CN101624377A

CN101624377A - 一种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法

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Publication number: CN101624377A
Application number: CN200810029532A
Authority: CN
Inventors: 韩勇; 黄仲斌; 戴连华; 谌淳; 刘毓宏; 徐亮
Original assignee: Enantiotech Corp Ltd
Current assignee: Enantiotech Corp Ltd
Priority date: 2008-07-12
Filing date: 2008-07-12
Publication date: 2010-01-13

Abstract

一种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体[4－(4－氟苯基)－6－异丙基－2－烷基磺酰基－5－基]甲酸酯III的方法，以对氟苯甲醛、异丁酰乙酸酯为原料，包括缩合、环化，成盐、氧化各步骤，其反应路线如所示，其中R₁选自C1～C6的烷基，C6～C12的芳基，R₂选自C1～C6的烷基，C6～C12的芳基。本发明的优点：将化合物I与酸成盐得到固体物化合物II，产品质量得到了提高，提高了产率，包装，储存、运输、使用比较方便，有利于后续反应，从而避免了精馏，柱色谱分离等低效、高耗、繁琐的操作，并且只需要一次氧化过程即可得到化合物III。

Description

一种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法

技术领域

本发明涉及瑞舒伐他汀钙关键中间体[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-烷基磺酰基-5-基]甲酸酯的合成方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙的首研单位为日本盐野义制药株式会社，后转让给AstraZeneca公司，2003年2月首次在加拿大上市，通用名为Rosuvastatin calcium。

专利US5260440、WO03/097614分别公开了氨基嘧啶衍生物、瑞舒伐他汀钙的合成路线，包括如下步骤：

其中，由化合物I合成关键中间体2-烷基磺酰基嘧啶类化合物[(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-烷基磺酰基-5-基]甲酸酯III的工艺中需要两次氧化，且在化合物III的制备时，由于该产物的分离提纯困难，难以得到纯品，往往得到一油状物，需要进行精馏或需要进行柱色谱分离，不适合工业化生产。

化合物III是合成最终产品瑞舒伐他汀钙的关键中间体，其质量的好坏直接影响到最终产品的质量。采用专利US5260440、WO03/097614的工艺，存在以下缺点：收率低，中间体需要通过柱色谱进行纯化，操作成本高，生产效率低，很难得到固体物，仅能得到油状物，含量和纯度不高，纯化、储存、使用都不便。

发明内容

为了解决以上问题，本发明提供了一种经济的、可方便实现工业化的合成瑞舒伐他汀钙关键中间体[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-烷基磺酰基-5-基]甲酸酯的方法。

本发明的技术构思是：利用嘧啶化合物I上N原子的碱性，可以与酸成盐的原理，将化合物I与酸反应得到固体化合物II，化合物II一次氧化即得到化合物III。

本发明合成方法以对氟苯甲醛、异丁酰乙酸酯为原料，包括缩合、环化，成盐、氧化各步骤，其反应路线如下：

其中，R1选自C1～C6的烷基、C6～C12的芳基，R₂选自C1～C6的烷基，C6～C12的芳基。

上述成盐过程中所用的酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸。

上述氧化反应中所用的氧化剂选自KMnO₄、硝酸、铬酸、高碘酸及其碱金属的盐、高氯酸及其碱金属的盐，Mn的氧化物、C2～C12过氧化有机酸、溴水、过氧化氢、次氯酸钠、三氧化铬、四氧化钌、臭氧。

上述氧化反应中化合物II与氧化剂的摩尔比为1∶2～10。

上述化合物II为盐酸盐。

上述化合物II可通过重结晶进行精制。

上述重结晶过程中的溶剂选自C6～C12的芳烃，C1～C2的卤代烃，C1～C5的醇，C2～C8的醚或环醚，C2～C6的腈，C3～C6的酮，C2～C8的酯，C1～C4的酸或上述溶剂的混合溶剂，C2～C10的二醇衍生物。

上述缩合反应溶剂选自C6～C12的芳烃，C1～C4的卤代烃，C1～C5的醇，C2～C8的醚或环醚，C2～C6的腈，C3～C6的酮，C2～C8的酯，C1～C4的酸，DMSO、C2～C8的取代酰胺，C2～C8的硝基化合物，C2～C8的砜和亚砜化合物。

上述缩合反应中对氟苯甲醛与异丁酰乙酸酯的摩尔比为1∶0.6～15。

上述缩合反应反应时间为5～48小时。

上述缩合反应反应温度为20～180℃。

上述环化过程中溶剂选自C6～C12的芳烃，C1～C4的卤代烃，C1～C5的醇，C2～C8的醚或环醚，C2～C6的腈，C3～C6的酮，C2～C8的酯，C1～C4的酸，C2～C8的取代酰胺，C2～C8的硝基化合物，C2～C8的砜和亚砜化合物，C4～C8的N-烷基吡咯烷酮。

上述环化过程反应温度为70～150℃，反应时间为12～15小时。

本发明与现有技术相比有以下优点：将化合物I与酸成盐得到固体化合物II，成盐过程中，产品质量得到了提高，提高了产率，包装，储存、运输、使用比较方便，有利于后续反应，从而避免了精馏，柱色谱分离等低效、高耗、繁琐的操作，并且只需要一次氧化过程即可得到化合物III。

具体实施方式

下面结合对比例和具体实施例对本发明作进一步描述，但并不限制本发明。

对比例

3-(4-氟苯基)-2-异丁酰基丙烯酸甲酯的合成：2000ml反应瓶中，加入对氟苯甲醛50.0g(0.403mol)、异丁酰乙酸甲酯78.0g(0.403mol)、醋酸5ml、哌啶5ml、甲苯150ml，加热回流10h。降至室温，水100ml稀释，分液。水层用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，所得有机层用水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后减压蒸馏，收集126～132℃/30～40Pa的馏分，得桔黄色油状物81.5g，产率80.9％。

化合物I(R₁＝Me，R₂＝Me)的合成：在2000ml反应瓶中，加入3-(4-氟苯基)-2-异丁酰基丙烯酸甲酯35.5g(0.142mol)、S-甲基异硫脲硫酸盐24.2g(0.174mol)、六甲基磷酰三胺60ml，100℃加热搅拌10h。降至室温，食盐水50m稀释，用乙酸乙酯(80ml×3)萃取。萃取液用食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用柱色谱法纯化[硅胶H，洗脱液：乙酸乙酯-二氯甲烷/1∶6]，得到13.0g淡黄色固体，产率28.5％。

化合物III(R₁＝Me，R₂＝Me)的合成：在500ml反应瓶中，加入13.0g(40.4mmol)化合物I、DDQ10.6g(46.4mmol)和甲苯200ml，室温搅拌1小时。再加入浓盐酸60ml，继续搅拌30min。过滤，滤液浓缩后用饱和亚硫酸钠溶液60ml稀释，用乙酸乙酯(80ml×2)萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用通过柱色谱纯化[硅胶H，洗脱液：乙酸乙酯-二氯甲烷/1∶6]，得11.7g白色固体。然后，将该固体溶于氯仿，再加15.84g间氯过氧化苯甲酸，室温反应，TLC监控反应完全后，用亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再浓缩至干，用正己烷洗涤固体，得到9.74g化合物III，收率56.0％。

实施例1

3-(4-氟苯基)-2-异丁酰基丙烯酸甲酯的合成：在反应瓶中，加入对氟苯甲醛(18.4g，0.15mol)、异丁酰乙酸甲酯(21.6g，0.15mol)、醋酸2ml、哌啶2ml、甲苯50ml，加热至回流15h。降至室温，加入10％碳酸钠水溶液20ml，搅拌，分液。有机相再以10％碳酸钠水溶液20mL洗涤，合并水相，有机相用甲苯萃取，所得有机层用水洗，饱和食盐水洗涤，分液。浓缩后得棕红色油状物35.0g，为3-(4-氟苯基)-2-异丁酰基丙烯酸甲酯，不需要精馏就可以投入下步反应。

化合物II(R₁＝R₂＝Me，成盐剂为盐酸)的合成：在反应中加入上步反应所得的化合物3-(4-氟苯基)-2-异丁酰基丙烯酸甲酯(35.0g，0.148mol)，S-甲基异硫脲硫酸盐(24.1g，0.173mol)、正丁醇60ml，100℃加热搅拌15h。将反应液加入到水50ml和10％碳酸钠水溶液30ml，搅拌分液，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次用水，食盐水洗，分液浓缩至无溶剂蒸出，加乙酸乙酯，石油醚，搅拌均匀，冰浴下加浓盐酸，有大量黄色固体析出，抽滤，用乙酸乙酯与石油醚淋洗，干燥得[6-(4-氟苯基)-4-异丙基-2-甲巯基-1，4-二氢嘧啶-5-基]甲酸甲酯盐酸盐40.2g，收率75.6％。

化合物III(R₁＝R₂＝Me)的合成：在反应器中加入化合物II(12.1g，0.033mol)，MnO₂(19.2g，0.22mol)和丙酮100ml，室温搅拌6小时，TLC检测反应完全。过滤，淋洗滤饼，滤液浓缩三分之一后加入亚硫酸钠，搅拌，再加入3L水，搅拌，抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤液分液，水相用乙酸乙酯100mL萃取，合并有机相，依次用水、食盐水洗，浓缩得白色固体，用石油醚重结晶得9.45g白色固体化合物III，收率为79.4％，熔点112℃。¹HNMR(CDCl3)：1.35～1.38(6H，m)，3.21～3.25(1H，m)，3.43(3H，s)，3.83(3H，s)，7.11～7.16(2H，m)，7.74～7.77(2H，m)。

下表是不同条件下合成瑞舒伐他汀钙关键中间体I、III的实验数据

Claims

1、一种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-烷基磺酰基-5-基]甲酸酯III的方法，以对氟苯甲醛、异丁酰乙酸酯为原料，包括缩合、环化，成盐、氧化各步骤，其反应路线如下：

其中R1选自C1～C6的烷基，C6～C12的芳基，R₂选自C1～C6的烷基，C6～C12的芳基。

2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述成盐过程中所用的酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸。

3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述氧化反应中所用的氧化剂选自KMnO₄、硝酸、铬酸、高碘酸及其碱金属的盐、高氯酸及其碱金属的盐，Mn的氧化物、C2～C12过氧化有机酸、溴水、过氧化氢、次氯酸钠、三氧化铬、四氧化钌、臭氧。

4、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述氧化反应中化合物II与氧化剂的摩尔比为1∶2～10。

5、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述化合物II为盐酸盐。

6、根据权利要求1至5任一所述的方法，其特征在于：所述化合物II可通过重结晶进行精制。

7、根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述重结晶过程中的溶剂选自C6～C12的芳烃，C1～C2的卤代烃，C1～C5的醇，C2～C8的醚或环醚，C2～C6的腈，C3～C6的酮，C2～C8的酯，C1～C4的酸或上述溶剂的混合溶剂，C2～C10的二醇衍生物。

8、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述缩合反应溶剂选自C6～C12的芳烃，C1～C4的卤代烃，C1～C5的醇，C2～C8的醚或环醚，C2～C6的腈，C3～C6的酮，C2～C8的酯，C1～C4的酸，DMSO、C2～C8的取代酰胺，C2～C8的硝基化合物，C2～C8的砜和亚砜化合物。

9、根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述缩合反应中对氟苯甲醛与异丁酰乙酸酯的摩尔比为1∶0.6～15。

10、根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述缩合反应反应时间为5～48小时。

11、根据权利要求10所述的方法，其特征在于：所述缩合反应反应温度为20～180℃。

12、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述环化过程中溶剂选自C6～C12的芳烃，C1～C4的卤代烃，C1～C5的醇，C2～C8的醚或环醚，C2～C6的腈，C3～C6的酮，C2～C8的酯，C1～C4的酸，C2～C8的取代酰胺，C2～C8的硝基化合物，C2～C8的砜和亚砜化合物，C4～C8的N-烷基吡咯烷酮。

13、根据权利要求12所述的方法，其特征在于：所述环化过程反应温度为70～150℃，反应时间为12～15小时。