с, 6 H).
ВЭЖХ время удерживания: 2,05 мин (условия анализа S)
[Пример 798]
Соединение PR2
2-(4-Этилфенил)-2-метилпропановая кислота
2-(4-Винилфенил)-2-метилпропановую кислоту (58 г) растворяли в этаноле и затем перемешивали в течение 3 часов при давлении атмосферного водорода в присутствии 10% палладия на углероде (5,8 г). Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, затем смесь суспендировали и промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (56,5 г, 94,8%).
1H-ЯМР(270 МГц DMSO-d6) δ м.д. 12,28 (1 H, с), 7,27-7,22 (2 H, м), 7,18-7,14 (2 H, м), 2,56 (2 H, кв., J=7,6 Гц), 1,45 (6 H, с), 1,16 (3 H, т, J=7,6 Гц).
ЖХ/МС: м/z 193 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,18 мин (условия анализа S)
[Пример 799]
Соединение PR3
2-(4-Этил-3-йодфенил)-2-метилпропановая кислота
2-(4-Этилфенил)-2-метилпропановую кислоту (58,1 г, 302,2 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (175 мл), добавляли N-йодсукцинимид (71,4 г, 317,3 ммоль, 1,05 экв.) и концентрированную серную кислоту (75 мл) при 0°C. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После охлаждения реакционного раствора до 0°C добавляли 10% водный раствор гидросульфита натрия (100 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. К смеси добавляли H2O (450 мл) и осажденное твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта. К неочищенному продукту добавляли этанол (150 мл) и 10% водный раствор гидросульфита натрия (50 мл) и смесь растворяли при нагревании при 50°C. После подтверждения растворения раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли H2O (300 мл) и затем перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Осажденное твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (95,8 г, 99%).
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12,46 (1 H, с), 7,70 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,32 (1 H, дд, J=8,1, 1,8 Гц), 7,26 (1 H, д, J=8,1 Гц), 2,64 (2 H, кв., J=7,5 Гц), 1,43 (6 H, с), 1,12 (3 H, т, J=7,5 Гц).
ВЭЖХ время удерживания: 2,53 мин (условия анализа S)
[Пример 800]
Соединение PR4
Трет-бутил 4-(4-этил-3-йодфенил)-4-метил-3-оксопентановая кислота
Моно-трет-бутилмалоновую кислоту (72,5 г) растворяли в DME (360 мл), добавляли TEA (189 мл) и хлорид магния (29,63 г) и смесь перемешивали в течение 2 часов. В отдельном сосуде CDI (52,75 г) добавляли к DME (360 мл) раствору 2-(4-этил-3-йодфенил)-2-метилпропановой кислоты (90 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа для получения раствора. Этот раствор затем добавляли по каплям к указанной выше смеси и полученный раствор промывали при помощи DME (90 мл) и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли изопропилацетатом (225 мл) и гептаном (225 мл), и органический слой промывали 2 н раствором хлористоводородной кислоты (684 мл), 0,17 н раствором хлористоводородной кислоты (540 мл), 15% водным раствором хлорида аммония (540 мл), 1 н водным раствором гидроксида натрия (540 мл) и 15% насыщенным солевым раствором (540 мл), в указанном порядке. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 7,64 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,30 (1 H, д, J=8,1 Гц), 7,24 (1 H, д, J=8,0, 2,0 Гц), 3,32 (2 H, с), 2,65 (2 H, кв., J=7,4 Гц), 1,40 (6 H, с), 1,34 (9 H, с), 1,13 (3 H, т, J=7,4 Гц).
[Пример 801]
Соединение PR5-1
Трет-бутил 6-циано-2-(2-(4-этил-3-йодфенил)пропан-2-ил)-1H-индол-3-карбоновая кислота
Трет-бутил 4-(4-этил-3-йодфенил)-4-метил-3-оксопентановую кислоту (117,76 г) растворяли в DMF (471 мл) и добавляли карбонат цезия (276,5 г). К смеси добавляли по каплям DMF раствор (176,6 мл) 4-хлор-3-нитробензонитрила (63,9 г) (промывали при помощи DMF 58,8 мл) и смесь перемешивали при 35°C в течение 6 часов. К смеси добавляли ТГФ (588,8 мл), этилацетат (588,8 мл), уксусную кислоту (72,87 мл) и дистиллированную воду (588,8 мл) для распределения и водный слой удаляли. К органическому слою добавляли ТГФ (588,8 мл) и воду (588,8 мл) и при перемешивании добавляли гидросульфит натрия (80%, 147,76 г) небольшими порциями и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После удаления водного слоя органический слой промывали 15% насыщенным солевым раствором (588,8 мл). К органическому слою добавляли 1 н раствор хлористоводородной кислоты (94,2 мл), перемешивали в течение 1 часа и затем добавляли 1 н водный раствор гидроксида натрия (329,7 мл). Водный слой удаляли, и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Концентрированные остатки растворяли в этаноле (824,3 мл) и добавляли по каплям дистиллированную воду (247,3 мл). Полученные осажденные кристаллы фильтровали и собирали, промывали водой:этанолом (1:2 смешанный раствор, 588,8 мл) и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (98,12 г, от двух стадий 63,5%).
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,04 (1 H, ушир. с), 8,01 (1 H, д, J=8,4 Гц), 7,91 (1 H, д, J=0,8 Гц), 7,55 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,49 (1 H, дд, J=1,5, 8,4 Гц), 7,16 (1 H, д, J=8,1 Гц), 7,07 (1 H, дд, J=2,0, 8,1 Гц), 2,58 (2 H, кв., J=7,4 Гц), 1,79 (6 H, с), 1,23 (9 H, с), 1,06 (3 H, т, J=7,4 Гц).
ЖХ/МС: м/z 459, 515 [М+H]+
[Пример 802]
Соединение PR5-2
Метил 6-циано-2-(2-(4-этил-3-йодфенил)пропан-2-ил)-1H-индол-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, исходя из монометилмалоната и 2-(4-этил-3-йодфенил)-2-метилпропановой кислоты, таким же способом, как способ, описанный для Соединения PR4 и Соединения PR5-1.
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,20 (с, 1 H), 8,06-8,03 (м, 1 H), 7,95-7,94 (м, 1 H), 7,58-7,57 (м, 1 H), 7,53-7,49 (м, 1 H), 7,17-7,14 (м, 1 H), 7,06-7,02 (м, 1 H), 3,46 (с, 3 H), 2,65-2,56 (кв., 2 H, J=7,5 Гц), 1,78 (с, 6 H), 1,12-1,07 (т, 3 H, J=7,5 Гц).
ЖХ/МС: м/z 473 [М+H]+
[Пример 803]
Соединение PR6
Трет-бутил 6-циано-2-(2-(4-этил-3-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)фенил)пропан-2-ил)-1H-индол-3-карбоновая кислота в форме соли хлористоводородной кислоты
Трет-бутил 6-циано-2-(2-(4-этил-3-йодфенил)пропан-2-ил)-1H-индол-3-карбоновую кислоту (390,5 г), 4-морфолин-4-илпиперидин (158 г) и 1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазоил-2-илиден(аллил)палладия(II) хлорид (8,83 г) растворяли в смеси NaHMDS (1,9 M раствор в ТГФ, 1,32 л) и DME (1,95 л) под потоком азота и смесь перемешивали при 40°C в течение 1 часа. Реакционную смесь затем распределяли между изопропилацетатом (1,95 л) и 20% водным раствором хлорида аммония (1,95 л). Органический слой промывали два раза 10% насыщенным солевым раствором (1,56 л) и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки растворяли в смеси DME (3,9 л) и воды (78,1 мл), добавляли N-ацетилцистеин (12,39 г) и перемешивали при 45°C в течение 1 часа. Затем нерастворимые вещества фильтровали и промывали при помощи DME (1,95 л). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки растворяли в ацетоне (5,5 л) и добавляли раствор пиридинийхлорида (96,5 г), растворенного в ацетоне (195 мл) и этаноле (78 мл). Осажденное твердое вещество фильтровали, собирали, промывали ацетоном (1,95 л) и сушили с получением указанного в заголовке соединения (373 г, 83%).
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,03 (1 H, с), 10,75-10,88 (1 H, м), 7,99 (1 H, д, J=8,3 Гц), 7,93 (1 H, д, J=1,3 Гц), 7,46 (1 H, дд, J=1,3, 8,1 Гц), 7,10 (1 H, д, J=7,9 Гц), 6,88 (1 H, дд, J=1,7, 7,9 Гц), 6,79 (1 H, д, J=1,7 Гц), 3,91-4,01 (2 H, м), 3,76-3,87 (2 H, м), 3,37-3,46 (2 H, м), 3,22 (1 H, м), 2,94-3,11 (4 H, м), 2,57 (2 H, кв., J=7,5 Гц), 2,45-2,53 (2 H, м), 2,09-2,16 (2 H, м), 1,80 (6 H, с), 1,71-1,77 (2 H, м), 1,19 (9 H, с), 1,14 (3 H, т, J=7,5 Гц).
ЖХ/МС: м/z 557 [М+H]+
[Пример 804]
Соединение PR7
6-Циано-2-(2-(4-этил-3-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)фенил)пропан-2-ил)-1H-индол-3-карбоновая кислота
Трет-бутил 6-циано-2-(2-(4-этил-3-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)фенил)пропан-2-ил)-1H-индол-3-карбоновую кислоту в форме соли хлористоводородной кислоты (1400 г) суспендировали в TFE (7 л) под потоком азота и добавляли по каплям TMSCl (554 мл) при 8°C. После перемешивания в течение 3 часов к реакционному раствору добавляли ацетон (5,6 л) и водный раствор NaOH (1 н, 4,39 л) и к смеси добавляли 10% водный раствор K2HPO4 (1,4 л) для нейтрализации. Осажденное твердое вещество фильтровали и собирали, промывали два раза смешанным раствором вода:ацетон (1:1, 2,8 л) и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1061 г, 96,6%).
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 11,95 (1 H, с), 11,92 (1 H, ушир. с), 8,04 (1 H, д, J=8,4 Гц), 7,89 (1 H, д, J=1,3 Гц), 7,44 (1 H, дд, J=1,3, 8,4 Гц), 7,00 (1 H, д, J=8,4 Гц), 6,88 (1 H, д, J=1,8 Гц), 6,71 (1 H, дд, J=2,2, 7,9 Гц), 3,50-3,55 (4 H, м), 2,92-2,96 (2 H, м), 2,54 (2 H, кв., 7,5 Гц), 2,39-2,50 (6 H, м), 2,15-2,22 (1 H, м), 1,74-1,85 (8 H, м), 1,43-1,52 (2 H, м), 1,13 (3 H, т, J=7,5 Гц).
ЖХ/МС: м/z 501 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,53 мин (условия анализа U)
[Пример 805]
Соединение F6-20
9-Этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
6-Циано-2-(2-(4-этил-3-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)фенил)пропан-2-ил)-1H-индол-3-карбоновую кислоту (500 г) растворяли в смеси DMA (9,4 л), уксусного ангидрида (270 мл) и DIPEA (1170 мл) под потоком азота. Смесь перемешивали при 90°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляли метанол (3,525 л) и затем дистиллированную воду (5,875 л). Осажденное твердое вещество фильтровали, собирали, промывали два раза смешанным раствором (метанол:вода=3:5, 1,41 л) и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (389,6 г, 85%).
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,70 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, J=7,9 Гц), 8,04 (1 H, с), 8,00 (1 H, с), 7,61 (1 H, д, J=8,5 Гц), 7,34 (1 H, с), 3,64-3,57 (4 H, м), 3,27-3,18 (2 H, м), 2,82-2,66 (4 H, м), 2,39-2,28 (1 H, м), 1,96-1,87 (2 H, м), 1,76 (6 H, с), 1,69-1,53 (2 H, м), 1,29 (3 H, т, J=7,3 Гц).
ЖХ/МС: м/z 483 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,98 мин (условия анализа U)
Гидрохлоридная соль Соединения F6-20
9-Этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (400 г) растворяли в смеси растворителей метилэтилкетона (4,8 л), уксусной кислоты (1,44 л) и дистиллированной воды (1,68 л) при комнатной температуре. Полученный раствор добавляли по каплям к смеси этанола (12 л) и 2 н хлористоводородной кислоты (0,8 л). Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этанолом (2 л) и сушили с получением гидрохлоридной соли Соединения F6-20 (357 г).
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,83 (1 H, с), 10,78 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, J=8,1 Гц), 8,06 (1 H, с), 8,01 (1 H, с), 7,61 (1 H, д, J=8,1 Гц), 7,37 (1 H, с), 4,02 (2 H, м), 3,85 (2 H, м), 3,51 (2 H, м), 3,34 (1 H, м), 3,32(2 H, м), 3,15 (2 H, м), 2,81 (2 H, дд, J=11,98, 11,7 Гц), 2,72 (2 H, кв., J=7,5 Гц), 2,23 (2 H, м), 1,89 (2 H, м), 1,77 (6 H, с), 1,29 (3 H, т, J=7,5 Гц).
FABMS : м/z 483,4 [М+H]+
[Пример 806]
Соединение F6-22
9-Этил-6,6-диметил-10-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
Из раствора фильтрата, полученного в способе синтеза Соединения F6-20, получали указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР(400 МГц DMSO-d6) δ: 12,56 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,96 (1 H, с), 7,45-7,59 (3 H, м), 3,55-3,62 (4 H, м), 3,36-3,50 (2 H, м), 2,75-2,86 (2 H, м), 2,71 (2 H, кв., J=7,5 Гц), 2,45-2,56 (4 H, м), 2,27-2,38 (1 H, м), 1,73-1,84 (2 H, м), 1,69 (6 H, с), 1,43-1,58 (2 H, м), 1,21 (3 H, т, J=7,5 Гц).
ЖХ/МС: м/z 483 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,52 мин (условия анализа U)
[Пример 807]
Соединение PR8
9-Этил-6,6-диметил-8-йод-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
Трет-бутил 6-циано-2-(2-(4-этил-3-йодфенил)пропан-2-ил)-1H-индол-3-карбоновую кислоту (11 г) растворяли в реагенте Итона (200 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор разбавляли ацетонитрилом (200 мл) и дистиллированной водой (400 мл). Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали дистиллированной водой и затем сушили. Неочищенный продукт растворяли в DMA (45 мл), разбавляли ацетонитрилом (20 мл) и дистиллированной водой (18 мл) и повторно осаждали с получением указанного в заголовке соединения (6,62 г, 70%).
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,79 (1 H, с), 8,32-8,29 (2 H, м), 8,06 (1 H, с), 8,01(1 H, с), 7,62 (1 H, дд, J=1,3, 7,9 Гц), 2,78 (2 H, кв., J=7,5 Гц), 1,75 (6 H, с), 1,20 (3 H, т, J=7,5 Гц).
ЖХ/МС: м/z 441 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,17 мин (условия анализа U)
[Пример 808]
Соединение PR9-1
8-(1,4-Диокса-8-аза-спиро[4,5]дец-8-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
Раствор в диоксане (50 мл) 9-этил-6,6-диметил-8-йод-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (5,0 г), 1,4-диокса-8-аза-спиро[4,5]декана (2,08 мл), Pd2(dba)3 (520 мг) и S-Phos (963 мг) продували газообразным азотом, добавляли NaHMDS (1M раствор в ТГФ 40 мл) и перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл). Органический слой промывали три раза 10% насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС: m/z 456 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,78 мин (условия анализа U)
[Пример 809]
Соединение PR9-2
9-Этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
Целевое соединение получали в виде побочного продукта Соединения PR9-1, в соответствии с разделением на колонке с силикагелем соединения Примера 810.
ЖХ/МС: m/z 315 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,77 мин (условия анализа U)
[Пример 810]
Соединение PR10-1
9-Этил-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-оксопиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
8-(1,4-Диокса-8-аза-спиро[4,5]дец-8-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил, который был получен в Примере 809, растворяли в ТГФ (10 мл), добавляли 5 н раствор хлористоводородной кислоты (50 мл) и смесь перемешивали в течение 17 часов. Реакционную смесь нейтрализовали при помощи 5 н водного раствора гидроксида натрия и разбавляли этилацетатом (200 мл). Органический слой промывали 10% насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (дихлорметан/метанол = от 99/1 до 90/10) с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, выход от двух стадий 64%).
1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,70 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, J=8,4), 8,07 (1 H, с), 7,99 (1 H, с), 7,60 (1 H, дд, J=1,3, 7,9 Гц), 7,42 (1 H, с), 3,28 (4 H, т, J=5,7), 2,80 (кв., 2 H, J=7,5 Гц), 2,55 (4 H, т, J=5,7), 1,75 (6 H, с), 1,31 (3 H, т, J=7,5 Гц).
ЖХ/МС: м/z 412 [М+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,57 мин (условия анализа U)
[Пример 811]
Соединение PR11-1
9-Этил-6,6-диметил-11-оксо-8-[4-(3-оксо-пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
9-Этил-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-оксопиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (30 мг) и 2-кетопиперазин (10 мг) растворяли в ТГФ (2 мл), добавляли триацетоксиборогидрид натрия (30 мг) и смесь перемешивали при 30°C в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали 10% насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (дихлорметан/метанол = от 99/1 до 90/10) с получением указанного в заголовке соединения (11,5 мг, выход 32%).
ЖХ/МС: m/z 496 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,90 мин (условия анализа U)
[Пример 812]
Соединение PR11-2
9-Этил-8-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
Целевое соединение получали в виде побочного продукта Соединения PR11-1.
ЖХ/МС: m/z 414 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,13 мин (условия анализа S)
Соединения, описанные в следующих таблицах 8-10, были синтезированы путем введения соответствующего амина в 9-этил-6,6-диметил-8-йод-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил, в соответствии со способом, используемым для синтеза Соединения PR9-1. Хотя соответствующие литературные источники совершенно неизвестны, некоторые амины, в которых третичная алкильная группа присоединена к атому азота, были получены в соответствии со способом, описанным в Journal of Medicinal Chemistry, 45 (14), 3143-3160, 2002. Альтернативно, получение осуществляли путем введения соответствующего амина в 9-этил-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-оксопиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил, в соответствии со способом, который используют для синтеза Соединения PR11-1 (т.е. восстановительное аминирование).
[Пример 853]
Соединение PR11-22
9-Этил-8-(4-гидроксиимино-пиперидин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
9-Этил-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-оксопиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (30 мг) и гидроксиламин в форме соли хлористоводородной кислоты (10 мг) растворяли в этаноле (5 мл) и перемешивали при 60°C в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали 10% насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (дихлорметан/метанол=от 99/1 до 90/10) с получением указанного в заголовке соединения (23,5 мг, выход 74%).
ЖХ/МС: m/z 427 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,08 мин (условия анализа Y)
[Пример 854]
Соединение PR10-2
9-Этил-6,6-диметил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-8-(2-морфолин-4-ил-этиламино)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
9-Этил-6,6-диметил-8-(2-морфолин-4-ил-этиламино)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (10 мг) растворяли в DMF (1 мл), добавляли K2CO3 (10 мг) и 1-(2-хлорэтил)морфолин (8 мг) и затем перемешивали при 90°C в течение 17 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали 0% насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (дихлорметан/метанол=от 99/1 до 90/10) с получением указанного в заголовке соединения (6,4 мг, выход 58%).
ЖХ/МС: m/z 556 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,78 мин (условия анализа Y)
[Пример 855]
Соединение F7
9-Этил-6,6-диметил-11-оксо-8-[4-(4-окси-морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил
9-Этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (400 мг) растворяли в трифторэтаноле (80 мл), добавляли 30% раствор перекиси водорода (0,8 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали до 30 мл и разбавляли водой (20 мл). Осажденное вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (375 мг, выход 90%).
ЖХ/МС: m/z 499 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,05 мин (условия анализа U)
[Пример 856]
Соединение FR1
трет-Бутиловый эфир 6-циано-2-[1-(4-этил-3-йодфенил)-1-метил-этил]бензофуран-3-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 4-(4-этил-3-йодфенил)-4-метил-3-оксопентановой кислоты (1,00 г, 2,40 ммоль) растворяли в NMP (4 мл), добавляли карбонат цезия (1,56 г, 4,80 ммоль, 2,0 экв.) и смесь перемешивали в течение 5 минут. К смеси добавляли раствор 4-хлор-3-нитро-бензонитрила (542 мг, 2,88 ммоль, 1,2 экв.) в NMP (2 мл) и смесь перемешивали при 50°C в течение 64 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры добавляли этилацетат (20 мл) и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Органический слой дополнительно промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (белое аморфное вещество, 320 мг, 26%).
ЖХ/МС: m/z 516 [M+H]+
[Пример 857]
Соединение FR2
трет-Бутиловый эфир 6-циано-2-{1-[4-этил-3-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)фенил]-1-метил-этил}бензофуран-3-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 6-циано-2-[1-(4-этил-3-йодфенил)-1-метил-этил]бензофуран-3-карбоновой кислоты преобразовывали с получением указанного в заголовке соединения таким же способом, как способ, описанный для Соединения PR6.
ЖХ/МС: m/z 558 [M+H]+
[Пример 858]
Соединение FR3
6-Циано-2-{1-[4-этил-3-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)фенил]-1-метил-этил}бензофуран-3-карбоновая кислота, соль йодистоводородной кислоты
Для получения указанного в заголовке соединения трет-бутиловый эфир 6-циано-2-{1-[4-этил-3-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)фенил]-1-метил-этил}бензофуран-3-карбоновой кислоты подвергали процедуре удаления защиты с использованием триметилсилилиодида таким же способом, как способ, описанный для Соединения PR7.
ЖХ/МС: m/z 502 [M+H]+
[Пример 859]
Соединение FR4
9-Этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-3-карбонитрил
6-Циано-2-{1-[4-этил-3-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)фенил]-1-метил-этил}бензофуран-3-карбоновую кислоту в форме соли йодистоводородной кислоты преобразовывали таким же способом, как описано в Примере 805, с получением целевого соединения.
ЖХ/МС: m/z 484 [M+H]+
[Пример 860]
Соединение LB1
2-[4-Этил-3-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)фенил]-2-метил-пропионовая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, исходя из 2-(4-этил-3-йодфенил)-2-метилпропановой кислоты, путем осуществления аминирования таким же способом, как в способе синтеза Соединения PR6.
ЖХ/МС: m/z 361 [M+H]+
[Пример 861]
Соединение LB2
трет-Бутиловый эфир 2-{1-[4-этил-3-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)фенил]-1-метил-этил}-6-йод-1H-индол-3-карбоновой кислоты
2-[4-Этил-3-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)фенил]-2-метил-пропионовую кислоту преобразовывали таким же способом, как способ синтеза Соединения PR5-1, с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z 658 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,76 мин (условия анализа U)
[Пример 862]
Соединение LB3
2-{1-[4-Этил-3-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)фенил]-1-метил-этил}-6-йод-1H-индол-3-карбоновая кислота
трет-Бутиловый эфир 2-{1-[4-этил-3-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)фенил]-1-метил-этил}-6-йиод-1H-индол-3-карбоновой кислоты подвергали процедуре удаления защиты таким же способом, как описано для получения Соединения PR7, с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z 602 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,17 мин (условия анализа U)
[Пример 863]
Соединение LB4
9-Этил-3-йод-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
2-{1-[4-Этил-3-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)фенил]-1-метил-этил}-6-йод-1H-индол-3-карбоновую кислоту преобразовывали таким же способом, как в Примере 805, с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z 584 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,25 мин (условия анализа U)
Соединения, описанные в следующей таблице 11, преобразовывали и получали из 9-этил-3-йод-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-она в соответствии со способом, описанным в таблице.
[Пример 867]
Соединение AZ1
(2-Фторпиридин-4-ил)метиловый эфир метансульфоновой кислоты
(2-Фторпиридин-4-ил)метанол (1 г) растворяли в DCM (40 мл), добавляли TEA (3,3 мл) и мезилхлорид (0,67 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали и затем очищали на колонке с силикагелем (н-гексан/этилацетат=4/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,18 г, 77%).
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 3,21 (3 H, с), 5,38 (2 H, с), 7,22 (1 H, с), 7,39 (1 H, д, J=5,0), 8,29 (1 H, д, J=5,0).
[Пример 868]
Соединение AZ2
(2-Фторпиридин-4-ил)ацетонитрил
К раствору 2-фторпиридин-4-ил)метилового эфира метансульфоновой кислоты (1,16 г) в DMF (28 мл) добавляли цианид натрия (0,42 г) и смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали 15% насыщенным солевым раствором и дистиллированной водой, в указанном порядке. Органический слой концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (н-гексан/этилацетат=5/1) с получением указанного в заголовке соединения (278 мг, 36%).
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 4,22 (2 H, с), 7,18 (1 H, с), 7,36 (1 H, д, J=5,0), 8,27 (1 H, д, J=5,0).
[Пример 869]
Соединение AZ3
(2-Фторпиридин-4-ил)2-метилпропионитрил
Указанное в заголовке соединение получали, исходя из (2-фторпиридин-4-ил)ацетонитрила, таким же способом, как способ, описанный для Соединения K2.
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 1,72 (6 H, с), 7,34 (1 H, с), 7,53 (1 H, д, J=5,3), 8,31 (1 H, д, J=5,3).
[Пример 870]
Соединение AZ4
Этиловый эфир 4-(2-фторпиридин-4-ил)-4-метил-3-оксопентановой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, исходя из (2-фторпиридин-4-ил)-2-метилпропионитрила таким же способом, как способ, описанный для Соединения K3.
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 1,13 (3 H, т, J=7,3), 1,48 (6 H, с), 3,57 (2 H, с), 4,01 (2 H, кв., J=7,3), 7,12 (1 H, с), 7,25 (1 H, д, J=5,3), 8,22 (1 H, д, J=5,3).
[Пример 871]
Соединение AZ5
Этиловый эфир 6-циано-2-[1-(2-фторпиридин-4-ил)-1-метил-этил]-1H-индол-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, исходя из этилового эфира 4-(2-фторпиридин-4-ил)-4-метил-3-оксопентановой кислоты, таким же способом, как способ, описанный для Соединения K4 и Соединения K5.
ЖХ/МС: м/z 352 [М+H]+
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 1,05 (3 H, т, J=7,3), 1,82 (6 H, с), 3,98 (2 H, кв., J=7,3), 6,99-7,02 (2 H, м), 7,16 (1 H, дд, J=8,4, 1,5), 7,97 (1 H, с), 8,05-8,11 (2 H, м).
[Пример 872]
Соединение AZ6
Этиловый эфир 6-циано-2-[1-(2-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил))пиридин-4-ил)-1-метил-этил]-1H-индол-3-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 6-циано-2-[1-(2-фторпиридин-4-ил)-1-метил-этил]-1H-индол-3-карбоновой кислоты (110 мг) растворяли в NMP (3,3 мл), добавляли 4-морфолин-4-ил-пиперидин (319 мг) и перемешивали в герметично закрываемой пробирке при 120°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали 15% насыщенным солевым раствором и дистиллированной водой, в указанном порядке. Органический слой концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (DCM/метанол=20/1) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 76%).
ЖХ/МС: m/z 502 [M+H]+
[Пример 873]
Соединение AZ7-1
Амид 5,5-диметил-3-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-пиридо[4,3-b]карбазол-8-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 6-циано-2-[1-(2-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил))пиридин-4-ил)-1-метил-этил]-1H-индол-3-карбоновой кислоты (110 мг) растворяли в реагенте Итона (2,5 мл) и перемешивали при 55°C в течение 17 часов. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Осажденные вещества собирали фильтрованием и затем промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (72 мг, 70%).
ЖХ/МС: m/z 474 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,17 мин (условия анализа U)
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 1,38 (2 H, м), 1,75 (6 H, с), 1,88 (2 H, м), 2,44 (5 H, м), 2,94 (2 H, м), 3,57 (4 H, м), 4,58 (2 H, м), 7,10 (1 H, с), 7,32 (1 H, с), 7,75 (1 H, д, J=8,4), 8,00 (2 H, м), 8,15 (1 H, д, J=8,4), 8,85 (1 H, с), 12,3 (1 H, с).
[Пример 874]
Соединение AZ7-2
5,5-Диметил-3-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-пиридо[4,3-b]карбазол-8-карбонитрил
Амид 5,5-диметил-3-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-пиридо[4,3-b]карбазол-8-карбоновой кислоты (54 мг) растворяли в DMF (1 мл), добавляли тионилхлорид (25 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водой. Осажденные вещества собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 49%).
1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 1,36 (2 H, м), 1,76 (6 H, с), 1,89 (2 H, м), 2,44 (5 H, м), 2,95 (2 H, м), 3,57 (4 H, м), 4,58 (2 H, м), 7,10 (1 H, с), 7,59 (1 H, д, J=8,0), 7,99 (1 H, с), 8,29 (1 H, д, J=8,0), 8,86 (1 H, с), 12,7 (1 H, с).
ЖХ/МС: m/z 456 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,55 мин (условия анализа U)
Соединения, описанные в следующих таблицах 12-13, были синтезированы путем введения соответствующей аминогруппы в этиловый эфир 6-циано-2-[1-(2-фторпиридин-4-ил)-1-метил-этил]-1H-индол-3-карбоновой кислоты и образования кольца, в соответствии со способом, который используют для синтеза Соединения AZ7-1. Кроме того, получение осуществляли путем преобразования группы заместителя в положении 3 из карбоксамидной группы в цианогруппу в соответствии со способом, который используют для синтеза Соединения AZ7-2.
Соединения, описанные в следующей таблице 14, были синтезированы, исходя из (2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)метанола, в соответствии со способом, который используют для синтеза Соединения AZ1 до AZ7-2.
[Пример 900]
Соединение BZ1
2-Циано-4-гидразинопиридин
4-Хлор-2-цианопиридин (1 г) растворяли в гидразинмоногидрате (1 мл) и 1,4-диоксане (10 мл) и перемешивали в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционный раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали повторно этилацетатом. Органический слой концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС: m/z 135 [M+H]+
[Пример 901]
Соединение BZ2-1
8-Метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[f]пиридо[4,3-b]индол-3-карбонитрил
В соответствии со способом, используемым для синтеза Соединения A3-1, это промежуточное соединение получали из 2-циано-4-гидразинопиридина и 7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-она. Без какой-либо очистки, это промежуточное соединение подвергали окислению в соответствии со способом, используемым для синтеза Соединения A4, с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z 318 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,10 мин (условия анализа U)
[Пример 902]
Соединение BZ2-2
3-Хлор-8-метокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[f]пиридо[4,3-b]индол-11-он
В соответствии со способом, используемым для синтеза Соединения A3-1, это промежуточное соединение получали из 2-хлор-4-гидразинопиридина и 7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-она. Без какой-либо очистки, это промежуточное соединение подвергали окислению в соответствии со способом, используемым для синтеза Соединения A4, с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z 327, 329 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,80 мин (условия анализа S)
[Пример 903]
Соединение CZ1
2-Бром-8-метокси-10,10-диметил-10,11-дигидро-1,11-диаза-бензо[b]флуорен-5-он
В соответствии со способом, используемым для синтеза Соединения A3-1, это промежуточное соединение получали из 2-бром-6-гидразинопиридина и 7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-она. Без какой-либо очистки, это промежуточное соединение подвергали окислению в соответствии со способом, используемым для синтеза Соединения A4, с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z 371, 373 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,85 мин (условия анализа U)
[Пример 904]
Соединение CZ2
8-Метокси-10,10-диметил-5-оксо-10,11-дигидро-5H-1,11-диаза-бензо[b]флуорен-2-карбонитрил
В соответствии со способом 1 для Соединения A5-2, 2-бром-8-метокси-10,10-диметил-10,11-дигидро-1,11-диаза-бензо[b]флуорен-5-он подвергали цианированию с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z 318 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,35 мин (условия анализа U)
[Пример 905]
Соединение CZ3
8-Гидрокси-10,10-диметил-5-оксо-10,11-дигидро-5H-1,11-диаза-бензо[b]флуорен-2-карбонитрил
В соответствии со способом, используемым для синтеза Соединения A6, 8-метокси-10,10-диметил-5-оксо-10,11-дигидро-5H-1,11-диаза-бензо[b]флуорен-2-карбонитрил подвергали деметилированию с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z 304 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,72 мин (условия анализа S)
[Пример 906]
Соединение CZ4
2-циано-10,10-диметил-5-оксо-10,11-дигидро-5H-1,11-диаза-бензо[b]флуорен-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
В соответствии со способом, используемым для синтеза Соединения B1, 8-гидрокси-10,10-диметил-5-оксо-10,11-дигидро-5H-1,11-диаза-бензо[b]флуорен-2-карбонитрил подвергали трифторметансульфон-этерификации с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z 436 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,32 мин (условия анализа Y)
[Пример 907]
Соединение CZ5-1
10,10-Диметил-5-оксо-8-пиперазин-1-ил-10,11-дигидро-5H-1,11-диаза-бензо[b]флуорен-2-карбонитрил
В соответствии со способом, используемым для синтеза Соединения B2-1, в 2-циано-10,10-диметил-5-оксо-10,11-дигидро-5H-1,11-диаза-бензо[b]флуорен-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты вводили пиперазин с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z 372 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,17 мин (условия анализа S)
[Пример 908]
Соединение CZ5-2
10,10-Диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-5-оксо-10,11-дигидро-5H-1,11-диаза-бензо[b]флуорен-2-карбонитрил
В соответствии со способом, используемым для синтеза Соединения B2-1, в 2-циано-10,10-диметил-5-оксо-10,11-дигидро-5H-1,11-диаза-бензо[b]флуорен-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты вводили 4-морфолин-4-илпиперидин с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z 456 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,68 мин (условия анализа U)
[Пример 909]
Соединение CZ6
8-(4-Циклобутил-пиперазин-1-ил)-10,10-диметил-5-оксо-10,11-дигидро-5H-1,11-диаза-бензо[b]флуорен-2-карбонитрил
В соответствии со способом, используемым для синтеза Соединения B3-32, 10,10-диметил-5-оксо-8-пиперазин-1-ил-10,11-дигидро-5H-1,11-диаза-бензо[b]флуорен-2-карбонитрил подвергали восстановительному аминированию с использованием циклобутанона с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z 426 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,60 мин (условия анализа U)
[Пример 910]
Соединение DZ1
6-Этинил-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он
6-Бром-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (1 г) растворяли в ацетонитриле (50 мл), добавляли PdCl2(CH3CN)2 (45 мг), X-phos (168 мг), CsCO3 (1,2 г) и триметилсилилацетилен (0,9 мл) и смесь перемешивали при 85°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали два раза 10% насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки растворяли в ТГФ (10 мл), добавляли ТГФ раствор (4 мл), содержащий тетрабутиламмонийфторид, и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали два раза 10% насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (н-гексан/этилацетат=9/1) с получением указанного в заголовке соединения (346 мг, за две стадии выход 43%).
ЖХ/МС: m/z 229 [M+H]+
[Пример 911]
Соединение DZ2
6-Этил-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он
6-Этинил-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (346 мг) растворяли в этаноле:ТГФ (2:1 смешанный растворитель, 20 мл), добавляли 10% Pd/C (l70 мг) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрованием, и органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (322 мг, выход 91%).
ЖХ/МС: m/z 233 [M+H]+
[Пример 912]
Соединение DZ3
2-Бром-7-этил-8-метокси-10,10-диметил-10,11-дигидро-1,11-диаза-бензо[b]флуорен-5-он
В соответствии со способом, используемым для синтеза Соединения A3-1, это промежуточное соединение получали из 2-бром-6-гидразинопиридина и 6-этил-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-она. Без какой-либо очистки, это промежуточное соединение подвергали окислению в соответствии со способом, используемым для синтеза Соединения A4, с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z 399, 401 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,35 мин (условия анализа Y)
[Пример 913]
Соединение DZ4
7-Этил-8-метокси-10,10-диметил-5-оксо-10,11-дигидро-5H-1,11-диаза-бензо[b]флуорен-2-карбонитрил
В соответствии со способом 1 для Соединения A5-2, 2-бром-7-этил-8-метокси-10,10-диметил-10,11-дигидро-1,11-диаза-бензо[b]флуорен-5-он подвергали цианированию с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z 346 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,05 мин (условия анализа Y)
[Пример 914]
Соединение DZ5
7-Этил-8-гидрокси-10,10-диметил-5-оксо-10,11-дигидро-5H-1,11-диаза-бензо[b]флуорен-2-карбонитрил
В соответствии со способом, используемым для синтеза Соединения A5, 7-этил-8-метокси-10,10-диметил-5-оксо-10,11-дигидро-5H-1,11-диаза-бензо[b]флуорен-2-карбонитрил подвергали деметилированию с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z 332 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,60 мин (условия анализа Y)
[Пример 915]
Соединение DZ6-1
2-Циано-7-этил-10,10-диметил-5-оксо-10,11-дигидро-5H-1,11-диаза-бензо[b]флуорен-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
В соответствии со способом, используемым для синтеза Соединения B1, 7-этил-8-гидрокси-10,10-диметил-5-оксо-10,11-дигидро-5H-1,11-диаза-бензо[b]флуорен-2-карбонитрил подвергали трифторметансульфон-этерификации с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z 464 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,50 мин (условия анализа Y)
Соединения, описанные в следующей таблице 15, получали из 2-циано-7-этил-10,10-диметил-5-оксо-10,11-дигидро-5H-1,11-диаза-бензо[b]флуорен-8-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и соответствующего амина в соответствии со способом, который используют для синтеза Соединения B2-10. Соединения Примера 919 и Примера 920 получали в виде побочного продукта реакции.
[Пример 921]
Соединение DZ6-2
8-(2-Диэтиламино-этокси)-11-(2-диэтиламино-этил)-7-этил-10,10-диметил-5-оксо-10,11-дигидро-5H-1,11-диаза-бензо[b]флуорен-2-карбонитрил
В соответствии со способом, используемым для синтеза Соединения A7-17, 7-этил-8-гидрокси-10,10-диметил-5-оксо-10,11-дигидро-5H-1,11-диаза-бензо[b]флуорен-2-карбонитрил подвергали алкилированию с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z 530 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,38 мин (условия анализа Y)
[Пример 922]
Соединение EZ1
Этиловый эфир 2-(6-метоксипиридин-2-ил)-2-метилпропионовой кислоты
2-Бром-6-метоксипиридин (7,0 г), этилизобутират (4,75 г), три-трет-бутилфосфин (300 мг) и Pd2(dba)3 (680 мг) растворяли в толуоле (200 мл) в атмосфере азота, добавляли раствор LiHMDS (1,6 M, 24 мл) в ТГФ и смесь перемешивали при 100°C в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали три раза 15% насыщенным солевым раствором (200 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении, и полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (н-гексан/этилацетат=4/1) с получением указанного в заголовке соединения (5,353 г, выход 60%).
ЖХ/МС: m/z 224 [M+H]+
[Пример 923]
Соединение EZ2
2-(6-Метокси-пиридин-2-ил)-2-метилпропионовая кислота
Этиловый эфир 2-(6-метоксипиридин-2-ил)-2-метилпропионовой кислоты (5,33 г) растворяли в метаноле (200 мл), добавляли 5 н водный раствор гидроксида калия (25 мл) и затем перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали и нейтрализовали при помощи 2 н раствора хлористоводородной кислоты. Осажденные вещества собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (3,55 г).
ЖХ/МС: m/z 196 [M+H]+
[Пример 924]
Соединение EZ3
трет-Бутиловый эфир 4-(6-метоксипиридин-2-ил)-4-метил-3-оксопентановой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 2-(6-метокси-пиридин-2-ил)-2-метилпропионовой кислоты и моно-трет-бутилмалоновой кислоты, в соответствии со способом, используемым для синтеза Соединения PR4. Полученную смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[Пример 925]
Соединение EZ4-1
трет-Бутиловый эфир 6-циано-2-[1-(6-метокси-пиридин-2-ил)-1-метил-этил]-1H-индол-3-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, который используют для получения Соединения PR5-1, указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из трет-бутилового эфира 4-(6-метокси-пиридин-2-ил)-4-метил-3-оксо-пентановой кислоты и 4-хлор-3-нитробензонитрила.
ЖХ/МС: m/z 392 [M+H]+
[Пример 926]
Соединение EZ4-2
трет-Бутиловый эфир 6-циано-2-[1-(6-метокси-пиридин-2-ил)-1-метил-этил]бензофуран-3-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, который используют для получения Соединения FR1, указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из трет-бутилового эфира 4-(6-метокси-пиридин-2-ил)-4-метил-3-оксо-пентановой кислоты и 4-хлор-3-нитробензонитрила.
ЖХ/МС: m/z 393 [M+H]+
[Пример 927]
Соединение EZ5-1
6-Циано-2-[1-(6-метокси-пиридин-2-ил)-1-метил-этил]-1H-индол-3-карбоновая кислота
В соответствии со способом, который используют для получения Соединения PR7, указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из трет-бутилового эфира 6-циано-2-[1-(6-метокси-пиридин-2-ил)-1-метил-этил]-1H-индол-3-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 336 [M+H]+
[Пример 928]
Соединение EZ5-2
6-Циано-2-[1-(6-метокси-пиридин-2-ил)-1-метил-этил]бензофуран-3-карбоновая кислота
В соответствии со способом, который используют для получения Соединения PR7, указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из трет-бутилового эфира 6-циано-2-[1-(6-метокси-пиридин-2-ил)-1-метил-этил]бензофуран-3-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 337 [M+H]+
[Пример 929]
Соединение EZ6-1
Амид 2-метокси-11,11-диметил-5-оксо-10,11-дигидро-5H-пиридо[2,3-b]карбазол-8-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, который используют для получения Соединения AZ7-1, указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 6-циано-2-[1-(6-метокси-пиридин-2-ил)-1-метил-этил]-1H-индол-3-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 336 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,98 мин (условия анализа S)
[Пример 930]
Соединение EZ6-2
Амид 2-метокси-11,11-диметил-5-оксо-5,11-дигидро-бензо[4,5]фуро[3,2-g]хинолин-8-карбоновой кислоты
В соответствии со способом, который используют для получения Соединения AZ7-1, указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из 6-циано-2-[1-(6-метокси-пиридин-2-ил)-1-метил-этил]бензофуран-3-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 337 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,38 мин (условия анализа S)
[Пример 931]
Соединение EZ7-1
2-Метокси-11,11-диметил-5-оксо-10,11-дигидро-5H-пиридо[2,3-b]карбазол-8-карбонитрил
В соответствии со способом, который используют для получения Соединения AZ7-2, указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из амида 2-метокси-11,11-диметил-5-оксо-10,11-дигидро-5H-пиридо[2,3-b]карбазол-8-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 318 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,60 мин (условия анализа S)
[Пример 932]
Соединение EZ7-2
2-Метокси-11,11-диметил-5-оксо-5,11-дигидро-бензо[4,5]фуро[3,2-g]хинолин-8-карбонитрил
В соответствии со способом, который используют для получения Соединения AZ7-2, указанное в заголовке соединение синтезировали, исходя из амида 2-метокси-11,11-диметил-5-оксо-5,11-дигидро-бензо[4,5]фуро[3,2-g]хинолин-8-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 319 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,18 мин (условия анализа S)
[Пример 933]
Соединение EZ8-1
2-Гидрокси-11,11-диметил-5-оксо-10,11-дигидро-5H-пиридо[2,3-b]карбазол-8-карбонитрил
В соответствии со способом, который используют для получения Соединения A5, 2-метокси-11,11-диметил-5-оксо-10,11-дигидро-5H-пиридо[2,3-b]карбазол-8-карбонитрил подвергали деметилированию с осуществлением синтеза указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z 304 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,70 мин (условия анализа U)
[Пример 934]
Соединение EZ8-2
2-Гидрокси-11,11-диметил-5-оксо-5,11-дигидро-бензо[4,5]фуро[3,2-g]хинолин-8-карбонитрил
В соответствии со способом, который используют для получения Соединения A5, 2-метокси-11,11-диметил-5-оксо-5,11-дигидро-бензо[4,5]фуро[3,2-g]хинолин-8-карбонитрил подвергали деметилированию с осуществлением синтеза указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z 305 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,17 мин (условия анализа U)
Соединения, описанные в следующей таблице 16, были синтезированы, исходя из 2-гидрокси-11,11-диметил-5-оксо-10,11-дигидро-5H-пиридо[2,3-b]карбазол-8-карбонитрила или из 2-гидрокси-11,11-диметил-5-оксо-5,11-дигидро-бензо[4,5]фуро[3,2-g]хинолин-8-карбонитрила, в соответствии со способом описанным в таблице.
Соединения, описанные в следующей таблице 17, были синтезированы, исходя из Соединения W3 и соответствующего галогенида, путем алкилирования гидроксильной группы в соответствии со способом, который используют для синтеза Соединения A7-17.
Соединения, описанные в следующей таблице 18, были синтезированы в соответствии со способом, представленным ниже. Конкретно, Соединение GT1-1 получали, исходя из Соединения J2 и фенилгидразина, в соответствии со способом, который используют для синтеза Соединения A3 и Соединения A4. Затем, в соответствии с метилированием, осуществляемым таким же способом, как описано для Соединения A10-1, получали Соединение GT1-2.
Соединения, описанные в следующей таблице 19, были синтезированы в соответствии со способом, представленным ниже. Конкретно, Соединение GT2-1 получали, исходя из Соединения A2 и фенилгидразина, в соответствии со способом, который используют для синтеза Соединения A3 и Соединения A4.
Затем, путем осуществления алкилирования таким же способом, как описано для Соединения A10-1, были получены Соединение GT2-2 и Соединение GT2-8.
Для получения соединений, представленных в таблице, химическое преобразование Соединения GT2-1 или 5-алкилирование Соединения GT2-1 осуществляли с использованием, в сочетании, модификаций функциональных групп (например, деметилирования в соответствии со способом, используемым для получения Соединения A6, и последующего введения функциональной группы, и т.п.), как объясняется выше и описано в таблице.
Соединения, описанные в следующей таблице 20, были синтезированы в соответствии со способом, представленным ниже. Конкретно, путем использования Соединения A2 и фенилгидразина, содержащего соответствующую группу заместителя, получали 2(или 3)-замещенный-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-11-он в соответствии со способом, который используют для синтеза Соединения A3 и Соединения A4. Затем для получения соединений, представленных в таблице, химическое преобразование указанных выше соединений осуществляли с использованием, в сочетании, модификаций функциональных групп, как объясняется выше и описано в таблице.
Соединения, описанные в следующей таблице 21, были синтезированы в соответствии со способом, представленным ниже. Конкретно, путем использования Соединения E1 и фенилгидразина, содержащего соответствующую группу заместителя, 9-бром-1-хлор-8-метокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он или 9-бром-8-метокси-6,6-диметил-3-трифторметокси-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он получали в соответствии со способом, используемым для синтеза Соединения A3 и Соединения A4. Затем для получения соединений, представленных в таблице, химическое преобразование указанных выше соединений осуществляли с использованием, в сочетании, модификаций функциональных групп, как объясняется выше и описано в таблице.
Соединения, описанные в следующих таблицах 22-23, были синтезированы в соответствии со способом, представленным ниже. Конкретно, каталитическое восстановление Соединения GT3-3 осуществляли в соответствии со способом, используемым для получения Соединения D2, с получением Соединения GT5-1.
Восстановительное алкилирование Соединения GT5-1 осуществляли в соответствии со способом, используемым для получения Соединения B3-32, для введения метильной группы или бензильной группы (Соединение GT5-2, Соединение GT5-3).
Каталитическое восстановление Соединения GT5-3 осуществляли в соответствии со способом, используемым для получения Соединения D2, с последующей обработкой с получением Соединения GT5-4.
Полученные аминопроизводные Соединений GT5-1-GT5-4 подвергали взаимодействию с соответствующим ацилхлоридом, изоцианатом или хлороформиатом в соответствии со способом, используемым для получения Соединения A9-1, с получением соединений, представленных в таблице.
Соединения, описанные в следующей таблице 24, были синтезированы в соответствии со способом, представленным ниже. Конкретно, используя Соединение T22-1 в качестве исходного вещества, 8-[(4R,5R)-5-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси]-6,6-диметил-5,6-дигидро-11-оксо-бензо[b]карбазол-3-карбоновую кислоту получали в соответствии со способом, который используют для получения Соединения B2-28.
Полученную карбоновую кислоту подвергали конденсации с дегидратированием с соответствующим амином, спиртом в соответствии со способом, который используют для получения Соединения A9-10. Затем осуществляли удаление защиты в соответствии со способом, используемым для получения Соединения T22-1-1 и Соединения T22-1-2, с получением соединений, описанных в таблице.
Соединения, описанные в следующей таблице 25, подвергали процедуре введения гидроксильной группы, исходя из Соединения T17-3, в соответствии со способом, описанным в JACS 2006, том 128, стр. 10964. Затем осуществляли удаление защиты в соответствии со способом, используемым для Соединения A7-14-2 и Соединения T22-2, с получением соединений, представленых ниже.
Соединения, описанные в следующей таблице 26, получали путем алкилирования в соответствии со способом, используемым для получения Соединения A7-1, исходя из Соединения GT7-1 или Соединения GT7-2, или путем карбамирования в соответствии со способом, используемым для получения соединения A9-1.
[Пример 1015]
Соединение GT9-1
8-((R)-2,3-Дигидрокси-пропокси)-6,6-диметил-3-(2H-тетразол-5-ил)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
8-((S)-2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (20,0 мг, 0,048 ммоль), хлорид аммония (1,28 мг, 0,024 ммоль) и NaN3 (6,24 мг, 0,096 ммоль) растворяли в DMF и смесь перемешивали при 120°C в течение 14 часов. Затем к смеси добавляли NaN3 (6,24 мг, 0,096 ммоль), затем смесь перемешивали при 120°C в течение 30 часов. К реакционному раствору добавляли 1 н водный раствор хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое после концентрирования вещество промывали гексаном:этилацетатом=1:1 с получением 8-((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-3-(2H-тетразол-5-ил)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-она в виде белого твердого вещества.
Полученный продукт суспендировали в MeOH (1,0 мл), добавляли 1 н водный раствор хлористоводородной кислоты и затем перемешивали при 60°C в течение 1 часа и 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученное твердое вещество промывали при помощи DCM с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (13,4 мг, 66,3%).
ЖХ/МС: m/z 420 [M+H]+
[Пример 1016]
Соединение GT9-2
8-((R)-2,3-Дигидрокси-пропокси)-6,6-диметил-3-тиофен-3-ил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
3-Бром-8-((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он (20,0 мг, 0,043 ммоль), тиофен-3-бороновую кислоту (10,9 мг, 0,085 ммоль), K3PO4 (40 мг) и Pd(PPh3)4 (9,9 мг, 0,0086 ммоль) растворяли в DMA (0,8 мл) и воде (0,2 мл) и перемешивали при 140°C в течение 10 минут в условиях микроволнового облучения. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, и полученные остатки очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат) с получением 8-((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-3-тиофен-3-ил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-она.
Этот продукт суспендировали в MeOH (1,0 мл), добавляли 1 н раствор хлористоводородной кислоты и затем перемешивали при 60°C в течение 1 часа и 30 минут. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученное твердое вещество промывали при помощи DCM с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (12,6 мг, 67,1%).
ЖХ/МС: m/z 434 [M+H]+
С использованием сочетания Соединения T18-1 и соответствующей бороновой кислоты или сочетания (S)-8-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-6,6-диметил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5H-бензо[b]карбазол-11(6H)-она и соответствующнго бромида реакцию осуществляли таким же способом, как описано для Соединения GT9-2, с получением соединений, представленных в следующей таблице 27.
[Пример 1022]
Соединение GT10-1
8-((2R,3R)-2,3,4-Тригидроксибутокси)-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[бензо[b]карбазол-6,4'-пиран]-11(5H)-он
Получение осуществляли таким же способом, как описано для Соединения N6-1-2.
ЖХ/МС: m/z 434 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,56 мин (условия анализа A)
Соединения, описанные в следующей таблице 28, были синтезированы в соответствии со способом, представленным ниже. Конкретно, используя способ получения Соединения Z10, Z11, Z12 и Z13, 8-гидрокси-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он получали, исходя из Соединения A2 и бромфенола. К полученному соединению присоединяли боковую цепь или ее синтетический эквивалент в соответствии с реакцией Мицунобу, которую используют для получения Соединения A7-1, или способом, который используют для A7-17 и т.п. Затем, если это необходимо, осуществляют модификацию функциональной группы, такую как удаление защиты и т.п., с получением соединений, перечисленных ниже.
Соединения, описанные в следующей таблице 33, были синтезированы в соответствии со способом, представленным ниже. Исходя из Соединения A2 и 2-бромфенола, содержащего атом фтора в соответствующем положении, 8-метокси-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он, содержащий атом фтора в соответствующем положении (Соединение GT12-1, GT12-2, GT12-5 и GT12-7), получали в соответствии со способом, используемым для получения Соединения Z10, Z11 и Z12. Затем осуществляли деметилирование в соответствии со способом, используемым для получения Соединения A6, с получением 8-гидрокси-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-она, который содержал атом фтора в соответствующем положении. Затем, в соответствии с реакцией Мицунобу, используемой для получения Соединения A7-1, или способом алкилирования, используемым для получения Соединения A7-17, осуществляли введение соответствующей боковой цепи и, если это необходимо, модификацию функциональной группы, такую как удаление защиты и т.п., с получением соединений, перечисленных ниже.
Соединения, описанные в следующей таблице 34, были синтезированы в соответствии со способом, представленным ниже. 8-Гидрокси-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он преобразовывали в сложный эфир трифторметансульфоновой кислоты в соответствии со способом, используемым для получения Соединения B1. Затем путем осуществления способа, используемого для получения Соединения B2-1 или Соединения B2-18, были получены Соединение GT13-1, Соединение GT13-2 и Соединение GT13-3. Соединение GT13-3 подвергали окислению в соответствии со способом, используемым для получения Соединения B3-8, с получением Соединения 13-4.
Соединения, описанные в следующей таблице 35, были синтезированы в соответствии со способом, представленным ниже. Конкретно, осуществляли присоединение боковой цепи к Соединению Z13 с получением Соединения GT13-5 в соответствии со способом, который используют для получения Соединения A7-17. Затем Соединение GT13-5 или сложный эфир трифторметансульфоновой кислоты Соединения Z14 гидролизовали, с получением Соединения GT13-6 и Соединения GT13-7, в соответствии со способом, используемым для получения Соединения T20.
Соединения, описанные в следующей таблице 36, получали, подвергая Соединение GT13-6 или GT13-7 реакции Мицунобу, которую используют для получения Соединения A7-1, для введения соответствующей боковой цепи или синтетического эквивалента. Затем путем осуществления удаления защиты, если это необходимо, получали соединения, перечисленные ниже.
Соединения, описанные в следующей таблице 37, получали, исходя из Соединения GT13-7, в соответствии с карбамированием, которое используют для получения Соединения A9-1.
Соединения, описанные в следующей таблице 38, получали из соответствующих промежуточных соединений путем алкилирования и карбамирования на основе способа, описанного в таблице.
[Пример 1133]
Соединение GT14-1
3-Хлор-8-((R)-2,3-дигидрокси-пропокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[f]пиридо[4,3-b]индол-11-он
Соединение BZ2-2 подвергали деметилированию в соответствии со способом, используемым для получения Соединения A6, и затем вводили группу заместителя и осуществляли удаление защиты в соответствии со способом, используемым для получения Соединения A7-14-1 и A7-14-2.
ЖХ/МС: m/z 386 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,02 мин (условия анализа B)
[Пример 1134]
Соединение GT15-1
2-Йод-3-(4-метокси-бензилокси)пиридин
К 2-йодпиридин-3-олу (50 мг, 0,226 ммоль), K2CO3 (62 мг, 0,452 ммоль) и DMF (2 мл) добавляли пара-метоксибензилхлорид (46 мкл, 0,339 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при 45°C. К смеси добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, 27%).
ЖХ/МС: m/z 342 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,44 мин (условия анализа Y)
[Пример 1135]
Соединение GT15-2
7-Метокси-3-[3-(4-метокси-бензилокси)пиридин-2-ил]-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он
К 7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-ону (Соединение A2, 36 мг), 2-йод-3-(4-метокси-бензилокси)пиридину (Соединение GT15-1, 50 мг), трет-бутоксиду натрия (35,3 мг), Pd2(dba)3 (13,5 мг) и Xantphos (17 мг) добавляли толуол (0,5 мл) и смесь перемешивали и нагревали при 80°C в течение 2,5 часов в атмосфере азота. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через Целит. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 44%).
ЖХ/МС: m/z 419 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,31 мин (условия анализа Y)
[Пример 1136]
Соединение GT15-3
8-Метокси-10,10-диметил-5,10-дигидро-11-окса-4-аза-бензо[b]флуорен
К смеси 7-метокси-3-[3-(4-метокси-бензилокси)пиридин-2-ил]-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-она (Соединение GT15-2, 21 мг) и этилацетата (0,8 мл) добавляли серную кислоту (0,2 мл). Смесь перемешивали и нагревали при 70°C в течение 5 часов. После охлаждения реакционную смесь нейтрализовали при помощи 2 н водного раствора гидроксида натрия. Смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 50%).
ЖХ/МС: m/z 280 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,71 мин (условия анализа Y)
[Пример 1137]
Соединение GT15-4
8-Метокси-10,10-диметил-10H-11-окса-4-аза-бензо[b]флуорен-5-он
8-Метокси-10,10-диметил-5,10-дигидро-11-окса-4-аза-бензо[b]флуорен (Соединение GT15-3, 22 мг) растворяли в MeCN (0,26 мл) и воде (0,13 мл), добавляли хлорит натрия (14 мг) и N-гидроксифталимид (2,6 мг) и смесь перемешивали при 40°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 70%).
ЖХ/МС: m/z 294 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,85 мин (условия анализа Y)
[Пример 1138]
Соединение GT15-5
8-Гидрокси-10,10-диметил-10H-11-окса-4-аза-бензо[b]флуорен-5-он
Смесь 8-метокси-10,10-диметил-10H-11-окса-4-аза-бензо[b]флуорен-5-она (Соединение GT15-4, 25 мг) и пиридина в форме соли хлористоводородной кислоты (492 мг) перемешивали и нагревали при 178°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду. Смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали при помощи DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (DCM/MeOH) с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 54%).
ЖХ/МС: m/z 280 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,30 мин (условия анализа Y)
[Пример 1139]
Соединение GT15-6
8-[(4R,5R)-5-(Трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси]-10,10-диметил-10H-11-окса-4-аза-бензо[b]флуорен-5-он
Таким же способом, как описано для Соединения A7-1, синтезировали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения GT15-5 и Соединения T22-0 (29 мг, 50%).
ЖХ/МС: m/z 538 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,64 мин (условия анализа Y)
[Пример 1140]
Соединение GT15-7
10,10-Диметил-8-((2R,3R)-2,3,4-тригидрокси-бутокси)-10H-11-окса-4-аза-бензо[b]флуорен-5-он
К смеси 8-[(4R,5R)-5-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси]-10,10-диметил-10H-11-окса-4-аза-бензо[b]флуорен-5-она (Соединение GT15-6, 27 мг), MeOH (0,1 мл) и ТГФ (0,3 мл) добавляли 0,5 н раствор серной кислоты (0,1 мл) и смесь перемешивали и нагревали при температуре 55-60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Фильтрат экстрагировали смешанным раствором DCM и MeOH (DCM:MeOH=10:1). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Полученное в результате фильтрования твердое вещество и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, объединяли и очищали на колонке с силикагелем (DCM/MeOH) с получением указанного в заголовке соединения (5,4 мг, 28%).
ЖХ/МС: m/z 384 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,02 мин (условия анализа Y)
[Пример 1141]
Соединение GT15-8
7-Метокси-3-(3-метоксиметокси-пиридин-4-ил)-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он
К 7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-ону (Соединение A2, 924 мг), 4-иод-3-метоксиметокси-пиридину (1 г), трет-бутоксиду натрия (906 мг), Pd2(dba)3 (173 мг) и S-Phos (185 мг) добавляли толуол (19 мл) и смесь перемешивали и нагревали при 70°C в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через Целит. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (610 мг, 47%).
ЖХ/МС: m/z 342 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,60 мин (условия анализа Y)
[Пример 1142]
Соединение GT15-9
3-(3-Гидрокси-пиридин-4-ил)-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он
Смесь 7-метокси-3-(3-метоксиметокси-пиридин-4-ил)-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-она (Соединение GT15-8, 430 мг) и 4 н раствора хлористоводородной кислоты в диоксане (5 мл) нагревали и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь нейтрализовали при помощи 2 н водного раствора гидроксида натрия. Полученную смесь экстрагировали смесью DCM и MeOH (DCM:MeOH=9:1). Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали на колонке с силикагелем (DCM/MeOH) с получением указанного в заголовке соединения (280 мг, 75%).
ЖХ/МС: m/z 298 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,41 мин (условия анализа Y)
[Пример 1143]
Соединение GT15-10
8-Метокси-10,10-диметил-5,10-дигидро-11-окса-2-аза-бензо[b]флуорен
Смесь 3-(3-гидрокси-пиридин-4-ил)-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-она (Соединение GT15-9, 270 мг) и метансульфоновой кислоты (1 мл) перемешивали и нагревали при 110°C в течение 0,5 часов. После охлаждения реакционную смесь нейтрализовали при помощи 2 н водного раствора гидроксида натрия. Полученную смесь экстрагировали смесью DCM и MeOH (DCM:MeOH=9:1). Органический слой концентрировали при пониженном давлении, и полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (DCM/MeOH) с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 43%).
ЖХ/МС: m/z 280 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,53 мин (условия анализа Y)
[Пример 1144]
Соединение GT15-11
8-Метокси-10,10-диметил-10H-11-окса-2-аза-бензо[b]флуорен-5-он
8-Метокси-10,10-диметил-5,10-дигидро-11-окса-2-аза-бензо[b]флуорен (Соединение GT15-10, 20 мг) растворяли в ацетонитриле (0,2 мл) и воде (0,15 мл), добавляли хлорит натрия (16 мг) и N-гидроксифталимид (2,3 мг) и смесь перемешивали при 40°C в течение 40 минут. К реакционной смеси добавляли этилацетат. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 57%).
ЖХ/МС: m/z 294 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,51 мин (условия анализа Y)
[Пример 1145]
Соединение GT15-12
8-Гидрокси-10,10-диметил-10H-11-окса-2-аза-бензо[b]флуорен-5-он
Раствор 8-метокси-10,10-диметил-10H-11-окса-2-аза-бензо[b]флуорен-5-она (Соединение GT15-11, 10 мг) в DCM (0,34 мл) охлаждали до -78°C, добавляли раствор 1,0 M BBr3 в DCM (0,17 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и полученное твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат экстрагировали смешанным раствором DCM и MeOH (DCM:MeOH=9:1). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Полученное в результате фильтрования твердое вещество и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, объединяли с получением указанного в заголовке соединения (9,5 мг, 99%).
ЖХ/МС: m/z 280 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,50 мин (условия анализа Y)
[Пример 1146]
Соединение GT15-13
8-[(4R,5R)-5-(Трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси]-10,10-диметил-10H-11-окса-2-аза-бензо[b]флуорен-5-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения GT15-12 и Соединения T22-0 (38 мг, 66%).
ЖХ/МС: m/z 538 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,55 мин (условия анализа Y)
[Пример 1147]
Соединение GT15-14
10,10-Диметил-8-((2R,3R)-2,3,4-тригидрокси-бутокси)-10H-11-окса-2-аза-бензо[b]флуорен-5-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения GT15-7, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения GT15-13 (2,1 мг, 84%).
ЖХ/МС: m/z 384 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,70 мин (условия анализа Y)
[Пример 1148]
Соединение GT15-15
3-Бром-2-(4-метокси-бензилокси)-пиридин
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения G15-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из 3-бром-пиридин-2-ола (740 мг, 88%).
ЖХ/МС: m/z 295 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,86 мин (условия анализа Y)
[Пример 1149]
Соединение GT15-16
7-Метокси-3-[2-(4-метокси-бензилокси)-пиридин-3-ил]-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он
К 7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-ону (Соединение A2, 845 мг), 3-бром-2-(4-метокси-бензилокси)пиридину (Соединение GT15-15, 1,46 г), трет-бутоксиду натрия (597 мг), ацетату палладия (18,6 мг) и три-трет-бутилфосфинтетрафторборной кислоте (21 мг) добавляли толуол (10 мл) и ТГФ (2 мл) и смесь перемешивали и нагревали при 90°C в течение 2,5 часов в атмосфере азота. После охлаждения к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 8%).
ЖХ/МС: m/z 419 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,50 мин (условия анализа Y)
[Пример 1150]
Соединение GT15-17
8-Метокси-10,10-диметил-10H-11-окса-1-аза-бензо[b]флуорен-5-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения GT15-3, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения GT15-16 (49 мг, 52%).
ЖХ/МС: m/z 294 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,39 мин (условия анализа Y)
[Пример 1151]
Соединение GT15-18
8-Гидрокси-10,10-диметил-10H-11-окса-1-аза-бензо[b]флуорен-5-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения GT15-5, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения GT15-17 (6,5 мг, 51%).
ЖХ/МС: m/z 280 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,10 мин (условия анализа Y)
[Пример 1152]
Соединение GT15-19
8-[(4R,5R)-5-(Трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси]-10,10-диметил-10H-11-окса-1-аза-бензо[b]флуорен-5-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения GT15-18 и Соединения T22-0 (4,5 мг, 11%).
ЖХ/МС: m/z 538 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,88 мин (условия анализа Y)
[Пример 1153]
Соединение GT15-20
10,10-Диметил-8-((2R,3R)-2,3,4-тригидрокси-бутокси)-10H-11-окса-1-аза-бензо[b]флуорен-5-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения GT15-7, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения GT15-19 (7,9 мг, 51%).
ЖХ/МС: m/z 384 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,57 мин (условия анализа Y)
[Пример 1154]
Соединение GT15-21
8-Метокси-10,10-диметил-5,10-дигидро-11-окса-3-аза-бензо[b]флуорен
К 7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-ону (Соединение A2, 2,5 г), 3-бром-4-хлорпиридину (2 г), трет-бутоксиду натрия (3 г), Pd2(dba)3 (476 мг) и S-Phos (512 мг) добавляли толуол (20 мл) и смесь перемешивали и нагревали при 100°C в течение ночи в атмосфере азота. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через Целит. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Затем органический слой сушили над сульфатом натрия. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (112 мг, 4%).
ЖХ/МС: m/z 280 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,46 мин (условия анализа Y)
[Пример 1155]
Соединение GT15-22
8-Метокси-10,10-диметил-10H-11-окса-3-аза-бензо[b]флуорен-5-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения GT15-3, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения GT15-21 (49 мг, 52%).
ЖХ/МС: m/z 294 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,30 мин (условия анализа Y)
[Пример 1156]
Соединение GT15-23
8-Гидрокси-10,10-диметил-10H-11-окса-3-аза-бензо[b]флуорен-5-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения GT15-12, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения GT15-22 (110 мг, 77%).
ЖХ/МС: m/z 280 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,95 мин (условия анализа Y)
[Пример 1157]
Соединение GT15-24
8-[(4R,5R)-5-(Трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси]-10,10-диметил-10H-11-окса-3-аза-бензо[b]флуорен-5-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения GT15-23 и Соединение T22-0 (38 мг, 49%).
ЖХ/МС: m/z 538 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,40 мин (условия анализа Y)
[Пример 1158]
Соединение GT15-25
10,10-Диметил-8-((2R,3R)-2,3,4-тригидрокси-бутокси)-10H-11-окса-3-аза-бензо[b]флуорен-5-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения GT15-7, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения GT15-24 (17 мг, 72%).
ЖХ/МС: m/z 384 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,48 мин (условия анализа Y)
[Пример 1159]
Соединение GT16-1
2-(2-Бром-4-метокси-фенил)пропан-2-ол
К смеси 1-(2-бром-4-метоксифенил)этанона (300 мг), растворенного в ТГФ (3 мл) добавляли MeMgBr (3 M раствор в ТГФ, 0,52 мл) при 0°C в атмосфере азота. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 69%).
1H-ЯМР (CDCL3) δ: 7,55 (1 H, д), 7,14 (1 H, д), 6,83 (1 H, дд), 3,79 (3 H, с), 2,72 (1 H, с), 1,73 (6 H, с).
[Пример 1160]
Соединение GT16-2
2-[1-(2-Бром-4-метоксифенил)-1-метилэтил]бензофуран
Смесь, содержащую 2-(2-бром-4-метоксифенил)пропан-2-ол (100 мг), 2,3-бензофуран (0,19 мл) и полифосфорную кислоту (1 г), перемешивали и нагревали при 90°C в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали при помощи DCM. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали на колонке с силикагелем (DCM/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (143 мг, 51%).
1H-ЯМР (CDCL3) δ: 7,4-7,5 (1 H, м), 7,3-7,4 (2 H, м), 7,1-7,25 (3 H, м), 6,87 (1 H, дд), 6,42 (1 H, с) 3,79 (3 H, с), 1,84 (6 H, с).
[Пример 1161]
Соединение GT16-3
2-(1-Бензофуран-2-ил-1-метил-этил)-5-метоксибензойная кислота
К смеси, содержащей 2-[1-(2-бром-4-метоксифенил)-1-метилэтил]бензофуран (140 мг) и ТГФ (2 мл), добавляли н-бутиллитий (2,5 M раствор, 0,17 мл) при -78°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 20 минут. Полученную реакционную смесь продували газообразным диоксидом углерода в течение 15 минут. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали на колонке с силикагелем (DCM/MeOH) с получением указанного в заголовке соединения (68 мг, 54%).
ЖХ/МС: m/z 311 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,92 мин (условия анализа Y)
[Пример 1162]
Соединение GT16-4
9-Метокси-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он
К раствору 2-(1-бензофуран-2-ил-1-метилэтил)-5-метоксибензойной кислоты (63 мг) в DCM (1 мл) добавляли трифторуксусный ангидрид (0,03 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси затем добавляли воду и экстрагировали при помощи DCM. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали на колонке с силикагелем (DCM) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 84%).
ЖХ/МС: m/z 293 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,49 мин (условия анализа Y)
[Пример 1163]
Соединение GT16-5
9-Гидрокси-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A6, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения GT16-4.
ЖХ/МС: m/z 279 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,05 мин (условия анализа Y)
[Пример 1164]
Соединение GT16-6
9-(2-Диэтиламино-этокси)-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения GT16-5.
ЖХ/МС: m/z 378 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,41 мин (условия анализа Y)
[Пример 1165]
Соединение GT16-7
9-((S)-2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения GT16-5 и (R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-ил метилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты.
ЖХ/МС: m/z 393 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,22 мин (условия анализа Y)
[Пример 1166]
Соединение GT16-8
9-((R)-2,3-Дигидрокси-пропокси)-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он
С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-14-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения GT16-7.
ЖХ/МС: m/z 353 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,83 мин (условия анализа Y)
[Пример 1167]
Соединение GT16-9
3-(6,6-Диметил-11-оксо-6,11-дигидро-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-9-ил)бензойная кислота
Таким же способом, как описано для Соединения GT9-2, синтезировали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения GT16-5.
ЖХ/МС: m/z 383 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 7,11 мин (условия анализа H)
[Пример 1168]
Соединение GT16-10
9-(4-Гидроксиметил-фенил)-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он
Таким же способом, как описано для Соединения GT9-2, синтезировали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения GT16-5.
ЖХ/МС: m/z 369 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 6,97 мин (условия анализа H)
Соединения, описанные в следующей таблице 39, были синтезированы в соответствии со способом, представленным ниже. Конкретно, Соединение GT17-1 получали, исходя из 8-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-она и бромфенола, следуя способу, который используют для получения Соединения Z10, Z11 и Z12. Соединение GT17-1 подвергали деметилированию в соответствии со способом, используемым для получения Соединения A6, и в результате получали 7-гидрокси-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он. Полученное гидроксисоединение подвергали алкилированию при помощи способа, используемого для получения соединения A7-1, или реакции Мицунобу, используемой для получения Соединения A7-17, для введения соответствующей боковой цепи или ее синтетического эквивалента. Затем, если это необходимо, осуществляли модификацию функциональной группы с получением Соединения GT17-2 и Соединения GT17-3.
Соединения, описанные в следующей таблице 40, были синтезированы в соответствии со способом, представленным ниже.
При помощи способа, используемого для получения Соединения Z10, Z11 и Z12, получали Соединение GT18-1, исходя из Соединения M1 и бромфенола. Кроме того, в соответствии со способом, используемым для получения Соединения A6, Соединение GT18-1 подвергали деметилированию с получением 8-гидрокси-11H-спиро[бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-6,1'-циклопентан]-11-она, затем осуществляли введение боковой цепи на основе алкилирования, которое используют для получения Соединения A7-1. В результате получали Соединение GT18-2.
Следующие спиросоединения получали, исходя из 7-метокси-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-она и соответствующего дибромида, таким же способом, как описано выше.
[Пример 1178]
Соединение GT19-1
8-(2-Диэтиламино-этокси)-6,6-диметил-3-трифторметил-6H-бензо[B]нафто[2,3-d]фуран-11-он
В соответствии со способом, описанным выше, осуществляли получение с использованием 7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-она и 2-бром-5-трифторфенола.
ЖХ/МС: m/z 446 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,25 мин (условия анализа C)
[Пример 1179]
Соединение GT19-2
8-(2-Диэтиламино-этокси)-6,6-диметил-3-фенил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он
Путем осуществления сочетания по методу Сузуки Соединения GT23-5 и соответствующего реагента на основе бороновой кислоты при помощи способа, который используют для получения Соединения GT9-2, получали указанное в заголовке соединение.
ЖХ/МС: m/z 454 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,67 мин (условия анализа F)
[Пример 1180]
Соединение GT20-1
8-Гидрокси-6,6-диметил-3-(2-фенил-этансульфонил)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
3-Бром-8-гидрокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он (72,2 мг, 0,203 ммоль), 2-фенилэтантиол (0,0297 мл, 0,221 ммоль), Pd2(dba)3 (9,3 мг, 0,0102 ммоль), Xantphos (11,6 мг, 0,020 ммоль) и этилдиизопропиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль) растворяли в диоксане (0,6 мл) и смесь перемешивали при 110°C в течение 16 часов в атмосфере азота. К смеси добавляли воду и этилацетат с получением суспензии, затем смесь фильтровали. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан). Полученные остатки растворяли в ТГФ (4 мл) и брали надосадочную жидкость (2 мл) и добавляли к ней воду (1 мл) и OXONE (99 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (37,1 мг).
ЖХ/МС: m/z 446 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,51 мин (условия анализа F)
[Пример 1181]
Соединение GT20-2
6,6-Диметил-3-(2-фенил-этансульфонил)-8-((2R,3R)-2,3,4-тригидрокси-бутокси)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он и
Соединение GT20-3
8-Изопропокси-6,6-диметил-3-(2-фенил-этансульфонил)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
8-Гидрокси-6,6-диметил-3-(2-фенил-этансульфонил)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он (30 мг, 0,0673 ммоль), [(4R,5R)-5-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-ил]метанол (22,3 мг, 0,0808 ммоль) и PPh3 (23 мг, 0,0875 ммоль) растворяли в ТГФ (0,5 мл), добавляли DIAD (0,0169 мл, 0,0808 ммоль) и смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. После охлаждения реакционный раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан). Полученные остатки растворяли в ТГФ (0,4 мл) и воде (0,13 мл), добавляли камфорсульфоновую кислоту (28,1 мг, 0,121 ммоль) и затем подвергали микроволновому облучению при 80°C в течение 15 минут в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли этилацетат. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали при помощи тонкослойной хроматографии (MeOH/DCM) с получением Соединения GT20-2 (10,5 мг) и Соединения GT20-3 (2,4 мг).
Соединение GT20-2
ЖХ/МС: m/z 550 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,20 мин (условия анализа F)
Соединение GT20-3
ЖХ/МС: m/z 488 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,13 мин (условия анализа F)
[Пример 1182]
Соединение GT20-4
3-Метансульфонил-6,6-диметил-8-((2R,3R)-2,3,4-тригидрокси-бутокси)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
DMA раствор (0,6 мл), содержащий Соединение GT23-2 (59,6 мг, 0,167 ммоль), метантиолат натрия (77 мг, 1,10 ммоль), Pd2(dba)3 (23,7 мг, 0,0259 ммоль) и Xantphos (29,7 мг, 0,0513 ммоль), подвергали микроволновому облучению при 180°C в течение 30 минут в атмосфере азота. Реакционный раствор распределяли между водным раствором дигидрофосфосфата калия и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан и MeOH/DCM). Полученные твердые вещества растворяли в ТГФ (1 мл) и воде (0,5 мл) и затем добавляли OXONE (101,4 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки суспендировали и промывали при помощи MTBE. Полученное твердое вещество растворяли в ТГФ (0,4 мл) и добавляли PPh3 (37 мг, 0,141 ммоль), [(4R,5R)-5-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-ил]метанол (39,0 мг, 0,141 ммоль) и DEAD (2,2 M раствор в толуоле, 0,064 мл, 0,141 ммоль) и смесь перемешивали при 40°C в течение 4 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (MeOH/DCM). Полученный продукт растворяли в ТГФ (0,25 мл) и MeOH (0,05 мл), добавляли 0,5 M раствор серной кислоты (0,1 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение 5 часов. После охлаждения к смеси добавляли диэтиловый эфир и гидрокарбонат натрия (13 мг, 0,15 ммоль). Полученный в результате разделения водный слой фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и суспендировали и очищали при помощи MeOH с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10,4 мг, 14%).
ЖХ/МС: m/z 460 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,71 мин (условия анализа F)
[Пример 1183]
Соединение GT20-5
8-((R)-2,3-Дигидрокси-пропокси)-6,6-диметил-3-метилсульфанил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
3-Бром-8-((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он (47,3 мг, 0,101 ммоль), метантиолат натрия (34,6 мг, 0,493 ммоль), Pd2(dba)3 (13,1 мг, 0,0413 ммоль) и Xantphos (17,9 мг, 0,0309 ммоль) растворяли в DMA (0,5 мл) и подвергали микроволновому облучению при 200°C в течение 30 минут в атмосфере азота. Полученную смесь распределяли между водным раствором дигидрофосфосфата калия и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали при помощи тонкослойной хроматографии (этилацетат/DCM). Полученное твердое вещество растворяли в ТГФ (0,23 мл) и MeOH (0,06 мл) и затем добавляли 0,5 M раствор серной кислоты (0,12 мл). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли диэтиловым эфиром и нейтрализовали при помощи гидрокарбоната натрия (15,5 мг, 0,185 ммоль). Затем раствор распределяли между насыщенным солевым раствором и этилацетатом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. К полученным остаткам добавляли диэтиловый эфир. Осажденное твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (15,8 мг, 39%).
ЖХ/МС: m/z 398 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,46 мин (условия анализа H)
[Пример 1184]
Соединение GT20-5
8-((R)-2,3-Дигидрокси-пропокси)-6,6-диметил-3-тиазол-2-ил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
3-Бром-8-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-5,6-дигидробензо[b]карбазол-11-он (47 мг, 0,10 ммоль), бис(пинаколят)дибор (33 мг, 0,13 ммоль), Pd(dppf)2Cl2 ∙ DCM (8,2 мг, 0,010 ммоль) и ацетат калия (294 мг, 0,3 ммоль) растворяли в диоксане (0,6 мл) и смесь перемешивали при 100°C в течение ночи в атмосфере азота. Полученную смесь распределяли между водным раствором дигидрофосфосфата калия и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (этилацетат/DCM) с получением 8-((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-она (30,2 мг). Полученный продукт (11 мг) растворяли в DMA (0,4 мл), добавляли 2-бромтиазол (0,0038 мл, 0,0428 ммоль), Pd(PPh3)4 (5,3 мг, 0,00459 ммоль), фосфат калия (27,4 мг, 0,129 ммоль) и воду (0,1 мл) и смесь подвергали микроволновому облучению при 140°C в течение 7 минут в атмосфере азота. Полученную смесь распределяли между водным раствором дигидрофосфосфата калия и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали при помощи тонкослойной хроматографии (MeOH/DCM). Полученное твердое вещество растворяли в MeOH (1 мл) и затем добавляли 1 н раствор HCl (3 капель). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученные остатки суспендировали и промывали смесью DCM/гексан (2/1) с последующей сушкой с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (8,7 мг).
ЖХ/МС: m/z 435 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,76 мин (условия анализа A)
Соединения, описанные в следующей таблице 41, также синтезировали аналогичным способом.
[Пример 1187]
Соединение GT20-8
8-((R)-2,3-Дигидрокси-пропокси)-3-метоксиметил-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он и
Соединение GT20-9
8-((R)-2,3-Дигидрокси-пропокси)-3-гидроксиметил-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он
3-Бром-8-((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-5,6-дигидробензо[b]карбазол-11-он (200,2 мг, 0,426 ммоль), ацетат палладия(II) (19 мг, 0,0848 ммоль), гексакарбонилмолибден (115,5 мг, 0,438 ммоль) и трис(o-толил)фосфин (52,5 мг, 0,172 ммоль) растворяли в ТГФ (1,3 мл) и этаноле (0,075 мл), добавляли DBU (0,195 мл) и подвергали микроволновому облучению при 160°C в течение 15 минут в атмосфере азота. Полученный реакционный раствор распределяли между водным раствором дигидрофосфосфата калия и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки растворяли в этаноле (10 мл) и ТГФ (3 мл), добавляли 2 н раствор KOH (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, при 50°C в течение ночи и при 70°C в течение 2 часов. Реакционный раствор распределяли между водным раствором дигидрофосфосфата калия и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки суспендировали и очищали при помощи MTBE/гексан (1/1) (155,4 мг). К раствору продукта (109 мг) в ТГФ (1,5 мл) добавляли TEA (0,052 мл, 0,373 ммоль) и этилхлороформиат (0,029 мл, 0,303 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Затем к смеси добавляли этанол (1 мл) и борогидрид натрия (75,7 мг, 2,0 ммоль), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор распределяли между водным раствором дигидрофосфосфата калия и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (MeOH/DCM) (35,2 мг). Полученное твердое вещество (9,6 мг) растворяли в MeOH (1 мл), добавляли 1 н раствор HCl (3 капли) и смесь перемешивали при 60°C в течение 90 минут. После охлаждения и концентрирования при пониженном давлении полученную смесь очищали при помощи ТСХ (MeOH/DCM) с получением Соединения GT20-8 (6,2 мг, белое твердое вещество) и Соединения GT20-9 (4,3 мг, белое твердое вещество).
Соединение GT20-8
ЖХ/МС: m/z 396 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,66 мин (условия анализа A)
Соединение GT20-9
ЖХ/МС: m/z 382 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,37 мин (условия анализа A)
[Пример 1188]
Соединение GT21-1
8-[(E)-2-(2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-ил)винил]-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он
К раствору 6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-8-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (300 мг), 2,2-диметил-4-винил[1,3]диоксолана (469 мг) и PdCl2(PPh3)2 (103 мг) в DMF (4 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (184 мг) и смесь перемешивали при 100°C в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 46%).
ЖХ/МС: m/z 389 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,28 мин (условия анализа Y)
[Пример 1189]
Соединение GT21-2
8-(3,4-Дигидрокси-бутил)-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он
К раствору 8-[(E)-2-(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-ил)винил]-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-она (125 мг) в MeOH (5 мл) добавляли 10% Pd-C (25 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрованием. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 31%).
ЖХ/МС: m/z 351 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,79 мин (условия анализа Y)
[Пример 1190]
Соединение GT21-3
8-Амино-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он
К 6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-8-иловому эфиру трифторметансульфоновой кислоты (100 мг), бензгидрилиденамину (0,05 мл), карбонату цезия (110 мг), ацетату палладия (2 мг) и BINAP (7 мг) добавляли ТГФ (2 мл). Смесь перемешивали и нагревали при 65°C в течение ночи в атмосфере азота и реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 23%).
ЖХ/МС: m/z 278 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,52 мин (условия анализа Y)
[Пример 1191]
Соединение GT21-4
8-[((S)-2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)амино]-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он
Смесь, содержащую 8-амино-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он (50 мг), (R)-4-йодметил-2,2-диметил[1,3]диоксолан (104 мг), карбонат калия (150 мг) и DMF (2 мл), перемешивали и нагревали при 160°C в течение 2 дней в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан). К полученному соединению (71 мг) добавляли ТГФ (1 мл) и концентрированную хлористоводородную кислоту (8 капель) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и затем разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 51%).
ЖХ/МС: m/z 392 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,11 мин (условия анализа Y)
[Пример 1192]
Соединение GT21-5
8-((S)-2,3-Дигидрокси-пропиламино)-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он
Таким же способом, как описано для Соединения A7-14-2, Соединение GT21-4 подвергали процедуре удаления защиты с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z 352 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,26 мин (условия анализа Y)
[Пример 1193]
Соединение GT22-1
8-(2-Диэтиламино-этокси)-6,6-диметил-3-пропил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он
К смеси 8-(2-диэтиламино-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-3-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (15 мг), который был получен таким же способом, как описано для Соединения A7-25, трис(1метил3оксо1бутенилокси)железа(III) (1 мг), NMP (0,3 мл) и ТГФ (0,3 мл) добавляли n-PrMgBr (0,88 M раствор в ТГФ, 0,291 мл) и хлорид цинка (0,5 M раствор в ТГФ, 0,114 мл) при 0°C в атмосфере азота и смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,5 мг, 38%).
ЖХ/МС: m/z 420 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 5,77 мин (условия анализа H)
[Пример 1194]
Соединение GT22-2
8-(2-Диэтиламино-этокси)-3-этил-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он
Таким же способом, как описано для Соединения GT22-2, синтезировали указанное в заголовке соединение.
ЖХ/МС: m/z 406 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 5,12 мин (условия анализа B)
[Пример 1195]
Соединение GT23-1
3-Бром-8-метокси-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он
8-Метокси-6,6-диметил-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он (10,3 мг), который был синтезирован, исходя из Соединения Z12, с использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения GT20-5, смешивали с бромидом меди(II) (16,5 мг), MeOH (0,5 мл) и водой (0,25 мл) и смесь перемешивали и нагревали при 70°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли DCM для экстрагирования. Органический слой концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (9,4 мг).
ЖХ/МС: m/z 371 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 7,55 мин (условия анализа B)
[Пример 1196]
Соединение GT23-2
3-Бром-8-гидрокси-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он
Таким же способом, как описано для Соединения GT15-5, 3-бром-8-метокси-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он подвергали процедуре удаления защиты с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z 357 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,82 мин (условия анализа A)
Соединения, описанные в следующей таблице 42, были синтезированы, исходя из Соединения GT23-2, в соответствии со способом, указанным в таблице.
[Пример 1200]
Соединение GT24-1
8-((R)-2,3-Дигидрокси-пропокси)-3-йод-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он
К 3-бром-8-((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-ону (15 мг, 0,032 ммоль) добавляли CuI (6,2 мг, 0,032 ммоль), NaI (9,6 мг, 0,064 ммоль) и транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,01 мл) и смесь перемешивали в течение 48 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением 8-((S)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-3-йод-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-она (16 мг, 97%), затем осуществляли удаление защиты в соответствии со способом A-14-2 с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z 479 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 4,26 мин (условия анализа A)
[Пример 1201]
Соединение GT24-2
3-Иод-6,6-диметил-8-((2R,3R)-2,3,4-тригидрокси-бутокси)-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он
Таким же способом, как описано для Соединения GT24-1, синтезировали 3-йод-8-[(4R,5R)-5-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси]-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он, исходя из 3-бром-8-[(4R,5R)-5-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси]-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-она. Затем в соответствии с таким же способом, как описано для Соединения T22-2, осуществляли удаление защиты с получением указанного в заголовке соединения.
[Пример 1202]
Соединение GT25-1
6,6-Диметил-8-(4-метил-пиперазин-1-сульфонил)-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он
С использованием способа для получения Соединения B1, 6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты получали, исходя из 8-гидрокси-6,6-диметил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-она. Этот сложный эфир трифторметансульфоновой кислоты (205 мг), (2R)-1-[(1R)-1-[бис(1,1-диметилэтил)фосфино]этил]-2-(дициклогексилфосфино)ферроцен (13 мг), ацетат палладия (6 мг), 2-триметилсиланил-этантиол (90 мкл) и карбонат калия (85 мг) подвергали взаимодействию в DME с получением продукта (120 мг). К раствору полученного продукта (50 мг) в бензиловом спирте (90 мкл) добавляли раствор N-хлорсукцинимида (90 мг) в DCM и смесь перемешивали при комнатной температуре. Реакционный раствор распределяли между водой и этилацетатом, и органический слой концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного белого твердого вещества в DCM добавляли N-метилпиперазин (10 мкл) и смесь перемешивали. Остатки, полученные после удаления растворителя путем дистилляции, очищали при помощи ТСХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (6 мг).
[Пример 1203]
Соединение GT26-1
(2-Бром-5-метокси-фенил)ацетонитрил
К раствору метилового эфира 2-бром-5-метокси-бензойной кислоты (20 г, 81,6 ммоль) в ТГФ (1000 мл) добавляли суспензию LAH (4,07 г, 102 ммоль) в ТГФ (50 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение 30 минут при охлаждении льдом. Реакционный раствор распределяли между насыщенным водным раствором Na2SO4 и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки растворяли в DCM (200 мл) и добавляли TEA (12,51 мл, 89,76 ммоль) и MsCl (6,63 мл, 85,68 ммоль) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли при помощи DCM и промывали, в указанном порядке, 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, растворяли в DMF (100 мл) и добавляли раствор NaCN (40 г, 81,6 ммоль) в DMF (500 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 2 часов при охлаждении льдом реакционную смесь экстрагировали простым эфиром, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (12,1 г, 67%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,82 (с, 3 H), 6,77 (д, 1 H), 7,07 (с, 1 H), 7,47 (д, 1 H).
[Пример 1204]
1-(2-Бром-5-метокси-фенил)циклопропанкарбонитрил
Соединение GT26-2
2-Бром-5-метокси-фенил)ацетонитрил (12,2 г, 53,97 ммоль) растворяли в толуоле (50 мл) и добавляли тетрабутиламмонийбромид (3,55 г, 10,79 ммоль), дибромэтан (7,05 мл, 80,95 ммоль) и 50% водный раствор NaOH (50 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (11,18 г, 82%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,33 (т, 1 H), 1,76 (т, 1 H), 3,79 (с, 3 H), 6,75-6,79 (м, 1 H), 6,89 (д, 1 H), 7,47 (д, 1 H).
[Пример 1205]
1-(2-Бром-5-метоксифенил)циклопропанкарбоновая кислота
Соединение GT26-3
1-(2-Бром-5-метокси-фенил)циклопропан карбонитрил (3,0 г, 11,9 ммоль) растворяли в этиленгликоле (30 мл). После добавления KOH (2,1 г, 33,3 ммоль) к полученному раствору смесь перемешивали и нагревали при 180°C в течение 7 часов. После охлаждения к реакционной смеси добавляли 1 н раствор HCl (90 мл). Реакционную смесь экстрагировали простым эфиром, промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении получали указанное в заголовке соединение (12,3 г, 72%).
ЖХ/МС: m/z 272 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,03 мин (условия анализа Y)
[Пример 1206]
Соединение GT26-4
2-[1-(2-Бром-5-метокси-фенил)циклопропил]бензофуран
К раствору 1-(2-бром-5-метокси-фенил)циклопропанкарбоновой кислоты (0,3 г, 1,1 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли DMF (2 капель) и оксалилхлорид (0,23 мл, 2,5 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Остатки, полученные после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, растворяли в толуоле (6 мл), добавляли (2-гидроксибензил)трифенилфосфонийбромид (0,605 г, 1,32 ммоль) и TEA (0,46 мл, 3,3 ммоль) и полученную смесь перемешивали и нагревали при 100°C в течение ночи. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали на колонке с силикагелем (гексан:DCM) с получением указанного в заголовке соединения (0,309 г, 81%).
ЖХ/МС: m/z 343 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,55 мин (условия анализа Y)
[Пример 1207]
Соединение GT26-5
2-(1-Бензофуран-2-ил-циклопропил)-4-метоксибензойная кислота
К раствору 2-[1-(2-бром-5-метокси-фенил)циклопропил]бензофурана (0,259 г, 0,75 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли n-BuLi при -78°C и смесь перемешивали при -78°C в течение 20 минут. Затем смесь продували газообразным диоксидом углерода. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали на колонке с силикагелем (DCM:MeOH) с получением указанного в заголовке соединения (0,163 г, 70%).
ЖХ/МС: m/z 309 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,67 мин (условия анализа Y)
[Пример 1208]
Соединение GT26-6
8-Метокси-11H-спиро[бензо[d]нафто[2,3-b]фуран-6,1'-циклопропан]-11-он
К раствору 2-(1-бензофуран-2-ил-циклопропил)-4-метокси-бензойной кислоты (1,0 г, 3,24 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (0,45 мл, 3,24 ммоль) при -78°C и смесь перемешивали при -78°C в течение 10 минут, при -50°C в течение 10 минут и при -30°C в течение 20 минут. Затем к смеси добавляли воду и экстрагировали при помощи DCM. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, промывали DCM и гексаном с получением указанного в заголовке соединения (0,163 г, 70%).
ЖХ/МС: m/z 291 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,90 мин (условия анализа Y)
[Пример 1209]
Соединение GT26-7
8-(2-(Диэтиламино)этокси)-11H-спиро[бензо[d]нафто[2,3-b]фуран-6,1'-циклопропан]-11-он
Таким же способом, как описано для Соединения A6 и Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из 8-метокси-11H-спиро[бензо[d]нафто[2,3-b]фуран-6,1'-циклопропан]-11-она.
ЖХ/МС: m/z 376 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,65 мин (условия анализа Y)
[Пример 1210]
Соединение GT27-1
2-(2-Бром-5-метокси-фенил)-2-этилмасляная кислота
Метиловый эфир (2-бром-5-метоксифенил)уксусной кислоты (3,51 г, 13,5 ммоль) растворяли в DMF (4,5 мл) и добавляли NaH (2,1 г, 67,7 ммоль). Затем к смеси добавляли 15-краун-5 (1,38 мл, 6,8 ммоль) и EtI (5,5 мл, 67,7 ммоль), охлажденные до 0°C. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат). Затем полученную смесь растворяли в этаноле (80 мл) и воде (80 мл), добавляли KOH (91 г) и перемешивали при 140°C. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. После концентрирования при пониженном давлении получали целевое соединение (10,62 г, 78%).
ЖХ/МС: m/z 301 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,07 мин (условия анализа Y)
[Пример 1211]
Соединение GT27-2
o-Толиловый эфир 2-(2-бром-5-метоксифенил)-2-этил-масляной кислоты
Соединение GT27-1 (0,5 г, 1,66 ммоль) растворяли в DCM (10 мл), добавляли DMF (2 капли) и оксалилхлорид (0,28 мл, 3,32 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь, полученную после концентрирования при пониженном давлении, растворяли в толуоле (5 мл), добавляли DMAP (406 мг, 3,32 ммоль) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, промывали 1 н раствором HCl и насыщенным солевым раствором. Остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением целевого соединения (0,36 г, 86%).
ЖХ/МС: m/z 393 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 3,03 мин (условия анализа Y)
[Пример 1212]
Соединение GT27-3
2-[(Трифенил-фосфанил)метил]фениловый эфир 2-(2-бром-5-метокси-фенил)-2-этил-масляной кислоты, броматная соль
Соединение GT27-2 (0,118 г, 0,302 ммоль) растворяли в тетрахлориде углерода (3 мл), добавляли н-бромсукцинимид (54 мг, 0,302 ммоль) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан). Полученный продукт растворяли в толуоле (3 мл), добавляли PPh3 (77 мг, 0,302 ммоль) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением целевого соединения (130 мг, 57%).
[Пример 1213]
Соединение GT27-4
2-[1-(2-Бром-5-метокси-фенил)-1-этил-пропил]бензофуран
К раствору Соединения GT27-3 (0,14 г, 0,137 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли толуольный раствор (0,16 мл, 0,164 ммоль) 1 M LiHMDS. Смесь нагревали и перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученные остатки очищали на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан) с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 35%).
ЖХ/МС: m/z 373 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,73 мин (условия анализа Y)
[Пример 1214]
Соединение GT27-5
8-(2-Диэтиламино-этокси)-6,6-диэтил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он
Таким же способом, как описано для Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения GT27-4.
ЖХ/МС: m/z 407 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 1,92 мин (условия анализа Y)
[Пример 1215]
Соединение GT27-6
8-((R)-2,3-Дигидрокси-пропокси)-6,6-диэтил-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он
Таким же способом, как описано для Соединения A7-14-1 и Соединения A7-14-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения GT27-4.
ЖХ/МС: m/z 381 [M+H]+
ВЭЖХ время удерживания: 2,38 мин (условия анализа Y)
Соединения, описанные в следующей таблице 43, были синтезированы в соответствии со способом, представленным ниже. В соответствии со способом, используемым для получения Соединения Z10, Z11 и Z12, получали 3-хлор-8-метокси-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он, исходя из Соединения A2 и 2-бром-5-хлорфенола. Затем осуществляли деметилирование в соответствии со способом, который используют для получения Соединения A6, и, таким образом, получали 3-хлор-8-гидрокси-6H-бензо[b]нафто[2,3-d]фуран-11-он. Затем в соответствии с реакцией Мицунобу, которую используют для получения Соединения A7-1, или способом алкилирования, который используют для получения Соединения A7-17, осуществляли введение соответствующей боковой цепи и, если это необходимо, осуществляли модификацию функциональной группы, такую как удаление защиты и т.п., с получением соединений, перечисленных ниже.
Фармакологическое испытание
1. Активность ингибирования ALK фермента
Активность ингибирования ALK измеряли, отслеживая активность ингибирования фосфорилирования с использованием биотинилированного пептида (EGPWLEEEEEAYGWMDF). Для детекции фосфорилирования биотинилированного пептида осуществляли измерение флуоресценции с разрешением по времени с использованием антитела против фосфорилированного тирозина, меченного криптатом европия, и стрептавидина, конъюгированного с XL665, т.е. аллофикоцианинового производного. Исходя из показателя ингибирования в сравнении с контрольной группой, для которой не использовали испытываемое соединение, рассчитывали концентрацию, обеспечивающую 50% ингибирование (т.е. значение ИК50).
2. Измерение активности ингибирования клеточного роста Karpas-299
Испытываемые соединения серийно разводили при помощи диметилсульфоксида, затем разбавляли фосфатно-буферным солевым раствором, который не содержал никакого Ca2+, Mg2+ (×50 разведение), и 10 мкл полученного раствора добавляли в виде аликвот в 96-луночный планшет. Клеточную линию лимфомы человека KARPAS-299 подготавливали в RPMI-1640 среде, к которой добавляли 10% фетальную бычью сыворотку, с получением суспензии клеток с плотностью 10000 клеток/190 мкл. Полученную клеточную суспензию добавляли в виде аликвот в планшет (по 190 мкл на лунку), который уже содержал испытываемое соединение, планшет выдерживали в инкубаторе с 5% диоксида углерода при 37°C. Через 96 часов в каждую лунку добавляли 10 мкл WST-8 (изготовитель Dojindo Laboratories) и затем измеряли поглощающую способность при 450 нм. Исходя из показателя ингибирования клеточного роста, который получали при добавлении испытываемого соединения и сравнении с контрольной группой, для которой не использовали испытываемое соединение, рассчитывали концентрацию испытываемого соединения, обеспечивающую 50% ингибирование (т.е. значение ИК50). Результаты представлены в таблицах 44-49.
Claims (7)
1. Соединение, где указанное соединение представляет собой:
9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
2. Соединение по п.1, где соединение представляет собой свободное основание 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила.
3. Соединение по п.1, где соединение представляет собой моногидрохлоридную соль 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила.
4. Лекарственное средство для профилактики или лечения рака, раковых метастазов, депрессии или нарушения познавательной функции, содержащее в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-3.
5. Ингибитор ALK, содержащий в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-3.
6. Фармацевтическое средство для профилактики или лечения рака, раковых метастазов, депрессии или нарушения познавательной функции, содержащее в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-3.
7. Фармацевтическая композиция для ингибирования роста раковых клеток, содержащая соединение по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемый носитель (носители).
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009139691 | 2009-06-10 | ||
JP2009-139691 | 2009-06-10 | ||
PCT/JP2010/059785 WO2010143664A1 (ja) | 2009-06-10 | 2010-06-09 | 4環性化合物 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015156881A Division RU2725140C2 (ru) | 2009-06-10 | 2010-06-09 | Тетрациклические соединения |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011154150A RU2011154150A (ru) | 2013-07-20 |
RU2585622C2 true RU2585622C2 (ru) | 2016-05-27 |
RU2585622C3 RU2585622C3 (ru) | 2021-08-02 |
Family
ID=43308919
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015156881A RU2725140C2 (ru) | 2009-06-10 | 2010-06-09 | Тетрациклические соединения |
RU2011154150A RU2585622C3 (ru) | 2009-06-10 | 2010-06-09 | Тетрациклические соединения |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015156881A RU2725140C2 (ru) | 2009-06-10 | 2010-06-09 | Тетрациклические соединения |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US9126931B2 (ru) |
EP (4) | EP2441753B1 (ru) |
JP (2) | JP4588121B1 (ru) |
KR (1) | KR101351120B1 (ru) |
CN (1) | CN102459172B (ru) |
AR (1) | AR077025A1 (ru) |
AU (1) | AU2010259588B2 (ru) |
BR (1) | BRPI1011649B1 (ru) |
CA (1) | CA2764653C (ru) |
CL (1) | CL2011002433A1 (ru) |
CO (1) | CO6430460A2 (ru) |
CR (1) | CR20110492A (ru) |
CY (2) | CY1117752T1 (ru) |
DK (3) | DK2441753T3 (ru) |
EC (1) | ECSP12011573A (ru) |
ES (3) | ES2668775T3 (ru) |
FR (1) | FR17C1019I2 (ru) |
HK (1) | HK1165794A1 (ru) |
HR (3) | HRP20160605T1 (ru) |
HU (4) | HUE046402T2 (ru) |
IL (1) | IL216817A (ru) |
LT (3) | LT2975024T (ru) |
LU (1) | LUC00022I2 (ru) |
MA (1) | MA33418B1 (ru) |
MX (1) | MX2011013306A (ru) |
MY (1) | MY159850A (ru) |
NL (1) | NL300876I2 (ru) |
NO (2) | NO2975024T3 (ru) |
NZ (1) | NZ597477A (ru) |
PE (1) | PE20121065A1 (ru) |
PL (3) | PL2975024T3 (ru) |
PT (3) | PT3345903T (ru) |
RS (1) | RS58855B1 (ru) |
RU (2) | RU2725140C2 (ru) |
SG (1) | SG175707A1 (ru) |
SI (3) | SI2975024T1 (ru) |
TW (2) | TWI531367B (ru) |
UA (1) | UA107796C2 (ru) |
WO (1) | WO2010143664A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201106938B (ru) |
Families Citing this family (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102459172B (zh) * | 2009-06-10 | 2015-06-24 | 中外制药株式会社 | 四环化合物 |
ES2769550T3 (es) | 2010-08-20 | 2020-06-26 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Composición que comprende un compuesto tetracíclico |
JP5006987B2 (ja) * | 2010-11-22 | 2012-08-22 | 中外製薬株式会社 | 4環性化合物を含む医薬 |
EP3815685A3 (en) * | 2011-10-31 | 2021-10-13 | The Methodist Hospital Research Institute | Compound comprising a mao targeting/seeker moiety for treating human gliomas |
SI2822939T1 (sl) | 2012-03-06 | 2016-04-29 | Cephalon, Inc. | Kondenzirani biciklični derivati 2,4-diaminopirimidina kot dvojni zaviralec alk in fak |
EP2902029B1 (en) | 2012-09-25 | 2018-08-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Ret inhibitor |
EP2935251A1 (en) * | 2012-12-20 | 2015-10-28 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated alk inhibitors |
WO2014121654A1 (zh) * | 2013-02-05 | 2014-08-14 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 四并环激酶抑制剂 |
US9481648B2 (en) | 2013-04-02 | 2016-11-01 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
CN104109168B (zh) * | 2013-04-20 | 2017-02-15 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 四并环激酶抑制剂 |
CN104130241A (zh) * | 2013-05-05 | 2014-11-05 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 四并环激酶抑制剂 |
CN104177332A (zh) * | 2013-05-20 | 2014-12-03 | 中国科学院上海药物研究所 | 酰胺基取代的吲哚并萘酮衍生物及其医药用途 |
CN104177342B (zh) * | 2013-05-21 | 2018-01-05 | 中国科学院上海药物研究所 | 杂环基取代的吲哚并萘酮衍生物及其医药用途 |
WO2014190949A1 (zh) * | 2013-06-01 | 2014-12-04 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂 |
CN104230960B (zh) * | 2013-06-06 | 2017-02-15 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂 |
BR112015030578A2 (pt) | 2013-06-18 | 2017-07-25 | Novartis Ag | combinações farmacêuticas |
CN104804016B (zh) * | 2014-01-23 | 2017-06-20 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂 |
CA2946518C (en) | 2014-04-25 | 2022-07-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparation containing tetracyclic compound at high dose |
JP6873698B2 (ja) * | 2014-04-25 | 2021-05-19 | 中外製薬株式会社 | 4環性化合物の新規結晶 |
JP6831704B2 (ja) * | 2014-06-18 | 2021-02-17 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 非イオン界面活性剤を含む新規の薬学的組成物 |
TWI718102B (zh) * | 2014-08-08 | 2021-02-11 | 日商中外製藥股份有限公司 | 4環性化合物的非晶質體 |
US10011592B2 (en) | 2014-09-29 | 2018-07-03 | Xuanzhu Pharma Co., Ltd. | Polycyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase |
CN105566307B (zh) * | 2014-10-11 | 2019-04-23 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类杂环取代的吲哚并萘酮衍生物、其制备方法、药物组合物及其用途 |
CN104402862B (zh) | 2014-11-12 | 2016-10-05 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 艾立替尼的制备方法 |
BR112017013982A2 (pt) | 2015-01-16 | 2018-01-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | fármaco de combinação |
US9573932B2 (en) * | 2015-03-02 | 2017-02-21 | Yong Xu | Synthesis of intermediates in the preparation of ALK inhibitor |
EP3268346B1 (en) * | 2015-03-11 | 2021-05-05 | International Flavors & Fragrances Inc. | Processes for the preparation of unsaturated malonates |
US10259816B2 (en) | 2015-04-24 | 2019-04-16 | Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. | Condensed-ring pyrimidylamino derivative, preparation method therefor, and intermediate, pharmaceutical composition and applications thereof |
EP3353150A4 (en) * | 2015-09-23 | 2019-06-19 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | ALK AND SRPK INHIBITORS AND METHODS OF USE |
CN105777710B (zh) * | 2016-04-05 | 2018-09-04 | 湖南欧亚药业有限公司 | 一种艾乐替尼的合成方法 |
CN106946650B (zh) * | 2017-03-01 | 2021-06-08 | 南京远淑医药科技有限公司 | 一种盐酸阿雷替尼中间体的合成方法 |
CN107033124B (zh) * | 2017-04-21 | 2019-09-20 | 湖南博奥德药业有限公司 | 一种艾乐替尼的制备方法 |
CN106928185B (zh) * | 2017-04-21 | 2019-09-20 | 湖南博奥德药业有限公司 | 一种艾乐替尼的制备方法 |
CN106928125A (zh) * | 2017-04-21 | 2017-07-07 | 湖南博奥德生物医药技术开发有限公司 | 一种艾乐替尼中间体的制备方法 |
CN107033125B (zh) * | 2017-04-21 | 2019-09-20 | 湖南博奥德药业有限公司 | 一种艾乐替尼的制备方法 |
CN106928184B (zh) * | 2017-04-21 | 2019-09-20 | 湖南博奥德药业有限公司 | 一种艾乐替尼的制备方法 |
CN106995433A (zh) * | 2017-04-21 | 2017-08-01 | 湖南博奥德生物医药技术开发有限公司 | 一种艾乐替尼的制备方法 |
CN107129488A (zh) * | 2017-04-21 | 2017-09-05 | 湖南博奥德生物医药技术开发有限公司 | 一种艾乐替尼的制备方法 |
CN106892860B (zh) * | 2017-04-21 | 2019-08-02 | 湖南博奥德药业有限公司 | 一种艾乐替尼中间体的制备方法 |
WO2018202487A1 (en) | 2017-05-04 | 2018-11-08 | Basf Se | Substituted 5-(haloalkyl)-5-hydroxy-isoxazoles for combating phytopathogenic fungi |
US11098037B2 (en) | 2017-07-05 | 2021-08-24 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Process for preparing alectinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
JP7054134B2 (ja) * | 2017-12-07 | 2022-04-13 | 国立大学法人京都大学 | ベンゾ[b]カルバゾール化合物及びそれを用いたイメージング |
WO2019114770A1 (zh) * | 2017-12-13 | 2019-06-20 | 上海科技大学 | Alk蛋白降解剂及其抗肿瘤应用 |
CN108178743A (zh) * | 2018-02-08 | 2018-06-19 | 安庆奇创药业有限公司 | 一种艾乐替尼关键中间体的制备方法 |
KR102548191B1 (ko) * | 2018-04-09 | 2023-06-28 | 상하이테크 유니버시티 | 표적 단백질 분해 화합물, 이의 항종양 응용, 이의 중간체 및 중간체의 응용 |
WO2019211868A1 (en) * | 2018-04-30 | 2019-11-07 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | Improved process for the preparation of 9-ethyl-6,6-dimethyl-8-[4-(morpholin-4-yl) piperidin-1-yl]-11-oxo-6,11-dihydro-5h-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile hydrochloride |
TW202019430A (zh) | 2018-06-29 | 2020-06-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 含有難溶性鹼性藥劑的醫藥組成物 |
WO2020050241A1 (ja) * | 2018-09-04 | 2020-03-12 | 中外製薬株式会社 | 4環性化合物の製造方法 |
AU2019348006A1 (en) * | 2018-09-27 | 2021-02-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Degraders that target Alk and therapeutic uses thereof |
CN109438218B (zh) * | 2018-10-23 | 2021-04-09 | 成都艾必克医药科技有限公司 | 一种盐酸艾乐替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法 |
CN109384664B (zh) * | 2018-11-20 | 2021-04-13 | 成都正善达生物医药科技有限公司 | 一种艾乐替尼中间体的制备方法 |
EP3556754A1 (en) | 2018-12-07 | 2019-10-23 | Fresenius Kabi iPSUM S.r.l. | Process for the preparation of alectinib |
TW202038957A (zh) | 2018-12-21 | 2020-11-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 抗體-藥物結合物與激酶抑制劑之組合 |
CN111349012B (zh) * | 2018-12-21 | 2023-01-10 | 上海复星星泰医药科技有限公司 | 一种卤代芳烃类化合物的制备方法及其中间体 |
CA3129665A1 (en) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Onxeo | A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
CN110590739A (zh) * | 2019-09-20 | 2019-12-20 | 中国药科大学 | 一种艾乐替尼的制备方法 |
KR20220098759A (ko) | 2019-11-08 | 2022-07-12 | 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) | 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법 |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
EP4285907A1 (en) | 2021-01-29 | 2023-12-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Drug composition for treating pediatric cancers |
WO2022214681A1 (en) | 2021-04-09 | 2022-10-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of anaplastic large cell lymphoma |
CN115340523B (zh) * | 2021-05-12 | 2023-12-15 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)股份有限公司 | 一种具有alk抑制活性的化合物及其制备方法和用途 |
CN118159274A (zh) | 2021-10-28 | 2024-06-07 | 中外制药株式会社 | 糖浆剂 |
WO2023161233A1 (en) * | 2022-02-22 | 2023-08-31 | Synthon B.V. | Solid forms of alectinib and alectinib salts |
CN115677659B (zh) * | 2022-10-11 | 2024-03-22 | 枣庄市润安制药新材料有限公司 | 一种阿雷替尼的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2162089C2 (ru) * | 1994-08-04 | 2001-01-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые пирролокарбазолы |
US20070031907A1 (en) * | 2003-03-07 | 2007-02-08 | Istituto Nazionale Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori | Anaplastic lymphoma kinase assay, reagents and compositions thereof |
US20070249653A1 (en) * | 2003-02-28 | 2007-10-25 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Tetracyclic benzamide derivatives and methods of use thereof |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0892090A (ja) * | 1994-07-26 | 1996-04-09 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
JPH08291285A (ja) * | 1995-04-21 | 1996-11-05 | Fuji Photo Film Co Ltd | 感光性組成物及びそれを用いた要素 |
CA2252701C (en) | 1996-05-01 | 2003-10-28 | Mississippi State University | Halo-substituted protein kinase c inhibitors |
DE60033649D1 (de) * | 1999-05-14 | 2007-04-12 | Australian Nat University Acto | Verbindungen und therapeutische methoden |
GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1648455A4 (en) | 2003-07-23 | 2009-03-04 | Exelixis Inc | MODULATORS OF ALK PROTEIN (ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE) AND METHODS OF USE |
US7378414B2 (en) * | 2003-08-25 | 2008-05-27 | Abbott Laboratories | Anti-infective agents |
CA2546117A1 (en) | 2003-11-21 | 2005-06-16 | Novartis Ag | 1h-imidazoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors |
US7687524B2 (en) | 2003-12-12 | 2010-03-30 | Merck Frosst Canada & Co. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
JP4927704B2 (ja) | 2004-03-19 | 2012-05-09 | シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー | 有機化合物 |
US7973061B2 (en) | 2004-03-31 | 2011-07-05 | Exelixis, Inc. | Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use |
ES2341351T3 (es) | 2004-08-26 | 2010-06-18 | Pfizer, Inc. | Compuestos de aminoheteroarilo enantiomericamente puros como inhibidores de proteina cinasas. |
GB0517329D0 (en) | 2005-08-25 | 2005-10-05 | Merck Sharp & Dohme | Stimulation of neurogenesis |
KR20080056288A (ko) * | 2005-11-07 | 2008-06-20 | 아이알엠 엘엘씨 | Ppar 조절제로서의 화합물 및 조성물 |
US7601716B2 (en) | 2006-05-01 | 2009-10-13 | Cephalon, Inc. | Pyridopyrazines and derivatives thereof as ALK and c-Met inhibitors |
US8063225B2 (en) | 2006-08-14 | 2011-11-22 | Chembridge Corporation | Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders |
ES2555803T3 (es) * | 2006-10-23 | 2016-01-08 | Cephalon, Inc. | Fusión de derivados bicíclicos 2,4-diaminopirimidina como utilizar inhibidores ALK y c-Met |
WO2008130951A1 (en) | 2007-04-17 | 2008-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors |
TWI389893B (zh) | 2007-07-06 | 2013-03-21 | Astellas Pharma Inc | 二(芳胺基)芳基化合物 |
CA2693901C (en) | 2007-07-20 | 2015-12-29 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors |
JP5583592B2 (ja) * | 2007-11-30 | 2014-09-03 | ニューリンク ジェネティクス コーポレイション | Ido阻害剤 |
EA201190235A1 (ru) | 2009-05-07 | 2012-05-30 | Астразенека Аб | Замещенные 1-цианоэтилгетероциклилкарбоксамидные соединения 750 |
CN102459172B (zh) * | 2009-06-10 | 2015-06-24 | 中外制药株式会社 | 四环化合物 |
GB0910046D0 (en) | 2009-06-10 | 2009-07-22 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel compositions |
US8609097B2 (en) | 2009-06-10 | 2013-12-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Use of an anti-Tau pS422 antibody for the treatment of brain diseases |
ES2769550T3 (es) * | 2010-08-20 | 2020-06-26 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Composición que comprende un compuesto tetracíclico |
EP2902029B1 (en) * | 2012-09-25 | 2018-08-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Ret inhibitor |
JP6873698B2 (ja) * | 2014-04-25 | 2021-05-19 | 中外製薬株式会社 | 4環性化合物の新規結晶 |
CA2946518C (en) * | 2014-04-25 | 2022-07-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparation containing tetracyclic compound at high dose |
JP6831704B2 (ja) * | 2014-06-18 | 2021-02-17 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 非イオン界面活性剤を含む新規の薬学的組成物 |
TWI718102B (zh) * | 2014-08-08 | 2021-02-11 | 日商中外製藥股份有限公司 | 4環性化合物的非晶質體 |
-
2010
- 2010-06-09 CN CN201080025574.4A patent/CN102459172B/zh active Active
- 2010-06-09 ES ES15180863T patent/ES2668775T3/es active Active
- 2010-06-09 PL PL15180863T patent/PL2975024T3/pl unknown
- 2010-06-09 JP JP2010526082A patent/JP4588121B1/ja active Active
- 2010-06-09 AR ARP100102015A patent/AR077025A1/es active IP Right Grant
- 2010-06-09 CA CA2764653A patent/CA2764653C/en active Active
- 2010-06-09 AU AU2010259588A patent/AU2010259588B2/en active Active
- 2010-06-09 US US13/377,300 patent/US9126931B2/en active Active
- 2010-06-09 LT LTEP15180863.1T patent/LT2975024T/lt unknown
- 2010-06-09 SG SG2011072295A patent/SG175707A1/en unknown
- 2010-06-09 PT PT181582552T patent/PT3345903T/pt unknown
- 2010-06-09 DK DK10786195.7T patent/DK2441753T3/en active
- 2010-06-09 RS RS20110548A patent/RS58855B1/sr unknown
- 2010-06-09 HU HUE18158255A patent/HUE046402T2/hu unknown
- 2010-06-09 SI SI201031676T patent/SI2975024T1/en unknown
- 2010-06-09 ES ES10786195.7T patent/ES2575084T3/es active Active
- 2010-06-09 PT PT107861957T patent/PT2441753E/pt unknown
- 2010-06-09 NZ NZ597477A patent/NZ597477A/en unknown
- 2010-06-09 EP EP10786195.7A patent/EP2441753B1/en active Active
- 2010-06-09 TW TW099118688A patent/TWI531367B/zh active
- 2010-06-09 PE PE2011002060A patent/PE20121065A1/es active IP Right Grant
- 2010-06-09 TW TW105101212A patent/TWI624457B/zh active
- 2010-06-09 DK DK18158255T patent/DK3345903T3/da active
- 2010-06-09 EP EP15180863.1A patent/EP2975024B1/en active Active
- 2010-06-09 MY MYPI2011004483A patent/MY159850A/en unknown
- 2010-06-09 LT LT18158255T patent/LT3345903T/lt unknown
- 2010-06-09 HU HUE15180863A patent/HUE039167T2/hu unknown
- 2010-06-09 PL PL18158255T patent/PL3345903T3/pl unknown
- 2010-06-09 SI SI201031961T patent/SI3345903T1/sl unknown
- 2010-06-09 PL PL10786195.7T patent/PL2441753T3/pl unknown
- 2010-06-09 BR BRPI1011649-4A patent/BRPI1011649B1/pt active IP Right Grant
- 2010-06-09 EP EP18158255.2A patent/EP3345903B1/en active Active
- 2010-06-09 NO NO15180863A patent/NO2975024T3/no unknown
- 2010-06-09 HU HUE10786195A patent/HUE028278T2/en unknown
- 2010-06-09 EP EP19201621.0A patent/EP3613729A1/en active Pending
- 2010-06-09 RU RU2015156881A patent/RU2725140C2/ru active
- 2010-06-09 SI SI201031199A patent/SI2441753T1/sl unknown
- 2010-06-09 RU RU2011154150A patent/RU2585622C3/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2010-06-09 MX MX2011013306A patent/MX2011013306A/es active IP Right Grant
- 2010-06-09 PT PT151808631T patent/PT2975024T/pt unknown
- 2010-06-09 KR KR1020117031143A patent/KR101351120B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2010-06-09 MA MA34519A patent/MA33418B1/fr unknown
- 2010-06-09 DK DK15180863.1T patent/DK2975024T3/en active
- 2010-06-09 WO PCT/JP2010/059785 patent/WO2010143664A1/ja active Application Filing
- 2010-06-09 ES ES18158255T patent/ES2759510T3/es active Active
- 2010-09-06 UA UAA201200237A patent/UA107796C2/ru unknown
- 2010-09-07 JP JP2010199935A patent/JP5628603B2/ja active Active
-
2011
- 2011-09-19 CR CR20110492A patent/CR20110492A/es unknown
- 2011-09-22 ZA ZA2011/06938A patent/ZA201106938B/en unknown
- 2011-09-30 CL CL2011002433A patent/CL2011002433A1/es unknown
- 2011-12-07 IL IL216817A patent/IL216817A/en active IP Right Grant
-
2012
- 2012-01-04 EC EC2012011573A patent/ECSP12011573A/es unknown
- 2012-01-06 CO CO12002119A patent/CO6430460A2/es active IP Right Grant
- 2012-06-29 HK HK12106400.7A patent/HK1165794A1/xx unknown
-
2015
- 2015-02-11 US US14/619,242 patent/US9440922B2/en active Active
-
2016
- 2016-06-02 CY CY20161100490T patent/CY1117752T1/el unknown
- 2016-06-06 HR HRP20160605TT patent/HRP20160605T1/hr unknown
- 2016-07-28 US US15/221,926 patent/US20160340308A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-06-01 FR FR17C1019C patent/FR17C1019I2/fr active Active
- 2017-06-02 NL NL300876C patent/NL300876I2/nl unknown
- 2017-06-02 LT LTPA2017017C patent/LTC2441753I2/lt unknown
- 2017-06-06 HU HUS1700026C patent/HUS1700026I1/hu unknown
- 2017-06-12 NO NO2017026C patent/NO2017026I2/no unknown
- 2017-06-14 LU LU00022C patent/LUC00022I2/fr unknown
- 2017-07-12 CY CY2017026C patent/CY2017026I2/el unknown
-
2018
- 2018-04-18 HR HRP20180615TT patent/HRP20180615T1/hr unknown
-
2019
- 2019-01-04 US US16/239,839 patent/US20200017442A1/en not_active Abandoned
- 2019-11-07 HR HRP20192022TT patent/HRP20192022T1/hr unknown
-
2020
- 2020-04-29 US US16/862,125 patent/US20220306578A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-07-08 US US17/860,589 patent/US20230142119A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2162089C2 (ru) * | 1994-08-04 | 2001-01-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые пирролокарбазолы |
US20070249653A1 (en) * | 2003-02-28 | 2007-10-25 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Tetracyclic benzamide derivatives and methods of use thereof |
US20070031907A1 (en) * | 2003-03-07 | 2007-02-08 | Istituto Nazionale Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori | Anaplastic lymphoma kinase assay, reagents and compositions thereof |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2585622C2 (ru) | Тетрациклические соединения | |
JP5006987B2 (ja) | 4環性化合物を含む医薬 | |
AU2015341913B2 (en) | Pharmaceutical compound | |
WO2019158019A1 (zh) | 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用 | |
CN113518779B (zh) | 噻吩并杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
ES2845298T3 (es) | Uso de derivados de maleimida para prevenir y tratar la leucemia | |
WO2023205595A2 (en) | Egfr inhibitors in cancer treatment | |
WO2022174765A1 (zh) | 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物 | |
CN110963999B (zh) | 2,3-二氢苯并呋喃酰胺衍生物及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ND4A | Extension of patent duration |
Effective date: 20210802 |