CN113698355A - 一种4,5-二羟基哒嗪的合成方法 - Google Patents

一种4,5-二羟基哒嗪的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113698355A
CN113698355A CN202111002603.1A CN202111002603A CN113698355A CN 113698355 A CN113698355 A CN 113698355A CN 202111002603 A CN202111002603 A CN 202111002603A CN 113698355 A CN113698355 A CN 113698355A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
dihydroxypyridazine
reaction
synthesis method
sodium hydroxide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202111002603.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113698355B (zh
Inventor
刘永宽
李科研
于留建
刘建涛
朱世卿
李少木
王超
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhengzhou Huazan Pharmatech Technology Co ltd
Original Assignee
Zhengzhou Huazan Pharmatech Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhengzhou Huazan Pharmatech Technology Co ltd filed Critical Zhengzhou Huazan Pharmatech Technology Co ltd
Priority to CN202111002603.1A priority Critical patent/CN113698355B/zh
Publication of CN113698355A publication Critical patent/CN113698355A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113698355B publication Critical patent/CN113698355B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C07D237/16—Two oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于医药化合物的合成技术领域，具体公开了一种4,5‑二羟基哒嗪的合成方法。本发明采用3,4,6‑三氯哒嗪为原料，先与氢氧化钠水溶液反应得到化合物2；然后化合物2用钯碳氢化脱掉氯得到化合物3；化合物3与N‑氯代丁二酰亚胺反应得到化合物4；之后化合物4与氢氧化钠水溶液反应得到最终产品4,5‑二羟基哒嗪。本发明方法具有原料便宜易得，生产方便，易于提纯的优点，可开发为工业化生产方法。

Description

一种4,5-二羟基哒嗪的合成方法
技术领域
本发明涉及医药化合物的合成技术领域，具体涉及一种4,5-二羟基哒嗪的合成方法。
背景技术
4,5-二羟基哒嗪化合物是非常重要的一种医药中间体，是药物研发中使用频率非常高的关键核心结构。但是目前其合成方法仅有以下一种合成方法：
以4,5-二甲氧基哒嗪，通过路易斯酸，如三溴化硼等脱掉甲基的办法制备，合成方程式如下所示：
Figure BDA0003236053500000012
上述方法所使用的原料4,5-二甲氧基哒嗪的合成难度大，所以导致该原料非常昂贵。并且在甲基的脱除时，需要用到非常强的路易斯酸，如三溴化硼等，反应条件苛刻且危险。此外，还存在污染严重，环境非常不友好的缺点。
因此，开发新的合成4,5-二羟基哒嗪的方法，以替代以上现有的合成工艺，对实现4,5-二羟基哒嗪的绿色高效生产具有重要意义。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种4,5-二羟基哒嗪的合成方法，本发明方法具有原料便宜易得，生产方便安全，环保等优点。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：一种4,5-二羟基哒嗪的合成方法，合成方法的反应方程式为：
Figure BDA0003236053500000011
所述合成方法包括以下步骤：
第一步：将3,4,6-三氯哒嗪(化合物1)加入到氢氧化钠水溶液中，搅拌反应得到化合物2；
第二步：将所述化合物2与钯碳混合，在氢气氛围下进行反应，制备得到化合物3；
第三步：将所述化合物3和N-氯代丁二酰亚胺(NCS)反应，制备得到化合物4；
第四步：将所述化合物4加入氢氧化钠水溶液中，然后加热反应，制备得到最终产物4,5-二羟基哒嗪(即化合物5)。
作为一种优选的实施方案，第一步中采用的氢氧化钠水溶液的质量百分比浓度为10～15％，更优选采用质量百分比浓度为10％的氢氧化钠水溶液。
第一步中的反应为常温反应，优选反应温度为20～30℃。
作为一种优选的实施方案，第二步中采用的钯碳为负载量10％的湿钯碳，其中10％是钯碳中钯金属的质量百分比含量(即负载量)。10％的湿钯碳就是含水55％的湿钯碳，负载量为10％。
在第二步中，所述化合物2与钯碳的质量比为10:(1～1.3)，优选为10:(1～1.1)。
在第二步反应中，反应体系中还加入三乙胺，以促进反应的进行。优选加入的三乙胺的摩尔量是所述化合物2摩尔量的0.5～0.8。
作为一种优选的实施方案，第三步中所述化合物3与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)的摩尔比为1:(1～1.2)，反应在溶剂体系中进行，采用的溶剂为冰醋酸。
作为一种优选的实施方案，第四步中采用的氢氧化钠水溶液的质量百分比浓度为30～40％，进一步优选采用质量百分比浓度为30％的氢氧化钠水溶液。
第四步中反应温度为100～150℃，优选为120℃。
本发明还提供了一种4,5-二羟基哒嗪产品，采用本发明所述方法制得。
本发明提供的新的4,5-二羟基哒嗪的合成方法，采用便宜易得的3,4,6-三氯哒嗪(化合物1)为原料，与氢氧化钠水溶液反应得到化合物2；然后化合物2用钯碳氢化脱掉氯得到化合物3；化合物3与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)反应得到化合物4；化合物4与氢氧化钠水溶液反应即制备得到最终产品4,5-二羟基哒嗪。本发明方法具有原料便宜易得，反应条件温和，生产操作方便的优点，并且对环境的污染小，产生的废液易于处理回收，可开发为工业化生产方法。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本实施例提供了一种合成4,5-二羟基哒嗪的方法，反应方程式为：
Figure BDA0003236053500000031
合成过程具体如下：
第一步：在室温下(约25℃)，将300g化合物1加入到质量百分比浓度为10％的NaOH水溶液(2L)中，机械搅拌、于室温下(约25℃)反应过夜，之后薄层色谱点样监测，原料消失后停止反应；先过滤，滤液用甲基叔丁基醚萃取，水相调节pH到5-6，析出大量黄色固体，然后抽滤，收集滤饼干燥得到230g化合物2，黄色固体，HPLC纯度为98.5％。
第二步：将10％的湿钯碳(Pd/C)(16g)置于2L的反应瓶中，N2保护下，加入无水MeOH(1L)，之后160g的化合物2和100毫升的三乙胺分别加入反应体系中，之后在氢气氛围下反应，直至薄层色谱点样监测原料消失，停止反应；过滤，得到81g的化合物3，HPLC纯度为96％。
第三步：在反应瓶中加入250mL的冰醋酸(AcOH)，将化合物3(40g，416mmol)、NCS(55.3g，416mmol)分别加入到溶剂冰醋酸中，之后加热至60℃反应4h。薄层色谱点样监测原料消失，停止反应；蒸出反应物中的AcOH，然后将旋蒸剩余物加入到2.5％的氢氧化钠水溶液中，然后用甲基叔丁基醚萃取，收集水相，然后调节pH值到6，析出固体，过滤，干燥得到40g化合物4，淡红色固体，HPLC纯度98％。
第四步：在50℃下，氮气保护下，将30g化合物4加入到质量百分比浓度为30％的NaOH水溶液(200mL)中，机械搅拌下升温到120℃反应，薄层色谱点样监测至原料消失，停止反应；先过滤，滤液用甲基叔丁基醚萃取，水相调节pH到4-5，析出大量黄色固体，然后抽滤，收集滤饼干燥得到化合物5，即4,5-二羟基哒嗪产品21.2g，为黄色固体，HPLC纯度98.5％。
经计算，以上反应过程的总收率为44％。之后参照上述实施例1，又平行进行了5组重复实验，产品4,5-二羟基哒嗪的总收率分别为50.5％、55.1％、43.6％、43.5％和48.0％。证明本发明的合成方法工艺稳定，可重复性好。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (6)

1.一种4,5-二羟基哒嗪的合成方法，其特征在于，合成方法的反应方程式为：
Figure FDA0003236053490000011
所述合成方法包括以下步骤：
第一步：将3,4,6-三氯哒嗪加入到氢氧化钠水溶液中，搅拌反应得到化合物2；
第二步：将所述化合物2与钯碳混合，在氢气氛围下进行反应，制备得到化合物3；
第三步：将所述化合物3和N-氯代丁二酰亚胺反应，制备得到化合物4；
第四步：将所述化合物4加入氢氧化钠水溶液中，然后加热反应，制备得到最终产物4,5-二羟基哒嗪。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，第一步中采用的氢氧化钠水溶液的质量百分比浓度为10～15％，优选为10％；和/或，第一步中反应温度为20～30℃。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，第二步中采用的钯碳为负载量10％的湿钯碳，所述化合物2与钯碳的质量比为10:(1～1.3)。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，第三步中所述化合物3与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(1～1.2)，反应采用的溶剂为冰醋酸。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，第四步中采用的氢氧化钠水溶液的质量百分比浓度为30～40％，优选为30％；和/或，第四步中反应温度为100～150℃，优选为120℃。
6.采用权利要求1～5中任一种方法制得的4,5-二羟基哒嗪产品。
CN202111002603.1A 2021-08-30 2021-08-30 一种4,5-二羟基哒嗪的合成方法 Active CN113698355B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111002603.1A CN113698355B (zh) 2021-08-30 2021-08-30 一种4,5-二羟基哒嗪的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111002603.1A CN113698355B (zh) 2021-08-30 2021-08-30 一种4,5-二羟基哒嗪的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113698355A true CN113698355A (zh) 2021-11-26
CN113698355B CN113698355B (zh) 2023-05-26

Family

ID=78656650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111002603.1A Active CN113698355B (zh) 2021-08-30 2021-08-30 一种4,5-二羟基哒嗪的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113698355B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02101082A (ja) * 1988-10-04 1990-04-12 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物
CN102924386A (zh) * 2012-12-03 2013-02-13 洛阳师范学院 一种4-溴哒嗪的工业化制备方法
CN104478810A (zh) * 2014-11-05 2015-04-01 定陶县友帮化工有限公司 一种3,6-二羟基哒嗪的合成方法
CN112645883A (zh) * 2020-12-23 2021-04-13 扬州天和药业有限公司 一种3,6-二氯哒嗪的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02101082A (ja) * 1988-10-04 1990-04-12 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物
CN102924386A (zh) * 2012-12-03 2013-02-13 洛阳师范学院 一种4-溴哒嗪的工业化制备方法
CN104478810A (zh) * 2014-11-05 2015-04-01 定陶县友帮化工有限公司 一种3,6-二羟基哒嗪的合成方法
CN112645883A (zh) * 2020-12-23 2021-04-13 扬州天和药业有限公司 一种3,6-二氯哒嗪的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DEAN S WISE JR，等: "The Synthesis of novel dipyridazinothiazine ring systems（1）", 《JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113698355B (zh) 2023-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108191749B (zh) 一种氟啶虫酰胺及其中间体4-三氟甲基烟酸的制备方法
KR100433023B1 (ko) 디아릴카르보네이트의제조방법
JP5372258B2 (ja) １，４−二置換シクロヘキサン誘導体の製造方法
CN111233617A (zh) 一种1-碘代炔烃类化合物的合成方法
KR100431907B1 (ko) 디알킬숙시닐숙시네이트의제조방법
CN113698355A (zh) 一种4,5-二羟基哒嗪的合成方法
CN103665084A (zh) 一种制备醋酸阿比特龙的方法
CN114516817B (zh) 一种化工中间体及制备方法
CN111100042B (zh) 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法
CN115894498A (zh) 一种潜在抗病毒药物中间体bl及其合成方法
CN109503473B (zh) 2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯及其中间体的合成方法
JP3899834B2 (ja) ２−（４−ピリジル）エタンチオールの製造方法
CN111253272B (zh) 一种制备苯甲酰胺类化合物的方法
CN113979888A (zh) 一种制备n,n,n-三特戊酰化-1,3,5-三氨基苯的方法
CN109651234A (zh) 一种盐酸多奈哌齐的合成方法
CN117003692B (zh) 二氟甲基(2-吡啶基)砜的生产工艺
CN114920635B (zh) 4-羟基-1-茚酮的制备方法
CN114957042B (zh) 一种2,2,2-三氟乙脒的合成工艺
CN113372317B (zh) 一种四氢-2h-吡喃-3-酮的工业化生产方法
CN117903069A (zh) 一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法
CN114213261A (zh) 一种4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备方法
CN113121418A (zh) 一种1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酰胺类化合物的制备方法
CN116284031A (zh) 一种r-光甘草定的制备方法
CN117700356A (zh) 一种制备药物lumacaftor中间体的新方法
CN113874371A (zh) 一种三并环化合物的制备方法及其中间体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant