ES2309330T3 - Derivados de imidazopiridina como inhibidores de quinasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula general (I) (Ver fórmula) y sales fisiológicamente aceptables y/o N-óxidos del mismo, en la que X 3 es N, X 4 es CR 6 , y X 1 es CR 3 , X 2 es CR 4 ; R 1 es un grupo C (Ver fórmula) en el que X9 es O y X10 es N. R2 representa hidrógeno, hidroxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3 - 7, heterociclilo, un grupo YR12, N=R13, CONR14R15, COCH2NR19R20, NR14COR16, SO2NR14R15 o alquilo C1 - 6 [opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3 - 7, heteroarilo, heterociclilo, acilamino, NH2, R19NH, R19R20N, SO2NR14R15, CONR14R15, NR14COR16, OalqNR19R20, SalqNR19R20 o NR17SO2R18]; R3, R4, y R6, representan independientemente un grupo seleccionado entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, R19O, R19S(O)n, NH2, R19NH, R19R20N, nitro, formilo, alcanoílo C1 - 4, alquenilo (opcionalmente sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o heteoarilo), carboxi, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, heterociclilo, CONR14R15, NR14COR16, SO2NR14R15, NR17SO2R18 o alquilo C1 - 6 [opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3 - 7, heteroarilo, heterociclilo, NH2, R19NH, R19R20N, acilamino, hidroxi, CONR14R16, NR14COR16, SO2NR14R15, NR17SO2R18, OalqNR19R20, o SalqNR19R20]; R19 y R20 representan independientemente un grupo seleccionado entre alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 7, cicloalquilalquilo C3 - 7, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; Y representa O, NH, NR12 o S(O)n; R12 representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo o alquilo C1 - 6 [opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3 - 7, heteroarilo, heterociclilo, NH2, R19NH, R19R20N, acilamino, hidroxi, CONR14R15, NR14COR16, SO2NR14R15, NR17SO2R18 OalqNR19R20 o SalqNR19R20]; R13 representa un grupo alquilideno que puede estar sustituido con un grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo o R13 representa un grupo cicloalquilideno o heterocicloalquilideno. R14 y R15 representan independientemente hidrógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o alquilo C1 - 6 [opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3 - 7, heteroarilo, heterociclilo, NH2, R19NH, R19R20N o acilamino] o R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-7 que puede estar saturado o insaturado y que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O, N o S(O)n; R16 y R18 representan independientemente arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo o alquilo C1 - 6 [opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3 - 7, heteroarilo, heterociclilo, NH2, R19NH, R19R20N o acilamino] o el grupo NR14R15 en el que R14 y R15 tienen los significados definidos anteriormente; R 17 representa hidrógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo o alquilo C 1-6 [opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3-7, heteroarilo, heterociclilo, NH2, R19NH, R19R20N o acilamino]; Alq es una cadena alquileno C2-4 lineal o ramificada y n es cero, 1 ó 2.
Description
Derivados de imidazopiridina como inhibidores de
quinasa.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de imidazopiridina, a procedimientos para su preparación,
a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en
medicina. Más particularmente, la presente invención se refiere a
nuevos derivados de imidazopiridina que son inhibidores de quinasas
y, en particular, de la proteína quinasa 1 activada por mitógenos y
por estrés (en lo sucesivo, denominada Msk-1) y/o de
la quinasa Rho 1 y/o 2 (en lo sucesivo, denominadas como ROCK 1 y
2).
Un mecanismo importante por el que las células
perciben y responden a estímulos extracelulares es la activación y
modulación de rutas de transducción de señales intracelulares. Uno
de los principales sistemas de transducción de señales utilizado
por las células son las rutas de señalización de MAPK. Estas rutas
comparten una estructura común, que consiste en una cascada de
proteínas quinasas que se fosforilan y activan secuencialmente,
dando como resultado la activación de una quinasa MAP (MAPK). Se
han caracterizado ampliamente tres rutas de quinasas MAP: la ruta
de Erk, que responde a estímulos mitogénicos y da como resultado la
activación de Erk, y las rutas de JNK y p38, que habitualmente se
asocian con la transducción de señales de estrés celular y dan como
resultado la activación de las MAPK JNK y p38.
Las proteínas quinasas activadas por mitógenos y
por estrés 1 (Msk1) y 2 (Msk2, también denominada RSKB o RLPK)
constituyen una familia de quinasas que pueden fosforilarse y
activarse por p38 o Erk. Se ha descrito que las Msk se localizan
exclusivamente en el núcleo y son responsables de la fosforilación y
activación del factor de transcripción CREB en respuesta a ciertos
estímulos de estrés. En macrófagos y monocitos, la Msk1 está
implicada en la regulación transcripcional mediada por CREB de
IL-1\beta y Cox2 en respuesta al lipopolisacárido
bacteriano. Además, la Msk1 también puede fosforilar las proteínas
nucleosómicos histona H3 y HMG14 y, por lo tanto, puede tener un
papel crítico en la conexión de rutas de señalización celular con la
modificación de la cromatina y la modulación de complejos de
factores de transcripción. Se han sugerido inhibidores de quinasas
en la cascada de MAPK Erk para usarlos en el tratamiento y/o
profilaxis de trastornos asociados con la degeneración neuronal que
es el resultado de acontecimientos isquémicos, incluyendo isquemia
cerebral después de una parada cardíaca, apoplejía y demencia
multiinfarto, y también después de acontecimientos isquémicos
cerebrales tales como los que resultan de lesiones en la cabeza,
cirugías y/o durante el nacimiento. Puesto que las Msk se activan
por la MAPK Erk, los inhibidores de Msk servirían para un uso
similar. Aunque las Msk son sólo uno de varios sustratos de Erk, el
CREB está implicado en muchas actividades transcripcionales
diferentes y la fosforilación de CREB mediada por Msk podría
desempeñar un papel en algunos cánceres. Además, a través de la
modulación de la producción de citocinas proinflamatorias, tales
como IL-1\beta y prostaglandinas, los inhibidores
de Msk podrían usarse en tratamientos para enfermedades
neuroinflamatorias tales como apoplejía, esclerosis múltiple,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral
amiotrófica y dolor inflamatorio, así como otras enfermedades
inflamatorias tales como artritis reumatoide, síndrome del intestino
irritable, enfermedad inflamatoria del intestino y asma.
Otro de los principales sistemas de transducción
de señales utilizado por las células son las rutas de señalización
de RhoA. RhoA es una pequeña proteína de unión a GTP que puede
activarse por varios estímulos extracelulares tales como factores
de crecimiento, hormonas, estrés mecánico, cambios osmóticos, así
como por una elevada concentración de metabolitos como glucosa. La
activación de RhoA implica la unión a GTP, la alteración de la
conformación, la modificación postraduccional (geranilgeranilización
y famesilación) y la activación de su actividad GTPasa intrínseca.
El RhoA activado es capaz de interaccionar con varias proteínas
efectoras, incluyendo ROCK, y de transmitir señales hacia el
citoplasma y el núcleo celular.
ROCK1 y 2 constituyen una familia de quinasas
que pueden activarse por el complejo RhoA-GTP a
través de una asociación física. Las ROCK activadas fosforilan
varios sustratos y desempeñan papeles importantes en funciones
celulares fundamentales. Los sustratos para las ROCK incluyen la
subunidad de unión a miosina de la fosfatasa de la cadena ligera de
la miosina (MBS, también denominada MYPT1), aducina, moesina, cadena
ligera de la miosina (MLC), quinasa LIM, así como factor de
transcripción FHL. La fosforilación de estos sustratos modula la
actividad biológica de las proteínas y, por lo tanto, proporciona
un medio para modificar la respuesta de la célula a los estímulos
externos. Un ejemplo bien documentado es la participación de ROCK en
la contracción del músculo liso. Tras la estimulación por
fenilefrina, el músculo liso de los vasos sanguíneos se contrae. Los
estudios han demostrado que la fenilefrina estimula los receptores
\beta-adrenérgicos y conduce a la activación de
RhoA. A su vez, el RhoA activado estimula la actividad quinasa de
ROCK1 y a su vez fosforila a MBS. Dicha fosforilación inhibe la
actividad enzimática de la fosfatasa de la cadena ligera de la
miosina y aumenta la fosforilación de la propia cadena ligera de la
miosina por una quinasa de la cadena ligera de la miosina
dependiente de calcio (MLCK) y, por consiguiente, aumenta la
contractilidad de los haces de actina y miosina, conduciendo a la
contracción del músculo liso. Este fenómeno también se denomina a
veces sensibilización al calcio. Además de la contracción del
músculo liso, también se ha demostrado que las ROCK están implicadas
en funciones celulares que incluyen la apoptosis, migración
celular, activación transcripcional, fibrosis, citocinesis,
inflamación y proliferación celular. Además, en neuronas ROCK
desempeña un papel crítico en la inhibición del crecimiento axónico
mediante factores inhibidores asociados a mielina, tales como la
glicoproteína asociada a mielina (MAG). La actividad de ROCK
también media el colapso de los conos de crecimiento en el
desarrollo de las neuronas. Se piensa que ambos procesos están
mediados por la fosforilación inducida por ROCK de sustratos tales
como la quinasa LIM y la fosfatasa de la cadena ligera de la
miosina, dando como resultado una contractilidad aumentada del
sistema de actina y miosina neuronal.
Se han sugerido inhibidores de ROCK para usarlos
en los tratamientos de una diversidad de enfermedades. Incluyen
enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión, insuficiencia
cardíaca crónica y congestiva, hipertrofia cardíaca, reestenosis,
insuficiencia renal crónica y aterosclerosis. Además, debido a sus
propiedades relajantes musculares, también son adecuados para el
asma, las disfunciones eréctiles masculinas, la disfunción sexual
femenina y el síndrome de vejiga hiperactiva. Se ha demostrado que
los inhibidores de ROCK poseen propiedades antiinflamatorias. Por
lo tanto, pueden usarse como tratamiento para enfermedades
neuroinflamatorias tales como apoplejía, esclerosis múltiple,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral
amiotrófica y dolor inflamatorio, así como otras enfermedades
inflamatorias, tales como artritis reumatoide, síndrome del
intestino irritable y enfermedad inflamatoria del intestino. Además,
en base a sus efectos inductores de la extensión de neuritas, los
inhibidores de ROCK podrían ser fármacos útiles para la regeneración
neuronal, la inducción de nuevo crecimiento axónicol y la
reinervación a través de lesiones en el interior del SNC. Por lo
tanto, es probable que los inhibidores de ROCK sean útiles para el
tratamiento regenerativo (recuperación) de trastornos del SNC tales
como lesiones de la médula espinal, lesiones neuronales agudas
(apoplejía, lesión cerebral traumática), enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos.
Puesto que los inhibidores de ROCK reducen la proliferación celular
y la migración celular, podrían ser útiles en el tratamiento del
cáncer y de metástasis tumorales. Además, existen pruebas que
sugieren que los inhibidores de ROCK suprimen la reorganización
citoesquelética tras la invasión viral, por lo tanto, también tienen
un valor terapéutico potencial en aplicaciones antivirales y
antibacterianas. Los inhibidores de ROCK también son útiles para el
tratamiento de la resistencia a la insulina y la diabetes.
El documento WO 97/12615 muestra nuevos
derivados de 2-heteroaril bencimidazol que son
inhibidores de la enzima lipooxigenasa específica
15-LO. Ahora, la solicitante ha identificado un
grupo de nuevos derivados de imidazopiridina que son potentes
inhibidores de la proteína quinasa Msk-1 y/o de la
quinasa 1 y/o 2 asociada a Rho.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
compuestos de fórmula general (I)
y sales fisiológicamente aceptables
y/o N-óxidos de los mismos,
donde,
X_{3} es N, X_{4} es CR_{6}, X_{1} es
CR_{3}; X_{2} es CR_{4}.
R_{1} es un grupo c
en el que X_{9} es un grupo
seleccionado entre O y X_{10} es
N.
- \quad
- R_{2} representa hidrógeno, hidroxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3-7}, heterociclilo, un grupo YR_{12}, N=R_{13}, CONR_{14}R_{15}, COCH_{2}NR_{19}R_{20}, NR_{14}COR_{16}, SO_{2}NR_{14}R_{15} o alquilo C_{1-6} [opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo, heterociclilo, acilamino, NH_{2,} R_{19}NH, R_{19}R_{20}N, SO_{2}NR_{14}R_{15}, CONR_{14}R_{15}, NR_{14}COR_{16}, OalqNR_{19}R_{20}, SalqNR_{19}R_{20} o NR_{17}SO_{2}R_{18}];
- \quad
- R_{3}, R_{4} y R_{6} representan independientemente un grupo seleccionado entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, R_{19}O, R_{19}S(O)_{n}, NH_{2}, R_{19}NH, R_{19}R_{20}N, nitro, formilo, alcanoílo C_{1-4}, alquenil (opcionalmente sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o heteroarilo), carboxi, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, heterociclilo, CONR_{14}R_{15}, NR_{14}COR_{18}, SO_{2}NR^{14}R^{15}, NR_{17}SO_{2}R_{18} o alquilo C_{1-6} [opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo, heterociclilo, NH_{2}, R_{19}NH, R_{19}R_{20}N, acilamino, hidroxi, CONR_{14}R_{16}, NR_{14}COR_{16}, SO_{2}NR_{14}R_{15}, NR_{17}SO_{2}R_{18,} OalqNR_{19}R_{20} o SalqNR_{19}R_{20}];
- \quad
- R_{19} y R_{20} representan independientemente un grupo seleccionado entre alquilo C_{1-6},_{ }cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilalquilo C_{3-7}, arilo. aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o haterociclilalquilo;
- \quad
- Y representa O, NH, NR_{12} o S(O)_{n};
- \quad
- R_{12} representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo o alquilo C_{1-6} [opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo, heterociclilo, NH_{2}, R_{19}NH, R_{19}R_{20}N, acilamino, hidroxi, CONR_{14}R_{15}, NR_{14}COR_{16}, SO_{2}NR_{14}R_{15}, NR_{17}SO_{2}R_{18} OalqNR_{19}R_{20}, o SalqNR_{19}R_{20}];
- \quad
- R_{13} representa un grupo alquilideno que puede estar sustituido con un grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo
- \quad
- o R_{13} representa un grupo cicloalquilideno o heterocicloalquilideno.
- \quad
- R_{14} y R_{15} representan independientemente hidrógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o alquilo C_{1-6} [opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo, heterociclilo, NH_{2}, R_{19}NH, R_{19}R_{20}N o acilamino] o R_{14} y R_{15} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que puede estar saturado o insaturado y contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O, N o S(O)_{n};
- \quad
- R_{16} y R_{18} representan independientemente arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo o alquilo C_{1-6} [opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo, heterociclilo, NH_{2}, R_{19}NH, R_{19}R_{20}N o acilamino] o el grupo NR_{14}R_{15} donde R_{14} y R_{15} tienen los significados definidos anteriormente;
- \quad
- R_{17} representa hidrógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo o alquilo C_{1-6} [opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo, heterociclilo, NH_{2}, R_{19}NH, R_{19}R_{20}N o acilamino];
- \quad
- Alq es una cadena alquileno C_{2-4} lineal o ramificada
- \quad
- n es cero, 1 ó 2.
Se apreciará que cualquiera de los sustituyentes
R_{1} a R_{20} que se han definido en la fórmula (1) anterior
puede contener al menos un centro asimétrico y debe entenderse que
la invención incluye todos los enantiómeros posibles que se
producen a partir de ellos y mezclas de los mismos, incluyendo
racematos.
El término alquilo como un grupo o como parte de
un grupo, por ejemplo, alcoxi, alquiltio, alquilamino,
dialquilamino, alquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo,
aminoalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroarilalquilo o
heterociclilalquilo, se refiere a un grupo alquilo
C_{1-6} de cadena lineal o ramificada.
El término halógeno incluye flúor, cloro, bromo
o yodo.
El término arilo como un grupo o como parte de
un grupo, por ejemplo ariloxi, aralquilo o arilamino, se refiere a
un grupo fenilo opcionalmente sustituido o arilo bicíclico
condensado, por ejemplo naftilo.
Los términos arilo, fenilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo, cicloalquilo C_{3-7} como
un grupo o como parte de un grupo y heterociclilo de
4-7 miembros como un grupo o como parte de un grupo
incluyen grupos tales como los que están opcionalmente sustituidos
con 1 a 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se
seleccionan entre halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilalquilo,
hidroxi, alquilo, alcoxi, trifluoroalquilo, amino, alquilamino,
dialquilamino, arilamino, heteroarilamino, heterociclilamino,
acilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo,
acilaminoalquilo, arilaminoalquilo, heteroarilaminoalquilo,
cicloalquilaminoalquilo, heterociclilaminoalquilo, hidroxialquilo,
CONR_{14}R_{15}, CH_{2}CONR_{14}R_{15} carboxi,
carboxamido, alcoxicarbonilo, aminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi,
acilaminoalcoxi, sulfonamido, aminosulfonilo, ciano, formilo,
nitro, R_{21}O o R_{21}S(O)_{n} donde R_{21}
es un grupo seleccionado entre alquilo, arilo, heteroarilo o
heterociclilalcoxi y n es cero, uno o dos, o cada uno de dichos
grupos forma parte de un sistema de anillos bicíclicos condenados
que contiene hasta 10 miembros por anillo y que está al menos
parcialmente saturado.
El término heteroarilo como un grupo o como
parte de un grupo, por ejemplo heteroariloxi, se refiere a un
anillo de 5 ó 6 miembros o a un sistema de anillos bicíclicos 5,6 ó
6,6 condensados. Cuando el heteroarilo representa un grupo de 5
miembros, contiene un heteroátomo seleccionado entre O, N o S puede
contener opcionalmente de 1 a 3 átomos más de nitrógeno. Los
ejemplos de dichos grupos incluyen furanilo, tienilo, isoxazolilo,
oxazolilo y orimidazo-
lilo.
lilo.
Cuando el heteroarilo representa un grupo de 6
miembros, contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno. Los ejemplos de
tales grupos incluyen piridilo, pirimidinilo o triazinilo.
El término grupo heteroarilo bicíclico
5,6-condensado se refiere a un grupo en el que el
anillo de 5 miembros contiene un grupo oxígeno, azufre o NH y el
anillo de 6 miembros contiene opcionalmente de 1 a 3 átomos de
nitrógeno. Los ejemplos de tales grupos incluyen benzofuranilo,
benzotienilo o indolilo.
El término grupo heteroarilo bicíclico
6,6-condensado se refiere a un grupo heteroarilo
bicíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno en uno de los
anillos y puede contener hasta 3 átomos de nitrógeno en cada
anillo. Los ejemplos de tales grupos incluyen quinolinilo,
isoquinolinilo o naftiridinilo, además el término grupo heteroarilo
bicíclico 6,6-condensado se refiere a un grupo
heteroarilo de 6 miembros que está condensado con un grupo
carbocíclico parcialmente saturado. Los ejemplos de tal un grupo
incluyen tetrahidroquinolinilo o tetrahidroisoquinolinilo.
El término heterociclilo como un grupo o como
parte de un grupo, por ejemplo heterociclilalquilo o
heterociclilalquilideno, se refiere a un grupo heterocíclico
enlazado o a un grupo heterociclilo de 4-7 miembros
que está unido al resto del compuesto de fórmula (1) mediante un
átomo de carbono o nitrógeno de ese grupo y que contiene uno o dos
heteroátomos seleccionados entre N, O o S(O)_{n}, y
cuando el grupo heterociclilo contiene un miembro NH en el anillo o
el grupo heterociclilo está sustituido con un grupo amino primario o
secundario entonces el término también incluye
N-alquilo, N-fenilo
opcionalmente sustituido, N-bencilo o
derivados de N-acilo de los mismos. El
término heterociclilo también incluye heterociclilo enlazado. Los
ejemplos de dichos grupos heterocíclicos incluyen pirrolidina
opcionalmente sustituida, piperidina, piperazina, homopiperazina,
morfolina, tiomorfolina y
(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-amina.
El término cicloalquilo como un grupo o como
parte de un grupo, por ejemplo cicloalquilalquilorcicloalquilideno.
se refiere a un grupo carbocíclico de 3-7
miembros.
El término sistema de anillo bicíclico
condensado que contiene hasta 11 miembros por anillo y que es está
al menos parcialmente saturado incluye sistemas de anillos
bicíclicos, carbocíclicos y heterocíclicos, 6,5, 6,6 y 6,7. Los
ejemplos de dichos sistemas de anillos carbocíclicos 6,5 y 6,6
incluyen aquellos en los que el anillo bicíclico comprende un
anillo de benceno condensado con un anillo carbocíclico de 5, 6 ó 7
miembros que está al menos parcialmente saturado, por ejemplo
tetrahidronaftilo, indanilo o indanilo. Los ejemplos de tales
anillos heterocíclicos 6,5, 6,6 ó 6,7 incluyen aquellos en los que
un anillo es benceno que está condensado con un anillo de 5, 6 ó 7
miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O,
S o N, por ejemplo indolinilo, isoindolinilo,
2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilo,
dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo,
1,3-benzodioxolilo, benzopirrolilo,
1,3-benozoditiolilo,
1,4-benzodioxanilo, cromanilo, cromenilo o
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-8-ilo.
El término acilo como un grupo o como parte del
grupo acilamino se refiere a un grupo alcanoílo, aroílo,
aralcanoílo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o
aralcoxicarbonilo.
Los compuestos de fórmula (I) forman sales con
ácidos inorgánicos y orgánicos y la invención incluye tales sales
formadas con ácidos inorgánicos y orgánicos fisiológicamente
aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) forman
N-óxidos. Por lo tanto, el compuesto de
fórmula (I) en la que X_{3} es N o X_{2} es N forma un
N-óxido y la invención incluye tales
compuestos.
R_{1} es un grupo c en el que X_{9} es O y
X_{10} es N; dentro de este grupo, una clase preferida son
aquellos en los que R_{2} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo
C_{3-7} o heterociclilo.
R_{3} representa un grupo seleccionado entre
hidrógeno, halógeno, R_{19}O, R_{19}S(O)_{n},
R_{19}NH, R_{19}R_{20}N, carboxilo, CONR_{14}R_{15},
SO_{2}NR_{14}R_{15}, fenilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo, alquilo C_{1-6} o metilo [sustituido
con uno grupo seleccionado entre fenilo opcionalmente sustituido,
R_{19}NH, R_{19}R_{20}N, CONR_{14}R_{15},
SO_{2}NR_{14}R_{15} R_{19}O o
R_{19}S(O)_{n}. R_{4} representa hidrógeno,
halógeno, alquilo C_{1-4} opcionalmente
sustituido, R_{19}O, R_{19}S(O)_{n}, R_{19}NH
o R_{19}R_{20}N; R_{6} representa hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, R_{19}NH, R_{19}R_{20}N, R_{19}O o
R_{19}S(O)_{n} o metilo sustituido con fenilo
opcionalmente sustituido.
Los ejemplos de grupos R_{2} adecuados
incluyen hidrógeno. alquilo C_{1-6} tal como
metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo y
2-etilbutilo, cicloalquilo
C_{3-7}, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloalquilalquilo
C_{3-7} por ejemplo cicloalquilmetilo
C_{3-7,} tal como ciclopropilmetilo o
ciclohexilmetilo, fenilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo o
fenilo sustituido con [amino, por ejemplo
4-aminofenilo, dialquilamino, por ejemplo
dimetilamino, dialquilaminoalquilamino (por ejemplo
dimetilaminoetilamino, N-metilo,
dimetilaminoetilamino,
N,N-bis(2-dimetilaminoetil)amino),
alquilo, por ejemplo etilo, alcanoílo, por ejemplo, acetilo, alcoxi
(por ejemplo metoxi o 3-metilbutoxi) halo, (por
ejemplo cloro o bromo, hidroxi, aminoalquilo, por ejemplo
aminometilo, hidroxalcoxi (por ejemplo
2-hidroxietoxi o 3-hidroxipropoxi),
aminoalcoxi, por ejemplo 2-aminoetoxi,
alquilaminoalcoxi, por ejemplo 2-metilaminoetoxi,
dialquilaminoetoxi (por ejemplo 2-dimetilaminoetoxi,
2 dietilaminoetoxi, 2
dietilamino-1-metiletoxi,
2-disopropilamino-1-metiletoxi),
N-aralquil-N-alquilaminoalcoxi,
por ejemplo N-bencilo
N-metilaminoetoxi, aminocarbonilalcoxi, por
ejemplo (aminocarbonilmetoxi,
aminocarbonil-2-metiletoxi,
aminocarboniletoxi), alquilaminocarbonilalcoxi, por ejemplo
metilaminocarbonilmetoxi, dialquilaminocarbonilalcoxi, por ejemplo
dimetilaminocarboximatoxi, ureidoalcoxi, por ejemplo ureidometoxi,
alquilureido, por ejemplo 3-metilureido,
dialquilamino-acetamido, por ejemplo
dimetilaminoacetamido, alquiltioalcoxi, por ejemplo metiltiometoxi,
feniltioalcoxi, por ejemplo feniltiometoxi, alquilsulfinilalcoxi,
por ejemplo metilsulfinilmetoxi, fenilsulfinilalcoxi, por ejemplo
fenilsulfinilmetoxi, alquilsulfonilalcoxi, por ejemplo
metilsulfonilmetoxi, fenilsulfonilalcoxi, por ejemplo
fenilsulfonilmetoxi, cianoalcoxi, por ejemplo cianometoxi o
2-cianoetoxi, acilaminoetoxi, por ejemplo
(t-butoxicarbonilaminoetoxi, isoxazolilaminoetoxi,
isonicotinilaminoetoxi, alquilsufenilaminoalcoxi, por ejemplo
metilsulfonilaminoetoxi, fenilsulfonilaminoalcoxi, por ejemplo
fenilsulfonilaminoetoxi, alcoxicarbonilalcoxi, por ejemplo
2-metoxicarbonilo, 1-metiletoxi,
heterociclilalcoxi, por ejemplo (morfolinoetoxi, piperidinoetoxi,
1-pirrolidino-2-ilmetoxi,
heterocicliloxi, por ejemplo
1-metil-piperidino-4-iloxi,
heterociclilo, por ejemplo 3-pirrolidinilo] alquilo
(sustituido con hidroxi, por ejemplo
2-hidroxi-1-metil-etilo),
alquilo sustituido con [amino, por ejemplo
(3-aminopropilo, 4-aminobutilo,
5-aminopentilo), acilamino, por ejemplo
4-butiloxicarbonilamino-butilo,
R_{19}NH o R_{19}R_{20}N, por ejemplo
(2-dimetilamino-1-metiletilo,
4-dietilamino-1-metil-butilo
o 3-dimetil-aminopropilo)],
alquilo, por ejemplo metilo o etilo sustituido con un grupo
heterociclilo de 4-7 miembros, por ejemplo
4-metilpiperazin-1-etilo,
2-piperazinil-etilo, piperidina
4-il metilo o piperidina 3-ilmetilo,
un grupo heterociclilo de 4-7 miembros tal como
piperidinilo, por ejemplo
piperidin-4-ilo o
piperidin-3-ilo o pirrolidinilo, por
ejemplo pirrolidin-3-ilo, un grupo
heteroarilo bicíclico 5,6-condensado, tal como
indazolilo, por ejemplo 5-indazolilo o
6-indazolilo, o heterociclilo bicíclico
6,6-condensado, por ejemplo
tetrahidroisoquinolin-5-ilo,
2-metil-tetrahidroisoquinolin-7-ilo,
2-metanosulfonil-tetrahidroisoquinolin-7-ilo
o tetrahidroisoquinolin-7-ilo,
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona-7-ilo,
un grupo heterocíclico 6,5-condensado, por ejemplo
2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilo
o
benzo[1,3]dioxol-5-ilo
o un grupo heterocíclico 6,7-condensado, por
ejemplo
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-8-ilo.
Cuando X_{2} es CR_{4}, entonces el grupo
R_{4} es convenientemente hidrógeno, metilo o alcoxi, por ejemplo
metoxi, alquiltio, por ejemplo metiltio, fenilamino o fenoxi
opcionalmente sustituido con halógeno, por ejemplo fluoro o
acetamido.
Cuando X_{3} es CR_{5}, entonces R_{5} es
convenientemente hidrógeno, alquilo, por ejemplo metil o alcoxi,
por ejemplo metoxi o fenoxi opcionalmente sustituido, por ejemplo
fenoxi.
Cuando X_{4} es CR_{6}, el grupo R_{6} es
convenientemente hidrógeno, halógeno, por ejemplo cloro,
hidroxialquilo, por ejemplo hidroximetilo, alquilo, por ejemplo
metilo, alcoxi, por ejemplo metoxi, fenilo opcionalmente sustituido,
por ejemplo fenilo o un grupo heterociclilo de 4-7
miembros, por ejemplo 1-pirrolidinilo o
1-pirazolilo.
Cuando X_{1} es el grupo CR_{3}, entonces
R_{3} es convenientemente hidrógeno, halógeno, por ejemplo bromo,
hidroxi, carboxilo, fenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo
fenilo o fenilo (sustituido con uno o dos grupos seleccionados
entre alcoxi, por ejemplo metoxi o etoxi, hidroxi, hidroximetilo,
trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, acetamido, aminoalquilo,
por ejemplo aminometilo, o aminoetilo, alquilo, por ejemplo metilo
o etilo, carboxilo, carboxamido,
N,N-dimetilcarboxamido, ciano, formilo,
ariloxi, por ejemplo fenoxi CH_{3}S(O)_{n} donde
n es cero, 1 ó 2, CH_{3}SO_{2}NH, o halógeno, por ejemplo
flúor), o heterociclilo, por ejemplo
5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
un grupo heteroarilo, por ejemplo tienilo (opcionalmente sustituido
con formilo, alquilo, por ejemplo metilo o fenilo) tal como
2-tienilo, 4-metiltienilo,
5-feniltienilo, 5-formiltienilo o
3-tienilo, 2-furanilo, piridilo, tal
como 3-piridilo o 4-piridilo,
3,5-dimetilisoxazol-4-ilo,
indolilo o 8-quinolinilo, benzotienilo, un
bicicloheterociclilo 6,5-condensado, por ejemplo
5-benzo[1.3]dioxolilo o R_{3} es
fenilo opcionalmente sustituido tal como fenilo o halofenilo, por
ejemplo fluorofenilo sustituido con el grupo
CH_{2}NR_{19}R_{20} donde R_{19} es alquilo, por ejemplo
metilo o etilo, fenilo o un grupo heterocíclico tal como un grupo
heterocíclico 4-7 y R_{20} es hidrógeno o metilo,
o NR_{19}R_{20} es un grupo heterocíclico 4-7.
Los ejemplos de grupos NR_{19}R_{20} adecuados incluyen
etilamino, dimetilamino, 4-morfolino, pirrolidino,
piperidino,
piperidin-4-il-amino
o
1-t-butoxicarbonil-piperdin-4-il-amino,
o R_{3} es alquilo sustituido con un grupo heterociclilo de
4-7 miembros o un grupo NR_{19}R_{20} donde
R_{19} es hidroxilalquilo, bencilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo C_{3-7}, un grupo heterocíclico, por
ejemplo heterociclo enlazado, o un heterociclilo de
4-7 miembros, heterociclilalquilo de
4-7 miembros o cicloalquilalquilo
C_{3-7}. Convenientemente, el grupo o resto
heterociclilo de 4-7 miembros se selecciona entre un
grupo de 5-7 miembros que contiene uno o 2 miembros
del anillo seleccionados entre nitrógeno u oxígeno, por ejemplo
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo u
homopiperazinilo. R_{20} es hidrógeno, metilo o acetilo. Los
ejemplos de dichos grupos R_{3} incluyen
3-hidroxipropilamino,
4-bromobencilamino,
4-metoxibencilamino,
4-piperidinilaminometilo,
N-4-piperidinil-N-metilaminometilo,
1-t-butoxicarbonil-piperidinil-aminometilo,
4-aminopiperidinometilo,
1,4-diazepan-1-ilmetilo;
piperazinometil-4-metilpiperazinometilo,
4-acetilpiperazin-1-ilmetilo,
4-etilpiperazinometil-4-morfoli-nometilo,
piperidinometilo, 4-(metilamino)piperidinometilo,
4-ciclopropilaminopiperidinometilo,
pirrolidinometilo, 3-dimetilaminopirrolidinometilo,
2-hidroximetilpirrolidinometilo,
4-etilpiperazinometilo,
3-pirrolidin-1-il-propilaminometilo,
4-(4-fluorofenil)piperazinometilo,
3-piperidinil-1-il-propilaminometilo,
3-morfolin-4-il-propilaminometilo,
3-(4-metilpiperazinil)propilaminometilo,
1-metilpiperidin-4-il-aminometilo,
4-pirrolidinocarbonilmetilpiperazinometilo,
2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidinometilo,
2-pirrolidin-1-il-etilaminometilo,
3-dimetil-aminopirrolidinometilo,
1-metil-piperidin-4-ilaminometilo,
1-isopropil-piperidin-4-ilaminometilo,
3-dimetilaminopirrolidinometilo,
2-(morfolin-il-metil)-pirrolidinometilo,
3-piperidin-1-il-propilaminometilo,
3-morfolin-4-il-propilaminometilo,
3-(4-metilpiperazin-1-ilpropilaminometilo,
piperidin-1-ilmetilpirrolidinometilo,
3,5-dimetil-piperazinometilo,
pirrolidin-1-ilpiperidinometilo,
pirrolidino-3-ilaminometilo,
pirrolidin-2-ilmetilaminometilo,
4-aminometilcicloheximetilaminometilo,
4-aminociclohexilaminometilo,
2-piperazin-1-iletilamoinometilo,
3-amino-pirrolidinometilo,
pirrolidino-2-ilmetilaminometilo,
piperidin-4-ilmetilaminometilo,
4-aminometilpiperidinometilo,
4-(ciclopropilaminopiperidinometilo,
3-(piperazino-1-il)propilaminometilo,
2-(morfolin-4-ilmetil)pirrolidinometilo,
2-(piperidin-1-ilmetil)pirrolidinometilo,
2-(piperazin-1-ilmetil)pirrolidinometilo,
piperidin-4-ilmetilo,
N-piperidin-4-il-acetamidometilo,
o R_{3} es 4-heterocicliloxi,
por ejemplo piperidin-4-iloxi o
heterociclilalquiloxi, por ejemplo
piperidin-4-ilmetiloxi, o R_{3}
es vinilo opcionalmente sustituido con fenilo opcionalmente
sustituido, por ejemplo 4-metiloxiestirilo o
R_{3} es el grupo CONR_{14}R_{15} donde R_{15} es hidrógeno,
R_{14} es bencilo, fenetilo, aminoalquilo, por ejemplo
3-aminopropilo, 4-aminobutilo o
6-aminohexilo o es un grupo heterociclilo de
4-7 miembros. Convenientemente, el grupo
heterociclilo es un grupo de 5-6 miembros en el que
un miembro del anillo es nitrógeno que puede estar sustituido con
uno grupo aminoalquilcarbonilo. Los ejemplos adecuados incluyen
piperidinilo, por ejemplo 3 ó 4-piperidinilo,
1-aminometilcarbonil-piperidin-4-ilo
o pirrolidinilo, por ejemplo 3-pirroldinilo o
R_{14} es un grupo heterociclilalquilo de 4-7
miembros. Convenientemente, el resto heterocíclico es un grupo de
5-7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y
otro miembro hetero seleccionado entre oxígeno o nitrógeno. Los
ejemplos adecuados de tales grupos heterociclilalquilo incluyen
piperidinilmetilo, por ejemplo
piperidin-2-ilmetilo o
piperidin-4-ilmetilo,
morfolinilmetilo, por ejemplo
morfolin-2-ilmetilo o
piperazinoetilo, o R_{14} y R_{15} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos representan un grupo heterociclilo de
4-7 miembros. Convenientemente, el grupo
heterociclilo es un grupo de 5-7 que puede contener
un miembro hetero adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o
nitrógeno sustituido. Los ejemplos de tales grupos incluyen
piperazino, 1-metilpiperazino,
4-(2-aminoetil)piperazino,
4-(t-butoxicarbonilaminoetil)piperazino,
4-aminoalquilcarbonilpiperazino, por ejemplo
4-aminometilcarbonilpiperazino,
4-aminoetilcarbonilpiperazino,
4-1-(aminoetilcarbonilpiperazino,
4-(1-metilaminoetililcarbonilpiperazino,
4-pirrolidin-2-il-carbonilpiperazino,
pirrolidino, 3-aminopirrolidino,
2-metoxicarbonilpirrolidino, morfolino,
2-(pirrolidin-1il)metilpirrolidino o R_{3}
es un grupo R_{19}S(O)_{n} donde n es cero, 1 ó 2
y R_{19} es fenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo fenilo
opcionalmente sustituido con metoxi o heteroarilo y
convenientemente n es cero, o R_{3} es un grupo R_{19}NH y
R_{19} es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo, por
ejemplo fenilo, 4-morfolinofenilo o
3-aminopiridilo. Los ejemplos de compuestos
adecuados de acuerdo con la invención incluyen aquellos cuya
preparación se describe específicamente en los ejemplos 1 a
316.
Los compuestos específicos preferidos y ejemplos
representativos de acuerdo con la invención incluyen:
- \quad
- 2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-N-[(2R)-2-morfolinilmetil]-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxamida
- \quad
- 2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-N-[(2S)-2-morfolinilmetil]-1H-imidazo[4,6-c]piridina-7-carboxamida
- \quad
- clorhidrato de 4-{6-[(4-fluorofenil)oxi]-1-[4-{metiloxi)fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 4-{1-(4-{(2-(dimetilamino)etil]oxi}fenil)-6-[(4-fluorofenil)oxi]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 2-(4-amino-furazan-3-il)-1-(ciclopropilmetil)-N-(2-morfolinilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxamida
- \quad
- 4-[1-etil-6-(metiloxi)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-[1-etil-6-(metiltio)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-[1-etil-6-(feniloxi)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-{1-etil-6-[(4-fluorofenil)oxi]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de N-(3-{[2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il]oxi}fenil)acetamida
- \quad
- clorhidrato de N-(4-{[2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il]oxi}fenil)acetamida
- \quad
- 2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-N-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-amina
- \quad
- clorhidrato de 4-[1-(fenilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 4-[1-(4-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-amina
- \quad
- 4-(6-bromo-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-{7-bromo-1-[4-(metiloxi)fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-[2-(4-amino-furazan-3-il)-7-bromo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]fenol
- \quad
- 4-[1-(4-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}fenil)-7-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-(7-bromo-1-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-(1,7-difenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-[1-fenil-7-(2-tienil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-[2-(4-amino-furazan-3-il)-1-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il]fenol
- \quad
- ácido 2-(4-amino-furazan-3-il)-1-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxílico
- \quad
- 4-(7-{4-[(etilamino)metil]fenil}-1-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-[7-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 4-{1-etil-7-[3-(etiloxi)fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-N-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-sulfonamida
- \quad
- clorhidrato de 2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-N,N-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-sulfonamida
- \quad
- clorhidrato de {3-[2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il]fenil}metanol
- \quad
- 4-(1-etil-7-{4-[(fenilamino)metil]fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 4-[1-etil-7-(2-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 4-{1-etil-7-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 4-{1-etil-7-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 4-[7-(2,4-difluorofenil)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- 5-[2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il]-tiofen-2-il}-carbaldehído
- \quad
- clorhidrato de 4-[7-(1-benzotien-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 4-{1-etil-7-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 4-{1-etil-7-[4-(metiltio)fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 4-[1-etil-7-(4-metil-2-tienil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 4-[7-(2,6-dimetilfenil)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 5-[2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il]-2-fluorobenzaldehído
- \quad
- clorhidrato de 4-[7-(3-aminofenil)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 4-(1-etil-7-{3-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 1-{3-[2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il]fenil}etanona
- \quad
- clorhidrato de N-{4-[2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il]fenil}metanosulfonamida
- \quad
- clorhidrato de 4-[1-etil-7-(5-fenil-2-tienil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 4-{7-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 4-{1-etil-7-[4-fluoro-3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 4-{1-etil-7-[3-fluoro-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 4-(1-etil-7-{4-[(etilamino)metil]-3-fluorofenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 4-(7-{[(3S)-3-amino-1-pirrolidinil]sulfonil}-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 4-{1-etil-7-[4-(metilsulfinil)fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-[1-etil-7-(4-morfolinilcarbonil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- 2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-N-(2-hidroxietil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxamida
- \quad
- 4-[1-etil-7-(1-piperidinilcarbonil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- 2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-N,N-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxamida
- \quad
- 2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-N-(1-metiletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxamida
- \quad
- 2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-N-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxamida
- \quad
- 2-(4-amino-furazan-3-yt)-1-etil-N-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxamida
- \quad
- 2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-N-[2-(metiloxi)etil]-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxamida
- \quad
- 2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxamida
- \quad
- [5-({[2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il]carbonil}amino)pentil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
- \quad
- 4-{2-[({[2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il]carbonil}amino)metil] fenil}-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
- \quad
- 2-(4-amino-furazan-3-il)-N-[3-(dimetilamino)propil]-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxamida
- \quad
- 2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-N-metil-N-(fenilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxamida
- \quad
- 2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-N-[2-(1-metil-2-pirrolidinil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxamida
- \quad
- 2-(4-amino-furazan-3-il)-N-[2-(4-clorofenil)-1-(hidroximetil)etil]-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxamida
- \quad
- 4-(1-etil-7-{[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]carbonil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-furazan-3-ilamina
- \quad
- 2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-N-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxamida
- \quad
- trifluoroacetato de 2-(4-amino-furazan-3-il)-N-(5-aminopentil)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxamida
- \quad
- trifluoroacetato de 2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-N-{[2-(1-piperazinil)fenil]metil}-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxamida
- \quad
- trifluoroacetato de 2-(4-amino-furazan-3-il)-N-[(1S,5R,7S)-3-aminotriciclo[3,3,1,1\sim3,7\sim]dec-1-il]-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxamida
- \quad
- 2-(4-amino-furazan-3-il)-N-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxamida
- \quad
- 4-(1-etil-7-{[4-(4-piridinilmetil)-1-piperazinil]carbonil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-furazan-3-ilamina
- \quad
- 2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-N-[2-(4-metil-1-piperidinil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxamida
- \quad
- 2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-N-{2-[(fenilmetil)amino]etil}-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxamida
- \quad
- 4-{1-etil-7-[(4-etil-1-piperazinil)carbonil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-furazan-3-ilamina
- \quad
- 2-(4-amino-furazan-3-il)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxamida
- \quad
- 2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-N-[2-(metilamino)etil]-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxamida
- \quad
- 4-{1-etil-7-[4-(4-morfolinilcarbonil)fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-[2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il]-N-(2-feniletil)benzamida
- \quad
- 4-{1-etil-7-[4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-[2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il]-N-(fenilmetil)benzamida
- \quad
- 1-({4-[2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il]fenil}carbonil)-L-prolinato de metilo
- \quad
- 4-(1-etil-7-{4-[(4-metil-1-piperazinil)carbonil]fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-furazan-3-ilamina
- \quad
- 3-[2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il]-N-(2-feniletil)benzamida
- \quad
- 3-[2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il]-N-(fenilmetil)benzamida
- \quad
- 1-({3-[2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il]fenil}carbonil)-L-prolinato de metilo
- \quad
- 4-(1-etil-7-{3-[(4-metil-1-piperazinil)carbonil]fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-{1-etil-7-[3-(4-morfolinilcarbonil)fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-[1-etil-7-(1-pirrolidinilcarbonil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- 2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-N-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amina
- \quad
- 4-[1-etil-4-(etiloxi)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-[1-etil-4-(metiloxi)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 1-{[2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il]metil}-4-piperidinamina
- \quad
- [2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il]metanol
- \quad
- clorhidrato de N-{[2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il]metil}-1-(1-metiletil)-4-piperidinamina
- \quad
- clorhidrato de 1-{[2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il]metil}-N-metil-4-piperidinamina
- \quad
- ((2S)-1-{[2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il]metil}-2-pirrolidinil)metanol
- \quad
- clorhidrato de 4-(7-{[(3R)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]metil}-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 4-(7-{[(3S)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]metil}-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-furazan-3-ilamina
- \quad
- 3-({[2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il]metil}amino)-1-propanol
- \quad
- clorhidrato de 4-[1-etil-7-({[2-(1-piperazinil)etil]amino}metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-N-[(3R)-3-pirrolidinil]-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxamida
- \quad
- clorhidrato de 2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-N-[(3S)-3-pirrolidinil]-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxamida
- \quad
- clorhidrato de N-{[2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il]metil}-N-4-piperidinilacetamida
- \quad
- 4-(7-bromo-1-etil-4-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de [2-(4-amino-furazan-3-il)-7-bromo-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il]metanol
- \quad
- clorhidrato de 4-[1-etil-7-({4-[(metilamino)acetil]-1-piperazinil}carbonil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 4-(7-{[4-(aminoacetil)-1-piperazinil]carbonil}-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 4-(7-{[4-(3-aminopropanoil)-1-piperazinil]carbonil}-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 4-[7-({4-[(2R)-2-aminopropanoil]-1-piperazinil}carbonil)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 4-[7-({4-[(2S)-2-aminopropanoil]-1-piperazinil}carbonil)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-[9-ciclopropil-2-(metiltio)-9H-purin-8-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-[1-(3-Metoxi-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- 3-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-fenol
- \quad
- 1-{4-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-fenil}-etanona oxima
- \quad
- 4-[1-(2-Metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-(1-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-furazan-3-ilamina
- \quad
- 7-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
- \quad
- 4-[1-(2-Metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-N-hidroxi-benzamidina
- \quad
- 4-[1-(2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-8-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-[1-(1H-Indazol-6-il)-1H-imidazolo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-[1-(1H-Indazol-5-il)-1H-imidazolo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 4-{1-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 4-{1-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-{1-[4-((S)-1-Pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-furazan-3-ilamina
- \quad
- clorhidrato de 4-{1-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- diclorhidrato de N-{4-[2-(4-amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-fenil}-N,N',N'-trimetil-etano
- \quad
- N-{4-[2-Amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-1il]-fenil}-N-(2-dimetilamino-etil)-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina
- \quad
- 4-{1-[4-(1-Metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-{1-[4-(3-Dimetilamino-propil)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-(1-(4-Dimetilamino-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- {4-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-fenoxi}-acetonitrilo
- \quad
- 4-{1-[4-((S)-1-Metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- N-{4-[2-(4-amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-fenil}-C-dimetilamino-acetamida
- \quad
- N-{4-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-fenil}-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina
- \quad
- 4-{1-[3-(2-Dimetilamino-etiloxi)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-{1-[3-(3-Dimetilamino-propoxi)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- 1-{4-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-fenil}-3-metil-urea
- \quad
- 4-{1-[3-(1-Metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-{1-[4-(2-Piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-{1-[4-(2-Pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-{1-[4-(2-Dimetilamino-1-metil-etoxi)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-(1-{4-[2-(Bencil-metil-amino)-etoxi]-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-furazan-3-ilamina
- \quad
- 2-{4-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-fenoxi}-acetamida
- \quad
- 2-{4-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-fenoxi}-N metilacetamida
- \quad
- 2-{4-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-fenoxi}-N,N-dimetilacetamida
- \quad
- 2-{4-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-fenoxi}-etanol
- \quad
- 3-{4-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-fenoxi}-propan-1-ol
- \quad
- 3-{4-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-fenoxi}-propionitrilo
- \quad
- N-(2-{4-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-fenoxi}-etil)-isonicotinamida
- \quad
- N-(2-{4-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-fenoxi}-etil)-acetamida
- \quad
- (2-{4-[2-(4-amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-fenoxi}-etil)-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico
- \quad
- N-(2-{4-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-fenoxi}-etil)-metanosulfonamida
- \quad
- 2-{4-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-fenoxi}-propionamida
- \quad
- 2-{4-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-fenoxi}-2-metil-propionamida
- \quad
- Éster terc-butílico del ácido (2-{4-[2-(4-amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-fenoxi}-etil)-carbámico
- \quad
- 4-{1-[4-(2-Metilamino-etoxi)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-{1-[4-(2-Amino-etoxi)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
\global\parskip0.980000\baselineskip
- \quad
- 4-[1-(4-Metilsulfanilmetoxi-fenil)-1H-imidazo[4,5]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-[1-(4-Bencenosulfinilmetoxi-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-[1-(4-Bencenosulfonilmetoxi-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-[1-(4-Metanosulfinilmetoxi-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-[1-(4-Fenilsulfanilmetoxi-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- N-(2-{4-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]-piridin-1-il]-fenoxi}-etil)-bencenosulfonamida
- \quad
- (2-{4-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-fenoxi}-etil)-urea
- \quad
- N-(2-{4-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-fenoxi}-etil)-benzamida
- \quad
- (2-{4-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-o-piridin-1-il]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico
- \quad
- N-[5-(2-{4-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-fenoxi}-etilsulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida
- \quad
- 4-[1-(4-Metanosulfonilmetoxi-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- N-(2-{4-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]-piridin-1-il]-fenoxi}-etil)-bencenosulfonamida
- \quad
- Éster bencílico del ácido 4-{4-[2-(4-amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]fenoxi}-piperidina-1-carboxílico
- \quad
- 4-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-fenol
- \quad
- (Piperidin-2-ilmetil)amida del ácido 2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxílico
- \quad
- [1-((S)-1-Pirrolidin-2-il-metanoil-piperidin-4-il]-amida del ácido 2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxílico
- \quad
- [1-(2-Amino-etanoil)-piperidin-4-il]-amida del ácido 2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxílico
- \quad
- N-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-ilmetil]-ciclohexano-1,4-diamina
- \quad
- 2-(4-Amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxaldehído
- \quad
- [1-(3-Amino-propanoil)-piperidin-4-il]-amida del ácido 2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-7-carboxílico
- \quad
- [2-(4-Amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-ilmetil]-piperidin-4-il-amina
- \quad
- 4-(4-Cloro-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-{1-Etil-7-[(3-piperazin-1-il-propilamino)-metil]-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-furazan-3-ilamina
- \quad
- 4-(1-Etil-7-{[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]-metil}-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-furazan-3-ilamina
- \quad
- [2-(4-Amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-ilmetil]-[1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-amina
- \quad
- 4-[1-Etil-7-((R)-2-piperazin-1-ilmetil-pirrolidin-1-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-furazan-3-ilamina
- \quad
- Éster terc-butílico del ácido 2-{3-[2-(4-amino-furazan-3-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-propil}-carbámico
- \quad
- 4-(1-Ciclohexilmetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-furazan-3-ilamina
- \quad
- [2-(4-Amino-furazan-3-il)-1-ciclopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-ilmetil]-piperidin-4-ilamina
- \quad
- Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(4-amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-ilmetil]-piperazina-1-carboxílico
- \quad
- 4-(3-Etil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-furazan-3-ilamina
- \quad
- 3-(1-Etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-pirazin-2-ilamina
y sales fisiológicamente aceptables
de los
mismos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Puede determinarse la capacidad de los
compuestos de fórmula (I) para antagonizar el efecto de la quinasa
Msk-1 usando procedimientos publicados tales como
los descritos en los documentos WO 9967283 y WO 0127315. Como
alternativa, puede usarse el siguiente ensayo in vitro.
Por lo tanto, la actividad antagonista de
Msk-1 se determinó usando Msk-1
recombinante humana expresada en células Sf9 (documento WO
9967283). La enzima se sometió a activación por inoculación con MAPK
(p42), que se retiró antes del almacenamiento y posterior ensayo.
El ensayo de la actividad de Msk-1 implicó
incubación con sustrato peptídico y ATP^{33}, y la posterior
incorporación de P^{33} en el péptido se cuantificó por Ensayo de
Proximidad por Escintilación (SPA - Amersham
Pharmacia).
Para la determinación de la CI50, los compuestos
de ensayo se disolvieron típicamente a 10 mM en DMSO al 100%, con
una posterior dilución seriada en DMSO al 10%. Los compuestos se
ensayaron típicamente sobre un intervalo de dilución de once puntos
con una concentración en el ensayo de 10 \muM a 3 nM, por
duplicado. Se calcularon los valores de la CI50 mediante un
programa informático de ajuste de curvas hecho a medida.
Los ensayos se realizaron en placas de 384
pocillos de fondo transparente y paredes blancas en un volumen de
ensayo total de 12,5 \mul. Los ensayos contenían: MSK1 activada 2
nM; péptido biotinilado 2 \muM
(biotina-GRPRTSSFAEG-OH); ATP 20
\muM; ATP^{33} 25 Bq por pmol; Hepes 50 mM; MgCl_{2} 10 mM;
EDTA 0,1 mM; Tween-20 al 0,0025%;
\beta-mercaptoetanol 5 mM; a pH 7,5. Las
reacciones se incubaron a 20ºC durante 60 minutos, después se
terminaron mediante la adición de 10 \mul de EDTA 200 mM.
Se añadieron perlas de PVT SPA estreptavidina a
una concentración de 0,2 mg por pocillo. Las placas se agitaron
durante 10 minutos antes de la centrifugación a 2500 rpm durante 10
minutos. La incorporación de P^{33} se cuantificó por recuento de
escintilación en un Wallac Trilux.
Por lo tanto, los compuestos de la invención son
útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades y/o
afecciones mediadas por la quinasa Msk-1. Por lo
tanto, los compuestos son útiles para el tratamiento o la
profilaxis de trastornos asociados con la degeneración neuronal que
resulta de acontecimientos isquémicos o afecciones inflamatorias.
Los ejemplos de tales trastornos incluyen apoplejía aguda, por
ejemplo, apoplejía cerebral, apoplejía tromboembólica, apoplejía
hemorrágica e isquemia cerebral, demencia multiinfarto, dolor,
artritis, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis
y artritis enteropática, esclerosis múltiple, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica,
lesiones de la médula espinal y asma. Los compuestos también pueden
ser útiles para el tratamiento del síndrome del intestino irritable,
de la enfermedad inflamatoria del intestino y de determinados
cánceres.
Por lo tanto, la invención proporciona el uso de
un compuesto de fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables
del mismo para usar en terapia y, en particular, para usar como una
medicina para inhibir los efectos de la quinasa
Msk-1.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I) y/o un derivado o sal fisiológicamente
aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para
inhibir los efectos de la quinasa Msk-1.
La capacidad de los compuestos de fórmula (I)
para antagonizar el efecto de la quinasa ROCK1 puede determinarse
mediante el uso de los siguientes ensayos:
Se determinó la actividad inhibidora de ROCK
usando dominio de la quinasa ROCK1 recombinante humana (aminoácidos
1-578) expresado en células Sf9 (documento
WO9967283). La enzima se purificó usando una columna de NTA marcada
con his y cromatografía de HPLC Source15. El ensayo de actividad de
Rock-1 implicaba la incubación con sustrato
peptídico y ATP^{33}, y se cuantificó la posterior incorporación
de P^{33} en el péptido mediante ensayo de centelleo por
proximidad por escintilación (SPA - Amersham
Pharmacia).
Para la determinación de la CI50, los compuestos
de ensayo se disolvieron típicamente a 10 mM en DMSO al 100%, con
la posterior dilución seriada en DMSO al 10%. Los compuestos se
ensayaron típicamente sobre un intervalo de dilución de once puntos
con una concentración en el ensayo de 10 \muM a 3 nM, por
duplicado. Se calcularon los valores de CI50 mediante un programa
informático de ajuste de curvas hecho a medida.
Los ensayos se realizaron en placas de 96
pocillos de fondo transparente y paredes blancas en un volumen de
ensayo total de 40 \mul. Los ensayos contenían: hROCK11 1 nM;
péptido biotinilado 1 \muM
(biotina-Ahx-AKRRRLSSLRA-CONH2);
ATP 1 \muM; ATP^{33} 25 Bq por pmol; Hepes 12,5 mM a pH 7,4;
MgCl_{2} 7,5 mM; BSA al 0,015%. Las reacciones se incubaron a
20ºC durante 120 minutos y después se terminaron mediante la adición
de 10 \mul de EDTA 200 mM.
Se añadieron perlas SPA de PVT estreptavidina a
una concentración de 0,4 mg por pocillo. Las placas se agitaron
durante 10 minutos antes de la centrifugación a 2500 rpm durante 10
minutos. La incorporación de P^{33} se cuantificó por recuento de
escintilación en un Wallac Trilux.
Se anestesiaron ratas macho
Sprague-Dawley (350-400 g) con
isofluorano al 5% en O_{2} y se eutanasiaron por exanguinación.
Se extirpó la aorta torácica descendente proximal y se colocó en
solución de Krebs a temperatura ambiente oxigenada (O_{2} al 95%,
CO_{2} al 5%) (pH 7,4) con la composición siguiente (mM): NaCl
112,0, KCl 4,7, CaCl_{2} 2,5, KH_{2}PO_{2} 1,2, MgSO_{4}
1,2, NaHCO_{3} 25,0, dextrosa 11,0, indometacina 0,01 y
L-NAME 0,1. La aorta aislada se cortó en cuatro
anillos de 3 mm y cada segmento se suspendió mediante ganchos de
alambre de volframio de diámetro de 0,1 mm y se colocó en un baño de
órganos de 10 ml que contenía solución de Krebs (pH 7,4) a 37ºC
oxigenada (O_{2} al 95%, CO_{2} al 5%). Los tejidos se
equilibraron bajo una tensión de reposo de 1,0 gramos durante
aproximadamente 30 minutos. Las respuestas se miden isométricamente
usando un transductor de fuerza Grass FT 03 y se registran en un
polígrafo Grass (modelo 7D) como un cambio en la tensión.
Después del periodo de equilibrado, cada tejido
se contrajo con KCl 60 mM durante aproximadamente 15 minutos, se
lavó con solución de Krebs a 37ºC y se dejó que se relajara hasta la
tensión de reposo. Se repite la contracción con KCl 60 mM. El
tejido se contrae después hasta el equilibro con norepinefrina 1 M y
se lava con una solución de Krebs a 37ºC y se deja que se relaje
hasta la tensión de reposo.
Se obtiene una curva de respuesta a la
concentración acumulativa para la fenilefrina por dosificación a
intervalos de 0,5 unidades logarítmicas (de 1 nM a 1 M) y se
determina la CE_{80}. Después de varios lavados, cada vaso se
contrae hasta el equilibrio con una concentración de CE_{80} de
fenilefrina y se revierte el tono por adición de cantidades
acumulativas de un inhibidor de ROCK a intervalos de 0,5 unidades
logarítmicas (de 0,1 nM a 3 M). Cuando se genera una respuesta a la
concentración acumulativa, se añade una concentración mayor de
agente vasoactivo al baño de tejido después de que la respuesta
previa haya alcanzado una meseta.
Se anestesiaron ratas con isofluorano al 3% para
la implantación de catéteres venosos y arteriales femorales.
Durante el experimento, se mantuvo la anestesia al 2%. Cada rata
recibió una dosis embolada intravenosa de vehículo seguida de una
dosis embolada de inhibidores de ROCK a 10, 30, 100 y 300 \mug/kg
con aproximadamente 20 minutos entre dosis. Se extrajeron muestras
de sangre a los 20 minutos después de la dosis de 10, 30 y 300
\mug/kg para la posterior determinación de los niveles plasmáticos
de inhibidores de ROCK.
Se registró la presión sanguínea arterial y la
frecuencia cardíaca obtenida a partir de la presión sanguínea en un
registrador de banda y también en un sistema de adquisición de datos
informatizado (Po-Ne-Mah, V 3.30,
Gould Instruments). Los datos hemodinámicos se presentan como el
cambio máximo desde el control previo a la dosis, expresado como la
media +/- ETM.
Por lo tanto, los compuestos de la invención son
útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades y/o
afecciones mediadas por las quinasas Rho 1 y/o 2.
Por lo tanto, los compuestos son útiles para el
tratamiento o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares tales
como hipertensión, insuficiencia cardíaca crónica y congestiva,
hipertrofia cardíaca, reestenosis, insuficiencia renal crónica y
aterosclerosis. Los compuestos son útiles para el tratamiento o la
profilaxis de trastornos asociados con enfermedades
neuroinflamatorias tales como apoplejía, lesión de la médula
espinal, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad
de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica y/o trastornos
inflamatorios tales como dolor inflamatorio, como artritis
reumatoide, síndrome del intestino irritable y enfermedad
inflamatoria del intestino. Los compuestos son útiles para el
tratamiento o la profilaxis del asma, la disfunción sexual
femenina, disfunciones eréctiles masculinas y el síndrome de la
vejiga hiperactiva, cáncer y metástasis tumorales, infecciones
virales y bacterianas, resistencia a la insulina y diabetes.
Por lo tanto, se describe el uso de un compuesto
de fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables del mismo para
el uso en terapia y, en particular, para el uso como una medicina
para inhibir los efectos de las quinasas Rho 1 y/o 2.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I) y/o un derivado o sal fisiológicamente
aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para
inhibir los efectos de la quinasa Rho 1/2.
También se describe un procedimiento para
inhibir los efectos de la quinasa Rho 1/2 en un mamífero, por
ejemplo un ser humano, que comprende administrar a un paciente que
lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) y/o
un derivado o sal fisiológicamente aceptable del mismo.
De acuerdo con un aspecto adicional, también se
describe un procedimiento para inhibir los efectos de las quinasas
Msk-1 y/o de la quinasa Rho-1/2 en
un mamífero, por ejemplo un ser humano, que comprende administrar a
un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula (I) y/o un derivado o sal fisiológicamente aceptable del
mismo.
Los especialistas en la técnica comprenderán que
la referencia en la presente memoria a tratamiento abarca la
profilaxis, así como el tratamiento de enfermedades o síntomas
establecidos.
Se entenderá además que la cantidad de un
compuesto de la invención necesaria para el uso en un tratamiento
variará con la naturaleza de la afección que se trate, la vía de
administración y la edad y la condición del paciente y, en última
instancia, será a criterio del médico que lo atienda. En general,
sin embargo, las dosis empleadas para el tratamiento de humanos
adultos estarán típicamente en el intervalo de 5 a 800 mg por día,
dependiendo de la vía administración. Las vías de administración
preferidas incluyen la inyección intravenosa o la vía oral.
Por lo tanto, para la administración por vía
parenteral, una pauta posológica diaria estará típicamente en el
intervalo de 0,1 a 80 mg/kg del peso corporal total, preferiblemente
de aproximadamente 0,2 a 30 mg/kg o más preferiblemente de 0,5 a 15
mg/kg. Para la administración por vía oral, una pauta posológica
diaria estará típicamente dentro del intervalo de 0,1 a 80 mg/kg
del peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a
30 mg/kg o, más preferiblemente, de 0,5 a 15 mg/kg. Las dosis
deseadas pueden presentarse convenientemente en una dosis única o
como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por
ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis al día.
Aunque es posible que, para el uso en terapia,
pueda administrarse un compuesto de la invención como el compuesto
químico sin procesar, es preferible presentar el ingrediente activo
como una formulación farmacéutica.
Por lo tanto, la invención proporciona además
una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o
más vehículos farmacéuticamente aceptables del mismo y,
opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El
vehículo o vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de
ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no
perjudiciales para el destinatario de la misma.
Las composiciones de la invención incluyen las
que están en una forma especialmente formulada para la
administración por vía oral, bucal, parenteral, por inhalación o
insuflación, implante o rectal. Pueden prepararse formas de
dosificación apropiadas para la administración por cada una de estas
vías mediante técnicas convencionales.
Los comprimidos y cápsulas para la
administración por vía oral pueden contener excipientes
convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo,
jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de
almidón o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa,
azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato cálcico
o sorbitol; lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido
esteárico, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por
ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato sódico, o agentes
humectantes tales como lauril sulfato sódico. Los comprimidos pueden
recubrirse de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Las
preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por
ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones,
jarabes o elixires o pueden presentarse como un producto seco para
reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso.
Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos
convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, jarabe
de sorbitol, jarabe de metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar,
gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de
estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes
emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o goma
arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles) por ejemplo, aceite de almendra, aceite de coco
fraccionado, ésteres oleosos, propilenglicol o alcohol etílico;
solubilizantes; tales como tensioactivos, por ejemplo, polisorbatos
u otros agentes tales como ciclodextrinas; y conservantes, por
ejemplo, metil o propil p-hidroxibenzoatos o ácido
ascórbico. Las composiciones también pueden formularse como
supositorios, por ejemplo, que contienen bases para
\hbox{supositorios convencionales tales como manteca de cacao u
otros glicéridos.}
Para la administración por vía bucal, la
composición puede adoptar la forma de comprimidos o grageas
formuladas de una forma convencional.
La composición de acuerdo con la invención puede
formularse para la administración por vía parenteral por inyección
o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden
presentarse en forma de monodosis en ampollas o en envases
multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden
adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en
vehículos oleosos u acuosos y pueden contener agentes de formulación
tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión.
Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de
polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo,
agua estéril sin pirógenos, antes de usar. Convenientemente, los
compuestos de la invención se formulan para administración por vía
intravenosa u oral.
Las composiciones de acuerdo con la invención
pueden contener entre el 0,1-99% del ingrediente
activo, convenientemente el 30-95% para comprimidos
y cápsulas y el 3-50% para preparaciones
líquidas.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{1}
es un grupo (c) pueden prepararse haciendo reaccionar la diamina
(II)
en la que R_{2,} X_{1},
X_{2}, X_{3} y X_{4} tienen los significados definidos en (I)
con el compuesto apropiado de fórmula (III), (IV) o
(V)
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en las que Y es hidrógeno,
halógeno, por ejemplo Cl, Br o I, hidroxi o alcoxi
C_{1-4}, Ra es hidrógeno o un grupo protector de
nitrógeno tal como un grupo alcoxicarbonilo o benciloxicarbonilo y
cada uno de X_{5}, X_{6}, X_{9}, X_{10}, X_{11}, X_{12}
y X_{13} tiene los significados que se han definido en la fórmula
(I) o es un grupo disponible para ello, seguido cuando se requiera
por retirada del grupo protector de nitrógeno Ra usando
procedimientos
convencionales.
Cuando Y es un grupo seleccionado entre
halógeno, alcoxi o hidroxi, la reacción se realiza con calentamiento
y opcionalmente en presencia de un disolvente y/o un agente
deshidratante tal como ácido polifosfórico.
Cuando Y es hidrógeno, la reacción se realiza
convenientemente en presencia de un oxidante, tal como bisulfito
sódico.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{1}
es el grupo (c) y X_{9} es oxígeno y X_{10} es nitrógeno pueden
prepararse haciendo reaccionar el nitrilo (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{2}, X_{1},
X_{2}, X_{3} y X_{4} tienen los significados definidos en la
fórmula (I) con ácido clorhídrico y nitrito sódico en un disolvente
tal como un alcanol y tratamiento del producto formado de esta
manera con una base, por ejemplo hidróxido sódico acuoso e
hidroxilamina y posterior
calentamiento.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{1}
representa el grupo (c) en el que X_{9} es NH y X_{10} es CH
pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{2}, X_{1},
X_{2}, X_{3} y X_{4} tienen los significados definidos en la
fórmula (I) con hidrazina. Esta reacción se realiza preferiblemente
en un disolvente, por ejemplo un alcanol tal como metanol y con
calentamiento.
En otro aspecto de la invención, los compuestos
de fórmula (I) pueden convertirse en otros compuestos de fórmula
(I).
Por lo tanto, pueden prepararse
N-óxidos de compuestos de fórmula (I) por
tratamiento de un compuesto de fórmula (I) con un peroxiácido tal
como peróxido de hidrógeno en ácido acético.
Por ejemplo, las reacciones de un compuesto de
fórmula (I) en la que X_{2} o X_{3} es N pueden convertirse en
el N-óxido correspondiente, es decir X_{2}
o X_{3} es N=O por reacción con peróxido de hidrógeno en ácido
acético.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R_{4} o
R_{6} es halógeno, por ejemplo cloro o bromo, puede prepararse a
partir de la fórmula (I) en la que X_{2} es N=O y X_{1} es CH o
X_{3} es N=O y X_{4} es CH por reacción con el oxihaluro de
fósforo apropiado, por ejemplo oxicloruro u oxibromuro de
fósforo.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{6}
es alcoxi, por ejemplo metoxi, pueden prepararse por tratamiento
del compuesto correspondiente en el que R_{6} es halógeno, por
ejemplo cloro o bromo, con el alcanol apropiado, por ejemplo
metanol en presencia de una base, tal como hidróxido sódico.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{3}
o R_{6} es un arilo opcionalmente sustituido, por ejemplo
opcionalmente un grupo fenilo sustituido o un grupo heteroarilo
opcionalmente, pueden prepararse por tratamiento del compuesto
correspondiente en el que R_{3} y/o R_{6} es halógeno, por
ejemplo cloro o bromo, por reacción con el ácido aril o
heteroarilborónico opcionalmente sustituido correspondiente o en
presencia de un catalizador de paladio adecuado, por ejemplo
dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) o
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) o
complejo de
1,1-bis(trifenilfosfono)ferroceno
dicloropaladio (II) y cloroformo y una base, por ejemplo carbonato
sódico. La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente, por
ejemplo hidrocarburo, tal como tolueno o éter, tal como
1,2-dimetoxiéter o una amida, tal como DMF y con
calentamiento.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{3}
es un grupo R_{19}S o R_{19}NH y donde R_{19} es un arilo
opcionalmente sustituido, por ejemplo un grupo fenilo opcionalmente
sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, pueden
prepararse por tratamiento del compuesto correspondiente en el que
R_{3} es halógeno, por ejemplo bromo, con el tiol R_{19}SH o
amina R_{19}NH_{2} correspondiente en presencia de un
catalizador de paladio adecuado, por ejemplo
tris(dibencilideno-acetona)dipaladio
y
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
racémico. La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente,
por ejemplo un éter tal como dioxano con calentamiento.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{3}
es un grupo SO_{2}NR_{14}R_{15} pueden prepararse por
tratamiento del compuesto correspondiente en el que R_{3} es
halógeno, por ejemplo bromo, con hidruro sódico y después
n-butillitio y tratamiento del producto
resultante secuencialmente con dióxido de azufre, cloruro de
sulfurilo y después con la HNR_{14}R_{15}. La reacción se
realiza convenientemente en un disolvente tal como
tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{6}
es un grupo alquilo, por ejemplo metilo, pueden prepararse por
tratamiento del compuesto correspondiente en el que R_{6} es
halógeno, por ejemplo bromo, por reacción con el trialquilaluminio
correspondiente en presencia de dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II). La reacción
se realiza preferiblemente en un disolvente, por ejemplo 1,4 dioxano
y con calentamiento.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{2}
y/o R_{3} contienen un grupo fenilo sustituido con un grupo
metoxi, como un sustituyente o parte de un sustituyente, pueden
convertirse en el compuesto correspondiente de fórmula (I) en la
que el grupo fenilo está sustituido con hidroxi, por reacción con
tribromuro de boro en un disolvente adecuado, tal como
diclorometano.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{2}
es un grupo fenilo sustituido con un grupo alcoxi opcionalmente
sustituido, por ejemplo un grupo dialquilaminoalcoxi, pueden
prepararse haciendo reaccionar el compuesto correspondiente de
fórmula (I) en la que R_{2} es un grupo fenilo sustituido con
hidroxi con una base adecuada, por ejemplo hidruro sódico en un
disolvente aprótico, tal como dimetilformamida y después con el
haluro de alquilo opcionalmente sustituido apropiado, por ejemplo
haluro de dialquilaluminio.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{3}
es bromo pueden convertirse en el compuesto correspondiente en el
que R_{3} es formilo por reacción con
n-butillitio y dimetilformamida en un
disolvente tal como tetrahidrofurano seguido de inactivación con
agua.
Los compuestos de fórmula (1) en la que R_{3}
es carboxilo pueden prepararse a partir del compuesto
correspondiente de fórmula (1) en la que R_{3} es bromo por
reacción con disopropilamida de litio y después butillitio en
hexanos seguido de tratamiento con gas dióxido de carbono. La
reacción se realiza preferiblemente a una baja temperatura, por
ejemplo -78ºC.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{3}
es un grupo metilo sustituido con un grupo seleccionado entre
R_{19}NH, R_{19}R_{20}N o un grupo heterocíclico de
4-7 miembros N-enlazado (que
contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O o
S(O)_{n}), pueden prepararse por reacción del
compuesto correspondiente en el que R_{3} es formilo con la amina
apropiada R_{19}NH_{2}, R_{19}R_{20}NH o heterociclo de
4-7 miembros en condiciones de alquilación
reductora. Por ejemplo usando un cianoborohidruro en un disolvente
adecuado, por ejemplo metanol. En esta reacción, si los grupos
R_{19}, R_{20} o el heterociclo de 4-7 miembros
contienen un grupo amino primario o secundario adicional, entonces
es deseable protegerlo usando un grupo protector de nitrógeno
convencional, tal como un t-butiloxicarbonilo
que después puede desprotegerse si se requiere.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{2}
o R_{3} es fenilo sustituido con amino metilo y donde el grupo
amino se refiere a un grupo R_{19}NH, R_{19}R_{20}N o un grupo
heterocíclico de 4-7 miembros
N-enlazado que contiene uno o dos
heteroátomos seleccionados entre N, O o S(O)_{n}
pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto correspondiente
en el que R_{2} o R_{3} es fenilo sustituido con CHO en
condiciones de alquilación reductora convencionales, tales como las
descritas anteriormente para preparar compuestos en los que R_{3}
es metilo sustituido con R_{19}NH o R_{19}R_{20}N. Los
compuestos de fórmula (I) en la que R_{2} es fenilo sustituido
con CHO pueden prepararse in situ a partir del compuesto
correspondiente en el que R_{2} es fenilo sustituido con
halógeno, por ejemplo bromo, por reacción con
n-butillitio y dimetilformamida en un
disolvente tal como tetrahidrofurano seguido de inactivación con
agua.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{3}
es el grupo CONR_{14}R_{15} y R_{14} y R_{15} tienen los
significados definidos en la fórmula (I) pueden prepararse a partir
de los compuestos correspondientes de fórmula (I) en la que R_{3}
es carboxilo por reacción con la amina HNR_{14}R_{15} en la que
R_{14} y R_{15} tienen los significados definidos en la fórmula
(I) o son derivados protegidos de los mismos con procedimientos
convencionales para preparar amidas a partir de ácido seguido de
retirada de dichos grupos protectores.
Convencionalmente, la reacción se realiza por
tratamiento del ácido con carbonildimidiimidazol en un disolvente
adecuado, tal como DMF seguido de reacción con la amina
HNR_{14}R_{15}.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{3}
es hidroxilo pueden prepararse a partir del compuesto
correspondiente en el que R_{3} es halógeno, por ejemplo bromo,
por reacción con n-butillitio en un
disolvente tal como tetrahidrofurano o hexanos y tetrahidrofurano
seguido de la adición de un borato de trialquilo, tal como borato
de trimetilo. La reacción se realiza preferiblemente a baja
temperaturas, por ejemplo a 78ºC y después se deja que alcance la
temperatura ambiente antes de interrumpirse con hidróxido sódico
acuoso seguido de peróxido de hidrógeno acuoso.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{3}
es el grupo R_{19}O y en la que R_{19} tiene el significado
definido en la fórmula (I) hidroxilo pueden prepararse a partir del
compuesto correspondiente en el que R_{3} es hidroxilo por
reacción con un grupo R_{19}La donde R_{19} tiene el significado
definido en la fórmula (I) o es un derivado protegido del mismo y
La es un grupo saliente. Por lo tanto, La puede ser un grupo
halógeno, por ejemplo bromo o yodo, o un hidroxilo que puede
convertirse en un grupo saliente in situ, por ejemplo por
reacción con tributilfosfina y
(azodicarbonil)dipiperidina.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{3}
es un grupo etenilo opcionalmente sustituido pueden prepararse por
un compuesto de fórmula (I) en la que R_{3} es bromo por reacción
con el derivado de eteno apropiado en presencia de acetato de
paladio o toliltrifenilfosfina y una base orgánica terciaria, tal
como trietilamina.
Los compuestos en los que R_{3} es un grupo
etilo opcionalmente sustituido pueden prepararse por tratamiento
del compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que R_{3} es
halógeno, por ejemplo bromo, por reacción con el compuesto de
etenilo opcionalmente sustituido correspondiente en presencia de
9-borobiciclo[3.3.1]-nonano
y complejo de
1,1-bis(difenilfosfonoferroceno)dicloropaladio
en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano y/o
dicloro-
metano.
metano.
En la síntesis anterior de compuestos de fórmula
(I) en la que éstos contienen un grupo amino primario o secundario,
puede ser necesario o deseable realizar estos procedimientos en los
que la amina primaria o secundaria está en una forma protegida, por
ejemplo en forma de un carbamato, por ejemplo un carbamato de
t-butilo, y después convertir el carbamato
en la amina requerida por procedimientos convencionales, por ejemplo
por reacción con ácido trifluoroacético.
El nitrilo de fórmula (VII) puede prepararse por
calentamiento de un compuesto de fórmula (II) con cianoacetato de
etilo.
El compuesto de fórmula (VIII) puede prepararse
haciendo reaccionar el nitrilo de fórmula (VII) con un acetal de
N,N-dimetilformamida en un disolvente, por
ejemplo un hidrocarburo, tal como orto-xileno
y con calentamiento.
Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse
por reacción del derivado de
2-yodo-imidazol (IX)
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en el que R_{2}, X_{1},
X_{2}, X_{3} y X_{4} tienen los significados definidos en la
fórmula (I) con el compuesto
(X)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que X_{7} y X_{8} tienen
los significados definidos en la fórmula
(I)
en presencia de una base y un disolvente
aprótico polar, y después haciendo reaccionar el compuesto
resultante (XI)
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\vskip1.000000\baselineskip
con un nitrito de alquilo en
presencia de una base
adecuada.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XII)
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}
y X_{4} tienen los significados definidos anteriormente y L es un
grupo desplazable por la amina R_{2}NH_{2}, por ejemplo metoxi,
bromo, cloro, flúor o metoxisulfonilo para dar la nitro amina
(XIII)
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\vskip1.000000\baselineskip
seguido de reducción del grupo
nitro por medios convencionales, por ejemplo usando hidrógeno y un
catalizador de paladio, hierro y un ácido orgánico, por ejemplo
ácido acético o con ditionato
sódico.
Cuando los compuestos de fórmula (I) contienen
un centro asimétrico, los enantiómeros específicos que se producen
a partir de ellos pueden obtenerse por procedimientos
convencionales. Por ejemplo, usando cromatografía líquida
preparativa de alta resolución (HPLC) con una fase estacionaria
quiral.
Pueden prepararse sales de adición de ácidos
fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) por
procedimientos convencionales, por ejemplo mediante la adición de
una solución del ácido inorgánico u orgánico en un disolvente
adecuado, por ejemplo un alcanol o un éter a una solución de la base
libre en un disolvente tal como un alcanol, por ejemplo metanol o
un éter, por ejemplo éter dietílico o tetrahidrafurano.
Los compuestos de fórmula (III), (IV), (V) (IX),
(X) y (XII) son compuestos conocidos o pueden prepararse por
procedimientos análogos a los usados para preparar compuestos
conocidos.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la
presente invención y no deben interpretarse como una limitación del
alcance de la invención.
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Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
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Etapa
1
Se trató clorhidrato de
4-metoxi-3-nitropiridina
(11,2 g, 58,9 mmol) en etanol (75 ml) con una solución al 70% de
etilamina en agua (32 ml) y se calentó a reflujo durante 1 hora. Se
añadió más cantidad de solución de etilamina (32 ml) y la mezcla se
calentó a reflujo durante 2 horas más. Después de enfriar a
temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío y el residuo
se disolvió en acetato de etilo, se lavó (3 veces) con agua y una
solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título
(8,7 g, 88%); EM (ES+) m/e 168 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (8,7 g, 52,0 mmol) en
etanol (150 ml) se hidrogenó durante 18 horas en presencia de
paladio al 10% sobre carbono. Después de la filtración del
catalizador a través de Tierra de diatomeas, el filtrado se
concentró al vacío, produciendo el compuesto del título (6,7 g,
94%); EM (ES+) m/e 138 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se calentaron juntos el producto de la Etapa 2
(500 mg, 3,6 mmol) y cianoacetato de etilo (620 mg, 5,5 mmol) a
190ºC durante 20 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente,
el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con
metanol al 10% en acetato de etilo, produciendo el compuesto del
título (250 mg, 37%); EM (ES+) m/e 187 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El producto de la Etapa 3 (200 mg, 1,1 mmol) en
metanol (4 ml) y ácido clorhídrico 2 N (4 ml) se trató en porciones
con nitrito sódico (150 mg, 2,2 mmol) y se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El pH de la mezcla se ajustó a 12
mediante la adición de una solución al 50% de hidróxido sódico y se
añadió una solución al 50% de hidroxilamina en agua (3 ml). La
mezcla se calentó a 90ºC durante 2,5 horas y la reacción se dejó
enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtró
y se secó al vacío, produciendo el compuesto del título (110 mg,
43%); EM (ES+) m/e 231 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
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\vskip1.000000\baselineskip
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Etapa
1
Se trataron clorhidrato de
4-metoxi-3-nitropiridina
(2,0 g, 11,3 mmol) y ciclopropilamina (1,6 ml, 22,6 mmol) en etanol
(5 ml) con trietilamina (1,7 ml, 12,4 mmol) y se calentó a reflujo
durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el
disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en
diclorometano, se lavó con agua y una solución acuosa saturada de
cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al
vacío, produciendo el compuesto del título (1,7 g, 84%); EM (AP+)
m/e 180 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas
2
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Etapa 1 usando los procedimientos del Ejemplo 1
Etapas 2-4; EM (AP+) m/e 243 [M+H]^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon por el
procedimiento general de dos etapas descrito en el Ejemplo 2.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplos 19 y
20
y
El producto racémico del Ejemplo 13 se separó en
las formas enantioméricas del título por CL preparativa usando
Chiralcel OD, tamaño de partículas de 10 micrómetros; 250 mm x 4,6
mm de d.i.; n-Hexano:Etanol, 99,7% v/v
- 100% v/v (80:20 v/v); 1,0 ml/min; detección
UV a 215 nm, produciendo el enantiómero (+) [\alpha]_{D}
+6,8º; T_{R} de HPLC 8,2 min y el enantiómero (-)
[\alpha]_{D} -2,2º; T_{R} de HPLC 9,0
min.
\newpage
Ejemplo
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto del Ejemplo 16 (155
mg, 0,415 mmol) en diclorometano anhidro (4 ml) se trató con ácido
trifluoroacético (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante
0,5 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se
repartió entre diclorometano y una solución saturada de bicarbonato
sódico. La fase orgánica se lavó con agua (3 veces), se secó sobre
sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó al vacío. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con una mezcla de amoniaco 0,880:metanol:diclorometano (1:9:90),
produciendo el producto del título (52 mg, 46%). EM (ES+) m/e 274
[M+H]^{+}.
Los siguientes compuestos se prepararon por los
procedimientos del Ejemplo 2 seguido del procedimiento del ejemplo
21:
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
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Etapa
1
Se trató
4-cloro-3-nitropiridina
(1,1 g, 6,99 mmol) en etanol (12 ml) con éster
terc-butílico del ácido
3-amino-piperidina-1-carboxílico
(2,8 g, 13,9 mmol) seguido de acetato sódico (0,57 g, 6,99 mmol) y
se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío y el residuo
se disolvió en acetato de etilo, se lavó (3 veces) con agua, se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, produciendo el
compuesto del título (2,1 g, 94%); EM (ES+) m/e 323
[M+H]^{+}.
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la etapa 1 usando el procedimiento del ejemplo 1 Etapas
2 a 4, y después el ejemplo 21, EM (ES+) m/e 286
[M+H]^{+}.
El siguiente compuesto se sintetizó usando el
mismo procedimiento de 2 etapas usado para preparar el ejemplo
25.
Ejemplos 27 y
28
y
El producto racémico del Ejemplo 25 se separó en
las formas enantioméricas del título por CL preparativa usando
Chiralpak AD, tamaño de partículas de 10 micrómetros; 250 mm x 20 mm
de d.i.; n-Hexano:Etanol, (50:50 v/v;
premezclado); 17 ml/min; detección UV a 215 nm, produciendo el
enantiómero (+) [\alpha]_{D} +0,4º; T_{R} de HPLC 6,6
min y el enantiómero (-) [\alpha]_{D} -3,2º;
T_{R} de HPLC 7,7 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
Etapa
1
Se trató clorhidrato de
4-metoxi-3-nitropiridina
(2,26 g, 11,9 mmol) en etanol (15 ml) con éster
terc-butílico del ácido
4-aminometil-piperidina-1-carboxílico
(3,05 g, 14,2 mmol) seguido de trietilamina (1,82 ml, 13,1 mmol) y
se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío y el residuo
se disolvió en acetato de etilo, se lavó (3 veces) con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío,
produciendo el compuesto del título (2,78 g, 77%); ^{1}H RMN (400
MHz) \delta 9,21 (1H (s) Ar-H), \delta 8,30 (1H,
(d) Ar-H), \delta 8,2 (1H, (s)
N-H) \delta 6,70 (1H, (d)
Ar-H), \delta 4,04 (2H (ancho), CH_{2})
\delta 3,25 (2H, (t) piperidina) \delta 2,73 (2H, (ancho)
piperidina), \delta 1,79 (1H, (ancho) piperidina), \delta 1,46
(9H, (s) ^{t}Bu).
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la etapa 1 de acuerdo con el procedimiento del ejemplo
1 etapas 2-4, seguido del procedimiento del ejemplo
21. EM (ES+) m/e 300 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
Etapa
1
A una solución de
4-cloro-3-nitropiridina
(Kruger J, Mann F.G, J. Chem. Soc., 1955, 2755) (700 mg, 4,41 mmol)
en etanol (10 ml) se le añadió 4-metoxianilina
(1,087 g, 8,82 mmol), seguido de acetato sódico (362 mg, 4,41
mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas, se enfrió a
temperatura ambiente y se diluyó con agua (30 ml). El precipitado
resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (3 veces) y
se secó al vacío, produciendo el compuesto del título (800 mg,
74%); EM (ES+) m/e 309 [M+H]^{+}.
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Etapa 1 usando los procedimientos del Ejemplo 1
Etapas 2-4; EM (AP+) m/e 309 [M+H]^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon por el
procedimiento general de dos etapas descrito en el Ejemplo 30.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto del título se preparó a partir de
3-cloro anilina usando los procedimientos detallados
en el Ejemplo 30 Etapa 1.
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (325 mg, 1,302 mmol),
se disolvió en etanol (20 ml), se trató con polvo de hierro (727
mg, 13,017 mmol), 20 gotas de solución ácido clorhídrico al 37% y
agua (2 ml) y se calentó a reflujo durante 1 hora. Después, la
reacción se filtró mientras permanecía caliente y el filtrado se
evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo,
después se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico,
agua y salmuera, se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y
se evaporó al vacío, produciendo el compuesto del título (253 mg,
88%). EM (ES+), m/e 220/222 [M+H]^{+}.
Etapa
3
El producto del título se preparó usando el
procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 Etapa
3-4; EM (ES+), m/e 313/315 [M+H]^{+}.
El siguiente ejemplo se preparó por el
procedimiento general de 3 etapas descrito en el ejemplo 36.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
A una solución del producto del Ejemplo 30 (100
mg, 0,32 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) agitada a 0ºC se le
añadió gota a gota una solución 1,0 M de tribromuro de boro (2,91
ml, 2,92 mmol) en diclorometano y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. Después, la reacción se interrumpió con
agua (20 ml), y el pH se ajustó a 14 con una solución al 50% de
hidróxido sódico. La fase acuosa se lavó con diclorometano (3
veces), se neutralizó con ácido clorhídrico 5 N y el precipitado
resultante se recogió, se lavó con agua (3 veces) y éter dietílico
y se secó al vacío, produciendo el compuesto del título (59 mg,
62%); EM (ES+) m/e 295 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto del título se preparó a partir del
producto del Ejemplo 33 usando el procedimiento detallado en el
Ejemplo 38.
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Ejemplo
40
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El producto del Ejemplo 37 (1,07 g, 3 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro a -70ºC se trató gota a gota con
una solución 2,5 M de n-butillitio (3,6 ml,
9 mmol) en hexanos, seguido de dimetilformamida anhidra (10 ml) y
se agitó durante 10 minutos. Después, la reacción se calentó a
temperatura ambiente, se interrumpió con agua y se extrajo con
diclorometano (3 veces). La fase orgánica combinada se lavó con agua
y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó al
vacío. El residuo se purificó usando cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/pentano (3:1),
produciendo el compuesto del título (75 mg, 8%); EM (ES+), m/e 307
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 se agitó en
1,2-dicloroetano, se trató con pirrolidina (27
\mul, 0,326 mmol) y se agitó durante 15 minutos a temperatura
ambiente. Después, la reacción se trató con triacetoxiborohidruro
sódico (34 mg, 0,164 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante
16 horas. La reacción se diluyó con metanol y se aplicó a una
columna de intercambio iónico Mega Bond Elute SCX, eluyendo
secuencialmente con agua, metanol y finalmente con amoniaco
0,880:metanol (1:9). El residuo se purificó usando cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de amoniaco
0,880:metanol:diclorometano (1:9:90), produciendo el compuesto (20
mg, 34%); EM (ES+), m/e 362 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto del Ejemplo 38 (30
mg, 0,102 mmol) en N,N-dimetilformamida (2
ml) se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite
mineral, 4 mg, 0,10 mmol). Después de 5 minutos a temperatura
ambiente, se añadieron clorhidrato de cloruro de
2-(dimetilamino)etilo (15 mg, 0,102 mmol) e hidruro sódico
(dispersión al 60% en aceite mineral, 4 mg, 0,102 mmol) y la
reacción se calentó a 60ºC durante 5 horas. El disolvente se
evaporó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y
una solución 2 M de hidróxido sódico. La fase orgánica se separó,
después se lavó con agua (3 veces), se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se evaporó al vacío. La purificación del residuo por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 10% en
diclorometano dio la base libre del compuesto del título. El
producto se disolvió en metanol (1 ml), se trató con una solución 1
M de ácido clorhídrico (36 \mul, 0,036 mmol) en éter dietílico y
se evaporó al vacío, produciendo el compuesto del título (14 mg,
32%); EM (ES+) m/e 366 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 38 (77,0 mg, 0,0260
mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida
(1,5 ml) y se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite,
11,5 mg, 0,286 mmol) (¡desprendimiento de gas!). Después de 5
minutos a temperatura ambiente, se añadió cloroacetamida (36,5 mg,
0,390 mmol) y la solución se calentó a 60ºC durante 3 horas. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3}
acuoso sat. La fase acuosa se lavó con EtOAc (2 veces), se secó
sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó al vacío. La purificación
del residuo por HPLC preparativa (CH_{3}CN al
0-80%/H_{2}O (TFA al 0,1%), tiempo de retención =
5,35 minutos) produjo el compuesto del título en forma de un sólido
de color blanco (58 mg, 48%). EM (ES+) m/e 352
[M+H]^{+}.
\newpage
Los siguientes ejemplos se prepararon por el
procedimiento general descrito en el Ejemplo 42.
Ejemplo
50
A una suspensión del producto del Ejemplo 38
(0,400 g, 1,36 mmol) en 1,4-dioxano se le añadieron
trifenilfosfina (534 mg, 2,04 mmol) y N-BOC
etanolamina (0,316 ml, 2,04 mmol). Se añadió azodicarboxilato de
diisopropilo (0,401 ml, 2,04 mmol). Después de 14,5 horas, la
mezcla de reacción se evaporó al vacío. El residuo resultante se
purificó por HPLC preparativa (CH_{3}CN al
0-80%/H_{2}O (TFA al 0,1%), tiempo de retención =
7,75 minutos) produciendo el compuesto del título en forma de la
sal trifluoroacetato (383 mg, 51%). EM (ES+) m/e 438
[M+H]^{+}.
\global\parskip0.950000\baselineskip
El siguiente ejemplo se preparó de acuerdo con
el procedimiento general descrito en el Ejemplo 50:
Ejemplos 52 y
53
y
El producto del Ejemplo 49 (28,0 mg, 0,053 mmol)
se disolvió en metanol (0,600 ml) y H_{2}O (0,300 ml). Se añadió
peryodato sódico (14 mg, 0,065 mmol) y la reacción se dejó en
agitación durante cuatro días. La solución se repartió entre
acetato de etilo y NaCl ac. La fase orgánica se secó sobre sulfato
sódico, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó
por HPLC preparativa (CH_{3}CN al 0-80%/H_{2}O
(TFA al 0,1%) tiempo de retención del sulfóxido = 6,79 minutos;
sulfona = 7,45 minutos), produciendo los compuestos del título en
forma de sus sales trifluoroacetato: Ejemplo 52 (sulfóxido) (10,0
mg, 35%), EM (ES+) m/e 433 [M+H]^{+}; Ejemplo 53 (sulfona)
(3,2 mg, 11%), EM (ES+) m/e 449 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo 48 de acuerdo con el procedimiento descrito en
el ejemplo 52. EM (ES+) m/e 371 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
El producto del Ejemplo 50 se trató con HCl 4,0
M/dioxano. Después de dos horas, se determinó que la reacción se
había completado mediante análisis por CL-EM. La
mezcla de reacción se concentró al vacío, proporcionando el
compuesto del título en forma de un polvo blanco (245 mg, 86%). EM
(ES+) m/e 339 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
El producto del ejemplo 55 se suspendió en
diclorometano (0,5 ml) y se añadió trietilamina (0,025 ml, 0,173
mmol). Se añadió cloruro de
isoxazol-5-carbonilo (0,010 ml,
0,073 mmol). Después de 2,5 horas, la mezcla de reacción se
repartió entre acetato de etilo y NaOH 2 N. La fase acuosa se lavó
con acetato de etilo (1 vez). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con NaCl ac. sat., se secaron sobre sulfato sódico, se
filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por
HPLC preparativa (CH_{3}CN al 0-80%/H_{2}O (TFA
al 0,1%), tiempo de retención = 6,42 minutos), produciendo el
compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato (7,0 mg,
26%). EM (ES+) m/e 433 [M+H]^{+}.
El siguiente ejemplo se preparó de acuerdo con
el procedimiento general descrito en el Ejemplo 56:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente ejemplo se preparó de acuerdo con
el procedimiento general descrito en el Ejemplo 56, usando un
equivalente adicional de trietilamina:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del ejemplo 55 (25 mg, 0,061 mmol)
se disolvió en THF (0,350 ml) y H_{2}O (0,150 ml). A la solución
se le añadió lentamente gota a gota una solución de KOCN (25 mg,
0,0608 mmol) en H_{2}O (0,150 ml) durante 30 minutos. Después de
1,5 horas más, se determinó que la reacción se había completado
mediante análisis por CL-EM. La mezcla de reacción
se repartió entre EtOAc y NaHCO_{3} ac. diluido. La fase acuosa se
lavó con EtOAc (1 vez) y las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La
trituración con éter dietílico proporcionó un sólido de color blanco
(5,0 mg, 22%). EM (ES+) m/e 381 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
60
Etapa
1
El éster se preparó a partir del producto del
Ejemplo 38 (58,0 mg) como se ha descrito en el Ejemplo 42, empleando
2-bromopropionato de metilo como haluro de alquilo.
El éster se usó directamente en Etapa 2. EM (ES+) m/e 381
[M+H]^{+}.
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 se disolvió en metanol
(1,0 ml) y se añadió hidróxido de amonio concentrado (0,500 ml).
Después de 14,5 horas, fue evidente un precipitado de color blanco.
La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con agua y éter
dietílico. El compuesto del título se aisló en forma de un polvo
blanquecino (12,5 mg, 20%). EM (ES+) m/e 366
[M+H]^{+}.
El siguiente ejemplo se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 60, Etapas 1 y 2.
Ejemplo
62
Etapa
1
El compuesto del título se preparó usando el
procedimiento descrito en el ejemplo 50, usando
2-bromoetanol como alcohol. EM (ES+) m/e 381
[M+H]^{+}.
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (21,5 mg, 0,042 mmol)
y metanosulfonamida (8,0 mg, 0,080 mmol) se disolvieron en DMF. A
la reacción se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite
mineral, 5,3 mg, 0,133 mmol) y la mezcla se calentó a 60ºC. Después
de dos horas, se determinó que la reacción se había completado
mediante análisis por CL-EM. La mezcla de reacción
se vertió en EtOAc y se diluyó con tampón fosfato a pH 7.
Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó
con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo
resultante se purificó por HPLC preparativa (CH_{3}CN al
0-80%/H_{2}O (TFA al 0,1%), tiempo de retención =
6,29 minutos), produciendo el compuesto del título en forma de la
sal trifluoroacetato (5,0 mg, 22%). EM (ES+) m/e 416
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución que contenía 150 mg del producto
del Ejemplo 38 (0,51 mmol) en 2,6 ml de DMF seca se le añadieron 25
mg de NaH (0,61 mmol, suspensión al 60% en aceite). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 5 min, a la reacción se le
añadieron 0,033 ml de cloroacetonitrilo (0,51 mmol) mediante una
jeringa. La reacción se calentó a 60ºC durante 16 h. Después de
enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se le añadió
cuidadosamente 1 ml de agua. La mezcla se diluyó con 20 ml de EtOAc
y se lavó con NaOH 2 N (3 x 10 ml). La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se
disolvió en un volumen mínimo de DMSO y se filtró a través de un
filtro acrodisc de 0,45 m. La solución resultante se purificó en la
HPLC de fase inversa Gilson, produciendo el producto del título (4
mg, 2%). EM (ES^{+}) m/e 334 [M+H]^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon usando el
procedimiento general del Ejemplo 63.
Ejemplo
67
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución que contenía 50 mg del producto
del Ejemplo 38 (0,17 mmol) en 3,4 ml de DMF seca se le añadieron 14
mg de NaH (0,34 mmol, suspensión al 60% en aceite). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 5 min, a la reacción se le
añadieron 44 mg de
2-bromoetil-dietilamina (0,17 mmol).
La reacción se calentó a 60ºC durante 16 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se le añadió
cuidadosamente 1 ml de agua. La mezcla se diluyó con 20 ml de EtOAc
y se lavó con NaOH 2 N (3 x 10 ml). La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se
disolvió en un volumen mínimo de DMSO y se filtró a través de un
filtro acrodisc de 0,45 m. La solución resultante se purificó en la
HPLC de fase inversa Gilson. El producto resultante se disolvió en
una cantidad mínima de MeOH y se trató con exceso de HCl 1 N en
éter dietílico. El precipitado resultante se recogió y se lavó con
éter dietílico, produciendo el producto del título (11 mg, 17%). EM
(ES^{+}) m/e 393 [M]^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon usando el
mismo procedimiento general que para el Ejemplo 67.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
73
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo se preparó usando el mismo
procedimiento general del Ejemplo 67 usando mesilato de
(S)-(-)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinametilo
(48 mg, 23%). EM (ES^{+}) m/e 378 [M+H]^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir
del producto del Ejemplo 38 usando el procedimiento general del
Ejemplo 39
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó usando el
mismo procedimiento general que para el Ejemplo 50 partiendo de
isoamil alcohol. EM (ES^{+}) m/e 364 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
77
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del Ejemplo 39 usando el procedimiento general del Ejemplo
50 usando
N-metil-4-hidroxi-piperidina.
EM (ES^{+}) m/e 392 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento del Ejemplo 25 partiendo de
4-cloro-3-nitro
piridina y éster t-butílico del ácido
(4-aminofenil)-carbámico. EM
(ES^{+}) m/e 294 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución que contenía 500 mg del producto
de la Etapa 1 (1,7 mmol) en 10 ml de DMF se le añadieron 200 mg de
NaH (dispersión al 60% en aceite, 5,1 mmol). Después de 2 horas a
temperatura ambiente, se añadieron 246 mg de clorhidrato de cloruro
de 2-(dimetilamino)etilo (1,7 mmol) y la mezcla de reacción
se calentó a 60ºC durante 5 horas. El disolvente se evaporó al
vacío, produciendo un residuo que se repartió entre acetato de
etilo y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico
anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La purificación del
residuo por HPLC de fase inversa Gilson produjo el compuesto del
título (24 mg, 4%). EM (ES^{+}) m/e 365 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
79
A una solución que contenía 50 mg del producto
del Ejemplo 78, Etapa 1 (0,17 mmol) en 1 ml de piridina se le
añadieron gota a gota 20 mg de isocianato de metilo (0,34 mmol) a
0ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5
horas. El disolvente se evaporó al vacío, produciendo un residuo que
se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se
secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al
vacío. La purificación del residuo por HPLC de fase inversa Gilson
produjo el
\hbox{compuesto del título (5,4 mg, 9,0%). EM
(ES ^{+} ) m/e 351 [M+H] ^{+} .}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
80
A una solución que contenía 100 mg del producto
del Ejemplo 78, Etapa 1 (0,3 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se
le añadieron 65 mg de cloruro de dimetilaminoacetilo (0,4 mmol) y 92
mg de trietilamina (0,9 mmol). La mezcla resultante se calentó a
reflujo durante 12 horas. La reacción se enfrió a temperatura
ambiente y el disolvente se concentró al vacío. El residuo
resultante se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se
concentró al vacío. La purificación del residuo por HPLC de fase
inversa Gilson produjo el compuesto del título (38 mg, 30%). EM
(ES^{+}) m/e 379 [M+H]^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon usando el
procedimiento general del Ejemplo 30.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución que contenía 1,52 g de
4-nitro-N-metilanilina
(10 mmol) en 30 ml de THF se le añadieron 0,8 g de hidruro sódico
(dispersión al 60% en aceite, 20 mmol). Después de 5 minutos a
temperatura ambiente, se añadieron 2,59 g de clorhidrato de cloruro
de 2-(dimetilamino)etilo (18 mmol) y 0,4 g de hidruro sódico
(dispersión al 60% en aceite, 10 mmol). La reacción se calentó a
60ºC durante 5 horas. El disolvente se concentró al vacío,
produciendo un residuo que se repartió entre acetato de etilo y una
solución 2 M de hidróxido sódico. La fase orgánica se lavó con agua
(3 veces), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se
concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de
un aceite pardo (1,23 g, 55%). EM (ES^{+}) m/e 224
[M+H]^{+}.
Etapa
2
A una solución que contenía 1,23 g del producto
de la etapa 1 (5,5 mmol) en 20 ml de MeOH se le añadieron 0,6 g de
Pd (al 5% en peso sobre carbono activado). La suspensión resultante
se agitó en atmósfera de H_{2} (344,74 kPa (50 psi)) a
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se
filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío,
produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro
(0,71 g, 67%). EM (ES^{+}) m/e 194
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
Etapa
3
Este ejemplo se preparó usando el procedimiento
general del Ejemplo 30 usando el producto de la etapa 2. EM
(ES^{+}) m/e 379 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
92
Etapa
1
A una solución que contenía 2,76 g de
4-nitroanilina (20 mmol) en 20 ml de DMF se le
añadieron 1,60 g de NaH (dispersión al 60% en aceite, 40 mmol).
Después de 2 horas a temperatura ambiente, se añadió clorhidrato de
cloruro de 2-(dimetilamino)etilo (3,46 g, 24 mmol) y la
mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 12 horas. El
disolvente se evaporó al vacío, produciendo un residuo que se
repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se
secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al
vacío, produciendo un residuo. La purificación del residuo por
cromatografía ultrarrápida con MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} como
eluyente produjo
N,N-dimetil-N'-(4-nitro-fenil)-etano-1,2-diamina
(2,34 g, 56%) y el compuesto del título (1,23 g, 22%). EM
(ES^{+}) m/e 281 [M+H]^{+}.
Etapa
2
A una solución que contenía 1,23 g del producto
de la etapa 1 (4 mmol) en 20 ml de MeOH se le añadieron 0,8 g de Pd
(al 5% en peso sobre carbono activado, 0,4 mmol). La suspensión
resultante se agitó en atmósfera de H_{2} (50 psi) a temperatura
ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y el
filtrado se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título
en forma de un aceite incoloro (1,10 g, 100%). EM (ES^{+}) m/e
251 [M+H]^{+}.
Etapa
3
Este ejemplo se preparó usando el procedimiento
general del Ejemplo 30 usando el producto de la etapa 2. EM
(ES^{+}) m/e 436 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
93
El producto del ejemplo 55 se suspendió en
diclorometano (1,25 ml) y se añadió trietilamina (0,218 ml, 0,487
mmol) seguido de cloruro de bencenosulfonilo (0,023 ml, 0,182 mmol).
Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se repartió entre
acetato de etilo y NaOH 2 N. La fase acuosa se lavó con acetato de
etilo (1 vez). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl
ac. sat., se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se
concentraron. El residuo resultante se purificó por HPLC
preparativa (CH_{3}CN al 0-80%/H_{2}O (TFA al
0,1%), tiempo de retención = 7,31 minutos), produciendo el
\hbox{compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato
(25,7 mg, 44%). EM (ES+) m/e 478 [M+H] ^{+} .}
\newpage
\global\parskip0.880000\baselineskip
Ejemplo
94
Etapa
1
El compuesto del título se preparó a partir de
éster terc-butílico del ácido
(4-aminobencil)-carbámico (J. Am.
Chem. Soc, 112, 12, 2000, 2698-2710), usando los
procedimientos detallados en el Ejemplo 30; EM (ES+), m/e 408
[M+H]^{+}.
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Etapa 1 usando el procedimiento del Ejemplo 21; EM
(ES+), m/e 308 [M+H]^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon usando el
procedimiento general de dos etapas del ejemplo 94.
Ejemplo
98
Etapa
1
Se añadió isoindolina (4 g, 33,1 mmol) a ácido
sulfúrico al 95%, la reacción se trató cuidadosamente con ácido
nítrico fumante (2,2 ml) a 0ºC y se agitó durante 1 hora, después la
mezcla se vertió en hielo y el precipitado resultante se recogió
por filtración y se secó al vacío, produciendo el compuesto del
título (4,1 g, 46%); ^{1}H RMN (DMSO-d6) 8,35
(1H, s), 8,35 (1H, d, 8,4 Hz), 7,70 (1H, d, 8,4 Hz), 4,64 (4H,
s).
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (3,06 g, 13,47 mmol)
en diclorometano (50 ml) se trató con trietilamina (4,09 g, 40,42
mmol) seguido de dicarbonato de
di-terc-butilo (3,08 g, 14,15
mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después, la
reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con ácido cítrico 3
N, una solución de bicarbonato sódico, agua y salmuera. La fase
orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
evaporó al vacío, produciendo el compuesto del título (3,5 g, 98%);
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,19 (2H, m), 7,26 (1H. m), 4,75 (4H, m),
1,52 (9H, s).
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 (3,5 g, 13,25 mmol) se
disolvió en etanol (200 ml), se trató con paladio al 10% en peso
sobre carbón (1 g), y se agitó a 1 atm de H_{2} durante 16 horas.
La reacción se filtró y se evaporó al vacío, produciendo el
compuesto del título (3,01 g, 96%); EM (ES+), m/e 235
[M+H]^{+}.
Etapa
4
La amina de la Etapa 3 se hizo reaccionar de
acuerdo con el procedimiento general de dos etapas del Ejemplo 94
para dar el producto del título. EM (ES+) m/e 320
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
99
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de
1-bromo-3-nitrobenceno
(1,5 g 7,42 mmol) en 1,2-dimetoxietano anhidro (10
ml) se trató secuencialmente con dicloruro de
1,1-bistrifenilfosfina paladio II (260 mg,
0,371 mmol), carbonato sódico acuoso 2 M (7,4 ml) y ácido
1-(t-butoxicarbonil)pirrol-2-borónico
(1,88 g, 8,91 mmol) disuelto en etanol (10 ml). La reacción se
calentó a reflujo durante 5 horas en atmósfera de argón. El
disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano, se
lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con una mezcla de éter/hexano (5:95),
produciendo el compuesto del título (1,09 g, 51%); EM (ES+) m/e 288
[M+H]^{+}.
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (7,5 g, 26,01 mmol),
se disolvió en etanol (125 ml), se trató con paladio al 5% sobre
carbón (750 mg) y se agitó a 1 atm de H_{2} durante 4 días. La
reacción se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una
mezcla de éter/diclorometano (5:95), produciendo el compuesto del
título (4,2 g, 62%); EM (ES+) m/e 263 [M+H]+.
\newpage
Etapa
3
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Etapa 2 usando los procedimientos del ejemplo 30; EM
(ES+), m/e 448 [M+H]^{+}.
Etapa
4
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Etapa 3 usando el procedimiento del Ejemplo 21; EM
(ES+), m/e 348 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
100
Etapa
1
A una solución del producto del Ejemplo 1 Etapa
1 (3,0 g, 17,9 mmol) en ácido acético (40 ml) se le añadió bromo
(3,12 g, 1 ml, 19,7 mmol) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 20
horas. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró al
vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y una solución
saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con agua
(3 veces), se secó y se evaporó al vacío. La purificación del
residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano al 50% en acetato de etilo produjo el compuesto del
título (1,9 g, 43%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 8,73
(1H, s), 8,52 (1H, s), 7,0 (1H, a), 3,25 (2H, m), 1,16 (3H, t, J
7,2 Hz).
Etapa
2
Una solución del producto de la Etapa 1 (0,5 g,
2 mmol) en etanol (8 ml)/agua (10 ml) se agitó a 60ºC y se añadió
en porciones ditionito sódico (2,12 g, 12,2 mmol). Después de 10
minutos, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con
agua y diclorometano. La fase orgánica se secó y se evaporó al vacío
y el residuo se usó directamente en la siguiente reacción; ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) 7,76 (1H, s), 7,75 (1H, s), 5,0
(2H, a), 4,46 (1H, t, J 9,6 Hz), 3,26 (2H, m), 1,06 (3H, t, J 7,2
Hz).
Etapa
3
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Etapa 2 usando los procedimientos del Ejemplo 1
Etapas 3 y 4; MH (ES+) m/e 309/311 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
101
Una mezcla del producto del Ejemplo 100 (50 mg,
0,161 mmol), ácido fenilborónico (30 mg, 0,243 mmol), dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (11 mg, 0,0161
mmol), una solución de carbonato sódico (2 M, 0,25 ml) y tolueno (3
ml) se calentó a 100ºC durante 3 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, el disolvente se evaporó al vacío y el
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con diclorometano al 50% en acetato de etilo, produciendo el
compuesto del título; (45 mg, 92%). EM (ES+) m/e 307
[M+H]^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon por el
procedimiento general descrito en el Ejemplo 101.
El siguiente ejemplo se preparó por el
procedimiento general descrito en el Ejemplo 101, reemplazando
1,2-dimetoxietano por el disolvente de tolueno.
El siguiente ejemplo se preparó por el
procedimiento general descrito en el Ejemplo 101, reemplazando
dioxano por el disolvente de tolueno.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
120
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto del Ejemplo 111 (0,030
g, 0,085 mmol) en diclorometano (4 ml) se enfrió a -70ºC
en atmósfera de argón y se trató con mCPBA (0,029 g, 0,17 mmol). La
mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se
agitó durante 6 horas. La reacción se redujo al vacío, después se
disolvió en DMSO (1 ml) y se purificó en el Gilson por HPLC de fase
inversa, produciendo el compuesto del título (12 mg, 38%); EM (ES+)
m/e 369
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
El siguiente ejemplo se preparó por el
procedimiento general descrito en el Ejemplo 101, reemplazando DMF
por el disolvente de tolueno.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se prepararon por el
procedimiento general descrito en el Ejemplo 101, reemplazando
1,2-dimetoxietano por el disolvente de tolueno y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) por el
catalizador de paladio dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente ejemplo se preparó por el
procedimiento general descrito en el Ejemplo 101, reemplazando
N,N-dimetilformamida por el disolvente de
tolueno y reemplazando dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) por complejo
de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio
(II) y cloroformo.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
149
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto del Ejemplo 148 (65
mg, 0,19 mmol) en metanol (5 ml) se le añadieron morfolina (33 mg,
0,033 ml, 0,38 mmol), ácido acético (0,2 ml) y cianoborohidruro de
(poliestirilmetil)trimetilamonio (94 mg, 0,38 mmol). Esta
mezcla se agitó durante 18 horas. El cianoborohidruro de
(poliestirilmetil)trimetilamonio se retiró por filtración y
el residuo se concentró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM:metanol (40:1),
produciendo el compuesto del título (21 mg, 13%); EM (ES+) m/e 406
[M+H]^{+}.
\newpage
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento general descrito en el Ejemplo 149 a partir del
producto del Ejemplo 148.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
153
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto en bruto del título se preparó a
partir del ácido 3-formilfenilborónico usando el
procedimiento del Ejemplo 148.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 se convirtió en el
compuesto del título por reacción con etilamina (1 M en THF) de
acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 149, EM (ES+) m/e
364 [M+H]^{+}.
\newpage
\global\parskip0.910000\baselineskip
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento general descrito en el Ejemplo 149 a partir del
producto del Ejemplo 153 Etapa 1.
Ejemplo
157
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del Ejemplo 151 usando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 21; EM (ES+) m/e 419 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
158
El compuesto del título se preparó a partir de
éster terc-butílico del ácido
4-amino-piperidina-1-carboxílico
y el producto del Ejemplo 153 Etapa 1 usando el procedimiento del
Ejemplo 149, seguido de el procedimiento descrito en el Ejemplo 21.
EM (ES+) m/e 419 [M+H]^{+}.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
159
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto del Ejemplo 100 (1,5
g, 4,85 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se le añadieron
ácido 4-carboxibencenoborónico (1,20 g, 7,23 mmol),
carbonato sódico (7 ml de una solución 2 M) y
tetraquis(trifenilfosfino)paladio (0) (1,12 g,
0,97 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación
durante 18 horas y se dejó enfriar. La mezcla de reacción se filtró
y se lavó con éter (5 x 100 ml), produciendo el compuesto del título
en forma de un sólido de color amarillo (0,594 g, 35%); EM (ES+)
m/e 351 [M+H]^{+}.
El siguiente ejemplo se preparó por el
procedimiento del Ejemplo 159.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
161
El producto del Ejemplo 159 en DMF (5 ml) (0,200
g, 571 \mumol) se trató con PyBop (892 mg, 1,71 mmol), DIPEA (297
\mul, 1,71 mmol) y morfolina (149 \mul, 1,71 mmol). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y el producto en
bruto se concentró, dando un sólido vidrioso. El producto en bruto
se purificó en un sistema de HPLC Gilson, produciendo el compuesto
del título en forma de un sólido (0,129 g, 54%); EM (ES+) m/e 420
[M+H]^{+}.
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento general descrito en el Ejemplo 161 a partir del
producto del Ejemplo 159.
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento general descrito en el Ejemplo 161 a partir del
producto del Ejemplo 160.
Ejemplo
172
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En atmósfera de Ar, una solución del producto
del Ejemplo 100 (24 mg, 77,6 mol) en 1,4-dioxano
(0,8 ml) y tolueno (1,2 ml) se trató con
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (7,2 mg,
7,8 mol),
2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
racémico (9,7 mg. 15,6 mol), anilina (8,5 I, 93,1 mol) y
terc-butóxido sódico (10,5 mg, 108,6 mol).
Después, esta mezcla se calentó a 175ºC con microondas durante 45
min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se filtró a través
una capa de celite y después el filtrado se concentró al vacío. El
residuo se purificó con HPLC de fase inversa (MeCN al 10%/H_{2}O
\rightarrow MeCN al 80%/H_{2}O), produciendo el compuesto del
título, (6,3 mg, 24%); EM (ES+) m/e 322 [M+H]^{+}.
Los siguientes ejemplos se obtuvieron por el
procedimiento del Ejemplo 172.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
175
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
En atmósfera de Ar, una solución del producto
del Ejemplo 100 (53,2 mg, 172 mol) en 1,4-dioxano (1
ml) y tolueno (1,5 ml) se trató con
tris(dibencilideno-acetona)dipaladio
(15 mg, 17 mol),
2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
racémico (20 mg, 34 mol), 4-metoxibencenotiol (26
I, 206 mol) y terc-butóxido sódico (23,5 mg,
241 mol). Después, esta mezcla se calentó a 175ºC con microondas
durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla
de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y metanol (30
ml), se filtró a través una capa de celite y después el filtrado se
concentró al vacío. El residuo se purificó con cromatografía
ultrarrápida (2:1 de hexanos/acetato de etilo), produciendo el
compuesto del título, (35,6 mg, 56%); EM (ES+) m/e 369
[M+H]^{+}.
El siguiente ejemplo se obtuvo por el
procedimiento del Ejemplo 175.
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo
177
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una suspensión de
4-hidroxi-3-nitropiridina
(7,00 g, 50 mmol) en agua (50 ml) se le añadió gota a gota bromo
(3,23 ml, 63 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se
agitó durante una hora y después se calentó a 50ºC durante dos
horas. Después de enfriar a temperatura ambiente y agitar durante
una hora más, el producto se retiró por filtración, se lavó con
agua y se secó al vacío durante dos días, produciendo 9,54 g (87%);
EM (AP-) m/e 217/219 [M+H]^{+}.
Etapa
2
A oxicloruro de fósforo (50 ml) enfriado en
hielo se le añadió lentamente el producto de la etapa 1 (6,57 g, 30
mmol). A la solución agitada resultante se le añadió gota a gota
N,N-dietilanilina (4,77 ml, 30 mmol). La
mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y después se
calentó a reflujo durante dos horas. Después de este tiempo, la
mezcla se concentró al vacío y el residuo se vertió sobre hielo. La
mezcla se extrajo en éter dietílico y la fase orgánica se lavó dos
veces con agua, seguido de una vez con salmuera antes de
concentrarse para dar un aceite pardo que solidificó después de un
periodo de reposo, 8,01 g (>100%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,94
(1 H, s), 8,93 (1 H, s).
Etapa
3
A una solución del producto de la Etapa 2 (8,01
g, ca. 30 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0ºC se le añadió gota a
gota ciclopropilamina (4,16 ml, 60 mmol). La mezcla resultante se
agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se
concentró al vacío para dar un residuo y se disolvió de nuevo en
acetato de etilo, basificando con bicarbonato sódico. La fase
orgánica se lavó tres veces con agua, seguido de dos veces con
salmuera antes de concentrarse al vacío para dar un sólido en
bruto. Este aceite se purificó por cromatografía en columna
eluyendo con un gradiente de DCM al 50%/hexano a DCM, produciendo el
producto en forma de un sólido de color amarillo, 6,22 g (80%); EM
(ES+) m/e 258/260 [M+H]^{+}.
Etapa
4
A una solución agitada del producto obtenido en
la Etapa 3 (2,95 g, 11,4 mmol) en ácido acético glacial (50 ml) se
le añadió polvo de hierro (3,35 g, 60 mmol). La mezcla resultante se
agitó a 80ºC durante 90 minutos, después de lo cual se filtró a
través de Celite y las aguas madre se concentraron al vacío. El
producto en bruto se disolvió de nuevo en acetato de etilo, se
basificó con bicarbonato sódico y se filtró de nuevo. La fase
orgánica se lavó tres veces con agua, seguido de dos veces con
salmuera antes de concentrarse al vacío, dando el producto. Se pasó
a través de un lecho de sílice, produciendo el producto en forma de
un aceite, 1,65 g (63%); EM (ES+) m/e 228/230
[M+H]^{+}.
Etapa
5
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Etapa 4 usando el procedimiento del Ejemplo 1 Etapas
3 y 4; EM (ES+) m/e 321/323 [M+H]^{+}.
Etapa
6
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Etapa 5 y ácido fenilborónico usando el procedimiento
del Ejemplo 101; EM (ES+) m/e 319 [M+H]^{+}.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir
del producto del Ejemplo 177, Etapa 5 y el ácido borónico
correspondiente usando el procedimiento general del Ejemplo 101.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
180
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del Ejemplo 177 Etapa 2 y anilina usando el procedimiento
descrito en el Ejemplo 177 Etapas 3-5; EM (ES+) m/e
358 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
181
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada del producto del Ejemplo 180
(50 mg, 0,14 mmol), ácido
tiofeno-2-borónico (27 mg, 0,21
mmol) y Pd(dppf)_{2}Cl_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2}
(11 mg, 0,014 mmol) en 3,5 ml de 2,5:1 de Dioxano/K_{2}CO_{3} 2
M contenida en un tubo a presión de 20 ml se calentó a 110ºC durante
18 h. La mezcla bifásica resultante se enfrió a temperatura
ambiente. La fase orgánica (superior) se retiró con una pipeta y se
filtró para retirar el Pd. La fase acuosa se extrajo una vez con
EtOAc. El EtOAc se combinó con el filtrado orgánico, se lavó con
NaHCO_{3} sat., agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
redujo al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice eluyendo con MeOH al 10% en CHCl_{3}, produciendo el
compuesto del título, (9 mg, 18%); EM (ES+) m/e 361
[M+H]^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir
del producto del Ejemplo 180 usando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 181.
Ejemplo
185
Etapa
1
Una mezcla agitada del producto del Ejemplo 180
(0,2 g, 0,56 mmol), ácido 4-formilbencenoborónico
(0,126 g, 0,84 mmol) y
Pd(dppf)_{2}Cl_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2} (0,046
g, 0,056 mmol) en 6,0 ml de 2,5:1 de dioxano/2 M K_{2}CO_{3}
contenida en un tubo a presión de 20 ml se calentó a 110ºC durante
18 h. La mezcla bifásica resultante se enfrió a temperatura
ambiente. La fase orgánica (superior) se retiró con una pipeta y se
filtró para retirar el Pd. La fase acuosa se extrajo una vez con
EtOAc. El EtOAc se combinó con el filtrado orgánico, se lavó con
NaHCO_{3} sat., agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
redujo al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice eluyendo con MeOH al 10% en CHCl_{3}, produciendo el
compuesto del título, (0,10 g, 47%); EM (ES+) m/e 383
[M+H]^{+}.
Etapa
2
A una solución en agitación del producto de la
etapa 1 (0,1 g, 0,26 mmol) y etilamina (en THF, 0,12 ml, 0,24 mmol)
en cloruro de metileno (4 ml) se le añadieron triacetoxiborohidruro
sódico (0,055 g, 0,26 mmol) y ácido acético (0,4 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante una noche. El disolvente se retiró y el
residuo se lavó con NaHCO_{3} sat., se extrajo 3 veces con
EtOAc:agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se redujo al vacío. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo al 30% en hexano, produciendo el compuesto del
título, (0,016 g, 15%); EM (ES+) m/e 411 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
186
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto del Ejemplo 180 (0,1
g, 0,28 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a -70ºC se
trató con una solución 2 M de diisopropilamida de litio (LDA, 0,28
ml, 0,56 mmol) en hexano en atmósfera de argón. Después de 5
minutos, la solución se trató con una solución 1,6 M de
n-butillitio (0,52 ml, 0,84 mmol) en hexano
a -70ºC. La mezcla se agitó durante 10 min y después se
burbujeó gas dióxido de carbono a través de la solución durante 10
min. La suspensión de color amarillo pálido resultante se dejó
calentar a temperatura ambiente durante 2 h, se añadió
cuidadosamente gota a gota agua (1 ml) en tetrahidrofurano (3 ml) y
la mezcla se concentró al vacío. El sólido residual se lavó con
éter (2 x 10 ml) y después se disolvió en metanol (10 ml) que
contenía ácido acético glacial. El disolvente se evaporó y el
residuo se trituró en éter (2 ml) y se filtró para dar el compuesto
del título (10 mg, 11%); EM (ES+) m/e 323 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
187
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del Ejemplo 177 Etapa 2 y 4-metoxianilina
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 177 Etapas
3-5; EM (ES+) m/e 388 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
188
A una solución del producto del Ejemplo 187 (0,1
g, 0,26 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) agitada a 0ºC se le
añadió gota a gota tribromuro de boro (solución 1,0 M en
diclorometano, 2,3 ml, 2,3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. La reacción se interrumpió con agua (20
ml) y se basificó a pH 14 con una solución al 50% de hidróxido
sódico. La fase acuosa se lavó 3 veces con diclorometano, se
neutralizó con ácido clorhídrico 6 N y el precipitado resultante se
recogió, se lavó 3 veces con agua y con éter dietílico y se secó al
vacío, produciendo el producto del título (40 mg, 40%); EM (ES+) m/e
374 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
189
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto del título se obtuvo a partir del
producto del Ejemplo 188 por el procedimiento del Ejemplo 41; EM
(ES+) m/e 444/446 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una mezcla agitada del producto de la Etapa 1
(0,1 g, 0,23 mmol), ácido fenilborónico (41 mg, 0,34 mmol) y
Pd(dppf)_{2}Cl_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2} (19 mg,
0,023 mmol) en 2,5 ml de 2,5:1 de Dioxano/K_{2}CO_{3} 2 M
contenida en un tubo a presión de 20 ml se calentó a 110ºC durante
18 h. La mezcla bifásica resultante se enfrió a temperatura
ambiente. La fase orgánica (superior) se retiró con una pipeta y se
filtró para retirar el Pd. La fase acuosa se extrajo una vez con
EtOAc. El EtOAc se combinó con el filtrado orgánico, se lavó con
NaHCO_{3} sat., agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
redujo al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice eluyendo con MeOH al 10% en CHCl_{3}, produciendo el
compuesto del título, (16 mg, 16%); EM (ES+) m/e 442
[M+H]^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir
del producto del Ejemplo 189, Etapa 1 usando el procedimiento del
Ejemplo 189, Etapa 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
191
Etapa
1
Una solución del producto del Ejemplo 100 (0,1
g, 0,324 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) a -70ºC se
trató con una solución 1,6 M de n-butillitio
(0,6 ml, 0,97 mmol) en hexanos. Después de 5 minutos la mezcla se
trató con dimetilformamida (0,3 ml) y se dejó que alcanzara la
temperatura ambiente. Después de 30 minutos a temperatura ambiente,
la reacción se interrumpió cuidadosamente con agua y se extrajo en
diclorometano (2 veces). Después, la fase orgánica se lavó con
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se redujo al vacío. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo, produciendo el compuesto del título, (0,034
g, 41%); EM (ES+) m/e 259 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Etapa 1 y éster terc-butílico
del ácido
4-amino-piperidina-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 149; EM (ES+)
m/e 443 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Una solución del producto de la Etapa 2 (0,075
g, 0,17 mmol) en diclorometano (1 ml) se trató con ácido
trifluoroacético (1 ml). Después de 2 horas, la reacción se redujo
al vacío, se disolvió en metanol y se aplicó a una columna de
intercambio iónico SCX eluyendo con metanol y después con una mezcla
de metanol/amoniaco 0,880 (9:1). Después, las fracciones básicas se
redujeron, produciendo el compuesto del título, (0,053 g, 91%); EM
(ES+) m/e 343 [M+H]^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir
del producto del Ejemplo 191 Etapa 1 usando el procedimiento
descrito en el Ejemplo 149 seguido del procedimiento del Ejemplo 191
Etapa 3.
Ejemplo
194
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto del título del Ejemplo 191, Etapa 2
(145 mg, 0,3 mmol) en diclorometano a 0ºC se trató con carbonato
potásico (90 mg, 0,66 mmol) seguido de cloruro de acetilo (26 mg,
0,33 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con metanol al 10%/diclorometano produjo el
compuesto del título (68 mg, 10%). EM (ES+) m/e 484
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Etapa 1 y éster terc-butílico
del ácido
4-amino-piperidina-1-carboxílico
de acuerdo con el
\hbox{procedimiento general del Ejemplo 191
Etapa 3, EM (ES+) m/e 384 [M+H] ^{+} .}
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir
del producto del Ejemplo 191 Etapa 1 usando el procedimiento
descrito en el Ejemplo 149.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
200
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 191 Etapa 1 (0,10 g,
0,38 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se trató con
1-(4-fluorofenil)piperazina (0,10 g, 0,58
mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se
añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,16 g, 0,76 mmol) y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó (2 veces) con una
solución saturada de carbonato ácido sódico seguido de salmuera
saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo, produciendo el compuesto del
título; EM (ES+) m/e 357 [M+H]^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir
del producto del Ejemplo 191 Etapa 1 usando el procedimiento
descrito en el Ejemplo 200.
\newpage
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir
del producto del Ejemplo 191 Etapa 1 usando el procedimiento
descrito en el Ejemplo 200 seguido de el procedimiento descrito en
el Ejemplo 191 Etapa 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
236
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del Ejemplo 191, Etapa 1 y
4-piperidona-etileno-cetal
usando el procedimiento del Ejemplo 200, EM (ES+) m/e 386
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (0,245 g, 0,64 mmol)
en 1,4-dioxano (20 ml) y ácido clorhídrico acuoso (5
M, 10 ml) se calentaron a reflujo durante 18 horas. La mezcla se
dejó enfriar a temperatura ambiente, se neutralizó mediante la
adición de una solución acuosa de hidróxido sódico (5 M) y se
extrajo en diclorometano.
Los extractos orgánicos combinados se secaron en
sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (0,054
g); EM (ES+) m/e 341 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Etapa 2 y ciclopropilamina usando el procedimiento
del Ejemplo 200, EM (ES+) m/e 383 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
237
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 191 Etapa 1 (150 mg,
0,58 mmol) en ácido acético al 5% y diclorometano (5 ml) se trató
con
8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilamina
(179 mg, 1,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20
minutos. Se añadió borohidruro sódico (13 mg, 0,34 mmol) y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El
producto se diluyó con diclorometano, se lavó agua seguido de
salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice eluyendo con amoniaco al 20% en metanol/diclorometano.
produciendo el compuesto del título en forma de la base libre; (34
mg, 15%) EM (ES+) m/e 396 [M+H]^{+}. Una solución de la
base libre resultante (34 mg, 0,08 mmol) en metanol anhidro (1 ml)
se trató con ácido clorhídrico 1 M en éter y se agitó durante 30
minutos. El precipitado blanco resultante se filtró y se secó al
vacío, produciendo el compuesto del título en forma de una sal
clorhidrato incolora; (34 mg, 92%) EM (ES+) m/e 396
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
238
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de cloruro de oxalilo (0,27 ml,
3,15 mmol) en diclorometano seco (8 ml) se enfrió a
-70ºC. Se añadió gota a gota dimetilsulfóxido (0,45 ml,
6,29 mmol) en diclorometano (1 ml) manteniendo la temperatura de
reacción a -40ºC. La mezcla de reacción se agitó durante
5 minutos y se añadió gota a gota una solución de éster
terc-butílico del ácido
(3-hidroxi-propil)-carbámico
(0,50 g, 2,86 mmol) en diclorometano (3 ml). Después de agitar
durante 15 minutos, se añadió trietilamina (1,99 ml, 14,3 mmol) y la
mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se
interrumpió mediante la adición de agua (10 ml), se extrajo con
diclorometano y los extractos orgánicos se lavaron con una solución
acuosa de ácido clorhídrico (2 M), una solución saturada de
bicarbonato sódico y agua. La fase orgánica se secó en sulfato de
magnesio y el disolvente se retiró al vacío, produciendo el
compuesto del título (0,45 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
9,81 (1 H, s), 3,45-3,40 (2H, t, J 5 Hz),
2,72-2,69 (2H, t, J 5 Hz), 1,43 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se disolvió clorhidrato de
9H-fluoren-9-ilmetil
éster del ácido
piperazina-1-carboxílico (0,67 g,
1,93 mmol) en metanol (5 ml), se trató con diisopropilamina (0,34
ml, 1,93 mmol) y se dejó en agitación a temperatura ambiente
durante 5 minutos. Se añadieron el producto de la Etapa 1 (0,50 g,
2,89 mmol) y cianoborohidruro sódico (133 mg, 2,12 mmol) y la
mezcla se agitó en atmósfera de argón durante 18 horas. El
disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en
diclorometano, se lavó con una solución saturada de bicarbonato
sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con
acetato de etilo/hexano (1:1), produciendo el compuesto del título
(0,71 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,78-7,75 (2H, d), 7,59-7,56 (2H,
d), 7,41-7,31 (4H, m), 4,52-4,43
(2H, d), 4,27-4,20 (1 H, t),
3,51-3,42 (4H, m a), 3,25-3,15 (2H,
m), 2,45-2,35 (6H, m), 1,72-1,60
(2H, m), 1,45 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se obtuvo a partir del
producto de la etapa 2 por el procedimiento general del Ejemplo 21.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,78-7,75 (2H, d),
7,60-7,55 (2H, d), 7,40-7,31 (4H,
m), 4,48-4,44 (2H, d), 4,26-4,20 (1
H, t), 3,50-3,41 (4H, m a),
3,01-2,94 (2H, m), 2,58-2,50 (2H,
m), 2,45-2,40 (4H, m a), 1,80-1,75
(2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del Ejemplo 191 Etapa 1 y el producto de la Etapa 3 usando
el procedimiento del Ejemplo 200. EM (ES+) m/e 608
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
El producto de la etapa 4 (0,17 g, 0,28 mmol) se
disolvió en diclorometano (3 ml) y se trató con piperidina (0,3 ml,
2,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de
argón durante 4 horas. El disolvente se retiró al vacío y el
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con amoniaco/metanol/diclorometano (1:9:90), produciendo
el compuesto del título (0,063 g). EM (ES+) m/e 386
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
239
Etapa
1
El compuesto del título se preparó a partir de
N-(t-butoxicarbonil)-D-prolinal
y morfolina de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo
200; EM (ES+), m/e 271 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la etapa 1 de acuerdo con el procedimiento general del
Ejemplo 191 Etapa 3; EM (ES+), m/e 171 [M+H]^{+}.
Etapa
3
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Etapa 2 y el producto del Ejemplo 191 Etapa 1 usando
los procedimientos detallados en el ejemplo 200; EM (ES+), m/e 413
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
240
Etapa
1
El compuesto del título se preparó a partir de
N-(t-butoxicarbonil)-D-prolinal
y piperidina usando el procedimiento detallado en el ejemplo 200;
EM (ES+), m/e 269 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la etapa 1 usando el procedimiento detallado en el
Ejemplo 191 etapa 3; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 3,24 (1 H, m), 2,96 (1
H, m), 2,82 (1H, m), 2,45 (2H, m), 2,33-2,24 (4H,
m), 1,95 (2H, s a), 1,85 (1H, m), 1,73 (2H, m), 1,57 (3H, m), 1,41
(2H, m), 1,31 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Etapa 2 y el producto del Ejemplo 191 Etapa 1,
usando el procedimiento general del Ejemplo 200; EM (ES+), m/e 411
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
241
Etapa
1
A una solución de clorhidrato de
9-fluorenilmetil éster del ácido
carboxílicopiperazina (690 mg, 2 mmol), en diclorometano se le
añadió diisopropiletilamina (258 mg, 2 mmol) seguido de
N-(t-butoxicarbonil)-D-prolinal
(400 mg, 2 mmol) y la solución resultante se agitó durante 10
minutos, se trató con triacetoxiborohidruro sódico (850 mg, 4 mmol)
y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se
diluyó con agua y se extrajo con diclorometano a pH 7. La fase
orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después,
la solución de diclorometano se trató con ácido trifluoroacético (5
ml) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El
disolvente se evaporó al vacío, produciendo el compuesto del título;
EM (ES+), m/e 392 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El producto del ejemplo 191 etapa 1 (100 mg,
0,387 mmol) se disolvió en 1,2-dicloroetano (2,5 ml)
y se añadió a una solución agitada del producto de la Etapa 1 (480
mg, 0,774 mmol) y diisopropiletilamina (100 mg, 0,774 mmol) en
1,2-dicloroetano (2,5 ml). Después de agitar durante
5 minutos, la reacción se trató con triacetoxiborohidruro sódico
(164 mg, 0,774 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas a
temperatura ambiente. Después, la reacción se trató con piperidina
(5 ml) y se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Después,
el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se diluyó con
diclorometano, se lavó con una solución saturada de bicarbonato
sódico, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
automatizada de fase inversa (Biotage flex, eluyente de
acetonitrilo/agua), produciendo el compuesto del título (30 mg,
19%); EM (ES+), m/e 412 [M+H]^{+}.
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento general del Ejemplo 200 usando los materiales de
partida indicados.
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
246
Etapa
1
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del Ejemplo 177, Etapa 2 y
1-amino-2-metoxibenceno
por el procedimiento general del Ejemplo 25 Etapa 1. EM (ES+) m/e
324 [M+H]^{+}.
Etapa
2
Una solución del producto de la Etapa 1 (1 g,
3,08 mmol) en etanol (11 ml)/agua (2,5 ml)/HCl conc. (1 ml) se
agitó a 0ºC y se añadieron en porciones limaduras de hierro (1 g,
18,5 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó
durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo
(100 ml) y se basificó usando una solución 1 M de carbonato sódico.
La mezcla resultante se filtró a través de gel de sílice y la capa
se lavó copiosamente con etanol. La fase orgánica se retiró al
vacío, dando una emulsión de color naranja, que se extrajo en
acetato de etilo, se lavó con agua (3 veces), se secó usando sulfato
de magnesio y se evaporó al vacío. La purificación del residuo por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 2% en
diclorometano produjo el compuesto del título (500 mg, 45%). EM
(ES+) m/e 293 [M+H]^{+}.
Etapa
3
El compuesto del título se obtuvo a partir del
producto de la Etapa 2 por el procedimiento general del Ejemplo 1
Etapas 3 y 4; EM (ES+) m/e 387 [M+H]^{+}.
Etapa
4
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Etapa 3 por el procedimiento general del Ejemplo 191
Etapa 1; EM (ES+) m/e 337 [M+H]^{+}.
Etapa
5
El compuesto del título se obtuvo a partir del
producto de la Etapa y éter terc-butílico del
ácido
4-aminopiperidina-1-carboxílico
por el procedimiento general del Ejemplo 200; EM (ES+) m/e 520
[M+H]^{+}.
Etapa
6
El producto de la etapa 5 se trató de acuerdo
con el procedimiento general del Ejemplo 191 Etapa 3. Una solución
de la base libre resultante (12 mg, 0,03 mmol) en metanol anhidro
(0,5 ml) se trató con ácido clorhídrico 1 M en éter y se agitó
durante 30 minutos. El precipitado blanco resultante se filtró y se
secó al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un
sólido incoloro (12 mg, 63%); EM (ES+) m/e 420
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
247
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del Ejemplo 177 Etapa 3 usando los procedimientos del
Ejemplo 246 Etapas 2-6; EM (AP+) m/e 354
[M+H]^{+}.
El siguiente ejemplo se preparó por el
procedimiento general descrito en el Ejemplo 247.
Ejemplo
249
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto del título se preparó a partir de
3-bromo-4-cloro-5-nitropiridina
y metilamina por el procedimiento general del Ejemplo 246 Etapa 1.
EM (ES+) m/e 329 [M+H]^{+}.
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Etapa 1 usando los procedimientos del Ejemplo 246
Etapas 2-6 EM (ES+) m/e 328 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
250
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución del producto del Ejemplo 100 (5 g,
18,25 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) a -
70ºC se trató con una solución 2 M de diisopropilamida de litio
(LDA, 18 ml, 36,5 mmol) en hexanos en atmósfera de argón. Después
de 5 minutos, la solución se trató con una solución 1,6 M de
n-butillitio (34 ml, 54,7 mmol) en hexanos a
-78ºC. La mezcla se agitó durante 10 min y después se
burbujeó gas dióxido de carbono a través de la solución durante 10
min. Se dejó que la suspensión de color amarillo pálido resultante
alcanzara la temperatura ambiente durante 2 h, se añadió
cuidadosamente gota a gota agua (10 ml) en tetrahidrofurano (30 ml)
y la mezcla se concentró al vacío. El sólido residual se lavó con
éter (2 x 100 ml) y después se disolvió en metanol (100 ml) que
contenía ácido acético glacial. El disolvente se evaporó y el
residuo se trituró en éter (50 ml) y se filtró para dar el
compuesto del título en forma de un sólido de color ante (3,28,
74%); EM (ES+) m/e 275 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se añadió
1,1'-carbonildiimidazol (177 mg) a una solución del
producto de la Etapa 1 (0,1 g, 0,36 mmol) en DMF seca (5 ml) a
temperatura ambiente en atmósfera de argón. La mezcla se agitó
durante 18 h y después se añadió carboxilato de
terc-butil-1-piperazina.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se
repartió entre agua (15 ml) y acetato de etilo (3 x 15 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 20 ml),
se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se
evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con 300:8:1 de diclorometano/etanol/amoniaco,
produciendo el compuesto del título, (0,064 g, 40%); EM (ES+) m/e
443 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se añadió cloruro de hidrógeno etéreo (1,0 M; 1
ml) a una solución del producto de la Etapa 2 (0,064 g, 0,15 mmol)
en metanol (1 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de argón. La
mezcla se agitó durante 16 h, el disolvente se evaporó y el residuo
se trituró en éter, dando el compuesto del título en forma de un
sólido incoloro (0,047, 79%); EM (ES+) m/e 343
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
251
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de la base libre del Ejemplo 250,
Etapa 3 (preparada eluyendo una muestra de la sal diclorhidrato a
través de un cartucho SCX usando amoniaco (al 10%) en etanol) y
N-(2-oxoetil)carbamato
de terc-butilo (0,065 g, 0,41 mmol) en
1,2-dicloroetano (5 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 20 min. Después, se trató de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 200, produciendo el compuesto del título;
EM (ES+) m/e 486 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
252
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de hidrógeno etéreo (1,0 M; 1
ml) a una solución del producto del ejemplo 251 (0,042 g, 0,086
mmol) en metanol (2 ml) y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante 16 h. El disolvente se evaporó y el sólido
residual se trituró en éter (10 ml) y se filtró, dando el compuesto
del título en forma de un sólido incoloro (0,039 g, 99%); EM (ES+)
m/e 386 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
253
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Se trató
N-ciclohexilcarbodiimida,
N-metil poliestireno HL (1,69 mmol/g; 515 mg,
0,88 mmol) en diclorometano (2 ml) con
Boc-Sarcosina (83 mg, 0,44 mmol), seguido de HOBT
(59 mg, 0,44 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos y después
se trató con el compuesto del título del Ejemplo 250 (75 mg, 0,22
mmol) en trietilamina (92 \mul, 0,66 mmol) y diclorometano (1
ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, después se
pasó por un cartucho SCX eluyendo con metanol y amoniaco al 10% en
metanol, produciendo el compuesto del título (105 mg, 70%) EM (ES+)
m/e 513 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El producto de la etapa 1 (105 mg, 0,2 mmol) se
disolvió en DCM (2 ml) y se añadió ácido clorhídrico en éter (1 M,
10 equiv.). La mezcla se agitó durante 16 horas y el precipitado
blanco resultante se filtró y se secó al vacío, produciendo el
compuesto del título en forma de un sólido incoloro (44 mg, 52%); EM
(ES+) m/e 413 [M+H]^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir
del producto del Ejemplo 250, usando el procedimiento de dos etapas
descrito en el Ejemplo 253 Etapas 1 y 2.
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Los siguientes ejemplos se prepararon a partir
del producto del Ejemplo 250 Etapa 1 usando el procedimiento de dos
etapas descrito en el ejemplo 250 Etapas 2 y 3.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
271
Etapa
1
Una mezcla de
N-ciclohexilcarbodiimida,
N-metil poliestireno HL (1,69 mmol/g; 300 mg,
0,507 mmol) y ácido
terc-butoxicarbonilamino-acético
(82 mg, 0,466 mmol) en diclorometano seco (3 ml) se agitó durante
10 min a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Se añadió
1-hidroxibenzotriazol hidrato (HOBT; 71 mg 0,466
mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min más. Se añadió una
solución del producto del ejemplo 261 (0,1 g, 0,233 mmol) y
trietilamina (0,1 ml, 0,507 mmol) en DMF seca (3 ml) y la mezcla se
agitó durante 16 h. Después, la mezcla se aplicó a una columna de
intercambio iónico SCX, eluyendo con metanol y después con una
mezcla de metanol/amoniaco 0,880 (9:1). Después, las fracciones
básicas se evaporaron y el sólido residual se trituró en éter y se
filtró, produciendo el compuesto del título, (0,067 g, 56%); EM
(ES+) m/e 514 [M+H]^{+}.
Etapa
2
Se añadió cloruro de hidrógeno etéreo (1,0 M; 2
ml) a una solución del producto de la Etapa 1 (0,067 g, 0,13 mmol)
en metanol (3 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de argón. La
mezcla se agitó durante 16 h, el disolvente se evaporó y el residuo
se trituró en éter, dando el compuesto del título en forma de un
sólido incoloro (0,058, 79%); EM (ES+) m/e 414
[M+H]^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir
del producto del Ejemplo 261 usando el procedimiento de dos etapas
descrito en el Ejemplo 271 Etapa 1.
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir
del producto del Ejemplo 250 Etapa 1 usando el procedimiento
descrito en el ejemplo 250 Etapa 2.
Ejemplo
275
Etapa
1
Se añadió 1,1'-carbonildiimdazol
(0,89 g) a una solución del producto del Ejemplo 250 Etapa 1 (0,5 g,
1,82 mmol) en DMF seca (10 ml) a temperatura ambiente en atmósfera
de argón. La mezcla se agitó durante 18 h, dando como resultado la
precipitación de un sólido incoloro. Se añadió éter (10 ml) y el
sólido se filtró para dar el compuesto del título, (0,5 g, 85%); EM
(ES+) m/e 325 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una mezcla de
(S)(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina
(0,142 g; 0,93 mmol) y el producto de la Etapa 1 (0,1 g; 0,31 mmol)
en DMF (2 ml) se calentó a 60ºC durante 18 h. La mezcla enfriada se
repartió entre agua (10 ml) y acetato de etilo (3 x 10 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 20 ml),
se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se
evaporaron para dar una goma incolora. El material en bruto se
purificó por HPLC preparativa usando una columna Dynamax C18, tamaño
de partículas de 8 micrómetros; 250 mm x 41,4 mm de d.i.;
acetonitrilo al 10-90%/agua (TFA al 0,1%); 70
ml/min; detección UV a 254 nm), produciendo el compuesto del
título, (0,055 g, 28%); EM (ES+) m/e 411 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
276
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El producto del Ejemplo 275 Etapa 1 (150 mg) y
éster terc-butílico del ácido
(R)-3-amino-1-pirrolidina-1-carboxílico
(172 mg) se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento
general del Ejemplo 275, Etapa 2 seguido del procedimiento general
descrito en el ejemplo 250 etapa 3, dando el compuesto del título;
EM (ES+) m/e 443 [M+H]^{+}.
El siguiente ejemplo se preparó por el
procedimiento general descrito en el Ejemplo 276.
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Ejemplo
278
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Etapa
1
El producto del Ejemplo 250 Etapa 1 y éster
bencílico del ácido
4-(2-amino-etil)-piperazina-1-carboxílico
se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento general del
Ejemplo 250, Etapa 2 para dar el compuesto del título; EM (ES+) m/e
520 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se añadió bromuro de hidrógeno (al 30% en ácido
acético; 0,5 ml) a una solución del producto de la Etapa 1 (0,085
g, 0,165 mmol) en diclorometano seco (5 ml) a temperatura ambiente
en atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 10 min, dando
como resultado la precipitación de un sólido incoloro que se retiró
por filtración y se repartió entre una solución de carbonato sódico
(2 N, 5 ml) y acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se evaporaron, se
disolvieron en metanol (2 ml) y se añadió HCl etéreo (1,0 M; 0,5
ml). Después, el disolvente se evaporó y el residuo se trituró con
éter (2 ml) y se filtró para dar el compuesto del título (16 mg,
21%); EM (ES+) m/e 386 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
279
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Una solución del producto del Ejemplo 100 (1,0
g, 3,23 mmol) en dicloroetano (5 ml) y piridina (10 ml) se trató
con DMAP (0,435 g, 3,56 mmol) y Boc_{2}O (1,06 g, 4,85 mmol). La
solución se calentó a 70ºC y se agitó durante una noche. La
reacción no se completó, así que se añadieron más cantidad de DMAP
(0,197 g, 1,62 mmol) y Boc_{2}O (0,353 g, 1,62 mmol) y la mezcla
de reacción se agitó durante una noche. Después, la mezcla de
reacción se enfrió y se concentró al vacío. El residuo de color
negro se disolvió en H_{2}O y EtOAc y el producto se extrajo en
la fase orgánica. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar el
producto puro en forma de un sólido de color castaño (1,25 g, 95%);
EM (ES+) m/e 410 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
280
Etapa
1
Una solución del producto del Ejemplo 279 (0,150
g; 0,367 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente se
trató con NaH (al 60%) en atmósfera de argón. Después de 10 minutos,
la mezcla se enfrió a -70ºC y se trató con
n-butillitio. Después de 10 minutos, la
mezcla se trató con una solución de SO_{2} (2 ml), formada
burbujeando gas SO_{2} en THF (2 ml). Después de 10 minutos de
agitación, la mezcla se trató con SO_{2}Cl_{2}, y se dejó
calentar a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se
concentró al vacío a sequedad. El sólido se disolvió en
diclorometano (2,5 ml) y piridina (2,5 ml) en atmósfera de argón, se
trató con la amina (0,085 g, 0,46 mmol) y se agitó a temperatura
ambiente durante una noche. La reacción completa se concentró,
produciendo el compuesto del título; EM (ES+) m/e 580
[M+H]^{+}.
Etapa
2
El compuesto del título se preparó disolviendo
el producto de la Etapa 1 en una cantidad mínima de MeOH y
añadiendo 1 ml de una solución 1 M de HCl en Et_{2}O. La mezcla se
agitó durante 6 horas, después se concentró al vacío a sequedad, se
recogió en DMSO y se purificó por HPLC de fase inversa, dando el
compuesto del título (0,0443 g, 32%); EM (ES+) m/e 379
[M+H]^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir
del producto del Ejemplo 279 usando el procedimiento descrito en el
ejemplo 280.
Ejemplo
283
Una solución del producto del Ejemplo 100 (2,6
g, 8,41 mmol) en tetrahidrofurano (180 ml) a -70ºC se
trató con una solución 2,5 M de n-butillitio
(8,41 ml, 21,03 mmol) en hexanos. Después de que se completara la
adición, la mezcla se trató con trimetilborato (2,62 g, 25,23 mmol)
y se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. Después de 1,5
horas a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió
cuidadosamente con NaOH ac. 3 M (12,5 ml) seguido de una solución
acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (4,3 ml). Después de 45
minutos, la reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y
después se aplicó a una columna de intercambio iónico SCX eluyendo
con metanol y después con una mezcla de metanol/amoniaco 0,880
(9:1). Después, las fracciones básicas se redujeron y el residuo
sólido se trituró con diclorometano y se filtró, produciendo el
compuesto del título, (1,2 g, 58%); EM (ES+) m/e 247
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
284
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una mezcla del producto del Ejemplo 283 (0,1 g,
0,406 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,112 g, 0,812 mmol) en acetona (3
ml) a -70ºC se trató con éster
terc-butílico del ácido
4-yodometilpiperidina-1-carboxílico
(Villalobos, A; y col., J. Med Chem., 1994, 37(17), 2721)
(0,145 g, 0,447 mmol) y se calentó a reflujo durante 18 horas.
Después, se añadió una porción adicional de éster
terc-butílico del ácido
4-yodometil-piperidina-1-carboxílico
(0, 145 g, 0,447 mmol) y el calentamiento se continuó durante 6
horas más. Después, la reacción se enfrió, se vertió en agua, se
extrajo con diclorometano, se secó con NaSO_{4} y se redujo. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato
de etilo, produciendo el compuesto del título, (0,071 g, 39%); EM
(ES+) m/e 444 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (0,071 g, 0,16 mmol)
se agitó en ácido trifluoroacético (0,5 ml) y diclorometano (1 ml)
a temperatura ambiente durante 1 hora y después la solución se
co-evaporó tres veces con diclorometano. El residuo
se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
amoniaco 0,880:metanol:diclorometano (1:9:90), produciendo el
compuesto del título, (0,046 g, 83%); EM (ES+) m/e 334
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
285
Etapa
1
Una mezcla del producto del Ejemplo 283 (0,1 g,
0,406 mmol), éster terc-butílico del ácido
4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico
(0,074 g, 0,369 mmol) y tributilfosfina (0,074 g, 0,369 mmol) en
tetrahidrofurano (5 ml) se trató con
1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (0,093 g, 0,369
mmol) y se calentó a reflujo durante 18 horas. Después, la reacción
se enfrió a TA y después se aplicó a una columna de intercambio
iónico SCX eluyendo con metanol y después con una mezcla de
metanol/amoniaco 0,880 (9:1). Después, las fracciones básicas se
redujeron y el residuo sólido se cromatografió sobre gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo, produciendo el compuesto del título,
(0,03 g, 17%); EM (ES+) m/e 430 [M+H]^{+}.
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (0,03 g, 0,07 mmol) se
trató de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 284 Etapa 2,
produciendo el compuesto del título, (0,02 g, 87%); EM (ES+) m/e 330
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
286
El producto del ejemplo 100 (309 mg, 1 mmol),
4-metoxiestireno (167 \mul, 1,25 mmol), acetato de
paladio (II) (12 mg, 0,05 mmol),
o-toliltrifenilfosfina (30 mg, 0,10 mmol) y
trietilamina (349 \mul, 2,5 mmol) se calentaron a 130ºC durante 4
horas. La solución se repartió entre acetato de etilo y agua,
extrayendo con acetato de etilo (3 veces). Los extractos combinados
se lavaron con agua (3 veces) y salmuera, se secaron sobre sulfato
de magnesio anhidro, se concentraron, dando un sólido en bruto, 450
mg, después se purificaron por cromatografía en columna eluyendo
con 1:9:9 de amoniaco 0,880:etanol:diclorometano, produciendo el
producto del título, 176 mg (49%); EM (ES+) m/e 363
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
287
Una solución de éster
terc-butílico del ácido
4-vinil-piperidina-1-carboxílico
(documento WO 9620192) (1,2 mM: 252 mg) en tetrahidrofurano seco (4
ml) se trató con una solución 0,5 M de
9-borabiciclo[3.3.1]-nonano
en tetrahidrofurano (1,2 mM; 2,4 ml) y se agitó a temperatura
ambiente durante 6 horas en atmósfera de argón. La mezcla se trató
con el producto del Ejemplo 100 (1,0 mM; 309 mg), complejo de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio
(II) con diclorometano (25 mg) y una solución acuosa 3 M de
hidróxido sódico (1 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo
en atmósfera de argón durante 18 horas y se purificó sobre n
cartucho de intercambio iónico SCX de 5 g. Después de la retirada
del disolvente al vacío, la goma de color amarillo resultante se
trató con ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 2
horas y la solución se pasó a través de un cartucho de intercambio
iónico SCX de 5 g. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se
purificó sobre un cartucho de extracción de fases sólido de 5 g de
sílice eluyendo con 1-5-94 de
amoniaco-metanol-diclorometano,
dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco
(23 mg). EM (ES+) m/e 342 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
288
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto del Ejemplo 1 (200 mg,
0,869 mmol) en ácido acético (2 ml) se trató con peróxido de
hidrógeno (al 30%, 0,108 mg, 0,957 mmol) y la mezcla se calentó 90ºC
durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
mezcla se vertió en una solución de carbonato sódico y se extrajo
con diclorometano (4 veces). La fase orgánica se secó, el
disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 15% en
diclorometano, produciendo el compuesto del título (130 mg, 53%);
EM (ES+) m/e 247 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
289
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto del Ejemplo 288 (80
mg, 0,325 mmol) en oxicloruro de fósforo (4 ml) se calentó a 120ºC
durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre
diclorometano y una solución saturada de carbonato ácido sódico. La
fase orgánica se secó y el disolvente se evaporó al vacío,
produciendo el compuesto del título (81 mg, 100%) que se usó
directamente en la siguiente reacción; EM (ES+) m/e 265/267
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
290
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del Ejemplo 289 y ácido fenilborónico por el procedimiento
general descrito en el Ejemplo 49, EM (ES+) m/e 307
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
291
Una solución del producto del Ejemplo 289 (0,1
g, 0,377 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se trató con
una solución 2 M de trimetilaluminio (0,378 ml, 0,755 mmol) en
tolueno y dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,026 g,
0,0377 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas y
después se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó
cuidadosamente con agua, se vertió en diclorometano y se lavó con
una solución saturada de bicarbonato sódico. Después, la fase
orgánica se secó, se redujo y el residuo se cromatografió sobre gel
de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol
(9,5/0:5),
\hbox{produciendo el compuesto del título, (0,022 g,
13%); EM (ES+) m/e 245 [M+H] ^{+} .}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
292
El compuesto del título se preparó a partir de
2-metil-3-nitro-piridin-4-ol
(J. Med. Chem. 1989, 32,2474-2485), usando los
procedimientos detallados en el ejemplo 100 etapa 1, y ejemplo 36
etapas 1, 2 y 3; EM (ES+), m/e 323/325 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
293
Etapa
1
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del Ejemplo 292 usando el procedimiento detallado en el
ejemplo 155; EM (ES+), m/e 339/341 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El producto de la etapa 1 (565 mg, 1,66 mmol) se
añadió a anhídrido acético precalentado (5 ml, 53 mmol) a 110ºC y
se agitó durante 1 hora. Después, la reacción se enfrió a TA y se
aplicó a una columna de intercambio iónico Mega Bond Elute SCX
eluyendo con metanol y después con una mezcla de metanol/amoniaco
0,880 (9:1). Las fracciones básicas se redujeron y el residuo
sólido se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla
de diclorometano/éter dietílico (9:1), produciendo el compuesto del
título (300 mg, 43%); EM (ES+), m/e 423/425 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una suspensión del producto de la etapa 2 (312
mg, 0,74 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió una solución acuosa
2 M de hidróxido sódico (1,1 ml, 2,21 mmol) y la reacción se calentó
a reflujo durante 1 hora. Después, la reacción se diluyó con agua
(20 ml) y se dejó proceder a temperatura ambiente durante 2 horas.
El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y se secó al
vacío a 45ºC durante 16 horas, produciendo el compuesto del título
(220 mg, 88%); EM (ES+), m/e 339/341 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
294
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de pirazol (472 mg, 6,96 mmol) en
dimetilformamida (4 ml) a 0ºC se le añadió en porciones hidruro
sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 167 mg, 6,96 mmol).
Después, la reacción se trató con una solución del producto del
ejemplo 289 (200 mg, 0,87 mmol) en dimetilformamida (2 ml) y se
calentó a 60ºC durante 3 días. La reacción se enfrió y se diluyó
con acetato de etilo (25 ml), después se lavó secuencialmente con
una solución saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera, se
secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó al vacío. El residuo
se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
una mezcla de amoniaco 0,880:metanol:diclorometano (5:95),
produciendo el producto del título (30 mg, 12%). EM (ES+) m/e 297
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
295
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución agitada de
terc-butóxido potásico (2,8 g, 25 mmol) en
amoniaco líquido (30 ml) a - 30ºC se le
añadió gota a gota una solución de
4-metoxi-3-nitropiridina
(1,54 g, 10 mmol) e hidroperóxido de
terc-butilo (5 M en decano, 2,2 ml, 11 mmol)
en tetrahidrofurano (10 ml) durante 20 minutos. Después de agitar a
-30ºC durante 30 minutos, se añadió cuidadosamente una
solución saturada de cloruro de amonio (aprox. 5 ml) y la mezcla se
dejó calentar a temperatura ambiente. El amoniaco se evaporó y el
residuo se diluyó con agua (50 ml). El sólido resultante se
recogió, se lavó con agua y se secó, dando el compuesto del título
(1,24 g, 73%). MH (ES+) m/e 171 [M+H]^{+}.
Etapa
2
Una solución agitada de oxicloruro de fósforo (8
ml) y N,N-dietilanilina (1,9 ml, 12 mmol) a
0ºC se trató con el producto de la Etapa 1 (1,7 g, 10 mmol). La
mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas y después se enfrió a
temperatura ambiente. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se
co-evaporó con tolueno. El residuo se añadió a
hielo-agua y la solución se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se secó y se evaporó al vacío para dar el
compuesto del título (1,78 g, 94%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,82 (1
H, s), 7,05 (1 H, s), 4,06 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Una solución del producto de la Etapa 2 (950 mg,
5 mmol) y metóxido sódico (695 mg, 12,5 mmol) en metanol (10 ml) se
calentó a reflujo durante 2 horas. Después de la refrigeración, el
disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre
acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y
salmuera, se secó y se evaporó al vacío para dar el compuesto del
título (900 mg, 98%). EM (ES+) m/e 185 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Etapa 3 usando los procedimientos descritos en el
Ejemplo 2 Etapa 1, seguido del Ejemplo 1 Etapas 2-4;
EM (AP+) m/e 273 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
296
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del Ejemplo 295, Etapa 3 y etilamina usando los
procedimientos descritos en el Ejemplo 2,
\hbox{Etapa 1
seguido del Ejemplo 1, Etapas 2-4; EM (ES+) m/e =
261 [M+H] ^{+} .}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
297
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de fenol (226 mg, 2,4 mmol) en
N,N-dimetilformamida (5 ml) se trató
con hidruro sódico (144 mg, dispersión al 60% en aceite, 2,4 mmol).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, la
suspensión se añadió a una solución del producto del Ejemplo 295
Etapa 2 (377 mg, 2 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2 ml). Después de 2
horas, se añadió una solución saturada de cloruro de amonio y la
solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con agua y salmuera, se secó y se concentró al vacío, dando el
compuesto del título que se usó directamente en etapas posteriores.
EM (AP+) m/e 247 [M+H]^{+}.
\newpage
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Etapa 1 usando los procedimientos descritos en el
Ejemplo 2 Etapa 1, seguido del Ejemplo 1 Etapas 2-4;
EM (AP+) m/e 335 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
298
Etapa
1
Una solución de
4-(etilamino)-2-metoxi-5-nitropiridina
(5,0 g, 25,3 mmol) en POCl_{3} (25 ml) se calentó a 100ºC en un
tubo cerrado herméticamente durante 1 semana. La mezcla de reacción
se enfrió y se concentró y el residuo se recogió en EtOAc/H_{2}O
y se inactivó cuidadosamente con sat. K_{2}CO_{3}. La fase
acuosa se extrajo con EtOAc, se lavó con H_{2}O, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró, dando un aceite de color naranja que
solidificó después de un periodo de reposo y que se usó sin
purificación adicional. EM (ES+) m/e 202 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una solución de fenóxido sódico (preparada a
partir de fenol y NaH) (6 mmol) en THF (3 ml) se añadió a una
solución del producto de la Etapa 1 (600 mg, 3,0 mmol) en THF (2 ml)
y la solución resultante se calentó a reflujo durante una noche. La
solución se enfrió, se vertió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc.
Las fases orgánicas se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron,
se filtraron y se concentraron, dando un residuo que se purificó
por cromatografía en columna (EtOAc al 5-80% en
hex), dando el compuesto del título que se usó directamente en la
siguiente etapa. EM (ES+) m/e 260, [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Etapa 2 usando los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1 Etapas 2-4; EM (ES+) m/e 323
[M+H]^{+}.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir
del producto del Ejemplo 298, Etapa 1, por el procedimiento del
Ejemplo 298 Etapas 2-3.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
302
Etapa
1
Se añadió anilina (1,4 ml, 15 mmol) al producto
del Ejemplo 298, Etapa 1 (600 mg, 3,0 mmol) en THF (5 ml) y se
calentó a reflujo durante una noche. La solución se enfrió, se
vertió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se
lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron, se filtraron y se
concentraron, dando un residuo que se purificó por cromatografía en
columna (EtOAc al 20-100% en hex), dando el
compuesto del título que se usó directamente en la siguiente etapa.
EM (ES+) m/e 259, [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Etapa 1 usando los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1 Etapas 2-4; EM (ES+) m/e 322
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
303
Etapa
1
Se añadió metiltiolato sódico (308 mg, 4,4 mmol)
a una solución del producto del Ejemplo 298, Etapa 1 (800 mg, 4,0
mmol) en DMF (20 ml). Después de 5 min, la mezcla de reacción se
vertió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se
lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron, se filtraron y se
concentraron, dando un aceite que solidificó después de un periodo
de reposo y se usó sin purificación adicional. EM (ES+) m/e 214,
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Etapa 1 usando el procedimiento del Ejemplo 177
Etapa 4, EM (ES+) m/e 184, [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Etapa 2 usando el procedimiento del Ejemplo 1,
Etapas 3-4, EM (ES+) m/e 277,
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
304
Etapa
1
Se añadió anisol (908 mg, 7,4 mmol) a una
solución de
2,4-dicloro-5-nitropiridina
(1,30 g, 6,7 mmol) y trietilamina (1,02 ml, 7,4 mmol) en THF (5
ml). La mezcla se dejó en agitación a ta durante 1 h, después se
vertió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se
lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron, se filtraron y se
concentraron, dando un residuo que se purificó por cromatografía en
columna (EtOAc al 5-50% en hex), dando el compuesto
del título en forma de un sólido de color naranja, 1,46 g (78%). EM
(ES+) m/e 280 [M+H]^{+}.
\newpage
Etapa
2
El compuesto del título se preparó partiendo del
producto de la Etapa 1 por el procedimiento del Ejemplo 299,
seguido del procedimiento del Ejemplo 38, seguido del procedimiento
del Ejemplo 41, EM (ES+) m/e 476, [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
305
El compuesto del título se preparó a partir de
2,4-dicloro-6-metil-3-nitropiridina
(R. J. Chorvat y col., J. Med. Chem., 1999, 42,
833-848) usando los procedimientos del Ejemplo 2
Etapa 1, seguido del Ejemplo 1 Etapas 2-4; EM (ES+)
m/e 257 [M+H]^{+}.
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Ejemplo
306
Una solución del producto del Ejemplo 305 (256
mg, 1 mmol) y ácido meta-cloroperbenzoico (50%, 414
mg, 1,2 mmol) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La solución se diluyó con diclorometano y
la solución orgánica se lavó con tiosulfato sódico acuoso, una
solución saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera, se secó y
se concentró al vacío, dando el compuesto del título (242 mg, 89%).
EM (ES+) m/e 273 [M+H]^{+}.
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Ejemplo
307
Etapa
1
Se disolvieron
4,6-dicloro-5-metilsulfanil-5-nitro-pirimidina
(Sol. Int. PCT (2003), documento WO 0302544 (14,1 g, 59 mmol) y
trietilamina (8,2 ml, 59 mmol) en etanol (400 ml) que contenía
tetrahidrofurano (50 ml) a -60ºC. Se añadió gota a gota
ciclopropillamina (4,06 ml, 59 mmol), manteniendo una temperatura
interna de-60ºC y se agitó lentamente a temperatura
ambiente durante 3 horas. La solución se concentró al vacío y el
residuo se suspendió en éter dietílico. El clorhidrato de
trietilamina sólido se filtró, se lavó con éter dietílico y el
filtrado se concentró al vacío, produciendo un sólido en bruto. El
sólido se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un
gradiente de diclorometano al 40% en hexano a diclorometano,
produciendo el compuesto del título (17,89 g, 97%); EM (ES+) m/e
260/262 [M+H]^{+}.
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Etapa
2
El producto de la etapa 1 (5,21 g, 20 mmol) se
disolvió en etanol (150 ml) que contenía tetrahidrofurano (150 ml)
y se hidrogenó a 1 atmósfera durante 5 horas a temperatura ambiente
sobre paladio al 10% sobre carbón. El catalizador se filtró y el
filtrado se concentró al vacío, produciendo el producto del título
(4,02 g 87%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional; EM (ES+) m/e 231/233 [M+H]^{+}.
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Etapa
3
El producto del título se obtuvo a partir del
producto de la etapa 2 usando un procedimiento análogo al usado en
el ejemplo 1 etapa 3; EM (ES+) m/e 279/281 [M+H]^{+}.
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Etapa
4
El producto de la etapa 3 (81 mg, 0,3 mmol) y
polvo de cinc (300 mg, 4,6 mmol) se calentaron a reflujo en una
solución 3 N de cloruro de amonio (10 ml) y tolueno (5 ml) durante
48 horas. La mezcla en bruto se filtró a través de celite y el
filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Los extractos
combinados se lavaron con agua (3 veces) y salmuera, se secaron
sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío,
produciendo un sólido en bruto. El sólido se purificó por
cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de hexano a
acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (50 mg, 68%);
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,87 (1 H s), 4,15 (2H, s), 3,29 (1H, m),
2,65 (3H, s), 1,34 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la etapa 4 usando un procedimiento análogo al usado en
el ejemplo 1 etapa 4; EM (ES+) m/e 290 [M+H]^{+}.
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Ejemplo
308
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A ácido polifosfórico, precalentado a 130ºC, se
le añadió en una porción una mezcla íntima del producto del Ejemplo
1 Etapa 2 (206 mg, 1,5 mmol) y ácido
3-aminopirazina-2-carboxílico
(230 mg, 1,65 mmol). La temperatura se aumentó hasta 195ºC durante
1 hora y después se enfrió de nuevo a 130ºC durante 1 hora más. El
aceite viscoso se vertió en el hielo que contenía la solución
saturada de carbonato sódico y éter dietílico (5 ml) y la solución
acuosa se extrajo con cloroformo (5 veces). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentraron al vacío. El sólido en bruto se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un
gradiente de diclorometano a amoniaco 0,880:etanol:diclorometano
(1:9:40), produciendo el compuesto del título, (20 mg, 6%); EM (ES+)
m/e 241 [M+H]^{+}.
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Ejemplo
309
Etapa
1
El producto del Ejemplo 1 Etapa 3 (334 mg, 1,8
mmol) y N,N-dimetilformamida dimetilacetal
(214 mg, 1,8 mmol) en orto-xileno (4 ml) se
calentaron a reflujo durante 45 min. Después de un periodo de
refrigeración, la solución se concentró y el residuo se
co-evaporó con tolueno (3 veces), produciendo el
compuesto del título que se usó directamente en la siguiente etapa;
EM (ES+) m/e 242 (M+H)^{+}.
Etapa
2
El producto de la Etapa 2 (217 mg, 0,9 mmol) e
hidrazina hidrato (90 mg, 1,8 mmol) en metanol (5 ml) se calentaron
a reflujo durante 5 horas. Después de un periodo de refrigeración,
la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con amoniaco
0,880:etanol:diclorometano (1:9:90), produciendo el compuesto del
título, (27 mg, 13%); EM (ES+) m/e 229 [M+H]^{+}.
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Ejemplo
310
Una solución del producto del Ejemplo 100 (0,1
g, 0,324 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) a -70ºC se
trató con una solución 1,6 M de n-butillitio
(0,6 ml, 0,97 mmol) en hexanos. Después de 5 minutos, la mezcla se
trató con dimetilformamida (0,3 ml) y se dejó que alcanzara la
temperatura ambiente. Después de 30 minutos a temperatura ambiente,
la reacción se interrumpió cuidadosamente con agua y se extrajo en
diclorometano (2 veces). Después, la fase orgánica se lavó con
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se redujo al vacío. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo, produciendo el compuesto del título, (0,034
g, 41%); EM (ES+) m/e 259 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
311
Una solución del producto del Ejemplo 310 (0,150
g, 0,577 mmol) en metanol (10 ml) se trató con borohidruro sódico
(0,024 g, 0,635 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. Después, la mezcla se trató con unas gotas de ácido acético y
después se aplicó directamente a un cartucho de intercambio iónico
SCX y se lavó con metanol y después con una mezcla de amoniaco
0,880 y metanol (1:9). Las fracciones básicas se combinaron y se
redujeron, formando el compuesto del título sin purificación
adicional; EM (ES+) m/e 263 [M+H]^{+}.
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Ejemplo
312
Etapa
1
Una mezcla de éster
terc-butílico del ácido
piperidin-4-il]-carbámico
(500 mg, 2,5 mmol), carbonato potásico (621 mg, 4,5 mmol) y
1-bromo-2-metoxietano
(382 mg, 2,75 mmol) en etanol (5 ml) se calentó a reflujo durante
18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se
filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del
residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano/metanol/amoniaco 0,880 (100:10:1) dio el compuesto
del título (500 mg, 78%); EM (ES+) m/e 259 [M+H]^{+}.
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Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Etapa 1 usando el procedimiento del Ejemplo 21; (165
mg, 54%); EM (ES+) m/e 159 [M+H]^{+}.
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Etapa
3
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la Etapa 2 el producto del Ejemplo 310 usando el
procedimiento del Ejemplo 149; EM (ES+) m/e 401
[M+H]^{+}.
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Ejemplo
313
Etapa
1
Una solución de 1-óxido de
3-bromo-4-nitropirimidina
(Daisley, R.W., Hanbali, J.R.; Org. Prep. Proced. Int., 1983,
15(4), 280) (8,1 g, 37 mmol) en cloroformo (250 ml) a 0ºC se
trató con etilamina (solución acuosa al 70%, 25 ml). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió más
cantidad de solución de etilamina (25 ml) y la agitación se
continuó durante 3 horas más. La solución se concentró al vacío y el
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo
con un gradiente de acetato de etilo al 10%/hexano a acetato de
etilo, produciendo el compuesto del título, (3,68 g, 54%); ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) 8,02 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,92 (1 H, d, J 1,6 Hz),
7,81 (1H, s a), 7,46(1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz), 3,32 (2H, m),
1,40 (3H, t, J 7,2 Hz).
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Etapa
2
El producto de la etapa 1 (3,68 g, 20 mmol) se
disolvió en una mezcla 1:1 de etanol:tetrahidrofurano (300 ml) y se
hidrogenó a temperatura ambiente y a presión atmosférica usando
níquel raney (aprox. 1 g) durante 18 horas. El catalizador se
retiró por filtración en una capa de asistente de filtro y el
filtrado se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título
que se usó sin purificación adicional, (2,72 g, 99%); ^{1}H RMN
(DMSO) 7,53 (2H, m), 6,43 (1H, d, J 4,8 Hz), 5,50 (2H, s a), 4,42
(1H, s a), 3,01 (2H, m), 1,21 (3H, t, J 7,2 Hz).
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Etapa
3
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la etapa 2 usando el procedimiento análogo al usado en
el ejemplo 1, etapa 3, (1,56 g, 11 mmol), produciendo (1,09 g, 49%);
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,88 (1 H d, J 0,8 Hz), 8,49 (1 H, d, J
5,6 Hz), 7,68 (1H, dd, J 5,6, 0,8 Hz), 4,38 (2H, c, J 7,4 Hz), 4,13
(2H, s), 1,59 (3H, t, J 7,4 Hz).
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Etapa
4
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la etapa 2 usando el procedimiento análogo al usado en
el ejemplo 1, etapa 4, (1,03 g, 5,5 mmol) produciendo (240 mg, 49%);
EM (ES+) m/e 231 [M+H]^{+}.
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Ejemplo
314
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El producto del Ejemplo 313, Etapa 4 (362 mg,
1,6 mmol) en ácido acético (2 ml) se trató con una solución acuosa
al 30% en peso de peróxido de hidrógeno (432 mg, 3,1 mmol) y la
solución se calentó a 80ºC durante 18 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla se basificó con carbonato sódico
sólido y se extrajo con cloroformo (5 veces). Los extractos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico
anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna eluyendo con amoniaco
0,880:etanol:diclorometano (1:9:90), produciendo el producto del
título, (370 mg, 96%); EM (ES+) m/e 247 [M+H]^{+}.
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Ejemplo
315
El producto del Ejemplo 314 (370 mg, 1,5 mmol)
en oxicloruro de fósforo (5 ml) se calentó a reflujo durante 4
horas. La solución se enfrió y se co-evaporó con
tolueno, el residuo se basificó con carbonato sódico enfriado con
hielo y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3
veces). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se
secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El
residuo se suspendió en una solución de hidróxido sódico al 50% (5
ml) que contenía metanol (5 ml) y se calentó a 80ºC durante 5
horas. La solución se concentró al vacío y el sólido húmedo
resultante se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Los extractos
combinados se lavaron con agua (2 veces) y salmuera, se secaron
sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo
se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente
de diclorometano a amoniaco 0,880:etanol:diclorormetano (1:9:90),
produciendo el compuesto del título (30 mg, 8%); EM (ES+) m/e 445
[M+H]^{+}.
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Ejemplo
316
A una solución a 0ºC que contenía 19 mg de
ejemplo 97 (0,05 mmol) en 0,5 ml de DMF seca y 0,22 ml de
trietilamina se le añadieron 7 mg de cloruro de metanosulfonilo
(0,06 mmol). La mezcla de reacción se volvió de color amarillo.
Después de agitar a 0ºC durante 30 min, la mezcla de reacción se
repartió entre 5 ml de agua y 10 ml de EtOAc. La fase orgánica se
lavó con agua (2 x 5 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por HPLC de
fase inversa Gilson, produciendo el compuesto del título (3 mg,
14%). EM (ES+) m/e 412 [M+H]^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la invención, la celulosa
microcristalina, la lactosa y la polivinilpirrolidona reticulada se
tamizan a través de un tamiz de 500 micrómetros y se mezclan en un
mezclador adecuado. El estearato de magnesio se tamiza a través de
un tamiz de 250 micrómetros y se mezcla con la mezcla activa. La
mezcla se prensa en comprimidos usando troqueles adecuados.
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El compuesto de la invención, la lactosa y el
almidón pregelatinizado se mezclan juntos y se granulan con agua.
La masa húmeda se seca y se muele. El estearato de magnesio y la
polivinilpirrolidona reticulada se tamizan a través de un tamiz de
250 micrómetros y se mezclan con el gránulo. La mezcla resultante se
prensa usando troqueles de comprimidos adecuados.
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la invención y el almidón
pregelatinizado se tamizan a través de un tamiz de malla de 500
micrómetros, se mezclan juntos y se lubrican con el estearato de
magnesio, (tamizado a través de un tamiz de 250 micrómetros). La
mezcla se carga en cápsulas de gelatina duras de un tamaño
adecuado.
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la invención y la lactosa se
mezclan juntos y se granulan con una solución de
polivinilpirrolidona. La masa húmeda se seca y se muele. El
estearato de magnesio y la polivinilpirrolidona reticulada se
tamizan a través de un tamiz de 250 micrómetros y se mezclan con
los gránulos. La mezcla resultante se carga en cápsulas de gelatina
duras de un tamaño adecuado.
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\vskip1.000000\baselineskip
Puede añadirse cloruro sódico para ajustar la
tonicidad de la solución y el pH puede ajustarse para alcanzar la
máxima estabilidad y/o para facilitar la solución del compuesto de
la invención usando ácido diluido o un álcali o mediante la adición
de sales tamponantes adecuadas. También pueden añadirse
solubilizantes, tales como codisolventes, para facilitar la
solución del compuesto de la invención. También pueden incluirse
antioxidantes y sales quelantes de metales. La solución se aclara y
se prepara hasta que alcanza el volumen final con agua y el pH
vuelve a medirse y a ajustarse según sea necesario, proporcionando 1
mg/ml del compuesto de fórmula (I).
La solución puede envasarse para inyección, por
ejemplo, cargándose en ampollas, viales o jeringas. Las ampollas,
viales o jeringas pueden cargarse de forma aséptica (por ejemplo, la
solución puede esterilizarse por filtración y cargarse en ampollas
estériles en condiciones asépticas) y/o esterilizarse terminalmente
(por ejemplo, por calentamiento en un autoclave usando uno de los
ciclos aceptables). La solución puede envasarse en una atmósfera
inerte de nitrógeno.
Preferiblemente, la solución se carga en
ampollas, cerradas herméticamente por fusión del vidrio y
esterilizadas terminalmente.
Otras formulaciones estériles se preparan de una
manera similar para que contengan el 0,05, 0,20 y 0,5% p/v del
compuesto de la invención, de manea que proporcionen respectivamente
0,2, 2 y 5 mg/ml del compuesto de la invención.
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Usando el procedimiento de ensayo descrito en la
memoria descriptiva, se descubrió que los compuestos de los
ejemplos tenían un pCI50 en el intervalo de 9 a 5,2
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Los compuestos de los ejemplos tienen un valor
de pCI50 en el intervalo de 9,28 a 5,15.
Los compuestos de la invención son esencialmente
no tóxicos a las dosis terapéuticamente útiles. Por lo tanto, no se
observaron efectos adversos cuando los compuestos se administraron a
ratas a una dosis de 10 mg/kg.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula general (I)
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y sales fisiológicamente aceptables
y/o N-óxidos del mismo, en la
que
X^{3} es N, X^{4} es CR^{6}, y X^{1} es
CR^{3}, X^{2} es CR^{4};
R^{1} es un grupo C
en el que X_{9} es O y X_{10}
es
N.
- \quad
- R_{2} representa hidrógeno, hidroxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3-7}, heterociclilo, un grupo YR_{12}, N=R_{13}, CONR_{14}R_{15}, COCH_{2}NR_{19}R_{20}, NR_{14}COR_{16}, SO_{2}NR_{14}R_{15} o alquilo C_{1-6} [opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo, heterociclilo, acilamino, NH_{2}, R_{19}NH, R_{19}R_{20}N, SO_{2}NR_{14}R_{15}, CONR_{14}R_{15}, NR_{14}COR_{16}, OalqNR_{19}R_{20}, SalqNR_{19}R_{20} o NR_{17}SO_{2}R_{18}];
- \quad
- R_{3}, R_{4}, y R_{6}, representan independientemente un grupo seleccionado entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, R_{19}O, R_{19}S(O)_{n}, NH_{2}, R_{19}NH, R_{19}R_{20}N, nitro, formilo, alcanoílo C_{1-4}, alquenilo (opcionalmente sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o heteoarilo), carboxi, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, heterociclilo, CONR_{14}R_{15}, NR_{14}COR_{16}, SO_{2}NR_{14}R_{15}, NR_{17}SO_{2}R_{18} o alquilo C_{1-6} [opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo, heterociclilo, NH_{2}, R_{19}NH, R_{19}R_{20}N, acilamino, hidroxi, CONR_{14}R_{16}, NR_{14}COR_{16,} SO_{2}NR_{14}R_{15}, NR_{17}SO_{2}R_{18}, OalqNR_{19}R_{20}, o SalqNR_{19}R_{20}];
- \quad
- R_{19} y R_{20} representan independientemente un grupo seleccionado entre alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilalquilo C_{3-7}, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; Y representa O, NH, NR_{12} o S(O)_{n};
- \quad
- R_{12} representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo o alquilo C_{1-6} [opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo, heterociclilo, NH_{2}, R_{19}NH, R_{19}R_{20}N, acilamino, hidroxi, CONR_{14}R_{15}, NR_{14}COR_{16}, SO_{2}NR_{14}R_{15}, NR_{17}SO_{2}R_{18} OalqNR_{19}R_{20} o SalqNR_{19}R_{20}];
- \quad
- R_{13} representa un grupo alquilideno que puede estar sustituido con un grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo o R_{13} representa un grupo cicloalquilideno o heterocicloalquilideno.
- \quad
- R_{14} y R_{15} representan independientemente hidrógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o alquilo C_{1-6} [opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo, heterociclilo, NH_{2}, R_{19}NH, R_{19}R_{20}N o acilamino] o R_{14} y R_{15} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-7 que puede estar saturado o insaturado y que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O, N o S(O)_{n};
- \quad
- R_{16} y R_{18} representan independientemente arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo o alquilo C_{1-6} [opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo, heterociclilo, NH_{2}, R_{19}NH, R_{19}R_{20}N o acilamino] o el grupo NR_{14}R_{15} en el que R_{14} y R_{15} tienen los significados definidos anteriormente;
- \quad
- R_{17} representa hidrógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo o alquilo C_{1-6} [opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo, heterociclilo, NH_{2}, R_{19}NH, R_{19}R_{20}N o acilamino];
- \quad
- Alq es una cadena alquileno C_{2-4} lineal o ramificada y
- \quad
- n es cero, 1 ó 2.
2. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de la
reivindicación 1 en el que R_{2} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquilmetilo C_{3-7}, fenilo o fenilo
sustituido con (amino, dialquilamino, dialquilaminoalquilamino,
alquilo, alcanoílo, alcoxi, halo, hidroxi, aminoalquilo,
hidroxalcoxi, aminoalcoxi, alquilaminoalcoxi,
N-aralquil-N-alquilaminoalcoxi,
aminocarbonilalcoxi, alquilaminocarbonilalcoxi,
dialquilaminocarbonilalcoxi, ureidoalcoxi, alquilureido,
dialquilamino-acetamido, alquiltioalcoxi,
feniltioalcoxi, alquilsulfinilalcoxi, fenilsulfinilalcoxi,
alquilsulfanilalcoxi, fenilsulfonilalcoxi, cianoalcoxi,
acilaminoetoxi, alquilsufenilaminoalcoxi fenilsulfonilaminoalcoxi,
alcoxi-carbonilalcoxi, heterociclilalcoxi,
heterocicliloxi, heterociclilo); alquilo sustituido con (hidroxi,
amino, acilamino, R_{18}NH, R_{19}R_{20}N, un grupo
heterociclilo de 4-7 miembros), un grupo
heterociclilo de 4-7 miembros, un grupo heteroarilo
bicíclico 5,6-condensado, un grupo heterocíclico
bicíclico 6,6-condensado, un grupo heterocíclico
6,5-condensado o un grupo heterocíclico
6,7-condensado.
3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-2 en el que R_{2} representa
hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo,
sec-butilo, 2-etilbutilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, fenilo sustituido con
[amino, 4-dimetilamino, dimetilaminoetilamino,
N-metilo, dimetilaminoetilamino,
N,N-bis(2-dimetilaminoetil)amino),
etilo, acetilo, metoxi 3-metilbutoxi, cloro, bromo,
hidroxi, aminometilo, 2-hidroxietoxi,
3-hidroxipropoxi, 2-aminoetoxi,
2-metilaminoetoxi,
2-dimetilaminoetoxi,
2-dietilaminoetoxi,
2-dietilamino-1-metiletoxi,
2-disopropilamino-1-metiletoxi,
N,N-bencilo
N-metilaminoetoxi, aminocarbonilmetoxi,
aminocarbonil-2-metiletoxi,
aminocarboniletoxi, metilaminocarbonil-metoxi,
dimetilaminocarboximatoxi, ureidometoxi,
3-metilureido, dimetilaminoacetamido,
metiltiometoxi, feniltiometoxi, metilsulfinilmetoxi,
fenilsulfinilmetoxi, metilsulfonilmetoxi, fenilsulfonilmetoxi,
cianometoxi, 2-cianoetoxi,
t-butoxicarbonilaminoetoxi,
isoxazolilaminoetoxi, isonicotinilaminoetoxi,
metilsulfonilaminoetoxi,
fenil-4-fenilaminoetoxi,
2-metoxicarbonil-1-metiletoxi,
morfolinoetoxi, piperidinoetoxi,
1-pirrolidino-2-ilmetoxi,
1-metil-piperidino-4-iloxi
o 3-pirrolidinilo],
2-hidroxi-1-metil-etilo,
3-aminopropilo, 4-aminobutilo,
5-aminopentilo,
4-butiloxicarbonilamino-butilo,
2-dimetilamino-1-metiletilo,
4-dietilamino-1-metil-butilo,
3-dimetilaminopropilo,
4-metilpiperazin-1-etilo,
2-piperazinil-etilo,
piperidin-4-il-metilo,
piperidin-3-il-metilo,
piperidin-4-ilo,
piperidin-3-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
5-indazolilo o 6-indazolilo,
tetrahidroisoquinolin-5-ilo,
2-metil-tetrahidroisoquinolin-7-ilo,
2-metanosulfonil-tetrahidroisoquinolin-7-ilo,
tetrahidroisoquinolin-7-ilo,
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona-7-ilo,
2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilo,
benzo[1,3]dioxol-5-ilo
o
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-8-ilo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en el que R_{3} representa hidrógeno,
halógeno, hidroxi, carboxilo, fenilo o fenilo (sustituido con uno o
dos grupos seleccionados entre alcoxi, hidroxi, hidroximetilo,
trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, acetamido, aminoalquilo,
alquilo, carboxilcarboxamido,
N,N-dimetilcarboxamido, ciano, formilo,
fenoxi, CH_{3}S(O)_{n} donde n es cero, 1 ó 2,
CH_{3}SO_{2}NH o halógeno), o heterociclilo, heteroarilo,
bicicloheterociclilo 6,5-condensado, un fenilo
opcionalmente sustituido con el grupo CH_{2}NR_{19}R_{20} en
el que R_{19} es alquilo, fenilo o un grupo heterocíclico y
R_{20} es hidrógeno o metilo, o NR_{18}R_{20} es un grupo
heterocíclico de 4-7 miembros, alquilo sustituido
con (un grupo heterociclilo de 4-7 miembros o un
grupo NR_{19}R_{20} (en el que R_{19} es hidroxilalquilo,
bencilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo
C_{3-7}, un grupo heterocíclico, un
heterociclilalquilo de 4-7 miembros o
cicloalquilalquilo C_{3-7}, R_{20} es hidrógeno,
metilo o acetilo), 4-heterocicliloxi,
heterociclilalquiloxivinilo (opcionalmente sustituido con fenilo
opcionalmente sustituido), CONR_{14}R_{15} donde R_{15} es
hidrógeno, R_{14} es bencilo, fenetilo, aminoalquilo,
heterociclilo de 4-7 miembros o heterociclilalquilo
de 4-7 miembros, o R_{14} y R_{15} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo
heterociclilo de 4-7 miembros, un grupo
R_{19}S(O)_{n} (en el que n es cero, 1 ó 2 y
R_{19} es fenilo opcionalmente sustituido), o un grupo R_{19}NH
y R_{19} es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en el que R_{3} representa hidrógeno,
bromo, hidroxi, carboxilo, fenilo o fenilo (sustituido con uno o dos
grupos seleccionados entre metoxi, etoxi, hidroxi, hidroximetilo,
trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, acetamido, aminometilo,
aminoetilo, metilo, etilo, carboxilo, carboxamido,
N,N-dimetilcarboxamido, ciano, formilo,
fenoxi, CH_{3}S(O)_{n} donde n es cero, 1 ó 2,
CH_{3}SO_{2}NH o flúor),
5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
2-tienilo, 4-metiltienilo,
5-feniltienilo, 5-formiltienilo o
3-tienilo, 2-furanilo, piridilo, tal
como 3-piridilo o 4-piridilo,
3,5-dimetilisoxazol-4-ilo,
indolilo o 8-quinolinilo, benzotienilo,
5-benzo[1,3]dioxolilo, un fenilo o
fluorofenilo sustituido con el grupo CH_{2}NR_{19}R_{20} (en
el que NR_{19}R_{20} representa etilamino, dimetilamino,
4-morfolino, pirrolidino, piperidino,
piperidin-4-il-amino
o
1-t-butoxicarbonil-piperidin-4-il-amino),
3-hidroxi-propilamino,
4-bromobencilamino,
4-metoxibencilamino,
4-piperidinilaminometilo,
N-4-piperidinil-N-metil-aminometilo,
1-t-butoxicarbonil-piperidinil-aminometilo,
4-aminopiperidinometilo,
1,4-diazepan-1-ilmetilo,
piperazinometilo, 4-metilpipenarinometilo,
4-acetilpiperazin-1-ilmetilo,
4-etilpiperazinometilo,
4-morfolinometilo, piperidinometilo,
4-(metilamino)piperidinometilo,
4-ciclopropilaminopiperidinometilo,
pirrolidinometilo, 3-dimetilaminopirrolidinometilo,
2-hidroximetilpirrolidinometilo,
4-etilpiperazino-metilo,
3-pirrolidin-1-il-propilaminometilo,
4-(4-fluorofenil)piperazinometilo,
3-piperidinil-1-il-propilaminometilo,
3-morfolin-4-il-propilaminometilo,
3-(4-metilpiperazinilpropilaminometilo,
1-metilpiperidin-4-il-aminometilo,
4-pirrolidinocarbonilmetilpiperazinometilo,
2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidinometilo,
2-pirrolidin-1-il-etilaminometilo,
3-dimetilaminopirrolidinometilo,
1-metil-piperidin-4-ilaminometilo,
1-isopropil-piperidin-4-ilaminometilo,
3-dimetilaminopirrolidinometilo,
2-(morfolin-il-metil)-pirrolidinometilo,
3-piperidin-1-il-propilaminometilo,
3-morfolin-4-il-propilaminometilo,
3-(4-metilpiperazin-1-ilpropilaminometilo,
piperidin-1-ilmetilpirrolidinometilo,
3,5-dimetilpiperazinometilo,
pirrolidin-1-ilpiperidinometilo,
pirrolidino-3-ilaminometilo,
pirrolidin-2-ilmetilaminometilo,
4-aminometilcicloheximetilaminometilo,
4-aminociclohexilaminometilo,
2-piperazin-1-iletilaminometilo,
3-amino-pirrolidinometilo,
pirrolidino-2-ilmetilaminometilo,
piperidin-4-ilmetil-aminometilo,
4-aminometilpiperidinometilo,
4-(ciclopropilamino)piperidinometilo,
3-(piperazino-1-il)propilaminometilo,
2-(morfolin-4-ilmetil)pirrolidinometilo,
2-(piperidin-1-ilmetil)pirrolidinometilo,
2-(piperazin-1-ilmetil)pirrolidinometilo,
piperidin-4-ilmetilo,
N-piperidin-4-il-acetamidometilo,
piperidin-4-iloxi o
piperidin-4-ilmetiloxi,
4-metiloxiestirilo, CONR_{14}R_{15}
donde R_{15} es hidrógeno, R_{14} es
bencilo, fenetilo, 3-aminopropilo,
4-aminobutilo, 6-aminohexilo, 3 ó
4-piperidinilo,
1-aminometilcarbonil-piperidin-4-ilo,
3-pirrolidinilo,
piperidin-2-ilmetilo o
piperidin-4-ilmetilo,
morfolin-2-ilmetilo o
piperazinoetilo, o R_{14} y R_{15} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos representan piperazino,
1-metilpiperazino,
4-(2-aminoetil)piperazino,
4-(t-butoxicarbonilaminoetil)piperazino,
4-aminometilcarbonilpiperazino,
4-aminoetilcarbonilpiperazino,
4-1-(aminoetilcarbonilpiperazino,
4-(1-metilamino-etilcarbonilpiperazino,
4-pirrolidin-2-il-carbonilpiperazino,
pirrolidino, 3-aminopirrolidino,
2-metoxicarbonilpirrolidino, morfolino,
2-(pirrolidin-1il)metilpirrolidino, un grupo
R_{19}S(O)_{n} en el que n es cero, y R_{19} es
fenilo opcionalmente sustituido con metoxi, un grupo R_{19}NH en
el que R_{19} es fenilo, 4-morfolinofenilo o
3-aminopiridilo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 en el que R_{4} es hidrógeno, metilo,
metoxi, metiltio, fenilamino o fenoxi opcionalmente sustituido con
flúor o acetamido.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 156 en el que R_{6} es hidrógeno, cloro,
hidroximetilo, metilo, metoxi, fenilo,
1-pirrolidinilo o 1-pirazolilo.
8. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-7 o
una sal farmacéuticamente aceptable y/o un N-óxido del mismo
junto con uno o más excipientes y/o vehículos farmacéuticamente
aceptables.
9. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-7 y/o sales fisiológicamente
aceptables del mismo para uso en terapia.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-7 y/o una sal fisiológicamente
aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para
inhibir los efectos de la quinasa Msk-1 y/o la
Rho-quinasa 1 y/o 2.
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