CN105566307A - 一类杂环取代的吲哚并萘酮衍生物、其制备方法、药物组合物及其用途 - Google Patents

一类杂环取代的吲哚并萘酮衍生物、其制备方法、药物组合物及其用途 Download PDF

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CN105566307A CN201410534720.6A CN201410534720A CN105566307A CN 105566307 A CN105566307 A CN 105566307A CN 201410534720 A CN201410534720 A CN 201410534720A CN 105566307 A CN105566307 A CN 105566307A
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Abstract

本发明涉及一种杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其光学异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其制备方法，药物组合物及其在制备酪氨酸激酶抑制剂，特别是酪氨酸激酶ALK选择性抑制剂中的用途。该类化合物或其药物组合物作为酪氨酸激酶抑制剂，特别是作为酪氨酸激酶ALK选择性抑制剂可用于预防和/或治疗与渐变性淋巴瘤激酶相关的细胞异常增殖、形态变化或运动功能亢进等疾病，或者与血管新生或癌转移相关的疾病，尤其是用于治疗和/或预防肿瘤生长或转移等疾病药物中的用途。

Description

一类杂环取代的吲哚并萘酮衍生物、其制备方法、药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学和化学治疗领域。具体涉及一类杂环取代的吲哚并萘酮衍生物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其制备方法，药物组合物及其在制备酪氨酸激酶抑制剂，特别是酪氨酸激酶ALK选择性抑制剂中的用途。该类化合物或其药物组合物作为酪氨酸激酶抑制剂，特别是作为酪氨酸激酶ALK选择性抑制剂可用于预防和/或治疗与渐变性淋巴瘤激酶相关的细胞异常增殖、形态变化或运动功能亢进等疾病，或者与血管新生或癌转移相关的疾病，尤其是用于治疗和/或预防肿瘤生长或转移等疾病药物中的用途。
背景技术
渐变性淋巴瘤酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶，隶属于胰岛素受体超家族。最早在渐变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中发现了ALK，约60％-85％的ALCL中有ALK的表达，而正常的ALK专一表达于神经系统中，尤其是新生儿的脑中。人体中ALK基因表达水平随着脑的发育成熟而下降，成熟脑组织中的量很低，其表达存在一定的区域性；其它系统尤其是造血系统中未发现ALK的表达。ALK基因在绝大多数非造血系统肿瘤和正常组织中缺乏表达，这表明ALK蛋白的分布范围是极其狭窄。
ALK基因位于染色体2p23位点，正常情况下人源的ALK可转录产生大小6222bp的mRNA，由29个外显子构成，编码1620个氨基酸序列200KDa的I型穿膜蛋白ALK。ALK基因通常处于休眠状态，并由于其与其他基因发生融合而导致细胞恶化发展为恶性肿瘤。然而，能和ALK基因发生融合的基因有很多，在非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)中主要是ALK基因与EML4基因(棘皮动物微管相关蛋白样4)发生融合，棘皮动物微管相关蛋白样4－间变淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因在NSCLC的发生率为2％～7％。
随着非小细胞肺癌(NSCLC)分子生物学研究的不断深入，基于分子标记物的个体化治疗已经从实验室走到了临床，并在晚期NSCLC患者的治疗上取得了显著的临床进展。在理想状态下，所有NSCLC患者应该在治疗前进行相关分子标记物的检测，在充分了解患者肿瘤分子表达特征的情况下实施有针对性的治疗，提高治疗效果。在这样的背景下，酪氨酸激酶已成为近年来炙手可热的分子靶点，其选择性抑制剂，包括围绕ALK的多靶点小分子抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。
目前，Pfizer公司开发的小分子抑制剂克唑替尼(Crizotinib)已经被美国FDA于2011年8月26日批准上市，这也是首个上市的ALK小分子抑制剂。但是，随后的临床研究表明，病人对克唑替尼已经出现了耐药性。2014年4月，FDA又批准了第二个针对NSCLC的药物色瑞替尼(Zykadia，Ceritinib，又名LDK378)，对克唑替尼耐药的Alk阳性的NSCLC病人有效。色瑞替尼是具有嘧啶母核的靶向ALK的选择性抑制剂。
另一个处于预注册阶段ALK选择性抑制剂alectinib(又名CH5424802)(Bioorganic&MedicinalChemistry20(2012)1271–1280；J.Med.Chem.2011,54,6286–6294)，其独特的四环结构引起广泛关注。为了提高alectinib在体内的生物利用度及代谢稳定性，并开发新的ALK抑制剂。本发明的发明人设计在保留其主体骨架的基础上，针对alectinib的水溶性区域进行改造，通过在侧链部分插入碳原子或氮原子提高分子柔韧性，获得了一类具结构新颖的ALK抑制剂，作为潜在的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种通式(I)所示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物、及其异构体、药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物。
本发明的另一个目的是提供制备通式(I)所示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物的制备方法。
本发明的又一个目的是提供通式(I)所示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物、及其异构体、药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物作为ALK选择性抑制剂的用途，以及在制备与预防和/或治疗与渐变性淋巴瘤酶相关疾病的药物中的用途。
本发明的再一个目的是提供一种药物组合物，其包含通式(I)所示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物、及其异构体、药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物中的一种或多种；以及一种或多种药学上可接受的载体。
根据本发明的一个方面，提供了一种如下通式I所示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物：
其中，
环A为未取代或被C1～C3直链或支链烷基取代的4-10元饱和或不饱和杂环，所述杂环包含选自氧、氮和硫原子中的1-3个杂原子，所述杂环可以为单环或双环，其中，单环杂环可以为例如吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、1,2,3,6-四氢吡啶环、四氢吡喃环、氮杂环丁烷环、氧杂环丁烷环，双环杂环可以为例如8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷环、(1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷环、顺式-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯环、1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷环、2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷环或1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷环；优选为，吡咯环、哌嗪环、1,2,3,6-四氢吡啶环、(1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷环、2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷环；更优选为，吡咯环、1,2,3,6-四氢吡啶环、(1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷环；
环B为含取代基的4-10元饱和或不饱和杂环，所述取代基为羟基、C1～C3的烷氧基、羟基取代的C1～C3的烷基或氨基取代的C1～C3的烷基，所述杂环包含选自氧、氮和硫原子中的1-3个杂原子，所述杂环可以为单环或双环，其中，单环杂环可以为如吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、1,2,3,6-四氢吡啶环、四氢吡喃环、四氢呋喃环、氮杂环丁烷环、氧杂环丁烷环，双环杂环如8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷环、(1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷环、顺式-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯环、1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷环、2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷环或1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷环；优选为，取代基为羟基取代的C1～C3的烷基的氧杂环丁烷环、羟基取代的四氢吡喃环、氧杂环丁烷环。
L为-CH2-、-N(CH3)-、-NR2-或-NH-，其中所述取代基R2为C1～C3的烷基；L更优选为-CH2-或-N(CH3)-；
R1为氢原子、C1～C6直链或支链烷基或者卤素；所述卤素为氟、氯、溴或碘；R1优选为H、乙基或Br。
所述通式(I)表示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物的药学上可接受的盐非限制性地包括：无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等；烷基磺酸盐，如甲基磺酸盐、乙基磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
所述通式(I)表示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物的药学上可接受的溶剂合物非限制性地包括通式(I)表示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物与水、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮等的溶剂合物。
在本发明更优选的实施方案中，本发明的通式(I)的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物优选为如下具体化合物：
本发明提供了两种制备通式(I)表示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物的方法，
方法一的合成路线如下：
方法一具体包括如下步骤：
(a)化合物i与N-Boc保护的环A发生取代反应，生成化合物ii；所述取代反应优选在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中进行，所述取代反应的反应温度优选为110～140℃，更优选为120℃；
(b)化合物ii在三氟乙酸(TFA)下脱去Boc保护基，得到化合物iii；
(c)化合物iii与卤代烷活化的醇或螺环发生取代反应生成化合物iv；
(d)化合物iv经Suzuki偶联反应得到化合物v；所述Suzuki偶联反应的催化剂优选为钯类催化剂，更优选为Pd2(PPh3)4；所述Suzuki偶联反应优选在碱存在下进行，所述碱优选为Na2CO3等。
方法二的合成路线如下：
方法二具体包括如下步骤：
(a)化合物vii-a与N-Boc保护的杂环发生碳-氮或碳-碳偶联反应，生成化合物viii-a；所述偶联反应可以是在催化剂例如四三苯基膦钯作用下发生的Suzuki偶联反应或在催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯作用下发生的碳氮偶联反应；
(b)化合物viii-a在三氟乙酸(TFA)下脱去Boc保护基，得到化合物ix-a；
(c)化合物ix-a与卤代烷活化的醇或螺环发生反应，生成化合物x-a，如果环A为部分不饱和环，则可以进一步通过氢化还原反应将环A转化为饱和环；
或
(a)化合物vii-b与N-Boc保护的杂环发生碳氮或碳碳偶联反应，生成化合物viii-b，所述偶联反应可以是在催化剂例如四三苯基膦钯作用下发生的Suzuki偶联反应或在催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯作用下发生的碳氮偶联反应；
(b)化合物viii-b在三氟乙酸(TFA)下脱去Boc保护基，得到化合物ix-b；
(c)化合物ix-b与卤代烷活化的醇或螺环发生反应，生成化合物x-b，如果环A为部分不饱和环，则可以进一步通过氢化还原反应将环A转化为饱和环。
化合物vii-a/b的合成可以参考中国发明专利申请公开CN102459172A。
根据本发明的又一方面，本发明提供了通式(I)所示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物、其异构体、其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物的用途，其作为ALK选择性抑制剂的用途，和在制备用于预防和/或治疗与渐变性淋巴瘤酶相关的细胞异常增殖、形态变化或运动功能亢进等疾病，或者与血管新生或癌转移相关的疾病，尤其是用于治疗和/或预防肿瘤生长或转移等疾病药物中的用途。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。
1H-NMR用VarianMercuryAMX300型仪测定。二(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)、三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯[S-Phos]、四三苯基膦钯[Pd(PPh3)4]、三氟乙酸[TFA]购自J&KChemical百灵威化学试剂公司，其余试剂购自中国医药试剂有限公司。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得。除另有说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪，后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300目)柱色谱法，其中硅胶(200-300目)购自青岛海洋化工厂，GF-254薄层硅胶板购自烟台江友硅胶开发有限公司。
实施例1化合物S1的制备
化合物1-1的合成参考中国发明专利申请公开CN102459172A。
化合物1-3的合成：
将1mmol化合物1-1和1.4mmol的化合物1-2溶于10ml1,4-二氧六环中，加入0.2mmol的Pd(PPh3)4及5ml2M碳酸钠溶液，微波110℃，反应30min。反应完毕过滤除去不溶物，滤液蒸干拌硅胶过柱得化合物1-3。
化合物1-4的合成：
将1.67mmol化合物1-3溶于6ml干燥的二氯甲烷，加入3ml三氟乙酸，室温搅拌30min。反应完毕直接减压蒸出溶剂，得到化合物1-4，直接用于下一步反应。
化合物1-5的合成：
将化合物1.67mmol化合物1-4溶于15ml乙腈，加入1.4eq的3-溴甲基-3-羟甲基氧杂环丁烷和4eq的无水碳酸钾，80℃反应20h。加入乙酸乙酯及水分层，除去水层，有机层饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后过柱得到化合物1-5。
化合物S1的合成：
将1.6mmol化合物1-5溶于10ml甲醇，加入0.1eq10％的钯碳，室温常压氢化3h，反应完毕滤去钯碳，滤液过柱得目标化合物S1。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.09(s,1H),8.42(d,J＝8.1Hz,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.61(s,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),5.79(s,1H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),4.46(d,J＝5.8Hz,2H),4.20(s,2H),3.81(m,4H),3.00(s,2H),2.62(m,1H),2.50(m,2H),2.39(m,2H),1.85(s,6H).
实施例2化合物S2的制备
将1.6mmol化合物1-4溶于10ml无水乙醇，加入5当量的N,N-二异丙基乙胺和1.4当量的1,6-二氧杂螺[2.5]辛烷，70℃反应3h，加入乙酸乙酯和水分层，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过柱得到化合物S2。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.70(s,1H),8.52(d,J＝8.1Hz,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.61(s,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),6.21(s,1H),3.84(m,4H),3.40(s,2H),2.96(m,2H),2.63(s,2H),2.51(s,2H),1.85(s,6H),1.70–1.61(m,2H),1.52(d,2H).
实施例3化合物S3的制备
将1.5mmol化合物S2溶于10ml甲醇，加入0.1eq10％的钯碳，室温常压氢化3h，反应完毕滤去钯碳，滤液过柱得化合物S3。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.40(s,1H),8.52(d,J＝8.2Hz,1H),8.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(d,J＝3.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),3.81(m,4H),3.02(d,2H),2.62(m,1H),2.56(m,2H),2.41(m,2H),1.87(s,4H),1.83(s,6H),1.62(m,2H),1.50(m,2H).
实施例4化合物S4的制备
化合物4-1的合成参考中国发明专利申请公开CN102459172A。
化合物4-2的合成：
将1mmol化合物4-1溶于10ml干燥二氧六环，加入1.4当量的N-Boc哌嗪，0.2当量的Sphos，0.05mmolPd2(dba)3，氮气交换，加入4mmolNaHMDS，60℃反应1h。加入乙酸乙酯和水分层，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过柱得到化合物4-2。
化合物4-3的合成：
参见实施例1中化合物1-4的合成，用化合物4-2替换化合物1-3。
化合物S4的合成：
参见实施例1中化合物，用化合物4-3替换化合物1-4。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.26(s,1H),8.51(d,J＝8.2Hz,1H),8.27(s,1H),7.71(s,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.14(s,1H),5.81(s,1H),4.57(d,J＝6.0Hz,2H),4.45(d,J＝5.8Hz,2H),4.20(s,2H),3.00(d,J＝10.6Hz,6H),2.70(d,J＝7.1Hz,6H),1.80(s,6H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例5化合物S5的制备
参见实施例4中化合物我S4的合成，用化合物1-1替换化合物4-1。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),8.50(d,J＝8.2Hz,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(d,J＝3.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),4.57(d,J＝6.0Hz,2H),4.45(d,J＝5.9Hz,2H),4.20(s,2H),3.30(d,J＝10.4Hz,6H),2.97(d,J＝7.0Hz,4H),1.80(s,6H).
实施例6化合物S6的制备
参见实施例2中化合物S2的合成，用化合物4-3替换化合物1-4。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.53(s,1H),8.52(d,J＝8.2Hz,1H),8.27(s,1H),7.72(s,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(s,1H),3.79(s,4H),3.04(s,4H),2.84(s,4H),2.71(q,J＝7.5Hz,2H),2.45(s,2H),1.81(s,6H),1.56(d,4H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例7化合物S7的制备
化合物7-2的合成：
参见实施例4中化合物4-2的合成，用4-(N-Boc-甲氨基)哌啶替换N-Boc哌嗪。
化合物7-3的合成：
参见实施例3中化合物4-3的合成，用化合物7-2替换化合物4-2。
化合物S7的合成：
参见实施例4中S4的合成，用化合物7-3替换4-3，3-溴氧杂环丁烷代替3-溴甲基-3-羟甲基氧杂环丁烷。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.97(s,1H),8.50(d,J＝8.1Hz,1H),8.26(s,1H),7.66(s,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(s,1H),4.70(dt,J＝13.1,5.8Hz,4H),4.09–3.94(m,1H),3.28(d,J＝10.7Hz,2H),2.83–2.63(m,4H),2.45(s,1H),2.27(s,3H),1.86(s,6H),1.74(s,4H),1.22(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例8化合物S8的制备
化合物8-2的合成：
参见实施例1中化合物1-3的合成，用化合物4-1替换化合物1-1。
化合物8-3的合成：
参见实施例1中化合物1-4的合成，用化合物8-2替换化合物1-3。
化合物S8的合成：
参见实施例2中化合物S2的合成，用化合物8-3替换化合物1-4。1HNMR(300MHz,CDCl3+MeOD)δ8.31(t,J＝7.7Hz,1H),8.10(d,J＝7.3Hz,1H),7.73–7.63(m,1H),7.40(dt,J＝8.2,4.2Hz,1H),7.17(d,J＝5.3Hz,1H),5.98(s,1H),3.93(d,J＝6.6Hz,4H),3.79(s,2H)3.70(s,2H),3.37(d,J＝10.2Hz,2H),2.55(dd,J＝14.9,7.4Hz,2H),1.84(s,6H),1.82(d,J＝6.8Hz,2H),1.62(m,4H),1.15(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例9化合物S9的制备
化合物9-2的合成：
参见实施例4中化合物4-2的合成，用化合物9-1替换N-Boc哌嗪。
化合物9-3的合成：
参见实施例4中化合物4-3的合成，用化合物9-2替换化合物4-2。
化合物S9的合成：
参见实施例4中化合物S4的合成，用化合物9-3替换化合物4-3。1HNMR(300MHz,CDCl3+MeOD)δ8.44(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.71(s,1H),7.48d,J＝8.2Hz,1H),6.59(s,1H),4.55(d,J＝5.9Hz,2H),4.45(d,J＝5.9Hz,2H),4.27(s,2H),4.25(s,2H)4.20(s,6H),2.62(m,2H),1.81(s,6H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例10化合物S10的制备
参见实施例6中的化合物S6的合成，用化合物9-3替换化合物4-3。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.71(s,1H),7.47d,J＝8.2Hz,1H),6.59(s,1H),5.59(s,1H),4.32(m,4H),4.23(s,4H)4.20(s,4H),2.64(m,2H),3.24(s,2H),1.82(s,6H),1.67(m,4H),1.23(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例11化合物S11的制备
参见实施例6中化合物S6的合成，用化合物11-1替换N-Boc哌嗪。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ11.10(s,1H),8.50(t,J＝8.0Hz,1H),8.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),6.81(s,1H),3.96(m,4H),3.63–3.46(m,4H),3.39(m,2H),3.26(s,2H),2.67(dd,J＝14.7,7.2Hz,2H),,1.84(d,J＝19.5Hz,6H),1.55(m,4H),1.28(d,J＝4.7Hz,2H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例12化合物S12的制备
参见实施例4中化合物S4的合成，用化合物11-3替换化合物4-3。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ11.03(s,1H),8.51(t,J＝8.0Hz,1H),8.14(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),6.84(s,1H),4.54(d,J＝5.9Hz,2H),4.45(d,J＝5.9Hz,2H),4.14(s,2H),3.64–3.46(m,4H),3.39(m,2H),3.25(s,2H),2.67(dd,J＝14.7,7.2Hz,2H),1.81(d,J＝19.5Hz,6H),1.25(d,J＝4.7Hz,2H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例13化合物S13的制备
化合物13-1的合成参考中国发明专利申请公开CN102459172A。
化合物13-2的合成：
将化合物13-1及10当量的1-Boc哌嗪溶解于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，加热至120℃，反应完全后将反应液冷却，缓慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样过柱，得目标化合物。
化合物13-3的合成：
参见实施例1中化合物1-4的合成，用化合物13-2替换化合物1-3。
化合物S13的合成：
参见实施例1中化合物1-5的合成，用化合物13-3替换化合物1-4。1HNMR(300MHz,CDCl3+MeOD)δ8.42(s,1H),8.27(d,J＝6.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(s,1H),4.55(d,J＝6.0Hz,2H),4.41(d,J＝5.9Hz,2H),4.20(s,2H),3.41-3.30(d,J＝10.2Hz,6H),2.97(d,J＝7.1Hz,4H),1.81(s,6H).
实验实施例：受体酪氨酸激酶ALK分子水平活性评价
1.受体氨酸激酶ALK分子水平酶活抑制初步评价实验
(1)酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mMNaCl,pH7.2-7.4)稀释成20μg/mL，125μL/孔包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体。洗板，用200μL/孔的T-PBS(含0.1％Tween-20的无钾离子的PBS)洗板三次，每次5分钟。于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。
(2)每孔加入用反应缓冲液(50mMHEPESpH7.4,50mMMgCl2,0.5mMMnCl2,0.2mMNa3VO4,1mMDTT)稀释的ATP溶液49μL，每孔中加入1μL化合物，加入待测试化合物，再加入50μL用反应缓冲液稀释的各激酶域重组蛋白启动反应，每次实验需设无ATP对照孔两孔。置37℃摇床(100rpm)反应1小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(3)加入抗体PY99100μL/孔(抗体用含BSA5mg/mL的T-PBS1:500稀释)，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(4)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗100μL/孔(抗体用含BSA5mg/ml的T-PBS1:2000稀释)，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(5)加入2mg/mL的OPD显色液100μL/孔(用含有0.03％H2O2的0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释)，25℃避光反应1-10分钟。
(6)加入2MH2SO450μL/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax读数，波长为490nm。
(7)结果分析
2.受体酪氨酸激酶ALK酶活抑制IC50评价实验
表1：本发明提供的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物对ALK酶活抑制水平
化合物 抑制率 IC50(μM) 化合物 抑制率 IC50(μM)
S1 90％0.1μM <0.01 S2 82％0.1μM <0.1
S3 89％0.1μM <0.01 S4 65％0.1uM <0.1
S5 70％0.1μM <0.1 S6 78％0.1μM <0.01
S7 89％0.1μM <0.01 S8 92％0.1μM <0.01
S9 69％0.1μM <0.1 S10 75％0.1μM <0.1
S11 97％0.1μM <0.01 S12 80％0.1μM <0.01
S13 81％0.1μM <0.1
本发明提供的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物为四环类化合物，该类衍生物主要在alectinib8位取代基两杂环中间引入一个亚甲基或氮甲基作为连接物，从而降低了该类衍生物的刚性；同时在杂环上引入羟基或烷氧基，有效增强了其溶解性。代表性化合物的测试结果显示，本发明的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物在0.1μM的浓度下，化合物S1-S12对ALK均有抑制作用，半数以上的化合物的IC50值小于10nM，一些化合物的活性与阳性对照相当或者更优(阳性化合物alectinib在相同分析条件下，半数抑制浓度为0.01～0.02μM之间)。因此，本发明提供的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物是非常有潜力的ALK选择性抑制剂。
上述例子仅作为说明的目的，本发明的范围并不受此限制。对本领域的技术人员来说进行修改是显而易见的，本发明仅受所附权利要求范围的限制。

Claims (10)

1.一种通式(I)表示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物，其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物：
其中，
环A为未取代或被C1～C3直链或支链烷基取代的4-10元饱和或不饱和杂环，所述杂环包含选自氧、氮和硫原子中的1-3个杂原子，所述杂环可以为单环或双环，其中，单环杂环可以为吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、1,2,3,6-四氢吡啶环、四氢吡喃环、氮杂环丁烷环或氧杂环丁烷环，双环杂环可以为8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷环、(1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷环、顺式-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯环、1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷环、2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷环或1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷环；
环B为含取代基的4-10元饱和或不饱和杂环，所述取代基为羟基、C1～C3的烷氧基、羟基取代的C1～C3的烷基或氨基取代的C1～C3的烷基，所述杂环包含选自氧、氮和硫原子中的1-3个杂原子，所述杂环可以为单环或双环，其中，单环杂环为吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、1,2,3,6-四氢吡啶环、四氢吡喃环、四氢呋喃环、氮杂环丁烷环或氧杂环丁烷环，双环杂环为8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷环、(1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷环、顺式-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯环、1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷环、2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷环或1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷环；
L为-CH2-、-N(CH3)-、-NR2-或-NH-，其中所述取代基R2为C1～C3的烷基；
R1为氢原子、C1～C6直链或支链烷基或者卤素；所述卤素为氟、氯、溴、碘。
2.如权利要求1所述的通式(I)表示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物，其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，
其中，环A为吡咯环、哌嗪环、1,2,3,6-四氢吡啶环、(1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷环、2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷环；
环B为取代基为羟基取代的C1～C3的烷基的氧杂环丁烷环、羟基取代的四氢吡喃环或氧杂环丁烷环；
L为-CH2-或-N(CH3)-；
R1优选为H、乙基或Br。
3.如权利要求2所述的通式(I)表示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物，其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，
其中，环A为吡咯环、1,2,3,6-四氢吡啶环、(1S,4S)-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷环。
4.如权利要求1所述的通式(I)表示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物，其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，所述通式(I)表示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物选自：
5.一种制备权利要求1-4中任意一项所述的通式(I)表示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物的方法，反应路线如下：
步骤a：化合物i与N-Boc保护的环A发生取代反应，生成化合物ii；所述取代反应在N-甲基吡咯烷酮中进行，所述取代反应的反应温度为110～140℃，更优选为120℃；
步骤b：化合物ii在三氟乙酸下脱去Boc保护基，得到化合物iii；
步骤c：化合物iii与卤代烷活化的醇或螺环发生取代反应生成化合物iv；
步骤d：化合物iv经Suzuki偶联反应得到化合物v；所述Suzuki偶联反应的催化剂优选为钯类催化剂，更优选为Pd2(PPh3)4；所述Suzuki偶联反应优选在碱存在下进行，所述碱优选为Na2CO3。
6.一种制备权利要求1-4中任意一项所述的通式(I)表示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物的方法，反应路线如下：
步骤a：化合物vii-a与N-Boc保护的杂环发生碳-氮或碳-碳偶联反应，生成化合物viii-a；所述偶联反应优选为在催化剂例如四三苯基膦钯作用下发生的Suzuki偶联反应或在催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯作用下发生的碳氮偶联反应；
步骤b：化合物viii-a在三氟乙酸下脱去Boc保护基，得到化合物ix-a；
步骤c：化合物ix-a与卤代烷活化的醇或螺环发生反应，生成化合物x-a，如果环A为部分不饱和环，则进一步通过氢化还原反应将环A转化为饱和环。
7.一种制备权利要求1-4中任意一项所述的通式(I)表示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物的方法，反应路线如下：
步骤a：化合物vii-b与N-Boc保护的杂环发生碳氮或碳碳偶联反应，生成化合物viii-b，所述偶联反应优选为在催化剂例如四三苯基膦钯作用下发生的Suzuki偶联反应或在催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯作用下发生的碳氮偶联反应；
步骤b：化合物viii-b在三氟乙酸(TFA)下脱去Boc保护基，得到化合物ix-b；
步骤c：化合物ix-b与卤代烷活化的醇或螺环发生反应，生成化合物x-b，如果环A为部分不饱和环，则进一步通过氢化还原反应将环A转化为饱和环。
8.权利要求1-4中任意一项所述的通式(I)表示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物，其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备用于预防和/或治疗与渐变性淋巴瘤酶相关的细胞异常增殖、形态变化或运动功能亢进疾病，或者与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途。
9.权利要求1-4中任意一项所述的通式(I)表示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物，其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤生长或转移的药物中的用途。
10.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1-4中任意一项所述的通式(I)表示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物，其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物中的一种或多种；以及一种或多种药学上可接受的载体。
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