CZ104197A3

CZ104197A3 - Pharmaceutical preparation

Info

Publication number: CZ104197A3
Application number: CZ971041A
Authority: CZ
Inventors: Wei Qin Tong; Mickey Lee Wells
Original assignee: Glaxo Wellcome Inc
Priority date: 1994-10-05
Filing date: 1995-10-04
Publication date: 1997-09-17
Also published as: BR9509251A; NZ295546A; AU3891395A; MX9702473A; WO1996011007A1; HUT77883A; PL319511A1; JPH10507177A; KR970705997A; EP0784474A2; AU702519B2; CA2201628A1; RU2157687C2

Description

Předkládaný vynález se týká nových farmaceutických prostředků, vhodných k zabránění maligním buňkám, aby se staly odolnými vůči různým typům chemoterapeutických činidel.

Dosavadní stav techniky

Inhibitor, mnohočetně odolný vůči léčivům, chemicky karboxamid N {4-(2-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)-ethyl]-fenyl}9,10 - dihydro - 5 - methoxy - 9 - oxo - 4 - akridinu, spolu s fysiologicky přijatelnými solemi a solváty, je popsán a nárokován v patentové přihlášce WO 92/12132, přihlašované jménem Laboratories Glaxo S.A. a zveřejněné 23. července 1992. Mnohočetná odolnost vůči léčivům je proces, jímž se nádorové buňky stávají odolnými vůči strukturně odlišným chemoterapeutickým činidlům následně po vystavení účinku protinádorově působících léčiv. Tato získaná odolnost vůči léčivům může být hlavní překážkou klinické léčby a snahy o zvládnutí maligního (zhoubného) onemocnění. Bylo prokázáno, že tento typ odolnosti může být zvrácen účinkem GF120918, látky, která znovu zcitlivuje nádorové buňky, mnohočetně odolné vůči léčivům, k působení různých chemoterapeutických činidel. Rovněž bylo zjištěno, že určité nádory jsou vnitřně mnohočetně odolné a použití inhibitorů mnohočetně odolnosti vůči léčivům je rovněž vhodné pro léčbu nádorů tohoto typu.

Látka GF120918A, hydrochlorid karboxamidu N-{4-[2-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)-ethyl]-fenyi} -9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinu, musí být pro bezpečné a účinné podávání pacientům parenterálním způsobem, ať už injikací do žíly nebo nitrožilní infusí, adekvátně mísitelná s krví. Proto musí být i jakákoli kombinace

- 2 léčiva a různých přídavných látek v kapalné formě k potřebnému smísení dostatečně slučitelná s fysiologickým složením krve. Takové smísení s krví umožňuje distribuci sloučeniny v těle nepozorovaným způsobem. Parenterální podávání látky GF120918A je však obtížné vzhledem ke slabé rozpustnosti sloučeniny. GF120918A je slabá base a proto je vysoce rozpustná při hodnotách pH nižších než přibližně 4. Vzhledem k tomu, že pH krve je přibližně 7,4, samotná sloučenina se během injikace nebo podávání infuse do krevního oběhu v roztoku sráží.

Předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí parenterálního prostředku, který během injikace nebo podávání infuse do krevního oběhu zůstává mísitelný a umožňuje tak distribuci aktivního léčiva v těle nepozorovaným způsobem. Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí parenterálního prostředku a způsobu jeho použití, zlepšujícího nebo zvyšujcího účinost chemoterapeutického činidla, nebo obnovujícího citlivost nádoru vůči chemoterapeutickému činidlu, nebo schopného zvrátit či snižovat odolnost nádoru vůči chemoterapeutickému činidlu; při následném zmírnění mnohočetné odolnosti nádorových buněk vůči léčivům a snižující se morbiditě.

Návod, jak zvýšit rozpustnost sloučeniny v prostředku, poskytují publikace jako např. In Vitro Method for Detecting Precipitation of Parenteral Formulations After Injections, Journal of Pharmaceutical Sciences 72(9) ze září 1983; Pluronic Surfactants Affecting Diazepam Solubility, Compatibility, and Resorption from i.v. Admixture Solutions, Joural of Surface Sciences 11 (4). 1988, Taiwan, Čínská republika; Precipitation of the Renin Inhibitor Ditekiren Upon i.v. Infusion; in Vitro Studies and Their relationship to in Vivo Precipitation in the Cynomolgus Monkey, Pharmaceutical Research 8(1), 1991; Intravenous premedication with diazepam, A comparison between two vehicles, Anesthesia 39, 879-882, 1984; Precipitation of Solubilized Drugs due to Injection or Dilution, Drug Intelligence and clinical Pharmacy 11,

- 3 červenec 1977; a US patenty 4 205 089 a 4 296 131, uveřejněné 27. května 1980 a 20 října 1981, oba Ladageho a spoluautorů. Tyto dokumenty obhajují používání: pomocných rozpouštědel, komplexačních činidel, hydrotropních činidel, liposomů, tukových emulsí, polyafronů, dimethylsulfoxidu a povrchově aktivních látek. Ovšem ačkoli je látka GF120918A rozpustná ve standardizovaných prostředcích, používaých k parenterálnímu podávání, i přesto dochází během injikace nebo podávání infuse do krevního oběhu k jejímu vysrážení. Takové vysrážení během infuse nastává proto, že se prostředek, který je slabou basí, mísí s krevním tokem o neutrálním pH. Nové prostředky, popsané předkládaným vynálezem, udržují rozpustnost i v krevním oběhu a předcházejí vysrážení léčiva během injikace nebo podávání infuse do krevního oběhu.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků, které předcházejí nebo minimalizují srážení během injikace nebo podávání infuse, zahrnujících:

a) bezpečné a léčebně účinné množství karboxamidu N{4-[2-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dímethoxy-2-isochinolínyl)-ethyl]-fenyl}-9_l10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinu a jeho fysiologicky přijatelných solí a solvátů;

b) bezpečné a účinné množství povrchově aktivní látky;

c) pufr; a

d) farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředící činidlo.

Výrazem bezpečné a léčebně účinné množství, jak je zde uveden, se míní takové množství léčiva nebo farmaceutického činidla, které dostačuje ke zmenšení nebo zvrácení odpovědi mnohočetné odolnosti

- 4 vůči léčivům, vykazované tkání, systémem nebo živočichem, je stanoveno vědcem nebo lékařem, a nepoškozující tkáně savce, včetně člověka, jemuž je léčivo podáváno.

Prostředky podle vynálezu používají bezpečné a léčebně účinné množství sloučeniny karboxamidu N-{4-[2-1,2,3,4-tetrahydro-6,7dimethoxy-2-isochinolinyl)-ethyl]-fenyl}-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinu (CF120918) a jeho fysiologicky přijatelných solí a solvátů, bezpečné a účinné množství povrchově aktivní látky, bezpečné a účinné množství pufru a nosič nebo ředící látku, vhodné pro farmaceutické použití. Tyto prostředky se hodí pro podávání savcům, včetně člověka, různými parenterálními cestami podání. Tyto různé parenterální cesty zahrnují zejména injikaci do žíly a podávání infuse do žíly.

Osoby, léčící rakovinu a jiná onemocnění, která se stávají odolnými vůči chemoterapeutickým protinádorově působícím sloučeninám, by mohly prostředky podle vynálezu používat k opětnému zcitlivění (senzitizaci) mnohočetně odolných buněk k chemoterapeutickým činidlům a zeslabit tak mnohočetnou odolnost vůči léčivům. Prostředky podle vynálezu mohou být proto podávány ve spojení s protinádorovými léčivy. Příklady vhodných protinádorových léčiv k použití spolu s prostředky podle vynálezu zahrnují, ne však výhradně, alkaloidy rodu Vinca (např. vincristin, vinblastin a vinorelbin), antracykliny (např. daunorubincin, doxorubicin a aclarubincin), taxol a jeho deriváty (např. taxoter), podophyilotixiny (např. etoposid a VP16), mitoxantron, aktinomycin, kolchicin, gramidin D, cisplatin, cyklofosfamid, amsacrin či jakékoli jiné chemoterapeutické látky protiádorového typu.

Prostředky podle tohoto vynálezu, které se podávají společně s protinádorovými léčivy, mohou být s takovými léčivy podávány také souběžně. Tento typ podávání je přijatelný, pokud jsou jak složky

- 5 prostředku podle vynálezu, tak i protinádorové léčivo, podávané souběžně, fysikálně a chemicky slučitelné. V této souvislosti výraz souběžně znamená následně po sobě s malou či nulovou prodlevou, nebo podání společně z malého jednoduchého zásobníku, v němž se prostředek podle vynálezu a protinádorové léčivo fysicky smísí.

Lékařská komunita, zvláště onkologové a jiné profese lékařů, léčících osoby postižené nádorovým onemocněním, zjišťuje, že pacienti trpí při podávání chemoterapeutických protinádorových léčiv různými vedlejšími účinky. Jedním z nejvážnějších vedlejších účinků, vyvolávaných chemoterapeutickými protiádorovými léčivy, je nevolnost a zvracení. Nevolnost a zvracení mohou působit vážné následky, vedoucí ke zvýšené morbiditě a mortalitě. Prostředky podle tohoto vynálezu mohou být rovněž podávány s různými přípravky léčiv k potlačení vedlejších účinků, vyvolaných protinádorovou chemoterapií. Tyto další léčebné přípravky mohou být podávány souběžně, nebo ve spojení s prostředky podle předkládaného vynálezu. Pokud se podávají souběžně, buď přimíšením do stejné injekční stříkačky či přimíšením do stejné lahve nebo sáčku nitrožilní infuse, musejí být odlišné přípravky jak fysikálně, tak i chemicky slučitelné s prostředky podle vynálezu. Pokud se však přípravek podává společně s prostředky podle vynálezu nebo se podává společně ve stejný okamžik, ovšem z jiného zásobníku, anebo jinou cestou, či nitrožilně předem či následně po prostředcích podle vynálezu, neměla by být fysikální a chemická reaktivita problémem.

Parenterální prostředky podle předkládaného vynálezu musí být ve sterilní formě. Vhodné pro použití ke sterilní přípravě prostředků jsou kterékoli z různých metod, známých odborníkům v oboru, sloužící k přípravě sterilních parenterálních přípravků a které nepůsobí degradačně na složky podle vynálezu. Parenterální prostředky podle vynálezu mohou být zabaleny, vydávány či obsaženy v balících materiálech, jako jsou ampule na jedno použití, lahvičky nebo nitrožilní lahve či sáčky, nebo

- 6 alternativně ve vícedávkových lahvičkách či lahvičkách nebo zásobnících na více použití.

Prostředky podle vynálezu mohou být rovněž baleny jako vyráběné druhy zboží (výrobky), zahrnující bezpečné a léčebně účinné množství látky GF120918 a jejích fysiologicky přijatelných solí a solvátů; bezpečné a účinné množství povrchově aktivní látky; pufr a farmaceuticky přijatelný nosič či ředící látku, balené tak, jak bylo popsáno výše. Balící materiál může rovněž nést označení a natištěnou informaci, týkající se farmaceutického složení.

Nádavkem může být takový druh zboží doprovázen brožurou, článkem, zprávou, letákem nebo prospektem, obsahujícím i informace o výrobku. Tato forma informací o farmaceutickém výrobku se někdy, ve farmaceutickém průmyslu, nazává příbalový leták, příloha. Příbalový leták může být upevněn na farmaceutický druh vyráběného zboží, nebo může být přibalen. Příbalový leták a jakékoli označení druhu vyráběného zboží poskytuje informace o farmaceutickém složení. Takové informace a označení poskytují různé formy informací (používaných profesionálními pracovníky lékařské péče i pacienty), popisující složení, dávkování a různé další charakteristiky, vyžadované dohlížejícími úřady, jako je americký ústav kontroly potravin a léčiv (United States Food and Drug Administration).

Hodnota pH předkládaných prostředků se pohybuje v rozmezí přibližně od 1 do 5, zvláště pak přibližně od 2,5 do 4. Základní, stejně jako možné volitelně zařazované složky prostředků podle vynálezu, jsou popsáy v následujících odstavcích.

Základní složky

Jednou ze základních složek podle předkládaného vynálezu je

- 7 látka GF120918 a její fysiologicky přijatelné sole a solváty, popsané v mezinárodní patentové přihlášce WO 92/12132, zveřejněné 23. července 1992. GF120918 je akridinový derivát, který je schopný zvrátit nebo snížit odolnost vůči chemoterapeutickému činidlu nebo činidlům, obnovit citlivost k takovému činidlu nebo činidlům, anebo zlepšit či zvýšit jeho či jejich účinnost.

Množství GF120918, podávané k prevenci, zeslabení nebo zvrácení mnohočetné odolnosti vůči léčivům u savců včetně člověka se bude lišit podle povahy léčeného stavu a podle věku a kondice pacienta a bude zcela záviset a úvaze ošetřujícího lékaře nebo veterináře. Obecně ovšem budou dávky, používané k léčbě dospělých lidí, typicky ležet v rozmezí přibližně od 1 mg do 10 g na den, zvláště pak přibližně od 10 mg do 1 g na den a ještě lépe přibližně od 25 mg do 750 mg na den. Požadovaná dávka může být vhodně ve formě jedné dávky, nebo ve formě dílčích dávek, podávaných v patřičných intervalech, například ve dvou, třech, čtyřech či více dílčích dávkách denně.

Jinou ze základních složek podle předkládaného vynálezu je povrchově aktivní činidlo nebo směs slučitelných povrchově aktivních činidel, někdy nazývaných smáčedla. Pro použití v tomto vynálezu dostačuje jakékoli povrchově aktivní činidlo, ovšem zvláště vhodná jsou neiontová povrchově aktivní činidla.

Neiontové povrchově aktivní činidla se zvláště hodí pro použití v prostředcích podle vynálezu a mohou být všeobecně definována jako sloučeniny, vytvářené kondensací alkylenoxidových skupin (přirozeně hydrofilních) s organickou hydrofobní sloučeninou, která může být alifatické nebo alkylaromatické povahy. Příklady vhodných neiontových povrchově aktivních látek zahrnují, ne však výhradně, pluronika, polyethylenoxidové kondenzáty alkylfenolů, produkty odvozené kondenzací ethylenoxidu s reakčním produktem propylenoxidem a

- 8 ethylendiaminem, ethylenoxidové kondenzáty alifatických alkoholů, terciární aminové oxidy s dlouhým řetězcem, terciární fosfinové oxidy s dlouhým řetězcem, dialkylsulfoxidy s dlouhým řetězcem a směsi takových látek.

Povrchově aktivní činidlo nebo směsi slučitelných povrchově aktivních činidel mohou být v prostředcích podle vynálezu přítomné v množství přibližně 0,05 % až 20,0 %, zvláště pak přibližně od 0,1 % do 10,0 % a nejvýhodněji přibližně od 0,5 % do 5,0 % hmotnosti celého prostředku.

Povrchově aktivními látkami, které jsou nejvhodnější pro začlenění do předkládaných prostředků, jsou: polyethylenglykol 660 hydroxystearát (SOLUTOL® HS-15), polyoxyethylenové deriváty ricinového oleje (CREMOPHOR® EL, RH40 a RH60), poloxamer, polyoxyethylenové alkylethery (CETOMACROGOL® 1000) a polyoxyethylensorbitanové estery mastných kyselin (POLYSORBATE® 20, 40, 60 a 80 a TWEEN® 20, 40, 60 a 80). Zejména polyethylenglykol 660 hydroxystearát, polyethylenglykol, polyoxyethylenové deriváty ricinového oleje a polyoxyethylensorbitanové estery mastných kyselin au jsou výhodné pro použití v prostředcích podle tohoto vynálezu.

Jinou základní složkou předkládaného vynálezu je pufr nebo směs pufrů. Pufry jsou sloučeniny nebo směsi sloučenin, které, jsou-li přítomny v roztoku, zabraňují změnám pH roztoku při přidání malých množství kyselin nebo basí. Další informace o pufrech lze nalézt v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, str. 243-45, 17. vydání z roku 1985. K příkladům pufrů, hodících se pro použití v prostředcích podle tohoto vynálezu, patří: acetátový, fosfátový a glutamátový pufr.

Poslední základní složkou předkládaného vynálezu je vhodný nosič

- 9 nebo ředící činidlo, poskytující vhodné vehikulum (prostředí) pro parenterální podávání prostředku bez vyvolání nepříznivých vedlejších účinků. Odborníci v oboru si budou vědomi, že vhodný bude jakýkoli nosič nebo ředící činidlo určené pro parenterální podávání, které je slučitelné se základními i s kterýmikoliv volitelnými složkami prostředku podle vynálezu. Příklady vhodných nosičů a ředících látek zahrnují, ne však výlučně, 5% dextrosu ve vodě a sterilní vodu pro injekce.

Volitelné složky

Kromě výše uvedených základních složek mohou prostředky podle tohoto vynálezu obsahovat množství volitelných, pro parenterální podání obvyklých složek, známých odborníkům v oboru. Jakékoli volitelné složky, začleněné do prostředků podle tohoto vynálezu, musí být fysikálně a chemicky slučitelné se základními složkami podle překládaného vynálezu. Volitelné složky zahrnují, ne však výlučně, pomocná rozpouštědla, k nimž patří, ne však výlučně, polyethylenglykol (PEG) 200 až 600, propylenglykol (1,2-propandiol), ethanol a glycerin; konzervační látky a činidla, zajišťující isotoničnost a osmolalitu. Další informace o konzervačních látkách a o činidlech zajišťujících isotoničnost a osmolalitu lze nalézt v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, str. 1278-1280 a 1455-1472, 17. vydání z roku 1985.

Volitelné složky mohou rovněž zahrnovat jiná léčiva či kombinace léčiv, která jsou fysikálně a chemicky slučitelná s prostředky podle tohoto vynálezu. Možná volitelně přidávaná léčiva zahrnují, ne však výlučně, protinádorová chemoterapeutická činidla, včetně léčiv proti nevolnosti, antagonistů serotoninových receptorů 5-HT₃ jako ondansetronu a granisetronu, a různá jiná léčiva proti nevolnosti jako prochlorperazin, chlorpromazin, perfenazin, thiethylperazin,

- 10 triflupromazin, droperidol, methochlopramid, trimethobenzamid, dronabinol, ferergan, nabilon a methylpredinison. K dalším volitelně přidávaným léčivům patří: antibiotika, antidepresiva, protivředově působící sloučeniny, analgetika, anticholinergika, antivirová léčiva a nesčíselná jiná léčiva, vhodná k léčbě stavů, které vyžadují rovněž podávání prostředků podle tohoto vynálezu.

Způsob výroby

Prostředky podle vynálezu mohou být vyrobeny za použití metod a technik, které se ve farmaceutickém průmyslu obecně používají k přípravě parenterálních přípravků, viz Remington's Pharmaceutical Sciences, str. 1518-1541, 17. vydání z roku 1985.

Použití prostředků

Metodický aspekt prostředků podle předkládaného vynálezu zahrnuje podávání bezpečného a účinného množství zde popisovaných prostředků podle tohoto vynálezu savcům, včetně člověka. Tato bezpečná a účinná množství se budou lišit podle typu a velikosti savce který má být léčen a výsledků, kterých je žádoucí dosáhnout.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady dále popisují a ukazují konkrétní ztělesnění, spadající do rozsahu tohoto vynálezu. Příklady jsou uváděny výhradně pro dokreslení a nemají být vymezením všech možných variant, nevybočujících z rozsahu a smyslu vynálezu.

Příklad 1

- 11 přísady množství

GF120918A ledová kyselina octová TWEEN 80® hydroxid sodný

5% vodná dextrosa (dle US lékopisu)

0,53 mg

2,87 μΙ μΙ k úpravě pH na 3,75 k doplnění na 1 ml

Příprava

100 ml intravenosní infuse 0,5 mg GF120918A/ml, 0,05 mol.l·¹acetát o pH 3,75, 1% roztok (obj./obj.) TWEEN 80, dle potřeby 5% vodný roztok dextrosy.

286,5 μΙ ledové kyseliny octové se napipetuje do kádinky a přidá se přibližně 50 ml D5W (5% vodné dextrosy). K oběma látkám se do kádinky přidá také odvážené množství 1,08 g polysorbátu 80. Polysorbát 80 se špátlí a pokud je to potřeba, spláchnutím pomocí D5W, rozptýlí za míchání. Ve vzniklém roztoku se rozpustí odvážené množství 53,2 mg GF120918A a poté se přidá další D5W až do celkového objemu asi 98 ml. V jiné kádince se rozpustí 5 g hydroxidu sodného ve 30 ml destilované a deionizované vody. Roztok hydroxidu sodného se po kapkách a za míchání přidává k roztoku v první kádince až do dosažení pH 3,75. Výsledný roztok se přelije do odměrné baňky o objemu 100 ml a doplní se D5W do objemu 100 ml. Roztok se promíchá nebo protřepe k zajištění homogenity a filtruje se přes filtr o velikosti pórů 0,22 μιη k zajištění sterilnosti.

Příklad 2

GF120918A

0,53 mg

- 12 ledová kyselina octová CREMOPHOR EL® hydroxid sodný 5% vodná dextrosa (dle US lékopisu)

Příklad 3

GF120918A ledová kyselina octová CREMOPHOR RH40® hydroxid sodný 5% vodná dextrosa (dle US lékopisu)

Příklad 4

GF120918A ledová kyselina octová CREMOPHOR RH60® hydroxid sodný 5% vodná dextrosa (dle US lékopisu)

Příklad 5

GF120918A ledová kyselina octová SOLUTOL HS-15® hydroxid sodný 5% vodná dextrosa

2,87 μΙ μΙ k úpravě pH na 3,75 k doplnění na 1 ml

0,53 mg

2,87 μΙ μΙ k úpravě pH na 3,75 k doplnění na 1 ml

0,53 mg

2,87 μΙ μΙ k úpravě pH na 3,75 k doplnění na 1 ml

0,53 mg

2,87 μΙ μΙ k úpravě pH na 3,75

- 13 (dle US lékopisu)

Příklad 6

GF120918A ledová kyselina octová TWEEN 60® hydroxid sodný 5% vodná dextrosa (dle US lékopisu)

Příklad 7

GF120918A PEG 300 TWEEN 80® ledová kyselina octová hydroxid sodný voda pro injekce (dle US lékopisu)

Příklad 8

GF120918A PEG 300

CREMOPHOR EL® ledová kyselina octová hydroxid sodný voda pro injekce (dle US lékopisu) k doplnění na 1 ml

0,53 mg

2,87 μΙ μΙ k úpravě pH na 3,75 k doplnění na 1 ml

3,19 mg 0,4 ml 100 μΙ 17,2 μΙ k úpravě pH na 3,5 k doplnění na 1 ml

3,19 mg

0,4 ml

100 μΙ

17,2 μΙ k úpravě pH na 3,5 k doplnění na 1 ml

- 14 Příklad 9

GF120918A PEG 300 TWEEN 60® ledová kyselina octová hydroxid sodný voda pro injekce (dle US lékopisu)

Příklad 10

GF120918A PEG 300

CREMOPHOR RH40® ledová kyselina octová hydroxid sodný voda pro injekce (dle US lékopisu)

Příklad 11

GF120918A PEG 300

CREMOPHOR RH60® ledová kyselina octová hydroxid sodný voda pro injekce (dle US lékopisu)

3,19 mg 0,4 ml 100 μΙ 17,2 μΙ k úpravě pH na 3,5 k doplnění na 1 ml

3,19 mg

0,4 ml

100 μΙ

17,2 μΙ k úpravě pH na 3,5 k doplnění na 1 ml

Příklad 12

GF120918A	3,19 mg
PEG 300	0,4 ml
SOLUTOL HS-15®	100 μΙ
ledová kyselina octová	17,2 μΙ
hydroxid sodný	k úpravě pH na 3,5
voda pro injekce
(dle US lékopisu)	k doplnění na 1 ml
Příklad 13
GF120918A	3,19 mg
PEG 300	0,4 ml
TWEEN 20®	100 μΙ
ledová kyselina octová	17,2 μΙ
hydroxid sodný	k úpravě pH na 3,5
voda pro injekce
(dle US lékopisu)	k doplnění na 1 ml
Příklad 14
GF120918A	3,19 mg
PEG 300	0,4 ml
TWEEN 40®	100 μΙ
ledová kyselina octová	17,2 μΙ
hydroxid sodný	k úpravě pH na 3,5
voda pro injekce
(dle US lékopisu)	k doplnění na 1 ml

Příklad 15

GF120918A	0,53 mg
ledová kyselina octová	2,87 μΙ
TWEEN 20®	10 μΙ
hydroxid sodný	k úpravě pH na 3,75
5% vodná dextrosa
(dle US lékopisu)	k doplnění na 1 ml
Příklad 16
GF120918A	0,53 mg
ledová kyselina octová	2,87 μΙ
TWEEN 40®	10 μΙ
hydroxid sodný	k úpravě pH na 3,75
5% vodná dextrosa
(dle US lékopisu)	k doplnění na 1 ml

Zastupuje;

Claims

1. Farmaceutický prostředek, který předchází nebo minimalizuje srážení aktivní slošj^f prostředků během parenterálního podávání, v y značující se tím, že zahrnuje :

a) bezpečné a léčebně účinné množství karboxamidu N{4-[2-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)-ethyl]-feny 1)-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinu a jeho fysiologicky přijatelných solí a solvátů;

b) bezpečné a účinné možství povrchově aktivní látky;

c) pufr; a

d) farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředící činidlo,

2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m , že jeho pH leží v rozmezí přibližně od 1 do 5.

3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se t í m, že množství karboxamidu N-{4-[2-1,2,3,4- tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl) -ethyl] -fenyl) -9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4akridinu nebo jeho fysiologicky přijatelných solí a solvátů činí přibližně 1 mg až 10 mg.

4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se t í m, že povrchově aktivní látka je zvolena ze skupiny, skládající se z: polyethylenglykol 660 hydroxystearátu, polyoxyethylenových derivátů ricinového oleje, poloxameru, polyoxyethylenových alkyletherů, polyoxyethylensorbitanových esterů mastných kyselin, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu a glycerinu.

- 18

5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se t í m, že množství povrchově aktivní látky činí přibližně 0,5 až 5,0 %.

6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se t í m, že pufr je zvolen ze skupiny, skládající se z acetátového fosfátového a glutamátového pufru.

7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se t í m, že množství pufru činí přibližně 0,005 až 0,5 %.

8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se t í m, že farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředícím činidlem je sterilní roztok vhodný pro parenterální podávání, zvolený ze skupiny, skládající se z 5% roztoku dextrosy ve vodě či sterilní vody pro injekce.

9. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že obsahuje přídavný pufr.

10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se t í m, že přídavný pufr je zvolen ze skupiny, tvořené acetátovým, fosfátovým a glutamátovým pufrem.

11. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že navíc obsahuje bezpečné a účinné množství pomocného rozpouštědla.

12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se t í m, že pomocné rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny, tvořené polyethylenglykolem, propylenglykolem (1,2-propandiolem), ethanolem a glycerinem.

- 19

13. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že navíc obsahuje bezpečné a účinné množství doplňkové léčebné látky.

14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se t í m, že bezpečné a účinné množství doplňkové léčebné látky je zvoleno ze skupiny, tvořené léčivy proti nevolnosti, antibiotiky, antidepresanty, protivředovými léčivy, analgetiky, antocholinergiky a protivirovými léčivy.

15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se t í m, že bezpečným a účinným množstvím doplňkové léčebné látky je léčivo proti nevolnosti, zvolené ze skupiny, tvořené antagonisty serotoninového receptorů 5-HT₃, prochlorperazinem, chlorpromazinem, perfenazinem, thiethylperazinem, triflupromazinem, droperidolem, methochlopramidem, trimethobenzamidem, dronabinolem, fererganem, nabilonem a methylpredinisonem.

16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se t í m, že bezpečným a účinným množstvím doplňkové léčebné látky je antagonista serotoninového receptorů 5-HT₃.

17. Způsob zvrácení, snížení nebo inhibování mnohočetné odolnosti vůči léčivům nebo zvýšení či obnovení citlivosti vzhledem k nádoru podáváním bezpečného a účinného množství prostředku podle nároku 1.

18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že prostředek se podává jako parenterální injekce nebo jako parenterální infuse.

- 20

19. Vyráběný druh zboží, zahrnující:

a) balící materiál; a

b) farmaceutický prostředek obsažený v balícím materiálu;

přičemž farmaceutický prostředek předchází srážení aktivní složky prostředků nebo ho minimalizuje během injikace či podávání infuse, v yz n a č u j í c í se t í m, že zahrnuje:

i) bezpečné a léčebně účinné množství karboxamidu N{4-[2-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)-ethyl]-fenyl}-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-akridinu a jeho fysiologicky přijatelných solí a solvátů;

ii) bezpečné a účinné možství povrchově aktivní látky;

iii) pufr; a iv) farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředící činidlo.

20. Vyráběný druh zboží podle nároku 19, vyznačující se tím, že navíc zahrnuje brožuru obsahující informace o produktu.