HUT77883A - N-helyettesített-akridin-karboxamid-származékokat tartalmazó, perenterális gyógyászati készítmények - Google Patents
N-helyettesített-akridin-karboxamid-származékokat tartalmazó, perenterális gyógyászati készítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HUT77883A HUT77883A HU9702291A HU9702291A HUT77883A HU T77883 A HUT77883 A HU T77883A HU 9702291 A HU9702291 A HU 9702291A HU 9702291 A HU9702291 A HU 9702291A HU T77883 A HUT77883 A HU T77883A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- safe
- effective amount
- agent
- additional
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány olyan új gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek rosszindulatú sejtek különféle kemoterápiás szerekkel (hatóanyagokkal) szemben kialakuló ellenállásának (rezisztenciájának) a megelőzésére alkalmazhatók.
Az 1992. július 23-án a Laboratoires Glaxo S. A. cég nevén WO 92/12132 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírják és igénylik a többszörös gyógyszerrezisztenciát gátló N-{4-[2-( 1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-izokinolinil)-etil]-fenil}-9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-4-akridin-karboxamid kémiai összetételű vegyületet, valamint annak fiziológiai szempontból elfogadható sóit és szolvátjait. A több gyógyszerrel szemben kialakuló rezisztencia (többszörös gyógyszerrezisztencia) azt jelenti, hogy a daganatsejtek a kezelésükre alkalmazott, szerkezetileg különböző daganatgátló kemoterápiás szerekkel szemben ellenállókká válnak. Az így szerzett gyógyszerrezisztencia a rosszindulatú betegség klinikai kezelésének igen súlyos akadálya lehet. Kimutatták, hogy az ilyen típusú rezisztencia a GF120918 jelű anyaggal megfordítható, mert ez az anyag a különböző kemoterápiás hatóanyagokkal szemben többszörös gyógyszerrezisztenciával rendelkező daganatsejteket ismét érzékennyé teszi a különböző kemoterápiás hatóanyagokkal szemben. Megfigyelték továbbá, hogy egyes daganatok intrinzik többszörös gyógyszerrezisztenciával rendelkeznek, és a többszörös gyógyszerrezisztenciát gátló hatóanyagok ilyen típusú tumorok kezelésében is hasznosak lehetnek.
- 3 A GF120918A jelű anyagnak - amely az N-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-izokinolinil)-etil]-fenil}-9,1O-dihidro-5-metoxi-9-oxo-4-akridin-karboxamid hidrokloridja - megfelelő módon elegyednie kell a vérrel abból a célból, hogy a betegeknek akár intravénás injekció, akár intravénás infúzió útján, parenterálisan biztonságosan és hatékonyan adagolható legyen. Ennélfogva a hatóanyag és különböző vivőanyagok (töltőanyagok) bármilyen kombinációjának folyékony formában megfelelően összeegyeztethetőnek kell lennie a vér fiziológiai összetételével a megfelelő elegyedés elérésére. Ez a vérrel végbemenő elegyedés teszi lehetővé, hogy a vegyület az egész szervezetben kifogástalanul eloszoljék. Problémák adódnak azonban a GF120918A jelű anyag parenterális adagolásával kapcsolatban, mivel e vegyület oldhatósága csekély. A GF120918A gyenge bázis, és ezért körülbelül 4-nél alacsonyabb pH-érték mellett oldhatósága nagyobb. Mivel a vér pH-értéke körülbelül 7,4, az önmagában oldatban lévő vegyület kicsapódik, ha a vérpályába injekció vagy infúzió útján vezetik be.
A találmány tárgya a fentiek alapján olyan parenterális készítmény kialakítása, amely injekció vagy infúzió útján a véráramlásba juttatva elegyíthető marad, és lehetővé teszi, hogy a hatóanyag kifogástalan módon az egész szervezetben eloszoljék. A találmány tárgya továbbá olyan parenterális készítmény kidolgozása, és annak alkalmazási módja, amely egy kemoterápiás hatóanyag hatékonyságát javítja vagy növeli; vagy helyreállítja egy daganat érzékenységét kemoterápiás hatóanyaggal szemben; vagy megfordítja, vagy csők- 4 kenti egy daganat rezisztenciáját egy kemoterápiás hatóanyaggal szemben; és ennek következtében megszünteti a daganatsejt többszörös gyógyszerrezisztenciáját, és a morbiditást csökkenti.
Olyan közlemények, amelyek ismertetik egy vegyület oldékonyságának a növelését valamilyen készítményben, például a következők: „In vitro módszer parenterális készítmények kicsapódásának kimutatására injekció útján” [J. Pharm. Sci 72, (9. szám, 1983. szeptember)]; „A diazepám oldhatóságát, kompatibilitását és intravénás keverékoldatokból végbemenő abszorpcióját befolyásoló PluronicR nedvesítőszerek” [J. of Surface Sciences 11. (4. szám, 1988, Taiwan, Kínai Köztársaság]; A ditekiren nevű remingátló kicsapódása intravénás infúzió után: in vitro vizsgálatok, és ezek kapcsolata az in vivő körülmények közötti kicsapódással a Cynomolgus majmon” [Pharmaceutical Research 8, (1.
szám, 1991)]; „Intravénás előzetes gyógyszerelés diazepámmal. Két vivőanyag összehasonlítása” [Anesthesia 39, 879-882 old. (1984)]; „Szolubilizált gyógyszerhatóanyagok kicsapódása a befecskendezés vagy hígítás következtében” [Drug Intelligence and Clinical Pharmacy 11. (1977. július); valamint a 4 205 089 és 4 296 131 számú, 1980. május 27-én, illetve 1981. október 20-án közzétett, Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások (szerzőik: Ladage és munkatársai)]. A fenti közlemények a következők alkalmazását ismertetik: társoldószerek, komplexképző szerek, hidrotróp anyagok, liposzómák, zsíremulziók, poliafronok, dimetil-szulfoxid, valamint nedvesítőszerek (felületaktív szerek). Azonban - még ak- 5 kor is, ha a GF120918A a parenterális adagolásra alkalmazott, standard készítményekben oldható - a véráramlásba juttatott injekció vagy infúzió után kicsapódás következik be. Infúzió alkalmával ez a kicsapódás azért lép fel, mert a készítményben lévő gyenge bázis a neutrális pH-értékű véráramlással elegyedik. A találmány szerinti új készítmények oldott állapotukat a véráramlásban megtartják, és a véráramlásba injekció vagy infúzió útján bevitt hatóanyag kicsapódását megakadályozzák.
Találmányunkat az alábbiakban összegezzük.
A találmány olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek injekció vagy infúzió után a kicsapódást megakadályozzák vagy minimálissá teszik. E készítmények
a) N-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-izokinőlinil)-eti I]-f e n i I }-9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-4-akridin-karboxamid vagy annak fiziológiai szempontból elfogadható sójának vagy szolvátjának biztonságos és hatásos mennyiségét,
b) valamely nedvesítőszer biztonságos és hatásos menynyiségét;
c) puffért; és
d) gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot vagy hígítószert tartalmaznak.
Az alábbiakban találmányunkat részletesen ismertetjük.
E leírásunkban a „biztonságos és terápiásán hatásos mennyiség” kifejezés egy gyógyszerhatóanyag vagy gyógyászati komponens megfelelő olyan mennyiségét jelenti, amely- 6 lyel egy szövet, rendszer vagy állat többszörös gyógyszerrezisztenciából eredő válasza megszüntethető vagy megfordítható, amelyet a kutató vagy klinikus elérni kíván azon emlős - az embert beleértve - szöveteinek károsítása nélkül, aminek számára a gyógyszerhatóanyagot adagolja.
A jelen találmány szerinti készítményekben az N-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-izokinolinil)-etil]-fenil}-9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-4-akridin-karboxamid (GF120918) vagy fiziológiai szempontból elfogadható sójának vagy szolvátjának biztonságos és gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét, valamilyen nedvesítőszer biztonságos és hatásos mennyiségét, valamilyen puffer biztonságos és hatásos mennyiségét, valamint gyógyszerészeti alkalmazásra megfelelő vivőanyagot vagy hígítószert alkalmazunk. E készítmények emlősöknek - embereket beleértve - különböző parenterális utakon történő adagolásra alkalmasak. „Különböző parenterális utakon” kifejezésen közelebbről intravénás bólusz-injekciót és intravénás infúziót értünk.
Olyan személyek, akik a kemoterápiás, daganatgátló vegyületekkel szemben ellenállóvá vált rákbetegségeket vagy egyéb betegségeket kezelik, a találmány szerinti készítményeket felhasználhatják a kemoterápiás hatóanyagokkal szemben többszörös gyógyszerrezisztenciával bíró sejtek érzékenységének helyreállítására, aminek útján a többszörös gyógyszerrezisztencia megszüntethető. Ennek alapján a találmány szerinti készítmények daganatellenes hatóanyaggal kombinálva adagolhatok. A találmány szerinti készítmények- 7 kel társítható daganatellenes gyógyszerhatóanyagok például (azonban korlátozás nélkül): a Vinca alkaloidok (például vinkrisztin, vinblasztin és vinorelbin); antraciklinek (például daunorubicin, doxorubicin és aklarubicin); taxol és származékai (például taxoter); podofillotoxinok (például etopozid és VP16); mitoxantron, aktinomicin, kolchicin, gramidin D, ciszplatin, ciklofoszfamid, amszakrin vagy bármilyen más, kemoterápiás daganatgátló hatású vegyületek.
Ha a találmány szerinti készítményeket daganatellenes hatóanyaggal társítva adjuk, akkor a daganatgátló hatóanyaggal egyszerre is adagolhatjuk. Az adagolásnak ez a módja mindaddig elfogadható, amíg a találmány szerinti készítmény komponensei és a daganatellenes vegyület - amelyet egyidőben adagolunk - fizikai és kémiai szempontból összeegyeztethetők. Ebben a vonatkozásban az „egyidőben” azt jelenti, hogy egyiket a másik után azonnal, vagy csupán csekély időközökkel adagoljuk; vagy egyetlen közös tartóedényből adagoljuk, amely a találmány szerinti készítményt és a daganatellenes hatóanyagot fizikailag összekeverve tartalmazza.
Az orvosi közösség, különösen az onkológusok és más olyan orvosi hivatású egyének, akik daganatos betegségekkel sújtott személyeket kezelnek, elismerik, hogy ezek a betegek különböző, káros mellékhatásoktól szenvednek, amelyek a kemoterápiás daganatellenes gyógyszerhatóanyagok adagolásának a következményei. A kemoterápiás daganatellenes gyógyszerhatóanyagok által előidézett súlyos mellékhatások egyike a hányinger, illetve hányás. Súlyos következményként
- 8 a hányinger és a hányás a morbiditás és a mortalitás növekedését okozhatja. A találmány szerinti készítmények különböző, más hatóanyagokkal együtt adagolhatok a daganatellenes kemoterápia által előidézett mellékhatások megszüntetésére. Az ilyen, más hatóanyagok készítményei egyidőben vagy társítva adhatók a találmány szerinti készítményekkel. Ha egyidejűleg adagoljuk - akár úgy, hogy azonos injekciós fecskendőben keverjük össze, akár azonos intravénás vagy infúziós tartóedényben elegyítjük - a különböző készítményeknek mind fizikai, mind kémiai szempontból a találmány szerinti készítményekkel összeegyeztethetőnek kell lenniük. Ha azonban a készítményt a találmány szerinti készítményekhez kapcsoltan adagoljuk, vagy együttesen adagoljuk azonos időpontban, de különböző tartóedényekből, vagy más úton adagoljuk, vagy intravénásán adagoljuk a találmány szerinti készítmény előtt vagy után, akkor a fizikai és kémiai reaktivitás nem lehet problematikus.
A találmány szerinti parenterális készítményeknek sterileknek kell lenniük. Bármilyen, a szakterületen gyakorlott egyének számára jól ismert, különböző módszerek alkalmazhatók steril parenterális készítmények céljára, amelyek alkalmazásakor a találmány szerinti komponensek nem bomlanak le. A találmány szerinti parenterális készítmények olyan csomagolóanyagokban csomagolhatok és tarthatók, mint az egyszeri használatú ampullák, fiolák és intravénás edények; vagy csomagolhatok és tarthatók több adagot tartalmazó, az- 9 az többszörös alkalmazású fiolákban vagy tartóedényekben.
A találmány szerinti készítmények olyan gyártási termékekként is csomagolhatok, amelyek: GF120918 vagy fiziológiai szempontból elfogadható sójának vagy szolvátjának biztonságos és terápiásán hatásos mennyiségét; egy nedvesítőszer biztonságos és hatásos mennyiségét; valamint gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot vagy hígítószert tartalmaznak a fentebb leírtak szerint csomagolt formában. A csomag címkét és a címkére nyomtatott, gyógyászati készítményre vonatkozó információt is tartalmazhat. Ezen túlmenően egy gyártási termék a termékre vonatkozó információt brosúrában, közlésben, feljegyzésben vagy kis füzet formában is tartalmazhatja. A gyógyászati termékre vonatkozó információnak ezt a formáját a gyógyszeriparban egyes esetekben - „csomagmellékletnek” is nevezik. A csomagmelléklet a gyógyászati gyártástermékhez csatlakoztatható, vagy abba foglalható. A csomagmelléklet és bármilyen más, a gyártástermékre vonatkozó jelzés a gyógyászati készítményre vonatkozó információt közöl. Ez az információ és a címkézés (jelölés) az információt különböző formákban szolgáltatja, amelyeket az egészségügyi hivatású egyének és a betegek felhasználhatnak; leírja a készítményt (az összetételt), az adagolást és különböző, más paramétereket, amelyeket például az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerigazgatósága mint ellenőrző hivatal megkövetel.
A találmány szerinti készítmények pH-értéke körülbelül 1-től körülbelül 5-ig, közelebbről körülbelül 2,5-től körülbelül
- 10 4-ig terjed. Az alábbiakban ismertetjük az esszenciális, valamint adott esetben tetszőleges komponenseket.
A főkomponensek (esszenciális komponensek)
A találmány szerinti esszenciális komponensek egyike a GF120918 vagy annak fiziológiai szempontból elfogadható sója vagy szolvátja, amelyeket az 1992. július 23-án WO 92/12132 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertettek. A GF120918 olyan akridinszármazék, amely egy kemoterápiás hatóanyaggal vagy hatóanyagokkal szemben megnyilvánuló rezisztenciát megfordítani vagy csökkenteni, valamint az azokkal szemben megnyilvánuló érzékenységet növelni vagy helyreállítani, továbbá a kemoterápiás szer vagy szerek hatékonyságát javítani vagy növelni képes.
Egy emlősállaton - beleértve az embert is - megnyilvánuló többszörös gyógyszerrezisztencia megelőzéséhez, elhárításához vagy megfordításához szükséges GF120918 menynyiség a kezelésre szoruló állapottól, valamint a beteg korától és állapotától függően változik, és végeredményben a gondozó orvos vagy állatorvos döntésétől függ. Általában azonban felnőtt emberek kezelésére szánt adagok napi menynyisége a körülbelül 1 mg-tól körülbelül 10 g-ig terjedő tartományban, különösen a napi 10 mg-tól körülbelül 1 g-ig terejedő tartományban, még pontosabban napi körülbelül 25 mg-tól körülbelül 750 mg-ig terjedő tartományban van. A kívánt adag célszerűen egyszerre vagy megfelelő időközökben
- 11 adott, osztott dózisok alakjában, például naponta két, három, négy vagy több részdózis formájában adagolható.
A találmány szerint további esszenciális komponens a felületaktív szer vagy összeegyeztethető felületaktív szerek keveréke, amelyeket néha nedvesítőszereknek neveznek. A találmány megvalósításában bármely összeegyeztethető felületaktív szer megfelelő, különösen célszerűek azonban a nemionos felületaktív szerek.
A találmány szerinti készítményekben különösen célszerű a nemionos felületaktív szerek használata; ezek széleskörűen úgy definiálhatók, mint hidrofil jellegű alkilén-oxid csoportoknak szerves hidrofób vegyülettel alkotott kondenzációs termékei, amely vegyület alifás vagy alkil-aromás jellegű lehet. Célszerűen alkalmazható, nemionos felületaktív szerek például (azonban korlátozás nélkül): a pluronikok, alkil-fenolok poli(etilén-oxiddal) alkotott oxidációs termékei; etilén-oxidnak propilén-oxid és etilén-diamin reakciótermékével alkotott kondenzációs termékei; alifás alkoholok etilén-oxiddal alkotott kondenzációs termékei; etilén-oxidnak hosszú láncú tercier amin-oxidokkal, hosszú láncú tercier foszfin-oxidokkal, hosszú láncú dialkil-szulfoxidokkal alkotott kondenzációs termékei, valamint ilyen anyagok keverékei.
A találmány szerinti készítményekben a készítmény öszszes tömegére vonatkoztatva a felületaktív szer vagy az öszszeegyeztethető felületaktív szerek keveréke körülbelül 0,05 tömeg%-tól körülbelül 20,0 tömeg%-ig, közelebbről körülbelül 0,1 tömeg%-tól körülbelül 10,0 tömeg%-ig, még pontosabban ···· ····
- 12 körülbelül 0,5 tömeg%-tól körülbelül 5,0 tömeg%-ig terjedő mennyiségben lehet jelen.
A találmány szerinti készítményben legcélszerűbben alkalmazható felületaktív szerek: a polietilénglikol 660 hidroxi-sztearát (SOLUTOLR HS-15); a ricinusolaj poli(oxi-etilén) származékai (CREMOPHORr EL, RH40 és RH60); poloxamer, poli(oxi-etilén)-alkil-éterek (CETOMACROGOLr 1000) és a poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észterek (POLYSORBATEr 20, 40, 60 és 80, valamint TWEENr 20, 40, 60 és 80). A találmány szerinti készítményekben a polietilénglikol 660 hidroxi-sztearát, polietilénglikol, poli(oxi-etilén)-ricinusolaj-származékok és poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észterek különösen jól alkalmazhatók.
A találmány szerint egy másik, esszenciális jellegű komponens valamilyen puffer vagy pufferek keveréke. A pufferok olyan vegyületek, vagy vegyületek keverékei, amelyek jelenléte egy oldatban megakadályozza az oldat pH-értékének a változásait kis mennyiségű savak vagy bázisok hozzáadására. A pufferokról további információ található az alábbi kézikönyvben: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. kiadás, 243-245. old. (1985). A találmány szerinti készítményekben pufferanyagként például acetátok, foszfátok és glutamátok használhatók.
A találmány esszenciális komponense végül egy megfelelő vivőanyag vagy hígítószer, amely káros mellékhatások előidézése nélkül parenterális adagolás céljára alkalmazható. A területen gyakorlattal rendelkező személy könnyen megérti, hogy bármilyen, a találmány szerinti esszenciális, valamint
- 13 • ·· · · · ·· · • 9 · · · · adott esetben jelenlévő komponensekkel összeegyeztethető, parenterális adagolásra szánt vivőanyag vagy oldószer alkalmas e célra. Megfelelő vivőanyag, illetve hígítószer például (azonban korlátozás nélkül) az 5 %-os vizes dextrózoldat és az injekciós célra alkalmas, steril víz.
Tetszőleges (adott esetben jelenlévő) komponensek
A fentebb leírt esszenciális komponenseken kívül a találmány szerinti készítmények nagy változatosságban tartalmazhatnak a szakterületen jártas egyének számára ismert, tetszőleges, parenterálisan alkalmazható komponenseket. A találmány szerinti készítményekben lévő, bármely tetszőleges komponensnek a találmány szerinti esszenciális komponensekkel fizikai és kémiai szempontból összeegyeztethetőnek kell lennie. Tetszőleges komponensek például (azonban korlátozás nélkül): a társoldószerek, így (azonban azokra korlátozás nélkül) a polietilénglikol (PEG) (200-600); a propilénglikol (1,2-propándiol), etanol és glicerin; tartósítószerek; valamint az oldat izotóniás jellegének és ozmolalitásának a beállítására alkalmas anyagok. A tartósítószerekre és az izotóniás jelleg, valamint ozmolalitás beállítására alkalmazható szerekre vonatkozó, további információk találhatók az alábbi kézikönyvben: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. kiadás 1278-1280. és 1455-1472. old. (1985).
A tetszőleges komponensek lehetnek továbbá más hatóanyagok, vagy hatóanyagok kombinációi is, amelyek fizikailag és kémiailag a találmány szerinti készítményekkel öszszeegyeztethetők. Adott esetben jelenlévő, további hatóa- 14 ···· ··«·· • 4 · · · · nyagok például (azonban korlátozás nélkül): a daganatellenes kemoterápiás hatóanyagok, hányásgátló hatóanyagok, szerotonin 5-HT3 receptor antagonisták, mint például az ondanszetron, graniszetron és más, különböző hányásgátló anyagok, így a proklórperazin, klórpromazin, perfenazin, tietilperazin, triflupromazin, droperidol, metokloptamid, trimetobenzamid, dronabinol, fenergán, nabilon és metilprednizon. További, adott esetben alkalmazható gyógyszerhatóanyagok például: antibiotikumok, antidepresszív hatóanyagok, fekélyellenes vegyületek, fájdalomcsillapítók, antikolinerg hatóanyagok, antivirális hatóanyagok és sok egyéb gyógyszerhatóanyag, amelyek célszerűen alkalmazhatók olyan állapotok kezelésére, amelyek a találmány szerinti készítmények adagolását is igénylik.
A GYÁRTÁSI ELJÁRÁS
A találmány szerinti készítmények olyan módszerek és technológiai eszközök alkalmazásával állíthatók elő, amelyeket a gyógyszeriparban parenterális készítmények előállítására általánosan alkalmaznak [Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. kiadás 1518-1541. old. (1985)].
A KÉSZÍTMÉNYEK ALKALMAZÁSA
A találmány szerinti készítmények alkalmazása abban áll, hogy a leírásunkban ismertetett, találmány szerinti készítmények biztonságos és hatékony mennyiségét egy emlősállatnak - beleértve az embert is - adagoljuk. Ezek a biztonsá- 15 *· «*.
• t J » « • · ···tf ·*· ·· * · ·» tf » * · · « * · · • · · ' V « « « gos és hatásos mennyiségek a kezelendő emlősállat típusától és méretétől, valamint az elérni kívánt eredményektől függően változnak.
PÉLDÁK
Az alábbi példákban ismertetjük és illusztráljuk a találmány oltalmi körébe eső, konkrét kiviteli formákat. E példák célja csupán a szemléltetés, azonban nem foghatók fel úgy, mint számos lehetséges variáció korlátozása, amelyek a találmány szellemét és oltalmi körét nem lépik túl.
I. példa
Komponensek
GF120918A
Jégecet
Tween 80R
Nátrium-hidroxid %-os vizes dextrózoldat (USP), am
Mennyiségek
0,53 mg 2,87 mikroliter mikroliter
3,75-ös pH beállításáig nnyi 1 ml-hez szükséges
Előállítás
100 ml, ml-enként 0,5 mg GF120918A-t, 0,05 M acetátot 1 térf.% Tween 80-at tartalmazó, 3,75 pH-értékű intravénás infúzió (feltöltése 5 %-os vizes dextrózoldattal)
Hengerpohárba pipettázunk 286,5 μΙ jégecetet, és körülbelül 50 ml 5 %-os vizes dextrózoldatot adunk hozzá. Kimérünk 1,08 g poliszorbát 80-at, és jégecet, valamint 5 %-os vi- 16 zes dextrózoldat segítségével a hengerpohárba visszük. A poliszorbát 80-at spatula használatával és szükség esetén 5 %-os dextrózoldattal öblítve, keverés közben diszpergáljuk. Kimérünk 53,2 mg GF120918A anyagot, és a fenti oldatban oldjuk. Addig adunk hozzá további 5 %-os dextrózoldatot, míg körülbelül 98 ml össztérfogatot el nem érünk. Közben egy másik hengerpohárban 5 g nátrium-hidroxidot 30 ml desztillált, ionmentesített vízben oldunk. A nátrium-hidroxid oldatot keverés közben az oldathoz csepegtetjük, míg 3,75 pH-értéket el nem érünk. Az így kapott oldatot 100 ml-es mérőlombikba öntjük, és 5 %-os dextrózoldattal 100 ml-re töltjük. Az oldatot a homogén állapot eléréséig keverjük vagy rázatjuk. Az így kapott oldatot 0,23 μ szűrőnyílású szűrőn át szűrve sterilizáljuk.
II. példa
GF120918A
Jégecet
CREMOPHOR ELR
0,53 mg
2,87 mikroliter
0 mikroliter
3,75-ös pH beállítására
Nátrium-hidroxid %-os vizes dextrózoldat (USP), amennyi 1 ml-hez szükséges
III. példa
GF120918A
Jégecet
CREMOPHOR RH40r
0,53 mg 2,87 mikroliter mikroliter
- 17 Nátrium-hidroxid %-os vizes dextrózoldat (USP), am
IV. példa
GF120918A
Jégecet
CREMOPHOR RH60r Nátrium-hidroxid %-os vizes dextrózoldat (USP), am
V. példa
GF120918A
Jégecet
SOLUTOL HS-15r
Nátrium-hidroxid %-os vizes dextrózoldat (USP), am
VI. példa
GF120918A
Jégecet
TWEEN 60r
Nátrium-hidroxid %-os vizes dextrózoldat pH 3,75 beállítására nnyi 1 ml-hez szükséges
0,53 mg 2,87 mikroliter
0 mikroliter pH 3,75 beállítására nnyi 1 ml-hez szükséges
0,53 mg 2,87 mikroliter mikroliter pH 3,75 beállítására nnyi 1 ml-hez szükséges
0,53 mg 2,87 mikroliter
0 mikroliter pH 3,75 beállítására (USP), amennyi 1 ml-hez szükséges
- 18 VII. példa
GF120918A | 3,19 mg |
PEG 300 | 0,4 ml |
TWEEN 80r | 100 mikroliter |
Jégecet | 17,2 mikroliter |
Nátrium-hidroxid | pH 3,5 beállítására |
Injekciós célra alkalmas víz |
(USP), amennyi 1 ml-hez szükséges
Vili. példa
GF120918A | 3,19 mg |
PEG 300 | 0,4 ml |
CREMOPHOR ELR | 100 mikroliter |
Jégecet | 17,2 mikroliter |
Nátrium-hidroxid | pH 3,5 beállítására |
Injekciós célra alkalmas víz |
(USP), amennyi 1 ml-hez szükséges
IX. példa
GF120918A | 3,19 mg |
PEG 300 | 0,4 ml |
TWEEN 60r | 100 mikroliter |
Jégecet | 17,2 mikroliter |
Nátrium-hidroxid | pH 3,5 beállítására |
Injekciós célra alkalmas víz |
(USP), amennyi 1 ml-hez szükséges
- 19 X. példa
GF120918A | 3,19 mg |
PEG 300 | 0,4 ml |
CREMOPHOR RH40* | 100 mikroliter |
Jégecet | 17,2 mikroliter |
Nátrium-hidroxid | pH 3,5 beállítására |
Injekciós célra alkalmas víz |
(USP), amennyi 1 ml-hez szükséges
XI. példa
GF120918A | 3,19 mg |
PEG 300 | 0,4 ml |
CREMOPHOR RH60r | 100 mikroliter |
Jégecet | 17,2 mikroliter |
Nátrium-hidroxid | pH 3,5 beállítására |
Injekciós célra alkalmas víz |
(USP), amennyi 1 ml-hez szükséges
XII. példa
GF120918A | 3,19 mg |
PEG 300 | 0,4 ml |
SOLUTOL HS-15r | 100 mikroliter |
Jégecet | 17,2 mikroliter |
Nátrium-hidroxid | pH 3,5 beállítására |
Injekciós célra alkalmas víz (USP), amennyi 1 ml-hez szükséges
- 20 XIII. példa
GF120918A | 3,19 mg |
PEG 300 | 0,4 ml |
TWEEN 20r | 100 mikroliter |
Jégecet | 17,2 mikroliter |
Nátrium-hidroxid | pH 3,5 beállítására |
Injekciós célra alkalmas víz |
(USP), amennyi 1 ml-hez szükséges
XIV. példa
GF120918A | 3,19 mg |
PEG 300 | 0,4 ml |
TWEEN 40R | 100 mikroliter |
Jégecet | 17,2 mikroliter |
Nátrium-hidroxid | pH 3,5 beállítására |
Injekciós célra alkalmas víz |
(USP), amennyi 1 ml-hez szükséges
XV. példa
GF120918A | 0,53 mg |
Jégecet | 2,87 mikroliter |
TWEEN 20R | 10 mikroliter |
Nátrium-hidroxid | pH 3,5 beállítására |
5 %-os vizes dextrózoldat |
(USP), amennyi 1 ml-hez szükséges
XVi. példa
GF120918A
Jégecet
TWEEN 40r
Nátrium-hidroxid %-os vizes dextrózoldat
0,53 mg
2,87 mikroliter mikroliter pH 3,5 beállítására (USP), amennyi 1 ml-hez szükséges
Claims (20)
- Szabadalmi igénypontok1. Gyógyászati készítmény, amely megakadályozza vagy minimálissá teszi a gyógyászati készítmény hatóanyagának kicsapódását parenterális adagolás során, amelya) N-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-izokinolinil)- éti I ]-fe n i l}-9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-4-akridin-karboxamid vagy annak fiziológiai szempontból elfogadható sójának vagy szolvátjának biztonságos és hatásos mennyiségét,b) valamilyen felületaktív szer (nedvesítőszer) biztonságos és hatásos mennyiségét;c) valamilyen puffért; ésd) gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot vagy hígítószert tartalmaz.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a pH értéke körülbelül 1 és körülbelül 5 között van.
- 3. A 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az N-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-izokinolinil)-etil]-fenil}-9,1 0-dihidro-5-metoxi-9-oxo-4-akridin-karboxamidnak vagy fiziológiai szempontból elfogadható sójának vagy szolvátjának a mennyisége körülbelül 1 mg-tól körülbelül 10 g-ig terjed.
- 4. A 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a nedvesítőszer polietilénglikol 660 hidroxi-sztearát, poli(oxi-etilé n) - ricinusolaj -származó kok, poloxamer, poli(oxi-etilén)-alkil- 23 -éterek, poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észterek, polietilénglikol, propilénglikol, etanol vagy glicerin.
- 5. A 4. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a nedvesítőszer (felületaktív szer) mennyisége körülbelül 0,5 százaléktól körülbelül 5 százalékig terjed.
- 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a pufferanyag acetát, foszfát vagy glutamát.
- 7. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a pufferanyag mennyisége körülbelül 0,005 százaléktól körülbelül 0,5 százalékig terjed.
- 8. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag vagy hígítószer parenterális adagolásra alkalmas, steril oldatként 5 százalékos vizes dextrózoldat vagy injekciós célra alkalmas, steril víz.
- 9. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely egy további pufferanyagot tartalmaz.
- 10. A 9. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a további pufferanyag acetát, foszfát vagy glutamát.
- 11. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely kiegészítőleg egy társoldószer biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazza.
- 12. A 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a társoldószer polietilénglikol, propilénglikol (1,2-propándiol), etanol vagy glicerin.
- 13. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely kiegészítőleg egy további gyógyszerhatóanyag- 24 biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazza.
- 14. A 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a további (kiegészítő) hatóanyag biztonságos és hatásos mennyisége egy hányásgátló, antibiotikum, antidepresszív hatóanyag, fekélyellenes vegyület, fájdalomcsillapító, antikolinerg vagy antivirális hatóanyag biztonságos és hatásos mennyisége.
- 15. A 14. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a további (kiegészítő) gyógyszerhatóanyag biztonságos és hatásos mennyisége hányásgátló hatóanyagként egy szerotonin 5-HT3 receptor antagonista, proklórperazin, klórpromazin, perfenazin, tietilperazin, triflupromazin, droperidol, metoklopramid, trimetobenzamid, dronabinol, fenergán, nabilon vagy metil-prednizon biztonságos és hatásos mennyisége.
- 16. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a további (kiegészítő) gyógyszerhatóanyag biztonságos és hatásos mennyisége szerotonin 5-HT3 receptor antagonista.
- 17. Eljárás többszörös gyógyszerrezisztencia megfordítására, csökkentésére vagy gátlására, vagy egy daganattal szemben fennálló érzékenység növelésére vagy helyreállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti készítmény biztonságos és hatásos mennyiségét adagoljuk.
- 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e, hogy a készítményt parenterális injekció vagy parenterális infúzió alakjában adagoljuk.
- 19. Gyártási termék, amely- 25 a) csomagolóanyagot; ésb) a csomagolóanyagon belül jelenlévő gyógyászati készítményt tartalmaz, ahol a gyógyászati készítmény megakadályozza vagy minimálissá teszi a készítmény hatóanyagának a kicsapódását befecskendezés vagy infúzió során, s amely készítményi) N-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-izokino Ii ni I)-eti I]-fenil}-9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-4-akridin-karboxamid vagy annak fiziológiai szempontból elfogadható sója vagy szolvátja biztonságos és terápiásán hatásos mennyiségéből;ii) valamely nedvesítőszer (felületaktív szer) biztonságos és hatásos mennyiségéből;iii) valamilyen pufferanyagból; és iv) gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagból vagy hígítószerből áll.
- 20. A 19. igénypont szerinti gyártási termék, amely kiegészitőleg a termék ismertetését tartalmazó brosúrát is tartalmaz.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31830894A | 1994-10-05 | 1994-10-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT77883A true HUT77883A (hu) | 1998-09-28 |
Family
ID=23237614
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9702291A HUT77883A (hu) | 1994-10-05 | 1995-10-04 | N-helyettesített-akridin-karboxamid-származékokat tartalmazó, perenterális gyógyászati készítmények |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0784474A2 (hu) |
JP (1) | JPH10507177A (hu) |
KR (1) | KR970705997A (hu) |
AU (1) | AU702519B2 (hu) |
BR (1) | BR9509251A (hu) |
CA (1) | CA2201628A1 (hu) |
CZ (1) | CZ104197A3 (hu) |
HU (1) | HUT77883A (hu) |
NZ (1) | NZ295546A (hu) |
PL (1) | PL319511A1 (hu) |
RU (1) | RU2157687C2 (hu) |
WO (1) | WO1996011007A1 (hu) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9708805D0 (en) | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
GB9710612D0 (en) * | 1997-05-23 | 1997-07-16 | Glaxo Group Ltd | Synthesis of acridine derivatives |
GB9810876D0 (en) | 1998-05-20 | 1998-07-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
US5922754A (en) * | 1998-10-02 | 1999-07-13 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions containing paclitaxel |
ID28385A (id) | 1998-10-08 | 2001-05-17 | Smithkline Beecham Plc | Turunan-turunan tetrahidrobenzazepina yang berguna sebagai modulator reseptor d3 dopamina (bahan antipsikotik) |
AT408186B (de) * | 1998-12-15 | 2001-09-25 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Wässerige zubereitung von beta-carotin |
EP1749540B1 (en) | 1999-05-17 | 2010-10-13 | Cancer Research Ventures Limited | Compositions for improving bioavailability of orally administered drugs |
US6521635B1 (en) | 2000-01-20 | 2003-02-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibition of MXR transport by acridine derivatives |
CN1245977C (zh) * | 2000-06-30 | 2006-03-22 | 英耐克斯药品股份有限公司 | 脂质体抗肿瘤药物及其使用 |
US7122201B2 (en) | 2001-06-28 | 2006-10-17 | Baxter International Inc. | Composition and method for reducing adverse interactions between phenothiazine derivatives and plasma using surfactants and amino acids |
KR100866728B1 (ko) * | 2004-11-12 | 2008-11-03 | 주식회사종근당 | 타크로리무스를 함유하는 주사제 |
FR2948568B1 (fr) * | 2009-07-30 | 2012-08-24 | Sanofi Aventis | Formulation pharmaceutique |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ283038B6 (cs) * | 1991-01-11 | 1997-12-17 | Laboratoires Glaxo Sa | Akridinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
-
1995
- 1995-10-04 BR BR9509251A patent/BR9509251A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-10-04 CZ CZ971041A patent/CZ104197A3/cs unknown
- 1995-10-04 CA CA002201628A patent/CA2201628A1/en not_active Abandoned
- 1995-10-04 JP JP8512678A patent/JPH10507177A/ja active Pending
- 1995-10-04 PL PL95319511A patent/PL319511A1/xx unknown
- 1995-10-04 AU AU38913/95A patent/AU702519B2/en not_active Ceased
- 1995-10-04 KR KR1019970702223A patent/KR970705997A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-10-04 NZ NZ295546A patent/NZ295546A/xx unknown
- 1995-10-04 RU RU97107466/14A patent/RU2157687C2/ru active
- 1995-10-04 EP EP95938184A patent/EP0784474A2/en not_active Ceased
- 1995-10-04 HU HU9702291A patent/HUT77883A/hu unknown
- 1995-10-04 WO PCT/US1995/012952 patent/WO1996011007A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2157687C2 (ru) | 2000-10-20 |
MX9702473A (es) | 1997-07-31 |
BR9509251A (pt) | 1997-10-21 |
KR970705997A (ko) | 1997-11-03 |
WO1996011007A1 (en) | 1996-04-18 |
CZ104197A3 (en) | 1997-09-17 |
EP0784474A2 (en) | 1997-07-23 |
JPH10507177A (ja) | 1998-07-14 |
CA2201628A1 (en) | 1996-04-18 |
NZ295546A (en) | 1999-01-28 |
PL319511A1 (en) | 1997-08-18 |
AU3891395A (en) | 1996-05-02 |
AU702519B2 (en) | 1999-02-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2258566T3 (es) | Combinaciones de farmacos (por ejemplo, clorpromacina y pentamidina) para el tratamiento de trastornos neoplasicos. | |
ES2927490T3 (es) | Formulación parenteral estable de nimodipina | |
ES2253469T3 (es) | Emulsiones grasas parenterales que comprenden edetato como conservante. | |
DE3686221T2 (de) | Emulsionen zur parenteralen und/oder oralen verabreichung schwer wasserloeslicher ionisierbarer hydrophober arzneistoffe. | |
US7915317B2 (en) | Aqueous 2,6-diisopropylphenol pharmaceutical compositions | |
US10688111B2 (en) | Liquid formulations of compounds active at sulfonylurea receptors | |
US11779585B2 (en) | Method for treating coronavirus infections | |
HUT77883A (hu) | N-helyettesített-akridin-karboxamid-származékokat tartalmazó, perenterális gyógyászati készítmények | |
CA2989372C (en) | Injectable pharmaceutical formulations of lefamulin | |
ES2392579T3 (es) | Sistemas sinérgicos de mezclas de poloxámeros para la solubilización de fármacos | |
CA3112201A1 (en) | Intratumor injection formulation | |
AU2011273064A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising paracetamol and process for preparing the same | |
EP2588097A2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising paracetamol and process for preparing the same | |
US20090048346A1 (en) | Therapeutic formulations | |
US7125909B2 (en) | Sterile parenteral nutrition compositions | |
MXPA97002473A (en) | Parenteral pharmaceutical compositions containing gf1209 | |
CA2479383A1 (en) | Storage stable eplerenone formulation | |
CN1164189A (zh) | 含有gf120918a的非肠道药物组合物 | |
US20060189700A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
MXPA94003569A (en) | Stable quinolone and naphthyridine premix formulations | |
KR19980702991A (ko) | 프로포폴 및 에데테이트를 함유하는 수중유 에멀션 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |