MXPA00010554A - Aminotetralinas n-sustituidas como ligandos para el receptor y5 del neuropeptido y, utiles en el tratamiento de obesidad y otros trastornos - Google Patents
Aminotetralinas n-sustituidas como ligandos para el receptor y5 del neuropeptido y, utiles en el tratamiento de obesidad y otros trastornosInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a:Un compuesto de la (I), en donde R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno;hidroxi;alcoxi de C1-8;alcoxi de C1-8, alcoxi de C1-8, sustituido, en donde el sustituyente es halo, trifluoroalquilo;alquiltio de C1-8 y alquiltio de C1-8 sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de halo, trifluoroalquilo y alcoxi de C1-8;cicloalquilo de C3-8;nitro;amino;alquilamino de C1-6;dialquilamino de C1-8;cicloalquilamino de C4-8;carboxi;alcoxicarbonilo de C1-5;alquilcarboniloxide C1-5;formilo, carbamoilo;fenilo;fenilo sustituido en donde el sustituyente se selecciona de halo, hidroxilo, nitro, amino y ciano;n es 0-2;B2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno;alquilo de C1-5;alquilo de C1-5 sustituido, en donde el sustituyente es halógeno;Y es metileno;m es 0-3;R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno;hidroxi;alquilo de de C1-6 cicloalquilo de C3-7;halo, fenilo;fenilo sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de halo, alquilo de C1-6;alcoxi de C1-6;trifluoroalquilo de C1-6;ciano, nitro, amino, alquilamino de C1-6 y dialquilamino de C1-6;naftilo;fenoxi;fenoxi sustituido en donde el sustituyente se selecciona de halo, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, trifluoroalquilo de C1-6, ciano y nitro;feniltio sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de halo, alquilo de C1-6, nitro y amino;un grupo heteroarilo tal como piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e imidazolilo;heteroarilo sustituido en donde el sustituyente se selecciona de alquilo de C1-6, y halo;y heterocicloalquilo;B1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno;alquilo de C1-5;alquilo de C1-5 sustituido, en donde el sustituyente es halo;L se selecciona del grupo que consiste de alquileno de C1-8, alquenileno de C2-10;alquilen(C1-4) cicloalquilalquileno de C1-4;alquilen(C1-4)arialquileno de C1-4;y alquenilen (C2-4)arilalquenilen de C2-4;R3 se selecciona de alquilo de C1-8;alquilo de C1-8 sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de alcoxi y halo;cicloalquilo sustituido en donde el sustituyente se selecciona de alcoxi y halo;fenilo;fenilo sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de alquilo de C1-8, halo nitro, amino alquilamino, , alquilsulfonilo, alcoxi y ciano;naftilo sustituido en donde el sustituyente se selecciona de halo, nitro, amino y ciano;heteroarilo, en donde el grupo heteroarilo se selecciona de piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e imidazolilo;y heteroarilo sustituido en donde el sustituyente se selecciona de halo, nitro, amino y ciano;y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con las condición de que cuando m sea 0, R2 no puede ser hidrógeno o alquilo.
Description
AMINOTRTRALINAS N-SUST1TUIDAS COMO L1GANPOS PARA EL
RECEPTOR Y5 DEL NEUROPÉPTIDO Y, ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE OBESIDAD Y OTROS TRASTORNOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se relaciona con una serie de derivados de ß-aminotetralina, composiciones farmacéuticas que los contienen e intermediarios utilizados en su preparación. Los compuestos de la invención son ligandos para el receptor del neuropéptido Y Y5 (NPY5), un receptor el cual está asociado con numerosos trastornos del sistema nervioso central así como condiciones afectivas. Además, muchos de los compuestos de la invención reducen el consumo de alimentos en un modelo de alimentación en roedor.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La regulación y función del sistema nervioso central del mamífero está gobernado por una serie de receptores interdependientes, neuronas, neurotransmisores y proteínas. Las neuronas juegan un papel vital en este sistema, de modo que cuando son estimuladas extema o internamente, reaccionan liberando neurotransmisores que se unen a proteínas específicas.
Los ejemplos comunes de neurotransmisores de moléculas pequeñas endógenas tales como acetilcolina, adrenalina, norepinefrina, dopamina, serotonina, glutamato y ácido gamma-aminobutírico son bien conocidos, pues son receptores específicos que reconocen estos compuestos como ligandos ("The Biochemical Basis of Neuropharmacology", Sexta Edición, Cooper, J. R.; Bloom, F.E.; Roth, R. H. Eds., Oxford University Press, New York, NY 1991 ). Además de los neurotransmisores de moléculas pequeñas endógenas, existe una evidencia cada vez mayor de que los neuropéptidos juegan un papel integral en las operaciones neuronales. Ahora se considera que los neuropéptidos están colocalizados tal vez con más de la mitad de 100 mil millones de neuronas del sistema nervioso central humano. Además de los humanos, se han descubierto neuropéptidos en muchas especies animales. En algunos casos la composición de estos péptidos es notablemente homogénea entre especies. Este hallazgo sugiere que la función de los neuropéptidos es vital y ha sido impermeable a cambios evolutivos. Además, los neuropéptidos, a diferencia de los neurotransmisores de moléculas pequeñas, típicamente se sintetizan por el ribosoma neuronal. En algunos casos, los neuropéptidos activos se producen como parte de una proteína más grande la cual es procesada enzimáticamente para proporcionar la sustancia activa. En base en estas diferencias, en comparación con neurotransmisores de molécula pequeña, las estrategias basadas en neuropéptido pueden ofrecer terapias novedosas para enfermedades y trastornos en el SNC. Específicamente agentes que alteran la unión de los neuropéptidos a sus receptores respectivos o que mejoran las respuestas que son mediadas por los neuropéptidos las cuales son terapias potenciales para enfermedades asociadas con neuropéptidos. Existen numerosos padecimientos que están asociados con el complejo sistema interdependiente de receptores y ligandos dentro del sistema nervioso central; estos incluyen enfermedades neurodegenerativas, trastornos afectivos tales como ansiedad, depresión, dolor y esquizofrenia, y condiciones afectivas que incluyen un componente metabólico, específicamente obesidad. Tales condiciones, trastornos y enfermedades han sido tratados con moléculas y péptidos pequeños los cuales modulan las respuestas neuronales a neurotransmisores endógenos. Un ejemplo de la clase de neuropéptidos es el neuropéptido Y (NPY). Se aisló por primera vez NPY de cerebro porcino (Tatemoto, K. Et al. Nature 1982, 296, 659) y se demostró que es estructuralmente similar a otros miembros de la familia de polipéptidos pancreáticos (PP) tal como el péptido YY, el cual es sintetizado principalmente por células endocrinas en el intestino, y el polipéptido pancreático, el cual es sintetizado por el páncreas. El neuropéptido Y es una proteína peptídica única que consiste de 36 aminoácidos que contienen una parte C terminal amidada. Al igual que otros miembros de la familia del polipéptido pancreático, NPY tiene una conformación distintiva que consiste de una región helicoidal poliprolina N terminal y una alfa-hélice amfifílica unida por un pliegue PP característico (Vladimir, S. et. Al. Biochemistry 1990, 20, 4509). Además, se han dilucidado las secuencias NPY de numerosas especies animales y todas muestran un alto grado de homología en los aminoácidos con respecto a la proteína humana (>94% en rata, perro, conejo, cerdo, vaca, borrego) (véase Larhammar, D. En "The Biology of Neuropeptide Y and Related Peptides", Colmers, W. F. Y Wahlestedt, C. Eds., Humana Press, Totowa, NJ 1993). Las proteínas receptoras endógenas que unen NPY y péptidos relacionados como ligandos se han identificado y distinguido, y varias de tales proteínas se han clonado y expresado. Actualmente se reconocen seis subtipos diferentes de receptores [Y1 , Y2, Y3, Y4(PP), Y5, Y6 (anteriormente denominado como receptor Y5)] en base en el perfil de unión, farmacología o composición, si la identidad se conoce (Wahlestedt, C. et al., Ann. NY Acad. Sci. 1990, 677, 7; Larhammar, D. et al. J. Biol. Chem. 1992, 267, 10935; Wahlestedt, C. et. al. Regul. Pept. 1986, 73, 307; Fuhlendorff, J. U. Et al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1990, 87, 182; Grundemar, L. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991 , 258, 633; Laburthe, M. et. al. Endocrinology 1986, 778, 1910; Castan, I. et. al. Endocrinology 1992, 737, 1970; Gerald, C. et al. Nature 1996, 382, 168; Weinberg, D. H. et. al. Journal of Biological Chemistry 1996, 277, 16435; Gehlert, D. et. al. Current Pharmaceutical Design 1995, 7, 295; Lundberg, J. M. et. al. Trends in Pharmaceutical Sciences 1996, 77, 301 ). La mayor parte, y posiblemente todas las proteínas receptoras NPY pertenecen a la familia que se denomina receptores acoplados a proteína G (GPCR). El receptor de neuropéptido Y5, un GPCR putativo, se acopla negativamente a concentraciones de adenosina monofosfato cíclica celular (AMPc) vía la acción de adenilato ciclasa (Gerald, C. et. al. Nature 1996, 382, 168; Gerald, C. et al. PCT WO 96/16542). Por ejemplo, NPY inhibe la producción/niveles de AMPc estimulada por forscolina en una línea de células de neuroblastoma. Un
• ligando de Y5 que imita a NPY de esta manera es un agonista mientras que 5 uno que invierte competitivamente la inhibición de NPY de la producción de AMPc estimulada por forscolina, es un antagonista. El neuropéptido Y en sí mismo es el sustrato arquetípico para los receptores NPY y su unión puede inducir diversos efectos farmacológicos y biológicos in vitro e in vivo. Cuando se administra al cerebro de animales vivos
^ 10 (intracerebroventricularmente (icv) o dentro de la amígdala), NPY produce efectos ansiolíticos en modelos animales establecidos de ansiedad tales como el laberinto más elevado, y los modelos de ingestión castigada de Vogel y conflicto de presión de barra de Geller-Seifter (Heilig, M. et al. Psychopharmacology 1989, 98, 524jHeilig, M. et. al. Reg. Peptides 1992, 47,
61 ; Heilig, M. et al. Neuropsycho-pharmacology 1993, 8, 357). Por lo tanto, los compuestos que imitan a NPY se han postulado como útiles para el tratamiento de trastornos ansiolíticos. La inmunorreactividad del neuropéptido Y notablemente disminuye en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con depresión mayor y
aquéllos víctimas de suicidio (Widdowson, P. S. et al, Journal of Neuro chemistry 1992, 59, 73) y ratas tratadas con antidepresivos tricíclicos muestran incrementos significativos de NPY en relación a un grupo control (Heilig, M. et al. European Journal of Pharmacology, 1988, 747, 465). Estos hallazgos sugieren que una respuesta inadecuada de NPY puede jugar un papel en algunas enfermedades depresivas y que los compuestos que regulan el sistema NPY-érgico pueden ser útiles para el tratamiento de la depresión. El neuropéptido Y mejora la memoria y las calificaciones de funcionamiento en modelos animales de aprendizaje (Flood, J. F. et. al. Brain Research 1987, 427, 280) y por lo tanto puede servir como un mejorador del conocimiento para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) así como demencia relacionada con SIDA y demencia senil. Las concentraciones plasmáticas elevadas de NPY están presentes en animales y humanos que experimentan episodios de actividad nerviosa simpática superior tal como cirugía, el parto y hemorragia (Morris, M. J. et. al. Journal of Autonomic Nervous System 1986, 77, 143). Por lo tanto, las sustancias químicas que alteran al sistema NPY-érgico pueden ser útiles para aliviar la condición de estrés. El neuropéptido Y también media funciones endocrinas tales como la liberación de hormona luteinizante (LH) en roedores (Kalra, S. P. Et al. Frontiers in Neuroendrocrinology 1992, 73, 1 ). Puesto que LH es vital para la ovulación del mamífero, un compuesto que imite la acción de NPY puede ser útil para el tratamiento de infertilidad, particularmente en mujeres quienes se denomina que se encuentran con defectos en la fase lútea. El neuropéptido Y es un estimulante poderoso de la ingestión de alimentos; una cantidad tan pequeña como una milésima de una milésima de gramo, cuando se inyecta directamente en el SNC, provoca que ratas saciadas, coman en exceso (Clark, J. T. et. al. Endocrinology 1984, 775, 427; Levine, A. S. et. al. Peptides 1984, 5, 1025; Stanley, B. G. et al. Life Sci 1984,
• 35, 2635; Stanley, B. G. et. al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1985, 82, 3940). Por 5 lo tanto, NPY es orexigénico en roedores pero no anxiogénico cuando se administra intracerebroventricularmente y de esta manera el antagonismo de receptores neuropeptídicos puede ser útil para el tratamiento de trastornos en la alimentación tales como obesidad, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa. En años recientes, se han descubierto y desarrollado diversas
• 10 moléculas pequeñas, antagonistas de Y1 , estructuralmente distintas y potentes (Hipskind, P. A. et. al. Annu. Rep. Med. Chem. 1996, 37, 1-10; Rudolf, K. et. al. Eur. J. Pharmacol., 1994, 277, R11 ; Serradeil-Le Gal, C. et. al. FEBS Lett. 1995, 362, 192; Wright, J. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1809; Poindexter, G. S. et. al. Patente de los Estados Unidos 5,668,151 ; Peterson. J.
M. et. al. WO9614307 (1996)). Sin embargo, pese a las afirmaciones de actividad en modelos de alimentación en roedores, no está claro si la inhibición de una respuesta de alimentación se puede atribuir al antagonismo del receptor Y1. Varios estudios fundamentales sugieren fuertemente que un
receptor "atípico Y1" o un receptor Y5 o ambos, en vez del receptor Y1 clásico, son los responsables de inducir un consumo de alimento estimulado por NPY en animales. Se ha demostrado, que el fragmento de NPY, NPY2-36 es un potente inductor de la alimentación pese a su escasa unión en el receptor Y1 clásico (Stanley, B. G. et al. Peptides 1992, 73, 581 ). Inversamente, un agonista de Y1 potente y selectivo se ha reportado que es inactivo en estimular la alimentación en animales (Kirby, D. A. et. al., J. Med. Chem. 1995,
• 38, 4579). De una manera más relacionada con la invención que se describe, 5 aquí, [D-Trp32]NPY, un activador de receptor Y5 selectivo se ha reportado que estimula la ingestión de alimento cuando se inyecta en el hipotálamo de ratas (Gerald, C. et. al. Nature 1996, 382, 168). Puesto que [D-Trp32] NPY parece ser un agonista completo del receptor Y5 sin actividad apreciable Y1 , se establece la hipótesis de que el receptor Y5 es responsable de la respuesta de
alimentación. En consecuencia, los compuestos que antagonizan con el receptor Y5 deben ser efectivos para inhibir la ingestión de alimento, particularmente la estimulada por NPY. También relacionada con la invención que se describe aquí, están las descripciones de las arilsulfonamidas que actúan como antagonistas
Y5. En el documento PCT WO 97/19682, se describen arilsulfonamidas y sulfamidas derivadas de arilalquilaminas, antagonistas de Y5 y se reporta que reducen el consumo de alimento en animales. En los documentos PCT WO 97/20820, PCT WO 97/20822 y PCT WO 97/20823, las sulfonamidas que contienen sistemas heterocíclicos tales como quinazolin-2,4-diazirinas
igualmente se afirman como antagonistas de Y5 y se reporta que reducen la alimentación. No hay descripción en ninguna de estas publicaciones de una ß- aminotetralina a-sustituida. Las aminotetralinas N sustituidas descritas en esta solicitud son entidades moleculares novedosas que pueden tener motivos de unión que son diferentes a estos y otros ligandos de Y5 que se han descrito en solicitudes de patente o publicaciones, y que aún se unen a una región similar
IB del receptor Y5.
RESUMEN DÉ LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula 1
( l )
en donde Ri, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; halo; alquilo de Ci-s; alquilo de C?-8 sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de halo, tal como cloro, bromo y fluoro; alcoxi de C?-8; alcoxi de C-i-ß, sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de halo, tal como cloro, bromo, fluoro y
yodo; trifluoroalquilo; alquiltio de d-ß y alquiltio de C-i-ß sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de halo, tal como cloro, bromo, fluoro y yodo, trifluoroalquilo y alcoxi de C-i-a; cicloalquilo de C3-6; cicloalcoxi de C3-8; nitro; amino; alquilamino de C?-6; dialquilamino de d- 8; cicloalquilamino de C -8; ciano; carboxi; alcoxicarbonilo de d-s; alquilcarboniloxi de d-s; formilo, carbamoilo; fenilo; fenilo sustituido en donde el sustituyente se selecciona de halo, hidroxilo, nitro, amino y
• ciano; 5 n es 0-2 B2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C1-5; alquilo de C1-5 sustituido, en donde el sustituyente es halógeno; B2 puede tener una orientación estereoquímica cis o trans ^ 10 con respecto a B-?; ambos enantiómeros de cada conjunto diastereomérico son parte de la presente invención; Y es metileno; m es 0-3 R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno;
hidroxi; alquilo de d-ß; alquenilo de d-ß; halo, tal como fluoro y cloro; cicloalquilo de C3-7; fenilo; fenilo sustituido, en donde el
^ sustituyente se selecciona de halo, alquilo de d-6; alcoxi de d-ß; trifluoroalquilo de d-6, ciano, nitro, amino, alquilamino de C1-6 y dialquilamino de d-ß! naftilo; fenoxi; fenoxi sustituido en donde el 20 sustituyente se selecciona de halo, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6. trifluoroalquilo de C1-6. ciano y nitro; feniltio y feniltio sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de halo, alquilo de d-6, nitro y amino; un grupo heteroarilo tal como piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e imidazolilo; heteroarilo sustituido en donde el sustituyente se selecciona de alquilo de d-ß y halo; y heterocicloalquilo tal como pirrolidino o piperidino; B-i se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de d-5; alquilo de C1.5 sustituido, en donde el sustituyente es halo; B-? puede tener la orientación estereoquímica cis o trans con respecto a B2; ambos enantiómeros de cada conjunto diastereomérico son parte de esta invención. L se selecciona del grupo que consiste de alquileno de d- 8> alquenileno de C2-?o; alquinileno de C2--?o; alquilen(C?- )-cicloalquileno de C3-7; alquilen(C?-4)-cicloalquil(C3- ) alquileno de d- ; alquenilen(C2- )-cicloalquil(C3- ) alquenileno de C2- ; alqu¡nilen(C2-4)-cicloalquil(C3-7)-alqu¡n¡leno de C2-4Í alquilen(C?. )ahlalquileno de C- ; y alquenilen(C2- )ahlalquenileno de C2-4; R3 se selecciona de alquilo de C1-8; alquilo de C?-8 sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de alcoxi y halo; cicloalquilo; cicloalquilo sustituido en donde el sustituyente se selecciona de alcoxi y halo; fenilo; fenilo sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de alquilo de C?-8, halo, nitro, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, alcoxi y ciano; naftilo; naftilo sustituido en donde el sustituyente se selecciona de halo, nitro, amino y ciano; heteroarilo, en donde el grupo heteroarilo se selecciona de piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e imidazolilo; y heteroarilo sustituido en donde el sustituyente se selecciona de halo, nitro, amino y ciano; y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, los términos "alquilo" y "alcoxi", ya sea usados solos o como parte de un grupo sustituyente, incluyen cadenas rectas y ramificadas que tienen 1-8 átomos de carbono. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, f-butilo, pentilo, 2-metil-3-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, neopentilo, hexilo, 1-metilpentilo, 3-metilpentilo. Los radicales alcoxi son éteres de oxígeno formados a partir de los grupos alquilo de cadena recta o ramificada descritos previamente. El término "arilo" se pretende que incluya fenilo y naftilo. El término "halo", a menos que se indique de otra manera, incluye bromo, cloro, fluoro y yodo. El término "cicloalquilo" se pretende que incluya grupos cicloalquilo que tienen 3-7 átomos de carbono. Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que cuando es posible más de uno de tales sustituyentes, tales sustituyentes pueden ser igual o diferentes entre sí. Aquéllos compuestos de la presente invención los cuales contienen una porción básica se pueden convertir a las sales de adición de ácido correspondientes por técnicas conocidas por aquéllos expertos en el arte. Los ácidos adecuados los cuales se pueden utilizar para este propósito incluyen clorhídrico, bromhídhco, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico,
• mandélico, metansulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexansulfámico, salicílico, 5 2-fenoxibenzoico, 2-acetoxibenzoico o sacarina y similares. En general, las sales de adición de ácido se pueden preparar al hacer reaccionar la base libre de los compuestos de fórmula I con el ácido y aislar la sal. Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la invención descritos aquí como el ingrediente activo se
• 10 pueden preparar al mezclar íntimamente el compuesto o compuestos con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de formación de compuestos farmacéuticos. El portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la vía deseada de administración (por ejemplo oral, parenteral). Por lo tanto, para preparaciones orales líquidas tales
como suspensiones, elíxires y soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, estabilizantes, agentes que imparten color y similares; para preparaciones orales sólidas, tales como polvos, cápsulas y tabletas, los portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes,
agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Las preparaciones orales sólidas también se pueden recubrir con sustancias tales como azúcares o pueden ser recubiertas con una capa entérica de manera que module en el sitio principal de absorción. Para administración parenteral, el portador habitualmente consistirá de agua estéril y se pueden agregar otros ingredientes para incrementar la solubilidad o la preservación. También se pueden preparar suspensiones o soluciones inyectables utilizando portadores acuosos junto con aditivos apropiados. 5 Para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente típicamente contendrán de uno a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo por dosificación; se pueden administrar una o más dosis por día. La determinación de las dosis óptimas así como las frecuencias de dosificación para un estado mórbido o 0 trastorno particular están dentro de las capacidades experimentales de aquéllos con conocimiento en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. El intervalo preferido de dosis es de 1-100 mg/kg. Como moduladores del receptor NPY5, los compuestos de fórmula 1 son útiles para tratar trastornos en la alimentación tales como 5 obesidad, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, y condiciones anormales tales como epilepsia, depresión, ansiedad y trastornos sexuales/reproductivos en los cuales puede ser útil la modulación del receptor NPY5. Los compuestos compiten con los ligandos endógenos NPY y PYY y posiblemente ligandos no endógenos y se unen al receptor NPY5. Además, los compuestos demuestran o actividad antagonista al antagonizar la acción de NPY ante la unión del receptor Y5. Los compuestos descritos aquí son ligandos del receptor NPY5, pero no necesariamente se limitan únicamente a su acción farmacológica o biológica debido a la unión de este o de cualquier neuropéptido, neurotransmisor o receptor acoplado a proteína G. Por ejemplo, los compuestos descritos también pueden experimentar unión a receptores de dopamina o serotonina. Los compuestos descritos aquí son potencialmente útiles en la regulación de funciones metabólicas y endocrinas, particularmente aquéllas asociadas con alimentación, y como tales, pueden ser útiles para el tratamiento de obesidad. Además, los compuestos descritos aquí son potencialmente útiles para modular otras funciones endocrinas, particularmente aquéllas controladas por las glándulas hipófisis e hipotalámica, y por lo tanto, pueden ser útiles para el tratamiento de inovulación/infertilidad debido a una liberación insuficiente de hormona luteinizante (LH). La presente invención comprende composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de fórmula 1. Los precursores de amida para los compuestos de fórmula 1 también son novedosos y se consideran parte de la invención. Los ejemplos de compuestos particularmente preferidos de fórmula 1 incluyen:
20
^_P 10
20
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Las aminotetralinas N-sustituidas de fórmula 1 que comprenden esta invención se sintetizan vía varias síntesis químicas diferentes como se indica en los Esquemas 1-5; cada ruta de síntesis consiste de varias operaciones químicas secuenciales que se pueden generalizar como se describe en lo siguiente: introducción del sustituyente a en el núcleo de tetralona conversión a la ß-aminotetralina a-sustituida correspondiente acilación de la aminotetralina o aminación reductiva de la ß-tetralona a-sustituida reducción para volver a generar el sistema de aminotetralina (si se necesita) o sulfonilación (si se necesita) (en varias de las etapas se puede necesitar manipulación de los grupos protectores). Generalmente se prefiere que el producto respectivo de cada etapa de proceso se separe de los otros componentes de la mezcla de reacción y se somete a purificación antes de su uso como un material inicial en una etapa subsecuente. Las técnicas de separación típicamente incluyen evaporación, extracción, precipitación y filtración. Las técnicas de purificación típicamente incluyen cromatografía en columna (Still, W. C. et al., J. Org.
Chem., 1978, 43, 2921), cromatografía en capa delgada, cristalización y destilación. Las estructuras de los productos finales, intermediarios y materiales iniciales se confirman por métodos espectroscópicos,
• espectrométricos y analíticos que incluyen resonancia magnética nuclear 5 (RMN), espectrometría de masas (EM) y cromatografía líquida (CLAR). En las descripciones para la preparación de compuestos de esta invención, el éter etílico, tetrahidrofurano y dioxano son ejemplos comunes de un solvente etéreo; el benceno, tolueno, hexano y ciciohexano son solventes de hidrocarburo típicos, y el diclorometano y dicloroetano son solventes
• 10 representativos de halohidrocarburos. En aquéllos casos en el que el producto se aisla como la sal de adición de ácido, la base libre se obtiene por técnicas conocidas por aquéllos expertos en el arte. Específicamente, se hace reaccionar una ß-tetralona (II) sustituida apropiadamente con un aril o heteroarilaldehído en presencia de una
base tal como piperidina, en un solvente de halohidrocarburo, solvente etéreo o solvente de hidrocarburo, inerte, tal como benceno, desde una temperatura ambiente hasta reflujo, para proporcionar la a-bencilidenil-ß-tetralona o a- heteroarilmetilidenil-ß-tetralona (III) correspondiente. La ß-tetralona (III) se disuelve en un solvente de hidrocarburo, etéreo, éster o alcohol inerte, tal
como metanol, y se hace reaccionar con hidrógeno gaseoso desde la presión ambiente hasta aproximadamente 689 kPa (100 p.s.i.) en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio en carbono. La reacción se realiza a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta reflujo, para proporcionar el producto de ß-tetralona a-sustituido deseado (IV) (Esquema 1 ). Un método alternativo para la preparación de ß-tetralonas a- • sustituidas (IV) involucra la reacción de una ß-tetralona (II) sustituida
apropiadamente con una base tal como pirrolidina en un solvente de halohidrocarburo inerte tal como diclorometano o un solvente de hidrocarburo tal como benceno, bajo condiciones de Dean — Stark (remoción de agua) o en un solvente alcohólico tal como metanol, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta reflujo, para proporcionar la enamina (V). La v 10 alquilación de la enamina (V) se lleva a cabo por reacción con un haluro bencílico, heterociclicalquílico o alílico en un solvente inerte tal como acetonitrilo a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta reflujo, para proporcionar la sal de ß-iminio a-sustituida (VI). La hidrólisis de la sal (VI) para producir el producto de ß-tetralona a-sustituida (IV) deseado se lleva a
cabo por reacción de (VI) con agua y un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico o acético glacial en un solvente hidrocarburo, etéreo, alcohólico o de halohidrocarburo inerte, o una mezcla de los mismos, tal como metanol y diclorometano (Esquema 1 ).
(VI) (V) • 10 Esquema 1
Las ß-tetralonas a-sustituidas (IV) se convierten a las aminotetralinas correspondientes vía la reacción con una sal de amonio tal
como acetato de amonio en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio, por ejemplo, en un solvente de halohidrocarburo, hidrocarburo, etéreo o alcohólico inerte, tal como metanol para producir la cis- aminotetralina (Vil). En algunos casos, la fraps-aminotetralina (VIII) también se forma como un producto menor. Las cis-aminotetralinas (Vil) también se
pueden aislar como sales de adición de ácido por tratamiento con un ácido orgánico o uno inorgánico, tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, por ejemplo (Esquema 2).
uro H-X • n (IV) reductiva
(VI I ) (VI I I ) (cis-mayor) • (trans-menor) 10 Esquema 2
Un método alternativo para la preparación de las ß- aminotetralinas a-sustituidas (Vil) consiste en hacer reaccionar una ß-tetralona
a-sustituida apropiadamente con dibencilamina en un solvente de haiohidrocarburo, etéreo, alcohólico o de hidrocarburo inerte tal como benceno, bajo condiciones de Dean-Stark (remoción de agua), para proporcionar la enamina (IX). La alquilación de la enamina (IX) se lleva a cabo vía la reacción con un haluro bencílico o heterociclicalquílico en un solvente
inerte tal como acetonitrilo a una temperatura de temperatura ambiente a reflujo para proporcionar la sal de ß-iminio a-sustituida (X). La sal (X) de ¡minio se disuelve en un solvente de hidrocarburo, etéreo o éster inerte tal como acetato de etilo o un solvente alcohólico tal como metanol y se hace reaccionar con hidrógeno gaseoso a una presión de presión ambiente a 689 kPa (100 p.s.i.) en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio en carbono, a una temperatura de temperatura ambiente a reflujo, para proporcionar la ß-aminotetralina (Vil) deseada (Esquema 3).
(Ru dí : ( IX)
R - — (Y) m~ -Br H-X (X)
(vil ) (VI II ) (cis-mayor) (trans -menor)
Esquema 3 Las ß-aminotetralinas descritas antes se acilan vía métodos de amidación adecuados (véase Gross y Meienhofer, Eds., "The Peptides", Vols. 1-3, Academic Press, New York, NY, 1979-1981 ). Un ácido carboxílico se
• convierte a un éster activado vía métodos de acoplamiento peptídico 5 conocidos por aquéllos expertos en la técnica y subsecuentemente se hace reaccionar con una aminotetralina (Vil) para proporcionar el producto de amida correspondiente. Por ejemplo, un ácido carboxílico tal como el ácido trans-4- (2-naftilsulfonamido)metilciclohexano carboxílico o ácido 4- (terbutoxicarbonil)aminometilciclohexano carboxílico con HBTU
(hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotrazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio y ß- aminotetralina (Vil) en presencia de una base tal como diisopropiletilamina, en un solvente inerte tal como N,N-dimetilformamida a una temperatura de la temperatura ambiente a reflujo, para proporcionar la amida (XI) o (XII) respectivamente. La disociación del grupo protector BOC (butoxicarbonilo) con
ácido trifluoroacético produce la amina libre, la cual se sulfonila para proporcionar la amida (XI). Alternativamente, el ácido sulfonamido-carboxílico se trata con una base de amina, tal como trietilamina, en un solvente de hidrocarburo, etéreo o de haiohidrocarburo inerte, tal como dicloroetano y posteriormente se
hace reaccionar con cloroformiato de isobutilo a una temperatura de aproximadamente -20°C a 80°C. Esta mezcla después se hace reaccionar con ß-aminotetralina (Vil) en un solvente inerte adecuado tal como un diclorometano a una temperatura de aproximadamente -20°C, a reflujo, lo que proporciona la tetralinamida (XI). Los compuestos de aminotetralina N-sustituidos (I) de la invención se preparan vía reducción de la tetralinamida (XI) por reacción con un agente reductor adecuado tal como un complejo de borano-tetrahidrofurano o hidruro de litio y aluminio en un solvente de hidrocarburo inerte tal como tolueno o un solvente etéreo tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de temperatura ambiente a reflujo. Se puede aislar el producto final como una sal de adición de ácido por tratamiento con un ácido orgánico adecuado tal como ácido trifluoroacético, o un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico (Esquema 4).
(VII ) (XI ) (B? , B2=H) HBTU, base ( ci s ) JO]
HBTU, base ( I ) (??? : ;BI , B2=H)
L' = L menos -CH2-
Esquema 4
Un método alternativo para la síntesis de aminotetralinas N- sustituidas (I) involucra la reacción de una ß-tetralona a-sustituida
apropiadamente (IV) con una amina (H2N-L-NHSO2-R3) en presencia de un agente reductor tal como borohidruro de sodio, o triacetoxiborohidruro de sodio, por ejemplo, en un solvente etéreo, de haiohidrocarburo, o alcohólico inerte tal como diclorometano o metanol, respectivamente, a una temperatura de temperatura ambiente a reflujo, para proporcionar el producto de aminotetralina N-sustituida (I) deseada (Esquema 5).
HOAc (IV) aminación reductiva
HX ( I )
Esquema 5
En los esquemas de reacción anteriores, X es halo, tal como cloro, bromo y yodo, y Ph es fenilo.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos describen la invención con mayor detalle y se pretende que muestren la invención, pero no que la limiten. Todos los compuestos se identifican por diversos métodos que incluyen espectroscopia de resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas y en algunos casos, espectroscopia infrarroja y análisis elemental. Los datos de resonancia magnética nuclear (RMN 300 MHz) se reportan en partes por millón en campo descendente a partir de tetrametilsilano. Los datos de espectro de masa se reportan en unidades de masa/carga (m/z). A menos que se indique de otra manera, los materiales utilizados en los ejemplos se obtienen de fuentes comerciales disponibles fácilmente o se sintetizan por métodos estándar conocidos por aquéllos expertos en la técnica.
EJEMPLO 1
Rac-[1 a,2a(fra/?s)]-N-[[[[[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1 -(fenilmetil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]-2-naftalensulfonamida (10)
A. Se colocó 6-metoxi-ß-tetralona 1 (3.0 g, 17.0 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 250 mi y se disolvió en 90 mi de benceno. Se agregó pirrolidina (2.4 mi, 28.8 mmoles) con agitación y el matraz se purgó con argón. Se unió una trampa de Dean-Stark y un condensador de reflujo, y la solución se calentó a reflujo durante 67 horas.. Después de enfriar, el solvente se removió in vacuo para proporcionar la enamina 2 como un sólido vitreo naranja el cual se utilizó en reacciones subsecuentes sin purificación adicional. EM (MH+) 230; 1H RMN (CDCI3) d 1.92 (m, 4 H), 2.45 (t, 2 H), 2.84 (t, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 5.1 1 (s, 1 H), 6.65 (m, 2H), 6.81 (m, 1 H).
B La enamina 2 se disolvió en 90 mi de acetonitrilo en un matraz de fondo redondo de 250 mi, y se agregó a esta solución con agitación bromuro de bencilo (3.4 mi, 29 mmoles). El matraz se purgó con argón y se
• unió a un condensador de reflujo. La solución se calentó a reflujo durante 19 5 horas.. Después de enfriamiento, los solventes se removieron in vacuo, el sólido vitreo naranja resultante se trituró con éter etílico y se filtra repetidamente hasta que se han removido todas las trazas de bromuro de bencilo. La sal 3 de ¡minio resultante se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. ^^^ 10 EM (MH') 320.
C. La sal de ¡minio 3 de la reacción previa se transfirió a un matraz Erlenmeyer de 500 mi y se agregaron 100 mi de metanoL 50 mi de diclorometano, 50 mi de agua y 3 mi de ácido acético glacial. La mezcla
resultante se purgó con nitrógeno, se tapó y se agitó durante 14 horas. Los solventes se removieron in vacuo. El aceite resultante se disolvió en 250 mi de acetato de etilo y se lavó con agua (4 x 100 mi). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y los solventes se removieron in vacuo para proporcionar un producto crudo oleoso. Este material se purificó vía
cromatografía (columna de gel de sílice (dimensiones 2.5 x 27 cm); acetato de etilo 25%; hexanos 75% (v/v) como el eluyente). Después de la evaporación de las fracciones apropiadas, se obtuvo 3,4-dihidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)- 2(1 H)-naftalenona 4 como un aceite amarillo espeso (2.13 g, 8.0 mmoles).
EM (MH+) 267;
1H RMN (CDCI3) d 2.43-2.60 (m, 3H), 2.75-2.81 (m, 1 H), 3.18 (dd,
1 H), 3.68 (dd, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.58-6.91 (m, 5H), 7.15 (m, 3H). (Esquema 1 ).
benceno reflujo (-H20)
reflujo
Esquema A
Alternativamente, se prepara como sigue la 3,4-dihidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2(1 H)-naftalenona 4:
Se disolvió 6-metoxi-ß-tetralona 1 (1.0 g, 5.7 mmoles) en 25 mi
de benceno con agitación en un matraz de fondo redondo de 50 mi. A esta solución se agregó benzaldehído (0.60 mi, 5.9 mmoles), seguido por piperidina catalítica (0.014 mi, 0.14 mmoles). El matraz se purgó con argón y se unió un condensador de reflujo equipado con una trampa Dean-Stark. La solución se calentó a reflujo durante 28 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo para proporcionar un aceite naranja oscuro. Este producto crudo se disolvió en 100 mi de éter etílico y después se lavó con HCl 3N (2 x 50 mi), agua (1 x 50 mi) y finalmente con una solución saturada de salmuera (1 x 50 mi). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y los solventes se removieron in vacuo. El aceite resultante se purificó vía cromatografía en columna (columna de gel de sílice (dimensiones 5 x 25 cm); acetato de etilo 25%; hexanos 75% (v/v) como el eluyente). Después de la evaporación de las fracciones apropiadas, se obtiene 3,4-dihidro-6-metoxi-1-(fenilmetilidenil)-2-naftalenona 5 como un aceite amarillo claro (0.70 g, 2.6 mmoles) (el cual solidificó al almacenar en un refrigerador. EM (MH+) 265; 1H RMN (CDCI3) d 2.54 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.63 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.29 (m, 3H), 7.40-7.48 (m, 3H). El compuesto 5 (0.464 g, 1.8 mmoles) se colocó en un frasco con agitador Parr de 250 mi y se disolvió en 25 mi de acetato de etilo. Por separado, se colocaron en un frasco paladio 10% en carbono (0.029 g) y a esto se agregaron 25 mi de metanol con el fin de crear una suspensión. Este material después se agregó cuidadosamente al recipiente Parr y la mezcla se hidrogenó bajo una presión de aproximadamente 345 kPa (50 psi) durante 19 horas. La solución de reacción se filtró sobre una almohadilla de Celite. Los solventes se removieron in vacuo y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna (columna de gel de sílice (dimensiones 2.5 x 26 cm); acetato de etilo 25%:hexanos 75% (v/v) como el eluyente). Después de la evaporación de las fracciones apropiadas, se obtiene la 3,4-dihidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2(1 H)-naftalenona 4 como un aceite blancuzco (0.40 g, 1.50 mmoles) (Esquema B).
Esquema B
D. Se agregó acetato de amonio (10.7 g, 138 mmoles) a una solución de 3,4-dihidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2(1 H)-naftalenona 4 (3.64 g, 13.6 mmoles) en 530 mi de metanol en un matraz de fondo redondo de 1 I, con agitación vigorosa. Se agregó cianoborohidruro de sodio (4.29 g, 68.3 mmoles) y el matraz se purgó con argón. Se unió un condensador, y la solución se calentó a reflujo durante 21 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y los solventes se removieron in vacuo. El sólido de color crema se disolvió en una mezcla de 600 ml de éter etílico y 225 ml de una solución de hidróxido de sodio 0.1 M. Se removió la fase acuosa y las fracciones orgánicas se lavaron con una solución de hidróxido de sodio 0.1 M adicional (1 x 225 ml) y después con agua (1 x 200 ml). Los extractos acuosos combinados se retroextrajeron con éter etílico (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y los solventes se removieron in vacuo para proporcionar c/s-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2-naftalenamina 6. El producto crudo se disolvió en 75 ml de éter etílico, y se agregó un exceso de cloruro de hidrógeno 1 M en éter etílico. Esto resultó en un precipitado del producto como una sal de HCl. Se removió in vacuo el éter etílico y cual trozo grande fue triturado con una espátula. Se agregaron 25 ml de acetato de etilo, la suspensión resultante se calentó a reflujo y después se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración y se enjuagaron con una porción pequeña de acetato de etilo y después con éter etílico y se secaron vía aspiración para proporcionar clorhidrato de c/s-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2-naftalenamina 6a como un polvo blancuzco (2.13 g, 7.0 mmoles). EM (MH+) 268; 1H RMN (CDCI3) d 2.05-2.30 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 1 H), 2.83- 3..03 (m, 3H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 6.00 (d, 1 H), 6.35 (dd, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 7.02-7.16 (m, 5H), 8.53 (s amplio, 1 H), 8.96 (s amplio, 2H), (Esquema
C).
CH3OH reflujo 6: (base libre) 6a: HCl
Esquema C
Alternativamente, se prepara c/s-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1- (fenilmetil)-2-naftalenamina 6 como sigue: Se disolvió 6-metoxi-2-tetralona 1 (2.0 g, 11.3 mmoles) en 60 ml de benceno en un matraz de fondo redondo de 100 ml, con agitación. Se agregó N,N-dibencilamina (2.4 ml, 12.5 mmoles) y el matraz se purgó con argón. Una trampa de Dean-Stark y un condensador se unieron a la solución y se calentaron a reflujo durante 19 horas. Después de enfriar, los solventes se removieron in vacuo para proporcionar la enamina 7 la cual se utilizó sin
purificación adicional. EM (MH+) 356;
La enamina 7 se disolvió en 60 ml de acetonitrilo en un matraz de fondo redondo de 100 ml y se agregó bromuro de bencilo (1.5 ml, 12.6 mmoles). El matraz se purgó con argón y se unió un condensador de reflujo. La solución se calentó a reflujo durante 14 horas. Después de enfriar, los solventes se removieron in vacuo para proporcionar una sal de iminio 8 como un sólido naranja vitreo el cual se utiliza sin purificación adicional. EM (MH+) 446; Aproximadamente la mitad de la sal de iminio de la reacción previa se transfirió a una botella agitadora Parr de 250 ml junto con 50 ml de metanol. Por separado, se colocaron en un frasco hidróxido de paladio 10% en carbono (0.30 g) y se agregaron con cuidado 50 ml de metanol para formar una suspensión. Este material se agregó a una solución de sal de iminio y la mezcla se hidrogenó bajo una presión de aproximadamente 345 kPa (50 psi) durante 17 horas. La solución de reacción se filtra sobre una almohadilla de Celite para remover el catalizador. El solvente se removió in vacuo. El aceite resultante se disolvió en 300 ml de acetato de etilo y esta solución se lavó con una solución de hidróxido de sodio 0.2 M (2 x 125 ml) y después con agua (1 x 100 ml). Las capas acuosas se retroextrajeron con acetato de etilo (1 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y los solventes se removieron in vacuo. El aceite resultante se purificó vía cromatografía (columna de gel de sílice (dimensiones, 5 x 28 cm) eluyendo primero con 400 ml de diclorometano y después con diclorometano/acetona/metanol (50:50:5) (v/v). Después de evaporación de las fracciones apropiadas, se obtiene la c/s-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1- (fenilmetil)-2-naftalenamina 6 como un aceite café (0.37 g, 1.4 mmoles). EM (MH+) 268; 1H RMN (CDCI3) d 1.45 (s amplio, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.80-3.07 (m, 5H), 3.20 (m, 1 H), 3.75 (s, 3H), 6.52-6.67 (m, 3H), 7.10-7.30 (m, 5H). (Esquema D).
benceno ref luj o ( - H20 )
acetonitrilo reflujo
Esquema D
E. Se colocó ácido trans-4-(2-naftilsulfonamido)metilciclohexancarboxílico (0.394 g, 1.13 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 50 ml, y se suspendió en 10 ml de diclorometano.
Se agregó trietilamina (0.32 ml, 2.3 mmoles) lo que resultó en disolución. Se agregó lentamente cloroformiato de isobutilo (0.29 ml, 2.3 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora, lo que probablemente formó la especie anhídrido. Se disolvió c/s-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-6-metoxi-1-(fen¡lmetil)-2-naftalenam¡na 6 (0.364 g, 1.36 mmoles) en 10 ml de diclorometano y esta solución se agregó a la solución preparada antes. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, tiempo en el cual se agregaron 50 ml de diclorometano adicionales. Esta mezcla se lavó con 35 ml de una solución de hidróxido de sodio 0.25 M. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano adicional (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (1 x 25 ml). Las fracciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y los solventes se removieron in vacuo.
El residuo obtenido se purificó por cromatografía (columna de gel de sílice (dimensiones 2.5 x 26 cm) eluyendo con un gradiente de: 100 ml de diclorometano 100%, 100 ml de 98:2 de diclorometano/acetona, 100 ml de 96:4 de diclorometano/acetona, 100 ml de 94:6 de diclorometano/acetona, 100 ml de 92:8 de diclorometano/acetona, y después el resto con 100 ml de 90:10 de diclorometano/acetona. Después de evaporación de las fracciones apropiadas, se obtiene [1a,2a(f?ans)]-4-[[(2-naftalenilsulfon¡l)am¡no]met¡l]-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1 -(fenilmetil)-2-naftalenil]-ciclohexancarboxamida 9 (0.314 g, 0.526 mmoles) como un polvo blancuzco. EM (MH+) 597; 1 H RMN (DMSO-dß) 8 0.71-0.85 (m, 2H), 1.25-1.38 (m, 3H), 1.69 (m, 5H), 1.90 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 2.43-2.63 (m, 3H), 2.79-2.96 (m, 3H), 3.11 (s, 1 H), 3.65 (s, 3H), 3.82-3.92 (m, 1H), 6.31 (d, 1 H), 6.45 (dd, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.97 (app d, 2H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.68 (m, 3H), 7.85 (app d, 2H), 8.05 (app, d, 1 H), 8.15 (m, 2H), 8.44 (s, 1 H).
F. La amida 9 de la reacción previa (0.282 g, 0.473 mmoles) se suspendió en 20 ml de tetrahidrofurano en un matraz de fondo redondo de 50 ml y se agregó una solución de hidruro de litio y aluminio (1.4 ml de una solución 1 M en THF). El matraz se purgó con argón y se unió un condensador. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y, durante el curso de la reacción se agregaron 2.5 ml de solución LAH y se agregaron 20 ml de THF adicionales. Después de un período de reflujo durante 50 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó un exceso de acetato de etilo para suspender el LAH restante. La solución se filtró sobre Celite para remover las sales inorgánicas. Los solventes se removieron in vacuo. El producto crudo se disolvió en 150 ml de acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1 M (2 x 50 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y los solventes se removieron in vacuo. Se agregó un exceso de cloruro de hidrógeno etéreo (aproximadamente 15 ml de una solución 1 M) y se removieron in vacuo los solventes y el exceso de HCl. El producto se recristalizó a partir de 15 ml de acetato de etilo/19 ml de acetona para proporcionar clorhidrato de [1a,2a(fraps)]-?/-[[[[[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil] 2-naftalenosulfonamida 10a (0.082 g, 0.132 mmoles) como un polvo blanco. EM (MH+) 583; 1H RMN (DMSO-de) d 0.82-1.07 (m, 4H), 1.39 (m, 1 H), 1.64-1.96
(m, 5H), 2.17 (m, 2H), 2.45 (m, 1 H), 2.65 (m, 2H), 2.83-3.12 (m, 6H), 3.47 (m, 1 H), 3.64 (s, 3H), 5.84 (d, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 6.68 (app s, 1 H), 7.06 (m, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.70 (m, 2H), 7.83 (app d, 1 H), 8.05 (app d, 1 H), 8.16 (m, 2H), 8.43 (s, 1 H), 8.95 (s amplio, 2H), (Esquema E)
CH2C12
: base l ibre 10a : . HCl
Esquema E EJEMPLO 2
Rac-[1a,2a(frans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2-naftalenil]amino]-5-pentil]-2-naftalensulfonamida (11 )
Se disolvió la 3,4-dihidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2(1 H)-naftalenona 4 (0.136 g, 0.511 mmoles) en 5 ml de metanol en un frasco con tapón roscado de 20 ml, equipado con una barra de agitación. Después de disolución, se agregó la sal de clorhidrato de 1-amino-5-(2- naftalenilsulfonamida)pentano (0.170 g, 0.517 mmoles) seguido por cianoborohidruro de sodio (0.098 g, 1.60 mmoles). El frasco se purgó con nitrógeno y se tapó. Se continúa la agitación durante 17 horas, después de lo cual se agregaron 25 ml de diclorometano y 25 ml de bicarbonato de sodio saturado. Las fracciones orgánicas se removieron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con salmuera (1 x 25 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y los solventes se removieron in vacuo. El producto crudo se purificó vía cromatografía (columna de gel de sílice (dimensiones 2.5 x 17 cm); diclorometano 25%: acetona 75% (v/v) como el eluyente). Después de la evaporación de las fracciones apropiadas, el producto se disolvió en éter etílico y se agregó cloruro de hidrógeno 1 M en éter etílico para precipitar el clorhidrato de [1 a,2a(fraps)]-N-[[[[[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1 -(fenilmetil)-2-naftalenil]amino]-5-pentil]-2-naftalenosulfonamida 11a (0.036 g, 0.062 mmoles) como un polvo blancuzco. EM (MH+) 543. (Esquema F)
NaBH3CN CH3OH
lia: HCl
Esquema F EJEMPLO 3 Rac[1 a,2a(trans)]-N-[[[[[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1 -(3-piridinilmetil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]-2-naftalenosulfonamida (18)
A. Se disolvieron 6-metoxi-ß-tetralona 1 (2.0 g, 11.3 mmoles) y diisopropiletilamina (0.20 ml, 1.1 mmoles) en 60 ml de benceno con agitación, en un matraz de fondo redondo de 100 ml. Se agregó 3-piridilcarboxaldehído
(1.1 ml, 11.7 mmoles) y el recipiente de reacción se purgó con argón y se unió una trampa de Dean-Stark con condensador de reflujo. La mezcla se calentó a reflujo durante 19 horas. Después de enfriar, el análisis por CLAR indicó que no se había formado productos. Se agregó piperidina (0.094 ml, 1.1 mmoles) en este momento y continúo el calentamiento a reflujo durante 23 horas. Se removieron los solventes in vacuo para proporcionar un sólido naranja vitreo. La purificación cromatográfica (columna de gel de sílice (dimensiones, 5 x 29 cm) eluyendo con un gradiente de: 400 ml de hexano 100%, 400 ml de 75%/25% de hexano/acetato de etilo (v/v), 400 ml de 50%/50% de hexano/acetato de etilo (v/v), 400 ml de 25%/75% de hexano/acetato de etilo (v/v) y finalmente con acetato de etilo 100%) se llevó a cabo. Después de la evaporación de las fracciones apropiadas, se obtuvo 3,4-dihidro-6-metoxi-1-((3-piridinil)metilidenil)-2-naftalenona 12 (1.484 g, 5.59 mmoles) como un aceite naranja el cual solidificó al dejar reposar en el refrigerador. EM (MH+) 266: 1H RMN (CDCI3) d 2.67 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.60 (dd,
1 H), 6.82 (d, 1 H), 7.19 (m, 2H), 7.51 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 8.49 (dd, 1 H), 8.65 (d, 1 H).
B. La naftalen-2-ona 12 (1.442 g, 5.44 mmoles) obtenida se disolvió en 50 ml de etanol absoluto y se transfirió a un frasco de hidrogenación Parr de 250 ml. Por separado, se agregó cuidadosamente etanol a paladio 10% en carbón (0.020 g) y esta suspensión se agregó al frasco Parr. La mezcla se hidrogenó bajo una presión de 345 kPa (50 psi) durante 16 horas. Se removió el catalizador por filtración sobre Celite. La evidencia espectroscópica indicó la presencia de parte de material inicial y de esta manera se agregó más catalizador de paladio (0.081 g) a la solución de etanol y se repitió la hidrogenación durante 20 horas. Después se removió el catalizador por filtración sobre Celite. La remoción de los solventes in vacuo proporcionó 3,4-dihidro-6-metoxi-1-(3-piridinilmetil)-2(1 H)-naftalenona 13 como un aceite naranja el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (MH+) 268.
C. La naftalen-2-ona 13 obtenida antes se disolvió en 275 ml de metanol en un matraz de fondo redondo de 1 I. Se agregó acetato.de amonio (4.27 g, 55.4 mmoles) a la solución agitada de metanol y se permitió que se disolviera completamente antes de continuar. Después se agregó cianoborohidruro de sodio (1.703 g, 27.5 mmoles) a la solución de metanol. El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno y la solución se somete a reflujo durante 18 horas. Los solventes después se removieron in vacuo para proporcionar un sólido amarillo el cual se disolvió en 500 ml de éter etílico y 275 ml de una solución de hidróxido de sodio 0.1 M. La capa orgánica se removió y se lavó con 275 ml adicionales de solución de hidróxido de sodio 0.1 M y con 250 ml de agua. Los lavados acuosos combinados se retroextrajeron con éter etílico (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo se captó en éter etílico y una cantidad mínima de diclorometano. Se agregó un exceso de cloruro de hidrógeno 1 M en éter etílico y se formó un precipitado canela oscuro. Los solventes se removieron in vacuo y el sólido resultante se trituró con éter y se secó en un horno al vacío para proporcionar bis-clorhidrato de 1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(3-piridinilmetil)-2-naftalenamina 14 como un sólido canela-naranja (1.208 g, 3.54 mmoles). EM (MH+) 269; 1H RMN (DMSO-de) d 1.95-2.20 (m, 2H), 2.68-3.29 (m, 4H), 3.30-3.48 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 5.98 (d, 1 H), 6.41 (dd, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.68-8.89 (m, 5H).
D. Se disolvió la 2-naftalenamina 14 (1.193 g, 3.50 mmoles) en 30 ml de N,N-dimetilformamida en un matraz de fondo redondo de 100 ml y se agregó a la solución diisopropiletilamina (2.0 ml, 11.5 mmoles). Se agregó ácido N-[(Yer-butoxicarbon¡l)am¡nometilciclohexano carboxílico (0.912 g, 3.54 mmoles), seguido por HBTU (1.336 g, 3.52 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas y después se virtió en 400 ml de agua. Se formó un precipitado fino el cual se separó por centrifugación seguido por decantación, agregando agua fresca y recentrifugación, seguido por una decantación final. El material restante se secó en un horno al vacío y después se purificó vía cromatografía (columna de gel de sílice (5 x 7 cm) eluyendo con un gradiente de: 300 ml de hexano 75%/acetato de etilo (v/v), 300 ml de hexano 50%/acetato de etilo, 300 ml de hexano 25%/acetato de etilo y finalmente con acetato de etilo 100%. Después de evaporación de las fracciones apropiadas, el sólido amarillo resultante se titula con éter etílico y después se seca en un horno al vacío para proporcionar [1 a^aííraps j^-ffífer-butoxicarbonil)amino]metil]-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(3-piridinilmetil)-2-naftalenilj-ciclohexancarboxamida 15 (0.629 g, 1.24 mmoles) EM (MH+) 508; 1H RMN (DMSO-de) d 0.81-1.04 (m, 2H), 1.31-1.54 (m, 13H), 1.70-2.02 (m, 7H), 2.80-3.04 (m, 6H), 3.35 (m, 1 H), 3.79 (s, 3H), 4.27 (m, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 5.42 (d, 1 H), 6.58-6.77 (m, 3H), 7.47 (d, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H). E. Se suspendió la carboxamida 15 obtenida antes (0.603 g, 1.19 mmoles) en 100 ml de dioxano en un matraz de fondo redondo de 250 ml. Mientras se enfría en un baño con hielo, se burbujea cloruro de hidrógeno gaseoso en la solución hasta que se satura. Los solventes se removieron in vacuo y el material resultante se disolvió en metanol, y se agregó un exceso de cloruro de hidrógeno etéreo. Los solventes se removieron in vacuo y el producto resultante se trituró con éter etílico y se filtró. El sólido blancuzco higroscópico resultante se seca a 40°C en un horno al vacío para proporcionar el bis-clorhidrato de [1a,2a(frans)]-4-(aminometil]-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(3-piridinilmetil)-2-naftalenil]-ciclohexancarboxamida 16 (0.502 g, 1.04 mmoles). EM (MH+) 408; 1H RMN (DMSO-de) d 0.80-1.03 (m, 2H), 1.19-1.42 (m, 2H), 1.44-1.89 (m, 6H), 1.93 (m, 1 H), 2.10 (m, 1H), 2.56-2.70 (m, 2H), 2.71-3.01 (m, 3H), 3.09 (m, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 3.70 (s, 3H), 3.91 (m, 1 H), 6.58-6.63 (m, 2H), 6.71 (s, 1 H), 7.87-8.11 (m, 5H), 8.22 (d, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.75 (d, 1 H).
F. El clorhidrato de amina 16 obtenido antes (0.102 g, 0.212 mmoles) se mezcla con 13 ml de diclorometano y diisopropiletilamina (0.125 ml, 0.718 mmoles). Se agregó a la mezcla cloruro de 2-naftilsulfonilo (0.048 g, 0.212 mmoles), disuelto en 12 ml de diclorometano. La solución resultante se agitó durante 1 hora, después de lo cual los solventes se removieron in vacuo. El residuo se captó en 75 ml de diclorometano y esta mezcla se lavó con una solución de hidróxido de sodio 0.1 M (2 x 55 ml) y agua (1 x 50 ml). Las fracciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y los solventes se removieron in vacuo para proporcionar [1 a,2a(frans)]-4-[[(2-naftalenilsulfonil)amino]metil]-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(3-piridinilmetil)-2-naftalenil]-ciclohexancarboxamida 17 (0.126 g, 0.211 mmoles). EM (MH+) 598.
G. La carboxamida 17 obtenida antes (0.119 g, 0.199 mmoles) se disolvió en 15 ml de tetrahidrofurano en un matraz de fondo redondo de 100 ml. Se agregó borano-tetrahidrofurano (2.00 ml de una solución 1 M, 2.00 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, tiempo en el cual se encontró que la reacción procede muy lentamente (CLAR). Se unió un condensador de reflujo y la solución se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de que la solución se había enfriado, se agregaron 2 ml de agua para suspender el exceso de borano. Los solventes se removieron in vacuo. Se agregó al residuo ácido clorhídrico (15 ml de una solución 6 M) y esta mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La solución se enfrió en 100 ml de diclorometano y se agregaron 100 ml de una solución de hidróxido de sodio 1 M. El extracto orgánico se removió y la capa acuosa se lavó con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio y los solventes se removieron in vacuo. Se agregaron 100 ml de éter etílico durante el proceso con suficiente metanol para solubilizar la base libre. Se agregó un exceso de cloruro de hidrógeno etéreo y los solventes se removieron in vacuo. El producto se trituró con éter etílico y se secó en un horno al vacío para proporcionar bis-clorhidrato de [1a,2a(íraA?s)]-?/-[[[[[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1 -(3-piridin¡lmetil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil] 2-naftalensulfonamida 18a (0.1 10 g, 0.167 mmoles). EM (MH+) 584; 1H RMN (DMSO-d6) d 0.70-1.03 (m, 4H), 1.19-1.44 (m, 2H), 1.65-1 .87 (m, 3H), 1.88-2.02 (m, 2H), 2.07-2.30 (m, 2H), 2.64 (dd, 2H), 2.69-3.19 (m, 4H), 3.33-3.62 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 5.82 (d, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 7.63-7.88 (m, 4H), 7.93 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 9.08 (amplio, 1H), 9.53 (amplio, 1H), (Esquema G).
reflujo (-H20)
12
13
14 15
16
17
17 18: (base libre) 18a: -2HC1
Esquema G EJEMPLO 4 • 10 Rac»[1 a,2a(trans)]-N-[[[[[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-fluoro-1 -(3-fenilmetil)-2- naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]-2-fluorobencenosulfonamida
(26)
A. Se prepara 3,4-dihidro-6-fluoro-2(1 H)-naftalenona utilizando un 15 procedimiento modificado de Stjemlof, P.; et al. (J. Med.. Chem. 1995, 38, 2202). Una solución de ácido 4-fluorofenilacético (10.0 g, 64.9 mmoles) y
cloruro de tionilo (11.8 ml, 0.162 mmoles) en 150 ml de 1 ,2-dicloroetano se calienta a reflujo durante 4 h en un matraz de fondo redondo de 500 ml. El solvente se evapora in vacuo. El residuo se disuelve en 1 ,2-dicloroetano y el 20 solvente se evapora in vacuo (con el fin de remover el exceso de cloruro de
tionilo). El residuo se disuelve en 50 ml de diclorometano y la solución se agrega a gotas. Durante 20 min, a una suspensión enfriada de cloruro de aluminio (21.6 g, 162 mmoles) en 250 ml de diclorometano a -10 a -5°C. La suspensión se agita a -10°C durante 10 min. Se burbujea rápidamente etileno a través de la suspensión durante 20 min de -10 a 5°C. El burbujeo continúa a una velocidad muy lenta durante las siguientes 2 h mientras se mantiene una temperatura de -5°C. La mezcla de reacción se suspende con 100 g de hielo, y la capa orgánica se separa y se lava dos veces con agua y una vez con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La solución orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el solvente se evapora in vacuo. Para proporcionar 13.2 g de tetralona cruda como un sólido amarillo. La tetralona se utiliza sin purificación en la reacción subsecuente, aunque una porción del producto crudo se recristaliza a partir de hexanos para proporcionar 3,4-dihidro-6-fluoro-2(1 H)-naftalenona purificada como un sólido incoloro (recuperación -50%). 1H RMN (CDCI3) d 2.55 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.54 (s, 2H), 6.85-6.97 (m, 2H) y 7.05-7.12 (m, 1 H). B. Se agrega pirrolidina (1.78 ml, 21.4 mmoles) a una solución de 3,4-dihidro-6-fluoro-2(1 H)-naftalenona (3.2 g, 19.5 mmoles) en 40 ml de benceno, en un matraz de fondo redondo de 100 ml y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se evapora in vacuo. El residuo se disuelve en 1 ,2-dicloroetano y el solvente se evapora in vacuo (para remover el exceso de pirrolidina). Se utiliza el producto crudo 6-fluoro-2-(pirrolidin-1-il)-3,4-dihidronaftaleno 19 sin purificación en la etapa subsecuente.
C. Se agrega bromuro de bencilo (2.8 ml, 23.4 mmoles) a una solución de la enamina cruda 19 (19.5 mmoles) en 60 ml de acetonitrilo en un matraz de fondo redondo de 100 ml, y la solución resultante se agita a
• temperatura ambiente durante 1.5 h. El solvente se evapora in vacuo y el
residuo se cristaliza a partir de tetrahidrofurano caliente. La suspensión se enfría y se recolecta la sal de iminio 20 por filtración para proporcionar un sólido blanco, 4.4 g (58%). EM m/e (M+) 308. 1H RMN (DMSO-d6) d 1.70-2.03 (m, 4H), 2.91-3.13 (m, 3H), 3.17- • 10 3.29 (m, 2H), 3.38-3.61 (m, 2H), 3.81-3.93 (m, 1 H), 3.96-4.07 (m, 1 H), 4.13- 4.27 (m, 1 H); 4.52 (t, 1 H), 6.87-7.02 (m, 2H), 7.09-7.17 (m, 2H) y 7.20-7.32 (m, 2H). D. La sal de iminio 20 (4.4 g, 11.33 mmoles) se mezcla con ácido acético (5 ml, 87.3 mmoles), 50 ml de diclorometano, 50 ml de agua y 100 ml
de metanol, en un matraz de fondo redondo de 500 ml, y se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Se forma una capa orgánica y se separa, y la capa acuosa se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan dos veces con agua y una vez con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso, y después se secan sobre sulfato de
magnesio. El solvente se evapora in vacuo para proporcionar 3,4-dihidro-6- fluoro-1-(fenilmetil)-2(1 H)-naftalenona 21 como un aceite canela, 3.0 g (100%). Este material se utilizó sin purificación adicional en la etapa subsecuente.
E. Una solución de 3,4-dihidro-6-fluoro-1-(fenilmetil)-2(1 H)-naftalenona 21 de lo anterior (2.9 g, 1 1.4 mmoles) se disolvió en 50 ml de metanol, en un matraz de fondo redondo de 250 ml. Se agregó acetato de amonio (13.2 g, 0.171 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se agregó cianoborohidruro de sodio (3.58 g, 57 mmoles) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 1 h. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se trató con hidróxido de sodio acuoso (50 ml de una solución 1 N). El producto se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y se lavó dos veces con agua y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se disolvió en 50 ml de éter dietílico y se trató con ácido clorhídrico etéreo (15 ml de una solución 1 N) lo cual resultó en la precipitación de un sólido. Este material se recolectó por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó in vacuo para proporcionar el clorhidrato de c/s-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-fluoro-1-(fenilmetil)-2-naftalenamina 22 como un sólido rosa claro (1.6 g, 48%). EM m/e (MH+) 256. 1H RMN (DMSO-de) d 1.96-2.13 (m, 2H), 2.40 (t, 1 H), 2.82-3.12 (m, 2H), 3.17 (dd, 1 H), 3.28-3.37 (m, 1 H), 3.47-3.60 (m amplio, 1 H), 5.98 (m, 1 H), 6.62 (m, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 7.08 (d, 2H), 7.18-7.30 (m, 3H), 8.64 (s amplio, 3H). F. Se disolvió clorhidrato de c/s-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-fluoro-1- (fenilmetil)-2-naftalenamina 22 (0.96 g, 3.29 mmoles) en 50 ml de N,N-dimetilformamida en un matraz de fondo redondo de 250 ml, con agitación. Se agregó diisopropiletilamina (1.30 ml, 7.46 mmoles) seguido por ácido 4-(fer-butoxicarbonil)aminometilciclohexano carboxílico (0.85 g, 3.31 mmoles). A esta solución agitada se agregó lentamente HBTU (1.25 g, 3.29 mmoles). El matraz se purgó con argón, se tapó y se permitió que se agitara durante 3 horas. En este momento, la solución de reacción se virtió en 500 ml de agua. Inmediatamente se formó un precipitado y esta suspensión se agitó durante la noche. El sólido después se filtró y se enjuagó con porciones adicionales de agua. Se aplicó aire sobre el sólido hasta casi sequedad. Este sólido se agregó a 15 ml de metanol y la mezcla sólido-líquido se calentó a reflujo durante varios minutos. Después de enfriar la solución hasta la temperatura ambiente, el sólido blanco se separó por filtración del líquido naranja-café. El filtrado se evaporó ligeramente para proporcionar un segundo lote del sólido blanco el cual se filtró como en lo anterior y se combinó con el primer lote. Este sólido blanco se secó in vacuo para proporcionar [1a,2a(frans)]-4-[[(ter-butoxicarbonil)amino]metil]-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-fluoro-1-(3-fenilmetil)-2-naftalenil]-ciclohexancarboxamida 23 (1.28 g, 2.59 mmoles). EM m/e (MH+) 256. 1H RMN (CDCI3) d 0.79-1.00 (m, 2H), 1.23-1.53 (m, 12H), 1.70-2.08 (m, 7H), 2.75-3.03 (m, 6H), 3.37 (m, 1 H), 4.29 (m, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 5.33 (d, 1 H), 6.67-6.87 (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 7.37-7.18 (m, 3H). G. La carboxamida 23 obtenida antes (1.28 g, 2.58 mmoles) se disolvió en 150 ml de dioxano en un matraz de fondo redondo de 250 ml y se enfrió en un baño con hielo. Se agregó cloruro de hidrógeno gaseoso en exceso a la mezcla sólido-líquido resultante, hasta saturación. La solución transparente después se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó hasta que el material inicial se hubo consumido completamente (CLAR). Los solventes se removieron in vacuo y el sólido resultante se trituró con éter dietílico para proporcionar un sólido blanco el cual, al filtrarse y secarse in vacuo proporcionó clorhidrato de [1a,2a(frans)]-4-(aminometil)-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-fluoro-1-(fenilmetil)-2-naftalenil]-ciclohexancarboxamida 24. EM m/e (MH+) 395; 1H RMN (DMSO-de) d 0.84-1.05 (m, 2H), 1.28-1.49 (m, 2H), 1.50- 1.62 (m, 1 H), 1.65-2.04 (m, 6H), 2.09-2.27 (m, 1 H), 2.51-2.59 (m, 1 H), 2.60-2.73 (m, 2H), 2.77-3.04 (m, 3H), 3.12-3.26 (m, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 6.41 (dd, 1 H), 6.73 (dt, 1 H), 6.89-7.05 (m, 3H), 7.13-7.32 (m, 3H), 7.88 (amplio, 3H), 7.97 (d, 1 H). H. La naftalenilcarboxamida 24 (0.087 g, 0.20 mmoles) se disolvió en 15 ml de una solución de diclorometano de diisopropiletilamina (0.080 ml, 0.46 mmoles) con agitación, en un matraz de fondo redondo de 100 ml,. Se agregó una solución de cloruro de 2-fluorobencensulfonilo (0.045 g, 0.23 mmoles) en 15 ml de diclorometano. Se permitió que la mezcla de reacción se agitara durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo para proporcionar un material incoloro vitreo. Este material se disolvió en 100 ml de diclorometano y la solución se lavó con una solución de hidróxido de sodio 0.1 M (2 x 55 ml) y después con agua (1 x 50 ml). Las fracciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, filtraron y los solventes se removieron in vacuo para proporcionar [1a,2a(írans)]-4-[[(2-fluorobencensulfonil)amino]metil]-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-fluoro-1-(fenilmetil)-2-naftalenilj-ciclohexancarboxamida 25 (0.110 g, 0.199 mmoles) como un polvo canela. EM m/e (MH+) 553; 1H RMN (DMSO-de) d 0.71-0.91 (m, 2H), 1.18-1.43 (m, 3H), 1.61-1.81 (m, 5H), 1.85-2.00 (m, 1 H), 2.03-2.19 (m, 1 H), 2.51 (m, 1 H, oscurecido por DMSO), 2.71 (t, 2H), 2.79-3.03 (m, 3H), 3.08-3.24 (m,1 H), 3.91 (m, 1 H), 6.42 (dd, 1 H), 6.72 (dt, 1 H), 6.86-7.02 (m, 3H), 7.08-7.29 (m, 3H), 7.33-7.52 (m, 2H), 7.65-7.77 (m, 1 H), 7.79 (dt, 1 H), 7.84-7.99 (m, 2H). I. La carboxamida 25 obtenida antes (0.110 g, 0.199 mmoles) se disolvió en 15 ml de THF y, con agitación, se agregó una solución de una solución compleja de borano-tetrahidrofurano (1 M en THF, 2.0 ml, 2.0 mmoles). La solución se purgó con nitrógeno y después se calentó a reflujo durante aproximadamente 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó a gotas 2 ml de agua a la solución, con agitación y los solventes se removieron in vacuo para proporcionar una película blanca. Se agregó ácido clorhídrico (15 ml de una solución 6 M) a este material y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó hidróxido de sodio (100 ml de una solución 1 N). Esta mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y los solvente se removieron in vacuo. El residuo se disolvió en 4 ml
• de THF y se agregó cloruro de hidrógeno etéreo (2 ml de una solución 1 M).
Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar un sólido gelatinoso blanco. Se agregaron metanol y diclorometano para romper el sólido y después se removieron in vacuo para proporcionar un polvo blanco. Se agregaron 4 ml de isopropanol y la suspensión se calentó brevemente a reflujo y después se enfrió. El solvente se removió y el producto húmedo se secó bajo
• lo vacío para proporcionar [1a,2a(frans)]-?/-[[[[[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-fluoro-1-(3- fenilmetil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]2- fluorobencensulfonamida 26 (0.087 g, 0.151 mmoles) como un polvo blanco. EM m/e (MH+) 539; 1H RMN (DMSO-de) d 0.71-1.03 (m, 4H), 1.24-1.43 (m, 1 H), 1.61- 15 1.97 (m, 5H), 2.03-2.25 (m, 2H), 2.44 (m, 1 H), 2.73 (t, 2H), 2.83-3.18 (m, 5H), 3.40-3.59 (m, 2H), 5.96 (dd, 1 H), 6.59 (dt, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 7.07 (d, 2H), 7.17-7.32 (m, 3H), 7.36-7.53 (m, 2H), 7.73 (c, 1 H), 7.81 dt, 1 H), 7.98 (t, 1 H), 8.85 (amplio, 2H), (Esquema H).
CH2C12 Br 19 20
2) HCl 22 21
DMF 23
24
26a: HCl Esquema H
EJEMPLO 5 Rac-[1 a,2a(trans)]-N-[[[[[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-fluoro-1 -fenil-2-naftalen¡l]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]2-naftalensulfonam¡da (34)
A. Se agregó a gotas una solución de bromuro de fenilmagnesio en éter dietílico (3.0 M, 23 ml, 69 mmoles) a una solución de 6-metoxi-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona 27 (10.0 g, 56.7 mmoles) en 100 ml de éter dietílico, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1.5 h. Se agregó una porción adicional de solución de bromuro de fenilmagnesio (10 ml, 60 mmoles) a la mezcla de reacción enfriada, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2.5 h adicionales. La mezcla enfriada se virtió en una solución saturada de 200 ml de cloruro de amonio y se agitó durante 15 minutos. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó n vacuo y el aceite resultante se trató con una solución de 8 ml de ácido sulfúrico en 30 ml de ácido acético a temperatura ambiente durante 1.5 h. Se agregaron 300 ml de agua con hielo a la solución, y el producto se extrajo en 200 ml de diclorometano, se lavó con agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de presión media utilizando acetato de etilo 0 a 3% en hexanos como el eluyente para proporcionar el 6-metoxi-1-fenil-3,4-dihidronaftaleno 28, en dos cosechas 4.0 g (29%) y una fracción impura 5.02 g (37%) como un aceite. B. Se agregó borano en tetrahidrofurano (34 ml de una solución 1 M, 34 mmoles) a 50 ml de tetrahidrofurano y la solución resultante se enfrió a 0°C. Se agregó una solución de 6-metoxi-1-fenil-3,4-dihidronaftaleno 28 (5.0 g, 21.2 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se agregó lentamente una solución 5 ml de agua en 20 ml de tetrahidrofurano a la solución enfriada, lo que resultó en una formación considerable de espuma. Se agregaron 10 ml de agua adicionales, seguido por 15 ml de hidróxido de sodio acuoso 10% y 30 ml de peróxido de hidrógeno 30%. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo 30 a 40% en hexanos como el eluyente, para proporcionar írans-6-metoxi-1-fenil-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol 29 como un aceite (2.0 g, 37%). 1H RMN (CDCI3) d 1.77 (d, 1 H), 1.83-1.97 (m, 1 H), 2.13-2.22 (m, 1 H), 2.94-3.05 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.90 (d, 1 H), 3.98-4.07 (m, 1 H), 6.59-6.70 y 7.16-7.39 (m, 8H).
C. Se agregó una solución de cloruro de para-toluensulfonilo (1.8 g, 9.43 mmoles) en 10 ml de diclorometano a una solución de trans-6- metoxi-1-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol 29 (2.0 g, 7.86 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (4.8 ml, 27.5 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (1.15 g, 9.43 mmoles) en 40 ml de diclorometano, a 0°C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se lavó sucesivamente con hidróxido de sodio acuoso 1 N (x 2) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó in vacuo para proporcionar el frans-6-metox¡-1-fenil-2-(4-metilbencensulfon¡l)oxi-1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno 30 crudo (3.47 g) como un sólido amarillo claro el cual se utilizó sin purificación adicional en la etapa subsecuente. 1H RMN (CDCI3) d 1.90-2.04 (m, 1 H), 2.14-2.24 (m, 1 H), 2.42 (s,
3H), 2.83-3.07 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.16 (d, 1 H), 4.80-4.87 (m, 1 H), 6.60-6.67 (m, 3H), 6.82-6.90 (m, 2H), 7.13-7.23 (m, 5H), 7.58 (d, 2H). D. Se calentó a 75°C durante 7 h 50 ml de una solución en N,N-dimetilformamida de frans-6-metoxi-1-fenil-2-(4-metilbencensulfonil)oxi-1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno 30 crudo (3.4 g), azida de sodio (3.78 g, 58.3 mmoles) y 15-corona-5 (6.61 ml, 33.2 mmoles). La mezcla de reacción se virtió en 200 ml de agua con hielo, y el producto se extrajo en éter dietílico (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron sucesivamente con agua (4 x 100 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo remanente se purificó por cromatografía a presión media utilizando acetato de etilo 3% en hexanos como el eluyente para proporcionar c/s-2-azido-6-metoxi-1 -fenil- 1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno 31 crudo (1.35 g, -62%) como un aceite el cual se utilizó sin purificación adicional en la etapa subsecuente. E. Se disolvieron 1.3 g del azido-tetrahidronaftaleno 31 obtenido " antes en 50 ml de isopropanol y esta solución se hidrogenó a 345 kPa (50 psi)
sobre paladio 10% en carbón (0.2 g) a temperatura ambiente durante 18 h. El catalizador se removió por filtración y el solvente se evaporó in vacuo para proporcionar la c/s-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-fenil-2-naftalenamina 32 cruda como un aceite, el cual se utilizó en la etapa subsecuente sin purificación (Esquema I). ™ 10 EM (m/e) (MH+) 254. F. Se agregó a gotas una solución de cloroformiato de isobutilo (0.88 ml, 6.76 mmoles) en 5 ml de diclorometano a una solución de ácido íraps-4-(2-naftilsulfonamido)metilciclohexancarboxílico (1.12 g, 3.22 mmoles) y trietilamina (1.35 ml, 9.66 mmoles) en 30 ml de diclorometano a 0°C. La
solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó a gotas 4.65 mmoles de una solución de naftalenamina 32 a la mezcla de reacción, a 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, tiempo después del cual los solventes y otros materiales volátiles se evaporaron in vacuo. El residuo resultante se trató con una solución de 20 ml
de hidróxido de sodio acuoso 1 N y 20 ml de tetrahidrofurano, durante 30 min. La solución se concentró in vacuo y se acidificó con 30 ml de ácido clorhídrico acuoso 1 N.. El producto se extrajo en isopropanol 10% en diclorometano (2 x 50 ml). El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de presión media utilizando metanol 2% en diclorometano como el eluyente para proporcionar la [1a,2a(fra/?s)]-4-[[(2-naftalenilsulfonil)amino]metil]-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-fenil-2-naftalenilj-ciclohexancarboxamida 33 (0.95 g, 52%) como un vidrio, el cual cristaliza a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido incoloro (0.38 g, 20%). EM m/e (MH+) 583; 1H RMN (DMSO-d6) d 0.68-0.83 (m, 2H), 1.20-1.37 (m, 3H), 1.50-1.77 (m, 6H), 1.87-1.99 (m, 1 H), 2.60 (t, 2H), 2.90-3.02 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.94-4.07 (m, 1 H), 4.40 (d, 1 H), 6.61-6.81 (m, 5H), 7.14-7.32 (m, 4H), 7.63-7.75 (m, 3H), 7.81 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 8.14 (t, 2H) y 8.43 (s, 1 H). G. Se agregó a gotas una solución 1 M de borano en tetrahidrofurano (5 ml, 5 mmoles) a una solución de la carboxamida 33 (0.25 g, 0.43 mmoles) en 15 ml de tetrahidrofurano, y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se agregaron a gotas 5 ml de agua en 15 ml de tetrahidrofurano a la solución, a 0°C, durante 10 min. Se agregó a la solución ácido clorhídrico (5 ml de una solución 4 N), y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso. El producto se extrajo en diclorometano (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y el solvente se evaporó in vacuo. El residuo resultante se purificó por CLAR preparativa en fase inversa utilizando ácido trifluoroacético 0.1 % en acetonitrilo y agua como el eluyente. El producto eluyó a 55% de acetonitrilo para proporcionar la sal del ácido trifluoroacético de [1 a,2a(írans)]-?/-[[[[[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1 -fenil-2-naftalenil]amino] metil]-4-ciclohexil]metil]-2-naftalensulfonamida 34 como un sólido incoloro (0.125 g, 43%). EM (MH+) 569; 1H RMN (DMSO-de) d 0.73-0.90 (m, 4H), 1.23-1.36 (m, 1H), 1.40- 1.57 (m, 1 H), 1.60-1.75 (m, 4H), 1.83-2.09 (m, 2H), 2.60 (t, 2H, se colapsa con D2O), 2.64-2.77 (m, 1 H), 2.87-3.16 (m, 3H), 3.62-3.76 (m, 1 H), 3.73 (s, 3H),
4.58 (d, 1 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.76-6.80 (m, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.24-7.37 (m, 3H), 7.67-7.77 (m, 3H, colapsa a 2H con D2O), 7.83 (d, 1 H), 7.87-8.00 (s amplio, 1 H, intercambios con D2O), 8.06 (d, 1 H), 8.10-8.26 (m, 3H), y 8.43 (s, 1 H). (Esquema J).
27 28
29
31
32 20 Esquema 32 CH2C12 33 34 Esquema J EJEMPLO 6
Rac-[1 a,2a(trans)]-N-[[[[[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1 -(1 -propeno-3-il)-2-naftalenil]amino]met¡l]-4-ciclohexil]metil]bencensulfonam¡da (39)
A Se preparó 3,4-dihidro-6-metoxi-2-(pirrolidin-1 -il)naftaleno 2 al hacer reaccionar una solución de 6-metoxi-ß-tetralona (4.73 g, 26.8 mmoles) en 50 ml de metanol con pirrolidina (2.35 ml, 28.18 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 100 ml a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se evaporó in vacuo para proporcionar la enamina 2 deseada como un sólido amarillo (un solo componente por CLAR en fase inversa), el cual se utilizó sin purificación en la etapa subsecuente. B. Se disolvieron 26.8 mmoles de la enamina 2 en 50 ml de acetonitrilo en un matraz de fondo redondo de 100 ml y se agregó bromuro de alilo (2.55 ml, 29.5 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, el solvente se evaporó in vacuo y el residuo resultante se trituró con tetrahidrofurano. Se recolectó la sal de iminio 35 por filtración como un sólido gomoso y se utilizó sin purificación adicional en la etapa subsecuente. El producto es un componente único, determinado por CLAR de fase inversa. EM (M+) 270. 1H RMN (CDCI3) d 2.00-2.15 (m, 4H), 2.33-2.47 (m, 1 H), 2.60-2.70 (m, 1 H), 2.90-3.34 (m, 2H), 2.90-3.34 (m, 4H), 3.76 (m, 3H), 3.84-4.16 (m, 3H), 4.23-4.39 (m, 2H), 5.04 (d, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 5.70-5.83 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.92 (s, 1 H) y 7.14 (d, 1 H). C. Se mezclaron 26.8 mmoles de la sal de iminio 35 de lo anterior con 4 ml de ácido acético, 40 ml de diclorometano, 80 ml de metanol y 40 ml de agua, en un matraz de fondo redondo de 250 ml y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se separó en dos fases y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron dos veces con agua y una vez con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se secaron sobre sulfato de magnesio. Los solventes se evaporaron in vacuo para proporcionar 3,4-dihidro-6-metoxi-1-(1-propen-3-il)-2(1 H)-naftalenona 36 como un aceite, un componente único por CLAR (>95%), 2.5 g (46% a partir de 2). 1H RMN (CDCI3) d 2.52-2.70 (m, 4H), 2.92-3.15 (m, 2H), 3.45 (t, 1 H), 3.81 (s, 3H), 4.97 (s, 1 H), 5.03 (d, 1 H), 5.65-5.81 (m, 1 H), 6.74-6.82 (m, 2H) y 7.08 (d, 1 H). D. Una solución de naftalenona 36 cruda (2.5 g, 11.6 mmoles) en 50 ml de metanol se trató con acetato de amonio (13.4 g, 0.173 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 100 ml y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se agregó cianoborohidruro de sodio (3.58 g, 57 mmoles) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 3 h. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se trató con hidróxido de sodio acuoso (50 ml de una solución 1 N). El producto se extrajo en diclorometano (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se disolvió en 50 ml de éter dietílico y 1-2 ml de metanol. La solución resultante se trató con ácido clorhídrico
• etéreo (14 ml de una solución 1 N) para producir un sólido gomoso que 5 recubrió los lados del matraz. El solvente se decantó y se agregaron 50 ml adicionales de éter, punto en el cual el residuo solidificó. El producto se recolectó por filtración, y se lavó con éter dietílico y se secó in vacuo para proporcionar clorhidrato de c/s-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(1-propen-3-il)-2- naftalenamina 37a como un sólido púrpura (1.75 g, una mezcla de dos
• 10 componentes -3:1 por CLAR). EM m/e (MH+) 218. E. Una solución de ácido trans-4- [(bencensulfonamido)metil]ciclohexancarboxílico, (0.924 g, 3.31 mmoles), hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (HBTU),
(1.26 g, 3.31 mmoles) y N.N-düsopropiletilamina (1.7 ml, 9.77 mmoles) en 10 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente en un matraz de fondo redondo de 50 ml durante 15 min. Se agregó clorhidrato de naftalenamina 37a (0.80 g, 3.15 mmoles) a la solución. Se continuó la agitación durante 1 hora adicional y la solución resultante se virtió en agua
(-100 ml). Se formó un sólido gomoso en los lados del matraz. Se agregó etanol y el producto cristalizó al calentar. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el producto se recolectó por filtración y se secó in vacuo para proporcionar [1 a,2a(íraps)]-4-[[(bencensulfonil)amino]metil]-N-[1 ,2,3,4- tetrahidro-6-metoxi-1 -(1 -propen-3-il)-2-naftalenil]-ciclohexancarboxamida 38 como un sólido gris claro, 0.67 g (43%), un componente único por CLAR. • EM (MH+) 497; 5 1H RMN (CDCI3) d 0.71-0.97 (m, 2H), 1.33-1.50 (m, 3H), 1.74- 1.98 (m, 7H), 2.24-2.53 (m, 2H), 2.76-2.87 (m, 4H), 3.00-3.09 (m, 1 H), 3.78 (s, 3H), 4.34-4.43 (m, 1 H), 4.62 (t, H), 5.02 (s, 1 H), 5.07 (d, 1 H), 5.48 (d, 1 H), 5.81-5.96 (m, H), 6.63 (s, 1 H), 6.72 (d,1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.47-7.62 (m, 3H) y 7.84 (d, 2H). 10 F. Una solución de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano
(4 ml de una solución 1.0 M, 4 mmoles) se agregó cuidadosamente a una solución de la carboxamida 38 (0.21 g, 0.422 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano, en un matraz de fondo redondo de 50 ml. La solución resultante se calentó a reflujo durante 24 h. La solución se enfrió en un baño 15 de agua, y el exceso de hidruro se suspendió por adición cuidadosa de 0.16 ml de agua en 5 ml de tetrahidrofurano, seguido por 0.16 ml de hidróxido de sodio acuoso 15% en 5 ml de tetrahidrofurano, y finalmente por 0.5 ml de agua. Los sólidos inorgánicos se removieron por filtración y se lavaron generalmente con tetrahidrofurano. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo resultante se 20 disolvió en etanol y se trató con una solución saturada de ácido clorhídrico en 2 mi de etanol. La evaporación y trituración con éter dietílico proporcionó clorhidrato de [1a,2a](frans)-?/-[[[[[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(1-propen-3-il)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]-bencensulfonamida 39a como un sólido incoloro, 0.118 g (54%), un componente único por CLAR (>95%). EM (MH+) 483; H RMN (DMSO-d6) d 0.75-1.04 (m, 4H), 1.23-1.40 (m, 1 H), 1.57-2.16 (m, 7H), 2.43-2.62 (m, 2H), 2.79-3.00 (m, 4H), 3.13-3.23 (m,1 H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.91 (d, 1H), 5.03 (d, 1 H), 5.73-5.88 (m, 1 H), 6.65-6.72 (m, 2H), 6.93 (d, 1 H), 7.57-7.70 (m, 4H), 7.84 (d, 2H), 8.70 (s amplio, 1 H, intercambios con D2O) y 9.07 (s amplio, 1 H, intercambios con D2O). (Esquema K).
Br ? 35
36 37: (base libre) 37a: .HCl
38
39: (base libre) 39a: HCl
Esquema K EJEMPLO 7 Rac-[1a,2a(trans)]-N-[[[[[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metox¡-1-(3-hidroxipropil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]bencensulfonamida (40)
Se agrega una solución de borano (3.5 ml de una solución 1.0 M,
3.5 mmoles) en tetrahidrofurano, a una solución de la carboxamida 38 (0.25 g,
0.503 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano, en un matraz de fondo redondo de 100 ml. La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 1 h. Se agregaron con precaución 1.5 ml de agua y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Se agregó hidróxido de sodio acuoso (50%, 0.5 ml) seguido por peróxido de hidrógeno (30%, 1.0 ml). El sistema de dos fases se agitó vigorosamente durante 2 h. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en etanol y se trató con una solución saturada de cloruro de hidrógeno en 2 ml de etanol. El solvente se evaporó y el residuo se trituró con éter dietílico para proporcionar clorhidrato de [1a,2a(írans)]-?/-[[[[[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1- (3-hidroxipropil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]bencensulfonamida
40 como un sólido blanco, 0.242 g (90%). La pureza por CLAR es 80-90%. EM (MH+) 501 ; 1H RMN (DMSO-de) d 0.75-0.97 (m, 4H), 1.02-1.13 (m, 1 H), 1.16-1.51 (m, 5H), 1.58-2.18 (m, 8H), 2.54-2.63 (m, 2H), 2.73-3.12 (m, 4H), 3.28- 3.46 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.64-6.73 (m, 2H), 6.97 (d, 1 H), 7.54-7.69 (m, 4H), 7.80 (d, 2H), 8.57 (s amplio, 1 H, intercambios con D2O) y 8.93 (s amplio, 1 H, intercambios con D2O) (Esquema L).
EJEMPLO 8 Rac-[1 a,2a(frans)]-?/-[[[[[[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1 -(n-propil)-2- naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]bencensulfonamida (42)
A. Se disuelve la carboxamida 38 (0.4 g, 0.805 mmoles) en
• 10 metanol/dioxano (20 ml/20 ml) y se hidrogena (379 kPa (55 psi)) sobre paladio 10% en carbón (catalítico) durante 18 h. El catalizador se remueve por filtración y el solvente se evapora in vacuo para proporcionar [1a,2a(írans)]-4- [[(bencensulfonil)amino]metil]-N-[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(n-propil)-2- naftalenilj-ciclohexancarboxamida 41 como un sólido blancuzco (0.5 g, un 15 componente por CLAR). EM (MH+) 499. 1H RMN (DMSO-de) d 0.75-0.92 (m, 7H), 1.22-2.17 (m, 11 H), 2.13
(m, 1 H), 2.57 (t, 2H), 2.67-2.88 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.90-4.03 (m, 1 H), 4.16
(d, 1 H), 6.62-6.73 (m, 2H), 6.97 (d, 1 H), 7.56-7.74 (m, 4H) y 7.80 (d, 2H); RMN
también muestra una impureza no identificada. Este material se utilizó sin purificación en la etapa subsecuente.
B. Se agregó una solución de borano en tetrahidrofurano (4.0 ml de una solución 1.0 M, 4.0 mmoles) a una solución de la carboxamida 41 cruda (0.43 g, 0.86 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano.. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. Se agregó lentamente 1.5 ml de agua a la solución enfriada, lo que resultó en espumado considerable. Se agregaron 0.75 ml de cloruro de hidrógeno acuoso concentrado y la solución se calentó a reflujo durante 1 h. La solución se concentró y el pH se ajustó a pH 7-8 con hidróxido de sodio acuoso (1 N). El sólido resultante se recolectó por filtración y se lavó con agua. Este material se disolvió en etanol y se trató con una solución saturada de cloruro de hidrógeno en etanol. La sal de cloruro de hidrógeno del producto cristalizado de la solución se recolectó por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó in vacuo para proporcionar [1 a,2a(írans)]-?/-[[[[[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(n-propil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]bencensulfonamida 42 como un sólido incoloro (0.147 g, como un componente sencillo por CLAR). Las aguas madres se evaporaron y el residuo resultante se trituró con éter dietílico para proporcionar 0.120 g adicionales de producto. EM (MH+) 485; 1H RMN (DMSO-de) d 0.75-0.96 (m, 7H), 1.12-1.37 (m, 4H), 1.56-2.16 (m, 7H), 2.58 (t, 2H), 2.54-2.63 (m, 2H), 2.72-3.09 (m, 5H), 3.23-3.36 (m, 1 H), 3.71 (s, 3H), 6.65-6.74 (m, 2H), 6.96 (d, 1 H), 7.56-7.68 (m, 4H), 7.80 (d, 2H), 8.56 (s amplio, 1 H, intercambios con D2O) y 8.95 (s amplio, 1 H, intercambios con D2O) (Esquema L)
40: (base libre) l) H2,Pd/C 40a: HCl
41
1 ) BH3. THF 2) HCl
42 : (base libre) 42a: HCl
Esquema L EJEMPLO 9 Rac-[1 a,2a(trans)]-N-[[[[[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-hidroxi-1 -(3-piridinilmetil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]-2-fluorobencensulfonamida (44).
Se colocó la sal de bis-amina del material inicial 43 (0.109 g 0.174 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 100 ml junto con 30 ml de diclorometano. A la solución agitada se le agregó diisopropiletilamina (0.067 ml, 0.385 mmoles) lo que resultó en la disolución del material incial. Esta solución agitada se enfrió en un baño de hielo. Se agregó tribromuro de boro en diclorometano (1.74 ml de una solución 1 M, 1.74 mmoles) a la solución de amina y se formó un precipitado. Esta solución se agitó durante aproximadamente 2 horas mientras se mantuvo en un baño de hielo, tiempo en el cual se agregaron 4 ml de metanol para suspender el exceso de tribromuro de boro. Los solventes después se removieron in vacuo y el residuo se disolvió en 100 ml de diclorometano. El extracto orgánico se lavó dos veces con 100 ml de hidróxido de sodio 0.02 M. Se formó una emulsión la cual se rompió por la adición de cloruro de sodio sólido. El extracto orgánico se lavó una vez con 100 ml de salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio seguido por remoción de los solventes in vacuo. El residuo se disolvió en metanol y se agregó cloruro de hidrógeno etanólico. Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar el producto crudo como una película sólida. Este material se purificó adicionalmente al calentarlo brevemente en isopropanol, lo que permite que el sólido se separara, seguido por filtración y después secado bajo vacío para proporcionar el bis-clorhidrato de [1 a,2a(frans)]-?/-[[[[[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-hidroxi-1 -(3-piridinilmetil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]-2-fluorobencensulfonamida 44 como un polvo canela (0.054 g, 0.088 mmoles). EM (MH+) 538; 1H RMN (DMSO-dß) d 0.69-1.12 (m, 4H), 1.22-1.46 (m, 1H), 1.61-2.32 (m, 7H), 2.60-3.12 (m, 7H), 3.29-3.61 (m, 3H), 5.67 (d, 1 H), 6.18 (dd, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 7.30-7.51 (m, 2H), 7.63-7.84 (m, 2H), 7.85-8.02 (m, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.62-8.84 (m, 2H), 9.02 (amplio, 1 H), 9.45 (amplio, 1H), (Esquema M)
43 BBr3 CH2C12
44
Esquema M
Se pueden preparar otros compuestos de esta invención que tiene la fórmula 1 utilizando los métodos descritos aquí. Existen más de mil compuestos que contienen una porción fenilacético que están disponibles comercialmente, y muchos más que son conocidos, y estos compuestos se pueden convertir a las ß-tetralonas correspondientes utilizando la química descrita en el EJEMPLO 4. Estos intermediarios se pueden convertir a productos de fórmula 1 que contengan una amplia variedad de grupos (R?)n utilizando la química descrita en el Ejemplo 4. En algunos casos puede ser necesario el uso de grupos protectores y estas manipulaciones se conocen por aquéllos expertos en la técnica. Por ejemplo, el ácido aminofenilacético se puede convertir a la ftalimida correspondiente ante la reacción con anhídrido ftálico o con N-carbetoxiftalimida. Utilizando la química descrita en el
EJEMPLO 4A, se pueden preparar ftalimido-ß-tetralonas al sustituir los ácidos
(ftalimido)fenilacético por ácido 4-fluoroacético, y estos materiales subsecuentemente se pueden convertir a productos de fórmula 1 en donde, ante la separación de ftalimida (R?)n es amino (NH2). También se pueden preparar análogos de alquilamino (-NHR) y dialquilamino (-NR'R") a partir de ftalimido-ß-tetralona. El uso de materiales iniciales de ácido fenilacético alfa-sustituidos proporciona los compuestos de fórmula 1 en donde R2 es alquilo o alquilo sustituido y no hidrógeno. Los compuestos de esta invención de fórmula 1 tienen un sustituyente pirimidilo, imidazolilo, tienilo o furilo como R2 y se pueden preparar utilizando la química descrita en el EJEMPLO 3, en la cual se hace reaccionar una ß-tetralona con un heteroarilaldehído. Por ejemplo, los furano-tienil-carboxaldehídos se pueden sustituir por 3-piridilcarboxaldehído en el EJEMPLO 3A y se hacen reaccionar con ß-tetralonas y estos intermediarios subsecuentemente se pueden convertir a productos de fórmula 1 en donde R2 es 2-furilo o 3-furilo o 2-tienilo o 3-tienilo, e Y es metileno y m = 1. Similarmente, se puede utilizar N-tritil imidazol-carboxaldehído para producir compuestos de fórmula 1 en la cual R2 es 2-imidazolilo o 4(5)-imidazolilo e Y es metileno y m = 1. Los compuestos de fórmula 1 en los cuales el sustituyente R2 es ciclopropilo e Y = metileno y m = 1 , se pueden elaborar utilizando la química descrita en el EJEMPLO 1 , sustituyendo bromuro de ciclopropilmetilo por bromuro de bencilo. Los compuestos de fórmula 1 en los cuales el sustituyente R2 es fenoxi o tiofenilo se pueden preparar al sustituir clorometilfeniléter o un sulfuro de clorometilfenilo por bromuro de bencilo en el EJEMPLO 1. Se pueden elaborar los compuestos de fórmula 1 en los cuales el sustituyente R2 es piperidina al reducir el análogo de piridilo correspondiente, tal como se describe en el EJEMPLO 3, utilizando condiciones de hidrogenación catalítica (es decir, óxido de platino sobre carbono). Los compuestos de fórmula 1 en los cuales el sustituyente R3 es heteroarilo se pueden preparar al sustituir un cloruro de piridinilo, tienilo o furiisulfonilo por 2-naftilsulfonamida en el EJEMPLO 3F. Se pueden utilizar cloruros de N-alquilimidazolilsulfonilo para preparar compuestos de fórmula 1
en los cuales el sustituyente R3 es imidazolilo. Los compuestos adicionales de esta invención que se preparan utilizando los protocolos experimentales descritos antes incluyen:
Datos de masa espectral de los compuestos (1 ) 15
( D •
ENSAYOS IN VITRO
ENSAYO DE CENTRIFUGACIÓN DE NPY5 HTS
Se evaluaron los compuestos descritos en esta invención para determinar su unión al receptor Y5 de neuropéptido humano.
Transfección estable
Se insertó el ADNc del receptor NPY5 humano (Genbank,
Acceso número U66275) dentro del vector pCIneo (Invitrogen) y se transfectó a células de riñon embriónicas humanas (HEK-293) vía el método fosfato de calcio (Cullen 1987). Las células transfectadas establemente se seleccionaron con G-418 (600 µg/ml). Las células transfectadas establemente sirvieron como la fuente para las membranas para el ensayo de unión de receptor NPY5.
PREPARACIÓN DE MEMBRANA
Se hacen crecer hasta confluencia células HEK-293 transfectadas con NPY5 en recipientes de cultivo de 150 cm2. Las células se lavaron una vez con solución salina amortiguada con fosfato (Gibco Cat#
14040-133). Las células se incubaron después en solución salina amortiguada con fosfato, sin calcio y sin magnesio, suplementado con EDTA 2 mM. Las células se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente y las células se recolectaron por extracción con pipeta repetitiva. Las células se formaron en pellas y después se congelaron a -80, hasta que se necesitaron. Las pellas congeladas se homogeneizaron con un equipo politron a toda velocidad durante 12 segundos en un amortiguador de homogeneización (Tris HCl 20 mM, EDTA 5 mM, pH 7.4). Los homogeneizados se centrifugaron durante 5 minutos a 4C a 200 g. Los sobrenadante se transfirieron a tubos corex y se centrifugaron durante 25 minutos a 28,000 g. Las pellas se resuspendieron en amortiguador de unión (HEPES 20 mM, NaCI 10 mM, KH2PO4 0.22 mM, CaCI2 1.3 mM, MgSO 0.8 mM, pH 7.4). Las membranas se mantuvieron en hielo hasta su uso. Se utilizó un ensayo de unión de competencia, conocido por aquéllos expertos en la técnica, en el cual las aminotetralinas (I) compiten con 125I-PYY por la unión a membranas celulares. En términos sencillos, cuanto menos 125I-PYY se una a las membranas, quiere decir que el compuesto es un buen inhibidor (competidor). Se determina 125I-PYY unido por centrifugación de membranas, aspirando el sobrenadante, eliminando por lavado 125I-PYY residual y subsecuentemente contando la muestra unida en un contador g.
PROCEDIMIENTO PARA ENSAYO DE UNIÓN DE RADIOLIGANDO
Los compuestos que se van a probar se preparan como concentrados 10x en amortiguador de unión y se agregan primero a los tubos de ensayo (frascos RÍA, Sarstedt). Se toman con pipeta veinte (20) µl de cada concentrado de compuestos 10x en frascos, y se agregan a los tubos de compuestos 80 µl de 125I-PYY (NEN catálogo número NEX240), el cual se ha diluido a una concentración de 200 pM en BSA 0.25% en amortiguador de unión (concentración final de 125I-PYY de 80 pM). A cada tubo se agregan 100 µl de membrana y la mezcla se agita por pipeteo dos veces. Las muestras se incuban durante 1 h a temperatura ambiente. Después se centrifugan placas vaciadas de aluminio (Sarstedt) que contienen los frascos durante 10 minutos a 3200 rpm en un equipo Sorvall RT6000. El sobrenadante después se aspira. A cada frasco se le agregan 400 µl de PBS y después de esto se aspira nuevamente. Los frascos después se colocan en un tubo portador de polipropileno de 12 x 75 y se cuentan en un contador gamma (Packard). Se determinó la unión no específica en presencia de NPY 300 nM. Se calculó el por ciento de inhibición de la unión de 125I-PYY al restar la unión no específica de las muestras de prueba (compuesto (I)), tomando estas cuentas y dividiendo entre la unión total, y multiplicando por 100. Se calcularon los valores de concentración inhibidora (CI50) de los compuestos que muestran inhibición apreciable de unión 125I-PYY al obtener el por ciento de inhibición de los valores de unión de 125I-PYY en diferentes concentraciones del compuesto de prueba y utilizando un programa gráfico tal como GraphPad Prism (San Diego, CA) para calcular la concentración del compuesto de prueba que inhibe 50% de la unión de 125I-PYY (Tabla 4). Estas operaciones son conocidas por aquéllos expertos en la técnica.
AFINIDADES DE UNIÓN DE LOS COMPUESTOS (1 ) POR EL RECEPTOR NPY Y5 HUMANO (EXPRESADO COMO % DE INHIBICIÓN DE UNIÓN DE 125I-PYY)
( D
Tabla 4
ENSAYOS IN VIVO
MODELO DE ALIMENTACIÓN DE ROEDOR: MEDICIÓN DE LA INGESTIÓN DE ALIMENTO EN RATAS A LAS QUE SE LES SUPRIME EL ALIMENTO
Se alojan individualmente ratas Long-Evans macho (180-200 gramos) y se mantienen con un protocolo de alimentación de una vez al día (es decir, desde las 10 a.m. hasta las 4 p.m.) durante cinco días después de cuarentena para permitir que los animales se aclimaten a la alimentación de alimento pulverizado (#5002 PMI Certified Rodent Meal) durante el tiempo asignado. El alimento se vuelve disponible en un recipiente abierto, fijado en la jaula por un alambre, con un seguido metálico que cubre el alimento para minimizar los desperdicios por salpicado. El agua se encuentra disponible ad-libitum. A los animales se les somete a ayuno 18 horas antes de la prueba. Al final del período de ayuno, a los animales se les administra ya sea los compuestos de la invención o el vehículo. El vehículo y los compuestos de prueba se administran ya sea oralmente (5 ml/kg) 60 minutos antes del experimento, o 30 minutos antes, cuando se les administra subcutáneamente (1 ml/kg) o intraperitonealmente (1 ml/kg). Los compuestos de la invención se administran oralmente como una suspensión en metilcelulosa 0.5% acuosa-Tween 80 0.4%, o intraperitonealmente como una solución o suspensión en PEG 200; las concentraciones del compuesto típicamente varían de 1 mg/kg a 100 mg/kg, preferiblemente de 10-30 mg/kg. Se mide la ingestión de alimento a las 2, 4 y 6 horas después de la administración al pesar un recipiente especial que contiene el alimento antes del experimento y en los tiempos especificados. Al completar el experimento, a todos los animales se les proporciona un período de eliminación de una semana antes de volverlos a probar. Se calculó el por ciento de reducción en el consumo de alimento al restar los gramos en el alimento consumido por el grupo tratado, de los gramos de alimento consumidos por el grupo control, dividido entre los gramos de alimento consumido por el grupo control, multiplicado por 100.
% de cambio = Tratamiento - vehículo X 100 Vehículo
Un valor negativo indica una reducción en el consumo de alimento y un valor positivo indica un incremento en el consumo de alimento.
Consumo de alimento (gramos) Compuesto Dosis (mg/kg) 0-2 h 0-6 h 2-6 h (#ratas) % de cambio % de cambio % de cambio
Vehículo PEG 2000 N=8 8.63 g 19.88 g 11.25 g
53 30 (i.p.) 5.75 g 11.88 g 6.13 g N= 8 (-33.3%) (-40.2%) (-45.6%)
Vehículo PEG-2000 N=8 8.00 g 18.5 g 10.5 g
43 30 (i.p.) 6.63 g 15.25 g 8.63 g N=8 (-17.1 %) (-17.6%) (-17.8%)
44 30 (i.p.) 4.75 g 14.00 g 9.25 g N=8 (-40.6%) (-24.3%) (-11.9%)
111 30 (i.p.) 5.13 g 12.63 g 7.50 g N=8 (-35.9%) (-31.7%) (-28.6%)
Claims (22)
1.-Un compuesto de la fórmula ( 1 ) caracterizado porque Ri, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; halo; alcoxi de C-i-ß; alcoxi de C-i-s, sustituido, en donde el sustituyente es de halo, trifluoroalquilo; alquiltio de C-?-8 y alquiltio de C-i-ß sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de halo, trifluoroalquilo y alcoxi de C-i-s; cicloalquilo de C3-6; cicloalcoxi de C3-ß; nitro; amino; alquilamino de dialquilamino de C-i-s; cicloalquilamino de C -s; ciano; carboxi; alcoxicarbonilo de C-i-s; alquilcarboniloxi de d-s; formilo, carbamoilo; fenilo; fenilo sustituido en donde el sustituyente se selecciona de halo, hidroxilo, nitro, amino y ciano; n es 0-2 B2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C?- ; alquilo de d-s sustituido, en donde el sustituyente es halógeno; * Y es metileno; m es 0-3 R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; alquilo de C-i-ß; alquenilo de C1-6 cicloalquilo de C3- ; halo, fenilo; fenilo sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de halo, alquilo de Ci-ß; alcoxi de C-i-ß; trifluoroalquilo de C1-6, ciano, nitro, amino, alquilamino de d-6 y dialquilamino de C-i-ß; naftilo; fenoxi; fenoxi sustituido en donde el sustituyente se selecciona de halo, alquilo de C1.6, alcoxi de C1-6, trifluoroalquilo de C1-6, ciano y nitro; feniltio y feniltio sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de halo, alquilo de C1-6, nitro y amino; un grupo heteroarilo tal como piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e imidazolilo; heteroarilo sustituido en donde el sustituyente se selecciona de alquilo de C?.6 y halo; y heterocicloalquilo; B-? se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C?-5; alquilo de C-?-5 sustituido, en donde el sustituyente es halo; L se selecciona del grupo que consiste de alquileno de C-i. 8, alquenileno de C2-?o; alquinileno de C2-10; alquilen(C-?. 4)cicloalquilalquileno de C-?-4); alquenilen(C2- 4)cicloalquilalquenileno de C2-4; alquinilen(C2-4) cicloalquilalquinilen de C2-4; alquilen(C?-4)arilalquileno de C-?-4; y alquenilen (C2-4)arilalquenilen de C2-4Í R3 se selecciona de alquilo de d-s; alquilo de d-s sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de alcoxi y halo; cicloalquilo; cicloalquilo sustituido en donde el sustituyente se selecciona de alcoxi y halo; fenilo; fenilo sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de alquilo de C?-8, halo, nitro, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, alcoxi y ciano; naftilo; naftilo sustituido en donde el sustituyente se selecciona de halo, nitro, amino y ciano; heteroarilo, en donde el grupo heteroarilo se selecciona de piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e imidazolilo; y heteroarilo sustituido en donde el sustituyente se selecciona de halo, nitro, amino y ciano; y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: rac-[1 a,2a(frans)]-?/-[[[[[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1 -(fenilmetil)- 2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]-2-naftalenosulfonamida; rac-[1 a,2a(íraps)]-?/-[[[[[1 ,2,3,4-tetrahidro-e-metoxi-l -(fenilmetil)-2-naftalenil]amino]-5-pentil]-2-naftalenosulfonamida; rac-[1 a,2a(fraps)]-?/-[[[[[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1 -(3-piridinilmetil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]-2-naftalenosulfonamida rac-[1 a,2a(íraA7s)]-?/-[[[[[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-fluoro-1 -(fenilmetil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]-2-fluorobencenosulfonamida; rac-[1 a,2a(írans)]-?/-[[[[[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-fluoro-1 -fenil-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]-2-naftalenosulfonamida; rac-[1a,2a(íra/?s)]-?/-[[[[[1 ,2,3,4-tetrah¡dro-6-metoxi-1-(1-propen-3-il)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]-bencenosulfonamida rac-[1 a,2a(frar7s)]-?-[[[[[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1 -(3-hidroxipropil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]-bencenosulfonamida; y rac-[1a,2a(frans)]-?/-[[[[[1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-( ?-propil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]-bencenosulfonamida.
3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la sal es una sal de clorhidrato.
4. -Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , de la fórmula: ( 1 ) caracterizado porque Ri, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; halo; alcoxi de Ci-ß; alcoxi de d-a sustituido, en donde el sustituyente es halo, trifluoroalquilo; alquiltio de d-ß y alquiltio de d-a sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de halo, tal como cloro, bromo, fluoro y yodo, trifluoroalquilo y alcoxi de d-a; cicloalquilo de C3-6 cicloalcoxi de C3-8; nitro amino; alquilamino de C?-6; dialquilamino de d-8 cicloalquilamino de c ß; ciano; carboxi; alcoxicarbonilo de d-5 alquilcarboniloxi de d-s; formilo, carbamoilo; fenilo; fenilo sustituido en donde el sustituyente se selecciona de halo, hidroxilo, nitro, amino y ciano; n es 0-2 B2 es hidrógeno; Y es metileno; m es 0-3 R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; alquilo de C?-6; alquenilo de C?-6; halo, cicloalquilo de C3-7; fenilo; fenilo sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de halo, alquilo de C?-6; alcoxi de C?-6; trifluoroalquilo de d-6, ciano, nitro, amino, alquilamino de C-?-6 y dialquilamino de CI-T; naftilo; fenoxi; fenoxi sustituido en donde el sustituyente se selecciona de halo, alquilo de C1-6. alcoxi de C?-6, trifluoroalquilo de d-6, ciano y nitro; feniltio y feniltio sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de halo, alquilo de C?-6) nitro y amino; un grupo heteroarilo tal como piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e imidazolilo; heteroarilo sustituido en donde el sustituyente se selecciona de alquilo de d-6 y halo; y heterocicloalquilo; B-t es hidrógeno; L se selecciona del grupo que consiste de alquileno de d-a, alquenileno de C2-?o; alquinileno de C2-?o; alquileníCi^cicloalquilalquileno de C- ); alquenilen(C2- )cicloalquilalquenileno de C2-4; alquinilen(C2-4) cicloalquilalquinileno de C2-4; de C?- ; y alquenilen (C2- )arilalquenileno de C2-4; R3 se selecciona de alquilo de C?-8; alquilo de d-a sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de alcoxi y halo; cicloalquilo; cicloalquilo sustituido en donde el sustituyente se selecciona de alcoxi y halo; fenilo; fenilo sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de alquilo de d-ß, halo, nitro, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, alcoxi y ciano; naftilo; naftilo sustituido en donde el sustituyente se selecciona de halo, nitro, amino y ciano; heteroarilo, en donde el grupo heteroarilo se selecciona de piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e imidazolilo; y heteroarilo sustituido en donde el sustituyente se selecciona de halo, nitro, amino y ciano; y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. -Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque: R-i es hidrógeno, alcoxi, nitro, halo, amino, hidroxi o alquilamino; B-? y B2 son hidrógeno; m es 0-3 n es 1-2; R2 es fenilo, fenilo sustituido, naftilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido o cicloalquilo; L = alquilo o alquilcicloalquilo; R3 es fenilo, fenilo sustituido, naftilo o heteroarilo; y los enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticas aceptables de los mismos.
6. -El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el grupo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridilo, furilo, tienilo e imidazolilo.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona del grupo que consiste de:
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona del grupo que consiste de:
9.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona del grupo que consiste de: 10 15 20
10.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona del grupo que consiste de:
11.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que cciona del grupo que consiste de:
12.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona del grupo que consiste de: W; 10 15
13.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que el grupo que consiste de:
14.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona del grupo que consiste de:
15.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona del grupo que consiste de:
16.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que 20 se selecciona del grupo que consiste de:
17.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que ciona del grupo que consiste de: 15 20
18.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que ciona del grupo que consiste de: 20
19.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona del grupo que consiste de: 15 20
20.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar desórdenes y enfermedades asociadas con receptor NPY subtipo 5 en un mamífero que necesita el mismo.
21. -Una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades o desórdenes asociados con el receptor NPY subtipo Y5, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
22.-Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21 , para el tratamiento de desórdenes o estados mórbidos causados por trastornos en la alimentación, obesidad, bulimia nerviosa, diabetes, dispilipidimia, hipertensión, pérdida de la memoria, ataques epilépticos, migraña, trastornos en el sueño, dolor, trastornos sexuales/reproductores, depresión, ansiedad, hemorragia cerebral, choque, fallo cardíaco congestivo, congestión nasal o diarrea.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60/083,415 | 1998-04-29 | ||
US09290651 | 1999-04-12 |
Publications (1)
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MXPA00010554A true MXPA00010554A (es) | 2001-12-04 |
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