MXPA01003650A - N-aralquilaminotetralinas como ligandos para el receptor de neuropeptido y subtipo y5 - Google Patents

Abstract

Se describen derivados de (-aminotetralina de la fórmula (1), (ver fórmula) los cuales son ligandos para el receptor de neuropéptido Y subtipo Y5 (NPY5), métodos de preparación y composiciones farmacéuticas que contienen un derivado de (-aminotetralina como el ingrediente activo;las (-aminotetralinas sonútiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades asociadas con el receptor de NPY subtipo Y5.

Description

N-ARALQUILAMINOTETRALINAS COMO LIGANDOS PARA EL RECEPTOR DE NEUROPEPTIDO Y SUBTIPO Y5 CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una serie de derivados de ß-aminotetralina, composiciones farmacéuticas que los contienen e intermediarios que se utilizan en su preparación. Los compuestos de la invención son ligandos para el receptor de neuropéptido Y subtipo Y5 (NPY5), un receptor que está asociado con un número de trastornos y condiciones afectivas del sistema nervioso central.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La regulación y funcionamiento del sistema nervioso central de mamífero está gobernada por una serie de receptores, neuronas, neurotransmisores, y proteínas interdependientes. Las neuronas juegan un papel vital en este sistema, porque, cuando se estimulan de manera externa o interna, reaccionan liberando neurotransmisores que se unen a proteínas específicas. Ejemplos comunes de neurotransmisores endógenos de molécula pequeña tales como acetilcolina, adrenalina, norepinefrina, dopamina, serotonina, glutamato, y ácido gama-aminobutírico son bien conocidos, como son los receptores específicos que reconocen esos compuestos como ligandos ("The Biochemical Basís of Neuropharmacology", sexta Edición, Cooper, J.R.; Bloom, F.E.; Roth, R.H. Eds., Oxford University Press, New York, NY 1991). Además de los neurotransmisores endógenos de molécula 5 pequeña, existe evidencia que se incrementa de que los neuropéptidos juegan un papel integral en operaciones neuronales. Se cree actualmente que los neuropéptidos están co-localizados con quizá más de una mitad de los 100 billones de neuronas del sistema nervioso central humano. Además de en humanos, los neuropéptidos se han descubierto en un número de especies • 10 animales. En algunas instancias la composición de esos péptidos es notablemente homogénea entre especies. Este descubrimiento sugiere que la función de neuropéptidos es vital y ha sido impenetrable a cambios evolucionarios. Además, los neuropéptidos, a diferencia de los neurotransmisores de molécula pequeña, se sintetizan típicamente mediante 15 la ribosoma neuronal. En algunos casos, los neuropéptidos activos se producen como parte de una proteína más grande que es procesada de manera enzimática para producir la sustancia activa. Basadas en esas diferencias, en comparación a los neurotransmisores de molécula pequeña, las estrategias basadas en neuropéptido pueden ofrecer nuevas terapias para 20 enfermedades y trastornos del SNC. De manera específica, los agentes que afectan la unión de neuropéptidos a sus receptores respectivos o que mejoran respuestas que son mediadas por neuropéptidos son terapias potenciales para enfermedades asociadas con neuropéptidos.

Existe un número de padecimientos que están asociados con el sistema interdependiente complejo de receptores y ligandos dentro del sistema nervioso central; estos incluyen enfermedades neurodegenerativas, • trastornos afectivos tales como ansiedad, depresión, dolor y esquizofrenia, y 5 condiciones afectivas que incluyen un componente metabólico, es decir obesidad. Dichas condiciones, trastornos y enfermedades han sido tratadas con moléculas pequeñas y péptidos que modulan las respuestas neuronales a neurotransmisores endógenos. Un ejemplo de la clase de neuropéptidos es neuropéptido Y (NPY). NPY fue aislado primero a partir de cerebro porcino (Tatemoto, K. et al. Nature 1982, 296, 659) y se demostró que es estructuralmente similar a otros miembros de la familia de polipéptido pancreático (PP) tal como péptido YY, el cual se sintetiza principalmente mediante células endocrinas en el intestino, y polipéptido pancreático, el cual se sintetiza mediante el páncreas. El neuropéptido Y es una proteína de un sólo péptido que consiste de treinta y seis aminoácidos que contienen un término C amidatado. Como otros miembros de la familia de polipéptido pancreático, NPY tiene una • conformación distintiva que consiste de una región helicoidal de poliprolina N- terminal y una hélice amfifílíca unida mediante un pliegue PP característico (Vladimir, S. et al. Biochemistry 1990, 20, 4509). Adicíonalmente, las secuencias de NPY de un número de especies animales han sido dilucidadas y todas muestran un alto grado de homología de aminoácidos a la proteína humana (>94% en rata, perro, conejo, cerdo, vaca, oveja) (consultar Larhammar, D. en "The Biology of Neuropeptide Y and Related Peptides", Colmers, W.F. y Wahlestedt, C. Eds., Humana Press, Totowa, NJ 1993). Las proteínas de receptor endógenas que unen NPY y péptidos • relacionados como lígandos han sido identificadas y distinguidas, y varias de 5 dichas proteínas han sido clonadas y expresadas. Actualmente se reconocen seis subtipos de receptor diferentes [Y1 , Y2, Y3, Y4 (PP), Y5, Y6 (designados anteriormente como un receptor Y5)] basados en el perfil de unión, farmacología y/o composición si la identidad es conocida (Wahlestedt, C. et al. Ann. N Y Acad. Sci. 1990, 611 , 7; Larhammar, D. et. al. J. Biol. Chem. 1992, 267, 10935; Wahlestedt, C. et al. Regul. Pept. 1986, 13, 307; Fuhlendorff, J.U. et. al. Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A. 1990, 87, 182; Grundemar, L. et. al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991 , 258, 633; Laburthe, M. et. al. Endocrinology 1986, 118, 1910; Castan I. et. al. Endocrinology 1992, 131 , 1970; Gerald, C. et. al. Nature 1996, 382, 168; Weinberg, D. H. et. al. Journal of Biological Chemistry 1996, 271 , 16435; Gehiert, D. et. al. Current Pharmaceutical Design 1995, 1, 295; Lundberg, J. M. et. al. Trends in Pharmaceutical Sciences 1996, 17, 301 ). La mayoría y quizás todas las proteínas de receptor NPY pertenecen • a la familia de receptores acoplados a la llamada proteína G (GPCRs). El receptor Y5 de neuropéptido, un GPCR, putativo, está acoplado de manera negativa a niveles celulares de adenosina monofosfato cíclica (cAMP) mediante la acción de adenilato ciclasa (Gerald, C. et. al. Nature 1996, 382, 168; Gerald, C. et. al. PCT WO 96/16542). Por ejemplo, NPY inhibe la producción/niveles de cAMP estimulada por forscolina en una línea celular de neuroblastoma. Un ligando Y5 que imita NPY en esta manera es un agonista mientras que uno que invierte de manera competitiva la inhibición de NPY de producción de cAMP estimulada por forscolina es un antagonista. El neuropéptido Y en sí es el sustrato arquetípico para los receptores NPY y su unión puede hacer surgir una variedad de efectos farmacológicos y biológicos in vitro e in vivo. Cuando se administra al cerebro de animales vivos (de manera intracerebroventricular (icv) o en la amígdala), NPY produce efectos ansiolíticos en modelos animales establecidos de ansiedad tales como los paradigmas de laberinto plus elevado, bebida con castigo de Vogel y conflicto de presión de barra de Geller-Seifter (Heilig, M. et. al. Psychopharmacology 1989, 98, 524; Heilig, M. et. al. Reg. Peptides 1992, 41 , 61 ; Heilig, M. et. al. Neuropsycho-pharmacology 1993, 8, 357). De esta manera los compuestos que imitan NPY están postulados para ser útiles para el tratamiento de trastornos ansiolíticos. La inmunoreactívidad de neuropéptido Y disminuye notablemente en el fluido cerebro espinal de pacientes con depresión mayor y aquellos de víctimas de suicidio (Widdowson, P.S. et. al. Journal of Neurochemistry 1992, 59, 73), y ratas tratadas con antidepresores tricíclicos exhiben incrementos significantes de NPY en relación a un grupo de control (Heilig, M. et. al. European Journal of Pharmacology 1988, 147, 465). Estos descubrimientos sugieren que una respuesta de NPY inadecuada puede jugar un papel en algunas enfermedades depresivas, y que los compuestos que regulan el sistema NPY-ergíco pueden ser útiles para el tratamiento de depresión. El neuropéptido Y mejora las evaluaciones de memoria y rendimiento en modelos animales de aprendizaje (Flood, J. F. et. al. Brain Research 1987, 421 , 280) y por lo tanto puede servir como un mejorador de cognición para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer (AD) así como relacionadas con SIDA y demencia senil. Los niveles de plasma elevados de NPY están presentes en animales y humanos que experimentan episodios de alta actividad de nervio simpático tal como cirugía, parto y hemorragia (Morris, M. J. et. al. Journal of Autonomic Nen/ous System 1986, 17, 143). De esta manera las sustancias químicas que alteran el sistema NPY-érgico pueden ser útiles para aliviar la condición de tensión. El neuropéptdio Y también media las funciones endocrinas tales como la liberación de hormona luteinizante (LH) en roedores (Kalra, S. P. et. al. Frontiers in Neuroendrocrinology 1992, 13, 1). Debido a que LH es vital para ovulación de mamífero, un compuesto que imita la acción de NPY podría ser útil para el tratamiento de infertilidad, en particular en mujeres con los llamados defectos de fase luteal. El neuropéptido Y es un estimulante poderoso de consumo de alimentos; tan poco como un billonésimo de un gramo, cuando se inyecta directamente en el CNS, provoca que ratas satisfechas coman demasiado.

(Clark, J. T. et, al. Endocrinology 1984, 115, 427; Levine, A.S. et al. Peptides 1984, 5, 1025; Stanley, B. G. et. al. Life Sci. 1984, 35, 2635; Stanley, B.G. et. al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1985, 82, 3940). De esta manera, NPY es orexigénico en roedores pero no ansiogénico cuando se da de manera 5 intracerebroventricular y de esta manera el antagonismo de receptores de neuropéptido puede ser útil para el tratamiento de trastornos de alimentación tales como obesidad, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa. En años recientes, se ha descubierto y desarrollado una variedad de antagonistas de Y1 de molécula pequeña, potentes, f 10 estructuralmente distintos (Hipskind, P. A. et. al. Annu. Rep. Med. Chem. 1986, 31 , 1-10; Rudolf, K. et. al. Eur. J. Pharmacol. 1994, 271, R11 ; Serradeil- Le Gal, et. al. FEBS Lett. 1995, 362, 192, Wright, J. et. al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1809; Poindexter, G.S. et. al, Patente de E.U.A. 5,668,151 ; Peterson, J. M. et. al. WO9614307 (1996)). Sin embargo, a pesar de que se alega actividad en modelos roedores de alimentación, aún no es claro si la inhibición de una respuesta de alimentación se puede atribuir a antagonismo del receptor Y1. • Varios estudios sobresalientes sugieren fuertemente que un receptor "atípico Y1" y/o el receptor Y5, en vez del receptor Y1 clásico, es responsable de provocar el consumo de alimentos estimulado por NPY en animales. Se ha demostrado que el fragmento de NPY NPY2-36 es un inductor potente de alimentación a pesar de unión deficiente en el receptor Y1 clásico (Stanley, B. G. et. al. Peptides 1992, 13, 581 ). Por el contrario, se ha reportado que un agonista Y1 potente y selectivo es inefectivo para estimular la alimentación en animales (Kirby, D. A. et. al. J. Med. Chem. 1995, 38, 4579). De manera más pertinente a la invención que se describe en la presente, se ha reportado que [D-Trp32]NPY, un activador de receptor Y5 5 selectivo, estimula el consumo de alimentos cuando se inyecta en el hipotálamo de ratas (Gerald, C. et. al. Nature 1996, 382, 168). Debido a que [D-Trp32]NPY parece ser un agonista completo del receptor Y5 sin actividad Y1 apreciable, el receptor Y5 está sometido a hipótesis de que es responsable de la respuesta de alimentación. De acuerdo con esto, los compuestos que ' f 10 antagonizan al receptor Y5 deben ser efectivos para inhibir el consumo de alimentos, particularmente el estimulado mediante NPY. Las 2,4-diaminoquinazolinas N-sustituidas que actúan como antagonistas de Y5 se describen en (PCT WO 97/20822) y se reporta que reducen el consumo de alimentos en animales. No hay indicación en esta publicación, ni en ninguna otra que reivindique ligandos de receptor Y5, de una ß-aminotetralina a-sustituida. Las aminotetralinas N-sustituidas que se f describen en esta solicitud son nuevas entidades moleculares que pueden tener motivos de unión que son diferentes a los otros ligandos Y5 conocidos y que sin embargo se unen a una región similar del receptor Y5. 20 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (I) en la cual: Ri se selecciona de manera independiente del grupo consistente de hidrógeno; hidroxi; halo; alquilo de d-ß. alcoxi de Ci-ß; alcoxi de C1-8 sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de halo, tal como cloro, • 10 bromo, fluoro y yodo; trifluoroalquilo; alquiltio de C 8 y alquiltio de d-8 sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de halo, tal como cloro, bromo, fluoro y yodo, trifluoroalquilo y alcoxi de d-ß; cicloalquilo de C3-6 cicloalquiloxí de C3-8; nitro; amino, alquilamino de C1-6; dialquilamino de C 8 cicloalquilamino de C4-8; ciano, carboxi, alcoxicarbonilo de C1-5 alquilcarboniloxi de C1-5; formilo, carbamoilo; fenilo; fenilo sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de halo, hidroxilo, nitro, amino y ciano; n es 0-2; • R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C ß; alquenilo de C2-6, halo, tal como fluoro y cloro; cicloalquilo de C3- ; fenilo, fenilo sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de halo, alquilo de d- 6, alcoxi de C1-6, trifluoroalquilo de d-ß, ciano, nitro, amino, alquílamino de Cr 6, y dialquilamino de d-ß; naftilo; fenoxi; fenoxi sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de halo, alquilo de Cr6, alcoxi de d-6, trifluoroalquilo de d-ß, ciano y nitro; feniltio y feniltio sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de halo, alquilo de d-6, nitro y amino; un grupo heteroarilo tal como piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo, e imidazolilo; heteroarilo • sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de alquilo de C1-6 y halo; L se selecciona del grupo que consiste de alquileno de C1-8; alquenileno de C2-8, alquinileno de C2-s; alquileno de C?-4Cicloalquileno de C3- R3 se selecciona de alquilo d-ß; alquilo de C1-8 sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de alcoxi y halo; alcoxialquiloxi; cicloalquilo; f 10 cicloalquilo sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de alcoxi y halo; fenilo; fenilo sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de alquilo de C1-8, halo, nitro, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo, alcoxi y ciano; naftilo; naftilo sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de halo, nitro, amino y ciano; heteroarilo en el cual el grupo heteroarilo se selecciona 15 de indolilo, piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e imidazolílo; y heteroarilo sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de halo, nitro, amino y ciano; y enantiómeros, diasterómeros, y sales aceptables • farmacéuticamente de los mismos. Como se utiliza en la presente, a menos que se anote de otra manera, los términos "alquilo" y "alcoxi" ya sea que se utilicen solos o como parte de un grupo sustituyente, incluyen cadenas rectas y ramificadas que tienen 1-8 átomos de carbono. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, f-butilo, pentilo, 2- metil-3-butilo, 1-metilbutílo, 2-metilbutilo, neopentilo, hexilo, 1 -metilpentilo, 3-metilpentilo. Los radicales alcoxi son éteres de oxígeno formados a partir de los grupos alquilo de cadena recta o ramificada descritos anteriormente. El término "arilo" está diseñado para incluir fenilo y naftilo. El término "halo", a menos que se indique de otra manera, incluye bromo, cloro, fluoro y yodo. El término "cicloalquilo" está diseñado para incluir grupos cicloalquilo que tienen 3-7 átomos de carbono. Con referencia a sustituyentes, el término "independientemente" significa que cuando más de uno de dichos sustituyentes es posible, tales sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes uno de otro. Esos compuestos de la presente invención que contienen una porción básica se pueden convertir a las sales acidas de adición correspondientes mediante técnicas conocidas para los expertos en la técnica. Los ácidos adecuados que se pueden utilizar para este propósito incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propióníco, glicólico, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metansulfónico, ácido trifluoroacético, p-toluensulfónico, ciclohexansulfámico, salicílico, 2-fenoxibenzoíco, 2-acetoxi benzo ico y sacarina y similares. En general, las sales acidas de adición se pueden preparar haciendo reaccionar la base libre de compuestos de fórmula I con el ácido y aislando la sal.

Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la invención que se describen en la presente como el ingrediente activo se pueden preparar mezclando íntimamente el compuesto o • compuestos con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas de formación de compuestos farmacéuticos convencionales. El portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la ruta de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral). Por lo tanto, para preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elíxires y soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, f 10 alcoholes, agentes de sabor, conservadores, estabilizadores, agentes de color y similares; para preparaciones orales, tales como polvos, cápsulas y tabletas, los portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración y similares. Las preparaciones orales sólidas también pueden estar recubiertas con sustancias tales como azúcares o estar recubiertas de manera entérica como para modular el sitio principal de absorción. Para administración parenteral, el portador consistirá normalmente de agua estéril y se pueden añadir otros ingredientes para incrementar la solubilidad o conservación. Las suspensiones o soluciones inyectables también se pueden preparar utilizando portadores acuosos junto con aditivos adecuados. La dosis diaria del ingrediente activo que será administrado dependerá de la edad del paciente en necesidad de dicho tratamiento, la condición particular que será tratada y la manera de administración. En general, una dosis diaria aproximada de 10 mg a 250 mg será administrada dependiendo del modo de administración y el peso del paciente que se está tratando. La determinación de dosis óptimas y la frecuencia de administración 5 para un estado de enfermedad o trastorno particular está dentro de las capacidades experimentales de los expertos en la enfermedad o trastorno específico que se está tratando. Como moduladores del receptor NPY5, los compuestos de fórmula I son útiles para tratar trastornos de alimentación tales como f 10 obesidad, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, y condiciones anormales tales como epilepsia, depresión, ansiedad y trastornos sexuales/de reproducción en los cuales la modulación del receptor NPY5 puede ser útil. Los compuestos compiten con los ligandos endógenos NPY y PYY y posiblemente ligandos no endógenos, y se unen al receptor NPY5. Además, los compuestos 15 demuestran actividad antagonista antagonízando la acción de NPY ai unirse al receptor Y5. Los compuestos que se describen en la presente son ligandos • del receptor NPY5, pero no están limitados necesariamente únicamente en su acción farmacológica o biológica debido a unión a éste o cualquier 20 neuropéptido, neurotransmisor o receptor acoplado a proteína G. Por ejemplo, los compuestos descritos también pueden padecer unión a receptores de dopamina o cerotonina. Los compuestos que se describen en la presente son potencial útiles en la regulación de funciones metabólicas y endocrinas, particularmente aquellas asociadas con alimentación, y como tales, pueden ser útiles para el tratamiento de obesidad. Además, los compuestos que se describen en la presente son potencialmente útiles para modular otras funciones endocrinas, particularmente aquéllas controladas mediante las glándulas pituitaria e hipotálamica, y por lo tanto pueden ser útiles para el tratamiento de inovulacíón/infertilidad debido a liberación insuficiente de hormona luteinizante (LH). La presente invención comprende composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de fórmula I. Además, la presente invención comprende intermediarios que se utilizan en la fabricación de compuestos de fórmula I. Los ejemplos de compuestos preferidos de fórmula I incluyen: DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las aminotetralinas N-sustituidas de fórmula I que comprenden esta invención se sintetizan por medio de varias síntesis químicas distintas que se describen en detalle en los ejemplos enseguida. En general, cada ruta sintética consiste de varias operaciones químicas en secuencia que se pueden generalizar como se describe enseguida.

Ruta sintética A: • Introducción del sustituyente en el núcleo de tetralona • Aminación reductiva de la tetralona sustituida resultante para producir compuestos de fórmula I Ruta sintética B: • Introducción del sustituyente en el núcleo de tetralona • Conversión a la ß-aminotetralina a-sustítuida correspondiente • Acilación de la aminotetralína • Reducción para regenerar el sistema de aminotetraina para proporcionar compuestos de fórmula I Ruta sintética C: • Introducción del sustituyente en el núcleo de tetralona • Conversión a la ß-aminotetralina a-sustituida correspondiente • Alquilación reductiva de la ß-aminotetralina a-sustituida para • producir compuestos de fórmula I. 5 En general se prefiere que el producto respectivo de cada paso de procedimiento se separe de los otros componentes de la mezcla de reacción y se someta a purificación antes de utilizarse como material de partida en un paso subsecuente. Las técnicas de separación incluyen típicamente evaporación, extracción, precipitación y filtración. Las técnicas de f 10 purificación incluyen típicamente cromatografía de columna (Still, W. C. et. al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2921), cromatografía de capa delgada, cristalización y destilación. Las estructuras de los productos finales, intermediarios y materiales de partida se confirman mediante métodos espectroscópicos, espectrométricos y analíticos que incluyen resonancia magnética nuclear, (NMR), espectrometría de masa, (MS) y cromatografía líquida (HPLC). En las descripciones para la preparación de compuestos de esta invención, el éter f etílico, tetrahidrofurano y dioxano son ejemplos comunes de un solvente etéreo; benceno, tolueno, hexanos y ciciohexano son solventes de hidrocarburo típicos y diclorometano y dicloroetano son solventes de haiohidrocarburo representativos. En esos casos en los cuales el producto se aisla como la sal acida de adición la base libre se obtiene mediante técnicas conocidas para los expertos en la técnica.

De manera específica, una -tetralona (II) sustituida de manera adecuada se hace reaccionar con un aldehido de arilo o heteroarilo en presencia de una base tal como piperidina, en un haiohidrocarburo inerte, • solvente etéreo o de hidrocarburo, tal como benceno, a una temperatura 5 desde temperatura ambiente a reflujo, para producir la bencilidenil-tetralona o -heteroarilmetilidenil-tetralona (lll) correspondiente. La -tetralona (lll) se disuelve en un hidrocarburo inerte, solvente etéreo, de éster o alcohol, tal como metanol, y se hace reaccionar con gas de hidrógeno desde presión ambiente a 7.03 kg/cm2 en presencia de un catalizador adecuado tal como, "" f 10 por ejemplo, paladio sobre carbono. La reacción se realiza a una temperatura desde temperatura ambiente a reflujo, para producir el producto de -tetralona sustituida (IV) deseado (esquema 1 ). Un método alterno para la preparación de -tetralonas (IV) sustituidas involucra la reacción de una -tetralona (II) sustituida de manera adecuada con una base tal como pirrolidina en un solvente de haiohidrocarburo inerte tal como diclorometano o solvente de hidrocarburo tal f como benceno, bajo condiciones de Dean-Stark (eliminación de agua) o en un solvente de alcohol tal como metanol, desde temperatura ambiente a reflujo, para proporcionar enamina (V). La alquilación de enamina (V) se logra mediante reacción con un haliduro bencílico, alquilo heterocíclico o alílico en un solvente inerte tal como, por ejemplo, acetonítrilo, a una temperatura desde temperatura ambiente a reflujo, para producir la sal de -iminio (VI) sustituida. La hidrólisis de la sal (VI) para producir el producto deseado de -tetralona (IV) sustituida se logra mediante reacción de (VI) con agua y un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico o acético glacial en un hidrocarburo inerte, solvente etéreo, alcohol o de haiohidrocarburo, o una mezcla de los mismos, • tal como metanol y diclorometano (esquema 1 ).

ESQUEMA 1 15 Las aminotetralinas N-sustituidas de fórmula 1 se preparan haciendo reaccionar una -tetralona (IV) sustituida de manera adecuada con una amina (H2N-L-R3) en presencia de una agente reductor tal como borohidruro de sodio, o triacetoxiborohidruro de sodio, por ejemplo, en un solvente etéreo inerte, haiohidrocarburo o alcohol tal como diclorometano o metanol respectivamente, a una temperatura desde temperatura ambiente a reflujo, para producir el producto deseado de aminotetralina c/s-N-sustituida (I) (esquema 2). En algunos casos, la frans-aminotetralína se forma también como un producto menor. Las c/s-aminotetralinas (I) se pueden aislar también como sales acidas de adición mediante tratamiento con un ácido orgánico o inorgánico (HX), tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, por ejemplo (esquema 2). reductiva • 10 ESQUEMA 2 De manera alternativa, una -tetralona (IV) sustituida se convierte a la aminatetralina correspondiente por medio de reacción con una sal de amonio tal como acetato de amonio en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio, por ejemplo, en un solvente inerte de haiohidrocarburo, hidrocarburo, etéreo o de alcohol tal como metanol para producir la c/s-aminotetralina (Vil). En algunos caso, la rrans-aminotetralina • (VIII) se forma como un producto menor. Las c/'s-aminotetralinas (Vil) también se pueden aislar como sales acidas de adición mediante tratamiento con un ácido orgánico o uno inorgánico, tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, por ejemplo (esquema 3).

(IV) re uctiva (Vil) (VIII) (c/s-mayor) (trans-menor) ESQUEMA 3 El compuesto IX se prepara por medio de métodos de amidación adecuados (consultar Gross y Meienhofer, Eds., "The Peptides", vols. 1-3, Academíc Press, New York, NY, 1979-1981 ). Un ácido carboxílico se convierte a un éster activado por medio de métodos de acoplamiento de péptidos conocidos para los expertos en la técnica, y se hace reaccionar de manera subsecuente con una aminotetralina (Vil) para proporcionar el producto de amida correspondiente. Por ejemplo, un ácido carboxílico tal como ácido 3,4-dimetoxipropiónico se hace reaccionar con HBTU hexafluorofosfato de (2-(1H-benzotrazole-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio y una ß-aminotetralina (Vil) en presencia de una base tal como diisopropiletilamina, en un solvente inerte tal como N, N-dimetilformamida , a una temperatura desde temperatura ambiente a reflujo, para proporcionar la amida (IX) respectivamente. Los compuestos de aminotetralina N-sustituida (I) de la invención se preparan por medio de reducción de tetralinamida (IX) mediante reacción con un agente de reducción adecuado tal como complejo de borano- tetrahidrofurano o hidruro de litioalumino en un solvente de hidrocarburo inerte tal como tolueno o solvente etéreo tal como tetrahidrofurano, a una temperatura desde temperatura ambiente a reflujo. El producto final se puede aislar como una sal acida de adición con tratamiento con un ácido orgánico adecuado tal como ácido trifluoroacético o ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico (esquema 4).

(IX) L - alquileno [RED] H-X (D ESQUEMA 4 En el esquema anterior L'= alquileno de C?. . Aquellos compuestos de fórmula (1 ) en los cuales L=alquilencicloalquileno se preparan en la manera descrita en el esquema 4 anterior. Un ácido cicloalcanecarboxílico se hace reaccionar con una ß-aminotetralina sustituida de manera adecuada en presencia de reactivos de acoplamiento de péptido tradicionales tales como DCC, HOBT o HBTU. Por ejemplo, el ácido 2-fenil-1-ciclopropancarboxílico padece acoplamiento a una ß-aminotetralina (Vil), y con la reducción subsecuente, proporciona una aralquilaminotetralina de fórmula (1 ) en la cual L=metilencíclopropileno y R3=fenílo. Los compuesto de formula (1 ) en los cuales L=alquenileno se preparan medíante acoplamiento de un compuesto de ácido cinámico a una aminotetralina sustituida de manera adecuada, seguido por reducción de amida. Por ejemplo, el ácido 3,4-dimetoxicínamico da una aralquilaminotetralina de fórmula (1) en la cual L=alquenileno y R3=3,4-dimetoxifenilo. Aquellos compuestos en los cuales L=alquinileno se preparan haciendo reaccionar una aminotetralina sustituida de manera adecuada con un 1-halo-4-aril-2-alquino tal como, por ejemplo, 1-cloro-4-fenilpropina. Los materiales de partida que se utilizan para preparar las nuevas aralquilaminotetralinas de la presente invención son fácilmente disponibles o se pueden preparar mediante métodos conocidos para los expertos en la técnica a partir de materiales disponibles fácilmente.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos describen la invención en mayor detalle y están diseñados para ilustrar la invención, pero no para limitarla. Todos los compuestos se identificaron mediante una variedad de métodos incluyendo espectroscopia de resonancia magnética nuclear, espectroscopia de masa y en algunos casos, espectroscopia infrarroja y análisis elemental. Los datos de resonancia magnética nuclear (300 MHz RMN) se reportan en partes por millón campo abajo a partir de tetrametilsilano. Los datos de espectro de masa se reportan en unidades de masa/carga (m/z). A menos que se indique de otra manera, los materiales que se utilizan en los ejemplos se obtuvieron de fuentes comerciales fácilmente disponibles o se sintetizaron mediante métodos estándar conocidos para los expertos en la técnica. Como se utiliza de aquí en adelante, hexanos se refiere a hexano o a una mezcla de hexanos disponible comercialmente.

EJEMPLO 1 rac-c/s-1 -(fenilmetil)-6-metoxi-N-(2-(3.4-dimetoxifenil)etil)-1.2.3.4- tetrahidro-2-naftalenamina (6) A. 6-metoxi-tetralona 1 (3.0 g, 17.0 mmoles) se colocó en un matraz de fondo redondo de 250 mL y se disolvió en benceno (90 mL). Se añadió pirrolidina (2.4 mL, 28.8 mmoles) con agitación y el matraz se enjuagó con argón. Una trampa de Dean-Stark y un condensador de reflujo se adhirieron y la solución se calentó a reflujo durante 67 horas. Después de enfriamiento el disolvente se removió in vacuo para producir enamina 2 como un sólido vitreo naranja que se utilizó en reacciones subsecuentes sin purificación adicional. MS (MH+) 230; • 1H RMN (CDCb) 1.92 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.48 (t, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 5.11 (s, 1 H), 6.65 (m, 2H), 6.81 (m, 1 H). B. Enamina 2 se disolvió en acetonitrilo (90 mL) en una matraz de fondo redondo de 250 mL y se añadió bromuro de bencílo (3.4 mL, 29 mmoles) a esta solución con agitación. El matraz se enjuagó con argón y se adhirió un condensador de reflujo. La solución se calentó a reflujo durante 19 f 10 horas. Después de enfriamiento los solventes se removieron in vacuo y el sólido vitreo naranja resultante se trituró con éter etílico y se filtró de manera repetida hasta que todos los restos del bromuro de bencílo se eliminaron. La sal de ¡minio 3 resultante se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 15 MS (MH+) 320. C. La sal de ¡minio 3 de la reacción previa se transfirió a un matraz Erlenmeyer de 500 mL y se añadieron metanol (100 mL) diclorometano (50 mL), agua (50 mL), y ácido acético glacial (3 mL). La mezcla resultante se enjuagó con nitrógeno, se tapó y se agitó durante 14 horas. Los solventes se removieron in vacuo. El aceite resultante se disolvió en acetato de etilo (250 mL) y se lavó con agua (4 x 100 mL). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y los solventes se removieron in vacuo para producir un producto crudo aceitoso. Este material se purificó mediante cromatografía (columna de gel de sílice (dimensiones 2.5 x 27 cm); 25% acetato de etilo: 75% hexanos (v/v) como el eluyente). Después de evaporación de las fracciones recolectadas, se obtuvo 3,4-dihidro-6- • metoxi-1-(fenilmetil)-2-(1H)-naftalenona 4 como un aceite amarillo espeso (2.13 g, 80 mmoles). MS (MH+) 267; 1H RMN (CDCb) 2.43-2.60 (m, 3H), 2.75-2.81 (m, 1 H), 3.18 (dd, 1H), 3.68 (dd, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.58-6.91 (m, 5H), 7.15 (m, 3H). (esquema A). • 10 ESQUEMA A De manera alternativa, 3,4-dihidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2(1H)- naftalenona 4 se prepara como sigue: B'. 6-Metoxi-tetralona 1 (1.0 g, 5.7 mmoles) se disolvió en benzceno (25 ml) con agitación en un matraz de fondo redondo de 50 ml. Se añadió benzaldehido (0.60 ml, 5.9 mmoles) a esta solución seguido por piperidina catalítica (0.014 ml, 0.14 mmoles). El matraz se enjuagó con argón y se adhirió un condensador de reflujo equipado con una trampa de Dean-Stark. La solución se calentó a reflujo durante 28 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo para producir un aceite naranja oscuro. Este producto crudo se disolvió en éter dietílico (100 ml) y después se lavó con 3N HCl (2 x 50 ml), agua (1 x 50 ml), y finalmente con solución salina saturada (1 x 50 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y los solventes se removieron in vacuo. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía de columna (columna de gel de sílice (dimensiones 5 x 25 cm); 25% acetato de etilo:75% hexanos (v/v) como el eluyente). Después de la evaporación de las fracciones recolectadas, se obtuvo 3,4-dihídro-6-metoxi-1-(fenilmetil¡denil)-2-naftalenona 5 como un aceite amarillo pálido (0.70 g, 2.6 mmoles) que solidificó con almacenimiento en un refrigerador. MS (MH+) 265; 1H RMN (CDCI3) 2.54 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.63 (dd, 1 H), 6,.96 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.29 (m, 3H), 7.40-7.48 (m, 3H). C- El compuesto 5 (0.464 g, 1.8 mmoles) se colocó en una botella de agitador de Parr de 250 ml y se disolvió en acetato de etilo (25 ml).

Por separado, se colocó paladío sobre carbono al 10% (0.029 g) en un frasco y a este se añadió metanol (25 ml) con el fin de crear una suspensión. Este material después se añadió cuidadosamente al recipiente de Parr y la mezcla fue hidrogenada bajo una presión de aproximadamente 3.51 kg/cm2 durante 19 horas. La solución de reacción se filtró sobre una almohadilla de celite. Los solventes se removieron in vacuo y el aceite resultante se purificó mediante • cromatografía de columna (columna de gel de sílice (dimensiones 2.5 x 26 cm); 25% acetato de etilo:75% hexanos (v/v) como el eluyente). Después de evaporación de las fracciones recolectadas se obtuvo 3,4-dihidro-6-metoxi-1- (fenilmetil)-2(1H-naftalenona 4 como un aceite blanquecino (0.40 g, 1.50 mmoles) (esquema B). benceno (-H2O) ESQUEMA B D.- 1-Benzil-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ona 4 (0.134 g, 0.503 mmoles) se disolvió en diclorometano (5 ml) en un matraz de fondo redondo. 3,4-Dimetoxifenetilamina (0.085 ml, 0.504 mmoles) y ácido acético glacial (0.029 ml, 0.507 mmoles) se añadieron a la solución de tetralona agitada. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.150 g, 0.708 mmoles) se añadió a • la solución resultante, el matraz se enjuagó con nitrógeno y la solución se 5 permitió agitar durante 16 horas. Después de este tiempo, la solución de reacción se extrajo con 1 M solución de hidróxído de sodio (1 x 15 ml). La fase acuosa fue retro extraída con éter etílico (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y los solventes se removieron in vacuo. Se añadió éter etílico para disolver el producto f 10 aceitoso resultante. Se añadió un exceso de 1 M cloruro de hidrógeno en éter etílico a la solución de éter lo que resultó en la precipitación del producto crudo como la sal de HCl. La sal cruda se trituró con éter etílico para producir un polvo bronce. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (columna de gel de sílice (dimensiones 2.5 x 26 cm) 98% diclorometano/1 % metanol/1 % solución de hidróxído de amonio concentrada como eluyente). Después de evaporación de las fracciones recolectadas, el producto se disolvió en éter etílico y se añadió un exceso de cloruro de hidrógeno en éter lo que provocó que se precipitara un sólido. El sólido se trituró con éter etílico, se filtró y se secó por medio de aspiración para proporcionar rac-cis- .- 20 (fenilmetil)-6-metoxi-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-2- naftalenamina 5 sal de HCl como un polvo bronce (0.051 g, 0.11 mmoles) (92% pura mediante HPLC) (esquema C). MS: M+1=432 RMN (de-DMSO): 9.43 (br, 1 H), 9.27 (br, 1 H), 7.32-7.15 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.82 (m, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.33 (dd, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 1 H), 3.47-3.14 (m, • 4H), 3.13-2.98 (m, 3H), 2.97-2.80 (m, 1 H), 2.44 (t, 1 H), 2.32-2.20 (m, 1 H), 2.19-2.02 (m, 1 H). 2) HCI/ EtgO • ESQUEMA C EJEMPLO 2 15 hemifumarato de rac-cis-? -(Fenilmetil)-6-metoxi-N-(2-(3-indolil)etil)- 1.2.3.4-tetrahidro-2-naftalenamina (8) • A.- La enamina de -tetralona se preparó como se describe en el ejemplo 1 (consultar también Stork, G.; Brizzolara, A.; Landesman, H.; 20 Szmuskovicz, J.; Terrell, R. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 207). Una solución de -tetralona (25.0 g, 170 mmoles) y pirrolidina (19.9 g, 280 mmoles) en benceno (500 ml) se calentó en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador y trampa de Dean-Stark. Después de 20 horas de calentamiento a reflujo, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró para proveer 35.0 g (producción cuantitativa) de la enamina deseada como un sólido beige. Este material se utilizó sin purificación. • B.- La enamina que se describe anteriormente fue alquilatada 5 con bromuro de bencilo como se describe en el ejemplo 1 (consultar también Jensen, B. L.; Michaud, D. P. Synthesis 1977, 848). Bromuro de bencilo (45.7 g, 267 mmoles) se añadió a una solución de la enamina (33.3 g, 167 mmoles) en acetonitrilo (400 ml) que ha sido secada sobre tamices moleculares 4A. Esta mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 20 h. Después de f 10 enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para proveer un semi sólido naranja-café. La trituración con acetona seguido por filtración dió la sal de iminío correspondiente como un sólido naranja-beige. C.- Cloroformo (50 ml), ácido acético glacial (100 ml), y agua (400 ml) se añadieron a la sal de ¡minio, y la mezcla resultante se agitó a 15 temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió cloroformo adicional a la mezcla de reacción y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na2S?4), y se concentró para dar 41.7 g de un aceite café • oscuro. Aproximadamente la mitad de este material se purificó sobre un aparato Waters Delta Prep 300 LC utilizando un gradiente de 0-100% 20 cloroformo en hexanos durante 200 minutos para dar 14.93 g del producto deseado como un aceite naranja. Las fracciones impuras que contienen producto se combinaron y concentraron y se combinaron con la segunda mitad del producto crudo originalmente aislado y se purificaron sobre un aparato Waters Delta Prep 300 LC utilizando un gradiente de 20-100% cloroformo en hexanos durante 200 minutos para dar 18.96 g adicionales del producto deseado. La producción total de 3,4-dihidro-1-(fenilmetil)-2-(1 H)- • naftalenona 7 fue de 33.89 g (84 %). 5 MS (CI-CH4), m/z 237 (MH+). 1H RMN (CDCI3) 2.37-2.64 (m, 3H), 2.75-2.87 (m, 1 H), 3.12-3.30 (m, 2H), 3.72 (t, J=6.3 Hz, 1 H), 6.81-6.95 (m, 3H), 7.08-7.22 (m, 6H). D.- Cianoborohidruro de sodio (1.59 g, 25.3 mmoles) se añadió a una solución de naftalenona 7 (3.00 g, 12.7 mmoles), triptamina (2.03 g, 12.7 f 10 mmoles) y ácido acético (0.76 g, 12.7 mmoles) en metanol (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas bajo nitrógeno y después se concentró in vacuo para proveer un sólido naranja-amarillo. Se añadió solución de carbonato de sodio acuosa saturada a este residuo, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Los extractos de cloroformo se 15 combinaron, se secaron (Na2S?4), y se concentraron para proveer una espuma naranja-café que se purificó sobre gel de sílice instantáneo (10% hexanos-cloroformo a 1% metanol-cloroformo) para proveer el producto • deseado como una espuma rojo-beige. Este material se disolvió en una cantidad mínima de acetona, y se añadió ácido fumárico (0.84 g). Se 20 añadieron éter dietílico y hexanos para precipitar un sólido color crema y este material se cristalizó a partir de metanol para dar 1.75 g (31%) de hemifumarato de rac-cis- . -(fenilmetil)-6-metoxi-N-(2-(3-índolil)et¡l)-1 ,2,3,4- tetrahidro-2-naftalenamina 8 (esquema D). p.f. 241.5-244.5°C.

MS (PB-CH4), m/z 381 (MH+). 1H RMN (DMSO-de) 1.80-2.00 (m, 2H), 2.40-2.50 (m 1 H), 2.78-2.90 (m, 1 H), 2.88-3.24 (m, 9H), 6.27 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 6.80 (brt, J=7.1 Hz, 1 H), 6.88-7.28 (m, 11 H), 7.35 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 10.88 (brs, 1 H). Análisis elemental: calculado para C27H28N2»0.5 C4H4O4: C, 79.42; H, 6.89; N, 6.39. Encontrado C, 79.62; H, 6.93; N, 6.39.

ESQUEMA D EJEMPLO 3 Monobromhidrato de rac-cis-1 -(fenilmetil)-N-(4-fluorofenilmetil)-1.2.3.4- tetrahidro-2-naftalenamina (9) Cianoborohidruro de sodio (1.53 g, 24.4 mmoles) se agregó a una solución de 1-bencil-tetralona (2.88 g, 12.2 mmoles), preparada como se describe en el ejemplo 2, 4-fluorobencilamina (1.53 g, 12.2 mmoles), y ácido acético (0.73 g, 12.2 mmoles) en metanol (100 ml) bajo nitrógeno. Después de horas de agitación, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para proveer un sólido amarillo. La solución de carbonato de sodio acuosa saturada (100 ml) se agregó a este residuo, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Los extractos de cloroformo se combinaron, se secaron (Na2SO ), • y se concentraron para proveer un aceite amarillo oscuro que fue purificado en 5 gel de sílice instantáneo (25% hexanos-cloroformo) para proveer 3.80 g de un aceite marrón. Este material se purificó en gel de sílice instantáneo (25% hexanos-cloroformo) para proveer 2.39 g de un aceite café rojizo. El material se disolvió en metanol (40 ml), y se agregó ácido dibrómíco (0.73 ml). Al agregar éter dietílico (900 ml), un sólido se precipitó de la solución. La '' f 10 cristalización a partir de acetonitrilo con carbón vegetal de decoloración y éter dietílico dio 0.58 g de agujas gris claro. Una segunda recristalización se realizó para proveer 0.27 g (5%) de monobromhidrato de rac-cis-l-(fenilmetil)- N-(4-fluorofenilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina 9 como un polvo blanco esponjoso (esquema E). 15 p.f 251 -252.5°C. EM (PB-CH4), m/z 344 (MH+). 1H RMN (DMSO-de) 2.08-2.23 (m, 1 H), 2.26-2.35 (br s, 1 H), 2.83-f 3.00 (m, 1 H), 3.07-3.20 (m, 2H), 3.25-3.45 (br m, 2H), 3.55-3.68 (br d, 1 H), 4.40 (AB cuarteto, 2H), 5.98 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.74 (t, 1 H), 6.97-7.15 (m, 4H), 7.16-7.29 (m, 3H), 7.35 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 2H). 20 Análisis elemental: calculado para C24H24FN*HBr: C, 67.61 ; H, .91 ; N, 3.29, Br, 18.74; F, 4.46. Hallado C, 67.47; H, 5.89; N, 3.12; Br, 17.97; F, 4.26.

ESQUEMA E EJEMPLO 4 rac-cis-1-(Fenilmetil)-N-(2-metoxifen¡lmetil)-1.2.3.4-tetrahidro-2- naftalenamina (11): y monobromhidrato de rac-cis-1-(fenilmetil)-N-(2- • 10 metoxifenilmetil)-1.2.3.4-tetrahidro-2-naftalenamina (11a) A) Se preparó 1-bencil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina siguiendo los procedimientos escritos (Danheiser, R. L.; Morin., J. M., Jr.; Salaski, E. J. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 8066; Ghosh, A.; Wang, W.; Freeman, J. P.; Althaus, J. S; VonVoigtlander, P. F.; Scahill, T. A.; Mizsak, S. A.; Szumuskovicz, J. Tetrahedron 1991 , 47, 8653). Se agregó cianoborohidruro de sodio (0.24 g, 3.81 mmoles) a una suspensión de 1- • bencil-tetralona (0.90 g, 3.81 mmoles), acetato de amonio (2.94 g, 3.81 mmoles), y tamices moleculares 3A inactivos en polvo en 2-propanol (21 ml) bajo nitrógeno. Después de 50 horas de agitación, la mezcla de reacción se filtró a través de Dicalita. La torta filtrada se lavó con metanol y cloroformo. Los filtrados combinados se concentraron in vacuo para proveer un sólido color crema. La solución de carbonato de potasio acuosa saturada se agregó a este material hasta hacerlo básico, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Los extractos de cloroformo se combinaron, secaron (Na2SO ), y se concentraron para proveer un aceite de color que se purificó sobre gel de sílice instantáneo (2.5% metanol-cloroformo a 5% metanol-cloroformo) para 5 proveer 0.38 g de 2-amino-1-benciltetralína 10 como un aceite café (esquema F). 1H RMN (CDCI3) 1.30 (br s, intercambiable, 2H), 1.74-1.93 (m, 2H), 2.75-3.13 (m, 5H), 3.16-3.27 (m, 1 H), 6.74 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.89-7.00 (m, 1 H), 7.01-7.30 (m, 7H). f 10 B) 2-Anisaldehído (0.22 g, 1.60 mmoles) se agregó a una solución de 2-amino-1-benciltetralina 10 (0.38 g, 1.60 mmoles) y ácido acético (0.096 g, 1.60 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (20 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.51 g, 2.40 mmoles) bajo nitrógeno. La suspensión resultante se agitó durante 5 días y luego se concentró in vacuo para proveer una película 15 amarilla. La solución de carbonato de potasio acuosa saturada (40 ml) y cloroformo (40 ml) se agregaron a este material. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Los extractos de cloroformo se • combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proveer 0.51 g de rac-cis-1-(fenilmetil)-N-(2-metoxifenilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina 20 11 como un aceite café.

ESQUEMA F Como alternativa, el compuesto 11 se preparó de la siguiente manera: A) Cianoborohidruro de sodio (0.46 g, 7.28 mmoles) se agregó a • 10 una solución de 1-bencil-2-tetralona (0.86 g, 3.64 mmoles), 2- metoxibencilamina (0.50 g, 3.64 mmoles), y ácido acético (0.22 g, 3.64 mmoles) en metanol (10 ml) bajo nitrógeno. Después de 48 horas de agitación, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para proveer un aceite café. La solución de carbonato de sodio acuosa saturada (25 ml) se agregó a este residuo y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Los extractos de cloroformo se combinaron, se secaron (Na2S?4), y se concentraron para proveer un aceite café que se purificó sobre gel de sílice instantáneo (1% • metanol-cloroformo a 5% metanol-cloroformo) para proveer 1.0 g, de 1-bencil- 2-(2-metoxibencílamino)tetralina como un aceite café. 20 Esta secuencia de reacción se repitió en una escala mayor. Cianoborohidruro de sodio (1.71 g, 27.3 mmoles) se agregó a una solución de 1-bencil-tetralona (3.22 g, 13.6 mmoles), 2-metoxibencilamína (1.87 g, 13.6 mmoles), y ácido acético (0.82 g, 13.6 mmoles) en metanol (40 ml) bajo nitrógeno. Después de 20 horas de agitación, el análisis de TLC (cromatografía de capa delgada) indicó que la reacción fue ca. 75% completa, así que se agregó un adicional de 0.85 g de cianoborohidruro de sodio a la mezcla de reacción. Después de 16 horas de agitación adicional, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para proveer un sólido amarillo. La solución de carbonato de sodio acuosa saturada (25 ml) se agregó a este residuo y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Los extractos de cloroformo se combinaron, se secaron (Na2S?4), y se concentraron para proveer 4.07 g de un aceite café anaranjado. El material se combinó con las cargas crudas de cis-1 -bencil-2-(2-metoxibencilamino)tetralína cuya preparación se describió con anterioridad, y se purificó sobre gel de sílice instantáneo (1% metanol-cloroformo a 2.5% de metanol-cloroformo) para proveer 1.82 g de producto deseado puro como un aceite café además de 0.85 g de producto con una cantidad traza de una impureza mediante TLC, así como 1.01 g de producto impuro como un aceite café anaranjado. El producto puro se disolvió en metanol (75 ml), y se agregó ácido bromhídrico (0.57 ml). Cuando se agregó éter dietílico (900 ml), un sólido color crema se precipitó de la solución. El producto casi puro se disolvió en metanol, y se agregó 48% de ácido bromhídrico (0.27 ml). Se agregó éter dietílico (900 ml) y un sólido color crema se precipitó de la solución. El material impuro (1.01 g) se purificó sobre gel de sílice instantáneo (10% de hexanos-cloroformo a cloroformo puro) para proveer un adicional de 0.46 g de producto deseado como un aceite café dorado. Este material se disolvió en metanol (5 ml), y se agregó ácido bromhídrico (0.14 ml). Cuando de agregó el éter dietílico (500 ml), un sólido color crema se precipitó de la solución. Estos sólidos se recogieron en forma independiente; el análisis de TLC indicó que eran idénticos y así se combinaron y cristalizaron las sales crudas a partir de metanol con carbón vegetal de decoloración para dar 2.24 g (24%) de monobromhidrato de rac-c/s-1 -(fenilmetil)-N-(2-metoxifenilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina 11a, como agujas esponjosas blancas. p.f. 246.5-250.5°C. EM (VI-CH4), m/z 358 (MH+). 1H RMN (DMSO-d6) 2.03-2.18 (m, 1H), 2.16-2.29 (br m, 1H), 2.83-3.18 (m, 5H), 3.23-3.40 (m, 2H), 3.58-3.69 (br m, 1 H), 3.83 (s, 3H), 5.99 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.75 (br t, J = 6.7 Hz, 1 H), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.99-7.16 (m, 4H), 7.17-7.32 (m, 4H), 8.74-8.92 (br s, 1 H), 8.90-9.12 (br s, 1 H). Análisis elemental: Calculado para C25H27NO»HBr: C, 68.49; H, 6.44; N, 3.19; Br, 18.23. Hallado C, 68.51 ; H, 6.41 ; N, 3.14; Br, 18.62.

EJEMPLO 5 Monobromohidrato de ras-c/s-1 -(4-fluorofenilmetil)-N-(2- metoxifenilmetil)-1.2.3.4-tehtahidro-2-naftalnamina (12) A) La preparación de la 1-(4-fluorobencil)-tetralona se realizó de manera similar a la descrita en el ejemplo 2 para 1-bencil-tetralona. Una solución de -tetralona (10.0 g, 68.4 mmoles) y pirrolidína (8.0 g, 112 mmoles) en benceno (200 ml) se calentó en un matraz de bola equipado con un condensador y trampa Dean-Stark. Después de 2 días de reflujo, la mezcla de reacción se enfrió y concentró para proveer la enamida deseada como una espuma gris y café. Este material se utilizó sin purificación. • B) Bromuro de 4-fluorobencilo (20.7 g, 109 mmoles) se agregó a 5 una solución de la enamina en acetonitrilo (200 ml) que se había secado sobre tamices moleculares 4A. Esta mezcla se calentó en reflujo bajo hidrógeno durante 3 días. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para proveer un sólido café. Cloroformo (25 ml), ácido acético glacial (50 ml) y agua (200 ml) se agregaron a este material y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó cloroformo adicional a la mezcla de reacción y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na2S?4), y se concentró para dar 24.2 g de la -bencil-tetralona correspondiente como un aceite marrón. Este material se purificó sobre columna de gel de sílice instantáneo (25% hexano- 15 cloroformo) para proveer 17.9 g de un aceite rojo que se purificó más en una columna de gel de sílice instantáneo (1 :1 hexanos-cloroformo) para proveer 12.1 g (70%) de producto deseado, 1-(4-fluorobencil)-tetralona, como un aceite amarillo.

EM (CI-CH4), m/z 255 (MH+). 1H RMN (CDCI3) 2.38-2.56 (m, 3H), 2.76-2.86 (m, 1 H), 3.21 (AB octelo, J = 15.5, 6.8 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 6.75-6.85 (m, 4H), 6.93 (dd, J = 7.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.09-7.22 (m, 3H).

C) Cianoborohídruro de sodio (2.05 g, 32.6 moles) se agregó a una solución de 1-(4-fluorobencil)-ß-tetralona (4.15 g, 16.3 mmoles), 2-metoxibencilamina (1.79 g, 13.1 mmoles), y ácido acético (0.78 g, 13.1 mmoles) en metanol (150 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas bajo nitrógeno, y luego se concentró in vacuo para proveer una espuma café. La solución de carbonato de sodio acuosa saturada (100 ml) se agregó a este residuo y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Los extractos de cloroformo se combinaron, se secaron (Na2SO ), y se concentraron para dar 5.92 g de una espuma café rojiza que se purificó en gel de sílice instantáneo (1 :1 hexanos-cloroformo a 30:70 hexanos-cloroformo) para proveer un isómero cis puro como 1.92 g de un aceite café. Este material se disolvió en metanol (25 ml), y se agregó 48% de ácido bromhídrico (0.53 ml). Se agregó éter dietílico (900 ml) y un sólido color crema se precipitó de la solución. Además de 1.92 g de isómero cis puro, se aislaron 1.69 g de material cis ligeramente menos puro. Este material se disolvió en metanol (25 ml), y se agregó 48% de ácido bromhídríco (0.46 ml). Se añadió éter dietílico (900 ml) que produjo un precipitado rosa pálido. Estos sólidos se recogieron en forma independiente y fueron idénticos por TLC. Estos materiales se combinaron y cristalizaron a partir de metanol con carbón vegetal de decoloración para dar 2.24 g (28%) de monobromhidrato de rac-cis- , -(4-fluorofenililmetil)-N-(2-metoxifenilmetíl)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina 12, como cristales emplumados blancos. p.f. 253.5-255°C. EM (CI-CH4), m/z 376 (MH*). 1H-RMN (DMSO-de) 2.05-2.30 (m, 2H), 2.84-3.02 (m, 1 H), 3.04- 3.23 (m, 2H), 3.42 (br d, J=11.8Hz, 2H), 3.53-3.68 (br m, 1 H), 3.84 (s, 3H), 4.39 (b AB cuarteto, 2H), 5.98 (d, J=7.7Hz, 1 H), 6.78 (t, J=7.7Hz, 1 H), 6.99- • 7.16 (m, 8H), 7.47 (t, J=7.9Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.4Hz, 1 H), 8.68-8.88 (br s, 1 H), 9.00-9.22 (br s, 1 H). Análisis elemental: calculado para C25H26FNO.HBr: C, 63.94; H, 6.37; N, 2.90; Br, 16.55; F, 3.93. Hallado C, 63.81 ; H, 5.74; N, 2.91 ; Br, 16.19; F, 4.19.

EJEMPLO 6 Monooxalato de rac-trans-? -(4-flurofenilmetil)-N-(2-metoxifenilmetil)-1.2.3.4- tetrahidro-2-naftalenamina (13) A partir de la cromatografía descrita con anterioridad en el ejemplo 5, 0.29 g de rac-íraps-1-(4-flurofenilmetil)-N-(2-metoxifenilmetil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina pura se aislaron como un aceite café f dorado. Además, una mezcla de las naftalenaminas cis y trans se aislaron como 0.60 g de un aceite café. Este material se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice instantáneo (1 :1 hexanos- 20 cloroformo a 1 :3 hexanos-cloroformo) para proveer un isómero trans puro como 0.53 g de un vidrio amarillo. Las dos cargas puras de isómero trans se combinaron, disolvieron en metanol (5 ml), y se agregó ácido carboxílíco. Al agregar éter dietílico(150 ml) y hexanos (600 ml), un sólido blanco se precipitó de la solución. La cristalización a partir de acetonitrilo con carbón vegetal de decoloración con éter díetílico dio 0.20 g (3%) de monooxalato de rac-trans- .- (4-fIuorofenilmet¡l)-N-(2-metoxifenilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina • 13 como un polvo de nieve blanca. 5 p.f. 191.5-193.5°C. EM (CI-CH4). m/z 376 (MH*). 1H-RMN (DMSO-de) 1.92-2.09 (br m, 1 H), 2.14-2.30 (br m, 1 H), 2.67-3.00 (m, 6H), 3.13-3.26 (br m, 1 H), 3.30-3.42 (br m, 1 H), 3.71 (s, 3H), 6.90 (t, J=7.3Hz, 1 H), 6.99 (d, J=8.2Hz, 1 H), 7.08-7.32 (m, 10H), 7.36 (t, 1 H). El análisis elemental calculado para C25H26FNO C2H2O4: C, • 10 69.66; H, 6.06; N, 3.01 ; f, 4.08. Hallado C, 6.03; N, 3.08; f, 4.

EJEMPLO 7 Monobromhidrato de rac-cis- . -(fenilmetil)-N-(4-fluorofenilmetil)-1.2.3.4- tetrahidro-2-naftalenamina (14) 15 Cianoborohidrato de sodio (1.49 g, 23.4 mmoles) se agregó a f una solución de 1 -bencil-tetralona (2.80 g, 11.8 mmoles), preparada como se describe en el ejemplo 2, y clorhidrato de 4-fluorofenetilamina (2.08 g, 11.8 mmoles) en metanol (150 ml) bajo nitrógeno. Después de 20 horas de 20 agitación, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para proveer un sólido café amarillento. La solución de carbonato de sodio acuosa saturada (100 ml) se agregó a este residuo y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Los extractos de cloroformo se combinaron, se secaron (Na2SO ), y se concentraron para proveer 4.46 g de un aceite café amarillento que se purificó en gel de sílice instantáneo (1 :1 hexanos-cloroformo) para proveer 3.70 g de un aceite café rojizo. Este material se purificó en una columna de gel de sílice instantáneo (1 :1 hexanos-cloroformo) para proveer 3.10 g de aceite café rojizo. Una tercera purificación se realizó en otra columna de gel de sílice instantáneo (1 :1 hexanos-cloroformo) para proveer 2.36 g de un aceite café. Este material se disolvió en metanol (20 ml), y se agregó 48% de ácido bromhídrico (0.66 ml). Al agregar éter dietílico (950 ml), un sólido blanco se precipitó de la solución. La cristalización a partir de metanol dio (1.32 g (25%) de monobromohidrato de rac-c/s-1 -(fenilmetil)-N-(4-fluorofenilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamína 14 como un polvo esponjoso blanco nieve, p.f. 259-260.5X. EM (CI-NH3), m/z (MH*). 1H-RMN (DMSO-de) 2.02-2.12 (br m, 1 H), 2.11-2.32 (br m, 1 H), 2.82-3.00 (br m, 1 H), 3.00-3.21 (br m, 4H), 3.20-3.52 (m, 5H), 3.52-3.70 (br m, 1 H), 5.99 (d, J=7.6Hz, 1 H), 6.74 (t, J=6.7Hz, 1 H), 6.98-7.19 (m, 4H), 7.18-7.32 (m, 5H), 7.32-7.45 (m, 2H), 8.75-9.10 (m, 2H). Análisis elemental: calculado para C25H26FN HBr: C, 68.18; H, 6.18; N, 3.18; Br, 18.14; F, 4.31. Hallado C, 67.96; H, 6.04; N, 3.00; Br, 18.12; F, 4.51.

EJEMPLO 8 Monobromhidrato de rac-c/s-1 -(fenilmetil)-7-metoxi-N-(2- metoxifenilmetil)-1.2.3.4-tetrahidro-2-naftalenamina (15) A) Una solución de 7-metoxi-tetralona (5.0 g, 28.4 mmoles) and pirrolidina (3.31 g, 46.5 mmoles) en benceno (80 ml) se calentó en un matraz redondo equipado con un condensador y trampa Dean-Stark. Después de 20 horas de calentamiento en reflujo, la mezcla de reacción se enfrió y concentró para proveer la enamina como un aceite café. Este material se utilizó sin purificación. B) Bromuro de bencilo (7.76 g, 109 mmoles) se agregó a una solución de la enamina en acetonitrilo (100 ml) que se había secado sobre tamices moleculares 4A. Esta mezcla se calentó en reflujo bajo nitrógeno durante 20 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para proveer una espuma anaranjada. Se agregaron cloroformo (12.5 ml), ácido acético glacial (25 ml) y agua (100 ml), a este material, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió cloroformo adicional a la mezcla de reacción y las capas fueron separadas. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na2S04), y se concentró para dar 10.31 g de un aceite café rojizo. Este material se purificó en gel de sílice instantáneo (1 :1 hexanos-cloroformo a 1 :3 hexanos-cloroformo) para proveer 2.60 g de producto puro como un aceite anaranjado además de 1.99 g de un aceite café que se purificó en gel de sílice instantáneo (1 :1 hexanos- cloroformo a 1 :3 hexanos-cloroformo) para proveer un adicional de 1.62 g de producto deseado, como un aceite café. El rendimiento total de 1-bencil-7- metoxi-tetralona fue 4.22 g (56%). 1H RMN (CDCI3) 2.36-2.61 (m, 3H), 2.74-2.82 (m 1 H), 3.18 (AB 5 octeto, J = 13.3, 7.4 Hz, 2H), 3.60-3.70 (m, 4H), 6.38 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1 H), 6.86-6.94), 6.86-6.94 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.14-7.20 (m, 2H). C) Cianoborohidruro de sodio (0.84 g, 13.3 mmoles) se agregó a una solución de 1 -bencíl-7-metoxi-tetralona (1.77 g, 6.64 mmoles), 2- f 10 metoxibencilamina (0.91 g, 6.64 mmoles), y ácido acético (0.40 g, 6.64 mmoles) en metanol (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 días bajo nitrógeno, y luego se concentró in vacuo tal y como está para proveer una espuma amarilla. La solución de carbonato de sodio acuosa saturada (100 ml) se agregó a este residuo y la mezcla resultante se extrajo con 15 cloroformo. Los extractos de cloroformo se combinaron, se secaron (Na2S?4), y se concentraron para proveer un aceite café rojizo que se purificó en gel de sílice instantáneo (1 :1 hexanos-cloroformo a 1 :9 hexanos-cloroformo) para • proveer el producto deseado como un aceite café rojizo. Este material se disolvió en metanol (300 ml) y se añadió 48% ácido bromhídrico (0.62 ml). Se 20 agregó éter dietílico (800 ml) y hexanos (200 ml) y un sólido color crema se precipitó de la solución. Este sólido se cristalizó a partir de metanol para dar 1.31 g (42%) de monobromhidrato de rac-c/s-1 -(fenilmetil)-7-metoxi-N-(2- metoxifenilmetíl)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina 15. pf 262-264.5°C. EM (CI-CH4), m/z 388 (MH+). 1H RMN (DMSO-de) 2.01-2.30 (m, 2H), 2.69-2.92 (m, 1 H), 2.96- 3.07 (m, 1 H), 3.13-3.35 (m, 1 H), 3.24 (s, 3H), 2.25-2.48 (br m, 2H), 3.51-3.62 (br m, 1 H), 3.85 (s, 3H), 4.36 (AB multiplete, 2H), 6.66 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1 H), 6.98-7.15 (m, 6H), 7.18-7.32 (m, 4H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.62-8.82 (br s, 1 H), 8.98-9.18 (br s, 1 H). Análisis elemental: calculado para C26H29NO HBr: C, 66.67; H, 6.46; N, 2.99; Br, 17.06. Hallado C, 66.51 ; H, 6.71 ; N, 2.87; Br, 16.59. : f 10 EJEMPLO 9 Monooxalato de rac-cis-? -(4-fluorofenilmetil)-N-(2-(3-indolil)etil)-1.2.3.4- tetrahidro-2-naftalenamina (16) Cianoborohidruro de sodio (1.33 g, 21.2 mmoles) se agregó a una solución de 1-(4-fluorobencil)-ß-tetralona (2.70 g, 10.6 mmoles), preparada como se describe en el ejemplo 5, 2-triptamina (2.70 g, 10.6 f mmoles), y ácido acético (0.64 g, 10.6 mmoles) en metanol (150 ml). La mezcla de reacción se agitó durante dos días bajo nitrógeno y luego concentró in vacuo para proveer un sólido amarillo anaranjado. La solución de carbonato de potasio acuosa saturada (100 ml) se agregó a este residuo y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Los extractos de cloroformo se combinaron, se secaron (Na2S04), y se concentraron para producir 5.92 g de una espuma café rojiza que se purificó sobre gel de sílice instantáneo (1 :1 hexanos-cloroformo a 2% metanol-cloroformo) para proveer el producto trans como 0.43 g de una espuma café rojiza. Este material se disolvió en acetona (10 ml) y se agregó ácido oxálico (0.13 g). Se agregaron éter dietílico (100 ml) y hexanos (900 ml) y un sólido color crema se precipitó de la solución. Este sólido se cristalizó a partir de acetona y éter dietílico con carbón vegetal de decoloración para dar (0.08 g (2%) de monooxalato de rec-frans-1-(4-fluorofenilmetil)-N-(2-(3-indolil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina 16, como un polvo blanco fino. pf 220.5-221 -5°C. EM (PB-CH4), m/z 399 (MH+). 1H RMN (DMSO-de) 1.93-2.10 (m, 1 H), 2.12-2.30 (m, 1 H), 2.67- 2.98 (m, 6H), 2.97-3.20 (m, 2H), 3.28-3.45 (m, 2H), 7.00 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.04-7.23 (m, 8H), 7.20-7.31 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz,1 H), 8.10-9.05 (br s, 1 H). Análisis elemental: Calculado para C2 H2 FN2*C2H2?4: C, 71.30; H, 5.98; N, 5.73; F, 3.89. Hallado C, 71.01 ; H, 5.89; N, 5.58; F, 4.04.

EJEMPLO 10 Monobromhidrato de ras-cis-". -(fenilmetil)-N-(2-metoxifenil-2-oxometil)- 1.2.3.4-tetrahidro-2-naftalenamina (17) A) Cianoborohídruro de sodio (1.00 g, 15.9 mmoles) se agregó a una suspensión de 1 -bencil-tetralona (1.88 g, 7.96 mmoles) y acetato de amonio (3.07 g, 39.8 mmoles) en metanol (100 ml) bajo nitrógeno. Después de 5 días de agitación, la mezcla de reacción se concentró para proveer una espuma beige. La solución de carbonato de sodio acuosa saturada (100 ml) se agregó a este material, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Los extractos de cloroformo se combinaron, se secaron, (Na2SO4) y se 5 concentraron para proveer un aceite verde oscuro. Una solución de ácido 1 N clorhídrico (50 ml) y cloroformo (50 ml) se agregó a este material. Una cantidad considerable de sólido permaneció sin disolverse, así que la mezcla se concentró parcialmente in vacuo. La suspensión resultante se filtró y el sólido recogido se lavó con éter dietílíco. El filtrado, que consiste de una f 10 solución de éter dietílico y ácido 1 N clorhídrico se vertió en un embudo de separación, y las capas se separaron. La solución de ácido acuosa se hizo básica mediante la adición de carbonato de potasio sólido y luego se extrajo con cloroformo. Los extractos de cloroformo se combinaron, se secaron (Na2SO4), y se concentraron para proveer 1.44 g (76%) de 2-amino-1- 15 benciltetralína como un aceite verde, cuyas características espectrales fueron idénticas a las de la muestra preparada en el ejemplo 4. B) Cloruro de 2-metoxibenzoilo(1.12 g, 6.57 mmoles) se agregó • a una solución enfriada con hielo de 2-amino-1 -benciltetralina (1.30 g, 5.48 mmoles) y trietilamina (1.12 g, 11.0 mmoles) en diclorometano (50 ml). La 20 solución se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 3 días de agitación, la mezcla de reacción se vertió en una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), y se concentraron para proveer 2.71 g de un aceite café dorado. Este material se cristalizó a partir de éter dietílico y luego se recristalizó dos veces a partir de éter dietílico (carbón vegetal de • decoloración) y por último a partir de éter dietílico y hexanos. Una 5 recristal ¡zación final a partir de éter dietílico produjo 0.14 g (7%) de monobromhidrato de ras-cis- . -(fenílmetíl)-N-(2-metox¡fenil-2-oxometil)-1 ,2,3,4- tetrahidro-2-naftalenamina 17 como agujas color blanco nieve, pf 132-134°C. EM (PB-CH4), m/z 372 (MH+). 1H RMN (DMSO-de) 1.92-2.03 (m, 1 H), 2.05-2.16 (m, 1H), 2.89-f 10 2.99 (m, 3H), 3.13 (dd, J = 13.5, 6.8 Hz, 1 H), 3.31-3.42 (m, 1 H), 3.66 (s, 3H), 4.49-4.59 (m, 1 H), 6.91 (d, J = Hz, 1 H), 7.02-7.32 (m, 10H), 7.43 (td, J = 15.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.93 (br, d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J = 7.7, 1.8 1 H). Análisis elemental: Calculado para C25H25NO2: C, 80.83; H, 6.78; N, 3.77. Hallado C, 80.75; H, 6.69; N, 3.12. 15 EJEMPLO 11 0.8 fumarato de rac-c¡s-1-(fenilmetil)-7-metox¡-N-(2-(2-(3-¡ndolil)etil)-1.2.3.4- tetrahidro-2-naftalenamina-0.8 metanol 0.2 hidrato (18) Cianoborohidrino de sodio (0.85 g, 13.7 mmoles) se agregó a una solución de 1 -bencil-7-metoxi-tetralona (1.82 g, 6.83 mmoles), preparada como se describe en el ejemplo 7, 2-triptamina (1.09 g, 6.83 mmoles), y ácido acético (0.41 g, 6.83 mmoles) en metanol (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 días bajo nitrógeno y luego se concentró in vacuo para proveer un sólido amarillo anaranjado. La solución de carbonato de potasio acuosa saturada (100 ml) se agregó a este residuo y la mezcla resultante se extrajo • con cloroformo. Los extractos de cloroformo se combinaron, se secaron 5 (Na2SO4), y se concentraron para proveer 3.23 gramos de una espuma café rojiza que se purificó sobre gel de sílice instantáneo 1 :1 hexanos-cloroformo a 2% metanol-cloroformo) para proveer 1.81 gramos de una espuma rosa-beige. Este material se disolvió en acetona (150 ml) y se agregó ácido fumárico (0.51 g). Se agregaron éter dietílico (500 ml) y hexanos (300 ml) y un sólido color f 10 crema se precipitó de la solución. Este sólido se cristalizó a partir de metanol con carbón vegetal de decoloración para dar 1.09 g (30%) de 0.8 fumarato de rac-cis-1-(fenilmetil)-7-metoxi-N-(2-(3-indol¡l)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2- naftalenamina-0.8 metanol 0.2 hidrato 18 como un polvo blanco resplandeciente. 15 pf 210-215-5°C. EM (CI-NH3), m/z 411 (MH+). 1H RMN (DMSO-d6) 1.82-1.98 (m, 1 H), 2.40 (br t, J=10.6 Hz, 1 H), 2.68-3.04 (m, 5H), 3.05-3.28 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 5.68 (br d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.55 (s, 2H), 6.62 (dd, J=8.3, 2.7 Hz, 1 H), 6.92-7.08 (m, 4H), 7.09 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.13-7.28 (m, 4H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 10.89 (s, 1 H). Análisis elemental: calculado para C28H3oN2O*0.8 C4H4O4*0.8 MeOH«0.8H2O: C, 72.16; H, 6.96; N, 5.26; Karl Fischer H2O, 0.68. hallado C, 72.19; H, 6.87; N, 5.17; Karl Fischer H2O, 1.15.

EJEMPLO 12 Monooxalato de rac-trans-1 -(fenílmetil)-7-metoxi-N-(2(3-indolil)etíl)- 1.2.3.4-tetrahidro-2-naftalenamina (19) A partir de la cromatografía descrita en el ejemplo 11 , trans 1- (fenilmetil)-metoxi-N-(2(3-¡ndolil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina se aisló como 0.46 g de una película rosa. Este material se disolvió en acetona (10 ml) y se agregó ácido oxálico (0.15 g). Se agregaron éter dietílico (300 ml) y hexanos (200 ml) para precipitar un sólido beige. Este material se cristalizó a partir de metanol y éter dietílico con carbón vegetal de decoloración para dar 0.12 g (4%) de monooxalato rac-trans-4-(fenilmetil)-7-metoxi-N-(2(3-indolíl)etil)-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-2-naftalenamina 19 como un polvo blanco nieve, pf 215.5-216.5°C. EM (CI-NH3), m/z 411 (MH+). 1H RMN (DMSO-de) 1.92-2.08 (m, 1 H), 2.10-2.30 (m, 1 H), 2.66-2.78 (br d, 2H), 2.77-2.92 (m, 3H), 2.92-3.18 (m, 3H), 3.22-3.43 (br m, 2H), 3.65 (s, 3H), 6.67 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.4, 2.5 Hz), 1H), 7.00 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.03-7.12 (m, 3H), 7.19-7.39 (m, 6H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.22-8.79 (br s, 1 H). Análisis elemental: calculado para C28H3oN2O*C2H2O4: C, 71.98; H, 6.44; N, 5.60. Hallado C, 71.69; H, 6.93; N, 5.54.

EJEMPLO 13 Hemifumarato de rac-cis-1 -(2-naftilmetil)-N-(2-(2-indolil)etil)-1.2.3.4- tetrahidro-2-naftalenamina-metanol (20) A) Una solución de -tetralona (10.0 g, 68.4 mmoles) y pirrolidina (7.98 g, 112 mmoles) en benceno (200 ml) se calentó en un matraz redondo equipado con un condensador y una trampa Dean-Stark. Después de 20 horas de calentamiento en reflujo, la mezcla de reacción se enfrió y concentró para proveer la enamina como un sólido color crema. El material se utilizó en el siguiente paso sin purificación. B) Bromuro de 2-Naftilmetíl (24.2 g, 109 mmoles) se agregó a una solución de la enamina en acetonitrilo (200 ml) que se había secado sobre tamices moleculares 4A. Esta mezcla se calentó en reflujo bajo nitrógeno durante 20 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para proveer una espuma anaranjada. Cloroformo (25 ml), ácido acético glacial (50 ml), y agua (200 ml), se agregaron a este material y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó cloroformo (200 ml) adicional a la mezcla de reacción y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na2S?4), y se concentró para dar 31.13 g de un aceite café rojizo. Este material se purificó en un aparato Waters Delta Prep 300 LC utilizando 4:1 hexanos-diclorometano a 1 :1 hexanos-diclorometano para producir 16:22 g (83%) del producto 1-(2-naftil)-tetralona puro como un aceite amarillo anaranjado. 1H RMN (CDCb) 2.40-2.68 (m, 3H), 2.75-2.88 (m, 1 H), 3.36 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.92 (d, 7.4 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.05-7.22 (m, 3H), 7.33 (s, 1 H), 7.35-7.47 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.7.0-7.81 (m, 1 H). 5 EM (FAB), m/z 287 (MH*). C) Cíanoborohidruro de sodio (1.44 g, 22.9 mmoles) se agregó a una solución de 1-(2-naftil)-tetralona (3.28 g, 11.5 mmoles) preparada como se describe con anterioridad, 2-triptamina (1.84 g, 11.5 mmoles), y ácido acético (0.69 g, 11.5 mmoles) en metanol (150 ml). La mezcla de reacción se f 10 agitó durante 22 horas bajo nitrógeno y luego se concentró in vacuo para producir una espuma roja anaranjada. Se agregó una solución de carbonato de potasio acuosa saturada (150 ml) a este residuo, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Los extractos de cloroformo se combinaron, se secaron (Na2SO4), y se concentraron para producir 3.23 g de una espuma 15 café rojiza que se purificó sobre gel de sílice instantáneo (1 :1 hexanos- cloroformo a 2% metanol-cloroformo) para producir 2.91 g de una espuma café rojiza. Este material se disolvió en acetona (20 ml) y se agregó ácido fumárico (0.78 g). Se agregaron éter dietílico (200 ml) y hexanos (800 ml) y un sólido rosa pálido se precipitó. Este sólido se recogió y se cristalizó a partir de 20 metanol y acetona con carbón vegetal de decoloración para dar 0.51 g (9%) de hemifumarato de rac-c/s-1 -(2-naftilmetil)-N-(2-(3-indolil)etil-1 , 2,3,4- tetrahidro-2-naftalenamina -metanol 20 como un polvo blanco. pf 188.5-189.5°C. EM (CI-NH3), m/z 431 (MH+). 1H RMN (DMSO-de) 1.80-2.02 (m, 2H9, 2.63 (dd, J = 12.4, 9.4 Hz, 1 H), 2.76-3.04 (m, 7H), 3.25-3.45 (m, 2H), 6.27 (d, J = 7.6Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H9, 6.74 (t, J = 6.7 Hz, 1 H), 6.93-7.13 (m, 4H), 7.15-7.28 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.39-7.49 (m, 3H), 7.55 (d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.63-7.72 (m, 1 H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.80-7.90 (m, 1 H), 10.83 (s, 1 H). Análisis elemental: calculado para C3?H3oN2-0.5C H4?4 MeOH; C, 78.43; H, 6.97; N, 5.38. Hallado C, 78.08; H, 6.66; N, 5.42.

EJEMPLO 14 Monooxalato de rac-trans- -(2-naftilmetil)-N-(3-indolil)etil)-1.2.3.4- tetrahidro-2-naftalenmaina (21) A partir de la cromatografía descrita en el ejemplo 13, el producto trans se aisló como una espuma beige con un peso de 0.51 g. Este material se disolvió en acetona (20 ml) y se agregó ácido oxálico (0.15 g). Se agregaron éter dietílíco (20 ml) y hexanos (450 ml) para precipitar un sólido color crema. Este material se recogió y cristalizó a partir metanol y éter dietílíco para dar 0.23 g (3.8%) de monooxalato de rac-frans-l -(2-naftilmetil)-N-(2-(3-indolil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahídro-2-naftalenamina 21 como un polvo blanco nieve. pf 220.5-222.5°C. EM (PB-NH3), m/z 431 (MH+). 1H RMN (DMSO-d6) 1.98-2.12 (m, 1 H), 2.17-2.38 (m, 1 H), 2.70-2.91 (m, 3H), 2.92-3.22 (m, 3H), 3.25-3.85 (m, 4H), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.98-7.13 (m, 2H), 7.10-7.28 (m, 4H), 7.35 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39-7.52 (m, 3H), 7.75 (s, 1 H), 7.79-7.92 (m, 3H), 8.32-8.45 (br s, 1 H), 8.45-8.67 (br s, 1 H), 10.83 (s, 1 H). • Análisis elemental: calculado para C3?H3oN2 C2H2?4: C, 76.13; H, 5 6.20; N, 5.38. Hallado C, 75:75; H, 6.10; N, 5.23.

EJEMPLO 15 Monobromhídrato de rac-cis- . -(2-Naftailmetil)-N-(2-metoxifenilmetil)- 1.2.3.4-tetrahidor-2-naftalenamina (22) 10 Cianoborohidruo de sodio (1.40 g, 22.2 mmoles) se agregó a una solución de 1-(2-naftilmetil)-tetralona (3.18 g, 11.1 mmoles), preparada como se describe en el ejemplo 13, 2-metoxibencilamina (1.52 g, 11.1 mmoles), y ácido acético (0.67 g, 11.1 mmoles) en metanol (150 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 22 horas bajo nitrógeno y se concentró in vacuo para producir una espuma amarilla anaranjada. La solución de carbonato de potasio acuosa saturada (100 ml) se agregó a este residuo y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Los extractos de cloroformo se combinaron, se secaron (Na2SO ), y se concentraron para producir 4.70 g de una espuma café que se purificó sobre gel de sílice instantáneo (1 :1 hexanos- cloroformo a 2% metanol-cloroformo) para proveer 1.31 g de cis-1 -(naftimetil)- N-(2-metoxipenilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina puro como un aceite café dorado. Este material se disolvió en una cantidad mínima de metanol, y 48% de ácido bromhidríco (0.36 mL). Se añadieron éter dietílíco y hexanos y un precipitado blanco resultó de la solución. Se aislaron 1.72 g adicionales de la aminotetralina ligeramente menos pura como una espuma café claro. Este material se disolvió en metanol (10 mL) y se añadió 48% de ácido bromhídrico 5 (0.47 mL). Se añadieron éter dietílico (700 mL) y hexanos (300 mL) y se precipitó un sólido amarillo claro de la solución. Las sales formadas a partir de cada lote de aminotetralina, idénticas medíante TLC, se combinaron y recristalizaron a partir de metanol para proveer 1.09 g (30%) de monobromhidrato de rac-cis-1-(2-naftilmetil)-1 ,2,3,4,-tetrahidro-2-f 10 naftalenamina 22, como cristales blancos finos. pf 237-248 °C. EM (CI-NH3),m/z 408 (MH+). 1H RMN (DMSO-de) 2.15-2.37 (br m, 2H), 2.67 (t, J= 12.3 Hz, 1 H), 2.88-3.05 (m, 1 H), 3.09-3.22 (m, 1 H), 3.32-3.45 (m, 1 H), 3.57-3.72 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.43 (AB multiplete, 2H), 5.94 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.63 ( t, J 15 = 7.3 Hz, 1 H), 7.00-7.11 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz 2H), 7.37(dd, J= 8.5, 1.3 Hz 1H), 7.40-7.52 (m, 4H), 7.57 (dd, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.71-7.81 (m, 1 H), 7.83-7.93 (m, 2H), 8.85 (br s, 1 H), 9.14 (br s, 1 H). Análisis elemental: calculado para C29H29NO HBr: C.71.31 ; H, 6.19; N, 2.87; Br, 16.36. Hallado C, 71.01; H, 6.25; N, 2.88; Br, 16.29. 20 EJEMPLO 16 rac-cis-1-(fenilmetil)-N-(2-metoxifenil-2-oxoetil)-1.2.3.4-tetrahidro-2- • naftalenamina (23) Una solución de DCC (2.96 g, 14.4 mmoles) en DMF (50 mL) se añadió mediante goteo a una solución de 2-amino-1-benziltetralina (3.10 g, 13.1 mmoles), preparada como se describe en el ejemplo 10, ácido 2- metoxifenilacético (2.17 g 13.1 mmoles) y 1-HOBT(3.53 G, 26.1 mmoles) en f 10 DMF (150 mL). Después de 7 días de agitación, se añadió agua (200 mL) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con agua, (MgS0 ), y se concentraron para proveer 7.76 g de un semisólido café. Este material se disolvió en acetato de etilo (200 mL) y la solución resultante se lavó con solución de hidróxido de amonio acuosa, se secó (MgS?4), y se concentró para producir 5.24 g de un sólido café que se purificó sobre gel de sílice f instantáneo (1 :1 hexanos-cloroformo) para proveer 2.69 g de un sólido café. Este material se recristalizó a partir de acetona (carbón vegetal de decoloración) y hexanos para dar 1.00 g (20%) de rac-cis-1-(fenilmetil)-N-(2- 20 metoxifenil-2-oxoetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamína 23, como un polvo blanco. pf 144-145 °C. EM (PB-CH4), m/z 386 (MH+). 1H RMN (CDCI3)1.68-1.80 (m, 1 H), 1.80-1.93 (m, 1 H), 2.50 (dd, J= 13.4, 7.6 Hz, 1 H), 2.72-2.82 (m, 1 H). 2.90 (dd, J= 13.3,6.8 Hz, 1 H), 3.17- 3.24 (m, 1 H), 3.52 (AB cuarteto, J = 14.3 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 4.09-4.19 (m, • 1 H), 6.02 (br d, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.78-6.99 (m, 5H), 7.00-7.30 (m, 8H). 5 Análisis elemental: calculado para C26H27NO2:C,81.01 ; H,7.06; N.3.63. Hallado C, 80.92; H.6.89; N.3.50.

EJEMPLO 17 Monobromohidrato de rac-cis-1 -1 (4-fluorofenilmet¡l)-N-(3-fenilpropil)-F 10 1.2.3.4-tetrahidro-2- de naftalenamina (24) Cianoborohidruro de Sodio (1.63 g, 26 mmoles) se añadió a una solución de 1-(4-fluorobencil)-tetralona (3.30 g, 13.0 mmoles), preparada como se describe en el ejemplo 5, 3-fenilpropilamina (.175g, 13.0 mmoles), y ácido acético (0.78 g, 13.0 mmoles) en metanol (200 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 3 días bajo nitrógeno y después se concentró in vacuo para producir una espuma naranja. Se añadió solución de carbonato de sodio acuosa saturada a este residuo y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Los extractos de cloroformo se combinaron, se secaron, (Na2S04), y se concentraron para proveer una espuma café anaranjada que se purificó sobre gel de sílice instantáneo (1 :1 hexanos-cloroformo) para proveer un producto puro como 1.60 g de un aceite café así como 1.40 g de producto menos puro como un aceite café. El producto puro se disolvió en metanol, y se añadió 48% de ácido bromhídrico (0.48 mL). Se añadió éter dietílico que provocó que se precipitara un sólido beige. El producto ligeramente menos puro se disolvió en una cantidad mínima de metanol (75 mL) y se 48% de3 añadió ácido bromhídrico (0.42 mL). Se añadieron éter dietílíco (500 mL) y hexanos (500 mL) y se precipitó un sólido blanco de la solución. Esos materiales se recolectaron de manera independiente y mostraron que son idénticos mediante TLC. Los sólidos se combinaron y cristalizaron a partir de metanol y éter díetílico para dar 1.90 g (32%) de monobromhidrato de rac-cís-1 -(4-fluorofenilmetil)-N-(3-fenilpropil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina 24 como cristales blancos, resplandecientes. pf 241-245 °C. EM (PB-NH3), m/z 374 (MH+). 1H RMN (DMSO-de) 1.94-2.22 (m, 4h), 2.72 ( t, 2H), 2.82-3.40 (m, 7H), 3.52-3.65 (br m, 1 H), 5.93 (d, 1 H), 6.75 (t, 1 H), 6.92-7.16 (m, 6H), 7.18-7.38 (m, 5H), 8.50-8.93 (br m, 2H). Análisis elemental: Calculado para C26H28FN?Br: C 68.72; H, 6.43; N, 3.00; Br, 17.58; F, 4.18. Hallado C, 68.94; H6.44; N, 3.02; Br, 17.44; F, 4.17.

EJEMPLO 18 monobromidrato rac-cis-1 -(3-piridilmetil)-N-(2-(3.4-dimetoxifenil-1.2.3.4- tetrahidro-2-de naftalenamina (28) A) Tetralona (25.0 g, 171.0 mmoles) se colocó en un matraz de fondo redondo de 1 L seguido por benceno (650 mL). 3-Pirídina- carboxaldehído (14.5 mL, 153.9 mmoles) se añadió a esta solución agitada seguido por piperidina (0.423 mL, 4.28 mmoles). El recipiente de reacción se enjuagó con chorros de nitrógeno y se instaló una trampa de Dean-Stark • equipada con un condensador de reflujo. La mezcla de reacción se calentó a 5 reflujo durante la noche, después se enfrió y se removió el benceno in vacuo. Este material se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 100% hexanos a 40% hexanos/60% acetato de etilo. Después de recolección y concentrar las fracciones, se obtuvo 1 -(3-piridilmetilidenil)- tetralona 25, como un sólido ceroso amarillo (30.8 g, 130.9 mmoles). • 10 EM: M+1236.

B) La tetralona 25 de la reacción previa (30.8 g, 130.9 mmoles) se disolvió en metanol (650 mL) con agitación. Se añadieron acetato de amonio (151.3 g, 1964 mmoles) y cianoborohídruro de sodio (41.1 g, 654 mmoles). El recipiente de reacción se enjuagó con chorros de nitrógeno y se instaló un condensador de reflujo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. El solvente se removió in vacuo para dar el producto crudo. Este se disolvió en cloruro de metíleno (600 mL) y agua (300 mL). Se añadió 1 N de solución de hidróxido de sodio (1500 mL) a esta mezcla bifásica. La capa acuosa se removió y la capa orgánica se lavó de manera subsecuente varias veces con solución de hidróxido de sodio diluida. Los lavados acuosos combinados se extrajeron con cloruro de metileno fresco. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se removió in vacuo. El residuo resultante se disolvió en éter etílico y se añadió un exceso de 1 N clorhidrato en éter etílico para precipitar el producto. Este material se trituró con porciones adicionales de éter etílico y se filtró. El material se secó bajo vacío. El bis-clorhidrato de picolilmetil- 5 aminotetralina 26 se obtuvo como un polvo verdusco y higroscópico (26.0 g, 83.5 mmoles).

EM: M+1 = 239; RMN (de-DMSO): 8.71 (br, 3H), 8.62 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.97 f (d, 1 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.24-7.08 (m, 2H), 6.83 (dd, 1 H), 6.03 (d, 1 h), 3.68-3.52 (m, 1 H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.12-2.83 (m, 2H), 2.71-2.58 (t app., 1 H), 2.21- 1.97 (m, 2H). C) El bis-clorhidrato de picolilmetil-aminotetralina 26 (0.210 g, 0.672 mmoles) se puso en un matraz de fondo redondo de 10 mL y se añadió dimetilformamida (7 mL). Con agitación, se añadió disopropiletilamina (0.387 mL, 2.22 mmoles) seguido por cloruro de 3,4-deimetoxifenilacetilo (0.144g, 0.672 mmoles). La reacción se enjuagó con chorros de nitrógeno, se tapó y se • agitó durante la noche. El contenido del recipiente de reacción se transfirió a agua (70 mL) en un matraz de Erlenmeyer lo cual resultó en la formación de un precipitado lechoso. Esta solución acuosa se extrajo tres veces con cloruro de metileno y los orgánicos combinados se lavaron siete veces con agua para eliminar la dimetilformamida. Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y los solventes se removieron in vacuo. El material húmedo resultante se secó profundamente bajo vacío para producir el producto de amida correspondiente 27 (0.262 g, 0.629 mmoles). MS: M+1 =417 D.- La amida 27 de la reacción anterior (0.262 g, 0.629 mmoles) se puso en un matraz de fondo redondo de 100 mL y se disolvió en tetrahidrofurano (25 mL). El complejo de borano-tetrahidrofurano (6.3 mL, 6.3 mmoles, 1 M en THF) se añadió a esta solución. El recipiente de reacción se enjuagó con nitrógeno, se instaló un condensador de reflujo y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción después de enfrió y se añadió agua (7 mL) cuidadosamente. La reacción apagada se permitió reposar durante la noche. El tetrahidrofurano se removió in vacuo; cloruro de hidrógeno (25 mL de una solución 1 N) se añadió y esta mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La reacción se hizo básica por medio de la adición de hidróxido de sodio (1 N solución) lo cual resultó en la formación de un precipitado lechoso. Esta solución acuosa se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el solvente se removió ¡n vacuo. El residuo resultante se disolvió en metanol (5 mL) y se añadió un exceso de 1 N cloruro de hidrógeno en éter etílico. Los solventes se removieron ¡n vacuo y el residuo resultante se trituró con éter etílico, seguido por filtración para aislar el monobromohídrato de rac-c/'s-1-(3-piridilmetil)-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil-1 ,2,3,4-tetahidro-2-naftalenamína 28 (0.125 g, 0.262 mmoles) (esquema G) MS: M+1=403; RMN (de-DMSO): 9.94-9.75 (br, 1H), 9.61-9.40 (br, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.24-7.05 (m, 3H), 6.96-6.73 (m, 3H), 5.95 (d, 1H), 3.81-3.68 (m, 6H), 3.67-3.47 (m, 3H), 3.46-3.23 (m, 2H), 3.22-3.01 (m, 3H), 3.00-2.63 (m, 3H), 2.39-2.13 (m, 1H). 27 28 ESQUEMA G PRUEBAS IN VITRO • Prueba de centrifugación de NPY5 HTS Los compuestos que se describen en esta invención se evaluaron para unión al receptor Y5 de neuropéptido humano. Transfección estable El ADNc de receptor de NPY5 humano (número de acceso de 10 banco de genes U66275) se insertó en el vector pCIneo (Invitrogen) y se transfectó en células embriónicas de riñon humano (HEK-293) por medio del método de fosfato de calcio (Cullen 1987). Las células transfectadas de manera estable se seleccionaron con G-418 (600 µg/mL). Las células transfectadas de manera estable sirvieron como la fuente para las membranas para la prueba de unión de receptor de NPY5. Preparación de membrana Las células HEK293 transfectadas de NPY5 se cultivaron para confluir en platos de cultivo de 150 cm2. Las células se lavaron una vez con solución salina regulada de pH de fosfato (Gibco Cat# 14040-133). Las células fueron incubadas entonces en solución salina regulada de fosfato sin calcio y sin magnesio, suplementadas con 2 mM EDTA. Las células se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente y las células se recolectaron mediante pipeta repetitiva. Las células se formaron en pellas y después se congelaron a -80°C hasta que se necesitaron. Las pellas congeladas se homogeneizaron con un politrón a velocidad completa durante 12 segundos en un regulador de pH de homogeneización (20 mM Tris HCl, 5 mm EDTA, pH 7.4). Los homogenados fueron centrifugados durante 5 minutos a 4°C a 200 g. Los supernadantes se transfirieron a tubos de corex y se centrifugaron durante 25 minutos a 28,000 g. Las pellas se resuspendieron en unión (20 mm HEPES, 10 mM NaCI, 0.22 mM KH2PO4, 1.3 mM CaCI2, 0.8 mM MgSO4, pH 7.4). Las membranas se mantuvieron sobre hielo hasta que se utilizaron. Se utilizó una prueba de unión de competición, conocida para los expertos en la técnica, en la cual amínotetralinas (I) compiten con 125I-PYY para unión a membrana celular. En términos simples, mientras menos 125l-PYY esté unido a las membranas, implica que un compuesto es un buen inhibidor (competidor). El 125I-PYY unido se determina mediante centrifugación de membranas, aspirando el sobrenadante, lavando cualquier 125I-PYY residual y contando subsecuentemente la muestra unida en un contador de g. Procedimiento para prueba de unión de radioliaando Los compuestos que serán probados se prepararon como material de suministro 10x en regulador de pH de unión y se añadieron primero a tubos de prueba (recipientes RÍA, Sarstedt). Veinte (20) µL de cada material de abastecimiento de compuesto 10x se pipetean en frascos y 80 µL de 125I-PYY (NEN número de catálogo NEX240), que ha sido diluido a una concentración de 200 pM en 0.25% BSA en regulador de pH de unión, se añade a los tubos de compuesto (concentración final de 25I-PYY es 80 pM). A cada tubo se añade 100 µL de membranas y la mezcla se agita mediante pipeteo 2 veces. Las muestras se encuban durante 1 hora a temperatura ambiente. Placas fundidas de aluminio (Sarstedt) que contienen los recipientes son centrifugadas entonces 10 minutos a 3200 rpm en un Sorvall RT6000. El sobrenadante es aspirado entonces. A cada recipiente se añade 400µL PBS y éste después se aspira nuevamente. Los recipientes se ponen en tubo de 12x75 de polipropileno portador y se cuentan en el contador gamma (Packard). La unión no específica se determina en presencia de 300 nM NPY. El porcentaje de inhibición de unión de 125I-PYY se calcula sustrayendo la unión no específica de las muestras de prueba (compuesto (I)), tomando esos conteos y dividiendo por la unión total, y multiplicando por 100.

CUADRO 1 Afinidades de unión de compuestos (I) para el receptor NPY Y5 humano (expresado como símbolo de tanto % de inhibición de unión de 125I-PYY) 0) • 10 •

Claims (16)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula:

(O en la cual: Ri se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxí; halo; alquilo de d-a, alcoxi de C ß; alcoxi de C1-8 sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de halo, tal como cloro, bromo, fluoro y yodo; trifluoroalquilo; alquiltio de d-ß y alquiltio de C 8 sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de halo, tal como cloro, bromo, fluoro y yodo, trifluoroalquilo y alcoxi de d-s; cicloalquilo de C3-6; cicloalquiloxi de C3-8; nitro; amino, alquilamino de C1-6; dialquilamino de d-8; cicloalquilamino de C4-ß; ciano, carboxí, alcoxicarbonilo de C1-5; alquilcarboníloxi de C1-5; formilo, carbamoilo; fenilo; fenilo sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de halo, hidroxílo, nitro, amino y ciano; n es 0-2; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de d-ß; alquenilo de C2-6, halo, tal como fluoro y cloro; cicloalquílo de C3-7; fenilo, fenilo sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de halo, alquilo de d- 6, alcoxi de d-6, trifluoroalquilo de d-ß, ciano, nitro, amino, alquilamino de d-6, y dialquilamino de d-6; naftilo; fenoxi; fenoxi sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de halo, alquilo de C ß, alcoxi de C1-6, trifluoroalquilo de C?-6, ciano y nitro; feniltio y feniltio sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de halo, alquilo de C?-6, nitro y amino; un grupo heteroarilo tal como piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo, e ¡midazolilo; heteroarilo sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de alquilo de d-ß y halo; L se selecciona del grupo que consiste de alquileno de d-ß; alquenileno de C2-s, alquinileno de C2-ß; alquileno de d-4cicloalqu¡leno de C3-s; R3 se selecciona de alquilo d-8; alquilo de d-8 sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de alcoxi y halo; alcoxialquiloxi; cicloalquilo; cicloalquílo sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de alcoxi y halo; fenilo; fenilo sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de alquilo de d-ß, halo, nitro, amino, alquilamino, alquilsulfonílo, alquilsulfonilo, alcoxi y ciano; naftilo; naftilo sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de halo, nitro, amino y ciano; heteroarilo en el cual el grupo heteroarilo se selecciona de indolilo, piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e imidazolílo; y heteroarilo sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de halo, nitro, amino y año; y enantiómeros, diasterómeros, y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es halo, alquilo, alcoxi o hidrógeno; R2 es alquilo, halo, fenílo, fenilo sustituido, heteroarilo o naftilo; n es 0-2; L es alquileno; y R3 es alquilo, alquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el grupo heteroarilo en R2 se selecciona de piridilo, pirimidilo, furilo, tíenilo e imidazolílo.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el grupo heteroarilo en R3 se selecciona de indolilo, piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e imidazolilo.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, • 10 caracterizado además porque la sal aceptable farmacéuticamente se selecciona de clorhidratos, bromohidratos, oxalatos y trifluoroacetatos. 6.- El compuesto de fórmula: en la cual: Ri se selecciona de manera independíente del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; halo; alquilo de d-ß, alcoxi de d-8; alcoxi 20 de C s sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de halo, tal como cloro, bromo, fluoro y yodo; trifluoroalquilo; alquiltio de C ß y alquiltio de Crß sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de halo, tal como cloro, bromo, fluoro y yodo, trifluoroalquilo y alcoxi de d-ß; cicloalquilo de C3-6; cicloalquiloxi de C3-8; nitro; amino, alquilamino de d-6; dialquilamino de d-s; cicloalquilamino de C4-8; cíano, carboxi, alcoxicarbonilo de d-5; alquilcarboniloxi de C1-5; formilo, carbamoilo; fenilo; fenilo sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de halo, hidroxilo, nitro, amino y ciano; n es 0-2; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de d-6; alquenilo de C2-6, halo, tal como fluoro y cloro; cicloalquilo de C3-7; feniio, fenilo sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de halo, alquilo de d-6, alcoxi de C1-6. trifluoroalquilo de Crß, ciano, nitro, amino, alquilamino de d- 6, y dialquilamino de Crß; naftilo; fenoxi; fenoxi sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de halo, alquilo de C1-

6. alcoxi de Crß. trifluoroalquilo de d-ß. ciano y nitro; feniltio y feniltio sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de halo, alquilo de d-e, nitro y amino; un grupo heteroarilo tal como piridilo, pirimidilo, furilo, tíenilo, e imidazolílo; heteroarilo sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de alquilo de d-ß y halo; L se selecciona del grupo que consiste de alquileno de d-7; alquenileno de C2- , alquinileno de C2- ; alquileno de Cr3Cicloalquileno de C3-8; R3 se selecciona de alquilo de Crß; alquilo de d-8 sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de alcoxi y halo; alcoxialquiloxi; cicloalquilo; cicloalquilo sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de alcoxi y halo; fenilo; fenilo sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de alquilo de d-8, halo, nitro, amíno, alquilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo, alcoxi y ciano; naftilo; naftilo sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de halo, nitro, amino y ciano; heteroarilo en el cual el grupo heteroarilo se selecciona de indolilo, piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e ¡midazolilo; y heteroarilo sustituido en el cual el sustituyente se selecciona de halo, nitro, amino y ciano.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se • selecciona del grupo que consiste de:

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona del grupo que consiste de:

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona del grupo consistente de:

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , seleccionado del grupo consistente de: rac-c/s-1 -(Fenilmetil)-6-metoxí-N-(2- (3,4-dimetoxifenil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina; hemifumarato de rac-c/s-1-(Fenilmetil)-6-metoxi-N-(2-(3-indolil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2- 5 naftalenamína; monobromohidrato de rac-c/s-1 -(Fen??metil)-N-(4- fluorofenilmetil)-1.2,3,4-tetrah¡dro-2-naftalenamina; rac-c/'s-1 -(Fenilmetil)-N-(2- metoxifenilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina; monobromohidrato de rac-c/s-1 -(Fenilmetil)-N-(2-metoxifenilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina; y monobromohidrato de rac-c/s-1 -(4-Fluorofenilmet¡l)-N-(2-metoxifen??metil)- f 10 1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina.

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , seleccionado del grupo consistente de: monooxalato de rac-írans-1-(4- Fluorofenilmetil)-N-(2-metoxifenilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenam¡na; monobromohidrato de rac-c/s-1 -(Fenilmetil)-N-(4-fluorofenílmetil)-1 ,2,3,4- 15 tetrahidro-2-naftalenamina; monobromohidrato de rac-c/s-1 -(Fenilmetil)-7- metox¡-N-(2-metoxifenilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina; monooxalato de rac-trans- . -(4-Fluorofenilmetil)-N-(2-(3-indolil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2- • naftalenamina; monobromohidrato de rac-c/s-1 -(Fenilmetil)-N-(2-methox¡feníl- 2-oxometil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamína; y 0.8 fumarato 0.8 metanol 0.2 20 hidrato de rac-c/s-1 -(Fenilmetil)-7-metoxi-N-(2-(3-indolil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro- 2-naftalenamina.

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , seleccionado del grupo consistente de: monooxalato de rac-trans- .- (Fen¡lmetil)-7-metoxi-N-(2(3-indolil)etil)-1 )2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina; hemifumarato de rac-c/s-1 -(2-Naftilmetil)-N-(2-(3-indolil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro- 2-naftalenamina metanol; monooxalato de rac-frar/s-1 -(2-Naftilmetil)-N-(2-(3-indolil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina; monobromohidrato de rac-cis- .-(2-Naftilmetil)-N-(2-metoxifenilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina; y rac-c/s-1 -(Fenilmetil)-N-(2-metoxifenil-2-oxoetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2 naftalenamina.

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , seleccionado del grupo consistente de: monobromohidrato de rac-c/s-1-(4- Fluorofenilmetil)-N-(3-fenilpropil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina; y monobromohidrato de rac-c/s-1 -(3-pir¡d¡lmetil)-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenam¡na.

14.- Un método para tratar trastornos y enfermedades asociadas con receptor NPY subtipo Y5 que comprende administrar a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

15.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con receptor NPY subtipo Y5 que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador aceptable farmacéuticamente.

16.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, para el tratamiento de trastornos o estados de enfermedad provocados por trastornos de alimentación, obesidad, bulimia nerviosa, diabetes, dispilipidimia, hipertensión, pérdida de memoria, lesiones epilépticas, migraña, trastornos de sueño, dolor, trastornos sexuales/de reproducción, depresión, ansiedad, hemorragia cerebral, choque, falla congestiva de corazón, congestión nasal o diarrea.