ES2659577T3 - Proceso para la síntesis de 4-(3-metanosulfonilfenil)-1-N-propil-piperidina - Google Patents

Abstract

Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende: oxidar un sulfuro de fórmula II: **(Ver fórmula)** con un agente catalizador de la oxidación y un oxidante; para dar un compuesto de fórmula III: **(Ver fórmula)** seguido por la reducción catalítica del compuesto de fórmula III; para dar el compuesto de fórmula I:: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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Sulfona-alqueno

247,41 (teórico= 3,17 kg)

Se hizo una lechada del alcohol en tolueno y se agregó ácido sulfúrico. Se calentó la reacción a reflujo entre 1 y 2 horas con separación azeotrópica de agua. Al finalizar, la reacción se enfrió a 70 °C y se agregó agua. La reacción se enfrió a RT y se separaron las fases. Se agregó tolueno (6 L/kg) y NaOH 5 N (2 eq., 1,6 L/kg,

5 pH>9) a la fase acuosa manteniendo la temperatura a < 30 °C. Se separaron las fases y se trató la fase orgánica con ácido sulfúrico 1 N (1 eq. de H2SO4, ~8 L/kg, pH~1). Se separaron las fases y se transfirió la fase acuosa directamente a la reacción de oxidación.

EJEMPLO 3

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Materiales

PM Cantidad Moles Densidad

Sulfuro-alqueno

247,41 3,30 kg 13,34

Na2WO4 x H2O

329,85 43,9 g 0,133

H2O2 al 30%

34,01 3,78 kg (3,41 L) 33,35 1,110

NaOH 5 N (1,5 ml/g Teórico)

5,6 L 12,0

NaOH 1 N

5,6 L

Solución salina al 20%

5,6 L

Tolueno (5 ml/g Teórico)

19 L

n-hetano

22,4 L

Sulfona-alqueno

279,41 (Teórico: 3,73 kg) 13,34

Na2SO3

126,04 0,84 kg 6,67

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A una solución de sulfuro-alqueno en H2SO4 acuoso se agregó Na2WO4 x 2H2O. H2O2 (30%) se agregó en un periodo entre de 0,5 y 1 h manteniendo la temperatura por debajo de 55 °C. La mezcla resultante se dej ó asentar entre 50 y 55 °C hasta que el intermediario de sulfóxido alcance una cantidad de <0,5 A% (entre 1 y 2 h). La mezcla resultante se enfrió a 10 °C y se agr egó tolueno (5 L/kg) seguido por NaOH 5 N manteniendo la 15 temperatura interna <30 °C. Se separó la fase acuos a y se lavó la capa de tolueno con NaOH 1 N, seguido por un lavado con solución salina al 20%. La capa de tolueno típicamente da entre 85 y 90% de rendimiento. La reacción se concentró a 3 ml/g de volumen total (10 L) tiempo durante el cual cristalizó la sulfona-alqueno a partir de la solución. Se entibió la solución a entre 50 y 55 °C y se agregó heptano (3 mL/g) mantenie ndo la temperatura interna entre 50 y 55 °C. A la solución resultante se agregó más heptano (3 ml/g) a una

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temperatura entre 50 y 55 °C en 1 hora. La lechada resultante se enfrió a 23 °C en un periodo de entre 0,5 y 1h, se dejó asentar durante 0,5 h y se filtró a temperatura ambiente. La torta del filtro se lavó con 1:3 tolueno/heptano (4 mL/g, 12 L) y luego se secó a 50 °C al vacío con una purga d e N2. El rendimiento típico fue entre 75 y 80 %, con >99 % en peso y 99 A% de pureza. Sobre las fases acuosas combinadas (capa acuosa después de NaOH 5 N, después de lavar con NaOH 1 N, después de lavar con solución salina al 20%) a 23 °C se agregó Na2SO3 sólido hasta que la prueba de peróxidos dio negativa mediante tiras reactivas Quantofix. Se registra una exoterma de ~3 °C.

EJEMPLO 4

en

Materiales

PM Cantidad Moles Densidad

Sulfona-alqueno

279,41 3,00 kg 10,74

Pd/C al 10%

600 g

HCO2H

46,02 2,47 kg (2,03 L) 53,68 (5 eq.) 1,22

IPA

15 L

H2O

6 L

Base libre

281,41 (Teórico = 3,02 kg) 10,74

NaOH 5 N

7,5 L 37,58 (3,5 eq.)

MTBE (10 ml/g)

30 L

H2O (3 ml/g)

9,0 L

HCl 5N en IPA

2,58 L 12,88 (1,2 eq.)

IPA (9,2 mL/g)

27,6 L

sal de HCl

317,88 (Teórico = 3,41 kg) 10,74

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Se agregó HCO2H (5 eq.) a una lechada de sulfona-alqueno en IPA. A la solución resultante se agregó una suspensión de Pd/C al 10% en agua (5 ml/g). Se dejó asentar la suspensión a RT entre 16 y 24 h hasta que la sulfona-alqueno fue <0,10 A%. Se filtró el lote a través de una almohadilla de solka floc y se lavó la torta del filtro con 1:1 IPA/agua (2 mL/g). El ensayo típico de la combinación de filtrado y lavado tuvo entre 95 y 98 % de 15 rendimiento. Se transfirió el filtrado a un recipiente de extracción de 100 L conteniendo NaOH 5 N y MTBE preenfriado a 15 °C. Se separó la fase acuosa y se lavó la fase de MTBE con H2O (3 mL/g). La capa de MTBE se concentró a 4 ml/g de volumen total (12 L), se lavó rápidamente con IPA (2 x 5 ml/g) para eliminar el MTBE y el agua, luego se diluyó a 9 ml/g en IPA (contenido de H2O típico de entre 0,5 y 1%). Se entibió el filtrado a 65 °C y se agregó HCl 5 N en IPA. La lechada result ante se calentó a entre 75 y 80 °C hasta que todos los 20 sólidos estén disueltos. Se enfrió lentamente la solución se le agregó sal de HCl pura a entre 65 y 70 °C. Se

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dejó asentar la lechada a entre 65 y 70 °C durante 1 hora y luego se enfrió lentamente a 23 °C en 1 h. Se filtró la lechada, se lavó con IPA (3 ml/g), y se secó sobre N2.

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Claims (1)

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