PT640081E

PT640081E - Derivados de fenil-carbamatos e fenil-ureias substituidos sua preparacao e sua utilizacao como antagonistas 5-ht4

Info

Publication number: PT640081E
Application number: PT93908861T
Authority: PT
Inventors: Alexander William Oxford
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1992-03-31
Filing date: 1993-03-26
Publication date: 2000-05-31
Also published as: EP0972773A1; FI944513A; NO943631L; FI944513A0; WO1993020071A1; JP3236298B2; EP0640081B1; CA2133083A1; AU3949793A; DE69327583T2; AU663780B2; GR3032877T3; HU9402825D0; ATE188697T1; ES2141763T3; EP0640081A1; NO943631D0; SK116394A3; DK0640081T3; JPH07505868A

Description

Μο6400ΐΐ

DESCRIÇÃO “DERIVADOS DE FENIL-CARBAMATOS E FENIL-UREIAS SUBSTITUÍDOS, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO COMO ANTAGONISTAS 5-HT4” A presente invenção refere-se a derivados de fenil-carbamatos e fenil-ureias substituídos, aos processos para a sua preparação, às composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização medicinal. 0 pedido de patente de invenção europeia n° EP 0419397 descreve compostos de fórmula estrutural 9

em que o símbolo R10 representa um grupo de uma das fórmulas estruturais

em que o símbolo S representa um dos números 2 ou 3, o símbolo t representa um dos números 1 ou 2, o símbolo u representa um número entre 1 e 3, o símbolo v representa um número entre 1 e 3 e os símbolos R40 e R50 representam átomos de hidrogénio ou grupos alquilo (C1-C7) ou cicloalquilo (C3-C6) ; e em que o símbolo R20 representa um grupo oxadiazol substituído com grupos seleccionados entre alquilo <Ci-C8), alcenilo (C2-C8), alquinilo(C2--C8), cicloalquilo (C3-C7), benzilo, fenilo, alcoxi (Ci-C6), alquil(Ci~ -C6)-tio, amino ou alquilamino; ou o símbolo R20 representa um grupo de fórmula geral -C-R60=N-O-R70 em que o símbolo R60 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e o símbolo R70 representa um grupo alquilo (Ci-C6) que pode ser substituído com grupos cicloalquilo (C3-C7); 1 ^- I--Ιι e em que ο símbolo RJ0 representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo seleccionado entre nitro, amina substituído, trifluorometilo, alquilo (Ci-C6) ou alcoxi (Ci~C6) .

Sabe-se que estes compostos possuem actividade antagonista do receptor 5-HT3, actividade anti-emética e/ou actividade potenciadora da motilidade gástrica. A patente de invenção europeia n° EP 323077 descreve, inter alia, compostos fenil-carbamato e fenil-ureia azabicíclicos substituídos, os quais também actuam como antagonistas 5-HT. A patente de invenção europeia n° EP 007184 descreve derivados de fenil-ureia, substituídos com grupos alquil-amino-propilo, anti--arrítmicos. 0 documento ‘Chemical abstracts’ (1980), 93, 106809f, descreve, inter alia, derivados de fenil-ureia, substituídos com grupos piperidina (substituída), anti-hipertensivos. O documento ‘Chemical abstracts’ (1969), 70, 11519x, descreve derivados fenil-carbamato, substituídos com grupos piperidina-(pirrolidinil)-metilo, que actuam como anestésicos locais. A patente de invenção europeia n° EP 0526313 descreve derivados de fenil-ureia, substituídos com grupos Ν-4-piperidina-etilo, aos quais falta a presente substituição com grupos oxadiazolilo ou tiadiazolilo, que são úteis como inibidores da acetilcolinesterase. A patente de invenção europeia n° EP 0516520 descreve derivados de fenil-ureia, substituídos com grupos N-aminoalquilo, aos quais falta a presente substituição com grupos piperidina e oxadiazolilo ou tiadiazilo, que são úteis como inibidores da acetil-colinesterase.

Os documentos WO-A-9312785 e WO-A-9314745 dão-nos informações sobre os receptores 5-HT, em geral, e sobre a interrelação existente entre os receptores 5-HT3 e os receptores 5-HT4, em particular.

Sendo assim, a presente invenção proporciona compostos fenil--carbamato e fenil-ureia substituídos que satisfazem à fórmula estrutural (I) : 2 t

(I) em que o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou halo-génio ou um grupo alquilo (C]-C6) ou alcoxi (Ci-C6) ; o símbolo R2 representa um anel oxadiazol ou tiadiazol, substituído com um grupo seleccionado entre alquilo (Ci-Cô) , cicloalquilo(C3--C7), fenilo ou benzilo; o símbolo X representa um grupo NH ou um átomo de oxigénio; o símbolo m representa 0, 1 ou 2; o símbolo RJ representa um grupo de fórmula geral -(CH2)nR4; o símbolo R4 representa um grupo seleccionado entre alcoxi(Ci--C6) ou um grupo com uma das fórmulas gerais -CONRV, -NR6COR7, -S02NR6R7 ou -NR6S02R/ (em que cada um dos símbolos R6 e R7 representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) ou fenilo); . o símbolo n representa um dos números 2 ou 3; e os seus derivados de amónio quaternário, piperidina-N-óxidos e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Como sais adequados e farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula estrutural (I) refere-se os sais de adição de ácidos formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, cloridratos, bromidratos, sulfatos, alquil- ou aril-sulfonatos (v. g. metano-sulfonatos ou p-tolueno-sulfonatos), fosfatos, acetatos, citratos, succinatos, tartaratos, fumaratos e maleatos. Há outros ácidos, tais como o ácido oxálico, que embora não sejam farmaceuticamente aceitáveis por si sós, podem ser úteis para a preparação de sais úteis como intermediários para a obtenção dos compostos da presente invenção e dos seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Os solvatos podem, por exemplo, ser os hidratos.

As referências doravante feitas a um composto de”acordo com a invenção incluem tanto os compostos de fórmula estrutural (I) como 3 Γ os seus derivados de amónio quaternário, piperidina-N-óxidos, sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis e bem assim os seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Os derivados de amónio quaternário dos compostos de fórmula estrutural (I) são compostos que satisfazem à fórmula estrutural

(OUn

em que o símbolo Q representa um grupo alquilo (Ci-C6) (v. g. metilo).

Os piperidina-N-óxidos dos compostos de fórmula estrutural (I) são compostos que satisfazem à fórmula estrutural

O

/

0 anel oxadiazol ou tiadiazol, representado pelo símbolo R2 nos compostos de fórmula estrutural (I), pode ser um anel 1,2,4-oxadiazol-5-ilo ou 1,2,4-oxadiazol-3-ilo ou 1,2,4-tiadiazol-5-ilo ou 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, isto é, um grupo de uma das fórmulas estruturais

em que o símbolo W representa -0- ou -S-. 4 p U t

No caso de o anel oxadiazol ou tiadiazol ser substituído, então o substituinte irá estar ligado ao átomo de carbono livre no anel oxadiazol ou tiadiazol. A invenção abrange no seu âmbito todos os isómeros ópticos dos compostos de fórmula estrutural (I) e também as suas misturas, incluindo as suas misturas racémicas, e bem assim todos os isómeros geométricos dos compostos de fórmula estrutural (I).

Tomando como referência a fórmula estrutural (I), o grupo alquilo (Ci-C6) pode ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, seleccionado entre metilo, etilo, propilo, prop--2-ilo, butilo, but-2-ilo, 2-metilprop-2-ilo, pentilo, pent-3-ilo ou hexilo. 0 grupo cicloalquilo (C3-C7) pode ser seleccionado, por exemplo, entre ciclopropilo, ciclobutilo ou ciclo-hexilo.

No caso de o símbolo R1 representar um átomo de halogénio, este pode ser, por exemplo, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 substituinte R1 pode estar ligado a qualquer posição vazia no anel fenilo. Por exemplo, o substituinte R1 pode estar em posição para relativamente ao substituinte -NH- ou em posição para relativamente ao substituinte R2.

Constituem uma classe preferencial de compostos de fórmula estrutural (I) aqueles em que o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou halogénio (v.g. flúor) ou um grupo alquilo(Ci-C6) (v.g. metilo) ou alcoxi (Ci-C6) (v.g. metoxi) . Além disso, no caso de o símbolo R1 representar um átomo de halogénio (v.g. flúor) ou um grupo alquilo (Ci-C6) (v.g. metilo) ou alcoxi (Ci-C6) (v.g. metoxi), então é preferível que esteja ligado em posição para relativamente ao substituinte -NH- ou em posição para relativamente ao substituinte R2.

Constituem uma outra classe preferencial de compostos de fórmula estrutural (I) aqueles em que o símbolo R2 representa um anel oxadiazol ou tiadiazol, substituído com um grupo alquilo (Ci-C6) (v.g. metilo, prop-2-ilo ou butilo), cicloalquilo (v.g. ciclopropilo), fenilo ou benzilo, por exemplo, um anel 1,2,4-oxadiazol--5-ilo substituído na posição 3 com um grupo alquilo (Ci-C6) (v.g. metilo, prop-2-ilo ou butilo), cicloalquilo(C3-C7) (v.g. ciclopropilo), fenilo ou benzilo, um anel 1,2,4-oxadiazol-3-ilo substituído na U L-^ ^—t posição 5 com um grupo alquilo (Ci~C6) (v.g. metilo) ou um anel 1,2,4- -tiadiaz;ol-5-ilo substituído na posição 3 com um grupo alquilo (Ci~ -C6) (v.g. metilo).

Constituem uma classe preferencial de compostos de fórmula estrutural (I) aqueles em que o símbolo RJ representa um grupo de fórmula geral -(CH2)nR4, na qual o símbolo n representa o número 3 ou mais preferencialmente o número 2 e o símbolo R4 representa um grupo alcoxi (Ci-Cõ) (v.g. metoxi) ou um grupo de uma das fórmulas gerais -CONR6R7 (v.g. CONH2) , -NR6COR7 (v.g. NHCOMe) , -S02NR6R7 (v.g. S02NHMe) ou -NR6S02R7 (v.g. NHS02Me ou NMeS02Me) .

Constituem outra classe preferencial de compostos de fórmula estrutural (I) aqueles em que o símbolo m representa 1.

Também é preferível a classe de compostos de fórmula estrutural (I) em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio.

Constituem uma classe preferencial de compostos de fórmula estrutural (I) aqueles em que o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou halogénio (v.g. flúor) ou um grupo alquilo(Ci-C6) (v.g. metilo) ou alcoxi (Ci~C6) (v.g. metoxi) (v.g. um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo metilo ou metoxi em posição para relativamente ao substituinte -NH- ou em posição para relativamente ao substituinte R2); o símbolo R2 representa um anel oxadiazol ou tia-diazol substituído com um grupo alquilo(Ci-C6) (v.g. metilo, prop- -2-ilo ou butilo), cicloalquilo(C3-C7) (v.g. ciclopropilo), fenilo ou benzilo, por exemplo, um anel 1,2,4-oxadiazol-5-ilo substituído na posição 3 com um grupo alquilo (Ci~C6) (v.g. metilo, prop-2-ilo ou butilo), cicloalquilo(C3-C7) (v.g. ciclopropilo), fenilo ou benzilo, um anel 1,2,4-oxadiazol-3-ilo substituído na posição 5 com um grupo alquilo (Ci-C6) (v.g. metilo) ou um anel 1,2,4-tiadiazol-5-ilo substituído na posição 3 com um grupo alquilo (Ci~C6) (v.g. metilo); o símbolo X representa um grupo NH ou, mais preferencialmente, um átomo de oxigénio; o símbolo m representa 0 ou 2 ou mais preferencialmente 1; e o símbolo RJ representa um grupo de fórmula geral -(CH2)nR4, na qual o símbolo n representa o número 3 ou, mais preferencialmente, 6 j Lc, ^^ o número 2 e o símbolo R4 representa um grupo alcoxi (Ci-C6) (v.g. metoxi) ou um grupo de uma das fórmulas gerais -CONR6R7 (v.g. CONH2) , -NR6COR7 (v.g. NHCOMe), -S02NR6R7 (v.g. S02NHMe) OU -NR6S02R7 (v.g. NHS02Me ou NMeS02Me) .

Como compostos específicos de acordo com a invenção refere-se: [2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il)-fenilj-carbamato de [l-[2-[(me-tilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinilJ-metilo; [2- (3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-carbamato de [l-[2-[(me-tilsulfonil) -metilaminoJ-etil]-4-piperidinil]-metilo; [2-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-fenil]-carbamato de [l-[2-[(me-tilsulfonil) -amino]-etilJ-4-piperidinil]-metilo; [4-metil-2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de [1--[2-[ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]-metilo; [2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il)-fenil]-carbamato de [l-[2-[(me-tilamino) -sulfonil]-etil]-4-piperidinil]-metilo; [2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de [1- (2-meto-xietil) -4-piperidinil]-metilo; [2- (3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de [1—[3—[ (meti lsul foni 1) -aminoj-propil]-4-piperidinil]-metilo ; [2-(3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-carbamato de [l-[2-(ace-tilamino) -etil]-4-piperidinil]-metilo; N-[2-[4-[2-[[[[2- (3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il) -fenil]-amino]-carbo-nil]-amino]-etil]-l-piperidinil]-etil]-metano-sulfonamida; [2- (3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il) -fenilj-carbamato de [1—[2—[(metilsulfonil)- amino]- e t i l]-4-piperidinilo; [2-(3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il)-fenilj-carbamato de [l-(3--amino-3-oxopropil) -4-piperidinilJ-metilo; [5-flúor-2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -fenilj-carbamato de [1-—[2—[ (metilsulfonil) -aminoJ-etilJ-4-piperidinilJ-metilo; 7 j~v u ^^ N-[2-[4-([([[2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -fenil]-amino]-carbo-nil]-amino]-metil]-l-piperidinil]-etil]-metano-sulfonamida; [2- (3-ciclopropil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il)-fenil]-carbamato de [1—[2— -[ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]-metilo; [2- (3-fenil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de [1—[2—[ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]-metilo; [2-[3- (1-metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-fenil]-carbamato de [1--[2-[ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]-metilo; [2-[3- (fenilmetil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-fenil]-carbamato de [1—[2— -[ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]-metilo; monocloridrato do [2-[3-(1,1-dimetiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]- -fenil]-carbamato de [1—[2—[ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]--metilo; N-|[2-[4-[[[[[2- (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) -fenil]-amino]-carbo- nil]-amino]-metilJ-l-piperidinil]-etil]-metano-sulfonamida; e seus derivados de amónio quaternário, piperidina-N-óxidos e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos da presente invenção são antagonistas da 5-HT, tanto in vitro como in vivo, sendo por isso úteis para o tratamento de doenças nas quais a 5-HT intervém indirectamente.

Em. particular, os compostos da presente invenção inibem a con-tracção, induzida por 5-HT, do cólon de cobaias (essencialmente segundo o procedimento geral descrito por C.J. Elswood et al. em Br. J. Pharmac., 1990, 100, (Proc. Suppl.) 485P e em Eur. J. Pharmac., 1991, 196, 149-155 na presença de ‘ondansetron’ e ‘methysergide’) e a secreção induzida por 5-HT no cólon de ratos (conforme descrito por K.T. Bunce et al. em Br. J. Pharmac., 1991, 102, 811-816), sendo por isso úteis para o tratamento de doenças em que a 5-HT intervém indirectamente e nas quais ocorrem perturbações da função gastrointestinal. Como exemplos de doenças em que ocorrem perturbações da função gastrointestinal refere-se a síndroma de irritação dos in- 8 Γ

t testinos e a dor a ela associada, a secreção gastrointestinal excessiva e/ou a diarreia, por exemplo, diarreia associada à secreção gastrointestinal excessiva, à infecção por cólera e à síndroma car-cinóide. Os compostos da presente invenção também podem ser úteis para o tratamento de emése.

Sabe-se que os compostos da presente invenção são antagonistas 5-HT4 in vitro, conforme demonstrado pela sua capacidade para inibir o relaxamento induzido por 5-HT em preparações de esófagos de ratos (essencialmente segundo o procedimento geral descrito por J.J. Reeves et al. em Br. J. Pharmac., 1989, 98, (Proc. Suppl.) 800P e 1991, 103, 1067-1072), sendo por isso úteis para utilização no tratamento de doenças susceptíveis de serem melhoradas mediante o antagonismo de tais receptores. Os receptores 5-HT4 foram descobertos, por exemplo, nos tractos digestivo e urinário e bem assim no cérebro e no sistema cardiovascular de mamíferos, incluindo os seres humanos, admitindo-se que estão associados a doenças em que ocorrem perturbações ao nível dos tractos digestivo e urinário (v.g. incontinência urinária), do sistema cardiovascular e do SNC.

Sendo assim, os compostos da invenção também podem ser úteis para o tratamento de perturbações dos movimentos (v. g. parkinsonismo), psicoses, tais como esquizofrenia, mania, demência ou outras doenças cognitivas, v. g. a doença de Alzheimer; depressão e dependência de fármacos ou de narcóticos.

Demonstrou-se já que os compostos da invenção são activos, recorrendo para tal aos protocolos experimentais sobre as inte-racções sociais dos ratos, conforme descrito por B.J. Jones et al. em Br. J. Pharmac., 1988, 93, 985-93, sendo por isso úteis para o tratamento da ansiedade.

De acordo com outro dos seus aspectos, a presente invenção proporciona um composto de fórmula estrutural (I), ou um seu derivado de amónio quaternário, piperidina-N-óxido ou sal ou solvato farmaceu-ticamente aceitável, para utilização terapêutica e em particular para utilização medicinal em seres humanos. Faz-se observar que a utilização terapêutica abrange, mas sem que isso constitua qualquer 9

V

limitação, a utilização de um composto da invenção como substância terapêutica activa.

De acordo com outro dos seus aspectos, a invenção também proporciona a utilização de um composto de fórmula estrutural (I), ou um seu derivado de amónio quaternário, piperidina-N-óxido ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento aplicável ao tratamento de doenças nas quais a 5-hidroxi-triptamina intervém indirectamente, em particular no caso das doenças susceptiveis de apresentarem melhorias mediante o antagonismo dos receptores 5-HT4.

De acordo com um aspecto alternativo ou diferente, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de mamíferos, incluindo os seres humanos, o qual consiste em administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula estrutural (I), ou de um seu derivado de amónio quaternário, piperidina-N-óxido ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em particular para o tratamento de doenças nas quais a 5-hidroxitriptamina intervém indirectamente, em especial no caso das doenças susceptiveis de apresentarem melhorias mediante o antagonismo dos receptores 5-HT4.

Faz-se observar que o termo “tratamento” pretende abranger tanto a profilaxia como a mitigação dos sintomas revelados. Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados sob a forma da substância química impura, mas o ingrediente activo apresenta-se preferencialmente sob a forma de uma formulação farmacêutica.

Sendo assim, a presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica que contenha um composto, de fórmula estrutural (I), ou um seu derivado de amónio quaternário, piperidina-N-óxido ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, formulada para administração por qualquer via conveniente. De preferência, tais composições estão sob uma forma 'adaptada para utilização medicinal/ em particular para utilização medicinal em seres humanos, e podem ser adequadamente formuladas, de um modo convencional, utilizando veículos farmaceuticamente aceitáveis.

Assim, os compostos, de acordo com a invenção podem ser formulados para administração oral, bucal, parentérica, tópica, rectal 10 f ou por implante ou ainda numa forma adequada para administração por inalação ou insuflação (tanto pela boca pelo nariz).

Para administração oral as composições farmacêuticas podem assumir a forma, por exemplo, de cápsulas ou comprimidos preparados por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes aglutinantes (v. g. amido de milho pré-gelatinizado, polivinil-pirrolidona ou hidroxipropil-metilcelulose); cargas (v. g. lactose, celulose microcristalina ou hidrogeno-fosfato de cálcio); agentes lubrificantes (v.g. estearato de magnésio, talco ou sílica); agentes desintegrantes (v.g. amido de batata ou amido-glicolato de sódio); ou agentes humectantes (v.g. lauril-sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na especialidade. As preparações líquidas para administração oral podem assumir a forma, por exemplo, de soluções, xaropes ou suspensões ou então podem apresentar-se sob a forma de um produto anidro para constituição com água, ou outro veículo adequado, antes da sua utilização. Tais formulações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de suspensão (v.g. xarope de sorbitol, derivados celulósicos ou gorduras hidrogenadas comestíveis); agentes emulsionantes (v.g. lecitina ou goma de acácia); veículos não aquosos (v.g. óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fraccionados) e agentes conservantes (v.g. p-hidroxibenzoatos de metilo ou de propilo ou ácido sórbico). As preparações também podem conter sais tampão, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes edulcorantes, conforme for mais adequado.

As preparações para administração por via oral podem ser adequadamente formuladas por forma a proporcionarem uma libertação controlada do composto activo.

As preparações para administração por via oral também podem ser adequadamente formuladas por forma a proporcionarem uma “libertação instantânea”, isto é, uma libertação rápida do ingrediente activo após um periodo inicial de dilação. Tais formulações de libertação instantâneas podem ainda ser revestidas entericamente por forma a permitir 11 Γ ο encaminhamento dos fármacos para o cólon, quer para se obter uma acção local directa quer para se atingir um local preferível para a libertação do fármaco.

Para administração bucal as composições podem assumir a forma de comprimidos ou pastilhas, formulados de um modo convencional.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração parentérica por injecção de ampola grande ou infusão contínua. As formulações injectáveis podem apresentar-se em formas unitárias de dosagem, v. g., em ampolas ou em reservatórios de doses múltiplas, com adição de um conservante. As composições podem assumir formas tais como as de suspensão, solução ou emulsão em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, agentes estabilizadores e /ou agentes de dispersão. Em alternativa, o ingrediente activo pode estar sob a forma de um pó para constituição com um veículo aquoso, v.g. água estéril isenta de pirogénio, antes da sua utilização.

Os compostos da presente invenção também podem ser formulados em composições rectais, tais como supositórios ou enemas de retenção, v.g. contendo bases convencionais para supositórios, tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.

Os compostos da presente invenção podem ainda ser formulados em preparações de depósito ou reservatório. Tais formulações de acção prolongada podem ser a.dmini st radas por implante (por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular) ou por injecção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, sob a forma de uma emulsão num óleo aceitável) ou com resinas de permuta iónica, ou então sob a forma de derivados pouco solúveis, por exemplo, um sal pouco solúvel.

Para administração intranasal e pulmonar, os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados em soluções ou suspensões para administração por meio de um dispositivo de dose unitária ou doseador ou, em alternativa, sob a forma de uma mistura de um pó com um veículo adequado para administração utilizando dispositivo adequado de libertação. 12

Para administração tópica e percutânea, os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados em soluções, suspensões, cremes ou unguentos e incorporados depois em sistemas que proporcionam uma libertação controlada.

Uma dose proposta de compostos da invenção, para administração aos seres humanos (com uma massa corporal de aproximadamente 70 kg), está compreendida entre 1 mg e 100 mg de ingrediente activo por dose unitária, expresso enquanto peso da base livre, administrável, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia. Faz-se observar que pode ser necessário fazer variar a rotina da dosagem, em função da idade e da doença do paciente, sendo a decisão final acerca da dosagem concreta da competência do médico ou veterinário assistente. A dosagem também irá depender da via de administração.

Se desejado, os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com um ou vários agentes terapêuticos diferentes e formulados depois para administração por qualquer via conveniente, de um modo convencional. As doses adequadas são facilmente determinadas pelos especialistas na matéria.

Os compostos de fórmula estrutural (I), e os seus derivados de amónio quaternário, piperidina-N-óxidos e sais ou solvatos farma-ceuticamente aceitável, podem ser preparados pelos métodos gerais a seguir descritos. Na descrição que se segue os símbolos IU a RJ, X e m possuem as significações definidas antes para os compostos de fórmula estrutural (I), salvo se especificado de outro modo.

De acórdo com um primeiro processo geral (A), é possível preparar um composto de fórmula estrutural (I) fazendo reagir um composto de uma das fórmulas estruturais (II) ou (III):

O II

(ΠΙ) 13 ou um seu derivado protegido, em que o símbolo Y representa um átomo ou grupo removível, tal como um átomo de halogénio (v.g. cloro), com um composto de fórmula estrutural (IV):

em que o símbolo M representa um grupo NH2, OH ou um seu derivado activado (v.g. um alcóxido de um metal alcalino (v.g. lítio)), facultativamente na presença de um ácido forte, tal como o ácido metano-sulfónico.

Efectua-se a reacção convenientemente num solvente orgânico inerte, tal como um éter (v.g. tetra-hidrofurano) ou um hidrocarbo-neto halogenado (v.g. diclorometano), a uma temperatura compreendida entre ~80°C e a temperatura de refluxo do solvente. Em alternativa, a reacção pode ter lugar por fusão, na ausência de qualquer solvente e a uma temperatura elevada, tal como uma temperatura entre 100°C e 200°C, v.g. entre 140°C e 175°C.

De acordo com outro processo geral (B), é possível preparar um composto de fórmula estrutural (I) efectuando a alquilação de um composto de fórmula estrutural (V):

ou de um seu derivado protegido, com um composto de uma das fórmulas gerais (Via) ou (VIb): LR3 (Via) CH2=CH-R4a (VIb) em que o símbolo L representa um átomo ou grupo removível, tal como um átomo de halogénio (v.g,. cloro, bromo ou iodo) ou um grupo aciloxi (v.g. trifluoroacetiloxi) ou sulfoniloxi (v.g. p-tolueno-sulfoniloxi) , e o símbolo R4a representa um grupo de remoção de electrões, isto é, um grupo C (0)-alquilo (Ci-C6), C(0)C6H5 ou um 14 VΓ u

grupo de uma das fórmulas gerais CONR6R' ou S02NR6R' (em que os símbolos Rb e R' possuem as significações definidas para a fórmula estrutural (I)); ou com um seu derivado protegido, na presença de uma base, tal como uma amina terciária (v.g. diisopropiletilamina ou trietilamina).

De forma conveniente, efectua-se a reacção num solvente orgânico inerte, tal como o acetonitrilo, uma amida substituída (v.g. dimetil-formamida) ou um hidrocarboneto aromático (v.g. tolueno), a uma temperatura elevada, por exemplo, à temperatura de refluxo do solvente.

Em alternativa, é possível fazer reagir os compostos de fórmula estrutural (V) com um composto de fórmula geral (VIc) 0=R3 (VIc) na presença de um agente redutor.

Como agentes redutores adequados refere-se os boro-hidretos, tais como o ciano-boro-hidreto de sódio ou o triacetoxi-boro-hidreto de sódio. Os solventes adequados irão depender do agente redutor utilizado, mas podem incluir álcoois, por exemplo, metanol ou etanol, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, 1,2-dicloroetano, ou éteres, por exemplo, éter dietílico ou tetra-hidrofurano. De forma conveniente, efectua-se a reacção à temperatura ambiente.

De acordo com outro processo geral (C), é possível preparar um composto de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R2 representa um grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, fazendo reagir um composto de fórmula estrutural (VII) : υ

<ou,

N · R (vm em que o símbolo Z representa um grupo alcoxi (Ci-C6) (v.g. metoxi), com um composto de fórmula geral (VIII)

N-O-H NH,-0-R (VIII) 15

em que o símbolo R9 representa um substituinte tal como definido para o símbolo R‘, na presença de uma base forte, por exemplo, o hidreto de sódio.

Efectua-se a reacção convenientemente num solvente adequado, tal comc um éter (v.g. tetra-hidrofurano), a uma temperatura elevada, por exemplo, à temperatura de refluxo da mistura de reacção.

De acordo com outro processo geral (D), é possível preparar um composto de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R2 representa um grupo 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, fazendo reagir um composto de fórmula estrutural (IX) :

O c (CHj)m R

(IX) I! em que o* símbolo R5 possui as significações definidas antes, com ácido hidroxilamina-O-sulfónico, facultativamente na presença de uma base, por exemplo, a piridina.

Efectua-se a reacção convenientemente num solvente adequado, tal como um álcool (v.g. metanol), e à temperatura ambiente.

De acordo com outro processo geral (E), é possível preparar um composto de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral -(CH2)nR4 e o símbolo R4 representa um grupo de fórmula geral NH-S02R7, fazendo reagir um composto de fórmula estrutural (X):

O R

R com um composto de fórmula geral (XI) 16 (X)

R'S02-hal em que o símbolo hal representa um átomo de halogénio (v.g. cloro), na presença de uma base (v.g. piridina).

De forma conveniente, efectua-se a reacção num solvente adequado, tal como um hidrocarboneto halogenado (v.g. diclorometano), e à temperatura ambiente.

De acordo com um outro processo geral (F), é possível converter um composto de fórmula estrutural (I) noutro composto de fórmula estrutural (I), utilizando técnicas convencionais.

Assim, por exemplo, os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R3 representa um grupo que contém um radical -NH-, pode ser convertido noutro composto de fórmula estrutural (I) em que o substituinte RJ contém um radical -N(alquilo (Ci-C6) ) - (v.g. -N(CH3)-), utilizando um agente de alquilação adequado, tal como um iodeto de alquilo (v.g. iodeto de metilo), conforme descrito antes. Efectua-se a reacção convenientemente num solvente adequado, tal como um éter (v.g. tetra-hidrofurano), à temperatura ambiente e na presença de uma base forte, tal como o hidreto de sódio.

De igual modo, é possível preparar os sais de amónio quaternário dos compostos de fórmula estrutural (I) fazendo reagir compostos não quaternários de fórmula estrutural (I) com um agente de quater-nização adequado, tal como um composto de fórmula geral Q-L (em que o símbolo L representa um grupo removível tal como definido antes, por exemplo, um átomo de halogénio (v.g. iodo), e o símbolo Q possui as significações definidas antes). Efectua-se a reacção convenientemente num solvente adequado, tal como um hidrocarboneto clorado (v.g. clorofórmio), e à temperatura ambiente. É possível preparar piperidina-N-óxidos de compostos de fórmula estrutural (I) fazendo reagir um composto piperidínico adequado de fórmula estrutural (I) com um agente de oxidação apropriado, tal como o ácido 3-cloro-peroxibenzóico. De forma conveniente, efectua--se a oxidação ntim solvente adequado, tal como um hidrocarboneto halogenado (v.g. clorofórmio), e à temperatura ambiente. 17 f u

Faz-se observar que nas transformações descritas antes pode ser necessário ou desejável proteger quaisquer grupos sensíveis na molécula do composto em questão, por forma a evitar reacções secundárias indesejáveis. Por exemplo, no caso de o símbolo R3 representar um grupo hidroxilo, pode ser necessário proteger tal grupo hidroxilo, por exemplo, com um grupo arilmetilo (v. g. benzilo ou tritilo). Também pode ser necessário proteger compostos em que o símbolo R3 contém outros grupos sensíveis, tal como um grupo amina. Tais grupos podem ser protegidos, por exemplo, utilizando um grupo acilo (v.g. benziloxicarbonilo) ou um grupo sililo (v.g. trimetilsililo).

Sendo assim, de acordo com outro procedimento geral (G), é possível preparar um composto de fórmula estrutural (I) removendo quaisquer grupos protectores de uma forma protegida de um composto de fórmula estrutural (I) . A reacção de desprotecção pode ser realizada por técnicas convencionais, tais como as descritas em ‘Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Ed.’ por T. W. Greene e P.G.M. Wuts (John Wiley and Sons, 1991).

Os compostos de fórmula estrutural (II) em que o símbolo Y representa um átomo de cloro podem ser preparados, por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula estrutural (XII):

(XII) com fosgénio. Os compostos de fórmula estrutural (III) são conhecidos ou então podem ser preparados a partir de compostos conhecidos, por procedimentos convencionais. Por exemplo, os compostos podem ser preparados por tratamento da correspondente anilina de fórmula estrutural (XII), em primeiro lugar, com fosgénio e depois com uma base forte, tal como a trietilamina. É possível preparar os compostos de fórmula estrutural (V), por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula estrutural (XIII) : 18

em que o símbolo R10 representa um grupo alquilo (Ci-C6) (v. g. metilo), com um cloroformato (v. g. cloroformato de 1-cloroetilo, cloroformato de vinilo ou cloroformato de etilo) a uma temperatura elevada, seguindo-se o aquecimento da mistura de reacção à temperatura de refluxo com um álcool (v.g. metanol).

Os compostos de fórmula estrutural (XII) podem ser preparados em conformidade com o método do processo geral (A), fazendo reagir um composto de fórmula estrutural (II) com um composto de fórmula estrutural (XIV):

em que o símbolo M possui as significações definidas antes e o símbolo R11 representa um grupo alquilo (Ci-C6) (v. g. metilo) . É possível preparar os compostos de fórmula estrutural (VII) fazendo reagir compostos de uma das fórmulas estruturais (XV) ou (XVI)

em que os símbolos Y e Z possuem as significações definidas antes, com um composto de fórmula estrutural (IV), tal como definido antes, nas condições indicadas para o processo (A) . 19

V

u

Os compostos de fórmula estrutural (IX) podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula estrutural (XVII)

com um composto de fórmula geral (XVIII) R9C(OCH3)2N(CH3)2 (XVIII) em que o símbolo R9 possui as significações definidas antes.

De forma conveniente, efectua-se a reacção num solvente adequado, tal como uma amida (v.g. dimetilformamida), e à temperatura ambiente. É possível preparar os compostos de fórmula estrutural (XVII) fazendo reagir compostos de uma das fórmulas estruturais (XIX) ou (XX)

(XX) ou um seu derivado protegido, em que o símbolo Y possui as significações definidas antes, com um composto de fórmula estrutural (IV) conforme definido antes, nas condições indicadas para o processo (A), seguindo-se a remoção de quaisquer grupos de protecção existentes.

Os compostos de fórmula estrutural (X) podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula estrutural (V) com um agente de alquilação adequado, nas condições utilizadas antes para o processo (B) .

Os compostos de fórmulas estruturais (V), (VII), (IX), (X) , (XIII) e (XVIII) são novos e sendo assim constituem uma outra va- 20

riante da invenção. Os restantes compostos são conhecidos ou então podem ser preparados a partir de compostos conhecidos, por procedimentos convencionais.

Além disso, os compostos de fórmula estrutural (IV) podem ser preparados por redução dos correspondentes compostos de fórmula estrutural (XXI)

+ (XXI) em que o símbolo A" representa um anião associado, tal como um anião halogeneto (v.g. brometo), e o símbolo M possui as significações definidas antes. A reacção de redução pode ser convenientemente efectuada por hidrogenação, na presença de um catalisador adequado, tal como ródio sobre alumina, e na presença de um solvente adequado, por exemplo, em condições aquosas. É possível preparar os compostos de fórmula estrutural (XXI) por alquilação de 4-piridina-metanol ou 4-piridina-metilamina (em que o grupo amino foi protegido com um grupo protector adequado), utilizando um agente de alquilação adequado de fórmula estrutural (Via), conforme definido antes. De forma conveniente, efectua-se a reacção na presença de iodeto de sódio num solvente adequado, tal como um álcool (v.g. isopropanol), e à temperatura de refluxo do solvente.

No caso de se desejar isolar um composto da invenção sob a forma de um sal, por exemplo, um sal fisiologicamente aceitável, é possível consegui-lo fazendo reagir um composto de fórmula estrutural (I), sob a forma da base livre, com um ácido apropriado, de preferência em quantidades equivalentes, num solvente adequado, tal como um álcool (v.g. etanol ou metanol), um éster (v.g. acetato de etilo) ou um éter (v.g. tetra-hidrofurano).

Os sais fisiologicamente aceitáveis também podem ser preparados a partir de outros sais do composto de fórmula estrutural 21 Γ

(I), incluindo outros sais fisiologicamente aceitáveis, recorrendo para tal a métodos convencionais.

Os compostos da invenção podem ser facilmente isolados, conjuntamente com moléculas do solvente, por cristalização a partir de um solvente adequado ou por evaporação de um solvente adequado de modo a obter-se os correspondentes solvatos. É possível^ obter enantiómeros individuais dos compostos da invenção por resolução de uma mistura de enantiómeros (v. g. uma mistura racémica), utilizando meios convencionais, tal como um ácido de resolução opticamente activo; ver, por exemplo, ‘Stereochemistry of Carbon Compound’s’ de E.L. Eliel (McGraw Hill, 1962) e ‘Tables of Resolving Agents’ de S.H. Wilen.

Os diversos métodos gerais descritos antes podem ser utilizados para a introdução dos grupos desejados em qualquer fase da formação progressiva do composto pretendido, fazendo-se observar que estes métodos gerais podem ser combinados de maneiras diferentes em tais processos de fases múltiplas. A sequência das reacções nos processos de fases múltiplas deve ser escolhida por forma a que as condições de reacção utilizadas não afectem grupos na molécula que sejam pretendidos para o produto final. A invenção é ainda ilustrada pelos intermediários e exemplos seguintes. Todas as temperaturas estão em °C. A cromatografia de camada fina (CCF, o mesmo que TLC) foi realizada sobre sílica e a cromatografia em coluna intermitente (CCI, o mesmo que FCC) foi efectuada através de sílica (Merck 9385). 0 Sistema Solvente A, utilizado para a cromatografia, consiste de diclorometano:etanol: :solução de amónia a 0,88. Quando indicado, efectuou-se a secagem do extractos orgânicos sobre sulfato de magnésio.

Intermediário 1

Cloreto de [2-(3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-carbamoílo

Preparou-se uma solução de 1,0 g de 2-(3-metil-l,2,4-oxadia-zol-5-il)-benzenamina em 20 mL de diclorometano anidro e adicionou--se gota a gota a uma solução, à temperatura de 0°C, constituída por 22 p Lc, ^^ 14,1 mL de fosgénio (a 20% em tolueno) em 50 mL de diclorometano anidro, sob uma atmosfera de azoto. Após a adição, deixou-se a mistura de reacção aquecer lentamente até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 horas. Fez-se borbulhar azoto através da mistura resultante durante 16 horas. Adicionou-se diclorometano ao precipitado resultante e evaporou-se a solução para se obter 1,322 g do composto em epígrafe, Vmáx (Nujol) 2800-2500, 1782 (NC0-C1) , 1631 (C=N) , 1501 (NH) , 769 (aromático) cm-1.

Intermediário 2 N-[2-[4- (Hidroximetil) -1-piperidinill-etill-metano-sulfonamida

Dissolveu-se 1,60 g de 4-piperidina-metanol em 40 mL de acetonitrilo anidro, adicionou-se 5 mL de N,N-diisopropiletilamina e depois 2,95 g de N- (2-bromoetil) -metano-sulfonamida em 10 mL de acetonitrilo e aqueceu-se a mistura resultante durante 2 horas ao refluxo. Removeu-se o solvente in vacuo para se obter uma goma. Purificou-se esta goma por CCI, efectuando a eluição com o Sistema A (75:8:1), para se obter 1,80 g do composto em epígrafe no estado sólido, p.f. 81°C-82°C.

Intermediário 3 2-[ (Clorocarbonil)-amino]-benzoato de metilo

Preparou-se uma solução de 6,0 g de antralinato de metilo em 50 mL de diclorometano e adicionou-se, gota a gota e ao longo de 15 minutos, a uma solução à temperatura de 0°C constituída por 100 mL de fosgénio (a 20% em tolueno) em 50 mL de diclorometano, sob uma atmosfera de azoto. Após a adição, agitou-se a solução opaca resultante à temperatura ambiente durante 5 horas e depois concentrou-se até à secura para se obter 8,0 g do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco, p.f. 80°C-82°C.

De um modo idêntico preparou-se o composto a seguir indicado. 23 f u

Intermediário 4

Cloreto de [4-metoxi-2-(3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-carba-moilo (2 g), p.f. > 320°C (dec.) A partir de 1,5 g de [4-metoxi-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5--il) ]-benzenamina.

Intermediário 5 2-|ΐΓΓΐ-Γ2-[ (Metilsulfonil) -aminol-etil1-4-piperidinil1-metoxi1-carbonill--amino]-benzoato de metilo

Introduziu-se num banho de óleo, previamente aquecido para 150°C, uma fase pulverulenta bem misturada constituída por 2-[(cloro-carbonil)-amino]-benzoato de metilo e N-[2-[4-(hidroximetil)-1-piperi- dinil]-etil]-metano-sulfonamida (2,43 g), sob uma atmosfera de azoto. Decorridos 35 minutos, deixou-se a mistura arrefecer e dissolveu-se em 50 mL de diclorometano e 50 mL de uma solução de bicarbonato de sódio a 8%. Separou-se a fase aquosa e extraiu-se ainda com diclorometano (2 x 30 mL) . Lavou-se os extractos orgânicos combinados, utilizando para tal 30 mL de salmoura saturada, secou-se e concentrou-se para se obter um óleo viscoso (3,3 g). Por CCI, utilizando como eluente o Sistema A (95:5:0,5), obteve-se 1,82 g do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco, p.f. 106°C-108°C.

Intermediário 6 4-Metoxi-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-benzenamina

Adicionou-se 594 mg de hidreto de sódio a uma suspensão agitada de 1,0 g de acetamida-oxima e 4 g de crivos moleculares de 4Á em 50 mL de tetra-hidrofurano anidro, sob uma atmosfera de azoto. Aqueceu-se a mistura à temperatura de 60°C durante 30 minutos e depois deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de 2,0 g de éster metílico do ácido 2-amino-5-metoxi-benzóico em 20 mL de tetra-hidrofurano anidro e agitou-se a mistura ao refluxo durante 2,5 horas. Deixou-se a suspensão arrefecer, 24 |·— Ll ^ filtrou-se e evaporou-se o filtrado para se obter 1,64 g do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo. CCF (ciclo-hexano:acetato de etilo a 9:1) Fr = 0,20.

De um modo idêntico foram preparados os compostos a seguir indicados.

Intermediário 7

4-Metil-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-benzenamina (1,19 g), p.f. 92,5°C-95, 5°C A partir de 821 mg de acetamida-oxima e 1,5 g de éster metílico do ácido 2-amino-5-metilbenzóico, seguindo-se a purificação por CCI, utilizando como eluente acetato de etilo a 10% em ciclo--hexano.

Intermediário 8 5-Flúor-2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -benzenamina A partir de 3,52 g de acetamida-oxima e 6,96 g de éster metí-lico do ácido 2-amino-4-fluorobenzóico para se obter cerca de 6 g de um sólido verde acastanhado que foi ainda purificado por CCI, utilizando como eluente éter dietílico a 20% em ciclo-hexano, para proporcionar 3,4 g de um sólido esbranquiçado. A trituração de uma porção de 900 mg com 9 mL de ciclo-hexano proporcionou 520 mg do composto em epígrafe.

Repetindo a operação de trituração em todo o material impuro obteve-se mais 2,184 g do composto em epígrafe com o aspecto de um pó branco, p.f. 146, 5°C-148,2°C.

Intermediário 9

Cloridrato do [2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il)-fenil]-carbamato de 4-piperidinilmetilo

Aqueceu-se conjuntamente 300 mg de [2-(3-metil-l,2, 4-oxadiazol--5-il)-fenil]-carbamato de [1—[(fenilmetil) -4-piperidinil]-metilo e 25 Γ 1,32 mL de cloroformato de 1-cloroetilo à temperatura de 50°C durante 2 horas.. Adicionou-se 1,8 mL de metanol e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 0,5 horas. Removeu-se o solvente in vacuo para se obter 300 mg de um sólido amarelo que foi purificado por CCI, efectuando a eluição com o Sistema A (90:10:1). Uma nova eluição com o Sistema A (25:10:1) proporcionou 217 mg da base livre do composto em epígrafe no estado sólido. CCF (Sistema A, 25:10:1) Fr 0,46.

Dissolveu-se a base livre em 10 mL. de metanol e adicionou-se 71 mg de ácido maleico em 2 mL de metanol. Removeu-se o solvente in vacuo e triturou-se o óleo residual com éter para se obter 237 mg de um sólido castanho. Converteu-se o sólido na base livre por croma-tografia em coluna, utilizando como eluente o Sistema A (70:30:3), obtendo-se 155 mg da base livre com o aspecto de um óleo límpido. CCF (Sistema A, 70:30:3) Fr 0,29. Dissolveu-se a base livre em di-clorometano e adicionou-se ácido clorídrico etéreo. Por concentração até à secura e subsequente trituração com éter obteve-se 136 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido cremoso.

Análise: encontrado C, 52,3; H, 5,8; N, 15,1; calculado para Cnf;H2oN403«HCl*H?.0: C, 51,8; H, 6,2; N, 15,1%. A análise aquosa revela 1,61% de H20 p/p.

Intermediário 10 [2- (3-Metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de 4-piperidinilo Preparou-se uma solução de 1,0 g de [2-(3-metil-l, 2,4-oxadiazol--5-il)-fenil]-carbamato de i- (fenilmetil) -4-piperidinilo em 5,5 mL de cloroformato de 1-cloroetilo e agitou-se à temperatura de 50°C, sob uma atmosfera de azoto, durante 3 horas. Adicionou-se 6,2 mL de metanol e agitou-se a mistura ao refluxo durante mais 2 horas. Removeu-se o solvente in vacuo para se obter ~900 mg de um sólido esbranquiçado. Por CCI, utilizando como eluente o Sistema A (100:10:1), obteve-se 500 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco, p.f. 141°C-142°C. 26 t U,

De um modo idêntico preparou-se o composto a seguir indicado. Intermediário 11 N-[2- (3-Metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -fenil]-N’-[2- (4-piperidinil) -etil]--ureia (450 mg) CCF (Sistema A, 25:10:1) Fr 0,25. A partir de 1,25 g de N-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-N’-[2--[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-etil]-ureia. Dissolveu-se uma amostra de 150 mg da base livre anterior em 2 mL de diclorometano anidro e tratou-se com um excesso de uma solução etérea de ácido clorídrico. Removeu-se o solvente in vacuo e triturou-se o resíduo com éter anidro (5x5 mL) para se obter 160 mg do sal cloridrato do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido castanho claro, p.f. 129°C--132°C.

Intermediário 12 Ν-Γ2- [[[i- (Dimetilamino) -etilideno]-aminol-tioximetil1-fenill-acetamida

Dissolveu-se 3,500 g de N-[2-(amino-tio-oxometil)-fenil]-aceta-mida em 60 mL de dimetilformamida. Adicionou-se 6,5 mL de dimetil-acetal de dimetilacetamida e agitou-se a solução vermelho escura, sob uma atmosfera de azoto, à temperatura ambiente durante 5 horas. Por concentração in vacuo obteve-se 5,1 g do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo vermelho. CCF (Sistema A, 300:8:1) Fr 0,35.

Intermediário 13 N-[2- (3--Metil-l, 2, 4-tiadiazol-5-il) -fenil]-acetamida

Dissolveu-se 5,1 g de N-[2-[[[l-(dimetilamino)-etilideno]-amino]--tioxometil]-fenil]-acetamida e 3, 048 g de ácido hidroxilamina-o--sulfónico em 60 mL de metanol. Adicionou-se 2,9 mL de piridina e agitou-se a solução resultante durante 24 horas, sob uma atmosfera de azoto e à temperatura ambiente. A concentração in vacuo proporcionou um sólido castanho. Repartiu-se este sólido entre 60 mL de 27 Γ

U t uma solução de carbonato de sódio e 50 mL de diclorometano, extraiu--se a fase aquosa com diclorometano fresco (5 x 30 mL) e secou-se os extractos orgânicos combinados. Por concentração in vacuo obteve-se 3,3 g de um sólido castanho que foi depois dissolvido em 20 mL de etanol e submetido a purificação por CCI, utilizando como eluente uma mistura a 60:40 de ciclo-hexano:acetato de etilo, para se obter 2,98 g do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido castanho amarelado. CCF (mistura a 60:40 de ciclo-hexano:acetato de etilo) Fr 0,55.

Intermediário 14 2-(3-Metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-benzenamina

Dissolveu-se 1,487 g de N-[2-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)- -fenilj-acetamida em 12 mL de solução alcalina de Claisen (KOH em metanol 6,3 M), manteve-se ao refluxo durante 16 horas, sob uma atmosfera de azoto, deixou-se arrefecer e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 40 mL). Lavou-se os extractos orgânicos combinados, utilizando para tal 10 mL de uma solução de cloreto de sódio, secou-se e concentrou-se in vacuo para se obter 1,1 g de um pó cor-de-laranja. Por CCI, utilizando como eluente uma mistura a 4:1 de ciclo-hexano: :acetato de etilo, obteve-se 302 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo. CCF (mistura a 4:1 de ciclo-hexano: :acetato de etilo) Fr 0,6.

Intermediário 15

Cloreto de [2-(5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il)-fenil]-carbamoílo

Preparou-se uma solução de 1,0 g de 2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-—3—il)-benzenamina em 20 mL de diclorometano anidro e adicionou-se gota a gota a uma solução de 14,1 mL de fosgénio em 50 mL de diclorometano, à temperatura de 0°C e sob uma atmosfera de azoto. Depois deixou-se a solução opaca aquecer lentamente até à temperatura ambiente e agitou-se durante 17 horas. Concentrou-se a mistura de reacção in vacuo para se obter 1,3 g de um sólido amarelo ténue. P.f. 165°C (dec.). 28

Intermediário 16 [2- (3-Metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbainato de [1- (2-aminoetil) --4-piperidinil]-metilo

Preparou-se uma solução de 200 mg de [2- (3-metil-l,2,4-oxadiazol- -5-il)-fenil]-carbamato de 4-piperidinilmetilo, 130 mg de bromidrato de 2-bromoetilamina e 0,33 mL de diisopropiletilamina em 10 mL de acetonitrilo anidro e agitou-se ao refluxo, sob uma atmosfera de azoto, durante 6 horas. Removeu-se o solvente in vacuo para se obter um semi-sólido (~675 mg) . Por CCI, utilizando como eluente o Sistema A (75:10:1), obteve-se 158 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor. CCF (Sistema A, 75:10:1) Fr 0,35.

Exemplo 1 [2- (3-Metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de fl—f2—[ (metil-sulfonil) -amino1-etil]-4-piperidinil1-metilo

Preparou-se uma solução de fosgénio em tolueno (a 12,5% p/v;· -100 mL), adicionou-se a 2,5 g de 2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)--benzenamina e agitou-se a mistura heterogénea ao refluxo, sob uma atmosfera de azoto, durante 2 horas. Adicionou-se mais 70 mL de tolueno e agitou-se a mistura ao refluxo durante mais 30 minutos. Após o arrefecimento, evaporou-se a mistura de reacção até à secura, tratou-se o sólido resultante com 3,1 g de N-[2-[4-(hidroximetil)-1--piperidinil]-etil]-metano-sulfonamida e 100 mL de 1,2-diclorobenzeno (seco em crivos moleculares) e agitou-se à temperatura de 120°C, sob uma atmosfera de azoto, durante 18,5 horas. Deixou-se a mistura arrefecer para cerca de 10°C e diluiu-se com 100 mL de ciclo-hexano. Recolheu-se o sólido por filtração, misturou-se com uma solução de bicarbonato de sódio a 8% e extraiu-se com etanol a 10% em di-clorometano (1 x 100 mL e depois 6 x 50 mL) . Secou-se (Na2S04) os extractos orgânicos combinados, evaporou-se até à secura e purificou-se o resíduo por CCI, efectuando a eluição com o Sistema A (100:8:1), para se obter um sólido bege, o qual se deixou recris- 29

V U. talizar a partir de ciclo-hexano:acetato de etilo (aproximadamente 140 mL:40 mL) para se obter 1,65 g do composto em epígrafe.

Com o aspecto de microagulhas, p.f. 129°C-130°C

Análise: encontrado C, 52,4; H, 6,4; N, 15,2; calculado para Ci9H27N5O5S«0, 18C4H802: C, 52,2; H, 6,3; N, 15,45%.

Exemplo 2

Sal (Z)-2-butenodioato do [2- (3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]--carbamato de \l-\2-\ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinill-metilo (1:1)

Dissolveu-se 1,541 g de [2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenilj- -carbamato de [l-[2-[ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]-metilo em 30 mL de metanol quente e tratou-se com 5 mL de uma solução me-tanólica de ácido maleico (0,409 g). Evaporou-se a solução resultante até à secura. Triturou-se o sólido cremoso com acetato de etilo quente e secou-se in vacuo para se obter 1,36 g do composto em epígrafe, p.f. 163°C-164°C.

Análise: encontrado C, 49,7; H, 5,6; N, 12,45; calculado para Ci9H27N505«C4H404: C, 49,9; H, 5,6; N, 12,65%.

Exemplo 3 [2- (3^Metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de fl-[2-[ (metilsulfonil) -amino]-etil1-4-piperidinil]-metilo

Num balão, equipado com um mecanismo de agitação por jacto de ar, colocou-se 7,5 g de cloreto de [2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)--fenil]-carbamoílo, triturou-se até se obter um pó, adicionou-se 9,33 g de N-[2-[4- (hidroximetil) -l-piperidinil]-etil]-metano-sulfonamida e misturou-se muito bem os sólidos, sob uma atmosfera de azoto, durante 10 minutos e à tempe-ratura ambiente. Agitou-se a mistura durante 10 minutos, sob uma corrente de azoto e à temperatura de 150°C. Deixou-se a mistura arrefecer, adicionou-se cuidadosamenté 110 mL de uma mistura a 10:1 de tolueno/etanol e em seguida 30

V

acrescentou-se uma solução de bicarbonato de sódio a 8%. Agitou-se a mistura vigorosamente, separou-se as camadas e extraiu-se a fase aquosa com etanol a 10% em dicloro-metano (4 x 100 mL). Purificou--se por CCI, utilizando o Sistema A (100:8:1) como eluente, para se obter 11,83 g do composto em epígrafe com o aspecto de agulhas penugentas esbranquiçadas. CCF (Sistema A, 100:8:1) Fr 0,44.

Exemplo 4

Sal (Z)-2-butenodioato do [2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]--carbamato de [l-[2-[ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinill-iaetilo (1:1)

Dissolveu-se 11,83 g de [2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)- -fenil]-carbamato de [l-[2-[ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]~ -metilo em metanol quente/diclorometano (50 mL/25 mL) e tratou-se com uma solução quente constituída por 2,91 g de ácido maleico em 25 mL de metanol. Concentrou-se a solução resultante in vacuo para se obter uma goma viscosa que solidificob rapidamente em repouso. Deixou-se o sólido bege cristalizar a partir de 500 mL de etanol absoluto para se obter 12,25 g do composto em epígrafe com o aspecto de microagulhas penugentas p.f. 163°C-164°C.

Análise: encontrado C, 50,15; H, 5,7; N, 12,6; calculado para Cig^NsOsS^ILCL: C, 49,9; H, 5,6; N,- 12,5; S, 5,8%. Por CLE.R demonstrou-se que o material possuía uma pureza de 99%.

Exemplo 5 [2- (3-Metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il) -fenill-carbamato de [l-[2-[ (metilsulfonil) -metilamino]-etil]-4-piperidinilI-metilo A uma solução agitada constituída por 190 mg de [2-(3-metil--1,2, 4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de [1—[2—[ (metilsulfonil) - -amino]--etil]-4-piperidinil]-metilo em 5 mL de THF anidro adicionou--se 1,10 mL de fluoreto de tetra-butil-amónio (solução 1,0 M em THF). Decorridos 30 minutos, adicionou-se 0,3 mL de iodeto de metilo 31

V

L·, e agitou-se a suspensão durante 2,5 horas. Verteu-se a mistura sobre 25 mL de uma solução de bicarbonato de sódio a 8%, extraiu-se com diclorometano (4 x 10 mL) , secou-se as camadas orgânicas combinadas e evaporou-se para se obter 414 mg de um sólido amarelo. Purificou-se o sólido por cromatografia em coluna, utilizando o Sistema A (300:8:1) como eluente, para se obter 224 mg de um sólido branco. Por CCI, efectuando a eluição com o Sistema A (400:8:1), obteve-se 55 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco. CCF (Sistema A, 300:8:1) Fr 0,35.

Exemplo 6

Sal (Z)-2-butenodioato do [2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]--carbamato de fl-[2-[ (metilsulfonil) -metilamino]-etill-4-piperidinill-metilo (1:1)

Dissolveu-se 55 mg de [2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]--carbamato de [l-[2-[ (metilsulfonil) -metilamino]-etil]-4-piperidinil]--metilo em 1 mL de acetato de etilo a ferver e adicionou-se 17 mg de ácido maleico em 1 mL de acetato de etilo quente. Ocorreu a precipitação de cristais brancos. Filtrou-se estes cristais e secou-se sob vácuo para se obter 51 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um pó branco, p.f. 170°C-172°C.

Análise: encontrado C, 50,77; H, 5,91; N, 12,21; calculado para C^oHsgNsOsS^ILC^: C, 50,78; H, 5,86; N, 12,34%.

Exemplo 7 [2- (3-Metil-l, 2,4-tiadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de [l-[2-[ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinill-metilo

Preparou-se uma solução de 302 mg de 2-(3-metil-l,2,4-tiadia-zol-5-il)-benzenamina em 20 mL de acetonitrilo anidro e adicionou--se cuidadosamente a 5 mL de uma solução de fosgénio (a 20% em tolueno) à temperatura de 0°C. Agitou-Se a suspensão resultante de um dia para o outro, à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de 32 Γ L· t azoto. Concentrou-se a solução in vacuo para se obter 0,37 g de um sólido branco que foi triturado para proporcionar um pó, utilizando um mecanismo de agitação por jacto de ar. Adicionou-se 450 mg de N-—[2—[4—(hidroximetil-l-piperidinil]-etil]-metano-sulfonamida. Agitou--se os dois sólidos durante 10 minutos, depois colocou-se em banho de óleo a 175°C e agitou-se durante 25 minutos a esta temperatura e sob uma atmosfera de azoto. Deixou-se arrefecer o óleo resultante e repartiu-se entre 30 mL de bicarbonato de sódio e 30 mL de etanol a 10% em tolueno. Extraiu-se a suspensão aquosa com etanol a 10% em diclorometano (3 x 20 mL). Secou-se os extractos orgânicos combinados e concentrou-se in vacuo para se obter um óleo castanho (0,7 g) que cristalizou em repouso. Por CCI, efectuando a eluição com o Sistema A (200:8:1), e após a concentração das fracções adequadas obteve-se 345 mg do composto em epígrafe. CCF (Sistema A, 200:8:1) Fr 0,3.

De um modo idêntico preparou-se o composto a seguir indicado.

Exemplo 8 [4-Metil-2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -fenill-carbamato de fl—[2— -[ (metilsulfonil) -aminol-etil]-4-piperidinil]-metilo (74 mg) CCF (Sistema A, 200:8:1) Fr 0,25. A partir de 600 mg de 4-metil-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5--il)-benzenamina e 790 mg de N-[2-[4-(hidroximetil)-1-piperidinil]--etil]-metano-sulfonamida.

Exemplo 9

Maleato do [2-(3-metil-l, 2, 4-tiadiazol-5-il)-fenill-carbamato de [1--[2-[ (metilsulfonil) -aminol-etil]-4-piperidinil1-metilo

Dissolveu-se 345 mg de [2-(3-metil-l,2, 4-tiadiazol-5-il)-fenil]--carbamato de [1—[2—[ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]-metilo em 10 mL de diclorometano. Adicionou-se uma solução de 95 mg de. ácido maleico em 10 mL de acetato de etilo quente. Recolheu-se por 33

Γ U filtração o precipitado resultante e secou-se para se obter 397 mg do composto em epígrafe, p.f. 139°C-140°C.

Análise: encontrado C, 48,53; H, 5,69; N, 11,89; S, 11,26; calculado para : C, 48,49; H, 5,49; N, 12,29; S, 11,26%.

Exemplo 10

Fumarato do [4-metil-2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -fenilj-carbamato de [l-[2--[ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]-metilo (1:1)

Dissolveu-se 74 mg de [4-metil-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)--fenil]-carbamato de [1—[2—[(metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]--metilo em 4 mL de acetato de etilo a ferver. Adicionou-se uma solução de 22 mg de ácido maleico em 1,5 mL de acetato de etilo. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante e secou-se in vacuo para se obter 61 mg de um sólido. A análise por RMN revelou uma impureza aromática. Por esta razão efectuou-se a clivagem do sólido com 10 mL de hidróxido de sódio 2N. Extraiu-se a base livre com di-clorometano (3 x 10 mL) . Secou-se as camadas orgânicas e concentrou--se in vacuo para se obter 54 mg de um pó branco. Dissolveu-se a base livre em 3 mL de acetato de etilo a ferver. Adicionou-se uma solução de 2 6 mg de ácido fumárico em 5 mL de acetato de etilo quente. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante e secou-se in vacuo para se obter 37 mg do composto em epígrafe, p.f. 174°C-175°C. O espectro de RMN revelou cerca de 1,8 equivalentes molares de ácido fumárico.

Análise: encontrado C, 49,47; H, 5,61; N, 10,80; calculado para Ci0H29N5O5S*1, 8C4H4O4: C, 49,46; H, 5,52; N, 10,60%.

Exemplo 11

Cloridrato do [2-(3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-carbamato de [l-[2-[ (metilsulfonil) -aminol-etill-4-piperidinill-metilo

Preparou-se uma mistura de 500 mg de cloreto de [4-metoxi-2-- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il)-fenil]-carbamoílo e 662 mg de N-[2- 34

L· -[4- (hidroximetil) -l-piperidinil]-etil]-metano-sulfonamida e aqueceu-se durante 20 minutos à temperatura de 150°C e sob uma atmosfera de azoto. Por CCI, utilizando como eluente o Sistema A (250:10:1), obteve-se 380 mg de um sólido amarelo pálido. Dissolveu-se este material em 5 mL de uma mistura a 1:1 de diclorometano: etanol e tratou-se com um excesso de uma solução etérea de ácido clorídrico. Removeu-se o solvente in vacuo e triturou-se o resíduo com éter anidro (5x5 mL) para se obter 400 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco, p.f. 200°C. CCF (Sistema A, 250:10:1) Fr = 0,35.

Exemplo 12

Maleato do [2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de [1-—f2—[ (metilamino) -sulfonill-etil1-4-piperidinil]-metilo

Agitou-se ao refluxo, sob uma atmosfera de azoto e durante 4 horas, 442 mg de [2-(3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il)-fenilj-carbamato de 4-piperidinilmetilo, 25 mL de acetonitrilo, 172 mg de N-metil--eteno-sulfonamida e 0,49 mL de Ν,Ν-diisopropiletilamina. Removeu-se o solvente sob vácuo para se obter um óleo castanho (800 mg) . Por CCI, utilizando como eluente o Sistema A (200:8:1), obteve-se 303 mg de um sólido branco. Dissolveu-se a base livre em 5 mL de acetato de etilo a ferver. Adicionou-se uma solução de 86 mg de ácido maleico em 4 mL de acetato de etilo quente. Ao manter-se em repouso, ocorreu a precipitação de um sólido branco. Recolheu-se este sólido por filtração e secou-se in vacuo para proporcionar 394 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um pó branco, p.f. 181°C-182°C. CCF (Sistema A, 200:8:1) Fr = 0,45.

De um modo idêntico foram preparados os compostos a. seguir indicados. 35

Exemplo 13

Maleato do [2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de [1— (2— -metoxietil) -4-piperidinil]-metilo (1:1) (289 mg), p.f. 124°C-126°C,

Análise: encontrado C, 56,6; H, 5,97; N, 11,38; calculado para : C, 56,43; H, 6,27; N, 11,45%. A partir de 366 mg de [2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]--carbamato de 4-piperidinilmetilo e 0,11 mL de éter 2-bromoetil-metílico.

Exemplo 14

Maleato do [2- (3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-carbamato de [1—[3— -[ (metilsulfonil) -amino]-propill-4-piperidinil]-metilo (1:1) (308 mg),

p.f. 161°C-162°C

Análise: encontrado C, 49,94 H, 5,87; N, 12,2; calculado para Caoí^gNaOsSeCjHíO^O, 1H20: C, 50,62; H, 5,88; N, 12,30%. A determinação da água revelou 0,32% p/p de H20 ~0,1 equivalentes molares de H20 A partir de 256 mg de [2-(3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il)-fenil]--carbamato de 4-piperidinilmetilo e 216 mg de N-(3-bromopropil)--metano-sulfonamida.

Exemplo 15

Di-p-toluíl-l-tartarato do [2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]--carbamato de [1—f2— (acetilamino) -etil]-4-piperidinil]-metilo A partir de 304 mg de [2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]--carbamato de 4-piperidinilmetilo e 0,1 mL de N-(2-cloroetil)--acetamida. Dissolveu-se 74 mg da base livre em 5 mL de acetato de etilo a ferver. Adicionou-se uma solução de ácido maleico (29 mg) . Ao manter-se em repouso, ocorreu a precipitação. Libertou-se novamente a base livre por adição de 20 mL de uma solução de bicarbonato de sódio a 8%, extracção com diclorometano (4 x 10 mL), secagem das camadas orgânicas combinadas e concentração in vacuo, obtendo-se um sólido branco (aproximadamente 0,1 g). Purificou-se este sólido por 36 l—L )=^ ^ cromatografia através de gel de sílica, utilizando como eluente o Sistema A (200:8:1), para se obter 70 mg da base livre com o aspecto de um pó branco. Dissolveu-se 53 mg da base livre em 5 mL de metanol. Adicionou-se uma solução de ácido di-p-toluíl-1-tartárico (51 mg). Evaporou-se a solução até à secura e triturou-se o resíduo vítreo com 20 mL de éter dietílico. Por filtração e secagem sob vácuo obteve-se 75 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco, p.f. >130°C (dec.).

Análise: encontrado C, 60,21 H, 5,91; N, 8,59; calculado para C2oH27N504*C2oHi808*H200, 1C4Hi0O: C, 59,67; H, 5,95; N, 8,61%. A determinação da água revelou 2,29% p/p de H20 ~1,0 equivalentes molares de H20

Exemplo 16

Dicloridrato de N-[2-[4-[2-flj[2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -fenil]--amino]-carbonil]-aminol-etill-l-piperidinil]-etill-metano-sulfonamida A partir de 300 mg de N-[2-(3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il)-fenil]--N’-[2-(4-piperidinil)-etil]-ureia e de 341 mg de 2-iodoetil-N-metil-sulfonamida. Dissolveu-se 215 mg da base livre em 2 mL de dicloro-metano e tratou-se com um excesso de uma solução etérea de ácido clorídrico. Removeu-se o solvente in vacuo e triturou-se o resíduo com éter anidro (5 x 10 mL) para se obter 200 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo pálido, p.f. 178°C-180°C. CCF (Sistema A, 150:10:1) Fr 0,28.

Exemplo 17

Monocloridrato do [2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de ΑλζίΙζΙ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinilo A partir de 350 mg de [2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]--carbamato de 2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-(piperidinilo) e de 433 mg de 2-iodoetil-N-metilsulfonamida. Dissolveu-se 360 mg da base livre em 3 mL de diclorometano e tratou-se com um excesso de 37 \

uma solução etérea de ácido clorídrico. Removeu-se o solvente in vacuo e triturou-se o resíduo com éter anidro (5 x 10 mL) para se obter 370 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco, p.f. 219°C-220°C. CCF (Sistema A, 250:10:1) Fr 0,30.

Exemplo 18

Maleato do [2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -fenill-carbamato de [1-- (3-amino-3-oxopropil) -4-piperidinill-metilo (1:1)

Agitou-se ao refluxo, sob uma atmosfera de azoto e durante 25 horas, 410 mg de [2-(3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il)-fenilj-carbamato de 4-piperidinilmetilo, 142 mg de 3-cloropropionamida, 0,48 mL de Ν,Ν-diisopropiletilamina e 20 mL de acetonitrilo anidro. Deixou-se arrefecer e concentrou-se in vacuo para se obter 0,612 g de um sólido cor-de-laranja que foi purificado por CCI, utilizando como eluente o Sistema A (90:10:1), para proporcionar 399 mg de um sólido branco. Dissolveu-se a base livre em 20 mL de acetato de etilo a ferver. Adicionou-se uma solução de 119 mg de ácido maleico em 3 mL de acetato de etilo quente. Concentrou-se in vacuo, depois triturou-se o resíduo com 20 mL de tetra-hidrofurano, filtrou-se e secou-se para se obter 378 mg de um sólido castanho que foi novamente triturado com 15 mL de tetra-hidrofurano. Por filtração e secagem in vacuo obteve-se 312 mg de um sólido branco. A recristalização a partir de 10 mL de tetra-hidrofurano e 3,5 mL de etanol proporcionou, em repouso e após a adição de ciclo-hexano (aproximadamente 5 mL) , 255 mg do composto em epígrafe com o aspecto de cristais brancos. Análise: encontrado C, 54,47 H, 6,33; N, 12,39; calculado para CigHzíiNsO^CLIiA: C, 54,86; H, 5,81; N, 13,91%. A análise da água revelou 0,95% p/p de H20 ~0,27 equivalentes molares.

Efectuou-se a clivagem do composto em epígrafe com 15 mL de uma solução de bicarbonato de sódio a 8% e isolou-se a base livre extraindo a camada aquosa com diclorometano (4 x 10 mL), secando as camadas orgânicas combinadas e concentrando-as in vacuo para se 38 | - Ui ^ obter 158 mg de um sólido branco. Dissolveu-se este sólido em 10 mL de acetato de etilo quente. Adicionou-se uma solução de 50 mg de ácido maleico em 1 mL de tetra-hidrofurano quente. Concentrou-se a solução resultante in vacuo se obter um óleo que foi triturado com tetra-hidrofurano para proporcionar um sólido branco. Filtrou-se, lavou-se com ciclo-hexano e secou-se sob vácuo para se obter 143 mg de um sólido branco. A análise por RMN revelou cerca de 1 equivalente molar de tetra-hidrofurano. Para remover o tetra-hidrofurano residual triturou-se o sal com 20 mL de éter dietilico. Por filtração, lavagem com ciclo-hexano e secagem sob vácuo obteve-se 97 mg de um sólido branco. P.f. 138°C-139°C.

Análise: encontrado C, 55,32 H, 5,97; N, 13,93; calculado para : C, 54,86; H, 5,81; N, 13,91%.

Exemplo 19

Maleato do [5-flúor-2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de [1—[2—[ (metilsulfonil) -amino]-etill-4-piperidinil]-metilo (1:1)

Preparou-se uma solução de 971 mg de 5-flúor-2-(3-metil-l,2,4--oxadiazol-5-il)-benzenamina em 15 mL de acetonitrilo seco em crivos e adicionou-se gota a gota a 14 mL de uma solução de fosgénio (a 20% em tolueno) à temperatura de 0°C. Agitou-se a suspensão branca sob uma atmosfera de N2 durante 5 horas. A concentração in vacuo proporcionou um sólido branco ao qual se adicionou-se 30 mL de diclorometano anidro e uma solução de 1,615 g de N-[2-[4- (hidroximetil)-1-piperi-dinil]-etil]-metano-sulfonamida em 30 mL de diclorometano seco em crivos. Agitou-se a suspensão resultante sob uma atmosfera de azoto e à temperatura ambiente durante 24 horas. Adicionou-se 60 mL de uma solução de bicarbonato de sódio a 8% e deu-se a separação das camadas. Extraiu-se a camada aquosa com diclorometano (4 x 10 mL) . Secou-se as camadas orgânicas combinadas, filtrou-se e concentrou--se in vacuo para se obter 1,9 g de uma espuma branca. Por CCI, utilizando como eluente o Sistema A (200:8:1), obteve-se 0,35 g de 39

V

um sólido branco que foi novamente purificado por CCI, utilizando como eluente uma mistura a 200:8:1 de acetato de etilo:etanol:solução aquosa de amónia, para se obter a base livre do composto em epígrafe com o aspecto de um pó branco (173 mg). CCF (Sistema A, 200:8:1) Fr 0,25.

Dissolveu-se a base livre em 5 mL de acetato de etilo a ferver e adicionou-se uma solução de 47 mg de ácido maleico em 3 mL de acetato de etilo quente. Deixou-se em repouso, filtrou-se e secou-se sob vácuo para se obter 168 mg do composto com o aspecto de um sólido branco, p.f. 165°C-167°C.

Análise: encontrado C, 48,16; H, 5,25; N, 12,19; calculado para C19H26FN5O5SC4RA: C, 48,33; H, 5,29; N, 12,25%.

Exemplo 20

Maleato de N-f2-[4-[[[[[2- (3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il) -fenil]-amino]--carbonil1-amino]-metil]-l-piperidinil]-etil]-metano-sulfonamida (1:1)

Preparou-se uma solução/suspensão de 129 mg de cloreto de [2-- (3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-carbamoílo em 30 mL de aceto-nitrilo e agitou-se à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se 140 mg de N-[2-[4- (aminometil)-1-piperidinil]--etil]-metano-sulfonamida em 5 mL de acetonitrilo e agitou-se a solução resultante de um dia para o outro. Reduziu-se a suspensão branca resultante até à secura, sob vácuo, e depois purificou-se por CCI, utilizando como eluente o Sistema A (90:10:1), para se obter 61 mg da base livre do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco. CCF (Sistema A, 90:10:1) Fr 0,38. Dissolveu-se a base livre em 5 mL de metanol e adicionou-se 15 mg de ácido maleico em 3 mL de metanol. Removeu-se o solvente in vacuo e triturou-se o óleo residual com éter para se obter 74 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco, p.f. 67°C-69°C.

Análise: encontrado C, 48,77; H, 5,94; N, 14,6; calculado para Ci9H28N604S»CA04«H20: C, 48,41; H, 6,01; N, 14,73%. 40

Γ

Exemplo 21

Maleato do [2- (3-ciclopropil-l, 2,4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de [l-[2-f (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]-metilo (1:1)

Adicionou-se 73 mg de hidreto de sódio (a 60% em óleo) a uma solução de 146 mg de 2-ciclopropil-acetamida-oxima em 20 mL de tetra-hidrofurano destilado que continha 4 crivos moleculares (6 grânulos), sob uma atmosfera de azoto e à temperatura ambiente. Manteve-se a suspensão amarela ao refluxo durante 0,75 horas, deixou-se arrefecer, adicionou-se mais uma porção de 68 mg de hidreto de sódio e juntou-se uma solução constituída por 213 mg de 2—[[[[1—[2—[ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]-metoxi]-carbonil]- -amino]-benzoato de metilo em 10 mL de tetra-hidrofurano destilado. Manteve-se a solução ao refluxo durante 4,5 horas e depois deixou--se arrefecer. Adicionou-se 10 mL de etanol e concentrou-se a suspensão resultante in vacuo para se obter um sólido amarelo. Por CCI, utilizando como eluente o Sistema A (200:8:1), obteve-se 40 mg da base livre do composto em epígrafe. CCF (Sistema A, 200:8:1) Fr 0,25.

Dissolveu-se a base livre em 2 mL de acetato de etilo quente e adicionou-se uma solução de 13 mg de ácido maleico em 2 mL de acetato de etilo quente. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante e secou-se in vacuo para se obter 43 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um pó amarelo, p.f. 160°C-161°C.

Análise: encontrado C, 51,42; H, 5,74; N, 11,89; calculado para CziIbgNsOsSeCíftA: C, 51,8; H, 5,74; N, 12,08%.

De um modo idêntico foram preparados os compostos a seguir indicados.

Exemplo 22

Maleato do [2-(3-fenil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il)-fenil]-carbamato de [1--\2-\ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinill-metilo (1:1), (59 mg) ,

p.f. 169°C-170°C

Análise: encontrado C, 54,29 H, 5,53; N, 10,77; 41 t f u ^ calculado para C24H29N505S*C4H404»0,3H20: C, 54,15; H, 5,45; N, 11,28%. Determinação da água encontrado: 0,86% p/p de H20 ~0,3 equivalentes molares. A partir de 92 mg de benzamida-oxima e 167 mg de 2-[[[[l-[2--[ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]-metoxi]-carbonil]-amino]--benzoato de metilo. Através da base livre do composto em epígrafe (60 mg). CCF (Sistema A, 200:8:1) Fr 0,3.

Exemplo 23

Maleato do [2-[3- (1-metiletil) -1,2, 4-oxadiazol-5-ill-fenil]-carbamato de _UzI?zL (metilsulfonil)-amino]-etill-4-piperidinil]-metilo (1:1) ,

(126 mg), p.f. 171°C-172°C

Análise: encontrado C, 51,01 H, 6,04; N, 11,76; calculado para CziítiNsOsS^HsCVO, 1H20: C, 51,47; H, 6,08; N, 12,00%. Determinação da água encontrado: 0,27% p/p de H20 ~0,1 equivalentes molares. A partir de 102 mg de N-hidroxi-2-metilpropanimidamida e 230 mg de 2-[[[[l-[2-[ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]-metoxi]-car-bonil]-amino]-benzoato de metilo. Através da base livre (124 mg). CCF (Sistema A, 200:8:1) Fc 0,3.

Exemplo 24

Maleato do 12—[3— (fenilmetil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]-fenil]-carbamato de [l-[2-[ (metilsulfonil)-amino]-etil]-4-piperidinill-metilo (1:1),

(65 mg), p.f. 143°C-144°C

Análise: encontrado C, 54,7 H, 5,5; N, 10,95; calculado para C^aiNsOsS^RjC^O, 15H20: C, 55,1; H, 5,62; N, 11,08%. A determinação da água revelou aproximadamente 0,40% p/p de H20 ~0,15 equivalentes molares. A partir de 120 mg de 2-fenilacetamida-oxima e 253 mg de 2--[[[[l-[2-[ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]-metoxi]-carbonil]--amino]-benzoato de metilo. Através da base livre (80 mg) . 42

Exemplo 25 [2- (3-metil-l, 2/ 4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de f 1—[2—[ (metil-sulfonil.) -amino1-etil]-4-piperidinill-metilo A partir de 22 mg de acetamida-oxima e 100 mg de 2—[[[[1—[2— -[(metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]-metoxi]-carbonil]-amino]--benzoato de metilo para se obter 52 mg da base livre com o aspecto de um sólido branco. (Caracterização idêntica à descrita no exemplo 1).

Exemplo 26

Monocloridrato do [2—[3— (1,1-dimetiletil) -1/2, 4-oxadiazol-5-ill-fenil]--carbamato de [1—[2—[ (metilsulfonil) -aminol-etil1-4-piperidinil]-metilo A partir de 85 mg de N-hidroxi-2,2-dimetilpropanimidamida e 250 mg de 2-[[[[l-[2-[ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]-metoxi]- -carbonil]-amino]-benzoato de metilo para se obter 144 mg da base livre com o aspecto de um sólido cremoso. CCF (Sistema A, 95:5:0,5)

Dissolveu-se a base livre em 5 mL de diclorometano e tratou-se com ácido clorídrico etéreo. Por concentração e trituração com éter obteve-se 120 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido cremoso, p.f. 233°C-235°C.

Análise: encontrado C, 51,0 H, 6,7; N, 13,5; calculado para C22H33N505S«HC1: C, 51,2; H, 6,7; N, 13,6%.

Análise da água: contém 0,35% em peso de H20.

Exemplo 27

Iodeto de l-metil-4- ΓΓΓΓΓ2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il]-fenil]-aminol--carbonill-oxi]-metil]-l-[2-[ (metilsulfonil) -amino]-etil]-piperidínio Dissolveu-se 136 mg de [2-(3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il)-fenil]--carbamato de [l-[2-[ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]-metilo em 3 mL de diclorometano seco em crivos. Adicionou-se 0,9 mL de iodeto de metilo e agitou-se a solução durante 48 horas. Triturou- 43 t -se o resíduo branco resultante com 10 mL de ciclo-hexano e secou-se in vacuo para se obter 145 mg de um sólido branco. Por trituração com acetato de etilo (3 x 10 mL), filtração e secagem in vacuo obteve-se 104 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco, 190°C (dec.).

Análise: encontrado C, 41,13; H, 5,24; N, 11,88; calculado para C20H30IN5O5S: C, 41,46 H, 5,22; N, 11,68%.

Exemplo 28 N-óxido do [2-(3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il)-fenill-carbamato de [1--[2-f (metilsulfonil) -amino1-etill-4-piperidinil]-metilo

Dissolveu-se 600 mg de [2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]- -carbamato de [1—[2—[ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]-metilo numa solução de bicarbonato de sódio a 8% e extraiu-se a base livre com diclorometano (4 x 10 mL) . Por concentração in vacuo obteve-se 460 mg de um sólido branco. Adicionou-se a este sólido mais uma porção de 136 mg da base livre. Dissolveu-se a base livre combinada em 25 mL de clorofórmio seco em crivos, adicionou-se cuidadosamente 589 mg de ácido m-cloroperbenzóico e agitou-se a suspensão resultante durante 20 horas, sob uma atmosfera de azoto e à temperatura ambiente. Adicionou-se 30 mL de ácido clorídrico 2N. Separou-se as camadas, lavou-se a camada aquosa com clorofórmio (2 x 30 mL) e extraiu-se as camadas orgânicas combinadas, utilizando para tal 10 mL de água. Concentrou-se in vacuo as camadas aquosas combinadas para se obter 0,675 g de um sólido branco. Por CCI, utilizando como eluente o Sistema A (25:8:1), obteve-se um sólido que foi novamente purificado por CCI, utilizando como eluente o Sistema A (50:8:1), para proporcionar 270 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um pó branco, p.f. > 185°C (dec.). O espectro de massa revelou [NH]+ a 454,2. CCF (Sistema A, 25:8:1) Fr 0,4. 44 Γ

Li

Exemplo 29

Monocloridrato de N— f2—f4—(5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il)-fenil]--amino]-carbonil]-amino]-metil]-l-piperidinil]-etil]-metano-sulfonamida Preparou-se uma solução de 270 mg de N-[2-[4-(aminometil)-1--piperidinil]-etil]-metano-sulfonamida em 10 mL de acetonitrilo, adicionou-se a uma solução agitada constituída por 250 mg de cloreto de [2- (5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il)-fenil]-carbamoílo em 30 mL de acetonítrilo e agitou-se, em primeiro lugar, à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto durante 22 horas e em seguida à temperatura de 60°C durante 22 horas. Depois concentrou-se a mistura de reacção para se obter 490 mg de um sólido cremoso. Purificou-se o sólido por CCI, efectuando a eluição com acetato de etilo e depois com o Sistema A (90:10:1), para proporcionar 66 mg de um sólido cremoso. Dissolveu-se este sólido em metanol e adicionou-se ácido clorídrico etéreo. Por concentração e subsequente trituração com acetato de etilo obteve-se um sólido que foi ainda purificado por CCI, utilizando como eluente o Sistema A (90:10.1). Dissolveu-se 32 mg do sólido resultante em diclorometano/metanol, tratou-se com ácido clorídrico etéreo e triturou-se com acetato de etilo para se obter 12 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco. RMN (DMSO) 4,65 (LH, s lr), 8,885 (1H, s), 8,275 (1H, d lr), 7,975 (1H, d lr), 7,42-7,505 (2H, td e t) , 7,375 (1H, t lr) , 7,125 (1H, td), 3,525 (2H, d lr), 2,8-3,45 (11H, 3 x m), 1,865 (2H, d lr), 1,75 (1H, m lr) , 1,455 (2H, q lr) .

Exemplo 30

Maleato do [2-(3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il)-fenill-carbamato de [1-—[2—[ (metilsulfonil) -metilamino1-etill-4-piperidinil]-metilo (1:1) A uma solução agitada constituída por 190 mg de [2-(3-metil--1,2, 4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de [l-[2-[ (metilsulfonil) -amino]- 45 ... p L; ^^ -etil]-4~piperidinil]-metilo em 5 mL de tetra-hidrofurano anidro adicionou-se fluoreto de tetra-butil-amónio (1,10 mL, solução 1,0 M em tetra-hidrofurano). Decorridos 30 minutos, adicionou-se 0,03 mL de iodeto de metilo e agitou-se a suspensão durante 2,5 horas. Verteu-se sobre 25 mL de uma solução de bicarbonato de sódio a 8%, extraiu-se com diclorometano (4 x 10 mL) e secou-se as camadas orgânicas combinadas para se obter, após filtração e concentração ín vacuo, 0,414 g de um sólido amarelo. Por CCI, utilizando como eluente o Sistema A (200:8:1), obteve-se 224 mg de um sólido branco. Uma nova purificação por CCI, utilizando como eluente o Sistema A (300:8:1), proporcionou 144 mg de um sólido branco. Uma outra puri-ficaçâo^ por CCI, utilizando como eluente o Sistema A (400:8:1), proporcionou 55 mg da base livre do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco. CCF (Sistema A, 300:8:1) Fc 0,35.

Dissolveu-se 55 mg da base livre em 1 mL de acetato de etilo a ferver e adicionou-se 17 mg de ácido maleico em 1 mL de acetato de etilo quente. Ocorreu a precipitação de cristais brancos. Filtrou--se e secou-se sob vácuo para se obter 51 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um pó branco, p.f. 170°C-172°C.

Análise: encontrado C, 50,77; H, 5,91; N, 12,21; calculado para CzcitgNsOs^GjIiA: C, 50,78; H, 5,86; N, 12,34%.

Exemplo 31 [2- (3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de [l-[2-[(métil-sulfonil) -aminol-etill-4-piperidinill-metilo

Adicionou-se 0,02 mL de cloreto de metano-sulfonilo a uma solução agitada constituída por 100 mg de [2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5--il)-fenil]-carbamato de l-[(2-aminoetil-4-piperidinil]-metilo e 0,05 mL de piridina em 2,5 mL de diclorometano anidro, sob uma atmosfera de azoto. Decorridas 1,5 horas, adicionou-se 10 mL de água e extraiu-se a mistura com diclorometano (3x5 mL) . Secou-se os extractos com- 46 binados, filtrou-se e evaporou-se para se obter um óleo amarelo (~125 mg). Por CCI, utilizando como eluente o Sistema A (250:10:1), obteve-se 68 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco, p.f. 126°C-127°C.

Em conformidade com procedimentos convencionais, preparou-se o sal a seguir indicado.

Exemplo 32

Sal metano-sulfonato do [2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenill~car-bamato de [1—[2—[ (metilsulfonil) -metilamino]-etil1-4-piperidinil]-metilo p.f. 165°C-167°C; ν^χ (Nujol) 1741, 1597, 1044, 748, 552 cm'1.

Dados biológicos O antagonismo da 5-HT nos receptores 5-HT,, através dos compostos da presente invenção foi demonstrado in vitro, utilizando a experiência com os esófagos de ratos, conforme descrito antes.. Assim, por exemplo, os compostos dos exemplos indicados proporcionaram os valores pkb seguintes:

Composto do exemplo pkb Ϊ 10,8 11 8,1 13 10,0 19 8,9 20. 7,8 30 8, 6

Os compostos da presente invenção não exibiram nenhuns efeitos adversos ou tóxicos aparentes quando administrados aos ratos in vivo. Sendo assim, o composto do Exemplo 1 não exibiu nenhum efeito adverso ou tóxico aparente quando administrado por via intraperitoneal a ratos conscientes em doses até 1 mg/kg. 47

Exemplos farmacêuticos Exemplo 1 - Comprimidos 5.0 mg 95.0 mg 90, 0 mg 8, 0 mg 2.0 mg 200,0 mg a) Composto da invenção Lactose

Celulose microcristalina Polivinil-pirrolidona reticulada Estearato de magnésio Peso de compressão

Faz-se passar o composto da invenção, a celulose.microcristalina, a lactose e a polivinil-pirrolidona reticulada através de um crivo de 500 μπι e amassa-se numa misturadora adequada. Faz-se passar o estearato de magnésio através de um crivo de 250 μια e mistura-se com a mistura activa. Procede-se à compressão da mistura, utilizando punções adequados, para se obter comprimidos. b) Composto da invenção 5,0 mg

Lactose 165,0 mg

Amido pré-gelatinizado 20,0 mg

Polivinil-pirrolidona reticulada 8,0 mg

Estearato de magnésio 2,0 mg

Peso de compressão 200,0 mg

Mistura-se conjuntamente o composto da invenção, a lactose e o amido pré-gelatinizado e granula-se com água. Seca-se a massa húmida e tritura-se num moinho. Faz-se passar o estearato de'magnésio e a polivinil-pirrolidona reticulada através de um crivo de 250 pm e mistura-se com os grânulos. Procede-se à compressão da mistura resultante, utilizando punções adequados para comprimidos.

Exemplo 2 - Cápsulas a) Composto da invenção 5,0 mg

Amido pré-gelatinizado 193,0 mg 48

V

U 2, 0 mg 200,0 mg

Estearato de magnésio Peso de enchimento

Faz-se passar o composto da invenção e o amido pré-gelatinizado através de um crivo com malha de 500 μιη, mistura-se um com o outro e lubrifica-se com estearato de magnésio (que se fez passar através de um crivo com malha de 250 μιη) . Com a mistura procede-se ao enchimento de cápsulas de gelatina dura com um tamanho adequado. b) Composto da invenção 5,0 mg

Lactose 177,0 mg

Polivinil-pirrolidona 8,0 mg

Polivinil-pirrolidona reticulada 8,0 mg

Estearato de magnésio 2,0 mg

Peso de enchimento 200,0 mg

Mistura-se entre si o composto da invenção e a lactose e granula-se com uma solução de polivinil-pirrolidona. Seca-se a massa húmida e tritura-se num moinho. Faz-se passar o estearato de magnésio e a polivinil-pirrolidona reticulada através de um crivo de 250 μπι e mistura-se com os grânulos. Com a mistura resultante procede-se ao enchimento de cápsulas de gelatina dura com um tamanho adequado.

Exemplo 3 - Xarope a) Composto da invenção 5, 0 mg Hidroxipropil-metil-celulose 45,0 mg Hidroxibenzoato de propilo 1, 5 mg Hidroxibenzoato de butilo 0,75 mg Sacarina de sódio 5, 0 mg Solução de sorbitol 1,0 mL Tampões adequados q. s. Aromatizantes adequados q. s. Água purificada até 10 mL 49

Prepara-se uma dispersão de hidroxipropil-metil-celulose numa porção de água purificada quente conjuntamente com os hidroxi-benzoatos e deixa-se a solução arrefecer até à temperatura ambiente. À solução principal adiciona-se os aromatizantes de sacarina de sódio e a solução de sorbitol. Dissolve-se o composto da invenção numa porção da água restante e adiciona-se à solução principal. É possível adicionar tampões adequados para controlar o pH na região de máxima estabilidade. Completa-se o volume da solução, filtra-se e com ela procede-se ao enchimento de recipientes adequados.

Exemplo 4 - Formulação injectável g, Ό p/v 1,00 100,00

Composto da invenção Água para injecções B.P. até É possível adicionar cloreto de sódio para ajustar a tonicidade da solução e o pH pode ser ajustado para o valor de máxima estabilidade e/ou para facilitar a dissolução do composto da invenção, utilizando ácidos ou bases diluídas ou então por adição de sais tampão adequados. Também podem ser incluídos antioxidantes e sais metálicos quelantes.

Prepara-se a solução, clarifica-se e com ela procede-se ao enchimento de ampolas de tamanho adequado que são fechadas estanquemente por fusão do vidro. Esteriliza-se a injecção por aquecimento numa autoclave, utilizando um dos ciclos aceitáveis. Em alternativa, a solução pode ser esterilizada por filtração, procedendo-se depois ao enchimento de ampolas estéreis, sob condições assépticas. A solução pode ser embalada sob uma atmosfera inerte de azoto.

Lisboa, 18 de Fevereiro de 2000 agente oficial da propriedade industrial

50

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula estrutural (I) O

em que o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou halo-génio ou um grupo alquilo (Ci~C6) ou alcoxi (Cj-Ce) ; o símbolo R2 representa um anel oxadiazol ou tiadiazol, substituído com um grupo seleccionado entre alquilo (Cx-Ce) / ciclo-alquilo (C3-C7), fenilo ou benzilo; o símbolo X representa um grupo NH ou um átomo de oxigénio; o símbolo m representa 0, 1 ou 2; o símbolo RJ representa um grupo de fórmula geral -(CH2)nR1 2 3»· o símbolo R2 representa um grupo seleccionado entre alcoxi(Ci--Cg) ou um grupo com uma das fórmulas gerais -C0NR4R7, -NR4C0R7, -SQjNR^' ou -NRbS02R/ (em que cadá um dos símbolos R° e R7 representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci— -C6) ou fenilo) ; o símbolo n representa um dos números 2 ou 3; e os seus derivados de amónio quaternário, piperidina-N-óxidos e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio. 1 1 Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, em que é m igual a 1. 2 Composto de acordo com a reivindicação 1, em que é n igual a 2. 3 Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R2 4 representa um grupo de fórmula geral NRbS02R/. Γ L-Cí .. ^
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é seleccionado entre [2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de [l-[2-[(me-tilsulfonil) -metilamino]-etil]-4-piperidinil]-metilo; [2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de [l-[2-[ (me-tilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]-metilo; [4-metil-2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de [1—[2—f (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]-metilo; [2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de [l-[2-[ (me-tilamino) -sulfonil]-etil]-4-piperidinil]-metilo; [2-(3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il)-fenil]-carbamato de [l-(2-me-toxietil) -4-piperidinil]-metilo; [2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de [1—[3—[ (metilsulfonil) -amino]-propil]-4-piperidinil]-metilo; [2- (3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de [1—[2— (ace-tilamino) -etil]-4-piperidinil]-metilo; N-[2-[4-[2-[[[[2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -fenil]-amino]-car-bonil]-amino]-etil]-l-piperidinil]-etil]-metano-sulfonamida; [2-(3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il]-fenil]-carbamato de 1—[2—[ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinilo; [2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de [1- (3-amino--3-oxopropil)-4-piperidinil]-metilo; [5-flúor-2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de [1—12—[ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]-metilo; N-[2-[4-[[[[[2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -fenil]-amino]-carbo-nil]-amino]-metil]-l-piperidinil]-etil]-metano-sulfonamida; [2-(3-ciclopropil-l, 2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-carbamato de [1--[2-[(metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]-metilo; [2- (3-fenil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de [1—[2—[ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]-metilo; 2 t j— L-i [2-[3- (1-metiletil) -1,2, 4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de [l-[2-[ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]-metilo; [2—[3— (fenilmetil) -1,2,4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de [1--[2-[(metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]-metilo; [2- (3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il) -fenil]-carbamato de [l-[2-[ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperidinil]-metilo; monocloridrato do [2-[3- (1,1-dimetiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-carbamato de [1—[2—[ (metilsulfonil) -amino]-etil]-4-piperi-dinil]-metilo; N-[2-[4-[[[[[2- ( 5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) -fenil]-amino]-carbo-nil]-amino]-metil]-l-piperidinil]-etil]-metano-sulfonamida; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é [2-(3-metil-1,2, 4-oxadiazol-5-il) -fenilj-carbamato de [1—[2—[ (metilsulfonil) --amino]-etil]-4-piperidinil]-metilo e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, sob a forma do seu sal butenodioato.
9. Composto de acordo com a reivindicação 7, sob a forma do seu sal metano-sulfonato.
10. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, para utilização terapêutica.
11. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças nas quais intervém indirectamente a 5--hidroxitriptamina, em particular doenças susceptiveis de melhorarem por antagonismo dos receptores 5-HT4. 3 t p L·,
12. Composição farmacêutica que incorpora um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, conjuntamente com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
13. Processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1, o qual consiste nos passos seguintes: (A) fazer reagir um composto de uma das fórmulas estruturais (II) ou (III): O

(Π)

=c=o (III) ou um seu derivado protegido, em que o símbolo Y representa um átomo ou grupo removível, com um composto de fórmula estrutural (IV) :

(IV) em que o símbolo M representa um grupo NH2, OH ou com um seu derivado activado; (B) efectuar a alquilação de um composto de fórmula estrutural (V) :

ou de um seu derivado protegido, com um composto de uma das . fórmulas gerais (Via) ou (VIb): LR3 (Via) CH2=CH-R4a (VIb 4

em que o símbolo L representa um átomo ou grupo removível e o símbolo representa um grupo de remoção de electrões, ou com um seu derivado protegido, na presença de uma base; ou fazer reagir um composto de fórmula estrutural (V) com um composto de fórmula geral (VIc) 0=R3 (VIc) na presença de um agente redutor; (C) fazer reagir um composto de fórmula estrutural (VII): o

(vm com um em que o símbolo Z representa um grupo alcoxi (Ci-C6), composto de fórmula geral (VIII) N-0- H NHj-0-R5 (VIII) em que o símbolo R9 representa um substituinte tal como definido para o símbolo R2, na presença de uma base forte, tal como o hidreto de sódio; (D) fazer reagir um composto de fórmula estrutural (IX):

(IX) em que o símbolo Ra possui as significações definidas antes, com ácido hidroxilamína-O-sulfónico; (E) fazer reagir um composto de fórmula estrutural (X): 5 ►

com um composto de fórmula geral (XI) R7S02-hal em que o símbolo hal representa um átomo de halogénio, na presença de uma base; (F) converter um composto de fórmula estrutural (I) noutro composto de fórmula estrutural (I); (G) remover quaisquer grupos protectores de um composto de fórmula estrutural (I) na sua forma protegida. Lisboa, 18 de Fevereiro de 2000 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL.

6