JP2007500709A - Akt活性阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル化合物、かかる化合物の蛋白質キナーゼB活性阻害剤としての使用および癌および関節炎の治療における使用に関する。
Description
本発明は、新規1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル化合物、蛋白質キナーゼB(以後、PKB/Akt、PKBまたはAktと称する)の阻害剤として、ならびに癌および関節炎の治療におけるかかる化合物の使用に関する。
発明の背景
本発明は、セリン/スレオニンキナーゼ、Akt(また、蛋白質キナーゼBとしても知られている)の1種以上のイソ型の活性の阻害剤である化合物を含有する、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルに関する。また、本発明は、かかる化合物を含む医薬組成物および癌および関節炎の治療における本化合物の使用方法に関する(Liu et al. Current Opin. Pharmacology 3:317-22 (2003))。
本発明は、セリン/スレオニンキナーゼ、Akt(また、蛋白質キナーゼBとしても知られている)の1種以上のイソ型の活性の阻害剤である化合物を含有する、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルに関する。また、本発明は、かかる化合物を含む医薬組成物および癌および関節炎の治療における本化合物の使用方法に関する(Liu et al. Current Opin. Pharmacology 3:317-22 (2003))。
アポトーシス(プログラム細胞死)は、種々の疾患、例えば神経変性疾患、心血管疾患および癌の初期の進行および発症において重要な役割を果たす。近年の研究により、プログラム細胞死の制御および実行に係わる種々のプロアポトーシスおよび抗アポトーシス遺伝子産物の同定がなされている。抗アポトーシス遺伝子、例えばBcl2またはBcl−xLの発現により、種々の刺激により誘発されるアポトーシス細胞死が阻害される。一方、プロアポトーシス遺伝子、例えばBaxまたはBadの発現により、プログラム細胞死(Adams et al. Science, 281:1322-1326 (1998))が誘発される。プログラム細胞死の実行は、カスパーゼ−3、カスパーゼ−7、カスパーゼ−8およびカスパーゼ−9等を含む、カスパーゼ−1関連プロテイナーゼにより媒介される(Thornberry et al. Science, 281:1312-1316 (1998))。
ホスファチジルイノシトール3’−OHキナーゼ(PI3K)/Akt/PKB経路は、細胞生存/細胞死の調節に重要であると考えられる(Kulik et al. Mol.細胞.Biol. 17:1595-1606 (1997); Franke et al, 細胞, 88:435-437 (1997); Kauffmann-Zeh et al. Nature 385:544-548 (1997) Hemmings Science, 275:628-630 (1997); Dudek et al., Science, 275:661-665 (1997))。生存因子、例えば血小板由来成長因子(PDGF)、神経成長因子(NGF)およびインスリン様成長因子−1(IGF−l)は、PI3Kの活性を誘発することによる種々の症状において細胞生存を促進する(Kulik et al. 1997, Hemmings 1997)。活性化PI3Kは、プレクストリン相同(PH)−ドメインを含有するセリン/スレオニンキナーゼAktに順次結合し、その活性化を促進する、ホスファチジルイノシトール(3,4,5)−トリホスフェート(PtdIns(3,4,5)−P3)の産生を誘発する(Franke et al 細胞, 81:727-736 (1995);Hemmings Science, 277:534 (1997);Downward, Curr. Opin. Cell Biol. 10:262-267 (1998), Alessi et al., EMBO J. 15: 6541-6551 (1996))。PI3Kの特定の阻害剤またはドミナントネガティブAkt/PKB突然変異体は、これらの成長因子またはサイトカインの生存促進活性を無効にする。PI3Kの阻害剤(LY294002またはワートマニン(wortmannin))が、上流キナーゼによるAkt/PKBの活性化を遮断することが以前に開示されている。加えて、構成的活性PI3KまたはAkt/PKB突然変異体の導入により、細胞が通常アポトーシス細胞死を受ける条件下での細胞生存が促進される(Kulik et al. 1997, Dudek et al. 1997)。
ヒトに腫瘍おけるAktの分析により、Akt2が有意な数の卵巣癌(J. Q. Cheung et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:9267-9271(1992))および膵臓癌(J. Q. Cheung et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:3636-3641 (1996))において過剰に発現することが示された。同様に、Akt3は、乳癌および前立腺癌細胞株において過剰発現されることが見出された(Nakatani et al. J. Biol.Chem. 274:21528-21532 (1999)。Akt−2が12%の卵巣癌で過剰発現され、Aktの増幅が、50%の未分化腫瘍において生じることが示され、Aktがまた腫瘍の悪性度に関連していることが示唆されている(Bellacosa, et al., Int. J. Cancer, 64, pp. 280-285, 1995)。増加したAkt1キナーゼ活性が、乳癌、卵巣癌および前立腺癌において報告されている(Sun et al. Am. J. Pathol. 159: 431-7 (2001))。
特異的にPtdIns(3,4,5)−P3の3’リン酸塩を除去する、腫瘍抑制PTEN、タンパク質および脂質ホスファターゼは、PI3K/Akt経路のネガティブ調節因子である(Li et al. Science 275:1943-1947 (1997), Stambolic et al. Cell 95:29-39 (1998), Sun et al. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 96:6199-6204 (1999))。PTENの生殖細胞突然変異体は、ヒトの癌症候群、例えばコーデン病に関与する(Liaw et al. Nature Genetics 16:64-67 (1997))。PTENは大部分のヒト腫瘍において消失し、機能的PTENがない腫瘍細胞株は、高いレベルの活性化Aktを示す(Li et al. supra, Guldberg et aI. Cancer Research 57:3660-3663 (1997), Risinger et al. Cancer Research 57:4736-4738 (1997))。
これらの観察は、PI3K/Akt経路が、腫瘍形成において細胞生存またはアポトーシスを調節に重要な役割を果たしていることを示している。
第2メッセンジャー調節セリン/スレオニン蛋白質キナーゼのAkt/PKBサブファミリーの3つのメンバーが同定され、それぞれ、Akt1/PKBα、Akt2/PKBβよびAkt3/PKBγと称されている。イソ型は、特に、触媒ドメインをコードする領域において相同性である。Akt/PKBは、PI3Kシグナリングに応答して生じるリン酸化により活性化される。PI3Kは、Akt/PKBのPHドメインに結合することが示されている、第2メッセンジャーホスファチジル−イノシトール3,4,5−トリホスフェートおよびホスファチジルイノシトール3,4−ビスホスフェートを産生する、膜イノシトールリン脂質をリン酸化する。Akt/PKB活性化の現行のモデルとしては、上流キナーゼによるAkt/PKBの調節部位のリン酸化が生じる、3’−リン酸化ホスホイノシチドによる酵素の膜への採用が挙げられている(B.A. Hemmings, Science 275:628-630 (1997);B.A. Hemmings, Science 276:534 (1997);J. Downward, Science 279:673-674 (1998))。
第2メッセンジャー調節セリン/スレオニン蛋白質キナーゼのAkt/PKBサブファミリーの3つのメンバーが同定され、それぞれ、Akt1/PKBα、Akt2/PKBβよびAkt3/PKBγと称されている。イソ型は、特に、触媒ドメインをコードする領域において相同性である。Akt/PKBは、PI3Kシグナリングに応答して生じるリン酸化により活性化される。PI3Kは、Akt/PKBのPHドメインに結合することが示されている、第2メッセンジャーホスファチジル−イノシトール3,4,5−トリホスフェートおよびホスファチジルイノシトール3,4−ビスホスフェートを産生する、膜イノシトールリン脂質をリン酸化する。Akt/PKB活性化の現行のモデルとしては、上流キナーゼによるAkt/PKBの調節部位のリン酸化が生じる、3’−リン酸化ホスホイノシチドによる酵素の膜への採用が挙げられている(B.A. Hemmings, Science 275:628-630 (1997);B.A. Hemmings, Science 276:534 (1997);J. Downward, Science 279:673-674 (1998))。
Akt1/PKBαのリン酸化は、2つの調節部位、触媒ドメイン活性化ループのThr3O8およびカルボキシ末端近傍のSer473において生じる(D. R. Alessi et al. EMBO J. 15:6541-6551 (1996)およびR. Meier et al. J. Biol. Chem. 272:30491-30497 (1997))。同等の調節部位リン酸化は、Akt2/PKBβおよびAkt3/PKBγで生じる。活性化ループ部位でAkt/PKBをリン酸化する上流キナーゼはクローン化され、3’−ホスホイノシチド依存蛋白質キナーゼ1(PDK1)と称される。PDK1は、Akt/PKBだけでなく、p70リボソームS6キナーゼ、p90RSK、血清およびグルココルチコイド調節キナーゼ(SGK)およびプロテインキナーゼCもまたリン酸化する。カルボキシ末端の近傍の調節部位をリン酸化する上流キナーゼは未だに同定されていないが、最近の報告により、インテグリン結合キナーゼ(ILK−1)、セリン/スレオニン蛋白質キナーゼまたは自己リン酸化に対して役割を果たしていることが暗示されている。
Akt活性化および活性の阻害は、阻害剤、例えばLY294002およびワートマニンでPI3Kを阻害することにより成し得る。しかしながら、PI3K阻害は、3種のAktイソ酵素だけでなく、無差別にPdtIns(3,4,5)−P3、例えばチロシンキナーゼのTecファミリーに依存する他のPHドメイン含有シグナリング分子にも影響を与える可能性を有する。さらに、AktはPI3Kとは無関係である成長シグナルにより活性化されうることが開示されている。
別法として、Akt活性は、上流キナーゼPDK1の活性を遮断することにより阻害することができる。化合物UCN−01がPDK1阻害剤として報告されている(Biochem. J. 375(2):255 (2003))。さらに、PDK1の阻害は、PDK1に応じて活性化する多数の蛋白質キナーゼ、例えば異型PKCイソ型、SGKおよびS6キナーゼの阻害を生じさせるだろう(Williams et al. Curr. Biol. 10:439-448 (2000))。
Aktの小分子阻害剤は、腫瘍、特に活性化Aktを有するもの(例えば、PTENヌル腫瘍およびras突然変異体を有する腫瘍)の治療に有用である。PTENはAktの重要なネガティブ調節因子であり、その機能は、乳癌および前立腺癌、グリア芽腫およびBannayan−Zonana症候群(Maehama, T. et al. Annual Review of Biochemistry, 70: 247 (2001))、コーデン病(Parsons, R.; Simpson, L. Methods in Molecular Biology (Totowa, NJ, United States), 222 (Tumor Suppressor Genes, Volume 1): 147 (2003))およびレルミット−デュクロ病 (Backman, S. et al. Current Opinion in Neurobiology, 12(5): 516 (2002))を含む重度の癌症候群を含む多くの癌において喪失している。Akt3はエストロゲン受容体−欠乏乳癌およびアンドロゲン−独立前立腺癌細胞株においてアップレギュレートされ、Akt2は膵臓および卵巣癌において過剰発現する。Akt1は、胃癌において増幅され(Staal, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 5034-7 (1987)、乳癌においてアップレギュレートされる(Stal et al. Breast Cancer Res. 5: R37-R44 (2003))。したがって、小分子Akt阻害剤は、これらの型の癌ならびに他の型の癌の治療に有用であることが期待される。また、Akt阻害剤は、さらなる化学療法剤と組み合わせても有用である。
本発明の一の態様において、Akt/PKBの阻害剤である新規化合物を提供する。
また、本発明の一の態様において、本発明の方法に有用な、医薬担体および化合物を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明の一の態様において、癌の治療方法であって、かかるAkt/PKB活性の阻害剤を投与することを含む方法を提供する。
また、本発明の一の態様において、関節炎の治療方法であって、かかるAkt/PKBの阻害剤を投与することを含む方法を提供する。
また、本発明の一の態様において、本発明の方法に有用な、医薬担体および化合物を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明の一の態様において、癌の治療方法であって、かかるAkt/PKB活性の阻害剤を投与することを含む方法を提供する。
また、本発明の一の態様において、関節炎の治療方法であって、かかるAkt/PKBの阻害剤を投与することを含む方法を提供する。
R1は、水素、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンから選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、シクロアルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよび3〜16個の炭素原子を含有し、1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい単環または多環式芳香環から選択される:ただし、炭素原子数が3である場合、芳香環は少なくとも2個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が4である場合、芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、ハロゲン、−C(O)OR2、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、−S(O)nR2および保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよび3〜16個の炭素原子を含有し、1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい単環または多環式芳香環から選択される:ただし、炭素原子数が3である場合、芳香環は少なくとも2個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が4である場合、芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、ハロゲン、−C(O)OR2、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、−S(O)nR2および保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい;
ここに、nは0〜2であり;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択され;
R5およびR6は、独立して、水素、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する5〜6員の飽和環を意味し、ここに、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2であり;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択され;
R5およびR6は、独立して、水素、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する5〜6員の飽和環を意味し、ここに、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2であり;
R7は、水素、−C(O)NR9R10、−(CH2)nNR9R10、−SO2NR9R10、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR9R10および−N−(CH2)mNR9R10から選択され;
ここに、nは0〜2であり;
mは1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8は、アルキル、シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびアリールであり、これらは各々、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノ(ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、グアナジン、置換グアナジン、シアノ、シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2であり;
ここに、nは0〜2であり;
mは1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8は、アルキル、シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびアリールであり、これらは各々、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノ(ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、グアナジン、置換グアナジン、シアノ、シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2であり;
R9およびR10は、独立して、水素、シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、−NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
または、R9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する5〜6員の飽和環を意味し、ここに、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2である]
で示される新規化合物:ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンを除く化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグに関する。
または、R9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する5〜6員の飽和環を意味し、ここに、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2である]
で示される新規化合物:ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンを除く化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグに関する。
本発明は、癌の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の式(I)で示されるAkt/PKB阻害化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明は、関節炎の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の式(I)で示されるAkt/PKB阻害化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明は、関節炎の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の式(I)で示されるAkt/PKB阻害化合物を投与することを含む方法に関する。
また、本発明は、式(I)で示される化合物がAkt/PKBとして活性である知見に関する。
さらに、本発明の態様において、本発明は、本発明のAkt/PKB阻害化合物の製造に有用な新規方法および新規中間体に関する。
本発明は、本発明の方法に有用な、医薬担体および化合物を含む医薬組成物を含む。
また、本発明は、本発明のAkt/PKB阻害化合物とさらなる活性成分との共投与の方法を含む。
さらに、本発明の態様において、本発明は、本発明のAkt/PKB阻害化合物の製造に有用な新規方法および新規中間体に関する。
本発明は、本発明の方法に有用な、医薬担体および化合物を含む医薬組成物を含む。
また、本発明は、本発明のAkt/PKB阻害化合物とさらなる活性成分との共投与の方法を含む。
発明の詳細な記載
本発明は、上記と同意義の式(I)で示される化合物に関する。
本発明の式(I)で示される化合物は、Akt/PKB活性を阻害する。特に、上記した化合物は、3種のAkt/PKBイソ型の各々を阻害する。
本発明は、上記と同意義の式(I)で示される化合物に関する。
本発明の式(I)で示される化合物は、Akt/PKB活性を阻害する。特に、上記した化合物は、3種のAkt/PKBイソ型の各々を阻害する。
R1は、水素、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、シクロアルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される置換基により置換されていている)から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよび3〜16個の炭素原子を含有し、1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい単環または多環式芳香環から選択される:ただし、炭素原子数が3である場合、芳香環は少なくとも2個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が4である場合、芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、ハロゲン、−C(O)OR2、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、−S(O)nR2および保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよび3〜16個の炭素原子を含有し、1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい単環または多環式芳香環から選択される:ただし、炭素原子数が3である場合、芳香環は少なくとも2個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が4である場合、芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、ハロゲン、−C(O)OR2、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、−S(O)nR2および保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、nは0〜2であり;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択され;
R5およびR6は、独立して、水素、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する5〜6員の飽和環を意味し、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2であり;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択され;
R5およびR6は、独立して、水素、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する5〜6員の飽和環を意味し、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2であり;
R7は、水素、−C(O)NR9R10、−(CH2)nNR9R10、−SO2NR9R10、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR9R10および−N−(CH2)mNR9R10から選択され;
ここに、nは0〜2であり;
mは1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8は、アルキル、シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびアリールであり、これらは各々、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノ(ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノから選択される1個以上の置換基により置換されている)、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、グアナジン、置換グアナジン、シアノ、シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2であり;
ここに、nは0〜2であり;
mは1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8は、アルキル、シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびアリールであり、これらは各々、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノ(ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノから選択される1個以上の置換基により置換されている)、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、グアナジン、置換グアナジン、シアノ、シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2であり;
R9およびR10は、独立して、水素、シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、−NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する、5〜6員の飽和環を意味し、ここに、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2である]
を有する化合物:ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンを除く化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
あるいは、R9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する、5〜6員の飽和環を意味し、ここに、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2である]
を有する化合物:ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンを除く化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
R1は、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、シクロアルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよび3〜16個の炭素原子を含有し、1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい単環または多環式芳香環から選択される:ただし、炭素原子数が3である場合、芳香環は少なくとも2個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が4である場合、芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、ハロゲン、−C(O)OR2、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、−S(O)nR2および保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよび3〜16個の炭素原子を含有し、1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい単環または多環式芳香環から選択される:ただし、炭素原子数が3である場合、芳香環は少なくとも2個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が4である場合、芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、ハロゲン、−C(O)OR2、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、−S(O)nR2および保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、nは0〜2であり;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択され;
R5およびR6は、独立して、水素、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する5〜6員の飽和環を意味し、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2であり;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択され;
R5およびR6は、独立して、水素、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する5〜6員の飽和環を意味し、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2であり;
R7は、−C(O)NR9R10、−(CH2)nNR9R10、−SO2NR9R10、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR9R10および−N−(CH2)mNR9R10から選択され;
ここに、nは0〜2であり;
mは1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8は、アルキル、ピペリジン、イミダゾリジン、フェニル、ピペラジン、ピペリジルおよびピロリジニルであり、これらは各々、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノ(ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノから選択される1個以上の置換基により置換されている)N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、グアナジン、置換グアナジン、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OH、から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2であり;
ここに、nは0〜2であり;
mは1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8は、アルキル、ピペリジン、イミダゾリジン、フェニル、ピペラジン、ピペリジルおよびピロリジニルであり、これらは各々、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノ(ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノから選択される1個以上の置換基により置換されている)N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、グアナジン、置換グアナジン、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OH、から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2であり;
R9およびR10は、独立して、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、−NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの別のヘテロ原子を含有する5〜6員の飽和環を意味し、ここに該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2である]
を有する化合物:ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンを除く化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
あるいは、R9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの別のヘテロ原子を含有する5〜6員の飽和環を意味し、ここに該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2である]
を有する化合物:ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンを除く化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
R1は、水素、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンから選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、シクロアルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよび3〜16個の炭素原子を含有し、1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい単環または多環式芳香環から選択される:ただし、炭素原子数が3である場合、芳香環は少なくとも2個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が4である場合、芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、アルキル、置換アルキル、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−C(O)OR2、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、−S(O)nR2および保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよび3〜16個の炭素原子を含有し、1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい単環または多環式芳香環から選択される:ただし、炭素原子数が3である場合、芳香環は少なくとも2個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が4である場合、芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、アルキル、置換アルキル、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−C(O)OR2、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、−S(O)nR2および保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい;
ここに、nは0〜2であり;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択され;
R5およびR6は、独立して、水素、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する5〜6員の飽和環を意味し、ここに、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2であり;
R7は、水素である]
を有する化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択され;
R5およびR6は、独立して、水素、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する5〜6員の飽和環を意味し、ここに、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2であり;
R7は、水素である]
を有する化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
式(II)で示される本発明の化合物は:
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールから選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(アルキル、置換アルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R7が、水素、−C(O)NR9R10および−(CH2)nOR8から選択され;
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールから選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(アルキル、置換アルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R7が、水素、−C(O)NR9R10および−(CH2)nOR8から選択され;
ここに、nが0〜2であり;
R8が、アルキル、ピペリジン、イミダゾリジン、ピペリジルおよびピロリジニルであり、これらの各々が、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンおよびC1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
R9およびR10が、独立して、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、−NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R9およびR10が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する、5〜6員の飽和環を意味し、ここに、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールである、
化合物:ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4、5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンを除く化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
R8が、アルキル、ピペリジン、イミダゾリジン、ピペリジルおよびピロリジニルであり、これらの各々が、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンおよびC1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
R9およびR10が、独立して、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、−NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R9およびR10が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する、5〜6員の飽和環を意味し、ここに、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールである、
化合物:ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4、5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンを除く化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
式(III)で示される本発明の化合物は:
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲン、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(アルキル、置換アルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R7が、−C(O)NR9R10および−(CH2)nOR8から選択され;
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲン、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(アルキル、置換アルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R7が、−C(O)NR9R10および−(CH2)nOR8から選択され;
ここに、nが0〜2であり;
R8が、アルキル、ピペリジン、イミダゾリジン、ピペリジルおよびピロリジニルであり、これらは各々、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンおよびC1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
R9およびR10が、独立して、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、−NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R9およびR10が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する、5〜6員の飽和環を意味し、ここに、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールである、
で示される化合物:ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンを除く化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
R8が、アルキル、ピペリジン、イミダゾリジン、ピペリジルおよびピロリジニルであり、これらは各々、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲンおよびC1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
R9およびR10が、独立して、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、−NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R9およびR10が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する、5〜6員の飽和環を意味し、ここに、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールである、
で示される化合物:ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンを除く化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
式(IV)で示される本発明の化合物は:
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲン、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(アルキル、置換アルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R7が、水素である、化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲン、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(アルキル、置換アルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R7が、水素である、化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
式(II)で示される本発明の化合物は:
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲン、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R7が、−C(O)NR9R10、−(CH2)nNR9R10、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR9R10および−N−(CH2)mNR9R10から選択され;
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲン、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R7が、−C(O)NR9R10、−(CH2)nNR9R10、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR9R10および−N−(CH2)mNR9R10から選択され;
ここに、nが0〜2であり;
mが1〜6であり、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8が、アルキル、ピペリジン、イミダゾリジン、フェニル、ピペラジン、ピペリジルおよびピロリジニルであり、これらは各々、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノ(ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、N−アシルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、グアナジン、置換グアナジン、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、ハロゲン、C1−C12アリールおよび置換C1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
R9およびR10が、独立して、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、−NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
または、R9およびR10が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する5〜6員の芳香環を意味し、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールである、
化合物:ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンを除く化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
mが1〜6であり、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8が、アルキル、ピペリジン、イミダゾリジン、フェニル、ピペラジン、ピペリジルおよびピロリジニルであり、これらは各々、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノ(ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、N−アシルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、グアナジン、置換グアナジン、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、ハロゲン、C1−C12アリールおよび置換C1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
R9およびR10が、独立して、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、−NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
または、R9およびR10が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する5〜6員の芳香環を意味し、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールである、
化合物:ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンを除く化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
式(III)で示される本発明の化合物は:
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲン、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R7が、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR9R10および−N−(CH2)mNR9R10から選択され;
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲン、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R7が、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR9R10および−N−(CH2)mNR9R10から選択され;
ここに、nが0〜2であり;
mが1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8が、アルキル、ピペリジン、イミダゾリジン、フェニル、ピペラジン、ピペリジルおよびピロリジニルであり、これらは各々、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノ(ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、N−アシルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、グアナジン、置換グアナジン、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、ハロゲン、C1−C12アリールおよび置換C1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
R9およびR10が、独立して、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、−NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R9およびR10が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する、5〜6員の飽和環を意味し、ここに、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールである、
化合物:ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンを除く化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
mが1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8が、アルキル、ピペリジン、イミダゾリジン、フェニル、ピペラジン、ピペリジルおよびピロリジニルであり、これらは各々、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノ(ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、N−アシルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、グアナジン、置換グアナジン、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、ハロゲン、C1−C12アリールおよび置換C1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
R9およびR10が、独立して、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、−NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R9およびR10が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する、5〜6員の飽和環を意味し、ここに、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールである、
化合物:ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンを除く化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
式(IV)で示される本発明の化合物は:
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲン、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールから選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンから選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R7が水素である、
化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲン、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールから選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンから選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R7が水素である、
化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
式(II)で示される本発明の化合物は:
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンから選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールから選択され;
R4が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンから選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールから選択され;
R7が、−(CH2)nNR9R10、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR9R10および−N−(CH2)mNR9R10から選択され;
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンから選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールから選択され;
R4が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンから選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールから選択され;
R7が、−(CH2)nNR9R10、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR9R10および−N−(CH2)mNR9R10から選択され;
ここに、nが0〜2であり;
mが1〜6であり、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8が、アルキル、ピペリジン、ピペリジルおよびピロリジニルであり、これらの各々は、メトキシ、エトキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノ(ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノから選択される1個以上の置換基により置換されている)、N−アシルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、グアナジン、置換グアナジン、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、ハロゲン、C1−C12アリールおよび置換C1−C12アリールから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
R9およびR10は、独立して、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールから選択される1個以上の置換基により置換されている)である、
化合物、ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンを除く化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
mが1〜6であり、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8が、アルキル、ピペリジン、ピペリジルおよびピロリジニルであり、これらの各々は、メトキシ、エトキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノ(ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノから選択される1個以上の置換基により置換されている)、N−アシルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、グアナジン、置換グアナジン、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、ハロゲン、C1−C12アリールおよび置換C1−C12アリールから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
R9およびR10は、独立して、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールから選択される1個以上の置換基により置換されている)である、
化合物、ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンを除く化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
式(III)で示される本発明の化合物は:
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンから選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールから選択され;
R4が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、シクロプロピルおよびハロゲンから選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールから選択され;
R7が、−(CH2)nNR9R10、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR9R10および−N−(CH2)mNR9R10から選択され;
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンから選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールから選択され;
R4が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、シクロプロピルおよびハロゲンから選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールから選択され;
R7が、−(CH2)nNR9R10、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR9R10および−N−(CH2)mNR9R10から選択され;
ここに、nが0〜2であり;
mが1〜6であり、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8が、アルキル、ピペリジン、ピペリジルおよびピロリジニルであり、これらは各々、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノ(ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノから選択される1個以上の置換基により置換されている)、ヒドロキシ、ニトロ、グアナジン、置換グアナジン、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、ハロゲン、C1−C12アリールおよび置換C1−C12アリールから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
R9およびR10は、独立して、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、C1−C12アリールおよび置換C1−C12アリールから選択される1個以上の置換基により置換されている)である、
化合物、ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンを除く化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
mが1〜6であり、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8が、アルキル、ピペリジン、ピペリジルおよびピロリジニルであり、これらは各々、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノ(ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノから選択される1個以上の置換基により置換されている)、ヒドロキシ、ニトロ、グアナジン、置換グアナジン、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、ハロゲン、C1−C12アリールおよび置換C1−C12アリールから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
R9およびR10は、独立して、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、C1−C12アリールおよび置換C1−C12アリールから選択される1個以上の置換基により置換されている)である、
化合物、ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンを除く化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
式(IV)で示される本発明の化合物は:
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンから選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールから選択され;
R4が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、シクロプロピルおよびハロゲンから選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールから選択され;
R7が水素である、
化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンから選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールから選択され;
R4が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、シクロプロピルおよびハロゲンから選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールから選択され;
R7が水素である、
化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
式(I)で示される本発明の化合物は:
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、シクロアルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよび3〜16個の炭素原子を含有し、1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい単環または多環式芳香環から選択される:ただし、炭素原子数が3である場合、芳香環は少なくとも2個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が4である場合、芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、ハロゲン、−C(O)OR2、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6および−S(O)nR2からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、シクロアルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよび3〜16個の炭素原子を含有し、1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい単環または多環式芳香環から選択される:ただし、炭素原子数が3である場合、芳香環は少なくとも2個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が4である場合、芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、ハロゲン、−C(O)OR2、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6および−S(O)nR2からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、nが0〜2であり;
R2が、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択され;
R5およびR6が、独立して、水素、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する5〜6員の飽和環を意味し、ここに該環が、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく、
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nが0〜2であり;
R2が、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択され;
R5およびR6が、独立して、水素、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する5〜6員の飽和環を意味し、ここに該環が、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく、
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nが0〜2であり;
R7が、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR9R10および−N−(CH2)mNR9R10から選択され;
ここに、nが0〜2であり;
mが1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8が、アルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノ(ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、グアナジン、置換グアナジン、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキルおよび1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルであり、該シクロアルキルおよび1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルの各々が、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nが0〜2であり;
R9およびR10が、独立して、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、−NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリール、nは0〜2である、
化合物:ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンを除く化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
ここに、nが0〜2であり;
mが1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8が、アルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノ(ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、グアナジン、置換グアナジン、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキルおよび1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルであり、該シクロアルキルおよび1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルの各々が、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nが0〜2であり;
R9およびR10が、独立して、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、−NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリール、nは0〜2である、
化合物:ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンを除く化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
式(II)で示される本発明の化合物は:
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、シクロアルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよび3〜16個の炭素原子を含有し、1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい単環または多環式芳香環から選択される:ただし、炭素原子数が3である場合、芳香環は少なくとも2個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が4である場合、芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、ハロゲン、−C(O)OR2、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6および−S(O)nR2からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、シクロアルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよび3〜16個の炭素原子を含有し、1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい単環または多環式芳香環から選択される:ただし、炭素原子数が3である場合、芳香環は少なくとも2個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が4である場合、芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、ハロゲン、−C(O)OR2、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6および−S(O)nR2からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、nが0〜2であり;
R2が、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択され;
R5およびR6が、独立して、水素、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する5〜6員の飽和環を意味し、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nが0〜2であり;
R2が、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択され;
R5およびR6が、独立して、水素、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する5〜6員の飽和環を意味し、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nが0〜2であり;
R7が、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR9R10および−N−(CH2)mNR9R10から選択され;
ここに、nが0〜2であり;
mが1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8が、アルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノ(ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、グアナジン、置換グアナジン、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキルおよび1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルであり、該シクロアルキルおよび1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルの各々が、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nが0〜2であり;
ここに、nが0〜2であり;
mが1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8が、アルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノ(ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、グアナジン、置換グアナジン、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキルおよび1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルであり、該シクロアルキルおよび1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルの各々が、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nが0〜2であり;
R9およびR10が、独立して、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、−NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nが0〜2である、
化合物:ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミン以外の化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nが0〜2である、
化合物:ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミン以外の化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
式(I)で示される本発明の化合物は:
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲン、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R7が、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR8R9および−N−(CH2)mNR8R9から選択され;
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲン、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R7が、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR8R9および−N−(CH2)mNR8R9から選択され;
ここに、nが0〜2であり;
mが1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8は、アルキル(シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
R9が、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、−NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nが0〜2である、
化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
mが1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8は、アルキル(シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
R9が、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、−NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nが0〜2である、
化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
式(II)で示される本発明の化合物は:
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲン、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R7が、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR8R9および−N−(CH2)mNR8R9から選択され;
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲン、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R7が、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR8R9および−N−(CH2)mNR8R9から選択され;
ここに、nが0〜2であり;
mが1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8がアルキル(シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
R9が、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、−NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nが0〜2である、
化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
mが1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8がアルキル(シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
R9が、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、−NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nが0〜2である、
化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
式(I)で示される化合物は:
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールから選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R7が、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR8R9および−N−(CH2)mNR8R9から選択され;
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールから選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R7が、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR8R9および−N−(CH2)mNR8R9から選択され;
ここに、nが0〜2であり;
mが1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8が、アルキル(ピペリジン、置換ピペリジン、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
R9が、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、ハロゲンおよびアリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)である、
化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
mが1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8が、アルキル(ピペリジン、置換ピペリジン、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
R9が、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、ハロゲンおよびアリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)である、
化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
式(II)で示される本発明の化合物は:
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲン、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R7が、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR8R9および−N−(CH2)mNR8R9から選択され;
R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲン、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R7が、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR8R9および−N−(CH2)mNR8R9から選択され;
ここに、nが0〜2であり;
mが1〜6であり、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8が、アルキル(ピペリジン、置換ピペリジン、フェニル置換フェニルからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
R9が、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、ハロゲンおよびアリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)である、
化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
mが1〜6であり、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8が、アルキル(ピペリジン、置換ピペリジン、フェニル置換フェニルからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
R9が、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、ハロゲンおよびアリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)である、
化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
本発明において有用な新規化合物は:
4−(4−フェニル−1−ピペリジン−4−イル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−フラザン−3−イルアミン;
4−[4−(3−クロロ−フェニル)−1−ピペリジン−4−イル−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル]フラザン−3−イルアミン;
4−[1−(3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル)−4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミン;
4−[1−(シクロプロピルメチル)−4−(2−メチルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[4−(2−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル−2−イル]−フラザン−3−イルアミン;
4−[4−(3−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[4−クロロ−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(シクロプロピルメチル)−4−(3−フラニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(5−アミノペンチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(6−アミノヘキシル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(5−アミノペンチル)−4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(6−アミノヘキシル)−4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル)−4−(3−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル−2−イル]−フラザン−3−イルアミン;
4−[1−(5−アミノペンチル)−4−(3−チエニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(4−フェニル−1−ピペリジン−4−イル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−フラザン−3−イルアミン;
4−[4−(3−クロロ−フェニル)−1−ピペリジン−4−イル−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル]フラザン−3−イルアミン;
4−[1−(3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル)−4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミン;
4−[1−(シクロプロピルメチル)−4−(2−メチルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[4−(2−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル−2−イル]−フラザン−3−イルアミン;
4−[4−(3−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[4−クロロ−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(シクロプロピルメチル)−4−(3−フラニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(5−アミノペンチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(6−アミノヘキシル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(5−アミノペンチル)−4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(6−アミノヘキシル)−4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル)−4−(3−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル−2−イル]−フラザン−3−イルアミン;
4−[1−(5−アミノペンチル)−4−(3−チエニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(6−アミノヘキシル)−4−(3−チエニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[4−フェニル−1−(3−ピペリジニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[4−(3−クロロフェニル)−1−(3−ピペリジニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[4−(4−クロロフェニル)−1−(3−ピペリジニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(3−アミノプロピル)−4−(2−チエニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(3−アミノプロピル)−4−(1−ピペリジニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
1−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノン;
1−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−1−エチル−4−チオフェン−3−イル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノン;
1−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−1−エチル−4−ピリジン−イル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノン;
1−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−1−エチル−4−ピリジン−3−イル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノン;
1−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−1−エチル−4−フラン−3−イル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノン;
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(1H−ピロール−2−イル))−1−エチル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
4−[4−フェニル−1−(3−ピペリジニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[4−(3−クロロフェニル)−1−(3−ピペリジニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[4−(4−クロロフェニル)−1−(3−ピペリジニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(3−アミノプロピル)−4−(2−チエニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(3−アミノプロピル)−4−(1−ピペリジニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
1−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノン;
1−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−1−エチル−4−チオフェン−3−イル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノン;
1−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−1−エチル−4−ピリジン−イル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノン;
1−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−1−エチル−4−ピリジン−3−イル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノン;
1−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−1−エチル−4−フラン−3−イル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノン;
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(1H−ピロール−2−イル))−1−エチル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(3−クロロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−フラン−2−イル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸[1−(4−クロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(3−クロロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸[1−(4−クロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(2,3−ジクロロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸[1−(4−クロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(2−クロロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸[1−(4−クロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(2−ヒドロキシ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸[1−(4−クロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3−クロロ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−フェニル−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(3−クロロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−フラン−2−イル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸[1−(4−クロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(3−クロロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸[1−(4−クロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(2,3−ジクロロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸[1−(4−クロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(2−クロロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸[1−(4−クロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(2−ヒドロキシ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸[1−(4−クロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3−クロロ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−フェニル−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(2−アミノ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3−アミノ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3−ブロモ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(1−ナフタレニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(チオフェン−2−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(3−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(4−ビフェニリル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−4−(フェニルエチニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
2−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェノール;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(2−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
(2−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)メタノール;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(2−アミノ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3−アミノ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3−ブロモ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(1−ナフタレニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(チオフェン−2−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(3−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(4−ビフェニリル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−4−(フェニルエチニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
2−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェノール;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(2−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
(2−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)メタノール;
2−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−4−クロロフェノール;
4−(1−エチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−4−(4−メチルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(2,5−ジクロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(1−ベンゾチエン−2−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−エチル−4−フェニル−7−(4−ピペリジニルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−4−[4−(メチルオキシ)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェノール;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(4−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−7−(4−ピペリジニルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−N−{2−[(フェニルメチル)アミノ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェノール;
4−(1−エチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−4−(4−メチルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(2,5−ジクロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(1−ベンゾチエン−2−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−エチル−4−フェニル−7−(4−ピペリジニルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−4−[4−(メチルオキシ)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェノール;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(4−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−7−(4−ピペリジニルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−N−{2−[(フェニルメチル)アミノ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェノール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}ベンゾニトリル;
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−フェニル−1−ピペリジン−4イル−−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
4−(4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(4−(2,5−ジクロロフェニル)−1−エチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[4−(2,5−ジクロロフェニル)−1−エチル−7−(4−ピペリジニルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(4−ブロモフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−フェニル−1−(4−ピペリジニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{7−[(4−アミノブチル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{1−エチル−4−フェニル−7−[(4−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−フェニル−1−ピペリジン−4イル−−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
4−(4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(4−(2,5−ジクロロフェニル)−1−エチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[4−(2,5−ジクロロフェニル)−1−エチル−7−(4−ピペリジニルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(4−ブロモフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−フェニル−1−(4−ピペリジニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{7−[(4−アミノブチル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{1−エチル−4−フェニル−7−[(4−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−7−[(4−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(4−アミノブチル)オキシ]−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{7−[(2−アミノエチル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{1−エチル−4−フェニル−7−[(3−ピロリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(7−{[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−エチル−4−フェニル−7−(3−ピペリジニルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
N−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]メチル}−N,1−ジエチル−4−ピペリジンアミン;
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[2−(4−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{1−(4−アミノブチル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(4−アミノブチル)オキシ]−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{7−[(2−アミノエチル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{1−エチル−4−フェニル−7−[(3−ピロリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(7−{[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−エチル−4−フェニル−7−(3−ピペリジニルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
N−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]メチル}−N,1−ジエチル−4−ピペリジンアミン;
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[2−(4−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{1−(4−アミノブチル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(7−{[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{1−(4−アミノブチル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−(4−アミノブチル)−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{1−エチル−7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]メチル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
(3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル){[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]メチル}アミン;
4−(7−{[3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]メチル}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−7−{[2−(メチルアミノ)エチル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−エチル−4−フェニル−7−({2−[(フェニルメチル)アミノ]エチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{1−エチル−4−フェニル−7−[(3−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{7−[(5−アミノペンチル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{1−(4−アミノブチル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−(4−アミノブチル)−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{1−エチル−7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]メチル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
(3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル){[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]メチル}アミン;
4−(7−{[3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]メチル}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−7−{[2−(メチルアミノ)エチル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−エチル−4−フェニル−7−({2−[(フェニルメチル)アミノ]エチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{1−エチル−4−フェニル−7−[(3−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{7−[(5−アミノペンチル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(7−{[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
1−(4−アミノブチル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−フェニル−N−{2−[(フェニルメチル)アミノ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−N−3−ピロリジニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
4−[7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(7−{[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]メチル}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−エチル−7−(ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イルメチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−エチル−4−フェニル−7−(1−ピペラジニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(7−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[(2S)−2−ピロリジニルメチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[(2R)−2−ピロリジニルメチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−N−(3−アミノプロピル)−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
1−(4−アミノブチル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−フェニル−N−{2−[(フェニルメチル)アミノ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−N−3−ピロリジニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
4−[7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(7−{[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]メチル}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−エチル−7−(ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イルメチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−エチル−4−フェニル−7−(1−ピペラジニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(7−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[(2S)−2−ピロリジニルメチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[(2R)−2−ピロリジニルメチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−N−(3−アミノプロピル)−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−N−2−プロパン−1−イル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−[3−(4−モルホリニル)プロピル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
4−[7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−4−(2−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−4−(4−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−4−[5−クロロ−2−(メチルオキシ)フェニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
N−(1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルボニル}−3−ピロリジニル)−N−メチルアセトアミド;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
2−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−4−クロロフェノール;
4−[7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−4−(2−ピリジニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(7−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−[3−(4−モルホリニル)プロピル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
4−[7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−4−(2−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−4−(4−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−4−[5−クロロ−2−(メチルオキシ)フェニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
N−(1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルボニル}−3−ピロリジニル)−N−メチルアセトアミド;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
2−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−4−クロロフェノール;
4−[7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−4−(2−ピリジニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(7−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−7−{[3−(4−モルホリニル)プロピル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−シクロペンチル−4−フェニル−N−3−ピロリジニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
4−{7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−シクロペンチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−シクロペンチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−7−{[3−(メチルアミノ)プロピル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{1−エチル−7−[(3−ヒドラジノプロピル)オキシ]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
2−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]エタノール;
4−(1−エチル−7−{[3−(ヒドロキシアミノ)プロピル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
(3R)−1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルボニル}−3−ピロリジノール;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−N−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−[3−(2−メチル−1−ピペリジニル)プロピル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−シクロペンチル−4−フェニル−N−3−ピロリジニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
4−{7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−シクロペンチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−シクロペンチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−7−{[3−(メチルアミノ)プロピル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{1−エチル−7−[(3−ヒドラジノプロピル)オキシ]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
2−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]エタノール;
4−(1−エチル−7−{[3−(ヒドロキシアミノ)プロピル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
(3R)−1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルボニル}−3−ピロリジノール;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−N−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−[3−(2−メチル−1−ピペリジニル)プロピル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
4−(1−メチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−ブチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−ブチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−(4−フルオロフェニル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
N−(2−アミノエチル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
4−{1−(4−アミノフェニル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}−3−(4−モルホリニル)−2−プロパノール;
N−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−4−ピペリジンカルボキサミド;
4−[7−{[3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−7−{[2−(4−モルホリニル)エチル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
4−{7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−ブチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−ブチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−(4−フルオロフェニル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
N−(2−アミノエチル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
4−{1−(4−アミノフェニル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}−3−(4−モルホリニル)−2−プロパノール;
N−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−4−ピペリジンカルボキサミド;
4−[7−{[3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−7−{[2−(4−モルホリニル)エチル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
1−(1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルボニル}−4−ピペリジニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルボニル}−3−ピペリジンカルボキサミド;
(2−アミノエチル)(2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}エチル)アミン;
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[2−(1−ピペラジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(7−{[2−(4−アセチル−1−ピペラジニル)エチル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸;
4−(1−エチル−7−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[3−(1−ピペラジニル)プロピル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[2−(1−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸;
(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミン;
3−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]−1,2−プロパンジオール;
N−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
N−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルボニル}−3−ピペリジンカルボキサミド;
(2−アミノエチル)(2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}エチル)アミン;
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[2−(1−ピペラジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(7−{[2−(4−アセチル−1−ピペラジニル)エチル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸;
4−(1−エチル−7−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[3−(1−ピペラジニル)プロピル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[2−(1−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸;
(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミン;
3−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]−1,2−プロパンジオール;
N−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
N−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−フェニル尿素;
3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}−1−プロパノール;
(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルボニル}−2−ピペラジニル)メタノール;
4−[1−エチル−7−({3−[(メチルオキシ)メチル]−1−ピペラジニル}カルボニル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(7−{[3−({[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)プロピル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
(2S)−2−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]−4−メチル−1−ペンタノール;
1−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−7−ヒドロキシ−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]−1,2−ヒドラジンジカルボン酸ジエチル;and
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−7−{[3−({2−[4−(メチルオキシ)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
および/またはその医薬上許容される塩,塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}−1−プロパノール;
(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルボニル}−2−ピペラジニル)メタノール;
4−[1−エチル−7−({3−[(メチルオキシ)メチル]−1−ピペラジニル}カルボニル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(7−{[3−({[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)プロピル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
(2S)−2−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]−4−メチル−1−ペンタノール;
1−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−7−ヒドロキシ−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]−1,2−ヒドラジンジカルボン酸ジエチル;and
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−7−{[3−({2−[4−(メチルオキシ)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
および/またはその医薬上許容される塩,塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
式(I)で示される化合物は、本発明の医薬組成物に含まれ、本発明の方法において用いられる。化合物4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンもまた、本発明の方法に含まれる。
「保護ヒドロキシ」または「保護−OH」なる用語は、本明細書で用いられる場合、「Protective Groups In Organic Synthesis」 Theodora W. Greene, Wiley-Interscience, 1981, New Yorkに記載のように、当該分野で慣用的な遮断器により保護されうる、アルコールまたはカルボン酸の-OH 基を意味する。また、保護 ヒドロキシ 基を含有する化合物は、本発明の医薬活性化合物の製造における中間体として有用でありうる。
「アリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、1〜14個の炭素原子を含有し、1〜5個のヘテロ原子を含有していてもよい、単環または多環式芳香環を意味する:ただし、炭素原子数が1である場合、芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が2である場合、芳香環は、少なくとも3個のヘテロ原子を含有し、炭素数が3である場合、芳香環は少なくとも2個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が4である場合、芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有する。
「C1−C12アリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、フェニル、ナフタレン、3,4−メチレンジオキシフェニル、ピリジン、ビフェニル、キノリン、ピリミジン、キナゾリン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、インドール、インデン、ピラジン、1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェンおよびテトラゾールを意味する。
「置換」なる用語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、対象の化学基が、−CO2R20、アリール、−C(O)NHS(O)2R20、−NHS(O)2R20、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−C(O)NR21R22、アシルオキシ、アルキル、アミノ、メチルアミノ、ニトリル、アセトアミド、尿素、アルキル尿素、ベンゾエート、スルホンアミド、ベンゾエート尿素、アルコキシアルキルアミド、アルコキシC1−C12アリール、トリフェニルアルキル、シクロヘキシル、C1−C12アリールアルキル尿素、C1−C12アリール、ハロC1−C12アリール、ジメチルアミノ、N−アシルアミノ、ヒドロキシ、−(CH2)gC(O)OR23、−S(O)nR23、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個以上の置換基を有することを意味し、ここに、gは0〜6であり、R23は水素またはアルキルであり、R20は、水素、C1−C4アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、R21およびR22は、独立して、水素、C1−C4アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、nは0〜2である。
「アルコキシ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、アルキルが本明細書に記載のものである−Oアルキルを意味し、−OCH3および−OC(CH3)2CH3を含む。
「シクロアルキル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、非芳香族、不飽和または飽和環状または多環式C3−C12を意味する。
シクロアルキルおよび置換シクロアルキル置換基の例としては、シクロヘキシル、4−ヒドロキシ−シクロヘキシル、2−エチルシクロヘキシル、プロピル4−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシシクロヘキシル、4−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピルおよびシクロペンチルが挙げられる。
シクロアルキルおよび置換シクロアルキル置換基の例としては、シクロヘキシル、4−ヒドロキシ−シクロヘキシル、2−エチルシクロヘキシル、プロピル4−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシシクロヘキシル、4−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピルおよびシクロペンチルが挙げられる。
「1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル」および「1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、1〜12個の炭素を含有し、1〜4個のヘテロ原子または1〜3個のヘテロ原子(それぞれ)を含有する、非芳香族、不飽和または飽和環状または多環式環を意味する:ただし、炭素原子数が1である場合、芳香環は少なくとも4個のヘテロ原子を含有し(「1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル」を示す場合にのみ適用される)、炭素原子数が2である場合、芳香環は少なくとも3個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が3である場合、芳香環は少なくとも2個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が4である場合、非芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有する。
1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキルおよび1〜3個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキルの例としては、本明細書で用いられる場合、ピペリジル、ピペリジン、ピロリジン、3−メチルアミノピロリジン、ピペラジニル、テトラゾール、ヘキサヒドロジアゼピンおよびモルホリンが挙げられる。
「アシルオキシ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、アルキルが本明細書の記載のものである−OC(O)アルキルを意味する。アシルオキシ置換基の例としては、門明細書で用いられる場合、−OC(O)CH3、−OC(O)CH(CH3)2および−OC(O)(CH2)3CH3が挙げられる。
「N−アシルアミノ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、アルキルが本明細書の記載のものである−N(H)C(O)アルキルを意味する。N−アシルアミノ置換基の例としては、本明細書で用いられる場合、−N(H)C(O)CH3、−N(H)C(O)CH(CH3)2および−N(H)C(O)(CH2)3CH3が挙げられる。
「アリールオキシ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、アリールがフェニル、ナフチル、3,4−メチレンジオキシフェニル、ピリジルまたはビフェニル(アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ヒドロキシ、−(CH2)gC(O)OR25、−S(O)nR25、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく、ここに、gは0〜6であり、R25は水素またはアルキルであり、nは0〜2である)である−Oアリールを意味する。アリールオキシ置換基の例としては、本明細書で用いられる場合、フェノキシ、4−フルオロフェニルオキシおよびビフェニルオキシが挙げられる。
「ヘテロ原子」なる用語は、本明細書で用いられる場合、酸素、窒素または硫黄を意味する。
「ハロゲン」なる用語は、本明細書で用いられる場合、ブロマイド、ヨウダイド、クロライドおよびフルオライドから選択される置換基を意味する。
「ハロゲン」なる用語は、本明細書で用いられる場合、ブロマイド、ヨウダイド、クロライドおよびフルオライドから選択される置換基を意味する。
「アルキル」なる用語およびその誘導体および「−(CH2)n」、「−(CH2)m」等の用語で定義されるアルキル鎖を含むすべての炭素鎖においては、本明細書で用いられる場合、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和炭化水素鎖を意味し、特記しない限り、炭素鎖は、1〜12個の炭素原子を含有するだろう。アルキルおよび置換アルキル基の例としては、本明細書において用いられる場合、−CH3、−CH2−CH3、−CH2−CH2−CH3、−CH(CH3)2、−CH2−CH2−C(CH3)3、−CH2−CF3、−C≡C−C(CH3)3、−C≡C−CH2−OH、シクロプロピルメチル、−CH2−C(CH3)2−CH2−NH2、−C≡C−C6H5、−C≡C−C(CH3)2−OH、−CH2−CH(OH)−CH(OH)−CH(OH)−CH(OH)−CH2−OH、ピペリジニルメチル、メトキシフェニルエチル、−C(CH3)3、−(CH2)3−CH3、−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH=CH2および−C≡C−CH3が挙げられる。
「治療」なる用語はおよびその誘導体は、本明細書で用いられる場合、予防的または治療的治療を意味する。
特許および特許出願に限定するものではないがそれらを含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
特許および特許出願に限定するものではないがそれらを含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
本明細書で用いられる場合、「有効量」なる用語およびその誘導体は、例えば、研究者または臨床医により求められる、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するだろう、薬剤または医薬の量を意味する。さらに、「治療的に有効な量」なる用語およびその誘導体は、かかる量を受容していない対応する対象と比較して、改善された、疾患、障害または副作用の治療、治癒または改善疾患または障害の進行の速度の減少を生じさせるいずれもの量を意味する。また、かかる用語は、通常の生理学的機能を増強させるのに効果的な量もその範囲内に含む。
式(I)で示される化合物は、本発明の医薬組成物に含まれ、本発明の方法において用いられる。−COOHまたは−OH基が存在する場合、医薬上許容されるエステル、例えば、−COOHに関してはメチル、エチル、ピバロイルオキシメチルエステル等および−OHに関しては酢酸エステル、マレイン酸エステル等ならびに持続放出またはプロドラッグ処方として用いた場合、溶解または加水分解特性を修飾する当該分野で公知のエステルを用いることができる。
式I、II、IIIおよびIVで示される新規化合物は、スキーム1〜13に示される方法またはそれと類似の方法により調製され、ここに、「Het」および「R」置換基は、それぞれ、式I、II、IIIおよびIVの記載と同意義である:ただし、「Het」および「R」置換基は、スキーム1〜13の方法を動作不能にするいずれもの置換基を含まない。すべての出発物質は市販されているか、あるいは、当業者により市販の出発物質から容易に調製することができる。
式(I)で示される化合物は、スキーム1に記載の方法と類似の方法で調製することができる。3−ニトロ−4−エトキシピリジン(1−スキーム1)を酢酸ナトリウム中で緩衝化した臭素を用いて臭素化して、3−ブロモ−4−(エチルオキシ)−5−ニトロピリジン(2−スキーム1)を得る。別法が存在し、それはこの変換を行うのに当業者に知られた方法である。これらの方法を編集したものは、標準的な有機合成テキスト、例えばLarock,「Comprehensive Organic Transformations」VCH, N.Y.(1989)において見られる。ついで、エトキシ基を、第一級アミン、例えばエタノールのような極性溶媒中のエチルアミンで置換して、3−スキーム1のような化合物を得る。液体アミンである場合、該反応は、溶媒無しで行うことができる。クロロ基を同時に導入するニトロ基の還元は、塩化スズ(II)を用いて、Kelley et al. J. Med. Chem. 1995, 38(20), 4131-34に記載の方法に従って行う。対応する5−ブロモ−2−クロロジアミノピリジンを、適当な酸またはエステル、例えばシアノ酢酸エチルと縮合する。加熱を続けて、脱水環化を行って、4−スキーム1のようなイミダゾピリジンを得る。濃HCl中NaNO2と反応させ、ついで、ヒドロキシルアミンと反応させて、ビス−オキシムを得、これを適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で脱水環化して、5−スキーム1のようなアミノフラザンを得る。アミノ基をジカルボン酸ジ−t−ブチルと反応させることにより保護して、対応するカルバミン酸t−ブチル、6−スキーム1を得る。多くの異なる保護基が同業者には入手可能であり、本明細書に示される方法を妨げない限り、用いることができる。適当な塩基、例えばn−ブチルリチウムを用いてハロゲン−金属交換によりアリールアニオンを生じさせ、アニオンを適当なボロン求電子剤、例えばホウ酸トリメチルと反応させ、得られたボロン酸アリールを、適当な酸化剤、例えば水性塩基中の過酸化水素で酸化することによりヒドロキシル基を導入して、7−スキーム1のようなイミダゾピリジノールを得る。適当なアルコール、例えば4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、Mitsunobu, Synthesis 1981, 1に記載の方法を用いて、イミダゾピリジノールをエーテル化して、8−スキーム1のようなエーテルを得る。続いて、アリールボロン酸、例えばフェニルボロン酸と、触媒、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィノパラジウムおよび塩基、例えば炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒混合物、例えばトルエンおよびエタノール中で反応させて、9−スキーム1のような対応するアリール化合物を得る。プロトン酸またはルイス酸、例えば塩化メチレンのような極性溶媒中のトリフルオロ酢酸を用いて保護基を除去して、10−スキーム1のような式(I)で示される化合物を得る。
別法として、式(I)で示される化合物は、7−スキーム1のような中間体で開始して製造することができる。プロトン酸またはルイス酸、例えば塩化メチレンのような極性溶媒中のトリフルオロ酢酸を用いて保護基を除去して、1−スキーム2のようなイミダゾピリジノールを得る。フェノールの−OHを、穏やかな塩基、例えばCs2CO3を用いて脱プロトン化し、ついで、適当な求電子剤、例えばDMFのような極性溶媒中の(3−ブロモプロピル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチルでアルキル化して、2−スキーム2のような対応するエーテルを得る。続いて、アリールボロン酸、例えばフェニルボロン酸と、触媒、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィノパラジウムおよび塩基、例えば炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンの存在下、ジオキサンのような適当な溶媒中で反応させて、3−スキーム2のような対応するアリール化合物を得る。塩化メチレンのような極性溶媒中で、プロトン酸またはルイス酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて保護基を除去して、4−スキーム2のような式(I)で示される化合物を得る。
別法として、式(I)で示される化合物は、7−スキーム1のような中間体から開始して調製することができる。アリールボロン酸、例えばフェニルボロン酸と、触媒、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィノパラジウムおよび塩基、例えば炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンの存在下、ジオキサンのような適当な溶媒中で反応させて、1−スキーム3のような対応するアリール化合物を得る。塩化メチレンのような極性溶媒中、プロトン酸またはルイス酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて保護基を除去して、2−スキーム3のようなイミダゾピリジノールを得る。フェノールの−OHを、穏やかな塩基、例えばCs2CO3を用いて脱プロトン化し、ついで、適当な求電子剤、例えばDMFのような極性溶媒中のジブロモプロパンでアルキル化して、3−スキーム3のような対応するエーテルを得る。適当な求核剤、例えば4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドと一緒に、極性溶媒、例えばジエチルスルホキシド中で加熱して、4−スキーム3のような式(I)で示される化合物を得る。
別法として、式(I)で示される化合物は、中間体6−スキーム1から調製することができる。アミン、例えば1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルと、触媒、好ましくはPd2(dba)3の存在下、Buchwald et al. J. Org. Chem. 2003, 68(25), 9563-73の方法に従って反応させて、1−スキーム4のような対応する化合物を得る。アリールボロン酸、例えばフェニルボロン酸と、触媒、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィノパラジウムおよび塩基、例えば炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンの存在下、トルエンおよびEtOHのような適当な混合物溶媒中で反応させて、2−スキーム4のような対応するアリール化合物を得る。塩化メチレンのような極性溶媒中でプロトン酸またはルイス酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて保護基を除去して、3−スキーム4のような式(I)で示される化合物を得る。
別法として、式(I)で示される化合物は、中間体6−スキーム1から調製することができる。適当な塩基、例えばn−BuLiを用いて、適当な溶媒、例えばTHF中低温で、臭素を選択的ハロゲン金属交換に付して、アリールアニオンを得、これをCO2でクエンチして、1−スキーム5のような対応するカルボン酸を得る。酸を、適当な試薬、例えばEDCIを、塩基、例えばN−メチルモルホリンの存在下で用いて活性化し、適当なアミン、例えば3−ピロリジニルカルバミン酸1,1−ジメチルエチルと縮合させて、3−スキーム5のような対応するアミドを得る。他の別法が存在し、それはこの変換を行うのに当業者に公知のものである。これらの方法を編集したものは、標準的な有機合成テキスト、例えばLarock,「Comprehensive Organic Transformations」VCH, N.Y.(1989)において見られる。アリールボロン酸、例えば(3−クロロフェニル)ボロン酸と、触媒、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィノパラジウムおよび塩基、例えば炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばトルエン中で反応させて、3−スキーム5のような化合物を得る。塩化メチレンのような極性溶媒中でプロトン酸またはルイス酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて保護基を除去して、4−スキーム5のような式(I)で示される化合物を得る。
別法として、式(I)で示される化合物は、スキーム6に示す方法と類似の方法により調製することができる。Sanchez et al. J.Heterocycl.Chem. 1993, 30(4), 855-860に従って調製した4,6−ジクロロ−5−ニトロ−3−ピリジンカルボン酸エチルを、適当な第一級アミン、例えばイソプロピルアミンと反応させて、2−スキーム6のような第二級アミンを得る。アリールボロン酸、例えばフェニルボロン酸と、触媒、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィノパラジウムおよび塩基、例えば炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばトルエン中で反応させて、3−スキーム6のような対応するアリール化合物を得る。適当な圧力下、例えば1気圧下で、適当な触媒、例えば10%炭素担持Pdの存在下、適当な溶媒、例えばEtOH中で水素ガスを用いてニトロ基を還元して、4−スキーム6のような対応するジアミノピリジンを得る。他の別法が存在し、これはこの変換を行うのに当業者に公知の方法である。これらの方法を編集したものは、標準的な有機合成テキスト、例えばLarock,「Comprehensive Organic Transformations」VCH, N.Y.(1989)において見ることができる。ピリジルジアミンを、DMFのような極性溶媒中で適当な試薬、例えばEDCIを用いて活性化したシアノ酢酸と縮合させる。得られたアミド、例えば5−スキーム6を、酸性溶媒、例えば酢酸中で加熱して脱水環化を行って、6−スキーム6のような対応するイミダゾピリジンを得る。濃HCl中のNaNO2と反応させ、ついで、ヒドロキシルアミンと反応させて、ビス−オキシムを得、これを、適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で脱水環化して、7−スキーム6のようなアミノフラザンを得る。塩基、例えば6NのNaOHを、適当な極性溶媒、例えばMeOH中で用いてエステルを鹸化して、8−スキーム6のような対応する酸を得る。適当な塩基、例えばN−メチルモルホリンの存在下、DMFのような極性溶媒中で適当な試薬、例えばEDCIおよびHOATにより酸を活性化し、適当なアミン、例えば3−ピロリジニルカルバミン酸1,1−ジメチルエチルと縮合させて、9−スキーム6のような対応するアミドを得る。塩化メチレンのような極性溶媒中でプロトン酸またはルイス酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて保護基を除去して、10−スキーム6のような式(I)で示される化合物を得る。
別法として、式(I)で示される化合物は、中間体3−スキーム6で開始して調製することができる。EtOHのような適当な極性溶媒中の塩基、例えば6NのNaOHを用いてエステルを鹸化して、1−スキーム7のような対応する酸を得る。適当な塩基、例えばEt3Nの存在下、極性溶媒、例えばCH2Cl2中で、適当な薬剤、例えばEDCおよびHOATを用いて酸を活性化し、適当なアミン、例えば1,1−ジメチルエチルメチル(3−ピロリジニル)カルバメートと縮合して、2−スキーム7のような対応するアミドを得る。適当な圧力、例えば1気圧下、適当な触媒、例えば10%炭素担持Pdの存在下、適当な溶媒、例えばMeOH中で水素ガスを用いてニトロ基を還元して、3−スキーム7のような対応するジアミノピリジンを得る。ピリジルジアミンを、適当な酸クロライド、例えばニコチノイルクロライドと、適当な塩基、例えばEt3Nの存在下、適当な溶媒、例えばCH2Cl2中で縮合させる。得られたアミドを、ルイス酸またはプロトン酸、例えばTFAの存在下で加熱して、脱水環化を行い、同時に保護基を除去して、4−スキーム7のような式(I)で示される化合物を得る。別法として、適当なジアミノピリジン、例えば3−スキーム7を、DMFのような極性溶媒中で、適当な試薬、例えばEDCおよびHOATにより活性化させた適当な酸、例えばフランカルボン酸と縮合させる。得られたアミドを、ルイス酸またはプロトン酸、例えばTFAの存在下で加熱して脱水縮合に付して、5−スキーム7のような式(I)で示される化合物を得る。別法として、ピリジルアジアミンを、適当なアルデヒド、例えば1H−イミダゾール−4−カルバルデヒドと、適当な溶媒系、例えばEtOH/トルエン中で加熱して、6−スキーム7のような式(I)で示される化合物を得る。
別法として、式(I)で示される化合物は、中間体4−スキーム6から調製することができる。1−スキーム8のようなイミダゾピリジノンは、4−スキーム6のようなジアミノピリジンを、適当な試薬、例えばトリホスゲンと縮合させることにより調製する。ハロゲン化剤、例えばPOCl3で処理して、2−スキーム8のような対応するハロ−イミダゾピリジンを得る。アリールボロン酸またはアリールスタンナン、例えば4−(トリメチルスタンナニル)−1H−ピラゾール−1−カルボン酸フェニルメチルと、触媒、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィノパラジウムの存在下、適当な溶媒、例えばTHF中で反応させて、3−スキーム8のような対応するアリール化合物を得る。エステルを、EtOHのような適当な極性溶媒中の塩基、例えば6NのNaOHを用いて鹸化して、対応する酸を得る。適当な塩基、例えばEt3Nの存在下、極性溶媒、例えばDMF中、適当な試薬、例えばEDCおよびHOATにより酸を活性化し、適当なアミン、例えば3−ピロリジニルカルバミン酸フェニルメチルと縮合させて、4−スキーム8のような対応するアミドを得る。10%のPd/Cのような触媒を、適当な溶媒、例えばEtOH中で用いる水素化分解条件下で保護基を除去して、5−スキーム8のような式(I)で示される化合物を得る。
別法として、式(I)で示される化合物は、中間体8−スキーム6から調製することができる。適当な溶媒、例えばt−ブタノール中でジフェニルホスホリルアジドを用いて酸を処理してクルチウス転位に付して、1−スキーム10のような保護アミンを得る。他の別法が存在し、それはこの変換を行うのに当業者に公知の方法である。これらの方法を編集したものは、標準的な有機合成テキスト、例えばHassner and Stumer,「Organic Syntheses Based On Name Reactions and Unnamed Reactions」Pergamon, N.Y. (1994)において見られる。穏やかな塩基、例えばCs2CO3を、適当な溶媒、例えばDMF中で用いて脱保護し、ついで、適当なハロゲン化アルキル、例えば(3−ブロモプロピル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチルでアルキル化して、2−スキーム10のような対応する保護アミンを得る。塩化メチレンのような極性溶媒中でプロトン酸またはルイス酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて保護基を除去して、3−スキーム10のような式(I)で示される化合物を得る。
別法として、式(I)で示される化合物は、スキーム11に示される方法と類似の方法で調製することができる。1−スキーム11のような適当な置換ピリジンを、適当な第一級アミン、例えばエチルアミンと反応させて、2−スキーム11のような対応するアミノピリジンを得る。酢酸ナトリウム中に緩衝化して臭素を用いてアミノピリジンを臭素化して、3−スキーム11のような対応するブロモピリジンを得る。酢酸中の鉄粉を用いてニトロ基を還元して、4−スキーム11のような対応するジアミノピリジンを得る。他の別法が存在し、それは前記した2つの変換を行うのに当業者に公知の方法である。これらの方法を編集したものは、標準的な有機合成テキスト、例えばLarock,「Comprehensive Organic Transformations」VCH, N.Y.(1989)において見られる。シアノ酢酸エチルと縮合させ、ついで、加熱を続けて脱水環化して、5−スキーム11のような対応するイミダゾピリジンを得る。濃HCl中でNaNO2と反応させ、ついで、ヒドロキシルアミンと反応させてビス−オキシムを得、加熱を続けて脱水環化して、6−スキーム11のようなアミノフラザンを得る。ジカルボン酸ジ−t−ブチルと反応させることによりアミノ基を保護して、対応するカルバミン酸t−ブチル、7−スキーム11を得る。本明細書に記載の方法に干渉しない限り、多くの異なる保護基を当業者は利用することができる。適当な塩基、例えばn−ブチルリチウムを用いるハロゲン−金属交換によりアリールアニオンを生成し、アニオンを適当なボロン求電子剤、例えばホウ酸トリメチルと反応させ、得られたボロン酸アリールを、適当な酸化剤、例えば水性塩基中の過酸化水素で酸化することによりヒドロキシル基を導入して、8−スキーム11のようなイミダゾピリジノールを得る。イミダゾピリジノールを、適当なアルコール、例えば4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキン酸1,1−ジメチルエチルと、Mitsunobu, Synthesis 1981, 1に記載の方法を用いてエーテル化して、9−スキーム11のようなエーテルを得る。塩化メチレンのような極性溶媒中でプロトン酸またはルイス酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて保護基を除去して、10−スキーム11のような式(I)で示される化合物を得る。
別法として、式(I)で示される化合物は、スキーム12に示される方法と類似の方法により調製することができる。1−スキーム12のような適当な置換ピリジンを、適当な第一級アミン、例えば1−アミノ−3−フタルイミドプロパンと反応させて、2−スキーム11のような対応するアミノリジンを得る。塩化スズ(II)を用いて、ニトロ基を還元すると同時にクロロ基を導入する。シアノ酢酸エチルと縮合させ、ついで、加熱を続けて脱水環化して、4−スキーム12のような対応するイミダゾピリジンを得る。アリールボロン酸、例えばフェニルボロン酸と、触媒、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィノパラジウムおよび塩基、例えば炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばトルエン中で反応させて、5−スキーム12のような対応するアリール化合物を得る。濃HCl中のNaNO2と反応させ、ついで、ヒドロキシルアミンと反応させてビス−オキシムを得、加熱を続けて脱水環化して、6−スキーム12のようなアミノフラザンを得る。ヒドラジンを、適当な溶媒、例えばTHF中で用いて保護基を除去して、7−スキーム12のような式(I)で示される化合物を得る。
別法として、式(I)で示される化合物は、スキーム13に示される方法と類似の方法で調製することができる。2−スキーム2のような適当なハロゲン化アリールを、適当な触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムおよび末端アルキンを用いて、適当な塩基、例えばジ−イソプロピルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばジオキサン中で反応させて、1−スキーム13のような対応するアリールアルキンを得る。塩化メチレンのような極性溶媒中でプロトン酸またはルイス酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて保護基を除去して、2−スキーム13のような式(I)で示される化合物を得る。
式(II)で示される本発明の化合物の調製において、下記新規中間体を調製する。
4−(7−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンは、実施例18(e)に記載のように調製することができる中間体である。
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸は、実施例98(g)に記載のように調製することができる中間体である。
4−(7−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンは、実施例18(e)に記載のように調製することができる中間体である。
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸は、実施例98(g)に記載のように調製することができる中間体である。
式(I)で示される本発明の化合物の調製において、下記新規中間体を調製する。
エチル4−クロロ−5−ニトロ−6−フェニル−3−ピリジンカルボン酸エチルは、実施例98(d)に記載のように調製することができる中間体である。
エチル4−クロロ−5−ニトロ−6−フェニル−3−ピリジンカルボン酸エチルは、実施例98(d)に記載のように調製することができる中間体である。
また、本発明は、式(I)で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグの製造方法であって、4−クロロ−5−ニトロ−6−フェニル−3−ピリジンカルボン酸エチルを式(I)で示される化合物に変換し、ついで、任意に、その医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを調製することを含む方法に関する。
また、本発明は、式(II)で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグの製造方法であって、4−(7−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンを、式(II)で示される化合物に変換し、ついで、任意にその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを調製することを含む方法に関する。
また、本発明は、式(II)で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグの製造方法であって、2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸を、式(II)で示される化合物に変換し、ついで、任意に、その医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを調製することを含む方法に関する。
「共投与」なる用語およびその誘導体は、本明細書で用いられる場合、同時投与または本明細書に記載のAKT阻害化合物および化学療法および放射線療法を含む癌の治療、または関節炎の治療に有用であることが知られているさらなる活性成分の別個の連続した投与のいずれもの手段を意味する。さらなる活性成分なる用語は、本明細書で用いられる場合、癌または関節炎の治療を必要とする患者に投与した場合に、有利な特性があることが知られているか、あるいはそれを示すいずれもの化合物または治療剤を意味する。好ましくは、投与が同時でない場合、化合物は、それぞれ接近した時間に投与される。さらに、化合物が同じ投与形態で投与されるかは問題ではなく、例えば、一の化合物を局所的に投与してもよく、他の化合物を経口投与してもよい。
典型的には、感受性である治療される腫瘍に対して活性を有するいずれもの抗腫瘍剤は、本発明の癌の治療において共投与することができる。かかる薬剤の例は、「Cancer Principles and Practice f Oncology」 V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersにおいて見ることができる。当業者は、薬剤の組み合わせが、薬剤および関連する癌の特定の特性に基づいて有用であるだろうことを認識することができるだろう。本発明において有用な典型的な抗腫瘍剤は、限定するものではないが、抗微小管剤、例えばジテルペノイドおよびビンカアルカロイド;白金配位複合体;アルキル化剤、例えば窒素マスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアゼン;抗生物質、例えばアントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン;トポイソメラーゼii阻害剤、例えばエピポドフィロトキシン;代謝拮抗剤、例えばプリンおよびピリミジンアナログおよび抗葉酸化合物;トポイソメラーゼi阻害剤、例えばカンプトセシン;ホルモンおよびホルモンアナログ;シグナル伝達経路阻害剤;非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤;免疫療法剤;プロアポトーシス剤;細胞サイクルシグナリング阻害剤を含む。
本発明のakt阻害化合物と組み合わせて用いるか、あるいは共投与するためのさらなる活性成分の例としては、化学療法剤が挙げられる。
抗微少管剤または抗分裂剤は、細胞サイクルのmまたは有糸分裂期の間、腫瘍細胞の微少管に対して活性なフェーズ特異的薬剤である。抗微小管剤の例としては、限定するものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
天然源由来のジテルペノイドは、細胞サイクルのg2/m期で動作するフェーズ特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微少管のΒ−チュブリンサブユニットを、この蛋白質に結合することにより安定化すると考えられている。ついで、蛋白質の分解は、停止した有糸分裂および続く細胞死により阻害されると考えられる。ジテルペノイドの例としては、限定するものではないが、パクリタキセルおよびそのアナログトセタキセルが挙げられる。
パクリタキセル、(2r,3s)−n−ベンゾイル−3−フェニルイソセリンを有する5Β,20−エポキシ−1,2Α,4,7Β,10Β,13Α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−11−エン−9−オン4,10−ジアセテート2−ベンゾエート13−エステルは、セイヨウイチイ(Pacific yew tree Taxus brevifolia)から単離される天然のジテルペン産物であり、注射可能液TAXOL(登録商標)として市販されている。これは、テルペンのタキセンファミリーの一員である。これは、Wani et al.( J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971)により1971年に最初に単離され、彼らは化学的およびX線結晶法によりその構造を特徴付けた。その活性の一のメカニズムは、パクリタキセルのチュブリンを結合する能力に関連し、それにより、癌細胞成長を阻害する(Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979);Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981))。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性のレビューに関しては、D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, 表題「New trends in Natural Products Chemistry 1986」, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235を参照のこと。
パクリタキセルは、米国において不応性卵巣癌の治療における臨床的使用に関して(Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989)、および乳癌の治療に関して(Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991)、承認されている。これは、皮膚癌(Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46)および頭部癌および首癌(Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)における新生物の治療に関して有力な候補である。また、この化合物は、多嚢性腎臓病(Woo et. al., Nature, 368:750. 1994)、肺癌およびマラリアの治療に対しても有用性を示す。パクリタキセルでの患者の治療は、閾値濃度(50nM)(Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995)を超える投与期間に関連する骨髄抑制を誘発する(多細胞系、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998)。
ドセタキセル、5β−20−エポキシ−1,2α,4,7β,10β,13α−ヘキサヒドロキシタクス−11−エン−9−オン4−アセテート2−ベンゾエート,三水和物を有する、(2R,3S)−N−カルボキシ−3−フェニルイソセリン,N−tert−ブチルエステル,13−エステルは、注射可能液TAXOTERE(登録商標)として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に適応されている。ドセタキセルは、天然の前駆体である針葉樹のヨーロッパイチイ(European Yew tree)から抽出される10−デアセチル−バッカチンIIIを用いて調製されるパクリタキセルq.v.の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量規定毒性は好中球減少である。
ビンカアルカロイドは、ペリウィンクル(periwinkle)から誘導されるフェーズ特異的抗腫瘍剤である。ビンカアルカロイドは、チュブリンに特異的に結合することにより細胞サイクルのM期(有糸分裂)で作用する。その結果、結合チュブリン分子は、微少管に重合することができない。有糸分裂はメタ期において停止し、その後細胞死が起こると考えられる。ビンカアルカロイドの例としては、限定するものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙げられる。
ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチンスルフェートは、注射液であるVELBAN(登録商標)として市販されている。種々の固体腫瘍の第二次療法としての適応の可能性を有するが、精巣癌およびホジキン病、リンパ球および組織球性リンパ種を含む種々のリンパ腫の治療に一次適応される。骨髄抑制がビンブラスチンの用量規定毒性である。
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン、22−オキソ−,スルフェートは、注射液であるONCOVIN(登録商標)として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適応され、また、ホジキン病および非ホジキン悪性リンパ腫の治療における使用が見出されている。脱毛症および神経学的影響が、ビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、少ない程度での骨髄抑制および胃腸粘膜炎も生じる。
ビノレルビン、3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−C’−ノルビンカロイコブラスチン[R−(R*,R*)−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:2)(塩)]は、酒石酸ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標))の注射液として市販されており、これは、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単一の薬剤または他の化学療法剤、例えばシスプラチンと組み合わせて、種々の固体腫瘍、特に、非小細胞肺癌、進行性乳癌およびホルモン耐性前立腺癌の治療に適応される。骨髄抑制が、ビノレルビンの最も一般的な用量規定副作用である。
白金配位複合体は、DNAと相互作用する非フェーズ特異的抗癌剤である。プラチナ複合体は、腫瘍細胞に入り、アクア化され、鎖内および鎖間架橋をDNAと形成し、腫瘍に生物学的逆作用を生じさせる。白金配位複合体の例としては、限定するものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
シスプラチン、cis−ジアミンジクロロプラチナは、注射液であるPLATINOL(登録商標)として市販されている。シスプラチンは、転移性精巣癌および卵巣癌および進行性膀胱癌の治療に一次適応される。シスプラチンの一次用量規定副作用は、水和および利尿により制御されうる腎臓毒性および中毒性難聴によりである。
カルボプラチン、プラチナ、ジアミン[1,1−シクロブタン−ジカルボキシレート(2−)−O,O’]は、注射液であるPARAPLATIN(登録商標)として市販されている。カルボプラチンは、進行性卵巣癌の第一および第二次治療に一次適応される。骨髄抑制が、カルボプラチンの用量規定毒性である。
アルキル化剤は、非フェーズ抗癌剤で、強力な球電子剤である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化により、DNA分子の求核部、例えばホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシルおよびイミダゾール基を介してDNAとの共有結合を形成する。かかるアルキル化は、細胞死を導く核酸機能を妨害する。アルキル化剤の例としては、限定するものではないが、窒素マスタード、例えばシクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブシル;アルキルスルホネート、例えばブスルファン;ニトロソウレア、例えばカルムスチン;およびトリアゼン、例えばダカルバジンが挙げられる。
シクロホスファミド、2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサザホスホリン2−オキシド一水和物は、CYTOXAN(登録商標)として注射液または錠剤として市販されている。シクロホスファミドは、単一の薬剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病の治療に有用である。脱毛症、悪心、嘔吐および白血球減少が、シクロホスファミドの一般的な用量規定副作用である。
メルファラン、4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−L−フェニルアラニンは、ALKERAN(登録商標)として、注射液または錠剤として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除不可上皮性腫瘍の苦痛緩和療法に適応される。骨髄抑制が、メルファランの最も一般的な用量規定副作用である。
クロラムブシル、4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゼンブタン酸は、LEUKERAN(登録商標)錠剤として市販され散る。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病および悪性リンパ腫、例えばリンパ肉腫、巨大甲状腺リンパ腫およびホジキン病の苦痛緩和療法に適応される。骨髄抑制が、クロラムブシルの最も一般的な用量規定副作用である。
ブスルファン、1,4−ブタンジオールジメタンスルホネートは、MYLERAN(登録商標)錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の苦痛緩和療法に適応される。骨髄抑制が、の最も一般的な用量規定副作用である。
カルムスチン、1,3−[ビス(2−クロロエチル)−1−ニトロソウレアは、BiCNU(登録商標)として単回バイアルの凍結乾燥物質として市販されている。カルムスチンは、単一の薬剤または他の薬剤の組み合わせとして、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫の苦痛緩和療法に適応される。遅発性骨髄抑制が、カルムスチンの最も一般的な用量規定副作用である。
ダカルバジン、5−(3,3−ジエチル−1−トリアゼノ)−イミダゾール−4−カルボキサミドは、DTIC−Dome(登録商標)として単回バイアルの物質として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性メラノーマの治療に適応され、他の治療剤と組み合わせて、ホジキン病の第二次療法に適応される。悪心、嘔吐および拒食症が、ダカルバジンの最も一般的な用量規定副作用である。
抗生物質抗新腫瘍剤は、DNAに結合するか、または相互作用する、非フェーズ特異的薬剤である。典型的には、かかる作用は、安定なDNA複合体または鎖切断を生じさせ、細胞死を誘発する核酸の通常の機能を妨害する。抗生物質抗腫瘍剤の例としては、限定するものではないが、アクチノマイシン、例えばダクチノマイシン、アントロサイクリン、例えばダウノルビシンおよびドキソルビシン;およびブレオマイシンが挙げられる。
また、ダクチノマイシンは、アクチノマイシンDとしても知られており、COSMEGEN(登録商標)として注射形態で市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適用される。悪心、嘔吐および拒食症は、ダクチノマイシンの最も一般的な用量規定副作用である。
ダウノルビシン、(8S−cis−)−8−アセチル−10−[(3−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−α−L−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−7,8,9,10−テトラヒドロ−6,8,11−トリヒドロキシ−1−メトキシ−5,12ナフトアセンジオンヒドロクロライドは、注射形態でDAUNOXOME(登録商標)として、または注射可能なCERUBIDINE(登録商標)として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病および進行性HIV関連カポジ肉腫の治療における寛解誘導治療に適応される。骨髄抑制が、ダウノルビシンの最も一般的な用量規定副作用である。
ドキソルビシン、(8S,10S)−10−[(3−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−α−L−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−8−グリコロイル,7,8,9,10−テトラヒドロ−6,8,11−トリヒドロキシ−1−メトキシ−5,12ナフタセンジオンヒドロクロライドは、注射可能形態で、RUBEX(登録商標)またはADRIAMYCINRDF(登録商標)として市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に一次適応されるが、また、いくつかの固体腫瘍およびリンパ腫の治療の有用成分でもありうる。骨髄抑制が、ドキソルビシンの最も一般的な用量規定副作用である。
ブレオマイシン、Streptomyces verticillus種から単離された細胞毒性グリコペプチド抗生物質の混合物は、BLENOXANE(登録商標)として市販されている。ブレオマイシンは、単一の薬剤または他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮細胞癌、リンパ腫および精巣癌の苦痛緩和療法として適応される。肺および皮膚毒性が、ブレオマイシンの最も一般的な用量規定副作用である。
トポイソメラーゼII阻害剤は、限定するものではないが、エピポドフィロトキシンが含まれる。
エピポドフィロトキシンは、マンドレーク(mandrake)由来のフェーズ特異的抗腫瘍剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、DNA鎖切断を誘発するトポイソメラーゼIIおよびDNAとの三元複合体を形成することにより細胞サイクルのSおよびG2期に影響を与える。鎖切断が積み重なり、細胞死が生じる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定するものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
エピポドフィロトキシンは、マンドレーク(mandrake)由来のフェーズ特異的抗腫瘍剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、DNA鎖切断を誘発するトポイソメラーゼIIおよびDNAとの三元複合体を形成することにより細胞サイクルのSおよびG2期に影響を与える。鎖切断が積み重なり、細胞死が生じる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定するものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
エトポシド、4’−デメチル−エピポドフィロトキシン9[4,6−0−(R)−エチリデン−β−D−グルコピラノシド]は、VePESID(登録商標)として注射液またはカプセルとして市販されており、一般的に、VP−16として知られている。エトポシドは、単一の薬剤または他の化学療法剤と組み合わせて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療に適応される。骨髄抑制が、エトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少の発生は、血小板減少より重度である傾向がある。
テニポシド、4’−デメチル−エピポドフィロトキシン9[4,6−0−(R)−テニリデン−β−D−グルコピラノシド]は、注射液としてVUMON(登録商標)として市販されており、一般的にVM−26としても知られている。テニポシドは、単一の薬剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、子供の急性白血病に適応される。骨髄抑制が、テニポシドの最も一般的な用量規定副作用である。テニポシドは、白血球減少症および血小板減少症の両方を誘発しうる。
抗代謝性腫瘍剤は、DNA合成を阻害することにより、あるいはプリンまたはピリミジン基盤合成を阻害して、それによりDNA合成を制限することにより細胞サイクルのS期(DNA合成)で作用する、フェーズ特異的抗腫瘍剤である。結果として、S期は進行せず、細胞死に進む。抗代謝抗腫瘍剤の例として、限定するものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニンおよびゲムシタビンが挙げられる。
5−フルオロウラシル、5−フルオロ−2,4−(1H,3H)ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。5−フルオロウラシルの投与は、チミジル酸合成の阻害を誘導し、また、RNAおよびDNAの両方に組み込まれる。結果として、典型的には、細胞死が生じる。5−フルオロウラシルは、単一の薬剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌および膵臓癌の治療に適応される。骨髄抑制および粘膜炎が、5−フルオロウラシルの用量規定副作用である。他の、フルオロピリミジンアナログは、5−フルオロデオキシウリジン(フロクスウリジン)および5−フルオロデオキシウリジンモノホスフェートを含む。
シタラビン、4−アミノ−1−β−D−アラビノフラノシル−2(1H)−ピリミジノンは、CYTOSAR−U(登録商標)として市販されており、一般にAra−Cとして知られている。シタラビンは、シタラビンの成長DNA鎖への末端組み込みによるDNA鎖伸長を阻害することにより、S期で細胞フェーズ特異性を示す。シタラビンは、単一の薬剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療に適応される。他のシチジンアナログは、5−アザシチジンおよび2’,2’−ジフルオロデオキシシチジン(ゲムシタビン)を含む。シタラビンは、白血球減少症、血小板減少症および粘膜炎を誘発する。
メルカプトプリン、1,7−ジヒドロ−6H−プリン−6−チオン一水和物は、PURINETHOL(登録商標)として市販されている。メルカプトプリンは、未だ特定されていない機構によりDNA合成を阻害することにより、S期で細胞フェーズ特異性を示す。メルカプトプリンは、単一の薬剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病に適応される。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量のメルカプトプリンの副作用として考えられる。一般的なメルカプトプリンアナログは、アザチオプリンである。
チオグアニン、2−アミノ−1,7−ジヒドロ−6H−プリン−6−チオンは、TABLOID(登録商標)として市販されている。チオグアニンは、未だ特定されていない機構によりDNA合成を阻害することにより、S期で細胞フェーズ特異性を示す。チオグアニンは、単一の薬剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病に適応される。白血球減少症、血小板減少症および貧血を含む骨髄抑制が、チオグアニン投与の最も一般的な用量規定副作用である。しかしながら、胃腸副作用が生じ、用量が限定されうる。他のプリンアナログは、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビンおよびクラドリビンである。
ゲムシタビン、2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジンモノヒドロクロライド(β−異性体)は、GEMZAR(登録商標)として市販されている。ゲムシタビンは、G1/S境界で細胞の発達を遮断することにより、S期で細胞フェーズ特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて、局所進行性非小細胞肺癌の治療に、および単独で、局所進行膵臓癌に適応される。白血球減少症、血小板減少症および貧血を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量規定副作用である。
メトトレキサート、N−[4[[(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)メチル]メチルアミノ]ベンゾイル]−L−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸合成に必要なジヒドロ葉酸リダクターゼを阻害することにより、DNA合成、修復および/または複製を阻害することにより、S期で特異的な細胞フェーズ効果を示す。メトトレキサートは、単一の薬剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫および乳癌、頭部癌、首癌、卵巣癌および膀胱癌の治療に適応される。骨髄抑制(白血球減少症、血小板減少症および貧血)および粘膜炎が、メトトレキサート投与の副作用として考えられる。
カンプトセシン(カンプトセシンおよびカンプトセシン誘導体を含む)は入手可能であるか、あるいは、トポイソメラーゼI阻害剤として開発中である。カンプトセシン細胞毒性活性は、そのトポイソメラーゼI阻害活性に関連していると考えられる。カンプトセシンの例としては、限定するものではないが、イリノテカン、トポテカン、および下記する7−(4−メチルピペラジノ−メチレン)−10,11−エチレンジオキシ−20−カンプトセシンの種々の光学形態が挙げられる。
イリノテカンHCl、(4S)−4,11−ジエチル−4−ヒドロキシ−9−[(4−ピペリジノピペリジノ)カルボニルオキシ]−1H−ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14(4H,12H)−ジオンヒドロクロライドは、注射液CAMPTOSAR(登録商標)として市販されている。
イリノテカンは、その活性代謝産物SN−38とともにトポイソメラーゼI−DNA複合体に結合する、カンプトセシン誘導体である。細胞毒性は、複製酵素とトポイソメラーゼI:DNA:イリノテカンまたはSN−38三元複合体の相互作用により生じる修復不可能な二重鎖の崩壊の結果生じると考えられる。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に適応される。イリノテカンHClの用量規定副作用は、好中球減少を含む骨髄抑制および下痢を含むGI作用である。
トポテカンHCl、(S)−10−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−エチル−4,9−ジヒドロキシ−1H−ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14−(4H,12H)−ジオンモノヒドロクロライドは、注射用HYCAMTIN(登録商標)として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼI−DNA複合体に結合し、DNA分子のねじれ鎖に応答するトポイソメラーゼIによる単鎖崩壊の再連結を防止する、カンプトセシン誘導体である。トポテカンは、卵巣および小細胞肺の転移性癌の二次的療法に適応される。トポテカンHClの用量規定副作用は、好中球減少を含む骨髄抑制である。
また、現在開発中である、ラセミ混合物(R,S)形態ならびにRおよびSエナンチオマーを含む、下記式A:
で示されるカンプトセシン誘導体(化学名7−(4−メチルピペラジノ−メチレン)−10,11−エチレンジオキシ−20(R,S)−カンプトセシン(ラセミ混合物)または7−(4−メチルピペラジノ−メチレン)−10,11−エチレンジオキシ−20(R)−カンプトセシン(Rエナンチオマー)または7−(4−メチルピペラジノ−メチレン)−10,11−エチレンジオキシ−20(S)−カンプトセシン(Sエナンチオマー)により知られている)にも興味がある。かかる化合物ならびに関連化合物は、製造方法を含めて、米国特許第6,063,923号;第5,342,94号7;第5,559,235号;第5,491,237号および1997年11月24日に出願された係属中の米国特許出願第08/977,217に記載されている。
ホルモンおよびホルモンアナログは、ホルモン(複数でも可)と癌の成長および/または成長の欠如との間に関連性がある癌の治療に有用な化合物である。癌の治療に有用なホルモンおよびホルモンアナログの例としては、限定するものではないが、子供の悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用なアデノコルチコステロイド、例えばプレドニゾンおよびプレドニゾロン;アミノグルテチミドおよびエストロゲン受容体を含む副腎皮質癌およびホルモン依存性乳癌の治療に有用な他のアロマターゼ阻害剤、例えばアナステロゾール、レトラゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン;ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌に有用なプロゲストリン、例えば、酢酸メゲストロール;エストロゲン、アンドロゲン、および前立腺癌および良性前立腺肥大の治療に有用な抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび5α−リダクターゼ、例えばフィナステライドおよびブタステライド;ホルモン依存性乳癌および他の感受性癌の治療に有用な、抗エストロゲン、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨウドキシフェン、ならびに選択的エストロゲン受容体受容体(SERMS)、例えば、米国特許第5,681,835号、第5,877,219号および第6,207,716号に記載のもの;および、前立腺癌の治療用の、黄体化ホルモン(LH)および/または卵胞刺激ホルモン(FSH)の放出を刺激する、ゴナドトロピン−放出ホルモン(GnRH)およびそのアナログ、例えばLHRHアゴニストおよびアンタゴニスト、例えば酢酸ゴセレリンおよびルプロリドが挙げられる。
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内の変化を誘発する化学プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で用いられる場合、この変化は、細胞増殖または分化である。本発明に有用なシグナル伝達阻害剤は、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、SH2/SH3ドメイン遮断剤、セリン/スレオニンキナーゼ、ホスホチジルイノシトール−3キナーゼ、ミオイノシトールシグナリングおよびRas癌遺伝子の阻害剤を含む。
いくつかの蛋白質チロシンキナーゼは、細胞成長のレギュレーションに関連する種々のタンパク質の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。かかる蛋白質チロシンキナーゼは、受容体または非受容体キナーゼとして広義にクラス分けすることができる。
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通蛋白質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞成長のレギュレーションに関連し、一般的に、成長因子受容体と称される。例えば過剰発現または突然変異による、これらの多くのキナーゼの不適切または非制御活性化、すなわち、異常なキナーゼ成長因子受容体活性は、非制御細胞成長を生じされることが示されている。したがって、かかるキナーゼの異常な活性は、悪性組織成長に関連する。結果的に、かかるキナーゼの阻害剤は、癌の治療方法を提供する。成長因子受容体は、例えば、表皮性成長因子受容体(EGFr)、血小板由来成長因子受容体(PDGFr)、erbB2、erbB4、血管内皮受容体(VEGFr)、イムノグロブリン−様および表皮性成長因子相同ドメイン(TIE−2)を含むチロシンキナーゼ、インスリン成長因子−I(IGFI)受容体、マクロファージ結腸刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、繊維芽細胞成長因子(FGF)受容体、Trk受容体(TrkA、TrkBおよびTrkC)、エフリン(eph)受容体およびRETプロト癌遺伝子を含む。多数の成長受容体の阻害剤が開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。成長因子受容体および成長因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997;およびLofts, F. J. et al,「Growth factor receptors as targets」, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, Londonに記載されている。
成長因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体チロシンキナーゼと称される。本発明において有用な非受容体チロシンキナーゼは、抗癌剤のターゲットであるか、あるいはターゲットの可能性があり、cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(焦点接着キナーゼ)、ブルトンチロシンキナーゼおよびBcr−Ablを含む。かかる非受容体キナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 − 80;およびBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404に記載されている。
SH2/SH3ドメイン遮断剤は、種々の酵素またはPI3−Kp85サブユニット、Srcファミリーキナーゼ、アダプター分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)およびRas−GAPを含むアダプター蛋白質におけるSH2またはSH3ドメイン結合を防止する薬剤である。抗癌剤の標的としてのSH2/SH3ドメインは、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32に記載されている。
セリン/スレオニンキナーゼの阻害剤は、Rafキナーゼ(rafk)、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ(MEKs)、および細胞外調節キナーゼ(ERKs)の遮断剤;およびPKCs(アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ)、IkBキナーゼファミリー(IKKa、IKKb)、PKBファミリーキナーゼ、aktキナーゼファミリーメンバーおよびTGFベータ受容体キナーゼの遮断剤を含む、プロテインキナーゼCファミリーメンバー遮断剤を含むMAPキナーゼカスケード遮断剤を含む。かかるセリン/スレオニンキナーゼおよびその阻害剤は、Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803;Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107;Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64;Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226;米国特許第6,268,391号;およびMartinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に記載されている。
ホスホチジルイノシトール−3キナーゼファミリーメンバー阻害剤は、PI3−キナーゼ、ATM、DNA−PKの遮断剤を含み、また、Kuも本発明において有用である。かかるキナーゼは、Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8;およびZhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545に記載されている。
また、ミオ−イノシトールシグナリング阻害剤、例えばホスホリパーゼC遮断剤およびミオイノシトールアナログは、本発明において有用である。かかるシグナル阻害剤は、Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, Londonに記載されている。
シグナル伝達経路阻害剤の他の群は、Ras癌遺伝子の阻害剤である。かかる阻害剤は、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼおよびCAAXプロテアーゼの阻害剤、ならびに、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法剤を含む。かかる阻害剤は、野生型変異rasを含む、細胞におけるras活性化を遮断し、それにより、抗増殖剤として作用することが示されている。Ras癌遺伝子阻害は、Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8;Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99 − 102;およびBioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30に記載されている。
上記したように、受容体キナーゼリガンドの結合に対する抗体アンタゴニストは、シグナル伝達阻害剤として役立ちうる。このシグナル伝達経路阻害剤の群は、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用を含む。例えば、Imclone C225 EGFR 特異的抗体( Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286を参照のこと);Herceptin(登録商標)erbB2抗体(Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Thyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183);および2CBVEGFR2特異的抗体(Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124を参照のこと)を含む。
また、非受容体キナーゼ血管新生阻害剤は、本発明において用いることができる。血管新生関連VEGFRおよびTIE2の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤(両方の受容体は受容体チロシンキナーゼである)に関して上記したものに記載されている。erbB2およびEGFRの阻害剤が血管新生、一次VEGF発現を阻害することが示されているので、一般的な血管新生は、erbB2/EGFRシグナリングと関連する。かくして、erbB2/EGFR阻害剤と血管新生の阻害剤との組み合わせは理解される。したがって、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、本発明のEGFR/erbB2阻害剤と組み合わせて用いることがでぢる。例えば、VEGFR(受容体チロシンキナーゼ)を認識しないがリガンドに結合する抗−VEGF抗体;血管新生を阻害するであろうインテグリン(アルファvベータ3)の小分子阻害剤;エンドスタチンおよびアンギオスタチン(non−RTK)は、また、開示したerbファミリー阻害剤と組み合わせて有用性を示す(Bruns CJ et al (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935;Schreiber AB, Winkler ME, and Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253; Yen L et al. (2000), 癌遺伝子 19: 3460-3469を参照のこと)。
また、免疫療法に用いられる薬剤は、式(I)で示される化合物と組み合わせて有用でありうる。erbB2またはEGFRに対する免疫応答を生じさせる多くの免疫学的手法がある。これらの方法は、一般的には、腫瘍ワクチン接種の分野である。免疫学的手法の有効性は、小分子阻害剤を用いることによる、erbB2/EGFRシグナリング経路の組み合わせ阻害により大幅に増強することができる。erbB2/EGFRに対する免疫学的/腫瘍ワクチン法に対する議論は、Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576;およびChen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971において見られる。
また、プロアポトーシス法に用いられる薬剤(例えば、bcl−2アンチセンスオリゴヌクレオチド)は、本発明の組み合わせに用いることができる。蛋白質のBcl−2ファミリのメンバーはアポトーシスを遮断する。したがって、bcl−2のアップレギュレーションは、化学耐性に関連している。研究により、上皮細胞成長因子(EGF)が、bcl−2ファミリーの抗アポトーシスメンバー(すなわち、mcl−1)を刺激することが示されている。したがって、腫瘍におけるbcl−2の発現をダウンレギュレートするように設計された方法は、証明された臨床的利点を有し、現在、フェーズII/IIIトライアルにあり、すなわち、Genta’s G3139bcl−2アンチセンスオリゴヌクレオチドである。bcl−2に関するアンチセンスオリゴヌクレオチド法を用いるかかるプロアポトーシス法は、Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823;およびKitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79に記載されている。
細胞サイクルシグナリング阻害剤は、細胞サイクルの制御に関連する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ(CDKs)と称される蛋白質キナーゼファミリーおよびサイクリンと称される蛋白質のファミリーとのその相互作用は、真核細胞サイクルにより進行を制御する。異なるサイクリン/CDK複合体の配位活性化および不活性化は、細胞サイクルによる通常の進行に必要である。いくつかの細胞シグナリングの阻害剤が開発中である。例えば、サイクリン依存性キナーゼの例としては、CDK2、CDK4およびCDK6が挙げられ、同様の阻害剤が、例えばRosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230に記載されている。
一の具体例において、本発明の癌の治療方法は、式Iで示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグおよび、例えば抗微小管剤、白金配位複合体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼII阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、プロアポトーシス剤、および細胞サイクルシグナリング阻害剤からなる群から選択される少なくとも1種の抗腫瘍剤との共投与を含む。
本発明の医薬上活性な化合物はAKT阻害剤として活性であるので、これらは、癌および関節炎の治療に治療的有用性を示す
適当には、本発明は、脳腫瘍(グリオーマ)、グリア芽腫、Bannayan−Zonana症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、結腸癌、頭部癌および首癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される癌の治療または重症度の減少方法に関する。
適当には、本発明は、卵巣癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される癌の治療または重症度の減少方法に関する。
適当には、本発明は、脳腫瘍(グリオーマ)、グリア芽腫、Bannayan−Zonana症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、結腸癌、頭部癌および首癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される癌の治療または重症度の減少方法に関する。
適当には、本発明は、卵巣癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される癌の治療または重症度の減少方法に関する。
His−タグ化AKT1(aa136−480)の単離および精製
His−タグ化AKT1(aa136−480)を発現する昆虫細胞を、25mMのHEPES、100mMのNaCl、20mMのイミダゾール(pH7.5)中に、ポリトロン(polytron)を用いて溶解した(5mL溶解緩衝液/g細胞)。細胞の残骸を28,000xgで30分間遠心分離に付して除去した。上清を4.5−ミクロンのフィルターに通して濾過し、ついで、前もって溶解緩衝液で平衡化したニッケルキレートカラムに充填した。カラムを、5カラム容量(CV)の溶解緩衝液で、ついで、5CVの20%の緩衝液B(ここに、緩衝液Bは25mMのHEPES、100mMのNaCl、300mMのイミダゾール;pH7.5である)で洗浄した。His−タグ化AKT1(aa136−480)を、10CVより多くの20〜100%の直線勾配の緩衝液Bを用いて溶出した。His−タグ化AKT1(136−480)溶出フラクションをプールし、緩衝液C(ここに、緩衝液Cは、25mMのHEPES、pH7.5)で3倍希釈した。ついで、試料を、緩衝液Cで前もって平衡化したQ−セファロースHPカラムでクロマトグラフィーに付した。カラムを5CVの緩衝液Cで洗浄し、5CVの10%D、5CVの20%D、5CVの30%D、5CVの50%Dおよび5CVの100%D(ここに、緩衝液Dは25mMのHEPES、1000mMのNaCl;pH7.5である)で段階的に溶出した。His−タグ化AKT1(aa136−480)含有フラクションをプールし、10−kDa分子量カットオフコンセントレータにおいて濃縮した。His−タグ化AKT1(aa136−480)を、前もって25mMのHEPES、200mMのNaCl、1mMのDTT(pH7.5)で平衡化したSuperdex75ゲル濾過カラムでクロマトグラフィーに付した。His−タグ化AKT1(aa136−480)フラクションを、SDS−PAGEおよび質量スペクトルを用いて試験した。蛋白質をプールし、濃縮して、−80℃で冷凍した。
His−タグ化AKT1(aa136−480)を発現する昆虫細胞を、25mMのHEPES、100mMのNaCl、20mMのイミダゾール(pH7.5)中に、ポリトロン(polytron)を用いて溶解した(5mL溶解緩衝液/g細胞)。細胞の残骸を28,000xgで30分間遠心分離に付して除去した。上清を4.5−ミクロンのフィルターに通して濾過し、ついで、前もって溶解緩衝液で平衡化したニッケルキレートカラムに充填した。カラムを、5カラム容量(CV)の溶解緩衝液で、ついで、5CVの20%の緩衝液B(ここに、緩衝液Bは25mMのHEPES、100mMのNaCl、300mMのイミダゾール;pH7.5である)で洗浄した。His−タグ化AKT1(aa136−480)を、10CVより多くの20〜100%の直線勾配の緩衝液Bを用いて溶出した。His−タグ化AKT1(136−480)溶出フラクションをプールし、緩衝液C(ここに、緩衝液Cは、25mMのHEPES、pH7.5)で3倍希釈した。ついで、試料を、緩衝液Cで前もって平衡化したQ−セファロースHPカラムでクロマトグラフィーに付した。カラムを5CVの緩衝液Cで洗浄し、5CVの10%D、5CVの20%D、5CVの30%D、5CVの50%Dおよび5CVの100%D(ここに、緩衝液Dは25mMのHEPES、1000mMのNaCl;pH7.5である)で段階的に溶出した。His−タグ化AKT1(aa136−480)含有フラクションをプールし、10−kDa分子量カットオフコンセントレータにおいて濃縮した。His−タグ化AKT1(aa136−480)を、前もって25mMのHEPES、200mMのNaCl、1mMのDTT(pH7.5)で平衡化したSuperdex75ゲル濾過カラムでクロマトグラフィーに付した。His−タグ化AKT1(aa136−480)フラクションを、SDS−PAGEおよび質量スペクトルを用いて試験した。蛋白質をプールし、濃縮して、−80℃で冷凍した。
His−タグ化AKT2(aa138−481)およびHis−タグ化AKT3(aa135−479)を単離し、同様の方法で精製した。
AKT酵素アッセイ
本発明の化合物を、AKT1、2、および3蛋白質セリンキナーゼ阻害活性に関して、基質リン酸化アッセイにおいて試験した。このアッセイは、小分子量有機化合物のペプチド基質のセリンリン酸化を阻害する能力を試験する。基質リン酸化アッセイは、AKT1、2、または3の触媒ドメインを用いる。また、AKT1、2および3はUpstate USA, Inc.から市販されている。この方法は、ガンマ−リン酸塩のATPからビオチニル化合成ペプチド配列番号1(Biotin−ahx−ARKRERAYSFGHHA−アミド)のセリン残基への移動を触媒する能力を測定する。基質リン酸化を、以下の方法により検出した。
本発明の化合物を、AKT1、2、および3蛋白質セリンキナーゼ阻害活性に関して、基質リン酸化アッセイにおいて試験した。このアッセイは、小分子量有機化合物のペプチド基質のセリンリン酸化を阻害する能力を試験する。基質リン酸化アッセイは、AKT1、2、または3の触媒ドメインを用いる。また、AKT1、2および3はUpstate USA, Inc.から市販されている。この方法は、ガンマ−リン酸塩のATPからビオチニル化合成ペプチド配列番号1(Biotin−ahx−ARKRERAYSFGHHA−アミド)のセリン残基への移動を触媒する能力を測定する。基質リン酸化を、以下の方法により検出した。
アッセイを、384ウェルU−底白色プレートにおいて行った。10nMの活性化AKT酵素を、20ulのアッセイ容量(100%のDMSO中に50mMのMOPS(pH7.5)、20mMのMgCl2、4uMのATP、8uMのペプチド、0.04uCi[g−33P]ATP/ウェル、1mMのCHAPS、2mMのDTTおよび1ulの試験化合物を含有する)で40分間室温でインキュベートした。反応を、50ulのSPAビーズミックス(Mg2+およびCa2+不含ダルベッコPBS、0.1%のTriton X−100、5mMのEDTA、50uMのATP、2.5mg/mlのストレプトアビジンコート化SPAビーズ)を添加することにより停止させた。プレートをシールし、ビーズを一晩沈ませ、ついで、プレートを、Packard Topcount Microplate Scintillation Counter(Packard Instrument Co., Meriden, CT)で計数した。
容量反応に関するデータを、化合物濃度に対して、データ処理式100*(U1−C2)/(C1−C2)(ここに、Uは未知の値であり、C1はDMSOに関して得られた平均対照値であり、C2は0.1MのEDTAに関して得られた平均対照値である)で計算した%対照としてプロットした。データを、y=((Vmax*x)/(K+x))(Vmaxは、最大の漸近値であり、KがIC50である)により記載される曲線に当てはめた。
実施例236の化合物[(S)−3−{3−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3−クロロ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イルアミノ]−プロピルアミノ}−プロパン−1,2−ジオール]は、上記アッセイにおいて、IC50(uM)活性:0.069、デルタ−PHAKT1;0.038、デルタ−PHAKT2;および0.032、デルタ−PHAKT3を示した。
本発明の範囲内の医薬活性化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおけるAKT阻害剤として有用である。
したがって、本発明は、癌、関節炎およびAKT阻害を必要とする他の症状の治療方法であって、有効量の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。また、式(I)で示される化合物は、Akt阻害剤として作用するその証明された能力により、上記した病態の治療方法を提供する。薬剤は、それを必要とする患者に、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内および非経口を含む、いずれもの慣用的な投与経路、により投与することができる。
したがって、本発明は、癌、関節炎およびAKT阻害を必要とする他の症状の治療方法であって、有効量の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。また、式(I)で示される化合物は、Akt阻害剤として作用するその証明された能力により、上記した病態の治療方法を提供する。薬剤は、それを必要とする患者に、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内および非経口を含む、いずれもの慣用的な投与経路、により投与することができる。
本発明の医薬活性化合物は、カプセル、錠剤または注射製剤のような慣用的な剤形に組み入れられる。固体または液体医薬担体を使用する。固体担体は、スターチ、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、テラアルバ、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を含み、液体担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、生理食塩水および水を含む。同様に、担体または希釈剤は、いずれもの長期放出物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独、または水と一緒に含む。固体担体の量は広く変化するが、好ましくは、投与単位あたり約25mg〜約1gであるだろう。液体担体を用いる場合、製剤は、シロップ、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、滅菌注射液、例えばアンプルまたは水性または非水性懸濁液の形態であるだろう。
医薬製剤は、混合、造粒および圧搾、必要な場合、錠剤形成に関しては、あるいは、混合、充填および成分の溶解を適宜に含む、薬剤師の慣用的な方法に従って調製し、所望の経口または非経口製品を得る。
上記したような医薬投与ユニットにおける、本発明の医薬活性化合物の投与量は、有効かつ非毒性量であり、好ましくは0.001〜100mg/kgの活性化合物、好ましくは0.001〜50mg/kgの範囲から選択されるだろう。Akt阻害剤を必要とするヒト患者を治療する場合、選択される投与量を、好ましくは、1日1〜6回、経口または非経口で投与する。非経口投与の好ましい形態は、注射による局所、直腸、経皮投与および、輸液による連続的な投与を含む。ヒト投与用の経口投与ユニットは、好ましくは、0.05〜3500mgの活性化合物を含有する。低用量を用いる経口投与が好ましい。しかしながら、高用量での非経口投与もまた、患者に安全かつ有利である場合に用いることができる。
投与すべき最適の投与量は、当業者により容易に決定することができ、使用する特定のAkt阻害剤、製剤の強度、投与モードおよび病状の進行度に応じて変化するだろう。患者の年齢、体重、食事および投与時間を含む、治療される患者に応じた付加的な因子により、投与量を調節する必要が生じるだろう。
ヒトを含む哺乳動物において、Akt阻害剤活性を誘導する本発明の方法は、かかる活性を必要とする対象に、Akt阻害に有効な量の本発明の医薬化合物を投与することを含む。
また、本発明は、Akt阻害剤として用いるための医薬の製造における式(I)で示される化合物の使用を提供する。
また、本発明は、治療に用いるための医薬の製造における式(I)で示される化合物の使用を提供する。
また、本発明は、治療に用いるための医薬の製造における式(I)で示される化合物の使用を提供する。
また、本発明は、癌の治療に用いるための医薬の製造における式(I)で示される化合物の使用を提供する。
また、本発明は、関節炎の治療に用いるための医薬の製造における式(I)で示される化合物の使用を提供する。
また、本発明は、関節炎の治療に用いるための医薬の製造における式(I)で示される化合物の使用を提供する。
また、本発明は、式(I)で示される化合物および医薬上許容される担体を含む、Akt阻害剤としての医薬組成物を提供する。
また、本発明は、式(I)で示される化合物および医薬上許容される担体を含む、癌の治療に用いるための医薬組成物を提供する。
また、本発明は、式(I)で示される化合物および医薬上許容される担体を含む、関節炎の治療に用いるための医薬組成物を提供する。
また、本発明は、式(I)で示される化合物および医薬上許容される担体を含む、癌の治療に用いるための医薬組成物を提供する。
また、本発明は、式(I)で示される化合物および医薬上許容される担体を含む、関節炎の治療に用いるための医薬組成物を提供する。
本発明の化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒性効果は考えられない。
加えて、本発明の医薬活性化合物は、さらなる活性成分、例えば癌または関節炎を治療するのに知られている他の化合物またはAkt阻害剤と組み合わせて用いる場合に有効性を有することが知られている化合物と共投与することができる。
さらに推敲することなく、当業者は、上記記載を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、下記実施例は、単に説明するものであって、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
実験詳細
実施例1〜265の化合物は、スキーム1〜14または類似方法により容易に調製した。
実施例1〜265の化合物は、スキーム1〜14または類似方法により容易に調製した。
実験詳細
実施例1〜265の化合物は、スキーム1〜14または類似方法により容易に調製した。
実施例1〜265の化合物は、スキーム1〜14または類似方法により容易に調製した。
実施例1
4−(4−フェニル−1−ピペリジン−4−イル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−フラザン−3−イルアミントリフルオロ酢酸の調製
a)(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−(3−ニトロ−ピリジン−4−イル)−アミン
無水エタノール(20mL)中の4−メトキシ−3−ニトロピリジン(4.34g、28.1mmol)、4−アミノ−1−ベンジルピペリジン(6.01g、30.9mmol)およびNaOAc(2.31g、28.1mmol)の混合物を、54時間還流温度で撹拌した。反応混合物を常温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2(100mL)中に溶解し、水(2×30mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物(8.78g)を暗黄色固体として得た。1HNMR(400MHz、CDCl3)δ9.21(s,1H),8.26(dd,J=6.0,0.4Hz,1H),8.20(ブロードd,J=7.1Hz,1H),7.34−7.25(複合m,5H),6.70(d,J=6.0Hz,1H),3.62−3.53(m,1H),3.55(s,2H),2.89−2.79(m,2H),2.30−2.20(m,2H),2.10−2.00(m,2H),1.76−1.65(m,2H)
4−(4−フェニル−1−ピペリジン−4−イル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−フラザン−3−イルアミントリフルオロ酢酸の調製
a)(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−(3−ニトロ−ピリジン−4−イル)−アミン
無水エタノール(20mL)中の4−メトキシ−3−ニトロピリジン(4.34g、28.1mmol)、4−アミノ−1−ベンジルピペリジン(6.01g、30.9mmol)およびNaOAc(2.31g、28.1mmol)の混合物を、54時間還流温度で撹拌した。反応混合物を常温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2(100mL)中に溶解し、水(2×30mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物(8.78g)を暗黄色固体として得た。1HNMR(400MHz、CDCl3)δ9.21(s,1H),8.26(dd,J=6.0,0.4Hz,1H),8.20(ブロードd,J=7.1Hz,1H),7.34−7.25(複合m,5H),6.70(d,J=6.0Hz,1H),3.62−3.53(m,1H),3.55(s,2H),2.89−2.79(m,2H),2.30−2.20(m,2H),2.10−2.00(m,2H),1.76−1.65(m,2H)
b)N4−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−2−クロロ−ピリジン−3,4−ジアミン
濃HCl中の実施例1(a)の化合物(3.00g、9.60mmol)の溶液に、90℃で、塩化スズ(II)(9.09g、48.0mmol)を10〜15分にわたって滴下し、この時点で得られた混合物を90℃でさらに30分間撹拌した。反応物を常温に冷却し、沈殿した生成物(そのHCl塩)を濾過により回収した。遊離塩基を、塩酸塩を過剰の2.5NのNaOHで処理して単離し、ついで、CH2Cl2で完全に抽出し、合した有機抽出物を無水MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。さらなる生成物を、HCl濾液を50%のNaOH溶液で処理することにより得、ついで、スズ塩を濾過により除去し、濾液をCH2Cl2で抽出した。合わせて3.00gの生成物を黄色の泡沫性固体として得た。MS(ES+)m/z 317.2[M+H]+
濃HCl中の実施例1(a)の化合物(3.00g、9.60mmol)の溶液に、90℃で、塩化スズ(II)(9.09g、48.0mmol)を10〜15分にわたって滴下し、この時点で得られた混合物を90℃でさらに30分間撹拌した。反応物を常温に冷却し、沈殿した生成物(そのHCl塩)を濾過により回収した。遊離塩基を、塩酸塩を過剰の2.5NのNaOHで処理して単離し、ついで、CH2Cl2で完全に抽出し、合した有機抽出物を無水MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。さらなる生成物を、HCl濾液を50%のNaOH溶液で処理することにより得、ついで、スズ塩を濾過により除去し、濾液をCH2Cl2で抽出した。合わせて3.00gの生成物を黄色の泡沫性固体として得た。MS(ES+)m/z 317.2[M+H]+
c)[1−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−アセトニトリル
実施例1(b)の化合物(2.10g、6.63mmol)およびシアノ酢酸エチル(5mL、46.4mmol)の混合物を、190℃で2.5時間加熱した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50:1→35:1→20:1 CH2Cl2/MeOH勾配)により精製して、生成物(1.44g)を深黄色泡沫性固体として得た。MS(ES+)m/z 366.2[M+H]+
実施例1(b)の化合物(2.10g、6.63mmol)およびシアノ酢酸エチル(5mL、46.4mmol)の混合物を、190℃で2.5時間加熱した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50:1→35:1→20:1 CH2Cl2/MeOH勾配)により精製して、生成物(1.44g)を深黄色泡沫性固体として得た。MS(ES+)m/z 366.2[M+H]+
d)[1−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−アセトニトリル
トルエン(5mL)中の実施例1(c)の化合物(185mg、0.506mmol)、フェニルボロン酸(92mg、0.758mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(35mg、0.0506mmol)の溶液を、常温で、2Mの炭酸ナトリウム溶液で処理し、得られた暗二相性混合物を3時間加熱還流した。反応物を常温に冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、30:1→10:1 CH2Cl2/MeOH勾配)により精製して、生成物(177mg)を黄色結晶性固体として得た。MS(ES+)m/z 408.2[M+H]+
トルエン(5mL)中の実施例1(c)の化合物(185mg、0.506mmol)、フェニルボロン酸(92mg、0.758mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(35mg、0.0506mmol)の溶液を、常温で、2Mの炭酸ナトリウム溶液で処理し、得られた暗二相性混合物を3時間加熱還流した。反応物を常温に冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、30:1→10:1 CH2Cl2/MeOH勾配)により精製して、生成物(177mg)を黄色結晶性固体として得た。MS(ES+)m/z 408.2[M+H]+
e)[1−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミン
MeOH(4mL)および2NのHCl(1.5mL、3.00mmol)中の実施例1(d)の化合物(165mg、0.405mmol)の溶液に、硝酸ナトリウム(56mg、0.810mmol)を滴下した。反応混合物を、常温で1.5時間撹拌し、この時点で、溶液のpHを50wt.%のNaOH水溶液で12に調節した。ついで、得られた暗混合物をヒドロキシルアミン(50wt.%の水溶液、1.1mL、17.95mmol)で処理し、90℃で15時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、得られた黄色沈殿を濾過により単離し、冷MeOHで洗浄し、高減圧下で乾燥して、純粋な生成物(85mg)を得た。MS(ES+)m/z 452.2[M+H]+
MeOH(4mL)および2NのHCl(1.5mL、3.00mmol)中の実施例1(d)の化合物(165mg、0.405mmol)の溶液に、硝酸ナトリウム(56mg、0.810mmol)を滴下した。反応混合物を、常温で1.5時間撹拌し、この時点で、溶液のpHを50wt.%のNaOH水溶液で12に調節した。ついで、得られた暗混合物をヒドロキシルアミン(50wt.%の水溶液、1.1mL、17.95mmol)で処理し、90℃で15時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、得られた黄色沈殿を濾過により単離し、冷MeOHで洗浄し、高減圧下で乾燥して、純粋な生成物(85mg)を得た。MS(ES+)m/z 452.2[M+H]+
f)4−(4−フェニル−1−ピペリジン−4−イル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−フラザン−3−イルアミントリフルオロ酢酸
乾燥CH2Cl2(2.5mL)中の実施例1(e)の化合物(33mg、0.073mmol)の溶液を、室温で、クロロギ酸1−クロロエチル(24μL、0.219mmol)で処理した。得られた混合物を、1時間加熱還流し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。ついで、残渣をMeOH中で1時間加熱還流した。生成物を分取HPLC(ZorbaxC18カラム、7ミクロン粒度、250mm×21.2mm i.d.;20〜90%のアセトニトリル/水(0.1%のTFA);20mL/分;254nmでUV検出;Rf=4.3分)で単離して、生成物(27mg)を白色固体として得た。MS(ES+)m/z 362.2[M+H]+
乾燥CH2Cl2(2.5mL)中の実施例1(e)の化合物(33mg、0.073mmol)の溶液を、室温で、クロロギ酸1−クロロエチル(24μL、0.219mmol)で処理した。得られた混合物を、1時間加熱還流し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。ついで、残渣をMeOH中で1時間加熱還流した。生成物を分取HPLC(ZorbaxC18カラム、7ミクロン粒度、250mm×21.2mm i.d.;20〜90%のアセトニトリル/水(0.1%のTFA);20mL/分;254nmでUV検出;Rf=4.3分)で単離して、生成物(27mg)を白色固体として得た。MS(ES+)m/z 362.2[M+H]+
実施例2
4−[4−(3−クロロ−フェニル)−1−ピペリジン−4−イル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミン塩酸塩の調製
実施例1(d)において、フェニルボロン酸の代わりに3−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例1(e)〜1(f)に記載のように処理し、4NのHCl/ジオキサンでトリチュレートして、標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 396.0[M+H]+
4−[4−(3−クロロ−フェニル)−1−ピペリジン−4−イル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミン塩酸塩の調製
実施例1(d)において、フェニルボロン酸の代わりに3−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例1(e)〜1(f)に記載のように処理し、4NのHCl/ジオキサンでトリチュレートして、標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 396.0[M+H]+
実施例3
4−[1−(3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル)−4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミントリフルオロ酢酸の調製
a)N1−(3−ニトロピリジン−4−イル)−2,2−ジエチル−1,3−プロパンジアミン
DMF(100mL)中の4−メトキシ−3−ニトロピリジン(5.00g、32.4mmol)および2,2−ジエチル−1,3−プロパンジアミン(16.2g、161mmol)の溶液を、100℃で5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、7.30gの所望の化合物を得た。1HNMR(400MHz、CDCl3)δ9.20(s,2H),9.10(br,1H),8.20(d,1H),6.70(d,1H),3.25(d,2H),2.60(s,2H),1.25(br,2H),0.95(s,6H)
4−[1−(3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル)−4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミントリフルオロ酢酸の調製
a)N1−(3−ニトロピリジン−4−イル)−2,2−ジエチル−1,3−プロパンジアミン
DMF(100mL)中の4−メトキシ−3−ニトロピリジン(5.00g、32.4mmol)および2,2−ジエチル−1,3−プロパンジアミン(16.2g、161mmol)の溶液を、100℃で5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、7.30gの所望の化合物を得た。1HNMR(400MHz、CDCl3)δ9.20(s,2H),9.10(br,1H),8.20(d,1H),6.70(d,1H),3.25(d,2H),2.60(s,2H),1.25(br,2H),0.95(s,6H)
b)2−[3−(3−ニトロピリジン−4−イルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル]−イソインドール−1,3−ジオン
氷酢酸(160mL)中の実施例3(a)の化合物(7.30g、32.4mmol)および無水フタル酸(4.80g、32.4mmol)の溶液を、一晩120℃で加熱した。16時間後、溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc(650mL)および5%のNaHCO3(100mL)間で分配した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、10.5gの所望の化合物を得た。MS(ES)m/z 355.2[M+H]+
氷酢酸(160mL)中の実施例3(a)の化合物(7.30g、32.4mmol)および無水フタル酸(4.80g、32.4mmol)の溶液を、一晩120℃で加熱した。16時間後、溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc(650mL)および5%のNaHCO3(100mL)間で分配した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、10.5gの所望の化合物を得た。MS(ES)m/z 355.2[M+H]+
c)2−[3−(3−アミノ−2−クロロピリジン−4−イルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル]−イソインドール−1,3−ジオン
濃HCl(220mL)中の実施例3(b)の化合物(10.5g、29.6mmol)の懸濁液を、70℃に加熱し、無水塩化スズ(II)(35.3g、157mmol)を加えた。溶液を30分90℃で加熱し、冷却し、ついで、濾過した。回収した固体を、EtOAc(750mL)および0.5NのNaOH(200mL)間で分配した。混合物を濾過し、濾過ケークを1.0NのNaOH(75mL)でスラリーー化した。スラリーをEtOAc(2×250mL)で抽出し、合した有機層をブライン(70mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、5.41gの所望の化合物を得た。MS(ES)m/z 359.2[M+H]+
濃HCl(220mL)中の実施例3(b)の化合物(10.5g、29.6mmol)の懸濁液を、70℃に加熱し、無水塩化スズ(II)(35.3g、157mmol)を加えた。溶液を30分90℃で加熱し、冷却し、ついで、濾過した。回収した固体を、EtOAc(750mL)および0.5NのNaOH(200mL)間で分配した。混合物を濾過し、濾過ケークを1.0NのNaOH(75mL)でスラリーー化した。スラリーをEtOAc(2×250mL)で抽出し、合した有機層をブライン(70mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、5.41gの所望の化合物を得た。MS(ES)m/z 359.2[M+H]+
d)4−クロロ−1−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−アセトニトリル
実施例3(c)の化合物(5.40g、150mmol)およびシアノ酢酸エチル(15mL)の混合物を、190℃で加熱した。6時間後、冷却した粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、Et2O〜50%のEt2O/CH2Cl2)に付して、1.70gの所望の化合物を得た。MS(ES)m/z 408.0[M+H]+
実施例3(c)の化合物(5.40g、150mmol)およびシアノ酢酸エチル(15mL)の混合物を、190℃で加熱した。6時間後、冷却した粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、Et2O〜50%のEt2O/CH2Cl2)に付して、1.70gの所望の化合物を得た。MS(ES)m/z 408.0[M+H]+
e)4−クロロ−1−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−ヒドロキシイミノアセトニトリル
硝酸ナトリウム(0.15g、2.20mmol)を、MeOH(10mL)および2NのHCl(4.4mL)の混合物中の実施例3(d)の化合物(0.45g、1.10mmol)の懸濁液中に加えた。18時間後、生成物を濾過により単離して、0.41gの所望の化合物を得た。MS(ES)m/z 437.0[M+H]+
硝酸ナトリウム(0.15g、2.20mmol)を、MeOH(10mL)および2NのHCl(4.4mL)の混合物中の実施例3(d)の化合物(0.45g、1.10mmol)の懸濁液中に加えた。18時間後、生成物を濾過により単離して、0.41gの所望の化合物を得た。MS(ES)m/z 437.0[M+H]+
f)4−クロロ−1−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−N−ヒドロキシ−2−ヒドロキシイミノアセトアミド
THF(20mL)中の実施例3(e)の化合物(0.40g、0.92mmol)、Et3N(1.4mL)および50%のヒドロキシルアミン(0.25mL)の溶液を、シールしたフラスコ中90℃で加熱した。1時間後、反応物を室温に冷却し、EtOAc(125mL)および水(50mL)間で分配した。有機層を水(50mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、0.42gの所望の化合物を得た。MS(ES)m/z 470.2[M+H]+
THF(20mL)中の実施例3(e)の化合物(0.40g、0.92mmol)、Et3N(1.4mL)および50%のヒドロキシルアミン(0.25mL)の溶液を、シールしたフラスコ中90℃で加熱した。1時間後、反応物を室温に冷却し、EtOAc(125mL)および水(50mL)間で分配した。有機層を水(50mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、0.42gの所望の化合物を得た。MS(ES)m/z 470.2[M+H]+
g)2−{3−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−イソインドール−1,3−ジオン
ジオキサン(14mL)およびEt3N(1.4mL)の混合物中の実施例3(f)の化合物(0.42g、0.91mmol)の溶液を、シールしたフラスコ中で150℃に加熱した。1時間後、反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、3%のMeOH/CH2Cl2)に付して、0.32gの所望の化合物を得た。MS(ES)m/z 452.2[M+H]+
ジオキサン(14mL)およびEt3N(1.4mL)の混合物中の実施例3(f)の化合物(0.42g、0.91mmol)の溶液を、シールしたフラスコ中で150℃に加熱した。1時間後、反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、3%のMeOH/CH2Cl2)に付して、0.32gの所望の化合物を得た。MS(ES)m/z 452.2[M+H]+
h)N−{3−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−フタルアミド酸
トルエン(5mL)、EtOH(5mL)、3−クロロフェニル−ボロン酸(0.045g、0.29mmol)および実施例3(g)の化合物(0.10g、0.22mmol)の撹拌混合物を1.0MのNa2CO3(0.6mL)、ついで、(Ph3P)4Pd(0.025g、0.022mmol)で処理した。還流温度で5時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(5mL)中に溶解した。溶液を、pH5に0.2NのHClを用いて調節し、得られた懸濁液をEtOAc(3×75mL)で抽出した。合した抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。分取HPLC(10〜50%のアセトニトリル/水、0.1%のTFA、10分にわたって、50×20mm. I.D.YMC Combi−Prep ODS−A)により精製して、0.068gの所望の化合物を得た。MS(ES)546.2[M+H]+
トルエン(5mL)、EtOH(5mL)、3−クロロフェニル−ボロン酸(0.045g、0.29mmol)および実施例3(g)の化合物(0.10g、0.22mmol)の撹拌混合物を1.0MのNa2CO3(0.6mL)、ついで、(Ph3P)4Pd(0.025g、0.022mmol)で処理した。還流温度で5時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(5mL)中に溶解した。溶液を、pH5に0.2NのHClを用いて調節し、得られた懸濁液をEtOAc(3×75mL)で抽出した。合した抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。分取HPLC(10〜50%のアセトニトリル/水、0.1%のTFA、10分にわたって、50×20mm. I.D.YMC Combi−Prep ODS−A)により精製して、0.068gの所望の化合物を得た。MS(ES)546.2[M+H]+
i)4−[1−(3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル)−4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミントリフルオロ酢酸
EtOH(7mL)およびヒドラジン水和物(3mL)の混合物中の実施例3(h)の化合物(0.055g、0.083mmol)の溶液を、20時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取HPLC(10〜50%のアセトニトリル/水、0.1%のTFA、10分にわたって、50×20mm. I.D.YMC Combi−Prep ODS−A)に付して、0.020gの標題化合物を得た。MS(ES)m/z 398.2[M+H]+
EtOH(7mL)およびヒドラジン水和物(3mL)の混合物中の実施例3(h)の化合物(0.055g、0.083mmol)の溶液を、20時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取HPLC(10〜50%のアセトニトリル/水、0.1%のTFA、10分にわたって、50×20mm. I.D.YMC Combi−Prep ODS−A)に付して、0.020gの標題化合物を得た。MS(ES)m/z 398.2[M+H]+
実施例4
4−[1−(3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル−2−イル]−フラザン−3−イルアミントリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、フェニルボロン酸を3−クロロフェニル−ボロン酸の代わりに用いて、実施例3と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES)m/z 364.2[M+H]+
4−[1−(3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル−2−イル]−フラザン−3−イルアミントリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、フェニルボロン酸を3−クロロフェニル−ボロン酸の代わりに用いて、実施例3と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES)m/z 364.2[M+H]+
実施例5
4−[1−(5−アミノペンチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、2,2−ジエチル−1,3−プロパンジアミンの代わりに1,5−ジアミノペンタンを、および工程(h)において、3−クロロフェニル−ボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用いて、実施例3と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES)m/z 364.0[M+H]+
4−[1−(5−アミノペンチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、2,2−ジエチル−1,3−プロパンジアミンの代わりに1,5−ジアミノペンタンを、および工程(h)において、3−クロロフェニル−ボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用いて、実施例3と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES)m/z 364.0[M+H]+
実施例6
4−[1−(6−アミノヘキシル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、2,2−ジエチル−1,3−プロパンジアミンの代わりに1,6−ジアミノヘキサンを、および工程(h)において、3−クロロフェニル−ボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用いて実施例3と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES)m/z 378.0[M+H]+
4−[1−(6−アミノヘキシル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、2,2−ジエチル−1,3−プロパンジアミンの代わりに1,6−ジアミノヘキサンを、および工程(h)において、3−クロロフェニル−ボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用いて実施例3と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES)m/z 378.0[M+H]+
実施例7
4−[1−(5−アミノペンチル)−4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、2−ジエチル−1,3−プロパンジアミンの代わりに1,5−ジアミノペンタンを2用いて、実施例3と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES)m/z 398.0[M+H]+
4−[1−(5−アミノペンチル)−4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、2−ジエチル−1,3−プロパンジアミンの代わりに1,5−ジアミノペンタンを2用いて、実施例3と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES)m/z 398.0[M+H]+
実施例8
4−[1−(6−アミノヘキシル)−4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、2,2−ジエチル−1,3−プロパンジアミンの代わりに1,6−ジアミノヘキサンを用いて、実施例3と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES)m/z 412.0[M+H]+
4−[1−(6−アミノヘキシル)−4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、2,2−ジエチル−1,3−プロパンジアミンの代わりに1,6−ジアミノヘキサンを用いて、実施例3と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES)m/z 412.0[M+H]+
実施例9
4−[1−(3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル)−4−(3−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル−2−イル]−フラザン−3−イルアミントリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、3−クロロフェニル−ボロン酸の代わりに3−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例3と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES)m/z 394.2[M+H]+
4−[1−(3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル)−4−(3−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル−2−イル]−フラザン−3−イルアミントリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、3−クロロフェニル−ボロン酸の代わりに3−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例3と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES)m/z 394.2[M+H]+
実施例10
4−[1−(5−アミノペンチル)−4−(3−チエニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、2,2−ジエチル−1,3−プロパンジアミンの代わりに1,5−ジアミノペンタンを、および工程(h)において、3−クロロフェニル−ボロン酸の代わりに3−チエニルボロン酸を用いて、実施例3と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES)m/z 370.0[M+H]+
4−[1−(5−アミノペンチル)−4−(3−チエニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、2,2−ジエチル−1,3−プロパンジアミンの代わりに1,5−ジアミノペンタンを、および工程(h)において、3−クロロフェニル−ボロン酸の代わりに3−チエニルボロン酸を用いて、実施例3と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES)m/z 370.0[M+H]+
実施例11
4−[1−(6−アミノヘキシル)−4−(3−チエニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、2,2−ジエチル−1,3−プロパンジアミンの代わりに1,6−ジアミノヘキサンを、および工程(h)において、3−クロロフェニル−ボロン酸の代わりに3−チエニルボロン酸を用いて、実施例3と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES)m/z 384.0[M+H]+
4−[1−(6−アミノヘキシル)−4−(3−チエニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、2,2−ジエチル−1,3−プロパンジアミンの代わりに1,6−ジアミノヘキサンを、および工程(h)において、3−クロロフェニル−ボロン酸の代わりに3−チエニルボロン酸を用いて、実施例3と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES)m/z 384.0[M+H]+
実施例12
4−[4−クロロ−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンの調製
a)N−(シクロプロピルメチル)−3−ニトロ−4−ピリジンアミン
4−メトキシ−3−ニトロピリジン(10.0g、64mmol)、シクロプロピルメチルアミン(4.56g、64mmol)およびEtOH(7mL)を、シールしたチューブ中に合し、激しく振盪しながら48時間85℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、所望の化合物を固体として得た(12.0g)。MS(ES+)m/z 194[M+H]+
4−[4−クロロ−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンの調製
a)N−(シクロプロピルメチル)−3−ニトロ−4−ピリジンアミン
4−メトキシ−3−ニトロピリジン(10.0g、64mmol)、シクロプロピルメチルアミン(4.56g、64mmol)およびEtOH(7mL)を、シールしたチューブ中に合し、激しく振盪しながら48時間85℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、所望の化合物を固体として得た(12.0g)。MS(ES+)m/z 194[M+H]+
b)2−クロロ−N4−(シクロプロピルメチル)−3,4−ピリジンジアミン
EtOH(136mL)中の実施例12(a)の化合物(12.0g、62mmol)の溶液を、0℃に冷却した。濃HCl(136mL)を加え、混合物を、0℃で15分間撹拌した。塩化スズ(II)二水和物(42.2g、188mmol)を加え、撹拌を0℃で3時間続けた。反応を1MのNaOHでpH8に調節してクエンチした。混合物をEtOAc(200mL×3)で抽出し、合した抽出物をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の化合物(3.98g)を得た。MS(ES+)m/z 198[M+H]+
EtOH(136mL)中の実施例12(a)の化合物(12.0g、62mmol)の溶液を、0℃に冷却した。濃HCl(136mL)を加え、混合物を、0℃で15分間撹拌した。塩化スズ(II)二水和物(42.2g、188mmol)を加え、撹拌を0℃で3時間続けた。反応を1MのNaOHでpH8に調節してクエンチした。混合物をEtOAc(200mL×3)で抽出し、合した抽出物をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の化合物(3.98g)を得た。MS(ES+)m/z 198[M+H]+
c)[4−クロロ−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]アセトニトリル
実施例12(b)の化合物(3.98g、20mmol)、シアノ酢酸エチル(10mL、94mmol)、およびN,N−ジメチルアセトアミド(10mL)を、シールしたチューブ中に合し、150℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/CHCl3勾配)に付して、所望の化合物を得た(3.83g)。MS(ES+)m/z 247[M+H]+
実施例12(b)の化合物(3.98g、20mmol)、シアノ酢酸エチル(10mL、94mmol)、およびN,N−ジメチルアセトアミド(10mL)を、シールしたチューブ中に合し、150℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/CHCl3勾配)に付して、所望の化合物を得た(3.83g)。MS(ES+)m/z 247[M+H]+
d)(2E)−[4−クロロ−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル](ヒドロキシイミノ)エタンニトリル
硝酸ナトリウム(2.11g、31mmol)を、MeOH(110mL)および2MのHCl(50mL)中の実施例12(c)の化合物(3.83g、16mmol)の溶液に加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、ついで、0℃に冷却した。得られた沈殿を濾過により回収し、冷水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を黄色固体として得た(2.4g)。MS(ES+)m/z 276[M+H]+
硝酸ナトリウム(2.11g、31mmol)を、MeOH(110mL)および2MのHCl(50mL)中の実施例12(c)の化合物(3.83g、16mmol)の溶液に加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、ついで、0℃に冷却した。得られた沈殿を濾過により回収し、冷水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を黄色固体として得た(2.4g)。MS(ES+)m/z 276[M+H]+
e)4−[4−クロロ−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
実施例12(d)の化合物(2.4g、8.7mmol)、THF(58mL)、Et3N(4.7mL)および50%のヒドロキシルアミン(1.56mL)を、シールしたチューブ中に合し、100℃に48時間加熱した。ついで、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/CHCl3勾配)に付して、標題化合物(1.6g)を得た。MS(ES+)m/z 291[M+H]+
実施例12(d)の化合物(2.4g、8.7mmol)、THF(58mL)、Et3N(4.7mL)および50%のヒドロキシルアミン(1.56mL)を、シールしたチューブ中に合し、100℃に48時間加熱した。ついで、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/CHCl3勾配)に付して、標題化合物(1.6g)を得た。MS(ES+)m/z 291[M+H]+
実施例13
4−[4−(3−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンの調製
トルエン(8.4mL)および2MのNa2CO3(1.0mL)の混合物を、窒素をパージすることにより脱気した。実施例12(e)の化合物(100mg、0.31mmol)、3−クロロフェニルボロン酸(81mg、0.52mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(24mg、0.035mmol)を加え、混合物を100℃に16時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/CHCl3勾配)に付して、標題化合物(66mg)を得た。MS(ES+)m/e367[M+H]+
4−[4−(3−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンの調製
トルエン(8.4mL)および2MのNa2CO3(1.0mL)の混合物を、窒素をパージすることにより脱気した。実施例12(e)の化合物(100mg、0.31mmol)、3−クロロフェニルボロン酸(81mg、0.52mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(24mg、0.035mmol)を加え、混合物を100℃に16時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/CHCl3勾配)に付して、標題化合物(66mg)を得た。MS(ES+)m/e367[M+H]+
実施例14
4−[1−(シクロプロピルメチル)−4−(2−メチルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンの調製
3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2−メチルフェニルボロン酸を用いて、実施例13と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 347.0[M+H]+
4−[1−(シクロプロピルメチル)−4−(2−メチルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンの調製
3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2−メチルフェニルボロン酸を用いて、実施例13と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 347.0[M+H]+
実施例15
4−[4−(2−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンの調製
3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例13と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 367.0[M+H]+
4−[4−(2−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンの調製
3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例13と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 367.0[M+H]+
実施例16
4−[1−(シクロプロピルメチル)−4−(3−フラニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンの調製
3−クロロフェニルボロン酸の代わりに3−フラニルボロン酸を用いて、実施例13と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 323.0[M+H]+
4−[1−(シクロプロピルメチル)−4−(3−フラニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンの調製
3−クロロフェニルボロン酸の代わりに3−フラニルボロン酸を用いて、実施例13と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 323.0[M+H]+
実施例17
4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミントリフルオロ酢酸の調製
a)エチル(3−ニトロピリジン−4−イル)アミン
エタノール(30mL)中のエチルアミン(46.5mLの70%の水溶液、584mmol)を含有する4−メトキシ−3−ニトロピリジン(15.0g、97.3mmol)の溶液を、85℃で2時間、シールしたフラスコ中で撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、標題化合物(16.2g、99%)を得た。MS:(M+H)+=m/z 168
4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミントリフルオロ酢酸の調製
a)エチル(3−ニトロピリジン−4−イル)アミン
エタノール(30mL)中のエチルアミン(46.5mLの70%の水溶液、584mmol)を含有する4−メトキシ−3−ニトロピリジン(15.0g、97.3mmol)の溶液を、85℃で2時間、シールしたフラスコ中で撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、標題化合物(16.2g、99%)を得た。MS:(M+H)+=m/z 168
b)エチル(3−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミン
酢酸ナトリウム(28.7g、350mmol)および臭素(13.44g、84mmol)を含有する酢酸(140mL)中のエチル(3−ニトロピリジン−4−イル)アミン(11.76g、70mmol)の混合物を、シールしたフラスコ中、100℃で18時間撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2および水間で分配し、水層をNaHCO3で塩基性化した。有機抽出物を、水、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(2:8)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物(10.4g、60%)を得た。MS:(M+H)+=m/z 246
酢酸ナトリウム(28.7g、350mmol)および臭素(13.44g、84mmol)を含有する酢酸(140mL)中のエチル(3−ニトロピリジン−4−イル)アミン(11.76g、70mmol)の混合物を、シールしたフラスコ中、100℃で18時間撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2および水間で分配し、水層をNaHCO3で塩基性化した。有機抽出物を、水、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(2:8)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物(10.4g、60%)を得た。MS:(M+H)+=m/z 246
c)5−ブロモ−N4−エチル−ピリジン−3,4−ジアミン
鉄粉(<50ミクロン、9.51g、170mmol)を含有する酢酸(100mL)中のエチル(3−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミン(7.0g、28.4mmol)の混合物を、75℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ついで、EtOAc:CH2Cl2(1:4)で希釈し、セライトにより濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ついで、酢酸エチル:メタノール(96:4)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物(5.68g、92.7%)を得た。MS:(M+H)+=m/z 216
鉄粉(<50ミクロン、9.51g、170mmol)を含有する酢酸(100mL)中のエチル(3−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミン(7.0g、28.4mmol)の混合物を、75℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ついで、EtOAc:CH2Cl2(1:4)で希釈し、セライトにより濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ついで、酢酸エチル:メタノール(96:4)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物(5.68g、92.7%)を得た。MS:(M+H)+=m/z 216
d)(7−ブロモ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−アセトニトリル
シアノ酢酸エチル(5.6mL、52.6mmol)中の5−ブロモ−N4−エチル−ピリジン−3,4−ジアミン(5.68g、26.3mmol)の溶液を、190℃で1時間撹拌した。生成物を冷却しながら結晶化させ、EtOAc(50mL)を加えた。固体を回収し、EtOAcで洗浄し、ついで、乾燥して、標題化合物(4.15g、59%)を得た。MS:(M+H)+=m/z 265
シアノ酢酸エチル(5.6mL、52.6mmol)中の5−ブロモ−N4−エチル−ピリジン−3,4−ジアミン(5.68g、26.3mmol)の溶液を、190℃で1時間撹拌した。生成物を冷却しながら結晶化させ、EtOAc(50mL)を加えた。固体を回収し、EtOAcで洗浄し、ついで、乾燥して、標題化合物(4.15g、59%)を得た。MS:(M+H)+=m/z 265
e)4−(7−ブロモ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,5]オキサジアゾリジン−3−イルアミン
メタノール(40mL)中の(7−ブロモ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−アセトニトリル(3.2g、12.1mmol)の溶液に、硝酸ナトリウム(1.67g、24.2mmol)を滴下した。得られた混合物を2時間撹拌し、pH12に、50%のNaOH水溶液を用いて調節した。これに、50%のNH2OH水溶液(33mL)を加え、混合物を90℃で2時間撹拌した。冷却して形成した固体を濾過により回収して、標題化合物(2.50g、67%)を得た。MS:(M+H)+=m/z 309
メタノール(40mL)中の(7−ブロモ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−アセトニトリル(3.2g、12.1mmol)の溶液に、硝酸ナトリウム(1.67g、24.2mmol)を滴下した。得られた混合物を2時間撹拌し、pH12に、50%のNaOH水溶液を用いて調節した。これに、50%のNH2OH水溶液(33mL)を加え、混合物を90℃で2時間撹拌した。冷却して形成した固体を濾過により回収して、標題化合物(2.50g、67%)を得た。MS:(M+H)+=m/z 309
f)[4−(7−ブロモ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−フラザン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジカルボン酸ジ−t−ブチル(2.27g、10.43mmol)およびDMAP(0.85g、6.95mmol)を含む塩化メチレン(10mL)およびピリジン(20mL)中の4−(7−ブロモ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,5]オキサジアゾリジン−3−イルアミン(2.14g、6.95mmol)の溶液を、シールしたチューブ中、2.5時間90℃で撹拌した。さらにジカルボン酸ジ−t−ブチル(2.27g、10.43mmol)を加え、90℃で18時間撹拌し続けた。生成物の混合物をEtOAcおよび水間で分配し、層を分離し、有機抽出物を、水、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、シリカのクロマトグラフィー(20%のヘキサン中EtOA)により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(1.60g、58.4%)。MS:(M+H)+=m/z 409
ジカルボン酸ジ−t−ブチル(2.27g、10.43mmol)およびDMAP(0.85g、6.95mmol)を含む塩化メチレン(10mL)およびピリジン(20mL)中の4−(7−ブロモ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,5]オキサジアゾリジン−3−イルアミン(2.14g、6.95mmol)の溶液を、シールしたチューブ中、2.5時間90℃で撹拌した。さらにジカルボン酸ジ−t−ブチル(2.27g、10.43mmol)を加え、90℃で18時間撹拌し続けた。生成物の混合物をEtOAcおよび水間で分配し、層を分離し、有機抽出物を、水、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、シリカのクロマトグラフィー(20%のヘキサン中EtOA)により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(1.60g、58.4%)。MS:(M+H)+=m/z 409
g)[4−(1−エチル−7−ヒドロキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−フラザン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
THF(4mL)中の[4−(7−ブロモ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−フラザン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(205mg、0.5mmol)の溶液を、N2雰囲気下−78℃で撹拌し、n−BuLi(0.5mLの2.5Mのヘキサン中溶液、1.25mmol)を加えた。これを20分間−78℃で撹拌し、ついで、THF(1mL)を含有するホウ酸トリメチル(168μL、1.5mmol)を加えた。撹拌を1.5時間続け、反応混合物を室温に加温した。得られた混合物に、3NのNaOH(0.35mL)中の30%のH2O2(1.1mL)からなる溶液を加え、室温にて30分間撹拌を続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、ついで、1NのNaOH(3×)で洗浄した。合した水性抽出物を、6NのHClで酸性化し、生成物をEtOAcに抽出した。有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、すべての揮発性物質を減圧下で除去して、生成物を橙色固体として得た(144mg、83%)。MS:(M+H)+=m/z 347
THF(4mL)中の[4−(7−ブロモ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−フラザン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(205mg、0.5mmol)の溶液を、N2雰囲気下−78℃で撹拌し、n−BuLi(0.5mLの2.5Mのヘキサン中溶液、1.25mmol)を加えた。これを20分間−78℃で撹拌し、ついで、THF(1mL)を含有するホウ酸トリメチル(168μL、1.5mmol)を加えた。撹拌を1.5時間続け、反応混合物を室温に加温した。得られた混合物に、3NのNaOH(0.35mL)中の30%のH2O2(1.1mL)からなる溶液を加え、室温にて30分間撹拌を続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、ついで、1NのNaOH(3×)で洗浄した。合した水性抽出物を、6NのHClで酸性化し、生成物をEtOAcに抽出した。有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、すべての揮発性物質を減圧下で除去して、生成物を橙色固体として得た(144mg、83%)。MS:(M+H)+=m/z 347
h)4−[2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
CH2Cl2(25mL)中のトリフェニルホスフィンポリスチレン(2.4g、1.2mmol/g、2.88mmol)の撹拌混合物に、4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.15g、5.76mmol)を、ついで、アゾジカルボン酸ジエチル(0.45mL、2.88mmol)を加えた。室温にて10分後、混合物を0℃に冷却し、CH2Cl2(15mL)中の[4−(1−エチル−7−ヒドロキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−フラザン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(200mg、0.58mmol)の溶液を加えた。これを0℃で1.5時間撹拌し、ついで、濾過した。樹脂をCH2Cl2で洗浄し、合した有機抽出物を、1NのNaOH溶液、ついで、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、すべての揮発性物質除去した。残渣を、分取HPLC(CH3CN/H2O/0.1%のTFAで溶出)により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(131mg、43%)。MS:(M+H)+=m/z 530
CH2Cl2(25mL)中のトリフェニルホスフィンポリスチレン(2.4g、1.2mmol/g、2.88mmol)の撹拌混合物に、4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.15g、5.76mmol)を、ついで、アゾジカルボン酸ジエチル(0.45mL、2.88mmol)を加えた。室温にて10分後、混合物を0℃に冷却し、CH2Cl2(15mL)中の[4−(1−エチル−7−ヒドロキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−フラザン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(200mg、0.58mmol)の溶液を加えた。これを0℃で1.5時間撹拌し、ついで、濾過した。樹脂をCH2Cl2で洗浄し、合した有機抽出物を、1NのNaOH溶液、ついで、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、すべての揮発性物質除去した。残渣を、分取HPLC(CH3CN/H2O/0.1%のTFAで溶出)により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(131mg、43%)。MS:(M+H)+=m/z 530
i)4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミントリフルオロ酢酸
TFA(0.75mL)を含有するCH2Cl2(1.5mL)中の4−[2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(130mg、0.25mmol)の溶液を、室温にて40分間撹拌した。揮発性物質を除去し、ついで、分取HPLC(CH3CN/H2Oで溶出)により精製して、標題化合物(80mg、97%)を得た。MS:(M+H)+=m/z 330
TFA(0.75mL)を含有するCH2Cl2(1.5mL)中の4−[2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(130mg、0.25mmol)の溶液を、室温にて40分間撹拌した。揮発性物質を除去し、ついで、分取HPLC(CH3CN/H2Oで溶出)により精製して、標題化合物(80mg、97%)を得た。MS:(M+H)+=m/z 330
実施例18
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(3−クロロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノントリフルオロ酢酸の調製
a)5−ブロモ−2−クロロ−N4−エチル−ピリジン−3,4−ジアミン
濃HCl(250mL)中のエチル(3−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミン(22.0g、89.4mmol)の溶液に、塩化スズ(II)二水和物(60.5g、270mmol)を加えた。混合物を室温にて1時間撹拌し、ついで、氷(300g)に注いだ。EtOAc(500mL)を加え、混合物をNaOHで塩基性化した。層を分離し、有機抽出物を、水、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、すべての揮発性物質を除去した。残渣を、25%のEtOAc、75%ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(17.8g、80%)を得た。MS(ES+)m/z 250(M+H)+
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(3−クロロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノントリフルオロ酢酸の調製
a)5−ブロモ−2−クロロ−N4−エチル−ピリジン−3,4−ジアミン
濃HCl(250mL)中のエチル(3−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミン(22.0g、89.4mmol)の溶液に、塩化スズ(II)二水和物(60.5g、270mmol)を加えた。混合物を室温にて1時間撹拌し、ついで、氷(300g)に注いだ。EtOAc(500mL)を加え、混合物をNaOHで塩基性化した。層を分離し、有機抽出物を、水、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、すべての揮発性物質を除去した。残渣を、25%のEtOAc、75%ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(17.8g、80%)を得た。MS(ES+)m/z 250(M+H)+
b)N−(5−ブロモ−2−クロロ−4−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−シアノアセトアミド
DMF(100mL)中の5−ブロモ−2−クロロ−N4−エチル−ピリジン−3,4−ジアミン(17.7g、70.9mmol)0℃に冷却した撹拌溶液に、シアノ酢酸(9.06g、106mmol)、N−メチルモルホリン(39mL、350mmol)およびEDCI(20.3g、106mmol)を加えた。冷却浴を除去し、撹拌を3時間続けた。EtOAc(300mL)を加え、得られた混合物を、水、ついで、ブラインで洗浄した。EtOAc/ヘキサンから結晶化して、標題化合物(22.5g、定量的)を得た。MS(ES+)m/z 317(M+H)+
DMF(100mL)中の5−ブロモ−2−クロロ−N4−エチル−ピリジン−3,4−ジアミン(17.7g、70.9mmol)0℃に冷却した撹拌溶液に、シアノ酢酸(9.06g、106mmol)、N−メチルモルホリン(39mL、350mmol)およびEDCI(20.3g、106mmol)を加えた。冷却浴を除去し、撹拌を3時間続けた。EtOAc(300mL)を加え、得られた混合物を、水、ついで、ブラインで洗浄した。EtOAc/ヘキサンから結晶化して、標題化合物(22.5g、定量的)を得た。MS(ES+)m/z 317(M+H)+
c)(7−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−アセトニトリル
酢酸(300mL)中のN−(5−ブロモ−2−クロロ−4−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−シアノアセトアミド(35.6g、112mmol)の溶液を、90℃で1時間撹拌した。すべての揮発性物質を除去して、標題化合物を得、これを次の工程に用いた(29.5g)。MS(ES+)m/z 299(M+H)+
酢酸(300mL)中のN−(5−ブロモ−2−クロロ−4−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−シアノアセトアミド(35.6g、112mmol)の溶液を、90℃で1時間撹拌した。すべての揮発性物質を除去して、標題化合物を得、これを次の工程に用いた(29.5g)。MS(ES+)m/z 299(M+H)+
d)(7−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−ヒドロキシイミノ−アセトニトリル
2NのHCl(400mL)中の(7−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−アセトニトリル(29.5g、98mmol)の混合物に、室温にて、20分にわたって、硝酸ナトリウム(14.0g、203mmol)を加えた。さらに30分撹拌した後、沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を得、これを次の工程に用いた(32g、定量的)。MS(ES+)m/z 328(M+H)+
2NのHCl(400mL)中の(7−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−アセトニトリル(29.5g、98mmol)の混合物に、室温にて、20分にわたって、硝酸ナトリウム(14.0g、203mmol)を加えた。さらに30分撹拌した後、沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を得、これを次の工程に用いた(32g、定量的)。MS(ES+)m/z 328(M+H)+
e)4−(7−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
TEA(40mL)を含有するTHF(250mL)および水(16mL)中の50%ヒドロキシルアミン中の(7−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−ヒドロキシイミノ−アセトニトリル(前の工程からの98mmolの粗物質)の溶液を、シールしたフラスコ中、90℃で1.5時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ついで、EtOAcおよび水間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、すべての揮発性物質を除去した。残渣を、TEA(35mL)を有するジオキサン(200mL)中に溶解し、シールしたフラスコ中、150℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンから結晶化して、標題化合物(17.3g、3工程で51%)を得た。MS(ES+)m/z 343(M+H)+
TEA(40mL)を含有するTHF(250mL)および水(16mL)中の50%ヒドロキシルアミン中の(7−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−ヒドロキシイミノ−アセトニトリル(前の工程からの98mmolの粗物質)の溶液を、シールしたフラスコ中、90℃で1.5時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ついで、EtOAcおよび水間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、すべての揮発性物質を除去した。残渣を、TEA(35mL)を有するジオキサン(200mL)中に溶解し、シールしたフラスコ中、150℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンから結晶化して、標題化合物(17.3g、3工程で51%)を得た。MS(ES+)m/z 343(M+H)+
f)1,1−ジメチルエチル[4−(7−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]カルバメート
ジカルボン酸ジ−t−ブチル(21.54g、98.8mmol)およびDMAP(3.01g、24.7mmol)を含有する、1,2−ジクロロエタン(140mL)およびピリジン(70mL)中の4−(7−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(8.5g、24.7mmol)の溶液を、シールしたフラスコ中、85℃で1時間撹拌した。生成物の混合物をEtOAcおよび1NのHCl間で分配し、層を分離し、有機抽出物を、1NのHCl、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をEtOAcでトリチュレートして、標題化合物をベージュの固体として得た(5.06g)、MS(ES+)m/z 443(M+H)+。母液を蒸発させて乾燥し、ジクロロメタン(100mL)中の2%のトリフルオロ酢酸で20時間処理した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、すべての揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をシリカのクロマトグラフィー(20%のヘキサン中EtOAc)に付して、標題化合物(2.45g)を得た。MS(ES+)m/z 443(M+H)+。合した標題化合物の重量は8.55g(78%)であった。
ジカルボン酸ジ−t−ブチル(21.54g、98.8mmol)およびDMAP(3.01g、24.7mmol)を含有する、1,2−ジクロロエタン(140mL)およびピリジン(70mL)中の4−(7−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(8.5g、24.7mmol)の溶液を、シールしたフラスコ中、85℃で1時間撹拌した。生成物の混合物をEtOAcおよび1NのHCl間で分配し、層を分離し、有機抽出物を、1NのHCl、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をEtOAcでトリチュレートして、標題化合物をベージュの固体として得た(5.06g)、MS(ES+)m/z 443(M+H)+。母液を蒸発させて乾燥し、ジクロロメタン(100mL)中の2%のトリフルオロ酢酸で20時間処理した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、すべての揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をシリカのクロマトグラフィー(20%のヘキサン中EtOAc)に付して、標題化合物(2.45g)を得た。MS(ES+)m/z 443(M+H)+。合した標題化合物の重量は8.55g(78%)であった。
g)4−クロロ−2−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸
乾燥THF中の[4−(7−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)フラザン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.0g、2.25mmol)のN2雰囲気下−78℃で撹拌した溶液に、n−ブチルリチウム(2.7mLのヘキサン中2.5M溶液、6.75mmol)を、すばやく滴下した。これを1分間撹拌し、ついで、CO2を溶液に30分間通気し、この間温度を−78℃に維持した。混合物を室温に加温し、ついで、EtOAcおよび1NのHCl間で分配した。有機抽出物を、水、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。有機溶液をシリカプラグに通して、ついで、すべての揮発性物質を減圧下で除去して、標題化合物(620mg、67%)を得た。MS:(M+H)+=m/z 409
乾燥THF中の[4−(7−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)フラザン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.0g、2.25mmol)のN2雰囲気下−78℃で撹拌した溶液に、n−ブチルリチウム(2.7mLのヘキサン中2.5M溶液、6.75mmol)を、すばやく滴下した。これを1分間撹拌し、ついで、CO2を溶液に30分間通気し、この間温度を−78℃に維持した。混合物を室温に加温し、ついで、EtOAcおよび1NのHCl間で分配した。有機抽出物を、水、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。有機溶液をシリカプラグに通して、ついで、すべての揮発性物質を減圧下で除去して、標題化合物(620mg、67%)を得た。MS:(M+H)+=m/z 409
h)(4−{7−[1−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−1−イル)メタノイル]−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−a]ピリジン−2−イル}フラザン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
DMF(4mL)中の4−クロロ−2−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸(410mg、1mmol)、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(327mg、2mmol)、HOAT(272mg、2mmol)、EDCI(383mg、2mmol)およびN−メチルモルホリン(2mL)の混合物を、室温にて20時間撹拌した。混合物をEtOAcおよび1NのHCl間で分配した。有機抽出物を、水、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。シリカのクロマトグラフィー(75%のEtOAc、25%ヘキサンで溶出)により精製して、標題化合物(375mg、81%)を得た。MS:(M+H)+=m/z 577
DMF(4mL)中の4−クロロ−2−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸(410mg、1mmol)、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(327mg、2mmol)、HOAT(272mg、2mmol)、EDCI(383mg、2mmol)およびN−メチルモルホリン(2mL)の混合物を、室温にて20時間撹拌した。混合物をEtOAcおよび1NのHCl間で分配した。有機抽出物を、水、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。シリカのクロマトグラフィー(75%のEtOAc、25%ヘキサンで溶出)により精製して、標題化合物(375mg、81%)を得た。MS:(M+H)+=m/z 577
i){4−[7−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−1−イルメチル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]フラザン−3−イル}カルバミン酸tert−ブチルエステル
EtOH(0.25mL)および2MのNa2CO3水溶液(0.30mL)を有する、トルエン(2.3mL)中の(4−{7−[1−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−1−イル)メタノイル]−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−a]ピリジン−2−イル}フラザン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg、0.17mmol)、3−クロロフェニルボロン酸(53mg、0.34mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(25mg)の混合物を、90℃で18時間、シールしたチューブ中で撹拌した。有機溶液を分離し、シリカのクロマトグラフィー(60%のEtOAc、40%のヘキサンで溶出)に付して、標題化合物(130mg、86%)を得た。MS:(M+H)+=m/z 653
EtOH(0.25mL)および2MのNa2CO3水溶液(0.30mL)を有する、トルエン(2.3mL)中の(4−{7−[1−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−1−イル)メタノイル]−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−a]ピリジン−2−イル}フラザン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg、0.17mmol)、3−クロロフェニルボロン酸(53mg、0.34mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(25mg)の混合物を、90℃で18時間、シールしたチューブ中で撹拌した。有機溶液を分離し、シリカのクロマトグラフィー(60%のEtOAc、40%のヘキサンで溶出)に付して、標題化合物(130mg、86%)を得た。MS:(M+H)+=m/z 653
j)1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノントリフルオロ酢酸
TFA(1mL)を含有するCH2Cl2(2mL)中の{4−[7−((S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−1−イルメチル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]フラザン−3−イル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(130mg、0.2mmol)の溶液を、室温にて1時間撹拌した。すべての揮発性物質を除去し、残渣を、HPLC(アセトニトリル水勾配0.1%のTFA)により精製して、標題化合物(61mg、68%)を得た。MS:(M+H)+=m/z 453
TFA(1mL)を含有するCH2Cl2(2mL)中の{4−[7−((S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−1−イルメチル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]フラザン−3−イル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(130mg、0.2mmol)の溶液を、室温にて1時間撹拌した。すべての揮発性物質を除去し、残渣を、HPLC(アセトニトリル水勾配0.1%のTFA)により精製して、標題化合物(61mg、68%)を得た。MS:(M+H)+=m/z 453
実施例19
1−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノン塩酸塩の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用い、4NのHCl/ジオキサンでトリチュレートして、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 419.0[M+H]+
1−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノン塩酸塩の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用い、4NのHCl/ジオキサンでトリチュレートして、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 419.0[M+H]+
実施例20
1−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−1−エチル−4−チオフェン−3−イル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノン塩酸塩の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに3−チエニルボロン酸を用いて、および4NのHCl/ジオキサンでトリチュレートして、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 425.0[M+H]+
1−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−1−エチル−4−チオフェン−3−イル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノン塩酸塩の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに3−チエニルボロン酸を用いて、および4NのHCl/ジオキサンでトリチュレートして、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 425.0[M+H]+
実施例21
1−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−1−エチル−4−ピリジン−イル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノンの調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに4−ピリジルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 420.0[M+H]+
1−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−1−エチル−4−ピリジン−イル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノンの調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに4−ピリジルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 420.0[M+H]+
実施例22
1−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−1−エチル−4−ピリジン−3−イル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノンの調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに3−ピリジルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 420.0[M+H]+
1−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−1−エチル−4−ピリジン−3−イル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノンの調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに3−ピリジルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 420.0[M+H]+
実施例23
1−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−1−エチル−4−フラン−3−イル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノンの調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに3−フラニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 409.0[M+H]+
1−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−1−エチル−4−フラン−3−イル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノンの調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに3−フラニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 409.0[M+H]+
実施例24
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)を省略することを除いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 409.0[M+H]+
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)を省略することを除いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 409.0[M+H]+
実施例25
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(1H−ピロール−2−イル))−1−エチル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2−ピロロボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 408.0[M+H]+
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(1H−ピロール−2−イル))−1−エチル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2−ピロロボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 408.0[M+H]+
実施例26
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 449.0[M+H]+
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 449.0[M+H]+
実施例27
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−フラン−2−イル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2−フラニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 409.0[M+H]+
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−フラン−2−イル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2−フラニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 409.0[M+H]+
実施例28
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸[1−(4−クロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミドの調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−1−プロパノールを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 518.0[M+H]+
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸[1−(4−クロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミドの調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−1−プロパノールを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 518.0[M+H]+
実施例29
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(3−クロロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸[1−(4−クロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミドの調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−1−プロパノールを用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 552.0[M+H]+
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(3−クロロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸[1−(4−クロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミドの調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−1−プロパノールを用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 552.0[M+H]+
実施例30
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(2,3−ジクロロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸[1−(4−クロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−1−プロパノールを用いて、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2,3−ジクロロフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 588.0[M+H]+
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(2,3−ジクロロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸[1−(4−クロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−1−プロパノールを用いて、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2,3−ジクロロフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 588.0[M+H]+
実施例31
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(2−クロロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸[1−(4−クロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−1−プロパノールを用いて、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 552.0[M+H]+
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(2−クロロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸[1−(4−クロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−1−プロパノールを用いて、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 552.0[M+H]+
実施例32
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(2−ヒドロキシ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸[1−(4−クロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−1−プロパノールを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2−ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 534.0[M+H]+
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(2−ヒドロキシ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸[1−(4−クロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−1−プロパノールを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2−ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 534.0[M+H]+
実施例33
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3−クロロ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 453.0[M+H]+
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3−クロロ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 453.0[M+H]+
実施例34
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−フェニル−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 419.0[M+H]+
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−フェニル−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 419.0[M+H]+
実施例35
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに5−クロロ−2−チエニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 459.0[M+H]+
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに5−クロロ−2−チエニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 459.0[M+H]+
実施例36
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(2−アミノ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2−アミノフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 434.0[M+H]+
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(2−アミノ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2−アミノフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 434.0[M+H]+
実施例37
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3−アミノ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに3−アミノフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 434.0[M+H]+
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3−アミノ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに3−アミノフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 434.0[M+H]+
実施例38
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3−ブロモ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに3−ブロモフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 497.0[M+H]+
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3−ブロモ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに3−ブロモフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 497.0[M+H]+
実施例39
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(1−ナフタレニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに1−ナフチルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 469.0[M+H]+
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(1−ナフタレニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに1−ナフチルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 469.0[M+H]+
実施例40
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(チオフェン−2−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2−チエニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 425.0[M+H]+
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(チオフェン−2−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2−チエニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 425.0[M+H]+
実施例41
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに1,3−ベンゾジオキソール−5−イルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 463.0[M+H]+
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに1,3−ベンゾジオキソール−5−イルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 463.0[M+H]+
実施例42
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに3,5−ジクロロフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 487.0[M+H]+
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに3,5−ジクロロフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 487.0[M+H]+
実施例43
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(4−ビフェニリル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに4−ビフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 495.0[M+H]+
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(4−ビフェニリル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに4−ビフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 495.0[M+H]+
実施例44
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(3−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、エチル(3−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミンの代わりに3−ブロモ−N−(シクロプロピルメチル)−5−ニトロ−4−ピリジンアミンを用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 479.2[M+H]+
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(3−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、エチル(3−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミンの代わりに3−ブロモ−N−(シクロプロピルメチル)−5−ニトロ−4−ピリジンアミンを用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 479.2[M+H]+
実施例45
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2,4−ジクロロフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 407.0[M+H]+
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2,4−ジクロロフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 407.0[M+H]+
実施例46
2−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェノールトリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2−ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 435.0[M+H]+
2−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェノールトリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2−ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 435.0[M+H]+
実施例47
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(2−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 453.0[M+H]+
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(2−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 453.0[M+H]+
実施例48
(2−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)メタノールトリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 449.0[M+H]+
(2−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)メタノールトリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 449.0[M+H]+
実施例49
4−(1−エチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに1,1−ジメチルエチルメチル(3−ピロリジニル)カルバメートを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 433.0[M+H]+
4−(1−エチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに1,1−ジメチルエチルメチル(3−ピロリジニル)カルバメートを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 433.0[M+H]+
実施例50
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−4−(4−メチルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに4−メチルフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 433.0[M+H]+
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−4−(4−メチルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに4−メチルフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 433.0[M+H]+
実施例51
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(2,5−ジクロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2,5−ジクロロフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 487.0[M+H]+
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(2,5−ジクロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2,5−ジクロロフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 487.0[M+H]+
実施例52
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(1−ベンゾチエン−2−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに1−ベンゾチエン−2−イルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 475.0[M+H]+
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(1−ベンゾチエン−2−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに1−ベンゾチエン−2−イルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 475.0[M+H]+
実施例53
4−{7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−4−[4−(メチルオキシ)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに4−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 449.0[M+H]+
4−{7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−4−[4−(メチルオキシ)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに4−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 449.0[M+H]+
実施例54
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(4−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに4−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 453.0[M+H]+
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(4−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに4−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 453.0[M+H]+
実施例55
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−N−{2−[(フェニルメチル)アミノ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、エチル(3−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミンの代わりに3−ブロモ−N−(シクロプロピルメチル)−5−ニトロ−4−ピリジンアミンを、および工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに1,1−ジメチルエチル(2−アミノエチル)(フェニルメチル)カルバメートを用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 543.4[M+H]+
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−N−{2−[(フェニルメチル)アミノ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、エチル(3−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミンの代わりに3−ブロモ−N−(シクロプロピルメチル)−5−ニトロ−4−ピリジンアミンを、および工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに1,1−ジメチルエチル(2−アミノエチル)(フェニルメチル)カルバメートを用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 543.4[M+H]+
実施例56
3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェノールトリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに3−ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 435.0[M+H]+
3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェノールトリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに3−ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 435.0[M+H]+
実施例57
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに4−シアノフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 444.0[M+H]+
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに4−シアノフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 444.0[M+H]+
実施例58
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−フェニル−1−ピペリジン−4イル−−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノンの調製
工程(a)において、エチル(3−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミンの代わりに4−[(3−ブロモ−5−ニトロ−4−ピリジニル)アミノ]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 474.0[M+H]+
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−フェニル−1−ピペリジン−4イル−−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノンの調製
工程(a)において、エチル(3−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミンの代わりに4−[(3−ブロモ−5−ニトロ−4−ピリジニル)アミノ]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 474.0[M+H]+
実施例59
4−(4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに1,1−ジメチルエチルメチル(3−ピロリジニル)カルバメートを用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 467.0[M+H]+
4−(4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに1,1−ジメチルエチルメチル(3−ピロリジニル)カルバメートを用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 467.0[M+H]+
実施例60
4−(4−(2,5−ジクロロフェニル)−1−エチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに1,1−ジメチルエチルメチル(3−ピロリジニル)カルバメートを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2,5−ジクロロフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 501.0[M+H]+
4−(4−(2,5−ジクロロフェニル)−1−エチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに1,1−ジメチルエチルメチル(3−ピロリジニル)カルバメートを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに2,5−ジクロロフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 501.0[M+H]+
実施例61
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル−N−[3−(ジメチルアミノプロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、エチル(3−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミンの代わりに3−ブロモ−N−(シクロプロピルメチル)−5−ニトロ−4−ピリジンアミンを、および工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりにN,N−ジエチル−1,3−プロパンジアミンを用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 496.4[M+H]+
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル−N−[3−(ジメチルアミノプロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、エチル(3−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミンの代わりに3−ブロモ−N−(シクロプロピルメチル)−5−ニトロ−4−ピリジンアミンを、および工程(h)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりにN,N−ジエチル−1,3−プロパンジアミンを用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 496.4[M+H]+
実施例62
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに1H−ピロール−2−イルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 408.0[M+H]+
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに1H−ピロール−2−イルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 408.0[M+H]+
実施例63
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(4−ブロモフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに4−ブロモフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 497.0[M+H]+
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(4−ブロモフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりに4−ブロモフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 497.0[M+H]+
実施例64
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−フェニル−1−(4−ピペリジニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンの調製
工程(a)において、エチル(3−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミンの代わりに4−[(3−ブロモ−5−ニトロ−4−ピリジニル)アミノ]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 474.0[M+H]+
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−フェニル−1−(4−ピペリジニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンの調製
工程(a)において、エチル(3−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミンの代わりに4−[(3−ブロモ−5−ニトロ−4−ピリジニル)アミノ]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを、および工程(i)において、3−クロロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用いて、実施例18と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 474.0[M+H]+
実施例65
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェノールトリフルオロ酢酸の調製
塩化メチレン(10mL)中の実施例53の化合物の(140mg、0.21mmol)の撹拌溶液に、−78℃で、三臭化ホウ素(2.1mLの塩化メチレン中1M溶液、2.1mmol)を滴下した。反応混合物をメタノールから3回蒸発させた。分取逆相HPLC(アセトニトリル/0.1%TFAを含有する水勾配)により精製して、標題化合物(51mg、56%)を得た。MS:(M+H)+=m/z 435
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェノールトリフルオロ酢酸の調製
塩化メチレン(10mL)中の実施例53の化合物の(140mg、0.21mmol)の撹拌溶液に、−78℃で、三臭化ホウ素(2.1mLの塩化メチレン中1M溶液、2.1mmol)を滴下した。反応混合物をメタノールから3回蒸発させた。分取逆相HPLC(アセトニトリル/0.1%TFAを含有する水勾配)により精製して、標題化合物(51mg、56%)を得た。MS:(M+H)+=m/z 435
実施例66
2−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−4−クロロフェノールトリフルオロ酢酸の調製
実施例53の化合物の代わりに4−{7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−[5−クロロ−2−(メチルオキシ)フェニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンを用いて、実施例65の化合物の調製と類似の方法で標題化合物を調製した。MS:(M+H)+=m/z 469
2−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−4−クロロフェノールトリフルオロ酢酸の調製
実施例53の化合物の代わりに4−{7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−[5−クロロ−2−(メチルオキシ)フェニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンを用いて、実施例65の化合物の調製と類似の方法で標題化合物を調製した。MS:(M+H)+=m/z 469
実施例67
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
a)6−クロロ−4−イソプロピルアミノ−5−ニトロ−ニコチン酸エチルエステル
ジクロロメタン(30mL)中の4,6−ジクロロ−5−ニトロ−ニコチン酸エチルエステル(1.305g、4.92mmol)の溶液に、0℃で、イソプロピルアミン(0.755mL、5.41mmol)を加えた。ついで、混合物を、常温で0.5時間撹拌し、この時点で減圧下で濃縮して、生成物を橙色固体として得た(1.397g、99%収率)。MS(ES+)m/z 288.2(M+H)+
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
a)6−クロロ−4−イソプロピルアミノ−5−ニトロ−ニコチン酸エチルエステル
ジクロロメタン(30mL)中の4,6−ジクロロ−5−ニトロ−ニコチン酸エチルエステル(1.305g、4.92mmol)の溶液に、0℃で、イソプロピルアミン(0.755mL、5.41mmol)を加えた。ついで、混合物を、常温で0.5時間撹拌し、この時点で減圧下で濃縮して、生成物を橙色固体として得た(1.397g、99%収率)。MS(ES+)m/z 288.2(M+H)+
b)4−イソプロピルアミノ−5−ニトロ−6−フェニル−ニコチン酸エチルエステル
ジオキサン(23mL)中の実施例67(a)の化合物(708mg、2.46mmol)、フェニルボロン酸(600mg、4.92mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(173mg、0.246mmol)の溶液を、炭酸ナトリウム(2Mの水溶液、3.94mL、7.88mmol)で処理した。得られた二相性混合物を、シールしたチューブ中、100℃で激しく3.5時間撹拌した。混合物を常温に冷却し、濃縮し、シリカゲル(50:1→30:1 ジクロロメタン/メタノール)により精製して、所望の生成物を淡褐色固体として得た(739mg、91%収率)。MS(ES+)m/z 330.2(M+H)+
ジオキサン(23mL)中の実施例67(a)の化合物(708mg、2.46mmol)、フェニルボロン酸(600mg、4.92mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(173mg、0.246mmol)の溶液を、炭酸ナトリウム(2Mの水溶液、3.94mL、7.88mmol)で処理した。得られた二相性混合物を、シールしたチューブ中、100℃で激しく3.5時間撹拌した。混合物を常温に冷却し、濃縮し、シリカゲル(50:1→30:1 ジクロロメタン/メタノール)により精製して、所望の生成物を淡褐色固体として得た(739mg、91%収率)。MS(ES+)m/z 330.2(M+H)+
c)5−アミノ−4−イソプロピルアミノ−6−フェニル−ニコチン酸エチルエステル
無水エタノール(20mL)中の実施例67(b)の化合物(735mg、2.23mmol)および炭素担持パラジウム(10wt.%、20mg)の混合物を、常温で、水素ガス雰囲気下(1atm)、16時間撹拌し、この時点で、フラスコをアルゴンで満たした。触媒をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物を暗黄色油として得た(639mg、96%収率)。MS(ES+)m/z 300.2(M+H)+
無水エタノール(20mL)中の実施例67(b)の化合物(735mg、2.23mmol)および炭素担持パラジウム(10wt.%、20mg)の混合物を、常温で、水素ガス雰囲気下(1atm)、16時間撹拌し、この時点で、フラスコをアルゴンで満たした。触媒をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物を暗黄色油として得た(639mg、96%収率)。MS(ES+)m/z 300.2(M+H)+
d)5−(2−シアノ−エタノイルアミノ)−4−イソプロピルアミノ−6−フェニル−ニコチン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド(10mL)中の実施例67(c)の化合物(635mg、2.12mmol)、シアノ酢酸(451mg、5.30mmol)、4−メチルモルホリン(1.17mL、1.06mmol)の溶液を、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.016g、5.30mmol)で処理し、得られた混合物を、アルゴン雰囲気下45℃で3時間撹拌した。ついで、反応を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合した有機抽出物を、連続して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1×25mL)、水(1×25mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物(723mg、93%収率)を淡褐色油として得た。MS(ES+)m/z 367.4(M+H)+
ジメチルホルムアミド(10mL)中の実施例67(c)の化合物(635mg、2.12mmol)、シアノ酢酸(451mg、5.30mmol)、4−メチルモルホリン(1.17mL、1.06mmol)の溶液を、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.016g、5.30mmol)で処理し、得られた混合物を、アルゴン雰囲気下45℃で3時間撹拌した。ついで、反応を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合した有機抽出物を、連続して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1×25mL)、水(1×25mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物(723mg、93%収率)を淡褐色油として得た。MS(ES+)m/z 367.4(M+H)+
e)2−シアノメチル−1−イソプロピル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸エチルエステル
実施例67(d)の化合物(723mg、1.97mmol)および酢酸(15mL)の混合物を、シールしたチューブ中100℃で1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、ついで、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、生成物(500mg、73%収率)を象牙色固体として得た。MS(ES+)m/z 349.2(M+H)+
実施例67(d)の化合物(723mg、1.97mmol)および酢酸(15mL)の混合物を、シールしたチューブ中100℃で1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、ついで、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、生成物(500mg、73%収率)を象牙色固体として得た。MS(ES+)m/z 349.2(M+H)+
f)2−(1−シアノ−1−ヒドロキシイミノ−メチル)−1−イソプロピル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸エチルエステル
酢酸(11mL)および水(1.5mL)中の実施例67(e)の化合物(530mg、1.52mmol)の溶液に、硝酸ナトリウム(210mg、3.04mmol)を2分にわたって滴下した。反応物を常温で16時間撹拌し、この時点で、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(100mL)中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1×20mL)および水(1×20mL)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで、減圧下で濃縮して、生成物(574mg、100%収率)を淡黄色固体として得た。MS(ES+)m/z 378.4(M+H)+
酢酸(11mL)および水(1.5mL)中の実施例67(e)の化合物(530mg、1.52mmol)の溶液に、硝酸ナトリウム(210mg、3.04mmol)を2分にわたって滴下した。反応物を常温で16時間撹拌し、この時点で、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(100mL)中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1×20mL)および水(1×20mL)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで、減圧下で濃縮して、生成物(574mg、100%収率)を淡黄色固体として得た。MS(ES+)m/z 378.4(M+H)+
g)2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸エチル
ジオキサン(30mL)中の実施例67(f)の化合物(574mg、1.52mmol)、トリエチルアミン(2mL、14.3mmol)およびヒドロキシルアミン(50wt.%の水溶液、0.120mL、1.96mmol)の溶液を、シールしたチューブ中、110℃で6時間加熱した。混合物を常温に冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲル(50:1→30:1 ジクロロメタン/メタノール)で精製して、生成物(445mg、74%収率)を淡黄色固体として得た。MS(ES+)m/z 393.4(M+H)+
ジオキサン(30mL)中の実施例67(f)の化合物(574mg、1.52mmol)、トリエチルアミン(2mL、14.3mmol)およびヒドロキシルアミン(50wt.%の水溶液、0.120mL、1.96mmol)の溶液を、シールしたチューブ中、110℃で6時間加熱した。混合物を常温に冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲル(50:1→30:1 ジクロロメタン/メタノール)で精製して、生成物(445mg、74%収率)を淡黄色固体として得た。MS(ES+)m/z 393.4(M+H)+
h)2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸
4:1 メタノール/テトラヒドロフラン中の実施例67(g)の化合物(440mg、1.12mmol)の溶液に、6Nの水酸化ナトリウム水溶液(2.75mL、16.5mmol)を加えた。混合物を、常温で3時間激しく撹拌し、この時点で、減圧下で濃縮し、水(20mL)で希釈した。pHを7に6Nの塩酸(2.75mL)を添加することにより調節し、水相を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合した有機抽出物をブライン(1×15mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物(380mg、93%収率)を淡黄色固体として得た。MS(ES+)m/z 365.2(M+H)+
4:1 メタノール/テトラヒドロフラン中の実施例67(g)の化合物(440mg、1.12mmol)の溶液に、6Nの水酸化ナトリウム水溶液(2.75mL、16.5mmol)を加えた。混合物を、常温で3時間激しく撹拌し、この時点で、減圧下で濃縮し、水(20mL)で希釈した。pHを7に6Nの塩酸(2.75mL)を添加することにより調節し、水相を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合した有機抽出物をブライン(1×15mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物(380mg、93%収率)を淡黄色固体として得た。MS(ES+)m/z 365.2(M+H)+
i)1,1−ジメチルエチル(1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルボニル}−3−ピロリジニル)カルバメート
ジメチルホルムアミド(3mL)中の実施例67(h)の化合物(64mg、0.176mmol)、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(66mg、0.352mmol)、4−メチルモルホリン(0.1mL、0.909mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(48mg、0.352mmol)の溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(68mg、0.352mmol)を加えた。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下45℃で2.5時間撹拌し、この時点で、酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(3×10mL)で洗浄した。有機相をブライン(1×10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲル(20:1→10:1 ジクロロメタン/メタノール)で精製して、生成物(85mg、91%収率)を淡黄色油として得、これを静置して固体化させた。MS(ES+)m/z 533.6(M+H)+
ジメチルホルムアミド(3mL)中の実施例67(h)の化合物(64mg、0.176mmol)、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(66mg、0.352mmol)、4−メチルモルホリン(0.1mL、0.909mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(48mg、0.352mmol)の溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(68mg、0.352mmol)を加えた。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下45℃で2.5時間撹拌し、この時点で、酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(3×10mL)で洗浄した。有機相をブライン(1×10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲル(20:1→10:1 ジクロロメタン/メタノール)で精製して、生成物(85mg、91%収率)を淡黄色油として得、これを静置して固体化させた。MS(ES+)m/z 533.6(M+H)+
j)4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
ジクロロメタン(3mL)中の実施例67(i)の化合物(85mg、0.160mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(0.6mL、7.79mmol)で処理した。反応物を、常温で1.5時間撹拌し、この時点で、トルエン(5mL)で希釈し、減圧下で濃縮して、生成物(96mg、91%収率)を淡黄褐色固体として得た。MS(ES+)m/z 433.6(M+H)+
ジクロロメタン(3mL)中の実施例67(i)の化合物(85mg、0.160mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(0.6mL、7.79mmol)で処理した。反応物を、常温で1.5時間撹拌し、この時点で、トルエン(5mL)で希釈し、減圧下で濃縮して、生成物(96mg、91%収率)を淡黄褐色固体として得た。MS(ES+)m/z 433.6(M+H)+
実施例68
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミドトリフルオロアセテートの調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、および工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりにN,1−ジエチル−3−ピロリジンアミンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 461.0[M+H]+
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミドトリフルオロアセテートの調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、および工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりにN,1−ジエチル−3−ピロリジンアミンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 461.0[M+H]+
実施例69
4−{1−(4−アミノブチル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロアセテートの調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりに、1,1−ジメチルエチル(4−アミノブチル)カルバメートを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 462.0[M+H]+
4−{1−(4−アミノブチル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロアセテートの調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりに、1,1−ジメチルエチル(4−アミノブチル)カルバメートを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 462.0[M+H]+
実施例70
4−(1−(4−アミノブチル)−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロアセテートの調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりに1,1−ジメチルエチル(4−アミノブチル)カルバメートを、および工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに1,1−ジメチルエチルメチル(3−ピロリジニル)カルバメートを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 476.0[M+H]+
4−(1−(4−アミノブチル)−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロアセテートの調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりに1,1−ジメチルエチル(4−アミノブチル)カルバメートを、および工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに1,1−ジメチルエチルメチル(3−ピロリジニル)カルバメートを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 476.0[M+H]+
実施例71
1−(4−アミノブチル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−フェニル−N−{2−[(フェニルメチル)アミノ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミドトリフルオロアセテートの調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりに1,1−ジメチルエチル(4−アミノブチル)カルバメートを、および工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに1,1−ジメチルエチル(2−アミノエチル)(フェニルメチル)カルバメートを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 526.0[M+H]+
1−(4−アミノブチル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−フェニル−N−{2−[(フェニルメチル)アミノ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミドトリフルオロアセテートの調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりに1,1−ジメチルエチル(4−アミノブチル)カルバメートを、および工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに1,1−ジメチルエチル(2−アミノエチル)(フェニルメチル)カルバメートを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 526.0[M+H]+
実施例72
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−N−3−ピロリジニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミドトリフルオロアセテートの調製
工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 433.4[M+H]+
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−N−3−ピロリジニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミドトリフルオロアセテートの調製
工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 433.4[M+H]+
実施例73
4−[7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロアセテートの調製
工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに1,1−ジメチルエチルメチル(3−ピロリジニル)カルバメートを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 447.6[M+H]+
4−[7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロアセテートの調製
工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに1,1−ジメチルエチルメチル(3−ピロリジニル)カルバメートを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 447.6[M+H]+
実施例74
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−N−(3−アミノプロピル)−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミドトリフルオロアセテートの調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりに1,1−ジメチルエチル(4−アミノブチル)カルバメートを、および工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりにエタノールアミンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 421.2[M+H]+
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−N−(3−アミノプロピル)−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミドトリフルオロアセテートの調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりに1,1−ジメチルエチル(4−アミノブチル)カルバメートを、および工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりにエタノールアミンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 421.2[M+H]+
実施例75
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−N−2−プロパン−1−イル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミドの調製
工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりにアリルアミンを用いて、工程(j)を除くこと以外は、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 404.4[M+H]+
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−N−2−プロパン−1−イル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミドの調製
工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりにアリルアミンを用いて、工程(j)を除くこと以外は、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 404.4[M+H]+
実施例76
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−[3−(4−モルホリニル)プロピル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド塩酸塩の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−(4−モルホリニル)−1−プロパンアミンを、および工程(j)において、トリフルオロ酢酸およびCH2Cl2の代わりに4NのHCl/ジオキサンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 477.0[M+H]+
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−[3−(4−モルホリニル)プロピル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド塩酸塩の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−(4−モルホリニル)−1−プロパンアミンを、および工程(j)において、トリフルオロ酢酸およびCH2Cl2の代わりに4NのHCl/ジオキサンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 477.0[M+H]+
実施例77
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド塩酸塩の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに2−(1H−イミダゾール−4−イル)エタナミンを、および工程(j)において、トリフルオロ酢酸およびCH2Cl2の代わりに4NのHCl/ジオキサンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 444.0[M+H]+
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド塩酸塩の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに2−(1H−イミダゾール−4−イル)エタナミンを、および工程(j)において、トリフルオロ酢酸およびCH2Cl2の代わりに4NのHCl/ジオキサンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 444.0[M+H]+
実施例78
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、および工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−プロパンアミンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 490.0[M+H]+
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、および工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−プロパンアミンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 490.0[M+H]+
実施例79
N−(1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルボニル}−3−ピロリジニル)−N−メチルアセトアミドトリフルオロアセテートの調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、および工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりにN−メチル−N−3−ピロリジニルアセトアミドを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 475.0[M+H]+
N−(1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルボニル}−3−ピロリジニル)−N−メチルアセトアミドトリフルオロアセテートの調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、および工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりにN−メチル−N−3−ピロリジニルアセトアミドを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 475.0[M+H]+
実施例80
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド塩酸塩の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりにN,N−ジエチル−1,3−プロパンジアミンを、および工程(j)において、トリフルオロ酢酸およびCH2Cl2の代わりに4NのHCl/ジオキサンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 435.0[M+H]+
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド塩酸塩の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりにN,N−ジエチル−1,3−プロパンジアミンを、および工程(j)において、トリフルオロ酢酸およびCH2Cl2の代わりに4NのHCl/ジオキサンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 435.0[M+H]+
実施例81
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−シクロペンチル−4−フェニル−N−3−ピロリジニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを、および工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 459.2[M+H]+
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−シクロペンチル−4−フェニル−N−3−ピロリジニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを、および工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 459.2[M+H]+
実施例82
4−{7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−シクロペンチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 459.4[M+H]+
4−{7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−シクロペンチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 459.4[M+H]+
実施例83
4−(1−シクロペンチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを、および工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに1,1−ジメチルエチルメチル(3−ピロリジニル)カルバメートを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 473.4[M+H]+
4−(1−シクロペンチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを、および工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに1,1−ジメチルエチルメチル(3−ピロリジニル)カルバメートを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 473.4[M+H]+
実施例84
(3R)−1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルボニル}−3−ピロリジノール塩酸塩の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに(3R)−3−ピロリジノールを、および工程(j)において、トリフルオロ酢酸およびCH2Cl2の代わりに4NのHCl/ジオキサンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 420.0[M+H]+
(3R)−1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルボニル}−3−ピロリジノール塩酸塩の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに(3R)−3−ピロリジノールを、および工程(j)において、トリフルオロ酢酸およびCH2Cl2の代わりに4NのHCl/ジオキサンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 420.0[M+H]+
実施例85
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−N−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、および工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりにN,N−ジエチル−1,3−プロパンジアミンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 463.0[M+H]+
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−N−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、および工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりにN,N−ジエチル−1,3−プロパンジアミンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 463.0[M+H]+
実施例86
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−[3−(2−メチル−1−ピペリジニル)プロピル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド塩酸塩の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−(2−メチル−1−ピペリジニル)−1−プロパンアミンを、および工程(j)において、トリフルオロ酢酸およびCH2Cl2の代わりに4NのHCl/ジオキサンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 489.0[M+H]+
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−[3−(2−メチル−1−ピペリジニル)プロピル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド塩酸塩の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに3−(2−メチル−1−ピペリジニル)−1−プロパンアミンを、および工程(j)において、トリフルオロ酢酸およびCH2Cl2の代わりに4NのHCl/ジオキサンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 489.0[M+H]+
実施例87
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−(4−フルオロフェニル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりに4−フルオロアニリンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 485.0[M+H]+
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−(4−フルオロフェニル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりに4−フルオロアニリンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 485.0[M+H]+
実施例88
N−(2−アミノエチル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりに4−フルオロアニリンを、および工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに1,1−ジメチルエチル(2−アミノエチル)カルバメートを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 459.0[M+H]+
N−(2−アミノエチル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりに4−フルオロアニリンを、および工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに1,1−ジメチルエチル(2−アミノエチル)カルバメートを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 459.0[M+H]+
実施例89
4−{1−(4−アミノフェニル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりに1,1−ジメチルエチル(4−アミノフェニル)カルバメートを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 482.0[M+H]+
4−{1−(4−アミノフェニル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりに1,1−ジメチルエチル(4−アミノフェニル)カルバメートを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 482.0[M+H]+
実施例90
4−[7−{[3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロチルアミンを、および工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりにN,N−ジエチル−3−ピロリジンアミンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 501.0[M+H]+
4−[7−{[3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロチルアミンを、および工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりにN,N−ジエチル−3−ピロリジンアミンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 501.0[M+H]+
実施例91
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、および工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エタナミンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 461.0[M+H]+
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、および工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エタナミンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 461.0[M+H]+
実施例92
1−(1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルボニル}−4−ピペリジニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、および工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに1−(4−ピペリジニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 550.0[M+H]+
1−(1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルボニル}−4−ピペリジニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、および工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに1−(4−ピペリジニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 550.0[M+H]+
実施例93
1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルボニル}−3−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、工程(i)において、3ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに−ピペリジンカルボキサミドを用いて、および工程(j)において、トリフルオロ酢酸およびCH2Cl2の代わりに4NのHCl/ジオキサンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 461.0[M+H]+
1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルボニル}−3−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、工程(i)において、3ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに−ピペリジンカルボキサミドを用いて、および工程(j)において、トリフルオロ酢酸およびCH2Cl2の代わりに4NのHCl/ジオキサンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 461.0[M+H]+
実施例94
N−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、および工程(a)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに5−(アミノメチル)−2,2−ジエチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 423.0[M+H]+
N−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(i)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、および工程(a)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに5−(アミノメチル)−2,2−ジエチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 423.0[M+H]+
実施例95
N−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド塩酸塩の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに4−(アミノメチル)−2,2−ジエチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを、および工程(j)において、トリフルオロ酢酸およびCH2Cl2の代わりに4NのHCl/ジオキサンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 423.0[M+H]+
N−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド塩酸塩の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに4−(アミノメチル)−2,2−ジエチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを、および工程(j)において、トリフルオロ酢酸およびCH2Cl2の代わりに4NのHCl/ジオキサンを用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 423.0[M+H]+
実施例96
(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルボニル}−2−ピペラジニル)メタノール塩酸塩の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに2−[(メチルオキシ)メチル]ピペラジンを、および工程(j)において、トリフルオロ酢酸およびCH2Cl2の代わりにMeOH中の3MのBCl3を用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 449.0[M+H]+
(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルボニル}−2−ピペラジニル)メタノール塩酸塩の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに2−[(メチルオキシ)メチル]ピペラジンを、および工程(j)において、トリフルオロ酢酸およびCH2Cl2の代わりにMeOH中の3MのBCl3を用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 449.0[M+H]+
実施例97
4−[1−エチル−7−({3−[(メチルオキシ)メチル]−1−ピペラジニル}カルボニル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン塩酸塩の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに2−[(メチルオキシ)メチル]ピペラジンを、および工程(j)において、トリフルオロ酢酸の代わりに4NのHCl/ジオキサンおよびCH2Cl2を用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 463.0[M+H]+
4−[1−エチル−7−({3−[(メチルオキシ)メチル]−1−ピペラジニル}カルボニル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン塩酸塩の調製
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、工程(i)において、ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに2−[(メチルオキシ)メチル]ピペラジンを、および工程(j)において、トリフルオロ酢酸の代わりに4NのHCl/ジオキサンおよびCH2Cl2を用いて、実施例67と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 463.0[M+H]+
実施例98
4−(1−メチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン塩酸塩の調製
a)(Z)−2−ニトロ−1−フェニルエタンアミン
トリエチルアミン(8.4mL、.06mol)を、ジメチルホルムアミド(100mL)中のメトキシルアミン−HCl(5.2g、.0625mol)の溶液に、氷浴中0℃で加えた。β−ニトロスチレン(7.50g、0.05mol)を加え、0℃で15分間、ついで、室温で5分間撹拌した。沈殿を濾過により除去し、少量のDMFで固体を洗浄した。合した炉液を滴下漏斗に入れ、30分にわたって、DMF(150mL)中のカリウムt−ブトキシド(16.8g、0.15mol)に0℃で滴下した。浴を除去し、室温で30分間撹拌した。反応を飽和NH4Cl(50mL)でクエンチした。反応容量を減圧下で1/2容量に減少させ、CH2Cl2で抽出した。水、ブライン、乾燥Na2SO4で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の物質を黄色固体として得た(7.6g、93%)。MS(ES)+m/e165[M+H]+
4−(1−メチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン塩酸塩の調製
a)(Z)−2−ニトロ−1−フェニルエタンアミン
トリエチルアミン(8.4mL、.06mol)を、ジメチルホルムアミド(100mL)中のメトキシルアミン−HCl(5.2g、.0625mol)の溶液に、氷浴中0℃で加えた。β−ニトロスチレン(7.50g、0.05mol)を加え、0℃で15分間、ついで、室温で5分間撹拌した。沈殿を濾過により除去し、少量のDMFで固体を洗浄した。合した炉液を滴下漏斗に入れ、30分にわたって、DMF(150mL)中のカリウムt−ブトキシド(16.8g、0.15mol)に0℃で滴下した。浴を除去し、室温で30分間撹拌した。反応を飽和NH4Cl(50mL)でクエンチした。反応容量を減圧下で1/2容量に減少させ、CH2Cl2で抽出した。水、ブライン、乾燥Na2SO4で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の物質を黄色固体として得た(7.6g、93%)。MS(ES)+m/e165[M+H]+
b){[(2−ニトロ−1−フェニルエチル)アミノ]メチリデン}プロパン二酸ジエチル
マロン酸ジエチル(17mL、0.09mol)を、トリエチルアミン(30mL)中の実施例98(a)の化合物に、圧力容器中で加えた。反応物を120℃の油浴中に1時間半置いた。加熱を止め、減圧下で濃縮した。熱CH2Cl2(50mL)中に残渣を溶解し、8%の酢酸エチル/ヘキサン(200mL)を加えた。室温に冷却し、ついで、氷浴に1時間置いた。沈殿を回収し、冷8%酢酸エチル/ヘキサンで洗浄した。減圧下で乾燥し、所望の物質を黄色固体として得た(7.7g、80%)。MS(ES)+m/e335[M+H]+
マロン酸ジエチル(17mL、0.09mol)を、トリエチルアミン(30mL)中の実施例98(a)の化合物に、圧力容器中で加えた。反応物を120℃の油浴中に1時間半置いた。加熱を止め、減圧下で濃縮した。熱CH2Cl2(50mL)中に残渣を溶解し、8%の酢酸エチル/ヘキサン(200mL)を加えた。室温に冷却し、ついで、氷浴に1時間置いた。沈殿を回収し、冷8%酢酸エチル/ヘキサンで洗浄した。減圧下で乾燥し、所望の物質を黄色固体として得た(7.7g、80%)。MS(ES)+m/e335[M+H]+
c)4−ヒドロキシ−5−ニトロ−6−フェニル−3−ピリジンカルボン酸エチル
ジフェニルエーテル(70mL)中の実施例98(b)の化合物を20分間260℃で撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、ヘキサン(70mL)で希釈し、得られた沈殿を回収した。ヘキサンで洗浄し、減圧下で沈殿を乾燥して、所望の生成物を灰白色固体として得た(7.60g、81%)。MS(ES)+m/e289[M+H]+
ジフェニルエーテル(70mL)中の実施例98(b)の化合物を20分間260℃で撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、ヘキサン(70mL)で希釈し、得られた沈殿を回収した。ヘキサンで洗浄し、減圧下で沈殿を乾燥して、所望の生成物を灰白色固体として得た(7.60g、81%)。MS(ES)+m/e289[M+H]+
d)4−クロロ−5−ニトロ−6−フェニル−3−ピリジンジンカルボン酸エチル
実施例98(c)の化合物およびPOCl3(7mL)を、圧力容器中で1時間115℃に加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、ついで、反応物を室温に冷却した。残渣をCH2Cl2中に溶解し、シリカゲルプラグで濾過し、さらにCH2Cl2(800mL)で洗い流した。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を油として得、静置して固体化した(3.10g、96%)。MS(ES)+m/e307[M+H]+
実施例98(c)の化合物およびPOCl3(7mL)を、圧力容器中で1時間115℃に加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、ついで、反応物を室温に冷却した。残渣をCH2Cl2中に溶解し、シリカゲルプラグで濾過し、さらにCH2Cl2(800mL)で洗い流した。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を油として得、静置して固体化した(3.10g、96%)。MS(ES)+m/e307[M+H]+
e)4−(メチルアミノ)−5−ニトロ−6−フェニル−3−ピリジンジンカルボン酸エチル
エタノール(30mL)中の実施例98(d)の化合物およびEt3N(0.75mL、3.60mmol)に、THF中のMeNH2溶液(1.80mL、2.0M、3.60mmol)を加えた。室温で16時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc中に溶解し、5%のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルプラグに通した。溶媒を除去して、所望の生成物を固体として得た(0.88g、98%)。MS(ES)+m/e302[M+H]+
エタノール(30mL)中の実施例98(d)の化合物およびEt3N(0.75mL、3.60mmol)に、THF中のMeNH2溶液(1.80mL、2.0M、3.60mmol)を加えた。室温で16時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc中に溶解し、5%のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルプラグに通した。溶媒を除去して、所望の生成物を固体として得た(0.88g、98%)。MS(ES)+m/e302[M+H]+
f)5−アミノ−4−(メチルアミノ)−6−フェニル−3−ピリジンジンカルボン酸エチル
EtOH(30mL)中の実施例98(e)の化合物の溶液に、10%のPd/C(0.1g)を添加した。反応容器にH2を満たしたバルーンを装着し、45℃で18時間過熱した。反応物を室温に冷却し、H2を通気した。セライトおよびさらなるCH2Cl2を混合物に加えた。固体物質を濾過により除去した。固体を5%のMeOH/CH2Cl2で洗浄した。溶媒を合した炉液から除去して、所望の生成物を黄色固体として得た(0.81g、100%)。MS(ES)+m/e272[M+H]+
EtOH(30mL)中の実施例98(e)の化合物の溶液に、10%のPd/C(0.1g)を添加した。反応容器にH2を満たしたバルーンを装着し、45℃で18時間過熱した。反応物を室温に冷却し、H2を通気した。セライトおよびさらなるCH2Cl2を混合物に加えた。固体物質を濾過により除去した。固体を5%のMeOH/CH2Cl2で洗浄した。溶媒を合した炉液から除去して、所望の生成物を黄色固体として得た(0.81g、100%)。MS(ES)+m/e272[M+H]+
g)2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸
実施例67(g)の化合物の代わりに実施例98(f)の化合物を用いて、実施例67(h)の化合物の調製と類似の方法で化合物を調製した。MS(ES+)m/z 337(M+H)+
実施例67(g)の化合物の代わりに実施例98(f)の化合物を用いて、実施例67(h)の化合物の調製と類似の方法で化合物を調製した。MS(ES+)m/z 337(M+H)+
h)1,1−ジメチルエチル(1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルボニル}−3−ピロリジニル)メチルカルバメート
ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりにメチル−ピロリジン−3−イル−カルバミン酸ジエチル−エチルエステルを用いて、実施例67(i)の化合物の調製と類似の方法で化合物を調製した。MS(ES+)m/z 519(M+H)+
ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりにメチル−ピロリジン−3−イル−カルバミン酸ジエチル−エチルエステルを用いて、実施例67(i)の化合物の調製と類似の方法で化合物を調製した。MS(ES+)m/z 519(M+H)+
i)4−(1−メチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン塩酸塩
実施例67(i)の化合物の代わりに実施例98(h)の化合物を、およびCH2Cl2中のトリフルオロ酢酸の代わりに4NのHCl/ジオキサンを用いて、実施例67(j)の化合物の調製と類似の方法で化合物を調製した。MS(ES+)m/z 419(M+H)+
実施例67(i)の化合物の代わりに実施例98(h)の化合物を、およびCH2Cl2中のトリフルオロ酢酸の代わりに4NのHCl/ジオキサンを用いて、実施例67(j)の化合物の調製と類似の方法で化合物を調製した。MS(ES+)m/z 419(M+H)+
実施例99
4−{7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン塩酸塩の調製
工程(h)において、1,1−ジメチルエチルメチル(3−ピロリジニル)カルバメートの代わりに、3−ピロリジニルカルバミン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例98と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 405.0[M+H]+
4−{7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン塩酸塩の調製
工程(h)において、1,1−ジメチルエチルメチル(3−ピロリジニル)カルバメートの代わりに、3−ピロリジニルカルバミン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例98と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 405.0[M+H]+
実施例100
4−(1−ブチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン塩酸塩の調製
工程(e)において、メチルアミンの代わりにブチルアミンを用いて、実施例98と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 461.0[M+H]+
4−(1−ブチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン塩酸塩の調製
工程(e)において、メチルアミンの代わりにブチルアミンを用いて、実施例98と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 461.0[M+H]+
実施例101
4−{7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−ブチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン塩酸塩の調製
工程(e)において、メチルアミンの代わりにブチルアミンを、および工程(h)において、1,1−ジメチルエチルメチル(3−ピロリジニル)カルバメートの代わりに3−ピロリジニルカルバミン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例98と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 447.0[M+H]+
4−{7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−ブチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン塩酸塩の調製
工程(e)において、メチルアミンの代わりにブチルアミンを、および工程(h)において、1,1−ジメチルエチルメチル(3−ピロリジニル)カルバメートの代わりに3−ピロリジニルカルバミン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例98と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 447.0[M+H]+
実施例102
N−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−4−ピペリジンカルボキサミドトリフルオロ酢酸の調製
a)2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸エチル
イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを用いて、実施例67(a)〜67(g)の化合物との調製と類似の方法で化合物を調製した。MS(ES+)m/z 379(M+H)+
N−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−4−ピペリジンカルボキサミドトリフルオロ酢酸の調製
a)2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸エチル
イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを用いて、実施例67(a)〜67(g)の化合物との調製と類似の方法で化合物を調製した。MS(ES+)m/z 379(M+H)+
b)2−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸エチル
ジカルボン酸ジ−t−ブチル(21.54g、98.8mmol)およびDMAP(3.01g、24.7mmol)を有する1,2−ジクロロエタン(140mL)およびピリジン(70mL)中の実施例102(a)の化合物(24.7mmol)の溶液を、85℃で、シールしたフラスコ中1時間撹拌した。生成物の混合物をEtOAcおよび1NのHCl間で分配し、層を分離し、有機抽出物を1NのHCl、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をEtOAcでトリチュレートして、所望の化合物をベージュの固体として得た。MS(ES+)m/z 479(M+H)+
ジカルボン酸ジ−t−ブチル(21.54g、98.8mmol)およびDMAP(3.01g、24.7mmol)を有する1,2−ジクロロエタン(140mL)およびピリジン(70mL)中の実施例102(a)の化合物(24.7mmol)の溶液を、85℃で、シールしたフラスコ中1時間撹拌した。生成物の混合物をEtOAcおよび1NのHCl間で分配し、層を分離し、有機抽出物を1NのHCl、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をEtOAcでトリチュレートして、所望の化合物をベージュの固体として得た。MS(ES+)m/z 479(M+H)+
c)2−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸
実施例67(g)の化合物の代わりに実施例102(b)の化合物を用いて、実施例67(h)の化合物の調製と類似の方法で化合物を調製した。MS(ES+)m/z 451(M+H)+
実施例67(g)の化合物の代わりに実施例102(b)の化合物を用いて、実施例67(h)の化合物の調製と類似の方法で化合物を調製した。MS(ES+)m/z 451(M+H)+
d)1,1−ジメチルエチル[4−(7−アミノ−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]カルバメート
トルエン(5mL)中の102(c)(0.14g、0.30mmol)の化合物の懸濁液に、室温で、Et3N(63uL、0.45mmol)を加え、ついで、ジフェニルホスホリルアジド(65uL、0.30mmol)を加えた。混合物を室温で1時間5分撹拌し、ついで、1時間還流した。水(0.5mL)を加え、溶液を24時間加熱還流した。反応物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(10mL)で希釈し、H2O(2×5mL)およびブライン(5mL)で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー(2〜5% CH3OH/CH2Cl2、シリカゲル)に付して、0.07g(55%)の所望の化合物を得た。MS(ES+)m/z 422(M+H)+
トルエン(5mL)中の102(c)(0.14g、0.30mmol)の化合物の懸濁液に、室温で、Et3N(63uL、0.45mmol)を加え、ついで、ジフェニルホスホリルアジド(65uL、0.30mmol)を加えた。混合物を室温で1時間5分撹拌し、ついで、1時間還流した。水(0.5mL)を加え、溶液を24時間加熱還流した。反応物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(10mL)で希釈し、H2O(2×5mL)およびブライン(5mL)で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー(2〜5% CH3OH/CH2Cl2、シリカゲル)に付して、0.07g(55%)の所望の化合物を得た。MS(ES+)m/z 422(M+H)+
e)フェニルメチル4−[({2−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル}アミノ)カルボニル]−1−ピペリジンカルボキシレート
THF(3mL)、ピリジン(0.1mL)およびフェニルメチル4−(クロロカルボニル)−1−ピペリジンカルボキシレート(0.14g、0.50mmol)中の102(d)の化合物(0.14g、0.33mmol)を、60℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(2%のCH3OH/CH2Cl2、シリカゲル)に付して、0.11g(50%)の所望の化合物を得た。MS(ES+)m/z 667(M+H)+
THF(3mL)、ピリジン(0.1mL)およびフェニルメチル4−(クロロカルボニル)−1−ピペリジンカルボキシレート(0.14g、0.50mmol)中の102(d)の化合物(0.14g、0.33mmol)を、60℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(2%のCH3OH/CH2Cl2、シリカゲル)に付して、0.11g(50%)の所望の化合物を得た。MS(ES+)m/z 667(M+H)+
f)N−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−4−ピペリジンカルボキサミドトリフルオロ酢酸
CH2Cl2(8mL)中の102(e)(0.05g、0.075mmol)の溶液に、−5℃で、BBr3(1mL、CH2Cl2中の1.0M溶液、1mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間、ついで、室温で1時間撹拌した。混合物を、MeOH(5mL)で希釈し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を逆相分取HPLC(アセトニトリル水勾配+0.1%のTFA)に付して、0.018g(33%)の標題化合物を得た。MS(ES+)m/z 433(M+H)+
CH2Cl2(8mL)中の102(e)(0.05g、0.075mmol)の溶液に、−5℃で、BBr3(1mL、CH2Cl2中の1.0M溶液、1mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間、ついで、室温で1時間撹拌した。混合物を、MeOH(5mL)で希釈し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を逆相分取HPLC(アセトニトリル水勾配+0.1%のTFA)に付して、0.018g(33%)の標題化合物を得た。MS(ES+)m/z 433(M+H)+
実施例103
N−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−N’−3−ピロリジニルウレアトリフルオロ酢酸の調製
a)1,1−ジメチルエチル3−{[({2−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル}アミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピロリジンカルボキシレート
DPPA(53uL)を、トルエン(2mL)中の実施例102(c)の化合物(100mg、0.20mmol)およびEt3N(37uL)の混合物に室温で滴下した。室温で30分後、反応物を30分間80℃に加熱し、ついで、室温に冷却した。3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(62mg)を、得られた黄色沈殿に加え、混合物を室温で一晩撹拌し、90℃で3時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、10%酒石酸水溶液、飽和NaHCO3、生理食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、ついで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(5%のMeOH/CH2Cl2、シリカゲル)により精製して、133mgの所望の物質を淡黄色固体として得た。
N−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−N’−3−ピロリジニルウレアトリフルオロ酢酸の調製
a)1,1−ジメチルエチル3−{[({2−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル}アミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピロリジンカルボキシレート
DPPA(53uL)を、トルエン(2mL)中の実施例102(c)の化合物(100mg、0.20mmol)およびEt3N(37uL)の混合物に室温で滴下した。室温で30分後、反応物を30分間80℃に加熱し、ついで、室温に冷却した。3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(62mg)を、得られた黄色沈殿に加え、混合物を室温で一晩撹拌し、90℃で3時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、10%酒石酸水溶液、飽和NaHCO3、生理食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、ついで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(5%のMeOH/CH2Cl2、シリカゲル)により精製して、133mgの所望の物質を淡黄色固体として得た。
b)N−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−N’−3−ピロリジニルウレア
CH2Cl2中の実施例103(a)の化合物およびTFA(0.5mL)の溶液を、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンから共沸させた。標題化合物を逆相HPLC(H2O/CH3CN/0.1%TFA)により単離して、40mgの標題化合物を淡褐色として得た。MS(ES+)m/z 434.4(M+H)+
CH2Cl2中の実施例103(a)の化合物およびTFA(0.5mL)の溶液を、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンから共沸させた。標題化合物を逆相HPLC(H2O/CH3CN/0.1%TFA)により単離して、40mgの標題化合物を淡褐色として得た。MS(ES+)m/z 434.4(M+H)+
実施例104
3−アミノ−N−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−ピロリジンカルボキサミドトリフルオロ酢酸の調製
3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに3−ピロリジニルカルバミン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例103の化合物の調製と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 434.2(M+H)+
3−アミノ−N−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−ピロリジンカルボキサミドトリフルオロ酢酸の調製
3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに3−ピロリジニルカルバミン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例103の化合物の調製と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 434.2(M+H)+
実施例105
4−{1−エチル−7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロアセテートの調製
a)[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]メタノール
THF(10mL)中の実施例67(g)の化合物(0.50g、1.32mmol)の溶液に、氷浴において、LAH(2.64mL、1MのTHF中溶液、2.64mmol)を滴下した。15分間撹拌した後、反応物を連続して水(100uL)、15%のNaOH(100uL)および水(300uL)を滴下することによりクエンチした。得られた懸濁液を5分間撹拌し、ついで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物(0.42g、93%)を得た。MS(ES+)m/z 337(M+H)+
4−{1−エチル−7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロアセテートの調製
a)[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]メタノール
THF(10mL)中の実施例67(g)の化合物(0.50g、1.32mmol)の溶液に、氷浴において、LAH(2.64mL、1MのTHF中溶液、2.64mmol)を滴下した。15分間撹拌した後、反応物を連続して水(100uL)、15%のNaOH(100uL)および水(300uL)を滴下することによりクエンチした。得られた懸濁液を5分間撹拌し、ついで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物(0.42g、93%)を得た。MS(ES+)m/z 337(M+H)+
b)4−[7−(クロロメチル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
CH2Cl2(30mL)およびSOCl2(13.4mmol)中の実施例105(a)の化合物を、室温にて2時間撹拌した。DMF(0.5mL)を加え、反応を1時間撹拌した。6NのHCl溶液を加え、反応物を0.5時間撹拌した。所望の物質を濾過により単離して、0.72gの所望の化合物を固体として得た。MS(ES+)m/z 355(M+H)+
CH2Cl2(30mL)およびSOCl2(13.4mmol)中の実施例105(a)の化合物を、室温にて2時間撹拌した。DMF(0.5mL)を加え、反応を1時間撹拌した。6NのHCl溶液を加え、反応物を0.5時間撹拌した。所望の物質を濾過により単離して、0.72gの所望の化合物を固体として得た。MS(ES+)m/z 355(M+H)+
c)4−{1−エチル−7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロアセテート
CH2Cl2(5mL)中の実施例105(b)の化合物(50mg、0.13mmol)および1−メチルピペリジン(0.52mmol)の溶液を、室温で18時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(15mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。標題化合物を、分取逆相HPLC(アセトニトリル水勾配+0.1%のTFA)により、固体(29mg)として単離した。MS(ES+)m/z 419(M+H)+
CH2Cl2(5mL)中の実施例105(b)の化合物(50mg、0.13mmol)および1−メチルピペリジン(0.52mmol)の溶液を、室温で18時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(15mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。標題化合物を、分取逆相HPLC(アセトニトリル水勾配+0.1%のTFA)により、固体(29mg)として単離した。MS(ES+)m/z 419(M+H)+
実施例106
N−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]メチル}−N,1−ジエチル−4−ピペリジンアミンの調製
工程(c)において、1−メチルピペラジンの代わりにN,1−ジエチル−4−ピペリジンアミンを用い、分取逆相HPLC精製を除くこと以外は、実施例105と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 447.0[M+H]+
N−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]メチル}−N,1−ジエチル−4−ピペリジンアミンの調製
工程(c)において、1−メチルピペラジンの代わりにN,1−ジエチル−4−ピペリジンアミンを用い、分取逆相HPLC精製を除くこと以外は、実施例105と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 447.0[M+H]+
実施例107
4−(1−エチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]メチル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロアセテートの調製
工程(c)において、1−メチルピペラジンの代わりに1,1−ジメチルエチルメチル(3−ピロリジニル)カルバメートを用いて、実施例105と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 419.0[M+H]+
4−(1−エチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]メチル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロアセテートの調製
工程(c)において、1−メチルピペラジンの代わりに1,1−ジメチルエチルメチル(3−ピロリジニル)カルバメートを用いて、実施例105と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 419.0[M+H]+
実施例108
(3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル){[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]メチル}アミントリフルオロアセテートの調製
工程(c)において、1−メチルピペラジンの代わりに2,2−ジエチル−1,3−プロパンジアミンを用いて、実施例105と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 421.0[M+H]+
(3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル){[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]メチル}アミントリフルオロアセテートの調製
工程(c)において、1−メチルピペラジンの代わりに2,2−ジエチル−1,3−プロパンジアミンを用いて、実施例105と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 421.0[M+H]+
実施例109
4−(7−{[3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]メチル}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロアセテートの調製
工程(c)において、1−メチルピペラジンの代わりにN,N−ジエチル−3−ピロリジンアミンを用いて、実施例105と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 433.0[M+H]+
4−(7−{[3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]メチル}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロアセテートの調製
工程(c)において、1−メチルピペラジンの代わりにN,N−ジエチル−3−ピロリジンアミンを用いて、実施例105と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 433.0[M+H]+
実施例110
4−(7−{[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]メチル}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンの調製
工程(c)において、1−メチルピペラジンの代わりに(3R)−3−ピロリジンアミンを用い、逆相分取HPLC精製を除くこと以外は、実施例105と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 405.0[M+H]+
4−(7−{[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]メチル}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンの調製
工程(c)において、1−メチルピペラジンの代わりに(3R)−3−ピロリジンアミンを用い、逆相分取HPLC精製を除くこと以外は、実施例105と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 405.0[M+H]+
実施例111
4−[1−エチル−7−(ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イルメチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンの調製
工程(c)において、1−メチルピペラジンの代わりにヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピンを用いて、逆相分取HPLC精製を除くこと以外は、実施例105と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 419.0[M+H]+
4−[1−エチル−7−(ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イルメチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンの調製
工程(c)において、1−メチルピペラジンの代わりにヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピンを用いて、逆相分取HPLC精製を除くこと以外は、実施例105と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 419.0[M+H]+
実施例112
4−[1−エチル−4−フェニル−7−(1−ピペラジニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンの調製
工程(c)において、1−メチルピペラジンの代わりにピペラジンを用い、逆相分取HPLC精製を除くこと以外は、実施例105と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 405.0[M+H]+
4−[1−エチル−4−フェニル−7−(1−ピペラジニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンの調製
工程(c)において、1−メチルピペラジンの代わりにピペラジンを用い、逆相分取HPLC精製を除くこと以外は、実施例105と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 405.0[M+H]+
実施例113
[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]メタノール塩酸塩の調製
a)2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸エチル
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、および工程(b)において、フェニルボロン酸を3−クロロフェニルボロン酸の代わりに用いて、実施例67(g)と類似の方法で所望の化合物を調製した。
[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]メタノール塩酸塩の調製
a)2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸エチル
工程(a)において、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを、および工程(b)において、フェニルボロン酸を3−クロロフェニルボロン酸の代わりに用いて、実施例67(g)と類似の方法で所望の化合物を調製した。
b)[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]メタノール塩酸塩
実施例67(g)の化合物の代わりに実施例113(a)の化合物を用い、3NのHClから純粋な生成物をトリチュレートして、実施例105(a)の化合物の調製と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 371.0[M+H]+
実施例67(g)の化合物の代わりに実施例113(a)の化合物を用い、3NのHClから純粋な生成物をトリチュレートして、実施例105(a)の化合物の調製と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 371.0[M+H]+
実施例114
4−{1−エチル−4−フェニル−7−[(3−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
a)エチル(3−ニトロピリジン−4−イル)アミン
EtOH(30mL)中の4−エトキシ−3−ニトロピリジン(15.0g、97.3mmol)およびEtNH2(46.5mL、70%水溶液、584mmol)の溶液を、加圧容器中85℃で2時間撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去して、標題化合物(16.2g、99%)を得た。MS(ES+)m/z 168(M+H)+
4−{1−エチル−4−フェニル−7−[(3−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
a)エチル(3−ニトロピリジン−4−イル)アミン
EtOH(30mL)中の4−エトキシ−3−ニトロピリジン(15.0g、97.3mmol)およびEtNH2(46.5mL、70%水溶液、584mmol)の溶液を、加圧容器中85℃で2時間撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去して、標題化合物(16.2g、99%)を得た。MS(ES+)m/z 168(M+H)+
b)エチル(3−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミン
エチル(3−ニトロピリジン−4−イル)アミン(11.8g、70.0mmol)、酢酸(140mL)、酢酸ナトリウム(28.7g、0.35mol)および臭素(13.4g、84.0mmol)の混合物を、加圧容器中100℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2および水間で分配した。水層を、NaHCO3で塩基性(約pH8)にし、さらに、CH2Cl2で抽出した。合した有機抽出物を水、生理食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(20%のEtOAc/ヘキサン、シリカゲル)に付して、10.4g(60%)の所望の化合物を得た。MS(ES+)m/z 246(M+H)+
エチル(3−ニトロピリジン−4−イル)アミン(11.8g、70.0mmol)、酢酸(140mL)、酢酸ナトリウム(28.7g、0.35mol)および臭素(13.4g、84.0mmol)の混合物を、加圧容器中100℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2および水間で分配した。水層を、NaHCO3で塩基性(約pH8)にし、さらに、CH2Cl2で抽出した。合した有機抽出物を水、生理食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(20%のEtOAc/ヘキサン、シリカゲル)に付して、10.4g(60%)の所望の化合物を得た。MS(ES+)m/z 246(M+H)+
c)5−ブロモ−2−クロロ−N4−エチル−ピリジン−3,4−ジアミン
濃HCl(250mL)中のエチル(3−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミン(22.0g、89.4mmol)の溶液に、塩化スズ(II)二水和物(60.5g、270mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、氷(300g)に注いだ。EtOAc(500mL)を加え、混合物を固体NaOHで塩基性(約pH10)にした。水層をEtOACで抽出した。合した有機層を水、生理食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(25%のEtOAc/ヘキサン、シリカゲル)に付して、17.8g(80%)の所望の化合物を得た。MS(ES+)m/z 250(M+H)+
濃HCl(250mL)中のエチル(3−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミン(22.0g、89.4mmol)の溶液に、塩化スズ(II)二水和物(60.5g、270mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、氷(300g)に注いだ。EtOAc(500mL)を加え、混合物を固体NaOHで塩基性(約pH10)にした。水層をEtOACで抽出した。合した有機層を水、生理食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(25%のEtOAc/ヘキサン、シリカゲル)に付して、17.8g(80%)の所望の化合物を得た。MS(ES+)m/z 250(M+H)+
d)N−(5−ブロモ−2−クロロ−4−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−シアノアセトアミド
DMF(100mL)中の5−ブロモ−2−クロロ−N4−エチル−ピリジン−3,4−ジアミン(17.7g、70.9mmol)の溶液に、0℃で、シアノ酢酸(9.06g、106mmol)、N−メチルモルホリン(39mL、350mmol)およびEDCI(20.3g、106mmol)を加えた。冷却浴を除去し、撹拌を3時間続けた。反応物をEtOAc(300mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、固体を得た。EtOAc/ヘキサンから再結晶して、所望の化合物(22.5g)を得た。MS(ES+)m/z 317(M+H)+
DMF(100mL)中の5−ブロモ−2−クロロ−N4−エチル−ピリジン−3,4−ジアミン(17.7g、70.9mmol)の溶液に、0℃で、シアノ酢酸(9.06g、106mmol)、N−メチルモルホリン(39mL、350mmol)およびEDCI(20.3g、106mmol)を加えた。冷却浴を除去し、撹拌を3時間続けた。反応物をEtOAc(300mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、固体を得た。EtOAc/ヘキサンから再結晶して、所望の化合物(22.5g)を得た。MS(ES+)m/z 317(M+H)+
e)(7−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−アセトニトリル
酢酸(300mL)中のN−(5−ブロモ−2−クロロ−4−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−シアノアセトアミド(35.6g、112mmol)の溶液を、90℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物(29.5g)を得た。これをさらに精製することなく用いた。MS(ES+)m/z 299(M+H)+
酢酸(300mL)中のN−(5−ブロモ−2−クロロ−4−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−シアノアセトアミド(35.6g、112mmol)の溶液を、90℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物(29.5g)を得た。これをさらに精製することなく用いた。MS(ES+)m/z 299(M+H)+
f)(7−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−ヒドロキシイミノ−アセトニトリル
2NのHCl(400mL)中の(7−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−アセトニトリル(29.5g、98mmol)の混合物に、硝酸ナトリウム(14.0g、203mmol)を、20分にわたって室温で滴下した。さらに30分間撹拌した後、得られた沈殿を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物(32g)を得た。これをさらに精製することなく用いた。MS(ES+)m/z 328(M+H)+
2NのHCl(400mL)中の(7−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−アセトニトリル(29.5g、98mmol)の混合物に、硝酸ナトリウム(14.0g、203mmol)を、20分にわたって室温で滴下した。さらに30分間撹拌した後、得られた沈殿を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物(32g)を得た。これをさらに精製することなく用いた。MS(ES+)m/z 328(M+H)+
g)4−(7−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
THF(250mL)中の実施例114(f)の化合物(前工程からの98mmolの粗物質)、Et3N(40mL)および50%のヒドロキシルアミン水溶液(16mL)の溶液を、90℃に、シールした圧力容器中で1.5時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を水に注ぎ、EtOACで抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で除去した。粗ビス−オキシムを、ジオキサン(200mL)およびEt3N(35mL)中に溶解し、シールした圧力容器中で、150℃で1.5時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去して、固体を得た。CH2Cl2から再結晶して、所望の化合物(17.3g)を得た。MS(ES+)m/z 343(M+H)+
THF(250mL)中の実施例114(f)の化合物(前工程からの98mmolの粗物質)、Et3N(40mL)および50%のヒドロキシルアミン水溶液(16mL)の溶液を、90℃に、シールした圧力容器中で1.5時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を水に注ぎ、EtOACで抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で除去した。粗ビス−オキシムを、ジオキサン(200mL)およびEt3N(35mL)中に溶解し、シールした圧力容器中で、150℃で1.5時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去して、固体を得た。CH2Cl2から再結晶して、所望の化合物(17.3g)を得た。MS(ES+)m/z 343(M+H)+
h)1,1−ジメチルエチル[4−(7−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]カルバメート
1,2−ジクロロエタン(140mL)中の実施例114(g)の化合物(8.50g、24.7mmol)、ピリジン(70mL)、ジカルボン酸ジ−t−ブチル(21.5g、98.8mmol)およびDMAP(3.01g、24.7mmol)の溶液を、シールしたフラスコ中85℃で1時間撹拌した。生成物の混合物を、EtOAcおよび1NのHClで分配した。層を分離し、有機抽出物を1NのHCl、生理食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を、EtOAcでトリチュレートして、所望の化合物をベージュの固体として得た(5.06g)。母液を蒸発させて乾燥し、CH2Cl2(100mL)中の2%のトリフルオロ酢酸で20分間処理した。反応混合物を飽和NaHCO3で中和し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(20%のEtOAc/ヘキサン、シリカゲル)に付して、さらなるクロップの所望の化合物(2.45g)を得た。所望の化合物の合した収率は8.55g(78%)であった。MS(ES+)m/z 443(M+H)+
1,2−ジクロロエタン(140mL)中の実施例114(g)の化合物(8.50g、24.7mmol)、ピリジン(70mL)、ジカルボン酸ジ−t−ブチル(21.5g、98.8mmol)およびDMAP(3.01g、24.7mmol)の溶液を、シールしたフラスコ中85℃で1時間撹拌した。生成物の混合物を、EtOAcおよび1NのHClで分配した。層を分離し、有機抽出物を1NのHCl、生理食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を、EtOAcでトリチュレートして、所望の化合物をベージュの固体として得た(5.06g)。母液を蒸発させて乾燥し、CH2Cl2(100mL)中の2%のトリフルオロ酢酸で20分間処理した。反応混合物を飽和NaHCO3で中和し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(20%のEtOAc/ヘキサン、シリカゲル)に付して、さらなるクロップの所望の化合物(2.45g)を得た。所望の化合物の合した収率は8.55g(78%)であった。MS(ES+)m/z 443(M+H)+
i)1,1−ジメチルエチル[4−(4−クロロ−1−エチル−7−ヒドロキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]カルバメート
THF(60mL)中の実施例114(h)の化合物(2.00g、4.51mmol)の溶液に、−100℃で、n−BuLi(4.50mL、2.5Mのヘキサン中溶液、11.3mmol)を滴下した。5分後、THF(2mL)中のB(OMe)3(1.50mL、13.5mmol)の溶液を加えた。10分後、冷却浴を除去した。1.5時間後、3MのNaOH(3mL)および30%w/wH2O2(9mL)を反応物に加えた。さらに1時間撹拌した後、反応物をEtOAcを添加することによりクエンチし、連続して、1NのHCl、H2Oおよびブラインで洗浄し、ついで、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcでトリチュレートして、所望の化合物(1.45g)を得た。MS(ES+)m/z 381(M+H)+
THF(60mL)中の実施例114(h)の化合物(2.00g、4.51mmol)の溶液に、−100℃で、n−BuLi(4.50mL、2.5Mのヘキサン中溶液、11.3mmol)を滴下した。5分後、THF(2mL)中のB(OMe)3(1.50mL、13.5mmol)の溶液を加えた。10分後、冷却浴を除去した。1.5時間後、3MのNaOH(3mL)および30%w/wH2O2(9mL)を反応物に加えた。さらに1時間撹拌した後、反応物をEtOAcを添加することによりクエンチし、連続して、1NのHCl、H2Oおよびブラインで洗浄し、ついで、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcでトリチュレートして、所望の化合物(1.45g)を得た。MS(ES+)m/z 381(M+H)+
j)1,1−ジメチルエチル[4−(1−エチル−7−ヒドロキシ−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]カルバメート
実施例114(i)の化合物(1.40g、3.67mmol)、フェニルボロン酸(0.90g、7.34mmol)およびPd(PPh3)4(0.24g)を、1,4−ジオキサン(40mL)および2MのNa2CO3(4.04mL、8.1mmol)に加えた。反応容器を窒素でパージし、シールし、90℃で18時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、固体を濾過により回収した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(75%のEtOAc/ヘキサン、シリカゲル)に付して、所望の化合物(1.16g)を得た。MS(ES+)m/z 423(M+H)+
実施例114(i)の化合物(1.40g、3.67mmol)、フェニルボロン酸(0.90g、7.34mmol)およびPd(PPh3)4(0.24g)を、1,4−ジオキサン(40mL)および2MのNa2CO3(4.04mL、8.1mmol)に加えた。反応容器を窒素でパージし、シールし、90℃で18時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、固体を濾過により回収した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(75%のEtOAc/ヘキサン、シリカゲル)に付して、所望の化合物(1.16g)を得た。MS(ES+)m/z 423(M+H)+
k)4−{1−エチル−4−フェニル−7−[(4−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
CH2Cl2(10mL)中のポリマー結合PPh3(0.96g、1.2mmol/g充填、1.15mmol)の懸濁液に、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(0.50g、2.30mmol)およびDEAD(0.18mL、1.15mmol)を滴下した。30分後、懸濁液を0℃に冷却した。CH2Cl2(5mL)中の実施例114(j)の化合物(0.10g、0.23mmol)の溶液を加えた。0℃で1時間後、固体を濾過により回収し、CH2Cl2で洗浄した。合した濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(35%のEtOAc/ヘキサン、シリカゲル)に付して、所望の標題化合物を、ジ−t−ブチルカルバメートとして得た。MS(ES+)m/z 620(M+H)+
CH2Cl2(10mL)中のポリマー結合PPh3(0.96g、1.2mmol/g充填、1.15mmol)の懸濁液に、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(0.50g、2.30mmol)およびDEAD(0.18mL、1.15mmol)を滴下した。30分後、懸濁液を0℃に冷却した。CH2Cl2(5mL)中の実施例114(j)の化合物(0.10g、0.23mmol)の溶液を加えた。0℃で1時間後、固体を濾過により回収し、CH2Cl2で洗浄した。合した濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(35%のEtOAc/ヘキサン、シリカゲル)に付して、所望の標題化合物を、ジ−t−ブチルカルバメートとして得た。MS(ES+)m/z 620(M+H)+
上記で得られたジ−t−ブチルカルバメートをTFA(2mL)およびCH2Cl2(2mL)中に溶解した。2時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取逆相HPLC(CH3CN/水勾配、0.1%TFA)に付して、34mgの標題化合物を白色固体として得た。MS(ES+)m/z 420(M+H)+
実施例115
4−{7−[(4−アミノブチル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートを4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 394.0[M+H]+
4−{7−[(4−アミノブチル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートを4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 394.0[M+H]+
実施例116
4−{4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−7−[(4−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(j)において、フェニルボロン酸の代わりに3−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 454.0[M+H]+
4−{4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−7−[(4−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(j)において、フェニルボロン酸の代わりに3−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 454.0[M+H]+
実施例117
4−[7−[(4−アミノブチル)オキシ]−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(j)において、フェニルボロン酸の代わりに3−クロロフェニルボロン酸を用いて、および工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 428.0[M+H]+
4−[7−[(4−アミノブチル)オキシ]−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(j)において、フェニルボロン酸の代わりに3−クロロフェニルボロン酸を用いて、および工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 428.0[M+H]+
実施例118
4−{7−[(2−アミノエチル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシエチル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 366.0[M+H]+
4−{7−[(2−アミノエチル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシエチル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 366.0[M+H]+
実施例119
4−{1−エチル−4−フェニル−7−[(3−ピロリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに3−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 406.0[M+H]+
4−{1−エチル−4−フェニル−7−[(3−ピロリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに3−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 406.0[M+H]+
実施例120
4−{7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシプロピル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 380.0[M+H]+
4−{7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシプロピル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 380.0[M+H]+
実施例121
4−(7−{[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)エチル]カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 456.0[M+H]+
4−(7−{[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)エチル]カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 456.0[M+H]+
実施例122
4−[1−エチル−4−フェニル−7−(3−ピペリジニルオキシ)−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 406.0[M+H]+
4−[1−エチル−4−フェニル−7−(3−ピペリジニルオキシ)−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 406.0[M+H]+
実施例123
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[2−(4−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 434.0[M+H]+
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[2−(4−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 434.0[M+H]+
実施例124
4−(7−{[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル[(1R)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)エチル]カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 456.0[M+H]+
4−(7−{[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル[(1R)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)エチル]カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 456.0[M+H]+
実施例125
4−(1−エチル−7−{[2−(メチルアミノ)エチル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル)メチルカルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 380.0[M+H]+
4−(1−エチル−7−{[2−(メチルアミノ)エチル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル)メチルカルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 380.0[M+H]+
実施例126
4−[1−エチル−4−フェニル−7−({2−[(フェニルメチル)アミノ]エチル}オキシ)−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル)(フェニルメチル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 456.0[M+H]+
4−[1−エチル−4−フェニル−7−({2−[(フェニルメチル)アミノ]エチル}オキシ)−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル)(フェニルメチル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 456.0[M+H]+
実施例127
4−{1−エチル−4−フェニル−7−[(3−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 420.0[M+H]+
4−{1−エチル−4−フェニル−7−[(3−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 420.0[M+H]+
実施例128
4−{7−[(5−アミノペンチル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(5−ヒドロキシペンチル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 408.0[M+H]+
4−{7−[(5−アミノペンチル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(5−ヒドロキシペンチル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 408.0[M+H]+
実施例129
4−(7−{[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 436.0[M+H]+
4−(7−{[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 436.0[M+H]+
実施例130
4−(7−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに2−(ジメチルアミノ)エタノールを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 394.0[M+H]+
4−(7−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに2−(ジメチルアミノ)エタノールを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 394.0[M+H]+
実施例131
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[(2S)−2−ピロリジニルメチル]オキシ}−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 406.0[M+H]+
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[(2S)−2−ピロリジニルメチル]オキシ}−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 406.0[M+H]+
実施例132
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[(2R)−2−ピロリジニルメチル]オキシ}−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 406.0[M+H]+
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[(2R)−2−ピロリジニルメチル]オキシ}−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 406.0[M+H]+
実施例133
4−[7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−4−(2−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(j)において、フェニルボロン酸の代わりに2−クロロフェニルボロン酸を、および工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシプロピル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 414.0[M+H]+
4−[7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−4−(2−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(j)において、フェニルボロン酸の代わりに2−クロロフェニルボロン酸を、および工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシプロピル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 414.0[M+H]+
実施例134
4−[7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(j)において、フェニルボロン酸の代わりに3−クロロフェニルボロン酸を、および工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシプロピル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 414.0[M+H]+
4−[7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(j)において、フェニルボロン酸の代わりに3−クロロフェニルボロン酸を、および工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシプロピル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 414.0[M+H]+
実施例135
4−[7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−4−(4−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(j)において、フェニルボロン酸の代わりに4−クロロフェニルボロン酸を、および工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシプロピル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 414.0[M+H]+
4−[7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−4−(4−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(j)において、フェニルボロン酸の代わりに4−クロロフェニルボロン酸を、および工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシプロピル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 414.0[M+H]+
実施例136
4−{7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−4−[5−クロロ−2−(メチルオキシ)フェニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(j)において、フェニルボロン酸の代わりに5−クロロ−2−メトキシフェニルボロン酸を用いて、および工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシプロピル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 444.0[M+H]+
4−{7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−4−[5−クロロ−2−(メチルオキシ)フェニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(j)において、フェニルボロン酸の代わりに5−クロロ−2−メトキシフェニルボロン酸を用いて、および工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシプロピル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 444.0[M+H]+
実施例137
2−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−4−クロロフェノールトリフルオロ酢酸の調製
工程(j)において、フェニルボロン酸の代わりに5−クロロ−2−メトキシフェニルボロン酸を、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシプロピル)カルバメートを用いて、および工程(k)において、トリフルオロ酢酸/CH2Cl2の代わりにBCl3/MeOHを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 430.0[M+H]+
2−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−4−クロロフェノールトリフルオロ酢酸の調製
工程(j)において、フェニルボロン酸の代わりに5−クロロ−2−メトキシフェニルボロン酸を、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシプロピル)カルバメートを用いて、および工程(k)において、トリフルオロ酢酸/CH2Cl2の代わりにBCl3/MeOHを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 430.0[M+H]+
実施例138
4−[7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−4−(2−ピリジニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(j)において、フェニルボロン酸の代わりに2−ピリジンボロン酸を用いて、および工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシプロピル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 381.0[M+H]+
4−[7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−4−(2−ピリジニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(j)において、フェニルボロン酸の代わりに2−ピリジンボロン酸を用いて、および工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシプロピル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 381.0[M+H]+
実施例139
4−(7−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに3−(ジメチルアミノ)−1−プロパノールを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 408.0[M+H]+
4−(7−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに3−(ジメチルアミノ)−1−プロパノールを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 408.0[M+H]+
実施例140
4−(1−エチル−7−{[3−(4−モルホリニル)プロピル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに3−(4−モルホリニル)−1−プロパノールを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 450.0[M+H]+
4−(1−エチル−7−{[3−(4−モルホリニル)プロピル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに3−(4−モルホリニル)−1−プロパノールを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 450.0[M+H]+
実施例141
4−(1−エチル−7−{[3−(メチルアミノ)プロピル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシプロピル)メチルカルバメートを4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 394.0[M+H]+
4−(1−エチル−7−{[3−(メチルアミノ)プロピル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシプロピル)メチルカルバメートを4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 394.0[M+H]+
実施例142
4−{1−エチル−7−[(3−ヒドラジノプロピル)オキシ]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1−(2−ヒドロキシエチル)ヒドラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 395.0[M+H]+
4−{1−エチル−7−[(3−ヒドラジノプロピル)オキシ]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1−(2−ヒドロキシエチル)ヒドラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 395.0[M+H]+
実施例143
2−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]エタノールトリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシプロピル)[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 424.0[M+H]+
2−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]エタノールトリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシプロピル)[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 424.0[M+H]+
実施例144
4−(1−エチル−7−{[3−(ヒドロキシアミノ)プロピル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチルヒドロキシ(3−ヒドロキシプロピル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 396.0[M+H]+
4−(1−エチル−7−{[3−(ヒドロキシアミノ)プロピル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチルヒドロキシ(3−ヒドロキシプロピル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 396.0[M+H]+
実施例145
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−フェニル尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(j)において、フェニルボロン酸の代わりに(3−{[(フェニルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ボロン酸を、および工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシプロピル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 514.0[M+H]+
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−フェニル尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(j)において、フェニルボロン酸の代わりに(3−{[(フェニルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ボロン酸を、および工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシプロピル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 514.0[M+H]+
実施例146
3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}−1−プロパノールトリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−1−プロパノールを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 381.0[M+H]+
3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}−1−プロパノールトリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−1−プロパノールを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 381.0[M+H]+
実施例147
4−{7−[(4−アミノ−2−メチルブチル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 408.0[M+H]+
4−{7−[(4−アミノ−2−メチルブチル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバメートを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 408.0[M+H]+
実施例148
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[2−(2−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに2−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 434.0[M+H]+
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[2−(2−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに2−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 434.0[M+H]+
実施例149
N−(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドの調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりにN−(4−ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミドを用いて、トリフルオロ酢酸/CH2Cl2での処理および逆相HPLCを除くこと以外は、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 534.0[M+H]+
N−(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドの調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりにN−(4−ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミドを用いて、トリフルオロ酢酸/CH2Cl2での処理および逆相HPLCを除くこと以外は、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 534.0[M+H]+
実施例150
N−(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}ブチル)メタンスルホンアミドの調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりにN−(4−ヒドロキシブチル)メタンスルホンアミドを用いて、およびトリフルオロ酢酸/CH2Cl2および逆相HPLCでの処理を除くこと以外は、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 472.0[M+H]+
N−(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}ブチル)メタンスルホンアミドの調製
工程(k)において、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルの代わりにN−(4−ヒドロキシブチル)メタンスルホンアミドを用いて、およびトリフルオロ酢酸/CH2Cl2および逆相HPLCでの処理を除くこと以外は、実施例114と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 472.0[M+H]+
実施例151
1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}−3−(4−モルホリニル)−2−プロパノールトリフルオロ酢酸の調製
a)2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−オール
実施例114(j)の化合物(50mg、0.12mmol)を30%のTFA/CH2Cl2中で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンから共沸させ、所望の化合物を得た。MS(ES+)m/z 323(M+H)+
1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}−3−(4−モルホリニル)−2−プロパノールトリフルオロ酢酸の調製
a)2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−オール
実施例114(j)の化合物(50mg、0.12mmol)を30%のTFA/CH2Cl2中で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンから共沸させ、所望の化合物を得た。MS(ES+)m/z 323(M+H)+
b)4−{1−エチル−7−[(2−オキシラニルメチル)オキシ]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
DMF(1mL)中の実施例151(a)の化合物(39mg、0.12mmol)、Cs2CO3(195mg、0.60mmol)およびブロモエピヒドリン(22uL、0.25mmol)の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物(40mg)を得た。MS(ES+)m/z 379(M+H)+
DMF(1mL)中の実施例151(a)の化合物(39mg、0.12mmol)、Cs2CO3(195mg、0.60mmol)およびブロモエピヒドリン(22uL、0.25mmol)の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物(40mg)を得た。MS(ES+)m/z 379(M+H)+
c)1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}−3−(4−モルホリニル)−2−プロパノールトリフルオロ酢酸
EtOH(1mL)中の実施例151(b)の化合物(40mg、0.11mmol)およびモルホリン(0.6mmol)の溶液を、90℃で15分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を分取逆相HPLC(アセトニトリル水勾配+0.1%のTFA)に付して、標題化合物(25mg)を得た。MS(ES+)m/z 466(M+H)+
EtOH(1mL)中の実施例151(b)の化合物(40mg、0.11mmol)およびモルホリン(0.6mmol)の溶液を、90℃で15分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を分取逆相HPLC(アセトニトリル水勾配+0.1%のTFA)に付して、標題化合物(25mg)を得た。MS(ES+)m/z 466(M+H)+
実施例152
4−(1−エチル−7−{[2−(4−モルホリニル)エチル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
a)4−{7−[(2−ブロモエチル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
DMF(1mL)中の実施例151(a)の化合物(64mg、0.20mmol)、Cs2CO3(195mg、0.60mmol)および1,2−ジブロモエタン(69uL、0.80mmol)の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を得た。MS(ES+)m/z 430(M+H)+
4−(1−エチル−7−{[2−(4−モルホリニル)エチル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
a)4−{7−[(2−ブロモエチル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
DMF(1mL)中の実施例151(a)の化合物(64mg、0.20mmol)、Cs2CO3(195mg、0.60mmol)および1,2−ジブロモエタン(69uL、0.80mmol)の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を得た。MS(ES+)m/z 430(M+H)+
b)4−(1−エチル−7−{[2−(4−モルホリニル)エチル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸
THF(2mL)中の実施例152(a)の化合物(0.20mmol)およびモルホリン(1.0mmol)の溶液を、60℃で20時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を分取逆相HPLC(アセトニトリル水勾配+0.1%のTFA)に付して、標題化合物を得た。MS(ES+)m/z 436(M+H)+
THF(2mL)中の実施例152(a)の化合物(0.20mmol)およびモルホリン(1.0mmol)の溶液を、60℃で20時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を分取逆相HPLC(アセトニトリル水勾配+0.1%のTFA)に付して、標題化合物を得た。MS(ES+)m/z 436(M+H)+
実施例153
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりにピペリジンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 448.0[M+H]+
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりにピペリジンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 448.0[M+H]+
実施例154
(2−アミノエチル)(2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}エチル)アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(b)において、モルホリンの代わりに1,2−ジアミノエタンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 409.0[M+H]+
(2−アミノエチル)(2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}エチル)アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(b)において、モルホリンの代わりに1,2−ジアミノエタンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 409.0[M+H]+
実施例155
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[2−(1−ピペラジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(b)において、モルホリンの代わりにピペラジンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 435.0[M+H]+
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[2−(1−ピペラジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(b)において、モルホリンの代わりにピペラジンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 435.0[M+H]+
実施例156
4−(7−{[2−(4−アセチル−1−ピペラジニル)エチル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(b)において、モルホリンの代わりに1−アセチルピペラジンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 477.0[M+H]+
4−(7−{[2−(4−アセチル−1−ピペラジニル)エチル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(b)において、モルホリンの代わりに1−アセチルピペラジンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 477.0[M+H]+
実施例157
4−(1−エチル−7−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを用いて、および工程(b)において、モルホリンの代わりに1−メチルピペラジンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 463.0[M+H]+
4−(1−エチル−7−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを用いて、および工程(b)において、モルホリンの代わりに1−メチルピペラジンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 463.0[M+H]+
実施例158
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[3−(1−ピペラジニル)プロピル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを用いて、および工程(b)において、モルホリンの代わりにピペラジンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 449.0[M+H]+
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[3−(1−ピペラジニル)プロピル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを用いて、および工程(b)において、モルホリンの代わりにピペラジンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 449.0[M+H]+
実施例159
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[2−(1−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(b)において、モルホリンの代わりにピペリジンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 434.0[M+H]+
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[2−(1−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(b)において、モルホリンの代わりにピペリジンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 434.0[M+H]+
実施例160
(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりにN,N,N’−トリメチル−1,2−エタンジアミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 465.0[M+H]+
(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりにN,N,N’−トリメチル−1,2−エタンジアミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 465.0[M+H]+
実施例161
3−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]−1,2−プロパンジオールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに3−アミノ−1,2−プロパンジオールを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 454.0[M+H]+
3−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]−1,2−プロパンジオールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに3−アミノ−1,2−プロパンジオールを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 454.0[M+H]+
実施例162
4−(7−{[3−({[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)プロピル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに1−[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メタンアミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 530.0[M+H]+
4−(7−{[3−({[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)プロピル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに1−[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メタンアミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 530.0[M+H]+
実施例163
(2S)−2−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]−4−メチル−1−ペンタノールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに(2R)−2−アミノ−4−メチル−1−ペンタノールを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 480.0[M+H]+
(2S)−2−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]−4−メチル−1−ペンタノールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに(2R)−2−アミノ−4−メチル−1−ペンタノールを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 480.0[M+H]+
実施例164
4−{1−エチル−4−フェニル−7−[3−(2−ピリジン−4−イル−エチルアミノ)−プロポキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−フラザン−3−イルアミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに2−(4−ピリジニル)エタナミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 485.6[M+H]+
4−{1−エチル−4−フェニル−7−[3−(2−ピリジン−4−イル−エチルアミノ)−プロポキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−フラザン−3−イルアミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに2−(4−ピリジニル)エタナミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 485.6[M+H]+
実施例165
4−(2−{3−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イルオキシ]−プロピルアミノ}−エチル)−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 563.4[M+H]+
4−(2−{3−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イルオキシ]−プロピルアミノ}−エチル)−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 563.4[M+H]+
実施例166
4−(1−エチル−7−{3−[2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−エチルアミノ]−プロポキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−フラザン−3−イルアミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)エタナミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 487.6[M+H]+
4−(1−エチル−7−{3−[2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−エチルアミノ]−プロポキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−フラザン−3−イルアミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)エタナミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 487.6[M+H]+
実施例167
4−(7−{3−[2−(4−アミノ−フェニル)−エチルアミノ]−プロポキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−フラザン−3−イルアミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに4−(2−アミノエチル)アニリンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 499.6[M+H]+
4−(7−{3−[2−(4−アミノ−フェニル)−エチルアミノ]−プロポキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−フラザン−3−イルアミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに4−(2−アミノエチル)アニリンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 499.6[M+H]+
実施例168
4−(1−エチル−7−{3−[2−(1H−イミダゾ−4−イル)−エチルアミノ]−プロポキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−フラザン−3−イルアミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに2−(1H−イミダゾール−4−イル)エタナミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 474.4[M+H]+
4−(1−エチル−7−{3−[2−(1H−イミダゾ−4−イル)−エチルアミノ]−プロポキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−フラザン−3−イルアミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに2−(1H−イミダゾール−4−イル)エタナミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 474.4[M+H]+
実施例169
4−{1−エチル−7−[3−(3−イミダゾール−1−イル−プロピルアミノ)−プロポキシ]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−フラザン−3−イルアミントリフルオロ酢酸の調製
工程(b)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(a)において、モルホリンの代わりに2−(1H−イミダゾール−1−イル)エタナミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 488.4[M+H]+
4−{1−エチル−7−[3−(3−イミダゾール−1−イル−プロピルアミノ)−プロポキシ]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−フラザン−3−イルアミントリフルオロ酢酸の調製
工程(b)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(a)において、モルホリンの代わりに2−(1H−イミダゾール−1−イル)エタナミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 488.4[M+H]+
実施例170
4−(2−{3−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イルオキシ]−プロピルアミノ}−エチル)−フェノールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに4−(2−アミノエチル)フェノールを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 500.4[M+H]+
4−(2−{3−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イルオキシ]−プロピルアミノ}−エチル)−フェノールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに4−(2−アミノエチル)フェノールを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 500.4[M+H]+
実施例171
2−{3−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イルオキシ]−プロピルアミノ}−1−フェニル−エタノールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに2−アミノ−1−フェニルエタノールを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 500.4[M+H]+
2−{3−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イルオキシ]−プロピルアミノ}−1−フェニル−エタノールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに2−アミノ−1−フェニルエタノールを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 500.4[M+H]+
実施例172
4−{1−エチル−7−[3−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−プロポキシ]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−フラザン−3−イルアミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに3−(4−モルホリニル)−1−プロパンアミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 507.4[M+H]+
4−{1−エチル−7−[3−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−プロポキシ]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−フラザン−3−イルアミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに3−(4−モルホリニル)−1−プロパンアミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 507.4[M+H]+
実施例173
4−(1−エチル−7−{3−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−エチルアミノ]−プロポキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−フラザン−3−イルアミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに2−[5−(メチルオキシ)−1H−インドール−3−イル]エタナミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 553.6[M+H]+
4−(1−エチル−7−{3−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−エチルアミノ]−プロポキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−フラザン−3−イルアミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに2−[5−(メチルオキシ)−1H−インドール−3−イル]エタナミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 553.6[M+H]+
実施例174
4−{2−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸の調製
a)2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−オール
実施例114(j)の化合物の代わりに1,1−ジメチルエチル{4−[4−(3−クロロフェニル)−7−ヒドロキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}カルバメートを用いて、実施例151(a)の化合物と類似の方法で所望の化合物を調製した。
4−{2−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸の調製
a)2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−オール
実施例114(j)の化合物の代わりに1,1−ジメチルエチル{4−[4−(3−クロロフェニル)−7−ヒドロキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}カルバメートを用いて、実施例151(a)の化合物と類似の方法で所望の化合物を調製した。
b)4−[7−[(3−ブロモプロピル)オキシ]−4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
実施例151(a)の化合物の代わりに実施例174(a)の化合物を、および1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを用いて、実施例152(a)の化合物と類似の方法で所望の化合物を調製した。
実施例151(a)の化合物の代わりに実施例174(a)の化合物を、および1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを用いて、実施例152(a)の化合物と類似の方法で所望の化合物を調製した。
c)4−{2−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
(b)実施例152(a)の化合物の代わりに実施例174(b)の化合物を、およびモルホリンの代わりに4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 597.4[M+H]+
(b)実施例152(a)の化合物の代わりに実施例174(b)の化合物を、およびモルホリンの代わりに4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 597.4[M+H]+
実施例175
4−{4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−7−[(3−{[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]アミノ}プロピル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに2−(1H−イミダゾール−4−イル)エタナミンを用いて、実施例174と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 508.4[M+H]+
4−{4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−7−[(3−{[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]アミノ}プロピル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに2−(1H−イミダゾール−4−イル)エタナミンを用いて、実施例174と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 508.4[M+H]+
実施例176
(S)−3−{3−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イルオキシ]−プロピルアミノ}−プロパン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを用いて、および工程(b)において、モルホリンの代わりに(2S)−3−アミノ−1,2−プロパンジオールを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 454.4[M+H]+
(S)−3−{3−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イルオキシ]−プロピルアミノ}−プロパン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを用いて、および工程(b)において、モルホリンの代わりに(2S)−3−アミノ−1,2−プロパンジオールを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 454.4[M+H]+
実施例177
4−{7−[(3−{[(3−アミノフェニル)メチル]アミノ}プロピル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに3−(アミノメチル)アニリンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 485.6[M+H]+
4−{7−[(3−{[(3−アミノフェニル)メチル]アミノ}プロピル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに3−(アミノメチル)アニリンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 485.6[M+H]+
実施例178
4−{1−エチル−7−[(3−{[(5−メチル−2−ピラジニル)メチル]アミノ}プロピル)オキシ]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに1−(5−メチル−2−ピラジニル)メタンアミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 486.6[M+H]+
4−{1−エチル−7−[(3−{[(5−メチル−2−ピラジニル)メチル]アミノ}プロピル)オキシ]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに1−(5−メチル−2−ピラジニル)メタンアミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 486.6[M+H]+
実施例179
5−{[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]メチル}−2−メチル−4−ピリミジンアミントリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに1−(2−メチル−5−ピリミジニル)メタンアミンを用いて、実施例174と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 535.4[M+H]+
5−{[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]メチル}−2−メチル−4−ピリミジンアミントリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに1−(2−メチル−5−ピリミジニル)メタンアミンを用いて、実施例174と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 535.4[M+H]+
実施例180
3−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]−1,2−プロパンジオールトリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに3−アミノ−1,2−プロパンジオールを用いて、実施例174と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 488.4[M+H]+
3−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]−1,2−プロパンジオールトリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに3−アミノ−1,2−プロパンジオールを用いて、実施例174と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 488.4[M+H]+
実施例181
4−{2−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]エチル}フェノールトリフルオロ酢酸の調製
a)2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−オール
実施例114(j)の化合物の代わりに1,1−ジメチルエチル{4−[1−エチル−7−ヒドロキシ−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}カルバメートを用いて、実施例151(a)の化合物と類似の方法で所望の化合物を調製した。
4−{2−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]エチル}フェノールトリフルオロ酢酸の調製
a)2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−オール
実施例114(j)の化合物の代わりに1,1−ジメチルエチル{4−[1−エチル−7−ヒドロキシ−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}カルバメートを用いて、実施例151(a)の化合物と類似の方法で所望の化合物を調製した。
b)4−[7−[(3−ブロモプロピル)オキシ]−1−エチル−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
実施例151(a)の化合物の代わりに実施例181(a)の化合物を、および1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを用いて、実施例152(a)の化合物と類似の方法で所望の化合物を調製した。
実施例151(a)の化合物の代わりに実施例181(a)の化合物を、および1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを用いて、実施例152(a)の化合物と類似の方法で所望の化合物を調製した。
c)4−{2−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]エチル}フェノールトリフルオロアセテート
実施例152(a)の化合物の代わりに実施例181(b)の化合物を、およびモルホリンの代わりに4−(2−アミノエチル)フェノールを用いて、実施例152(b)と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 489.4[M+H]+
実施例152(a)の化合物の代わりに実施例181(b)の化合物を、およびモルホリンの代わりに4−(2−アミノエチル)フェノールを用いて、実施例152(b)と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 489.4[M+H]+
実施例182
4−[7−[(3−{[2−(4−アミノフェニル)エチル]アミノ}プロピル)オキシ]−1−エチル−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、4−(2−アミノエチル)フェノールの代わりに4−(2−アミノエチル)アニリンを用いて、実施例181と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 488.2[M+H]+
4−[7−[(3−{[2−(4−アミノフェニル)エチル]アミノ}プロピル)オキシ]−1−エチル−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、4−(2−アミノエチル)フェノールの代わりに4−(2−アミノエチル)アニリンを用いて、実施例181と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 488.2[M+H]+
実施例183
4−{[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]メチル}ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに4−(アミノメチル)ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例174と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 583.4[M+H]+
4−{[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]メチル}ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに4−(アミノメチル)ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例174と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 583.4[M+H]+
実施例184
1−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]−1−デオキシ−D−グルシトールトリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに1−アミノ−1−デオキシ−D−イジトールを用いて、実施例174と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 578.6[M+H]+
1−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]−1−デオキシ−D−グルシトールトリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに1−アミノ−1−デオキシ−D−イジトールを用いて、実施例174と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 578.6[M+H]+
実施例185
4−{2−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、4−(2−アミノエチル)フェノールの代わりに4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例181と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 552.4[M+H]+
4−{2−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、4−(2−アミノエチル)フェノールの代わりに4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例181と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 552.4[M+H]+
実施例186
3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル4−(アミノメチル)ベンゾエートトリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、4−(2−アミノエチル)フェノールの代わりに4−(アミノメチル)安息香酸を用いて、実施例181と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 503.4[M+H]+
3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル4−(アミノメチル)ベンゾエートトリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、4−(2−アミノエチル)フェノールの代わりに4−(アミノメチル)安息香酸を用いて、実施例181と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 503.4[M+H]+
実施例187
1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}−3−{[(3−アミノフェニル)メチル]アミノ}−2−プロパノールトリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、モルホリンの代わりに4−(アミノメチル)アニリンを用いて、実施例151と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 501.4[M+H]+
1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}−3−{[(3−アミノフェニル)メチル]アミノ}−2−プロパノールトリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、モルホリンの代わりに4−(アミノメチル)アニリンを用いて、実施例151と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 501.4[M+H]+
実施例188
4−{[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、モルホリンの代わりに4−(アミノメチル)ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例151と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 565.4[M+H]+
4−{[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、モルホリンの代わりに4−(アミノメチル)ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例151と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 565.4[M+H]+
実施例189
4−{(1R)−2−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−1,2−ベンゼンジオールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに4−[(1R)−2−アミノ−1−ヒドロキシエチル]−1,2−ベンゼンジオールを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 532.4[M+H]+
4−{(1R)−2−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−1,2−ベンゼンジオールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,3−ジブロモプロパンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに4−[(1R)−2−アミノ−1−ヒドロキシエチル]−1,2−ベンゼンジオールを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 532.4[M+H]+
実施例190
4−{(1R)−2−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−1,2−ベンゼンジオールトリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、モルホリンの代わりに4−[(1R)−2−アミノ−1−ヒドロキシエチル]−1,2−ベンゼンジオールを用いて、実施例151と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 548.4[M+H]+
4−{(1R)−2−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−1,2−ベンゼンジオールトリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、モルホリンの代わりに4−[(1R)−2−アミノ−1−ヒドロキシエチル]−1,2−ベンゼンジオールを用いて、実施例151と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 548.4[M+H]+
実施例191
N−(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}ブチル)−1,4−ベンゼンジアミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに1,4−ベンゼンジアミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 484.4[M+H]+
N−(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}ブチル)−1,4−ベンゼンジアミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに1,4−ベンゼンジアミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 484.4[M+H]+
実施例192
3−[(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}ブチル)アミノ]−1,2−プロパンジオールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに3−アミノ−1,2−プロパンジオール用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 468.0[M+H]+
3−[(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}ブチル)アミノ]−1,2−プロパンジオールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに3−アミノ−1,2−プロパンジオール用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 468.0[M+H]+
実施例193
4−[1−エチル−4−フェニル−7−({4−[(3−ピリジニルメチル)アミノ]ブチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに1−(3−ピリジニル)メタンアミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 485.2[M+H]+
4−[1−エチル−4−フェニル−7−({4−[(3−ピリジニルメチル)アミノ]ブチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに1−(3−ピリジニル)メタンアミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 485.2[M+H]+
実施例194
4−{2−[(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}ブチル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 577.2[M+H]+
4−{2−[(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}ブチル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 577.2[M+H]+
実施例195
4−{1−エチル−4−フェニル−7−[(4−{[2−(4−ピリジニル)エチル]アミノ}ブチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに2−(4−ピリジニル)エタナミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 499.2[M+H]+
4−{1−エチル−4−フェニル−7−[(4−{[2−(4−ピリジニル)エチル]アミノ}ブチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに2−(4−ピリジニル)エタナミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 499.2[M+H]+
実施例196
4−[1−エチル−4−フェニル−7−({4−[(4−ピリジニルメチル)アミノ]ブチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)においてモルホリンの代わりに1−(3−ピリジニル)メタンアミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 485.2[M+H]+
4−[1−エチル−4−フェニル−7−({4−[(4−ピリジニルメチル)アミノ]ブチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)においてモルホリンの代わりに1−(3−ピリジニル)メタンアミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 485.2[M+H]+
実施例197
4−{1−エチル−4−フェニル−7−[(4−{[2−(2−ピリジニル)エチル]アミノ}ブチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに2−(2−ピリジニル)エタナミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 499.4[M+H]+
4−{1−エチル−4−フェニル−7−[(4−{[2−(2−ピリジニル)エチル]アミノ}ブチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに2−(2−ピリジニル)エタナミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 499.4[M+H]+
実施例198
4−{1−エチル−7−[(4−{[(5−メチル−2−ピラジニル)メチル]アミノ}ブチル)オキシ]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに1−(5−メチル−2−ピラジニル)メタンアミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 500.2[M+H]+
4−{1−エチル−7−[(4−{[(5−メチル−2−ピラジニル)メチル]アミノ}ブチル)オキシ]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに1−(5−メチル−2−ピラジニル)メタンアミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 500.2[M+H]+
実施例199
4−{1−エチル−7−[(4−{[2−(1H−イミダゾール−2−イル)エチル]アミノ}ブチル)オキシ]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)においてモルホリンの代わりに、2−(1H−イミダゾール−2−イル)エタナミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 488.2[M+H]+
4−{1−エチル−7−[(4−{[2−(1H−イミダゾール−2−イル)エチル]アミノ}ブチル)オキシ]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)においてモルホリンの代わりに、2−(1H−イミダゾール−2−イル)エタナミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 488.2[M+H]+
実施例200
4−{[(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}ブチル)アミノ]メチル}ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに4−(アミノメチル)ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 563.2[M+H]+
4−{[(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}ブチル)アミノ]メチル}ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに4−(アミノメチル)ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 563.2[M+H]+
実施例201
N−(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}ブチル)−N’−2−ピリミジニル−1,2−エタンジアミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりにN−(2−ピリミジン)エチレンジアミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 515.6[M+H]+
N−(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}ブチル)−N’−2−ピリミジニル−1,2−エタンジアミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりにN−(2−ピリミジン)エチレンジアミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 515.6[M+H]+
実施例202
4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}ブチル4−(アミノメチル)ベンゾエートトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに4−(アミノメチル)安息香酸を用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 528.2[M+H]+
4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}ブチル4−(アミノメチル)ベンゾエートトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに4−(アミノメチル)安息香酸を用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 528.2[M+H]+
実施例203
4−{2−[(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}ブチル)アミノ]エチル}−1,2−ベンゼンジオールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに4−(2−アミノエチル)−1,2−ベンゼンジオールを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 530.2[M+H]+
4−{2−[(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}ブチル)アミノ]エチル}−1,2−ベンゼンジオールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに4−(2−アミノエチル)−1,2−ベンゼンジオールを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 530.2[M+H]+
実施例204
4−{7−[(4−{[2−(4−クロロフェニル)エチル]アミノ}ブチル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに2−(4−クロロフェニル)エタナミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 532.4[M+H]+
4−{7−[(4−{[2−(4−クロロフェニル)エチル]アミノ}ブチル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに2−(4−クロロフェニル)エタナミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 532.4[M+H]+
実施例205
4−{2−[(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}ブチル)アミノ]エチル}−2−フルオロフェノールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに4−(2−アミノエチル)−2−フルオロフェノールを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 532.2[M+H]+
4−{2−[(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}ブチル)アミノ]エチル}−2−フルオロフェノールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに4−(2−アミノエチル)−2−フルオロフェノールを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 532.2[M+H]+
実施例206
4−{7−[(4−{[2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ}ブチル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに2−(4−フルオロフェニル)エタナミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 516.4[M+H]+
4−{7−[(4−{[2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ}ブチル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに2−(4−フルオロフェニル)エタナミンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 516.4[M+H]+
実施例207
メチル4−{[(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}ブチル)アミノ]メチル}ベンゾエートトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりにメチル4−(アミノメチル)ベンゾエートを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 542.2[M+H]+
メチル4−{[(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}ブチル)アミノ]メチル}ベンゾエートトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりにメチル4−(アミノメチル)ベンゾエートを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 542.2[M+H]+
実施例208
4−(7−{[4−({[4−(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}アミノ)ブチル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに4−(アミノメチル)−N,N−ジメチルアニリンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 527.4[M+H]+
4−(7−{[4−({[4−(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}アミノ)ブチル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、1,2−ジブロモエタンの代わりに1,4−ジブロモブタンを、および工程(b)において、モルホリンの代わりに4−(アミノメチル)−N,N−ジメチルアニリンを用いて、実施例152と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 527.4[M+H]+
実施例209
N−(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}ブチル)グアニジントリフルオロ酢酸の調製
1H−ピラゾール−1−カルボキシイミダミド塩酸塩(19mg、0.13mmol)を、DMF(1.5mL)中の実施例115の化合物(50mg、0.13mmol)およびジイソプロピルアミン(91uL、0.52mmol)の溶液に加えた。18時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取逆相HPLC(YMC Combiscreen ODS−A50×20mm、20mL/分、勾配、A:アセトニトリル−0.1%TFA、B:水−01%のTFA、10−65%A、7分間、214でUV検出)に付して、標題化合物(35mg)を得た。MS(ES)+m/z 436.0[M+H]+
N−(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}ブチル)グアニジントリフルオロ酢酸の調製
1H−ピラゾール−1−カルボキシイミダミド塩酸塩(19mg、0.13mmol)を、DMF(1.5mL)中の実施例115の化合物(50mg、0.13mmol)およびジイソプロピルアミン(91uL、0.52mmol)の溶液に加えた。18時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取逆相HPLC(YMC Combiscreen ODS−A50×20mm、20mL/分、勾配、A:アセトニトリル−0.1%TFA、B:水−01%のTFA、10−65%A、7分間、214でUV検出)に付して、標題化合物(35mg)を得た。MS(ES)+m/z 436.0[M+H]+
実施例210
4−{1−エチル−7−[(1−メチル−4−ピペリジニル)オキシ]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
4−クロロ−1−メチルピペリジン塩酸塩(31mg、0.18mmol)を、DMF(2mL)中の実施例151(a)の化合物(50mg、0.15mmol)、Cs2CO3(0.16g、0.48mmol)およびNaI(3mg)の溶液に加えた。マイクロ波反応器中で155℃で30分間過熱した後、反応を飽和NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を分取HPLC(YMC Combiscreen ODS−A50×20mm、20mL/分、勾配、A:アセトニトリル−0.1%TFA、B:水−0.1%のTFA、10−50%A、7分、214でUV検出)に付して、標題化合物(14mg)を得た。MS(ES)+m/z 420.0[M+H]+
4−{1−エチル−7−[(1−メチル−4−ピペリジニル)オキシ]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
4−クロロ−1−メチルピペリジン塩酸塩(31mg、0.18mmol)を、DMF(2mL)中の実施例151(a)の化合物(50mg、0.15mmol)、Cs2CO3(0.16g、0.48mmol)およびNaI(3mg)の溶液に加えた。マイクロ波反応器中で155℃で30分間過熱した後、反応を飽和NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を分取HPLC(YMC Combiscreen ODS−A50×20mm、20mL/分、勾配、A:アセトニトリル−0.1%TFA、B:水−0.1%のTFA、10−50%A、7分、214でUV検出)に付して、標題化合物(14mg)を得た。MS(ES)+m/z 420.0[M+H]+
実施例211
4−{[(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}ブチル)アミノ]メチル}安息香酸トリフルオロ酢酸の調製
メタノール(10mL)および1MのNaOH(2mL)の混合物中の実施例207の化合物(0.036g.、0.065mmol)を、常温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、水(10mL.)およびトリフルオロ酢酸(0.5mL)の混合物中に懸濁させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC(YMC Combiscreen ODS−A50×20mm、20mL/分、勾配、A:アセトニトリル−0.1%TFA、B:水−0.1%のTFA、10−90%A、12分間、255でUV検出)に付して、標題化合物(0.027g)を得た。MS(ES+)m/z 528.2(M+H)+
4−{[(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}ブチル)アミノ]メチル}安息香酸トリフルオロ酢酸の調製
メタノール(10mL)および1MのNaOH(2mL)の混合物中の実施例207の化合物(0.036g.、0.065mmol)を、常温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、水(10mL.)およびトリフルオロ酢酸(0.5mL)の混合物中に懸濁させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC(YMC Combiscreen ODS−A50×20mm、20mL/分、勾配、A:アセトニトリル−0.1%TFA、B:水−0.1%のTFA、10−90%A、12分間、255でUV検出)に付して、標題化合物(0.027g)を得た。MS(ES+)m/z 528.2(M+H)+
実施例212
4−[7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−4−(2−ピリミジニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
ジオキサン(5mL)中の1,1−ジメチルエチル[3−({4−クロロ−2−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル}オキシ)プロピル]カルバメート(150mg、0.28mmol)、ピリミジン−2−イルトリブチルスズ(0.22g、0.56mmol)およびPd(Ph3P)2Cl2(20mg)の混合物を、シールしたチューブ中110℃で8時間撹拌した。さらにPd(Ph3P)2Cl2(20mg)を加え、温度を150℃にした。18時間後、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を30%のTFA/CH2Cl2で30分間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンから共沸させた。粗生成物を分取HPLCに付して、標題化合物(23mg)を得た。MS(ES+)m/z 382.0(M+H)+
4−[7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−4−(2−ピリミジニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
ジオキサン(5mL)中の1,1−ジメチルエチル[3−({4−クロロ−2−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル}オキシ)プロピル]カルバメート(150mg、0.28mmol)、ピリミジン−2−イルトリブチルスズ(0.22g、0.56mmol)およびPd(Ph3P)2Cl2(20mg)の混合物を、シールしたチューブ中110℃で8時間撹拌した。さらにPd(Ph3P)2Cl2(20mg)を加え、温度を150℃にした。18時間後、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を30%のTFA/CH2Cl2で30分間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンから共沸させた。粗生成物を分取HPLCに付して、標題化合物(23mg)を得た。MS(ES+)m/z 382.0(M+H)+
実施例213
4−[1−エチル−4−フェニル−7−(1−ピペラジニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
a)4−{4−クロロ−2−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル}−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
キサントホス(10.9mg、0.019mmol)およびPd2dba3(5.7mg、0.006mmol)をトルエン(3mL、N2パージ)中に合し、室温で20分間撹拌した。実施例18(f)の化合物(0.14g、0.31mmol)、N−Bocピペラジン(52mg)およびt−BuONa(75mg)を加え、得られた混合物を100℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応物をEtOAcで希釈し、連続して、飽和NH4Cl、飽和Na2CO3、生理食塩水で洗浄し、ついで、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン/EtOAc、シリカゲル)に付して、53mgの所望の化合物を淡黄色固体として得た。
4−[1−エチル−4−フェニル−7−(1−ピペラジニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
a)4−{4−クロロ−2−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル}−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
キサントホス(10.9mg、0.019mmol)およびPd2dba3(5.7mg、0.006mmol)をトルエン(3mL、N2パージ)中に合し、室温で20分間撹拌した。実施例18(f)の化合物(0.14g、0.31mmol)、N−Bocピペラジン(52mg)およびt−BuONa(75mg)を加え、得られた混合物を100℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応物をEtOAcで希釈し、連続して、飽和NH4Cl、飽和Na2CO3、生理食塩水で洗浄し、ついで、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン/EtOAc、シリカゲル)に付して、53mgの所望の化合物を淡黄色固体として得た。
b)4−{2−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル}−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
1,4−ジオキサン(0.9mL)中の実施例213(a)の化合物(53mg、0.097mmol)、フェニルボロン酸(23.7mg)、Pd(Ph3P)3(11.2mg)および2NのNa2CO3(0.21mL)の混合物を、100℃で1時間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、濾過ケークをEtOAcで洗浄した。合した濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン/EtOAc、シリカゲル)に付して、43mgの所望の化合物を白色固体として得た。
1,4−ジオキサン(0.9mL)中の実施例213(a)の化合物(53mg、0.097mmol)、フェニルボロン酸(23.7mg)、Pd(Ph3P)3(11.2mg)および2NのNa2CO3(0.21mL)の混合物を、100℃で1時間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、濾過ケークをEtOAcで洗浄した。合した濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン/EtOAc、シリカゲル)に付して、43mgの所望の化合物を白色固体として得た。
c)4−[1−エチル−4−フェニル−7−(1−ピペラジニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸
CH2Cl2中の実施例213(b)の化合物およびTFA(0.5mL)の溶液を、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンから共沸させた。分取逆相HPLC(H2O/CH3CN/0.1%TFA)に付して、標題化合物を淡褐色固体として得た。MS(ES+)m/z 391.2(M+H)+
CH2Cl2中の実施例213(b)の化合物およびTFA(0.5mL)の溶液を、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンから共沸させた。分取逆相HPLC(H2O/CH3CN/0.1%TFA)に付して、標題化合物を淡褐色固体として得た。MS(ES+)m/z 391.2(M+H)+
実施例214
4−[7−[(4−アミノブチル)オキシ]−1−エチル−4−(フェニルエチニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロアセテートの調製
a)ビス(1,1−ジメチルエチル){4−[7−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−1−エチル−4−(フェニルエチニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}イミドジカルボネート
フェニルアセチレン(0.30mL、2.70mmol)およびジイソプロピルアミン(0.30mL、2.10mmol)を、ジオキサン(3mL)中の実施例114(i)の化合物(88mg、0.15mmol)およびPd(PPh3)4(50mg、0.043mmol)の溶液に加えた。反応容器をシールし、110℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5%〜20%のEtOAc/ヘキサン)に付して、所望の化合物(60mg)を得た。MS(ES)+m/z 647.0[M+H]+
4−[7−[(4−アミノブチル)オキシ]−1−エチル−4−(フェニルエチニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロアセテートの調製
a)ビス(1,1−ジメチルエチル){4−[7−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−1−エチル−4−(フェニルエチニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル}イミドジカルボネート
フェニルアセチレン(0.30mL、2.70mmol)およびジイソプロピルアミン(0.30mL、2.10mmol)を、ジオキサン(3mL)中の実施例114(i)の化合物(88mg、0.15mmol)およびPd(PPh3)4(50mg、0.043mmol)の溶液に加えた。反応容器をシールし、110℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5%〜20%のEtOAc/ヘキサン)に付して、所望の化合物(60mg)を得た。MS(ES)+m/z 647.0[M+H]+
b)2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(フェニルエチニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−オール
トリフルオロ酢酸(0.40mL)を、CH2Cl2(1mL)中の実施例213(a)の化合物(54mg、0.08mmol)の溶液に加えた。1時間後、溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物(70mg)を得た。これをさらに精製することなく用いた。MS(ES)+m/z 347.0[M+H]+
トリフルオロ酢酸(0.40mL)を、CH2Cl2(1mL)中の実施例213(a)の化合物(54mg、0.08mmol)の溶液に加えた。1時間後、溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物(70mg)を得た。これをさらに精製することなく用いた。MS(ES)+m/z 347.0[M+H]+
c)1,1−ジメチルエチル(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(フェニルエチニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}ブチル)カルバメート
1,1−ジメチルエチル(4−ヨウドブチル)カルバメート(62mg、0.21mmol)を、DMF(2mL)中の実施例213(b)の化合物(73mg、0.12mmol)およびCs2CO3(0.20g、0.6mmol)に加えた。反応容器をシールし、65℃で40分間加熱した。室温に冷却した後、反応を飽和NH4Clで希釈し、EtOACで抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、3%〜8%のMeOH/CH2Cl2)に付して、所望の化合物(25mg)を得た。MS(ES)+m/z 518.0[M+H]+
1,1−ジメチルエチル(4−ヨウドブチル)カルバメート(62mg、0.21mmol)を、DMF(2mL)中の実施例213(b)の化合物(73mg、0.12mmol)およびCs2CO3(0.20g、0.6mmol)に加えた。反応容器をシールし、65℃で40分間加熱した。室温に冷却した後、反応を飽和NH4Clで希釈し、EtOACで抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、3%〜8%のMeOH/CH2Cl2)に付して、所望の化合物(25mg)を得た。MS(ES)+m/z 518.0[M+H]+
d)4−[7−[(4−アミノブチル)オキシ]−1−エチル−4−(フェニルエチニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸
トリフルオロ酢酸(0.4mL)を、CH2Cl2(2mL)中の実施例213(c)の化合物(25mg、0.048mmol)の溶液に加えた。1時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相HPLC(YMC Combiscreen ODS−A50×20mm、20mL/分、勾配、A:アセトニトリル−0.1%TFA、B:水−0.1%のTFA、10−65%A、7分間、214でUV検出)に付して、標題化合物(21mg)を得た。MS(ES)+m/z 418.0[M+H]+
トリフルオロ酢酸(0.4mL)を、CH2Cl2(2mL)中の実施例213(c)の化合物(25mg、0.048mmol)の溶液に加えた。1時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相HPLC(YMC Combiscreen ODS−A50×20mm、20mL/分、勾配、A:アセトニトリル−0.1%TFA、B:水−0.1%のTFA、10−65%A、7分間、214でUV検出)に付して、標題化合物(21mg)を得た。MS(ES)+m/z 418.0[M+H]+
実施例215
4−[7−[(4−アミノブチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、フェニルアセチレンの代わりに2−メチル−3−ブチン−2−オールを用いて、実施例214と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 400.0[M+H]+
4−[7−[(4−アミノブチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、フェニルアセチレンの代わりに2−メチル−3−ブチン−2−オールを用いて、実施例214と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 400.0[M+H]+
実施例216
4−[7−[(4−アミノブチル)オキシ]−4−(シクロプロピルエチニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、フェニルアセチレンの代わりにエチニルシクロプロパンを用いて、実施例214と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 382.0[M+H]+
4−[7−[(4−アミノブチル)オキシ]−4−(シクロプロピルエチニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、フェニルアセチレンの代わりにエチニルシクロプロパンを用いて、実施例214と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 382.0[M+H]+
実施例217
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−4−(フェニルエチニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
a)(4−{7−[1−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノイル]−1−エチル−4−フェニルエチニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−フラザン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン(2mL)中の実施例18(h)の化合物(100mg、0.17mmol)、エチニルベンゼン(42mg、0.41mmol)、ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)クロライド(12mg、0.03mmol)、ヨウ化銅(I)(3.9mg、0.02mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィンおよびジイソプロピルアミン(0.17mL、0.85mmol)の混合物を、80℃で18時間シールしたチューブ中で撹拌した。さらにエチニルベンゼン(42mg、41mmol)を加え、80℃で4時間撹拌を続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(70%のEtOAc/ヘキサン、シリカゲル)に付して、所望の化合物(60mg)を得た。MS(ES+)m/z 643.0(M+H)+
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−4−(フェニルエチニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
a)(4−{7−[1−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノイル]−1−エチル−4−フェニルエチニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−フラザン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン(2mL)中の実施例18(h)の化合物(100mg、0.17mmol)、エチニルベンゼン(42mg、0.41mmol)、ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)クロライド(12mg、0.03mmol)、ヨウ化銅(I)(3.9mg、0.02mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィンおよびジイソプロピルアミン(0.17mL、0.85mmol)の混合物を、80℃で18時間シールしたチューブ中で撹拌した。さらにエチニルベンゼン(42mg、41mmol)を加え、80℃で4時間撹拌を続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(70%のEtOAc/ヘキサン、シリカゲル)に付して、所望の化合物(60mg)を得た。MS(ES+)m/z 643.0(M+H)+
b)1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−フェニルエチニル−1H−イミダゾ[4,5−]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノントリフルオロ酢酸
TFA(1mL)を含有するCH2Cl2(2mL)中の実施例217(a)の化合物(27mg)の溶液を、室温にて1時間撹拌した。すべての揮発性物質を除去し、残渣を、逆相HPLC(アセトニトリル水勾配0.1%のTFA)により精製して、標題化合物(27mg)を得た。MS(ES+)m/z 443.0(M+H)+
TFA(1mL)を含有するCH2Cl2(2mL)中の実施例217(a)の化合物(27mg)の溶液を、室温にて1時間撹拌した。すべての揮発性物質を除去し、残渣を、逆相HPLC(アセトニトリル水勾配0.1%のTFA)により精製して、標題化合物(27mg)を得た。MS(ES+)m/z 443.0(M+H)+
実施例218
3−{3−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イルオキシ]−プロピルアミノ}−プロパン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、4−(2−アミノエチル)フェノールの代わりに3−アミノ−1,2−プロパンジオールを用いて、実施例181と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 443.2[M+H]+
3−{3−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イルオキシ]−プロピルアミノ}−プロパン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、4−(2−アミノエチル)フェノールの代わりに3−アミノ−1,2−プロパンジオールを用いて、実施例181と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 443.2[M+H]+
実施例219
2−{3−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イルオキシ]−プロピルアミノ}−1−フェニル−エタノールトリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、4−(2−アミノエチル)フェノールの代わりに2−アミノ−1−フェニルエタノールを用いて、実施例181と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 489.4[M+H]+
2−{3−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イルオキシ]−プロピルアミノ}−1−フェニル−エタノールトリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、4−(2−アミノエチル)フェノールの代わりに2−アミノ−1−フェニルエタノールを用いて、実施例181と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 489.4[M+H]+
実施例220
4−[7−[3−(5−アミノメチル−テトラゾール−1−イル)−プロポキシ]−1−エチル−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンの調製
工程(c)において、4−(2−アミノエチル)フェノールの代わりに1−(1H−テトラゾール−5−イル)メタンアミンを用いて、および分取逆相HPLCを除くこと以外は、実施例181と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 451.2[M+H]+
4−[7−[3−(5−アミノメチル−テトラゾール−1−イル)−プロポキシ]−1−エチル−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンの調製
工程(c)において、4−(2−アミノエチル)フェノールの代わりに1−(1H−テトラゾール−5−イル)メタンアミンを用いて、および分取逆相HPLCを除くこと以外は、実施例181と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 451.2[M+H]+
実施例221
4−((R)−2−{3−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イルオキシ]−プロピルアミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、4−(2−アミノエチル)フェノールの代わりに4−[(1R)−2−アミノ−1−ヒドロキシエチル]−1,2−ベンゼンジオールを用いて、実施例181と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 521.4[M+H]+
4−((R)−2−{3−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イルオキシ]−プロピルアミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸の調製
工程(c)において、4−(2−アミノエチル)フェノールの代わりに4−[(1R)−2−アミノ−1−ヒドロキシエチル]−1,2−ベンゼンジオールを用いて、実施例181と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 521.4[M+H]+
実施例222
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、フェニルアセチレンの代わりに2−メチル−3−ブチン−2−オールを用いて、および工程(c)において、1,1−ジメチルエチル(4−ヨウドブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヨウドプロピル)カルバメートを用いて、実施例214と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 386.0
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、フェニルアセチレンの代わりに2−メチル−3−ブチン−2−オールを用いて、および工程(c)において、1,1−ジメチルエチル(4−ヨウドブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヨウドプロピル)カルバメートを用いて、実施例214と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 386.0
実施例223
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−7−[(4−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、フェニルアセチレンの代わりに2−メチル−3−ブチン−2−オールを、および工程(c)において、1,1−ジメチルエチル(4−ヨウドブチル)カルバメートの代わりに4−(ヨウドメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例214と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 426.0
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−7−[(4−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、フェニルアセチレンの代わりに2−メチル−3−ブチン−2−オールを、および工程(c)において、1,1−ジメチルエチル(4−ヨウドブチル)カルバメートの代わりに4−(ヨウドメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例214と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 426.0
実施例224
3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−プロピン−1−オールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、フェニルアセチレンの代わりにプロパルギルアルコールを、および工程(c)において、1,1−ジメチルエチル(4−ヨウドブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヨウドプロピル)カルバメートを用いて、実施例214と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 358.0
3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−プロピン−1−オールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、フェニルアセチレンの代わりにプロパルギルアルコールを、および工程(c)において、1,1−ジメチルエチル(4−ヨウドブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヨウドプロピル)カルバメートを用いて、実施例214と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 358.0
実施例225
4−[7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−4−(3−アミノ−1−プロピン−1−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、フェニルアセチレンの代わりに1,1−ジメチルエチル2−プロピン−1−イルカルバメートを、および工程(c)において、1,1−ジメチルエチル(4−ヨウドブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヨウドプロピル)カルバメートを用いて、実施例214と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 357.0[M+H]+
4−[7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−4−(3−アミノ−1−プロピン−1−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、フェニルアセチレンの代わりに1,1−ジメチルエチル2−プロピン−1−イルカルバメートを、および工程(c)において、1,1−ジメチルエチル(4−ヨウドブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヨウドプロピル)カルバメートを用いて、実施例214と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 357.0[M+H]+
実施例226
4−[7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−4−(シクロプロピルエチニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、フェニルアセチレンの代わりにエチニルシクロプロパンを、および工程(c)において、1,1−ジメチルエチル(4−ヨウドブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヨウドプロピル)カルバメートを用いて、実施例214と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 368.0[M+H]+
4−[7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−4−(シクロプロピルエチニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、フェニルアセチレンの代わりにエチニルシクロプロパンを、および工程(c)において、1,1−ジメチルエチル(4−ヨウドブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヨウドプロピル)カルバメートを用いて、実施例214と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 368.0[M+H]+
実施例227
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−3−ブチン−1−オールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、フェニルアセチレンの代わりに3−ブチン−1−オールを、および工程(c)において、1,1−ジメチルエチル(4−ヨウドブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヨウドプロピル)カルバメートを用いて、実施例214と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 372.0[M+H]+
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−3−ブチン−1−オールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、フェニルアセチレンの代わりに3−ブチン−1−オールを、および工程(c)において、1,1−ジメチルエチル(4−ヨウドブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヨウドプロピル)カルバメートを用いて、実施例214と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 372.0[M+H]+
実施例228
4−{7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−4−[3−(メチルオキシ)−1−プロピン−1−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、フェニルアセチレンの代わりにメチル2−プロピン−1−イルエーテルを用いて、および工程(c)において、1,1−ジメチルエチル(4−ヨウドブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヨウドプロピル)カルバメートを用いて、実施例214と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 372.0[M+H]+
4−{7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−4−[3−(メチルオキシ)−1−プロピン−1−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、フェニルアセチレンの代わりにメチル2−プロピン−1−イルエーテルを用いて、および工程(c)において、1,1−ジメチルエチル(4−ヨウドブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヨウドプロピル)カルバメートを用いて、実施例214と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 372.0[M+H]+
実施例229
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−3−ブチン−2−オールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、フェニルアセチレンの代わりに3−ブチン−2−オールを、および工程(c)において、1,1−ジメチルエチル(4−ヨウドブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヨウドプロピル)カルバメートを用いて、実施例214と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 372.0[M+H]+
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−3−ブチン−2−オールトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、フェニルアセチレンの代わりに3−ブチン−2−オールを、および工程(c)において、1,1−ジメチルエチル(4−ヨウドブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル(3−ヨウドプロピル)カルバメートを用いて、実施例214と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 372.0[M+H]+
実施例230
(2S)−3−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−(3,3−ジメチルブチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]アミノ}プロピル)アミノ]−1,2−プロパンジオールトリフルオロ酢酸の調製
a)6−クロロ−4−[(3,3−ジメチルブチル)アミノ]−5−ニトロ−3−ピリジンカルボン酸エチル
CH2Cl2(10mL)中の4,6−ジクロロ−5−ニトロ−ニコチン酸エチルエステル(1.00g、3.77mmol)の溶液、0℃で、Et3N(0.58mL、4.15mmol)および(3,3−ジメチルブチル)アミン(0.56mL、4.15mmol)を加えた。室温で30分後、反応をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を黄色固体として得た(1.25g)。MS(ES+)m/z 330.2(M+H)+
(2S)−3−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−(3,3−ジメチルブチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]アミノ}プロピル)アミノ]−1,2−プロパンジオールトリフルオロ酢酸の調製
a)6−クロロ−4−[(3,3−ジメチルブチル)アミノ]−5−ニトロ−3−ピリジンカルボン酸エチル
CH2Cl2(10mL)中の4,6−ジクロロ−5−ニトロ−ニコチン酸エチルエステル(1.00g、3.77mmol)の溶液、0℃で、Et3N(0.58mL、4.15mmol)および(3,3−ジメチルブチル)アミン(0.56mL、4.15mmol)を加えた。室温で30分後、反応をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を黄色固体として得た(1.25g)。MS(ES+)m/z 330.2(M+H)+
b)4−[(3,3−ジメチルブチル)アミノ]−5−ニトロ−6−フェニル−3−ピリジンカルボン酸エチル
トルエン(30mL)中の実施例230(a)の化合物(1.25g、3.79mmol)、フェニルボロン酸(0.92g、7.58mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.27g、0.38mmol)および2MのNa2CO3(6.06mL、12.1mmol)の溶液に、シールしたチューブ中110℃で3.5時間加熱した。反応を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(50:1〜30:1 CH2Cl2/MeOH、シリカゲル)に付して、所望の化合物を、粘性の黄色シロップとして得、これを静置して固体化させた(1.36g)。MS(ES+)m/z 372.2(M+H)+
トルエン(30mL)中の実施例230(a)の化合物(1.25g、3.79mmol)、フェニルボロン酸(0.92g、7.58mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.27g、0.38mmol)および2MのNa2CO3(6.06mL、12.1mmol)の溶液に、シールしたチューブ中110℃で3.5時間加熱した。反応を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(50:1〜30:1 CH2Cl2/MeOH、シリカゲル)に付して、所望の化合物を、粘性の黄色シロップとして得、これを静置して固体化させた(1.36g)。MS(ES+)m/z 372.2(M+H)+
c)5−アミノ−4−[(3,3−ジメチルブチル)アミノ]−6−フェニル−3−ピリジンカルボン酸エチル
無水EtOH(70mL)中の実施例230(b)の化合物(1.36g、3.67mmol)および10%Pd/C(0.21g)の混合物を、一晩40℃で水素ガス雰囲気下(1atm)で撹拌した。水素を通気し、触媒をセライトパッドで濾過して除去した。濾過ケークをさらにCH2Cl2で洗浄した。溶媒を合した濾液から減圧下で除去して、所望の化合物を淡黄色油として得、静置して固体化した(1.11g)。MS(ES+)m/z 342.4(M+H)+
無水EtOH(70mL)中の実施例230(b)の化合物(1.36g、3.67mmol)および10%Pd/C(0.21g)の混合物を、一晩40℃で水素ガス雰囲気下(1atm)で撹拌した。水素を通気し、触媒をセライトパッドで濾過して除去した。濾過ケークをさらにCH2Cl2で洗浄した。溶媒を合した濾液から減圧下で除去して、所望の化合物を淡黄色油として得、静置して固体化した(1.11g)。MS(ES+)m/z 342.4(M+H)+
d)5−[(シアノアセチル)アミノ]−4−[(3,3−ジメチルブチル)アミノ]−6−フェニル−3−ピリジンカルボン酸エチル
乾燥DMF(20mL)中の実施例230(c)の化合物(1.10g、3.22mmol)、シアノ酢酸(0.82g、9.66mmol)、4−メチルモルホリン(2.12mL、19.3mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.85g、9.66mmol)を、一晩室温で撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3、水、生理食塩水で洗浄し、ついで、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を淡黄色固体として得た(1.31g)。MS(ES+)m/z 409.4(M+H)+
乾燥DMF(20mL)中の実施例230(c)の化合物(1.10g、3.22mmol)、シアノ酢酸(0.82g、9.66mmol)、4−メチルモルホリン(2.12mL、19.3mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.85g、9.66mmol)を、一晩室温で撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3、水、生理食塩水で洗浄し、ついで、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を淡黄色固体として得た(1.31g)。MS(ES+)m/z 409.4(M+H)+
e)2−(シアノメチル)−1−(3,3−ジメチルブチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸エチル
実施例230(d)の化合物(1.31g、3.21mmol)および酢酸(30mL)の混合物を、シールしたチューブ中100℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(50:1〜30:1 CH2Cl2/MeOH、シリカゲル)に付して、所望の化合物を淡灰色固体として得た(1.24g)。MS(ES+)m/z 391.2(M+H)+
実施例230(d)の化合物(1.31g、3.21mmol)および酢酸(30mL)の混合物を、シールしたチューブ中100℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(50:1〜30:1 CH2Cl2/MeOH、シリカゲル)に付して、所望の化合物を淡灰色固体として得た(1.24g)。MS(ES+)m/z 391.2(M+H)+
f)2−[(E)−シアノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−1−(3,3−ジメチルブチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸エチル
氷酢酸(25mL)および水(2mL)中の実施例230(e)の化合物(1.24g、3.18mmol)の溶液に、NaNO2(0.438g、6.36mmol)を5分にわたって滴下した。室温で3時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2中に溶解し、水、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を黄褐色固体として得た(1.33g)。MS(ES+)m/z 420.4(M+H)+
氷酢酸(25mL)および水(2mL)中の実施例230(e)の化合物(1.24g、3.18mmol)の溶液に、NaNO2(0.438g、6.36mmol)を5分にわたって滴下した。室温で3時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2中に溶解し、水、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を黄褐色固体として得た(1.33g)。MS(ES+)m/z 420.4(M+H)+
g)2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−(3,3−ジメチルブチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸エチル
ジオキサン(60mL)中の実施例230(f)の化合物(1.33g、3.17mmol)、Et3N(4mL、28.7mmol)およびヒドロキシルアミン(50wt.%の水溶液、0.25mL、3.80mmol)の混合物を、シールしたチューブ中110℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(30:1 CH2Cl2/MeOH、シリカゲル)に付して、所望の化合物を淡黄色固体として得た(1.13g)。MS(ES+)m/z 435.4(M+H)+
ジオキサン(60mL)中の実施例230(f)の化合物(1.33g、3.17mmol)、Et3N(4mL、28.7mmol)およびヒドロキシルアミン(50wt.%の水溶液、0.25mL、3.80mmol)の混合物を、シールしたチューブ中110℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(30:1 CH2Cl2/MeOH、シリカゲル)に付して、所望の化合物を淡黄色固体として得た(1.13g)。MS(ES+)m/z 435.4(M+H)+
h)2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−(3,3−ジメチルブチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸
2:1 MeOH/THF(45mL)中の実施例203(g)の化合物(1.12g、2.58mmol)の溶液に、6NのNaOH(6.40mL、38.4mmol)を加えた。室温で1.5時間激しく撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水中に溶解させ、pHを7に6NのHClで調節した。水相をEtOAcで抽出して、合した有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を淡黄色固体として得た(1.05g)。MS(ES+)m/z 407.4(M+H)+
2:1 MeOH/THF(45mL)中の実施例203(g)の化合物(1.12g、2.58mmol)の溶液に、6NのNaOH(6.40mL、38.4mmol)を加えた。室温で1.5時間激しく撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水中に溶解させ、pHを7に6NのHClで調節した。水相をEtOAcで抽出して、合した有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を淡黄色固体として得た(1.05g)。MS(ES+)m/z 407.4(M+H)+
i)1,1−ジメチルエチル[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−(3,3−ジメチルブチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルバメート
乾燥t−BuOH(2mL)中の実施例230(h)の化合物(100mg、0.25mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下室温で、活性か4Åモレキュラーシーブ、Et3N(41uL、0.29mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(60uL、0.28mmol)を加えた。混合物を室温で15時間、ついで、100℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(30:1 CH2Cl2/MeOH、シリカゲル)により精製して、所望の化合物を淡黄色固体として得た(104mg)。MS(ES+)m/z 478.4(M+H)+
乾燥t−BuOH(2mL)中の実施例230(h)の化合物(100mg、0.25mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下室温で、活性か4Åモレキュラーシーブ、Et3N(41uL、0.29mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(60uL、0.28mmol)を加えた。混合物を室温で15時間、ついで、100℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(30:1 CH2Cl2/MeOH、シリカゲル)により精製して、所望の化合物を淡黄色固体として得た(104mg)。MS(ES+)m/z 478.4(M+H)+
j)1,1−ジメチルエチル[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−(3,3−ジメチルブチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル](3−ブロモプロピル)カルバメート
Cs2CO3(60mg、0.183mmol)および1,3−ジブロモプロパン(30uL、0.293mmol)を、乾燥DMF(2mL)中の実施例230(i)の化合物(35mg、73umol)の溶液に30℃で加えた。30℃で2時間後、反応物をEtOAc(20mL)で希釈し、水、生理食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(50:1〜30:1 CH2Cl2/MeOH、シリカゲル)により精製して、所望の化合物を黄色固体として得た(35mg)。MS(ES+)m/z 598.4(M+H)+
Cs2CO3(60mg、0.183mmol)および1,3−ジブロモプロパン(30uL、0.293mmol)を、乾燥DMF(2mL)中の実施例230(i)の化合物(35mg、73umol)の溶液に30℃で加えた。30℃で2時間後、反応物をEtOAc(20mL)で希釈し、水、生理食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(50:1〜30:1 CH2Cl2/MeOH、シリカゲル)により精製して、所望の化合物を黄色固体として得た(35mg)。MS(ES+)m/z 598.4(M+H)+
k)2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−N−(3−ブロモプロピル)−1−(3,3−ジメチルブチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−アミン
CH2Cl2(3mL)中の実施例230(j)の化合物(35mg、58.5umol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。室温で3時間後、溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を黄色固体として得た(36mg)。MS(ES+)m/z 498.4(M+H)+
CH2Cl2(3mL)中の実施例230(j)の化合物(35mg、58.5umol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。室温で3時間後、溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を黄色固体として得た(36mg)。MS(ES+)m/z 498.4(M+H)+
l)(2S)−3−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−(3,3−ジメチルブチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]アミノ}プロピル)アミノ]−1,2−プロパンジオールトリフルオロ酢酸
DMSO(2mL)中の実施例230(k)の化合物(36mg、58.5umol)の溶液に、(2S)−3−アミノ−1,2−プロパンジオール(27mg、0.296mmol)を加え、得られた混合物を90℃で0.5時間加熱した。分取HPLC(Zorbax(登録商標)SB−C18、21.2mm i.d.×25cm、20mL/分、勾配、A:水−0.1%トリフルオロ酢酸、B:アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸、10−90%のアセトニトリル、12分間、255nmでUV検出)に付して、標題化合物を黄色固体として得た(28mg)。MS(ES+)m/z 509.4(M+H)+
DMSO(2mL)中の実施例230(k)の化合物(36mg、58.5umol)の溶液に、(2S)−3−アミノ−1,2−プロパンジオール(27mg、0.296mmol)を加え、得られた混合物を90℃で0.5時間加熱した。分取HPLC(Zorbax(登録商標)SB−C18、21.2mm i.d.×25cm、20mL/分、勾配、A:水−0.1%トリフルオロ酢酸、B:アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸、10−90%のアセトニトリル、12分間、255nmでUV検出)に付して、標題化合物を黄色固体として得た(28mg)。MS(ES+)m/z 509.4(M+H)+
実施例231
N1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−シクロペンチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−プロパン−1,3−ジアミントリフルオロアセテートの調製
工程(a)において、3,3−ジエチル−1−ブタンアミンの代わりにシクロペンチルアミンを、および工程(l)において、(2S)−3−アミノ−1,2−プロパンジオールの代わりにMeOH中のアンモニアを用いて、実施例230と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 419.6(M+H)+
N1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−シクロペンチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−プロパン−1,3−ジアミントリフルオロアセテートの調製
工程(a)において、3,3−ジエチル−1−ブタンアミンの代わりにシクロペンチルアミンを、および工程(l)において、(2S)−3−アミノ−1,2−プロパンジオールの代わりにMeOH中のアンモニアを用いて、実施例230と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 419.6(M+H)+
実施例232
N−(3−アミノ−ベンジル)−N’−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−シクロペンチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−プロパン−1,3−ジアミントリフルオロアセテートの調製
工程(a)において、3,3−ジエチル−1−ブタンアミンの代わりにシクロペンチルアミンを、および工程(l)において、(2S)−3−アミノ−1,2−プロパンジオールの代わりに3−(アミノメチル)アニリンを用いて、実施例230と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 524.4(M+H)+
N−(3−アミノ−ベンジル)−N’−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−シクロペンチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−プロパン−1,3−ジアミントリフルオロアセテートの調製
工程(a)において、3,3−ジエチル−1−ブタンアミンの代わりにシクロペンチルアミンを、および工程(l)において、(2S)−3−アミノ−1,2−プロパンジオールの代わりに3−(アミノメチル)アニリンを用いて、実施例230と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 524.4(M+H)+
実施例233
(S)−3−{3−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−シクロペンチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イルアミノ]−プロピルアミノ}−プロパン−1,2−ジオールトリフルオロアセテートの調製
工程(a)において、3,3−ジエチル−1−ブタンアミンの代わりにシクロペンチルアミンを用いて、実施例230と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 493.4(M+H)+
(S)−3−{3−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−シクロペンチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イルアミノ]−プロピルアミノ}−プロパン−1,2−ジオールトリフルオロアセテートの調製
工程(a)において、3,3−ジエチル−1−ブタンアミンの代わりにシクロペンチルアミンを用いて、実施例230と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 493.4(M+H)+
実施例234
N−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1,3−プロパンジアミントリフルオロアセテートの調製
a)6−クロロ−4−(エチルアミノ)−5−ニトロ−3−ピリジンカルボン酸エチル
(3,3−ジメチルブチル)アミンの代わりにエチルアミンを用いて、実施例230(a)の方法に従って所望の化合物を調製した。MS(ES+)m/z 274.4(M+H)+
N−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1,3−プロパンジアミントリフルオロアセテートの調製
a)6−クロロ−4−(エチルアミノ)−5−ニトロ−3−ピリジンカルボン酸エチル
(3,3−ジメチルブチル)アミンの代わりにエチルアミンを用いて、実施例230(a)の方法に従って所望の化合物を調製した。MS(ES+)m/z 274.4(M+H)+
b)5−アミノ−6−クロロ−4−(エチルアミノ)−3−ピリジンカルボン酸エチル
濃HCl(25mL)中の実施例234(a)の化合物(5.00g、18.3mmol)の溶液を、90℃でSnCl2(16.6g、87.7mmol)を滴下して処理した。90℃で30分後、反応を0℃で冷却し、50%のNaOHで約pH7に中和した。混合物をCH2Cl2(200mL)で希釈し、セライトパッドで濾過した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を黄褐色固体として得た(3.32g)。MS(ES+)m/z 244.2(M+H)+
濃HCl(25mL)中の実施例234(a)の化合物(5.00g、18.3mmol)の溶液を、90℃でSnCl2(16.6g、87.7mmol)を滴下して処理した。90℃で30分後、反応を0℃で冷却し、50%のNaOHで約pH7に中和した。混合物をCH2Cl2(200mL)で希釈し、セライトパッドで濾過した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を黄褐色固体として得た(3.32g)。MS(ES+)m/z 244.2(M+H)+
c)6−クロロ−5−[(シアノアセチル)アミノ]−4−(エチルアミノ)−3−ピリジンカルボン酸エチル
実施例230(c)の化合物の代わりに実施例234(b)の化合物を用いて、実施例230(d)の方法に従って所望の化合物を調製した。MS(ES+)m/z 311.2(M+H)+
実施例230(c)の化合物の代わりに実施例234(b)の化合物を用いて、実施例230(d)の方法に従って所望の化合物を調製した。MS(ES+)m/z 311.2(M+H)+
d)4−(3−クロロフェニル)−2−(シアノメチル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸エチル
実施例230(a)の化合物の代わりに実施例234(c)の化合物を、およびフェニルボロン酸の代わりに3−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例230(b)の方法に従って所望の化合物を調製した。MS(ES+)m/z 369.4(M+H)+
実施例230(a)の化合物の代わりに実施例234(c)の化合物を、およびフェニルボロン酸の代わりに3−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例230(b)の方法に従って所望の化合物を調製した。MS(ES+)m/z 369.4(M+H)+
e)4−(3−クロロフェニル)−2−[(E)−シアノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸エチル
実施例230(e)の化合物の代わりに実施例234(d)の化合物を用いて、実施例230(f)の方法に従って所望の化合物を調製した。MS(ES+)m/z 398.4(M+H)+
実施例230(e)の化合物の代わりに実施例234(d)の化合物を用いて、実施例230(f)の方法に従って所望の化合物を調製した。MS(ES+)m/z 398.4(M+H)+
f)2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸エチル
実施例230(f)の化合物の代わりに実施例234(e)の化合物を用いて、実施例230(g)に従って所望の化合物を調製した。MS(ES+)m/z 413.4(M+H)+
実施例230(f)の化合物の代わりに実施例234(e)の化合物を用いて、実施例230(g)に従って所望の化合物を調製した。MS(ES+)m/z 413.4(M+H)+
g)2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸
実施例230(g)の化合物の代わりに実施例234(f)の化合物を用いて、実施例230(h)に従って所望の化合物を調製した。MS(ES+)m/z 385.2(M+H)+
実施例230(g)の化合物の代わりに実施例234(f)の化合物を用いて、実施例230(h)に従って所望の化合物を調製した。MS(ES+)m/z 385.2(M+H)+
h)1,1−ジメチルエチル[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルバメート
実施例230(h)の化合物の代わりに実施例234(g)の化合物を用いて、実施例230(i)の方法に従って所望の化合物を調製した(75%)。MS(ES+)m/z 456.4(M+H)+
実施例230(h)の化合物の代わりに実施例234(g)の化合物を用いて、実施例230(i)の方法に従って所望の化合物を調製した(75%)。MS(ES+)m/z 456.4(M+H)+
i)1,1−ジメチルエチル[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル][3−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]カルバメート
実施例230(i)の化合物の代わりに実施例234(h)の化合物を、および1,3−ジブロモプロパンの代わりに(3−ブロモプロピル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例230(j)の方法に従って所望の化合物を調製した。MS(ES+)m/z 613.4(M+H)+
実施例230(i)の化合物の代わりに実施例234(h)の化合物を、および1,3−ジブロモプロパンの代わりに(3−ブロモプロピル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例230(j)の方法に従って所望の化合物を調製した。MS(ES+)m/z 613.4(M+H)+
j)N−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1,3−プロパンジアミントリフルオロ酢酸
実施例230(j)の化合物の代わりに実施例234(i)の化合物を用いて、実施例230(k)の方法に従って標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 413.4(M+H)+
実施例230(j)の化合物の代わりに実施例234(i)の化合物を用いて、実施例230(k)の方法に従って標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 413.4(M+H)+
実施例235
N−(3−アミノ−ベンジル)−N’−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3−クロロ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−プロパン−1,3−ジアミントリフルオロ酢酸の調製
a)1,1−ジメチルエチル[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル](3−ブロモプロピル)カルバメート
実施例230(i)の化合物の代わりに実施例234(h)の化合物を用いて、実施例230(j)の化合物と類似の方法で所望の化合物を調製した。
N−(3−アミノ−ベンジル)−N’−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3−クロロ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−プロパン−1,3−ジアミントリフルオロ酢酸の調製
a)1,1−ジメチルエチル[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル](3−ブロモプロピル)カルバメート
実施例230(i)の化合物の代わりに実施例234(h)の化合物を用いて、実施例230(j)の化合物と類似の方法で所望の化合物を調製した。
b)N−(3−アミノ−ベンジル)−N’−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3−クロロ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−プロパン−1,3−ジアミントリフルオロ酢酸
工程(k)において、実施例230(j)の化合物の代わりに実施例235(a)の化合物を、および工程(l)において、(2S)−3−アミノ−1,2−プロパンジオールの代わりに3−(アミノメチル)アニリンを用いて、実施例230の化合物の工程(k)および(l)と類似の方法に従って標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 518.4[M+H]+
工程(k)において、実施例230(j)の化合物の代わりに実施例235(a)の化合物を、および工程(l)において、(2S)−3−アミノ−1,2−プロパンジオールの代わりに3−(アミノメチル)アニリンを用いて、実施例230の化合物の工程(k)および(l)と類似の方法に従って標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 518.4[M+H]+
実施例236
(S)−3−{3−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3−クロロ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イルアミノ]−プロピルアミノ}−プロパン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸の調製
a)1,1−ジメチルエチル[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル](3−ブロモプロピル)カルバメート
実施例230(i)の化合物の代わりに実施例234(h)の化合物を用いて、実施例230(j)の化合物と類似の方法で所望の化合物を調製した。
(S)−3−{3−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3−クロロ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イルアミノ]−プロピルアミノ}−プロパン−1,2−ジオールトリフルオロ酢酸の調製
a)1,1−ジメチルエチル[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル](3−ブロモプロピル)カルバメート
実施例230(i)の化合物の代わりに実施例234(h)の化合物を用いて、実施例230(j)の化合物と類似の方法で所望の化合物を調製した。
b)N−(3−アミノ−ベンジル)−N’−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3−クロロ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−プロパン−1,3−ジアミントリフルオロ酢酸
工程(k)において、実施例230(j)の化合物の代わりに実施例236(a)の化合物を用いて、実施例230の化合物の工程(k)および(l)と類似の方法に従って標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 487.4[M+H]+
工程(k)において、実施例230(j)の化合物の代わりに実施例236(a)の化合物を用いて、実施例230の化合物の工程(k)および(l)と類似の方法に従って標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 487.4[M+H]+
実施例237
1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−シクロペンチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]アミノ}−3−{[(3−アミノフェニル)メチル]アミノ}−2−プロパノールトリフルオロアセテートの調製
工程(a)において、3,3−ジエチル−1−ブタンアミンの代わりにシクロペンチルアミンを、工程(j)において、1,3−ジブロモプロパンの代わりにエピクロロヒドリンを、および工程(l)において、(2S)−3−アミノ−1,2−プロパンジオールの代わりに3−(アミノメチル)アニリンを用いて、実施例230と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 540.4(M+H)+
1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−シクロペンチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]アミノ}−3−{[(3−アミノフェニル)メチル]アミノ}−2−プロパノールトリフルオロアセテートの調製
工程(a)において、3,3−ジエチル−1−ブタンアミンの代わりにシクロペンチルアミンを、工程(j)において、1,3−ジブロモプロパンの代わりにエピクロロヒドリンを、および工程(l)において、(2S)−3−アミノ−1,2−プロパンジオールの代わりに3−(アミノメチル)アニリンを用いて、実施例230と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 540.4(M+H)+
実施例238
4−{[(E)−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ}ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
a)メチルN−[4−(アミノスルホニル)フェニル]イミドチオカルバメート塩酸塩
アセトン(40mL)中のヨウ化メチル(0.43g、3.00mmol)、4−チオウレイドベンゼンスルホンアミド(0.33g、1.44mmol)の混合物を、常温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルでトリチュレートして、所望の化合物(0.51g)を得た。MS(ES+)m/z 246.1(M+H)+
4−{[(E)−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ}ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
a)メチルN−[4−(アミノスルホニル)フェニル]イミドチオカルバメート塩酸塩
アセトン(40mL)中のヨウ化メチル(0.43g、3.00mmol)、4−チオウレイドベンゼンスルホンアミド(0.33g、1.44mmol)の混合物を、常温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルでトリチュレートして、所望の化合物(0.51g)を得た。MS(ES+)m/z 246.1(M+H)+
b)2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−オール
ジオキサン(25mL)中の実施例114(i)の化合物(0.60g、2.14mmol)、フェニルボロン酸(0.54g、4.40mmol)、2.0MのNa2CO3(2.5mL、5.00mmol)およびPd(PPh3)4(0.30g、0.26mmol)の混合物を、90℃で16時間、シールしたフラスコ中で撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(50:1、ついで、30:1 CH2Cl2:MeOH、シリカゲル)に付して、所望の化合物(0.43g)を得た。MS(ES+)m/z 323.2(M+H)+
ジオキサン(25mL)中の実施例114(i)の化合物(0.60g、2.14mmol)、フェニルボロン酸(0.54g、4.40mmol)、2.0MのNa2CO3(2.5mL、5.00mmol)およびPd(PPh3)4(0.30g、0.26mmol)の混合物を、90℃で16時間、シールしたフラスコ中で撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(50:1、ついで、30:1 CH2Cl2:MeOH、シリカゲル)に付して、所望の化合物(0.43g)を得た。MS(ES+)m/z 323.2(M+H)+
c)1,1−ジメチルエチル(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)カルバメート
DMF(16mL)中の実施例238(b)の化合物(0.21g、0.65mmol)、(3−ブロモプロピル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(0.46g、1.96mmol)およびCs2CO3(0.64g、1.96mmol)の混合物を、常温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcおよび水間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。ヘキサン(10mL)からトリチュレートして、所望の化合物(0.25g)を得た。MS(ES+)m/z 480.2(M+H)+
DMF(16mL)中の実施例238(b)の化合物(0.21g、0.65mmol)、(3−ブロモプロピル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(0.46g、1.96mmol)およびCs2CO3(0.64g、1.96mmol)の混合物を、常温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcおよび水間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。ヘキサン(10mL)からトリチュレートして、所望の化合物(0.25g)を得た。MS(ES+)m/z 480.2(M+H)+
d)4−{7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
実施例238(c)の化合物(0.18g、0.37mmol)を、CH2Cl2(10mL)およびトリフルオロ酢酸(2mL)の混合物中に溶解した。1時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcおよび0.5MのNaOH間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物(0.12g)を得た。MS(ES+)m/z 380.2(M+H)+
実施例238(c)の化合物(0.18g、0.37mmol)を、CH2Cl2(10mL)およびトリフルオロ酢酸(2mL)の混合物中に溶解した。1時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcおよび0.5MのNaOH間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物(0.12g)を得た。MS(ES+)m/z 380.2(M+H)+
e)4−{[(E)−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ}ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
実施例238(a)の化合物(32mg、0.09mmol)、実施例238(d)の化合物(30mg、0.08mmol)、DBU(18mg、0.118mmol)およびアセトニトリル(2mL)の混合物を、80℃で一晩、シールしたチューブ中で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取逆相HPLC(YMC CombiPrep ODS−A、20mm i.d.×50mm、20mL/分、勾配、A:水−0.1%トリフルオロ酢酸、B:アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸、10−90%のアセトニトリル、8分間、214nmでUV検出)に付して、標題化合物(24mg)を得た。MS(ES+)m/z 577.2(M+H)+
実施例238(a)の化合物(32mg、0.09mmol)、実施例238(d)の化合物(30mg、0.08mmol)、DBU(18mg、0.118mmol)およびアセトニトリル(2mL)の混合物を、80℃で一晩、シールしたチューブ中で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取逆相HPLC(YMC CombiPrep ODS−A、20mm i.d.×50mm、20mL/分、勾配、A:水−0.1%トリフルオロ酢酸、B:アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸、10−90%のアセトニトリル、8分間、214nmでUV検出)に付して、標題化合物(24mg)を得た。MS(ES+)m/z 577.2(M+H)+
実施例239
4−{[(E)−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ}ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(b)において、フェニルボロン酸の代わりに2−ピロロボロン酸を用いて、実施例238と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 566.4[M+H]+
4−{[(E)−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ](イミノ)メチル]アミノ}ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(b)において、フェニルボロン酸の代わりに2−ピロロボロン酸を用いて、実施例238と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 566.4[M+H]+
実施例240
N−(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)−N’−(4−ニトロフェニル)グアニジントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−チオウレイドベンゼンスルホンアミドの代わりにN−(4−ヒドロキシフェニル)チオウレアを用いて、実施例238と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 543.2[M+H]+
N−(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)−N’−(4−ニトロフェニル)グアニジントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−チオウレイドベンゼンスルホンアミドの代わりにN−(4−ヒドロキシフェニル)チオウレアを用いて、実施例238と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 543.2[M+H]+
実施例241
N−(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)−N’−(4−ヒドロキシフェニル)グアニジントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−チオウレイドベンゼンスルホンアミドの代わりにN−(4−ニトロフェニル)チオウレアを用いて、実施例238と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 514.4[M+H]+
N−(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)−N’−(4−ヒドロキシフェニル)グアニジントリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−チオウレイドベンゼンスルホンアミドの代わりにN−(4−ニトロフェニル)チオウレアを用いて、実施例238と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 514.4[M+H]+
実施例242
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−(4−クロロフェニル)尿素トリフルオロ酢酸の調製
a)[3−({[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ボロン酸
4−クロロフェニルイソシアネート(0.52g、3.50mmol)を、THF(25mL)中の(3−アミノフェニル)ボロン酸(0.48g、3.50mmol)に、0℃で加えた。5分後、反応物を室温に加温した。4時間後、溶媒の半分を減圧下で除去し、反応物を水(50mL)に注いだ。沈殿を濾過により回収し、水およびEt2Oで洗浄した。固体を減圧下、40℃で2時間乾燥して、所望の化合物(0.80g)を得た。MS(ES)+m/e290.0[M+H]+
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−(4−クロロフェニル)尿素トリフルオロ酢酸の調製
a)[3−({[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ボロン酸
4−クロロフェニルイソシアネート(0.52g、3.50mmol)を、THF(25mL)中の(3−アミノフェニル)ボロン酸(0.48g、3.50mmol)に、0℃で加えた。5分後、反応物を室温に加温した。4時間後、溶媒の半分を減圧下で除去し、反応物を水(50mL)に注いだ。沈殿を濾過により回収し、水およびEt2Oで洗浄した。固体を減圧下、40℃で2時間乾燥して、所望の化合物(0.80g)を得た。MS(ES)+m/e290.0[M+H]+
b)1,1−ジメチルエチル[3−({2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−[3−({[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル}オキシ)プロピル]カルバメート
ジオキサン(3mL)中の1,1−ジメチルエチル[3−({4−クロロ−2−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル}オキシ)プロピル]カルバメート(85mg、0.20mmol)および実施例242(a)の化合物(0.12g、0.40mmol)に、Pd(PPh3)4(25mg、0.02mmol)および2MのNa2CO3(0.3mL)を加えた。反応容器をアルゴンでパージし、ついで、シールし、95℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0.5%〜2%のMeOH/CH2Cl2、シリカゲル)に付して、所望の化合物を固体として得た(0.12g)。MS(ES)+m/e649.0[M+H]+
ジオキサン(3mL)中の1,1−ジメチルエチル[3−({4−クロロ−2−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル}オキシ)プロピル]カルバメート(85mg、0.20mmol)および実施例242(a)の化合物(0.12g、0.40mmol)に、Pd(PPh3)4(25mg、0.02mmol)および2MのNa2CO3(0.3mL)を加えた。反応容器をアルゴンでパージし、ついで、シールし、95℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0.5%〜2%のMeOH/CH2Cl2、シリカゲル)に付して、所望の化合物を固体として得た(0.12g)。MS(ES)+m/e649.0[M+H]+
c)N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−(4−クロロフェニル)尿素トリフルオロ酢酸
トリフルオロ酢酸(1mL)を、CH2Cl2(3mL)中の実施例242(b)の化合物(0.12g、0.20mmol)の溶液に加えた。室温で2時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相HPLC(YMC Combiscreen ODS−A57x30mm、25mL/分、勾配、A:アセトニトリル−0.1%TFA、B:水−0.1%のTFA、8−75%A、10分間、214でUV検出)に付して、標題化合物(80mg)を得た。MS(ES)+m/e548.0[M+H]+
トリフルオロ酢酸(1mL)を、CH2Cl2(3mL)中の実施例242(b)の化合物(0.12g、0.20mmol)の溶液に加えた。室温で2時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相HPLC(YMC Combiscreen ODS−A57x30mm、25mL/分、勾配、A:アセトニトリル−0.1%TFA、B:水−0.1%のTFA、8−75%A、10分間、214でUV検出)に付して、標題化合物(80mg)を得た。MS(ES)+m/e548.0[M+H]+
実施例243
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−メチルウレアトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりにメチルイソシアネートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 452.0[M+H]+
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−メチルウレアトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりにメチルイソシアネートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 452.0[M+H]+
実施例244
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−(フェニルメチル)尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりにベンジルイソシアネートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 528.0[M+H]+
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−(フェニルメチル)尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりにベンジルイソシアネートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 528.0[M+H]+
実施例245
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−7−[(4−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−エチルウレアの調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりにエチルイソシアネートを、および工程(b)において、1,1−ジメチルエチル[3−({4−クロロ−2−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル}オキシ)プロピル]カルバメートの代わりに4−({[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}メチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 506.0[M+H]+
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−7−[(4−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−エチルウレアの調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりにエチルイソシアネートを、および工程(b)において、1,1−ジメチルエチル[3−({4−クロロ−2−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル}オキシ)プロピル]カルバメートの代わりに4−({[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}メチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 506.0[M+H]+
実施例246
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−エチルウレアトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりにエチルイソシアネートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 466.0[M+H]+
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−エチルウレアトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりにエチルイソシアネートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 466.0[M+H]+
実施例247
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−(1−メチルエチル)尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりにイソプロピルイソシアネートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 480.0[M+H]+
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−(1−メチルエチル)尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりにイソプロピルイソシアネートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 480.0[M+H]+
実施例248
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりに3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 582.0[M+H]+
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりに3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 582.0[M+H]+
実施例249
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりに4−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 582.0[M+H]+
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりに4−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 582.0[M+H]+
実施例250
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−[3−(メチルオキシ)フェニル]尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりに3−(メトキシ)フェニルイソシアネートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 544.0[M+H]+
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−[3−(メチルオキシ)フェニル]尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりに3−(メトキシ)フェニルイソシアネートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 544.0[M+H]+
実施例251
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−[4−(メチルオキシ)フェニル]尿素の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりに4−(メトキシ)フェニルイソシアネートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 544.0[M+H]+
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−[4−(メチルオキシ)フェニル]尿素の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりに4−(メトキシ)フェニルイソシアネートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 544.0[M+H]+
実施例252
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−7−[(4−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−(フェニルメチル)尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりにベンジルイソシアネートを、および工程(b)において、1,1−ジメチルエチル[3−({4−クロロ−2−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル}オキシ)プロピル]カルバメートの代わりに4−({[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}メチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 568.0[M+H]+
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−7−[(4−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−(フェニルメチル)尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりにベンジルイソシアネートを、および工程(b)において、1,1−ジメチルエチル[3−({4−クロロ−2−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル}オキシ)プロピル]カルバメートの代わりに4−({[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}メチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 568.0[M+H]+
実施例253
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−7−[(4−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−(3−クロロフェニル)尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりに3−クロロフェニルイソシアネートを、および工程(b)において、1,1−ジメチルエチル[3−({4−クロロ−2−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル}オキシ)プロピル]カルバメートの代わりに4−({[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}メチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 588.0[M+H]+
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−7−[(4−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−(3−クロロフェニル)尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりに3−クロロフェニルイソシアネートを、および工程(b)において、1,1−ジメチルエチル[3−({4−クロロ−2−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル}オキシ)プロピル]カルバメートの代わりに4−({[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}メチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 588.0[M+H]+
実施例254
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−7−[(4−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−[3−(メチルオキシ)フェニル]尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりに3−メトキシフェニルイソシアネートを、および工程(b)において、1,1−ジメチルエチル[3−({4−クロロ−2−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル}オキシ)プロピル]カルバメートの代わりに4−({[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}メチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 584.0[M+H]+
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−7−[(4−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−[3−(メチルオキシ)フェニル]尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりに3−メトキシフェニルイソシアネートを、および工程(b)において、1,1−ジメチルエチル[3−({4−クロロ−2−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル}オキシ)プロピル]カルバメートの代わりに4−({[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}メチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 584.0[M+H]+
実施例255
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−[2−(メチルオキシ)フェニル]尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりに2−(メトキシ)フェニルイソシアネートfor実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 544.0[M+H]+
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−[2−(メチルオキシ)フェニル]尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりに2−(メトキシ)フェニルイソシアネートfor実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 544.0[M+H]+
実施例256
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりに5−イソシアナト−2,3−ジヒドロ−1H−インデンを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 554.0[M+H]+
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりに5−イソシアナト−2,3−ジヒドロ−1H−インデンを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 554.0[M+H]+
実施例257
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−(2−クロロフェニル)尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりに2−クロロフェニルイソシアネートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 548.0[M+H]+
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−(2−クロロフェニル)尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりに2−クロロフェニルイソシアネートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 548.0[M+H]+
実施例258
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−(3−クロロフェニル)尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりに3−クロロフェニルイソシアネートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 548.0[M+H]+
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−(3−クロロフェニル)尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりに3−クロロフェニルイソシアネートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 548.0[M+H]+
実施例259
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−(4−シアノフェニル)尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりに4−シアノフェニルイソシアネートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 540.0[M+H]+
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−(4−シアノフェニル)尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりに4−シアノフェニルイソシアネートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 540.0[M+H]+
実施例260
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−(3−シアノフェニル)尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりに3−シアノフェニルイソシアネートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 539.0[M+H]+
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−(3−シアノフェニル)尿素トリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりに3−シアノフェニルイソシアネートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 539.0[M+H]+
実施例261
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−シクロヘキシルウレアトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりにシクロヘキシルイソシアネートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 520.0[M+H]+
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−シクロヘキシルウレアトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりにシクロヘキシルイソシアネートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 520.0[M+H]+
実施例262
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−7−[(4−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)アセトアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりにアセチルクロライドを、および工程(b)において、1,1−ジメチルエチル[3−({4−クロロ−2−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル}オキシ)プロピル]カルバメートの代わりに4−({[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}メチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 477.0[M+H]+
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−7−[(4−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)アセトアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりにアセチルクロライドを、および工程(b)において、1,1−ジメチルエチル[3−({4−クロロ−2−[4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル}オキシ)プロピル]カルバメートの代わりに4−({[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}メチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 477.0[M+H]+
実施例263
エチル3−({[(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ベンゾエートトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりにエチル4−イソシアネートベンゾエートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 586.0[M+H]+
エチル3−({[(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ベンゾエートトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりにエチル4−イソシアネートベンゾエートを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 586.0[M+H]+
実施例264
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−3−(メチルオキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりに3−(メチルオキシ)プロパノイルクロライドを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 481.0[M+H]+
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−3−(メチルオキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸の調製
工程(a)において、4−クロロフェニルイソシアネートの代わりに3−(メチルオキシ)プロパノイルクロライドを用いて、実施例242と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/z 481.0[M+H]+
実施例265
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−7−{[3−({2−[4−(メチルオキシ)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
(a)2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−オール
THF(270mL)中の実施例114(g)の化合物(2.0g、5.8mmol)の溶液を、−100℃に窒素雰囲気下で冷却した。n−ブチルリチウム(7.2mL、18mmol、2.5Mのヘキサン中溶液)を、78℃で4分間にわたってシリンジポンプを用いて加えた。さらに−100℃で3分後、ホウ酸トリメチル(2.1mL、19mmol)を加えた。冷却浴を除去し、混合物を室温に加温した。3時間後、3MのNaOH(4.3mL)中の30%の過酸化水素(13mL)の溶液を加えた。さらに45分後、反応をEtOAcおよび1NのHCl間で分配することによりクエンチした。水層をさらにEtAOcでクエンチし、合した有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を3%のMeOH/CH2Cl2でトリチュレートして、所望の物質を淡黄色固体として(0.96g)得た。MS(ES+)m/z 281.0[M+H]+
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−7−{[3−({2−[4−(メチルオキシ)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
(a)2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−オール
THF(270mL)中の実施例114(g)の化合物(2.0g、5.8mmol)の溶液を、−100℃に窒素雰囲気下で冷却した。n−ブチルリチウム(7.2mL、18mmol、2.5Mのヘキサン中溶液)を、78℃で4分間にわたってシリンジポンプを用いて加えた。さらに−100℃で3分後、ホウ酸トリメチル(2.1mL、19mmol)を加えた。冷却浴を除去し、混合物を室温に加温した。3時間後、3MのNaOH(4.3mL)中の30%の過酸化水素(13mL)の溶液を加えた。さらに45分後、反応をEtOAcおよび1NのHCl間で分配することによりクエンチした。水層をさらにEtAOcでクエンチし、合した有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を3%のMeOH/CH2Cl2でトリチュレートして、所望の物質を淡黄色固体として(0.96g)得た。MS(ES+)m/z 281.0[M+H]+
(b)4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−7−{[3−({2−[4−(メチルオキシ)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール
無水Cs2CO3(1.4g、4.2mmol)を、DMF(40mL)中の実施例265(a)の化合物(1.0g、3.6mmol)の溶液に室温で加えた。5分後、1,3−ジブロモプロパン(2.9g、14mmol)を加え、混合物を60℃に3.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトにより濾過し濾過ケークをEtAOcで希釈した。合した濾液を濃縮して、褐色残渣を得、これをDMF(40mL)中に溶解した。Et3N(1.9mL、14mmol)および2−[4−(メチルオキシ)フェニル]エタナミン(1.9mL、13mmol)を加え、混合物を60℃で加熱した。30分後、反応物を室温に冷却し、EtOAcおよび水間で分配してクエンチした。水層を、さらにEtOAcで抽出して、合した抽出物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、褐色固体を得た。Et2Oでトリチュレートして、標題化合物を淡黄色固体として得た(1.4g)。MS(ES+)m/z 472.0[M+H]+
実施例267−注射可能製剤組成物
本発明の投与用注射可能剤形を、水中10重量%プロピレングリコール中で、1.5重量%の1−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノンを撹拌することにより製造した。
本発明の投与用注射可能剤形を、水中10重量%プロピレングリコール中で、1.5重量%の1−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノンを撹拌することにより製造した。
実施例268−錠剤組成物
下記表IIに示すように、シュークロース、硫酸カルシウム二水和物およびAkt阻害剤を、示した割合で、10%のゼラチン溶液と一緒に混合し、造粒した。湿った顆粒をスクリーンし、乾燥し、スターチ、タルクおよびおよびステアリン酸と混合し;スクリーンし、錠剤に圧搾した。
下記表IIに示すように、シュークロース、硫酸カルシウム二水和物およびAkt阻害剤を、示した割合で、10%のゼラチン溶液と一緒に混合し、造粒した。湿った顆粒をスクリーンし、乾燥し、スターチ、タルクおよびおよびステアリン酸と混合し;スクリーンし、錠剤に圧搾した。
本発明の好ましい具体例は上記により説明され、本発明は、本明細書の詳細な説明に限定されず、請求の範囲に入るすべての修飾に対する権利も含むことは理解されるだろう。
Claims (61)
- 式(I):
Hetは:
R1は、水素、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンから選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、シクロアルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよび3〜16個の炭素原子を含有し、1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい単環または多環式芳香環から選択される:ただし、炭素原子数が3である場合、芳香環は少なくとも2個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が4である場合、芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、ハロゲン、−C(O)OR2、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、−S(O)nR2および保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、nは0〜2であり;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択され;
R5およびR6は、独立して、水素、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する5〜6員の飽和環を意味し、ここに、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2であり;
R7は、水素、−C(O)NR9R10、−(CH2)nNR9R10、−SO2NR9R10、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR9R10および−N−(CH2)mNR9R10から選択され;
ここに、nは0〜2であり;
mは1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8は、アルキル、シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびアリールであり、これらは各々、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノ(ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、グアナジン、置換グアナジン、シアノ、シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2であり;
R9およびR10は、独立して、水素、シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、−NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
または、R9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する5〜6員の飽和環を意味し、ここに、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2である]
で示される化合物:ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンを除く化合物。 - 請求項1に記載の式(I)で示される化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
- 式(II):
R1は、水素、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、シクロアルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される置換基により置換されていている)から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよび3〜16個の炭素原子を含有し、1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい単環または多環式芳香環から選択される:ただし、炭素原子数が3である場合、芳香環は少なくとも2個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が4である場合、芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、ハロゲン、−C(O)OR2、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、−S(O)nR2および保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、nは0〜2であり;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択され;
R5およびR6は、独立して、水素、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する5〜6員の飽和環を意味し、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2であり;
R7は、水素、−C(O)NR9R10、−(CH2)nNR9R10、−SO2NR9R10、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR9R10および−N−(CH2)mNR9R10から選択され;
ここに、nは0〜2であり;
mは1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8は、アルキル、シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびアリールであり、これらは各々、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノ(ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノから選択される1個以上の置換基により置換されている)、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、グアナジン、置換グアナジン、シアノ、シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2であり;
R9およびR10は、独立して、水素、シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、−NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する、5〜6員の飽和環を意味し、ここに、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2である]
で示される請求項1記載の化合物:ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンを除く化合物。 - 請求項3に記載の式(II)で示される化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
- 下記式(III):
R1は、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、シクロアルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよび3〜16個の炭素原子を含有し、1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい単環または多環式芳香環から選択される:ただし、炭素原子数が3である場合、芳香環は少なくとも2個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が4である場合、芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、ハロゲン、−C(O)OR2、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、−S(O)nR2および保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、nは0〜2であり;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択され;
R5およびR6は、独立して、水素、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する5〜6員の飽和環を意味し、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2であり;
R7は、−C(O)NR9R10、−(CH2)nNR9R10、−SO2NR9R10、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR9R10および−N−(CH2)mNR9R10から選択され;
ここに、nは0〜2であり;
mは1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8は、アルキル、ピペリジン、イミダゾリジン、フェニル、ピペラジン、ピペリジルおよびピロリジニルであり、これらは各々、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノ(ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノから選択される1個以上の置換基により置換されている)N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、グアナジン、置換グアナジン、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2であり;
R9およびR10は、独立して、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、−NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの別のヘテロ原子を含有する5〜6員の飽和環を意味し、ここに該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nは0〜2である]
で示される請求項1記載の化合物:ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンを除く化合物。 - 請求項5記載の式(III)で示される化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
- R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールから選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R7が、−C(O)NR9R10、−(CH2)nNR9R10、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR9R10および−N−(CH2)mNR9R10から選択され;
ここに、nが0〜2であり;
mが1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8が、アルキル、ピペリジン、イミダゾリジン、フェニル、ピペラジン、ピペリジルおよびピロリジニルであり、これらの各々が、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノ(ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、N−アシルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、グアナジン、置換グアナジン、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、ハロゲン、C1−C12アリールおよび置換C1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
R9およびR10が、独立して、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、−NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R9およびR10が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する、5〜6員の飽和環を意味し、ここに、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールである、
請求項3に記載の式(II)で示される化合物:ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンを除く化合物。 - 請求項7に記載の式(II)で示される化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
- R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲン、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R7が、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR9R10および−N−(CH2)mNR9R10から選択され;
ここに、nが0〜2であり;
mが1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8が、アルキル、ピペリジン、イミダゾリジン、フェニル、ピペラジン、ピペリジルおよびピロリジニルであり、これらは各々、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノ(ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、N−アシルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、グアナジン、置換グアナジン、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、ハロゲン、C1−C12アリールおよび置換C1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
R9およびR10が、独立して、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、−NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R9およびR10が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する、5〜6員の飽和環を意味し、ここに、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールである、
請求項5に記載の式(III)で示される化合物:ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンを除く化合物。 - 請求項9記載の式(II)で示される化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
- R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、シクロアルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよび3〜16個の炭素原子を含有し、1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい単環または多環式芳香環から選択される:ただし、炭素原子数が3である場合、芳香環は少なくとも2個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が4である場合、芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、ハロゲン、−C(O)OR2、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6および−S(O)nR2からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、nが0〜2であり;
R2が、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択され;
R5およびR6が、独立して、水素、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する5〜6員の飽和環を意味し、ここに該環が、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく、
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nが0〜2であり;
R7が、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR9R10および−N−(CH2)mNR9R10から選択され;
ここに、nが0〜2であり;
mが1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8が、アルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノ(ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、グアナジン、置換グアナジン、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキルおよび1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルであり、該シクロアルキルおよび1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルの各々が、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nが0〜2であり;
R9およびR10が、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、−NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリール、nは0〜2である、
請求項1記載の式(I)により示される化合物:ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンを除く化合物。 - 請求項11記載の式(I)で示される化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
- R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、シクロアルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよび3〜16個の炭素原子を含有し、1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい単環または多環式芳香環から選択される:ただし、炭素原子数が3である場合、芳香環は少なくとも2個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が4である場合、芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、ハロゲン、−C(O)OR2、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6および−S(O)nR2からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、nが0〜2であり;
R2が、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択され;
R5およびR6が、独立して、水素、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか;
あるいは、R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される1個までの他のヘテロ原子を含有する5〜6員の飽和環を意味し、該環は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nが0〜2であり;
R7が、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR9R10および−N−(CH2)mNR9R10から選択され;
ここに、nが0〜2であり;
mが1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8が、アルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノ(ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、グアナジン、置換グアナジン、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリール、シクロアルキルおよび1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルであり、該シクロアルキルおよび1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルの各々が、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよく;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nが0〜2であり;
R9およびR10が、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、−NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nが0〜2である、
請求項3記載の式(II)により示される化合物:ただし、4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミン以外の化合物。 - 請求項13記載の式(II)で示される化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
- R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲン、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R7が、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR8R9および−N−(CH2)mNR8R9から選択され;
ここに、nが0〜2であり;
mが1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8は、アルキル(シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
R9が、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、−NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nが0〜2である、
請求項1記載の式(I)により示される化合物。 - 請求項15記載の式(I)で示される化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
- R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲン、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R7が、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR8R9および−N−(CH2)mNR8R9から選択され;
ここに、nが0〜2であり;
mが1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8がアルキル(シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
R9が、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、−C(O)OR2、−S(O)nR2、−C(O)NR2R3、−S(O)2NR2R3、−NR2R3、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
ここに、R2およびR3が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、nが0〜2である、
請求項3記載の式(II)により示される化合物。 - 請求項17記載の式(II)で示される化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
- R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールから選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R7が、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR8R9および−N−(CH2)mNR8R9から選択され;
ここに、nが0〜2であり;
mが1〜6であり、ここに、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8が、アルキル(ピペリジン、置換ピペリジン、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
R9が、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、ハロゲンおよびアリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)である、
請求項1記載の式(I)により示される化合物。 - 請求項19に記載の式(I)で示される化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
- R1が、アルキル、アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲン、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルおよびC1−C12アリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R4が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリール(アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アセトアミド、シアノ、ニトリル、尿素、置換尿素、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロおよびハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)から選択され;
R7が、−(CH2)nOR8、−O−(CH2)mNR8R9および−N−(CH2)mNR8R9から選択され;
ここに、nが0〜2であり;
mが1〜6であり、mにより形成される炭素鎖は置換されていてもよく;
R8が、アルキル(ピペリジン、置換ピペリジン、フェニル置換フェニルからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
R9が、水素、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたはアルキル(アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、ハロゲンおよびアリールからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)である、
請求項3記載の式(II)により示される化合物。 - 請求項21記載の式(II)で示される化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
- 4−(4−フェニル−1−ピペリジン−4−イル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−フラザン−3−イルアミン;
4−[4−(3−クロロ−フェニル)−1−ピペリジン−4−イル−1H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル]フラザン−3−イルアミン;
4−[1−(3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル)−4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミン;
4−[1−(シクロプロピルメチル)−4−(2−メチルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[4−(2−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル−2−イル]−フラザン−3−イルアミン;
4−[4−(3−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[4−クロロ−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(シクロプロピルメチル)−4−(3−フラニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(5−アミノペンチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(6−アミノヘキシル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(5−アミノペンチル)−4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(6−アミノヘキシル)−4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル)−4−(3−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル−2−イル]−フラザン−3−イルアミン;
4−[1−(5−アミノペンチル)−4−(3−チエニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(6−アミノヘキシル)−4−(3−チエニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[4−フェニル−1−(3−ピペリジニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[4−(3−クロロフェニル)−1−(3−ピペリジニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[4−(4−クロロフェニル)−1−(3−ピペリジニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(3−アミノプロピル)−4−(2−チエニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−(3−アミノプロピル)−4−(1−ピペリジニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
1−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノン;
1−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−1−エチル−4−チオフェン−3−イル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノン;
1−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−1−エチル−4−ピリジン−イル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノン;
1−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−1−エチル−4−ピリジン−3−イル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノン;
1−[2−(4−アミノフラザン−3−イル)−1−エチル−4−フラン−3−イル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノン;
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(1H−ピロール−2−イル))−1−エチル−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(3−クロロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−フラン−2−イル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸[1−(4−クロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(3−クロロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸[1−(4−クロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(2,3−ジクロロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸[1−(4−クロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(2−クロロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸[1−(4−クロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−1−エチル−4−(2−ヒドロキシ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸[1−(4−クロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3−クロロ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−フェニル−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(2−アミノ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3−アミノ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3−ブロモ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(1−ナフタレニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(チオフェン−2−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸ピロリジン−3−イルアミド;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(3−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(4−ビフェニリル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−4−(フェニルエチニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
2−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェノール;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(2−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
(2−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)メタノール;
2−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−4−クロロフェノール;
4−(1−エチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−4−(4−メチルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(2,5−ジクロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(1−ベンゾチエン−2−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−エチル−4−フェニル−7−(4−ピペリジニルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−4−[4−(メチルオキシ)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェノール;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(4−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−7−(4−ピペリジニルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−N−{2−[(フェニルメチル)アミノ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェノール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}ベンゾニトリル;
1−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−4−フェニル−1−ピペリジン−4イル−−1−H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−1−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
4−(4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(4−(2,5−ジクロロフェニル)−1−エチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[4−(2,5−ジクロロフェニル)−1−エチル−7−(4−ピペリジニルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−エチル−4−(1H−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−(4−ブロモフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−フェニル−1−(4−ピペリジニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{7−[(4−アミノブチル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{1−エチル−4−フェニル−7−[(4−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−7−[(4−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(4−アミノブチル)オキシ]−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{7−[(2−アミノエチル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{1−エチル−4−フェニル−7−[(3−ピロリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(7−{[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−エチル−4−フェニル−7−(3−ピペリジニルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
N−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]メチル}−N,1−ジエチル−4−ピペリジンアミン;
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[2−(4−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{1−(4−アミノブチル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(7−{[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{1−(4−アミノブチル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−(4−アミノブチル)−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{1−エチル−7−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]メチル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
(3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル){[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]メチル}アミン;
4−(7−{[3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]メチル}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−7−{[2−(メチルアミノ)エチル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−エチル−4−フェニル−7−({2−[(フェニルメチル)アミノ]エチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{1−エチル−4−フェニル−7−[(3−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{7−[(5−アミノペンチル)オキシ]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(7−{[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
1−(4−アミノブチル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−フェニル−N−{2−[(フェニルメチル)アミノ]エチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−N−3−ピロリジニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
4−[7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(7−{[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]メチル}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−エチル−7−(ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イルメチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[1−エチル−4−フェニル−7−(1−ピペラジニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(7−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[(2S)−2−ピロリジニルメチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[(2R)−2−ピロリジニルメチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−N−(3−アミノプロピル)−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−N−2−プロパン−1−イル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−[3−(4−モルホリニル)プロピル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
4−[7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−4−(2−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−4−(3−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−4−(4−クロロフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−4−[5−クロロ−2−(メチルオキシ)フェニル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
N−(1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルボニル}−3−ピロリジニル)−N−メチルアセトアミド;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
2−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−4−クロロフェノール;
4−[7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−4−(2−ピリジニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(7−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−7−{[3−(4−モルホリニル)プロピル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−シクロペンチル−4−フェニル−N−3−ピロリジニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
4−{7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−シクロペンチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−シクロペンチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−7−{[3−(メチルアミノ)プロピル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{1−エチル−7−[(3−ヒドラジノプロピル)オキシ]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
2−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]エタノール;
4−(1−エチル−7−{[3−(ヒドロキシアミノ)プロピル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
(3R)−1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルボニル}−3−ピロリジノール;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−N−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−[3−(2−メチル−1−ピペリジニル)プロピル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
4−(1−メチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−ブチル−7−{[3−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−{7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−ブチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−(4−フルオロフェニル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
N−(2−アミノエチル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
4−{1−(4−アミノフェニル)−7−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)カルボニル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}−3−(4−モルホリニル)−2−プロパノール;
N−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]−4−ピペリジンカルボキサミド;
4−[7−{[3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−7−{[2−(4−モルホリニル)エチル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[3−(1−ピペリジニル)プロピル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−N−[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
1−(1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルボニル}−4−ピペリジニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルボニル}−3−ピペリジンカルボキサミド;
(2−アミノエチル)(2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}エチル)アミン;
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[2−(1−ピペラジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(7−{[2−(4−アセチル−1−ピペラジニル)エチル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸;
4−(1−エチル−7−{[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]オキシ}−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[3−(1−ピペラジニル)プロピル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(1−エチル−4−フェニル−7−{[2−(1−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミントリフルオロ酢酸;
(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミン;
3−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]−1,2−プロパンジオール;
N−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
N−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
N−(3−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−7−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}フェニル)−N’−フェニル尿素;
3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}−1−プロパノール;
(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]カルボニル}−2−ピペラジニル)メタノール;
4−[1−エチル−7−({3−[(メチルオキシ)メチル]−1−ピペラジニル}カルボニル)−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−(7−{[3−({[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)プロピル]オキシ}−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
(2S)−2−[(3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イル]オキシ}プロピル)アミノ]−4−メチル−1−ペンタノール;
1−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−7−ヒドロキシ−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]−1,2−ヒドラジンジカルボン酸ジエチル;および
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−7−{[3−({2−[4−(メチルオキシ)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール、
から選択される請求項1記載の化合物。 - 請求項23記載の化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
- 請求項1記載の化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 医薬上許容される担体または希釈剤および有効量の請求項1記載の式(I)で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを含む医薬組成物の製造方法であって、式(I)で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを、医薬上許容される担体または希釈剤と混合することを含む方法。
- 治療または重症度の減少を必要とする哺乳動物における、癌および関節炎から選択される疾患または症状の該治療または重症度の減少方法であって、かかる哺乳動物に、治療的に有効な量の請求項1記載の式(I)で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法。
- 哺乳動物がヒトである請求項27記載の方法。
- 治療または重症度の減少を必要とする哺乳動物における、癌および関節炎から選択される疾患または症状の該治療または重症度の減少方法であって、かかる哺乳動物に、治療的に有効な量の請求項3に記載の式(II)で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法。
- 哺乳動物がヒトである請求項29記載の方法。
- 癌が、脳腫瘍(グリオーマ)、グリア芽腫、Bannayan−Zonana症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、結腸癌、頭部癌および首癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される、請求項27記載の方法。
- 癌が、脳腫瘍(グリオーマ)、グリア芽腫、Bannayan−Zonana症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、結腸癌、頭部癌および首癌、腎臓癌、肺癌、肝臓、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される、請求項29記載の方法。
- 癌および関節炎から選択される疾患または症状の治療または重症度の減少に用いるための医薬の製造における、請求項1記載の式(I)で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグの使用。
- 阻害を必要とする哺乳動物のAkt活性の阻害方法であって、かかる哺乳動物に、治療的に有効な量の請求項1記載の式(I)で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項34記載の方法。
- 治療を必要とする哺乳動物の癌の治療方法であって、かかる哺乳動物に、治療的に有効な量の:
a) 請求項1記載の式(I)で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ;および
b) 少なくとも1種の抗腫瘍剤、
を投与することを含む方法。 - 少なくとも1種の抗腫瘍剤が、本質的に、抗微小管剤、白金配位複合体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼII阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤;非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤;免疫療法剤;プロアポトーシス剤;および細胞サイクルシグナリング阻害剤からなる群から選択される、請求項36記載の方法。
- 少なくとも1種の抗腫瘍剤がジテルペノイドおよびビンカアルカロイドから選択される抗微小管剤である、請求項36記載の方法。
- 少なくとも1種の抗腫瘍剤がジテルペノイドである、請求項36記載の方法。
- 少なくとも1種の抗腫瘍剤がビンカアルカロイドである、請求項36記載の方法。
- 少なくとも1種の抗腫瘍剤が、プラチナ配位複合体である、請求項36記載の方法。
- 少なくとも1種の抗腫瘍剤がパクリタキセル、カルボプラチンまたはビノレルビンである、請求項36記載の方法。
- 少なくとも1種の抗腫瘍剤がパクリタキセルである、請求項36記載の方法。
- 少なくとも1種の抗腫瘍剤がカルボプラチンである、請求項36記載の方法。
- 少なくとも1種の抗腫瘍剤がビノレルビンである、請求項36記載の方法。
- 少なくとも1種の抗腫瘍剤がシグナル伝達経路阻害剤である、請求項36記載の方法。
- シグナル伝達経路阻害剤が、VEGFR2、TIE2、PDGFR、BTK、IGFR−1、TrkA、TrkB、TrkCおよびc−fmsからなる群から選択される成長因子受容体キナーゼの阻害剤である、請求項46記載の方法。
- シグナル伝達経路阻害剤が、rafk、akt、およびPKC−ゼータからなる群から選択されるセリン/スレオニンキナーゼの阻害剤である、請求項46記載の方法。
- シグナル伝達経路阻害剤が、キナーゼのsrcファミリーからなる群から選択されるセリン/スレオニンキナーゼの阻害剤である、請求項46記載の方法。
- シグナル伝達経路阻害剤が、c−srcの阻害剤である、請求項49記載の方法。
- シグナル伝達経路阻害剤が、ファルネシルトランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼの阻害剤から選択されるRas癌遺伝子の阻害剤である、請求項46記載の方法。
- シグナル伝達経路阻害剤が、PI3Kからなる群から選択されるセリン/スレオニンキナーゼの阻害剤である、請求項46記載の方法。
- 少なくとも1種の抗腫瘍剤が細胞サイクルシグナリング阻害剤である、請求項36記載の方法。
- 細胞サイクルシグナリング阻害剤が、CDK2、CDK4、およびCDK6の阻害剤から選択される、請求項53記載の方法。
- 治療において用いるための、請求項36記載の医薬組み合わせ。
- 癌の治療に有効な医薬の製造における、請求項36記載の医薬組み合わせの使用。
- 4−(7−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸;および
4−クロロ−5−ニトロ−6−フェニル−3−ピリジンカルボン酸エチル
から選択される化合物。 - 式(I)で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグの製造方法であって、4−クロロ−5−ニトロ−6−フェニル−3−ピリジンカルボン酸エチルを、式(I)で示される化合物に変換し、ついで、任意にその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを製造することを含む方法。
- 式(II)で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグの製造方法であって、4−(7−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンを、式(II)で示される化合物に変換し、ついで、任意にその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを製造することを含む方法。
- 式(II)で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、塩酸塩、溶媒和物およびプロドラッグの製造方法であって、2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−カルボン酸を式(II)で示される化合物に変換し、その後、任意にその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを製造することを含む方法。
- 治療または重症度の減少を必要とする哺乳動物における、癌および関節炎から選択される疾患または該症状の治療または重症度の減少方法であって、かかる哺乳動物に治療的に有効な量の4−[1−エチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−フラザン−3−イルアミンおよび/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法。
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