MXPA02010563A

MXPA02010563A - Derivados de dibenzotiofeno sustituidos con maino para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor del neuropeptido y5.

Info

Publication number: MXPA02010563A
Application number: MXPA02010563A
Authority: MX
Inventors: David Robert Brittain
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2000-05-05
Filing date: 2001-05-01
Publication date: 2003-03-10
Also published as: EP1278739A1; US20030225097A1; IL152230A0; AU2001252372A1; US6967216B2; US7332492B2; CN1440401A; WO2001085714A1; AR028414A1; ZA200208674B; US20050209233A1; NZ522188A; BR0110548A; NO20025286D0; KR20020093975A; GB0010757D0; NO20025286L; JP2003532723A; CA2406634A1

Abstract

Se describen compuestos de la formula (I), en donde X es un grupo de la formula (A) o (B) y R1, R2, R3, R4, n, x, y, y z son como se definen en la presente. Tambien se describen procesos para su preparacion y su uso en el tratamiento de trastornos mediados por el receptor del neuropeptido Y5 en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. (ver formulas).

Description

DERIVADOS DE DIBENZOTIOFENO SUSTITUIDOS,,. CQN AMINO PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS TMEDLADOS PORT EL RECEPTOR DEL NEUROPEPTIDO Y5 Esta invención se refiere a compuestos que antagonizan la interacción entre el subtipo de xeceptor del neuropéptido Y (NPY) y del' neuropéptido Y5 (NPY-5) . Esta invención se refiere también a procesos para la elaboración de antagonistas o agonistas del receptor de NPY- 5, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y a nuevas domposicrones farmacéuticas de antagonistas o agonistas del receptor de NPY-5. * El NPY es un polipéptido de 36 aminoácidos que es un miembro de'ia familia de polipéptidos pancreáticos de los péptidos ' reguladores con distribución extendida a todo lo largo del sistema ' de los mamíferos. El ?PY es el neuropéptido más abundante en los sistemas nerviosos central y periférico y se ha mostrado que tiene efectos poderosos y complejos en la alimentación, ansiedad, t ritmos cxxcadianos, *L ,l reproducción, función del" eje pituitaria-adrenocortical , retención de memoria, convulsiones, termorregulación y funciones cardiovasculares y gastrointestinales. El ?PY interactúa con una población heterogénea de al menos seis subtipos de receptor, Yx-Y6 que activan la adenilato-ciclasa vía una proteína G. Para'" revisiones del ?BY ver: CRC Critical Reviews in Neurobiolog . 11988) 4, 97-135; Regulatoxy Peptides (1996) 62, 1-11. \Dna de las acciones más notables del NPY es la inducción de alimentación en una variedad de especies de vertebrados. La inyección directa de NPY en el hipotálamo de ratas saciadas puede incrementar la admisión de alimento hasta 10 veces durante un periodo de 4 horas y el NPY es el único péptido conocido que puede provocar que los animales coman hasta que estén obesos. Los estudios recientes con respecto al NPY se han enfocado a la identificación del receptor de NPY responsable de la regulación de la alimentación. El receptor de NPY-5 se ha identificado como el receptor que corresponde más cercanamente a un receptor de apetito, pensado. El papel funcional de este receptor se dirigió por los estudios de bloqueo del receptor. La inyección intra-cexebxo-ventricular de los oligodesoxinucleótidos antisentido del receptor de NPY-5 impidió el incxemento de los niveles hipotalámicos de NPY durante la privación de alimento e inhibió la admisión de alimento inducida por ayuno en xatas [Schaffhauseí et al (1997) Diabetes 46, 1792-1798] . De esta manexa, el receptor de NPY-5 es un objetiva _farmacológico potencial en la modulación de los trastornos de alimentación tal como obesidad. Para revisiones de la asociación entxe el NPY y la alimentación ver: Zimanyi et al (1998) Current Pharm Des 4,349-66; Heinrichs et al (1998) Vitamins and Hormones 54, 51-66. La obesidad es un problema grande y aun creciente en las sociedades acaudaladas, que ha alcanzado proporciones epidémicas. De acuerdo al Instituto Norteamericano de Medicina, 59% de los norteamericanos están clínicamente obesos o están al menos 20% por arriba de su peso corporal ideal. La obesidad está asociada con susceptibilidad a varias condiciones diferentes, pox ejemplo, diabetes no dependiente de insulina, hipertensión, dislipidemia y enfermedad cardiaca coronaria. Estas condiciones conducen a reducción de la esperanza de vida y una calidad "disminuida de vida. La carga financiera total de la obesidad es difícil de cuantificar, pero se ha estimado que en los Estados Unidos de América puede dar cuenta del 6-8% del gasto total con respecto a los cuidados de salud. ^ De esta manera, existe una necesidad de agentes farmacéuticos que tengan eficiencia en— el tratamiento de trastornos de alimentación tal como obesidad, anoxexia y bulimia. La modulación de la actividad de NPY a través del i antagonismo en el receptor de NPY-5 ofrece un objetivo potencial para la intervención farmacológica en estas condiciones . Por " consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : 00 en donde : X es un grupo de la fórmula (A) o (B) (A) (B) R1, es ciano, halo, tpf luorometilo, trif luo rome t oxi, C?-4alquilo, C?- alcoxi, N- (C?- alqu?l) amino ó N,N- (C?-4alquil) 2amino; R' es halo, ciano, hidroxi, tpfluorometlio, trifluorometoxi, C?_4alquilo ó C?_ alcoxi ; A es -NRa- , -O- o un enlace directo, en donde Ra es hidrógeno, C?-?0alquilo, C2-?oalquenilo, C2-?oalquinilo; en donde Ra puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R5; R3 es hidrógeno, Cx-Kial uilo, C2-?oalquen?lo o C2 ?0alquinilo en donde R3 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R6 ; ó R3 es carbociclilo o heterociclilo en donde R3 puede estar opcionalmente sustituido en el carbón por uno o más R7, y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por R8; R es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometílo, trifluorometoxi, amino, carboxi, caxbamoilo, mercapto, sulfamoilo C1-4alcoxicarbonilo, d-¿alquilo, C2- alquenilo, C2-4alqumilo, C?_4alcox?, Cx* ¿alcanoilo C?_¿alcanoiloxi N- (C1-4alquil) amino, N,N-(C? ¿alquil) 2amino, Ci,¿-alcanoilamino, N- (C?-4alquil) carbamoilo, N,N- (C1-4alquil)2carbamoilo, N- (carbociclil) carbamoilo, N,N- (carbociclil).2carbamoilo, N- (heterocicliJ.) carbamoilo, N,N- (heterociclil) 2carbamoilo, C?_¿alquilS (O) a^ en donde a es 0 a 2, C?_¿alcoxicarbonilo, N- (C?-4alquil) sulfamoilo, N,N-(CX ¿alquil) 2sulfamoilo, C?-4alquilsulfonilamino _o (anillo heterocíclico enlazado a nitrógeno) carbo ilo; R y R6 se seleccionan independientemente de halo, hidxo i, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi , carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, aminosulfamoilo, C?_ ¿alcoxi, C?-ealcanoilo, C?-6alcanoiloxi, Ci-galcanoilammo, C2 galqueniloxicarbonilo, Ci-galcoxicarbonilo, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilammo, heterociclil-N- (Ci-ealquil) amino, hetexociclilsulfonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilamino, hetexocicliloxicarbonilo, carbociclilo, carbocicliloxi, carbociclilairu.no, caxbociclil- N- (C?-6alquil) amino, carbociclilsulfonilo, carbociclilcarbonilo, carbociclilcarbonilammo, caxbocicliloxicaxbomlo, N- (C^.6alquil) ammo, N,N-(d- 6alquil) 2amino, d-6alcox;?.carbonilamino, N- (d- ? ealquíl) carbamoilo, N,N- (C?-6alquil) 2carbamo?lo, d salquilS(0)a en donde a es 0-2, N- (d 6alquil) sulfamoilamino, ?,?- (C1-6alquil) 2sulfamoilamino, d_6alquilsulfonilamino, (d galquil) sulfonil -?- (d-6alquil amino, ?- (C1-6alquil) sulfamoilo y ?,?- (C1_salquil)2sulfamoílor en donde R5 y R6 pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R9; y en donde sí el heterociclilo contiene una porción -?H-, que el nitrógeno, puede estar independ entemente sustituido de manera opcional por R10; - R7 y R9 se seleccionan independientemente de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, trifluorometlio, trifluorometoxi, arrimo, nitro, carboxi, carbamoilo, mexcapto, sulfamoilo, aminosulfamoilo, C?-alqu?lo, C2 -** ¿alquenilo, C2-¿alquinilo, d ..¿alcoxi, C1-4alcox?carbon?lo, C * ¿alcoxicarbonilamino, C2-¿alqueniloxicarbomlo, C?_4alcano?lo, C1-4aIcanoilamíno, d- alcanoiloxi, ?- (C?-4alqu?l) ammo, ?,?- (C?_4alquil) 2amino, ?- (C1_¿alquil) carbamoilo, ?,?-(C? ¿alquil )2carbamoilo, C?-¿alquilS (0)a en donde a es 0-2, ?- (Ci-¿alquil) sulf amoilamino, ?,?- (C?_4alquil) 2sulf amoilamino, (Ci ¿alquil) sulfonilamino, (d-4alqu?l) sulfonil-?- (Ci ¿alquil") amíno, ?- (C?-¿alquil) sulf amoilo, ?,?-(C? ¿alquil) 2sulfamoilo, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilamino, heterociclil=N- (d_¿alquil) ammo, heterociclilsulfonilo, heterociclilcarbomlo, heterociclilcarbonilamino, heterocicliloxicarbonilo, carbociclilo, carbocicliloxi, carbociclilamino, carbociclil-N- (C?-¿alquil) amino, carbociclilsulfonilo, carbociclilcarbonilo, carbociclilcarbonilamino y carbocicliloxicarbonilo; en donde R7 y R9 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en el carbono por uno o más R11,- R8 y R10 se seleccionan independientemente a partir de d-¿alquilo, Cx,¿alcanoilo, sulfamoilo, C?-¿alqu?lsulfonilo, C?_¿alcoxicarbonilo, carbamoilo, ?- (C?_ alquil) carbamoilo, ?,?- (C1-4alquil) 2carbamoilo, ?- (C1-4alquil) sulfonilamino, ?,?- (d_ ) alquil) 2sulfamoilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbomlo, heterociclilsulfonilo, carbociclilo, carbociclilcarbonilo, carbocicliloxicarbonilo y carbociclilsulfonilo; en donde R8 y R10 pueden estar independientemente sustituidos de manera opcional en el carbono por uno o más R12; R11 y R12 se seleccionan independientemente a partir de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, ammo, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, vinilo, alilo, metoxi, etoxi, viniloxi, aliloxi, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilam o, acetoxí, metilTamino, dimetilamino, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcaxbamoilo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoilo, N,N-dimet?lsulfamoilo, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, carbociclilo, carbocicliloxi , carbociclilcarbonilo y carbocicliloxicarbonilo; x es 0-4; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; y es 0-3; en donde los valores de R2 pueden ser los mismos diferentes; z es 0-3; en donde los valores de R4 pueden ser los mismos o diferentes; n es 0-2; o una sal, pxofármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; _ , con la condición que cuando X es un grupojde la fórmula (A) : 1) cuando R3 es un heterociclilo enlazado a nitrógeno, A" es un enlace directo; 2 ) cuando x e y son 0, y n es 2, el grupo R3-A-C (0) -NH- no es 2-formamido, 2-acetamido, 3-acetamido, 2-propiona ido, 3 - [2 - (fur-2-ilcarbonilmetil) acetamido] , 2-(2-ftalimidoacetamido) , 2- (3-ftalimidopropionamido) . 2-(2-ftalimido-2-isopropílacetamido) , _ 2- (2-ftalimido-2-isobutilacetamido) , 2- (2-ftalimido-2-bencilacetamido) , 2-(2-aminoacetamido) , 2- (3-aminopropionamido) , 2 - (2-amino-2 - isopxopilacetamido) , 2- (2-amino-2-isobutilacetamido) , 2- (2-amino-2-bencilacetamido) , 3- (2-ftalimidoacetamido) , 3- (3-ftalimidopropionamido) , 3- (2-ftalim?do-2-isopxopilacetamido) , 3- (2-ftalimido-2-isobutilacetam?do) , 3- (2-ftalimido-2-bencilacetamido) , 3 - (2-aminoacetamido) , 3-(3-aminopro ionamido) , 3- (2-amino-2-isopxopilacetamido) , 3- (2-amino-2-bencilacetamido) o 2- (3 , 3 , 3-trifluoro-2-hidrox?-2-metilpropionamido) ; '3) cuando x e y es 0 , y n es 1, el grupo R3-A-C(0)-NH- no es 3-acetamido, 3 - (2 -ftalimidoacetamido) , 3-(3-ftalimidopropionamido) , 3- (2-f al?m?do-2-isoprspilacetamido) , 3- (2-ftalimido-2 -isobutilacetamido) , 3- (2-ftalimido-2-bencilacetamido) , 3 - (2 -aminoacetamido) , 3-(3-amiiiópropíonamido) , 3- (2 -amino-2 -isopropilacetamido) , 3-(2-ami?o-2-isob?utilacetamido) o 3- (2-amino-2-bencilacetamido) ; 4) cuando x e y son 0, y n es 0, el grupo R -A-C(0)-NH- no es 2-benzamido, 2-acetamido, 2-benciloxicarbonilamino, 2- (2-ftalimidoacetamido) , 2-(3-ftalimidopropionamido) , 2- (2-ftalimido-2-isopropilacetamido), 2- (2-ftalimido-2-isobutilacetamido) , 2- (2-ftalimido-2-bencilacetamido)", 2- (2 -aminoacetamido) , 2-(3-aminopro ionamido) , 2 - (2 -amino-2- isopropilacetamido) , 2-(2-amino-2-isobutilacetamido) 2- (2-amino-2-bencilacetamido) , 3-(trifluoroacetamido) , 3-benciloxicarbonilamino o 4-t-butiloxicarbonilamino; 5) cuando (R1) x es 7-fluoro, y es 0 , y n es 2 , el grupo R3-A-C (O) -NH- no es 3 -acetamido; 6) cuando x es 0," (R2)y es 1-c?ano, y n es 0, el grupo R3-A-C(0) -?H- no es 2-acetam?do; 7) cuando x es 0, (R)y es 3 -bromo, y n es 0, el grupo R3-A-C (O) -?H- no es 2-acetamido o 2-benzam?do; 8) cuando x es 0, (R2)y es 1-bromo, y n es 0, el grupo R3-A-C (O) -?H- no es 2-acetam?do o 2-benzam do; y 9) cuando x es 0, (R2)? es 1-cloro o 4 -cloro, y n 10 es 0, el grupo R3-A-C (O) -?H- no es 2-acetam?do. El sistema de numeración para el anillo de dibenzotiofeno usado en la presente especificación es como sigue : Para evitar la duda, donde cualquier C1-6alqu?lo esté bpcionalmente sustituido, esto también incluye la posibilidad de sustitución _opcional en otros grupos que 20 contienen un grupo d-ealquilo, por ejemplo, un C1-6alcox?, d 6alcanoilo, d_galcanoiloxi, C1-6alcano?lam?no, Ci- galcoxicaxbonilo, ?- (C1-6alquil) amino, ?,?-d -(d- ealquil) amino, C?-6alcoxicarbonilam?no, ?- (Cx Ll galquil) carbamoilo, N,Ñ-di- (d-6alquil) carbamoilo, o un d 6alquilS 0)^. en donde a es 0-2. De maneara similar, donde ^ cualquier heterociclilo o carbociclilo puede estar opcionalmente sustituido, esto también incluye la posibilidad de sustitución opcional en otros grupos que contengan un grupo" heterociclilo o - carbocicl lo, por ejemplo, heterocicliloxicarbonilo y carbociclilcarbonilo . En esta especificación, el téxmino "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena recta como ramificada pero las referencias a grupos alquilo individuales tal como "propilo'' son específicas para la versión de cadena recta únicamente. Por ejemplo, "d^?Qalquilo" , "C?-6alquilo" y "d- ¿alquilo" incluyen propilo, isopropilo y t-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tal como "propílo" son específicas paxa la versión de cadena recta únicamente y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada, individuales, tal como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada, únicamente. Una convención similar aplica a otros radicales, pox ejemplo "fenilC1-6alquilo" incluye fenil-C1-¿alquilo, bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo. El término "halo" se refiere a~~fluoxo, cloro, bromo e yodo. * - * Donde los sustituyentes opcionales^ se eligen de "uno o más" grupos se va a entender que esta definición incluye todos los sustituyentes. que se eligen de uno de los grupos especificados o los sustituyentes que se eligen de dos o más de los grupos especificados. Un "heterociclilo" es un anillo mono- o bi-ciclico, saturado, parcialmente insaturado o insaturado que contiene 3-12 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede ser, a menos que se especifique de otro modo, carbono o nitrógeno enlazado, en donde _, un grupo -CH2- se puede reemplazar opcionalmente por un grupo -C(0)- o un átomo de azufre de anillo se puede oxidar opcionalmente para formar los S-óxidos . De manera preferente, un "heterociclilo" es un anillo mono- o bi-cíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede ser, a menos que se especifique de otro modo, carbono o nitrógeno enlazado, en donde un grupo -CH2- se puede reemplazar opcionalmente por un -C(O)- o un átomo de azufre de anillo se puede oxidar opcionalmente para formar los S-óxidos . Los ejemplos y valores adecuados del término "heterociclilo" *- son tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 1, 1-dioxotetrahidrotienilo, 2 -pirrolidona, 2-oxazolidinona, 4-tiazolidona, morfolino, tetrahidropiranilo, piperidilo, pipexazinilo, tiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, homopiperazinilo, tienilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidilo, pirazimlo, piridazinilo, piridilo, 4-piridona, quinolilo, 1,3-benzodioxolilo y 1- isoquinolona. De manera preferente, el término "heterociclilo' se xefiere 1,1-dioxotetrahidrotienilo, 2 -pirrolidona, 2 -oxazol ídmona , morfolino, tetrahidropiranílo, piperidilo, piperaz ilo, 1, 1, -dioxotiomorfolino, imidazolilo, triazolilo y piridilc De manera más preferente, el término "heterociclilo" se refiere a tetrahidropixanilo, morfolino, 2-oxopirrol?d?n?lo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidrofunlo, 1, 4-dioxa-8-azaespiro [4.5] decanilo, 1,1-dioxotetxahidxotienilo, 1,2,3, 4 -tetrah.idro-9H-pirido [3,4-b] indol, decahidroquinolin-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridilo, piperazinilo, piridilo, 1,2,4-triazolilo, tienilo, 2-oxooxazolidinilo, imídazolilo, 1,1-dioxotiomorfolino, 2-oxo-l, 2-dihidrop?pd?lo, bencimidazolilo, pirazolilo, succinimido, 2,4-dioxotíazolidinilo, furilo, piridazinilo, 1, 4-dihidrooxazin-2-ona, 2-0x0-2 , 3-dihidrobencimidazolilo, 2 , 3 -dihidro-2-oxobencimidazolilo, tieno [2 , 3 -d] pirimidinilo o pirimidmilo. Un "anillo heterocíclico enlazado a nitrógeno " es un anillo mono- o bi-cíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 3-12 átomos de los cuales al menos un átomo es nitrógeno, que está enlazado vía un átomo de nitrógeno, en donde un grupo -CH2- se puede reemplazar opcionalmente por un -C(0)- o un átomo de azufre de anillo se puede oxidar opcionalmente para formar los S-óxidos. Los ejemplos y valores adecuados de un "anillo heterocíclico enlazado a nitxógeno" sqn morfolmo, pirrolidin-1-i?o, ?midazol-1-?lo, 1, 1-dioxot?omorfolmo y 2-oxopi xolidín- 1 -ilo . Un "carbociclilo" es un anillo de carbono mono- o bi-cíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 3-12 átomos. De manera preferente, "carbociclilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos. Los valores ¿adecuados para "carbociclilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, tetralinilo o indanilo. De manera particular, "carbociclilo" es ciclopropilo o fe lo^ De manera más particular "carbociclilo" se refiere a ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, biciclo [2 , 2 , 1] heptilo o fenilo. Un ejemplo de "C?-6alcano?lox? " y "d ¿alcanoiloxi " es acetoxi. Los ejemplos de "C?-6alco??carbon?lo" y d ¿alcoxicarbonilo" incluyen metoxicarbo la, etox carbo lo, n- y t-butoxicarbonilo. Los ejemplos de "Ci galcoxicarbonilamins" y "C1_¿alcox?carbonilammo" incluyen metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n- y t-butoxicaxbonilamino. Los ejemplos de Ci 6alcoxi" y C1 4alcox?" incluyen metoxi, etoxi y propoxi . Los ejemplos de "Ci- galcanoilamino" y "C?-¿alcanoilamino" incluyen formamido, acetamido y propionilamino. Los ejemplos de "C?-galqu?lS (O) a en donde a es 0 a 2" y d_¿alquil-S (O) a en donde a es 0 a 2" incluyen metiltio, etiltio,. metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Los ejemplos de "C1-4alqu?lsulfonilo" incluyen mesilo y etilsulfonilo. Los ejemplos de "Ci-ealcanoilo" y "C?-4alcanoilo" incluyen propionilo y acetilo. Los ejemplos de "N- (C?_ealquil) amino" y "N- (C1-¿alq;uil) am o" incluyen metilamino y etilamino. Los ^ejemplos de "N,N-C?-¿alquil) 2ámino" y "N,N- (C1-4alquil) 2amino" incluyen di-N-metilamino, di- (N-etil) amino y N-etil-N-metilammo. Los ejemplos de "d-ioalquenílo" y "C2-¿alquenilo" son vmilo, alilo y 1-propenilo. Los ejemplos de "C2-?c,alquinilo" y "C2-¿alquinilo" son etinilo, 1-propinilo y 2-propimlo. Los ejemplos ^ de "C2-galquenilox?carbon?lo" y "C2-¿alqueniloxicarbonilo" son v iloxicarbonilo, aliloxicarbonilo y 1-propeniloxicarbonilo . Los ejemplos de "N- (C?-6alquil) sulfamoilo" y "N- (C?_¿alquil) sulfamoilo" son N-(metil) sulfamoilo y N- (etil) sulfamoilo. Los ejemplos de "N-(C1-6alquil) sulfamoilo" y "N- (C?-4alquil) 2sulfamoilo" son "N,N- (dimetil) sulfamoilo y N- (metil) -N- (etil) sulfa oilo. Los ejemplos de "N- (C1-6alquil) carbamoilo" y "N- (d ¿alquil) carbamoilo" son metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Los ejemplos de "N,N-(d-6alquil)^carbamoilo" y "N,N- (C?-¿alquil) 2carbamoilo" son dimetilaminocaxbonilo - metiletilaminocarbonilo. Los ejemplos de "hetexocicliloxi" son piridiloxi y tiazoliloxi.

Los _ ejemplos _ de "heterociclilcarbonilo" son pirimidilcarbonilo y morfolinocarbonila. Los ejemplos de "heterocicliloxicarbonilo" son pirrolidiniloxicarbonilo y piraniloxicarbonilo . Los ejemplos de "carbocicliloxi " son ? fenoxi s y ciclopropiloxi . Los ejemplos de "carbociclilcarbonilo" son benzoilo y ciclohexilcarbonilo. Los ej emplos " de "carbocicliloxicarbonilo" son fenoxicarbonilo e indaniloxicarbonilo. Los ejemplos de "N-carbaciclil) carbamoilo" son N-fenilcarba oilo y N-ciclopropilcarbamoilo. , Los ejemplos de "N,N- (carbociclil) 2carbamoilo" son N,N-difenilcarbamoilo y N-ciclohexil-N-ciclopropilcarbamoilo. Los ejemplos de "N- (heterociclil) carbamoil " son N-piridilcaxbamoilo y N-furilcarbamoilo. Los ejemplos de "N,N- (hetexociclil) 2carbamoilo" son N,N-dipiridilcarbamoilo y N-piximidinil-N-pixanilcaxbamoilo. Los ejemplos de "d-galquilsulfonilamino" y "C?_4alquilsulfonilamino" son mesilamino e isopxopílsulfonilamino. Los ejemplos de " (d_ galqüil) sulfonil-N- (Cx-galquil) amino" y (d_alquil) sulfonil -N- (C?- alquil) amino son mesil-N-metilamino y etilsulfonil -N-isopxopilamino. Los ejemplos de "(anillo heterocíclico enlazado a . nitrógeno) carbonilo" son moxfolinocarbonilo y piperazin-1-ilcarbonilo, Los ^ejemplos de "heterociclilammo" son piridilamino y furilamino. Los ejemplos de "heterociclil-N- (Ci-galquil) amino" y "heterociclil-N- (d-¿aLquil) amino" son pirimidinil-N-metilamino y tienil-N-isopropilamino. Los ejemplos de "heterociclilsulfonilo" son piridilsulfonilo y morfolinosulfonilo . Los ejemplos de "heterociclilcarbonilamino" son morfolinocarbonilamino y tienilcarbonilamino. Los ejemplos de "carbociclilamino" son ciclopropilamino y anilino. Los ejemplos de "carbociclil-N- (d-salquil) amino" son ciclopropil -N-metilamino y N-metilanílino. Los ejemplos de "carbociclilsulfonilo" son fenilsulfonilo y ciclohexilsulfonilo. Los ejemplos de "carbociclilcarbonilamino" son benzoilamino y ciclofenílcarbonilamino. Los ejemplos de "N- (d. 6alquil) sulfamoilamino" y "N- (C?-4alquil) sulfamoilamino" son N- (metil) sulfamoilamíno y N- (etil) sulf moilam o . Los ejemplos de "N- (C1-6alquil) 2sulfamoilamino" y "N- (Cx- ¿alquil) 2sulfamoilamino" son N,N- (dimetil) sulfamoilammo y N- (metil) -N- (etil) sulfamoilamino. Una sal farmacéuticamente aceptable, adecuada de un compuesto de la fórmula (I) es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleica. Además, una sal farmacéuticamente aceptable, adecuada de un compuesto de la invención que es suficiente ácido es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de potasio o sodio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que da un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris- (2 -hidroxietil) amina. ios compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en la forma de un profármaco que se descompone en el cuerpo humano o de animal para dax un compuesto de la fórmula (I) . Los ejemplos de profármacos incluyen esteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula (I) . Se conocen en la técnica varias" formas de profármacos. Para ejemplos de estos derivados de profármaco, ver : a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42_, p. 309-396, etitado por K. ídder, et al. (Academic Press, 1985); b) A textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prudrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992) ; d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988) ; y e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32_, 692 (1984) . Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o de animal para producir el ácido o alcohol de origen. Los esteres farmacéuticamente aceptables, adecuados para carboxi incluyen esteres de d_6alcoximetiio, pox ejemplo, metoximetilo, esteres de C?-6alcanoiloximetilo por ejemplo pivaloiloximetilo, éstexes de ftalídilo, esteres de C3. gcicloalcoxicarboniloxiC?-6alquilo, por ejemplo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo; esteres de 1, 3-dioxolen-2-onilmetilo, pox ejemplo, 5-metil-l, 3-dioxolen-2-onilmetilo; y éstexes de C?-6alcoxicarbpniloxietilo, por ejemplo, 1-metoxicarboniloxietilo y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster hidrolizable in vivo y un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye esteres inorgánicos tal como esteres de fosfato (incluyendo esteres cíclicos fosforamídicos) y éteres a-aciloxialquílicos y compuestos relacionados que como resultado de la hidrólisis in vivo del rendimiento del éster dan el (los) grupo(s) hidroxi de origen. Lo_s ejemplos de éteres a-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi -metoxi . Una selección de grupos de formación de éster hidralizable in vivo para hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo sustituido y fenilacetilo, alcoxicarbonilo (para dar esteres de carbonato de alquilo) , dialquilcarbamoilo y N- (dialquilaminoetil) -N-alquilcarbamoilo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes en benzoilo incluyen morfolmo o piperazino enlazado de un átomo de nitrógeno de anillo vía un grupo metileno a la posición 3 ó 4 del anillo de benzoilo. Se va a entender que, en medida que ciertos compuestos de la fórmula I definida anteriormente pueden existir en formas óptimamente activas o racémicas, en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquier forma óptimamente activa o racémica que posea la propiedad de ser un agonista o antagonista en el receptor del neuropéptido Y5. La síntesis de formas óptimamente activas se pueden llevar a cabo por técnicas normales de química oxgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo por síntesis de materiales de inicio óptimamente activos o por resolución de una forma racémica. De manera similar, la unión al receptor del neuropéptido Y5 se puede evaluar usando técnicas normales de laboratorio refexídas postexiormente en la presente. La invención también se refiere a cualquiera y todas las formas tautomérícas de los compuestos de la fórmula (I) que posea la actividad agonista o antagonista del receptor del neuropéptido Y5. También se entenderá que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en forma solvatada, por ejemplo hidratada, así como no solvatada. Se va__a entender que la presente invención abarca todas estas formas solvatadas que poseen la propiedad de teractuar con el receptor del neuropéptido Y5. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I1) : XI') en donde : R1 _ es ciano, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, d ¿alquilo, d-ialcoxi, N- (d-¿alqu?l) ammo ó N,N- (d ¿alquil) 2ammo; " es halo, ciano, hidroxi, tpfluoxometilo, trifluorometoxi, d-4alquilo ó C?_¿alcoxi; A es -NRa- , -O- o un enlace directo, en donde Ra es hidrógeno, C?_?oalquilo, d-ioalquenilo, C2_? alqµinilo; en donde el C?_1Dalquilo, C2-?oalquenilo, C2-?0alquinilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R4; R3 es hidrógeno, C?_?0alquilo, C2ai0alquenilo o C2 10alquinilo en donde el C?-?Qalquilo, C2-10alquenilo, C2-?0alquinilo puede estar opcíonalmente sustituido por uno o más R5; ó R3 es carbociclilo o heterociclilo en donde el carbociclilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en el carbón pon uno o más R6; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por R7; R4 y R se seleccionan independientemente de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo d-ealcoxi, C1-6alcanoilo, C?_ 6alcanoiloxi, C?_6alcanoilamino, C2_salqueniloxicarbonilo, Ci-6alcoxicarbonilo, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilcarboni lo, heterocicliloxicarbonilo, caxbociclilo, carbocicliloxi, carbociclilcarbonilo, carbocicliloxicarbonilo, N- (C1-ealquil) amino, N,N-(C?-galquil) 2amino, C?-6alcoxicarbonilamino, N- (d~ galquil) carbamoilo, N,N- (C?_6alquil) 2carbamoilo, C?-6alquil-S(0)a en donde a es 0-2, N- (d-6alquil) sulfamoilo, y N,N-(d-galquil) 2sulf amoilo, en donde cualquier C?_6alquilo, heterociclilo o carbociclilo puede estar opcional ente sustituido en el carbono por uno o más R6; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- de hidrógeno puede estar opcionalmente sustituido por R7; R6 se selecciona de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, trifluorometilo, trifluorometoxi , ammo, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C?_ ¿alquilo, C2-4alquenilo, C2-¿alquinilo, C?-4alcox?, Ci-¿alcoxicarbonilo, C2-¿alquenilox?carbonilo, C?_¿alcano?lo, C * ¿alcanoilamino, C?-4alcanoiloxi, N- (C?-4alqu?l) amino, N,N-(C?-¿alquíl) 2amino, N- (C?-4alquil) carbomoilo, N,N-(C?_ ¿alquil) 2carbamoilo, C?-4alquilS (O) a en donde a es 0-2, N- (Ci-¿alquil) sulfamoilo, N,N- (C1-4alquil) 2sulfamoilo, heterociclilo, ^ heterocicliloxi, heterocxclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, carbociclilo, carbocicliloxi , carbociclilcarbonilo y carbocicliloxic^rbonilo; en donde cualquier C?-¿ alquilo, carbociclilo, y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en el carbono pox uno o más R8; Rt se selecciona a partir de C?-4alquilo, d- ¿alcanoilo, C1-¿alquilsulfonilo, C1-4alcoxicarbon?lo, carbamoilo, N- (C?-4alquil) carbamoilo, N,N-(d-¿alquil) 2carbamoilo, bencilo, benzoilo, fenilsulfonilo y fenilo; R8 se selecciona de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metoxi, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, ac'etoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcaxbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, heterociclilo,. - heterocicliloxi , heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, caxbociclilo, caxbocicliloxi, carbociclilcarbonilo y carbocicliloxicarbonilo; x es 0-4; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; y es 0-3; en donde los valore.s de R2 pueden ser los mismos o diferentes; y n es 0-2; o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; con las condiciones: 1) cuando R3 es un heterociclilo enlazado a nitrógeno, A es un enlace directo; 2) cuando x e y son 0, y n es 2, el grupo R3-A- C (O) -NH- ño es 2-formamido, 2-acetamido, 3-acetamids, 2-pxopionamído^ 3- [2- (fur-2-ilcarbonilmetil) acetamido] , 2- (2-ftalimidoacetamido) , 2- (3-ftalimidopropionamido) , 2- (2-ftalimido-2 -isopropilacetamido) , 2- (2-ftalimido-2-isobutilacetamido), 2- (2-ftalimído-2-bencilacetamido) , 2- (2- aminoacetamido) , 2- (3 -aminopropionamido) , 2- (2-amino-2-isopropilacétamido) , 2- (2 -amino-2 -isobutilacetamido) , 2- (2-amino-2-bencilacetamido) , 3- (2-ftalimidoacetaamido) , 3- (3-ftalimidopropionamido)_, 3- (2-ftalimido-2-isopropilacetamido), 3- (2-ftalimido-2-isobutilacetamido) , 3-(2-ftalirtjido-2-bencilacetamido) , 3- (2 -aminoacetamido) , 3- (3-aminopropionamido) , 3- (2-amino-2-isopropilacetamido) , 3- (2-amino-2-bencilacetamido) o 2- (3 , 3 , 3 -trifluoro-2 -hidroxi-2-metilpropionamído) ; 3) cuando x e y es 0, y n es 1, el grupo R3-A- C (O) -NH- no es 3 -acetamido, _ 3 - (2 -f alimidoacetamido) , 3- (3-ftalimidopropionamido) , 3- (2-ftalimido-2-isopropilacetamido) , 3 - (2-ftalimido-2 -isobutilacetamido) , 3-(2-ftalimidó-2-benciÍacetamido) , 3 - (2 -aminoacetamido) , 3-(3-aminopropionamido) , 3- (2-amino-2-isopropilacetamído) , 3- (2-amino-2 -isobutilacetamido) o 3- (2-amíno-2-bencilacetamido) ; 4) cuando x e y son 0, y n es 0, el grupo R3-A-C(0)-NH- no es 2-benzamido, 2-acetamido, 2-benciloxicaxbonilamino, 2- (2-ftalimidoacetamido) , 2-(3-ftalimidopxopionamido) , . 2- (2-ftalimido-2-isopropilacetamido) , 2- (2-ftalimido-2-isobutilacetamido) , 2-(2-ftalimido-2-bencilacetamido) , 2 - (2 -aminoacetamido) , 2-(3-aminopxo ionamido) , 2- (2 -amino-2 -isopropilacetamido) , 2-(2-amino-2-isobutilacetamido) 2- (2-amino-2-bencilacetamido) , 3-(trifluoroacetamido) , 3-benciloxicarbonilamino o 4-t- butiloxicarbonilamino; 5) cuando (R1)*. es 7-fluoro, y es 0, y n es 2 , el grupo R3-A-C(0) -NHT no es 3-acetamido; 6) cuando x es 0, (R2)y es 1 -ciano, y n es 0, el grupo R3-A-C (O) -?H- no es 2-acetamido; 4 - _ ' " 7^ cuando x es 0, (R )y es 3 -bromo, y n es 0, el grupo R3-aA-C (O) -?H- no es 2-ácetamido o 2-benzamido; 8) cuando x es 0, (R2)y es 1-bromo, y n es 0, el grupo R3-A-C (O) -NH- no es_ 2-acetamido o 2-benzamido; y 9) cuando x es 0, (R2)y es 1-cloro o 4-cloro, y n es 0, el grupo R3-A-C (O) -?H- no es 2-acetamido. Los valores preferidos de R1, R2, R3, R4, X, A, x, y, z y n son como sigue. Estos valores se pueden usar donde sea apropiado* con cualquiexa de las definiciones, xeivindicaciones o modalidades definidas anterior o posteriormente en la presente,. Para evitar la duda, R1, R2, R3, R4^ X, A, x, y, z y n como se usan posteriormente corresponden a los usados en la fórmula (I) . Se va a entender que para los compuestos de las fórmulas (I"), (IA) y (IB) R4 y z son irrelevantes, R5 como se usa en esta sección corxesponde a R4; R6 como se usa en esta sección coxxesponde a R5; R7 como se usa en esta sección corresponde a R6; R8 como se usa en esta sección corresponde a R7, y R11 como se usa en esta seccidnLcorresponde a R8. En un aspecto de la invención, de manera preferente x es 0-3; en donde los valores de-R1 pueden ser los mismos o diferentes. En un aspecto adicional de la invención, de manera preferente x es 0-2; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes. En un aspecto adicional de la invención, de manera preferente x es 0-1. De manera preferente, x es 0. En un aspecto de la invención, de manera preferente y es 0-2; en donde los valores de R2 pueden ser los mismos o diferentes . En un aspecto adicional de la invención, de manera preferente y es 0-1. De manera preferente, y es 0 En - un aspecto de la invención, de manera preferente X es un grupo de la fórmula (A) (como se representa anteriormente) . En otro aspecto de la invención, de manera preferente X es un grupo de la fórmula (B) (como se representa anteriormente) . De manera preferente, X está en la posición 2 del anillo de diBenzotiofeno. De manera preferente, R1 es halo o C?_4alqu?lo. De manera más preferente, R1 es fluoro o metilo. De manera preferente, R2 es halo, cíano o d ¿alquilo . De manera más preferente , R2 es bromo , ciano o metilo . , - De manera particular, R2 es 3-bromo, 1 -ciano, 1-metilo o 3-metilc En un aspecto de la invención, de manera preferente A es -NRa- . En otro aspecto, de la invención, -de manera preferente A es -0-. En un aspecto adicional de la invención, de manera preferente A es un enlace directo. De manera preferente, A es -NRa- o un enlace directo. De manera preferente, cuando A es -?Ra-; Ra es hidrógeno o C?_?0alquilo opcionalmente sustituido por uno o más R5. ,- De manera más preferente, cuando A es -?Ra- ; Ra es hidrógeno o C?-?oalquilo insustituido. De manexa particular, cuando A es -?Ra-; Ra es hidrógeno o C?-4alquilo insustituido. De manera más particular, cuando A es -?Ra- ; Ra es ¿ß -metilo. Én un aspecto de la invención, de manera más particular cuando A es -?Ra-, Ra es hidxógeno. En otxo aspecto de la invención, de manera más particular cuando A es -NRa-; Ra es C?-¿alquilo. De manera preferente, A es -NRar, -O- o un enlace directo; en donde R es hidrógeno, d-10alguilo, o C2-10alquenilo; en donde Ra puede estar opcionalmente -sustituido por uno o más R5; en donde R es C?_?0alquilo, o C2-?Qalquenilo en donde R-puede estar opcíonalmente sustituido por uno o más R6; o R3 es carbociclilo o heterociclilo, en donde R3 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R7; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que hidrógeno puede estar opcionalmente sustituido por R8; R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir de Jaidrqxi, ciano, amino, d-6alcoxi, heterociclilo, heterocicliloxi, carbociclilo, carbocicliloxi , caxbociclil-N- (C?-6alquil) amino, N,N- (C1-ealquil) 2amino, C?_ galcoxicarbonilamino, C?-6alquil-S (0) a en donde a es 0-2, N,N- (Ci-galquil) 2sulfamoilamino, y C?_salquilsulfonilamino; en donde R5 y^R* pueden estax independientemente sustituidos de manera opcional en el carbono por uno o más R9; R7 y R9 se seleccionan independientemente a partir de halo, hidroxi, nitro, carboxi, carbamoilo, C1_¿alquilo, d~ ¿alcoxi, d_4alcoxicarbonilo, C1_4alcanoilo, C?-4alcanoilamino, N,N- (C1-4alquil) 2amino, N,N- (CL-¿alquil) 2carbamoilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, carbociclilo y carbociclilcarbonilamino; en donde R7 y R9 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en el carbono por uno o más R11; RB se selecciona a partir dé C?-4alquilo, C2- ¿alquilsulfonilo, N,N- (C1-4) alquil) 2sulfamoilo, heterociclilo, y carbociclilo; en donde R8 pueden estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R12; R11 y R12 se seleccionan independientemente a partir de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, metilo, metoxi, aliloxi, heterociclilo, y carbociclilo. De manera más preferente, A es -NRa-, -O- o un enlace dixecto, en donde Ra es hidrógeno, metilo, etilo, pxopilo, isopxopílo o alilo; en donde el metilo, etilo, pxopilo isopropilo o alilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más R5; en donde R3 es metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, o alilo en donde R3 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R6; o R3 se selecciona a partir de ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, biciclo [2 , 2 , 1] heptilo, femlo, tetrahidropixanilo, morfolino, 2 -oxopirrolidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetídinilo, tetrahidrofurilo, 1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decanilo, 1,1-dioxotetxahidxotienilo, 1,2,3, 4-tetxahidxo-9H-pirido [3,4-b] indol, decahidroquinoíin-1-ilo, 1, 2 , 5, 6-tetrahidropipdilo o piperazinilo; en donde R3 pueden estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R7; y en donde si cualquier heterociplílo contiene una porción -NH- que hidrógeno puede estar opcíopalmente sustituido pox R8; R5 se selecciona a partir de ciano, metoxi, piridilo; Re se selecciona a partir -jie hidroxi , ciano, amino, metoxi, piridilo, 2-oxopirrolidin?lo, 1,2,4-triazolilo, ls, 1-dioxotetrahidrotienilo, tie lo, 2-oxooxazolidinilo, imidazolilo, 1, 1-dioxotiomoxfolino, 2-oxo-1, 2-di.hidxopixidilo, bencimidazolilo, pirazolilo, succinimido, tetrahidrofurilo, 2 , 4-dioxotiazol?d?n?lo, morfolino, furilo, piridiloxilo, pipdaziniloxi , ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, fenoxi, N-metilanilmo, N,N-dimetilamino, t-butoxicarbonilamino, mesilo, N,N-dimetilsulfamoilamino, e isopropilsulfonilamino; en donde R6 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R9; R7 se seleccionaba partir de fluoro, hidroxi, nitro, carboxi, carbamoilo, metilo, etilo, propilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, acetilo, acetamido, N,N-dimetilamino, N,N-dimetilcarbamoilo, N^N-dietilcarbamoilo, 1, 4-dihidrooxacin-2-ona, pirazolilo, 2-oxo-2,3-dihidxobencimidazolilo, piridilo, 2 , 3-dihidro-2 -oxobencimidazolilo, morfolinocarbonilo, fenilo y ciclohexilcarbonilamino; en donde cualquiex R7 puede estar opcíonalmente sustituido en el carbono por uno o más R11; R se selecciona partir de de fluoro, cloro, hidroxi, metilo, metoxi, piridilo y fenilo; R8 se selecciona a partir de metilo, etilo, propilo, pentílo, etilsulfonilo, N,N-dimetilsulfamoilo, tieno [2, 3-d] pirimidinilo, pirimidinilo, piridilo y fenilo; en donde R8 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R12; R11 se selecciona a partir de hidroxi, ciano, aliloxi, pirrolidinilo, furilo y fenilo; R 12 se selecciona a partir de fluoro, cloro, hídroxi, carbamoilo, metilo, metoxi, tetrahidrofurilo, morfolino y fenilo. De manera preferentemente, RJ es C?-?oalquilo opcionalmente sustituido por uno o más R6; o R3 es carbociclilo o heterociclilo en donde el carbociclilo o heterociclilo pueden estar opcíonalmente sustituidos en el carbono por uno o más R7; y en donde si el heterocíclilo contiene una porción -NH- que hidrógeno puede estar opclonalmente sustituido por R8; De manera más preferente, R3 es C?-4alquilo ppcionalmente sustituido por uno o más R6; o R3 es carbociclilo o heterociclilo en donde el carbociclílo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en el carbón por uno o más R7; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que hidrógeno puede estar opcionalmente sustituido por R8. De manera particular, R3 es metilo, etilo, isopxopilo o t-butilo; en donde el metilo, etilo, isopropilo, o t-butilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más R6; o R3 es ciclopropílo, fenilo, morfolino, pirazin-1-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piper?d-1-ilo, piperid-4-ilo; en donde el ciclopropilo, fenilo, morfolino, piperazin-1-ilo, tetrahidropiran-1-ilo, piperid-1-ilo, o piperid-4-ilo pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R7; y en donde el piperazin-1-ilo y piperid-4-ilo pueden estar opcionalmente sustituidos en el nitrógeno por R8; De manera mas particular, R3 es metilo, etilo, isopropilo o t-butilo; en donde el metilo, etilo, isopropilo, o t-butilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas fluoro, hidroxi, ciano, amino, etoxi, piridilo, morfolino, 2 -pirrolidinonilo, triazolilo, 1,1-dioxotetrahidrotienilo, 2-oxazolidinonilo, fenoxi, piridiloxi, imidazolilo, 1, 1-dioxotiomorfolino, N,N-dimetilamino, t-butiloxicarbonilamino; o R3 es ciclopropilo, 4-nitrofenilo, morfolino, 4-metilpiperazin-l-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 4-hidroximetilpiperid-l-ilo o 1-metilpiperid-4-ilo. Particularmente preferido, RJ es metilo, cianometilo, 2-pirrolidinon-l-ilmetilo, 1,1 dioxotiomorfo?inometilo, pirid-3-iloximetilo, 1,1-dioxotetrahidrotien-3 -ilmetilo, 2 -oxazolidinon-3-ilmetilo, pirid-4-ilmetilo, 1, 2 , -triazol-l-ilmetilo, 1-fenoxietilo, 2-imidazpl-l-iletilo 2-N, N-dimetilaminoetil , 2-1,2,4-triazol-1-iletil, 2 -metoxietilo, 2-pirid-4-iletil , isopropilo, l-pirid-4-ilprop-2-il, 2-aminoprop-2-il , 2-hidroxi-3 , 3 , 3-trifluoroprop-2-ilo, 1-morfolinoprop-2-ilo, 2- (t-butoxicarbonilamíno) prop-2-ílo, t-butilo, ciclopropilo, 4-nitrofenilo, morfolino, 4-metilpiperazin-l-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 4-hidroximetilpiperid-l-ilo o 1-metilpiperid-4-ilo. De manera más particular, R3 preferido es 1,1-dioxotetrahidrotien-3-ilmetilo, 1-fenioxletilo, 2-pipd-4-íletilo, isopropilo, l-piríd-4-ilprop-2-il , 1-morfolinoprop-2-ilo, t-butilo, ^ tetrahidropiran-4-ilo o l-metilpiperid-4-ilo. De manera preferente, el grupo R3-A- es metilo, 2-oxo-pírrolídin-1-metilo, 1, 2 , 4-triazol-l-metilo, 1,1-dioxotetrahidrotien-3 -ilmetilo, 2 -oxooxazolidin-3 -ilmetilo, pirid-3-iloximetilo, 1, 1-dioxotiomorfolinometilo, cianometilo, 2-oxo-l, 2-dihidropirid-l-ilmetilo, 2-oxociclopentilmetilo, succinimidometilo, 3-benc?l-2-oxopirrolidin- 1-ilme il, 3-hidroxipíridazin-6-iloximetilo, 2-pirid-4-iletiló, 2 -metoxietilo, 1-fenoxietilo, 2- (1,2,4-txiazol-1-il) etilo, 2-imidazol-l-iletilo, succinimidoetilo, prop--2 -ilo, a 3 , 3 , 3-trifluoro-2-hidroxiprop-2-il , 1-morfolinoprop-2-ilo, l-pirid-4-ilprop-2-ilo, 2 -aminoprop-2-ilo, 2- (t-butoxicarbonilamino)pro-2-ilo, 1- (1, 2 , 4-triazol-l-il)prop-2-ilo, 2-pirid-4-ilpropil, t-butilo, 1,1,1-trifluorobut-3-ilo, l-hidroxihex-2-ilo, ciclopropilo, 3-hídroxibiciclo [2.2.1] hept-2-ilo, 4-nitrofenilo, morfolmo, 4-metilpiperazin-l-ild, _ tetrahidropiran-4-ilo, 4-hidroximetilpiperidin-1-ilo, l-metil-2-oxopirrolidin-4-ilo, 2- (pirroiidin-l-ilmetil) pirrolidinilo, 3-carbamoilpiperidin-1-ilo, 3-hidroxiazetidin-l-ilo, 2- (aliloximetil) morofolino, 4- (1, 4-dihidrooxazin-2-ona-3-il) piperidin- 1- ilo, 4 - (N, N-dimetilsufamoil) iperazin- 1-ilo, 4-hidroxietilpiperidín-l-ilo, 4- (tetrahidrofur-2-ilmetil) piperazin-1-ilo, 4- (3-metoxipropil) iperazin-1-ilo, 4-pirid-47Ílpiperidin-l-ilo, 4-pirid-2-ilpiperazin-l-ilo, 3 - (N, N-dimetilamino) pirrolidin-1-ilo, 4-carboxipiperidin-l-ilo, l-metil-2-oxo-5-fenil -pirrolidin-4-ilo, 2 -oxo- 5, 5-dimetiltetrah.idrofur-4-ilo, tetrahidrofur-4-ilo, 2 , 2-dimetiltetrahidropiran-4-ilo, 1-bencil-2-oxopirrolidin-4-ilo, 2-oxo-5~feniltetrahidrofurilo, 2- (3 -hidroxipropil) piperidin- 1-ilo, 4-(2-carbamoiletil) piperazin-1-ilo, 3-oxo-4- (2-metoxietil)piperazin-l-ilo, 4- (N, -dimetilamíno) -4-carbamoilpiperidin-1-ilo, 4- (2-morfolinoetil) piperazin-1-ilo, 1, 4-dioxa-8-azaespiro [4-5] decan-8-ilo, 1,1-dioxotetrahidxotien-3-ilo, 4-etilsulfonilpipexazin-1-ilo, 4- (tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-il) piperazin-1-ilo, 4- (2-hidroxietil)piperazin-l-ilo, 4-carbamoilpiperidín-l-ilo, 3-metil-3-fenilpiperidin-l-ilo, 2 -benciloxicarbonilpipepdm-1-ilo, 4- (N, N-dímetilcarbamoil) piperidin-1-ilo, 3-(parid-4-il) pirrolidin-1-ilo, 3- (pirid-3-il) pirrolidin-1-ilo, 4,4-difluoxopipexidin-1-ilo, 4- (2-metilpirimídin-4-il) piperazin-1-ilo, 4- (2 , 3 , 5 , 6-tetrafluropirid-4-il)piperazin-l-ilo, 4- (pirimidin-4-il) pipexazin-1-ilo, 3 -cianome ilpiperidm- 1 -ilo, 4-ciclohexilcarbonilaminopiperidin-l-ilo, 4-acetamidopiperidin-1-ilo, 4- (6-cloropirimidin-4-il) piperazin-1-ilo, 4- (pent-3-il) piperazin-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropirid-1-ilo, 1-metilpiperidin-l-?lo, 2-metilpiperidin-1-ilo, decahidroquinolin-1-ilo, 3-etoxicarbonil-4-oxopiperidin-l-ilo, 2 -etoxicarbonilpirrolidin-1-ilo, 4-acetilpiperidin-l-ilo, 2-azabiciclo [2.2.1] hept-2 -ilo, 1,2,3, 4-tetrahidro-9H-pirido [3 , 4-b] indol -2 -ilo, 4- (2 , 3-dihidro-2-oxobenz?midazol-1-il) piperidin-1-ilo, 4- (2-metoxifenil) piperizin-1-?lo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 4- (3-clorofenil) piperazin-1-ilo, 4-(3-metoxifenil) piperazin-1-ílo, 4- (4-metoxifenil) piperazm-1-ilo, 4- (4-clorofenilJpiperazin-l-ilo, 4- (2 , 3-dihidro-2-oxobenzcimidazol-1-il) -1,2,5, 6-tetrahidropirid-l-ilo, 4-fenilpipexidinl-ilo, 4- (3 -fur-2-ilpirazol -5 -il) pipepdin-1 -ilo, 2-pirid-4-ileti_lamino, 3-imidazol-l-ilpropilamino, 4-hidroxiciclohexilamino, 2-(N,N- dimetilsulfamoilamino) etilamino, 2- (isopropilsulfonilamino) etilamino, 2 -imidazol-5-iletilamino, 2-mesiletilamino, 2-morfolinoetilamino, 1-metoxicarbonilciclopropilamino, l-bencilpirrol?din-3-ílamino, 3- (N-metilanilino) propilamino, 2- (5-metil-2, 4-dioxotiazolidin-3-il) etilamino, 2- (t-butoxicarbonilamino) etilamino, N- (N-metil-N-pirid-3 -il -ilmetilaminopropil) amino, 1-ciclohexiletilamino, N-metil-N- (2-pirid-4-iletil) amino, N-metil-N- (2-pirid-2-iletil) amino, N-metil-N- (2 -cianoetil) amino, N-metil-N- (pir?d-3-ilmetil) amino, N-metil-N- (2-N,N-dimetilaminoetil) mino, N-metil-N- (1-metilpiperidin-4-il) amino, N-metil -N- (3 -mesilpropil) amino, N-metil-N- (4-hidroxi-4-metiltetrahidropiran-3-il) amino, N- (pirid-3-ilmetil) -N- (2-cianoetil) amino, N-metil-N- (2 -hidroxipropil) amino, N-metil-N- (2 , 2-dimetoxietil) amino, N-metil-N-fenetilam o, N-metil-N- (tetrahidrofur-2 -ilmetil) amino, N-metil-N- (2-morfolinoetil) amino, N-metil-N- (6-metilpirid-2-ilmetil) amino, N-metil-N- (l-metilpirrolidin-3-il) amino, N-metil-N- [2- (4-hidroxifenil) -2-hidroxietil] amino, N-metil-N- (l-bencilpirrolidin-3-il) amino, N-metil-N- [2- (1,2,4-triazol- 1-il) etil] amino, N-metil-N- (fur-2-ilmetil) amino, N-metil-N- (bencimidazol-2-ilmetil) amino, N-metil -N-bencilamino, N-metil-N- (2-cloxobencil) amino, N-metil-N- (3 -cloxobencil) amino, N-metil-N- (4-clorobencil) amino, N-metil- N- [2 - (3 , 4 -dimetoxipirid-4 -ilJ etil] amino, N-metil -N- (5-fenilpirazol -3 -ilmetil) amino, , N-metil -N- (4 - *i fluorobencil) amino, N-metil-N- (2 -metoxifenilprop-2 -il) ammo, N-etil-N- (pirid-4-ilmetil) amino, N-~(2 -metoxietil) -N- (pirid-3 -ilmetil) amino, N-etíl-N- (2-metoxietil) amino, N-(2-hidroxietil) -N-isopropilamino, N- (2-cianoetil) -N- (3 -morfolinopropil) amino, N- (2 -cianoetil) -N- (tien-2-ilmetil) amino, N- (2-cianoetil) -N-bencilamino, N-etil-N- (1-bencilpirrolidin-3-il) apjino, N-etil-N- (1, 1-dioxotetrahidrotien-3-il) amino, N- (2-pirid-4-j.letil) -N-ciclopropilamino, N- (2-hidroxi-2-pirid-4-ilet?l) -N-isopxopilamino, N- (4-hidroxiciclohexil) -N- isopropilamino , ?-alil-?- (1, l-dioxotetrahidrotien-3-íl) amino, dialilammo, ?-alil-?-ciclopentilamino o ?-bencil-?-propilamino. De manera más preferente, el grupo R3-A-. es 1,1,1-trifluorobut-3 -ilo, 4-pirid-4-ilpiperidin-l-ilo, 4-p?rid-2-ílpiperidin-1-ilo, 4- (2,3,5, 6-tetrafluoropirid-4-il)piperazin-l-ilo, ?-metil-?- (2-pirid-4-iletil) amino o ?-metil-?-fenetilamino. De manexa preferente, R5 y R6 son seleccionados independientemente a partir de halo, hidroxi, ciano, amino, d_salcoxi, heterociclilo,- heterocicliloxi, carbacicliloxi , ?,?- (Cx, alquil) 2amino, C?_6alcoxicarbonilamino. De manexa más preférente, R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir de fluoro, hidroxi, ciano, amino, metoxi, pixidilo, morfolino, 2-pirrolidinomlo, triazolilo, 1, 1-dioxotetrahidrotienilo, 2-oxazolidinon?lo, fenoxi, piridiloxi, imidazolilo, 1, 1-dioxotiomorfolmo, N,N-dimetilamino, t-butiloxicarbonilamino. - De manera particular, R5 y t R6 se seleccionan independientemente a partir de piridilo, morfolmo, 1,1-dioxotetrahidrotienilo o fenoxi . De manera preferente, R7 es hidroximetilo. De manera preferente, R8 se selecciona a partir de metilo. 'De manera preferente, R11 es hidxoxi . En un aspecto de la invención, de manera pxefexente n es O . En otxo aspecto de la invención, de manera preferente n es 1. En un aspecto adicional de la invención, de manexa pxefexente n es 2. De manexa preferente, R4 es C?-¿alquilo. .De manera más preferente, R4 es metilo. De manera particular, R4 es 6-metilo. En un aspecto de la invención, de manera preferente z es 0-2; en donde los valores de R4 pueden ser los mismos o diferentes. En un aspecto adicional de la invención, de manera preferente z es 0-1.

En otro aspecto de la invención, de manera preferente z es 1. En un aspecto adicional de la invención, de manera preferente z es 0. En un aspecto de la invención, de manera preferente n es 2. En un aspecto adicional de la invención, de manera prefexente n es 1. En un aspecto adicional de la invención, de manera preferente n es 0. Por lo tanto en un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se representa anteriormente en donde: es 0 ; y es 0 ; A es -NRa-, -O- o un enlace directo; en donde Ra es hidrógeno o C?-4alquilo; R3 es C?_¿alquilo opcionalmente sustituido por uno o más Re; o R3 es carbociclilo o heterociclilo en donde el carbociclilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R7; y en donde si el carbociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede estar opcionálmente sustituido por R8; Re se selecciona de halo, hidroxi , ciano, ammo, C?_6alcoxi, heterociclilo, heterocicliloxi, carbocicliloxi, N, N- (C?-fialquil) 2amino , C?.6alcoxícarbonilamino ,- R7 es hidroximetilo ; R8 es metilo ; y n es 0-2; o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; con las condiciones que: 1) cuando R3 es un hetexociclilo enlazado a nitxógeno, A es un enlace directo; 2) cuando n es 2, el grupo R3-A-C (O) -NH- no es 2-acetamido, 3 -acetamido, 2-propionamido, 2-(2-ftalimidoacetamido) , 2- (3-ftalimidopropionamido) , 2- (2-ftalimído-2 -isopropilacetamido) , 2- (2 -aminoacetamido) , 2- (3-aminopropionamido)"", 2- (2-amino-2-isopropilacetam?do) , 3- (2-ftalimidoacetamido) , 3 - (3-ftalimidopropionamido) , 3- (2-ftalimido-2-isopropilacetamido) , 3 - (2 -aminoacetamido) , 3- (3-aminopropionamido) , 3- (2-amino-2-isoprspilacetamido) o 2-(3,3,3 -trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropionamido) ; 3) cuando n es 1, el grupo R3-A-C (0) -NH- no es 3-acetamido, 3- (2-ftalimidoacetamido) , 3- (3-ftalimidopropionamido) , 3- (2-ftalimido-2-isopxopilacetamido) , 3 - (2-aminoacetam?do) , 3-(3-aminopropionamido) o 3- (2 -amino-2 -isopropilacetamido) ; 4) cuando n es 0, el grupo R3-A-C (0) -NH- no es 2-acetamido, 2 -benciloxicarbonilamino, 2- (2- ftalimidoacetamido) , 2- (3-ftalimidopropionamido) , 2-(2-ftalimido-2 -isopropilacetamido) , 2- (2 -aminoacetamido) , 2- (3-aminopropionamido) , 2- (2 -amino-2 -isopropilacetamido) , 3-(trifluoroacetamido) , 3-benciloxicarbonilamino o 4-t-butiloxicarbonilamino . Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se representa anteriormente en donde: x es 0 ; y es 0; A es -NRa-, -0- o un enlace directo; en donde Ra es hidrógeno o metilo; RJ es metilo, cianometilo, 2-pirxolidinon-l-ilmetilo, 1, 1-dioxotiomorfolinometilo, pirid-3-iloximetilo, 1, 1-dioxotetrahidrotien-3 -ilmetilo, 2 -oxazolidinon-3 -ilmetilo, pirid-4-ilmetilo, 1 , 2 , 4- triazol-1-ilmetilo, 1-fenoxietilo, 2-imidazol-l-iletilo, 2-N,N-dimetilaminoetilo, 2-1, 2 , 4-triazol-l-iletilo, 2 -metoxietilo, 2 -pixi -4 -iletilo, isópropilo, l-pirid-4-ilprop-2-il , 2 -aminoprop-2 -ilo, 2-hidroxi-3 , 3 , 3-trifluoroprop-2-ilo, 1-morfolinoprop-2 -ilo, 2-(t-butoxicarbonilamino) prop-2-ilo, t-butilo, ciclopropilo, 4 -nitrofenilo, morfolino, 4 -metilpiperazin-1-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 4-hidroximetilpiperid-l-ilo o 1-metilpipexid-4-ilo; y n es 0-2; o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; con las condiciones: 1) cuando R3 es morfolino, 4-metilpiperazin-l-?lo o 4-hidroximetilpiperid-l-ilo, A es un enlace directo; 2) cuando n es 2, el grupo R3-A-C (0) -NH- no es 2-acetamido, 3-acetamido o 2- (3 , 3 , 3 -txifluoro-2-hidrox?-2-metilpropionamido) ; 3) cuando n es 1, el grupo R3-A-C (O) -NH- no es 3-acetamido; 4) cuando n es 0,~el grupo R3-A-C (O) -NH- no es 2-acetamido. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se xepxesenta anteriormente, en donde: x es 0 ; y es 0; A es -NRa- o un enlace directo; en donde Ra es metilo; R3 es 1, l-dioxotetrahidrotien-3-ilmetilo, 1-fenoxietilo, 2-pirid-4-iletilo, isopropílo, l-pirid-4-ilprop-2-ílo, 1-morfolinoprop-2-ilo, t-butilo, tetrahidropiran-4-ilo o l-metilpiperid-4-ilo; y n es 0-2; o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Por lo tanto en otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (como se representa anteriormente) en donde: X es un grupo de la fórmula (A) (como se representa anteriormente) o un grupo de la fórmula (B) (como se representa anteriormente) ; R2 es halo, cíano o C?_4alquilo; A es -NRa-, -0- un enlace directo; en donde Ra es hidrógeno, C?-?oalquilo o C2-?0alquenilo; en donde Ra puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R5; R3 es C?-?oalquilo o C2_10alqueni_lo en donde R3 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R6; o R3 es carbociclilo, heterociclilo o heterociclilo en donde R3 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R7; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por R8; R5 y R6 se selecciona independientemente a partir de hidróxi, ciano, amino, C1-6alcoxi, heterociclilo, heterocicliloxi, carbociclilo, carbocicliloxi, carbociclil- N- (C?-6alquil) amino, N,N- (C?-6alquil) 2amino, d~ 6alcoxica?bonilamino, C1-6alquil-S (O) a en donde a es 0-2, N- (C?_6alquil) sulfamoilamino, y C1-6alquilsulfonilamino; en donde R5 y R6 pueden estar independientemente sustituido de manera opcional en el carbono por uno o más R9; R7 y R9 se seleccionan independientemente a partir de halo, hidroxi, nitro, carboxi, d-4alquilo, C1-4alcox?, d ¿alcoxicarbonilo, C1-4alcanoilo, C?- alcanoilamino, N,N-(d_ ¿alquil) 2amino, N,N- (C1-4alquil) 2carbamoilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, carbociclilo, y carbociclilcarbonilamino; en donde R7 y R9 pueden estar independientemente sustituidos de manexa opcional en el caxbono pox uno o más R11;. R8 se selecciona a partir de C?-¿alqu?lo, Cx* alquilsulfonilo, N, N- (C?-¿alquil) 2sulfamoíl , heterociclilo y carbociclilo; en donde R8 puede estar opcíonalmente sustituido en el carbono por uno o más R12; R11 y R12 se selecciona independientemente a partir de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, metilo, metoxi, aliloxi, heterociclilo y carbociclilo; R4 es C?-¿alquilo; x es 0 ; y es 0-1; z es 1; y m es 0-2 o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; con las condiciones que cuando X es un grupo de la fórmula (A) : 1) cuando R3 es un heterociclilo enlazado a nitrógeno, A es un enlace directo; 2) cuando y es 0 y n es 2, el grupo R3-A-C (O) -NH-no es 2-acetamido, 3 -acetamido, 2-propionamido, 2- (2-ftalimidoace mido) , 2- (3-ftalimidoprpionamido) , 2- (2-ftalimido-2 -isopropilacetamido) , 2- (2-ftalimido-2-isobutilacetamido) , 2- (2-ftalimido-2-bencilacetamido) , 2- (2-aminoacetamido) , 2- (3 -aminopropionamido) , 2 - (2 -amino-2-isopropilacetamido) , 2- (2-amino-2-isobutilacetam?do) , 2- (2-amino-2-bencilacetamido) , 3 - (2-ftalimidoacetamido) , 3- (3-ftalimidopropionamido) , 3- (2-ftalimido-2-isopropilacetamido) , 3- (2-ftalimido-2-isobutilacetam?do) , 3- (2-ftalimido-2-bencilacetamido) , 3 - (2-aminoacetam?do) , 3- (3-aminopropionamido) , 3- (2 -amino-2 -isopropilacetamido) , o 3- (2-amino-2-bencilacetamido) ; 3) cuando y es 0 y n es 1, el grupo R3-A-C (0) -NH-no es 3-acetamido, 3 - (2-ftalimidoacetamido) , 3- (3-ftalimidopropionamido) , 3- (2-ftal?m?do-2-isopropilacetamido) , 3- (2-ftalimido-2 -isobutilacetamido) , 3-(2-ftalimido-2-bencilacetamido) , 3 - (2 -aminoacetamido) , 3-(3-aminopropionamido) , 3- (2 -amino-2 -isopropilacetamido) , 3-(2-amino-2-isobutilacetamido) o 3- (2-amino-2-b-encilacetamido) ,- 4) cuando y es 0 y n es 0, el grupo R3-A-C (0) -NH-no es 2 -benzamido, 2-acetamidp, 2-benciloxicarbonilamino, 2-(2-ftalimidoacetamido) , 2- (3-ftalimidopropionamido,) , 2- (2- ftalimido-2 -isopropilacetamido) , 2- (2-ftalimido-2-isobutilacetamido) , 2- (2-ftalimido-2-bencilacetamido) , 2- (2-amínoacetamido) , 2- (3 -aminopropionamido) , 2- (2-amino-2-isopropilacetamido) , 2- (2-amino-2-isobutilacetamido) 2- (2-amino-2-bencilacetamido) , 3 -benciloxicarbonilamino o 4-t-butiloxicarbonilamino; i 5) cuando (R2)y es 1-ciano y n es 0, el grupo R3-A- C (0) -NH- no es 2-acetamido; 6) cuando (R2)y es 3 -bromo y n es 0, el grupo R3-A-C (0) -NH- no es 2-acetamido o 2-benzamido; 7) cuando (R2)y es 1 -bromo y n es 0, el grupo R3-A-C(0)-NH- no es 2-acetamido o 2-benzamido; 8) cuando (R2)y es 1-cloro o 4-cloro y n es 0, el grupo R3-A-C (O) -NH- no es 2 -acetamido. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (como se representa anteriormente) en donde: X es un grupo de la fórmula (A) (como se representa anteriormente) o un grupo de la fórmula (B) (como se representa anteriormente) en la posición 2 del anillo de dibenzotiofeno; R2 es bromo, ciano o metilo; A es -NRa-, -0- o un enlace directo; en donde Ra es hidrógeno, metilo, etilo, propílo, isopropilo o alilo; en donde el metilo, etilo, propilo isopropilo o alilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más R5; R es metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, o alilo en donde R3 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R6; o R3 se selecciona a partir de ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, biciclo [2 , 2 , 1] heptilo, fenilo, tetrahidropiranilo, morfolino, 2-oxopropirrolidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidrofurilo, 1, 4-dioxa-8-azaspiro [4,5] decanilo, 1,1-dioxotetrahidrotienilo, 1,2,3, 4 -tetrahidro-9H-pirido [3,4-b] indol, decahidroquinolin-1-ilo, 1 , 2 , 5 , 6-tetrahidropiridilo o piperazinilo; en donde R3 pueden estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R7; y en donde si cualquier - hetexociclila contiene una porción -NH- que hidrógeno puede estar opcionalmente sustituido por R8; R se selecciona a partir de ciano, metoxi, pixidilo; R se selecciona a partir de hidroxi, ciano, amino, metoxi, piridílo, 2 -oxopirrolidinilo, 1,2,4-triazolilo, 1, 1-dioxotetrahidrotienilo, tie lo, 2-oxooxazolidínilo, imidazolilo, 1, 1-dioxotiomorfolino, 2-oxo-1, 2-dihidrfpiridilo, bencimidazolilo, pirazolilo, succinimído, tetrahidrofurilo, 2 , 4-dioxot?azolidinilo, morfolino, furilo, piridiloxilo, pixidaziniloxi, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, fenoxi, N-metilanilino, N,N-dimetilaminó", t-butoxicaxbonilamino, mesilo, N,N- dimetilsulfamoilamino, e isopropilsulfonilam o; en donde R6 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R9 ; * R7 se selecciona a partir _de fluoro, hidroxi, nitro, carboxi, carbamoilo, metilo, etilo, propilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, acetilor acetamido, N,N-dimetilamino, N,N-dimetilcarbamoilor N, N-dietilcarbamoilo, 1, 4-dihidrooxazin-2-ona, pirazolilo, 2-oxo-2,3-dihidrobencimidazolilo, piridilo, 2 , 3-dihidro-2-oxobencimidazolilo, morfolinocarbonilo, fenilo y ciclohexilcarbonilamino; en donde cualquier R7 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R11; R9 se selecciona a partir de fluoro, cloro, hidroxi, metilo, metoxi, piridilo y fenilo; R8 se selecciona a partir de metilo, etilo, propilo, pentilo, etilsulfonilo, N,N-dimetilsulfamoilo, tieno [2 , 3-d] pirimidinilo, pirimidinilo, piridilo y fenilo; en donde cualquier R8 puede estar opcíonalmente sustituido en el carbono por uno o más R_12; R11 se selecciona a partir de hidroxi, ciano, aliloxi, pirrolidinilo, furilo y fenilo; R12 se, selecciona a partir -de fluoro, cloro, hidroxi, carbamoilo, metilo, metoxi, tetrahidrofurilo, morfolino y fenilo. R4 es metilo; R es d-¿alquilo; x es 0 ; y es 0-1; z es 1; y n es 0-2; o una sal, profármaco, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; con las condiciones que cuando X es un grupo de la fórmula (A) : 1) cuando R3 es un heterociclilo enlazado a nitrógeno, A es un enlace directo; 2) cuando y es 0 y n es 2, el grupo R3-A-C (0) -NH-no es 2-acetamido, 2 -propionamido, 2- (2 -aminoacetamido) , 2- (3-amínopropionamido) , 2- (2-amino-2-isopropilacetamido) , o 2- (2-amino-2-bencilacetamido) ; 3) cuando y es 0 y n es 0, el grupo R3-A-C (0) -NH-no es 2-benzamído, 2-acetamido, 2-benciloxicarbonilamino, 2- (2 -aminoacetamido) , 2- (3 -aminopropíonamido) , 2 - (2-amino-2-isopropilacetamido) , o 2- (2-amino-2-bencilacetamido) ; 4) cuando (R2)y es 1-ciano, y es n es 0, el grupo R3-A-C(0) -NH- no es 2-acetamido; 5) cuando (R )y es 3 -bromo y n es 0, el grupo R3-A-C (O) -NH- no es 2-acetamido o 2-benzamido; y 6) cuando (R2)y es 1-bromo y n es 0, el grupo R3-A-C(0)-NH- no es 2-acetamido o 2-benzamido.

En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son cualquiera de los ejemplos o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos más preferidos de la invención son los Ejemplos 7, 19, 26, 27, 29, 30, 34, 35, 36, 37, 44, 45 y 47 o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos preferidos, adicionales de la invención son los Ejemplos 19, 44, 50, 83, 105, 107 o 124 o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los aspectos preferidos de la invención son aquellos que se refieren al compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable m vivo del mismo proceso que (en donde R1, R2, R3, A y n son, a menos que se especifique de otro modo, como se definen en la fórmula (I)) que comprende: Proceso a) : para los compuestos de la fórmula (I) en donde A es un enlace directo y X es un grupo de la fórmula (A) ; hacer reaccionar una amina de la fórmula (II) : (II) con un ácido de la fórmula ( III ] (III) o un derivado activado del mismo; o Proceso b) : para los compuestos de la fórmula (I) en donde n>0; al oxidar un compuesto de la fórmula (I) en donde n = 0 ; Proceso c) : para compuestos de la fórmula (I) en donde A es -NRa- y X es un grupo de la fórmula (A) ; al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) : (IV) en donde L es un grupo desplazable; con una amina de la fórmula (V) : HNRaR3 (V) Proceso d) : para compuestos de la fórmula (I) en donde A es -NRa- o -0- y X es un grupo de la fórmula (A) ; hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (VI) -•*- ?~~! O (VI) Proceso e) : para compuestos de la fórmula (I) en donde A es -NH- y X es un grupo de la fórmula (A) ; hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un isocianato de la fórmula (VII) : (VII) Proceso f) : para compuestos de la fórmula (I) en donde X es un grupo de la fórmula (B) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (VIII) : 'i (VIH) en donde L es un grupo dispersable ,-y posterioxmente, si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) ; ii) remover cualquier grupo protector; iii) formar una sal f rmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable ín vivo . L es un grupo desplazable. Los valores adecuados para L son fenoles por ejemplo p-nitrofenol o penta-fluorofenol . Las condiciones específicas de reacción para las reacciones anteriores son como sigue: Proceso a) aminas de la fórmula (II) y ácidos de la fóxmula (III) se pueden acoplax conjuntamente en la pxesencia de un reactivo de acoplamiento adecuado. Los reactivos de acoplamiento de péptidos, normales conocidos en la técnica, se pueden emplear como reactivos adecuados de acoplamiento, o por ejemplo, carbonildiimidazol y diciclohexil-carbodiimida, opcionalmente en la presencia de un catalizador tal como dimetilaminopipdma o 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente en la presencia de una base por ejemplo, trietilamina, piridina o 2 , 6-di-alquil-piridinas tal como 2,6-lutidina o 2 , 6-di-ter-butilpíridina. Los solventes adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno, tetrahidrofurano y trimetilformamida. La reación de acoplamiento se puede realizar de manera conveniente a una temperatura en el intervalo de -40 a 40°C. Los derivados activados adecuados de ácido incluyen haluros de ácido, por ejemplo, cloruros de ácido y esteres activos, por ejemplo, esteres de pentafluorofenilo. -La reacción de estos tipos de compuestos con aminas, es bien conocido- en la técnica, por ejemplo, se pueden hacer xeaccionax en la presencia de una base, tal como aquellas descritas antexioxmente en un solvente adecuado, tal como aquellas descritas anteriormente. La reacción se puede realizar de manera conveniente a una temperatura en el intervalo de -40 a 40°C. Las aminas de la fórmula (II) y ácidos de la fórmula (III) están comercialmente disponibles o son compuestos conocidos o se preparan por procesos conocidos en la técnica. Proceso, b) Los agentes de oxidación adecuados incluyen permanganato de potasio, OXONO, periodato de sodio, hidroperóxido de ter-butilo (como solución en tolueno) , perácidos (tal como por ejemplo ácido 3- cloroperoxibenzoico) , peróxido de . hidrógeno, TPAP (perrutenato de tetxapropilamonio) u oxígeno. a,.reacción se puede llevarla sabo, en un solvente adecuado tal como éter, diclorométano, metanol, etanol, agua, ácido acético, o mezclas "/de. dos o más de estos solventes. La reacción se puede reálizax de manexa conveniente a una temperatura en el intervalo de -40 a 100°ÍC . ^ ~ ~" - Lps compuestos de", la fórmula . (I) donde n = 0 se pueden preparar por los procesos a) o c) . ~" Proceso c) Los compuestos de la fórmula (IV) y aminas de la" fórmula (V) se pueden hacer reaccionar conjuntamente en la ".presencia de una base adecuada, por ejemplo^ tr.ietil.amina, pixidina o 2 , 6-di-alquil-piridinas tal como 2,6-lutidina o 2 , 6-di-ter-butilpiridina, o en excesos (V) , en un solvente adecuado tal como diclorometano, EtOAc o tetrahidrafurano. La reaccionase puede realizar de manera conveniente a una temperatura en- el intervalo de -40 a 50°c". .- "'. Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden prepaxax a paxtix de aminas de la fórmula (II) por procesos, normales, conocidos en-- la técnica. Los compuestos de la fórmula ' (V) están comer,cialmente. disponibles o son compuestos conocidos q' se * pueden -preparar por procesos" conocidos en la técnica. Proceso* d) Los compuestos de la fórmula (II) y los compuestos de la fórmula (VI) se pueden hacer reaccionar en la presencia de una base, tal como aquellas descritas anteriormente, en un solvente adecuado tal como diclorometano, tolueno o tetrahidrofux no. La reacción se puede realizar de manera conveniente a una temperatura en el intervalo de -40 a 100°C. Los compuestos de la fórmula (VI) están comercialmente disponibles o son compuestos conocidos o se preparan por pxocesos conocidos en la técnica. Proceso e) Los compuestos de la fórmula (II) y los compuestos de la fórmula (VII) se pueden hacer reaccionar en la presencia de un solvente adecuado tal como tolueno, diclorometano o tetrahidxofurano. Los compuestos de la fórmula (VII) están comercialmente disponibles o son compuestos conocidos o se preparan por procesos conocidos en la técnica. Proceso f) Los compuestos de la fórmula (II) y los compuestos de la fórmula (VIII) se pueden hacer reaccionar conjuntamente en la presencia de una base, por ejemplo, t-butóxído de sodio, opcionalmente en la presencia de un catalizador por ejemplo tris (dibenciliden-acetona) dipaladio (0) y S-2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaptil (0.113 g, 0.18 mM) en un solvente adecuado tal como tolueno . Los compuestos de la fórmula (VIII) están comercialmente disponibles o son compuestos conocidos o se preparan por procesos conocidos en la técnica. Se apxeciaxá que ciertos sustituyentes varios de anillo en los compuestos de la presente invención se pueden introducir por reacciones de sustitución- aromática, normales o generar por modificaciones convencionales de los grupos funcionales ya sea antes o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente y como tales se incluyen en el aspecto de proceso de la invención. Estas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquílación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción para estos procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los_ ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro "de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de -aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo _halo. " Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino por ejemplo, por hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en la presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo. El lector se dirige a Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, by Jerry March, publicado por John Wiley & Sons 1992, para guía general de las condiciones de reacción y reactivos. f- También se apreciará que en algunas de las reacciones '** mencionadas en la presente puede ser necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los casos donde la protección es necesaria o deseable y los métodos adecuados para la producción se conocen por aquellos expertos en la técnica. Los grupos 'protectores convencionales se pueden usar de acuerdo con la práctica normal (para ilustración, ver T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991) . De esta manera, si los reactivos incluyen grupos tal como amino, carboxi o hidroxi, puede sex deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente. Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo, tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, o t- butoxicarbonilo, un grupo_ arilmetoxícarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo, benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores vaxían necesariamente con la elección del grupo protector. De esta manera, por ejemplo, un grupo acilo tal ' como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo se puede remover, por ejemplo por hidrólisis con una base adecuada tal como hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. De manera alternativa, un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo se puede remover, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo se puede remover, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbón, o por tratamiento con un ácido le Lewis, por ejemplo tris (trifluoroacetata) de boro. Un grupo protector, alternativo, adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que se puede remover por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidracina. Un grupo protector, adecuado paxa un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De esta manera, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o aroilo se puede remover, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o sodio. De manera alternativa, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo se puede remover, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbón. Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo, un grupo metilo o etilo que se puede remover, pox ejemplo, por hidrólisis, con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que se puede remover, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o pox ejemplo, un grupo bencilo que se puede remover, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio- en carbón. Los grupos protectores se pueden remover en cualquier etapa conveniente en la síntesis usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química.

Ensayos Biológicos La actividad de los compuestos de la invención se midió en un ensayo en unión al receptor del neuropéptido Y5 como sigue. Los compuestos también se probaron en ensayos de unión para los receptores del neuropéptido Y? y neuropép ido Y2. La actividad contra- estos dos receptores está contraindicada para un antagonista del neuropéptido Y5.

Expresión del ^receppor^Jaumano del neuropéptido Y5^en células de insecto High 5MR .r * -** Se obtuvieron células de insecto High 5MR a partir de Invitrogen (No. de catálogo B855-02) y se almacenaron en nitrógeno líquido. Las células se reavivaron del almacenamiento en nitrógeno líquido y se cultivaron a 28°C en 100 ml de medio libre de suero ExCell 405 (JRH Biosciences) en un matraz cónico de 250 ml (Corning) agitado a 140 rpm en un agitador orbital Innova 4330 (New Brunswick Scientific) . Los cultivos se sub-cultivarón rutinariamente cada 3-4 días. Las células de insecto High 5MR se transfectaron con el receptor humano de NPY5 como sigue. Cebadores de PCR se diseñaron contra la secuencia del receptor de huNPY5 , Número de Acceso del Genbank 056079 [Gerald et . al. (1996) Nature 382, 186-171], pero iniciando en la base 56 hasta la base 1393, para expresar los residuos de aminoácido de la proteína 10 más cortos en el extremo terminal amino [ver Borowsky et. al. (1998) Regulatory Peptides 75-76, 45-53].

Estos cebadores se µsaron para amplificar el receptor de huNPY5 del- .ADN genómico de placenta humana por PCR. Esto entonces se subclonó en pZER02 (obtenido de Invitrogen) para la secuenciación y se re-clonó en pFASTBACl (obtenido de GIBCO BRL Life Technologies) para la expresión. El NPYr humano se aisló de pZER02 en el fragmento BamHl y se subclonó en pFastbacl en el sitio de restricción BamHl . Las uniones se secuenciaron para nacerse correctas antes de la expresión/ Entonces se generó un baculovirus que contiene el pFASTBACl usando el sistema de expresión de baculovirus Bac-to-Bac™ [Andexson et al (1996) FASEB Jouxnal 10(6), 727-726] (obtenido^ de GIBCO BRL Life Technologies) siguiendo el pxotocolo- suministrado con este sistema de expresión por GIBCO BRL Life Technologies. Las células de insecto High 5MR se infectaron con el baculoyirus para transfectax las células con el receptor del neuropéptido Y5 humano como sigue: se cultivaron lotes para la preparación de membrana al inocular 5 L_del medio ExCell 405" en un Bioreactor de 7 L (FT-Applikon) con 1.75 x 109 células High 5 log media. Después de 2-3 días de cultivo a 28°C, el cultivo de log media se infectó con Baculovirus que expresar el receptor de NPY5 humano a una multiplicidad de_ infección (MOI) de 1.0. Se recolectaron células (típicamente lxlO10) 48 horas después de la infección por centrifugación (Heraeus Omnifuge 2. ORS 30 min, 296 g, 4°C) y se congeló inmediatamente nitrógeno líquido para almacenamiento "a -80?C b) Procedimientolde Preparación„ de ^Membrana , ^. El siguiente amortiguador se preparó diariamente y se almacenó a 4°.C. Tris HCl 50 mM, pH 7.4, EDTA 5 mM y sacarosa al 10 % p.b. Se adicionó un cóctel inhibidor de proteasa (Boehringer Mannheím) a ambos amortiguadores de acuerdo a las instrucciones del fabricante. Las células se descongelaron rápidamente tres veces de su volumen de células empacadas de amortiguador hipotónico (mezcla 3:1 de agua y amortiguador) y se usaron rutinariamente en hielo usando cinco ráfagas del equipo Vibra Cell Sonicator (Sonics and Materials Inc.) de 10 segundos para las células de insecto High 5^. El lisado celular (típicamente 1Q-15 ml) se cargó cuidadosamente en un cojín de sacarosa al 41 %, 10 ml , que se llevó a tope con amortiguador de* lisis y se giró a 150,000 g durante 1 hora a 4°C en una ultracentrífuga Beckman Óptima LE-80K. La fracción de membrana se removió cuidadosamente de la interfase y se diluyó al menos cuatro veces con amortiguador de lisis. Los granulos de membrana se recolectaron por centrifugación a 150,000 g durante 20 minutos a 4°C en una ultracentrifuga Beckman Óptima LE-80K y se re-dispersó a 5 x 107 equivalente celulares por ml . Las membranas re-dispersadas se dividieron en alícuotas de trabajo, rutinariamente 1 ml, se congelaron inmediatamente en nitrógeno líquido y se almacenaron congeladas a -80°C hasta el uso. .Antes del uso las membranas de High 5MR de 1 ml se descongelaron y redispersaron en 8 ml de amortiguador de unión (ver posteriormente) . Las membranas se usaron a aproximadamente 7µg/ml de proteína por incubación. c) Ensayo de unión al regeptor del neuropéptido Yj5 Se usaron los siguientes reactivos : Amortiguador de unión: HEPES 50 mM, CaCl2 2.5 mM, , MgCl2 1 mM, BSA al 0.5%, pH=7.4. Amortiguador de. lavado de unión: HEPES 50 mM, CaCl22.5 M, MgCl21 mM, NaCl 0.5 M, BSA al 0.5 %, pH = 7.4. Placas de filtro de Unifilter GFC: 50µl de polietilenimina al 0.5% se adicionó a cada cavidad y se dejó llegar al equilibrio durante cuatro horas antes del uso. Placas de incubación: placas de polipropileno de 96 cavidades, tratadas con silicio antes del uso. Compuestos de prueba: los compuestos se disolvieron en DMSO a una concentración de 1 mM. La concentración final de DMSO en el ensayo no excedió el 1%. Péptido PYY (polipéptido pancreático Y) ; solución concentrada lOµM en amortiguador de unión.

Solución concentrada de 125IPYY - lOµCi/ml, diluida a una dilución de 1:10, en amortiguador de unión. Se realizaron los ensayos en placas de microtítulo de 96 cavidades. lOµl del compuesto de prueba diluido se adicionaron a cada cavidad de una placa, seguido por 80µl de membranas y lOµl de 125I PPY radiomarcado (O.OlµCi por cavidad) . Los controles de unión totales y no específicos se incluyeron en cada placa. Las cavidades de unión específicas recibieron lOµl de péptido PYY a partir de la solución concentrada de lOµM, en tanto que las cavidades de unión totales recibieron lOµl de amortiguador de unión. Para cada ensayo, se incluyó una respuesta de dosis duplicada del péptido PYY, concentxación supexiox IµM. Las placas se incubaxon durante dos horas a temperatura ambiente con mezclado y entonces se filtraron en placas de filtro pre-tratadas . Las placas de incubación se lavaron dos veces con 150µl de amortiguador de lavado de unión, frío por cavidad, entonces las placas de filtro se lavaron adicionalmente con aproximadamente 2.5 ml por cavidad. Las placas de filtro se secaron durante la noche a temperatura ambiente, los fondos se sellaron, y se adicionaron 20µl de Scintillant (Microscint 40, Canberra Packard) a cada cavidad. Las partes superiores de las placas se sellaron y las placas se contaron durante 1 minuto en un protocolo establecido para 125I en un contador de escintilación líquida de una placa de 96 cavidades (Top Count, Canberra Packard) . Se consideraron a los compuestos que son activos si exhibieron la unión por más de 50% a una concentración de lOµM. Se llevaron a cabo respuestas de dosis en todos los compuestos encontrados que son activos (8 curvas de punto en duplicado) . x Aunque* las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula (I) varían con el cambio estructural como se espera, en general, los compuestos de la fórmula (I) poseen una IC50 en la prueba anterior en el intervalo, por ejemplo, de 0.0002 a 200µM. Por ejemplo, los compuestos del ejemplo 16 tienen una IC50 para el receptor del neuropéptido Y5 de 94 nM. A fin de usar un compuesto de la fórmula (I) o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento terapéutico (incluyendo tratamiento profiláctico) de mamíferos incluyendo humanos, normalmente se formula de acuerdo con táctica farmacéutica normal como una composición farmacéutica. Por lo tanto, de acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprendé un compuesto de la fórmula (I) o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a otro aspecto le la invención, se ff. proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor del neuropéptido Y5 en un animal de sangxe caliente, tal como un ser liumano en necesidad de este tratamiento. Para tratar los *t*-rastornos mediados por el receptor del neuropéptido Y5, se pueden administrar agonistas o antagonistas del receptor del neuropéptido Y5. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente farmacéuticamente _ aceptable o portador para el tratamiento de trastornos de alimentación en un animal de sangre caliente, tal_ como un ser humano. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyénte o portador farmacéuticamente aceptable para promover la pérdida de peso en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano . Los ejemplos de trastornos mediados por el receptor del neuropéptído Y5 son trastornos de alimentación. Los e'emplos de trastornos de alimentación incluyen obesidad, bulimia o anorexia. Los ejemplos de trastornos de alimentación incluyen obesidad y trastornos relacionados, bulimia o anorexia: Los ejemplos de "trastornos relacionados" son diabetes, dislipidemia, hipertensión y disturbios de sueño. De manera preferente "trastornos relacionados" se refiere a diabetes. Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para el uso oral (por ejemplo, como tabletas, pastillas, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos dispersables o granulos, jarabes o elixires), para el uso tópico (por. ejemplo como cremas, ungüentos, geles o soluciones acuosas o aceitosas, o suspensiones) , para la administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un líquido en aerosol) , para la administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para la administxación paxenteral (pox ejemplo, como una solución acuosa o aceitosa, estéril paxa la dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para la dosificación rectal. Las composiciones de la invención se pueden - obtener por procedimientos aCsnvencíonales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica.

De esta manera, las composiciones propuestas para el uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saboxizantes y/o conservadores . Los excipientes farmacéuticamente aceptables, adecuados, para una formulación de tabletas incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tal como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y desintegración tal como almidón- de maíz o ácido algénico; agentes de unión tal como almidón; agentes lubricantes tal como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservadores tal como etil o propil -p- hidroxibenzoato y antioxidantes tal como ácido ascórbico. Las formulaciones de tabletas pueden estar sin revestir o revestidas ya sea para modificar su desintegración o la absorción subsiguiente del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, usando agentes convencionales de revestimiento y procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. Las composiciones paxa el uso oral pueden estar en la forma de cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo se mezcle con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en las cuales el ingrediente activo se mezcle con agua o un aceite tal como , aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva. En general, las suspensiones acuosas contienen el ingrediente activo en forma de polvo fino junto con uno o más agentes de suspensión, tal como carboximefilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxiprspilmetilcelulosa, algmato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes de . dispersión o humectantes tal como ^ecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con, -.ácidos grasos (por ejemplo, estearato de polioxietileno) , o productos de condensación de óxido de etileno oon alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con éstexes parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilen-sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores (tal como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, ant -oxidantes (tal como ácido ascórbico) agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o aceites edulcorantes (tal como sacarosa, sacarina o espártame) .

Las suspensiones aceitosas se pueden formular al dispersar el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida) . Las suspensiones aceitosas también puede contener un agente espesante tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetilico. Los agentes edulcorantes tal como aquellos expuestos anteriormente y los agentes saborizantes se pueden adicionar para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones se pueden conservar por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa pox adición de agua contienen en genexal el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de dispersión y uno o más conservadores. Los agentes adecuados de dispersión o humectación y los agentes de dispersión se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales tal como los agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase' aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes y emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que se presentan de forma natural tal como goma de acacia, goma de tragacanto, 5 fosfátidos que se presentan de forma natural tal como soya, lecitina, esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitan) y productos de condensación de estos éteres parciales con oxido de e lleno tal como monooleato de 10 polioxietilen-sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, sabopzantes y conservadores. Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes tal como glicerol, propilenglicol, sorbitol, espártame o sacarosa, y también pueden contener un lía desmulcente, agente conservador, sabopzante y/o colorante. Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en la forma de una suspensión acuosa o aceitosa, inyectable, estéril, que se puede formular de acuerdo a procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes 20 dispersantes o humectantes apropiados y agentes de dispersión, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable, estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable, estéril en un diluyente o solvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por e emplo, 25 una solución en 1, 3 -butanodiol .

Las formulaciones de supositorios se pueden preparar al mezclar el ingrediente activo con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo - tanto se fundirá en el recto para liberar el- fármaco . Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles. Las formulaciones tópicas, tal como cremas, ungüentos, geles y soluciones acuosas o aceitosas o suspensiones, se pueden obtener en general al formular un ingrediente activo con un vehículo o diluyente convencional, tópicamente aceptable, usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica -_ Las composiciones para la administración por insuflación pueden estar en la forma de un polvo finamente dividido que contiene partículas de diámetro promedio de por ejemplo 30µm o mucho menos, el polvo mismo que comprende cualquier ingrediente activo sólo o diluido con .uno o más portadores fisiológicamente _ aceptables tal como lactosa. El polvo para insuflación entonces se retiene convenientemente, en una cápsula que contiene, por ejemplo de 1 a 50 mg de ingrediente activo para el uso con un dispositivo turbo- • inhaladox, tal como se usa para la insuflación del agente conocido, cromoglicatq de sodio. - -Las composiciones para la administración por inhalación pueden estar en la forma de un aerosol presurizado, convencional arreglado para distribuir el * ingrediente activo ya sea como un aerosol que contiene gotas líquidas o sólidas finamente divididas. Los propulsores convencionales de aerosol tal como hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos, se pueden usar y el dispositivo de aerosol se arregla convenientemente para distribuir una cantidad dosificada del ingrediente activo. Para información adicional de la formulación, el lector debe hacer referencia al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medical Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. La cantidad del ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosis ^ individual variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado y de la ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación propuesta para la administración oral a humanos contendrá en general, por ejemplo, de O.b mg a 2 g de ingrediente activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98% en peso de la composición total . Las formas de dosis unitarias contendrán en general aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para información adicional de las rutas de administración y los regímenes de dosis, el lector debe hacer referencia al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medical Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. El tamaño de _la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la formula (I) variará de forma natural de acuerdo a la naturaleza y severidad de las condiciones, la edad y sexo del animal p paciente y la ruta de administración, de acuerdo a principios bien conocidos de medicina. Al usar un compuesto de la fórmula (I) para propósitos terapéuticos o profilácticos, se administrará en general de modo que una dosis diaria en el intervalo de por ejemplo 0.5 mg a 75 mg por kg de peso corporal se reciba, dado si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán dosis menores cuando se emplee una ruta parenteral. De esta manera, por r ejemplo, para la administración intravenosa, una dosis en el intervalo de por ejemplo 0.5 mg a 30 mg por kg de peso corporal se usará en general. De manera similar, para la administración por inhalación, una dosis en el intervalo de por ejemplo 0.5 mg -a 25 mg por kg de peso corporal se usará. La administración oral se prefiere, sin embargo, de manera particular en la forma de tableta. Típicamente, las formas de dosis unitarias contendrán cerca de 1 mg a 500 mg de un compuesto de esta invención.

Los compuestos de esta invención se pueden usar en combinación con otros fármacos y terapias usadas en el tratamiento de estados de enfermedad que se beneficiarán del antagonismo en el receptor del neuropéptido Y5. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar en combinación con fármacos y terapias usadas en el tratamiento de trastornos de alimentación. Si se formula como una dosis fija estos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosis descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosis aprobado. El uso secuencial se contempla cuando sea inapropiada una formulación de combinación. Aunque los compuestos de la fórmula (I) son principalmente de valor como agentes terapéuticos para el uso en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, también son útiles donde se requiera antagonizar la unión al' receptor del- neuropéptido Y5. De esta manera son útiles como normas farmacológicas paxa el uso en el desaxrollo de nuevas pruebas biológicas y en la investigación de nuevos agentes farmacológicos . De acuexdo a un aspecto adicional de la invención, se pxoporciona un compuesto de la fórmula (IA) : (IA) en donde : R1 es ciano, halo, tpf luorometilo, trifluorometoxi, Ci. ¿alquilo, C1-¿alcox?, N- (d-4alqu?l) amino o N,N- (C?-4alquil) ¿amino ; R2 es halo, ciano, hidroxi, trif luoromet lio, trif luorometoxi, d-4alquilo, o C1-4alcoxi; Á es -NRa-, -0- o un enlace directo; en donde Ra es hidrógeno, d-10alquilo, C2-?0alquen?lo, C2 ?0alquin?lo; en donde el d_10alquilo, C2-10alquenilo, C2_?0alquin?lo puede star opcionalmente sustituido por uno o más R4; R3 es hidrógeno C?-?0alquilo, "C¿-10alquemlo o C2 ?0alquinilo en donde d-?0alquilo, C2.?0alquemlo, C2 ?c,alquinilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R5; o R3 es carbociclilo o heterociclilo en donde el carbociclilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R6; y en donde si el heterocicl-ilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por R7; R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C?_6alcoxi, d galcanoilo, d-¿¡alcanoiloxi, C?-salcanoilamino, C2 galqueniloxícarbonilo, C?-6alcoxicarbonilo, heterociclilo, heterocicllloxi, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, carbociclilo, carbocicliloxi, carbociclilcarbonilo, carbocicliloxicarbonilo, N- (d-galquil) amino, N,N- (C?-6alquil) 2amino, C1-aalcoxicarbon?lammo, N- (Ci-galquil) carbamoilo, N,N- (C1-6alquil) 2carbamoilo, d-galquil-S (O) a en donde a es 0-2, N- (Ci-galquil) sulfamoilo y N,N- (C?-6alquil) 2sulfamoilo; en donde cualquier C1-4alquilo, heterociclilo o carbaciclilo puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R6 ; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por R7,- Rs se selecciona a partir de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, nitro, carboxi, : carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, d ¿alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, Ci ¿alcoxi, d ¿alcoxícarbonilo, C2_¿alqueniloxicarbonilo, C1-4alcanoilo, d-¿alcanoilamino, C1-¿alcanoiloxi, N- (C?-4alquil) amino, N,N-(d ¿alquil) 2amino, N (C?-4alquil) carbamoilo, N,N-(C? ¿alquil) 2carbamoilo, C?-4alquil-S (O) a en donde a es 0-2, N- (Cx ¿alquil) sulfamoilo, N,N- (C?_¿alquil) 2sulfamoilo, heterocíclilo, heterocicliloxi, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, carbociclilo, carbocicliloxi, Carbociclilcarbonilo y carbocicliloxicarbo lo; en donde cualquier C?_¿alquilo, carbociclilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R8; R7 se selecciona a partir de C?_¿alqu?lo, Ci- _a ¿alcanoilo, C1-4alquilsulfonilo, C?-4alcoxicarbon?lo, carbamoilo, N- (C?-4alquil) carbamoilo, N,N-(d- 4alquíl) 2caxbamoilo, bencilo, benzoilo, fenilsulfonilo y fenilo; t ' , "" R8 se selecciona a partir de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitxo, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metoxi, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoilo, N,N-dímetilcarbamoilo , metiltio, metilsulfinilo, mesilo, ?-metilsulfamoilo, ?,?- dimetilsulfamoilo, hetexociclilo, heterocicliloxi , heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, carbociclilo,- carbocicliloxi, carbociclilcarbonilo y carbocicliloxicarbonilo; x es 0-4; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; y es 0-3; en donde los valores de R2 pueden ser los mismos o diferentes; y n es 0-2; o una sal, profáxmaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; con las condiciones: 1) cuando R3 es un heterociclilo enlazado a nitrógeno, A es un enlace directo; 2) cuando x e y son 0 y n es 2, el grupo R3-A- C(0)-NH- no es 2-foxmamido, 2 -acetamido, 2 -propionamido, 2-(2 -ftalimídoacetamido) , 2- (3-ftalimidopropionamido) , 2- (2-ftalimi?o-2 -isopropilacetamido) , 2- (2-ftalímido-2-isobutilacetamido) , 2- (2-ftalimido-2-bencilacetamido) , 2- (2-aminoacetamido), 2- (3 -aminopropionamido) , 2- (2-amino-2-isopropilacetamido) , 2- (2-amino-2-isobutilacetam?do) , 2- (2-amino-2-bencilacetamido) , 3- (2 -ftalimidoacetamido) , 3- (3-ftalimidopropionamido) , 3- (2 -ftalimido-2-isopropilacetamido) , 3- (2-ftalimido-2 -isobutilacetamido) , 3-(2-ftalimido-2-bencilacetamido) , 3 - (2 -aminoacetamido) , 3- (3-aminopropionamido) , 3- (2 -amíno-2-isopropilacetamido) , 3- (2-amíno-2-t?encilacetamido) o 2- (3 , 3 , 3-trifluoro-2-hidroxi-2-me ilpropionamido) ; 3) cuando x e y son 0 y n es 1, el grupo R3-A-C(0)-NH- no es 3- (2-ftalimidoacetamido) , 3- (3-ftalimidopropionamido) , 3- (2-ftalimido-2-isopropiiacetamído) , 3- (2-ftalimido-2 -is butilacetamido) , 3-(2-ftalimido-2-bencilacetamido) , 3- (2 -aminoacetamido) , 3-(3-aminopropionamido) , 3. (2-amino-2-isopxopilacetamido) , 3-(2-amino-2-isobutilacetamido) o .3-(2-amino-2- bencilacetamido) ; 4) cuando x e y son 0 y n es 0, el grupo R3-A- C(0)-NH- no es 2- (2-ftalimidoacetamido) , 2- (3-ftalimidopropionamido) , 2- (2-ftal?m?do-2-isopropilacetamido) , 2- (2-ftalimido-2-isobutilacetamido) , 2- (2-ftalimido-2 -bencilacetamido) , 2- (2 -aminoacetamido) , 2- (3-aminopropionamído) , 2- (2-amino-2-isopropilacetamido) , 2- (2-amino-2-isobutilacetamido) o 2- (2-amino-2-bencilacetamido) ; 5) cuando (R1)x es 7-fluoro, y es 0 y n es 2, el grupo R3-A-C (0) -NH- no es 3-acetamido; o una sal, profármaco o "solvato farmacéuticamente aceptable- del mismo, para el uso como un medicamento. En un aspecto adicional, particular de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (IA) que es 2-acetamidodibenzotiofeno o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso como un medicamento. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (IA1) : (IA') en donde : X es un grupo de la fórmula (A) o (B) (A) (B) R es cians, halo, tpf luarometilo , tpf luorometoxi , d ¿alquilo, Ci ¿alcoxi , N- (Cx ¿alquil ) ammo o N, N- (C1. alqu?l) 2ammo ; ¿ es halo, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, Ci 4alqu?lo, o Ca alcox?; A es -NRa-, -O- o un enlace directo, en donde Ra es hidrógeno, Ci ?0alquílo, C 10alquen?l?j C2 ?0alqu?mlo; en donde Ra puede estar opcionalmente sustituido por uno o más Rs R3 es hidrógeno d-?oalqu?lo, C2 10alquen?lo o C2 10alquin?lo; en donde R3 puede eatar opcionalmente sustituido por uno o más Re; o R3 es carbociclilo ^o heterociclilo en donde R puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R7; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede estar opcional ente sustituido por R8; R4 es halo, nitro, ciano, hidroxi, tpfluorometilo, trifluorometoxi , am o, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, d-¿alcoxicarbonilo, d-¿alquilo, C2-4alquenilo, C2-¿alquinilo, C1-4alcox?, d-¿alcanoilo, C_¿alcanoiloxi, N- (C?-¿alquil) amino, N,N-(C?. ¿alquil) 2a.mino, C?_¿alcanoilamino, N- (Cj.-4alquil) carbamoilo, N,N- (C?-4alquil) 2carbamoilo, N- (carbociclil) carbamoilo, N,N- (carbociclil) 2caxbamoilo, N- (heterocíclil) carbamoilo, N,N- (heterociclil) 2carbamoilo, C?_4alquil-S (0) a en donde a es 0-2, C-¿alcoxicarbonilo, N- (C1-4alquil) 2sulfamoilo, N,N-(d ¿alquil) sulfamoilo C?-alquilsulfonilamino o (anillo heterocíclico enlazado a nitrógeno) carbsnilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, aminosulfamoilo, C?-6alcoxi, C1-6alcanoilo, C?-6alcanoiloxi, C?-6alcanoilamino, C2-6alqueniloxicarbonilo, C?_6alcoxicarbonilo, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilamino, heterociclil-N- (d 6 alquil) ámino, heterociclilsulfonilo, heterociclil-carbonilo, he erociclilcarbonilamino, heterqciclilcxicarbonilo, carbociclilot carbocicliloxi, carbociclilamino, carbociclil-N- (C1-Salquil) amino, carbociclilsulfonilo, carbociclilcarbonilo, carbociclilcarbonilamino, carbocicliloxicarbonilo, N- (C?_6alquil) amino, N,N-(d-galquil) 2amino, C?-6alcoxicarbonilamino, N- (C . galquil) carbamoilo, N,N- (C?_galquil) 2-6alquil-S (O) a en donde a es 0-2, N- (C?-6alquil) sulfamoilamino, N,N-(C?_ gálquil) sulfamoilamino, C?-6alquilsulfonilamino, (d- galquil) sulfonil-N- (C?_6alquil) amino, N- (C1-ßalquil) sulfamoilo y N, N- (C1-6alquil)2sulfamoilo; en donde R5 y R6 pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R9; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -?H- que el nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido de manera independiente por R10; R7 y R9 se selecciona independientemente a partir de halo, hidroxi, ciano, cárbamoilo, ureido, trifluorometilo, trifluaxometoxi , amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, aminosulfamoilo, d ¿alquilo C2-¿alquenilo, C2_¿alquinilo, C?_¿alcoxi, d- ¿alcaxicarbonilo, d--¿alcoxicaxbonilamino, C2- ¿alqueniloxicarbonilo, C?.¿alcanoilo, C?_4alcanoilamino, Ci ¿alcanoiloxi, ?- (C1-4alquil) amino, ?, ?- (C?-4alquil ) 2amino, ?- (C?_¿alquil) caxbamoilo, ?,?- (C?.¿alquil) 2carbamoilo, d- ¿alquil-S (0) a en donde a es 0-2, ?- (d-¿alquil) sulfamoilamino, N,N- (C -¿alquil) 2sulfamoilamino, (C1-4alquil) sulfonilamino, (C?.4alquíl) sulfonil-?- (C1-4alquíl) amino, ~ ?- (Ci ¿alquil) sulfamoilo, ?,?- (C1-4alquil) 2sulfamoilo, heterociclílo, heterocicliloxi, heterociclílamino, heterociclil -N- (C?_4alquil) amino, heterociclilsulfonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilamino, « hetexocicliloxicaxbonilo, carbociclilo, carbscicliloxi , carbociclilamino, carbociclil-?- (d-¿alquil) ammo, carboociclilsulfomlo, carbociclilcarbo lo, carbociclilcarbonilamino, y carbocicliloxicarbonilo; en donde R7 y R9 pueden estar opciopalmente sustituidos de manera independiente en el carbono por uno o más R11. R y R se seleccionan independientemente a partir de C1-alquilo, C- alcanoilo, sulfamoilo, C?_4alquilsulfon?lo, C1-4alcoxicarbonilo, carbamoilo, N- (C1-alqu?l) carbamoilo, N,N- (C1-4alquil) 2carbamoilo, N- (C?-4alquil) sulfamoilo, N,N-(C? ¿alquil) sulfamoilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, hetexoc clilsulfonilo, carbociclilo, carbociclilcarbonilo, carbocicliloxicarbonilo, o caxbociclilsulfonilo; en donde R8 y R10 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en el carbono pox uno o más R12; R11 y R12 se seleccionan independientemente a partir de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, vinilo, alilo, metoxi, etoxi, v iloxi, aliloxi, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilammo, acetoxi, metilam o, dimetilammo, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcaxbamoilo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoilo, N,N-dimet?lsulfamollo, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicaxbo lo, carbociclllo, carbocicliloxi , carbociclilcarbonilo y carbocicliloxicarbonilo; x es 0-4; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; y es 0-3; en donde los valores de R2 pueden ser los mismos p diferentes; z es 0-3; en donde los valores de R4 pueden ser los mismos o diferentes; y n es 0-2; o una sal, "profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; con las condiciones que cuando X es un grupo de la fórmula (A) : 1) cuando R3 es un heterociclilo enlazado a nitrógeno, A es un enlace directo; 2) cuando x e y son 0 y n es 2 , el grupo R3-A-C (O) -NH- no es 2-formamido, 2-acetamido, 2 -propionamido, 2- (2 -ftalimidoacetamido) , 2- (3-ftalimidopropionamido) , 2- (2-ftalimido-2-isopropilacetamido) , , 2- (2-ftalimido-2-isobutílacetamido) , 2- (2-ftalimido-2-bencílacetamido) , 2- (2-aminoacetamido), 2- (3 -aminopropionamido) , 2 - (2-amino-2-ísopropilacetamido) , 2- (2-amino-2-isobutilacetamido) , 2- (2-amino-2-bencilacetamido) , 3- (2-ftalimidoacetamido) , 3- (3-ftalimidopropionamido) , 3- (2-ftalimido-2-isopropilacetamido) , 3- (2-ftalimido-2-isobutilacetamido) , 3- (2-ftalimido-2 -bencilacetamido) , 3 - (2 -aminoacetamido) , 3- (3-aminopropionamido), 3 - (2-amino-2-isopropilacetamido) , 3- (2- amino-2-bencilacetamido) o 2- (3 , 3 , 3 -trifluoro-2 -hidroxi -2 -metilpropionamido) ; 3) cuando x e y son JO y n es 1, el grupo R3-A- C(0)-NH- no es 3-j2-ftalimidoacetamido). , 3- (3-ftaiimidopropionamido) , 3- (2-ftal?m?do-2-isopropilacetamido) , 3- (2-ftalimido-2- isobutilacetamido) , 3- (2-ftalimido-2 -bencilacetamido) , 3- (2 -aminoacetamido) , 3- (3-aminopropionamido) , 3- (2 -amino-2 -isopropilacetamido) , 3- (2-amino-2-isobutilacetamido) o 3- (2-amino-2-bencilacetam?do) ; 4) cuando x e y son 0 y n es 0, el grupo R3-A- C(0)-NH- no es 2- (2 -ftalimidoacetamido) , 2- (3-ftalimidopropionamido) , . 2- (2-ftalimido-2-isopxopilacetamido) , 2- (2-ftalimido-2-isobutilacetam?do) , 2- (2-ftalimido-2-benc?lacetamido) , 2- (2-aminoacetam?do) , 2-(3- ** aminopxopionamido) , 2- (2-amino-2-isopxopilacetamido) , 2- (2-amino-2 -isobutilacetamido) o 2- (2-amino-2-bencilacetamido) ; 5) cuando (R1)x es 7-fluoro, y es 0 y n es 2, el grupo R3-A-C.(0) -NH- no es 3-acetamido; o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso como un medicamento. De acuerdo a una característica adicional de la invención, se proporciona el método para tratar trastornos mediados por el receptor del neuropéptido Y5 en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en necesidad de este tratamiento que comprende administrax al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (IB) : (EB) en donde : R1 es ciano, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, d-¿alquilo, d_¿alcoxí, N- (Cx.¿alquil) amino o N,N- (C?.¿alquil) 2amino; R2 es halo, ciano, hidroxi, trifluorsmetilo, trifluorometoxi, d_¿alquilo, o C1-4alcoxi; A es -NRa-, -O- o un enlace directo; en donde Ra es hidrógeno, d-iaalquilo, C2_?0alquenilo, C2-?oalquin?lo; en donde el C?-10alquilo, C2_10alquenilo, C_10alquinilo; puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R4; R3 es hidrógeno C?-10alquil?j C2-10alquenilo o C2- xoalquinilo; en donde C?-10alquilo, C2_?0alquenilo, C2-10alquinilo; puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R5; o R3 es carbociclilo o heterociclilo en donde el carbociclilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R6; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por R7; R4 y R5 s.g seleccionan independientemente a partir de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C1-6alcoxi, C?_ galcanoilo, C1-6alcanoiloxi, d-galcanoilamino, C2- galqueniloxicarbonílo) , C1-6alcoxicarbonilo, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, carbociclilo, carbocicliloxi , carbociclilcarbonilo, carbocicliloxicarbonilo N- (d-galquil) amino, N, N- (C?.6alquil) 2amino, C?-ealcoxicarbon?lammo, N- (Ci_6alquil) carbamoilo, N, N- (C?-6alquil) 2carbamoilo d-galquil-S (O) a en donde a ee 0-2, N- (C?-6alquil) sulfamoilo y N,N- (C?-6alquil) sulfamoilo; en donde cualquier d-galquilo, heterociclilo o carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más TI6; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que el nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por R7; R6 se selecciona a partir de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi , amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, d-¿alquilo, C2-4alquenilo, C2_alquinilo, d-4alcoxí, d ¿alcoxicarbonilo, C2-¿alqueniloxicarbonilo, C1-4alcanoilo, d-4alcanoilamino, C1-4alcanoiloxi, N- (C?_¿alquil) amino, N,N-(d-¿alquil) 2amino, N- (C?_¿alquil) carbamoilo, N,N-(C?-¿alquil) 2carbamoilo, C?_¿alquil-S (0) a en donde a es 0-2, N- (d- ¿alquil) sulfamoilo, N,N- (d_¿alqu?l) 2sulfamollo, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, carbociclilo, carbocicliloxi, carbociclilcarbonilo y carbocicliloxícarbonilo; en donde cualquier C?_4alquilo, carbociclilo y hetexociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono pox uno o más R8; R7 se selecciona a partir de C1-4alquílo, Ci- 4alcanoilo, C1-4alquilsulfonilo, d-¿alcox?carbon?lo, carbamoilo, N- (C- alquil) carbamqilo, N,N-(C?. ¿alquíl) 2carbamoilo, bencilo, benzoilo, fenilsulfonilo y fenilo; - RB se selecciona a partir de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metoxi, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamina, acetoxi, metilammo, dimetilamino, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamo?lo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-met lsulfamollo, N,N-dimetilsulfamoilo, heterociclilo, heterocicliloxi , heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbomlo, carbociclilo, carbocicliloxi, carbociclilcarbonilo y carbocicliloxicarbonilo; x es 0-4; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; y es 0-3; en donde los valores de R2 pueden ser los mismos o diferentes; y n es 0-2; o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición que cuando R3 es un heterociclilo enlazado a nitrógeno, A es un enlace dixecto; o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo a otra_ característica particular de la invención, se proporciona un. método para promover la pérdida de peso en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en necesidad de este tratamiento, que comprende administrar a un animal „ una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (IB) o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo a una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar trastornos mediados por el receptor del neuropéptido Y5 en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en necesidad de este tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (IB ' ) : (IB') en donde : X es un grupo .de la fórmula (A) o (B) ; (A) (B) R es ciano, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, C?-4alquilo, C?_¿alcoxi, N- (d-4alquil) amino o N,N- (C1-4alquil) 2amino; R es halo, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, C?_¿alquilo, o C1-4alcoxi; A es -NRa-, -O- o un enlace directo; en donde Ra es hidrógeno d-ioalquilo, C2_10alquenilo, C2-10alquinilo; en donde Ra puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R5; *** R3 es hidrógeno C?-?oalquilp, C2 -?0alquenilo o C2- 10alquinilo; en donde R3 puede estar opcionalmente sustituido por µño o más R6 ; o R3 es carbociclilo o heterociclilo en donde R3 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R7; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por R8; R es halo, nitro,' ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amipo, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, d_¿alcoxicarbomlo, d ¿alquilo, C2-¿alquenilo, C2-4alquinilo, d ¿alcoxi, Cx ¿alcanoílo, C?_¿alcanoiloxi , N- (C1.¿alquil) amino, N,N-(d ¿alquil) 2amino, C1-4alcanoilamino, N- (d_alquil) carbamoilo, N,N- (C1-4alquil) 2carbamoilo, N- (carbocíclil) 2carbamoilo, N,N- (carbociclil) 2carbamoilo, N- (heterociclil) carbamoilo, N,N- (heterociclil) 2carbamoilo, C?-4alquil-S (O) a en donde a es 0-2, C1-4alcoxicaxbonilo, N- (C?. alquil) 2sulfamoilo, N,N-(d-4alquil) sulfamoilo C?_¿alquilsulfonilamino o (anillo hetexocíclico enlazado a nitrógeno) carbonilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, aminosulfamoilo, d.galcoxi, C?-6alcanoilo, C1-6alcanoiloxi, C1-6alcanoilamino, C2_galqueníloxicarbonilo, C?-6alcoxicarbonilo, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilamino, heterociclil-N- (d-s-alquil) amino, heterociclilsulfonilo, heterocíclilcarbonilo, he erociclilcarbonilamino, heterocicliloxicarbonilo, carbociclilo, carbocicliloxi, carbociclilamino, carbociclil-N- (C1-6alquil) amino, carbociclilsulfonilo, carbociclilcarbonilo, carbocicliIcarbonilamino, carbocicliloxicarbonilo, N- (C.6alquil) amino, N,N-(C? galquil) 2amino, C?-6alcoxicarbonilamino, N- (C * galquil) carbamoilo, N,N- (C-6alquil) 2carbamoilo, C?.6alquil- S(0)a en donde a es 0-2, N- (Cx galquil)"sulfamoilamino, N,N- (C1-6alquil) sulfamoilamino, C?-6alquilsulfonilamino, (Cx galquil) sulfonü-N- (C1-6alquil) amino, N- (C?-6alquil) sulfamoilo y _ N,N- (Cx-galquil) 2sulfamoilo; en donde R5 y Rs pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R9; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que el nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido de manera independiente por R10; R7 y R9 se selecciona independientemente a partir de , halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, trif luorometílo, trifluorometoxi, amíno, nitro, carboxi, • carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, aminosulf moilo, d- ¿alquilo, C2-¿alquenilo, C2-¿alquinilo, d-4alcoxi, d- ¿alcoxicarbonilo, C1-4alcoxicaxbonilamino, C2_ 4alqueníloxicarbonilo, C?-¿alcanoilo, C?-4alcanoilamino, C?_ ¿alcanoiloxi, N- (C?_¿alquil) amino, N, N- (C?_¿alquil) 2ammo, N- (C?-4alquil) carbamoilo, N,N- (C?_¿alquil) 2carbamoilo, C ¿alquil-S (O) a en donde a es 0-2, N- (C1- alquil) sulf amoilammo, N,N- (C?.4alquil) 2sulf amoilamino, (C?-¿alquil) sulfonilamino, (C?_¿alquil) sulfonil -N- (C?_4alquil) amino, N- (d ¿alquil) sulf amoilo, N,N- (C?- alquil) 2sulf amoilo, heterociclilo, heterocicliloxi, heterocíclilamino, heterociclil -N- (d_¿alquil) amino, heterociclilsulfonilo, hetexociclilcarbonilo, hetexociclilcaxbonilamino, heterocicliloxicarbonilo , carbociclilo, carbocicliloxi , carbociclilamino, carbociclil-N- (C?_¿alquil) amino, carboociclilsulfonilo, carbociclilcarbonilo, carbociclilcarbonilamino, y carbocicliloxicarbonilo; en donde R7 y R9 pueden estar independientemente sustituidos de manera forma opcional en el carbono por uno o más R11. R8 y R10 se seleccionan independientemente a partir de C?_~¿alquilo, d-¿alcanoílor sulfamoilo, d-¿alquilsulfonilo, C?-¿alcoxicarbonilo, carbamoilo, N- (C?_¿alqu?l) carbamoílo, N,N- (C?-¿alquil) 2carbamoilo, N- (C?.¿alquil) sulfamoilo, N,N-(C?-¿alquil) sulfamoilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, , heterociclilsulfonilo, carbociclilo, carbociclilcarbonilo, carbocicliloxicarbonilo, y carbociclilsulfonilo; en donde R8 y R10 pueden estax independientemente sustituidos de foxma opcional en el carbono por uno o más R12; R11 y R12 se seleccionan independientemente a partir de halo, hidrsxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, .vinilo, -alilo, metoxi, etoxi, viniloxi, aliloxi, metoxicaxbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilammo, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbampilo, N,N- dimetilcarbamoilo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoilo, N, N-dimetilsulfamoilo, heterociclilo, heterocicliloxi , heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, carbociclilo, carbocicliloxi, carbociclilcarbonilo y carbocicliloxicarbonilo; *> x es 0-4; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; y es 0-3; en donde los valores de R2 pueden ser los mismos o diferentes; z es 0-3; en donde los valores de R4 pueden ser los mismos o diferentes; y n es 0-2; con la condición que cuando R3 es u?x heterociclilo enlazado a nitrógeno, A es un enlace directo; o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo a una característica particular de la invención, se proporciona un método para tratar trastornos de alimentación en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en necesidad de este tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (IB') o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo a una característica particular de la invención, se proporciona un método para promover la pérdida de peso en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en necesidad "de este tratamiento que comprende J administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (IB') o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional particular de la invención, se proporciona un método para tratar trastornos mediados por el receptor del neuropéptido Y5 en un animal de sangre "fealie?te, tal como un ser humano, en necesidad de este tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (IB) que es 5, 5-dioxo-2- [ (2 , 2 , 2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletil) carbonílamino] dibenzotiofeno, 2-acetamidodibenzotiofeno o 5,5-dioxo-2-acetamidodibenzotiofeno o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. ^ •* En una característica adicional, particular de la invención, se proporciona un método para tratar trastornos de alimentación en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en necesidad de este tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (IB1) que es 5,5-dioxo-2- [(2,2, 2-trifluoro-1-hidxoxi-l-metiletil) carbonilamino] dibenzotiofeno, 2 -acetamidodibenzotiofeno o 5,5-dioxo-2-acetamidodibenzotiofeno o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismo's. De acuerdo a esta característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar trastornos de alimentación en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en necesidad de este tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (IB) o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo a esta característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar trastornos de alimentación en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en necesidad de este tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (IB) que es 5,5-dioxo-2-[(2,2,2- trifluoro- 1 -hidroxí - 1 -metiletil) carbonilamino] dibenzotiofeno, 2-acetamidodibenzotiofeno o 5,5-dioxo-2-acetamidodibenzotiofeno o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. De acuexdo a un aspecto adicional de la invención, se pxopoxciona el uso de un compuesto de la fórmula (IB) o una sal, profáxmaco o solvato faxmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboxación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor del neuropéptido Y5 en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano . De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (IB') o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados para el receptor de neuropéptido Y5 en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano . De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un 'compuesto de la fórmula (IB) que es 5, 5-dioxo-2- [ (2 , 2 , 2-trifluoro-1-hidroxi- 1-metiletil) carbonilamino] dibenzotiofeno, 2-acetamidodibenzotiofeno o 5,5-dioxo-2-acetamidodibenzotiofeno o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados para el receptor del neuropéptido Y5 en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (IB') que es 5, 5-dioxo-2- [ (2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxi-l-metiletil) carbonilammo] dibenzotiofeno, 2 -acetamidodibenzotiofeno o 5,5-dioxo-2-acetamidodibenzotiofeno o una sal, profármaco o solvato faxmacéuticamente aceptable de los mismos en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos de alimentación en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano . De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (IB) o una sal, profármaco o tsolvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos de alimentación en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, "se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (IB') o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medic mento para el tratamiento de trastornos de alimentación en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de ün compuesto de la fórmula (IB) o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para promover la pérdida de peso en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano . ' De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, , '** se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (IB1) o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para promover la pérdida de peso en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano . De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (IB) que es _ 5, 5-dioxo-2- [ (2, 2, 2-trifluoro-l-hidrox?-1- metiletil) carbonilamino] dibenzotiofeno, 2- acetamidodibenzotiofeno o 5,5-dioxo-2- ,. acetamidodibenzotiofeno o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos de alimentación en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (IB') que es 5, 5-dioxo-2- [ (2 , 2 , 2- trifluoro-1-hidroxi -1- metiletil) carbonilamino] dibenzotiofeno, 2 - acetamidodibenzotiofeno o 5,5-dioxo-2- acet midodibenzotiofeno o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos de alimentación en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano . De acuexdo a otxo aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (IB') o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable por el tratamiento de trastornos mediados por el receptor de neuropéptico Y5 en un animal de sangre _daliente, tal como un ser humano . De acuerdo a otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (IB1) o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable por el tratamiento de trastornos de alimentación en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. • De acuerdo a otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (IB') o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para ** promover la pérdida de peso en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. * » -' Ejemplos , _ , <- — - La invención ahora se ilustrará a manera de ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se señale de otra manera : (i) las temperaturas, se dan en grados Celsius (°C5 ; las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, una temperatura en .el intervalo de 18- \* ' 25°C; (íi) las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del solvente se llevó a cabo usando un evaporador giratorio bajo presión reducida (600-4000 Pascáis; 4.5-30 mm de Hg) con una temperatura de baño de hasta 60 °C; (iii) cromatografía significa cromatografía instantánea en gel de sílice (Merck Keíselgel ART 9385) ; la cromatografía de capa delgada (TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice; donde una columna "Bond Elut" se refiere a, esto significa una columna que contiene 20 g de sílice, la sílice que está contenida en una jeringa desechable de 70 ml y soportada por un disco poroso de un tamaño de poro de 54Á obtenida de International Sorbent Technology bajo el nombre "INSOLUTE", "INSOLUTE" es una marca registrada; (iv) en general, el curso de las reacciones se siguió por TLC y los tiempos de reacción se dan para ilustración únicamente; (v) los productos finales tuvieron espectros satisfactorios de resonancia magnética nuclear del potrón (RMN) y/o datos espectrales de masa; (vi) los rendimientos se dan para ilustración únicamente y no necesariamente son aquellos que se pueden obtener por el desarrollo diligente del proceso; las preparaciones se repitieron si se requirió más material; (vii) cuando se dan, los datos de RNM están en la forma de valores delta para protones del -diagnóstico principales, dadas en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como una norma interna, determinados a 300 MHz usando dimetil-sulfóxido-perdeutepo (DMSO-d6) como solvente a menos que se indique de otro modo; s es singulete; d, doblete; dd doble doblete; t, triplete; tt, triple triplete, q, cuarteto; tq, triple cuarteto; m, multipleto; br, amplio. (viií) los símbolos químicos tienen sus significados usuales; SI se usan unidades y símbolos SI; (ix) las relaciones de los solventes se dan en términos de volumen: volumen (v/v) ; y (x) los espectros de masa se corrieron con una energía de electrones de 70 voltios electrónicos en el modo de ionización química (Cl) usando una zonda de exposición directa; donde se indica, la ionización se efectúo por impacto electrónico (IE) bombardeo rápido de átomos (FAB) o electrorociado (ES) ; los valores para m/z se dan; en general, sólo los iones que indican la masa de origen se informa y a menos que se de de otra manera, el (MH+) se señala; (xi) a menos que se señale de otro modo, los compuestos que contienen un átomo de carbono y/o azufre asimétricamente sustituido no se ha resuelto; - (xii) donde se describe una . síntesis donde se describe una síntesis como es análoga a aquella descrita en un ejemplo previo, " las cantidades usadas son los equivalentes de relación minimolar a aquellas usadas en el ejemplo previo; (xvi) se han usado las siguientes abreviaciones SM Material de inicio/-EDAC clorhidato de 1- [3- (dimetilamina) xopil] -3-etilcarbodiimida; EtOAC acetato de etilo; : i THF tetrahidrofurano; DCM diclorometano; DMA , dimetilacetamida; éter éter dietílico; DMF N, N-dimetilformamida; y DMSO dimetilsulfóxido; y (xvii) donde los ejemplos tienen centros quirales, son mezclas racémicas a menos que se indique de otro modo.

Ejemplo 1 2- (4^-Nitrobenzoxica3rbonilamj.no) dibenzotiofeno Una solución de p-nitrofenilcloroformato (5.57 g, 27.5 mmol) en etOAC (60 ml) se adicionó una solución de 2-aminodibenzotiofeno (Bull. Soc. Chim. Fr (1996), 133(6), 597-61Q; 5.0g, 25 mmol) en EtOAC (100 mí) durante un periodo de 30 minutos con enfriamiento con baño de hielo. La mezcla se agitó durante 1 horas entonces se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 250 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml) y salmura (100 ml) , se secaron .y evaporaron in vacuo para obtener el compuesto del título (7.1 g) . RMN: 10.6"6 (brs, 1H) , 8.5 (s, 1H) , 8.3 (d, 2H) , 8.2 (m, ÍH) , 8.0 (m, 2H) , 7.6 (m, ÍH) , 7.55 (d, 2H) , 7.5 (m, 2H) .

Ejemplo 2_ _ _ _ , 2- (t-Butilcarbonilamino) dibenzotiofeno __ 'Se disolvieron 2 -aminodibenzotiofeno (Bull. Soc. Chim. Fr (1996), 133(6), 597-610; 2.0 g, 10 mmol) y trietilamina (1.11 g, 11 mmol) en DCM (50 ral) y se enfriaron en un baño de hielo. Se adicionó lentamente una solución de cloruro de pivaloilo (1.21 g, 10 mmol) en DCM (10 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, entonces se evaporó ín vacuo . El residuo se trituró con metanol para dejar el producto como un sólido incoloro (1.85 g) . RMN: 9.40 (s, ÍH) , 8.59 (s, ÍH) , 8.17 (m, 1H) , 7.98 (d, ÍH) , 7.90 (d, ÍH) , 7.73 (dd, ÍH) , 7.46 (m, 2H) , 1.15 (s, 9H) ; m/z 2.84.

Ejemplo 3. 2- (1,2, 4 -Triazol -l~ilmetilg xbonilaminoJpl?benzotiofeno Se disolvió 2-aminod?benzot?ofeno (Bull. Soc.

Chim. FR (1996), 133 (6), 597-610; 500 mg, 2.5 mmol) en DMF (10 ml) y se adicionó ácido 2- (1, 2 , 4-trizol-l-?l) acético (318 mg, 2.5 mmol) en una poxción seguido por 1-hidroxibenzotriazol hidratado (383 mg, 5.0 mmol) y EDAC (960 mg, 5.0 mmol) . La mezcla resultante se agitó- durante 16 horas a temperatura ambiente luego se r vertió en agua (100 mi) . Se recolectó un sólido blanco fino que se lavó extensivamente con agua, metanol (25 ml) y éter (25 ml) para dejar un sólido incoloro (650 mg) . RMN (10.62 (brs, ÍH) , 8.18 (rn, 2H) , 8.16 (m, ÍH) , 7.99* (m, 3H) , 7.62 (dd, 1H) , 7.50 (m, 2H) , 5.20 (s, 2H) ; m/z 309.

Ej emplos 4-18_ * . , * - Siguiendo del procedimiento del Ejemplo 3, usando 2-aminodibenztiofeno (Bull. Soc. Chim, Fr. (1996), 133 (6), 597-610) y el ácido apropiado se prepararon los siguientes compuestos .

E emplo 19 ** . - ** Se disperso 2- (4-Nitrobenzox?caxbon?lammo) - dibenzotiofeno (Ejemplo 1; 501 mg, 1.35 mmol) en EtOAc (10 ml) y 4- [2- (metilamino) etil] piridina (408 mg, 3.0 mmol) adicionada en una porción. La mezcla resultante se agitó a -v temperatura ambiente durante 16 horas . luego se adicionó EtOAc (50 ml) adicional. La solución se lavó con hidróxido de sodio 1 M (3 x 25 ml) , agua (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml) , se secó y evaporó in vacuo . RMN 8.44 (m, 3H) , 8.34 (d, 1H) , 8.13 (m, ÍH) , 7.96 (m, 1H) , 7.82 (d, ÍH) , 7.55 (dd, ÍH) , 7.47 (m, 2H) , 7.28 (d, 2H) , 3.61 (t, 2H) , 2.96 (s, 3H) , *2.86 (t, 2H) ; m/z 362.

Ejemplos_20-22 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 19 usando 2- (4-nitrobenzoxicarbonilamino) dibenzotiofeno (Ejemplo 1) y la amina apxopiada, se prepararon los siguientes compuestos Ejemplo__ 23 ^ __. - —- - —— *"*-• 5-QXO-2/- (t/^Buti1carbonil finQ) d?benzqt?g,feno Se adicionó ácido m-cloroperoxibenzóico (50% p/p, 770 mg, 2.0 mmol) a una solución de 2-(t-butilcarbonilammo) dibenzotiofeno (Ejemplo 2; 566 mg, 2.0 mmol) en 1, 2 -dicloroetano y la mezcla resultante se calentó a 80% durante 16 horas luego se enfrió y se adicionó DCM (50 ml) . La mezcla se lavó con hidróxido de sodio 2 M agua, y salmuera, se secó y evaporó ín vacuo a una goma café. Esto se purificó pox cromatografía eluyendo con metanol al 0-2% en DCM. El producto impuro obtenido de esta manera se purificó por HPLC preparativa (columna Dynamax C-18 60A con acetonitrilo al 40-95% en agua más ácido trifluoroacético al 0.1%) para obtener el producto (53.5 mg) RMN: 9.59 (s, ÍH) , 8.35 (d, ÍH) , 8.03 (d, ÍH) , 7.97 (d, ÍH) , 7.93 (d, ÍH) , 7.80 (dd, ÍH) , 7.70 (t, ÍH) , 7.56 (t, 1H),1.16 (s, 9H) ; m/z 300.

Ejemplo 24 *, ** 5, 5-DÍOXO-2- (4-nitrobenzpx?carbj3n^am?n.Qj^d.?benzot?ofeno; y Ejemplo 25 _ *** 5-0x0-2- 4-nitrobenzpxj.pg.rbonilammo) dibenzotiofeno ' Se dispexso 2- (4-nitrobenzoxicarboni1aramo) dibenzotiofeno (Ejemplo 1; 364 mg, 1.0 mmol) en una mezcla de ácido acético glacial (5.0 ml) y pexóxido de hidrógeno al 30% (565 mg, 5 mmol) y la mezcla se calentó a 60?C durante 2 horas. La suspensión del compuesto del título se filtró y se seco con aire. TLC: (2:1; EtOAc : isohexano) Rf = 0.30. También se aisló 5-oxo-2- (4-nitrobenzoxicarbonilammo) dibenzotiofeno como un sub-producto en esta reacción en una relación a 1:5 con el compuesto di-oxo. TLC: (2:1; EtOAc : isohexano) Rf = 0.06.

Ejemplo 26 w 5, 5-Dioxp72-j(i^opropilcarbonilg>mino dbenzptiofeno ' Se disperso 5, 5 -díoxo-2 -aminodibenzotiofeno (J, Med Chem, (1994), 37(13), 2085-9; 231 mg, 1.0 mmol) en una solución de DCM (10 ml) y trietilamina (111 mg, 1.1 mmol) . Se adicionó gota a gota iso-Butirilcloxuro (106.5 mg, 1.0 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó ín vacuo y el residuo se purificó por cromatografía (columna Bond Elut) eluyendo con metanol al 0-2.5% en DCM para dar el producto como sólido incoloro (1.39 mg) . RMN: 10.38 (brs, ÍH) , 8.37 (s, ÍH) , 7.85-8.00 (m, 3H) , 7.80 (d, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.63 (t, ÍH) , 2.66 (m, 1H) , 1.13 (d, 6H) ; m/z 302.

Ejemplo 27-28 . , * **- - - - * Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 26 usando 5, 5-dioxo-2-aminodíbenzotiofeno (J Med Chem, (1994), 37 (13) , 2085-9) y el cloruro -de ácido apropiado, se prepararon los siguientes compuestos.

Ejemplo 29 5 , 5-Dioxo-2- (pirid-4-i1etilcarboni1am o.),dibenzotí feno Se disolvió 5, 5 -dioxo-2 -aminodibenzotiofeno (J Med Chem, 1994, 37 (13), 2085-9; 115 mg, 0.5 mmol) en DMF (2.0 ml) y ácido 3 - (piridin-4 -il) propiónico (Método 1; 75 mg, 0.5 mmol) se adicionó una porción seguida por EDAC (115 mg, 0.5 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. Entonces se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml) , se secó y evaporó in vacuo .

El residuo obtenido de esta manera se purificó por cromatografía (columna Bond Elut) eluida con metanol al 0- 5.0% en DCM para dar el producto como un sólido incoloro (31.8 mg) . NMR 10.52 (brs, ÍH) , 8.46 (d, 2H) , 8.32 (d, ÍH) , 7.97 (d, ÍH) , 7.94 (d, ÍH) , 7.88 (d, ÍH) , 7.76 (d, ÍH) , 7.70 (t, 1H) , 7.64 (t, ÍH) , 7.26 (d, 2H) , 2.93 (t, 2H) , 2.75 (t, 2H) ; m/z 365.

Ejemplo 30 Siguiendo en procedimiento del Ejemplo 29 usando 5, 5-d?oxo-2-aminod?benzot?ofeno (J Med Chem, (1994), 37 (13) , 2085-9) y el ácido apropiado, se preparó el siguiente compuesto.

Ejemplo 3JL 5, 5-Dioxo -2 - (1,2, 4 -tr?azol-l-.lmej:?lcarbpn?lamino) -dibenzotiofeno _ Se disperso 2- (1, 2 , 4 -tnazol-1- ílmetilcarbonil -amino) dibenzotiofeno (Ejemplo 3; 110 mg 0.34 mmol) en ácido acético glacial (3.0 ml) y se adicionó (0.75 ml) de peróxido de hidrógeno al 30%. La mezcla se calentó a reflujo suave durante 30 minutos para dar una solución homogénea color paja pálido que se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 25 ml) , se secó y evaporó in vacuo para dejar un sólido' amarillo pálido (73 mg) . RMN:10.94 (brs, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 8.32 (d, ÍH) , 7.98 (m, 2H) , 7.95 (s, ÍH) , 7.93 (s, ÍH) , 7.76 (t, ÍH) , 7.70 (dd, 1H) , 7.63 (t, ÍH) , 5.21 (s, 2H) ; m/z 341.

Ejemplos 32^-37 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 31 usando los dibenzotiofenos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos .

Ejemplo 38 , . . -*, . 5, 5-Dioxp_-2- [ (2-pirid-4-ilr1-mgtiletil) carbo lamino] - dibenzotiofeno , . * t * *^ - v; Se disolvió. 2- [ (2-Pirid-4-il-l-met?let?l) carbonilamino] dibenzotiofeno (Ejemplo 11; 0.39 g, 1.13 mmol) en ácido acético glacial (10 ml) y ácido sulfúrico concentrado (0.5 ml) a 60°C. Se adicionó peróxido de hidxógeno acuoso al 30% (1.3 ml) en una porción y la solución se agitó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla se de ó enfriar y entonces se vertió en agua (50 ml) . La mezcla se hizo básica por la adición de NaHC03 sólido y se extrajo con DCM (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml) , se secaron y evaporaron in vacuo para dar un sólido amarillo pálido. RMN: 8.45 (d, 2H) , 8.3 (d, 1H) , 8.0 (d, 1H) , 7.95 (d, ÍH) , 7.9 (d, ÍH) , 7.8 (t, 1H) , 7.7 (dd, 1H) , 7.65 (t, ÍH) , 7.25 (d, 2H) , 3.0 (m, 2H) , 2.7 (m, ÍH) , 1.15 (d, 3H) ; m/z 379.

Ejemplos 39-43 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 38 usando los dibenzotiofenos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos .

Ejemplo 44 __ , _ 5, 5-Dioxo-2- (N'--pir?d-4^iletil^N_/^-met?lug:a,3,do) dibenzotiofeno; y ****** ^* .

Ejemplo 45 5 -0XQ-2 -1N' -pirid-4-ilet?l- ' -metilureidg) dibenzotiofeno Se * disperso 5 , 5-Dioxo-2- (4 -nitrobenzoxi- carbonilamino) dibenzotiofeno contaminado con 5-oxo-2-(4- nitrobenzoxicarbonilamino) dibenzotiofeno (Ejemplos 24 y 25; 396 mg, 1.0 mmol) en EtOAc (10 ml) y 4- [2- metilamino) etil] piridina (272 mg, 2.0 mmol) se adicionó en una poxción. La mezcla xesultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas entonces se adicionó EtOAc (100 ml) adicional y la solución se lavó con hidróxido de sodio 1 M (2 x 25 ml) , agua (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml) , se secó y evaporó in vacuo. La mezcla resultante se separó por HPLC preparativas (columna Dynamax C-18 60A eluida con acetonitrilo al 20-90% en agua más ácido tpfluoroacético a.1 0.1%) Se obtuvieron dos productos: 5-Oxo-2- (N' -pirid-4 -ilet?l-N' -metilureido) dibenzotiofeno (16.5 mg) : RM?: 8.71 (s, 1H) , 8.67 (d, 2H) , 8.17 (s, 1H) , 8.02 (d, ÍH) , 7.85 (m, 2H) , 7.72 (d, 2H) , 7.67 (t, 1H) , 7.56 (m, 2H) , 3.69 (t, 2H) , 3.05 (t, 2H) , 3.01 (s, 3H) ; m/z 378. 5, 5-Dioxo-2- (N' -pirid-4 - ?letil -N' -metilureido) dibenzotiofeno (82.0 mg) : RM?: 8.84 (s, 1H) , 8.66 (d, 2H) , 8.10 (s, ÍH) , 7.90 (d, 2H) , 7.75 (m, 4H) , 7.62 (t, 2H) , 3.69 (t, 2H) , 3.04 (t, 2H) , 3.01 (s, 3H) ; m/z 3^94.

Ejemplos 46-49 . ,_, ~ *. ** Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 44 usando i 5, 5-dioxo-2 -"(4-nitrobenzoxicarbo lammoTdibenzotiofeno (Ejemplo 24) y la amina apropiada se prepararon los siguientes compuestos (?B los sulfóxidos correspondientes no se aislaron) .

Ej emplo 50 ^ , . 5 , 5-DÍOXO-2 - (4 , 4 ¿ 4 -trif lqorQ-2 -metilbutij?r¿lcarbonilamino) -dibenzotiofeno t * >-. r » Se adicionó EDAC (0.307 g, 1.6 mmol) a una solución de 2 -aminodibenzotiofeno (0.299 g, 1.5 mmol), 1-hídroxibenzotriazol (0.216 g, 1.6 mmol) y ácido 4,4,4-trifluoro-2-metilbutanoico (0.250 g, 1.6 mmol) en DMF (10 ml) la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió in vacuo y el residuo se agitó en agua. El producto crudo se recolectó por filtración y se secó en aire. La unidad cruda se disolvió en ácido acético glacial (10 ml) a 60°C y se adicionó peróxido de hidrógeno (solución al 30% en peso en agua 2 ml) . La mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y el residuo se lavó con agua (10 ml) , metanol (5 ml) y finalmente con éter (3 5 ml) para dejar un sólido amarillo pálido (0.147 g) RMN: 10.63 (s, ÍH) , 8.3 (d, ÍH) , 8.0 (d, ÍH) , 7.9 (m, 2H) , 7.75 (m, 2H) , 7.7 (t, ÍH) , 2.9 (m, ÍH) , 2.7 (m, ÍH) , 2.4 (m, ÍH) , 1.3 (d, 3H) ; m/z 370.

Ejemplos^ 5JL-65 .. .. - *. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 50 usando 2-aminodibenzotiofeno y el ácido apropiado, se prepararon los siguientes compuestos (NB los sulfuros correspondientes no se aislaxon) 2 Ácido: Arch. Immunol . Ther. Exp., 1968, 16 (1), 155-172 3 Ácido : ; J. Am. Chem. Soc., 1974, 96 (20), 6492-6458 * Ácido: Método 4 ._ 5 Ácido: -Arm, Khim. Zh. , 1971, 24(4), 350-353 Ejemplo 66 ^ . ., r .. 5,5-Dioxo-2- (3-metil-3-piridjn.,-4-ilpropionamido) - dibenzotiofeno ^ Se adicionó EDAC (0.500 g, _2.6 mmol) a una solución de 2-aminodibenzotiof no (0.470 g, 2.4 mmol), 1- hidroxíbenzotriazol (0.351 g, 2.6 mmol) y ácido 3-met?l-3- píridin-4-ilpropanoíco (Método 7; 0.429 g, 2.6 mmol) en DMF (10 ml) . La solución entonces se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió in vacuo y el residuo entonces se agitó en agua (50 ml) y DCM (50 ml) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml) , se secó y entonces se evaporó" ín vacuo paxa dejax un sólido café claxo. La amida exuda se disolvió en una mezcla de ácido acético glacial (15 ml) y ácido sulfúrico .concentrado (0.5 ml) a 60°C y se adicionó peróxido de hidrógeno (solución al 30% en peso en agua, 3 ml) . La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua (50 ml) y se hizo básica por la adición de carbonato de potasio. La mezcla se extrajo en DCM (50 ml) la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (50 ml) , se secó y evaporó in vacuo para dejar un sólido café claro. El producto crudo se trituró con metanol (10 ml) para dejar que un sólido amarillo pálido (0.496 g) . RMN: 10.47 (s, 1H) , 8.3 (d, 1H) , 7.9 (m, 3H) , 7.75 (t, ÍH) , 7.65 (m, 2H) , 3.3 (m, ÍH) , 2.7 (m, 2H) , 1.3 (d, 3H) ; m/z 379.

Ejemplo 67 _ . . * ... 1-Ciano- 5¿ 5-dioxo-2 -pivaloilaminpdibenzQfcj.ofeno ^ Una mezcla de l-ciano-2-pivaloilaminodibenzotiofeno (Ejemplo 68; 0.034 g, 0.11 mmol) , ácido acético glacial (2 ml) peróxido de hidrógeno al 30% (0.2 ml) se calentó a 80°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se vertió en agua. El precipitado se filtró y se lavó extensivamente con agua para dar el compuesto de título. RMN 9.95 (s, ÍH) , 8.57 (d, 1H), .8.32 (d, ÍH) , 8.11 (d, ÍH) , 7.95 (t, ÍH) , 7.82 (t, ÍH) , 7.75 (d, ÍH) , 1.28 (s, 9H) ; m/z 341.

Ejemplo 68 1-Ciano-2-pivaloilaminodibeB.zotiofeno ^ ^ Una mezcla de 2-amino-l-cianodibenzot?ofeno (J. Heterocyclyl. Chem., 1977, 14(7), 1209-1214; 0.043 g, 0.19 mmol), trietilamina (0.04 g, 0.4 mmol) y cloruro de pivaloilo (0.05 g, 0.04 mmol) en DCM (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla resultante se extrajo con agua en la fase oxgá ca se redujo a un residuo que se trituró con éter/iso-hexano para dar el compuesto del título. RMN: 9.78 (s, 1H) , 8.81 (m, ÍH) , 8.38 (d, ÍH) , 8.16" (m, ÍH) , 7.58 (m, 2H) , 7.48 (d, ÍH) , 1.18 (s, 9H) ; m/z 307 (M-H) ".

Ejemplo 69 3 -Metil -5, 5-dioxo-2-pivaloilaminodibenzo¿ipfeno Se disperso 3-bromo-5 , 5-dioxo-2-p?valo?lammo-dibenzotiofeno (Ejemplo 70; 0.1 g, 0.254 mmol) en THF seco (2 ml) bajo argón se enfria a -70°C y se adicionó gota a gota durante 5 minutos tet-bultilitio 1.7 M en pentano (0.49 ml, 0.838 mmol). La mezcla dejó calentar a -30°C y la suspensión se disolvió lentamente conforme obscureció la solución. La mezcla entonces se volvió a enfriar a -70°C y se adicionó y agitó durante 30 minutos yodometano (0.17 ml , 0.279 mmol). Se adiciono acetato de amonio saturado (5 ml) y DCM (25 ml) y la fase orgánica se lavó con agua y se seco. La mezcla se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna Dynamax C-18 60A eluida con acetonitrilo al 30-90% en agua más ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el producto como un sólido incoloro. RMN: 9.16 (s, ÍH) , 8.13 (d, ÍH) , 7.99 (s, ÍH) , 7.92 (d, ÍH) , 7.86 (s, ÍH) , 7.76 (t, 1H) , 7.61 (t, ÍH) , 2.28 (s, 3H) , 1.26 (s, 9H) ; m/z 330".

Ejemplo 10 _ . * * ***** . * 3 -Bromo-5_, 5 -dioxo-2 - ivaloJ-Laminodibenz^iofeno Se disperso 2 -amino-3 -bromo-5 , 5-dioxidodibenzotiofeno (DE 2638081; 0.309 g, 1.0 mmol) en una solución de DCM (5 ml) y trietilamina (0.111 g, 1.1 mmol) . Se adicionó gota a gota cloro de pivaloilo (0.132 g, 1.1 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 5 días a temperatura ambiente. La mezcla se redujo a sequedad y el residuo se trituro con metanol. RMN: 9.25 (s, ÍH) , 8.42 (s, 1H) , 8.31 (s, ÍH) , 8.11 (d, ÍH) , 7.98 (d, ÍH) , 7.80 (t, ÍH) , 7.68 (t, ÍH) , 1.28 (s, 9H) ; m/z 394/396.

Ejemplo 71 ^ j.-Met?l-5f 5^dioxo-2-- (tgtrahidrofur-3-ilcarbonilamino) - dibenzotiofeno ^ „ *. * *- *- - - 4 Se agitó l-metil-2- (tetrah?drofur-3- , ilcarbonilamino) dibenzotiofeno (Ejemplo 72; 436 mg, 1.4 mmol) en ácido acético glacial (10 ml) y peróxido de hidrógeno (30% p/v, 2 ml) a 120 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y el precipitado se filtró y se "layó con agua para dejar el producto como un sólido cristalino amarillo. RMN: 9..96 (brs, ÍH) , 8.23 (d, ÍH) , 8.00 (d, ÍH) , 7.80 (m, 2H) , 7.64 (m, 2H) , 3.96 (m, ÍH) , 3.76 (m, 3H) , 3.27 (m, ÍH) , 2.55 (a, 3H) , 2.15 (q, 2H) ; m/z 344.

Ejemplo 72 - l-Metil-2- (tetrahidrofur^-3 -ilcarbonilamino) dijpenzotiofeno Se agitaron 2-amino-l-metildibenzotiofeno (Método 10; 0.337 g, 158 mmol), 4-dimetilamino) piridina (0.213 g, 1.74 mmol), EDAC (0.334 g, 1.74 mmol) y ácido tetrah?dro-3- furoico (0.167 ml, 1.74 mmol) en DCM (20 ml) a reflujo ba o una atmósfera de argón durante 64 horas. El producto se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con DCM - metanol al 5%/DCM. La evaporación de las fracciones apropiadas dio el producto como un sólido blanco. RMN: 9.77 (brs, 1HT, 8.44 (m, ÍH) , 8.04 (m, ÍH) , 7.82 (d, ÍH) , 7.52 (m, 2H) , 7.36 (d, ÍH) , 4.00 (m, ÍH) , 3 .16 (m, 3H) , 3.27 (m, ÍH) , 2.68 (s, 3H) , 2.15 (q, 2H) ; m/z 313.

Ejemplo.73 _ . „„« ,«_, , *.* * * 5, 5-Dioxo-27metjalpiaitidazin-^-¿J.amino) dibenzotio eno Se adicionó peróxido de hidrógeno (100 vols, 1 ml) a 2- (6-metilpiridazin-3-ilamino) dibenzotiofeno (Ejemplo 74; 300 mgs, 1.03 mmol) en ácido acético (3 ml) y ácido sulfúrico concentrado (0.1 ml) y la mezcla se calentó a 60°C durante 40 minutos. Al enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DCM: MeOH (1:19) se lavó con carbonato en potasio acuoso, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía (gradiente de eluyente de DCM a DCM:MeOH (1:1)) dio el producto como un sólido completamente blanco (0.131 g) . RMN: 9.87 (brs, ÍH) , 8.48 (brs, ÍH) , 8.00-7.70 (m, 5H) , 7.65 (t, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 7.20 (d, ÍH) , 2.52 (s, 3H) ; m/z 324.28 Ejemplo ^73 _ _ _ ,- 2- (6-Metilpiridazin-3-ilamino) dibenzotiofeno Una mezcla de 2-aminodibenzotiofeno (0.90 g, 4.52 mM) , 3-cloro-6-metil-piridazina (0.58 , g, 4.52 mM) , t-butóxido de sodio (0.61 g, 6.33 mM) , tris (dibenziliden-acetona) dipaladio (0) (0.083 g, 0.009 mM) y S-2, 2'-bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (0.113 g, 0.18 mM) ) en tolueno (23 jml) se calentó a 80°C durante 18 horas bajo una atmósfera inerte. En el inflamiento a temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con DCM, se lavó con carbonato de potasio acuoso, se secó sobre sulfato de sodio y se concentré. La cromatografía (gradiente de eluyente de DCM A EtOAc entonces MeOH: EtOAc (1:9)) dio el producto como un sólido completamente blanco (0.456 g) . RMN: 9.38 (brs, ÍH) , 8.81 (brs, ÍH) , 8.18 (m, ÍH) , 8.01 (m, ÍH) , 7.94 (d, ÍH) , 7.75 (dd, ÍH) , 7.50 (m, ÍH) , 7.36 (d, ÍH) , 7.14 (d, ÍH) , 2.50 (s, 3H) ; m/z 292.29.

E emplo 74. , ,* 5,5-Dioxo-2- (N' -pirid-4 -ilmetil -Nf -etilure¿do) dibenzotiofeno Se disolvió 5, 5-dioxo-2- (4-n?trobenzoxi-carbonílamino) dibenzotiofeno (Ejemplo 24; 0.369 g, 1 mmol) en EtOAc (10 ml) y se trató con 4- (etilaminometil) iridina (0.150 g¿ 1.1 mmfl) , trietilamina (0.202 g, 2 mmol) y 4-(dimetilamino) piridina (0.006 gm, 0.05 mmol) . La reacción se agitó durante 8 horas y los sólidos suspendidos se recolectaron, se lavaron con solución acuosa de NaOH 1 M, agua y luego éter para dejar el producto como un sólido incoloro. RMN: 9.00 (s, ÍH) , 8.54 (m, 2H) , 8.27 (s, ÍH) , 7.93 (m, 2H) , 7.81 (m, ÍH) , 7.75 (m, 2H) , 7.65 (m, ÍH) , 7.28 (m, 2H) , 4.63 (s, 2H) , 3.43 (q, 2H) , 1.12 (t, 3H) ; m/z 394.42 Ej emplo_ 75-192 ..,** ..- ...* *** .......V.,., Siguiendo el procedimiento, del Ejemplo 74, usando p, 5-dioxo-2- (4-nitrobenzoxi_-"carbonilamino) dibenzotiofeno '-•(Ejemplo" 24) . y la amina, apropiada, se prepararon los siguientes compuestos .*_ 1 .Amino: Tetrahedron, 1992, 48(11), 1999-2012 2 Amino: Tetrahedron Lett . , 1995, 36(10), 1709-1712 3 Amíno: Método 12 4 Amino: Chem. Pharm. Bull, 1993, 41(11), 1971-1986 Ejemplo 192 _ dibenzotiofeno r * Se agitaron 5, 5-d?oxo-2- (4-carbox?p?pepdmo- caxbo lamino) dibenzotiofeno (Ejemplo 84; 75 mg, 0.19 mmol), DMF (2.5 ml) , moxfolma (16.5 mg, 0.19 mmol), EDAC (44 mg , 0.23 mmol), 1-d?h?drato de hidroxibenzotriazol (25.62 mg, 0.19 mmol) se agitó conjuntamente durante 18 horas. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se dividió entre H20/EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con agua, NaHC03 acuoso saturado, y luego salmuera, y entonces se secó, se filtró y evaporó a un sólido amorfo. RMN: 9.08 (s, ÍH) 8.21 (d, ÍH) , 7.93 (m, 2H) , 7.79 (m, 2H) , 7.65 (m, 2H) , 4.14 (m, 2H) , 3.52 (m, 6H) , 3.45 (m, 2H) , 2.92 (m, 3H) , 1.68 (m, 2H) , 1.53 (m, 2H) ; m/z 456.73.

Ejemplo 193 ,«-. 5,5-D.ipx -2- [4-N,N-dimetilcaxbamoil) piperidinoca-t onilaminol-dibenzotiofeno El compuesto del título se preparó por el procedimiento del Ejemplo 192 usando dimetilamma (1 equivalente) en lugax de moxfolina. RMN: 9.08 (s, ÍH) , 9.19 (d, ÍH) , 7.93 (m, 2H) , 7.77 (m, 2H) , 7.65 (m, 2H) , 4.15 (m, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 2.94 (m, 3H) , 2.83 (s, 3H) , 1.68 (m, 2H) , 1.52 (m, 2H) ; m/z 414.71 Ejemplos de xefexencia Se pxoporcionan los siguientes compuestos como una característica adicional de la invención.

Ejemplo de Referencia 1 _ ****** _ 5, 5-DÍOXQ-2.- , ( ^2 , 2 -trifluoro,-!-hidroxi-la^pietiletil) carbqnilamino] dibenzotiofeno ., ^ J, Med Chem, (1997), 40 (6), 1048.

Ejemplo_de Referencia 2 _ * *= - 2-AcetamidpdibenzQt?o e o <n -r *+ El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2 usando- 2-ammod?benzt?ofeno (Bull. Soc. Chim. Fr. (1996), 133(6), 597-610) y cloruro de acetilo. NMR: 10.13 (brs, 1H) , 8.6 (d, ÍH) , 8.15 (m, ÍH) , 8.0 (m, ÍH) , 7.9 (d, ÍH) , 7.6 (dd, ÍH) , 7.5 (m, 2H) , 2.1 (s, 3H) ; m/z 242.

Ejemplo de Referencia 3 _ . , 5 , 5-DÍOXO-2 -acetamidodibenzotiofeno El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 31 usando 2-acetamidodibenzotiofeno (Ejemplo de Referencia 2) como el material de inicio. RMN: 10.48 (brs, ÍH) , 8.3 (d, ÍH) , 7.9 (m, 3H) , 7.8 (t, ÍH) , 7.7 (dd, ÍH) , 7.6 (t, ÍH) , 2.1 (s, 3H) ; m/z 274.' Preparación de Materiales de Inicio _ , Los materiales de inicio para los ejemplos anterioxes están ya sea comexcialmente disponibles o se pxepaxaxan fácilmente por métodos normales a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son ilustraciones pero no limitaciones e la preparación de algunos de los materiales de inicio usados en las reacciones anteriores .

Método 1 _ _ Ácido 3- (Piridin-4-il)propanoico A una solución de 3-piridin-4-ilpropanoato de etilo (Método 2; 103.1 g, 576 mmol) en agua (400 ml) y etanol (20 ml) a temperatura ambiente se adicionó hidróxido de potasio (60 g, 1600 mmol) . Después de 18 horas, se adicionó ácido clorhídrico (100 ml) para dar un sólido blanco. Rendimiento 62.8 g (73%) RMN 8.~38 (d, 2H) , 7.21 (d, 2H) , 2.70 (t, 2H) , 2.52 (t, 2H) ; m/z 152.2 Método 2 - ¿=¡ » - - 3-piridin-4-ílpropan.oata .de etilo _ „ _ Se hidrogenó (E) -3-piridin-4-ilprop-2-enoato de etilo (Método 3; 102.3 g, 576 mmol) en etanol (300 ml) usando paladio en carbón al 5% (9.0 g) bajo hidrógeno a presión atmosférica durante 72 horas. El catalizador se filtro completamente a través de tierra diatomácea y el filtrado se concentró para dar un aceite amarillo. Rendimiento 103.1 g (99%). RMN: (CDC13) 850 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 4.12 (q, 2H) , 2.95 (t, 2H) , 2.64 (t, 2H) , 1.21 (t, 3H) ; m/z 180.4.

Método 3 ,_..,-- -. »_*_ -- - - - •» — - ~ - (E) -3 -piridin-4-ilprop-2 -engato de etillo ? ^ _, J A una solución de 4-piridinacarboxaldehído (67 ml , 700 mmol) y fosfonoacetato de trietilo (152 ml , 170 mmol) en THF (200 ml) a temperatura ambiente se adicionó hidróxido de litio (32.4 g, 770 mmol) . Después de 18 horas, se adicionó éter , (500 ml) y la solución se lavó con carbonato ácido de sodio, salmuera y se concentró para dar un sólido blanco. Rendinjiento 102.1 g (83%). RMN: 8.62 (d, 2H) , 7.60 (d, ÍH) , 7.35 (d, 2H) , 6.59 (d, ÍH) , 4.30 (q, 2H) , 1.35 (t, 3H) ; m/z 178.3 Método 4 1-Carbaximetil -3 -bencil -2 -pirrolidinona Una mezcla de 3-bencil-l- (etoxicarbon lmetil) -2- pirrolidinona (Método 5; 0.70 g, 2.68 mmol) y NaOH 2 M (4 ml) se agitó en metanol (10 ml) durante 24 horas. La mezcla se evaporó in vacuo y el .residuo se acidificó. El producto se recolectó por filtración y se secó bajo alto vacío. RMN t (90 MHz, CDC13) 7.9 (s, ÍH) , 7.2 (m, 5H) , 4.1 (d, ÍH) , 3.3 (m, 2H) , 2.25 (m, 2H) , 2.3-1.6 (m, 4H) .

Método 5 _ _ ^ 3-Bencil-l- (etoxicarbon lmetil) -2-p?rrolidinona Se adicionó NaH (50%, 0.214 g, 4.5 mmol) a una solución de 3-bencil-2-pirrolidinona (Synthesis, 1996, 8, 941-948; 0.68 g, 3.9 mmo?) en THF (15 ml) . , La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó Íbromoacetato de etilo (0.48 ml , 4.3 mmol) y la mezcla se agitó durante 12 horas. El solvente se xemovió vacuo y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con EtOAc al 50% en hexano para dar el producto como un aceite amarillo claro. RMN (90 MHz, CDC13) 7.2 (m, 5H) , 4.2 (m, 3H) , 3.25 (m, 1H) , 2.75 (m, 2H) , 2.3-1.6 (m, 4H) , 1.3 (t, 3H) .

Método 6 t _ _ , ,- - -~ 1- (2-Carboxi ropil) -1,2, 4 -triazol , ^ ^ _. . . Una mezcla de 1, 2, 4-tríazol (27.6 g) y ácido metacrílico (34.4 g) e piridina (40 ml) se calentó a 140°C durante 6 horas. El precipitado se disolvió en pacido clorhídrico caliente (1%, 400 ml) . Se adicionó carbón y la mezcla se filtró en caliente. La solución se concentró in vacuo y el sólido incoloro se recolectó por filtración y se lavó con agua fría. RMN (90 MHz): 8.48 (s, ÍH) , 7.98 (s, 1H) , 4.32 (m, 2H) , 2.94 (m, ÍH) , 1.01 (d, 3H) .

Método 7 t . „ . . — - - - Ácido 3-Met.il-3 -piridin-4-ilpropanoico ^ Se adicionó hidróxido de sodio (0.19 g, 4.8 mmol) a una solución de 3 -metil-3-piridin-4--ilpropanoato de etilo (Método 8; 0.501 g, 2.6 mmol) en MeOH (10 ml) y agua (5 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18. El solvente se removió in vacuo y el residuo se tomó en ácido clorhídrico 1 M (4.8 ml) . El solvente se removió in vacuo para dejar un sólido incoloro. M/z 164 (M-H)"".

Método _8 . - . * . -- 3-metil -3 -piridin-4 -ilpropanoato^de ^ ilo ^ . ._ A una solución de 3-metil-3-piridin-4-ilprop-2-enoato de etilo (Método 9, 8.4 g, 44 mmol) en etanol (150 ml) se adicionó paladio al 5% en carbón. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea y el filtrado se evaporó para dejar un aceite incoloro. El producto crudo se purificó por cromatografía eluyendo con EtOAc al 30-50% en hexano para dar el producto como un aceite incoloro. M/z 194.

Método 9 _ .. 3-metil-3-piridin-4-ilprop-2-enoato de etjJ-Q Se adicionó 4-acetil-piridina (9 ml, 83 mmol) a una solución enfriada de trietilfosfonoacetato (16.5 ml , 83 mmol) y bis (trimetilsilil) amida de litio (1 M en THF, 90 ml , 90 mmol) en THF (100 ml) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se vertió en agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se -Secaron y evaporaron in vacuo . El producto crudo se purificó por cromatografía eluyendo con EtOAc al 30-50% en hexano para dar el producto como un aceite amarillo. M/z 192.

Método 10 2 -Amino- 1 -metildibenzotiofeno Se agitó l-Metil-2-nitrodibenzotiofeno (Método 11, 0.855 g, 3.52 mmol) en etanol (50 -¿1) y EtOAc (50 ml) bajo una atmósfera de argón. Se adicionó paladio al 1Q% en carbón (0.09 g) a la solución y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de tiexxa diatomácea y se lavó con EtOAc antes de que se evaporara el filtrado m vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con DCM al 50%/iso-hexano - DCM. La evaporación de las fracciones apropiadas dejó al producto como un sólido incoloro. RMN: 8.39 (m, 1H) , 7.92 (m, 1H) , 7.50 (m, ÍH) , 7.42 (m, 2H) , 6.92 (d, ÍH) , 4.98 (brs, 2H) , 2.60 (s, 3H) ; m/z 215.

Método 11. l-Metil-2-nitrodi.benzotiofeno ^ A una suspensión agitada de 2-nitrodibenzotiofeno (2.2Ü g, 9.61 mmol) en THF seco (100 ml) a -15°C se adicionó lentamente cloruro de metil-magnesio (solución 3 M en THF; 9.6 ml, 29 mmol). Después de la agitación a esta temperatura durante 5.5 horas, se adicionó a porciones 2 , 3 -dicloxo-5 , 6-diciano-1, 4-benzoquinona (6.98 g, 30.75_ mmol), manteniendo la temperatura por debajo de -10 °C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se -extrajo con DCM. Las capas orgánicas se lavaron ^dicional ente con agua, se secaron y purificaron por cromatografía (eluyente-DCM al 50%/isohexano) para dar el- compuesto del título como un sólido amarillo. RMN: 8.52 (m, 1H) , 8.12 (m, 2H) , 7.94 (d, 1H) , 7.61 (m, 2H) , 2.92 (s, 3H) .

Método 12 . - -*" 4- (ciclopropilaminoe^il) p ridina . t ^ „ Se calentaron 4-Vinil-píridina (50 mmol) , ácido acético glacial (3 ml) , ciclopropilamina (4.28 g, 75 mmol) y agua (12.8 ml) a 50°C durante 22 horas. Los ..productos de reacción crudos, se adicionaron a una mezcla vigorosamente agitada de éter y NaHC03 acuoso, saturado Después de la división, la fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó. El filtrado de los solventes se removió bajo vacío. El residuo se destiló adicionalmente bajo vacío (Kugelrohr) y la amina del producto se recolectó- RMN (CDC13) 8.45 (m, 2H) , 7.05 (m, 2H) , 2.93 (m, 2H) , 2.73 (m, 2H) , 2.07 (m, 1H) , 1.37 (m, 2H) , 1.25 (m, 2H) ; m/z 163.17.

Método 13 _ _ . ,** - *• ** - ' «- N-Metil-JJ- (gjmesjlpropil) amina - JM Se adicionó HCl etéreo (22.5 ml, solución ÍM) a una solución agitada de (3 -mesilpropil) -N- (benciloxicarbonil) amina (Método 14; 5 g) en metanol (100 ml) . Se adicionó Pd al 10%/C (1.25 g) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad. La trituración con éter dio al producto como un sólido blanco. RMN (DMSO-d6 + d¿-ácido acético) 2.11 (m, 2H) , 2.59 (s, 3H) , 3.0 (s, 3H) , 3.05 (t , 2H) , 3.26 (t, 2H) ; m/z 152.

Método 14 _ . **** ** ** ,. . N-Metil-N- (3 -mesilpropil) -N^(bencilox?carbon?l) amina Se adicionó porciones ácido 3-cloroperoxibenzo?co (19.2 g) a una solución agitada de N-metil-N- (3-metiltiopropil) -N- (benciloxicarbonil) amina (Método 15; 9 g) en DCM (250 ml) . Cuando se terminó la adición la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se "lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 100 ml) , salmuera, se secó y evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con EtOAc/isohexano (1:1, 3:1) y EtOAc para dar el producto como una efuma sólida. RMN (CDC13) 2.1 (m, 2H) , 2.7-3.1 (m, 8H) , 3.45 (t, 2H) , 5.13 (s, 2H) , 7.35 (m, 5H) ; m/z 286.

Método 15 _ _ N-Metil-N- (3-mesjaItiopropii -N- (bencilaxicarba l) amina Se levó hidruro de sodio (2.18 g, 60% en aceite) con iso-hexano y secó bajo una corriente de nitrógeno. Se adicionó DMA (50 ml) y la suspensión se enfrió a aproximadamente 5°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Una solución de N- (3-metiltiopropil) -N- (benciloxicarbonil) amina (Método 16; 10 g) en DMA (150 ml) se adicionó gota a gota manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla de reacción se dej'ó calentar a temperatura ambiente, se secó durante 30 minutos y entonces se enfrío a 0°C. Se adicionó-gota a gota yoduro de metilo (8.9 g) y la reacción entonces se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evaporó bajo pxesión reducida el residuo se dividió entre EtOAc y solución saturada de coluro de amonio.

La capa orgánica se separó,' se lavó con salmuera y se secó.

La evaporación bajo presión reducida dio al producto como una goma aceitosa amarilla. RMN (CDC13) 1.83 (m, 2H) , 2.07 (brs, 3H) , 2.45 (m, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 3.37 (t, 2H) , 5.12 (s, 2?) ^ 7.34 (m, 5H) ; m/z 254.

Método 16 N- (3-metiltiop3topil) -N_- (benciloxicarbonil) amina Se adicionó gota a gota cloroformiato de bencilo (17.8 g) a una solución enfriada de 3-metil-tíopropilamina (10 g) y trietilamina (10.6 g) en DCM (250 ml) . La mezcla de reacción se mantuvo a 0°C durante la_ adición y luego a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó con ácido cítrico acuoso (1 M, 100 ml) , salmuera y se secó. El residuo se cromatografió eluyendo con EtOAc/isohexano (7:3) para dar el* producto como una goma incolora. RMN (CDC13) 1.8 (m, 2H) , 2.08 (s, 3H) , 2.52 (t, 2H) , 3.3 (m, 2H) , 4.9 (brs, 1H) , 5.1 (s, 2H) , 7.35 (m, 5H) ; m/z 240.

Método 17 4-Metil-4-hidroxi-3-metila:minotetrahidropirano __ Una solución de -metil -3 , 4-epoxitetrah?drop?rano (Método 18; 26 g) y metilamina (33%J en etanol (250 ml) se dejó xeposax a tempexatuxa ambiente durante 5 días. La mezcla se evaporó y el residuo se recxistalizó a partir de tolueno (17"D ml) . M/z 145 [M+] ; p.f. (tolueno) 110-112°C.

Método 18 __ „ . 4-Metil -3, 4-epoxitetrahidrop.rano Se disolvió 5, 6-Dihidro-4-metil-2H-p?rano (Bull.

Soc. Chim. Fr., 1967, 8, 2989-96, 30 g) en DCM (500 ml). Se adicionó ácido M-cloroperoxibenzoico (63 g) durante 20 minutos y la mezcla entonces se sometió a reflujo durante 4 horas. El sólido se filtró y el filtrado se lavó con sulfito de sodio al 10%, hidróxido de sodio al 10%, salmuera y entonces la capa orgánica se secó y evaporó paxa dejar el producto como un aceite que se usó Sin purificación adicional .

Método" 19 Clorhidrato de 1- (2, 3 , 5, 6-jTet3tafluoropiridin-4-ill piperazina A una solución agitada, enfriada en baño de hielo de 1- (2 , 3 , 5, 6-Tetxafluoxbpiridin-4-il) -4-bencilpipexazma (Método 20; 4.59 g, 14.1 mmol) en 1, 2 -dicloroetano (40 ml ) se adicionó cloroformiats de cloroetilo (1.6 ml , 14.7 mmol) -durante cinco minutos. La solución se calentó a reflujo y se agitó dos horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se removió el material volátil por evaporación. El residuo se disolvió en metanol, se calentó a reflujo y se agitó durante 2.5 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se removió el material volátil por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con MeOH al 5-10% en DCM para dar un sólido que se trituró con éter para dar el compuesto del título (2.57 g) como un sólido. RMN 3.05 (m, 4H) , 3.53 (m, 4H) ; m/z 236.

Método 20 1- (2,3,5, 6-Tetrafluoropiridin- -il) -4-bencilpiperazina A una solución de pentafluoropiridina (1.76 ml , 16.0 mmol) y 1-bencilpíperazina (2.64 g, 15.0 mmol) en DMSO (20 ml) se adicionó 'carbonato de potasio (4.20 g, 30.4 ml). La suspensión se calentó a 100°C y se, agitó durante cinco horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió en agua y entonces se extrajo con DCM. El extracto se levó con salmuera, agua y se secó. El material volátil se removí por evaporación para dar el compuesto del título (4.59 g) como un aceite. RMN (CDCl3) 2.58 (m, 4H) , 3.52 (m, 4H) , 3.57 (s, 2H) , 7.24-7.38 (m, 5H y CDC13) ; m/z 3.26 IMétodo 21 -_ * 3-Cianometilpiperidina _ ____ Se disolvió 1-benciloxicarbonil -3-cianometilpiperidina (Método 22; 12.5 g) en etanol (20 ml) y HCL etéreo (1 ml) y paladio al 5% en carbón -(20. g) se adicionó. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2.5. El catalizador se filtxp y el filtrado se evaporó in vacuo. El producto crudo se disolvió en etanol y se recristalizó a partir de éter. M/z 124 [M+] .

Método 22 1 . l-Benciloxicarbonil-3-cianometilpiperidina Se disolvió l-Benciloxicarbonil-3-mesiloximetilpiperidina (WO 0100207; 8.4k) en DMSO (100 ml) y se adicionó cianuro de sodio (1.6 g) . La mezcla se calentó a 100°C y se agitó continuamente bajo una atmósfera de argón durante 6 horas. La mezcla se enfrió y vertió en agua (200 ml) . El producto se extrajo con EtOAc, se lavó con solución se sulfato ferroso (10% p/p) , se secó y evaporó in vacuo .

TLC (EtOAc al 40% /éter de petróleo -(60/80) Rd. 0.54.

Método 23 _ ^ 1- (2-Metilaminoetil) -1,2, 4-triazol Se adicionó a una solución enfriada (en baño de hielo) de 1- {2- [N-metil-N- (t-butoxicarbocil) amino] etil } -1,2,4-triazol (Método 24; 1.6 g, 7.2 mmol) en DCM (10 ml) ' '' * ácido trifluoroacético (5 ml) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 0°C y luego a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad con tolueno y el producto crudo se disolvió en DCM (3 ml) y se adicionó HCl concentrado en éter gota a gota bajo agitación vigorosa para producir el ¡compuesto del título como un 'sólido blanco. M/z 126.9.

Método 24 ^ _ 1- [2- [N-Metil-N- (t-butoxicarbonil) aminojetil }-l,2,4-triazol A un solución enfriada (en baño de hielo) de 2-[N-metil-N- (t-butoxicarbonils) amino] etanol (J. Med. Chem., 1999, 42(11), 2007-2020; 5 g, 28 mmol), trifenil fosfina (9.35 g, 36 .mmol) y 1, 2 , 4-triazol (1.64 g, 24 mmol) en DCM (30 ml) se .adicionó dietilazodicarboxilato (5.64 ml, 35.7 mmol) gota a gota. El baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se dejo agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se descarto y el filtrado se concentró y purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con EtOAc al 50 %/DCM y luego EtOAc al 100% para dar un aceite amarillo pálido que se uso sin purificación adicional.

Ejemplo 194_ **** ** **** Lo siguiente ilustra las formas. de dosis farmacéuticamente representativas que contienen el compuesto de la formula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo (posteriormente compuesto X) , para uso terapéutico o profiláctico en humanos : - Nota procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a) - (c) se pueden revestir de forma entérica por medios convencionales, por ejemplo, para proporcionar un revestimiento de ftalato de -acetato de celulosa.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto' de la fórmula (I) (D en donde : X es un grupo de la fórmula (A) o (B) (A) (B) R es ciano, halo, trifluorometilo, f trifluorometoxi, C?-4alquilo, C?-4alcoxi, N- (C?-4alquil) amino ó - N,N- (C?-4alquil) 2amino; R2 es halo, ciano, hidroxi, trif luorometilo, trifluorometoxi, C?-4alquilo ó C1_¿alcoxi; A es -NRa- . -O- o un enlace directo, en donde Ra es hidrógeno, C?_10alquilo, C2-?c¡alquenilo, C2-roalquinilo; en donde Ra puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R5; R es hidrógeno, C?-?0alquilo, C2-?oalquenilo o C2- 10alquinilo en donde R3 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R6; ó R3 es carbociclilo o heterociclilo en donde R3 puede estar opcionalmente sustituido en el carbón por uno o más R7; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por R8; R4 es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo C?-4alcoxicarbon?lo, Cx* ¿alquilo, C2-¿alquenilo, C2-¿alquinilo, C ¿alcoxi, C?_ ¿alcanoilo C?-¿alcanoiloxi N- (C?-¿alquil) amino, N,N-(C?. ¿alquil) ¿amino, C?/4-alcanoilamino, N- (C1-alqu?l) carbamoilo, N,N- (C1-4alquil) 2carbamoilo, N- (carbociclil) carbamoilo, N,N- (carbociclil) 2carbamoilo, N- (heterociclil) carbamoilo, N,N- (heterociclil) 2carbamoilo, Ci_¿alquilS (O) a en donde a es 0 a 2, C?-¿alcoxicarbonilo, N- (^-¿alquil) sulfamoilo, N,N-(C? ¿alquil) 2sulfamoilo, C1-4alquilsulfonilamino o (anillo heterocíclico enlazado a nitrógeno) carbonilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente de halo, hidroxi, ciano, carbamgilo, ureido, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, aminosulfamoilo, C . ¿alcoxi, C?_6alcanoilo, Ci-ßalcanoiloxí , C?-6alcanoilamino, C2-salqueniloxicaxbonilo, C?_6alcoxicarbonilo, hetexociclilo, hetexocicliloxi, hetexocíclilamino, heterociclil -N- (Ci-6alquil) amino, heterociclilsulfonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilamino, heterocicliloxicarbomlo, carbociclilo, carbocícliloxi, carbociclilamino, carbociclil-N- (Ci-galquil) amino, carbociclilsulfonilo, carbociclilcarbonilo, carbociclilcarbonilamino, carbocicliloxicarbonilo, N- (C1-6alquil) amino, N,N-(C? salquil) 2amino, Cx-galcoxicarbonilamino, N- (Ci 6alquil) carbamoilo, N,N- (C?-6alquil) 2carbamoilo, C?.-6alquil-S(0)a en donde a es 0-2, N- (C?-6alquil) sulfamoilamino, N,N-(C?_6alquil) 2sulfamoilamino, C?-6alquilsulfonilammo, (Ci salquil) sulfoníl-N- (C?_6alquil) amino, N- (C1-6alquil) sulfamoilo y N,N- (C1-6alquil) 2sulfamoilo; en donde R5 y R6 pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R9,- y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, que el nitrógeno, puede estar independientemente sustituido de manera opcional por R10; R7 y R9 se seleccionan independientemente de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, aminosulfamoilo, Cx,¿alquilo, C2- ¿alquenilo, C2-¿alqumilo, C?-¿alcoxi, C1-4alcox?carbomlo, C ¿alcoxicarbonilamino, C2_¿alqueniloxicarbonilo, C?-¿alcanoilo, Ci-¿alcanoilamino, C?_¿alcanoiloxi, N- (C?-4alquil) ammo, N,N-(C1-¿alquil) 2amino, N- (C?-¿alquil) carbamoilo, N,N-(C?-¿alquil) 2carbamoilo, C?-¿alquilS (0) a en donde a es 0-2, N- (Cx. ¿alquil) sulfamoilamino, N,N- (C?-4alquil) 2sulfamoilamino, (C?_ ¿alquil) sulfonílamino, (C1- alquil) sulfonil-N- (C?_ ¿alquil) amino, N- (C1-4alquil) su?famoilo, N,N-(C?- ¿alquil) 2sulfamoilo, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilamino, heterociclil -N- (C?_4alquil ) amino, -heterociclilsulfonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilamino, heterocicliloxicarbonilo, carbociclilo, carbocicliloxi, carbociclilamino, carbociclil- N- (C1-¿alquil) amino, carbociclilsulfonilo, carbociclilcarbonilo, carbociclilcarbonilamino y carbocicliloxicarbonilo; en donde R7 y R9 pueden estar opcionalmente sustituidos "de manera independiente en el carbono por uno o más R11; R8..y R10 se seleccionan independientemente a partir de C?-4alquilo, sulfamoilo, C?-¿alquilsulfonilo, C?_4alcoxicarbonilo, carbamoilo, ?- (C?_alquil) carbamoilo, N, ?- (C?-4alquil)5carbamoilo, ?- (C1_ alquil.lsulfonilamino, ?,?- (C?-¿) alquil) 2sulfamoilo, ' _ heterociclilo, hetexociclilcaxbonilo, hetexocicliloxicarbonilo, hetexociclilsulfonilo, carbociclilo, carbociclilcarbonilo, carbocicliloxicarbonilo y carbociclilsulfonilo; en donde R8 y R1D pueden estax independientemente sustituidos de manexa opcional en el carbono por uno o más R12; R1 y R se seleccionan independientemente a partir de halo, hidroxi, ciano, carbamqilo, ureido; amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, vinilo, alilo, metoxi, etoxi, viniloxi, aliloxi, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamíno, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, heterociclilo, heterocicliloxi , heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, carbociclilo, carbocicliloxi , carbociclilcarbonilo y carbocicliloxicarbonilo; x es 0-4; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; y es 0-3; en donde los valores de R pueden ser los mismos o diferentes; z es 0-3; en donde los valores de R4.pueden ser los mismos o diferentes; n es 0-2; o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición que cuando X es un g3tupo de la fórmula (A) : 1) cuando R3 es. un heterociclilo enlazado a nitrógeno, A es un enlace directo; 2) cuando x e y son 0, y n es 2 , el jrupo R -A-C (0) -NH- no es 2-formamido, 2-acetamido, 3-acetam?do, 2-propionamido, 3 - [2- (fur-2-ilcarbonilmetil) acetamido] , 2- (2-ftalimidoacetamido) , 2- (3-ftalimidopxopionamido) , 2- (2-ftalimido-2 -isopropilacetamido) , 2- (2-ftalimido-2- isobutilacetamido), 2- (2-ftalimido-2-bencilacetam?do) , 2- (2-aminoacetamido) , 2- (3-aminoprop?onamído) , 2- (2-ammo-2-isopxopílacetamido) , 2 - (2 -amino-2 -isobutilacetamido) , 2- (2-amino-2 -bencilacetamido) , 3- (2-ftalimidoacetamido) , 3- (3-ftalimidopxopionamido) , ^ 3- (2-ftalim?do-2-isopxopílacetamido) , 3- (2-ftalimido-2-isobutilacetam?do) , 3- (2-ftalimido-2 -bencilacetamido) , 3- (2-aminoacetam?do) , 3- (3-aminopxopionamido) , 3- (2-amino-2-isopxopilacetamido) , 3- (2-amino-2-bencilacetamido) o 2- (3 , 3 , 3-trifluoro-2-h?drox?-2-metilpropionamido) ; 3) cuando x e y es 0, y n es 1, el grupo R3-A-C (O) -NH- no es 3-acetamido, 3- (2-ftalimidoacetamido) , 3- (3-ftalimidopropionamido) , ^ 3- (2-ftalim?do-2-isopropilacetamido) , 3 - (2 -ftalimido-2 -isobutilacetamido) , 3- (2-ftalimido-2 -bencilacetamido) , 3- (2-aminoacetam?do) , 3- (3-aminopropionamido) , 3- (2-amino-2-isopropilacetamido) , 3- (2-amino-2 -isobutilacetamido) o 3- (2-amino-2-bencilacetamido) ; 4) cuando x e y son 0, y n es 0, el grupo R3-A-C(0)-NH- no es 2-benzamido, 2-acetamido, 2-Benciloxicarbonilamino, 2- (2-ftalimidoacetamido) , 2-(3-ftalimidopropionamido) , 2- (2-ftalim?do-2-isopropilacetamido) , 2- (2-ftalimido-2-isobutilacetam?do) , 2- (2-ftalimido-2-bencilacetamido) , 2- (2 -aminoacetamido) , 2-(3-aminopropionamido) , 2- (2-amino-2-isopropilacetamido) , 2-(2-amino-2 -isobutilacetamido) 2- (2 -amino-2 -bencilacetamido) , 3- (trifluoroacetamido) , 3-benc?loxicarbonilammo o 4-t-butiloxicarbonilamino; 5) cuando (R1)x es 7-fluoro, y es 0, y n es 2 , el grupo R3-A-C (O) -NH- no es 3-acetamido; 6) cuando x es 0, (R2)y es 1-ciano, y n es 0, el grupo R3-A-C (O) -NH- no es 2-acetamido; 7) cuando x es 0, (R )y es 3 -bromo, y n es 0, el grupo R3-A-C (O) -NH- no es 2-acetam?do o 2-benzamido; 8) cuando x es 0, (R2)y es 1 -bromo, y n es 0, el grupo R3-A-C (O) -NH- no es 2-acetamido o 2-benzamido; y 9) cuando x es 0, (R2)y es 1-cloro o 4-cloro, y n es 0, el grupo R3-A-C (0) -NH- no es 2-acetamido. 2. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde X es un grupo de la fórmula (A) o una sal, profármaco o solvato farmacéuticarriente aceptable del mismo. 3. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde X es un grupo de la fórmula (B) o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. Un compuesto de la fórmula (I) como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde X está en la posición 2 del anillo de dibenzotiofeno o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R2 es halo, ciano o Cx* alquilo o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde A. es -NRa-, -O- o un enlace directo; en donde Ra es hidrógeno, C?_10alquilo, o C2* 10alquenílo; en donde Ra puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R5; en donde R3 es Ci-xoalquilo, o C2-10alquenilo en donde R3 puede estar opcíonalmente sustituido por uno o más R6; o R3 es~ carbociclilo o heterociclilo, en donde R3 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R7; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que hidrógeno puede estar opcionalmente sustituido por R8; R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir de hidroxi, ciano, amino, C1-6alcoxi, heterociclilo, heterocicliloxi, carbociclilo, carbocicliloxi, carbociclil-N- (C?-Salquilj amino, ?,?- (C1-6alquil) 2amino, C?_ 6alcoxicarbonilamino, C?-6alquil-S (O) a en donde a es 0-2, ?,?-(C?-6alquil) 2sulfamoilamino, y C1-6alquilsulfonilamino; en donde R5 y R6 pueden estar independientemente sustituidos de manera opcional en el carbono por uno o más R9; R7 y R9 se seleccionan independientemente a partir de halo, hidroxi, nitro, carboxi, carbamoilo, C?- alquilo, Ci- 4alcoxi, C?-4alcoxicarbonilo, C1-4alcanoilo, Cx-ajalcanoilamino, N,N- (C?-4alquil) 2amino, N,N- (C?-4alquil) 2carbamoilo, hetexociclilo, hetexociclilcarbonilo, carbociclilo y carbociclilcarbonilamino; en donde R7- y R9 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en el carbono por uno o más R11; R8 se selecciona a partir de C1.¿alquilo, Cx-¿alquilsulfonilo, N,N- (CX-¿) alquil) 2sulfamoilo, heterociclilo, y carbociclilo; en donde R8 pueden estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R12; R11 y R12 se seleccionan independientemente a partir de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, metilo, metoxi, aliloxi, heterociclilo, y carbociclilo; o una sal, pxofármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el grupo R3-A- es metilo, 2-oxo-pirrolidin-l-metilo, 1, 2 , 4 -triazol-1-metilo, 1, l-dioxotetrahidrotien-3-ilmetilo, 2-oxooxazolidin-3-ilmetilo, piríd-3-iloximetilo, 1 , 1-dioxotiomorfolinometilo, cianometilo, 2-oxo-l, 2-dihidropirid-l-ilmetilo, 2-oxociclopentilmetilo, succinímidometilo, 3 -bencil -2-oxopirrolidin-1-ilmetil, 3-hidroxipiridazin-6-iloximetilo, 2-pirid-4_riletiIo, 2-metoxietilo, 1-fenoxietilo, 2- (1,2,4-triazol-1-il) etilo, 2-imidazol-l-iletilo, succinimidoetilo, prop-2-ilo, 3 , 3, 3-trifluoro-2-hidroxiprop-2-il , 1-morfolinoprop-2-ilo, l-pirid-4-ilprop-2-ilo, 2-aminoprop-2-ilo, 2- (t-butoxicarbonilammo) pro-2-ilo^ 1- (1, 2 , 4 -tr?azol-1-il)prop-2-ilo, 2-pirid-4-ilpropil , t-butilo, 1,1,1-trifluorobut-3-ilo, l-hidroxihex-2-ilo, ciclopropilo, 3-hidroxibíciclo [2.2.1] hept-2-ilo, 4-nitrofenilo, morfolino, 4-metilpiperazin-l-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 4-hidroximetilpiperidin-1-ilo, 1-metil -2-oxopirrolidin-4- ilo, 2- (pirrolidin-1-ilmetil) pirrolidinilo, 3 -carbamoilpiperidin-1-ilo, 3 -hidroxiazetidin-1-ilo, 2- (aliloximetil) morofolino, 4- (1, 4-dihidrooxazin-2-ona-3-il) piperidin-1- ilo, 4- (N, N-dimetilsufamoil) piperazin- 1 -ilo, 4-hidroxietilpiper?dm-l-ilo, 4- (tetrahidrofur-2 -ilmetil) piperazin-1-ilo, 4- (3-metoxipropil)piperazin-l-ilo, 4 -pirid-4-ilpiperidin- 1- ilo, 4-pirid-2-ilpiperazin-l-ilo, 3 - (N, N-dimetilamino) pirrolidin-1-ilo, 4-carboxipiperidin-l-ilo, l-metil-2-oxo-5-fenil-pirrolidin-4-ilo, 2 -oxo-5 , 5-dimetiltetrahidrofur-4-ilo, tetrahidrofur-4-ilo, 2 , 2 -dimetiltetrahidropixan-4 - ilo, 1-bencil -2 -oxopirrolidin-4 -ilo, 2 -oxo- 5 - feniltetrahidrofurilo, 2- (3 -hidroxipropil) piperidih-1-ilo, 4-(2-carbamoiletil) piperazin-1-ilo, 3-oxo-4- (2-metoxietil)pipexazin-l-ilo, 4- (N, N-dimetilammo) -4-carbamoilpiperidin-1-ilo, 4- (2-morfolinoetil) piperazin-1-ilo, 1, 4-dioxa-8-azaspiro [4-5] decan-8-ilp, 1,1-dioxotetrahidrotien-3-ilo, 4_-etilsulfonilpiperazin-1-ilo, 4- (tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-il) piperaz - 1-ilo, 4- (2-hidroxietil) piperazin- 1-ilo, 4-carbamoilpiperidin-l-ilo, 3-metil-3-fenílpiperidin-1-ilo, 2 -benciloxicarbonilpipepdm-1-ilo, 4- (N,N-dimetilcarbamoil) piperidin-1-ilo, 3-(par?d-4-il) pirrolidin-1-ilo, 3- (pirid-3-il) pirrolidin- 1- ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 4- (2 -metilpirimidin-4 -il) piperazin- 1-ilo, 4- (2 , 3 , 5 , 6-tetrafluropirid-4-il) piperazm-1- lo, 4- * (pirimidin-4-il) piperazin-1-ilo, 3 -cianometilpiperidin-1-ilo, 4-ciclohexilcarbonilaminopiperidin-l-?lo, 4-acetamidopipexidin-1-ilo, 4- (6-cloropirimidin-4 -il) piperazin-1-ilo, 4 - (pent-3 -il) piperazin-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropirid-1-ilo, 1-metilpiperidin-l-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, decahidroquinolin-1-ilo, 3-etoxicaxbonil-4-oxopiperidin-l-ilo, 2 -etoxicarbonilpirrolidin-1-ilo, 4-acetilpipexidin-l-?lo, 2-azabiciclo [2.2.1] hept-2-ilo, 1,2,3, 4 - etrahidro- 9H-pirido [3 , 4-b] indol-2 -ilo, 4- (2 , 3 -dihidro-2-oxobenzimidazol - 1-il) piperidin-1-ilo, 4- (2-metoxifenil) piperizin-1-ilo, 4- •*. metilpiperidin-1-ilo, 4- (3-clorofenil)piperazin-l-ilo, 4-(3-metoxifenil)piperazin-l-ilo, 4- (4-metoxifenil) iperazin-1-ilo, 4- (4-clorofeníl) piperazin-1-ilo, 4- (2 , 3-dihidro-2 -oxobenzcimidazol-1-il) -1, 2 , 5, 6-tetrahidropixid-l-ilo, 4-fenilpiperidinl-ilo, 4- (3-fur-2-ilpirazol-5-il) piperidin-1-ilo, 2-pirid-4-iletilamino, 3 -imidazol- 1-ilprop?lamino, 4-hidroxiciclohexilamino, _ 2- (N,N- dimetilsulfamoilamino) etilamino, 2 - (isopropilsulfonilamino) etilamino, 2 -imidazol -5-iletilamino, 2-mesiletilamino, 2 -morfolinoetilamino, 1-metoxicarbonilciclopropilamino, l-bencilpirrolidin-3 -ilamino, 3- (N-metilanilino) propilamino, 2 - (5-metil-2 , 4-dioxotiazolidin-3-il) etilamino, 2- (t-butoxicarbonilamino) etilamino, N- (N-metil-N-pirid-3-il-ilmetilaminopropil) mino, 1-ciclohexiletilamino, N-metil-N- (2-pirid-4-iletil) amino, N-metil-N- (2-pirid-2-iletil) amino, N-metil-N- (2-cianoetil) amino, N-metil-N- (pirid-3 -ilmetil) amino, N-metil-N- (2-N, N-dimetilaminoetil) ammo, N-metil-N- (l-metilpiperidin-4-il) amino, N-metil-N- (3-mesilpropil) amino, N-metil-N- (4-hidrox?-4-metiltetrahidropiran-3-il) amino, N- (pirid-3 -ilmetil) -N- (2-cianoetíl) amino, N-metil-N- (2 -hidroxipropil) amino, N-metil-N- (2 , 2-dimetoxietil) amino, N-metil-N-fenetilamino, N-metil-N- (tetrahidrofur-2-ilmetil) amino, N-metil-N- (2-morfolinoetil) amino, N-metil-N- (6-metilpipd-2 -ilmetil) amino, N-metil-N- (l-metilpirrolidin-3-?l) amino, N-metil-N- [2- (4-hidroxifenil) -2-hidroxietil] amino, N-metil-N- (l-bencilpirrolidin-3-il) amino, N-metil -N- [2 - (1 , 2., 4-triazol- 1-il) etil] amino, ?-metil-?- (fur-2-ilmet?l) ammo, ?-metil-?- (bencimidazol -2 -ilmetil) amino, ?-metil -N-bencilamino , ?-metil-?- (2 -clorobencil) amino, ?-metil-?- (3-clorobencil) amino, ?-metil-?- (4-clorobencil) amino, ?-metil- N- [2- (3 , 4-dime oxipirid-4-il] etil] amino, N-metil-N- (5- fenilpirazol -3 -ilmetil) amino, N-metil-N- (4 - fluoxobencil) amino, N-metil-N- (2 -metoxifenilprop-2 -il) amino, N-etil -N- (pirid-4-ilmetil) amino, ?- (2-metoxietil) -?- (pirid- 3 -ilmetil) amino, ?-etil-?- (2-metoxietil) amino, ?-(2- hidroxietil) -?-isopropilamino, ?- (2-cíanoetil) -?- (3- morfolinopropil) amino, ?- (2 -cianoetil) -?- (tien-2- ilmetil) amino, ?- (2-cianoetil) -?-bencilamino, ?-etil-?- (1- bencilpirrolidin-3-il) amino, ?-etil-?- (1 , 1- dioxotetrahidrotien-3-il) amino, ?- (2-pirid-4^-iletil) -?- ciclopropilamino, ?- (2-hidroxi-2-pirid-4-iletil) -?- isopropilamino, ?- (4-hidroxiciclohexil) -?-isopropilamino, ?- alil-?- (1, l-dioxotetrahidrotien-3-il) amino, dialilamino, ?- alil-?-ciclgpentilamino o ?-bencil-?-propilamino. 8. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R4 es C?.4alquilo o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde - : es 0 o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde y es 0-1 o " una sal, profármaco o solyato farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde z es 1 o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 12. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera "de las reivindicaciones 1-11, en donde n es 2 o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Í3. Un compuesto de la fórmula (I) (como se representa en la reivindicación 1) en donde: X es un grupo de la fórmula (A) (como se -representa anteriormente) o un grupo de la fórmula (B) (como se representa en la reivindicación 1) en la posición 2 del anillo de dibenzotiofeno; R es bromo, ciano o metilo; A es -NRa-, -O- o un enlace dixecto; en donde Ra es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo o alilo; en donde el metilo, etilo, propilo isopropilo o alilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más R5; R3 es metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, o alilo en donde R3 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más Re; o R3 se selecciona a partir de ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, biciclo [2 , 2 , 1] heptilo, fenilo, tetrahidropiranilo, morfolino, 2-oxopropirrolid?n?lo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidrofurilo, l,4-dioxa-8-azaspiro [4, 5] decanilo, !_, 1-dioxotetrahidrot?-enilo, l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b] indol, decahidroquinolin-l-ilo, 1, 2 , 5, 6-tetrahidropiridilo o piperazinilo; en donde R3 pueden estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R7; y en donde sí cualquier heterociclilo contiene una porción -NH- que hidrógeno puede estar opcionalmente sustituido por R8; R3 se selecciona a partir- de ciano, metoxi, piridilo; Rs se selecciona a partir de hidroxi, ciano, amíno, metoxi, piridilo, 2-oxopirrolidinilo, 1,2,4-triazolilo, 1, 1-dioxotetrahidrotienilo, tienilo, 2-oxooxazolidinilo, imidazolilo, 1, 1-dioxotiomoxfolino, 2-oxo-1, 2-dihidropiridilo, bencimidazolilo, pirazolilo, succinimido, tetrahidrofurilo, 2 , 4-dioxotiazolidin?lo, morfolino, furilo, piridiloxilo, piridaziniloxi, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, fenoxi, N-metilanilino, N, -dimetilamino, t-butoxicarbonilamino, mesilo, N,N-dimetilsulfamoilamino, e isopropilsulfonilamino; en donde R6 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R9; R7 se selecciona a partir de fluoro, hidroxi, nitro, carboxi, carbamoilo, metilo, etilo, propilo, metoxicarbonilg, etoxicarbonilo, acetilo, acetamido, N,N-dimetilamino, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcárbamoilo, 1 , 4-dihidrooxazin-2-ona, pirazolilo, 2-oxo-2,3- dihidrobencimidazolilo, piridilo, 2 , 3 -dihidro-2- oxobencimidazolilo, morfolinocarbonilo, fenilo y ciclohexilcarbonilamino; en donde cualquier R7 puede estar pcionalmente sustituido en el carbono pox uno o más R11; R9 se selecciona a partir de fluoro, cloro, hidroxi, metilo, metoxi, piridilo y fenilo; E.8 se selecciona a partir de metilo, etilo, pxopilo, pentilo, etilsulfonilo, N,N-dimetilsulfamoilo, tieno [2 , 3-d] pirimidinilo, pirimidinilo, piridilo y fenilo; .en donde cualquier R8 puede estar opcionalmente sustituido "en el carbono por uno o mas R12; R 11 se selecciona a partir de hidroxi, ciano, aliloxi, pirrolidinilo, furilo y fenilo; R se selecciona a partir de fluoro, cloro, hidxoxi, carbamoilo, metilo, metoxi, tetrahidrofurílo, morfolino y fenilo. R4 es metilo; R4 es C?-4alquilo ; x es 0 ; y es 0 - 1 ; z es 1 ; y n es 0-2; o una sal, profármaco, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; con las condiciones que cuando X es un grupo de la fórmula (A) : 1) cuando R3 es un heterociclilo enlazado a nitrógeno, A es un enlace directo; 2.) cuando y es Q y n es 2, el grupo R3-A-C (O) -NH-no es 2-acetamido, 2-propíonamido, 2 - (2-aminoacetam?do) , 2- (3 -aminopropionamido) , 2- (2-amino-2-isopropilacetamido) , o 2- (2 -amino-2 -bencilacetamido) ; 3) cuando y es 0 y n es 0, el grupo R3-A-C (O) -NH-no es 2 -benzamido, 2 -acetamido, 2 -benciloxicarbomlamino, 2- (2 -aminoacetamido) , 2- (3 -aminopropionamido) , 2- (2-ammo-2-isopropilacetamido) , o 2- (2 -amino-2 -bencilacetamido) ; 4) cuando (R2)y es 1 -ciano, y es n es 0, el grupo R3-A-C(0) -NH- no es 2 -acetamido; 5) cuando (R2)y es 3 -bromo y n es 0, el grupo R3-A- C(0)-NH- no es 2-acetamido o 2-benzamido; y 6) cuando (R2)y es 1-bromo y n es 0, el grupo R3-A- C (0) -NH- no es 2-acetamido o 2-benzamido. 14. Un compuesto de la fórmula (I) seleccionado a partir de.: 2- (?' -pirid-4-iletil-?' -metilureido) dibenzotiofeno; 5,5-dioxo-2- (?' -pirid-4-iletil-?' -metilureido) dibenzotiofeno; 5, 5-dioxo-2- [4~pirid-4 il) piperidin- 1-ilcarbonilamido] dibenzotiofeno; 5 , 5 -dioxo- 2 - [4 -pirid-2 -il ) piperidm- 1 -ilcaxbonilamido] dibenzotiofeno; 5, 5-dioxo-2- [N' -fenetil-N' -metilureido) ibenzotiofeno; 5, 5-dioxo-2- [4,4, 4-trifluoro-2-metilbutirilamino) dibenzotiofeno; 5, 5-dioxo-2- [4 (2,3,5, 6-tetrafluoropiridin-4 -il) piperazm- 1-ilcarbonilamino] dibenzotiofeno; o una sal, profármaco, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 15. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un éster hidrolizable in vivo del mismo proceso que (en donde R1, R2, R3, A y n son, a menos que se especifique de otro modo, como se definen en la fórmula (I)) que comprende: Proceso a) : para los compuestos de la fórmula (I) en donde A es un enlace directo y X es un grupo de la fórmula (A) ; hacer reaccionar una amina de la fórmula (II) : (II) con un ácido de la fórmula (III) Oír. crun derivado activado del mismo; o Proceso b) : para los compuestos de la fórmula (I) en donde n>0; al oxidar un compuesto de la fórmula (I) en donde n = 0 ; Proceso c) : para compuestos de la fórmula (I) en donde A es -NRa- y X es un grupo de la fórmula (A) ; al hacer reaccionar un compuesto de ia fórmula (IV) : en donde L es un g:rupo desplazable; con una amina de la fórmula (V) : HNRaR3 (V) Proceso d) : para compuestos de la fórmula (I) en donde A- es -NRa- o -O- y X es un gsrupo de la fórmula (A) ; hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (VI) : (VI) Proceso e) : para compuestos de la fórmula (I) en donde A es -NH- y X es un grupo de la fórmula (A) ; hacer reaccionar un compuesto de la fórmula *(II) con un isocianato de la fórmula (VII) : O: :N-R3 (VII) Proceso f) : para compuestos de la fórmula (I) en donde X es un grupo de la fórmula (B) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I?T con un compuesto de la fórmula (VIII) : (VIH) en donde L es un grupo dispersable,-y posteriormente, si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) ; ii) remover cualquier grupo protector; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable ín vivo. 16. Una composición fasrmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en asociación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 17. Un compuesto de la fórmula (IA' ) : (lA') en donde X es un g3tupo de la fórmula (A) o (B) (A) CB) R es ciano , halo, trif luorometilo , trifluorometoxi , C?_¿alquilo, C?- alcoxi , N- (C?-4alqu?l ) ammo o N, N- (C?-¿alquil ) 2amino ; R es halo, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, C?- alquilo, o C?-¿alcoxi; A es -NRa-, -0- o un enlace directo; en donde Ra es hidrógeno, C2_10alquinilo; en donde Ra -puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R3 R es hidrógeno C?-10alquilo C2-10alquenilo o C xoalquinilo; en donde R3 puede estar opc onalmente sustituido por uno o más R6; o R3 es carbociclilo o heterociclilo en donde R3 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R7; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por R8; R4 es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C?- alcoxicarbonilo, C?_ 4alquilo, C2_4alquenilo, C2_¿alquinilo, C?_4alcoxi, C?_ alcanoilo, C1-4alcanoiloxi, N- (C?_4alquil) amino, N,N-(C?-¿alquil) 2amino, C?_¿alcanoilamino, N- (C?.¿alquil) carbamoilo, N,N- (C?_¿alquil) 2carbamoilo, N- (carbociclil) carbamoilo, N,N- (carbociclil) 2carbamoilo, N- (heterociclil) carbamoilo, N,N- (heterociclil) 2carbamoilo, C?-¿alquil-S (0) a en donde a es 0-2, C?-¿alcoxicarbonilo, N- (C?- alquil) 2sulfamoilo, N,N-(C?- ¿alquil) sulfamoilo C?_¿alquilsulfonilamino o (anillo heterocíclico enlazado a nitrógeno) carbonilo; R y R se seleccionan independientemente a partir de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, aminosulfamoilo, C?-galcoxi, C?-6alcanoila, C?-6alcanoiloxi, C?_6alcanoilamino, C2_6alqueniloxicarbonilo, C?-6alcoxicaxboniio, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilamino, heterociclil-N- (C?_6-alquil) amino, heterociclilsulfonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilamino, heterocicliloxicarbonilo, carbociclilo, carbocicliloxi, carbociclilamino, carbociclil-N- (C?_galquil) amino, carbociclilsulfonilo, caxbociclilcaxbonilo, carbociclilcarbonilamino, carbocicliloxicarbonilo, —N- (C?-Salquil) amino, N,N-(C?_ í galquil) 2amino, C1-6alcoxicarbonilamino, N- (Cx- 6alquil) carbamoilo, N, N- (Cx-ßalquil) 2-6alquil-S (O) a en donde a es 0-2, N- (C?-6alquil) sulfamoilamino, N,N- (Cx-galquil) sulfamoilamino, Cx-galquilsulfonilamino, (C?_ ealquil) sulfonil-N- (C1-6alquil) amino, N- (C?-6alquil) sulfamoilo y N,N- (C?-6alquil) 2sulfamoilo; en donde R5 y R6 pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R9; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que el nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido de manera independiente por R10; R7 y R9 se selecciona independientemente a partir de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureído, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, aminosulfamoilo, Cx. ¿alquilo, C2-4alquenilo, C -¿alquinilo, C?-¿alcoxi, d. ¿alcoxicarbonilo, C?-4alcoxicarbonilamino, C2_ - ¿alqueniloxicarbonilo, C?-4alcanoilo, C?- alcano?lamino, C _ 4alcanoiloxi, N- (C1-4alquil) amino, N,N- (C?-¿alquil) 2amino, N- (C?-4alquil) carbamoilo, N,N- (C?-¿alquil) carbamoilo, C?_ 4alquil-S (0)a en donde a es 0-2, N- (C?-¿alquil) sulfamoilammo, N,N- (C?_¿alquil) 2sulfamoilamino, (C?_¿alquil) sulfonilammo, ' (C?-¿alquil) sulfonil-N- (C?-¿alquil) amino, N- (C?_ ¿alquil) sulfamoilo, N, N- (C?_ alquil) 2sulfamoilo, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilammo, heterociclil-N- (C?_¿alquil) amino, heterociclilsulfonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilammo, heterocicliloxicarbonilo, carbociclilo, carbocicliloxi, ccaarrbboocciicclliillaammiinnoo,, carbociclil-N- (C?-¿alquil) amino, carboociclilsulfonilo, carbociclilcarbonilo, carbociclílcarbonilamino, y carbocicliloxicarbonilo; en donde R7 y R9 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en el carbono por uno o más R11. R8 y R10 se seleccionan independientemente a partir de C?-¿alquílo, C?_¿alcanoilo, sulfamoilo, C?-¿alquilsulfonilo, C?.¿alcoxicarbonilo, carbamoilo, N- (C?-4alquil) carbamoilo, N,N- (C?. alquil) 2carbamoilo, N- (C?_4alquil) sulfamoilo, N,N-(C?_ ¿alquil) sulfamoilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heterociclilsulfonilo, carbociclilo, carbociclilcarbomlo, carbocicliloxicarbonilo, o carbociclilsulfomlo; en donde R8 y R10 pueden estar opcionalmente sustitµidos de manera independiente en el carbono por uno "o más R12; R11 y R12 se seleccionan independientemente a partir de halo, hidroxi , ciano, carbamoilo, ureido, am o, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, vinilo, aillo, metoxi, etoxí, vmiloxi, aliloxi, metoxícarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilammo, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcaxbamoilo, metiltio, metilsulfínilo, mesilo, N-metilsulfamoilo, N, N-dimetilsulfamoilo, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, carbocicliio, carbocicliloxi , carbociclilcarbonilo y carbocicliloxicarbonilo; x es 0-4; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; y es 0-3; en dónele los valores de R2 pueden ser < los mismos o diferentes; ~ z es 0-3; en donde los valores de R4 pueden ser los mismos o diferentes; y - n es 0-2; o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;^ con las condiciones que cuando X es un g:rupo de la fórmula (A) : 1) cuando R3 es un heterociclilo enlazado a nitrógeno, A es un enlace directo; 2) cuando x e y son 0 y n es 2 , el grupo R3-A-C(0)-NH- no es 2-formamido, 2-acetamido, 2-propionam?do, 2- (2 -ftalimidoacetamido) , 2- (3-ftalimidopr'opionamido) , 2- (2-ftalimido-2- isopropilacetamido) , 2- (2-ftal?mido-2 -isobutilacetamido), 2- (2-f alimido-2-bencilacetam?do) , 2- (2-aminoacetamido) , 2- (3 -aminopropionamido) , 2- (2-ammo-2-isopropilacetamido), 2- (2 -amino-2-isobutilacetam?do) , 2- (2-amino-2 -bencilacetamido) , 3- (2-ftalimidoacetamido) , 3- (3-ftalimidopropionamido) , 3 - (2-ftal?mido-2-isopropilacetamido) , 3- (2-ftalimido-2-isobutilacetam?do) , 3-(2-ftalimido-2 -bencilacetamido) , 3- (2-aminoacetam?do) , 3- (3-aminopropionamido), 3- (2-amino-2-ísoprspilacetamído) , 3- (2-amino-2 -bencilacetamido) o 2- (3 , 3 , 3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropionamido) ; 3) cuando x e y son 0 y n es 1, el grupo R -A-C(0)-NH- no es 3- (2-ftalimidoacetamido) , 3- (3-ftalimidopropionamido) , 3 - (2 -ftal?m?do-2-isopropilacetamido), 3- (2-ftalimido-2-isobutilacetamido) , 3-(2-ftalimido-2-bencilacetamído) , 3 - (2-aminoacetam?do) , 3-(3-aminopropionamido) , 3 - (2-amino-2-isopxopilacetamido) , 3-(2-amino-2- isobutilacetamido) o 3- (2-amino-2-bencilapetam?do) ; 4 4) cuando x e y son 0 y n es 0, el grupo R3-A- isopropilacetamido) , 2- (2-ftalimido-2- isobutilacetamido) , 2-(2 -ftalimido-2 -bencilacetamido) , 2- (2 -aminoacetamido) , 2- (3-aminopxopionamido) , 2- (2-amino-2-isopxopilacetamido) , 2- (2-amino-2 -isobutilacetamido) o 2- (2 -amino-2 -bencilacetamido) ; 5) cuando (R1)x es 7-fluoxo, y es 0 y n es 2, el gxupo R3-A-C (O) -NH- no es 3-acetamido; 18. El uso de un compuesto de la fórmula (IB1) o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de la fórmula (IB') : OB') en donde X es un girupo de la fórmula (A) o (B) CA) CB) R1 es ciano, halo, trifluorometilo , trifluorometoxi , C^alquilo , C^alcoxi , N- (C1-4alquil ) amino ó N, N- (Cj^alquil ) 2amino ; R2 es halo, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, Cj..4alquilo ó Cj..4alcoxi; A es -NRa- . -O- o un enlace directo, en donde Ra es hidrógeno, Cj..10alquilo, C2.10alquenilo, C2_10alquinilo; en donde Ra puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R5; R3 es hidrógeno, ^.^alquilo, C2_10alquenilo o C2. 10alquinilo en donde R3 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más R6; ó R3 es carbociclilo o heterociclilo en donde R3 puede estar opcionalmente sustituido en el carbón por uno o más R7, y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por Rs; R4 es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo C^alcoxicarbonilo, C^alquilo, C2.4alquenilo, C2_ 4alquinilo, Cx_4alcoxi, C1-4alcanoilo C^alcanoiloxi N- (C,.. 4alquil) amino, N,N- (C1.4alquil) 2amino, C1#4-alcanoilamino, N- (C^alquil) carbamoilo, N,N- (C1.4alquil) 2carbamoilo, N- (carbociclil) carbamoilo, N, N- (carbociclil) 2carbamoilo, N- (heterociclil) carbamoilo, N, N- (heterociclil) 2carbamoilo, C1. 4alquilS(0)a en donde a es 0 a 2, C^alcoxicarbonilo, N- (Cx. 4alquil) sulfamoilo, N,N- (Cx^alquil) 2sulfamoilo, C^^, 4alquilsulfonilamino o (anillo hetexocíclico enlazado a nitxógeno) carbonilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, aminosulfamoilo, Cx_ 4alcoxi, C1-6alcanoilo, C-L-galcanoilamino, C2. 6alqueniloxicarbonilo, C1_salcoxicarbonilo, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilamino, heterociclil-N- (C^ 6alquil) amino, heterociclilsulfonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilamino, heterocicliloxicarbonilo, carbociclilo, carbocicliloxi, carbociclilamino, carbociclil-N- (Ci.6alquil) amino, carbociclilsulfonilo, caxbociclilcaxbonilo, carbociclilcarbonilamino, caxbocicliloxicarbonilo (C1. ßalquil) 2amino, (C1_ 6alquil) carbamoilo, N,N (O) a en donde a es 0-2, N- sulfamoilamino, N,N-(C?. 6alquil) 2sulfamoilamino, 6alquil) sulfonil-N- sulfamoilo y N,N- 2sulfamoilo; en donde Rs y R6 pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R9,- y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, que el nitrógeno, puede estar independientemente sustituido de manera opcional por R10; R7 y R9 se seleccionan independientemente de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, aminosulfamoilo, C^-alquilo, C2„ 4alquenilo, C2_4alquinilo, C^alcoxi, C^alcoxicarbonilo, Cx_ 4alcoxicarbonilamino, C2.4alqueniloxicarbonilo, C,._4alcanoilo, C1-4alcanoilamino, C^alcanoiloxi, N- (Cx.4alquil) amino, N,N- (Cj..4alquil) 2amino, N- (Cx_4alquil) carbamoilo, NJN-ÍCJ.. 4alquil) 2carbamoilo, C^alquilS (O) a en donde a es 0-2, N- (Cx_ 4alquil) sulfamoilamino, N,N- (Cx.4alquil) 2sulfamoilamino, (Cx. 4alquil) sulfonilamino, (C-^alquil) sulfonil-N- (Cx. 4alquil) amino, N- (C.4alquil) sulfamoilo, N,N-(C.,._ 4alquil) 2sulfamoilo, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilamino, heterociclil-N- (Cj..4alquil) amino, heterociclilsulfonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilamino, heterocicliloxicarbonilo, carbociclilo, carbocicliloxi, carbociclilamino, carbociclil-N- (C1-4alquil) amino, carbociclilsulfonilo, carbociclilcarbonilo, carbociclilcarbonilamino y carbocicliloxicarbonilo; en donde R7 y R9 pueden estar opcionalmente sustituidos de manera independiente en el carbono por uno o más R11; R8 y R10 se seleccionan independientemente a partir de C^alquilo, C1-4alcanoilo/ sulfamoilo, C1-4alquilsulfonilo, C^alcoxicarbonilo, carbamoilo, N- (Cx.4alquil) carbamoilo, N,N- (C^alquil) 2carbamoilo, N- (C^alquil) sulfonilamino, N,N-(CX. 4) alquil) 2sulfamoilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heterociclilsulfonilo, carbociclilo, carbociclilcarbonilo, carbocicliloxicarbonilo y carbociclilsulfonilo; en donde R8 y R10 pueden estar independientemente sustituidos de manera opcional en el carbono por uno o más R12; R11 y R12 se seleccionan independientemente a partir de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, vinilo, alilo, metoxi, etoxi, viniloxi, aliloxi, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, heterociclilo, heterocicliloxi , heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, carbociclilo, carbocicliloxi, carbociclilcarbonilo y carbocicliloxicarbonilo; x es 0-4; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; y es 0-3; en donde los valores de R2 pueden ser los mismos o diferentes; z es 0-3; en donde los valores de R4 pueden ser los mismos o diferentes; n es 0-2; 19. El uso de un compuesto de la fórmula (IB ) o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 18, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos de alimentación en un animal de sangre caliente, tal como un humano . 20. Un uso según la reivindicación 19, en donde los trastornos de alimentación son obesidad y trastornos relacionados, bulimia o anorexia, en donde los "trastornos relacionados1' son diabetes, dislipidemia, hipertensión y disturbios de sueño . 21. El uso de un compuesto de la fórmula (IB1) o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 18, en la elaboración de un medicamento para pxomovex la pérdida de peso en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. 22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (IB') , o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 18, en asociación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor del neuropéptido Y5 en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano en necesidad de este tratamiento. 23. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (IB'), o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 18, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de trastornos de alimentación en un animal de sangre caliente, tal como un humano . 24. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (IB'), o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 18, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para promover la pérdida de peso en un animal de sangre caliente, tal como un humano.