CN108558793A - 一种中间体环氧化氨基苯丁烷的合成方法 - Google Patents

一种中间体环氧化氨基苯丁烷的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108558793A
CN108558793A CN201810555547.6A CN201810555547A CN108558793A CN 108558793 A CN108558793 A CN 108558793A CN 201810555547 A CN201810555547 A CN 201810555547A CN 108558793 A CN108558793 A CN 108558793A
Authority
CN
China
Prior art keywords
sba
mno
aminobenzene
epoxidation
stirring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810555547.6A
Other languages
English (en)
Inventor
不公告发明人
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xuzhou Medical Technology Co Ltd
Original Assignee
Xuzhou Medical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xuzhou Medical Technology Co Ltd filed Critical Xuzhou Medical Technology Co Ltd
Priority to CN201810555547.6A priority Critical patent/CN108558793A/zh
Publication of CN108558793A publication Critical patent/CN108558793A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/24—Synthesis of the oxirane ring by splitting off HAL—Y from compounds containing the radical HAL—C—C—OY
    • C07D301/26—Y being hydrogen
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J29/00—Catalysts comprising molecular sieves
    • B01J29/03—Catalysts comprising molecular sieves not having base-exchange properties
    • B01J29/0308—Mesoporous materials not having base exchange properties, e.g. Si-MCM-41
    • B01J29/0341—Mesoporous materials not having base exchange properties, e.g. Si-MCM-41 containing arsenic, antimony, bismuth, vanadium, niobium, tantalum, polonium, chromium, molybdenum, tungsten, manganese, technetium or rhenium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种中间体环氧化氨基苯丁烷的合成方法，氯酮、异丙醇、氯醇、碳酸钾、柠檬酸、SBA‑15分子筛和MnO2为主要原料，本发明的合成工艺采用氯醇在碱性条件下脱去一分子氯化氢，环合即得最终产品环氧化氨基苯丁院。该反应条件温和，产品在强碱条件下发生副反应，而使用MnO2/SBA‑15催化剂有效抑制副反应发生，提高了反应的收率的同时缩短了合成时间为蛋白酶抑制剂药物的产业化提供了研究基础和工业化应用价值。

Description

一种中间体环氧化氨基苯丁烷的合成方法
技术领域
本发明涉及一种中间体环氧化氨基苯丁烷的合成方法,属于化工合成领域。
背景技术
艾滋病即获得性免疫缺陷综合症（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS）是人体注射感染了“人类免疫缺陷病毒”（HIV-human immunodeficiency）所导致的传染病。随着人类对病毒分子的研究日益深入，到目前为止抗药物的研究与幵发主要是针对HIV-1基因在复制过程中起关键作用的逆转录酶、整合酶和蛋白酶三个关键酶。通过临床应用，蛋白酶抑制剂也逐渐暴露出其生物利用度低、副作用大和极易出现耐药性等问题，因此寻找幵发新型蛋白酶抑制剂在相当一段时间内仍是开发热点。环氧化氨基苯丁烷作为拟肽类蛋白酶抑制剂的核心结构是合成抗HIV蛋白酶抑制剂的重要中间体。传统的环氧化氨基苯丁烷整体收率相对偏低，不具备足够的市场竞争力，因此亟需开发一种提高环氧化氨基苯丁烷合成收率的工艺方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种中间体环氧化氨基苯丁烷的合成方法，该方法在优化条件下能催化氯醇和碳酸钾的反应,具有较高的产物收率。
一种中间体环氧化氨基苯丁烷的合成方法，该方法包括以下步骤：
步骤1、在装有温度计、冷凝回流管和搅拌装置的250ml三口烧瓶中取14.8g氯酮，加入异丙醇250ml，搅拌升温回流，投入6.1g异丙醇铝搅拌保温5小时后降温至5℃抽滤，真空烘干得到氯醇；
步骤2、向装有温度计和搅拌装置的洁净三口烧瓶内投入30.0g氯醇、27.6g碳酸钾和300ml乙醇水溶液体积比9:1，加入1.0g MnO2/SBA-15催化剂搅拌升温至33℃，搅拌保温4小时后，加入8ml浓度35%的柠檬酸水溶液终止反应；
步骤3、降温至-10℃搅拌析晶，抽滤，用适量水冲淋后真空烘干得环氧化氨基苯丁烷。
所述的MnO2/SBA-15催化剂制备方法如下：
步骤1、采用0.1mol/L的盐酸溶液、去离子水先后充分洗涤14g SBA-15分子筛,过滤,真空干燥,得到酸化处理后的SBA-15分子筛；
步骤2、将18g MnO2和γ-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷按3：4的比例投入50ml甲醇溶液中,在60℃下搅拌反应2h，得到硅烷改性液；
步骤3、将上述的得到的硅烷改性液加入到步骤1酸化处理后的SBA-15分子筛中,在室温下搅拌24h，经过滤，甲醇和去离子水洗涤3次，在50℃真空干燥24h，制得MnO2/SBA-15催化剂。
有益效果：本发明提供了一种中间体环氧化氨基苯丁烷的合成方法，氯醇在碱性条件下脱去一分子氯化氢，环合即得最终产品环氧化氨基苯丁院。该反应条件温和，但由于氯醇的溶解性较差，常温条件下较难溶解于各类溶剂，因此选择合适的反应体系和催化剂对于反应至关重要，同时合适的反应温度对于反应速度有着至关重要的影响；反应温度越高，产品转化率越高，氯醇残留越低，反应速度越快，主要是由于随着温度升高，在体系中溶解度越高，氯醇与氯氧化钠接触越充分，所以反应更彻底，氯醇残留越低；温度越高，分子运动速度越快，所以反应时间越短，但超过后含量及收率却急剧下降。从产品含量数据分析，产品中产生未知单杂，温度越高，产品在强碱条件下发生副反应，而使用MnO2/SBA-15催化剂有效抑制副反应发生，提高了反应的收率的同时缩短了合成时间为蛋白酶抑制剂药物的产业化提供了研究基础和工业化应用价值。
具体实施方式
实施例1
一种中间体环氧化氨基苯丁烷的合成方法，该方法包括以下步骤：
步骤1、在装有温度计、冷凝回流管和搅拌装置的250ml三口烧瓶中取14.8g氯酮，加入异丙醇250ml，搅拌升温回流，投入6.1g异丙醇铝搅拌保温5小时后降温至5℃抽滤，真空烘干得到氯醇；
步骤2、向装有温度计和搅拌装置的洁净三口烧瓶内投入30.0g氯醇、27.6g碳酸钾和300ml乙醇水溶液体积比9:1，加入1.0g MnO2/SBA-15催化剂搅拌升温至33℃，搅拌保温4小时后，加入8ml浓度35%的柠檬酸水溶液终止反应；
步骤3、降温至-10℃搅拌析晶，抽滤，用适量水冲淋后真空烘干得环氧化氨基苯丁烷。
所述的MnO2/SBA-15催化剂制备方法如下：
步骤1、采用0.1mol/L的盐酸溶液、去离子水先后充分洗涤14g SBA-15分子筛,过滤,真空干燥,得到酸化处理后的SBA-15分子筛；
步骤2、将18g MnO2和γ-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷按3：4的比例投入50ml甲醇溶液中,在60℃下搅拌反应2h，得到硅烷改性液；
步骤3、将上述的得到的硅烷改性液加入到步骤1酸化处理后的SBA-15分子筛中,在室温下搅拌24h，经过滤，甲醇和去离子水洗涤3次，在50℃真空干燥24h，制得MnO2/SBA-15催化剂。
实施例2
步骤2、向装有温度计和搅拌装置的洁净三口烧瓶内投入20.0g氯醇、27.6g碳酸钾和300ml乙醇水溶液体积比9:1，加入1.0g MnO2/SBA-15催化剂搅拌升温至33℃，搅拌保温4小时后，加入8ml浓度35%的柠檬酸水溶液终止反应；其余步骤同实施例1。
实施例3
步骤2、向装有温度计和搅拌装置的洁净三口烧瓶内投入10.0g氯醇、27.6g碳酸钾和300ml乙醇水溶液体积比9:1，加入1.0g MnO2/SBA-15催化剂搅拌升温至33℃，搅拌保温4小时后，加入8ml浓度35%的柠檬酸水溶液终止反应；其余步骤同实施例1。
实施例4
步骤2、向装有温度计和搅拌装置的洁净三口烧瓶内投入5.0g氯醇、27.6g碳酸钾和300ml乙醇水溶液体积比9:1，加入1.0g MnO2/SBA-15催化剂搅拌升温至33℃，搅拌保温4小时后，加入8ml浓度35%的柠檬酸水溶液终止反应；其余步骤同实施例1。
实施例5
步骤2、向装有温度计和搅拌装置的洁净三口烧瓶内投入30.0g氯醇、18.4g碳酸钾和300ml乙醇水溶液体积比9:1，加入1.0g MnO2/SBA-15催化剂搅拌升温至33℃，搅拌保温4小时后，加入8ml浓度35%的柠檬酸水溶液终止反应；其余步骤同实施例1。
实施例6
步骤2、向装有温度计和搅拌装置的洁净三口烧瓶内投入30.0g氯醇、9.2g碳酸钾和300ml乙醇水溶液体积比9:1，加入1.0g MnO2/SBA-15催化剂搅拌升温至33℃，搅拌保温4小时后，加入8ml浓度35%的柠檬酸水溶液终止反应；其余步骤同实施例1。
实施例7
步骤2、向装有温度计和搅拌装置的洁净三口烧瓶内投入30.0g氯醇、36.8g碳酸钾和300ml乙醇水溶液体积比9:1，加入1.0g MnO2/SBA-15催化剂搅拌升温至33℃，搅拌保温4小时后，加入8ml浓度35%的柠檬酸水溶液终止反应；其余步骤同实施例1。
实施例8
步骤2、向装有温度计和搅拌装置的洁净三口烧瓶内投入30.0g氯醇、46.0g碳酸钾和300ml乙醇水溶液体积比9:1，加入1.0g MnO2/SBA-15催化剂搅拌升温至33℃，搅拌保温4小时后，加入8ml浓度35%的柠檬酸水溶液终止反应；其余步骤同实施例1。
实施例9
步骤2、向装有温度计和搅拌装置的洁净三口烧瓶内投入30.0g氯醇、55.2g碳酸钾和300ml乙醇水溶液体积比9:1，加入1.0g MnO2/SBA-15催化剂搅拌升温至33℃，搅拌保温4小时后，加入8ml浓度35%的柠檬酸水溶液终止反应；其余步骤同实施例1。
实施例10
步骤2、向装有温度计和搅拌装置的洁净三口烧瓶内投入30.0g氯醇、64.4g碳酸钾和300ml乙醇水溶液体积比9:1，加入1.0g MnO2/SBA-15催化剂搅拌升温至33℃，搅拌保温4小时后，加入8ml浓度35%的柠檬酸水溶液终止反应；其余步骤同实施例1。
对照例1
与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤1中，用等摩尔量的偏铝酸钠取代异丙醇铝，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例2
与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤1中，用等摩尔量硝酸铝取代异丙醇铝，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例3
与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤2中，用等量的碳酸氢钠取代碳酸钾，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例4
与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤2中，用等量的氢氧化钠取代碳酸钾，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例5
与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤2中，乙醇水溶液体积比1:1，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例6
与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤2中，乙醇水溶液体积比1:9，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例7
与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤2中，用等量氧化锰做催化剂；其余步骤与实施例1完全相同。
对照例8
与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤2中，用等量SBA-15做催化剂；其余步骤与实施例1完全相同。
对照例9
与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤2中，MnO2和γ-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷质量比4：1，其余步骤与实施例1完全相同。
对照例10
与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤2中，MnO2和γ-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷质量比10：1，其余步骤与实施例1完全相同。
实施例和对照例不同条件下的反应结果如表所示
实验结果表明催化剂对氯醇和碳酸钾的合成反应具有良好的催化效果，在反应条件一定时，中间体收率越高，催化性能越好，反之越差；氯醇、碳酸钾质量比为10：9时，其他配料固定，合成效果最好，与实施例1不同点在于，实施例2至实施例10分别改变主要原料氯醇、碳酸钾的用量和配比，对合成产物的收率有不同的影响；对照例1至对照例 2不再加入异丙醇铝并用硝酸铝和偏铝酸钠取代，其他步骤完全相同，导致产物收率明显降低，说明异丙醇铝对第一步反应的产物影响很大；对照例3至对照例6用碳酸氢钠和氢氧化钠分别取代碳酸钾并改变了乙醇水溶液的体积比，效果依然不好，说明碳酸钾是反应中必不可少的原料；对照例7至对照例8用单一的氧化锰和SBA-15分别作为催化剂，催化反应的效果明显变差，说明复合后的催化剂对反应改善效果较好；对照例9至对照例10 MnO2和γ-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷质量比发生变化，氧化物的表面活性发生改变，反应的转化率和选择性很低，反应效果明显变差，产物收率依然不高；因此使用本发明的催化剂对环氧化氨基苯丁烷的合成反应具有优异的催化效果。

Claims (2)

1.一种中间体环氧化氨基苯丁烷的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
步骤1、在装有温度计、冷凝回流管和搅拌装置的250ml三口烧瓶中取14.8g氯酮，加入异丙醇250ml，搅拌升温回流，投入6.1g异丙醇铝搅拌保温5小时后降温至5℃抽滤，真空烘干得到氯醇；
步骤2、向装有温度计和搅拌装置的洁净三口烧瓶内投入30.0g氯醇、27.6g碳酸钾和300ml乙醇水溶液体积比9:1，加入1.0g MnO2/SBA-15催化剂搅拌升温至33℃，搅拌保温4小时后，加入8ml浓度35%的柠檬酸水溶液终止反应；
步骤3、降温至-10℃搅拌析晶，抽滤，用适量水冲淋后真空烘干得环氧化氨基苯丁烷。
2.根据权利要求1所述一种中间体环氧化氨基苯丁烷的合成方法，其特征在于,
所述的MnO2/SBA-15催化剂制备方法如下：
步骤1、采用0.1mol/L的盐酸溶液、去离子水先后充分洗涤14g SBA-15分子筛,过滤,真空干燥,得到酸化处理后的SBA-15分子筛；
步骤2、将18g MnO2和γ-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷按3：4的比例投入50ml甲醇溶液中,在60℃下搅拌反应2h，得到硅烷改性液；
步骤3、将上述的得到的硅烷改性液加入到步骤1酸化处理后的SBA-15分子筛中,在室温下搅拌24h，经过滤，甲醇和去离子水洗涤3次，在50℃真空干燥24h，制得MnO2/SBA-15催化剂。
CN201810555547.6A 2018-06-01 2018-06-01 一种中间体环氧化氨基苯丁烷的合成方法 Pending CN108558793A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810555547.6A CN108558793A (zh) 2018-06-01 2018-06-01 一种中间体环氧化氨基苯丁烷的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810555547.6A CN108558793A (zh) 2018-06-01 2018-06-01 一种中间体环氧化氨基苯丁烷的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108558793A true CN108558793A (zh) 2018-09-21

Family

ID=63552780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810555547.6A Pending CN108558793A (zh) 2018-06-01 2018-06-01 一种中间体环氧化氨基苯丁烷的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108558793A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006127180A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Bristol-Myers Squibb Company A process for preparing (2r,3s)-1,2-epoxy-3-(protected)amino-4-substituted butane and intermediates thereof
CN103044361A (zh) * 2012-12-30 2013-04-17 台州市知青化工有限公司 一种（2r,3s）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法
CN106902863A (zh) * 2017-03-24 2017-06-30 中国环境科学研究院 一种介孔二氧化锰及其制备方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006127180A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Bristol-Myers Squibb Company A process for preparing (2r,3s)-1,2-epoxy-3-(protected)amino-4-substituted butane and intermediates thereof
CN103044361A (zh) * 2012-12-30 2013-04-17 台州市知青化工有限公司 一种（2r,3s）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法
CN106902863A (zh) * 2017-03-24 2017-06-30 中国环境科学研究院 一种介孔二氧化锰及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KILARU RAVENDRA BABU等: "First stereoselective total synthesis of (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl(2R,3S)-4-(4-amino-N-isobutyl phenylsulfonamido)-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl-carbamate (diastereomer of Darunavir)", 《INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY》 *
田喜强等: "无机介孔材料的合成研究新进展", 《应用化工》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107652380B (zh) 基于聚离子液体的非均相手性催化剂及其制备方法和应用
CN104069891B (zh) 一种聚合物微球固载n-羟基邻苯二甲酰亚胺催化剂的制备方法
CN109666011A (zh) 一种制备2,5-呋喃二甲酸的方法
CN107335454B (zh) 一种负载型Pd3Cl团簇催化剂的制备及其应用
CN104058935A (zh) 一种(s)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙醇的制备方法
CN108558793A (zh) 一种中间体环氧化氨基苯丁烷的合成方法
CN113527703B (zh) 金属碳基配位聚合物、制备方法及其在合成2,5-呋喃二甲醇中的用途
CN104841486A (zh) Salen-Mn为基础的多孔有机聚合物用于烯烃环氧化反应
CN101830787B (zh) 由丙酮气相一步法合成甲基异丁基酮和二异丁基酮的方法
CN110272059B (zh) 钛硅分子筛及其制备方法和应用以及丙烯环氧化方法
CN105503601B (zh) 醋酸乙烯氢甲酰化合成3‑乙酰氧基丙醛的方法
CN104646058B (zh) 一种含铜配合物催化剂及其制备方法与应用
CN105032485B (zh) 一种双功能有机复合型固体酸及其制备方法
CN104587996A (zh) 1,4-丁二醇合成3-丁烯-1-醇的催化剂及其制备方法
CN104759294B (zh) 一种杂多阴离子改性铜基类水滑石催化剂的制备方法及其应用
CN107497485A (zh) 一种水相不对称Aldol反应催化剂及其制备方法与应用
CN110152743B (zh) 一种固体酸催化剂及其在超临界co2-甲醇体系中合成5-羟甲基糠醛的应用
CN103819665B (zh) 四价扎那米韦及其制备方法与应用
CN103710406B (zh) 一种酶促反应制备达比加群酯主要中间体的方法
CN105085222B (zh) 一种合成α,β-不饱和酮的方法
CN111744544B (zh) 一种用于合成偶氮二异丁腈的催化剂及其制备方法和应用
CN108940358A (zh) 一种耐酸性的碱性催化剂及制备方法和应用
CN108558703A (zh) 一种医药中间体氯酮的合成方法
CN105152829B (zh) 一种由甲基叔醇合成酮的方法
CN108516943A (zh) 一种中间体n-boc-l-苯丙氨酸的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180921

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication