CN113861092A - 一种利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀钙的方法 - Google Patents

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叶金星
徐春涛
江涛
尹强
万新强
孙伟振
程瑞华
于娜娜
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Abstract

本发明涉及一种利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀钙的方法，它包括以下步骤(1)将阿托伐他汀叔丁酯与溶剂混合，得物料A；(2)将氢氧化钠加入至纯化水中，得物料B；(3)将醋酸钙加入至纯化水中，得物料C；(4)将所述物料A和所述物料B分别泵入至第一管式反应器中进行化学反应，反应温度为15～25℃，反应时间为20～50s；然后，将所得反应液和所述物料C继续泵入至第二管式反应器中进行化学反应，反应温度为50～60℃，反应时间为30～90s，得到目标产物，具体合成路线如下。采用本发明的方法，整个反应过程所需时间极短，反应条件温和，目标产物收率高，收率达到96％以上，纯度高，纯度达到99％以上。
Figure DDA0003280358230000011

Description

一种利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀钙的方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀钙的方法。
背景技术
阿托伐他汀钙，化学名称为[R-(R’，R’)]-2-(4-氟苯基)-β，α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)，CAS号是134523-03-8，是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，可治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症、冠心病。其常规的合成方法如下：
Figure BDA0003280358210000011
例如，中国专利CN 101560177B公开一种阿托伐他汀钙的制备方法，它包括如下步骤：(1)将醇类溶剂(例如，乙醇)与式II化合物加热至溶解，用碱性化合物(氢氧化钾)的水溶液调至反应液的pH＝9-11，反应得式III化合物，反应温度为30～70℃。(2)在式III反应液中加入20％钙盐(例如，氯化钙)的水溶液，恒温反应，反应温度为30～70℃。加入活性炭降温抽滤，滤液中滴加水析出固体式I化合物，合成路线如下：
Figure BDA0003280358210000021
目前，阿托伐他汀钙是利用釜式反应制备的，反应时间至少要数小时，甚至需要数十小时；并且，为了防止反应过于剧烈或局部过热，有些物料会采取缓慢滴加的方式加入，这就造成一部分先加入的反应物停留时间过长，导致副产物的产生。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀钙的方法，反应条件温和，整个反应过程所需时间极短，有效避免因反应时间过长或反应温度过高而产生的副产物，收率高，纯度高，成本低，对环境友好。
本发明的技术方案如下：
一种利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀钙的方法，它包括以下步骤：
(1)将阿托伐他汀叔丁酯与溶剂混合，搅拌至溶清，得物料A；
(2)将氢氧化钠加入至纯化水中，搅拌至溶清，得物料B；
(3)将醋酸钙加入至纯化水中，搅拌至溶清，得物料C；
(4)将所述物料A和所述物料B分别泵入至第一管式反应器中进行化学反应，反应温度为15～25℃，反应时间为20～50s；待反应结束后，将所得反应液和所述物料C继续泵入至第二管式反应器中进行化学反应，反应温度为50～60℃，反应时间为30～90s，再对反应后的物料进行降温、离心、打浆、干燥后，得到目标产物，具体合成路线如下：
Figure BDA0003280358210000022
其中，在步骤(4)中，通过严格控制物料A和物料B的流速来控制阿托伐他汀叔丁酯与氢氧化钠之间的摩尔比，可以取得较好的收率，减少副产物的产生，得到纯度和高收率的中间产物。对于本发明而言，阿托伐他汀叔丁酯与氢氧化钠的摩尔比为1:1.2～1.8，可以但不局限于1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7或1:1.9，为了获得更好的效果，阿托伐他汀叔丁酯与氢氧化钠的摩尔比为1:1.4～1.6，进一步优选地，阿托伐他汀叔丁酯与氢氧化钠的摩尔比为1:1.5。
在步骤(4)中，通过控制阿托伐他汀叔丁酯与醋酸钙的摩尔比来控制中间产物与醋酸钙之间的用量关系，从而控制目标产物的收率和纯度，其中，阿托伐他汀叔丁酯与醋酸钙的摩尔比为1:0.3～1.0，可以但不局限于1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9或1:1.0，为了获得更好的效果，阿托伐他汀叔丁酯与醋酸钙的摩尔比为1:0.5～0.7，进一步优选地，阿托伐他汀叔丁酯与醋酸钙的摩尔比为1:0.6。
在本发明中，采用连续流管式反应器合成阿托伐他汀钙时，需要控制反应温度和反应时间来提高目标产物的收率和纯度。在步骤(4)中，在第一管式反应器中进行化学反应制备中间产物时，反应温度为15～25℃，可以但不局限于15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃或25℃，为了获得更好的效果，反应温度为20℃。反应时间为20～50s，可以但不局限于20s、25s、30s、35s、40s、45s或50s，为了获得更好的效果，反应时间为30s。
在步骤(4)中，将第一管式反应器中得到的反应液与醋酸钙在第二管式反应器中进行化学反应制备目标产物时，反应温度为50～60℃，可以但不局限于50℃、52℃、54℃、55℃、56℃、58℃或60℃，为了获得更好的效果，反应温度为55℃。反应时间为30～90s，可以但不局限于30s、40s、50s、55s、60s、70s、80s或90s，为了获得更好的效果，反应时间为60s。
在步骤(1)中，阿托伐他汀叔丁酯与溶剂混合，搅拌至溶清，得物料A，在物料A溶液中，阿托伐他汀叔丁酯的百分含量为10～30％，可以但不局限于10％、15％、20％、25％或30％，优选为20％。所选择的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，优选为甲醇。
在一种优选方案中，在配制物料A溶液时，将阿托伐他汀叔丁酯与溶剂在35～50℃的条件下搅拌至溶清，搅拌温度可以但不局限于35℃、38℃、40℃、42℃、44℃、45℃、46℃、48℃或50℃，进一步优选为42～48℃。
在步骤(2)中，氢氧化钠加入至纯化水中，搅拌至溶清，得物料B，在物料B溶液中，氢氧化钠的百分含量为40～60％，可以但不局限于40％、45％、50％、55％或60％，优选为50％。
在一种优选方案中，在步骤(3)中，将醋酸钙加入至纯化水中，在42～48℃的条件下搅拌至溶清，通过滤芯为0.45μm的精密过滤器过滤后，配成钙盐溶液，得物料C。
对于本发明而言，连续流管式反应器包括预热器I、预热器II和预热器III，其中，预热器I与预热器II分别与第一管式反应器的进料口连接，第一管式反应器的出料口、预热器III分别与第二管式反应器的进料口连接。
在本发明中，反应物料均通过计量泵打入连续流管式反应器中。反应器通过外部换热器来精确调节反应所需的温度，而反应的实际温度通过热电偶测得。在反应过程中，反应物料的投料摩尔比通过调节计数泵的流量来控制。
进一步地，物料A置于原料罐A中，原料罐A与预热器I之间的管路上设有计量泵I，控制物料A的加料速度；物料B置于原料罐B中，原料罐B与预热器II之间的管路上设有计量泵II，控制物料B的加料速度；物料C置于原料罐C中，原料罐C与预热器III之间的管路上设有计量泵III，控制物料C的加料速度。通过计量泵I控制物料A的加料速度，计量泵II控制物料B的加料速度，分别泵入第一管式反应器中进行反应，从而控制反应过程中阿托伐他汀叔丁酯与氢氧化钠的摩尔比。根据物料A的加料速度，采用计量泵III控制物料C的加料速度，从而控制阿托伐他汀叔丁酯与醋酸钙的摩尔比。
对于本发明的连续流管式反应器而言，反应温度由外部换热器进行控制；换热介质为导热油或水。本发明中，管式反应器为螺旋式管状结构，有利于增大反应物之间的接触面积，以便反应更加完全；管式反应器的长度由反应时间决定。
在一种优选方案中，第一管式反应器和第二管式反应器的材质是单晶硅、陶瓷、耐腐不锈钢、耐腐合金或聚四氟乙烯。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明利用连续流管式反应器合成目标产物阿托伐他汀钙，在反应的过程中严格控制反应物料的用量以及控制反应温度和时间，整个反应过程所需时间极短，反应条件温和，有效避免因反应时间过长或反应温度过高而产生的副产物，导致目标产物收率高，收率达到96％以上，纯度高，纯度达到99％以上，成本低，节约资源，产物后处理简单，对环境友好。
附图说明
图1是本发明中连续流管式反应器的结构示意图；
其中，1-原料罐A，2-原料罐B，3-原料罐C，4-计量泵Ⅰ，5-计量泵Ⅱ，6-计量泵Ⅲ，7-预热器Ⅰ，8-预热器Ⅱ，9-预热器Ⅲ，10-换热介质，11-第一管式反应器，12第二管式反应器。
具体实施方式
通过以下实施例并结合附图对本发明中利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀钙的方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1
管式反应器长度根据反应时间确定，换热介质为导热油，第一管式反应器的出口装有精密过滤器。
制备物料A：将200g阿托伐他汀叔丁酯加入至800g甲醇中，在42～48℃的条件下搅拌至溶清，得到物料A，置于原料罐A中；
制备物料B：将200g氢氧化钠加入至200g纯化水中，搅拌至溶解，得到物料B，置于原料罐B中；
制备物料C：将30g醋酸钙加入至3.6kg纯化水中，搅拌至溶解，通过滤芯为0.45μm的精密过滤器过滤后，得到物料C，置于原料罐C中；
将物料A、B分别通入预热器I和预热器II中进行预热，设定温度为20℃；通过计量泵I和计量泵II分别控制物料A和物料B的流速，使得阿托伐他汀叔丁酯与NaOH的投料摩尔比为1:1.5；
将物料A、B同时输送至第一管式反应器中，在20℃的条件下混合并进行第一步反应30s，在出口通过精密过滤器进行过滤，得到第一步反应产物；
物料C通入预热器III中预热，第一步反应产物也同时进行预热，设定温度为55℃；
通过计量泵III控制物料C的流速，使得阿托伐他汀叔丁酯与醋酸钙的投料摩尔比为1:0.6；
将第一步反应产物、物料C同时输送至连续流第二管式反应器中，在55℃混合并进行第二步反应60s，从第二管式反应器出口流出的物料即为阿托伐他汀钙湿品；所得湿品降温至25℃，离心，甩干，用纯化水打浆三次，置于热风循环烘箱中干燥30小时，得到阿托伐他汀钙成品，成品收率为99.5％，纯度为99.6％。
以下实施例和对比例中仅仅改变投料比、反应温度和反应时间，具体实施数据如表1所示，其中，每一个实施例中空白的反应参数与实施例1中公开的参数相同。
表1实施例和对比例中反应参数和实验结果
Figure BDA0003280358210000051
Figure BDA0003280358210000061
由表1可知，在反应过程中需要严格控制反应过程中物料的投加比例、反应温度和反应时间，才能得到高收率和高纯度的目标产物，否则，反应条件控制不佳，即使采用连续流管式反应器也无法获得高收率和纯度的目标产物。
对比例9
搅拌下向1L三口烧瓶中加入300ml无水乙醇，30g阿托伐他汀叔丁酯加热，T＝50℃时固体全溶，控制温度在T＝40℃滴加10％的氢氧化钾至反应液pH＝9-11时停止滴加，控制温度在T＝50-55℃反应约1h，TCL监控，得到中间产物。然后，控温在T＝50-55℃向反应液中滴加20％硝酸钙溶液103g，滴毕后继续反应30分钟，加入1.5g活性炭恒温搅拌30分钟，停止加热，降温至38-42℃开始抽滤，搅拌下向滤液中滴加300ml水，约20分钟滴加完毕有大量白色固体析出，静止析晶2小时离心，滤饼用1L水洗得白色固体。滤饼35℃真空干燥20小时得白色固体27.5g，收率为95.1％，纯度为94.8％。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀钙的方法，其特征在于，它包括以下步骤：
(1)将阿托伐他汀叔丁酯与溶剂混合，搅拌至溶清，得物料A；
(2)将氢氧化钠加入至纯化水中，搅拌至溶清，得物料B；
(3)将醋酸钙加入至纯化水中，搅拌至溶清，得物料C；
(4)将所述物料A和所述物料B分别泵入至第一管式反应器中进行化学反应，反应温度为15～25℃，反应时间为20～50s；待反应结束后，将所得反应液和所述物料C继续泵入至第二管式反应器中进行化学反应，反应温度为50～60℃，反应时间为30～90s，再对反应后的物料进行降温、离心、打浆、干燥后，得到目标产物，具体合成路线如下：
Figure FDA0003280358200000011
其中，在步骤(4)中，阿托伐他汀叔丁酯与氢氧化钠的摩尔比为1:1.2～1.8；阿托伐他汀叔丁酯与醋酸钙的摩尔比为1:0.3～1.0。
2.根据权利要求1所述的利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀钙的方法，其特征在于，在步骤(4)中，阿托伐他汀叔丁酯与氢氧化钠的摩尔比为1:1.4～1.6，优选为1:1.5。
3.根据权利要求1所述的利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀钙的方法，其特征在于，在步骤(4)中，阿托伐他汀叔丁酯与醋酸钙的摩尔比为1:0.5～0.7，优选为1:0.6。
4.根据权利要求1所述的利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀钙的方法，其特征在于，在步骤(4)中，在第一管式反应器中进行化学反应时，反应温度为20℃；反应时间为30s。
5.根据权利要求1所述的利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀钙的方法，其特征在于，在步骤(4)中，在第二管式反应器中进行化学反应时，反应温度为55℃；反应时间为60s。
6.根据权利要求1所述的利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀钙的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述物料A中阿托伐他汀叔丁酯的百分含量为10～30％，优选为20％；所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，优选为甲醇；所述物料B中氢氧化钠的百分含量为40～60％，优选为50％。
7.根据权利要求1所述的利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀钙的方法，其特征在于，在步骤(1)中，在35～50℃的条件下搅拌至溶清；优选为42～48℃。
8.根据权利要求1所述的利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀钙的方法，其特征在于，所述连续流管式反应器包括预热器I、预热器II和预热器III，所述预热器I与所述预热器II分别与所述第一管式反应器的进料口连接，所述第一管式反应器的出料口、所述预热器III分别与所述第二管式反应器的进料口连接。
9.根据权利要求8所述的利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀钙的方法，其特征在于，所述物料A置于原料罐A中，所述原料罐A与所述预热器I之间的管路上设有计量泵I；所述物料B置于原料罐B中，所述原料罐B与所述预热器II之间的管路上设有计量泵II；所述物料C置于原料罐C中，所述原料罐C与所述预热器III之间的管路上设有计量泵III。
10.根据权利要求8所述的利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀钙的方法，其特征在于，所述第一管式反应器和所述第二管式反应器的材质是单晶硅、陶瓷、耐腐不锈钢、耐腐合金或聚四氟乙烯。
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