ES2298294T3 - Derivados de tetrahidrobenzazepina utiles como modulares de los receptores d3 de dopamina (agentes antipsicoticos). - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula, en la que: R2 y R3 representan independientemente: un átomo de hidrógeno o de halógeno; un grupo hidroxi, ciano, nitro, oxima, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, aril-alcoxi C1-4, alquil C1-4-tio, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, cicloalquil C3-6-alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfoniloxi, alquil C1-4-sulfonil-alquilo C1-4, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonil-alquilo C1-4, alquil C1-4-sulfonamido, alquil C1-4-amido, alquil C1-4-sulfonamido-alquilo C1-4, alquil C1-4-amido-alquilo C1-4, arilsulfonamido, arilcarboxamido, arilsulfonamido-alquilo C1-4, arilcarboxamido-alquilo C1-4, aroilo, aroil-alquilo C1-4, o aril-alcanoilo C1-4; un grupo R5OCO(CH2)p, R5CON(R6)(CH2)p, R5R6NCO(CH2)p o R5R6NSO2(CH2)p, en el que p representa cero o un número entero de 1 a 4, y cada uno de R5 y R6 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, o R5CONR6 o R5R6N juntos forman un grupo azacíclico de4, 5, 6 o 7 miembros que contiene opcionalmente un átomo adicional de O, N o S en el azaciclo y que tiene 3-8 átomos de carbono; o un grupo Ar3-Z, en el que Ar3 representa un anillo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, o un grupo hidroxi, oxo, ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilen C1-4-dioxi, alcanoilo C1-4 o alquil C1-4-sulfonilo, o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, o un grupo hidroxi, oxo, ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilen C1-4-dioxi, alcanoilo C1-4 o alquil C1-4-sulfonilo, y Z representa un enlace, O, S, SO2 o CH2; R1 y R4 representan independientemente H, F, Cl, Br, alquilo C1-2, alcoxi C1, OH, CN, o NO2; R7 es H, un átomo de halógeno, OH, ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilen C1-4-dioxi, alcanoilo C1-4 o alquil C1-4-sulfonilo, un anillo cicloalquilo de 3, 4, 5 o6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos F o alquilo C1-2, o un grupo R15R16N-; donde cada uno de R15 y R16 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, o R15R16 juntos forman una cadena de alquileno C3-6; o una de sus sales.
Description
Derivados de tetrahidrobenzazepina útiles como
moduladores de los receptores D_{3} de dopamina (agentes
antipsicóticos).
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de tetrahidrobenzazepina, a procedimientos para su
preparación, a intermedios usados en estos procedimientos, a
composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en
terapéutica, como moduladores de los receptores D_{3} de dopamina,
en particular como agentes antipsicóticos.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.294.621
describe derivados de tetrahidropiridina de la fórmula:
en la que 100 es un
anillo tienilo opcionalmente sustituido o un anillo fenilo
opcionalmente sustituido; R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno,
entre otros, hidrógeno; X es, entre otros,
(CH_{2})_{m}NR^{7}CO; m es 2-4; y
Ar^{1} es un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido o un
anillo fenilo opcionalmente sustituido. Se afirma que los
compuestos son útiles como agentes
antiarrítmicos.
El documento EPA 431.580 describe compuestos de
los que se afirma que son agentes dopaminérgicos útiles como
antipsicóticos, antihipertensivos, etc. El documento WO 95/10513
describe derivados de benzotiofeno y compuestos relacionados como
agonistas de los estrógenos.
El documento EP 0 494 623 A1 (Laboratoires
Glaxo) describe derivados de la acridina de la siguiente fórmula
general:
en la que A es O, S, un enlace o
CH_{2}NR^{9}; B representa una cadena de alquileno
C_{1-4} opcionalmente sustituido, m es 1 ó 2;
R^{3} es H o alquilo y R^{7} es H o R^{3} y R^{7} juntos
forman un grupo (CH_{2})_{n} donde n es 1 ó 2. Hay
muchos ejemplos de la cadena
-A-B-CH_{2}-
incluyendo -S(CH_{2})_{3}-. Los
compuestos preferidos son
tetrahidroisoquinolin-acridinas. Estos compuestos se
describen como capaces de sensibilizar a las células cancerosas
resistentes a multi-fármacos frente a los agentes
quimioterapéuticos. Parece que no hay ninguna descripción de que
estos compuestos tengan afinidad por los receptores D_{3} de
dopamina o que puedan ser usados en el tratamiento de trastornos
psicóticos.
Los documentos WO 93/03025 (EP 0 596 120), WO
93/13105 (EP 0 596 125) y JP 07070135-A (todos de
Yoshitomi Pharmaceutical Industries) describen compuestos
antipsicóticos de tiofeno y tiofeno condensado. El documento WO
93/20099 (Ferring) describe ligandos del receptor CCK y/o de la
gastrina para tratar úlceras, ansiedad, psicosis, etc. El documento
WO 98/07421 (Ishihara Sangyo Kaisha) describe compuestos de
cicloalquil-isoquinolinona e isoindolinona como
inhibidores de la N-enzima
amino-peptidasa.
Los documentos WO 97/43262, WO 98/06699, WO
98/49145, WO 98/50363, WO 98/50364, WO 98/51671, WO 99/64412, WO
00/24717 (todos de SmithKline Beecham plc), N.E. Austin et
al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9(2),
179-184, G. Stemp et al., J. Med.
Chem., 2000, 43(9), 1878-1885, C. Reavill
et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2000,
294(3), 1154-1165, y C.R. Ashby et
al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2000, 294(3),
1166-1174, describen derivados de
tetrahidroisoquinolina que tienen afinidad por el receptor D_{3}
de dopamina. El documento WO 00/21950 describe isoindoles que tienen
una actividad similar. Otros moduladores de los D_{3} están
descritos en los documentos WO 96/30333, WO 97/47602, WO 94/03426,
WO 94/24129, WO 95/00508, WO 95/16674, WO 95/21165, WO 95/22542, WO
97/00243 (todos de SmithKline Beecham) y en K.Y. Avenell, et
al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9(18),
2715-2720, K.Y. Avenell et al., Bioorg.
Med. Chem. Lett., 1998, 8(20),
2859-2864, I. Boyfield et al., Bioorg.
Med. Chem. Lett., 1997, 7(15), 1995-1998,
D. Bolton et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997,
7(4), 485-488 y I. Boyfield et al.,
Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7(3),
327-330.
Otras publicaciones que describen compuestos que
supuestamente tienen afinidad por el receptor o receptores de
dopamina incluyen: JP 10287631 A2 y EP 773223 Al (Adir), JP 09291034
A2 (Yoshitomi), WO 97/38989, WO 97/34889, WO 97/31916, US 5633376,
WO 96/25411, WO 96/16040, y WO 96/10018 (todos de Neurogen), WO
97/34889 y US 5414010 (Warner-Lambert), WO 95/29891
y WO 95/08533 (Yamanouchi), y US 5478934 (Jun Yuan).
El documento WO 00/42036 (BASF) describe una
serie de 1,2,4-triazoles ligados por diferentes
grupos ligantes a tetrahidroisoquinolinas o isoindoles, de los que
se describe que tienen afinidad por el receptor D_{3} de
dopamina. Otros supuestos moduladores de los D_{3} están descritos
en los documentos WO 00/42037, WO 00/42038, DE 19728996 A1, WO
96/02519, WO 97/25324, WO 96/02249, WO 96/02246, WO 96/02520 y DE
4425146 (todos de BASF).
El documento WO 00/21951 (SmithKline Beecham)
describe compuestos de tetrahidrobenzazepina de la siguiente
fórmula:
en la que R^{1} y R^{2} son
independientemente H o diferentes sustituyentes; q es 1 ó 2; y A
representa un grupo de la fórmula (a), (b), (c) o
(d):
en las que Ar representa un anillo
fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico aromático
de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; o un sistema de anillos
bicíclico opcionalmente sustituido; Ar^{1} y Ar^{2} representan
cada uno independientemente un anillo fenilo opcionalmente
sustituido o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros
opcionalmente sustituido; Y representa un enlace o diferentes grupos
ligantes; r y s representan independientemente un número entero de
cero a 3 de tal forma que la suma de r y s es igual a un número
entero de 1 a 4; y V es un enlace, O o S. Se encontró que estos
compuestos presentaban afinidad por el receptor D_{3} de dopamina
y están descritos como útiles en el tratamiento de trastornos
psicóticos, por ejemplo
esquizofrenia.
Los compuestos de
N-(ciclohexiletil)tetrahidrobenzazepina que tienen afinidad
por el receptor D_{3} están descritos también en N.E. Austin
et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10,
2553-2555.
El documento WO 01/23357 (Amgen) describe
derivados de benzazepina útiles en el tratamiento de enfermedades,
condiciones o trastornos mediados por derivados de la integrina, por
ejemplo ateroesclerosis, restenosis, inflamación, cáncer,
osteoporosis y similares. Parece que no hay ninguna descripción de
que estos compuestos tengan afinidad por los receptores D_{3} de
dopamina o que puedan ser usados en el tratamiento de trastornos
psicóticos.
Se ha encontrado ahora una nueva clase de
derivados de tetrahidrobenzazepina que tienen afinidad por los
receptores de la dopamina, en particular el receptor D_{3} de
dopamina. Estos derivados tienen por tanto posibilidades en el
tratamiento de trastornos en los que la modulación, especialmente
antagonismo/inhibición, del receptor D_{3} es beneficiosa, por
ejemplo como agentes antipsicóticos.
En un primer aspecto la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula (IB):
en la
que:
R^{2} y R^{3} representan
independientemente:
un átomo de hidrógeno o de halógeno; un grupo
hidroxi, ciano, nitro, oxima, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, aril-alcoxi
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-tio, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquil
C_{3-6}-alcoxi
C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-sulfonilo, alquil
C_{1-4}-sulfoniloxi, alquil
C_{1-4}-sulfonil-alquilo
C_{1-4}, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi,
arilsulfonil-alquilo C_{1-4},
alquil C_{1-4}-sulfonamido, alquil
C_{1-4}-amido, alquil
C_{1-4}-sulfonamido-alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-amido-alquilo
C_{1-4}, arilsulfonamido, arilcarboxamido,
arilsulfonamido-alquilo C_{1-4},
arilcarboxamido-alquilo C_{1-4},
aroilo, aroil-alquilo C_{1-4}, o
aril-alcanoilo C_{1-4};
un grupo
R^{5}OCO(CH_{2})_{p},
R^{5}CON(R^{6})(CH_{2})_{p},
R^{5}R^{6}NCO(CH_{2})_{p} o
R^{5}R^{6}NSO_{2}(CH_{2})_{p}, en el que p
representa cero o un número entero de 1 a 4, y cada uno de R^{5}
y R^{6} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-4}, o R^{5}CONR^{6} o
R^{5}R^{6}N juntos forman un grupo azacíclico de 4, 5, 6 o 7
miembros que contiene opcionalmente un átomo adicional de O, N o S
en el azaciclo y que tiene 3-8 átomos de carbono;
o
un grupo Ar^{3}-Z, en el que
Ar^{3} representa un anillo fenilo opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, o
un grupo hidroxi, oxo, ciano, nitro, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
alquilen C_{1-4}-dioxi, alcanoilo
C_{1-4} o alquil
C_{1-4}-sulfonilo, o un anillo
heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de
halógeno, o un grupo hidroxi, oxo, ciano, nitro, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
alquilen C_{1-4}-dioxi, alcanoilo
C_{1-4} o alquil
C_{1-4}-sulfonilo, y Z representa
un enlace, O, S, SO_{2} o CH_{2};
R^{1} y R^{4} representan independientemente
H, F, Cl, Br, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1}, OH,
CN, o NO_{2};
R^{7} es H, un átomo de halógeno, OH, ciano,
nitro, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alquilen
C_{1-4}-dioxi, alcanoilo
C_{1-4} o alquil
C_{1-4}-sulfonilo, un anillo
cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con
uno o dos grupos F o alquilo C_{1-2}, o un grupo
R^{15}R^{16}N-; donde cada uno de R^{15} y R^{16}
representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-4}, o R^{15}R^{16} juntos forman
una cadena de alquileno C_{3-6}, o un grupo de la
fórmula (a), (b), (c) o (d):
en las
que:
Ar representa un anillo fenilo o un anillo
heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido;
o un sistema de anillos bicíclico,
Ar^{1} y Ar^{2} representan cada uno
independientemente un anillo fenilo o un anillo heterocíclico
aromático de 5 o 6 miembros en el cual para Ar, Ar^{1} y
Ar^{2}, cualquiera de los anillos está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados entre: un átomo de
halógeno, o un grupo hidroxi, oxo, ciano, nitro, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
alquilen C_{1-4}-dioxi, alcanoilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-sulfonilo, alquil
C_{1-4}-sulfoniloxi, alquil
C_{1-4}-sulfinilo, alquil
C_{1-4}-tio,
R^{13}SO_{2}N(R^{14})-, R^{13}R^{14}NSO_{2}-,
R^{13}R^{14}N-, R^{13}R^{14}NCO-, o
R^{13}CON(R^{14})- en los cuales cada uno de
R^{13} y R^{14} representa independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, o
R^{13}R^{14} juntos forman una cadena de alquileno
C_{3-6}; y Ar y Ar^{2} están cada uno
alternativamente o adicionalmente opcionalmente sustituidos con uno
o más anillos heterocíclicos aromáticos de 5 o 6 miembros
opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo
C_{1-2} o R^{13}R^{14}N-; en el que R^{13} y
R^{14} son como se han definido antes, e Y representa un enlace,
-NHCO-, -CONH-, -CH_{2}-, o
-(CH_{2})_{m}Y^{A}(CH_{2})_{n}-,
donde Y^{A} representa O, S, SO_{2}, o CO y m y n representan cada uno cero o 1 de tal forma que la suma de m+n es cero o 1,
donde Y^{A} representa O, S, SO_{2}, o CO y m y n representan cada uno cero o 1 de tal forma que la suma de m+n es cero o 1,
r y s representan independientemente un número
entero de cero a 3 de tal forma que la suma de r y s es igual a un
número entero de 1 a 4, y V representa un enlace, O o S; y
R^{10} es H, OH, alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
sustituido con hidroxi, alcoxi
C_{1-2}-alquilo
C_{1-4}, fenil-alquilo
C_{1-4}, un anillo cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6
miembros, o fenilo; en los cuales fenilo,
fenil-alquilo C_{1-4} o
cicloalquilo, el anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos
grupos fluoro o alquilo C_{1}; y con la condición de que R^{10}
no es OH cuando R^{10} está ligado a N;
donde el término "alquilo" en todos los
casos incluye grupos alquilo con uno, dos o tres o más sustituyentes
flúor;
o una de sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
En los compuestos de la fórmula (IB) anterior,
un grupo o resto "alquilo" puede ser lineal o ramificado, e
incluye grupos alquilo con uno, dos, tres o más sustituyentes de
flúor. Los grupos alquilo que se pueden emplear incluyen metilo,
trifluorometilo, etilo, pentafluoroetilo,
n-propilo, n-butilo,
n-pentilo, n-hexilo y
cualquiera de sus isómeros ramificados tales como isopropilo,
t-butilo, sec-butilo,
isobutilo, y similares.
Un significado correspondiente, incluyendo
sustituyentes opcionales de flúor, se pretende para "alcoxi",
"alquileno", y términos similares derivados de alquilo. Por
ejemplo, "alcoxi" incluye los derivados metoxi,
trifluorometoxi, etoxi, y oxi de los alquilos indicados
anteriormente. "Alquilsulfonilo" tal como alquil
C_{1-4}-sulfonilo incluye
metilsulfonilo (metanosulfonilo), etilsulfonilo,
trifluorometanosulfonilo, pentafluoroetilsulfonilo, y otros
derivados de los alquilos indicados anteriormente.
"Alquilsulfoniloxi" tal como alquil
C_{1-4}-sulfoniloxi incluye
metanosulfoniloxi (metilsulfoniloxi), trifluorometanosulfoniloxi,
etanosulfoniloxi, pentafluoroetanosulfoniloxi y otros.
"Cicloalquilo", por ejemplo cicloalquilo
C_{3-6}, incluye ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo, y similares.
Un átomo de halógeno presente en los compuestos
de la fórmula (IB) puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
En cualquiera de los grupos de la fórmula (a),
(b), (c) o (d), los anillos o sistemas de anillos Ar, Ar^{1} o
Ar^{2} están preferiblemente, cada uno de forma independiente,
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
entre: un átomo de halógeno, o un grupo hidroxi, oxo, ciano, nitro,
alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alquilen
C_{1-4}-dioxi, alcanoilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-sulfonilo, alquil
C_{1-4}-sulfoniloxi, alquil
C_{1-4}-sulfinilo, alquil
C_{1-4}-tio,
R^{13}SO_{2}N(R^{14})-, R^{13}R^{14}NSO_{2}-,
R^{13}R^{14}N-, R^{13}R^{14}NCO-, o
R^{13}CON(R^{14})- en los cuales cada uno de
R^{13} y R^{14} representa independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, o
R^{13}R^{14} juntos forman una cadena de alquileno
C_{3-6}.
Alternativamente o adicionalmente, Ar y Ar^{2}
pueden estar de forma independiente opcionalmente sustituidos con
uno o más anillos heterocíclicos aromáticos de 5 o 6 miembros, por
ejemplo como se definen más adelante, opcionalmente sustituidos con
un alquilo C_{1-2} o un grupo R^{13}R^{14}N-;
donde R^{13} y R^{14} son como se han definido
anteriormente.
En los anillos Ar y Ar^{2} los sustituyentes
que están en posición orto en relación uno a otro, pueden
estar ligados para formar un anillo de 5 o 6 miembros.
Preferiblemente en este caso Ar y Ar^{2} son anillos fenilo
opcionalmente sustituidos, y entonces ligando dos sustituyentes en
orto, pueden formar por ejemplo un sistema de anillos de
benzoxazinona.
Se prefiere que los anillos Ar, Ar^{1}, o
Ar^{2} estén cada uno independientemente sin sustituir o
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre: un
átomo de halógeno, o un grupo ciano, alquilo
C_{1-2} (por ejemplo metilo o trifluorometilo),
alcoxi C_{1-2} (por ejemplo metoxi o
trifluorometoxi), alquilen
C_{1-2}-dioxi (por ejemplo
metilendioxi), alcanoilo C_{2-3} (por ejemplo
acetilo), alcanoilamino C_{2} (por ejemplo acetilamino), alquil
C_{1}-sulfonilo (por ejemplo metilsulfonilo o
trifluorometilsulfonilo), alquil
C_{1}-sulfoniloxi (por ejemplo metilsulfoniloxi),
alquil C_{1}-aminosulfonilo (por ejemplo
metilaminosulfonilo), alquil C_{1}-sulfonilamino
(por ejemplo metilsulfonilamino), o alquil
C_{1}-aminocarbonilo (por ejemplo
metilaminocarbonilo).
El anillo cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros,
por ejemplo, de R^{7}, puede estar, a menos que se indique otra
cosa, de forma independiente opcionalmente sustituido con uno o dos
grupos F o alquilo C_{1-2} o un grupo
R^{15}R^{16}N-; donde cada uno de R^{15} y R^{16} representa
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4}, o R^{15}R^{16} juntos forman una
cadena de alquileno C_{3-6}.
Preferiblemente, R^{7} no es H. Es ventajoso
que R^{7} sea un grupo de la fórmula (a), (b), (c) o (d). Se cree
que estos grupos R^{7} que contienen arilo ayudan a aumentar la
afinidad (unión) del compuesto al receptor D_{3} de la dopamina.
Más ventajosamente, R^{7} es un grupo de la fórmula (a), (b) o
(c). Todavía más ventajosamente, R^{7} es un grupo de la fórmula
(a) o (b).
Se prefiere que cuando R^{7} representa un
grupo de la fórmula (a) o (b), y Ar o Ar^{1} es fenilo
opcionalmente sustituido, o bien no hay ningún sustituyente
presente en Ar o Ar^{1} en posición para del heterociclo
de 5 miembros ilustrado en los grupos (i), (ii) o (iii) o bien dicho
para-sustituyente es un flúor o un grupo
alquilo C_{1} (por ejemplo CF_{3}). Se prefiere un flúor o
ningún sustituyente en tal posición para.
También es ventajoso que R^{7} sea un anillo
cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, tal
como un anillo ciclohexilo opcionalmente sustituido.
Cuando R^{7} es un grupo de la fórmula (a), Ar
es preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido, quinolinilo,
por ejemplo, 2-, 3-, 4-, 5- o
6-quinolinilo, furilo, por ejemplo
2-furilo, tienilo, por ejemplo
2-tienilo, piridilo, por ejemplo
4-piridilo, indolilo, pirazolopirimidilo por ejemplo
pirazolo[1,5-a]pirimidilo, cinolinilo,
benzo[b]furanilo o pirrolopiridilo. Más
preferiblemente, R^{7} es fenilo opcionalmente sustituido en
particular fenilo no sustituido o fluorofenilo (por ejemplo
4-fluorofenilo), o quinolinilo opcionalmente
sustituido por ejemplo 6-quinolinilo.
Cuando R^{7} es un grupo de la fórmula (b),
Ar^{1} es preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido, y/o Y
es preferiblemente un enlace, y/o Ar^{2} es preferiblemente fenilo
opcionalmente sustituido, piridilo, pirimidinilo, o un anillo
heterocíclico aromático de 5 miembros que contiene al menos un N y
un átomo de O por ejemplo isoxazolilo, oxazolilo u oxadiazolilo.
Una realización muy preferida es aquella en que Ar^{1} es fenilo
opcionalmente sustituido (preferiblemente fenilo), Y es un enlace, y
Ar^{2} es fenilo opcionalmente sustituido, piridilo,
pirimidinilo, isoxazolilo, oxazolilo u oxadiazolilo. Lo más
preferiblemente, Ar^{2} es isoxazolilo opcionalmente sustituido,
por ejemplo isoxazol-5-ilo (esto es,
1,2-oxazol-5-ilo),
oxazolilo, por ejemplo
1,3-oxazol-2-ilo, u
oxadiazolilo, por ejemplo
1,2,4-oxadiazol-3-ilo.
Óptimamente Ar^{2} no tiene sustituyentes o
está sustituido con un alquilo C_{1}, por ejemplo grupo metilo,
estando situado este sustituyente opcional preferiblemente a dos
átomos del anillo Ar^{2} desde el punto de conexión al grupo
Ar^{1}-Y-, por ejemplo al grupo Ar^{1}-. Por
ejemplo, siendo Ar^{2}
5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo
(véase, p. ej., el Ejemplo 30), se prefiere
5-metil-1,3-oxazol-2-ilo
o
4-metil-1,3-oxazol-2-ilo.
Para un grupo de la fórmula (b),
Ar^{2}-Y- está unido ventajosamente al
átomo del anillo Ar^{1} separando dos átomos del átomo de
Ar^{1} conectado al anillo principal A. Así, por ejemplo, cuando
Ar^{1} es fenilo opcionalmente sustituido,
Ar^{2}-Y- está preferiblemente unido a
la posición meta del anillo fenilo en relación con el anillo
principal A (por ejemplo triazolilo, imidazolilo). Véase, p. ej., el
Ejemplo 30 más adelante.
Cuando R^{7} es un grupo de la fórmula (c),
los ejemplos preferidos de Ar incluyen fenilo opcionalmente
sustitui-
do.
do.
Cuando R^{7} es un grupo de la fórmula (d),
preferiblemente r es 1 ó 2, V es un enlace, y S es cero; esto es,
el grupo (d) es
-(CH_{2})_{r}-Ar donde r es 1
ó 2.
R^{10} es preferiblemente H, alquilo
C_{1-4} o ciclopropilo, más preferiblemente H o
alquilo C_{1} (por ejemplo metilo o trifluorometilo).
Preferiblemente, R^{7} es un grupo de la
fórmula (a), en particular un anillo bicíclico opcionalmente
sustituido o un anillo fenilo opcionalmente sustituido, más
particularmente, quinolinilo, por ejemplo 2-, 3-, 4-, 5-, o
6-quinolinilo.
Las siguientes características son preferidas u
opcionales para cualquiera de los compuestos de la fórmula (IB) o
sus sales.
Un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6
miembros opcionalmente sustituido, como se define para cualquiera
de los grupos Ar, Ar^{1}, Ar^{2} o Ar^{3} puede contener de 1
a 4 heteroátomos, preferiblemente de 1 a 3 heteroátomos,
seleccionados entre O, N y S. Cuando el anillo contiene
2-4 heteroátomos, uno se selecciona preferiblemente
entre O, N y S y los restantes heteroátomos son preferiblemente N.
Ejemplos de grupos heterocíclicos de 5 y 6 miembros incluyen
furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo,
piridazilo, pirimidinilo, pirazolilo, isotiazolilo, e isoxazolilo.
Para el grupo Ar, los ejemplos preferidos incluyen furilo, por
ejemplo 2-furilo, tienilo, por ejemplo
2-tienilo, y piridilo, por ejemplo
4-piridilo.
Ejemplos de sistemas de anillos bicíclicos para
Ar (por ejemplo, en los grupos R^{7}) incluyen sistemas de
anillos aromáticos bicíclicos, por ejemplo sistemas de anillos
heteroaromáticos bicíclicos, tales como: naftilo, por ejemplo
2-naftilo, indazolilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, por ejemplo
bencimidazol-2-ilo, benzoxazolilo,
por ejemplo benzoxazol-2-ilo,
bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, quinolinilo, por ejemplo 2-, 3-,
4-, 5- o 6-quinolinilo, quinoxolinilo,
quinazolinilo, cinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo,
pirazolopirimidilo, por ejemplo
pirazolo[1,5-a]pirimidilo,
pirrolopiridilo, por ejemplo
pirrolo[3,2-b]piridilo o
pirrolo[3,2-c]piridilo,
tienotiofenilo, por ejemplo
tieno[3,2-b]tiofenilo,
1,2-dihidro-2-oxoquinolinilo,
3,4-dihidro-3-oxo-2H-benzoxazinilo,
o
1,2-dihidro-2-oxo-3H-indolilo.
Los ejemplos preferidos incluyen quinolinilo, por ejemplo 2-, 3-,
4-, 5- o 6-quinolinilo o
tienopiridina.
El grupo/anillo/sistema de anillos Ar^{3}
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre: un átomo de halógeno, o un grupo hidroxi, oxo,
ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alquilen
C_{1-4}-dioxi, alcanoilo
C_{1-4}, o alquil
C_{1-4}-sulfonilo.
Es preferible que el grupo Ar^{3} esté
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre: un átomo de halógeno, o un grupo ciano, alquilo
C_{1-2} (por ejemplo, metilo o trifluorometilo),
alcoxi C_{1-2} (por ejemplo metoxi), alquilen
C_{1-2}-dioxi (por ejemplo,
metilendioxi), alcanoilo C_{2-3} (por ejemplo,
acetilo), alcanoilamino C_{2} (por ejemplo, acetilamino), o alquil
C_{1}-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo o
trifluorometilsulfonilo). Es más preferible que Ar^{3} esté
opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1} (por ejemplo
metilo).
Cuando R^{2} y/o R^{3} representan un grupo
aril-alcoxi C_{1-4},
arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonil-alquilo
C_{1-4}, arilsulfonamido, arilcarboxamido,
arilsulfonamido-alquilo C_{1-4},
arilcarboxamido-alquilo C_{1-4},
aroilo, aroil-alquilo C_{1-4}, o
aril-alcanoilo C_{1-4}, el resto
arilo se puede seleccionar entre un anillo fenilo opcionalmente
sustituido o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente
sustituido. En el grupo R^{2} y/o R^{3}, un resto arilo puede
estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre hidrógeno, halógeno, amino, ciano, alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-amino, dialquil
C_{1-4}-amino, alquil
C_{1-4}-amido, alcanoilo
C_{1-4}, o R^{17}R^{18}NCO donde cada uno de
R^{17} y R^{18} representan independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}.
Cuando R^{2} y/o R^{3} representan
independientemente el grupo
R^{5}CON(R^{6})(CH_{2})_{p},
R^{5}R^{6}NCO(CH_{2})_{p} o
R^{5}R^{6}NSO_{2}(CH_{2})_{p}) en el cual
R^{5}CONR^{6} o R^{5}R^{6}N juntos forman un grupo
azacíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, entonces éste puede ser
caracterizado por: (i) contener un átomo adicional de O, N o S en
el azaciclo, por ejemplo siendo el grupo azacíclico
1,4-morfolin-4-ilo
y/o (ii) tener 1-2 sustituyentes opcionales de
alquilo C_{1-2} cuyos átomos de carbono están
incluidos en los 3-8 átomos de carbono del grupo
azacíclico. Opcionalmente pueden estar incluidos como sustituyentes
de los átomos de carbono del heterociclo uno, dos o más átomos de
F. El término "grupo azacíclico" debe ser interpretado como
que incluye solamente los azaciclos estables tales como
1,4-morfolina y piperazina y no por ejemplo
1,3-morfolina. Se prefieren los azaciclos saturados
en particular piperidinilo, pirrolidinilo,
1,4-morfolinilo, incluyendo los correspondientes
\alpha-oxo-azaciclos
R^{5}CONR^{6}.
Los sustituyentes R^{2} y R^{3} pueden ser
iguales o diferentes. Preferiblemente, R^{2} es distinto de
hidrógeno.
Se prefiere que R^{2} represente un
sustituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, ciano,
acetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometoxi, alquil
C_{1-4}-sulfonilo, alquil
C_{1-4}-sulfoniloxi; un grupo
R^{5}R^{6}NSO_{2} donde cada uno de R^{5} y R^{6}
representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-4}, o R^{5}R^{6}N juntos forman
un grupo azacíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que opcionalmente
contiene un átomo adicional de O, N o S en el azaciclo y que tiene
3-8 átomos de carbono; o un grupo Ar^{3}Z, donde
Z es un enlace y Ar^{3} es un anillo heterocíclico aromático de 5
o 6 miembros opcionalmente sustituido.
Más preferiblemente, R^{2} representa un
sustituyente seleccionado entre: alquil
C_{1-4}-sulfonilo (por ejemplo,
metilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, o etilsulfonilo), alquil
C_{1-4}-sulfoniloxi (por ejemplo
metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi); un grupo
R^{5}R^{6}NSO_{2} donde cada uno de R^{5} y R^{6}
representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-4} (por ejemplo, un grupo
N,N-dimetilaminosulfonilo), o R^{5}R^{6}N juntos
forman un grupo azacíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que
opcionalmente contiene un átomo adicional de O, N o S en el azaciclo
y que tiene 3-8 átomos de carbono (por ejemplo, un
grupo piperidin-1-ilsulfonilo,
pirrolidin-1-ilsulfonilo o
1,4-morfolin-4-ilsulfonilo);
o un grupo Ar^{3}Z, donde Z es un enlace y Ar^{3} es un anillo
heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente
sustituido.
Aún más preferiblemente, R^{2} representa un
grupo metilsulfonilo, etilsulfonilo,
N,N-dimetilaminosulfonilo,
pirrolidin-1-ilsulfonilo,
1,4-morfolin-4-ilsulfonilo
o metilsulfoniloxi, o R^{2} representa un grupo
pirazin-2-ilo,
5-metil-oxazol-2-ilo
o
5-metil-isoxazol-3-ilo.
Preferiblemente, R^{3} es hidrógeno o uno de
los sustituyentes preferidos para R^{2}. Más preferiblemente,
R^{3} es hidrógeno.
Se prefiere que al menos uno de R^{1} y
R^{4} sea H, es más preferido que tanto R^{1} como R^{4} sean
H, y lo más preferido es que R^{1}, R^{3}, y R^{4} sean todos
H.
Se podrá apreciar que para uso en medicina las
sales de los compuestos de la invención deben ser farmacéuticamente
(esto es fisiológicamente) aceptables. Las sales farmacéuticamente
aceptables adecuadas son evidentes para los expertos en la técnica
e incluyen por ejemplo sales de adición de ácido formadas con ácidos
inorgánicos por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico,
nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos por ejemplo ácido
succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico,
p-toluenosulfónico, metanosulfónico o
naftalenosulfónico. Otras sales no farmacéuticamente aceptables, por
ejemplo oxalatos, se pueden usar, por ejemplo, en el aislamiento de
los compuestos de la invención y están incluidas dentro del alcance
de esta invención. También están incluidos dentro del alcance de la
invención los solvatos, hidratos, complejos y profármacos de los
compuestos de la invención.
Ciertos compuestos de la invención pueden formar
sales de adición de ácido con uno o más equivalentes del ácido. La
presente invención incluye dentro de su alcance todas las posibles
formas estequiométricas y no-estequiométricas.
Algunos de los grupos/sustituyentes incluidos en
la presente invención pueden estar presentes como isómeros. La
presente invención incluye dentro de su alcance todos estos
isómeros, incluyendo racematos, enantiómeros y sus mezclas. Cuando
A representa un grupo (c) los compuestos pueden existir también como
isómeros geométricos alrededor del doble enlace; todos los isómeros
están incluidos aunque se prefieren los isómeros geométricos
trans alrededor del doble enlace en (c).
\newpage
Los compuestos preferidos tiene un peso
molecular de 800 o menos. Aún más preferidos son los compuestos que
tienen un peso molecular de 600 o menos. Generalmente, y sin estar
limitados a ello, tales compuestos pueden tener una
biodisponibilidad oral más alta, y algunas veces solubilidad y/o
penetración en el cerebro más altas. El peso molecular se refiere
aquí al del compuesto en forma de base libre no solvatada,
excluyendo cualquier peso molecular aportado por las sales de
adición, las moléculas de disolvente (por ejemplo agua), partes
moleculares del profármaco separadas in vivo, etc.
Algunos de los sistemas de anillos
heteroaromáticos sustituidos incluidos en los compuestos de la
fórmula (IB) pueden existir en una o más formas tautómeras. La
presente invención incluye dentro de su alcance todas estas formas
tautómeras, incluyendo mezclas. Por ejemplo, cuando R^{7} y/o
R^{10} es/son OH, el anillo de 5 miembros puede estar en las
formas ceto o enol.
En general, se debe interpretar que los
compuestos o sales de la invención excluyen aquellos compuestos (si
hubiera alguno) que son tan químicamente inestables, o per se
o en agua, que resultan claramente inadecuados para uso
farmacéutico en todas las vías de administración, ya sea oral,
parenteral o de otro modo. Tales compuestos son conocidos por los
químicos expertos. Sin embargo, están incluidos los profármacos o
compuestos que son estables ex vivo y que son convertibles
dentro del cuerpo de un mamífero (por ejemplo, un ser humano) en
los compuestos de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos y sales particulares según la
invención incluyen los específicamente indicados como ejemplos en
la Tabla 1 y los específicamente indicados como ejemplos y nombrados
a continuación, por ejemplo:
Éster del ácido metanosulfónico y
3-[3-(4-metil-5-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilo;
3-[3-(4-Metil-5-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-carbonitrilo;
7-(5-Metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-3-[3-(4-metil-5-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
7-Metilsulfonil-3-[3-(4-metil-5-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
7-Metilsulfonil-3-[3-(4-metil-5-(quinolin-6-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
Éster del ácido metanosulfónico y
3-[3-(4-metil-5-(furan-2-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilo;
Éster del ácido metanosulfónico y
3-[3-(4-metil-5-(tiofen-2-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilo;
Éster del ácido metanosulfónico y
3-[3-(4-metil-5-(piridin-4-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilo;
Éster del ácido metanosulfónico y
3-[3-(4-metil-5-(4-terc-butilfenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilo;
Éster del ácido metanosulfónico y
3-[3-(4-metil-5-(5-metilisoxazol-3-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilo;
Éster del ácido metanosulfónico y
3-[3-(4-metil-5-(2,4-diclorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilo;
Éster del ácido metanosulfónico y
3-[3-(4-metil-5-(quinolin-6-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilo;
Éster del ácido metanosulfónico y
3-[3-(4-metil-5-(4-fluorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilo;
Éster del ácido metanosulfónico y
3-[3-(4-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilo;
Éster del ácido metanosulfónico y
3-[3-(4-metil-5-(4-cloro-fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilo;
Éster del ácido metanosulfónico y
3-[3-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilo;
Éster del ácido metanosulfónico y
3-[3-(4-metil-5-(3-((5-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilo;
Éster del ácido metanosulfónico y
3-[3-(4-metil-5-(3-cianofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilo;
o
Éster del ácido metanosulfónico y
3-[3-(4-metil-5-((2-metil)quinolin-5-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilo;
o una de sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos y sales particulares según la
invención incluyen:
Éster del ácido metanosulfónico y
3-[3-(4-metil-5-(quinolin-3-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)[propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilo;
Éster del ácido metanosulfónico y
3-[3-(4-metil-5-(3-trifluorometilfenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilo;
Éster del ácido metanosulfónico y
3-[3-(4-metil-5-(2-fluorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilo;
Éster del ácido metanosulfónico y
3-[3-(4-metil-5-(3-fluorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilo;
Éster del ácido metanosulfónico y
3-[3-(4-metil-5-(3,4-difluorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilo;
Éster del ácido metanosulfónico y
3-[3-(4-metil-5-ciclohexil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilo;
7-Metilsulfonil-3-[3-(4-metil-5-(4-fluorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
7-Metilsulfonil-3-[3-(4-metil-5-(2-(4-fluorofenil)vinil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
7-Etilsulfonil-3-[3-(4-metil-5-(4-fluorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
7-Etilsulfonil-3-[3-(4-metil-5-(quinolin-6-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
7-(Pirrolidin-1-sulfonil)-3-[3-(4-metil-5-(4-fluorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
7-(Pirrolidin-1-sulfonil)-3-[3-(4-metil-5-(quinolin-6-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
7-(Morfolin-4-sulfonil)-3-[3-(4-metil-5-(4-fluorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
7-(Morfolin-4-sulfonil)-3-[3-(4-metil-5-(quinolin-6-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
7-Pirazin-2-il-3-[3-(4-metil-5-(4-fluorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
7-Pirazin-2-il-3-[3-(4-metil-5-(quinolin-6-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
Dimetilamida del ácido
3-[3-(4-metil-5-(4-fluorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-sulfónico;
Dimetilamida del ácido
3-[3-(4-metil-5-(quinolin-6-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-sulfónico;
7-Metilsulfonil-3-[3-(4-metil-5-(quinolin-4-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
7-Etilsulfonil-3-[3-(4-metil-5-(3-((5-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
7-Etilsulfonil-3-[3-(4-metil-5-((2-metil)quinolin-5-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
7-Etilsulfonil-3-[3-(4-metil-5-(2-(4-fluorofenil)vinil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
7-(5-Metiloxazol-2-il)-3-[3-(4-metil-5-(4-fluorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
7-(5-Metiloxazol-2-il)-3-[3-(4-metil-5-(quinolin-6-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
7-(5-Metilisoxazol-3-il)-3-[3-(4-metil-5-(4-fluorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
7-(5-Metilisoxazol-3-il)-3-[3-(4-metil-5-(quinolin-6-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)propil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina;
o una de sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Nótese que en los nombres de los compuestos
anteriores, morfolina se refiere a
1,4-morfolina.
Estos compuestos pueden estar, por ejemplo, en
la forma de su base libre o de sus sales farmacéuticamente (esto es
fisiológicamente) aceptables.
La presente invención proporciona también un
procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (IB) o una
de sus sales, cuyo procedimiento comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(II):
en la que R^{1} a R^{4} son
como se han definido aquí y X es un grupo lábil; con un compuesto de
la fórmula
(III):
A-SH
Fórmula
(III)
en la que A es 8 ;
o
(b) preparar un compuesto de la fórmula (IB) en
el que R^{2} es Ar^{3}-Z y Z es un enlace,
haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IV):
en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}
son como se han definido aquí, A es 101 y W es un
átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi, o W es un
grupo M seleccionado entre un derivado de boro (por ejemplo, una
función de ácido borónico B(OH)_{2}) o una función
metal tal como trialquilestannilo (por ejemplo, SnBu_{3}), haluro
de cinc o haluro de
magnesio;
con un compuesto
Ar^{3}-W^{1}, en el que W^{1} es un átomo de
halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi cuando W es un grupo
M o W^{1} es un grupo M como se ha definido antes cuando W es un
átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi; o
(c) preparar un compuesto de la fórmula (IB) en
el que R^{3} es Ar^{3}-Z y Z es O o S, haciendo
reaccionar un compuesto de la fórmula (V):
en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}
son como se han definido aquí y A es 102 ; con un
reactivo que sirve para introducir el grupo Ar^{3};
o
(d) interconvertir un compuesto de la fórmula
(IB) en un compuesto diferente de la fórmula (IB) por ejemplo por
medio de:
- (i)
- convertir uno o más de R^{1} a R^{4} de alcoxi (por ejemplo metoxi) a hidroxi,
- (ii)
- convertir uno o más de R^{2} o R^{3} de hidroxi a sulfoniloxi, tal como alquilsulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi,
- (iii)
- convertir un compuesto en el que A
es
103 y R^{7} es un grupo de la fórmula (b) como se ha definido aquí en la que Y representa S, en un compuesto en el que Y es SO_{2}; o
- (iv)
- convertir Y de CO a CH_{2} en un compuesto en el que A está sustituido con uno o más grupos de la fórmula (b); o
(e) preparar un compuesto de la fórmula (IB) en
el que A es 104 y R^{7} es un grupo de la fórmula
(b) como se ha definido aquí en la que Y es un enlace, haciendo
reaccionar un compuesto de la fórmula (VI):
en la que R^{1} a R^{4} y
Ar^{1} son como se han definido aquí, W es como se ha definido en
(c) anteriormente, y A^{1} es el mismo que se ha definido aquí
para el grupo A pero tiene un sustituyente
Ar^{1}-W (ilustrado) en lugar de uno de los
sustituyentes, uno o más, de la fórmula (b) presentes en el
compuesto;
con un compuesto Ar^{2}-W
^{1}, en el que W^{1} es un átomo de halógeno o un grupo
trifluorometilsulfoniloxi cuando W es un grupo M, o W^{1} es un
grupo M cuando W como se ha definido en (c) anteriormente, es un
átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi;
y opcionalmente después formar una sal de la
fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento (a) puede ser efectuado usando
métodos convencionales para la formación de un tioéter. El grupo
lábil X puede ser un átomo de halógeno tal como cloro.
Alternativamente X puede ser un grupo sulfoniloxi tal como alquil
C_{1-4}-sulfoniloxi (por ejemplo
metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi); o
Ar^{4}-sulfoniloxi donde Ar^{4} es fenilo
opcionalmente sustituido, un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6
miembros opcionalmente sustituido, o un sistema de anillos
bicíclico opcionalmente sustituido, preferiblemente fenilo
opcionalmente sustituido, donde en cada caso los sustituyentes
opcionales son uno o más grupos alquilo C_{1-2};
por ejemplo para-toluenosulfoniloxi. Cuando
X es un halógeno la reacción se puede llevar a cabo usando una base
tal como hidróxido de litio en un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida.
La invención proporciona también un compuesto de
la fórmula (II):
en la que R^{1} a R^{4} son
como se han definido aquí, con la condición de que R^{1} a R^{4}
no son todos H, y X es un grupo lábil. "Grupo lábil" es como
se entiende por un químico experto, esto es un grupo que puede ser
desplazado por un nucleófilo, por ejemplo en una reacción de tipo
S_{N}2 o S_{N}1. X puede ser como se ha definido aquí
anteriormente. Ejemplos específicos de interés se dan en las
Descripciones más
adelante.
La reacción de un compuesto de la fórmula (IV)
con Ar^{3}-W^{1} según el procedimiento (b), o
de un compuesto de la fórmula (VI) con
Ar^{2}-W^{1} según el procedimiento (e), se
puede llevar a cabo en presencia de un metal de transición por
ejemplo, un catalizador de paladio tal como dicloruro de
bis-trifenilfosfinpaladio o
tetrakis-trifenilfosfinpaladio(0).
Cuando M representa una función de ácido borónico tal como
B(OH)_{2}, la reacción se puede llevar a cabo en
condiciones básicas, por ejemplo usando carbonato de sodio acuoso en
un disolvente adecuado tal como dioxano. Cuando M es
trialquilestannilo, la reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente inerte, tal como xileno o dioxano opcionalmente en
presencia de LiCl. Cuando M es un haluro de cinc o de magnesio, la
reacción se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico tal como
tetrahidrofurano. El sustituyente W es preferiblemente un átomo de
halógeno tal como bromo, o un grupo sulfoniloxi tal como
trifluorometilsulfoniloxi; y W^{1} es preferiblemente un grupo M,
tal como trialquilestannilo o B(OH)_{2}.
En el procedimiento (c) el reactivo que sirve
para introducir el grupo Ar^{3} es preferiblemente un compuesto
de la fórmula Ar^{3}-Hal, donde Hal es un átomo de
halógeno. Se puede llevar a cabo la reacción en presencia de una
base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida.
Las reacciones de interconversión según el
procedimiento (d) se pueden efectuar usando métodos bien conocidos
en la técnica.
El propio compuesto de la fórmula (II) se puede
preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VII):
en la que R^{1} a R^{4} son
como se han definido aquí
antes;
con un compuesto de la fórmula (VIII):
LCH_{2}CH_{2}X
Fórmula
(VIII)
en la que X es como se ha definido
aquí y L es un grupo lábil, por ejemplo, un átomo de bromo. Para las
condiciones típicas de reacción, véase la Descripción 20 más
adelante.
Los compuestos A-SH de la
fórmula (III) se pueden preparar por métodos bien conocidos en la
técnica (muchos de tales tioles están disponibles comercialmente).
Cuando el compuesto de la fórmula (III) es
HS-(1,2,4-triazolil)-R^{7}
(14 , usado para preparar compuestos de la fórmula
(IA); R^{10} puede ser por ejemplo Me), éste se puede preparar a
partir de R^{7}-CO_{2}H o el correspondiente
éster o cloruro de ácido por métodos estándar. Por ejemplo, la
reacción de R^{7}CO_{2}Et con hidrazina, seguida por tratamiento
de la hidrazida resultante con R^{10}-NCS (por
ejemplo MeNCS) y ciclación del
R^{7}CONHNHC(=S)NH-R^{10} resultante en
condiciones básicas da los triazoles deseados. Alternativamente, la
reacción de R^{7}COCl con
NH_{2}NHC(=S)NH-R^{10} en piridina da
R^{7}CONHNHC(=S)NH-R^{10} (J. Het.
Chem., 1995, 32, 183; R^{10} = Me). Los compuestos de la
fórmula (IV), (V) o (VI) se pueden preparar por procedimientos
análogos a los (a), (b), (c), (d) y (e) descritos antes. Los
compuestos Ar^{2}W^{1}, Ar^{3} W^{1} y Ar^{3}Hal están
disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos
estándar.
Los compuestos de la fórmula (VII), donde por
ejemplo R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo halógeno,
metoxi, acetilo, ciano, ácido carboxílico o carboxamida, son
conocidos en la bibliografía (por ejemplo véase M. Kanao et
al., Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 180-188
para la síntesis de
7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
documento WO 00/21951; y N.E. Austin et al., Bioorg. Med.
Chem. Lett., 2000, 10, 2553-2555) o se pueden
preparar por métodos bien conocidos en la técnica. Los compuestos de
la fórmula (VIII) están fácilmente disponibles o se pueden preparar
por métodos conocidos. Véanse también las Descripciones
1-40 en el documento WO 00/21951 para la síntesis
de muchos de tales compuestos, que se pueden variar fácilmente para
conseguir la síntesis de otros compuestos relacionados de la
fórmula (VII).
La conversión de un compuesto de la fórmula
(VII) en el que R^{2} o R^{3} es un grupo ciano o acetilo en un
compuesto de la fórmula (VII) en el que R^{2} o R^{3} es un
grupo Ar^{3}Z, donde Ar es un anillo oxadiazol o isoxazol y Z es
un enlace, se puede efectuar por medio de (i) conversión de (VII) a
un compuesto protegido con N-Boc de la fórmula
(IX), donde R^{1} a R4 son como se han definido aquí antes, usando
métodos estándar; (ii) conversión de R^{2} o R^{3} de ciano a
oxadiazolilo usando métodos conocidos, o conversión de acetilo a
isoxazolilo usando métodos conocidos; y (iii) desprotección de un
compuesto de la fórmula (IX) hasta un compuesto de la fórmula (VII)
usando métodos estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunos compuestos específicos de la fórmula
(VII), que se usan como intermedios en la síntesis de ejemplos
específicos de los compuestos de la fórmula (I) descritos aquí, son
nuevos en relación con la descripción generalizada del documento WO
00/21951. Por tanto, la presente invención proporciona también un
compuesto de la fórmula (X):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o uno de sus derivados protegidos
en la amina secundaria, o una sal del compuesto o derivado. Estos
compuestos se pueden preparar por ejemplo según las Descripciones
15a, 21-22, 21-22(a) y
21-22(b) más adelante. Los grupos
protectores adecuados de amina secundaria que pueden estar presentes
en los derivados protegidos son conocidos por los químicos expertos
e incluyen alquiloxicarbonilo (por ejemplo
N-terc-butiloxicarbonilo,
Boc) y alcanoilo (por ejemplo acetilo o trifluoroacetilo). Los
derivados protegidos se pueden preparar usando la química estándar
de grupos protectores sobre el compuesto (X); por ejemplo usando los
métodos de las Descripciones 3 (para la protección con Boc) o 12
(para la protección con acetilo) o cambiando el grupo protector
usado en las Descripciones (para otros grupos
protectores).
La presente invención proporciona también un
compuesto de la fórmula (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o uno de sus derivados protegidos
en la amina secundaria, o una sal del compuesto o derivado. Estos
compuestos y derivados de
pirazin-2-ilo se pueden preparar por
ejemplo por los métodos de las Descripciones 27 y
28.
\newpage
La presente invención proporciona también un
procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (IB) o una
de sus sales, cuyo procedimiento comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(VII):
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
(XII):
OHC(CH_{2})_{t-1}
B-A
Fórmula
(XII)
en la que R^{1} a R^{4}, t es
3, B es azufre y A es 20 . La reacción de un compuesto
de la fórmula (VII) con un compuesto de la fórmula (XII) se lleva a
cabo por una aminación reductora por métodos estándar conocidos por
los expertos en la técnica, por ejemplo por el uso de
triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente tal como
1,2-dicloroetano. Los aldehídos de la fórmula (XII)
se pueden preparar por métodos conocidos en la
técnica.
Se ha encontrado que los compuestos de la
fórmula (IB) presentan afinidad por los receptores de dopamina, en
particular el receptor D_{3}, y se espera que sean útiles en el
tratamiento de enfermedades que requieren la modulación de dichos
receptores, tales como los trastornos psicóticos. Se ha encontrado
también que muchos de los compuestos de la fórmula (IB) tienen
mayor afinidad por los receptores D_{3} de la dopamina que por
los receptores D_{2}. Se cree generalmente que el efecto
terapéutico de los agentes antipsicóticos (neurolépticos)
actualmente disponibles se ejerce por medio del bloqueo de los
receptores D_{2}; sin embargo se cree también que este mecanismo
es responsable de los efectos secundarios extrapiramidales (eps)
indeseados asociados con muchos agentes neurolépticos. Sin desear
que se limite por la teoría, se ha sugerido que el bloqueo del
receptor D_{3} de dopamina recientemente caracterizado puede
hacer que aumente la actividad antipsicótica beneficiosa sin
efectos secundarios extrapiramidales significativos. (véase por
ejemplo Sokoloff et al, Nature, 1990; 347:
146-151; y Scwartz et al, Clinical
Neuropharmacology, Vol 16, No. 4, 295-314,
1993). Los compuestos preferidos de la presente invención son por
tanto aquellos que tienen afinidad más alta (por ejemplo \geq10x
o \geq 100x más alta) por los receptores D_{3} de la dopamina
que por los receptores D_{2} de la dopamina (se puede medir tal
afinidad usando metodología estándar por ejemplo usando receptores
clonados de dopamina - véase en esta
memoria). Dichos compuestos se pueden usar ventajosamente como
moduladores selectivos de los receptores D_{3}.
Los compuestos de la fórmula (IB) son de uso
potencial como agentes antipsicóticos por ejemplo en el tratamiento
de la esquizofrenia, trastornos esquizo-afectivos,
depresión psicótica, manía, trastornos paranoicos y delirantes.
Además, pueden tener utilidad como terapia complementaria en la
enfermedad de Parkinson, particularmente con compuestos tales como
L-DOPA y posiblemente agonistas dopaminérgicos, para
reducir los efectos secundarios experimentados con estos
tratamientos en el uso a largo plazo (por ejemplo, véase Scwartz
et al., Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236242). A
partir de la localización de los receptores D_{3}, se puede ver
además que los compuestos pueden tener también utilidad en el
tratamiento del abuso de sustancias en el que se ha sugerido que
los receptores D_{3} están implicados (por ejemplo véase Levant,
1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252).
Ejemplos de tal abuso de sustancias incluyen el abuso de alcohol,
cocaína, heroína y nicotina. Otros trastornos que se pueden tratar
con los compuestos incluyen los trastornos disquinéticos tales como
la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos
y disquinesias tardías; depresión; ansiedad, deterioro cognitivo
incluyendo trastornos de la memoria tales como la enfermedad de
Alzheimer, trastornos de la conducta alimentaria, disfunción
sexual, trastornos del sueño, emesis, trastornos del movimiento,
trastornos obsesivo-compulsivos, amnesia, agresión,
autismo, vértigo, demencia, trastornos del ritmo circadiano y
trastornos de la motilidad gástrica por ejemplo IBS.
En un aspecto adicional la presente invención
proporciona por tanto un método para tratar un trastorno para el
cual la modulación (especialmente antagonismo/inhibición) de los
receptores de la dopamina (especialmente los receptores D_{3} de
dopamina) es beneficiosa, que comprende administrar a un mamífero
(por ejemplo, un ser humano) que lo necesite una cantidad efectiva
de un compuesto de la fórmula (IB) o una de sus sales
farmacéuticamente (esto es, fisiológicamente) aceptables. Tales
condiciones en particular incluyen psicosis/trastornos psicóticos
tales como la esquizofrenia, y el abuso de sustancias.
La invención proporciona también el uso de un
compuesto de la fórmula (IB) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de un trastorno en un mamífero para el cual la modulación
(especialmente antagonismo/inhibición) de los receptores de la
dopamina (especialmente los receptores D_{3} de dopamina) es
beneficiosa.
La invención proporciona también un compuesto de
la fórmula (IB) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
para uso en el tratamiento de un trastorno en un mamífero para el
cual la modulación (especialmente antagonismo/inhibición) de los
receptores de la dopamina (especialmente los receptores D_{3} de
dopamina) es beneficiosa.
Un uso preferido para los antagonistas D_{3}
según la presente invención es el uso en el tratamiento de psicosis
tales como la esquizofrenia o en el tratamiento del abuso de
sustancias.
Por tanto, un aspecto más de la invención
proporciona un método para tratar un trastorno psicótico (por
ejemplo esquizofrenia) o el abuso de sustancias, que comprende
administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que lo
necesite una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (IB)
como se ha definido aquí o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
También se proporciona el uso de un compuesto de
la fórmula (IB) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
psicótico (por ejemplo esquizofrenia) o el abuso de sustancias en
un mamífero.
También se proporciona un compuesto de la
fórmula (IB) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para
uso en el tratamiento de un trastorno psicótico (por ejemplo
esquizofrenia) o abuso de sustancias en un mamífero.
También se proporciona un compuesto de la
fórmula (IB) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para
uso como una sustancia terapéutica activa en un mamífero, por
ejemplo para uso en el tratamiento de cualquiera de los trastornos
descritos aquí.
"Tratamiento" incluye profilaxis, cuando
ésta es apropiada para el trastorno o trastornos en cuestión.
Para uso en medicina, los compuestos de la
presente invención se administran usualmente como una composición
farmacéutica estándar. La presente invención proporciona por tanto
en un aspecto adicional una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la fórmula (IB) o una de sus sales farmacéuticamente
(esto es, fisiológicamente) aceptables y un excipiente
farmacéuticamente (esto es, fisiológicamente) aceptable. La
composición farmacéutica puede ser para uso en el tratamiento de
cualquiera de los trastornos descritos aquí.
Los compuestos de la fórmula (IB) se pueden
administrar por cualquier método conveniente, por ejemplo, por
administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa), bucal,
sublingual, nasal, rectal o transdérmica y las composiciones
farmacéuticas se adaptan en consecuencia.
Los compuestos de la fórmula (IB) y sus sales
farmacéuticamente aceptables que son activos cuando se administran
oralmente se pueden formular como líquidos o sólidos, por ejemplo
jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y
comprimidos para chupar.
Una formulación líquida generalmente consistirá
en una suspensión o solución del compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable en un excipiente(s) líquido adecuado, por ejemplo
un disolvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina, o un
disolvente no acuoso tal como polietilenglicol o un aceite. La
formulación puede contener también un agente de suspensión, agente
conservante, aromatizante o colorante.
Una composición en forma de comprimidos se puede
preparar usando cualquier excipiente(s) farmacéuticamente
adecuado usado rutinariamente para preparar formulaciones sólidas.
Ejemplos de tales excipientes incluyen estearato de magnesio,
almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.
Una composición en forma de cápsulas se puede
preparar usando procedimientos de encapsulación rutinarios. Por
ejemplo, se pueden preparar pelets que contienen el ingrediente
activo usando excipientes estándar y después se llenan en una
cápsula de gelatina dura; alternativamente, se puede preparar una
dispersión o suspensión usando cualquier excipiente(s)
farmacéuticamente adecuado, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas,
silicatos o aceites y después la dispersión o suspensión se llena
en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten
en una solución o suspensión del compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable en un excipiente acuoso estéril o un aceite
parenteralmente aceptable, por ejemplo, polietilenglicol,
polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de
sésamo. Alternativamente se puede liofilizar la solución y después
reconstituir con un disolvente adecuado justo antes de la
administración.
Las composiciones para administración nasal se
pueden formular convenientemente como aerosoles, gotas, geles y
polvos. Las formulaciones en aerosol comprenden típicamente una
solución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente
acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable y usualmente se
presentan en cantidades de dosis únicas o multidosis en forma
estéril en un recipiente cerrado herméticamente, que puede tener la
forma de un cartucho o envase rellenable para uso con un dispositivo
atomizador. Alternativamente, el recipiente cerrado herméticamente
puede ser un dispositivo para administración unitaria tal como un
inhalador nasal de dosis única o un dispensador de aerosoles
provisto de una válvula de medida que se destina a ser desechada
una vez que se han agotado los contenidos del recipiente. Cuando la
forma farmacéutica comprende un dispensador de aerosoles, contendrá
un propelente que puede ser un gas a presión tal como aire
comprimido o un propelente orgánico tal como un
fluoroclorohidrocarbonado. Las formas farmacéuticas en aerosol
pueden tener también la forma de una bomba atomizadora.
Las composiciones adecuadas para administración
bucal o sublingual incluyen comprimidos, comprimidos para chupar y
pastillas, en las que el ingrediente activo se formula con un
excipiente tal como goma arábiga, goma tragacanto, o gelatina y
glicerina.
Las composiciones para administración rectal
están convenientemente en forma de supositorios que contienen una
base convencional de supositorios tal como manteca de cacao.
Las composiciones adecuadas para administración
transdérmica incluyen pomadas, geles y parches.
Preferiblemente, la composición está en una
forma de dosis unitaria tal como comprimidos, cápsulas o
ampollas.
Cada unidad de dosis para administración oral
contiene preferiblemente de 1 a 250 mg (y para administración
parenteral contiene preferiblemente de 0,1 a 25 mg) de un compuesto
de la fórmula (IB) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
calculado como base libre.
Los compuestos farmacéuticamente aceptables de
la invención se administrarán normalmente en un régimen de
dosificación diaria (para un paciente adulto), por ejemplo de una
dosis oral entre 1 mg y 500 mg, preferiblemente entre 10 mg y 400
mg, por ejemplo entre 10 y 250 mg o una dosis intravenosa,
subcutánea, o intramuscular entre 0,1 mg y 100 mg, preferiblemente
entre 0,1 mg y 50 mg, por ejemplo entre 1 y 25 mg del compuesto de
la fórmula (IB) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
calculado como base libre, siendo administrado el compuesto 1 a 4
veces al día. Los compuestos se administrarán adecuadamente durante
un periodo de terapia continua, por ejemplo durante una semana o
más.
La capacidad de los compuestos para unirse
selectivamente a los receptores de dopamina D_{2}/D_{3}/D_{4}
humanos se puede demostrar midiendo su unión a receptores clonados.
Las constantes de inhibición (K_{i}) de los compuestos de ensayo
para el desplazamiento de la unión de
[^{125}I]-yodosulpride a los receptores humanos
D_{2}/D_{3} y de
[^{3}H]-YM-09151 a los receptores
de dopamina D_{4}, expresados en células CHO se determinaron como
sigue. Se demostró que las líneas celulares estaban libres de
contaminantes bacterianos, fúngicos y micoplasmas, y se almacenaron
reservas de cada una de ellas congeladas en nitrógeno líquido. Se
hicieron crecer los cultivos en monocapas o en suspensión en medios
estándar de cultivo celular. Se recogieron las células por raspado
(de las monocapas) o por centrifugación (de los cultivos en
suspensión) y se lavaron dos o tres veces por suspensión en
solución salina tamponada con fosfato seguido por la recogida por
centrifugación. Los sedimentos celulares se almacenaron congelados
a -80ºC. Se prepararon membranas celulares crudas por
homogenización seguido por centrifugación a alta velocidad, y
caracterización de los receptores clonados conseguida por la unión
a los radioligandos.
Preparación de las membranas celulares
CHO: Se descongelaron suavemente los sedimentos celulares a
temperatura ambiente, y se resuspendieron en aproximadamente 20
volúmenes de solución tampón de extracción enfriada en hielo; EDTA
5 mM, solución Trizma 50 mM de cristales definidos (pH 7,4 a 37ºC),
MgCl_{2} 1 mM, KCl 5 mM y NaCl 120 mM. Se homogenizó la
suspensión usando un Ultra-Turrax a velocidad máxima
durante 15 segundos. Se centrifugó el homogenato a 18.000 r.p.m
durante 15 min a 4ºC en una centrífuga Sorvall RC5C. Se despreció
el material sobrenadante, y se resuspendió el homogenato en solución
tampón de extracción y después se repitió la centrifugación. El
sedimento final se resuspendió en solución Trizma 50 mM de cristales
definidos (pH 7,4 a 37ºC), y se almacenó en tubos con alícuotas de
1 ml a -80ºC (D2 = 3,0E+08 células, D3 = 7,0E+07 células
y D4 = 1,0E+08 células). El contenido proteínico se determinó usando
un protocolo BCA y albúmina de suero bovino como un estándar
(Smith, P. K., et al., Measurement of protein using
bicinchoninic acid. Anal. Biochem. 150, 76-85
(1985)).
Experimentos de unión: Se incubaron las
membranas celulares con D2/D3 crudo con
[^{125}I]-yodosulpride 0,03 nM (\sim2000
Ci/mmol; Amersham, U. K.) y las membranas celulares con D4 con
[^{3}H]-YM-091510,8 nM (\sim85
Ci/mmol; NEN, UK) y el compuesto de ensayo en una solución tampón
que contiene solución Trizma 50 mM de cristales definidos (pH 7,4 a
37ºC), NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM, MgCl_{2} 1 mM,
albúmina de suero bovino al 0,3% (p/v). El volumen total fue 0,2 ml
y se incubó en un baño de agua a 37ºC durante 40 minutos. Después de
la incubación, se filtraron las muestras sobre GF/B Unifilters
usando un Canberra Packard Filtermate, y se lavaron cuatro veces
con solución Trizma 50 mM de cristales definidos (pH 7,4 a 37ºC)
enfriada en hielo. Se midió la radioactividad sobre los filtros
usando un contador Canberra Packard Topcount Scintillation. La unión
no específica se definió con SKF-102161
(YM-09151) 10 \muM. Para las curvas de
competición, se usaron concentraciones logarítmicas en serie de 10
del fármaco competidor frío (intervalo de dilución: 10
\muM-10 pM). Las curvas de competición se
analizaron usando Inflexion, un programa para ajustar una curva
interactiva en Excel. Los resultados se expresaron como valores pKi
donde pKi = -log 10[Ki].
Los compuestos utilizados como ejemplos tienen
valores de pKi dentro del intervalo de 7,5 -
9,5 en el receptor D3 de dopamina. Los compuestos seleccionados
especialmente preferidos son como sigue, con valores de pKi entre
8,0 - 9,5. Los resultados de pKi se estima que
sólo son seguros en aproximadamente \pm
0,2-0,3.
Ejemplos: 1, 8, 13, 14, 51, 61, 63, 67, 70, 72,
74, 91, 93, 95, 96, 99, 100, 126, 130, 131, 133, 135, 137, 138,
143, 146, 168, 169.
La actividad funcional de los compuestos en los
receptores D2 humano y D3 humano (esto es, agonismo o antagonismo)
se puede determinar usando un Cytosensor Microphysiometer (McConnell
HM et al Science 1992 257 1906-1912).
En los experimentos con Microphysiometer, se sembraron las células
(hD2_CHO o hD3_CHO) en insertos Transwell de 12 mm (Costar) a
300000 células/copa en un medio que contiene suero fetal vacuno
(FCS). Se incubaron las células durante 6 h a 37ºC en CO_{2} al
5%, antes de cambiar a un medio libre de FCS. Después de
16-18 h más, se cargaron las copas en las cámaras
sensoras del Cytosensor Microphysiometer (Molecular Devices) y se
perfundieron las cámaras con medio en circulación (medio Eagles
modificado con Dulbecco libre de bicarbonato conteniendo glutamina
2 mM y NaCl 44 mM) a un caudal de 100 \mul/min. Cada ciclo de
bombeo duró 90 s. La bomba estuvo en funcionamiento durante los
primeros 60 s y se determinó el grado de acidificación entre 68 y
88 s, usando el programa Cytosoft. Los compuestos de ensayo se
diluyeron en un medio en circulación. En los experimentos para
determinar la actividad agonista, se expusieron las células (4,5 min
para hD2, 7,5 min para hD3) a concentraciones crecientes del
agonista potencial a intervalos de media hora. Se usaron siete
concentraciones del agonista potencial. Se determinó el pico del
grado de acidificación para cada concentración del agonista
potencial y se ajustaron las curvas
concentración-respuesta usando Robofit [Tilford,
N.S., Bowen, W.P. & Baxter, G. S. Br. J. Pharmacol.
(1995), Vol. 115, 160P]. En los experimentos para determinar la
potencia antagonista, se trataron las células a intervalos de 30 min
con cinco pulsos de una concentración submáxima de quinpirol (100
nM para las células de hD2, 30 nM para las células de hD3), antes de
la exposición a la concentración más baja del antagonista
potencial. Al final del siguiente intervalo de 30 min, las células
se pulsaron de nuevo con quinpirol (en la presencia continuada del
antagonista) antes de la exposición a la siguiente concentración
más alta del antagonista. En total, se usaron cinco concentraciones
de antagonista en cada experimento. Se determinó el pico del grado
de acidificación para cada concentración del agonista y se
ajustaron las curvas concentración-respuesta usando
Robofit.
La invención se ilustra adicionalmente por los
siguientes ejemplos no limitantes:
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
1
Se añadió
1,2-fenilendiacetonitrilo (7,5 g, 48 mmol) disuelto
en etanol (150 ml) a Ni Raney (2 g) que había sido previamente
lavado con etanol (3 x 20 ml). La mezcla se hidrogenó a continuación
a 50ºC a una presión de 345 kPa con agitación durante 24 h. La
mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se
filtró a través de kiéselgur y se lavó cuidadosamente con etanol
(100 ml). El filtrado se evaporó en vacío para dar un aceite marrón
que se cromatografió sobre gel de sílice (100 g), eluyendo con
metanol al 2-10% en CH_{2}Cl_{2} para dar el
compuesto del epígrafe como un aceite marrón (2,45 g, 35%).
Espectro de masas (API^{+}) Encontrado: 148
(MH^{+}). Teórico para C_{10}H_{13}N: 147.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
2
Se dejó agitando a 100ºC durante 4 h
7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(10 g) (descrita por M. Kanao et al., Chem. Pharm.
Bull. 1982, 30, 180-188) en ácido bromhídrico
acuoso al 48% (350 ml). La mezcla se enfrió a 20ºC, después se
evaporó a sequedad en vacío para dar el compuesto del epígrafe (14,5
g) como un sólido marrón.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 164
(MH^{+}). Teórico para C_{10}H_{13}NO: 163.
^{1}H NMR (DMSO) \delta: 2,80
- 3,25 (8H, m), 4,42 (2H, s ancho), 6,50
- 6,70 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 8,86
(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
3
A una solución de hidrobromuro de
7-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(14,5 g) en tetrahidrofurano (100 ml) y agua (70 ml), se añadió
trietilamina (8 g), seguida por una solución de dicarbonato de
di-terc-butilo (14 g) en THF
(20 ml). La mezcla resultante se dejó agitando a 20ºC durante 16 h,
se sometió a reparto entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200
ml). Se lavó la capa acuosa con acetato de etilo (100 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con bicarbonato de sodio
acuoso saturado (100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron a sequedad en vacío. El aceite resultante se purificó por
cromatografía en gel de sílice. La elución con acetato de etilo en
hexano (10% - 30%) dio el compuesto del
epígrafe (8 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 164
(MH^{+}-Boc). Teórico para
C_{15}H_{21}NO_{3}: 263.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (9H, s),
2,75 - 2,87 (4H, m), 3,40
- 3,60 (4H, m), 4,95 (1H, s), 6,50
- 6,62 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
4
A una mezcla en agitación de
3-(terc-butiloxicarbonil)-7-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(7 g) y trietilamina (5,4 ml) en diclorometano seco en atmósfera de
argón a -20ºC, se añadió, gota a gota, anhídrido
trifluorometanosulfónico (5 ml). Se dejó que la mezcla resultante se
calentara lentamente a 20ºC a lo largo de 16 h, después se vertió
sobre bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) y se extrajo con
diclorometano (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos reunidos se
lavaron con salmuera (150 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron en vacío para dar un aceite ámbar. Por cromatografía en
gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexano (10%
- 30%) se obtuvo el compuesto del epígrafe (7
g) como un aceite ámbar.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 396
(MH^{+}). Teórico para C_{16}H_{20}F_{3}NO_{5}S: 395.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (9H, s),
2,85 - 2,95 (4H, m), 3,5
- 3,65 (4H, m), 7,00 -
7,05 (2H, m), 7,15 - 7,27 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
5
Una mezcla de
3-(terc-butiloxicarbonil)-7-trifluorometilsulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(4,78 g, 12,1 mmol), cianuro de cinc (1,42 g, 15,6 mmol) y
tetrakis-trifenilfosfinapaladio (0) (1,4 g,
1,2 mmol, 10 mol %), en dimetilformamida seca (50 ml) se agitó a
100ºC durante 3 h en atmósfera de argón. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de
etilo (120 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con bicarbonato de
sodio acuoso saturado (100 ml), después con agua (2 x 50 ml), y
después con salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato
de sodio y se evaporó en vacío para dar un aceite marrón, que se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato
de etilo al 20 - 100% -
hexano para dar el compuesto del epígrafe (0,765 g, 23%) como un
aceite marrón.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 173
(MH^{+}-Boc). Teórico para
C_{16}H_{20}N_{2}O_{2}: 272.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,47 (9H, s),
2,93 (4H, m), 3,56 (4H, m), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,42 (2H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
6
Una mezcla de
3-(terc-butiloxicarbonil)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(765 mg, 2,81 mmol) y ácido trifluoroacético (2 ml), en
diclorometano (20 ml) se agitó a 40ºC durante 1 h. La mezcla de
reacción se evaporó a sequedad en vacío y se sometió a reparto
entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se
alcalinizó usando carbonato de potasio y se extrajo de nuevo con
acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos básicos
reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron en vacío
para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (212 mg,
44%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 173
(MH^{+}). Teórico para C_{11}H_{12}N_{2}: 172.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,04 (1H, s
ancho), 2,95 (8H, m), 7,18 (1H, d, J = 8 Hz), 7,38 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
7
A una suspensión de metóxido de sodio (0,6 g, 11
mmol) en metanol anhidro (12 ml) en atmósfera de argón, se añadió
hidrocloruro de hidroxilamina (0,76 g, 11 mmol), seguido por
3-(terc-butiloxicarbonil)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(1,5 g, 5,5 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante 16 h,
después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se evaporó el
metanol en vacío y el residuo resultante se sometió a reparto entre
diclorometano (100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se lavó con
más CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se
secaron y se evaporaron en vacío para dar un sólido (1,8 g), que se
mezcló con anhídrido acético (15 ml) y se calentó a 120ºC durante 2
h. El exceso de anhídrido acético se evaporó en vacío y el residuo
oleoso resultante se sometió a reparto entre CH_{2}Cl_{2} (250
ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio (250 ml). La capa
orgánica se lavó con más solución de bicarbonato (200 ml), se secó,
y se evaporó para dar un aceite. Por cromatografía de gravedad
sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano se
obtuvo el compuesto del epígrafe (3,2 g, 73%) como un aceite
incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,49 (9H, s),
2,65 (3H, s), 2,96 (4H, m), 3,58 (4H, m), 7,22 (1H, d, J= 8 Hz),
7,80 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
8
Una solución de
3-(terc-butiloxicarbonil)-7-(3-(5-metil)-1,2,4-oxadiazolil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(1,2 g, 3,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y ácido
trifluoroacético (15 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. Se
evaporó el disolvente en vacío y el residuo se sometió a reparto
entre éter dietílico (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se
saturó con carbonato de potasio y después se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se
secaron y se evaporaron en vacío para dar el compuesto del epígrafe
(0,74 g, 88%) como un aceite.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 230
(MH^{+}). Teórico para C_{13}H_{15}N_{3}O: 229.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,80 (1H, s
ancho), 2,65 (3H, s), 2,90 - 3,00 (8H, m),
7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75 - 7,85 (2H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
9
A una solución de
3-(terc-butiloxicarbonil)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(5,44 g, 20 mmol) enfriada en baño de hielo, se añadió carbonato de
potasio (0,4 g) en agua (1 ml), seguido por adición gota a gota de
peróxido de hidrógeno al 30% p/p (2,4 ml). La mezcla resultante se
agitó a 5ºC durante 5 min y después se retiró el baño de hielo.
Después de otros 5 min, se añadió agua (100 ml). El precipitado
sólido se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto
del epígrafe (4,35 g, 75%) como un sólido incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (9H, s),
2,96 (4H, m), 3,56 (4H, m), 5,60 - 6,30 (2H, d
ancho), 7,19 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50 - 7,80
(2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
10
Una mezcla de
7-(3-(terc-butiloxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepinil)carboxamida
(4,29 g, 14,8 mmol) y
N,N-dimetilacetamidadimetilacetal (6 ml, 41 mmol) se
calentó a 125ºC en atmósfera de argón. Se separó el metanol de la
reacción por medio de un condensador de destilación a lo largo de 2
h. La mezcla de reacción se evaporó adicionalmente en vacío para
dar un residuo oleoso espeso marrón. A este residuo se añadió, por
orden, dioxano (10 ml), hidróxido de sodio 5 M (4 ml), hidrocloruro
de hidroxilamina (1,4 g, 20 mmol) y ácido acético acuoso al 70% (20
ml). La mezcla reunida se dejó agitando a temperatura ambiente
durante 15 min y después a 90ºC durante 1 h. Se trató la mezcla con
agua (100 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 150 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con bicarbonato de sodio
saturado (100 ml), se secaron y se evaporaron en vacío para dar un
aceite. Por cromatografía de gravedad en gel de sílice, eluyendo con
acetato de etilo en hexano, se obtuvo el compuesto del epígrafe
(3,9 g, 80%) como un sólido incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,49 (9H, s),
2,47 (3H, s), 2,98 (4H, m), 3,60 (4H, m), 7,27 (1H, d, J= 8 Hz),
7,80 - 7,90 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
11
Una solución de
3-(terc-butiloxicarbonil)-7-(5-(3-metil)-1,2,4-oxadiazolil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(3,8 g, 11,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y ácido
trifluoroacético (12 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. Se
evaporó el disolvente en vacío y el residuo se sometió a reparto
entre éter dietílico (200 ml) y agua (200 ml). Se saturó la capa
acuosa con carbonato de potasio y después se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos reunidos se
secaron y se evaporaron en vacío para dar el compuesto del epígrafe
(2,4 g, 91%) como un sólido incoloro.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 230
(MH^{+}). Teórico para C_{13}H_{15}N_{3}O: 229.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,86 (1H, s
ancho), 2,47 (3H, s), 3,00 (8H, m), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz),
7,80-7,90 (2H,m).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
12
Una solución de anhídrido acético (6,37 g, 0,062
mol) en diclorometano (50 ml) se añadió gota a gota a una solución
en agitación de
2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(8,35 g, 0,057 mol) y trietilamina (8,7 ml) en diclorometano (50
ml) a 0ºC en atmósfera de argón. Después de agitar a temperatura
ambiente durante 18 h, se añadió agua (80 ml) y se separó la capa
orgánica. Se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 0,5 M (50
ml), solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml), agua (50 ml)
y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Por evaporación del
disolvente en vacío se obtuvo el compuesto del epígrafe (10,24 g,
95%) como un aceite amarillo que solidificó en reposo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,18 (3H, s),
2,85 - 3,00 (4H, m), 3,55
- 3,60 (2H, m), 3,72 -
3,80 (2H,m), 7,10 - 7,20 (4H, m).
Espectro de masas AP^{+}: Encontrado 190
(MH^{+}). Teórico para C_{12}H_{15}NO: 189.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
13
Una solución de
3-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(4,0 g, 0,021 mol) en diclorometano (25 ml) se añadió gota a gota a
una solución en agitación de ácido clorosulfónico en diclorometano
(25 ml) a -70ºC en atmósfera de argón. Después de
calentar a temperatura ambiente, la reacción se agitó durante 18 h
antes de ser sofocada en hielo/agua (200 ml). La mezcla resultante
se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó en vacío para dar el
compuesto del epígrafe (2,74 g, 45%) como un sólido amarillo
pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,21 (3H, s),
3,0 - 3,10 (4H, m), 3,60
- 3,70 (2H, m), 3,74 -
3,80 (2H, m), 7,35 - 7,40 (1H, m), 7,80
- 7,85 (2H, m).
Espectro de masas AP^{+}: Encontrado 288 y 290
(MH^{+}). Teórico para C_{12}H_{14}NSO_{2}Cl: 287 &
289.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
14
A una solución en agitación de sulfito de sodio
(1,60 g, 12,6 mmol) e hidrógenocarbonato de sodio (1,14 g, 13,56
mmol) en agua (25 ml) se añadió
3-acetil-7-clorosulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(2,6 g, 9,04 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla de
reacción se calentó después a 75ºC durante 2 h, se enfrió a 30ºC y
se añadió yoduro de metilo (2,8 ml, 45,20 mmol). Después de agitar a
50ºC durante 24 h, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y se sometió a reparto entre agua (50 ml) y acetato de
etilo (100 ml). Se separó entonces la capa acuosa y se extrajo
adicionalmente con acetato de etilo (2 x 80 ml). A continuación, se
secaron (Na_{2}SO_{4}) los extractos orgánicos reunidos y se
separó el disolvente en vacío para dar el compuesto del epígrafe
(1,77 g, 73%) como un sólido amarillo pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2,20 (3H, s), 2,99
- 3,05 (4H, m), 3,06 (3H, s), 3,61
- 3,64 (2H, m), 3,73 -
3,77 (2H, m), 7,32 - 7,37 (1H, m), 7,7
- 7,75 (2H, m).
Espectro de masas AP^{+}: Encontrado 268
(MH^{+}). Teórico para C_{13}H_{17}NSO_{3}: 267.
\newpage
Descripción
15
Una solución de
3-acetil-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(1,75 g, 6,55 mmol) en ácido clorhídrico 5 M se calentó a reflujo
durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura
ambiente, se alcalinizó a pH = 12 con carbonato de potasio y se
evaporó el disolvente en vacío. Se extrajo después el residuo
sólido con acetato de etilo (5 x 60 ml) y los extractos orgánicos
reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}). Se evaporó entonces el
disolvente en vacío para dar el compuesto del epígrafe (450 mg, 32%)
como un aceite amarillo pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,88 (1H, s ancho),
2,95 - 3,13 (8H, m), 3,04 (3H, s), 7,25
- 7,30 (1H, d), 7,65 -
7,72 (2H, m).
Espectro de masas AP^{+}: Encontrado 226
(MH^{+}). Teórico para C_{11}H_{15}NSO_{2}: 225.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 15a
Este compuesto fue preparado de manera similar a
las Descripciones 14 y 15, usando yoduro de etilo en lugar de
yoduro de metilo.
Espectro de masas AP^{+}: Encontrado 240
(MH^{+}). Teórico para C_{12}H_{17}NSO_{2}: 239.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
16
(a) Se añadió anhídrido trifluoroacético (13,2
ml) a una solución de
7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(14,5 g) y trietilamina (14,2 ml) en diclorometano (300 ml) a 0ºC.
Se dejó que se calentara la mezcla de reacción a temperatura
ambiente a lo largo de 1,5 h, después se lavó con solución saturada
de bicarbonato de sodio (300 ml), se secó la capa orgánica y se
evaporó para dar
3-trifluoracetil-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
como un aceite amarillo (20,3 g).
(b) Se calentaron a 80ºC durante 3 h,
3-trifluoracetil-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(20,3 g) y aleación de níquel-aluminio (35,5 g) en
ácido fórmico acuoso al 75% (400 ml). Se dejó enfriar la reacción,
se filtró y se extrajo el filtrado con acetato de etilo. Se lavaron
las capas orgánicas reunidas con solución saturada de bicarbonato
de sodio, se secaron y se evaporaron para dar
3-trifluoracetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-carbaldehído
(20,0 g) como un aceite amarillo.
(c) Se agitaron durante la noche
3-trifluoracetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-carbaldehído
(20,0 g) e hidrocloruro de hidroxilamina (6,1 g) en piridina (140
ml) y después se evaporó la reacción en vacío. El residuo se
sometió a reparto entre acetato de etilo y solución de carbonato de
sodio al 10% y las capas orgánicas reunidas se secaron y se
evaporaron para dar la oxima de
3-trifluoracetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-carbaldehído
(17,2 g) como un sólido amarillo.
(d) A una solución de la oxima de
3-trifluoracetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-carbaldehído
(17,2 g) en cloroformo (700 ml) se añadió
N-bromosuccinimida (11,8 g), en porciones durante 5
min, y se agitó la mezcla durante 1,5 h. Se añadió
2-cloropropeno (30,3 ml) y se enfrió la reacción a
-20ºC. Se añadió trietilamina (25,1 ml) en cloroformo
durante 10 min y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante
18 h. Se lavó la solución con HCl 2 M, se secó y se evaporó y se
cromatografió el residuo sobre gel de sílice, eluyendo en gradiente
de 10-20% de EtOAc en hexano para dar el compuesto
del epígrafe (7,1 g) como un aceite amarillo.
Espectro de masas (AP^{+}): Encontrado 325
[MH^{+}]. Teórico para C_{16}H_{15}N_{2}O_{2}F_{3}:
324.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
17
Una mezcla de
3-trifluoracetil-7-(5-metilisoxazol-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(7,1 g) y K_{2}CO_{3} (12,1 g) en metanol:agua 1:1 (400 ml) se
calentó a 50ºC durante 1 h. Se enfrió la mezcla, se vertió sobre
agua (500 ml) y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas
reunidas se secaron y se evaporaron en vacío para dar el compuesto
del epígrafe como un aceite amarillo (3,9 g).
Espectro de masas (AP^{+}): Encontrado 229
[MH^{+}]. Teórico para C_{14}H _{16}N_{2}O: 228.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Descripción 17a
Se disolvió
7-acetil-3-(terc-butiloxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(8,9 g, 30,8 mmol) en piridina (30 ml) y se añadió hidrocloruro de
hidroxilamina (2,3 g, 33 mmol) y se agitó la mezcla durante 2 h a
temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se añadieron hexano
(300 ml) y agua (100 ml) y el precipitado incoloro se filtró y se
lavó con hexano (3 x 100 ml). Se secó el compuesto en vacío para dar
el compuesto del epígrafe (6,23 g, 66%).
Espectro de masas AP^{+}: Encontrado 205
([M-Boc]^{+}). Teórico para
C_{17}H_{24}N_{2}O_{3}: 304.
Se enfrió a 0ºC el éster
terc-butílico del ácido
7-(1-hidroximinoetil)-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-carboxílico
(2,89 g, 9,5 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) en atmósfera de
argón. Se añadió gota a gota butil-litio (7,6 ml,
2,5 M en hexano, 19 mmol) para dar una solución naranja que se agitó
durante 1 h. Se añadió gota a gota
N-metil-N-metoxiacetamida
(824 mg, 8 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) durante 3 min. Se agitó
la mezcla durante 1 h y después se vertió sobre agua (27 ml) y
ácido sulfúrico concentrado (3 ml). La mezcla resultante se calentó
a reflujo durante 1 h y después se enfrió y neutralizó con
bicarbonato de sodio sólido. Se sometió a reparto la mezcla entre
diclorometano (200 ml) y agua (100 ml) y se separaron las capas. Se
extrajo la porción acuosa con diclorometano (2 x 100 ml) y los
extractos orgánicos reunidos se evaporaron. Se trató el residuo con
diclorometano (50 ml) y dicarbonato de
di-terc-butilo (2,18 g, 10
mmol) y se agitó la mezcla durante 20 min, se lavó con agua (50 ml)
y se evaporó. El residuo se trató con piridina (10 ml) e
hidrocloruro de hidroxilamina (0,77 g, 11 mmol) y se agitó la
mezcla durante 1 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se
disolvió en diclorometano (50 ml) que se lavó con ácido clorhídrico
diluido (3 x 50 ml, 0,5 M). Se evaporó el disolvente y el residuo
se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente
diclorometano) con lo que se obtuvo el compuesto del epígrafe como
un sólido incoloro (447 mg, 61%).
Espectro de masas AP^{+}: Encontrado 229
([M-Boc]^{+}). Teórico para
C_{19}H_{24}N_{2}O_{3}: 328.
El éster terc-butílico
del ácido
7-(5-metilisoxazol-3-il)-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-carboxílico
(1,9 g, 5,8 mmol) se trató con etanol (20 ml) seguido por una
solución saturada etanólica de hidrocloruro (20 ml). Se agitó la
mezcla durante 12 h hasta que se observó un precipitado. Se añadió
éter dietílico (100 ml) y se filtró el precipitado y se secó en
vacío para dar el compuesto del epígrafe como un sólido incoloro
(1,25 g, 81%).
Espectro de masas AP^{+}: Encontrado 229
([M+H]^{+}). Teórico para C_{14}H_{16}N_{2}O:
228.
^{1}H NMR (MeOD) \delta: 2,47 (3H, s), 3,20
(4H, m), 3,33 (4H, m), 6,55 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 8 Hz), 7,64
(1H, d, J = 8 Hz), 7,68 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
18
Una solución de
3-(terc-butiloxicarbonil)-7-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(3,0 g, 0,011 mol), cloruro de metanosulfonilo (1,44 g, 0,013 mol),
trietilamina (1,27 g, 0,013 mol) y diclorometano (50 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se sometió
después a reparto entre diclorometano (50 ml) y una solución
saturada de hidrógenocarbonato de sodio (50 ml). Se separó la capa
orgánica, se lavó con agua (50 ml) y después se secó
(Na_{2}SO_{4}). Se evaporó después el disolvente en vacío para
dar el compuesto del epígrafe (3,85 g, 99%) como un aceite amarillo
pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (9H, s),
2,86 - 2,92 (4H, m), 3,13 (3H, s), 3,53
- 3,56 (4H, m), 7,00 -
7,03 (2H, m), 7,13 - 7,16 (1H, m).
Espectro de masas (AP^{+}): Encontrado 242
[M-BOC]H^{+}. Teórico para
C_{16}H_{23}NSO_{5}: 341.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
19
Una solución de
3-(terc-butiloxicarbonil)-7-metanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(3,8 g, 0,011 mol), ácido trifluoroacético (3,76 g, 0,033 mol) y
diclorometano (50 ml) se calentó a 50ºC durante 5 h. Después se
evaporaron los disolventes en vacío y el residuo se sometió a
reparto entre agua (200 ml) y acetato de etilo (150 ml). Se separó
la capa acuosa y se lavó con acetato de etilo (100 ml) y después se
alcalinizó a pH 14 con hidróxido de sodio al 40%. Se extrajo después
la suspensión con acetato de etilo (3 x 150 ml) y las capas
orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}). Se evaporaron los
disolventes en vacío para dar el compuesto del epígrafe (2,15 g,
80%) como un aceite incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,88
- 3,00 (8H, m), 3,13 (3H, s), 6,99
- 7,03 (2H, m), 7,12 (1H, d).
Espectro de masas (AP^{+}): Encontrado 242
(MH)^{+}. Teórico para C_{11}H_{15}NSO_{3}: 241.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
20
Una mezcla de
7-metanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(1,75 g, 7,3 mmol),
1-bromo-3-cloropropano
(0,80 ml, 8,1 mmol) y trietilamina (3 ml, 21,5 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (25 ml) se calentó a reflujo durante 5 h.
Se enfrió la mezcla, se evaporó en vacío y el residuo se sometió a
reparto entre agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). Se extrajo
la capa acuosa con acetato de etilo (100 ml) y los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron en vacío. Por purificación por
cromatografía sobre gel de sílice usando elución en gradiente de 10
- 70% de acetato de etilo en hexano se obtuvo
el compuesto del epígrafe como un aceite naranja pálido (1,22 g,
53%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 318
(MH^{+}). Teórico para C_{14}H_{20}^{35}ClNO_{3}S:
317.
^{1}H NMR \delta: 1,85
- 2,05 (2H, m), 2,55 -
2,70 (6H, m), 2,85 - 2,95 (4H, m), 3,12 (3 H,
s), 3,60 - 3,66 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,95
- 7,15 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 249
(MH^{+}). Teórico para C_{14}H_{17}^{35}ClN_{2}: 248.
Preparado a partir del compuesto de la
Descripción 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 306
(MH^{+}). Teórico para C_{16}H_{20}^{35}ClN_{3}O:
305.
Preparado a partir del compuesto de la
Descripción 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 302
(MH^{+}). Teórico para C_{14}H_{20}^{35}ClNO_{2}S:
301.
Preparado a partir del compuesto de la
Descripción 15.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 373
(MH^{+}). Teórico para C_{17}H_{25}^{35}ClN_{2}O_{3}S:
372.
Preparado a partir del compuesto de la
Descripción 22.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 305
(MH^{+}). Teórico para C_{17}H_{21}^{35}ClN_{2}O:
304.
Preparado a partir del compuesto de la
Descripción 25.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 316
(MH^{+}). Teórico para C_{15}H_{22}^{35}ClNO_{2}S:
315.
Preparado a partir del compuesto de la
Descripción 15a.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 357
(MH^{+}). Teórico para C_{17}H_{25}^{35}ClN_{2}O_{2}S:
356.
Preparado a partir del compuesto de la
Descripción 22(a).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 331
(MH^{+}). Teórico para C_{15}H_{23}^{35}ClN_{2}O_{2}S:
330.
Preparado a partir del compuesto de la
Descripción 22(b).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 302
(MH^{+}). Teórico para C_{17}H_{20}^{35}ClN_{3}: 301.
Preparado a partir del compuesto de la
Descripción 28.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 305
(MH^{+}). Teórico para C_{17}H_{21}^{35}ClN_{2}O:
304.
Preparado a partir del compuesto de la
Descripción 17.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
21
Una mezcla de
3-acetil-7-clorosulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(4,0 g, 13,9 mmol), morfolina (1,8 ml, 20,8 mmol) y trietilamina
(2,14 ml, 15,3 mmol) en tetrahidrofurano (120 ml) se calentó a 60ºC
durante 3 h. A continuación se enfrió la mezcla de reacción, se
filtró y el filtrado se evaporó en vacío para dar un sólido
amarillo. Por cristalización en
diclorometano/n-hexano se obtuvo el compuesto
del epígrafe como un sólido casi blanco (4,4 g, 94%).
Espectro de masas AP^{+}: Encontrado 339
(MH^{+}). Teórico para C_{16}H_{22}N_{2}SO_{4}: 338.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
22
Una solución de
3-acetil-7-(morfolin-4-il)sulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(3,0 g, 8,9 mmol) en ácido clorhídrico 5 M se calentó a reflujo
durante 18 h. A continuación se enfrió la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, se alcalinizó a pH = 12 con carbonato de
potasio y se evaporó el disolvente en vacío. Después el residuo
sólido se extrajo con acetato de etilo (5 x 100 ml) y los extractos
orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}). Se evaporó a
continuación el disolvente en vacío para dar el compuesto del
epígrafe (1,49 g, 57%) como un aceite amarillo pálido.
Espectro de masas AP^{+}: Encontrado 297
(MH^{+}). Teórico para C_{14}H_{20}N_{2}SO_{3}: 296.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas AP^{+}: Encontrado 281
(MH^{+}). Teórico para C_{14}H_{20}N_{2}SO_{2}: 280.
Preparado usando pirrolidina en lugar de
morfolina en la Descripción 21.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas AP^{+}: Encontrado 255
(MH^{+}). Teórico para C_{12}H_{18}N_{2}SO_{2}: 254.
Preparado usando dimetilamina en lugar de
morfolina en la Descripción 21.
\global\parskip0.880000\baselineskip
Descripción
23
Una mezcla de
3-(terc-butiloxicarbonil)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(10 g, 37 mmol) y KOH (4,1 g, 73 mmol) en EtOH (100 ml) y agua (20
ml) se calentó a reflujo durante 24 h. Se dejó enfriar la mezcla y
se evaporó en vacío y el residuo se disolvió de nuevo en agua (150
ml). Se acidificó la solución a pH 4 y se filtró y se secó el
precipitado. Seguidamente se disolvió el ácido crudo (5 g, 17 mmol)
en diclorometano (100 ml), en atmósfera de argón y se añadieron
propargilamina (0,77 g, 14 mmol), EDC (2,9 g 15 mmol) y HOBT (200
mg) y se agitó la reacción durante 18 h. Se añadió solución saturada
de NaHCO_{3} (100 ml) y se separó la capa orgánica. La capa
acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano y las capas orgánicas
reunidas se secaron y se evaporaron en vacío. Se purificó el
residuo por cromatografía en gel de sílice (elución en gradiente,
hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del epígrafe (3,8 g)
como un sólido incoloro.
Espectro de masas AP^{+}: Encontrado 327
([M-H]^{+}). Teórico para
C_{19}H_{24}N_{2}O_{3}: 328.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
24
Una mezcla de
prop-2-inilamida de ácido
2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-carboxílico
(3,8 g) y acetato de mercurio (II) (350 mg) en ácido acético
glacial se calentó a reflujo durante 1,5 h. Después de enfriamiento,
se separó el disolvente en vacío y el residuo se sometió a reparto
entre EtOAc (200 ml) y solución saturada de NaHCO_{3} (100 ml).
La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc y las capas orgánicas
reunidas se secaron y se evaporaron en vacío. El residuo se
purificó usando cromatografía en gel de sílice (elución en
gradiente, hexano/EtOAc) para dar el compuesto del epígrafe (2,35
g) como un aceite incoloro.
Espectro de masas AP^{+}: Encontrado 229
([M-Boc]^{+}). Teórico para
C_{19}H_{24}N_{2}O_{3}: 328.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
25
Preparado a partir de la Descripción 24 por un
procedimiento similar al de la Descripción 6.
Espectro de masas AP^{+}: Encontrado 229
(MH^{+}). Teórico para C_{14}H_{16}N_{2}O: 228.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
26
A una solución en agitación de
3-(terc-butiloxicarbonil)-7-trifluorometil-sulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(10 g, 25,3 mmol) en dimetilformamida anhidra (100 ml) en atmósfera
de argón a temperatura ambiente, se añadieron trietilamina (7,05
ml, 50,6 mmol), butil-vinil-éter (16,4 ml, 126,6
mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano
(0,412 g, 1 mmol) y acetato de paladio (0,202 g, 0,9 mmol)
secuencialmente. La mezcla resultante se calentó a 85ºC durante 1,5
h y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico
acuoso al 4% (150 ml) y se continuó la agitación durante 0,5 h. La
mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 300 ml) y los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (4 x 500 ml), se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron en vacío para dar una
goma marrón. Por cromatografía sobre gel de sílice con elución en
gradiente de 0 - 30% de acetato de etilo
- hexano se obtuvo el compuesto del epígrafe
(5,8 g, 79%) como un sólido incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,49 (9H, s),
2,58 (3H, s), 2,96 (4H, m), 3,57 (4H, m), 7,21 (1H, d, J= 8 Hz),
7,72 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
27
A una solución en agitación de
7-acetil-3-(terc-butiloxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(12 g, 42 mmol) en dioxano (60 ml) se añadieron dióxido de selenio
(4,61 g, 42 mmol) en dioxano (60 ml) y agua (15 ml). Se calentó la
mezcla a reflujo durante 18 h, se enfrió y se filtró el residuo
sólido. Se evaporó el filtrado en vacío y el residuo se sometió a
azeotropía con tolueno para dar una goma naranja que se disolvió en
etanol y se añadió gota a gota a una solución en agitación de
etilendiamina (3 g, 50 mmol) en etanol a 0ºC. Una vez que se hubo
completado la adición, se añadió KOH (2,6 g, 46 mmol) y la reacción
se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó
enfriar después y se evaporó en vacío. El residuo se sometió a
reparto entre agua y diclorometano y los extractos orgánicos
reunidos se secaron y se evaporaron en vacío para dar una goma
marrón. Por purificación por cromatografía en gel de sílice
(eluyente 20% de EtOAc:hexano) se obtuvo el compuesto del epígrafe
como un aceite amarillo (3,5 g).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas AP^{+}: Encontrado 226
([M-Boc]^{+}). Teórico para
C_{19}H_{23}N_{3}O_{2}: 325.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
28
Preparado a partir de la Descripción 27 por un
procedimiento similar al de la Descripción 6.
Espectro de masas AP^{+}: Encontrado 226
(MH^{+}). Teórico para C_{14}H_{14}N_{3}: 225.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
29
Se añadieron sucesivamente hidroxibenzotriazol
(0,078 g), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,11 g) y trietilamina a una solución enfriada (0ºC) de
4-metil-3-tiosemicarbazida
(0,061 g) y ácido 1-isoquinolincarboxílico (0,10 g)
en dimetilformamida (3 ml). Después de la adición se separó el baño
de enfriamiento y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
la noche y después, se evaporó la mezcla de reacción a sequedad. Se
añadió al residuo solución de hidróxido de sodio (0,5 M, 5 ml) y se
agitó la mezcla a 80ºC durante 3 h. Se enfrió la mezcla a
temperatura ambiente y se ajustó el pH a pH 6 usando solución de
ácido clorhídrico (2 M) y el precipitado resultante se filtró y se
secó en vacío para dar el compuesto del epígrafe (0,11 g, 78%) como
un sólido casi blanco.
Espectro de masas AP^{+}: Encontrado 243
([MH]^{+}). Teórico para C_{12}H_{10}N_{4}S: 242.
^{1}H NMR (DMSO) \delta: 3,65 (3H, s), 7,78
(1H, t, J = 8 Hz), 7,89 (1H, t, J = 8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 6 Hz),
8,13 (1H, d, J = 8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 8 Hz), 8,71 (1H, d, J = 6
Hz), 14,21 (1H, s ancho).
Los compuestos de los Ejemplos tabulados a
continuación fueron todos preparados usando el siguiente método
general:
Una mezcla de la cloropropilbenzazepina
apropiada procedente de la Descripción 20 (1,57 mmol), el tiol
apropiado (1,57 mmol) e hidróxido de litio (1,57 mmol) en DMF
anhidra (5 ml) se calentó a 100ºC durante 2 h. La mezcla de
reacción enfriada se sometió a reparto entre agua y acetato de
etilo, la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó en
vacío. Por cromatografía sobre gel de sílice usando elución en
gradiente de 30 - 100% de acetato de etilo en
hexano se obtuvieron los compuestos de los epígrafes.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (12)
1. Un compuesto de la fórmula (IB):
en la
que:
R^{2} y R^{3} representan
independientemente:
un átomo de hidrógeno o de halógeno; un grupo
hidroxi, ciano, nitro, oxima, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, aril-alcoxi
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-tio, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquil
C_{3-6}-alcoxi
C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-sulfonilo, alquil
C_{1-4}-sulfoniloxi, alquil
C_{1-4}-sulfonil-alquilo
C_{1-4}, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi,
arilsulfonil-alquilo C_{1-4},
alquil C_{1-4}-sulfonamido, alquil
C_{1-4}-amido, alquil
C_{1-4}-sulfonamido-alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-amido-alquilo
C_{1-4}, arilsulfonamido, arilcarboxamido,
arilsulfonamido-alquilo C_{1-4},
arilcarboxamido-alquilo C_{1-4},
aroilo, aroil-alquilo C_{1-4}, o
aril-alcanoilo C_{1-4};
un grupo
R^{5}OCO(CH_{2})_{p},
R^{5}CON(R^{6})(CH_{2})_{p},
R^{5}R^{6}NCO(CH_{2})_{p} o
R^{5}R^{6}NSO_{2}(CH_{2})_{p}, en el que p
representa cero o un número entero de 1 a 4, y cada uno de R^{5}
y R^{6} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-4}, o R^{5}CONR^{6} o
R^{5}R^{6}N juntos forman un grupo azacíclico de 4, 5, 6 o 7
miembros que contiene opcionalmente un átomo adicional de O, N o S
en el azaciclo y que tiene 3-8 átomos de carbono;
o
un grupo Ar^{3}-Z, en el que
Ar^{3} representa un anillo fenilo opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, o
un grupo hidroxi, oxo, ciano, nitro, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
alquilen C_{1-4}-dioxi, alcanoilo
C_{1-4} o alquil
C_{1-4}-sulfonilo, o un anillo
heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de
halógeno, o un grupo hidroxi, oxo, ciano, nitro, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
alquilen C_{1-4}-dioxi, alcanoilo
C_{1-4} o alquil
C_{1-4}-sulfonilo, y Z representa
un enlace, O, S, SO_{2} o CH_{2};
R^{1} y R^{4} representan independientemente
H, F, Cl, Br, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1}, OH,
CN, o NO_{2};
R^{7} es H, un átomo de halógeno, OH, ciano,
nitro, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alquilen
C_{1-4}-dioxi, alcanoilo
C_{1-4} o alquil
C_{1-4}-sulfonilo, un anillo
cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con
uno o dos grupos F o alquilo C_{1-2}, o un grupo
R^{15}R^{16}N-; donde cada uno de R^{15} y R^{16}
representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-4}, o R^{15}R^{16} juntos forman
una cadena de alquileno C_{3-6}, o R^{7} es un
grupo de la fórmula (a), (b), (c) o (d):
en las
que:
Ar representa un anillo fenilo o un anillo
heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido;
o un sistema de anillos bicíclico,
Ar^{1} y Ar^{2} representan cada uno
independientemente un anillo fenilo o un anillo heterocíclico
aromático de 5 o 6 miembros en el cual para Ar, Ar^{1} y
Ar^{2}, cualquiera de los anillos está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados entre: un átomo de
halógeno, o un grupo hidroxi, oxo, ciano, nitro, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
alquilen C_{1-4}-dioxi, alcanoilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-sulfonilo, alquil
C_{1-4}-sulfoniloxi, alquil
C_{1-4}-sulfinilo, alquil
C_{1-4}-tio,
R^{13}SO_{2}N(R^{14})-, R^{13}R^{14}NSO_{2}-,
R^{13}R^{14}N-, R^{13}R^{14}NCO-, o
R^{13}CON(R^{14})- en los cuales cada uno de
R^{13} y R^{14} representa independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, o
R^{13}R^{14} juntos forman una cadena de alquileno
C_{3-6}; y Ar y Ar^{2} están cada uno
alternativamente o adicionalmente opcionalmente sustituidos con uno
o más anillos heterocíclicos aromáticos de 5 o 6 miembros
opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo
C_{1-2} o R^{13}R^{14}N-; en el que R^{13} y
R^{14} son como se han definido antes, e Y representa un enlace,
-NHCO-, -CONH-, -CH_{2}-, o
-(CH_{2})_{m}Y^{A}(CH_{2})_{n}-,
donde Y^{A} representa O, S, SO_{2}, o CO y m y n representan cada uno cero o 1 de tal forma que la suma de m+n es cero o 1,
donde Y^{A} representa O, S, SO_{2}, o CO y m y n representan cada uno cero o 1 de tal forma que la suma de m+n es cero o 1,
r y s representan independientemente un número
entero de cero a 3 de tal forma que la suma de r y s es igual a un
número entero de 1 a 4, y V representa un enlace, O o S; y
R^{10} es H, OH, alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
sustituido con hidroxi, alcoxi
C_{1-2}-alquilo
C_{1-4}, fenil-alquilo
C_{1-4}, un anillo cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6
miembros, o fenilo; en los cuales fenilo,
fenil-alquilo C_{1-4} o
cicloalquilo, el anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos
grupos fluoro o alquilo C_{1}; y con la condición de que R^{10}
no es OH cuando R^{10} está ligado a N;
donde el término "alquilo" en todos los
casos incluye grupos alquilo con uno, dos o tres o más sustituyentes
flúor;
o una de sus
sales.
2. Un compuesto o sal según la reivindicación 1,
en el cual:
en cualquiera de los grupos de la fórmula (a),
(b), (c) o (d) de R^{7}, los anillos o sistemas de anillos Ar,
Ar^{1} o Ar^{2} están cada uno de forma independiente
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
entre: un átomo de halógeno, o un grupo hidroxi, oxo, ciano, nitro,
alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alquilen
C_{1-4}-dioxi, alcanoilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-sulfonilo, alquil
C_{1-4}-sulfoniloxi, alquil
C_{1-4}-sulfinilo, alquil
C_{1-4}-tio,
R^{13}SO_{2}N(R^{14})-, R^{13}R^{14}NSO_{2}-,
R^{13}R^{14}N-, R^{13}R^{14}NCO-, o
R^{13}CON(R^{14})- en los cuales cada uno de
R^{13} y R^{14} representa independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, o
R^{13}R^{14} juntos forman una cadena de alquileno
C_{3-6}; y en el cual en los anillos Ar y Ar^{2}
todos los sustituyentes que están en posición orto en
relación uno a otro, pueden estar ligados para formar un anillo de 5
o 6 miembros;
y en el cual, cualquier anillo cicloalquilo de
3, 4, 5 o 6 miembros de R^{7} está opcionalmente sustituido con
uno o dos grupos F o alquilo C_{1-2} o un grupo
R^{15}R^{16}N-, donde cada uno de R^{15} y R^{16}
representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-4}, o R^{15}R^{16} juntos forman
una cadena de alquileno C_{3-6}.
3. Un compuesto o sal según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2, en el que R^{7} es un grupo de la
fórmula (a), (b), (c) o (d), o es un anillo cicloalquilo de 3, 4, 5
o 6 miembros, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido
con uno o dos grupos F o alquilo C_{1-2}, o un
grupo R^{15}R^{16}N-; donde cada uno de R^{15} y R^{16}
representan independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo
alquilo C_{1-4}, o R^{15}R^{16} juntos forman
una cadena de alquileno C_{3-6}.
4. Un compuesto o sal según la reivindicación 3,
en el que R^{7} es un grupo de la fórmula (a) o (b).
5. Un compuesto o sal según la reivindicación 4,
en el que R^{7} es un grupo de la fórmula (a) siendo un anillo
fenilo o un sistema de anillos quinolinilo, en el que dicho anillo
está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre: un átomo de halógeno, o un grupo hidroxi, oxo,
ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alquilen
C_{1-4}-dioxi, alcanoilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-sulfonilo, alquil
C_{1-4}-sulfoniloxi, alquil
C_{1-4}-sulfinilo, alquil
C_{1-4}-tio,
R^{13}SO_{2}N(R^{14})-, R^{13}R^{14}NSO_{2}-,
R^{13}R^{14}N-, R^{13}R^{14}NCO-, o
R^{13}CON(R^{14})- en los cuales cada uno de
R^{13} y R^{14} representa independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, o
R^{13}R^{14} juntos forman una cadena de alquileno
C_{3-6}; y dichos anillos están alternativamente
o adicionalmente opcionalmente sustituidos con uno o más anillos
heterocíclicos aromáticos de 5 o 6 miembros opcionalmente
sustituidos con un grupo alquilo C_{1-2} o
R^{13}R^{14}N-; o R^{7} es un grupo de la fórmula (b), en el
que Ar^{1} es un fenilo, Y es un enlace y Ar^{2} es un fenilo,
piridilo, pirimidinilo, o un anillo heterocíclico aromático de 5
miembros que contiene al menos un N y un átomo de O, en el que
dichos Ar^{1} y Ar^{2} están cada uno independientemente
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
entre: un átomo de halógeno, o un grupo hidroxi, oxo, ciano, nitro,
alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alquilen
C_{1-4}-dioxi, alcanoilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-sulfonilo, alquil
C_{1-4}-sulfoniloxi, alquil
C_{1-4}-sulfinilo, alquil
C_{1-4}-tio,
R^{13}SO_{2}N(R^{14})-, R^{13}R^{14}NSO_{2}-,
R^{13}R^{14}N-, R^{13}R^{14}NCO-, o
R^{13}CON(R^{14})- en los cuales cada uno de
R^{13} y R^{14} representa independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, o
R^{13}R^{14} juntos forman una cadena de alquileno
C_{3-6}; y Ar^{2} está alternativamente o
adicionalmente opcionalmente sustituido con uno o más anillos
heterocíclicos aromáticos de 5 o 6 miembros opcionalmente
sustituidos con un grupo alquilo C_{1-2} o
R^{13}R^{14}N-.
6. Un compuesto o sal según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el que:
R^{2} representa un sustituyente seleccionado
entre: un átomo de halógeno, ciano, acetilo, trifluorometilo,
pentafluoroetilo, trifluorometoxi, alquil
C_{1-4}-sulfonilo, alquil
C_{1-4}-sulfoniloxi; un grupo
R^{5}R^{6}NSO_{2} en el que cada uno de R^{5} y R^{6}
representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-4}, o R^{5}R^{6}N juntos forman
un grupo azacíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que opcionalmente
contiene un átomo adicional de O, N o S en el azaciclo y que tiene
3-8 átomos de carbono; o un grupo Ar^{3}Z, donde
Z es un enlace y Ar^{3} es un anillo heterocíclico aromático de 5
o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre: un átomo de halógeno, o un grupo hidroxi, oxo,
ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alquilen
C_{1-4}-dioxi, alcanoilo
C_{1-4} o alquil
C_{1-4}-sulfonilo, y Z representa
un enlace, O, S, SO_{2} o CH_{2}.
7. Un compuesto o sal según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{1}, R^{3} y R^{4}
son todos H.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la fórmula (IB) como se define en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de la fórmula (IB) como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables para uso como una sustancia
terapéutica activa en un mamífero.
10. El uso de un compuesto de la fórmula (IB)
como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de un trastorno en un mamífero
para el cual la modulación de los receptores D_{3} de dopamina es
beneficiosa.
11. El uso de un compuesto de la fórmula (IB)
como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de un trastorno psicótico o el
abuso de sustancias en un mamífero.
12. El uso según la reivindicación 11, en el que
el trastorno psicótico es esquizofrenia.
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