CN110498768A - 庚嗪类化合物及其在制备抗精神分裂症药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种庚嗪类化合物及其在抗精神分裂症中的应用。药理实验结果表明，本发明涉及的苯并异噻唑类化合物，对多巴胺D2、D3和五羟色胺5‑HT1A、5‑HT2A受体具高的亲和力，对D3/D2受体选择性良好，对组胺H1、α1受体具弱或无亲和力。体内试验结果表明，优选化合物具良好抗精神分裂症作用，毒副作用低，安全性较高，具有作为高效、低毒新型抗精神分裂症药物的开发价值。所述庚嗪类化合物为具有如结构通式(I)所示的化合物或其光学异构体、盐或水合物。

Description

庚嗪类化合物及其在制备抗精神分裂症药物中的应用
技术领域
本发明涉及具有抗精神病活性的庚嗪类化合物及其作为抗精神分裂药物的应用。
背景技术
精神分裂症是精神性疾病中最严重、危害最大、致残率最高的一种。其临床表现为思维障碍(思维散漫、思维贫乏、妄想等)、幻觉、情感障碍(情感淡漠、情感倒错)，行为障碍(社交退缩、行为怪异、紧张性兴奋等)及学习、工作记忆缺失。随着社会环境的恶化和生活压力的增大，精神分裂症发病率呈逐年上升趋势。
现代医学认为精神分裂症为病因不明的一组症状和体征的集合。近年来，对于神经递质及受体的研究较为活跃，并发现在部分精神分裂症病人中由于中枢神经递质及受体功能异常而影响神经内分泌，并将上述研究成果用于临床及开发新的治疗药物。大量研究结果表明，精神疾病与中枢单胺类神经递质及受体功能异常有关，而中枢多巴胺(DA) 系统和5-羟基色胺(5-HT)系统与人体精神活动密切相关。研究表明，DA和5-HT系统功能紊乱易导致精神分裂症等神经精神类疾病。
目前，市售抗精神病药物主要作用于DA和5-HT系统，并按其作用机制和作用靶点数分为经典抗精神病药和非经典抗精神病药，前者主要作用于DA系统(D2受体阻断剂)，而后者主要作用于DA系统和5-HT系统(如D2/5-HT2a双重拮抗剂)。临床一线用药以非经典抗精神病药为主，经典抗精神病药因其过度拮抗黑质-纹状体、结节-漏斗D2受体，易导致锥体外系效应(EPS)和高催乳素血症。此外，由于经典抗精神病药单一作用于DA系统，因而只对精神分裂症阳性症状有效，对阴性症状、认知障碍无效。非经典抗精神病药如氯氮平、齐拉西酮、利培酮、阿立哌唑、依匹唑哌等，在治疗阳性症状的同时，对阴性症状亦有一定改善，但对认知障碍无明显改善，且均具相应副作用，如肥胖、静坐不能，镇静、失眠，焦虑，体位性低血压、II型糖尿病等。因而目前尚无一个上市药物在改善精神分裂症整体谱系的同时，有效降低上述副作用。寻找高效低毒、治疗谱宽的新型抗精神分裂药为抗精神病药物研发的焦点与热点。
多巴胺受体包括D1、D2、D3、D4和D5五个亚型，归属于两个家族，即D1家族(D1和D5)、D2家族(D2、D3、D4)。目前研究较多的是D2受体家族。D2受体在中枢主要分布于黑质、纹状体、尾状核、伏隔核及边缘系统。现有抗精神病药均通过拮抗D2受体而发挥抗精神分裂症阳性症状的作用。D3受体与D2受体具高度同源性，脑内D3受体主要分布于中脑皮层和边缘系统，阻断D3受体能够提高学习记忆、改善认知功能。因而选择性D3受体拮抗剂作为抗精神分裂症药物具有良好的应用前景。但与D2受体相比， D3受体mRNA在脑内分布较少，因而要求药物作用于D2、D3受体的同时，应具有D3受体选择性，即对D3的亲和力强于D2受体亲和力10倍或更高，以发挥认知改善等生理效应。大量研究结果表明，5-HT2A受体拮抗剂能够解除边缘系统DA能神经元的激发点火受到的抑制，恢复DA能神经元的这一功能，从而改善阴性症状。近年来，5-HT1A受体对于减少精神分裂症药物的副作用、提高认知功能的改善作用越来越得到学术界的认同。有研究表明，5-HT1A的激动(或部分激动)作用可以有效的减少因D2过度阻断引起的EPS等副作用；在前额叶皮质中，NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体通道与5-HT1A受体靶点相同，因而作用于前额叶皮质5-HT1A受体有利于改善认知功能；激动突触后 5-HT1A受体减少谷氨酸释放，有利于改善阴性症状和认知功能。5-HT1A的部分激动作用与D3的协同作用可在治疗剂量下将EPS降低到观测水平以下。因此，同时作用于D2、 D3、5-HT1A和5-HT2A受体，并具有D3选择性的新型抗精神分裂新药成为目前抗精神分裂症药物开发的新方向，并为相关药物的研发提供了思路。
Cariprazine(卡利拉嗪，化学结构如下所示)为Forest Laboratories和GedeonRichter 公司联合开发的D2/D3/5-HT1A受体部分激动剂，目前已于美国上市，其适应症包括精神分裂症、躁狂症及抑郁症。受体亲和力实验结果表明，卡利拉嗪对D2、D3、5-HT1A受体具强亲和力(Ki值分别为0.69nM、0.085nM和2.46nM)，对5-HT2A受体具中等强度亲和力(Ki＝19nM)，并对D3/D2受体具一定的选择性，但仍不够理想，低于10倍。体内实验表明其对精神分裂症疗效明确，毒副作用低，不易引起患者体重增加等。
然而临床试验结果进一步显示，卡利拉嗪虽在动物模型中表现出较好的认知障碍改善作用，但在临床患者中未能明确体现，可能因其D3/D2受体亚型选择性仍不够理想，进而未能体现出以D3受体介导的认知功能改善作用。
卡利拉嗪的化学结构
研究发现，一线抗精神分裂症药物的镇静、体位性低血压等副作用主要与其较强的 H1受体和α1受体作用相关。市售抗精神分裂症药物(氯氮平、利培酮、阿立哌唑)及最新上市的卡利拉嗪均具强或中等强度镇静副作用，此主要与其高的H1受体亲和力有关，如氯氮平(1.2nM,Ki)、利培酮(15nM,Ki)、阿立哌唑(29.7nM,Ki)、卡利拉嗪(23nM,Ki)。抗精神分裂症药为长期用药，患者长期处于镇静状态将严重影响其正常工作、学习、人际交流等社会活动，使患者难以回归社会；在临床前药物有效性评价阶段，强的镇静作用将干扰动物认知功能行为学结果的客观评价。抗精神分裂症药物由于强的α1受体作用 (利培酮，0.7nM，Ki；喹硫平，7nM，Ki；阿塞那平，1.2nM，Ki)，引起直立性低血压副反应，使患者用药依从性降低，复发率显著增加。
因此，理想的新型抗精神分裂症药物不仅对D2、D3、5-HT1A及5-HT2A受体具较强亲和力、对D3/D2受体合理的选择性，且对组胺H1、α1受体具弱或无亲和力，此为目前该新药研发领域的技术关键及重要科学问题。
本发明人注意到，在中国专利CN1329609A中公开了如结构通式I所示的系列多巴胺D3受体拮抗剂化合物具有治疗精神神经类疾病的活性。这些化合物结构中含四氢苯并氮杂卓环己基氨基的片段，如下所述。
该专利中化合物对D3受体亲和力在7.0-9.0(pKi值)，对D3受体的拮抗活性在 7.0-10.0(pKb值)；同时，该系列化合物对D3受体比D2受体具有更高亲和性。
文献(Journal ofMedicinal Chemistry,2013,56,9199-9221)报道对于多巴胺D2、D3等 G蛋白偶联受体，化合物结构上的细微变化，如中间连接链、氨基上取代基及芳基哌嗪 (啶)上取代基的改变，即很大程度上引起化合物体外受体作用(如受体的拮抗、激动或部分激动作用)的差异。鉴于中枢神经系统靶点的特异性和专一性，对受体作用的改变，可使化合物显示不同的体内药理活性及相关副作用的较大差异，但对受体作用及体内外活性的影响，需进行实验得以验证。
本发明设计了一类含8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓和酰胺片段的新化合物，期望获得不仅对D2、D3、5-HT1A及5-HT2A受体具较强亲和力、对D3/D2受体合理的选择性，且对组胺H1、α1受体具弱或无亲和力的抗精神分裂症活性分子，以克服现有技术的诸多缺点。因此，本发明内容具有较大的创造性及科学技术进步意义。
发明内容
本发明的目的是公开一种庚嗪类化合物及其在制备抗精神分裂症药物中的应用，以克服现有药物的缺陷，满足临床应用的需要。
本发明所述的庚嗪类化合物，为具有如结构通式(I)所示的化合物或其几何异构体、游离碱、盐或水合物：
其中：
R1为氢原子；
R2为
R3，R4分别代表C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、C3～C6的环烷氧基、C3～C6的环烷基、C5～C7的杂环烷基、苯基或杂芳基；
R5和R6独立地代表氢、C1～C3的烷基、芳基、R5和R6与相邻氮原子形成四氢吡咯、吗啉、哌啶、哌嗪或甲基哌嗪；
R7和R8独立地代表氢、C1～C3的烷基、芳基、R5和R6与相邻氮原子形成四氢吡咯、吗啉、哌啶、哌嗪或甲基哌嗪；
或
R1和R2与相邻氮原子形成杂环。
所述的杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基或吲哚基；
所述的杂环烷基选自四氢呋喃基或四氢吡咯基；
所述的芳基选自苯基或吡啶基；
所述的杂环选自如下结构的杂环；
所述的盐为含有药物上可接受的阴离子的盐，优选，优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、三氟醋酸盐，所述的盐优选含0.5～3分子的结晶水，优选为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐、甲磺酸盐或棕榈酸盐；
本发明的化合物可包括，但不限于下面所述优选的化合物：
I-1 N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)乙酰胺、
I-2 N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)丁酰胺、
I-3(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)氨基甲酸乙酯、
I-4 N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-2- 甲氧基乙酰胺、
I-5(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)氨基甲酸环戊酯、
I-6 N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)环丙基甲酰胺、
I-7 N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)环己基甲酰胺、
I-8(S)-N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基) 吡咯烷-2-甲酰胺、
I-9(S)-N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基) 四氢呋喃-2-甲酰胺、
I-10 N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)苯甲酰胺、
I-11 N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)吡啶甲酰胺、
I-12 N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)呋喃-2-甲酰胺、
I-13 N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)甲磺酰胺、
I-14 N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)环丙基磺酰胺、
I-15 N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)噻吩-2-磺酰胺、
Ⅱ-1 1-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-3- 甲基脲、
Ⅱ-2 3-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-1,1-二甲基脲、
Ⅱ-3 3-(反式-4-(2-((S)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-1,1-二甲基脲、
Ⅱ-4 3-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-1- 乙基-1-甲基脲、
Ⅱ-5 3-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-1,1-二乙基脲、
Ⅱ-6 1-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-3- 苯基脲、
Ⅱ-7 1-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-3-(吡啶-2-基)脲、
Ⅱ-8 N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)吡咯烷-1-甲酰胺、
Ⅱ-9 N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)吗啉-4-甲酰胺、
Ⅱ-10 N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基) 哌啶-1-甲酰胺、
Ⅱ-11 N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺、
Ⅲ-1 N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-N’,N’-二甲基氨基磺酰胺、
Ⅲ-2 N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-N’,N’-二异丙基氨基磺酰胺、
Ⅲ-3 N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-N’-苯基氨基磺酰胺、
Ⅲ-4 N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)吡咯烷-1-磺酰胺、
Ⅲ-5 N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)哌嗪-1-磺酰胺、
Ⅳ-1(3aR,7aS)-2-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基) 环己基)六氢化-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮、
Ⅳ-2(3aR,7aS)-2-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基) 环己基)-3a,4,7,7a-四氢-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮、
Ⅳ-3 2-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)异吲哚-1,3-二酮、
Ⅳ-4(3aR,4R,7S,7aS,)-2-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基) 乙基)环己基)-六氢-1H-4,7-桥亚甲基异吲哚-1,3(2H)-二酮、
Ⅳ-5 2-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)吡咯烷-2,5-二酮、
Ⅳ-6 8-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-8- 氮杂螺环[4.5]癸烷-7,9-二酮、
Ⅳ-7 1-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-4,4-二甲基哌啶-2,6-二酮、
Ⅳ-8 3-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)恶唑烷-2-酮、
Ⅳ-9 3-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、
Ⅳ-10(3aR,4R,7S,7aS,)-2-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3- 基)乙基)环己基)-3a,4,7,7a-四氢-1H-4,7-桥亚甲基异吲哚-1,3(2H)-二酮。
上述优选化合物结构如下表所示：
本发明的化合物可采用如下四种合成通法进行合成。此外，本发明还参照WO2010070370和WO2011073705报道的方法合成文献报道的化合物卡利拉嗪盐酸盐，用于体内外活性筛选的对照样品。
通法一：
化合物6与相应的碳酰氯或磺酰氯反应，得本发明的化合物I-1～I-15、II-1～II-10、 III-1～III-5。具体描述如下：
将化合物1(257.3g,1.0mol)加入到二氯甲烷(2000mL)中，冰浴冷却到0℃，滴入三乙胺(2.5mol)，缓慢滴加氯甲酸异丙酯(1.2mol)，室温搅拌3-5h，冷至5℃，加入冷水(1 L)，搅拌0.5h，分液，有机层以饱和食盐水洗涤，蒸干，N2保护，加入无水THF，温度降至0℃，分批缓慢加入KBH4(53.94g,1.0mol)，室温搅拌3-5h，冷却至5℃以下，缓慢滴加饱和氯化铵溶液至无气泡产生，体系减压浓缩近干，加入水/二氯甲烷分配，有机层依次以饱和Na2CO3溶液、水、饱和食盐水洗涤，蒸干，得中间体2。将中间体2(97.34 g,0.4mol)、三乙胺(1.2mol)加入到二氯甲烷(1L)中，～0℃，缓慢滴加甲烷磺酰氯(0.48mol) 的二氯甲烷溶液(400mL)，室温搅拌2-4h，反应液依次以水、1％的氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，蒸干，以95％的乙醇重结晶，得中间体3。将中间体3(64.28g,0.2 mol)、8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因4(0.18mol)、无水碳酸钾(55.20g,0.4 mol)加入到乙腈(1L)中，回流反应过夜，过滤，滤饼以乙腈洗涤2次，合并滤液，蒸干，残余物以无水乙醇重结晶，得中间体5。将中间体5(100mmol)加入到二氯甲烷(400mL) 中，缓慢滴加三氟乙酸(70mL)，室温搅拌过夜，体系依次以水、5％碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，有机层浓缩至干，得中间体6。将6(50mmol)、三乙胺(60mmol)、二氯甲烷(100mL)加入到250mL三口瓶中，0～5℃滴加酰氯(55mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴毕，室温搅拌2-4h，体系依次以水、饱和食盐水洗涤，有机层浓缩至干，以无水乙醇重结晶，得本发明的化合物I-1～I-15、II-1～II-10、III-1～III-5。
将化合物I-1～I-15、II-1～II-10、III-1～III-5置于5％的酸/乙醇中回流溶解，冷却析出化合物I-1～I-15、II-1～II-10、III-1～III-5的盐，所述的酸优选盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、三氟醋酸。
上述通法一中R3，R4分别代表C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、C3～C6的环烷氧基、C3～C6的环烷基、C5～C7的杂环烷基、苯基或杂芳基；R5和R6独立地代表氢、C1～C3的烷基、芳基、R5和R6与相邻氮原子形成四氢吡咯、吗啉、哌啶、哌嗪或甲基哌嗪；R7和R8独立地代表氢、C1～C3的烷基、芳基、R5和R6与相邻氮原子形成四氢吡咯、吗啉、哌啶、哌嗪或甲基哌嗪。
通法二：
所述方法包括化合物6与相应的二酮化合物反应，得本发明的化合物IV-1～IV-7、IV-10。具体描述如下：
将中间体6(0.80g,2.5mmol)、二酮化合物(3.00mmol)、DMAP(催化量)和乙酸(30mL)依次加入到100mL单颈瓶中，回流反应7-10h，TLC显示反应完全。冰水浴条件下用饱和NaOH(aq)水溶液调pH≈9～10，搅拌1h，依次加入H2O、乙酸乙酯60mL，分液，有机层依次用H2O(60mL×1)、饱和NaCl溶液(60mL×1)洗，无水Na2SO4干燥 3h，抽滤，蒸干，残余物经柱层析(硅胶200～300目，洗脱剂1-5％CH3OH/CH2Cl2梯度洗脱)，得IV-1～IV-7、IV-10。化合物IV-1～IV-7、IV-10的盐制备方法及所用酸、盐型同通法一。
通法三：
所述方法包括将中间体6和溴乙醇加入到溶剂中反应得中间体7。7与三乙胺加入到溶有三光气的溶剂中，反应得本发明的化合物IV-8。具体描述如下：
将6(20mmol)和溴乙醇(20mmol)加入到溶剂二氯甲烷(100mL)中，回流反应24-48h，停止反应，反应液冷却至室温，依次以饱和碳酸钠溶液、水、饱和食盐水洗涤1次，有机相减压浓缩至干，得中间体7。
将三光气(5.0mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，～0℃条件下滴加7(10mmol)、三乙胺的二氯甲烷(20mL)溶液，室温搅拌反应5h，停止反应，加入饱和氯化铵水溶液(40mL)，分配，有机相分别水洗涤2次、饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥。过滤，取滤液，减压浓缩，得类白色固体，Flash柱分离得本发明的化合物IV-8。化合物IV-8的盐制备方法及所用酸、盐型同通法一。
通法四：
所述方法包括将中间体6和中间体8加入到溶剂中反应得本发明的化合物IV-10。具体描述如下：
将6(20mmol)、9(18.2mmol)加入到溶剂二氯甲烷(100mL)中，外温50℃反应12h，加入三光气(18.2mmol)、碳酸钾(91mmol)，反应10h，停止反应，反应液冷却至室温，依次以饱和氯化铵溶液、水、饱和食盐水洗涤1次，有机相减压浓缩至干，得类白色固体，Flash柱分离得本发明的化合物IV-10。化合物IV-10盐制备方法及所用酸、盐型同通法一。
本发明还涉及一种用于治疗精神分裂症的药物组合物，所述药物组合物，包括治疗有效量的结构通式(I)所示的化合物或其几何异构体、光学异构体、盐或水合物和医学上可接受的载体；
所述的载体是指药学领域常规的药物载体，如香料、甜味剂、稀释剂、赋形剂(比如水)等，填充剂如淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纤维素等，粘合剂如纤维素衍生物、明胶和聚乙烯吡咯烷酮等，润湿剂如甘油等，表面活性剂如十六烷醇等，崩解剂如碳酸钙、交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠等，润滑剂如滑石粉、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙和镁等，并采用本领域公知的方法，制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂或针剂，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。
本发明的化合物可通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者。本发明的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、性别、所治疗疾病的类型和严重程度等进行变化，其剂量可以是1.5-500mg/kg体重/天。
体外药理研究结果表明：
1、本发明所述庚嗪类化合物(I)对多种神经精神类疾病的药效靶点具有强亲和力，如多巴胺D2、D3受体，五羟色胺5-HT1A、5-HT2A受体，其中大部分化合物对D3受体亲和力低于1nM(Ki)，优于专利CN1329609A中的代表化合物。
2、本发明化合物具有合理的D3/D2受体选择性，大部分化合物D3/D2受体亚型选择性在10～60倍范围内，而专利CN1329609A中D3受体亲和力高于D2受体，选择性未提及，进一步说明本发明化合物具良好改善认知障碍的作用。
3、本发明的大部分化合物对肾上腺素α1受体、组胺H1受体的具弱亲和力(低于药效靶点两个数量级以上)或无亲和力，靶点选择性良好，预示该类化合物低的心血管副作用、低的镇静副作用。与目前市售及在研的抗精神分裂症药物相比，本发明所述化合物具广谱的抗精神分裂作用及低的副作用。
4、进一步受体功能试验结果表明，部分化合物表现出一定的D2、D3受体部分激动作用，说明本发明化合物潜在EPS副作用低。
综上，本发明涉及所述庚嗪类化合物可能对精神分裂症具有改善和治疗作用。
动物体内模型实验结果显示：
上述化合物能显著改善阿朴吗啡模型、MK-801模型小鼠的相关症状。而上述作用靶点和动物模型与多巴胺能系统等紊乱所致的神经系统疾病尤其是精神分裂症密切相关，因此本发明所述化合物对精神分裂症具治疗作用。同时化合物致大鼠僵住症发生率低，预示EPS副作用低，优于上市药物，如利培酮。
安全性研究结果表明：
本发明所述化合物急性毒性低于上市药物卡利拉嗪，治疗窗口较宽，具备作为新型抗精神神经性疾病药物开发的价值。
本发明化合物具有如下优势和特点：
1、本发明的化合物不仅对D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受体具强亲和力，同时对D3/D2受体选择性合理，受体作用机制特点显著。
2、本发明的化合物对α1、H1受体亲和力低或无亲和力，相关作用于该受体的副作用低，靶点选择性良好。
3、本发明的化合物对多种动物体内模型表现出良好的抗精神分裂作用及低的EPS副作用，具广谱抗精神分裂作用，优选化合物强于阳性药或上市药物。
4、本发明的化合物急性毒性小，具良好成药性和安全性。
综上，本发明化合物对于D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受体具良好的作用特征，可用于精神分裂症的治疗。
综上，本发明庚嗪类化合物较之上市药物在体内外药理活性、安全性及成药性方面优势明显，体现创造性和实质的科学进步。
具体实施方式
以下结合具体实例进一步阐明本发明的内容，但本发明的保护范围并不局限于这些实例。
实施例1
N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)乙酰胺 (I-1)及其盐的制备
将反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基-1-胺 (6-1，按照通法一制备)(1.0g,3.1mmol)、三乙胺(4.7mmol)加入到CH2Cl2(20mL)中，搅拌，0～5℃滴加乙酰氯(0.3g,3.4mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，滴毕，室温搅拌2-4h，体系依次以水、饱和食盐水洗涤，有机层浓缩至干，以无水乙醇重结晶，得白色固体0.9g，收率78％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.15(d,J＝2.3Hz,1H),7.09(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H), 6.98(d,J＝7.9Hz,1H),6.31(d,J＝8.5Hz,1H),3.80–3.71(m,1H),2.92–2.76(m,3H),2.71(t,J＝7.6Hz,2H),2.52–2.41(m,2H),2.35–2.21(m,2H),2.00(s,3H),1.43-1.40(m,2H),1.34-1.32(m,3H),1.26–1.23(m,5H),1.15–1.03(m,4H).
ESI-MS:363[M+H+]
化合物I-1盐酸盐的制备
将化合物I-1(0.5g,1.4mmol)、5％的盐酸水溶液(1.5mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得0.45g白色固体，收率80.0％。
元素分析：C21H31ClN2O.HCl(理论值％：C 63.15，H 8.08，N 7.01；实验值％：C63.21， H 8.29，N 7.18)。
化合物I-1甲磺酸盐半水合物的制备
将化合物I-1(0.5g,1.4mmol)、甲磺酸水溶液(1.5mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得0.39g白色固体，收率60％。
元素分析：C21H31ClN2O.CH4O3S.1/2H2O(理论值％：C 56.46，H 7.75，N 5.99；实验值％：C 56.19，H 7.93，N 6.07)。
实施例2
N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)丁酰胺 (I-2)及其盐的制备
以中间体6-1(5.0mmol)(按照通法八制备)、丁酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得I-2白色固体1.7g，收率89％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.14(d,J＝2.2Hz,1H),7.09(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H), 6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.30(d,J＝8.5Hz,1H),3.80–3.71(m,1H),2.92–2.76(m,3H),2.71(t,J＝7.6Hz,2H),2.52–2.41(m,2H),2.36–2.20(m,4H),1.43-1.40(m,2H), 1.33-1.30(m,5H),1.24–1.21(m,5H),1.14–1.02(m,4H),0.61(t,J＝7.6Hz,3H).
ESI-MS:391[M+H+]
化合物I-2甲磺酸盐的制备
以化合物I-2(1.0mmol)和甲磺酸(1.0mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.42g白色固体，收率86％。
元素分析：C23H35ClN2O.CH4O3S(理论值％：C 59.18，H 8.07，N 5.75；实验值％： C59.36，H 7.89，N 5.88)。
实施例3
(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)氨基甲酸乙酯(I-3)及其盐的制备
以中间体6-1(5.0mmol)(按照通法八制备)、氯甲酸乙酯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得I-3白色固体1.8g，收率93％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.13(d,J＝2.3Hz,1H),7.08(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H), 7.00(d,J＝7.9Hz,1H),6.33(d,J＝8.5Hz,1H),3.81–3.70(m,1H),2.93–2.78(m,3H),2.73(t,J＝7.6Hz,2H),2.54–2.43(m,2H),2.37–2.22(m,2H),2.01(s,3H),1.44-1.41(m,2H),1.35-1.33(m,3H),1.28–1.25(m,5H),1.17–1.05(m,4H).
ESI-MS:393[M+H+]
化合物I-3氢溴酸盐的制备
以化合物I-3(1mmol)和5％氢溴酸(1mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.3g白色固体，收率83％。
元素分析：C24H31N5OS.HBr(理论值％：C 55.76，H 7.23，N 5.91；实验值％：C55.68， H 7.07，N 5.84)。
实施例4
N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-2-甲氧基乙酰胺(I-4)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)(按照通法八制备)、甲氧乙酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得I-4白色固体1.7g，收率87％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.13(d,J＝2.3Hz,1H),7.08(dd,J＝7.9,2.2 Hz,1H),7.00(d,J＝7.9Hz,1H),6.33(d,J＝8.5Hz,1H),3.86(s,2H),3.81–3. 70(m,1H),3.41(s,3H),3.22–2.97(m,2H),2.93–2.78(m,2H),2.73(d,J＝1 2.3Hz,1H),2.54–2.43(m,2H),2.37–2.22(m,2H),2.01–1.94(m,2H),1.78 (d,J＝12.0Hz,2H),1.42(q,J＝7.4Hz,2H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H),1.31–1. 20(m,1H),1.18–1.01(m,4H)
ESI-MS:393[M+H+]
实施例5
(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)氨基甲酸环戊酯(I-5)及其盐的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、环戊氧基甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物I-5白色固体1.9g，收率88％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.12(d,J＝1.6Hz,1H),7.07(dd,J＝8.0,1.9H z,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),5.08(s,1H),4.42(d,J＝6.9Hz,1H),3.41(s,1 H),3.12(t,J＝7.5Hz,1H),3.00(t,J＝11.1Hz,1H),2.82(d,J＝11.2Hz,2H), 2.69(d,J＝12.2Hz,1H),2.45(d,J＝3.9Hz,2H),2.35–2.20(m,2H),1.99(d, J＝7.9Hz,2H),1.80(d,J＝28.5Hz,4H),1.62(d,J＝47.4Hz,6H),1.39(q,J ＝7.4Hz,2H),1.33(d,J＝7.2Hz,3H),1.21(s,1H),1.13–0.96(m,4H).
ESI-MS:433[M+H+]
化合物I-5盐酸盐的制备
以化合物I-5(2mmol)和5％盐酸(2mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.9g白色固体，收率96％。
元素分析：C25H37ClN2O2.HCl(理论值％：C 63.96，H 8.16，N 5.97；实验值％：C64.08， H 8.39，N 5.76)。
化合物I-5三氟醋酸盐的制备
以化合物I-5(1mmol)和5％三氟醋酸(1mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.32g白色固体，收率68％。
元素分析：C25H37ClN2O2.CF3CO2H(理论值％：C 59.28，H 7.00，N 5.12；实验值％： C59.44，H 7.27，N 4.98)。
实施例6
N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)环丙基甲酰胺(I-6)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、环丙基甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物I-6类白色固体1.6g，收率82％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.13(s,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(d,J ＝8.0Hz,1H),5.43(d,J＝8.2Hz,1H),3.72(d,J＝6.2Hz,1H),3.16(s,1H),3. 02(d,J＝9.9Hz,1H),2.92–2.79(m,2H),2.72(d,J＝11.7Hz,1H),2.47(s,2 H),2.29(m,2H),1.98(d,J＝9.7Hz,2H),1.76(d,J＝10.4Hz,2H),1.41(d,J＝ 7.0Hz,2H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H),1.26(d,J＝4.4Hz,2H),1.17–0.98(m,4 H),0.95(s,2H),0.79–0.65(m,2H).
ESI-MS:389[M+H+]
实施例7
N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)环己基甲酰胺(I-7)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、环己基甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物I-7白色固体1.9g，收率88％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.12(s,1H),7.08(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),5.22(d,J＝8.1Hz,1H),3.70(s,1H),3.20–3.11(m,1H),3. 07–2.98(m,1H),2.90–2.79(m,2H),2.72(d,J＝12.2Hz,1H),2.52–2.41(m, 2H),2.36–2.22(m,2H),2.05–1.92(m,3H),1.88–1.72(m,6H),1.67(s,1H), 1.46–1.37(m,3H),1.33(d,J＝7.2Hz,3H),1.29–1.17(m,5H),1.06(t,J＝9. 7Hz,4H).
ESI-MS:431[M+H+]
实施例8
(S)-N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)吡咯烷-2-甲酰胺(I-8)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、L-吡咯烷甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物I-8白色固体1.7g，收率86％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(d,J＝2.2Hz,1H),7.08(dd,J＝7.9,2.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),3.73–3.59(m,2H),3.2 0–3.10(m,1H),3.07–2.95(m,2H),2.94–2.79(m,3H),2.71(d,J＝12.2Hz, 1H),2.52–2.42(m,2H),2.38–2.23(m,2H),2.19–2.07(m,1H),1.98–1.85 (m,4H),1.82–1.71(m,2H),1.70–1.64(m,2H),1.46–1.36(m,2H),1.33(d,J ＝7.2Hz,3H),1.27(d,J＝12.6Hz,1H),1.16–1.01(m,4H).
ESI-MS:418[M+H+]
实施例9
(S)-N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺(I-9)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、(S)-四氢呋喃-2-甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1 的制备方法得目标化合物I-9类白色固体1.6g，收率78％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.20(s,2H),7.10(s,1H),6.51(s,1H),4.34–4.25(m,1H),4.25–3.81(m,4H),3.72(s,2H),2.68(s,2H),2.27(dd,J＝12.1,6.8 Hz,2H),2.12–1.64(m,11H),1.50(s,4H),1.35–1.02(m,5H).
ESI-MS:419[M+H+]
实施例10
N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)苯甲酰胺(I-10)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、苯甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物I-10白色固体1.9g，收率90％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.89-7.87(m,2H),7.61-7.60(m,1H),7.50-7.48(m, 2H),7.17(d,J＝2.3Hz,1H),7.11(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.00(d,J＝7.9Hz, 1H),6.32(d,J＝8.5Hz,1H),3.78–3.69(m,1H),2.91–2.75(m,3H),2.73(t, J＝7.6Hz,2H),2.51–2.40(m,2H),2.33–2.19(m,2H),1.44-1.41(m,2H),1.35 -1.33(m,3H),1.26–1.23(m,5H),1.13–1.01(m,4H).
ESI-MS:425[M+H+]
实施例11
N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)吡啶甲酰胺(I-11)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、吡啶-2-甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物I-11淡黄色固体1.1g，收率51％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ8.78-8.77(m,1H),8.36-8.35(m,1H),8.00-7.99(m, 1H),7.95-7.94(m,1H),7.21(d,J＝2.3Hz,1H),7.15(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H), 7.04(d,J＝7.9Hz,1H),6.36(d,J＝8.5Hz,1H),3.80–3.78(m,1H),2.93–2.7 8(m,3H),2.75(t,J＝7.6Hz,2H),2.54–2.43(m,2H),2.36–2.22(m,2H),1.4 7-1.44(m,2H),1.37-1.35(m,3H),1.28–1.25(m,5H),1.15–1.03(m,4H).
ESI-MS:426[M+H+]
实施例12
N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)呋喃-2- 甲酰胺(I-12)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、呋喃-2-甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物I-12白色固体1.7g，收率81％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.41(s,1H),7.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.14–7.07(m,2H),7.02(d,J＝7.9Hz,1H),6.49(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),6.15(d,J＝8. 4Hz,1H),3.95–3.79(m,1H),3.48–2.97(m,3H),2.94–2.80(m,2H),2.74– 2.33(m,4H),2.07(d,J＝10.4Hz,2H),1.81(d,J＝12.2Hz,2H),1.57–1.49(m, 2H),1.38(d,J＝7.1Hz,3H),1.30–1.04(m,5H).
ESI-MS:415[M+H+]
实施例13
N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)甲磺酰胺(I-13)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、甲磺酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物I-13类白色固体1.7g，收率85％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.16(d,J＝2.3Hz,1H),7.10(dd,J＝8.0,2.2 Hz,1H),6.99(d,J＝7.9Hz,1H),6.30(d,J＝8.5Hz,1H),3.81–3.72(m,1H), 2.93–2.77(m,3H),2.73(t,J＝7.6Hz,2H),2.53–2.42(m,2H),2.36–2.22(m, 2H),2.02(s,3H),1.44-1.41(m,2H),1.35–1.33(m,3H),1.27–1.24(m,5H),1. 16–1.04(m,4H).
ESI-MS:399[M+H+]
实施例14
N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)环丙基磺酰胺(I-14)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、环丙基磺酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物I-14类白色固体1.7g，收率79％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.14(s,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J ＝8.0Hz,1H),5.44(d,J＝8.2Hz,1H),3.73(d,J＝6.2Hz,1H),3.17(s,1H),3. 02(d,J＝9.9Hz,1H),2.93–2.82(m,2H),2.73(d,J＝11.7Hz,1H),2.49(s,2 H),2.30(m,2H),1.99(d,J＝9.7Hz,2H),1.78(d,J＝10.4Hz,2H),1.42(d,J＝ 7.0Hz,2H),1.35(d,J＝7.0Hz,3H),1.27(d,J＝4.4Hz,2H),1.18–0.99(m, 4H),0.96(s,2H),0.81–0.67(m,2H).
ESI-MS:425[M+H+]
实施例15
N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)噻吩-2- 磺酰胺(I-15)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、噻吩-2-磺酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物I-15类白色固体1.6g，收率68％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.43(s,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.15–7.08(m,2H),7.03(d,J＝7.9Hz,1H),6.50(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),6.16(d,J＝8. 4Hz,1H),3.96–3.80(m,1H),3.49–2.98(m,3H),2.95–2.81(m,2H),2.75– 2.34(m,4H),2.08(d,J＝10.4Hz,2H),1.82(d,J＝12.2Hz,2H),1.58–1.50(m, 2H),1.39(d,J＝7.1Hz,3H),1.32–1.06(m,5H).
ESI-MS:467[M+H+]
实施例16
1-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-3-甲基脲(II-1)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、甲基氨基甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物II-1白色固体1.7g，收率88％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.90(s,1H),7.13(s,1H),7.08(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),4.12(d,J＝7.6Hz,1H),3.18–2.95(m,2H), 2.86(s,3H),2.84(d,J＝13.5Hz,2H),2.70(d,J＝11.8Hz,1H),2.52–2.42(m, 2H),2.36–2.22(m,2H),2.03(s,2H),1.76(d,J＝7.2Hz,2H),1.66(s,1H),1.4 1(q,J＝7.4Hz,2H),1.34(d,J＝7.2Hz,3H),1.31–1.14(m,1H),1.13–1.00 (m,4H).
ESI-MS:378[M+H+]
实施例17
3-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-1,1-二甲基脲(II-2)及其盐的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、二甲基氨基甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物II-2白色固体1.6g，收率83％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.12(s,1H),7.07(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),4.11(d,J＝7.6Hz,1H),3.64–3.52(m,1H),3.17–2.94 (m,2H),2.88(s,5H),2.82(d,J＝13.5Hz,2H),2.69(d,J＝11.8Hz,1H),2.51– 2.41(m,2H),2.35–2.21(m,2H),2.01(s,2H),1.75(d,J＝7.2Hz,2H),1.65(s, 1H),1.40(q,J＝7.4Hz,2H),1.33(d,J＝7.2Hz,3H),1.30–1.13(m,1H),1.1 3–0.99(m,4H).
ESI-MS:392[M+H+]
化合物II-2盐酸盐的制备
以化合物II-2(1mmol)、5％盐酸(1mmol)为原料，按照化合物I-1盐酸盐的制备方法，得0.39g白色固体，收率91％。
元素分析：C22H34ClN3O.HCl(理论值％：C 61.68，H 8.23，N 9.81；实验值％：C61.77， H 8.34，N 9.69)。
实施例18
3-(反式-4-(2-((S)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-1,1-二甲基脲(II-3)的制备
以中间体6-2(5.0mmol)、二甲基氨基甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物II-3白色固体1.7g，收率89％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.12(s,1H),7.07(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),4.11(d,J＝7.6Hz,1H),3.64–3.52(m,1H),3.17–2.94 (m,2H),2.88(s,5H),2.82(d,J＝13.5Hz,2H),2.69(d,J＝11.8Hz,1H),2.51– 2.41(m,2H),2.35–2.21(m,2H),2.01(s,2H),1.75(d,J＝7.2Hz,2H),1.65(s, 1H),1.40(q,J＝7.4Hz,2H),1.33(d,J＝7.2Hz,3H),1.30–1.13(m,1H),1.1 3–0.99(m,4H).
ESI-MS:392[M+H+]
实施例19
3-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-1-乙基 -1-甲基脲(II-4)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、N-甲基-N乙基-氨基甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物II-4白色固体1.5g，收率76％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ12.97(s,1H),7.19(d,J＝7.8Hz,2H),7.08(d, J＝7.8Hz,1H),4.15–4.05(m,2H),4.03–3.92(m,1H),3.71–3.64(m,1H),3. 58(s,1H),3.36(d,J＝12.5Hz,1H),3.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.03(s,2H),2.92 –2.84(m,1H),2.83(s,3H),2.69–2.54(m,2H),2.02(s,2H),1.81–1.66(m,5 H),1.48(d,J＝7.0Hz,2H),1.34(s,1H),1.16–1.02(m,7H).
ESI-MS:406[M+H+]
实施例20
3-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-1,1-二乙基脲(II-5)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、二乙基氨基甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物II-5白色固体1.7g，收率80％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.12(d,J＝1.6Hz,1H),7.07(dd,J＝8.0,1.9 Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),5.08(s,1H),4.42(d,J＝6.9Hz,1H),3.41(s, 1H),3.19–3.05(m,1H),3.00(t,1H),2.82(d,J＝11.2Hz,2H),2.69(d,J＝12.2 Hz,1H),2.52–2.37(m,2H),2.35–2.20(m,2H),1.98(s,2H),1.91–1.72(m, 4H),1.72–1.50(m,7H),1.39(d,J＝7.2Hz,2H),1.33(d,J＝7.2Hz,3H),1.21 (s,1H),1.15–0.95(m,4H).
ESI-MS:420[M+H+]
实施例21
1-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-3-苯基脲(II-6)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、N-甲基-N-苯基氨基甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物 I-1的制备方法得目标化合物II-6白色固体2.1g，收率95％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ12.93(s,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,2H),7.31(d,J＝7.2Hz,1H),7.25–7.15(m,4H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),4.15–4.02(m,2 H),4.02–3.91(m,1H),3.71–3.48(m,1H),3.34(d,J＝12.5Hz,3H),3.00(s,2 H),2.86(dd,J＝16.1,4.6Hz,2H),2.70–2.51(m,2H),1.94(d,J＝10.8Hz,2 H),1.82–1.63(m,4H),1.47(d,J＝6.7Hz,3H),1.25(s,1H),0.99(m,4H).
ESI-MS:440[M+H+]
实施例22
1-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-3-(吡啶 -2-基)脲(II-7)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、吡啶-2-氨基甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物II-7白色固体2.1g，收率65％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ12.07(s,1H),7.55-7.48(m,2H),7.33-7.30(m,2H),7.26–7.19(m,3H),4.16–4.03(m,2H),4.01–3.90(m,1H),3.71–3.50(m, 2H),3.03(s,2H),2.88(dd,J＝16.1,4.6Hz,2H),2.72–2.53(m,2H),1.95(d,J ＝10.8Hz,2H),1.83–1.64(m,4H),1.49(d,J＝6.7Hz,3H),1.27(s,1H),1.03 (m,4H)
ESI-MS:441[M+H+]
实施例23
N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)吡咯烷 -1-甲酰胺(Ⅱ-8)及其盐的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、吡咯烷-1-甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物II-8白色固体1.8g，收率88％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.13(d,J＝2.2Hz,1H),7.08(dd,J＝8.0,2.1 Hz,1H),7.00(d,J＝7.9Hz,1H),3.95(d,J＝7.8Hz,1H),3.66–3.53(m,1H), 3.30(s,4H),3.20(s,1H),3.14–3.01(m,1H),2.96–2.79(m,2H),2.75(d,J＝1 2.2Hz,1H),2.58–2.44(m,2H),2.39–2.22(m,2H),2.11–1.96(m,2H),1.88 (s,4H),1.75(d,J＝7.7Hz,2H),1.43(q,J＝7.3Hz,2H),1.34(d,J＝7.2Hz,3 H),1.29–1.15(m,1H),1.07(t,J＝9.6Hz,4H)
ESI-MS:418[M+H+]
化合物Ⅱ-8氢溴酸盐的制备
以化合物Ⅱ-8(1mmol)、5％氢溴酸(1mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.41g白色固体，收率82％。
元素分析：C24H36ClN3O.HBr(理论值％：C 57.78，H 7.48，N 8.42；实验值％：C57.85， H 7.55，N 8.57)。
化合物Ⅱ-8硫酸盐的制备
以化合物Ⅱ-1(1mmol)、5％硫酸(0.5mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.28g白色固体，收率60％。
元素分析：C24H36ClN3O.1/2H2SO4(理论值％：C 61.72，H 7.99，N 9.00；实验值％：C 61.83，H 7.71，N 9.14)。
实施例24
N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)吗啉-4- 甲酰胺(Ⅱ-9)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、吗啉-4-甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物II-9白色固体1.2g，收率54％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ12.91(s,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,2H),7.08(d, J＝7.8Hz,1H),4.32(d,J＝7.6Hz,1H),4.14–4.03(m,1H),3.97(dd,J＝16.2, 11.9Hz,1H),3.68(t,J＝4.9Hz,5H),3.59(s,1H),3.37(d,J＝12.5Hz,1H),3. 31(t,J＝4.9Hz,4H),3.03(s,2H),2.88(dd,J＝16.2,5.7Hz,1H),2.70–2.54 (m,2H),1.86–1.68(m,5H),1.48(d,J＝7.0Hz,3H),1.34(s,1H),1.19–1.01 (m,4H).
ESI-MS:434[M+H+]
实施例25
N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)哌啶-1- 甲酰胺(Ⅱ-10)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、哌啶-1-甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物II-10白色固体1.6g，收率73％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.16(d,J＝2.3Hz,1H),7.08(dd,J＝8.0,2.2 Hz,1H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H),6.29(d,J＝8.5Hz,1H),3.81–3.73(m,5H), 2.91–2.78(m,3H),2.70(t,J＝7.6Hz,2H),2.51–2.40(m,2H),2.34–2.20(m, 2H),1.74-1.69(m,4H),1.63-1.61(m,2H),1.44-1.41(m,2H),1.35-1.33(m,3H),1. 27–1.24(m,5H),1.16–1.04(m,4H).
ESI-MS:432[M+H+]
实施例26
N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(Ⅱ-11)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、4-甲基哌嗪-1-甲酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物II-11白色固体1.8g，收率81％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ12.88(s,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,2H),7.05(d, J＝7.8Hz,1H),4.29(d,J＝7.6Hz,1H),4.11–4.00(m,1H),3.96(dd,J＝16.2, 11.9Hz,1H),3.65(t,J＝4.9Hz,5H),3.56(s,1H),3.34(d,J＝12.5Hz,1H),3. 28(t,J＝4.9Hz,4H),3.01(s,2H),2.85(dd,J＝16.2,5.7Hz,1H),2.67–2.51 (m,2H),2.17(s,3H),1.83–1.65(m,5H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H),1.32(s,1H), 1.17–1.00(m,4H).
ESI-MS:447[M+H+]
实施例27
N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-N’,N’- 二甲基氨基磺酰胺(ⅡI-1)及其盐的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、N,N-二甲氨基磺酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物III-1白色固体1.9g，收率89％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.14(s,1H),7.09(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),4.13(d,J＝7.6Hz,1H),3.66–3.54(m,1H),3.19–2.96 (m,2H),2.90(s,5H),2.83(d,J＝13.5Hz,2H),2.71(d,J＝11.8Hz,1H),2.52– 2.42(m,2H),2.36–2.23(m,2H),2.02(s,2H),1.77(d,J＝7.2Hz,2H),1.67(s, 1H),1.42(q,J＝7.4Hz,2H),1.35(d,J＝7.2Hz,3H),1.31–1.14(m,1H),1.1 2–0.98(m,4H).
ESI-MS:428[M+H+]
化合物ⅡI-1盐酸盐的制备
以化合物ⅡI-1(1mmol)、5％HCl(1mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.38g白色固体，收率84％。
元素分析：C21H34ClN3O2S.HCl(理论值％：C 54.30，H 7.60，N 9.05；实验值％：C54.48，H 7.45，N 9.16)。
化合物ⅡI-1三氟醋酸盐的制备
以化合物ⅡI-1(1mmol)、5％三氟醋酸(1mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.37g白色固体，收率69％。
元素分析：C21H34ClN3O2S.CF3CO2H(理论值％：C 50.96，H 6.51，N 7.75；实验值％：C 50.73，H 6.38，N 7.96)。
实施例28
N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-N’,N’- 二异丙基氨基磺酰胺(ⅡI-2)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、N,N-二异丙基氨基磺酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物III-2白色固体1.8g，收率76％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.15(d,J＝1.6Hz,1H),7.10(dd,J＝8.0,1.9 Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(s,1H),4.46(d,J＝6.9Hz,1H),3.43(s, 1H),3.21–3.07(m,1H),3.01(t,1H),2.90–2.87(m,2H),2.84(d,J＝11.2Hz, 2H),2.71(d,J＝12.2Hz,1H),1.93–1.74(m,4H),1.74–1.52(m,3H),1.41(d, J＝7.2Hz,2H),1.35(d,J＝7.2Hz,3H),1.25(s,1H),1.18–0.96(m,16H).
ESI-MS:484[M+H+]
实施例29
N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-N’-苯基氨基磺酰胺(ⅡI-3)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、N-苯基氨基磺酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物III-3白色固体0.8g，收率34％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ12.95(s,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.33(d,J＝7.2Hz,1H),7.27–7.18(m,4H),7.09(d,J＝7.7Hz,1H),4.17–4.04(m,2 H),4.04–3.93(m,1H),3.73–3.50(m,1H),3.36(d,J＝12.5Hz,3H),3.03(s,2 H),2.71–2.52(m,2H),1.95(d,J＝10.8Hz,2H),1.83–1.64(m,4H),1.48(d,J ＝6.7Hz,3H),1.27(s,1H),1.05-1.01(m,4H).
ESI-MS:476[M+H+]
实施例30
N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)吡咯烷 -1-磺酰胺(ⅡI-4)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、吡咯烷-1-磺酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物III-4白色固体1.3g，收率58％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.16(d,J＝2.2Hz,1H),7.11(dd,J＝8.0,2.1 Hz,1H),7.03(d,J＝7.9Hz,1H),3.97(d,J＝7.8Hz,1H),3.68–3.55(m,1H), 3.32(s,4H),3.22(s,1H),3.16–3.03(m,1H),2.98–2.81(m,2H),2.77(d,J＝1 2.2Hz,1H),2.60–2.46(m,2H),2.41–2.24(m,2H),2.13–1.98(m,2H),1.90 (s,4H),1.76(d,J＝7.7Hz,2H),1.45(q,J＝7.3Hz,2H),1.36(d,J＝7.2Hz,3 H),1.31–1.17(m,1H),1.09-1.05(m,4H)
ESI-MS:454[M+H+]
实施例31
N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)哌嗪-1- 磺酰胺(ⅡI-5)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、哌嗪-1-磺酰氯(5.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物III-5白色固体0.8g，收率33％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ12.84(s,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,2H),7.01(d, J＝7.8Hz,1H),4.24(d,J＝7.6Hz,1H),4.08–3.97(m,1H),3.93(dd,J＝16.2, 11.9Hz,1H),3.62-3.58(m,5H),3.52(s,1H),3.31(d,J＝12.5Hz,1H),3.22-3.20 (m,1H),3.00(s,2H),2.82(dd,J＝16.2,5.7Hz,1H),2.65–2.49(m,2H),2.14 (s,3H),1.80–1.62(m,5H),1.43(d,J＝7.0Hz,3H),1.29(s,1H),1.17–1.00 (m,5H).
ESI-MS:469[M+H+]
实施例32
(3aR,7aS)-2-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)六氢化-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(IV-1)的制备
以中间体6-1(2.0mmol)、(3aR,7aS)-六氢异苯并呋喃-1,3-二酮(2.4mmol)为原料，按照合成通法二得目标化合物IV-1类白色固体0.4g，收率49％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.25–6.86(m,3H),4.03(q,J＝7.1Hz,1H),3. 77(t,J＝12.2Hz,1H),3.07(d,J＝7.1Hz,1H),2.95–2.74(m,4H),2.55(d,J ＝12.0Hz,1H),2.44–2.36(m,2H),2.12–1.96(m,4H),1.86–1.64(m,4H),1.5 2(d,J＝9.8Hz,4H),1.46–1.19(m,8H),1.17(d,J＝7.1Hz,2H),0.97(q,J＝ 10.8Hz,2H).
ESI-MS:457[M+H+]
实施例33
(3aR,7aS)-2-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-3a,4,7,7a-四氢-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(IV-2)的制备
以中间体6-1(2.0mmol)、(3aR,7aS)-3a,4,7,7a-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮(2.4mmol) 为原料，按照合成通法二得目标化合物IV-2类白色固体0.3g，收率32％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.23–6.84(m,3H),5.72–5.64(m,2H),4.01(q, J＝7.1Hz,1H),3.75(t,J＝12.2Hz,1H),3.05(d,J＝7.1Hz,1H),2.92–2.71 (m,4H),2.54(d,J＝12.0Hz,1H),2.42–2.34(m,2H),2.10–1.94(m,4H),1.8 4–1.62(m,4H),1.50(d,J＝9.8Hz,4H),1.46–1.31(m,4H),1.16(d,J＝7.1 Hz,2H),0.95(q,J＝10.8Hz,2H).
ESI-MS:455[M+H+]
实施例34
2-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)异吲哚 -1,3-二酮(IV-3)的制备
以中间体6-1(2.0mmol)、异苯并呋喃-1,3-二酮(2.4mmol)为原料，按照合成通法二得目标化合物IV-3类白色固体0.6g，收率61％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.81(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.69(dd,J＝5.4,3.0Hz,2H),7.13(d,J＝2.1Hz,1H),7.08(dd,J＝7.9,2.1Hz,1H),7.01(d,J ＝8.0Hz,1H),4.19–4.03(m,1H),3.14(t,J＝7.4Hz,1H),3.06–2.98(m,1H), 2.84(d,J＝11.5Hz,2H),2.71(d,J＝12.2Hz,1H),2.55–2.42(m,3H),2.38– 2.19(m,2H),1.94–1.84(m,2H),1.79–1.70(m,2H),1.49–1.39(m,2H),1.35 (d,J＝7.3Hz,3H),1.30–1.20(m,2H),1.11(s,2H).
ESI-MS:451[M+H+]
实施例35
(3aR,4R,7S,7aS,)-2-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基) 环己基)-六氢-1H-4,7-桥亚甲基异吲哚-1,3(2H)-二酮(IV-4)的制备
以中间体6-1(2.0mmol)、(3aR,4R,7S,7aS)-六氢-4,7-桥亚甲基异苯并呋喃-1,3-二酮(2.4mmol)为原料，按照合成通法二得目标化合物IV-4类白色固体0.8g，收率42％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ13.07(s,1H),7.20(s,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.08(d,J＝7.8Hz,1H),4.15–4.05(m,1H),4.04–3.88(m,2H),3.69(dd, J＝12.2,5.5Hz,1H),3.38(d,J＝12.5Hz,1H),3.01(d,J＝20.8Hz,4H),2.87 (dd,J＝16.2,5.8Hz,1H),2.73(s,2H),2.70–2.54(m,2H),2.23(qd,J＝12.6,3. 1Hz,2H),1.88–1.69(m,5H),1.66–1.52(m,5H),1.48(d,J＝7.1Hz,3H),1.3 8(s,1H),1.23(d,J＝8.4Hz,2H),1.15–1.02(m,2H).
ESI-MS:469[M+H+]
实施例36
2-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)吡咯烷 -2,5-二酮(IV-5)的制备
以中间体6-1(2.0mmol)、二氢呋喃-2,5-二酮(2.4mmol)为原料，按照合成通法二得目标化合物IV-5白色固体0.6g，收率75％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ13.06(s,1H),7.23–7.16(m,2H),7.08(d,J＝7.9Hz,1H),4.17–4.04(m,1H),4.05–3.88(m,2H),3.69(q,J＝12.0Hz,1H), 3.38(d,J＝12.4Hz,1H),3.07–2.97(m,2H),2.87(dd,J＝16.2,5.8Hz,1H),2. 65(s,6H),2.27–2.13(m,2H),1.89–1.67(m,5H),1.48(d,J＝7.1Hz,3H),1.4 3–1.33(m,1H),1.25(s,1H),1.15–1.02(m,2H).
ESI-MS:403[M+H+]
实施例37
8-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-7,9-二酮(IV-6)的制备
以中间体6-1(2.0mmol)、8-氮杂螺环[4.5]癸烷-7,9-二酮(2.4mmol)为原料，按照合成通法二得目标化合物IV-6白色固体0.6g，收率69％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.20(s,1H),7.18(d,J＝2.1Hz,1H),7.08(d,J ＝7.8Hz,1H),4.56–4.45(m,1H),4.16–4.05(m,1H),4.04–3.94(m,1H),3.7 2–3.63(m,1H),3.36(d,J＝12.5Hz,1H),3.07–2.97(m,1H),2.87(dd,J＝16. 3,5.5Hz,1H),2.69–2.57(m,1H),2.55(s,6H),2.35–2.22(m,2H),1.83–1.65 (m,8H),1.57–1.43(m,9H),1.42–1.24(m,1H),1.08(q,J＝12.4Hz,2H).
ESI-MS:471[M+H+]
实施例38
1-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-4,4-二甲基哌啶-2,6-二酮(IV-7)及其盐的制备
以中间体6-1(2.0mmol)、4,4-二甲基二氢-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(2.4mmol)为原料，按照合成通法二得目标化合物IV-7类白色固体0.4g，收率43％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.21(s,1H),7.19(d,J＝2.1Hz,1H),7.09(d,J ＝7.8Hz,1H),4.57–4.46(m,1H),4.16–4.05(m,1H),4.02–3.92(m,1H),3.7 1–3.62(m,1H),3.37(d,J＝12.5Hz,1H),3.08–2.98(m,1H),2.88(dd,J＝16. 3,5.5Hz,1H),2.70–2.58(m,1H),2.54(s,6H),2.34–2.21(m,2H),1.82–1.64 (m,4H),1.57–1.43(m,5H),1.41–1.23(m,1H),1.07(q,J＝12.4Hz,2H),0.9 8(s,6H).
ESI-MS:445[M+H+]
化合物IV-7氢溴酸盐的制备
以化合物IV-7(1.0mmol)、5％氢溴酸(1.0mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.46g白色固体，收率88％。
元素分析：C26H37ClN2O2.HBr(理论值％：C 59.37，H 7.28，N 5.33；实验值％：C59.17，H 7.45，N 5.18)。
实施例39
3-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)恶唑烷 -2-酮(IV-8)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、溴乙醇(5.0mmol)为原料，按照合成通法三得目标化合物IV-8白色固体1.4g，收率72％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ7.13(d,J＝2.3Hz,1H),7.07(dd,J＝8.0,2.2 Hz,1H),6.29(d,J＝8.5Hz,1H),4.55(t,J＝7.6,2H),3.78–3.69(m,1H),3.26 (t,J＝7.6,2H),2.90–2.74(m,3H),2.69(t,J＝7.6Hz,2H),2.50–2.39(m,2 H),2.33–2.19(m,2H),1.41-1.38(m,2H),1.32-1.30(m,3H),1.24–1.21(m,5H), 1.13–1.01(m,4H).
ESI-MS:391[M+H+]
实施例40
3-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮(IV-9)的制备
以中间体6-1(5.0mmol)、靛红酸酐(4.5mmol)为原料，按照合成通法四得目标化合物IV-9类白色固体1.4g，收率80％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ11.38(s,1H),7.79-7.73(m,2H),7.19-7.15(m,3H),7.09(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),6.32(d,J＝8.5Hz,1H),3.82–3.73(m,1H), 2.92–2.76(m,3H),2.72(t,J＝7.6Hz,2H),2.54–2.43(m,2H),2.38–2.24(m, 2H),1.45-1.42(m,2H),1.34-1.32(m,3H),1.30–1.27(m,5H),1.17–1.07(m,4 H).
ESI-MS:466[M+H+]
实施例41
(3aR,4R,7S,7aS,)-2-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基) 环己基)-3a,4,7,7a-四氢-1H-4,7-桥亚甲基异吲哚-1,3(2H)-二酮(IV-10)的制备
以中间体6-1(2.0mmol)、(3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-四氢-4,7-桥亚甲基异苯并呋喃 -1,3-二酮(2.4mmol)为原料，按照合成通法二得目标化合物IV-10白色固体0.5g，收率 58％。
1H NMR(Chloroform-d,δ:ppm)δ13.02(s,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,2H),7.08(d, J＝7.8Hz,1H),6.07(s,2H),4.14–4.04(m,1H),4.03–3.93(m,1H),3.76(t,J ＝12.3Hz,1H),3.68(dd,J＝11.0,5.0Hz,1H),3.36(s,3H),3.17(s,2H),3.07– 2.96(m,2H),2.87(dd,J＝16.0,5.4Hz,1H),2.62(d,J＝9.3Hz,2H),2.08(q, J＝12.4Hz,2H),1.84–1.67(m,5H),1.49(t,J＝10.2Hz,6H),1.33(s,1H),1.0 2(q,J＝11.7Hz,2H).
ESI-MS:467[M+H+]
实施例42
制备方法：将活性成分与蔗糖、玉米淀粉混合，加水润湿，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。每片重200mg，活性成分含量为10mg。
实施例43
2、针剂：本发明的化合物 5mg
注射用水 95mg
制备方法：将活性成分溶解于注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量为0.5mg/瓶。
实施例44
多巴胺D2受体结合试验
1、实验材料：
(1)D2受体细胞转染：
本实验用含有D2受体蛋白基因的质粒载体转染HEK293细胞，使用磷酸钙转染法，并从转染后的细胞中，通过含G418的培养液培养，以及挑选细胞单克隆和放射性配基结合实验，最终获得能稳定表达D2受体蛋白的稳定细胞株。
(2)受体结合实验材料：
同位素配基[3H]Spiperone(113.0Ci/mmol)；购自Sigma公司；(+)spiperone，购自RBI 公司；GF/B玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
2、实验方法：
(1)细胞：
用含以上各种基因的重组病毒分别感染HEK-293细胞，48-72小时后受体蛋白在膜上大量表达，将细胞1000rpm离心5min后弃培液，收胞体，保存于-20℃冰箱内备用。实验时用Tris-HCl反应缓冲液(pH＝7.5)重悬。
(2)受体竞争结合实验：
将待测化合物与放射性配基各20μL及160μL受体蛋白加入反应试管中，使受试化合物及阳性药物终浓度均为10μmol/L，30℃水浴孵育50min后，即刻转移至冰浴终止其反应；在Millipore细胞样品收集器上，经过GF/C玻璃纤维滤纸快速抽滤，并用洗脱液(50mMTris-HCl,pH7.5)3mL×3次，用微波5～6min烘干，将滤纸移入0.5mL离心管中，加入500μL脂溶性闪烁液。避光静置30min以上，计数测定放射性强度。按以下公式计算各化合物对同位素配基结合的抑制率百分率：
抑制率(I％)＝(总结合管CPM-化合物CPM)/(总结合管CPM-非特异结合管CPM)×100％。
化合物每次实验做双复管，进行两次单独实验。
抑制率高于95％的化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量(IC50，抑制50％[3H]-Spiperone与D2受体结合所需化合物浓度)。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。
Ki＝IC50/(1+[L]/KD)(Ki：药物与受体的亲和力，L：放射性配体浓度，KD：放射性配体与受体的亲和力值)
本发明化合物与D2受体结合试验结果见表1。表1的试验结果显示：本发明所述化合物对多巴胺D2受体具强或中等强度的亲和力。
实施例45
多巴胺D3受体结合试验
实验方法参照Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics2010,333(1): 328进行。以[3H]methyl-spiperone(0.3nM)作为配体，用(+)-布他拉莫(10μM)测定非特异性结合，在人重组D3受体(在CHO细胞中表达)上进行结合测定。
本发明化合物与D3受体结合试验结果见表1。由表1可以看出本发明所述化合物对D3受体均具强亲和力，与阳性药卡利拉嗪相当，结合实施例53的结果，本系列化合物对 D3/D2受体亦具合适的选择性，即选择性处于10～60倍之间。
实施例46
5-HT1A受体结合试验
1、实验材料：
5-HT1A受体同位素配基[3H]8-OH-DPAT(购自PE公司)，(+)5-hydroxytrptamine(购自 Sigma公司)，GF/B玻璃纤维滤纸(购自Whatman公司)，脂溶性闪烁液：PPO，POP OP(购自上海试剂一厂)，甲苯(购自国药集团化学试剂有限公司)，Tris进口分装。
细胞：用基因重组稳定表达5-HT1A受体的HEK-293细胞，用DMEM+10％血清的细胞培养液培养3-5后，用PBS收细胞，将细胞用-4度3000转离心10分钟后弃上清液，收胞体，存于-80度冰箱保存。实验时用D1Binding Buffer(pH7.4)重悬。
2、实验方法：
粗筛测定每个化合物10umol/L浓度对[3H]8-OH-DPAT与5-HT1A受体结合的竞争抑制率；
抑制率高于95％的化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量(IC50，抑制50％[3H]8-OH-DPAT与5-HT1A受体结合所需化合物浓度)。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。
以上反应管混匀后，转移至30度水浴(1小时)，取出立即置于冰浴中，用Harvest抽滤(冰冷的Tris淋洗液抽5次)，滤膜用中火8分钟烘干，移入0.5mL离心管中，加闪烁液，静置30分钟后测数据。
I％＝(总结合CPM-待测物CPM)/(总结合CPM-非特异CPM)×100％
Ki＝IC50/(1+[L]/KD)(Ki：药物与受体的亲和力，L：放射性配体浓度，KD：放射性配体与受体的亲和力值)
本发明化合物与5-HT1A受体结合试验结果见表1。表1的实验结果表明，本发明所述化合物对5-HT1A受体均具强亲和力，与阳性药物卡利拉嗪相当。
实施例47
5-HT2A受体结合试验
1、实验材料
(1)5-HT2A细胞转染：
本实验用含有5-HT2A受体蛋白基因的质粒载体转染HEK293细胞，使用磷酸钙转染法，并从转染后的细胞中，通过含G418的培养液培养，以及挑选细胞单克隆和放射性培基结合实验，最终获得能稳定表达5-HT2A受体蛋白的稳定细胞株。
(2)受体结合实验材料：
同位素配基[3H]-Ketanserin(67.0Ci/mmol)，购自PerkinElmer公司；(+)spiperone，购自RBI公司；GF/B玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
2、实验方法
用含以上各种基因的重组病毒分别感染HEK-293细胞，48-72小时后受体蛋白在膜上大量表达，将细胞1000rpm离心5min后弃培液，收胞体，保存于-20℃冰箱内备用。实验时用Tris-HCl反应缓冲液(PH 7.7)重悬。
受体竞争结合实验：将待测化合物与放射性配基各10ul及80ul受体蛋白加入反应试管中，使受试化合物及阳性药物终浓度均为10umol/L，37℃水浴孵育15min后，即刻移至冰浴终止其反应；在Millipore细胞样品收集器上，经过GF/B玻璃纤维滤纸快速抽滤，并用洗脱液(50mM Tris-HCl,PH 7.7)3ml X 3次，用微波炉8～9min烘干，将滤纸移入0.5ml离心管中，加入500ul脂溶性闪烁液。避光静置30min以上，计数测定放射性强度。按以下公式计算各化合物对同位素配基结合的抑制率百分率：
抑制率(I％)＝(总结合管CPM-化合物CPM)/总结合管CPM-非特异结合管CPM) ×100％
化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。
抑制率高于95％的化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量(IC50，抑制50％[3H]-Ketanserin与5-HT2A受体结合所需化合物浓度)。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。
Ki＝IC50/(1+[L]/KD)(Ki：药物与受体的亲和力，L：放射性配体浓度，KD：放射性配体与受体的亲和力值)
本发明化合物与5-HT2A受体结合试验结果见表1。表1的试验结果表明，本发明所述化合物对5-HT2A受体具强亲和力，大部分化合物对5-HT2A的亲和力强于阳性药物卡利拉嗪。
表1：化合物对各受体的亲和力(Ki值，nM)
因此，由表1的结果可以看出，本发明的所述化合物对D3、5-HT1A、5-HT2A受体均具强亲和力，对D2受体具强或中等强度亲和力。此外大部分化合物对D2/D3受体具合适的选择性，选择性在10～60倍之间，优于卡利拉嗪(选择性低于10倍)。大部分化合物对5-HT2A受体亲和力显著优于阳性对照药。因而该类化合物具有潜在同时改善认知障碍的作用及低的EPS副作用等。
实施例48
H1受体结合试验
用含H1受体蛋白基因的重组病毒分别感染的HEK-293细胞膜匀浆(12.5μg/point)与 1nM[3H]pyrilamine(购自Sigma公司)在待测化合物存在或非存在条件下于含有37mMNaCl、2.68mM KCl、8.1mM Na2HPO4和1.47mM KH2PO4(pH 7.4)的缓冲溶液中孵育 60min(22℃)。非特异性结合在1μM pyrilamine存在下测定。孵育结束后，经过GF/B 玻璃纤维滤纸快速抽滤，并用洗脱液(50mM Tris-HCl,PH 7.7)3ml X 3次，用微波炉8～9 min烘干，将滤纸移入0.5ml离心管中，加入500ul脂溶性闪烁液。避光静置30min 以上，计数测定放射性强度。按以下公式计算各化合物对同位素配基结合的抑制率百分率：
抑制率(I％)＝(总结合管CPM-化合物CPM)/总结合管CPM-非特异结合管CPM) ×100％
化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。
抑制率高于95％的化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量(IC50，抑制50％[3H]pyrilamine与H1受体结合所需化合物浓度)。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。
Ki＝IC50/(1+[L]/KD)(Ki：药物与受体的亲和力，L：放射性配体浓度，KD：放射性配体与受体的亲和力值)
本发明化合物与H1受体结合试验结果见表2。表2的试验结果表明，本发明所述大部分化合物对H1受体具弱或无亲和力(亲和力低于药效靶点100倍)，显著低于上市药物卡利拉嗪和利培酮。因而本发明系列化合物潜在镇静、体重增加副作用低。
实施例49
α1受体结合试验
体重为175±25g的雄性Wister大鼠全脑(除小脑外)于Tris-HCl缓冲液(pH 7。

Claims (11)

1.庚嗪类化合物，其特征在于，为具有如结构通式(I)所示的化合物或其几何异构体、游离碱、盐或水合物：
其中：
R1为氢原子；
R2为
R3，R4分别代表C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、C3～C6的环烷氧基、C3～C6的环烷基、C5～C7的杂环烷基、苯基或杂芳基；
R5和R6独立地代表氢、C1～C3的烷基、芳基、R5和R6与相邻氮原子形成四氢吡咯、吗啉、哌啶、哌嗪或甲基哌嗪；
R7和R8独立地代表氢、C1～C3的烷基、芳基、R5和R6与相邻氮原子形成四氢吡咯、吗啉、哌啶、哌嗪或甲基哌嗪；
或
R1和R2与相邻氮原子形成如下结构的杂环。
2.根据权利要求1所述的庚嗪类化合物，其特征在于，R3，R4分别代表C3的烷基、C1～C3的烷氧基、C3～C6的环烷氧基、C5～C7的杂环烷基、苯基或杂芳基；
R5和R6独立地代表C1的烷基、芳基、R5和R6与相邻氮原子形成四氢吡咯或吗啉；
R7和R8独立地代表C1的烷基、芳基、R5和R6与相邻氮原子形成四氢吡咯或吗啉。
3.根据权利要求1所述的庚嗪类化合物，其特征在于，所述的杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基或吲哚基。
4.根据权利要求1所述的庚嗪类化合物，其特征在于，所述的杂环烷基选自四氢呋喃基或四氢吡咯基。
5.根据权利要求1所述的庚嗪类化合物，其特征在于，所述的芳基选自苯基或吡啶基。
6.根据权利要求1所述的庚嗪类化合物，其特征在于，所述的杂环优为如下结构的杂环；
7.根据权利要求1所述的庚嗪类化合物，其特征在于，所述的盐为含有药物上可接受的阴离子的盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、三氟醋酸盐。
8.根据权利要求6所述的庚嗪类化合物，其特征在于，所述的盐含0.5～3分子的结晶水。
9.庚嗪类化合物，其特征在于，其特征在于，但不限于下面所述优选的化合物：I-1N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)乙酰胺、
I-2N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)丁酰胺、
I-3(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)氨基甲酸乙酯、
I-4N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-2-甲氧基乙酰胺、
I-5(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)氨基甲酸环戊酯、
I-6N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)环丙基甲酰胺、
I-7N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)环己基甲酰胺、
I-8(S)-N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)吡咯烷-2-甲酰胺、
I-9(S)-N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)四氢呋喃-2-甲酰胺、
I-10N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)苯甲酰胺、
I-11N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)吡啶甲酰胺、
I-12N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)呋喃-2-甲酰胺、
I-13N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)甲磺酰胺、
I-14N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)环丙基磺酰胺、
I-15N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)噻吩-2-磺酰胺、
Ⅱ-11-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-3-甲基脲、
Ⅱ-23-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-1,1-二甲基脲、
Ⅱ-33-(反式-4-(2-((S)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-1,1-二甲基脲、
Ⅱ-43-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-1-乙基-1-甲基脲、
Ⅱ-53-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-1,1-二乙基脲、
Ⅱ-61-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-3-苯基脲、
Ⅱ-71-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-3-(吡啶-2-基)脲、
Ⅱ-8N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)吡咯烷-1-甲酰胺、
Ⅱ-9N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)吗啉-4-甲酰胺、
Ⅱ-10N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)哌啶-1-甲酰胺、
Ⅱ-11N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺、
Ⅲ-1N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-N’,N’-二甲基氨基磺酰胺、
Ⅲ-2N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-N’,N’-二异丙基氨基磺酰胺、
Ⅲ-3N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-N’-苯基氨基磺酰胺、
Ⅲ-4N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)吡咯烷-1-磺酰胺、
Ⅲ-5N-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)哌嗪-1-磺酰胺、
Ⅳ-1(3aR,7aS)-2-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)六氢化-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮、
Ⅳ-2(3aR,7aS)-2-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-3a,4,7,7a-四氢-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮、
Ⅳ-32-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)异吲哚-1,3-二酮、
Ⅳ-4(3aR,4R,7S,7aS,)-2-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-六氢-1H-4,7-桥亚甲基异吲哚-1,3(2H)-二酮、
Ⅳ-52-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)吡咯烷-2,5-二酮、
Ⅳ-68-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-7,9-二酮、
Ⅳ-71-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-4,4-二甲基哌啶-2,6-二酮、
Ⅳ-83-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)恶唑烷-2-酮、
Ⅳ-93-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、
Ⅳ-10(3aR,4R,7S,7aS,)-2-(反式-4-(2-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂卓-3-基)乙基)环己基)-3a,4,7,7a-四氢-1H-4,7-桥亚甲基异吲哚-1,3(2H)-二酮。
10.一种用于治疗精神分裂症的药物组合物，其特征在于，包括治疗有效量的权利要求1～8任一项所述的庚嗪类化合物或其几何异构体、光学异构体、盐或水合物和医学上可接受的载体。
11.权利要求1～8任一项所述的庚嗪类化合物或其几何异构体、光学异构体、盐或水合物在制备抗精神分裂症药物中的应用。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1329609A (zh) * 1998-10-08 2002-01-02 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 用作多巴胺d3受体调制剂(精神抑制药)的四氢苯并氮杂䓬衍生物
CA2342432A1 (en) * 2001-03-28 2002-09-28 Christopher Norbert Johnson Novel compound
US20050137186A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-23 Abbott Gmbh & Co. Kg. Tetrahydrobenzazepines and their use
CN107793350A (zh) * 2016-09-05 2018-03-13 上海医药工业研究院 芳乙基哌啶基衍生物及其治疗精神分裂症的应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1329609A (zh) * 1998-10-08 2002-01-02 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 用作多巴胺d3受体调制剂(精神抑制药)的四氢苯并氮杂䓬衍生物
CA2342432A1 (en) * 2001-03-28 2002-09-28 Christopher Norbert Johnson Novel compound
US20050137186A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-23 Abbott Gmbh & Co. Kg. Tetrahydrobenzazepines and their use
CN107793350A (zh) * 2016-09-05 2018-03-13 上海医药工业研究院 芳乙基哌啶基衍生物及其治疗精神分裂症的应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GREGOR J. MACDONALD ET AL.: "Design and Synthesis of trans-3-(2-(4-((3-(3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazolyl))-phenyl)carboxamido)cyclohexyl)ethyl)-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine (SB-414796): A Potent and Selective Dopamine D3 Receptor Antagonist", 《J. MED. CHEM.》, vol. 46, 15 October 2003 (2003-10-15), pages 4952 - 4964 *
JUN-WEI XU ET AL.: "Synthesis and biological evaluation of novel antipsychotic trans-4-(2-(1,2,4,5-tetrahydro-3H-benzo[d]azepin-3-yl)ethyl) cyclohexan-1-amine derivatives targeting dopamine/serotonin receptor subtypes", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 31, 12 November 2020 (2020-11-12), pages 1 - 7, XP086408212, DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.127681 *
陈溪等: "淫羊藿苷对MK-801致精神分裂症小鼠模型的影响", 《中国康复理论与实践》, vol. 22, no. 4, 30 April 2016 (2016-04-30), pages 395 - 398 *

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