TW593310B - Pyrazolopyrimidinone cGMP PDE5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction - Google Patents

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Mark Edward Bunnage
John Paul Mathias
Stephen Derek Albert Street
Anthony Wood
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Description

593310 A7 -- _ B7 五、發明說明（1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明關於一系列吡唑〔4，3 — d〕嘧啶一 7 一酮 ’其抑制環狀鳥嘌呤核苷3 /，5 — -單磷酸磷酸二酯酶 (c G Μ P PDEs)。更明確地，本發明化合物爲環 狀鳥嘌π令核苷3 /，5 > -單磷酸磷酸二酯酶第5型（ c G Μ P P D Ε 5 )之有效與選擇性抑制劑，所以在各 種治療領域中有用。 本案化合物對男性勃起功能障礙（Μ E D )與女性性 功能障礙（F S D )之治療特別有用，但顯然亦可用於治 療其他需要有效與選擇性c G Μ P P D Ε 5抑制劑之醫 療狀況，包括有早產，月經困難，良性攝護腺肥大（ ΒΡΗ)，膀胱出口阻塞，大小便失禁，安定、不安定和 易變（Prinzmetal )咽喉炎，高血壓，肺高血壓，充血性心 臟衰竭，動脈硬化，低血管開放狀況，如表皮徹照冠狀動 脈血管造形術之後（post-PTCA )，周邊血管疾病，腦充血 ，支氣管炎，過敏性氣喘，慢性氣喘，過敏性鼻炎，青光 眼，及因腸蠕動障礙造成的疾病，如易受刺激的腸症候群 (IBS)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其他尙可提及之狀況之初期子癎，川崎（kawasaki’s ) 症候群，硝酸鹽耐受性，多重硬化，周邊糖尿病神經性病 變，腦充血，阿滋海默氏病，急性呼吸衰竭，牛皮癖’皮 膚壞疽，癌，轉移，禿頭，食道狹窄，肛門裂縫以及氧不 足血管收縮。 特佳狀況包括Μ E D與F S D。 所以本發明提出式（I A )與（I Β )化合物’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4- 593310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3 ) R4爲s〇2nr7r8 ; R5與R6各選自Η與任意被c3 - c5環烷基或Ci-Cd 烷氧基取代之Ci- C4烷基，或是與其所接氮原子一 倂形成吖丁啶基，吡咯啶基，六氫吡啶基或嗎啉基； R 7與R 8及其所接氮原子一倂形成4 一 R 1 ◦ —六氫吡畊基 ，且任意被一或二個C ! 一 C 4烷基取代，且任意呈4 一 N -氧化物形式； R1()爲Η ; Ci—Cd烷基，且任意被一或二個選自〇H， NR5R6，C〇NR5R6，任意經Ci— C4烷氧基取 代之苯基，苯二噁茂基與苯二噁烷基之取代基取代； C 3 - C 6烯基；吡啶基或嘧啶基；
Het爲含一或二個氮原子之C 一連接6員雜環基（任意呈單 N-氧化物形式）或含二或三個氮原子之C一連接5員 雜環基，且前述二者任意經Ci—Ca烷基，Ci — Cd 烷氧基或NHR15 (R15爲Η，Ci— C4烷基或C: 一 C4院釀基）取代’ 上述定義中，除非另有說明，具有3個以上碳原子之 烷基、烷氧基與烯基，以及具有4個以上碳原子之烷醯基 可爲直鏈或分支。鹵素一詞包括C 1 ，B r ，F與I 。鹵 烷基與鹵烷氧基較好各爲CF3與〇CF3。 式（I A )與（I B )化合物可含一或多個對掌中心 ，所以可存在有立體異構物，即，鏡像異構物或非鏡像異 構物，及其混合物。本發明包括式（I A )與（I B )化 合物各別之立體異構物及其混合物。非鏡像異構物可用習 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -6 - 593310 A7
五、發明說明（4 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 知技術分離，如，將式（I A )或（I B )化合物或其適 宜鹽或衍生物的非鏡像混合物準行分段結晶或層析（包括 Η P L C )。式（I A )或（I β )化合物之各別鏡像異 構物可由對應光學純質中間物製成，或是由消旋混合物以 適宜對掌載體行Η P L C而解析或是，於適宜情況下，將 消旋混合物與適宜光學活性酸或鹼反應形成非鏡像異構物 ’然後分段結晶而製得。 或（I A )與（I Β )化合物亦可呈互變異構（ tautomeric )形成，本發明包括各別互變異構物及其混合物 〇 本發明亦句括式（I A )與（I B )化合物之放射性 標示衍生物，其適於生物硏究。 含鹼性中心之式（I A )與（I B )化合物之藥用與 獸用可接受鹽爲，例如與無機酸（如，鹽酸、氫溴酸、硫 酸與磷酸），羧酸或有機磺酸形成之無毒酸加成鹽。式（ I A)與（I B)化合物亦可與鹼形成藥用或獸用可接受 金屬鹽，特別是，無毒鹼金屬鹽。例子包括鈉鹽與鉀鹽。 一群較佳的式（I A )與（I B )化合物爲其R 1爲任 意經H e t取代C i 一 C 2烷基；2 -（嗎啉一 4 —基）乙 基或苯甲基；R2爲C2— C4烷基；R13爲〇R3或 NR5R6 ;尺3爲（：1— C4烷基，且任意被一或二個選自 環丙基，環丁基，〇H，甲氧基，乙氧基，苯甲氧基’ N R 5 R 6，苯基，呋喃—3 -基，哦卩定一 2 -基與吼11 定— 3 -基之取代基取代；環丁基，1 一甲基六氫吡啶一 4 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B7 五、發明說明（5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基；四氫呋喃一 3 -基或四氫哌喃一 4 一基；R5與R6各 31自Η與任意經環丙基或甲氧基取代之C 1 — C 2烷基，或 胃與其所接氮原子形成吖丁啶基，吡咯啶基或嗎啉基；R 7 、R 8與其所接氮原子形成任意經一或二個甲基取代之4 -R 1 ◦—六氫吡畊基，且任意呈4 一 N —氧化物形式；R 1 ◦ 爲Η ’ Ci-Cs烷基（任意經一或二個選自〇H， NR5R6，C〇NR5R6，任意經甲氧基取代之苯基，苯 二噁茂基與苯二噁烷基之取代基取代），烯丙基，吡啶-2 -基，吡啶一 4 一基或嘧啶一 2 -基；H e t係選自吡 陡一 2 —基，1 —氧吡啶—2 —基，6 —甲基吡啶一2 — 基，6 —甲氧基d比D定一2 —基，塔哄一 3 —基，喷D定—2 一基與1 —甲基咪唑—2 -基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 更佳的式（I A )與（I B )化合物爲其R 1爲任意經 H e t取代C i — C 2烷基；2 —(嗎啉一 4 —基）乙基或 苯甲基；R2爲C2—C4烷基；R13爲〇R3 ; R3爲Ci 一 C4烷基，且任意被環丙基，環丁基，〇H，甲氧基，乙 氧基，苯基，呋喃一 3 —基或吡啶一 2 -基之取代基單取 代；環丁基；四氫呋喃一 3 -基或四氫哌喃一 4 一基；R7 、R 8與其所接氮原子形成4 一 R 1 ^ —六氫吡畊基，且任 意呈4 一 N -氧化物形成；R 1 Q爲C i 一 C 3烷基（任意經 〇Η單取代）；H e t係選自吡啶—2 —基，1 —氧吡D定 —2 —基’ 6 —甲基吼π定一 2 —基，6 —甲氧基口比D定一2 一基，嗒畊—3 -基，嘧啶一 2 -基與1 一甲基咪唑一 2 一基0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（6 ) 本發明特佳化合物包括 3 —乙基一5 — 〔2 — (2 —甲氧乙氧基）一5 —( 4 —甲基六氫吡畊一 1 一基磺醯基）吡啶一 3 —基〕一 2 一（吡啶一 2 —基）甲基一2，6 —二氫一 7H —吡唑〔 4，3 — d〕嘧啶—7 —酮； 3 —乙基一 5 —〔5 —（4 一乙基六氫吡畊一 1 一基 磺醯基）—2 —（2 —甲氧乙氧基）吡啶一 3 —基〕一 2 一（吡啶一 2 —基）甲基一2 ，6 —二氫一 7H —吡唑〔 4，3 — d〕嘧啶—7 —酮； 3 —乙基一5 —〔5 — (4 —乙基一4_氧六氫吡畊 —1 一基磺醯基）一 2 —（2 -甲氧乙氧基）吡啶一 3 — 基〕—2 —(吼π定—2 —基）甲基一 2，6—二氫一 7H —吡唑〔4，3 — d〕嘧啶—7 —酮； 5 — 〔2 — (2 —甲氧乙氧基）一5 — (4 —甲基六 氧吼哄一 1 一基磺醯基）吼卩定一 3 -基〕一 3 -正丙基一 2 —(吡啶一2 —基）甲基一 2，6 —二氫一7H —吡嗤 〔4，3 — d〕嘧 η定—7 —酮； 5 —〔5 -（4 —乙基六氣吼明1— 1 一基磺釀基）一 2 -（2 —甲氧乙氧基）吡啶一 3 —基〕一 3 —正丙基一 2 —（吼π定一2 —基）甲基一 2，6 —二氣一 7Η —吼口坐 〔4，3 — d〕嘧啶—7 —酮； (+ ) — 3 —乙基一 5 —〔5— (4 —乙基六氫吡哄 一 1—基磺醯基）—2 — (2 —甲氧基一1 (R)—甲基 乙氧基）吡啶一3 —基〕一2 —甲基—2，6 —二氫一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9- 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（7 ) 7 Η —吡唑〔4，3 — d〕嘧啶—7 —酮； 3—乙基一 5 —〔5 — (4 —乙基六氫吡畊一1 一基 磺醯基）一2 —（2 —甲氧基一 1 (R)—甲基乙氧基） 吡啶一 3 —基〕一 2 —（6 —甲基吡啶一2 —基）甲基一 2，6 —二氫—7H —吡唑〔4，3 — d〕嘧啶—7 -酮 5 — 〔2 —乙氧基一 5 — (4 —乙基六氫1:1比哄一 1 一 基磺醯基）吡啶一 3 —基〕一 3 —乙基一2 — (6 —甲氧 基吡啶一 2 —基）甲基一 2，6 —二氫—7H —吡唑〔4 ，3 — d〕嘧啶—7 —酮； 5 —〔2 —異丁氧基—5 —（4 —乙基六氫吡畊一 1 一基磺醯基）吡啶—3 —基〕—2，3 —二乙基一 2，6 —二氫一 7H -吡唑〔4，3 - d〕嘧啶一 7 -酮；與 5 —〔2 —乙氧基一 5 —（4 —乙基六氫吡畊一 1 一 基擴酿基）吼卩定一 3 —基〕—3 —乙基一 2 —〔 1 一（口比 啶—2 —基）乙基〕—2，6 —二氫—7H —吡唑〔4， 3 - d〕嘧啶—7 -酮。 本發明另一方面係提出如上定義式（I A)與（I B )化合物，但其中R 1不爲未取代C i烷基；R 1之C :烷基 上的任意取代基不爲取代苯基或N -連接雜環基；R 1之 C 2或C 3烷基上的任意取代基不爲苯基或H e t ;或是 R13不爲NR5R6 ;或是R3之烷基不爲C5或C6 ;或是 R 3上的任意取代基不爲C 3 - C 5環烷基；或是R 3上的院 基與任意烷氧基取代基均不爲鹵烷基終止；或是R 5與R 6 裳--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（8 ) 之Ci— C4烷基不經C3 - C5環烷基或Ci— C4烷氧基 取代；或是R 5與R 6之c i 一 C 4烷基不與其所接氮原子形
成D 丫丁 π定基；或是H e t不爲Ci— C4院氧基或HNR 〇 另一方面，本發明提出製備式（ΙΑ)與（I B)化 合物，其藥用與獸用可接受鹽、藥用與獸用可接受溶劑化 物之方法，如下說明。 熟習此技藝人士將可瞭解本文所述某些方法中，合成 步驟的順序可變化，且依，如，特定基質中其他官能基之 本質、關鍵中間物之可得性與欲採用的保護基（若有的話 )等因素而定。顯然這些因素亦會影響合成步驟中採用的 試劑。 保護基策略的例子爲製成2 1 -（ 2 -羥乙氧基）類似 物之途徑（實例3 3 )，其先驅物含有苯甲基作爲醇保護 基（實例3 2 )。 亦應瞭解某些式（I A )與（I Β )化合物中標準取 代基或官能基的互換與轉換將提供其他式（I A )與（ 1 B )化合物。例子有：5 -（吡啶—3 -基）取代基之 2 -位置醇化物交換（參考實例1變至實例4 B，9， 11，13，23，24，32與64，實例2變至實例 4，實例2 0變至實例2 1，實例2 6變至實例2 9， 65，66，67與68，實例35變至實例36，實例 38變至實例39與40，實例45變至實例46) ，5 一（吼d定一 3 -基）取代基之2 -位置胺交換（參考實例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - 裝 -------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^3310
N (IIA) A7 B7 五、發明說明（9 ) 7 8變至實例1 4 8與1 5 4 )，以及六氫吡畊及/或吡 D定之N〜氧化（參考實例1變至實例7 0 ，實例2 8變至 實例71，實例4變至實例72與73)。 下述方法爲用來製成本發明化合物的一般合成步驟之 例示。 1 ·式（IA)或（IB)化合物可各由式（πα)或（ Π B )化合物：
(IIB， 其中Y爲鹵素，較好爲氯，R1，尺2與尺13如式（IA 與（I B )中定義； 與式（m)化合物反應而製成： R 7 R 8 N Η 其中R7與R8如式（ΙΑ)與（I B)中定義。 此反應通常於約〇 °c至室溫時進行，較好於適宜溶劑 (如，Cl— C3烷醇或二氯甲烷）存在時，並使用過量^ 參紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（1〇 ) (m )化合物或其他適宜鹼（如三乙胺）來淸除酸副產物 (Η γ )。 十分便利地，此反應自然會導致「高速類似物合成」 (high-speed analogue synthesis (HSAS))，如實例 2 0 3 至2 1 2所示，其中特定式（ΠΒ)化合物與許多易取得 之式（瓜）胺進行偶合。 式（ΠΑ)或（ΠΒ)化合物可各由式（IVA)或（ IV Β )： 0 R1
0
(IVB) R13 HN^V^N\ lJ 1 NH. (IVA) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R1，R2與R13如式（ΠΑ)與（ΠΒ)中定義， 經由已知將胺轉化成S〇2 Y之方法（其中γ如式（π a ) 與（Π Β )中定義）而製成。例如，當γ爲氯，則與約2 倍過量亞硝酸鈉於濃鹽酸與冰乙酸之混合物中，在約 一 2 5 °C至0 °C反應’接著於一 1 5 °C至約室溫以過量液 態二氧化硫與三倍過量氯化銅之乙酸水溶液處理。當R 1 3 含一級或二級胺基，通常較好以酸安定基（如乙酿基或苯 甲基）保護該胺基。 式（IVB)或（IVB)化合物可各由式（VA)或（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13- 593310 A7 B7 五、發明說明（11 ) v B )化合物環化而製成’
其中Ri，R2與R13如式（IVA)與（IVB)中定義。較 好此環化以鹼進行，即，使用立體受阻醇或胺之鹼金屬鹽 。例如，可使用約1 · 5至5倍過量’較好3至5倍過量 ，第三丁醇鉀或二（三甲矽烷基）醯胺鉀，選擇性地於分 子篩存在時，在適宜溶劑中，反應混合物回流溫度或是約 1 0 0 °C之密閉容器中進行。當R 1 3爲〇R 3且以醇作爲 溶劑時，應以R 3 Ο Η之醇作爲此溶劑以避免可能發生之口比 啶環2 -位置之醇化物交換。 式（VA)或（VB)化合物可各由式（VIA)或（ VIB )化合物之還原而製成， 裝--------訂--------- 暮· (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593310 A7 _____B7 五、發明說明（12 )
其中R1，R2與R13如式（VA)與（VB)中定義， 即’利用習知催化或催化轉移氫化步驟。典型說來，此氫 化係使用Raney鎳觸媒或鈀觸媒，如，l〇%Pcl/C， 於適宜溶劑（如乙醇）中，約3 4 5 k P a ( 5 0 p s i )至414kPa (60psi)氫氣壓力及約室溫至約 6 0 °C，較好爲約4 0 °C至約5 0 °C，進行。 式（VIA )或（VIB )化合物可各由式（γπΑ )或（ W B )化合物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
C ο N 2 Η N2 Η --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I N、 R1
IB) (VII 定 中 \)y B VI 與得 製 而 應 C反 U物 如合 2 R 化 與Π) 1 0 R ( 中式 其與
A VI NS)A (c 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張一紙 本 « 公 5 593310 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（13 ) R13
N02 (VIII) 其中R13亦如式（VIA)與（VIB)中定義。同樣地，當 式（VI A )與（VI B )中R 1 3含一級或二級胺基，則較好 對式（观）化合物採取習知胺保護基策略。 上述偶合反應可用習知形成醯胺鍵的技術達成，例如 ，經由式（YE )之乙醯氯衍生物，於至多5倍過量三級胺 (如，三乙胺或吡啶）作爲酸副產物（Η Υ )淸除劑的存 在下，選擇性地於如4 -二甲胺吡啶等觸媒存在時，在適 宜溶劑（如二氯甲烷）及約〇 t至約室溫時進行。亦可便 利地以吡啶作爲溶劑。 特別地，可使用胺基酸偶合變化中任一主體。例如， 式（VDI )酸或其適宜鹽（如鈉鹽）可以下列方式活化··使 用碳化二亞胺，如，1 ，3 -二環己基碳化二亞胺或1 — 乙基一 3 —（3 —二甲胺丙一1—基）碳化二亞胺，且任 意於1 -羥苯並三唑水合物及/或如4 -二甲胺吡啶之觸 媒存在時；或是使用鹵三胺基鳞鹽，如溴三（吡咯啶）鱗 六氟磷酸鹽；或是使用適宜吡啶鐵鹽，如，氯化（2 -氯 - 1 -甲基吡啶鎗）。前述二偶合方式係於適宜溶劑（如 ，二氯甲烷或四氫呋喃）中，任意於三級胺（如，N —甲 本紙張尺^適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ~ " --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 A7 B7 五、發明說明（14 ) 基嗎琳或N 一乙基二異丙胺）存在時（當成（VHA)或（ VH β )化合物或活化試劑係呈酸加成鹽形式），在約〇 °C 至約室溫進行。較好使用1至2莫耳當量活化試劑與1至 3莫耳當量任何存在之三級胺。 另一變化中，先令式（vm )之羧酸官能於適宜溶劑（ 如乙酸乙酯或丁一 2 —酮）中以至多約5 %過量試劑（如 ’ N ’ N / —羰基二咪唑）在約室溫至約8 0 °C活化，然 後於約2 0 °C至9 0 °C令此咪唑化物中間物與（W A )或 (VH B )反應。 2 ·另種一般可用之式（I A)與（I B)化合物的合成 路徑涉及於合成早期將R 4取代基倂入。 所以，類似上述式（V A )與（V B )化合物之環化 ，可將式（IXA)或（IXB)各別製成式（IA)或 (I B )化合物， ------------Ψ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其中Ri，R2，R13與R4如式（IA)與（IB)中定 義。 ^紙張尺t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（15) 另一種反應條件係如下進行：於密閉容器中，約 100至120 °C，與約1 · 2至4莫耳當量立體障礙之 鹼；或是不使用R3〇Η醇而使用立體障礙醇（如3 —甲基 戊一 3 -醇）作爲溶劑與約1 · 5至4 · 5莫耳當量立體 障礙之鹼（如第三丁醇鉀或KHMD S )及任意於密閉容 器中，約1 2 0至1 5 0 °C進行。 式（I XA)或（I XB )化合物可各由式（vha) 或（VDB)化合物〔其中R1與R2如式（I XA)與（ I XB)定義〕與式（X)化合物反應而製得， R13
(X) 其中R13與R4如式（I XA)與（I XB)中定義， 反應條件類似於前述（VE A )或（W B )與式（νίΠ )菸鹼 酸衍生物之反應。通式（X )化合物可直接由通式（Μ ) 化合物還原而後將R 4轉化（如前詳述）而製成。 3 ·如前所述，藉由5 -（吡啶一 3 —基）取代基之2 — 位置醇化物交換或置換，某些式（I Α)與（I Β)化合 物可互換。 (i )當R 1 3爲〇R 3時係如下達成：令適當醇以立體障 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 18- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^3310 A7 〜^_______B7 五、發明說明（16 ) 礙醇或胺之鹼金屬鹽處理而生成所需醇化物陰離子 ，然後與基質反應。典型說來，於二步驟製程中， 令約5 — 8莫耳當量二（三甲矽烷基）醯胺鉀與所 需醇所成混合物加熱至約8 0至1 0 0 °C歷約 0 · 5至1小時，接著加入式（I A )或（I B ) 化合物，於約1 0 0至1 2 0 °C加熱此反應混合物 。或者，於單步驟製程中，令基質於作爲溶劑之所 需醇中與約1 . 2至6莫耳當量（較好約4至6莫 耳當量），如，二（三甲矽烷基）醯胺鉀或第三丁 醇鉀於約8 0至1 3 0 °C直接加熱。另外的變化係 使用所需醇作爲溶劑且以氨飽和，於約1 〇 〇 °C密 閉容器中進行。 (ϋ )當R13爲NR5R6時可如下進行：令基質以過量
R 5 R 6 N Η或其適當酸加成鹽處理，且係於適宜溶 劑中及過量立體障礙胺存在時進行。典型而言， R5R6NH以自由鹼使用，與3倍過量（以基質爲 準）二（三甲矽烷基）醯胺鉀（Κ Η M D S )於作 爲溶劑之二甲基甲醯胺（D M F )中，約1 〇 〇 c ，進行反應。或是以過量R5R6NH作爲溶劑，且 令反應於約5 0 %過量硫酸銅（Π )存在時，至高 爲反應介質回流溫度之溫度進行。當式（I A )或 (I B )化合物上所需胺基取代基爲一 N R 5 R 6且 R5或R6之一爲Η，則交換反應可藉由與適宜胺及 硫酸銅（Π)五或七水合物或KHDMS於DMF 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 19- 593310 A7 B7 五、發明說明（17) 中回流而進行。典型而言，要將OR3換成另外之 N H R 5 R 6胺，如化合物中R 5或R 6係選自脂族 或環狀胺，任意含有氧，則較好令且胺與約3當量 二（三甲矽烷基）醯胺於DMF中，1 〇 〇°C反應 約1 8小時。 4 ·顯然對某些R13爲〇R3之式（I A )與（I B )化 合物而言，藉由前述環化與醇化物交換方法，特別有 利以一次反應（one-pot reaction )由式（I XA )或 (I X B )化合物分別製成式（I A )或（I B )化 合物（其中前者與後者之5 -（吡啶一 3 -基）取代 基的2 —烷氧基不同。 當用來提供新2 -烷氧基之醇太過稀少或昂貴而不適 合作爲反應溶劑時，則可應用另外合適物種，如，1 ，4 —二噁烷。 5 ·另一通常可用於合成式（I A )與（I B )化合物的 途徑涉及於合成的最後一個步驟倂入R 1。 所以可由烷化式（I A )或（I B )化合物〔其中R 1 爲氫，R2，R13與R4如式式（IA)與（I B)中 定義〕而製成式（I A )或（I B )化合物，係利用 一或多種公知方法，如： (i )與式Rix化合物，其中R1如式（I A)與（I B )中定義，X爲適宜離去基，如，鹵素（較好爲氯 、溴或碘），C1-C4烷磺醯氧基，三氟甲烷磺醯 氧基或芳磺醯氧基（如，苯磺醯氧基或對甲苯磺醯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（18) 氧基），於適宜鹼存在時，任意碘化鈉或碘化鉀存 在，於約—7 0至1 0 0 °C反應。適宜鹼一溶劑組 合可選自： (a )碳酸鈉，碳酸鉀或碳酸鉋，碳酸氫鈉或碳酸氫 鉀，或三級胺，如，三乙胺或吡啶，組合以C i —C4院醇’ 1 ’ 2 — 一甲氧乙院’四氯咲喃， 1 ，4 —二噁烷，乙腈，吡啶，二甲基甲醯胺 或N，N —二甲基乙醯胺； (b )氫氧化鈉，氫氧化鉀或是C i 一 C 4烷醇鈉或鉀 ，組合以C i 一 C 4烷醇，水或其混合物； (c )氫化鋰，氫化鈉，氫化鉀，二（三甲矽烷基） 醯胺鋰，鈉或鉀，二異丙醯胺鋰或丁基鋰，組 合以甲苯，乙醚，1 ，2 —二甲氧乙烷，四氫 呋喃或1，4 一二噁烷； (d )在相轉移催化下，四烷銨之鹵化物或氫氧化物 ，組合以氫氧化鈉或鉀水溶液與二氯甲烷，1 ，2 —二氯乙烷或氯仿之混合物； (ii)與式RiOH化合物，其中R1如式（I A)與（ I B )中定義，以典型Mitsunobu方法反應。典型反 應條件涉及及令基質與烷醇，三苯膦與疊氮二羧酸 二（C i 一 C 4 )烷酯存在時，在適宜溶劑（如四氫 呋喃或1 ，4 —二噁烷）中約一 5 °C至約室溫反應 〇 典型說來，以約1 0 %過量之氫化鈉加至基質於適宜 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 - 593310 A7 五、發明說明（19 ) 溶劑（如，無水四氫呋喃）中之溶液中，所成陰離子則與 約1 0 %過量之所需R 1 X反應。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1爲氫且R2，R13與R4如式（I A)與（I B) 中定義之式（I A )或（I B )化合物可如下製成··由R1 爲氫且R2，R13與R4如式（IXA)與（IXB)中定 義之式（I XA)或（I XB)化合物，於將R1不爲η之 式（ΙΧΑ)或（ΙΧΒ)化合物轉化成式（ία)或（ I Β )的條件下，接著將反應混合物酸化至約ρ η 6。 若式（Π )胺，式（W A )與（W Β ) 4 —胺基ti比口坐 一 5 —甲醯胺，式（VDI)與（X)羧酸，式（Xm)腈與 式（XVI)酯不爲巾售可得也未於下文中說明，則可以類 似於製備例部份所述方法或是習知合成步驟，依有機化學 標準教科書或文獻則案’由易得原料經由適宜試劑與反應 條件製成。 再者’熟習此技藝人士將明瞭實例與製備例中所述方 法可有變化而使得式（I A )與（I B )化合物製成。 亦可以習知方法製成含鹼性中心之式（I A )與（ 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 I B )化合物的藥用可接受酸加成鹽。例如，以適當酸類 (純質或溶於適宜溶劑中）處理自由鹼所成溶液，然後過 濾或真空蒸去反應溶劑而單離所成鹽類。 類似方式可得樂用可接受鹼加成鹽，即以適宜鹼處理 式（I A )或（I B )化合物之溶液。 二類鹽亦可用離子交換技術形成或是互換。 本發明化合物之生物活性由下述測試方法量出。 22- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（20 ) 磷酸二酯酶（P D E )抑制活性
對抗環狀鳥嘌呤核苷3 / ，5 > -單磷酸（c G Μ P )與環狀腺嘌呤核苷3 > ，5 / —單磷酸（c A Μ Ρ )磷 酸二酯酶之體外P D Ε抑制活性係由測量I C 5 (3値（5 0 %抑制酶活性所需化合物濃度）而決定。 所需P D Ε酶由各種來源單離，包括死人之海棉體， 人與兔之血小板，人類之心室，人類之骨骼肌與牛之視網 膜，基本上係依W. J. Thompson與Μ.Μ. Appleman之方法 (Biochem·，1 9 7 1，10，3 1 1 )。特別地， cGMP 特異 PDE (PDE5)與 cGMP —抑制 c A Μ P P D Ε ( P D Ε 3 )係由死人之海棉體組組織 ，人類或兔之血小板得到；c G Μ P -刺激P D E ( P D Ε 2 )係由死人之海棉體得到；鈣/<|鈣素（C a / C A Μ )—依存P D E ( P D Ε 1 )係由人類之心室得到 ;cAMP -特異PDE (PDE4)由人類之骨骼肌得 到；光受體P D E ( P D E 6 )則由牛之視網膜得到。 以W.J. Thompson等人之「批次」法（Biochem·， 1 9 7 9, 1 8，5 2 2 8 )的改良法進行分析。測試結 果顯示本發明化合物爲有效且選擇性之c GMP —特異P D E 5之抑制劑。 功效活性 此體外分析係由測定本發明化合物增強死兔子已預收 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -23- 593310 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（21 ) 縮之海棉體組織條之硝基氫氰酸鈉-誘導鬆弛的能力而進 行，如 S.A. Ballard等人（Brit. J. Pharmacol·， 1 9 9 6 ， 118 (suppl.)，摘要 15 3ρ)所述。 體內活件 於麻醉之狗中，在靜脈注射硝基氫氰酸鈉後，篩選化 合物對陰莖海棉體之壓力升高能力，依Tdgo-Rocha等人所 述方法（Neurourol. And Urodyn.，1 9 9 4 1 3，7 1 ) 類似進行。 在人類治療中，式（I A )與（I B )化合物，其藥 用可接受鹽與藥用可接受溶劑化物可單獨投予，但通常會 與藥用載體（視投予路徑與標準藥劑實務而選用）混合來 投予。較好在口服時，以含有如澱粉或乳糖等賦形劑之錠 片形式，或是以純質或混有賦形劑之膠囊形式；或是以含 調味劑或色料之酊，溶液或懸浮液形式。或是腸胃外地注 射，例如，腔內，靜脈內，肌內或皮下。腸胃外投予時， 最好呈滅菌液形式，其中可含有其他物質，例如，足量之 鹽或單糖以使該溶液與血液等張。頰內或舌下投予時，可 呈錠片或喉錠形式（以習知方式調配）。本案化合物亦可 鼻內投予或是調配成適合經皮施用。 當以口服，腸胃外，經頰與舌下投予病患時，式（ I A )與（I B )化合物及其藥用可接受鹽與溶劑化物的 日劑量可爲10至5 0 Omg (單次或分成數次）。所以舉 例而言，錠片或膠囊可含有5至2 5 Omg活性化合物而每 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂----- Φ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -24- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（22 ) 次使用一顆、二顆或以上。應由醫師決定最適合每個病患 之實際劑量，其與病患之年齡、體重與反應有關。上述劑 量僅爲一般狀況之例示，所以在各別狀況中，當然可在本 發明範圍內視所需使用較高或較低劑量。熟習此技藝人士 將能夠瞭解在某些狀況（包括Μ E D與F S D )之治療時 ，本發明化合物可單次取用或是有需要便取用（即，若需 要或若想要）。 一般對人類而言，口服爲較佳路徑，因爲最便利，而 且在如MED中可以避免伴隨於腔內（i · c ·)投予之 公知缺點。Μ E D中，典型男性之較佳口服劑量爲2 5至 2 5 0 mg (當需要時）。若病患有吞嚥困難或是口服無法 吸收時，可以腸胃外、舌下或頰內投予藥物。 獸醫學使用時，依一般獸醫實務投予式（I A)或（ I B )化合物、獸用可接受鹽或溶劑化物之適宜可接受配 方，獸醫師應決定對特定動物最適宜之劑量與投予路徑。 所以，本發明提出一種醫藥組成物，包括式（I A ) 或（I B )化合物或其藥用可接受鹽，或其藥用可接受溶 劑化物，以及其藥用可接受稀釋劑或載劑。 另外並提出一種獸用組成物，包括式（I A )或（ I B )化合物或其獸用可接受鹽，或其獸用可接受溶劑化 物，以及其獸用可接受稀釋劑或載劑。 本發明亦提出一種如式（I A)或（I B )之化合物 ，或其藥用可接受鹽，或其藥用可接受溶劑化物，或是含 前述任一者之醫藥組成物，係作爲人類用藥。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------t--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -25- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 _-_____B7 五、發明說明（23 ) 此外，亦提出一種如式（I A )或（I B )之化合物 ’或其獸用可接受鹽，或其獸用可接受溶劑化物，或是含 前述任一者之醫藥組成物，係作爲動物用藥。 再一方面，本發明提出式（I A)或（I B)化合物 或其藥用可接受鹽或藥用可接受溶劑化物在製造用於治療 或預防涉及c G Μ P P D Ε 5抑制劑之醫療狀況的人類 用藥上的用途。亦提出式（I Α)或（I Β)化合物或其 適宜鹽或溶劑化物在製造用於治療需要抑制c G Μ Ρ P D Ε 5之醫療狀況的藥物上的用途。 亦提出式（I A )或（I Β )化合物或其其藥用可接 受鹽或藥用可接受溶劑化物在製造用於治療或預防涉及 c G Μ P P D Ε 5抑制劑之醫療狀況的動物用藥上的用 途。 再者，本發明亦提出式（I A )或（I Β )化合物或 其藥用可接受鹽或藥用可接受溶劑化物在製造用於治療或 預防下列狀況之人類用藥的用途：男性勃起功能障礙（ Μ E D )與女性功能障礙（F S D )、早產、月經困難， 良性攝護腺肥大（Β Ρ Η )、膀胱出口阻塞、大小便失禁 、安定、不安定和易變（Prinzmetal )咽喉炎、高血壓、肺 高血壓、充血性心臟衰竭、動脈硬化、腦充血、周邊血管 疾病、低血管開放狀況（如表皮徹照冠狀動脈血管造形術 之後（post-PTCA ))、慢性氣喘、支氣管炎、過敏性氣喘 、過敏性鼻炎、青光眼、或因腸蠕動障礙造成的疾病（如 易受刺激的腸症候群（I B S )。其他尙可提及之狀況之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 26- --------訂------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（24 ) 初期子癎，川崎（kawasaki’s )症候群，硝酸鹽耐受性，多 重硬化，周邊糖尿病神經性病變，腦充血，阿滋海默氏病 ，急性呼吸衰竭，牛皮廯，皮膚壞疽，癌，轉移，禿頭， 食道狹窄，肛門裂縫以及氧不足血管收縮。較佳狀況包括 Μ E D 與 F S D。 再者，本發明亦提出式（I Α)或（I Β)化合物或 其獸用可接受鹽或獸用可接受溶劑化物在製造用於治療或 預防下列狀況之動物用藥的用途：雄性勃起功能障礙（ Μ E D )與雌性功能障礙（F S D )、早產、月經困難， 良性攝護腺肥大（Β Ρ Η )、膀胱出口阻塞、大小便失禁 、安定、不安定和易變（Prinzmetal )咽喉炎、高血壓、肺 高血壓、充血性心臟衰竭、動脈硬化、腦充血、周邊血管 疾病、低血管開放狀況（如表皮徹照冠狀動脈血管造形術 之後（post-PTCA ))、慢性氣喘、支氣管炎、過敏性氣喘 、過敏性鼻炎、青光眼、或因腸蠕動障礙造成的疾病（如 易受刺激的腸症候群（I B S )。其他尙可提及之狀況之 初期子癎，川崎（kawasaki’s )症候群，硝酸鹽耐受性，多 重硬化，周邊糖尿病神經性病變，腦充血，阿滋海默氏病 ，急性呼吸衰竭，牛皮癖，皮膚壞疽，癌，轉移，禿頭， 食道狹窄，肛門裂縫以及氧不足血管收縮。較佳狀況包括 Μ E D 與 F S D。 再者，本發明亦提出一種治療或預防哺乳類（包括人 類）涉及c G Μ P P D Ε 5抑制劑之醫療狀況的方法， 包括投予該哺乳類治療有效量之式（I A )或（I Β )化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------t--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -27- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 ---— B7 五、發明說明（25 ) 合物’或是藥用或獸用可接受鹽，或是藥用或獸用可接受 溶劑化物，或是含前述任一者之醫藥或獸藥組成物。 另外，本發明提出治療或預防哺乳類（包括人類）下 列狀況之方法：男性勃起功能障礙（Μ E D )與女性功能 障礙（F S D )、早產、月經困難，良性攝護腺肥大（ ΒΡΗ)、膀胱出口阻塞、大小便失禁、安定、不安定和 易變（Prinzmetal )咽喉炎、高血壓、肺高血壓、充血性心 臟衰竭、動脈硬化、腦充血、周邊血管疾病、低血管開放 狀況（如表皮徹照冠狀動脈血管造形術之後（post-PTCA ) )、慢性氣喘、支氣管炎、過敏性氣喘、過敏性鼻炎、青 光眼、或因腸蠕動障礙造成的疾病，包括投予該哺乳類治 療有效量之式（I A)或（I B)化合物，或是藥用或獸 用可接受鹽，或是藥用或獸用可接受溶劑化物，或是含前 述任一者之醫藥或獸藥組成物。 本發明亦包括文中所述任一新穎中間物，例如式（ Π A ) ，（ΠΒ) ，( IV A ) ，( IV B ) ，( I X A )， (I X B ) ，（ V A )或（V B )中間物。 本發明化合物之合成及其所用中間物之合成如下述實 例與製備例所示。 1 Η核磁共振（N M R )光譜以Varian Unity 300或 Varian Inova 400光譜儀記錄，且在所有例子中均與所不:結 構相符。特性化學位移（5 )爲距四甲基矽烷低磁場之百 萬分之一，且各主要峰線之標示係使用習知縮寫：如，s :單峰；d，雙峰；t :三重峰；g :四重峰；m:多重 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -28 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 — B7 五、發明說明（26 ) 峰；b r :寬。 質譜（m / z )以 Fisons Instruments Trio 質譜儀記錄 ’且採用熱噴灑離子化模式。 室溫指2 0至2 5 °C。 實例1
5 —〔2 —乙氧基—5 — (4 —乙基六氫吡畊一 1—某碏 釀基）D比D定一 3 —基〕一 3 — 乙基一2 — (D比π定一2 —基 )甲基一 2，6 —二氫一7H —吡唑〔4，3 — d]嘧啶 一 7 —酮 方法A 氮氣下將6 0 %氫化鈉之礦油分散液（1 4 . 3 m g ，0 · 3 6 mmol)加至攪拌中製備例4 4標題化合物（ 150mg，0.325 mmol )之無水四氫咲喃（5mL )懸浮液中。1小時後，加入2 —（氯甲基）吡啶（ 45.5mg，〇.36 mmol )之四氫口夫喃（lmL)懸 浮液，於4 0 ° C加熱1 6小時後冷卻。所得混合物於減壓 下蒸乾，令殘留物分佈於二氯甲烷（1 5 m L )與水（5 m L )中。分離有機層，乾燥（M g S 0 4 )後減壓下蒸乾 。殘留之黃色泡沬以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇 =9 7 : 3爲沖提劑），接著以Η P L C純化（5 μ m Spherisorb矽膠管柱，水：乙腈：二乙胺=50 : 50 : 0 · 1爲沖提劑，流速1 m L /分鐘）得出白色泡沬狀標 題化合物（3〇mg，17%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 29- --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 A7 五、發明說明（27 ) δ ( c D C 1 3 ) ： 1 1 · 3 〇 ( 3 Η，t ) 2 · 4 〇 ( 2 Η，d ) 3 ·〇 5 ( 2 Η，d ) 7 5 ( 2 Η，d ) 1 0 ( 1 Η，d ) 6 4 ( 1 Η，m ) 6 4 ( 1 Η，s ) 1 〇 · 6 5 ( 1 Η，s L R Μ S : m / ζ 4 7 7 8
0 3 ( 3 H，t ) 1 . 5 7 ( 3 H 2 . 5 3 ( 4 H 3 · 1 2 ( 4 H 5 · 6 8 ( 2 H 7 . 2 2 ( 1 H 8 · 5 6 ( 1 H 9 . 0 4 ( 1 H 5 5 3 ( M + 1 t ) m ) m d s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
方法B 令製備例45B標題化合物（17 · 4g，30 · 5 mmol )與二（三甲矽烷基）醯胺鉀（7 · 28g， 3 6 · 5 mmol )於乙醇（1 5 5 m L )中之混合物在 1 2 0 ° C密閉容器中加熱1 〇小時，冷卻後於減壓下蒸乾 。令殘留物懸浮於水（2 0 0 m L )中，以二氯甲烷萃取 (2 X 3 0 0 m L )，合倂有機層，乾燥（MgS〇4)後 減壓下蒸乾。粗產物以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲 醇二9 7 : 3爲沖提劑），得出淺黃色泡沬（1 1 · 2 g ，6 6 % )，以二異丙醚：甲醇結晶得出晶狀固體之標題 化合物。實測値：C，5 5 · 5 8 ; Η，5 · 9 0 ; N， 19.58。C26H32N8〇4S;〇.5〇H2〇 理論 値 C，55.60 ;H，5.92 ;N，19.95% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -30- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（28 ) 實例2 5 —〔2 —乙氧基一 5 — (4 —甲基六氫吡畊一1—基磺 醯基）批啶一 3 —基〕一3 —正丙基一 2 —（吡啶一2 — 基）甲基一2，6 —二氫一7H —吡唑〔4，3_d〕嘧 啶一 7 -酮 將1 —甲基六氫吡畊（0 · 2 m L，1 . 8 mmol )逐 滴加至攪拌中製備例6 3標題化合物（4 5 0 m g， 0 · 9 2 mmol )之乙醇（4 0 m L )懸浮液中，於室溫攪 拌1 8小時後，減壓下蒸乾。令殘留物分佈於飽和碳酸氫 鈉水溶液（3 0 m L )與乙酸乙酯（9 0 m L )中，分離 有機層，鹽水淸洗（2x2〇mL)，乾燥（Na2S〇4 )後減壓下蒸乾。殘留之油以矽膠管柱層析純化（二氯甲 烷：甲醇=1 0 0 : 0至9 6 : 4進行梯度沖提），接著 以己烷-乙酸乙酯結晶得出白色固體之標題化合物（ 34〇mg，67%)。實測値：C，55.90;H， 5 · 85 ;N，20 · 〇4。C26H32N8〇4S ; 〇 . 5 0 Η 2 0 理論値 C，55.60;H，5.92 ;N，1 9 · 9 5 %。 5 ( C D C 1 3 ) :0·94(3Η，ΐ)， 1.58(3H，t)，1.74(2H，m)， 2.27(3H，s) ，2.40(4H，m)， 2.99(2H，t) ，3.14(4H，m)， 衣--------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s'. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -31 - 593310 A7 ____B7_____ 五、發明說明（29 ) 4·69(2Η，〇 ，5.68(2H，s)， 7.09(lH，d) ，7.23(lH，m)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.63(lH，m) ，8.58(lH，d)， 8.63(lH，s) ，9.03(lH，s)， 10.64(lH，s)。 LRMS:m/z 552 (M)+。 實例3 3 —乙基一 5 — 〔2— (2 —甲氧乙氣基）一 5 — (4 — 甲基六氣吡畊一 1 一基磺醯基）吡啶一 3 —基〕一 2 —〔 吡啶一 2 —基）甲基一 2，6 —二氤一 7H —吡唑〔4， _ 3_ - d〕嘧啶—7 —酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將三乙胺（83pL，〇 · 59 mmol )與1 —甲基六 氣吼哄（36mg，0 · 356 mmol)加至攪拌中製備例 64標題化合物（150mg，〇 · 30 mmol )之二氯甲 烷（1 0 m L )冰冷懸浮液中，於室溫攪拌2小時。所得 混合物以水淸洗（5 m L )，乾燥（M g S 0 4 )後減壓下 蒸乾得出米黃色固體。以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷： 甲醇=9 8 : 2至9 5 : 5進行梯度沖提），接著以乙醚 碾製得出白色固體之標題化合物（1 4 5mg，8 5%) 。實測値：C，5 4 · 5 3 ; Η，5 · 6 9 ; N， 19 · 38。C26H32N8〇5S ;理 g侖値 C ’ 54·92;Η，5.67 ;N，19.71%。 5(CDCl3):1.30(3H，t)， -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 593310 A7 ___B7 _ 五、發明說明（30 ) 2.28(3H，s) ，2.50(4H，m)， 3 · 0 4 . (2H，q) ，3.14(4H，m)， 3.57(3H，s) ，3.86(2H，t)， 4.78(2H，t) ，5.68(2H，s)， 7.09(lH，d) ，7.22(lH，m)， 7.62(lH，m) ，8.58(lH，d)， 8.62(lH，s) ，8.97(lH，s)， 10.81 ( 1 H，s )。 LRMS ·ιπ / z 569 (M+l)+。 實例4 3 τ._乙基一5 — _〔5 —（4 一乙基六氫吡畊一 1一基磺醯 基）一2 — (2 —甲氧乙氧基）口比π定一3 —基〕—2 —（ 批D定一 2 —基）甲基一 2 ， 6 —二氫一7H — D比口坐 〔4 ，
3 — d〕嗤π定—7 —醒 方法A 將第三丁醇鉀（56mg，0.50 mmol )加至攪拌 中製備例45A標題化合物（200mg，〇 · 35 mmol )之2 —甲氧乙醇（1 〇 m L )溶液中，回流攪拌2小時 後冷卻。加入飽和氯化銨水溶液（1 m L )，接著加入水 (5 m L )，然後以乙酸乙酯萃取（2x1 OmL)混合物 。合倂有機層，乾燥（M g S 0 4 )後減壓下蒸乾。殘留物 以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=1 〇 〇 : 〇至 9 5 : 5進行梯度沖提），得出固體之標題化合物（1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------I I - I--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- -33- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（31) m g，5 % ) 〇 5 ( C D C 1 3 ) :1.03(3H，t)， 1.30(3H，t)，2.41(2H，Q)， 2.54(4H，m) ，3.04(2H，q)， 3.14(4H，m)，3.56(3H’s)， 3.87(2H，t)，4.78(2H，t)， 5.69(2H，s)，7.10(lH’d)， 7.21 (lH，m) ，7.61(lH，m)， 8.56(lH，d)，8.62(lH’s)， 8.95(lH，s)，10.82(lH，s)。 LRMS :m/z 583 (M+l)+。
方法B 令二（三甲矽烷基）醯胺鉀（16 · 58g，83 mol )與2 —甲氧乙醇（2 5 OmL)之混合物在9 0°C攪拌 3 0分鐘後冷卻。然後加入實例1之標題化合物（ 9 · 2 1 g，1 6 · 7 mmol )，令此反應混合物在1 1 0 ° C攪拌6小時。冷卻後於減壓下蒸乾，令殘留物溶於水（ 300mL)中，以2M鹽酸中和至pH7，再以乙酸乙 酯萃取（3 X 2 0 0 m L )。合倂萃取液，鹽水淸洗（3 χ 2 0 0 m L )，乾燥（N a 2 S〇4 )後減壓下蒸乾。殘留 黃色固體以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=9 8 : 2爲沖提劑），以乙醚碾製，以乙酸乙酯結晶，丙酮再結 晶得出標題化合物溶劑化物（丙酮）之無色晶體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -34- 593310 A7 _____B7__ 五、發明說明（32 ) m · p · 1 7 1 · 5 — 1 7 3 °C。實測値：C， 55·59;Η，5·94;Ν，18.78。 C27H34N8O5S ； 0 . 1 2 5 C 3 Η 6 0 理論値 C’55.72;H，5.94;N，19.00%。 令產物懸浮於水（2 0 0 m L )中，加入足量2 Μ鹽 酸使其溶解，以乙醚淸洗（3 X 5 0 m L )，然後以飽和碳 酸氫鈉水溶液中和。收集所得析出物，水洗後於8 〇。C乾 燥’得出標題化合物之半水合物（5 · 9 9g，61 · 6 %)，其爲白色固體。m· p · 139 — 140 °C。實測 値：c，54.74;H，5.92;N，18.86。 C27H34N8O5S ； 〇 . 5OH2O 理論値 C, 54·81;Η，5·96;Ν，18.94%。 實例5 3 —乙基一5— { 2 — ( 2 —甲氧乙氧基）一5 —〔4 — (丙一 1 一基）六氫吡畊一 1 —基磺醯基〕吼啶一3 _基 } — 2 —（吡啶一2 —基）甲基一2，6 — 二氫一 7H — 口比唑〔4，3 - d〕嘧啶一 7 —酮
以實例3的步驟由製備例6 4的標題化合物與1 -（ 丙- 1 -基）六氫吡畊二氫溴酸鹽製得，爲黃色泡沬物（ 8 8 % )。實測値：C，5 6 · 1 2 ; Η，6 · 0 6 ; N ，18.62。C28H36N8〇5S 理論値 C， 56·36 ;H，6.08 ;N，18.78%。 5 ( C D C 1 a ) :0.86(3H，t)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -35- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（33) 1.3〇（3H，t) ，1.43(2H，m)， 2.3〇（2H，t) ，2.53(4H，m)， 3.04(2H，q) ，3.12(4H，m)， 3.57(3H，s) ，3.88(2H，t)， 4.78(2H，t) ，5.68(2H，s)， 7.1〇（lH，d) ，7.23(lH，m)， 7.62(lH，m) ，8.58(lH，d)， 8.62(lH，s) ，8.97(lH，s)， 10.81(lH，s)° LRMS:m/z 597 (M+1)+。 實例6 3 -乙基—5— {2 -（2 —甲氧乙氧基）一 5 —〔4 一 (丙一2 —基）六氧口比口井一 1 —基石黃釀基〕卩比n定一 3 一基 } — 2 —（吡啶一2 —基）甲基一2 ，6 —二氫一 7H — 口比口坐〔4，3 — d〕嘧口定—7 —酮 以實例3的步驟由製備例6 4的標題化合物與1 -（ 丙一 2 —基）六氫吡畊製得，爲白色粉末（78%)。實 測値：C，5 5 · 9 5 ; Η，6 · 0 6 ; N，1 8 · 4 6 °C28H36N8〇5S 理論値 C，56.36;H， 6.08 ;N，18.78%。 (5 ( C D C 1 3 ) :1.0〇（6H，2xd)， 1.30(3H，t) ，2.61(4H，m)， 2.68(lH，m) ，3.02(2H，q)， --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -36- 593310 A7 B7 五、發明說明（34 ) 3 · 1 2 ( 4 Η，m ) 5 7 Η
6 8 2 8 7 S 8 6 2 5 9 Μ • . . . . R 3 5 7 8 8 L \)/ d Λ7 \iy s t ，ms ， ，H ， ， H 〇 H 1 Η H 1 + 2(11() ( ( ( ( 1 1 9 0 2 2 7 + 7 16 6 M ···· 0 0 /l\ 4 7 7 8 1 7 ， ， ， ， ， (UJ \)y \)y \My \)y \ly LO t smd s 5 5 5 J 5. Η Η Η Η H / cvi cxi 1 1± IXm 7 例 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 51 2 /IV I 4 基 乙 胺 哄 Dth 氫 六 醯 磺 基
-----I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ~二2 — (2 —甲氧乙氧基）d比π定一3 —基} _3 —乙 基-- 2 — (口比卩定-2 -基）甲基-2，6 —二氯一 7H-吡j坐〔4，3 — d〕嘧啶一 7 -酮 於1小時期間將製備例6 4標題化合物（1 0 〇 m g ’ 〇 · 198 mmol)之二氯甲院（l〇mL)溶液逐滴加 至攪拌中1一（2 —胺基乙基）六氫吡畊（102mg， 0 · 7 9 mmol )之二氯甲烷（1 〇mL)溶液中，令此反 應混合物於室溫攪拌1小時。水洗（1 〇 m L )，乾燥（ M g S 0 4 )後減壓下蒸乾得出米黃色固體。以矽膠管柱層 析純化（二氯甲烷：甲醇：〇 · 8 8氨水二9 0 : 1 0 : 0至9 0 : 1 0 : 1進行梯度沖提），得出白色泡沬狀之 標題化合物（104mg，88%)。 5(CDCl3):1.29(3H，t)， 2.43(2H，t) ，2.54(4H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 37- 593310 A7 B7 五、發明說明（35 )
8 8 2 6 9 s 8 6 2 5 9 m . . . . . R 3 5 7 8 8 L 4 7 7 8 8 ， 5 ? ? on_)^ XMy Λ17 \ly L〇 t smd s ， ， rv rv ? Η Η Η Η H / cxi cvi t—I t—I IXm 9 0 3 2 7 16 6 + Μ 8 例
\)χ Λ—/ \)y \)κ t dms Η Η Η Η 〇〇 τ—I IX IX 5 5 畊 nth 氫 六 基 乙 - 4 基 醯 磺 基 2 -------------衣-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 4 ( 2 Η， ’ t ) ，3 · 0 4 ( 2 Η， t )， 1 2 ( 4 Η : ，m ) ，3 · 5 6 ( 3 Η ’ s )， (2 —甲氧乙氧基）吡啶一3 —基〕一3 —正丙基一2 — (吡啶一 2 —基）甲基一 2 ，6 —二氫—7H —吡唑〔4 ，3 — d〕嘧啶一 7 -酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將第三丁醇鉀（104mg，0.97 mmol )加至攪 拌中製備例53標題化合物（380mg，0 · 618 mmol )之3 —甲基戊—3 —醇（3 0 m L )懸浮液中，加 熱回流1小時後冷卻。所得混合物於減壓下蒸乾，令殘留 之黃色膠狀物分佈於二氯甲烷（2 OmL )與飽和碳酸氫 鈉水溶液（1 0 m L )中。分離各層，水層以二氯甲烷（ 2 X 1 〇 m L )萃取，合倂萃取液，乾燥（M g S 0 4 )後 減壓下蒸乾。粗產物以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲 醇二9 8 : 2至9 5 : 5進行梯度沖提），得出白色泡沬 狀之標題化合物（7 5 m g，1 3 % )。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 593310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明（37 ) 標題化合物。 δ ( C D C 1 a ) :1.04(3H，t)， 1.31 (6H，m) ，2.41(2H，q)， 2.54(4H，m) ，3.04(2H，q)， 3.14(4H，m) ，3.72(2H，q)， 3 . 9 0 ( 2 H ^ t ) ，4.78(2H，t)， 5.67(2H，s) ，7.10(lH，d)， 7.22(lH，m) ，7.63(lH，m)， 8.57(lH，d) ，8.62(1H，S)， 8.99(lH，s) ，10.78(1H，S)。 LRMS :m/z 597 (M+l)+。 實例1 0 5 — 〔2— (2 —乙氧乙氧基）一5— (4 —乙基六氫α比 畊一1—基磺醣基）卩比陡一3 —基〕~ 3 —正丙某—？— (口比π定一2 —基）甲基一2 ， 6 —二氫一7Η — D比口坐 〔4 ，3 — d〕嚼η定—7 —酮 令第三丁醇鉀（110mg，0.98 mmol )，製備 例5 4標題化合物（40 〇mg，0 · 63 mmol)與3 — 甲基戊一 3 -醇（5 m L )之混合物於1 5 0。C攪泮3小 時後冷卻。所得混合物於減壓下蒸乾，令殘留物分佈於水 (5mL)與乙酸乙酯（5mL)中。分離各層，水層以 乙酸乙酯（2 X 1 0 m L )萃取，合倂有機萃取液，乾燥（ M g S〇4 )後減壓下蒸乾。殘留物以矽膠管柱層析純化（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂----- -40- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（38 ) 二氯甲烷：甲醇：〇· 88氨水=99 : 1 : 0 · 5至 9 8 : 2 : 0 . 5進行梯度沖提），得出白色泡沬狀之標 題化合物（7 4 m g，1 2 % )。實測値：C， 56·92;Η，6·33;Ν，17.80。 C 2 9 Η 3 6 Ν 8 0 5 S 理論値 C，57.21;H， 5·96;Ν，18.41%。 5 ( C D C 1 a ) :0.94(3H，t)， l.〇3(3H，t) ，1.30(3H，t)， 1.72(2H，m) ，2.41(2H，Q)， 2.54(4H，m) ，3.14(4H，m)， 3.72(2H，q) ，3.90(2H，t)， 4.78(2H，t) ，5.67(2H，s)， 7.〇9(lH，d) ，7.22(lH，m)， 7.62(lH，m) ，8.57(lH，d)， 8.62(lH，s) ，8.98(lH，s)， 10.77(lH，s)。 實例1 1 3 —乙基一 5 —〔5 —（4 —乙基六氫吡畊一 1 一基磺醯 基）一 2 — (3 -甲氧丙一 1—氧基）口比口定一 3 —基〕— 2 —（吡啶一 2 —基）甲基—2，6 —二氫一 7H —吡唑 〔4，3 — d〕嗤 n定—7 —酮 令實例1標題化合物（2 0 ◦ m g，0 · 3 6 mmol ) ，二（三甲矽烷基）醯胺鉀（361mg，1 · 81 mmol 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 41 - 593310 A7 _B7__ 五、發明說明（39 ) )與3 -甲氧丙一 1 一醇（1 . 5mL)之混合物在90 °C攪拌1 8小時後冷卻。所得混合物於減壓下蒸乾，令殘 留物以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=9 7 : 3至 9 5 : 5進行梯度沖提）得出泡沬狀之標題化合物（8 1 m g，3 8 % )。實測値：C，5 5 · 3 6 ; Η， 6.11;N，18.18°C28H36N8〇5S; 0 . 5 0 Η 2 Ο 理論値 C，55.52;H，6.16 ;N ， 1 8 · 5 0 % 。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N)y \)y \)x ， mmmtsmds tha thx Ji T1- THX Ji J1 Ji tTTTrTrfTrtxLlTr CV1 4 4 OO OJ IX 1 IX /IV /IV Γν XIV rv x(v /IVH $94258163 3 (15166259 022335788 o \)/ \ly \)/ Λν \)y Ay Λ7 X)/ s T -- ^ t QQStd 0 s ， THX T_i XHX XHX XHX XH± THX XHX | 3 ΤΓ rr xhx ΤΓ Thx ΤΓ rr XLi ^ - 132232111( c x(\ /l\ /IV rv /' r\ /(V \' 4- D902969228 C24037066 . (·····*··0 5123347781
ζ /ms ΜR L + Μ /ί\ 7 9 5 21 IX 例 實 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 51 畊 吡一 氫I 六 基 乙 - 4 (_I 5 基 醯 磺 基 2j 基II 3一 啶I ¾ 基 氧- TXI 丙 氧 甲I 3 3 基 丙I 正 Η 7- 氫 二 I _ 6 21蓋甲一 \)/ 基I 2I 啶 /(\I 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -42- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（40 ) 口坐〔4，3 — d〕嘧D定—7 —酮 以實例1 0的步驟由製備例5 5的標題化合物製得， 爲泡沬物（2 6 % )。實測値：C，5 6 · 8 6 ; Η， 6.47 ;N，17.78 °C29H38N8〇5S 理論 値 C，57.04;H，6.27;N，18.35% ο 5 ( C D C 1 3 ) :0.93 (3H，t)， 1.02(3H，t) ，1.72(2H，m)， 2.20(2H，m) ，2.40(2H，q)， 2.54(4H，m) ，2.97(2H，t)， 3.12(4H，m) ，3.40(3H，s)， 3.65(2H，t) ，4.77(2H，t)， 5.67(2H，s) ，7.08(lH，d)， 7.21(lH，m) ，7.61(lH，m)， 8.58(lH，d) ，8.62(lH，s)， 8.94(lH，s) ，10.83(lH，s)。 LRMS:m/z 611(M+1)+。 實例1 3 3 —乙基—5 —〔 5 — (4 —乙基六氫p比哄一 1—基磺醯 基）一2 — (1—甲氧丙一2 (S)—氧基）口比啶一3 —
基〕一2 — （D比π定一2 —基）甲基一2 ， 6 —二氧一 7H 一吡唑〔4，3 — d〕嘧啶一 7 —酮 以實例9的步驟，但以乙醚：甲醇：0 · 8 8氨水= 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -43- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（41 ) 9 7 : 3 : 1爲沖提劑，由實例1標題化合物與1 一甲氧 丙—2 (S)—醇（J. Chem. Soc.之 Perkin Trans，I， 1 9 9 6，1 4 6 7 )製得，爲泡沬物（3 3 % )。實測 値：C，55.91 ;H，6.17; N，18.10。 C28H36N8O5S ； 0 . 5OH2O 理論値 C， 55·52;Η，6·16;Ν，18.50%。 5 ( C D C 1 3 ) :1·04(3Η，ΐ)， 1.30(3H，t) ，1.52(3H，d)， 2 . 4 2 ( 2 H ^ q ) ，2.56(4H，m)， 3.04(2H，q) ，3.14(4H，m)， 3.55(3H，s) ，3.66(lH，dd)， 3.74(lH，dd) ，5.60(lH，m)， 5.68(2H，s) ，7.08(lH，d)， 7.21 (lH，m) ，7.62(lH，m)， 8.57(lH，d) ，8.61(lH，s)， 8.89(lH，s) ，l〇.85(lH，s)。 L R M S ： m / z 597 (M+1)+。 實例1 4 5 — 〔2— (2 —甲氧乙氧基）一5— (4 —甲基六氫吡 哄一 1 一基磺醯基）吡啶—3 -基〕一 3 -正丙基一 2 -(吡啶—2 —基）甲基—2 ，6 —二氫—7H —吡唑〔4 ，3-〇1〕嗤11定—7—酮 令二（三甲矽烷基）醯胺鉀（460mg，2 · 3 衣--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 44- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（42) mmol )與2 —甲氧乙醇（40mL)之混合物在9 0°C攪 拌3 0分鐘後冷卻。然後加入實例2之標題化合物（ 270mg，0.46 mmol )，令此反應混合物在1 1 0 ° C攪拌5小時，冷卻後減壓下蒸乾。令殘留物懸浮於水（ 2 0 m L )中，以鹽酸中和至P Η 7，再以乙酸乙酯萃取 (3 X 3 0 m L )。合倂萃取液，鹽水淸洗（3 X 2 0 m L )，乾燥（N a 2 S 0 4 )後減壓下蒸乾。殘留油以矽膠管 柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=1 〇 〇 : 0至9 6 : 4進 行梯度沖提），以己烷-乙酸乙酯結晶得出白色固體之標 題化合物（2 0 0 m g，7 5 % )。實測値：C， 54·83;Η，5·83;Ν，18.90。 C27H34N8O5S ； 0 . 5〇Η2〇 理論値 C， 54. 81;Η，5·96;Ν，18.94%。 δ (CDCI3) :0.94(3H，t)， 1.74(2H，m) ，2.28(3H，s)， 2.50(4H，m) ，2.98(2H，t)， 3.15(4H，m) ，3.57(3H，s)， 3.87(2H，t) ，4.80(2H，t)， 5.68(2H，s) ，7.08(lH，d)， 7·22(1Η，ιη) ，7.62(lH，m)， 8.57(lH，d) ，8.64(lH，s)， 8.96(1H，s) ，10.80(1H，s)。 L R M S ： m / z 583 (M+1)+。 --------1--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -45- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7___ 五、發明說明（43 ) 實例1 5 5 -〔2— (1 ， 3 —二甲氧丙一 2 —氧基）5— ( 4 ~ 乙基六Si 口比π井一 1 一基石黃_基）口比n定一3 —基〕—3 一正一 丙基一 2—(吡啶一 2_基）甲基一2，fi —二氤一 7H 一吡唑〔4，3 — d〕嘧啶—7 —酮 將製備例7 2標題化合物（7 0 m g，0 · 1 0 mmol )，第三丁醇鉀（23mg，0.20 mmol )與3 —甲基 戊一 3 -醇（3 m L )之混合物攪拌回流4小時後冷卻’ 並於減壓下蒸乾。殘留物以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷 :甲醇=9 8 : 2爲沖提劑），得出灰白色固體之標題化
合物（ 6 m g ，9 % ) 0 (5丨 (C D C 1 3 ) 0 1 9 3( 3 H t ) 5 1 _ .0 3 ( 3 H， t ) 1 1 . 7 2 ( 2 H， m )， 2 . .4 2 ( 2 H， q ) y 2 . 5 5 ( 4 H， m )， 2 · .9 8 ( 2 H， t ) ， 3 . 1 6 ( 4 H， m )， 3 « .5 0 ( 6 H， s ) 3 . 7 7 ( 2 H， m )， 3 ' .8 6 ( 2 H， m ) ， 5 . 6 8 ( 3 H， m )， 7丨 ,0 8 ( 1 H， d ) ， 7 . 2 1 ( 1 H， m )， 7 .6 2 ( 1 H， m ) y 8 . 5 7 ( 1 H， d )， 8 • 6 1 ( 1 H， s ) 5 8 . 8 4 ( 1 H， s )， 10· 8 7 ( 1 H s ) O L R Μ S I m / z 6 4 1 ( M + 1 ) + O 實例1 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------t--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -46 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 _B7_ 五、發明說明（44 ) 3 -乙基一 5 —〔5 — (4 —乙基六氫d比畊一 1—基石黃醯 基）—2 — (2 —甲氧乙氧基）口比口定—3 —基〕—1—( 吡啶一 2 —基）甲基一 1 ，6 —二氫一7H —吡唑〔4， 3-d〕嘧D定-7 —酮 以實例1 0的步驟由製備例6 5的標題化合物製得， 爲白色固體（5 0 % )。實測値：C，5 5 · 4 5 ; Η， 5·91;Ν，18·94°C27H34N8〇5S 理論 値 C，55. 66;Η，5·88;Ν，19.23% ο 5(CDCl3):l.〇2(3H，t)， 1.40(3H，t) ，2.42(2H，Q)， 2.56(4H，m) ，3.00(2H，d)， 3.16(4H，m) ，3.55(3H，s)， 3.86(2H，t) ，4.78(2H，t)， 5.95(2H，s) ，7.01(lH，d)， 7.17(lH，m) ，7.60(lH，m)， 8.57(lH，d) ，8.62(lH，s)， 9.02(lH，s) ，11.04(lH，s)。 L R M S ： m / z 583 (M+1)+。 實例1 7 3 —乙基一 5 —〔5— (4 —乙基六氫吡畊一 1 一基磺醯 基）一 2— (2 —四氫呋喃一3 (S)—基氧基）吼啶一 3 —基〕一2 —（吡啶—2 —基）甲基—2 ，6 —二氫一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（45) 7 Η -吡唑〔4，3 - d〕嘧啶一 7 —酮 以實例1 0的步驟由製備例5 6的標題化合物製得， 爲固體（29%)。實測値：C，55.85;H， 5 · 98 ;N，17 · 86。C28H34N8〇5S ; 〇.2〇H2〇；〇.l〇CH2Cl2 理論値 C， 55·24;Η，5.73;Ν，18.41%。 5 ( C D C 1 a ) :1.02(3H，t)， 1.28(3H，t) ，2.40(4H，m)， 2.55(4H，m) ，3.02(2H，q)， 3.13(4H，m) ，4.00(2H，m)， 4.16(2H，m)，5.68(2H，s)， 5.86(lH，m) ，7.10(lH，d)， 7.22(lH，m) ，7.63(lH，m)， 8.56(lH，d) ，8.63(lH，s)， 8.98(lH，s) ，l〇.42(lH，s)。 L R M S ： m / z 594(M)+。〔a〕吾5 —13·8〇 (c = 0.10，CH3〇H)。 實例1 8 3 —乙基一5 —〔5— (4 —乙基六氫吡畊一 1—基磺醯 基）—2—(四氣口夫喃一 3 (R) -基氧基）〇比D定—3 — 基〕一 2 —（吡啶一 2 —基）甲基一2，6 —二氫一 7H —d比口坐〔4，3 — d〕嚼口定—7 —丽 以實例1 0的步驟由製備例7 5的標題化合物製得， 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -48- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（46 ) 爲固體（24%)。實測値：C，55.32;H， 5 . 82 ;N， 17 . 70 。 C28H34N8〇5S ； Η 2 Ο 理論値 C，54.88;H，5.92;N， 18.29%。 5 ( C D C 1 a ) :1.02(3H，t)， 1.28(3H，t) ，2.40(4H，m)， 2.55(4H，m) ，3.02(2H，q)， 3.13(4H，m) ，4.00(2H，m)， 4.16(2H，m) ，5.68(2H，s)， 5.86(lH，m) ，7.10(lH，d)， 7.22(lH，m) ，7.63(lH，m)， 8.56(lH，d) ，8.63 (lH，s)， 8.98(lH，s) ，10.42(lH，s)。 L R M S ： m / z 595 (M+l)+。〔a〕吾5 + 14.〇° (c 二 〇.14，CH3〇H)。 實例1 9 5 — ( 5 (4 —乙基六氣D比哄—1—基石黃醯基）—2 — (四氫口底喃—4 一基—氧基）吼口定—3 -基〕一 3 -正丙 基—2—（吡啶—2 —基）甲基—2 ，6 —二氫一7H-吼唑〔4 ，3 — d〕嘧啶一7 -酮 以實例1 0的步驟由製備例7 6的標題化合物製得， 爲白色固體（30%)。 5 ( C D C 1 3 ) :0.94(3H，t)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -49- 593310 Α7 Β7 五、發明說明（47 3108600315 004966166 . ·········「w 1222357781 \ly \ly \)y \)y N)y Λίχ \)y \)y \)y mmmmmsmds HHHHHHHHH CXI COZL一A- CXI CXI IX IX /(\ rv rv rv /IV /IV κίν /l' r\ 325269271 725106250 122345789 \Jy \)y Λ7 \}/ \)y \ly \)y X)/ tmQtmmdms THX THX THX HjH THX THX XHX THX THX ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ xhx XLi XL·! ΤΓ. ηύ cvi cxi oo cxi 1± 1± 1± 1± (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5
m s M R L Η ζ s + M Xs—\ 3 2 6 o 2例 5 N_t I 5 I基 乙 I 3 哄 Dtb氫六基 甲
rH 基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 碁_1 — 2—正丙氣基吡啶一 3 —基〕—2 —(吡啶—2-基）甲基一2，6 —二氫一7H —吡唑〔4，3 — d〕嘧 啶一 7 —酮 將第三丁醇鉀（540mg，4 · 8 mmol )加至攪拌 中製備例5 2標題化合物（6 8 3 m g，1 · 2 mmol )之 正丙醇（1 0 m L )溶液中，攪拌回流1 8小時後冷卻。 所得混合物於減壓下蒸乾，令殘留油以矽膠管柱層析純化 (二氯甲烷：甲醇=1 0 0 : 0至9 5 : 5進行梯度沖提 )，得出泡沬狀之標題化合物（2 9 0 m g ’ 4 4 % ) ° 實測値：C，5 6 · 3 2 ; Η，6 · 0 4 ; N， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -50- 593310 A7 ______B7___ 五、發明說明（48 ) 19.36°C26h32N8〇4S 理論値 C，
H XHX XHX TJi THX T_1 THX TTA 3 TUI ΤΓ- XLT ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ ; '—- oo oo CXI CV1 t—- 1± t—Io c Γν Γν /IV Γ\ /(V /(V 5D0844003 C3306136 //—\ ······· 551234778 5 3 8 o t s Q t dms 2 3 5 7 8 9 N ( 9 5 ;2 · · H 3 6 2 5 0 8 0 3 9 2 8 4 %N)y Λ—y \)y \)y \)y Λ—y 7 m m m s m d s ^^3 %/ %/ i 5 %/ %/ 9 \)y • THX TT- XJ1 J1 τι T1 ΐτΓΤΓΤΓΤΓΤΗΧΤΓΤΗΧ o OOA- OO t-h i—i 2(((( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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msM R L Η z s +M /(\ 3 5 5 2 例 ---------訂— 5 N_/I 5 I 基 乙I 3 哄 Dtb 氫 六 基 甲I 4 醢 磺 基 碁( 2 —氧基）ρ比啶一3 —基〕一2 -(吡 ί1 定— 2—I 基）— 2，6 -二氫—7H -吡唑〔4，3 —d〕嘧π定—7— ill 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氮氣下將第三丁醇鉀（290mg，2 · 60 mmol ) 加至攪拌中實例20標題化合物（239mg，0 · 43 mmol )之丙一 2 —醇（7 m L )溶液中，加熱回流4 8小 時後冷卻。所得混合物於減壓下蒸乾，令殘留物分佈於水 (20mL)與乙酸乙酯（20mL)中。分離各層，水 層以乙酸乙酯萃取，合倂有機萃取液，乾燥（M g s〇4 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） •51 - 593310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7____ 五、發明說明（49 ) 後減壓下蒸乾。殘留物以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷： 甲醇=1 0 0 : 〇至9 5 : 5進行梯度沖提），得出泡沬 狀之標遇化合物（8 41112，3 5%)。 5(CDCl3)：l.28(3H^t)> 1.56(6H，2xd)，2.28(3H，s)， 2.5〇(4H，m)，3.04(2H，q)， 3*l4(4H，m)，5.68(3H，m)， 7.〇9(lH，d)，7·22(1Η，ηι)， 7.62(lH，m)，8.57(lH，d)， 8.62(1H，s)，9.02(1H，s)， 1〇.68(1H，s)。 LRMS:m/z 553 (M+1)+。 實例2 2 3二_乙基一5 —〔5 — (4 —乙基六氫口比——1 —基磺酿 基）~ 2 -(丙一2 —氧基）D比陡一3 —某〕_2 — ( 口比 ti定—2 —基）甲基一2，6 —二氫一7H —吡唑〔4，3 —d〕嘧啶—7 —酮 令製備例4 5 A標題化合物（2 0 0 m g，〇 . 3 5 mmol ) ，6 0%氫化鈉之礦油分散液（4 0 〇mg，1 〇 mmol )與丙一 2 —醇（2 0 m L )之混合物攪拌回流1 8 小時後冷卻。加入飽和氯化銨水溶液（2 0 m L )，所得 混合物以乙酸乙酯（3 X 5 0 m L )萃取，合倂有機萃取液 ，以飽和碳酸氫鈉水溶液（1 5 0 m L )淸洗，乾燥（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -52- --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 _B7______ 五、發明說明（50 ) M g S〇4 )後減壓下蒸乾。殘留物以矽膠管柱層析純化（ 二氯甲烷：甲醇=100 : 0至95 : 5進行梯度沖提） ，得出泡沬狀之標題化合物（1 1 m g，6 % ) °
5 ( C D C 1 3 ) ： 1 •〇 4 ( 3 H j t ) ， 1 3 〇 ( 3 Η t ) ，1 • 5 6 ( 6 H 2 x d 2 1 ( 2 Η ， Q ) 2 . 5 5 ( 4 H ， m ) j 3 〇 4 ( 2 Η ? q ) ，3 • 1 3 ( 4 H ， m )， 5 6 8 ( 3 Η j m ) ，7 • 1 0 ( 1 H d )， 7 2 2 ( 1 Η j m ) ，7 • 6 2 ( 1 H m )， 8 5 7 ( 1 Η 5 d ) ，8 • 6 2 ( 1 H ， s )， 9 • 0 2 ( 1 Η ， s ) ，1 0 • 6 8 ( 1 H s ) L R Μ S ； m / Z 5 6 7 ( M + 1 ) + O 實例2 3 5 一〔 2 —正丁氧基一5 — ( 4 —乙某六氫吡畊一1 一基 磺醯基）吡啶—3 —基〕—3 —乙某一 2 —（吡啶—2 — 基）甲基一2，6 —二氫一7H —吡唑〔4，3 — d〕嘧 啶一 7 -酮 令實例1標題化合物（2 0 0 m g，0 · 3 6 mmol ) ，二（三甲矽烷基）醯胺鉀（36〇mg，1 · 81 mmol )與正丁醇（5 m L )之混合物在1 〇 0 ° C攪拌1 8小時 後冷卻。所得混合物於減壓下蒸乾，令殘留物分佈於二氯 甲烷（5mL)與水（5mL)中。分離各層，水層以二 氯甲烷（2 X 1 0 m L )萃取，合倂有機萃取液，乾燥（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -53- ------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（51) M g S 0 4 )後減壓下蒸乾。殘留之黃色固體以矽膠管柱層 析純化（二氯甲烷：甲醇二9 7 · 5 : 2 · 5爲沖提劑） ，得出白色固體之標題化合物（145mg，69%)。 實測値：C，5 7 · 4 3 ; Η，6 · 2 9 ; N， 18.82 °C28H36N8〇4S;0.20H2〇 理論 値 C，57.56;H，6.28;N，19.18% 〇 5 ( C D C 1 3 ) :1.03(6H，2xd)， 1.30(3H，t) ，：L.55(2H，m)， 1.94(2H，m) ，2.40(2H，q)， 2.55(4H，m) ，3.03(2H，Q)， 3.13(4H，m) ，4.67(2H，t)， 5.68(2H，s) ，7.10(lH，d)， 7.22(lH，m) ，7.62(lH，m)， 8.56(lH，d) ，8.62(lH，s)， 9.01(1H，s) ，10.64(1H，s)。 L R M S ： m / z 581(M+1)+。 實例2 4 5 —〔2 —異丁氧基一 5_ (4 —乙基六氫吡畊一 1 一某 碏醯基）吼啶一3 —某Ί — 3 —乙基一2 —(吡啶一 2 — 某）甲基一 2 ，6 —二氫—7H —吡唑〔4，3 — d〕嘧 啶一 7 —酮 以實例2 3的步驟由實例1的標題化合物製得，爲白 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -54- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7__ 五、發明說明（52 ) 色固體（67%)。實測値：C，57.25;H， 6·24;Ν，18.84 °C28H36N8〇4S; 0 . 2 0 Η 2 0 理論値 C，57.56;H，6.28 ;N，1 8 · 1 8 %。 5(CDCl3):1.03(3H，t)， 1.12(6H，d) ，1.30(3H，t)， 2.30(lH，m)，2.40(2H，Q)， ( 2.55(4H，m) ，3.04(2H，q)， 3.13(4H，m) ，4.45(2H，d)， 5.68(2H，s) ，7.10(lH，d)， 7.22 (lH，m) ，7.63(lH，m)， 8.58(lH，d) ，8.62(lH，s)， 9.02(lH，s) ，10.63(lH，s)。 LRMS:m/z 581(M+1)+。 實例2 5 5 —〔2 —環丁氧基一 5 —（4 一乙基六氫吡畊一 1 一基 石黃釀基）口比π定一 3 —基〕一 3 —乙基一 2 — （卩比〇定一2 — 基）甲基一 2 ，6 —二氫一7H —吡唑〔4，3 — d〕嘧 π定—7 —酮 令製備例45A標題化合物（200mg，〇 · 35 mmol )，環丁醇（144mg，2 mmol )，第三 丁醇鉀 (8 0 m g，0 · 7 0 mmol )與 1，4 —二噁烷（5mL )之混合物攪拌並加熱回流2 4小時後冷卻。所得混合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -55- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 ___B7 五、發明說明（53 ) 倒入飽和碳酸氫鈉水溶液（2 0 m L )中，然後以乙酸乙 酯（3 X 2 0 m L )萃取。合倂有機萃取液，乾燥（ M g S 0 4 )後減壓下蒸乾，殘留物以矽膠管柱層析純化（ 二氯甲烷：甲醇=1 0 0 : 0至9 6 : 4進行梯度沖提） ，得出固體之標題化合物（9mg，4%)。 5(CDCl3):l.〇3(3H，t)， 1.29(3H，t) ，1.78(2H，m)， 1.9(4H，m) ，2.35(2H，m)， 2.55(6H，m) ，3.04(2H，q)， 3.12(4H，m) ，5.48(lH，m)， 5.68(2H，s) ，7.1〇(lH，d)， 7.23(lH，m) ，7.63(lH，m)， 8.56(lH，d) ，8.60(lH，s) ，9·0 1(1H，s)，1〇.67(1H，s)。 L R M S ： m / z 597 (M+l)+。 實例2 6 5 — 〔 2 —乙氧基一 5 —（4 一乙基六氫吡哄一1 一基磺 酿某）啦啶一3 —基〕一3 —正丙基一2—(吡啶一2二 基）甲基一 2 ， 6 — —氫一7H — d比口坐 〔4 ， 3 — d〕 嘧 啶—7 -酮 將第三丁醇鉀（2 · 38g，21 · 2 mmol )加至攪 拌中製備例7 7標題化合物（3 · 1 g，5 · 3 mmol )之 絕對乙醇（9 5 m L )溶液中’反應混合物在1 〇 〇 ° C密 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -56- --------^---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 A7 B7 五、發明說明（54) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 閉 容 器 中 加 熱 4 0 小時 後冷 •卻（ 5所 得混合物於 減 壓 下 蒸乾 令 殘 留 物 溶 於水 (2 〇m L ) 中 以2 Μ鹽酸酸化至 P Η 5 〇 所 得 水性 懸浮 液以 二氯 丨甲 烷 萃取（ 3 χ :3 〇 m L ) 〇 合 倂 竿 取 液 ， 乾 燥（ Mg S〇4 ) 後減壓 【下 蒸 乾 〇 令殘 留 棕 色 泡 沬 以 矽 膠 管柱 層析 純化（ 二 1氯甲烷： 甲 醇 二 9 9 ·· 1 至 9 7 ·· 3 進 行梯 度沖 丨提） 得出泡抹 :狀 之 標 題 化合 物 ( 1 • 3 9 g 4 6 % ) 〇 5 ( C D C 1 3 ) :〇丨 .93( 3 Η ，t )， 1 • 〇 2 ( 3 Η 5 t ) ，1 • 5 8 ( 3 Η， t ) ) 1 • 7 ( 1 Η d )， 2 . 4 0 ( 2 Η，Q : )， 2 • 5 4 ( 4 Η y m ) ，2 • 9 8 ( 2 Η， t ) y 3 • 1 3 ( 4 Η y m ) ，4 .7 5 ( 2 Η，（ q ) y 5 • 6 8 ( 2 Η 5 s ) ，7 • 0 9 ( 1 Η，（ d ) j 7 • 2 3 ( 1 Η ， m ) ，7 .6 3 ( 1 Η，m ) ， 8 • 5 8 ( 1 Η y d ) ，8 • 6 3 ( 1 Η，： s ) 9 • 0 2 ( 1 Η s ) ，1 0 · 6 4 (1 Η ,s ) 〇 實例2 7 5 — { 5 — ( 4 — (3 —二 .甲胺丙 — -1 —某 ) 氣 吡 畊一 1 _ 基 磺 醯 基 ] _ 2 - 乙氧 ,基吡啶 • 3 —基 } 3 正丙 基 一 2 一 ( 吡 π定 _ 2 - 基） 甲基一 2 ，6 - 氫 7 Η - 吡 唑 C 4 3 _ d 〕嘧 D疋一 7 — 酮: 二 鹽酸鹽 將 岡!1 蒸 餾 過 之 1 - (3 -二甲 基胺丙- 1 _ 基 ) 六氫 吡畊（J· Chem. Soc. (C)，1971，1332;160 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -57- 593310 A7 _____B7 五、發明說明（55 ) m g，〇 · 9 3 mmol )的乙醇溶液（2 m L )加至攪拌中 製備例6 3標題化合物（2 3 0 m g，0 . 4 6 7 mmol ) 的乙醇溶液（2 m L )中，令此反應混合物室溫攪拌1 8 小時後減壓下蒸乾。令殘留物懸浮於碳酸氫鈉水溶液（ 30mL)中，以乙酸乙酯萃取（3x3〇mL)。合倂萃 取液，鹽水淸洗（2 X 3 0 m L )，乾燥（N a 2 S〇4 ) 後減壓下蒸乾。殘留油以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷： 甲醇=1 0 0 : 0至9 0 : 1 0進行梯度沖提），然後以 最少量之乙酸乙酯溶解此產物。加入氯化氫於乙醚之飽和 溶液，收集所得白色析出物，乙醚碾製後抽濾乾燥得出白 色固體之標題化合物（1 4 0 m g，3 7 % )。實測値： C，44·45 ;Η，6·34 ;N，15.38。 C3〇H4iN9〇4S；3HCl；4H2〇 理論値 C， 44.75 ; Η，6·51;Ν，15.66%。 5(DMS〇d6):0.86(3H，t)， 1.34(3H，t) ，1.64(2H，m)， 2.12(2H，m) ，2.72(6H，2xd)， 2.95(2H，t) ，3.00(2H，m)， 3.12(2H，t) ，3.18(2H，m)， 3.56 (2H，m) ，3.84(2H，m)， 4.50(2H，q) ，5.75(2H，s)， 7.27(lH，d)，7.42(lH，m)， 7.90(lH，m) ，8.28(1H，s)， 8.57(lH，d) ，8.73(1H，s)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 -58- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（56 ) 10.63(lH，s) ，11.47(lH，s)， 11.96(lH，s)° L R M S ： m / z 624 (M+1)+。 實例2 8 5 -〔5 —（4 一乙基六氫吡畊一 1 一基磺醯基）一 2-正丙氧基d比11 定一3 —基〕一3 — IE丙基一2— (D比D定一2 —基）甲基一2 ，6 —二氫一 7H —吡唑〔4，3 — d〕 嘧啶一 7 -酮 以實例2 0的步驟由製備例8 0的標題化合物製得， 爲無色固體（4 0 % )。實測値：C，5 7 · 1 6 ; Η， 6.15 ;N，18.85 °C28H36N8〇4S; 0 . 5 0 Η 2 0 理論値 C，57.03;H，6.32 ;Ν，1 9 · 0 0 %。 (5 ( C D C 1 3 ) :0.94(3H，t)， 1.02(3H，t) ，1.13(3H，t)， 1.74(2H，m) ，1.98(2H，m)， 2.40(2H，q) ，2.54(4H，m)， 2.98(2H，t) ，3.12(4H，m)， 4.62(2H，t) ，5.66(2H，s)， 7.〇9(lH，d) ，7.21(lH，m)， 7.62(lH，m) ，8.57(lH，d)， 8.62(lH，s) ，9.02(lH，s)， 10.63(lH，s) ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -59- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 _B7_ 五、發明說明（57 ) LRMS:m/z 582(M+2)+。 實例2 9 5 -〔5 -（4 一乙基六氫吡畊一 1 一基磺醯基）一 2 -(丙一 2 -氧基）吡啶一 3 —基〕一 3 -正丙基—2 -（ 吡啶一 2 —基）甲基一2，6 —二氫一 7H —吡唑〔4， 3-d〕嘧啶—7 —酮 以實例2 1的步驟由實例2 6的標題化合物與丙- 2 一醇製得，爲固體（48%)。 5 ( C D C 1 3 ) :0.94(3H，t)， 1.03(3H，t) ，1.57(6H，d)， 1.74(2H，m) ，2.41(2H，q)， 2.56(4H，m) ，2.98(2H，t)， 3.12(4H，m) ，5.68(3H，m)， 7.〇8(lH，d) ，7.22(lH，m)， 7.63(lH，m) ，8.57(lH，d)， 8.63(lH，s) ，9.02(lH，s)， l〇.67(lH，s)。 L R M S ： m / z 581(M+1)+。 實例3 0 5— { 2 —乙氧基—5 —〔4 — (2 —羥乙基）六氫吡啡 -1—基磺醯基〕吡啶—3 -基} — 3 -正丙基一 2 -（ 吼啶一2 —基）甲基一2 ，6 —二氫一 7H —吡唑〔4 ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 _B7_ 五、發明說明（58 ) 3 - d〕嚼π定一 7 —醒 以實例2的步驟由製備例6 3的標題化合物與1-（ 2—羥乙基）六氫吡畊製得，爲白色固體（49%)。實 測値：C，5 5 · 4 8 ; Η，5 · 9 3 ; N，1 8 · 8 5 。C27H34N8〇5S ; 〇 · 1〇C4H8〇2 理論値 C，55.64;H，5.93;N，18.94%。 (5 ( C D C 1 3 ) :0.95 (3H，t)， 1.59(3H，t) ，1.7(3H，t)， 2.28(lH，s) ，2.58(2H，m)， 2.65(4H，m) ，3.00(2H，t)， 3.16(4H，m) ，3.60(2H，t)， 4.76(2H，q) ，5.68(2H，s)， 7.1〇（lH，d) ，7.22(lH，m)， 7.62(lH，m) ，8.58(lH，d)， 8.64(lH，s) ，9.04(lH，s)， 1 0 · 6 ( 2 H，q )。 L R M S ： m / z 583 (M+1)+。 實例3 1 5 — {2 -乙氧基一 5 -〔4 一（3 -翔丙一 1 一基）六 氯口比d井一 1 —基石黃薩基〕口比D定一3 —基} — 3 一 IE丙基一 2 —(吡啶一 2 —基）甲基一 2 ，6 —二氫一 7H —吡唑 〔4，3 — d〕嘧啶一 7 —酮 以實例2的步驟由製備例6 3的標題化合物與1 -（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -61 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（59 ) 3 —羥丙一 1 一基）六氫吡畊製得，爲白色固體（5 2% )。實測値：C，5 6 · 2 7 ; Η，6 · 1 3 ; N， 18.38°C28H36N8〇5S 理論値 C， 56·36;Η，6·08;Ν，18.78%。 δ ( C D C 1 a ) :0.94(3H，t)， 1.60(3H，t) ，1.72(4H，m)， 2.63(6H，m) ，2.98(2H，t)， 3.12(4H，m) ，3.72(2H，t)， 4.15(lH，s) ，4.77(2H，q)， 5.69(2H，s) ，7.08(lH，d)， 7.23(lH，m) ，7.63(lH，m)， 8.58(lH，d) ，8.61(lH，s)， 9.01(lH，s) ，10.67(lH，s)。 L R M S ： m / z 596 (M+1)+。 實例3 2 5 —〔2— (2 —苯甲氧乙氧基）一 5 — (4 —乙基六氫 吡畊—1 —基磺醯基）吡啶一 3 —基〕一 3 —乙基一 2 — (吡啶—2 —基）甲基一 2，6 —二氫—7H —吡唑〔4 ，3 — d〕嘧啶一 7 —酮 以實例1 1的步驟由實例1的標題化合物與2 -苯甲 氧乙醇製得，爲黃色油（57%)。 ά ( C D C 1 a ) :1.02(3H，t)， 1.32(3H，t) ，2.40(2H，q)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -62- 593310 A7 B7 五、發明說明（61 ) 8 4 8 0 0 8 5 1 6 2 8 6 2 3 4 7 7 8
T_1 T_1 Ji ΤΓ ΤΓ ΤΓ- Tr_ Th_ CO CO oo IX 1± ί\ ί\ Γν ΓΧ r\ 6 7 5 6 4 0 9 7 3 5 3 3 5 7 8 ? y y y y o \]y \J \iy \uy mmt dms 3 ， r\ rv rv THX THX THX XHX THX THX -Li TLi ΤΓ- XKX TF TLi 4 4 OO it—- IX Q t s m d NJ NMy
S Μ R L m z + M rv 9 6 5 41 31 例 --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 2
基 氧 乙 氧 甲 苯 I 2 /(V 5 4 氫 六 基 乙 0 0 m g ，0 · 7 2 mmol ) 吼哄一 1 一基磺醯基）吡啶一 3 — j〕— 3 —正丙基一 2 —(p比啶一2 —基）甲基一2 ，6 —二氣_ 7 Η — 口比唑〔 4，3 - d〕tl·密 d定一 7 - 酮 令製備例8 4標題化合物 甲矽烷基）醯胺鉀（3 47mg 3 · 0 9 mmol )與3 —甲基戊〜3 -醇（8mL)之混合 物攪拌回流3 6小時後冷卻。所得混合物於減壓下蒸乾， 令殘留物分佈於二氯甲烷（1 0 m L )與水（1 〇 m L ) 中.。分離各層，水層以二氯甲烷（2x1 OmL )萃取，合 倂有機萃取液，乾燥（M g S 0 4 )後減壓下蒸乾。粗產物 以二次矽膠管柱層析純化（先以二氯甲烷：甲醇： 0 · 8 8氨水=9 0 : 1 0 : 1爲沖提劑，然後以乙酸乙 酯：甲醇=1 0 0 : 0至8 0 : 2 0進行梯度沖提），得 出油狀之標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -64- 593310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（62 ) δ ( C D C 1 3 ) :0.92(3H，t)， l.〇2(3H，t) ，1.73(2H，m)， 2.40(2H，q) ，2.54(4H，m)， 2.99(2H，t) ，3.10(4H，m)， 3·84(2Η，ΐ) ，4.58(2H，s)， 4.78(2H，t) ，5.68(2H，s)， 7.09 (lH，d) ，7.18 - 7.42 (6H，m) ，7.62(lH，m)， 8.55(lH，d) ，8,61(lH，s)， 8.97(lH，s)，10.81(lH，s)。 L R M S ： m / z 673 (M+1)+。 實例3 5 2 —苯甲基一 5 —〔2 —乙氧基—5-（4 —乙基六氫口比 畊—1—基石黃釀基）d比口定—3 —基〕—3 —乙基一 2，6 一二氫—7H —吡唑〔4，3 — d〕嘧啶—7 -酮 以實例1 0的步驟由製備例8 7的標題化合物製得， 爲白色泡沬物（2 7 % )。 5 ( C D C 1 a ) :0.90(3H，t)， 1.03(3H，t) ，1.28(3H，t)， 2 . 4 0 ( 2 H ^ q ) ，2.54(4H，m)， 2.94(2H，q) ，3.12(4H，m)， 4.75(2H，q) ，5.58(2H，s)， 7.22(2H，m) ，7.31(3H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -65- 5没3310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（64 ) 3 —乙基一 5 —〔5 — (4 —乙基六氫吡畊一 1 一基磺醯 基）—2 — (2 -甲氧乙氧基）—d比口定—3 -基〕—2 — (1 一甲基咪唑一 2 —基）甲基一 2 ，6 —二氫一7H — 吡唑〔4，3 - d〕嘧啶一 7 —酮 以實例1 0的步驟由製備例9 0的標題化合物製得， 爲泡沬物（3 3 % )。 5 ( C D C 1 3 ) :1.05(3H，t)， 1.34(3H，t) ，2.41(2H，q)， 2.54(4H，m) ，3.13(4H，m)， 3.19(2H，Q) ，3.57(3H，s)， 3.79(3H，s) ，3.86(2H，t)， 4.78(2H，t) ，5.65(2H，s)， 6.84(lH，s) ，7.00(lH，s)， 8.62(lH，s) ，8.94(lH，s)， 10.83(lH，s)° L R M S ： m / z 586 (M+1)+。 實例3 8 5 —〔2 —乙氧基一 5 —（4 一乙基六氫吡畊一 1 一基磺 醯基）吼啶一 3 —基〕一 2 — (1 —甲基咪唑一 2 —基） 甲基—3 -正丙基—2，6 —二氫—7H -吡唑〔4，3 —d〕嘧口定—7 —酮 令製備例28標題化合物（232mg，〇 · 58 mmol )，製備例9 2標題化合物（1 5 2 m g，〇 · 5 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -67- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（65) mmol )，三乙胺（403μί，2·9 mmol )與二氯甲烷 (8 m L )之混合物於室溫攪拌1 8小時後冷卻。加入鹽 水（2 0 m L )，所得混合物以二氯甲烷（2 X 2 0 m L ) 萃取，合倂萃取液，乾燥（M g S〇4 )後減壓下蒸乾。 令此中間物與二（三甲矽烷基）醯胺鉀（3 0 5 m g ，1 · 5 3 mmol )於乙醇（1 〇 m L )中之混合物在 1 0 0 ° C攪拌加熱1 4小時後冷卻。所得混合物於減壓下 蒸乾 殘留物以矽膠管柱層析純化 ( 二 氯 甲 院 • 甲 9 5 : 5 爲沖提劑） > 得出黃色油狀之標題化合物 1 6 3 m g > 4 9 % ) ο 5 ( C D C 1 3 ) : 0 • 96 ( 3 : Η 5 t ) J 1 • 0 1 ( 3 Η， t ) ，1 · 5 7 ( 3 Η t ) y 1 • 7 2 ( 2 Η， m ) ，2 . 4 0 ( 2 Η q ) 5 2 • 5 5 ( 4 Η， m ) ，3 · 1 3 ( 6 Η m ) j 3 • 7 7 ( 3 Η， s ) ，4 · 7 5 ( 2 Η Q ) ? 5 • 6 7 ( 2 Η， s ) ，6 · 8 5 ( 1 Η s ) 5 7 • 0 0 ( 1 Η， s ) ，8 · 6 3 ( 1 Η s ) ? 9 • 0 0 ( 1 Η， s ) ，10 • 6 3 ( 1 Η > s ) L R Μ S : m / ζ 5 7 0( Μ + 1 ) + ο 實例3 9
5 ~~〔5 — (4 —乙基六氨口比啡—1—基石寅酿基）—2 — (2 —甲氧乙氧基）一D比π定一3 —基〕一2 — (1—甲基 眯唑—2 —基）甲基—3 —正丙某—2，6 —二氤—7H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -68- --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7__ 五、發明說明（66 ) 一吡唑〔4，3 — d〕嘧啶一 7 —酮 以實例9的步驟由實例3 8的標題化合物與2 -甲氧 乙醇製得，爲固體（61%)。 5 ( C D C 1 a ) :0.97(3H，t)， l.〇2(3H，t) ，1.74(2H，m)， 2.41(2H，q) ，2.55(4H，m)， 3.14(6H，m) ，3.57(3H，s)， 3.76(3H，s) ，3.86(2H，t)， 4.78(2H，t) ，5.66(2H，s)， 6.86(lH，s) ，7.00(lH，s)， 8.62(lH，s) ，8.94(lH，s)， 10.82(lH，s)° L R M S ： m / z 600 (M+1)+。 實例4 0 5 —〔2 —正丁氧基一 5 —（4 一乙基六氫吡畊一 1 一基 磺醯基）吡啶一 3 —基〕一 2 —（1 一甲基咪唑一 2 -基 )甲基—3 —正丙基一 2，6 —二氫一7H —吡唑〔4， 3-d〕嘧啶一7-酮 以實例9的步驟由實例3 8的標題化合物與正丁醇製 得，爲奶油色泡沬物（7 6 % )。實測値：C， 54·83;Η，6·74;Ν，20.08。 C 2 8 Η 3 9 Ν 9 〇 4 S ; Η 2 〇 理論値 C ，5 4 · 6 2 ; Η，6, 71 ;N， 20.47%。 I --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 69- 593310 A7 五 (5 4 8 、發明說明（67 C D C 1 3 0 〇 ( 6 Η 7 7 ( 2 Η 4 〇 ( 2 Η 1 2 ( 6 Η 6 6 ( 2 Η 8 5 ( 1 Η 6 2 ( 1 Η 0 m m q m t s s
9 3 ( 3 H，t : 1 · 5 4 ( 2 H 1 . 9 2 ( 2 H 2 · 5 3 ( 4 H 3 . 7 6 ( 3 H 5 · 6 7 ( 2 H 6 . 9 8 ( 1 H 8 . 9 7 ( 1 H m ) m ) m ) s ) s ) S ) s ) 0 · 4
1 H s L R M S : m / z 599 (M+2) 實例4 經濟部智慧財產局員工湞費合作社印製 5二丄-乙基六氫吡畊—1 —某磺醯基）一 (丙二碁）吡啶—3 —基]—,3 —正丙某—？ — r 嗒暖甲基一2 ，6 —二氫一 7 Η — D比哗「厶， 3 - d〕嘧啶一 7 —酮 製備例98標題化合物（230mg，〇 · 38 mm()1 )，第三丁醇鉀（258mg，2.3 mmol )與丙—2 — 醇（1 0 m L )之混合物在1 0 〇。c密閉容器中加熱2 4 小時後冷卻。所得混合物於減壓下蒸乾，令殘留物以二次 矽膠管柱層析純化（先以二氯甲烷：甲醇二1 〇 0 : 〇至 9 5 : 5爲沖提劑，然後以乙酸乙酯··甲醇二9 0 : 1 0 至8 0 : 2 0進行梯度沖提），得出橙色膠狀之標題化合 物0 2 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -70- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 _ 五、發明說明（68 ) 5 ( C D C 1 3 ) :0.93 (3H，t)， 1.01(3H，t) ，1.55(6H，d)， 1.7(3H，t) ，2.40(2H，q)， 2.54(4H，m) ，3.〇2(2H，t)， 3.12(4H，m) ，5.67(lH，m)， 5.88(2H，s) ，7.47(2H，m)， 8.6〇（lH，s) ，8.98(lH，s)， 9.16(lH，d) ，10.70(lH，s)。 LRMS:m/z 582 (M+1)+。 實例4 2 5 —〔5 -（4 一乙基六氣口比哄—1—基磺酸基）一 2-(2 —甲氧乙氧基）吼啶一3 —基〕一3 —正丙基一 2 — (嘧啶一 2 —基）甲基一 2，6 —二氫一 7H —吡唑〔4 ，3 — d〕嘧啶一 7 —酮 以實例1 0的步驟由製備例1 0 2 b的標題化合物製 得，爲黃色泡沬物（1 4 % )。 5 ( C D C 1 a ) :0.99 (3H，t)， l.〇3(3H，t) ，1.81(2H，m)， 2.42(2H，q) ，2.55(4H，m)， 2.97(2H，t) ，3.14(4H，m)， 3.54(3H，s) ，3.86(2H，t)， 4.78(2H，t) ，5.80(2H，s)， 7.22(lH，m) ，8.62(lH，s)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -71 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（69 ) 8.7 0 (2H，d) ，8.99(lH，s)， 10.72(1H，s)。 L R M S ： m / z 597 (M)+。 實例4 3 a 5 — 〔2 —乙氧基一5 — (4 —乙基六氫p比畊一1—基石黃 醯基）一吡啶—3 -基〕—3 —正丙基—1—(嘧啶一 2 —基）甲基一1 ，6—二氤一7H — 口比唑〔4 ，3 — d〕 嘧啶一 7 -酮 與 實例4 3 b 5 —〔2_乙氧基一 5— (4 —乙基六氫吡畊一 1 一基磺 醯基）—卩比π定—3—基〕—3 —正丙基—2 -（嚼π定—2 一基）甲基一2 ，6 —二氤一7H —吡唑〔4，3 — d〕 嚼陡一 7 —酮 製備例1 0 3 a與1 0 3 b標題化合物（3 9 Omg ，0 · 66mmol) ’第二丁醇狎（224mg ’ 2 · 0 mmol ) ，4 A分子飾與乙醇（1 〇mL )之混合物在 1〇0。C密閉容器中加熱1 8小時後冷卻過濾。濾液於減 壓下蒸乾，令殘留棕色油懸浮於二氯甲烷（2 5 m L )中 ，水淸洗（5 m L )，乾燥（M g S〇4 )後減壓下蒸乾 。殘留物以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇二9 9 : 1至9 5 : 5進行梯度沖提），得出橙色泡沬物。產物進 一步以Η P L C純化（C ! 8 Magellan管柱，甲醇：水： ------—^---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -72- 593310 A7 __B7五、發明說明（70 ) 二乙胺=50:50:0·1爲沖提劑，流速20mL/ 分鐘）得出第一白色固體之標題化合物（1 -異構物； 2 〇 m g，1 7 % )。 (5 ( C D C 1 3 ) :1·04(6Η，γπ)， 1.58(3H，t) ，1.88(2H，m)， 2.42(2H，q) ，2.57(4H，m)， 2.98(2H，t) ，3.14(4H，m)， 4.75(2H，q) ，6.07(2H，s)， 7.18(lH，m) ，8.64(3H，m)， 9.10(lH，s) ，10.75(lH，s)。 LRMS:m/z 568 (M+1)+。 接著爲第二標題化合物（2 —異構物；2 0 mg )，其爲白 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
， rv ， ， ， jnz 3)HHHHHH1/ 1322212( m c /(V r\ /IV rv /(V /IV Rw : o D8284305S 體 C549727 M Brv · o R 色 51224781L m Η 6 /ι\ 2 ο 1 2 3 5 8 9 \)/ N)/ \)y Niy N)y t Q t Q m m s \)y X)/ \ly \)y x)y \)y m m m s s s vs rv 9 rv XHX THX XHX tha tha thx F t XLi TLi TF TF 2 4 4 2 1 1 /IV rv /^' Γν Γν /IV 2 5 5 0 3 3 8 5 1 8 6 0 + M rv 8 6 5 4 4 例 實 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -73- 593310 A7 ----— _B7_____ 五、發明說明（ΤΙ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氧基—5 — (4 —乙基六氫吡畊—1—某碏 -3 —基〕—3 —正丙基-1—(吡瞭—2 — 1 ，6 —二氫一7H —吡唑〔4，3 — dl - 酮 製備例105標題化合物（304mg，0 · 52 mmol )，第三 丁醇鉀（i75mg，1.56 mmol )， 與乙醇（1 0 m L )之混合物在1 0 0。C密閉容器中加熱 1 8小時後冷卻。所得混合物於減壓下蒸乾，令殘留棕色 油分佈於二氯甲烷（1 5 m L )與水（5 m L )中。有機 層乾燥（M g S 0 4 )後減壓下蒸乾得出棕色泡沫物，以 矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=9 7 : 3爲沖提劑 )，得出白色泡沫物（2 3 0 m g，7 8 % )。實測値： C，56·93 ;Η，6·03;Ν，19.42° C 2 7 Η 3 4 Ν 8 Ο 4 S 理論値 c，57.22;H’ 6·04;Ν，19.77%。 5(CDCl3):l.〇l(3H，t)’ 1.59(6H，m)，1.86(2H’m)’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.42(2H，q)，2.57(4H’m)， 2.97(2H，t)，3.16(4H，m) ’ 4.74(2H，q)，5.94(2H’s)， 7.02(lH，d)，7.18(lH，m) ’ 7.60(lH，m)，8.57(lH’d) ’ 8.63(1H，s)，9.10(1H，s) ’ i 〇 . 8 5 ( 1 H » s )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（72 ) LRMS:m/z 567 (M+1)+。 實例4 5 5 —〔2 -乙氧基—5~~ (4 —乙基六氯d比哄—1—基石黃 醯基）吼啶一 3 —基〕_3 —乙基一1 一 （1—甲基咪唑 —2 —基）甲基一 1 ，6 —二氫—7H —吡哇〔4，3 — d〕嘧啶一 7 -酮 以實例4 4的步驟由製備例1 0 7的標題化合物製得 ，爲淺黃色固體（60%)。 δ ( C D C 1 3 ) :1.02(3H，t)， 1.38(3H，t) ，1.59(3H，t)， 2 . 4 1 ( 2 Η > q ) ，2.56(4H，m)， 2 . 9 7 ( 2 H ^ q ) ，3.15(4H，m)， 3.78(3H，s) ，4.75(2H，q)， 5.89(2H，s) ，6.85(lH，s)， 7.00(lH，s) ，8.64(lH，s)， 9.〇7(lH，s) ，10.87(lH，s)。 LRMS:m/z 556 (M+1)+。 實例4 6 3 -乙基—5 —〔5 -（4 —乙基六氫d比哄—1—基磺醯 基）—2 — (2 —甲氧乙氧基）卩比n定—3 —基〕—1—( 1 一甲基咪唑一2 —基）甲基一1 ，6 —二氫一 7H —吡 唑〔4，3 - d〕嘧啶一 7 -酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -75- 593310 A7 ---- B7 五、發明說明（73 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例45標題化合物（150mg，〇 · 27 mmol ) ’第三丁醇鉀（126mg，1 · 1 mmol )與2 —甲氧乙 6 m L )之混合物攪拌並加熱回流4 8小時後冷卻 ° &得混合物減壓下蒸乾，殘留物以矽膠管柱層析純化（ 二氯甲烷：甲醇：〇·88氨水=90:10:1爲沖提 劑）°產物以二異丙醚碾製，過濾後濾液減壓下蒸乾得出 泡沬狀之標題化合物（4 3 m g，2 7 % )。 5(cDci3):l.l〇(3H，t)， I. 36(3H，t)，2.52(2H，q)， 2.65(4H，m)，2.96(2H，q)， 3.22(4H，m)，3.56(3H，s)， 3.75(3H，s)，3.86(2H，t)， 4.78(2H，t) ，5.92(2H，s)， 6.85(1H，s) ，7.01(1H，s)， 8.63(1H，s) ，8.99(1H，s)， II. 10(lH，s)。 L R M S ： m / z 585 (M)+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例4 7 5 -〔5—（4 一乙基六氫吡畊一 1 一基磺醯基）_2 — (2 —甲氧乙氧基）吡啶一3 —基〕一1— (1 一甲基咪 哗一 2 -基）甲基—3 —正丙基—1，6 ——>氮—7H — 吡唑〔4，3 - d 1嘧啶一 7 -酮 以實例1 0的步驟由製備例1 0 9的標題化合物製得 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -76- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（74 ) ，爲固體（1 1 % )。實測値：C，5 2 · 4 3 ; Η， 6 · 11 ;Ν， 20 · 12°C27H37N9〇5S ； Η 2 Ο 理論値 C，52.50;H，6.36;N， 2 0.41%。 (5 ( C D C 1 a ) :0.98(3H，t)， 1.03(3H，t) ，1.81(2H，m)， 2.41(2H，q) ，2.55(4H，m)， 2.90(2H，t) ，3.15(4H，m)， 3.58(3H，s) ，3.75(3H，s)， 3.86(2H，t) ，4.78(2H，t)， 5.92(2H，s) ，6.85(lH，s)， 7.00(lH，s) ，8.63(lH，s)， 9.00(lH，s) ，11.07(lH，s)。 L R M S ： m / z 600 (M+1)+。 實例4 8 5 —〔5 — (4 —乙基六氫吡哄一 1 一基磺醯基）一2 — (2 —甲氧乙氧基）吼啶一3 —基〕一3 —正丙基一1 — (嘧啶一 2 —基）甲基一 1 ，6 —二氫一 7H —吡唑〔4 ，3 — d〕嘧啶—7 —酮 以實例1 0的步驟由製備例1 0 2 a的標題化合物製 得，爲黃色泡沬物（5 % )。 (5 ( C D C 1 a ) :1.02(6H，m)， 1.86(2H，m) ，2·42(2Η，〇 ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂-----I--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -77- 593310 A7 B7__ 五、發明說明（75 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.56(4H，m) ，2.97(2H，t)， 3.l7(4H，m) ，3.54(3H，s)， 3.83(2H，t)，4.77(2H，t)， 6.〇9(2H，s) ，7.16(lH，m)， 8.65(3H，m) ，9.03(lH，s)， 11.00(lH，s)° L R M S ： m / z 598 (M+l)+〇 實例4 9 5— {2 —乙氧基一 5 —〔4— (p比咯啶一1—基羰甲甚 )六氫吡畊_ 1、一基磺醯基〕吡啶一 3 —某丨—3 —正丙 基一2 —(吼啶一2 —基）甲基一2 ，6 —二氫一7H — 吡唑〔4，3 - d〕嘧啶—7 _酮 製備例6 3標題化合物（3 50mg，〇 . 7 1 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 mmol) ’ 1 一（吼咯B定一 1 一基羰甲基）六氫D比哄（ 150mg，0.715 mmol )，與乙醇（40mL)之 混合物於室溫攪拌1 8小時後減壓下蒸乾。令殘留物懸浮 於碳酸氫鈉水溶液（3 0 m L )中，以乙酸乙酯萃取（3 X 3 0 m L )。合倂萃取液，鹽水淸洗（3 X 2 0 m L )，乾 燥（N a 2 S〇4 )後減壓下蒸乾。所得殘留物以矽膠管柱 層析純化（二氯甲烷：甲醇=1 0 0 ·· 0至9 6 : 4進行 梯度沖提），所得油狀物以乙醚碾製，得出無色泡沬狀之 標題化合物（2 4 0 m g，5 2 % )。實測値：C， 56·79;Η ，6·3 〇；N， 18.49。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -78- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 _B7_ 五、發明說明（76 ) C31H39N9O5S ; 0 . 5 Η 2 0 ; 0 · 2 5 Η 2 Η 1 〇 0 理論値 C，56.75;H，6.32;N， 18.61%。 (5 ( C D C 1 3 ) :0.94(3H，t)， 1.60(3H，t) ，1.66 — 1.86 (4H，m) ，1.92(2H，m)， 2.68(4H，m) ，2.98(2H，t)， 3.14(2H，s) ，3.18(4H，m)， 3.32 — 3.46 (4H，m) ，4·75 (2H，q) ，5.70(2H，s)， 7.18(lH，d) ，7.22(lH，m)， 7.62(lH，m) ，8.58(lH，d)， 8.63(lH，s) ，9.00(lH，s)， l〇.66(lH，s)° L R M S ： m / z 650 (M+1)+。 實例5 0 5 —〔2 —乙氧基一5— (4 —烯丙基一 2 (S) ，5 ( R )—二甲基六氨口比口井一1 —基石黃釀基）口比π定一3 —基〕 一 3 —正丙基—2 —（吡啶一 2 —基）甲基—2 ，6 —二 氫一 7 Η —吡唑〔4，3 — d〕嘧啶一7 —酮 將（一）一1 一 烯丙基一2 (R) ，5 (S) —二甲 基六氫吡畊（W〇 93/15062 ，502mg， 3 · 2 mmol )之乙醇（4 m L )溶液逐滴加至攪拌中製備 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -79- 593310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（77 ) 例6 3標題化合物（8 0 0 m g，1 · 6 mmol )之乙醇懸 浮液中，於室溫攪拌1 8小時後，減壓下蒸乾。令殘留物 分佈於飽和碳酸氫鈉水溶液（2 0 m L )與乙酸乙酯（ 2〇mL)中，分離各層，水層以乙酸乙酯萃取（2x20 m L )。合倂有機溶液，鹽水淸洗（2 X 2 0 m L )，乾燥 (N a 2 S 0 4 )後減壓下蒸乾。殘留之橙色油以矽膠管柱 層析純化（二氯甲烷：甲醇二1 0 0 : 0至9 8 : 2進行 梯度沖提），接著以乙醚碾製得出無色泡沬狀標題化合物 (550mg，57%)。實測値：C，59.07;H ，6.37 ;N，18.18 °C3〇H38N8〇4S 理 論値 C，59.39;H，6.31;N， 18.47 % 0 5 ( C D C 1 3 ) :0.95(3H，t)， 〇.99(3H，d) ，1.24(3H，d)， 1.58(3H，t) ，1.72(2H，m)， 2.27(lH，dd) ，2.73(lH，dd)， 2.92(lH，m) ，3.00(4H，m)， 3.20(lH，dd) ，3.48(lH，dd)， 3.85(lH，m) ，4.75(2H，d)， 5.22(2H，m) ，5.68(2H，s)， 5·74(1Η，ιη) ，7.09(lH，d)， 7 . 2 2 ( 1 H ^ m ) ，7.62(lH，m)， 8.58(lH，d) ，8.67(lH，s)， 9.08(lH，s) ，10.69(lH，s)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -80- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（78 ) LRMS:m/z 607 (M+1)+。 實例5 0 a 3—乙基一 5 —〔5 —（4 —乙基六氫吡畊一1一基磺醯 基）一 2 — （2 —甲氧一 1 (R) —甲氧乙氧基）吡啶一 3 —基〕一2 — (1—甲基咪唑一2 —基）甲基一2 ，6 —二氫一 7H —吡唑〔4，3 — d〕嘧啶—7 —酮 以實例1 1的步驟由製備例1 6 5與1 7 0的標題化 合物製得，爲白色泡沬物（8 2 % )。實測値：C， 52·14;Η，6·15;Ν，19.73。 C27H37N9〇5S ； 4 . 5H2〇 理論値 C， 51·74;Η，6·43;Ν，20.11%。 5 ( C D C 1 a ) :1.02(3H，t)， 1.32(3H，t) ，1.50(3H，d)， 2 . 4 0 ( 2 H ^ q ) ，2.56(4H，m)， 3.04 — 3.22(6H，m) ，3·54 (3H，s) ，3.62 — 3.80(5H，m)， 5.59(lH，m) ，5.66(2H，s)， 6.83(lH，s) ，6.99(lH，s)， 8.6〇（lH，s) ，8.84(lH，s)， 10.87(lH，s)。 LRMS :m/z 600 (M+l)+。 實例5 1至6 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----^裂--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -81 - 593310 A7
如上式化合物的類似物，其中R 1 〇爲變動，以下 所述高速類似物合成（H s A S )製得。i 將0 · 4M三乙胺之二氯甲烷溶液（ι〇〇μί，4q μπιοί )加至含所需]_ 一取代六氫吡畊（1 〇 μιηο1 )的公6 孔盤之各孔中。各孔中再加入製備例6 3標題化合物的 0 · 1M 二氯甲烷溶液，1〇 μιη〇1 )，然後 ’將盤加蓋，於室溫震盪1 8小時。反應混合物以9 6孔 過濾組過濾，以二氯甲烷（1 m L )淸洗，濾液於減壓下 蒸乾。殘留物溶於二甲亞硕（1 m L )後以Η P L C純化 (5 μ m Hypersil C 1 8 管柱（1 0 χ 0 · 4 6 c m ) ，以流速4mL/分鐘，含〇·1%三氟乙酸之水/乙腈 進行梯度沖提）。 得出下列化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注咅P事項再填寫本頁)
I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -82- 593310 A7B7 五、發明說明（8〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 竇例 . R1U LRMS (m/z) 滯留時間‘ (min) 51 it 581 (Μ+1)+ 5.25 52 / t \ 581 (Μ+1)+ 5.10 53 629 (Μ+1)+ 5.70 54 ；ςο 659 (Μ+1)+ 6.02 55 ^α:> 672 (Μ)+ 5.36 56 * 0^0 706 (Μ+2)+ 8.24 57 •^00 687 (Μ+1)+ 6.64 58 10 617 (Μ+2)+ 5.45 59 、 ο 616 (Μ+1)+ 5.57 60 •Ό 617 (Μ+1)+ 7.38 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) =R 113之接點 ▼裝--------訂---- 羲· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -83- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（81 ) 實例6 1 3 —乙基一5 — 〔2— (2 —甲氧乙氧基）一5— (3 ， 4，5 —三甲基六氫吡畊一 1 一基磺醯基）吼啶一 3 —基 〕—2 -（吼卩定—2 -基）甲基一 2，6 — 一氯一 7H -吡唑〔4，3 - d〕嘧啶一 7 -酮 以實例5 0的步驟由製備例6 4的標題化合物與1 ， 2 ，6 —三甲基六氫吡畊製得，爲白色固體（170mg ，4 7 % )。實測値：C，5 5 · 7 8 ; Η，6 · 0 2 ; Ν， 18 . 42 。 C28H36N8〇5S ； 0 . 5 0 Η 2 0 理論値 C，55.22;H，6.16;N， 18.58%。 5(CDCl3):1.09(6H，d)， 1.31(3H，t) ，2.01(5H，m)， 2.36(2H，m) ，3·04(2Η，ς)， 3.6〇（5H，m) ，3.88(2H，t)， 4.79(2H，t) ，5.68(2H，s)， 7.12(lH，d) ，7.22(lH，m)， 7.64(lH，m) ，8.58(lH，d)， 8.62(lH，s) ，8.95(lH，s)， 10.79(lH，s)。 L R M S ： m / z 597 (M+1)+。 實例6 2 3 —乙基一5 — 〔2— (2 —甲氧乙氧基）一5 —(六氫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -84- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 - .^ ____ B7 五、發明說明（82) 1 —基磺醯某）D[t 啶一3 —基〕一2 — （ d比啶一2 二甲基一2 ，6 —二氫一7H — Q比唑〔4 ，3 — d] 嘧啶—7 —酮 於1小時期間將製備例6 4標題化合物（2 0 0 m g ’ 〇 · 4 0 mmol )之二氯甲烷（1 〇 m L )溶液逐滴加至 攪拌中六氫吡畊（1 3 6 m g，1 . 5 8 mmol )與三乙胺 (1 1 Ο μ L，〇 · 7 9 mmol )之二氯甲烷（10mL) 溶液中’令此反應混合物於室溫攪拌1小時。水洗（1 Ο m L )，乾燥（M g S〇4 )後減壓下蒸乾，殘留黃色固體 以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=9 8 : 2至9 2 :8進行梯度沖提），接著以二氯甲烷碾製得出白色泡沬 狀之標題化合物（1 8 9 m g，8 6 % )。實測値：C， 52·75;Η，5·43;Ν，19.18。 C25H30N8O5S i 0 . 75H2O 理論値 c’ 52·85;Η，5·59;Ν，19.72%。 ^ ( C D C 1 3 ) :1.30(3H，t)， 2.94 — 3.13(l〇H，m)， 3.58(3H，s) ，3.88(2H，t)， 4·79(2Η，ΐ)，5.68(2H，s)， 7.10(lH，d)，7.22(lH，m)， 7.62(lH，m) ，8.58(lH，d)， 8.62(1H，s) ，8.98(1H，s)， 10.82(lH，s)° L R M S ： m / z 555 (M+1)+。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i -85- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 _B7_ 五、發明說明（83 ) 實例6 3 3 —乙基一 5 —〔5—（4 一乙基六氫吡畊一 1 一基磺醯 基）—2 —甲氧吡啶—3 —基〕—2 —（吡啶一2 —基） 甲基一2 ，6 —二氫一7H —吡唑〔4，3 — d〕嘧啶一 7 —酮 令實例1之標題化合物（35〇mg，0 · 63 mmol )，二（三甲矽烷基）醯胺鉀（630mg，3 · 15 mmol )與正丙硫醇（5 m L )之混合物在1 0 0 ° C密閉容 器中加熱4 8小時後冷卻，然後減壓下蒸乾。令殘留物與 二氯甲烷：甲醇（9 5 : 5 )共沸後分佈於二氯甲烷（ 15mL)與水（1OmL)中。分離各層，水層以二氯 甲烷萃取（2 X 1 5 m L )。合倂有機萃取液，乾燥（ M g S 0 4 )後減壓下蒸乾。令殘留物以矽膠管柱層析純化 (二氯甲烷：甲醇二9 7 : 3進行沖提），得出黃色固體 之標題化合物（1 7 0 m g，5 0 % )。實測値：C， 54·50;Η，5·64;Ν，19.93。 C25H30N8O4S ;〇· 7 5 Η 2 0 理論値 C ’ 54·38;Η，5·75;Ν，20.29%。 (5 ( C D C 1 3 ) :1.02(3H，t)， 1.32(3H，t) ，2.40(2H，q)， 2.55(4H，m) ，3.06(2H，q)， 3.14(4H，m) ，4.26(3H，s)， 5.68(2H，s) ，7.14(lH，d)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -86- 593310 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（84) 7.22(lH，m)，7.64(1 8.58(lH，d)，8.66(1 9.05(1H，s)，10.59( LRMS:m/z 5 4 0 ( Μ + 2 ) 實例6 4 Η，m ) Η，s ) Ί Η ， s 5 —〔2 —苯甲氧基一5 — (4 —乙井一1 —某 磺醯基）吼啶一3 —基]—3 —乙基比啶一 2 _ 基）甲基—2，6 —二氤- 7H — 比見〔4 ’ 3—— d〕嘧 口定一 7 -酮 將二（三甲矽烷基）醯胺鉀（36〇mg ’ 1 · 81 mmol )加入攪拌中、1 〇 〇。C的實例1之標題化合物（ 200mg，0.36 mmol )之苯甲醇（5mL)溶液中 ，此反應混合物攪拌1 4小時後冷卻。令所得混合物分佈 於二氯甲烷（1 〇mL)與鹽水（1 OmL)中，分離各 層，水層以二氯甲烷萃取（2 X 1 0 m L )。合倂有機溶液 ，乾燥（N a 2 S〇4 )後減壓下蒸乾。殘留之苯甲醇以 Kugelrohr蒸餾移除，粗產物以矽膠管柱層析純化（二氯甲 烷：甲醇=9 7 · 5 : 2 · 5爲沖提劑）得出白色固體之 標題化合物（8 6 m g，3 9 % )。實測値：C， 59·92 ;Η，5·64;Ν，17.60。 C3iH34N8〇4S ； 〇 . 4〇Η2〇 理論値 C， 59·87 ; Η，5·64 ;Ν，18.02%。 5 ( C D C 1 3 ) :1.05(3H，t)， 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁
訂 i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -87- 593310 A7B7 明發 2 3 5 7 7 8 9 2 5 7 2 5 5 0 Λ—y ΛΙΧ \)y \)/ Λ—y x)y s QQSdmms， J ， rv r*. 9 rsHHHHHHH1 CXI CV1 CV1 1± oo 1± 1± rv /-' r\ r\ /l\ /IV /l\ rv 00 15802455 4 0 6 1 4 6 6 · 23577781 \ly \)y \)y Λ—y \)y \)/ \ly \)y tmmsmmds XI/ >>，，，J，J 85hhhhhhhh /l\ oo 4_ -4 CXI 1± CV3 rH 1± 明說 96554282
Μ Γν 5 1± 6 ζ \ms ΜR L 5 6 例 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 畊 氫 六 基 乙I 4 ΓνI 5 基 醯 磺 基 2 基I 3I 啶 Dth 基 氧 甲 基I 3 - 喃 呋 31 某 丙 正 ▼裝--------訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 — (d比 π定一2 —基）甲基一2 ， 6 — — Μ — 7 Η — Pit ^ 〔4 ’ 3~~d〕嘧口定—7 —酮 將二（三甲矽烷基）醯胺鉀（176mg，〇 . 88 mmol )加入攪拌中的實例2 6之標題化合物（1 〇 〇 m g ，0 · 1 7 mmol)之3 —羥甲基咲喃（4mL)懸浮液中 ，此反應混合物加熱回流2 4小時後冷卻。令所得混合物 減壓下蒸乾，殘留物以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲 醇=9 5 : 5爲沖提劑）得出淺黃色泡沬狀之標題化合物 (3 3 m g，3 1 % ) 〇 5 ( C D C 1 a ):〇.93(3H，t)， 1.04(3H，t) ，1.72(2H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -88- 593310 A7 ____B7__ 五、發明說明（86 ) 2.41(2H，q) ，2.55(4H，m) 2.99(2H，t) ，3.14(4H，m)
s smms ,， ， ， ， ，Ηz Η Η Η Η H 1 \ OO T-H T—I CXI rH /Vm ( /l\ /IV /(V rv 3 : 3 o 2 4 8 5 s 6 6 2 6 6 M • · . · . o R 5 6 7 7 8 1 L s d s d S THX XHX THX XHX XHX ΤΓ p xhx ThA Thx 00 H t—I t—I Γν χί\ rv /l\ /IV 8 9 4 7 2 6 0 4 5 0 5 7 7 8 9 rv ， 9 \1/ N)/ \ly \)y \)y
M 6 6例 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 lx- 畊 吼 氫 六 基 乙- 4 /IV I 5
基 醯 磺 基I (口比卩疋—_3 —基甲氧基）D比D定一 3 —基〕一 3 —正丙基― 2 二_(疋-_2 — 基）甲基一2 ’ 6 —二氫一7H — D比啤 〔4，3 - d〕嘧啶—7 -酮 令二（三甲矽烷基）醯胺鉀（26〇mg，1 . 32 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 mmol )與2 —經甲基吡D定（5mL)之混合物在1 〇 〇。〇 攪拌1小時後。然後加入實例2 6之標題化合物（1 5 〇 m g，0 · 2 6 mmol )，令此反應混合物在1 〇 〇。c攪 拌1 4小時。令所得混合物分佈於二氯甲烷（1 〇 m乙） 與鹽水（1 OmL)中，分離各層，水層以二氯甲烷萃取 (2 X 1 0 m L )。合倂有機溶液，乾燥（M g S〇4 )後 於減壓下蒸乾，令殘留黃色油以矽膠管柱層析純化（二氯 甲烷：乙酸乙酯··甲醇=4 7 · 5 : 4 7 · 5 : 5爲沖提 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -89- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7__ 五、發明說明（87 ) 劑）得出白色固體之標題化合物。 (5 ( C D C 1 3 ) :0.94(3H，t)， 1.03(3H，t) ，1.73(2H，m)， 2.40(2H，q) ，2.55(4H，m)， 2.98(2H，t) ，3.14(4H，m)， 5.69(2H，s) ，5.92(2H，s)， 7.〇7(lH，d) ，7.21(lH，m)， 7.33(2H，m) ，7.62(lH，m)， 7.76(lH，m) ，8.58(2H，m)， 8.81(lH，s) ，8.85(lH，d)， 12.80(lH，s)。 LRMS:m/z 630 (M+1)+。 實例6 7 5_〔2— (2 —二甲胺乙氧基）一5 — (4 —乙某六氤 吡畊一 1 一基磺醯基）吡啶—3 -基〕一 3 -正丙某—2 一（吡啶一2 —基）甲基—2 ，6 —二氫一 7 Η —吡唑〔 4，3 — d〕嘧啶一 7 —酮 令實例26標題化合物（200mg，〇 . 35 mmol )，二（三甲矽烷基）醯胺鉀（352mg，1.76 mmol )與2 -二甲胺乙醇（1 · 5mL)之混合物於9 0。 C攪拌1 8小時後冷卻。加入水（5 m L )，混合物以乙 酸乙酯（3 X 5 m L )萃取，合倂萃取液，乾燥（ M g S〇4 )後減壓下蒸乾。殘留物以矽膠管柱層析純化（ --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -90- 593310 A7 B7_ 五、發明說明（88 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二氯甲烷：甲醇=95 : 5至90 : 10進行梯度沖提） ，得出灰白色泡沬狀之標題化合物（1 4 7 m g，6 8 % )。實測値：C，5 6 · 3 5 ; Η，6 · 3 7 ; N， 2〇.12°C29H39N9〇4S;0.50H2〇 理論 値 C，56.29 ;Η，6·52;Ν，20.37% ο (5 ( C D C 1 3 ) :0.94(3H，t)， 1.04(3H，t) ，1.72(2H，m)， 2.43 (8H，m) ，2.56(4H，m)， 2.74(2H，t) ，2.95(2H，t)， 3.15(4H，m) ，4.80(2H，t)， 5.67(2H，s) ，7.07(lH，d)， 7.21 (lH，m) ，7·61(1Η，ιη)， 8.56(lH，d) ，8.62(lH，s)， 8.75(lH，s) ，12.23(lH，s)。 LRMS:m/z 610(M+1)+。 實例6 8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 ~ {5 — (4 —乙基六氫吼畊一 1—基石黃酿基）—2 — [2 —(嗎啉一 4 —基）乙氧基〕d比π定一 3 -基} 一 3 — 正丙基一 2 —（吡啶一2 —基）甲基一 2 ，6 —二氫—7 Η — D比口坐〔4，3 — d〕嚼π定—7 —醒 令二（三甲矽烷基）醯胺鉀（180mg，0 · 88 mmol )與4 一（ 2 -羥乙基）嗎啉（4 m L )之混合物在 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593310 Α7 Β7 五、發明說明（89 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 0 〇 ° C攪拌1小時。然後加入實例2 6之標題化合物（ 1〇〇mg，〇.17 mmol )，令此反應混合物在1 1 〇 ° c攪拌1 8小時。令所得混合物分佈於二氯甲烷（2 0 mL)與水（1 OmL)中，分離各層，有機層以水淸洗 (1 0 m L )，乾燥（M g S〇4 )後於減壓下蒸乾。殘留 黃色油以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：甲醇二9 0 : 1 〇至8 0 : 2 0進行梯度沖提）得出白色固體之標題化 合物。 5(CDCl3):〇.95(3H，t)， l.〇4(3H，t)，1.74(2H，m)， 2 . 4 2 ( 2 H ^ q )，2.56(4H，m)， 2.64(4H，m) ，2.90(2H，t)， 2.99(2H，t) ，3.15(4H，m)， 3.80(4H，m) ，4.75(2H，t)， 5.68(2H，s)，7.12(lH，d)， 7.25(lH，m) ，7.63(lH，m)， 8.58(lH，d) ，8.62(lH，s)， 8.92(lH，s) ，11.16(lH，s)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L R M S ： m / z 652 (M+1)+。 實例6 9 r —〔5 — (4 —乙基六氫吡畊一1 一基磺醯基）一 2 — (1 一甲基六氯口比π定一4 —基氧基）口比n定一3 —基〕一 3 _ TR丙基一2 —(吼啶一2 —基）甲基_2 ，6 —二氫一 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（9〇 ) 7 Η —吡唑〔4，3 — d〕嘧啶一 7 —酮 將第三丁醇鉋（76mg，0 · 37 mmol)加至攪拌 中製備例119標題化合物（I60mg，〇 · 24 mmol )之3 —甲基戊一 3 -醇（5 m L )溶液中，令所得混合 物於1 2 0 ° C攪拌3小時後冷卻，減壓下蒸乾，殘留物分 佈於二氯甲院（1〇mL)與水（1OmL)中。分離各 層，水層以二氯甲烷萃取（2 X 1 〇 m L )。合倂有機層， 乾燥（M g S 0 4 )後減壓下蒸乾。殘留黃色油以矽膠管柱 層析純化（二氯甲烷：甲醇=9 5 : 5至9 2 · 5 : 7 · 5進行梯度沖提），得出黃色泡沬狀之標題化合物。 5 ( C D C 1 3 ) :0.94(3H，t)， l.〇3(3H，t) ，1.74(2H，m)， 2.10(2H，m) ，2.22(2H，m)， 2.42(5H，m) ，2.58(6H，m)， 2.78(2H，m) ，2.99(2H，t)， 3.13(4H，m)，5.59(lH，m)， 5.67(2H，s) ，7.1〇(lH，d)， 7.22(lH，m)，7.63(lH，m)， 8.57(lH，d) ，8.6l(lH，s)， 9.00(lH，s) ，10.63(lH，s)。 LRMS :m/z 636 (M+i)+。
實例7 I 5— —2 —乙氧基一5 — (4乙基—4 —氧六氫吡哄一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公着） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 93· 593310 A7 ____ B7_ 五、發明說明（91 ) 1 一基磺醯基）吡啶一 3 —基]一 3 -乙基一 2 —（吡啶 一 2 —基）甲基一2 ， 6 —二氫一 7H — d比唑〔4 ， 3 — d〕嘧啶_ 7 —酮 令實例1標題化合物（1 8 0 m g，0 · 3 2 mmol ) ，3 —氯苯甲酸（13mg，〇 . 〇8 mmol )與二氯甲烷 (1 OmL)之混合物在室溫攪拌2 0分鐘，加入3 -氯 過苯甲酸（112mg，〇.32 mmol )，令反應混合物 攪拌1 8小時後分佈於二氯甲烷（2 0 m L )與飽和碳酸 氫鈉水溶液（1 0 m L )中。分離各層，水層以二氯甲烷 萃取（2x20mL)。合倂有機層，乾燥（MgS〇4) 後減壓下蒸乾。殘留物以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷： 甲醇=8 0 : 2 0爲沖提劑），得出白色粉末之標題化合 物（8 2 m g，4 5 % )。實測値：C，5 2 · 7 3 ; Η ，5 · 67 ;Ν，17 · 69 〇C26H32N8〇sS ; 〇 . 5 0 C Η 2 C 1 2 理論値 C，52.08;H， 5·44;Ν，18.34%。 (5(CDCl3):1.30(3H，t)， 1.40(3H，t) ，1.58(3H，t)， 3.02(2H，q) ，3.20(2H，m)， 3.32(4H，m) ，3.48(2H，m)， 3.72(2H，m) ，4.76(2H，q)， 5.68(2H，s) ，7.08(lH，d)， 7.22(lH，m) ，7.63(lH，m)， 8.58(lH，d) ，8.65(lH，s)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 寶裝--------訂---- 羲· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -94- 3 3 9 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（92 ) 9 • 0 3 ( 1 Η S ) ，1 0 • 7 〇 ( 1 H， s )° 實例 7 1 5 — [ 5 — ( 4 — 乙 基 -4 — -氧六氫吡畊 — 1 一基 擴 醯基 ) 2 正 丙 氧 基 吡 D定 一 3 -基〕 3 - 正丙 基一 2 一（ 吡 D定 2 基 ) 甲 基 2， 6 —- / ▲▲ -一氣- -7 H 吡唑 [ 4， 3 — d ] 嘧 啶 — 7 — 酮 將 3 — 氯 過' 苯 甲 酸 (9 3 m g y 0 ,2 7 mmol ) 加至 攪 拌 中 實 例 2 8 標 題 化' 合物 ( 1 5 5 m L g ， • 0 • 2 7 mmol ) 之 二 氯 甲 院 ( 2 m L )溶 液中， 令反應 混合 物在 室 溫攪 拌 2 小 時 後 減 壓 下 菡 乾 °殘 崔 ^物以矽膠管 柱層 析純 化 (二 氯 甲 院 ； 甲 醇 ； 〇 • 8 8氨 水=9 0 :1 0 : 1爲 沖 提劑 ) 得 出 固 體 之: 標 題 化合物 ( 4 0 m g ，2 5 % )° 5 ( C D C 1 3 ) :0 · 9 3 ( 3 Η ， t ) 1 • 1 4 ( 3 Η t ) ，1 • 4 1 ( 3 H， t ) j 1 • 7 2 ( 2 Η ， m ) ，2 • 〇 0 ( 2 H， s ) 2 • 9 7 ( 2 Η ， t ) ，3 • 1 5 ( 2 H， m ) ， 3 • 3 1 ( 4 Η 5 m ) ，3 • 5 0 ( 2 H， m ) 3 • 7 〇 ( 2 Η ? m ) ，4 • 6 5 ( 2 H， t ) ， 5 • 6 8 ( 2 Η s ) ，7 • 0 6 ( 1 H， d ) j 7 • 2 4 ( 1 Η ? m ) ，7 • 6 4 ( 1 H， m ) 8 • 5 8 ( 1 Η d ) ，8 • 6 6 ( 1 H， s ) ， 9 〇 6 ( 1 Η ， s ) ，1 0 6 7 ( 1 H s )° LRMS :m/z 598 (M+l)+。 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -95- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 _B7___ 五、發明說明（94 ) 値 C，51.46;H，6.00;N，17.78% 〇 5(CDCl3):1.28(3H，t)， 1.42(3H，t) ，3.02(2H，q)， 3.18(2H，m) ，3.30(4H，m)， 3.50(2H，m) ，3.56(3H，s)， 3.72(2H，m) ，3.88(2H，t)， 4.80(2H，t) ，5.68(2H，s)， 7.08(lH，d) ，7.22(lH，m)， 7.64(lH，m) ，8.58(lH，d)， 8.68(lH，s) ，8.99(lH，s)， 10.84(lH，s)。 接著爲固體之第二標題化合物（5 0 mg，2 2 % )。實測 値：C，50.15;H，5.81 ;N，16.85。 C 2 7 Η 3 4 N 8 〇 6 S ; 2 · 0 Η 2 〇 理論値 C ， 49·84;Η，5·89;Ν，17·22%。 5(CDCl3):1.32(3H，t)， 1.42(3H，t) ，3.05(2H，q)， 3.1(4H，m) ，3.32(4H，m)， 3.53(5H，m) ，3.72(2H，m)， 3.86(2H，t) ，4.80(2H，t)， 5.81(2H，s) ，6.78(lH，d)， 7.22(2H，m) ，8.29(lH，d)， 8.66(lH，s) ，8.99(lH，s)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂----- # -97- 593310 A7 B7 五、發明說明（95 ) 1 〇· 9 0 ( 1 Η ，s 實例7 4 _5-〔2 —乙氧基—5 — (4 —乙基六氫13比啡—1—基磺 醯基）吼啶一 3 —基〕一 2— (2 —嗎啉一4 —基）乙基 —3 —正丙基 一2，6 —二氤—7Η —吡唑〔4，3 — d 〕。密卩定—7 —酮 將第三丁醇鉀（1 l〇mg，0 · 99 mmol)加至攪 拌中製備例1 2〇標題化合物（4 0 0 m g，0 · 6 6 mmol )之3 —甲基戊一 3 —醇（2〇mL)溶液中，令所 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 得 懸 ) 黃 6 6 0 6 5 1 2 2 混合物加熱回流3小時後冷卻，減壓下蒸乾，殘留物則 浮於水（1 OmL)中，以二氯甲烷萃取（3x1 OmL 。合倂萃取液，乾燥（M g S〇4 )後減壓下蒸乾。殘留 色油以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇二9 7 . 5 2 · 5爲沖提劑），得出白色泡沫狀之標題化合物（ 5mg，17%)。實測値：C，54.51;H， .95 ;N， 18 · 18〇C27H4〇N8〇5S ;
C Η 2 C 1 2 理論値 C • 9 2 ; N，1 8 · (C D C 1 3 ) :1 • 5 8 ( 3 H，t ) • 4 1 ( 2 H，q ) • 9 9 ( 4 H，m ) • 6 8 ( 4 H ，m )
4 %。 0 4 ( 6 H，m ) 1 . 8 8 ( 2 H 2 . 5 4 ( 8 H 3 . 1 5 ( 4 H 4 . 4 0 ( 2 H 5 1 ; Η m ) m ) m ) t ) -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 593310 A7 B7_ 五、發明說明（96 ) 4.75(2H，d) ，8.62(lH，s)， 9.04(lH，s) ，10.61(lH，s)。 L R M S ： m / z 589 (M+1)+。 實例7 5 5 —〔5— (4 -乙基六氧卩比哄—1 一基擴醯基）—2 — (2 -甲氧乙氧基）〇比卩定—3 -基〕—2 — (2 —嗎啉— 4 —基）乙基一 3 —正丙基一 2，6 —二氫一 7Η -吡唑 〔4，3 — d〕喃ϋ定一 7 —酮 以實例6 6的步驟由實例7 4的標題化合物與2 -甲 氧乙醇製得，爲白色固體（2 4 % )。實測値：C， 53.81 ;Η，6·93;Ν，16.89。 C 2 8 Η 4 2 Ν 8 0 6 S ； 0 . 3 0 c 4 Η 8 Ο 2 ； 0 · 20 理論値（：，54·06;Η，6·96;Ν， 17.27%。 5 ( C D C 1 3 ) :l.〇4(6H，m)， 1.87(2H，m) ，2.42(2H，q)， 2.55 (8H，m) ，2.99(4H，m)， 3.16(4H，m) ，3.56(3H，s)， 3.69(4H，m) ，3.88(2H，t)， 4.40(2H，t) ，4.79(2H，t)， 8.63(lH，s) ，8.98(lH，s)， 10.78(lH，s)。 LRMS:m/z 619(M+1)+。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -99- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（97 ) 實例7 6 3 —第三丁基一5 —〔2 —乙氧基一 5 —（4 一乙基六氫 D比D井一 1 —基石黃酸基）口比卩定一3 —基〕一1 一 （口比D定一2 一基）甲基一1 ，6 —二氫一7H —吡唑〔4 ，3 — d〕 嘧啶一 7 -酮 令製備例1 2 1標題化合物（1 5 0 m g，0 · 2 5 mmol )，第三丁醇鉀（71mg，〇.625mmol)與 乙醇（1 0 m L )之混合物在1 0 0 ° C密閉容器中加熱攪 拌1 8小時後冷卻。所得混合物於減壓下蒸乾，令殘留物 分佈於水（1 OmL)與乙酸乙酯（1 5mL)中。分離 各層，水層以乙酸乙酯萃取（2 X 1 5 m L )。合倂有機層 ，乾燥（M g S〇4 )後減壓下蒸乾。粗產物以矽膠管柱層 析純化（二氯甲院：甲醇=1 0 0 : 0至9 5 : 5進行梯 度沖提），得出白色固體之標題化合物（1 4 0 m g， 9 7%)。實測値：C，5 6 · 3 0 ; Η，6 · 3 9 ; N ，18.43 °C28H36N6〇4S;H2〇 理論値 C ，56·17;Η，6·40;Ν，18.72%。 (5 ( C D C 1 a ) :1.04(3H，t)， 1.56(12H，m) ，2.42(2H，q)， 2.56(4H，m) ，3.16(4H，m)， 4.76(2H，q) ，5.95(2H，s)， 6.94(lH，d) ，7.18(lH，m)， 7.60(lH，m) ，8.58(lH，d)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -100· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 _B7_ 五、發明說明（98 ) 8.64(lH，s) ，9.08(lH，s)， 10.82(lH，s) ° L R M S ： m / z 581(M+1)+。 實例7 7 5 —〔2 —乙氧基一 5 —（4 一乙基六氫吡畊一 1 一基磺 酸基）d比n定一 3 -基〕一 2 -（2 -嗎啉一 4 一基）乙基 —3 —正丙基—1 ，6 —二氫—7H —吡唑〔4，3 — d 〕嘧口定一 7 -酮 以實例7 4的步驟由製備例1 2 2的標題化合物製得 ，爲白色固體（6 8 % )。實測値：C，5 4 · 5 9 ; Η ，6 · 91 ;Ν，18 · 08〇C27H4〇N8〇5S ; 0 . 1 5 C Η 2 C 1 2 理論値 C，54.59;H， 6·89;Ν，18.08%。 5 ( C D C 1 a ) :1.01(6H，m)， 1.60(3H，t) ，1.84(2H，m)， 2 . 4 2 ( 2 H ^ q ) ，2.53(8H，m)， 2.86(2H，t) ，2.94(2H，t)， 3.15(4H，m) ，3.62(4H，m)， 4.72(4H，m) ，8.63(lH，s)， 9.09(lH，s) .10.81(lH，s)。 L R M S ： m / z 589 (M+1)+。 實例7 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -101 - 593310 五、 5 - 發明說明（99 ) 〜—乙氧基一 5 —（ 4 —乙基六氤吡畊一 1 —基磺 ^〜°比π定—3 —基〕一 3 -乙基一 2 -甲基一 2，6 — Η —吡唑〔4 d〕嘧啶一 7 —酮
Μ
Ν 令製備例152標題化合物（25 . 9g， mmol )，二（三甲矽烷基）醯胺鉀（22. 0g， 1 1 0 · 0 mmol )於乙醇（1 5 0 OmL)中之混合物在 1 2 0 ° C密閉容器中加熱攪拌1 8小時後冷卻，於減壓下 濃縮，然後預先吸附於砂膠上。粗產物以砂膠管柱層析純 化（乙酸乙酯··二甲胺=9 7 ·· 3至9 5 : 5進行梯度沖 提），得出白色固體之標題化合物（11 . 〇g，44% 2 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (5 ( C D C 1 3 ) ·· 1 1 · 4 0 ( 3 Η，t ) 2 · 4 1 ( 2 Η，q ) 3 · 〇 4 ( 2 Η，q ) 4 · 0 9 ( 3 Η，s ) 8 · 6 2 ( 1 Η，s ) 0 3 ( 3 Η，t )， 1·59 (3Η，t) 2 . 5 7 ( 4 Η > m ) 3 · 1 4 ( 4 Η，m ) 4 · 7 5 ( 2 Η，q ) 9 · 0 4 ( 1 Η ，s ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -102 593310 A7 ______B7 五、發明說明（1QQ) 1〇.64(1H，s)。 L R M S ： m / ζ 476 (M+l)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例7i —〔 2 —乙氧5 — (4-甲基六氫吡畊一 1 一基磺 醯基）吼11定—3 —基〕一 2 —甲基一 3 —正丙基一 2 ，fi 氫—7 Η —吡唑〔4，3 - d Ί晾啶一 7 —酮
將製備例1 5 1標題化合物（5 〇 〇 m g，1 · 0 mmol )加至二（三甲矽烷基）醯胺鉀（6 1 〇mg， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 · 0 6 mmol )之乙醇（2 OmL)溶液中，令其在 1 1 0 ° C密閉容器中加熱1 8小時。冷卻後之混合物於減 壓下蒸乾，殘留物溶於水中，以鹽酸中和。以二氯甲烷萃 取（3 X 3 0 m L )。合倂有機萃取液，鹽水淸洗（3 X 3 0 m L )，乾燥（N a 2 S〇4 )後減壓下蒸乾。殘留油 以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇二1 0 0 : 0至 9 7 · 5 : 2 · 5進行梯度沖提），乙醚碾製後得出灰白 色固體之標題化合物（207mg，44%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -103- 593310 Α7 Β7 五、發明說明（101) 5 ( C D C 1 3 ) 1 · 5 9 ( 3 Η， 2 · 2 9 ( 3 Η， 3 · 0 0 ( 2 Η， 4 · 1 0 ( 3 Η， 8.63 ( 1 Η， 1 0 . 6 5 ( 1 Η L R Μ S : m / ζ 1 · 0 3 ( 3 Η，t )， t ) ，1.83(2H，m) s ) ，2.53(4H，m) t ) ，3.16(4H，m) s ) ，4.75(2H，q) s ) ，9.06(lH，s) s ) ° 4 7 6 ( M + 1 ) 實例8 0至8 4 如下通式化合物： 〇
N
N R1 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 係由適宜吡唑一 5 —甲醯胺，即各爲製備例1 5 3 ’ 154，156，157與155，以類似實例79之步 驟製成。實例80至84中，R1爲甲基且R13爲一〇R3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -104- 593310 A7B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（102) 實例 R1 R2 ί R3 R10 數據 80 ch3 (CH2)2CH3 CH2CH3 i ch2ch 3 實測値：C, 53.97; H，6·38; N, 19.75. C22H31N7O4S 理論値 C, 53.97; H, 6.38; N, 20.03% δ (CDCI3) : 1.03 (6H, t), 1.58 (3H, t), 1.82 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.56 (4H, m), 2.99 (2H, t), 3.14 (4H, m), 4.09 (3H, s), 4.76 (2H, q), 8.63 (1H, s), 9.05(1 H,s), 10.64 (1H，s)· LRMS:m/z490(M+1)+ 81 ch2ch3 CH2CH3 ! CH2CH3 CH2CHc j δ (CDCI3) ： 1.02 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.58 (6H, m), 2.41 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.00-3.18 (6H, m), 4.38 (2H, q), 4.75 (2H, q), 8.63 (1H, s), 9.04 (1H, s), 10.63 (1H, s). LRMS:m/z490 (M+1)+ 82 ,1,2 CH2CH3 1 I ! i ! j 卜 ch2ch3 CH2CH3 實測値：C, 56·66; H, 6.03; K 19.57 C^7H34N8〇4S;0.25 H2〇理論値 C， 56.78; H, 6.09; N，19.62%. δ (CDCI3) ： 1.02 (3H, t), 1.30 (3H, t), 1.58 (3H, t), 2.41 (2H, q), 2.57 (7H, m), 3.04 (2H, q), 3.15 (4H, m), 4.77 (2H, q), 5.64 (2H, s), 6.80 (1H, d), 7.08 (1H, d), 7.50 (1H, m), 8.62 (1H, s), 9.02 (1H, s)f 10.66 (1H, s). LRMS : m/z 567 (M+1)+ 83 .赏 ch2ch3 ί 1 1 i i 1 CH2CH3 ch2ch3 δ (CDCI3) : 1.04 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.58 (3H, t), 2.42 (2H, .q), 2.58 (4H, m),3.01 (2H, q),3.16(4H, m), 3.80 (3H, s), 4.75 (2H,q ), 5.82 (2H, s), 6.54 (1H, d), 6.60 (1H, d), 7.46 (1H, m), 8.64 (1H, s), 9.10 (1H, s), 10.85 (1H, s). LRMS : m/z583 (M+1)+ 84 1 CH2CH3 j j- j ch2ch3 ch2ch3 δ (CDCI3) ： 1.03 (3H, t), 1.25 (3H, t), 1.58 (3H, t), 2.13 (3H, d), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.01 (2H, q), 3.14 (4H, m), 4.77 (2H, q), 5.84 (1H, q), 7.19(2H, m), 7.61 (1H, m), 8.56 (1H, d), 8.62 (1H, s), 9.00 (1H, s), 10.60 (1H, s). LRMS : m/z 567 (M+1)+ 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1=使用1.5當量二（三甲矽烷基）醯胺鉀 2 =二氯甲烷：甲醇：0.88氨水=96:4:0.4爲沖提劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -105- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 Α7 Β7 五、發明說明（1Q3) 實例8 5 3 —乙基一5 —〔5—（4 一乙基六氫吡哄一1—基磺醯 基）一 2 —甲氧基吡啶一3 —基〕一2 —甲基一2，6 — 二氫—7H -吡唑〔4，3 — d〕嘧啶一 7 —酮 〇
0
N 令實例78標題化合物（lOOmg，〇 · 21 mmol )，硫酸銅（I I )七水合物（7 5 m g，〇 · 3 mmol ) 於氨氣之飽和甲醇溶液（2 0 m L )中之混合物在1 0 0 ° C密閉容器中加熱4小時。冷卻後之混合物於減壓下蒸乾 ，殘留物懸浮於飽和碳酸鈉水溶液（2 0 m L )中，以二 氯甲烷萃取（3 X 2 0 m L )。合倂有機萃取液，鹽水淸洗 (3 X 2 0 m L )，乾燥（N a 2 S〇4 )後減壓下蒸乾得 出綠色固體。粗產物以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲 醇=100:0至97:3進行梯度沖提），由己烷/乙 酸乙酯/甲醇再結晶得出白色固體之標題化合物（2 3 m g，2 4 % )。實測値·· C ’ 5 1 · 2 2 ; Η， 5 · 81 ;Ν， 20 · 61 °C2〇H27N7〇4S ; 〇 . 5 Η 2 0 理論値 C，51.05;H，6.00; 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 106· 593310 A7 _B7_ 五、發明說明（104) N，2 0 · 8 4 %。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5(CDCl3):1.07(3H，t)， 1.40(3H，t) ，2·4〇 — 2.65 (6H，m) ，3.04(2H，q)， 3.19(4H，m) ，4.09(3H，s)， 4.24(3H，s) ，8.65(lH，s)， 9.〇5(lH，s)，10.58(lH，s)。 L R M S ： m / z 462 (M+l)+〇 實例8 6 3 —乙基一5 —〔5 — (4 —乙基六氫吡畊一1一基磺醯 基）一2 — (1 (R) —甲基一正丙氧基）P比啶一 3 —基 〕—2 —甲基—2 ，6 —二氫一7H —吡唑〔4，3 — d 〕嘧D定一 7 —酮
Μ
Ν 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將實例7 8標題化合物（4 0 0 m g，0 · 8 4 mmol )加至二（三甲矽烷基）醯胺鉀（840mg，4 · 2 mmol )之（R ) — 2 — 丁醇（4 m L )混合物中，令其在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -107- 593310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_____ 五、發明說明（105) 1 1 〇。C攪拌1 8小時。冷卻後之混合物於減壓下蒸乾， 殘留物懸浮於水（1 0 m L )中，以2 N鹽酸中和。以乙 酸乙酯萃取（3 X 3 0 m L )。合倂有機萃取液，以氫氧化 鈉溶液（2 0 m L )與鹽水淸洗（2 X 3 0 m L )，乾燥（ N a 2 S〇4 )後減壓下蒸乾。粗產物以矽膠管柱層析純化 (二氯甲烷：甲醇二100 : 0至97 · 5 : 2 · 5進行 梯度沖提），產物懸浮於乙醚後減壓下蒸乾。此固體由己 烷/乙酸乙酯再結晶得出白色固體之標題化合物（7 1 m g，1 7 % )。 〔a〕D — 20.88° (c = 0.083，二氯甲烷） 實測値：C，5 4 · 6 5 ; Η，6 · 6 3 ; N， 19 . 25。C23H33N7〇4S ; 0 · 5 Η 2 0 理論値 C，53.89;H，6.69;N，19.13%。 5 ( C D C 1 3 ) :1.06(6H，m)， 1.40(3H，t) ，1.50(3H，d)， 1.86(lH，m) ，1.99(lH，m)， 2 . 4 2 ( 2 H > q ) ，2.58(4H，m)， 3.04(2H，q) ，3·16(4Η，πί)， 4.09(3H，s) ，5.56(lH，m)， 8.62(lH，s) ，9.05(lH，s)， 10.7 0 (lH，s)。 L R M S ： m / z 504 (M+1)+。 實例8 7至9 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -108- --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 A7 B7 〇
五、發明說明（106)
如下通式化合物，其中R1爲甲基，R13爲一〇R ύ Ν
Rt0 以實例8 6之步驟類似地由適宜醇與吡唑〔4，3 - -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d〕嘧啶一 7 -酮製成。 實例 R2 R3 R10 數據 87 ch2ch3 Λ 夤 CH2CH3 實測値：C, 54_02; Η, 6.59; Ν, 18_87 C23H33N7〇4S;0.5H2〇 理論値 C, 53·89; Η, 6.69; Ν, 19.13% δ (CDCI3) ： 1.02 (3Η, t), 1.14 (6Η, d), 1.40 (3Η, t), 2.30 (1H, m), 2.42 (2H, q), 2.58 (4H, m), 3.03 (2H, q), 3.15 (4H, m), 4.09 (3H, s), 4.44 (2H, d), 8.62 (1H, s), 9.03 (1H, s), 10.62 (1H,s)· 88 (CH2)2CH3 Λ 食 CH2CH3 δ (CDCI3) ： 1.02 (6H, m), 1.14 (6H, d), 1.82 (2H, m), 2.30 (1H, m), 2.42 (2H, q), 2.56 (4H, m), 2.99 (2H, t), 3.16 (4H, m), 4.08 (3H, s), 4.45 (2H, d), 8.62 (1H, s), 9.03 (1H, s), 10.62 (1H,s). LRMS:m/z518(M+1)+ 89 CH2CH3 \ 會 CH2CH3 實測値：C, 55.11; H, 6.25; N, 19.45. C23H3iN7〇4S 理論値 C, 55.07; Η, 6·23; N， 19.55%. δ (CDCI3) ： 1.04 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.90 (1H, m), 1.98 (1H, m), 2.30-2.44 (4H, m), 2.57 (6H, m), 3.02 (2H, q), 3.14 (4H, m), 4.09 (3H, s), 5.50 (1H, m), 8.60 (1H, s), 9.04 (1H, s), 10.68 (1H, s). LRMS:m/z 502 (M+1)+ 90 1 (ch2)2ch3 CH2CH3 實測値：C，56.08; H, 6.45; N， 18.72. C24H33N7QiS 理論値 C, 55.90; Η, 6·45; N， 19.01% δ (CDCI3) ： 0.47 (2H, m), 0.77 (2H, m), 1.02 (6H, m), 1.47 (1H, m), 1.83 (2H, m), 2.41 (2H, q). 2.56 (4H, m), 2.99 (2H, t), 3.15 (4H, m), 4.09 (3H, s), 4.50 (2H, d), 8.60 (1H, s), 9.05 (1H,s), 10.76 (1H, s). LRMS : m/z 516 (Μ+1Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -109- 593310 A7 ____B7 五、發明說明（1〇7) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 91 (ch2)2ch3 ch2ch3 實測値：C, 56.53； Η, 6.68； Ν, 18.43. C25H35N7〇4S 理論値 C, 56.69; Η, 6.66; Ν, 18.51% δ (CDCI3) ： 1.02 (6Η, m), 1.82 (2Η, m), 1.91-2.10 (4H, m), 2.26 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.57 (4H, m), 2.98 (3H, m), 3.14 (4H, m), 4.08 (3H, s), 4.62 (2H, d), 8.61 (1H, s), 9.02 (1H, s), 10.60 (1H, s). LRMS:m/z530(M+1)+. 92 CH2CH3 CH2CH3 實測値：C, 52.20; H, 6.16; N, 19.26. C22H3iN7〇5S 理論値 C, 52.26; H, 6.18; N, 19.39% δ (CDCI3) ： 1.04 (3H, t), 1.40 (3H, t), 2.42 (2Ht q), 2.56 (4H, m), 3.03 (2H, q), 3.15 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.09 (3H, s), 4.79 (2H, t), 8.62 (1H, s), 9.00 (1H, s), 10.78 (1H, s)· LRMS : m/z506 (M+1)+ 93 (CH2)2CH3 CH2CH3 實測値：C, 52.86; H, 6.39； N, 18.67. 〇23闩33~7〇5§ 理論値 C, 53,16; H, 6.40; N, 18.62% δ (CDCI3) : 1.04 (6H, m), 1.82 (2H, m)，2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.14 (4H, m), 3.57 (3H, s), 3.85 (2H, t), 4.07 (3H, s), 4.78 (2H, t), 8.61 (1H, s), 8.99 (1H, s), 10.76 (1H, s). LRMS : m/z520 (M+1)+ 94 CH2CH3 OH -V 會 CH2CH3 實測値：C, 53· 16; H, 6.48; N, 18.32· C23H33N7〇5S;0.5H2〇理論値 C, 52·26; H， 6.48; N, 18.55% δ (CDCI3) ： 1.04 (3H, t), 1.38 (6H, m), 1.50 (3H, d), 2.41 (2H, q), 2.57 (4H, m), 2.96 (1H, s), 3.01 (2H, m), 3.15 (4H, m), 4.08 (3H, s); 4.18 (1H, m), 5.22 (1H, m), 8.60 (1H, s), 8.82 (1H, s), 11.27(1 H, s). falD = +35.46° (c=0.073, dichloromethane) L95 (CH2)2CH3 *^0 CH2CH3 δ (CDCIa) : 1.04 (6H, m), 1.84 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.56 (4H m), 2.99 (2H, t), 3.15 (4H, m), 4.08 (3H, s), 5.91 (2H, s), 7.24-7.37 (2H, m), 7.76 (1H, m), 8.59 (1H, s), 8.83 (2H, m), 12.70 (1H,s). LRMS : m/z553 (Μ+1Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 110· 593310
96 (CH^CHs ch2ch3 實測値：C，55.22; H, 5.76; N，19.42, C26H32N3〇4S;0.2CH2CI2 理論値 C, 55·24; H, 5.73; N, 19.67% δ (CDCI3) : 1.01 (6H, m), 1.82 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.56 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.15 (4H, m), 4.09 (3H, s), 5.78 (2H, s), 7.38 (1H, m), 7.88 (1H, d), 8.61 (2H, m), 8.79 (1H, s), 9.02 (1H, s), 10.45 (1H, s). LRMS:m/z553 (M+1)+ 97 (ch2)2ch3 ch2ch3 δ (CDCI3) ： 1.02 (6H, m), 1.82 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.56 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.16 (4H, m), 4.06 (3H, s), 5.62 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.62 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.02 (1H, s), 10.51 (1H, s). LRMS : m/z 542 (M+1)+ -裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 華 1=二氯甲院：甲醇：0.88氨水（100:0:0.5至99.5:1:0.5)作爲層析 冲提劑，且不經結晶而單離 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 =二氯曱烷：甲醇：〇· 88氨水（100 ··0··0· 5至99.5·· 1·· 0.5)作爲層析 冲提劑，化合物經乙醚碾製 3 =不經結晶而單離 張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 111 - 593310 A7 B7 五、發明說明（1G9) 實例9 8 3 —乙基一5 — 〔5 — (4 —乙基六氫d比啡一1—基磺醯 基）一2 —（2 — (R)—甲氧基一1— (R) —甲基丙 鼻基）D比陡一3 —基〕一2 —甲基一2 ， 6 —二氤 一 口比唑〔4，3 — d〕嘧啶一7 —酮 7 Η r\
N
INI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將（R，R) — 2，3 — 丁二醇（7 · 78mL， 8 5 mmol )逐滴加至冰冷之氫化鈉（3 · 7 4 g，6 Ο % 礦油分散液，9 3 · 5 mmol )乙醚（800mL)溶液中 ，然後於室溫下攪拌30分鐘。逐滴加入甲基碘（5·6 m L，8 9 · 3 mmol )後攪拌回流4 8小時。加入1，3 一二甲基一3 ，4，5 ，6 —四氫一 2 (1H)—嘧啶酮 (1 0 · 2 4 m L，8 5 mmol )，繼續攪拌回流9 0分鐘 。冷卻後之溶液以氯化銨水溶液（5 0 0 m L )淸洗，乾 燥（M g S〇4 )後減壓下蒸乾。殘留之油以矽膠管柱層析 純化（乙醚：戊烷=1 0 : 9 0至5 0 : 5 0進行梯度沖 提），得出淺黃色油。令實例7 8標題化合物（1 〇 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -112- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 Α7 Β7 五、發明說明（11〇) m g，〇 · 2 mmol )與二（三甲矽烷基）醯胺鉀（1 2 1 m g，〇 · 6 1 mmol )於上述醇中間物（1 m L )中在 1 1 〇。C攪拌3 0小時。冷卻後於減壓下蒸乾，殘留棕色 固體以矽膠管柱層析純化（二甲胺：乙酸乙酯=5 : 9 5 爲沖提劑，然後重複以甲醇：乙酸乙酯=5 : 9 5爲沖提 劑）。產物以乙醚碾製後得出白色固體之標題化合物（7 m g，6 % )。 5 ( C D C 1 3 ) :1.03(3H，t)， 1.25(3H，d)，1.40(3H，t)， !.48(3H，d) ，2.41(2H，q)， 2.55 (4H，m) ，3.03(2H，q)， 3.15(4H，m) ，3.52(3H，s)， 3.70(lH，m) ，4.09(3H，s)， 5.39(lH，m) ，8.60(lH，s)， 8 · 9 7 ( 1 H，s )。 L R M S ： m / z 534 (M+1)+。 實例9 9 3 -乙基—5 -〔5 — (4_乙基六氫d比畊—1—基磺_ 基）一2 — (口比π定一2 —基）甲氧基d比π定一3 —基〕—2 一甲基一2 ， 6 —二氫一 7H — d比口坐 〔4 ， 3 — d〕 赌η定 -7 —酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 麝· -113- 593310 A7 ___B7 五、發明說明（111)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例7 8標題化合物（1 0 〇 m g，〇 · 2 mmol )， 二（三甲矽烷基）醯胺鉀（210mg，1 · 1 mmol )於 吡啶一 2 —甲醇（1 m L )之混合物在1 1 〇。C加熱1 8 小時。冷卻後之混合物分佈於水（1 0 m L )與乙酸乙酯 (1 OmL)中。分離各層，水層以乙酸乙酯（2x5mL )與二氯甲烷（1 0 m L )萃取。合倂有機層，乾燥（ N a 2 S〇4 )後減壓下蒸乾。殘留物以矽膠管柱層析純化 (甲醇··乙酸乙酯=1 〇 : 9 0進行沖提），乙醚碾製後 得出固體之標題化合物（49mg，4 3%) ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :t m m s m m \ly THX THX XHX THX THX XHX 3 -Li ΤΓ t ΤΓ ΤΓ l· 1 3 4 4 2 1 2 c rv /IV /IV /' xrv rv D o 5 4 o 6 2 c 4 5 1 9 7 8 5 1 2 3 5 7 8 Η 3 κίν 2ο \)/ \)y \ly 0 4 0 2 8 7 4 0 1 3 5 · • · · · · 2 3 4 7 8 1
Ji XHX THX XHX THX ΤΓ TP T_1 ΤΓ- ΤΓ 2 2 3 2 1 /(V /iv κίν r-
Qqsms 2
H s -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593310 A7 B7_ 五、發明說明（112) L R M S ： m / ζ 539 (Μ+1)+。 實例1 0 0 5 —〔2 —環丁甲氧基—5— (4 —乙基六氫吡哄一1 — 基擴醯基）吼卩定—3 —基〕—3 —乙基—2 —甲基—2， 6 —二氫一 7Η —吡唑〔4，3 — d〕嘧啶一7 -酮
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以實例9 9的步驟由實例7 8的標題化合物與環丁烷 甲醇製得（6 9 % )。 實測値：C，5 5 · 7 1 ; Η，6 · 4 4 ; N， 18.83 °C24H33N7〇4S 理論値 C， 55·9〇；Η，6·45;Ν，19·01%。 (5 ( C D C 1 3 ) :1.03(3H，t)， 1.4〇（3H，t) ，1.98(4H，m)， 2.26 (2H，m) ，2.42(2H，q)， 2.57(4H，m) ，3.02(3H，m)， 3.15(4H，m) ，4.10(3H，s)， 4 . 6 2 ( 2 H ^ d ) ，8.62(lH，s)， 訂---- #. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -115- 593310 A7 ___B7____五、發明說明（113) 9.〇4(1H，s)，1〇.61(1H，s)、 L R M S ： m / ζ 516(Μ+1)+。 實例1 0 1 5 —〔2 —正丁氧基一 5 — (4 -乙基六氫批哄—1—基 磺醯基）吼啶一3 —基〕一2 —甲基一 3 —正丙基一 2 ， 6 -二氫—7 Η —吡唑〔4，3 — d〕嘧啶一 7 —酮 〇
裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令實例90標題化合物（104mg，0 · 2 mmol ) ，二（三甲矽烷基）醯胺鉀（200mg，1 · 〇 mmol ) 於正丁醇（5 m L )中加熱回流5天。冷卻後之混合物於 減壓下蒸乾，殘留物懸浮於乙酸乙酯（2 0 m L )中，以 1 Μ鹽酸中和。分離各層，有機層以鹽水（1 0 m L )淸 洗，乾燥（M g S〇4 )後減壓下蒸乾。粗產物以乙醚碾製 ，過濾後之固體以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇： 0.88 氨水=100 :0:0.5 至 99:1:0.5 進行梯度沖提）得出固體之標題化合物（8 6 m g，8 2 % ) 0 #· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 116- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7__ 五、發明說明（114) 5(CDCl3):l.〇2(9H，m)， 1.57(2H，m)，1.82(2H，m)， 1.95(2H，m) ，2.42(2H，q)， 2.58(4H，m) ，2.99(2H，t)， 3.15(4H，m) ，4.08(3H，s)， 4.68(2H，t) ，8.62(lH，s)， 9.02(lH，s) ，10.62(lH，s)。 L R M S ： m / z 518(M+1)+。 實例1 0 2 3 —乙基一5 —〔2 —（2 —甲氧基一 1—甲基乙氧基） —5 — （4 一 IH丙基六/口比口井一1—基擴釀基）一d比π定一 3 —基〕一 2 —甲基一2，6 —二氫一 7H — 吡唑〔4， 3 - d〕嘧啶一 7 —酮（異構物1 ) 與 實例1 0 3 3 —乙基一 5 — 〔2 — (2 —甲氧基一 1—甲基乙氧基） 一 5 -（ 4 一正丙基六氫吡畊—1 一基磺醯基）一吡啶一 3 —基〕一 2 —甲基—2，6 —二氫—7H —吡唑〔4， 3 - d〕嘧啶一 7 -酮（異構物2 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------1--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -117- 593310 A7 B7 五、發明說明（115)
N
,Ν、 、ΝΤ
N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將二（三甲矽烷基）醯胺鉀（325mg，1 · 63 mmol )加至攪拌中實例1 1 9標題化合物（2 0 0 m g， 0 · 4 1 mmol )之1—甲氧基一2—丙醇（6mL)溶液 中，並回流攪拌1 8小時。冷卻後之混合物於減壓下蒸乾 ，殘留物則以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=9 5 :5爲沖提劑），得出1 9 3 m g無色油。接著以 Η P L C純化（A D 2 5 0管柱，己烷：異丙醇：二乙胺 =7 0 : 3 0 : 0 . 3爲沖提劑）得出實例1 0 2標題化 合物（58mg，26%，99.5%ee)。 5 ( C D C 1 3 ):〇.86(3H，t)， m ) C D C 1 3 ： 4 0 ( 5 H，m ) ，1 3 2 ( 2 H，t ) ，2 0 3 ( 2 H，q ) ，3 5 5 ( 3 H，s ) ，3 7 6 ( 1 H，m ) ，4 6 1 ( 1 H ，m ) ，8 5 0 ( 3 H，d ) 5 6 ( 4 H，m ) 1 5 ( 4 H，m ) 6 6 ( 1 H，m ) 〇 8 ( 3 H，s ) 6 1 ( 1 H ， s ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 118· 593310 A7 _B7_五、發明說明（116) 8.92(lH，s) ，10.82(lH，s)。 LRMS :m/z 534 (M+l) +，以及實例標題化合物（47呢，21%，98.7%66)。 8 6 ( 3 Η，t )， 1 . 5 0 ( 3 Η 0 5 ( C D C 1 3 ； 1 . 4 1 ( 5 H 2 . 3 2 ( 2 H 3 . 0 4 ( 2 H 3 . 5 5 ( 3 H 3 . 7 6 ( 1 H 5 . 6 1 ( 1 H 8 . 9 2 ( 1 H L R M S : m / :0 m ) t ) Q ) s ) m ) m ) s )
2 · 5 6 ( 4 H， 3 · 1 4 ( 4 H， 3 · 6 6 ( 1 H， 4 · 0 8 ( 3 H， 8 · 6 0 ( 1 H， 1 0 . 8 2 ( 1 H d ) m ) m ) m ) s ) s )，s 5 3 4 ( M + 1 ) (+ ) 實例1 0 4 5 — 〔2— （2 —甲氧基一1—甲基乙氧基）一 (4 一甲基六氫吡畊一 1 一基磺醯基）吡啶一 3 —基 〕—2—甲基一 3 —正丙基一 2，6 —二氫一 7H —吡唑 〔4，3 — d〕嘧啶—7 -酮（異構物1 ) 5 - --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與 實例1 0 5 ―)—5 — 〔2 — （2 —甲氧基一1—甲基乙氧基） 5 (4 一甲基六氫吡畊 基磺醯基）吡啶一 3 -基 〕—2 —甲基一 3—正丙基—2，6 —二氫一 7H —吡唑 4，3 — d〕嘧啶—7 —酮（異構物2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -119- 593310 A7 B7
五、發明說明（117)
將實例7 9標題化合物（1 9 8 m g，0 · 4 2 mmol )加至二（三甲矽烷基）醯胺鉀（415mg，2 · 1 mmol )之1 一甲氧基—2 —丙醇（5mL)溶液中，並於 1 1 0 ° C加熱7 2小時。冷卻後之混合物於減壓下蒸乾， 殘留物溶於水中，以2 Μ鹽酸中和。以乙酸乙酯萃取（3 X 3 0 m L )。合倂有機萃取液，以鹽水淸洗（3 X 2 0 m L )，乾燥（N a 2 S〇4 )後減壓下蒸乾。殘留黃色油以矽 膠管柱層析純化（二氯甲烷··甲醇=1 0 0 : 0至9 7 : 3進行梯度沖提），自乙醚蒸乾得出白色固體。 消旋產物以對掌性Η P L C純化（A D 2 5 0管柱， 己烷：異丙醇：三氟乙酸=80:20:0·5爲沖提劑 )。將第一異構物再次溶於水中，以碳酸氫水溶液鹼化， 混合物以乙酸乙酯萃取（3 X 2 0 m L )。合倂有機萃取液 ，以鹽水淸洗（2 X 2 0 m L )，乾燥（N a 2 S〇4 )後 減壓下蒸乾。產物再以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲 醇=100:0至97:3進行梯度沖提），自乙醚蒸乾 得出無色固體之實例104標題化合物（39mg，18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 120 593310 A7 B7_ 五、發明說明（11δ) %，9 8 · 1 % e e )。 〔a〕D=+30.31° (c = 〇.〇67，二氯甲烷） 實測値：C，5 3 · 3 2 ; Η，6 · 4 9 ; N， 18.48°C23H33N7〇5S 理論値 C， 53·16;Η，6·40;Ν，18.87%。 5 ( C D C 1 a ) :1.02(3H，t)， 1.5〇（3H，d) ，1.82(2H，m)， 2.28(3H，s) ，2.53(4H，m)， 2.98(2H，t) ，3.16(4H，m)， 3.55(3H，s) ，3.66(lH，m)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-衣---I I 3 .7 6 ( 1 Η， ，m ) ，4 · 0 7 ( 3 H， s )， 5 , .6 1 ( 1 Η ' ，m ) ，8 · 6 1 ( 1 H， S )， 8 , .9 2 ( 1 Η : ，s ) ，10 8 2 ( 1 H ，S ) L R M S ： m / z 520 (M+1)+。 訂---- 以實例1 0 4相同步驟單離實例1 0 5標題化合物（ 26mg，12%，94.0%ee)。 〔a〕D=— 30.31° (c = 〇.〇67，二氯甲烷） 5 ( C D C 1 a ) :1.02(3H，t)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.51 (3H，d) ，1.82(2H，m)， 2.29(3H，s) ，2.53(4H，m)， 2 . 9 8 ( 2 H ^ t ) ，3·14(4Η，ιη)， 3.55(3H，s) ，3.65(lH，m)， 3.77(lH，m) ，4.08(3H，s)， 5.61(lH，m) ，8.61(lH，s)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -121 - 593310 A7 _B7_五、發明說明（119) 8.92(lH，s) ，10.82(lH，s)。 LRMS:m/z 520 (M+1)+。 實例1 0 6 (+ ) - 5 -〔5 -（4 一乙基六氫吡哄—1 —某磺醯基 )—2 — （2 -甲氧基一 1 一甲基乙氧基）吡啶一3 —基 〕—2 —甲某—3— TR 丙某—2，6 — —^氨—7H — 口比口坐 〔4，3 — d〕嘧啶—7 —酮 與 實例1 0 7 (—)_ —5 — 〔5 — (4 —乙基六氫吼哄一 1 基磺醯基 )一 2 — (2 —甲氧基—1 一甲基乙氧基）吡啶一3 —基 〕一2 —甲基一3 —正丙基一2 ’ 6 — —>氨一7H — 口比口坐 〔4，3 - d〕嘧啶一 7 —酮（異構物1與2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將二（三甲矽烷基）醯胺鉀（1 · 47g，7 · 4 mmol )加至實例8 0標題化合物（7 2 0 m g，1 · 5 mm 〇1 )之1—甲氧基—2 —丙醇（1 OmL)溶液中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -122- 593310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（120) 回流攪拌7 2小時。冷卻後之混合物於減壓下蒸乾，殘留 棕色膠狀物以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：二乙胺= 9 7 : 3爲沖提劑）。消旋產物以對掌性Η P L C純化（ AD250管柱，己烷：異丙醇：二乙胺=70:30: 0 · 3爲沖提劑）得出個別鏡像異構物。將第一鏡像異構 物分布於二氯甲烷（2 0 m L )與飽和碳酸鈉水溶液（ 10mL)中，分離各層，有機層乾燥（Na2S〇4)後 減壓下蒸乾。產物再以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：甲 醇=9 5 : 5進行沖提），得出白色泡沬狀之實例1 〇 6 標題化合物（130mg，16%，99 · 76%ee) ο [α ] D - + 1 5 · 65°(c = 〇 · 093 ，甲醇）。 實測値：C，5 3 · 4 7 ; Η，6 . 6 6 ; N， 17.92 °C24H35N7〇5S;0.3H2〇 理論値 C，53.48 ; Η，6·66;Ν，18.19%。 5 ( C D C 1 a ) :1.02(6H，m)， 1.52(3H，t) ，1.82(2H，m)， 2 . 4 2 ( 2 H ^ q ) ，2.57(4H，m)， 2.98(2H，t) ，3.14(4H，m)， 3.55(3H，s) ，3.65(lH，m)， 3.76(lH，m) ，4.08(3H，s)， 5.60(1H，s) ，8.61(1H，s)， 8.90(1H，s) ，：L〇.81(1H，s)。 L R M S ： m / z 534 (M+l)+。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -123- --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（121) 以實例1 0 6相同步驟製得白色泡沬狀之實例1 0 7 題化合物（94 11^，12%，97.2%66)。 〔a〕D=— 14.52° (c = 〇.l〇，甲醇） 實測値：C，5 3 · 6 6 ; Η，6 · 7 3 ; N， 17.89 °C24H35N7〇5S;0.25H2〇 理論 値 C，53.57;H，6.65;N，18.22% 0 5 ( C D C 1 a ) :1.03(6H，m)， 1.50(3H，d) ，1.82(lH，s)， 2.42(2H，q) ，2.57(4H，m)， 2.98(2H，m) ，3.17(4H，m)， 3.55(3H，s) ，3.65(lH，m)， 3.75(lH，m) ，4.08(3H，s)， 5.60(lH，m) ，8.60(lH，s)， 8.91(lH，s)，l〇.81(lH，s)。 L R M S ： m / z 534 (M+1)+。 實例1 0 8 3 —乙基一 5 —〔5— (4 —乙基六氫吡畊—1 一基磺醯 基）—2— (2 —甲氧基正丙氧基）吼π定—3 —基〕一 2 —甲基一2 ，6 —二氫一 7H —吡唑〔4，3 — d〕嘧啶 一 7 -酮（異構物1 ) 與 實例1 0 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -124- 593310 A7 B7 五、發明說明（122) _3_二乙基一5 — 〔 5 — (4 —乙某六 基石黃醯 堇-L 一 2 — ( 2 —甲氧基正丙氧基）Ρί卜,啶一 —甲基—2，6 — —^氣—7Η — D比口坐〔4， d -酮（異構物2 ) 一基〕—2 -d〕嘧啶 〇
〇
N— Μ
ίΝΙ
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N 以實例1 0 4與1 0 5的步驟由實例7 8的標題化合 物與2 —甲氧基一 1 —丙醇製得。 乙。 ο 固 CD : 1 ο 色 e 院物 1白% 己構 II 出 2 ， 異醇得 8 柱出甲後， 管得··製% ο } 院碾 2 5 劑甲醚， 2 提氯乙 g D 沖二，m A 爲 C } 8 丨 1 化提丨 化：純沖物 純 ο 析度合 C 4 層梯化 L :柱行題 ρ ο 管進標 Η 6 膠 3 8 以 II 矽 ·· ο 物胺以 7 1 旋乙再 9 例 消二物至實 • · 產 ο 之 醇此 .·體 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 9 8 5 6 · . 3 2 I 丄 ， 2 ) 3 I丄 t . ， 3 3 H ， 1i 00 X)/ c ( m D o ， c 4 H o ( · 8 )51( 9 Ν)/m Η 6 Γν 6 3 3 ο m Η 7 m H r-H /V 2 9 3 m H i—H r\ 7 4 4 4 4 s H 3 /IV 9 o 2 7
m H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -125- 593310 A7 B7 五、發明說明（123) 8.62(lH，s) ，8.97(1H，S)， 10.90(lH，s)。 L R M S ： m / z 520 (M+1)+。 以實例1 0 8相同步驟製得白色固體之實例1 0 9標 題化合物（5 1^，1%，93%66)。 5(CDCl3):1.26(3H，t)， 1.32(3H，d)，1.40(3H，t)， 2·80 — 3.10(8H，m)， 3.38-3.60 (7H，m)， 3.92(lH，m) ，4.09(3H，s) ， 4.48(lH，m) ，4.72(lH，m)， 8.61(lH，s) ，8.98(lH，s)， 10.89(lH，s)。 L R M S ： m / z 520 (M+1)+。 實例1 1 3 —乙基—5 —〔5— (4 —乙基六氫吡畊一1—基磺醯 基）—2 —（3 —甲氣某一1—甲基一正丙氧基）吡啶一 3 -基〕一2 —甲基 一2，6 —二氫一7H —吡唑〔4， 3 - d〕嘧啶—7 —酮 與 實例1 1 1 3 —乙基—5 —〔5 — (4 —乙基六氯口比哄—1—基石黃釀 基）二2 — (3 —甲氧基—1—甲基—正丙氧基）吡啶一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂----- s'. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -126- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（124) 3一^基〕—2 —甲基—2，6 — 一氨一 7H —卩比哩〔4 ’ 3-d]嘧啶—7 —酮（異構物1與2 )
令實例78標題化合物（330mg，0 · 70 mmol )與二（三甲矽烷基）醯胺鉀（693mg，3 . 47 mmol )於製備例1 6 6標題化合物（2 · 5 m L )中於 1 1 0 ° C加熱1 6小時。冷卻後之混合物懸浮於乙酸乙酯 (2 5 m L )中，以飽和氯化銨溶液（5 m L )淸洗，然 後以飽和碳酸氫鈉水溶液（1 0 m L )淸洗，乾燥（ M g S 0 4 )後減壓下蒸乾。殘留物以矽膠管柱層析純化（ 甲醇：二氯甲烷=5 : 9 5進行沖提，然後以二乙胺··乙 酸乙酯=1 0 : 9 0再次沖提）得出膠狀物。 消旋產物以Η P L C純化（A D 2 5 0管柱，己烷： 乙醇：二乙胺=8 5 : 1 5 : 1爲沖提劑）得出實例 11〇標題化合物（25mg，6 · 7%，98 · 9% e e ) 〇 δ ( C D C 1 3 ) :1.04(3H，t)， 1.39(3H，t)，1.49(3H，d)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -127- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（125) 2.04(lH，m) ，2.24(lH，m)， 2.42(2H，q) ，2.56(4H，m)， 3.01(2H，m)，3.16(4H，m)， 3.33(3H，s) ，3.57(lH，m)， 6 8 ( 1 Η ^ ，m ) ，4 · 0 6 ( 3 Η， s ) 7 5 ( 1 Η ， ，m ) ，8 · 6 1 ( 1 Η ， s ) 8.88(lH，s) ，10.99(lH，s)。 LRMS:m/z 534 (M+1)+。 以及實例1 1 1之標題化合物（2 9 rag，7 · 8 %， 9 9 · 7 e e )。 5(CDCl3):1.03(3H，t)， 1.40(3H，t) ，1.48(3H，d)， 2.04(lH，m) ，2.24(lH，m)， 2.42(2H，q) ，2.58(4H，m)， 3.02(2H，q) ，3.16(4H，m)， 3.34(3H，s) ，3.57(lH，m)， 3.66(lH，m) ，4.08(3H，s)， 5.74(lH，m) ，8.60(lH，s)， 8.98(lH，s) ，10.98(lH，s)。 L R M S ： m / z 534(M+1)+。 實例1 1 2 (+ ) — 3 —乙基一 5 —〔5 — (4 —乙基六氫吡畊—1 一基磺醯基）一 2 —（2 —乙氧基一 1 一甲基乙氧基）吡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -128- 593310 Α7 Β7
, 〇 —某]—2 —甲基一2 ，6 —二氫一 7 Η —吡哗〔 ^---- 五、發明説明（126) q - d〕嘧口定一7 —酮（異構物1 ) -----— 艮 實例1 1 3 ，一）一 3 —乙基一5 — 〔5— (4 —乙基六氫d比畊一1 啶 基）一2 — (2 —乙氧基一1—甲基乙氧基）口比 _ q —基〕一2 —甲基一2 ，6 — 二氫一7H — 口 比 口坐一[ 4 d〕嘧口定一7 —酮（異構物2
¥ ,ν、
Μ
Ν 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以實例1 Ο 4與1 Ο 5的步驟由實例7 8的標題化合 物與2 —乙氧基—2 -丙醇製得消旋物（7 0 % )。 消旋物以對掌性Η P L C純化（A D 2 5 0管柱，己 烷：異丙醇：二乙胺=7 0 : 3 0 : 0 · 3爲沖提劑）得 出異構物1。此產物再以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷： 甲醇=9 7 : 3進行沖提），自乙醚蒸乾得出泡沬狀之實 例112標題化合物（52mg，15%，99 · 5% e e (a ] + 18.60 c 二 〇 · 067，二氯甲烷） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -129· 593310 A7 B7_ 五、發明說明（127) 實測値：C ，5 3 · 2 0 ; Η，6 · 7 〇；N， 17 · 78 。C24H35N7〇5S ； 0 . 5 Η 2 0 理論値 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C，53.12;H，6.69;N，18.07%。 δ ( C D C 1 a ) :1.04(3H，t)， 1.25(3H，t) ，1.40(3H，t)， 1.52(3H，d) ，2.42(2H，Q)， 2.57(4H，m) ，3.02(2H，d)， 3.15(4H，m) ，3.60 — 3.82 (4H，m) ，4.08(3H，s)， 5.60(lH，m) ，8.61(lH，s)， 8.94(lH，s) ，10·81 (1H，s)。 LRMS:m/z 534 (M+1)+。 以實例1 1 2相同步驟單離實例1 1 3標題化合物（1 1 mg，3%，99.5%ee)。 〔a〕D=— 19.43° (c = 0.070，二氯甲烷） 實測値：C，5 3 · 3 4 ; Η，6 · 6 6 ; N， 17 · 86 。C24H35N7〇5S ； 0 · 5 Η 2 0 理論値 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C，53.12;H，6.69;N，18.07%。 5 ( C D C 1 3 ) :1.04(3H，t)， 1.25(3H，t) ，1.40(3H，t)， 1.52(3H，d) ，2.42(2H，q)， 2.57(4H，m) ，3.03(2H，q)， 3.16(4H，m) ，3.6 〇一3.82 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 130· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7__ 五、發明說明（128) (4H，m) ，4.09(3H，s)， 5.60(lH，m) ，8.62(lH，s)， 8.92(lH，s)，l〇.82(lH，s)。 L R M S ： m / z 534 (M+1)+。 實例1 1 4 (+ ) — 3 -乙基—5 —〔5 — (4 —乙基六氫比口井—1 一基磺醯基）一 2 —（ 1一甲氧甲基一正丙氧基）吡啶一 3 —基〕一2 —甲基一2 ，6 —二氫一7H —吡晔 ί 4， 3 — d〕嘧啶—7 —酮 與 實例1 1 5 (―)—3 -乙基一5 —〔5—（4 —乙某六氤吡畊一1 一基磺醯基）一 2 —（1—甲氧甲基一正丙氣某）吡啶— 3 —基〕一2 —甲基—2，6 —二氫一7H —吡唑 ί 4， 3 — d〕嘧啶一 7 -酮（異構物1與2 )
以實例1 0 8與1 0 9的步驟由實例7 8的標題化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -131 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（129) 物與1 一甲氧基一 2 - 丁醇製得實例1 1 4與1 1 5的標 題化合物（11%，93%ee 與 6 · 7%，97%ee )° 〔a〕D=+37.04° (c = 〇.〇97，二氯甲烷） 實測値：C，5 3 · 3 6 ; Η，6 · 7 3 ; N， 17· 84。C24H35N7〇5S ； 0 · 5 Η 2 0 理論値 C，53.12;H，6.69;N，18.07%。 5 ( C D C 1 3 ) :1.03(6H，m)， 1.39(3H，t) ，1.92(2H，m)， 2.42(2H，q) ，2.57(4H，m)， 3.02(2H，q) ，3.16(4H，m)， 3.51(3H，s) ，3.66(lH，m)， 3.77(lH，m) ，4.08(3H，s)， 5.57(lH，m) ，8.60(lH，s)， 8.88(lH，s) ，l〇.84(lH，s)。 LRMS:m/z 5 3 4 ( M + 1 ) + ； 〔a〕D=— 40.08° (c = 〇.〇93，二氯甲烷） 實測値：C，5 3 · 4 4 ; Η，6 · 7 5 ; N， 17.76 °C24H35N7〇5S;0.5H2〇 理論値 C，53.12;H，6.69;N，18.07%。 5 ( C D C 1 3 ) :l.〇3(6H，m)， 1.4〇（3H，t) ，1.92(2H，m)， 2.42(2H，q) ，2.57(4H，m)， 3.02(2H，q) ，3.16(4H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -132- 593310 Α7 Β7 五、發明說明（13G) 3.51(3H，s) ，3 3 · 7 8 ( 1 Η，m ) 5 · 5 7 ( 1 Η，m ) 6 8 ( 1 Η，m ) 4 · 1 Ο ( 3 Η，s ) 8 · 6 1 ( 1 Η ，m ) 8 • 8 9 ( 1 Η ,S ) ， 1 0 • 83 (1 Η， s ) 〇 實 例 1 16 ( + ) 一 3 一 乙 基一 5 — { 5 -(4 —乙某 六氫 吡 畊 一 1 基 擴 醯基 ) 2 - [ 1 ( 吡啶一 2 —基 )乙 氧 基 ] 吡 啶 — 3 —基 } — 2 — 甲 基 — 2 ，6 — 二氨一 7 Η _ 吡 唑 ( 4，3 — d〕嚼口定—7 -嗣（異構物1) 與 實例1 1 7 (―)—3 —乙基一5 — { 5 — (4 —乙某六氣吡畊一 1 一基磺醯基）一 2 —〔 1 一（吡啶一 2 —基）乙氧基 〕吡 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 啶一3 —基} — 2 —甲基-2 ，6 — 7 Η 一吡唑 4，3 — d〕嘧啶一 7 -酮（異構物2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
I Μ
Ν 以實例1 1 2與1 1 3的步驟，但將Η P L C沖提劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -133- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（131 換爲己烷：異丙醇：二乙胺=70:30:1 ，由實例 7 8的標題化合物與1 一（吡啶一 2 -基）乙醇（1^17· Chim. Acta.，1 9 5 5，3 8，1 1 1 4 )製得實例 116與117的標題化合物（4%，99 · 0%ee與 2%，99.0%ee)。 〔a〕D=— 90.11° (c 二 0.033，二氯甲烷） ά ( C D C 1 3 ) :1.02(3H，t)， 1.40(3H，t) ，1.80(3H，d)， 2.41(2H，q) ，2.54(4H，m)， 3·00 — 3.17(6H，m) ，4·10 (3H，s) ，6.69(lH，d)， 7.32(2H，m) ，7.75(lH，m)， 8.54(lH，s) ，8.75(lH，s)， 8.80(lH，d) ，13.14(lH，s)。 LRMS :m/z 553 (M+l)+。 〔a〕D= + 82.02° (c = 0.040，二氯甲烷） δ ( C D C 1 a ) :1.04(3H，t)， 1.40(3H，m) ，1.80(3H，d)， 2 . 4 1 ( 2 H ^ q ) ，2.55(4H，m)， 3.00 — 3.18(6H，m) ，4·10 (3H，s) ，6.69(lH，q)， 7.34(2H，m) ，7.75(lH，m)， 8.52(lH，s) ，8.76(lH，s)， 8.80(lH，d) ，13.16(lH，s)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） _ 134 _ 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 Α7 ____ Β7 五、發明說明（13弓 L R M S : m / z 5 5 3 ( Μ + 1 ) 實例 8 (+ ) — 3 —乙基一5 — Γ5— (4 —乙基六氫d比啡一1 —基磺醯基）一2 — (?, —甲氣基一1 (R) —甲甚7.氣 基）吡啶—3 —基〕—2 —甲某—2，6_二氫—7Η二 吡唑〔4，3 - d〕嘧啶一 7 —酮
Μ
Ν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令實例7 8標題化合物（2 · 0 g，4 · 2 mmol )與 二（三甲矽烷基）醯胺鉀（4 · 2g，21 · 0 mmol )於 製備例1 6 5標題化合物（1 6mL)中，於1 1 〇。〇加 熱1 8小時。冷卻後之混合物於減壓下蒸乾，殘留物以矽 膠管柱層析純化（二甲胺：甲醇：乙酸乙酯=2 . 5 : 0 ·· 97 · 5至0 : 10 : 90進行梯度沖提）。產物再以 矽膠管柱層析純化（甲醇：乙酸乙酯=2 . 5 : 9 了 . 5 進行沖提）得出固體之標題化合物（6 4 〇mg ，2 9%
實測値：C 6 Η 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -135- 593310 A7 B7_ 五、發明說明（133) 18.37 °C23H33N7〇5S;0.2 C H a C Ο 2 C 2 Η 5 理論値 C，53.21 ;Η， 6·49;Ν，18.25%。 〔a〕D=+16.6° (c = 〇.l〇，甲醇） 5 ( C D C 1 3 ) :l.〇4(3H，t)， 1.40(3H，t) ，1.52(3H，d)， 2.42(2H，q)，2.57(4H，m)， 3 . 0 3 ( 2 H > q ) ，3.15(4H，m)， 3.56(3H，s) ，3.66(lH，m)， 3.77(lH，m) ，4.09(3H，s)， 5.61(lH，m) ，8.62(lH，s)， 8.93(lH，s) ，10.82(lH，s)。 LRMS:m/z 520 (M+1)+。 實例1 1 9 5 -〔2 —乙氧基一 5 — (4 —正丙基六氫吡畊一 1 一基 擴醯基）p比D定—3 —基〕—3 —乙基一 2 —甲基—2，6 一二氫一 7H —吡唑〔4，3 — d〕嘧啶—7 —酮 I -------裝------ I--訂-------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -136- 593310 A7 B7 五、發明說明（134)
Μ
Ν 將1 一正丙基六氫吡畊（308mg，1 · 01 mmol )與三乙胺（44111]^，3.2 111111〇1)加至製備例16 4 標題化合物（211mg，0.53 mmol )之二氯甲烷（ 6 m L )溶液中，然後於室溫攪拌2小時。混合物直接以 矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇==9 5 : 5進行沖提 )得出白色泡沬狀之標題化合物（2 1 0 m g，8 5 % ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #裝 訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 6 ( 3 H，t )， 1 · 5 8 ( 3 H，t ) 2 · 5 6 ( 4 H，m ) 3 · 1 4 ( 4 H，m ) 4 · 7 6 ( 2 H，q ) 9 · 0 4 ( 1 H ， s ) (5 ( C D C 1 a ) :0 1 · 4 2 ( 5 H，m ) 2 · 2 9 ( 2 H，t ) 3 · 0 3 ( 2 H，d ) 4 · 1 〇（3 H，s ) 8 · 6 2 ( 1 H，s ) 10.67(lH，s)。 LRMS :m/z 490 (M+l 實例1 2 0 #· 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -137- 593310 A7 B7 五、發明說明（135) —{2 —乙氧基一5 —〔4—(丙一2 —基）六氫吡畊 一1一基擴釀基〕 吡啶一 3 —基}— 3 —乙基—2 — 甲基 -2 ，6 —二氫一 7 Η - 吡唑〔4， 3 一 d〕嘻D定一 7 - η
Μ
以實例1 1 9的步驟由製備例1 6 4的標題化合物與 1 一（丙一 2 —基）六氫吡畊製得，爲白色固體（7 1% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 ( C D C 1 3 ) 1 · 4 0 ( 3 Η， 2 · 6 2 ( 4 Η， 3 · 0 2 ( 2 Η， 4 · 0 8 ( 3 Η， 8 · 6 2 ( 1 Η， 1 0 . 6 4 ( 1 Η L R Μ S ： m / ζ :0.99(6H，d)， t ) ，1.57(3H，t) m ) ，2.70(lH，m) q ) ，3.13(4H，m) s ) ，4.74(2H，q) s ) ，9.03(lH，s)，s ) o 4 9 〇（M + 1 ) +。 實例1 2 1 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -138- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 _B7_ 五、發明說明（139 5 — {2 -乙氧基—5 —〔4 一（吡啶一 2 —基）六氫吡 哄一 1—基磺醯基〕吡啶一 3 —基} — 3 —乙基一 2 —甲 基—2，6 - 二氫一 7H —吡唑〔4，3 — d〕嘧啶—7 一酮
以實例1 1 9的步驟由製備例1 6 4的標題化合物與 1 一（吡啶一 2 —基）六氫吡畊製得，爲白色固體（5 8 % )。 5(CDCl3):1.41(3H，t)， 1.59(3H，t) ，3.05(2H，q)， 3.22(4H，m) ，3.70(4H，m)， 4.1〇（3H，s) ，4.75(2H，q)， 6.62(2H，m) ，7.47(lH，m)， 8.16(lH，d)，8.64(lH，s)， 9.07(lH，s) ，10.65(lH，s)。 LRMS :m/z 525 (M+l)+。 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） _ 1犯_ 593310 A7 B7 五、發明說明（137) 實例1 2 3 —乙基一5— {2— (2 —甲氧基一1—甲基乙氧基） 一 5 -〔 4 一（吡啶一 2 -基）六氫吡畊一 1 一基磺醯基 〕吡啶一 3 —基} — 2—甲基一 2 ，6 —二氫一7H —吡 唑〔4，3 — d〕嘧啶—7 —酮
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Ν Ν- 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將二（三甲矽烷基）醯胺鉀（76mg，0 · mmol )加至實例1 2 1標題化合物（5 0 m g， 0 · 0 9 5 mmol )之1—甲氧基一2 —丙醇（5mL)溶 液中，並回流攪拌1 8小時。冷卻後之混合物直接以矽膠 管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=9 5 : 5進行沖提）， 得出黃色油狀之標題化合物（3 2 m g，5 9 % )。 5 ( C D C 1 a ) : 1 1 · 5 0 ( 3 Η，d ) 3 · 2 2 ( 4 Η，m ) 3 · 6 9 ( 6 Η，m ) 5 · 6 0 ( 1 Η ，m ) 4 0 ( 3 Η，t )， 3 · 0 4 ( 2 Η，q ) 3 · 5 4 ( 3 Η，s ) 4 · 0 9 ( 3 Η，s ) 6 · 6 3 ( 2 Η，m ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 140- 593310 A7 B7 五、發明說明（13今 7 · 4 7 ( 1 Η，m ) 8 · 6 3 ( 1 Η，s ) 10.81(lH，s)〇 L R M S ： m / z 5 6 9 ( M + 1 ) 8 · 1 6 ( 1 H，d ) 8 · 9 4 ( 1 H ， s ) 實例1 2 3 5 -〔2 —乙氧基一 5 _ (4 —乙基六氫吡畊一 1 —某磺 醯基）吡啶—3 —基]_3_乙基一 1一甲基一 1 ，6 — 二氫—7H —吡唑〔4，3 — d]嘧啶一7 —酮
Μ
Ν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 寶裝--------訂---- 畢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令製備例1 5 8標題化合物（5 9 6 m g，1 · 2 1 mmol )與二（三甲矽烷基）醯胺鉀（723mg， 3 · 6 2 mmol )於乙醇（2 0 m L )中之混合物在1 2 0 ° C密閉容器中加熱1 8小時。冷卻後之混合物於減壓下蒸 乾。令殘留物以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=9 5 : 5爲沖提劑），產物以乙醚碾製得出灰白色固體之標 題化合物（358mg，62%)。 實測値：C，5 2 · 7 1 ; Η，6 · 0 〇 ; N， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -141 - 593310 A7 B7_五、發明說明（139) 20 · 48。理論値 C， 53·04;Η，6·15;Ν，20.62%。 (5 ( C D C 1 3 ) :1.04(3H，t)， 1.40(3H，t)，1.60(3H，t)， 2 . 4 2 ( 2 H ^ q ) ，2.58(4H，m)， 2.99(2H，q) ，3.16(4H，m)， 4.28(3H，s) ，4.78(2H，q)， 8.64(lH，s) ，9.08(lH，s)， 10.80(lH，s)。 LRMS : 476 (M+l)+。 實例1 2 4 5 —〔 2 —乙氧基—5 — ( 4 —乙基六氬口比口井—1 —基磺 醯基）吼啶一 3 —基〕一1 一甲基一3 —正丙基一 1 ，6 —二氫—7 Η —吡唑〔4，3 - d〕嘧啶一 7 —酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---- # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r\
以實例1 2 3的步驟由製備例1 5 9的標題化合物製 得（4 2 % )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -142- 593310 A7 _B7_ 五、發明說明（140)
實測値：C，5 3 · 6 8 ; Η，6 · 3 4 ; N
19 · 97。C22H31N7〇4S 理論値 C 1 · 6 0 ( 3 Η， 2 · 4 2 ( 2 Η， 2 · 9 5 ( 2 Η， 4 · 2 9 ( 3 Η， 8 · 6 3 ( 1 Η， 1 0 . 7 8 ( 1 Η L R Μ S ·· m / ζ t ) Q ) t ) s ) s ) 8 ; N，2 0 · 0 3 %。0 2 ( 6 Η，m )， 1 · 8 5 ( 2 Η，m )， 2 · 5 8 ( 4 Η，m )， 3 · 1 6 ( 4 Η，m )， 4 · 7 8 ( 2 Η，Q )， 9 · ◦ 8 ( 1 Η ， s )， s ) 〇 4 9 1 ( M + 1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 2 5 3 —乙基一 5 —〔5— (4 —乙基六氫吡畊一1—基磺醯 基）一2— (2 —甲氧基一 1 (R)—甲基乙氧基）吼啶 —3 —基〕—1—甲基—1 ，6 —二氫—7H —吡唑〔4 ，3 - d〕嘧啶一 7 -酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
N 、N〆 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593310 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（141) 令實例1 2 3標題化合物（7 Omg ’ ◦ · 1 5 mmol )與二（三甲矽烷基）醯胺鉀（150mg，0 · 74 mmol )於製備例1 6 5標題化合物（1 m L )中，於 1 1 0。C加熱1 8小時。冷卻後之混合物於減壓下蒸乾， 殘留物分佈於二氯甲烷（5 m L )與水（5 m L )中，以 固態二氧化碳中和。分離各層，水層以二氯曱烷（2 X 5 m L )萃取。合倂有機層，乾燥（N a 2 S 0 4 )後減壓下 蒸乾。粗產物以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：二甲胺= 9 7 : 3進行沖提）得出標題化合物（6 2 m g，8 0 % )〇’ δ ( C D C 1 3 ) :1.04(3H，t)， I. 39(3H，t)，1.50(3H，d)， 2.42(2H，q) ，2.58(4H，m)， 2 . 9 8 ( 2 H ^ q )，3.15(4H，m)， 3.58(3H，s) ，3.70(2H，m)， 4.28(3H，s) ，5.58(lH，m)， 8.62(lH，s) ，8.90(1H，S)， II. 〇7(1H，s)。 L R M S ： m / z 520 (M+1)+。 實例1 2 6 5 -〔5 —（4 一乙基六氫吡畊一 1 一基碏醯某）— (2 —甲氧乙氧基）d比n定一3 —基〕一1 一甲基一3 —正 丙某一1 ，6 —二氫一 7H-P比唑〔4 ’ 3 — dl嘧啶一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---- 碁· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -144 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（142) 7 —酮 〇
N
N 令實例124標題化合物（11 lmg，0 · 23 mmol )與二（三甲矽烷基）醯胺鉀（226mg， 1 · 1 3 mmol )於2 —甲氧乙醇（5 m L )中攪拌回流 1 8小時。冷卻後之混合物於減壓下蒸乾，殘留物以矽膠 管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=9 6 : 4進行沖提）， 乙醚碾製後得出白色晶狀固體之標題化合物（7 5 m g， 6 4%)。 實測値：C，52.87;H，6.35;N， 18 . 68。C23H33N7〇5S 理論値 C ， 53·16;Η，6·4〇；Ν，18·87%。 5 ( C D C 1 a ) :1.02(6H，m)， 1.85(2H，m) ，2.42(2H，q)， 2.57(4H，m) ，2.94(2H，t)， 3.16(4H，m) ，3.60(3H，s)， 3.86(2H，t) ，4.27(3H，s)， 4.78(2H，t) ，8.62(lH，s)， -------------------^------.— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -145- 593310 A7 B7 五、發明說明（143) 9.00(1H，s) ，10.51(1H，s)。 L r M S ： m / z 521(M+1)+。 實例1 2 7 5 — { 5— (4 —乙基六氫d比畊—1—基磺酸基）—2 — 「 （d比π定一2 —基）甲氧基〕口比π定一 3 —基} 一 1—甲基 二^一 正丙基—1 ，- 二氫一 7H —吡唑〔4，3 — d Ί嘧啶—7 —酮 〇
裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令實例124標題化合物（lOOmg，〇 · 20 mmol )與二（三甲矽烷基）醯胺鉀（2 04mg， 1 · 02mmol)於吼U定一2 —甲醇（2mL)中，於 1 1 0。C加熱1 8小時。冷卻後以Kugelrohr蒸餾移除溶 劑，殘留物以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=9 5 :5爲沖提劑），乙醚碾製後得出固體之標題化合物（8 m g，7 % )。 5 ( C D C 1 3 ) :1.03(6H，m)， 1.87(2H，m) ，2.42(2H，q)， # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -146- 593310 A7 B7 五、發明說明（144) 2 · 5 6 ( 4 Η， 3 · 1 6 ( 4 Η， 5 · 9 4 ( 2 Η， 7 · 6 8 ( 1 Η， 8 · 8 6 ( 2 Η ， m ) ，2.95(2H，t)， m ) ，4.30(3H，s)， s ) ，7.36(2H，m)， 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 本 頁 m ) ，8.60(lH，s)， d ) ，13.34(lH，s)。 LRMS:m/z 554(M+1)+。 實例1 2 8 (+ ) - 5 -〔5 — (4 -乙基六氫吡畊一 1 一基磺醯基 )—2 — (2 —甲氧基一1—甲乙氧基）P比啶一3 —基〕 —1 一甲基—3 —正丙基一 1 ，6 —二氫一 7H —吡唑〔 4，3 — d〕嘧啶一 7 —酮 與 實例1 2 9 (一）一 5 —〔5 — (4 -乙基六氫吡畊一 1 一基磺醯基 )一 2 — (2 —甲氧基—1—甲乙氧基）吼口定一 3 -基〕 —1—甲基一 3 —正丙基—1 ，6—二氫一 7H —吡唑〔 2 與 IX 物 構 異 κ{\ 酮 I 7 I 啶 嘧 一—V d I 3 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593310 A7 B7五、發明說明（145)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以實例1 0 6與1 0 7的步驟，但將Η P L C沖提劑 換爲己烷：異丙醇：二乙胺：三氟乙酸=85 : 15 : 0 . 2 : 0 · 3，由實例1 2 4的標題化合物製得實例 128與129的標題化合物（17%，99 · 5%ee 與 15%，98.6%ee)。 〔<2〕D=+31 · 21 ( c = 0 . 0 6 7 j ^ 氯甲院） 實測値：C，5 3 · 7 7 ; Η，6 · 7 1 ; N， 17 · 89 。C24H35N7〇5S ; 0 · 5 Η 2 0 理論値 C，53.12 ;Η，6·69;Ν，18.07%。 5 ( C D C 1 a ) :1.02(6H，m)， I. 50(3H，d) ，：L.84(2H，m)， 2.42(2H，q)，2.58(4H，m)， 2.94(2H，t) ，3.17(4H，m)， 3.58(3H，s) ，3.72(2H’m)， 4.28(3H，s) ，5.58(lH，m)， 8.62(lH，s) ，8.90(lH，s)， II. 08(lH，s) ‘以及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---- # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -148- 593310 A7 B7_ 五、發明說明（14θ) 〔a〕D=— 34·1〇° (c = 〇.〇72，二氯甲烷） 實測値：C，5 3 · 7 5 ; Η，6 · 6 7 ; N， 18 · 04〇 C 2 4 Η 3 5 N 7 Ο 5 S 理論値 C， 54·02;Η，6·61;Ν，18.37%。 (5 ( C D C 1 3 ) :1.02(6H，m)， 1.5〇（3H，d) ，1.84(2H，m)， 2.42(2H，q) ，2.58(4H，m)， 2.94(2H，t) ，3.15(4H，m)， 3.59(3H，s) ，3.70(2H，m)， 4.28(3H，s) ，5.59(lH，m)， 8.62(lH，s) ，8.92(lH，s)， 1 1 · 1 7 ( 1 H，s )。 實例1 3 0 5 —〔5 -（4 —乙基—4 —氧六氫吼口井—1—基擴醯基 )—2— (2 —甲氧乙氧基）吼啶一3 —基〕一2 —甲基 —3—正丙基—2，6 —二氫—7H —吡唑 ί4，3 — d 〕嘧啶一 7 -酮 -----------裝--------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -149· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 _____ B7 五、發明說明（147) 令實例93標題化合物（I30mg，0 · 25 mmol )與3 -氯過苯甲酸（95mg，Ο · 275 mmol )於二 氯甲烷（6 m L )中，在室溫攪拌2 · 5小時。反應混合 物以飽和碳酸氫鈉水溶液（5 m L )淸洗，乾燥（ M g S 〇 4 )後減壓下蒸乾。殘留泡沬物以矽膠管柱層析純 化（二氯甲烷：甲醇：0 · 88氨水=93 : 7 : 0至 9 3 : 7 : 1進行梯度沖提），得出白色固體之標題化合 物（ll〇mg，82%)。 實測値：C，5 0 · 7 1 ; Η，6 . 2 7 ; N， 17.82°C23H33N7〇6S 理論値C， 50·72;Η，6.30 ;N，18.00%。 (5 ( C D C 1 3 ) :1.00(3H，t)， 1.4〇（3H，t)，1.81(2H，m)， 2.98(2H，t) ，3，19(2H，m)， 3.33(4H，m) ，3.54(5H，m)， 3.70(2H，m) ，3.86(2H，t)， 4.06(3H，s) ，4.78(2H，t)， 8.63(1H，s) ，8.97(1H，s)， 10.87(lH，s) ° L R M S ： m / z 536 (M+1)+。 實例1 3 1 5 —〔2 —乙氧基一5 — (4 —乙基一 4 一氧六氫吡畊一 1 一基石黃驢基）卩比π定一3 —基〕一2 —甲基一3 —正丙基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -150- ------------裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 593310 Α7 Β7 五、發明說明（14δ) —2 ，6 —二氫一7Η 吡唑〔4，3 - d〕嘧啶一 7 酮 〇
爲白 δ ( 以實例1 3 0的步驟由實例8 0的標題化合物製得 色泡沬物（8 1 % )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
3 · 4 · 8 · 10 L R C D C 1 3 ) ： 1 4 〇（2 Η，t ) 8 1 ( 2 Η，m ) 1 6 ( 2 Η，m ) 5 0 ( 2 Η，m ) 0 8 ( 3 Η，s ) 6 4 ( 1 Η，s ) • 7 5 ( 1 Η M S : m / z 0 0 ( 3 H，t )， 1 · 3 8 ( 3 H，t ) 2 · 9 7 ( 2 H，t ) 3 · 3 0 ( 4 H，m ) 3 · 7 〇（2 H，m ) 4 · 7 4 ( 2 H，q ) )，9.0〇（lH，s) s ) 〇 5 0 6 ( M + 1 ) +。 實例1 3 2 3 —乙基一5 —〔5— (4 —乙基一4 —氧六氫吡畊—1 基磺醯基）一2— (2 —甲氧基一 1 (R) —甲基乙氧 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 151 - 593310 A7 B7 五、發明說明（149) 基）吡啶一 3 —基〕—2 —甲基一2 ，6 —二氫一7H — 吼唑〔4 ，3 — d〕嘧啶一7 —酮
將 實例1 小時。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 :10 mg ， 5 ( C 1 . 5 3 . 2 3 . 5 4 . 0 8 . 6 L R Μ 3 -氯過苯甲酸（95mg，0 · 28 mmol )加至 18標題化合物（130mg，0 · 25 mmol )之 烷（2 m L )溶液中，令反應混合物在室溫攪拌3 混合物在減壓下蒸乾，殘留物以矽膠管柱層析純化 甲烷：甲醇：〇·88氨水=95 : 5:0至90 :1進行梯度沖提），得出標題化合物（1 3 0 8 7%)。 :1.40(6H，m)， d ) ，3.01(2H，q)， m ) ，3.34(4H，m)， m ) ，3.73(4H，m)， s ) ，5.62(lH，m)， s)，8.94(lH，s)。 D C 1 3 ) 2 ( 3 H， 2 ( 2 H， 4 ( 5 H， 8 ( 3 H， 4 ( 1 H， 5 : m / z 5 3 6 ( M + 1 ) -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 152- 593310 A7 B7_五、發明說明（150) 實例1 3 3 5—〔5— (4 —乙基—4 —氧六氯P比啡—1—基石黃釀基 )—2— (2 —甲氧乙氧基）吼啶一3 —基〕一1—甲基 —3 —正丙基—1 ，6 —二氫—7H —吡唑〔4，3 — d 〕嘧啶一 7 -酮 〇
以實例1 3 0的步驟由實例1 2 6的標題化合物製得 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
， 爲 白 色 固 體 ( 5 1 % ) O δ ( C D C 1 3 : ) 二 1 • 0 2 ( 3 H 5 t ) y 1 • 4 1 ( 3 Η j t ) 1 1 • 8 4 ( 2 H， Q )， 2 • 9 2 ( 2 Η j t ) y 3 • 3 2 ( 2 H， d )， 3 • 3 6 ( 4 Η 5 m ) y 3 • 4 6 — 3 .6 〇 ( 5 Η m ) 3 • 7 4 ( 2 H ， m ) 3 • 8 6 ( 2 Η ? t ) 5 4 • 2 9 ( 3 H， s )， 4 • 7 8 ( 2 Η y t ) J 8 • 6 4 ( 1 H， s )， 9 • 〇 1 ( 1 Η j s ) J 1 1 • 0 5 ( 1 H s ) L R Μ S ： m / ζ 5 3 5 ( M ) + O # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -153- 593310 A7 _B7_五、發明說明（151) 實例1 3 4 2 ，3 —二乙基一 5 —〔5— (4 —乙基六氫吡畊一1 — 基磺醯基）一 2 -正丙氧基吡啶一 3 -基〕一 2，6 -二 氫—7 Η —吡唑〔4，3 - d〕嘧啶—7 -酮 〇
Μ
IN (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 令 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 mmol ) 。冷卻 酸乙酯 ，乙醚 % )。 (CD 1 . 1 1 . 5 2 . 4 3 . 0 4 . 3 實例81標題化合物（200mg，0 · 41 mmol (三甲矽烷基）醯胺鉀（407mg，2 · 04 於正丙醇（5 m L )中，於1 1 0 ° C攪拌1 8小時 後於減壓下蒸乾，殘留物以矽膠管柱層析純化（乙 :二甲胺=100 : 0至95 : 5進行梯度沖提） 碾製後得出固體之標題化合物（160mg ’ 68 C 1 3 ) 〇（3 Η 9 ( 3 Η 2 ( 2 Η 2 ( 2 Η 8 ( 2 Η L · 0 2 ( 3 Η，t ) t ) ，1 · 4 2 ( 3 Η t ) ，2 · 0 0 ( 4 Η q ) ，2 · 5 8 ( 4 Η q ) ，3 · 1 4 ( 4 Η q ) ，4 · 6 3 ( 2 Η t ) m ) m ) m ) t ) ▼裝--------訂----- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -154- 593310 A7 _B7_五、發明說明（152) 8.63(lH，s) ，9·04(1Η L R M S ： m / z 5 0 4 ( M + 1 ) + s ) 實例1 5 —〔2 —異丁氧基—5 -（4 一乙基六氫吡畊一 1 一基 磺醯基）吼啶一3 —基〕一2 ，3 —二乙基一2 ，6 —二 氫—7 Η -吡唑〔4，3 - d〕嘧啶—7 —酮
N-
NJ
IM 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以實例1 3 4的步驟由實例8 1的標題化合物與異丁 醇製得，爲固體（65%)。 5 ( C D C 1 3 ) :l.〇2(3H，t)， d ) ，1.42(3H，t)， t) ，2.30(lH，m)， q ) ，2.57(4H，m)， q ) ，3.16(4H，m)， 4.38(2H，q) ，4.45(2H，d)， 8.62(lH，s) ，9.03(lH，s)。 2
1 5 ( 6 H 5 8 ( 3 H 4 2 ( 2 H 0 6 ( 2 H 3 8 ( 2 H 6 2 ( 1 H
L R M S m 5 1 8 ( M + 1 ) 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 155- 593310 A7 _B7_ 五、發明說明（153) 實例1 3 6 2，3 —二乙基—5 —〔5— (4—乙基六氫吡畊—1 — 基磺醯基）一 2 —（2 —甲氧乙氧基）吡啶一 3 —基〕一 2，6 —二氫—7H —吡唑〔4，3 — d〕嘧啶—7 —酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
甲 實 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 4 8 以實例1 3 4的步驟由實例8 1的標題化合物與2 -氧乙醇製得，爲固體（33%)。 測値：C，5 3 · 2 9 ; Η，6 · 2 0 ; N， 8 · 19。C23H33N7〇5S 理論値 C， 3.16 ;Η，6·40;Ν，18.87%。 (CDCl3):1.02(3H，t)， 1 . 5 9 ( 3 Η 5 7 ( 4 Η 1 6 ( 4 Η 8 6 ( 2 Η 7 9 ( 2 Η 9 9 ( 1 Η 4 2 ( 3 Η 4 4 ( 2 Η 0 5 ( 2 Η 5 8 ( 3 Η 2 8 ( 2 Η 6 2 ( 1 Η t ) q ) q ) s ) Q ) s ) 2 3 3 4 8 t ) m ) m ) t ) t ) s ) 〇
156- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（15今 LRMS :m/z 520 (M+1) 實例1 3 7 2，3 —二乙基—5 —〔5 —（4 —乙基六氫吡畊一 1 — 某礎醯基）一 2 -（3 —經一正丙氧基）卩比卩定一 3 -某Ί -2，6 —二氫—7H —吡唑〔4，3 — d〕嘧啶—7 -酮 〇
N-
N
令實例8 1標題化合物（2 0 0 m g，〇· 4 1 mmol )與二（三甲矽烷基）醯胺鉀（407mg，2 · 04 mmol )於1，3 —丙二醇（3mL)中，於1 10°C攪拌 1 8小時。冷卻後於減壓下蒸乾，殘留物以矽膠管柱層析 純化（乙酸乙酯：二甲胺=1 0 0 ·· 0至9 5 : 5進行梯 度沖提），產物分佈於二氯甲烷（1 0 m L )與水（5 m L )中，分離各層，有機層以水（2 X 5 m L )淸洗，乾 燥（M g S〇4 )後減壓下蒸乾，乙醚碾製後得出固體之標 題化合物（9〇mg，42%)。 5(CDCl3):1.02(3H，t)， 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -157- 593310 A7 B7_ 五、發明說明（155) 1.40(3H，t) ，1.57(3H，t)， 2 2 3 4
m m Η Η 2 4 /(\ Γν 6 5 1± LO 5 7 1—1 0〇
2 S 6 Μ • R 8 L Η Η Η 4 2 τ—_ Γ\ /^- /ι\ X)/m
Q 2 3 4 4 Η Η 2 2 Γν 2 2 4 ο m 6 + 9 Μ . ( 8 ο ， 2 Λ)/ LO S ， ζ Η Η Η 2 2 1 Γν /IV ο ο ο 8 \)y \)y \)/ Q Q t t s 8 3 例 2 3 1 5 | I 基 乙 畊 氫 六 基 乙 I 4 Γν I 5 7衣----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 基磺醯基）一2 -（1 一甲基一正丙氧基）吡啶一 3 —基 〕—2，6 —二氫—7H —吡唑〔4，3 — d〕嘧啶—7 一酮（異構物1 ) 與 實例1 3 9 2，3—二乙基一5 —〔5— (4—乙基六氫吡畊—1 — 基磺醯基）一 2 —（1 一甲基一正丙氧基）吡啶一 3 -基 〕—2，6 —二氫—7H —吼唑〔4 ，3 — d〕嘧啶 一 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 物 構 異 Γν 酮 -158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（156)
令實例8 1標題化合物（5 0 0 m g，1 · 0 2 mmol )與二（三甲矽烷基）醯胺鉀（1 · 〇lg，5 · 11 mmol )於1—甲基—正丙醇（5mL)中，於1 1 0°C攪 拌1 8小時。冷卻後於減壓下蒸乾，殘留物以矽膠管柱層 析純化（乙酸乙酯··二甲胺二1 0 0 : 〇至9 5 : 5進行 梯度沖提），乙醚碾製後得出固體。消旋物以對掌性 Η P L C純化（A D 2 5 0管柱，己烷：異丙醇：二乙胺 二9 0 : 1 0 : 1爲沖提劑）得出固體之實例1 3 8標題 化合物（4〇111忌，8%，95%6 6)。 實測値：C，5 4 · 4 1 ; Η，6 · 7 1 ; N， 18 · 17。C24H35N7〇4S ; 〇 · 2 C Η 2 C 1 2 理論値 C，54· 37 ;Η，6 ·67 ;Ν’ 18· 34 %。 δ ( C D C 1 3 ) :l.〇4(6H，m)， 1.41(3H，t) ，1.50(3H，d)， 1.58(3H，to，1.86(lH，m)， 1.98(lH，m) ，2.41(2H，q)， 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -159- 593310 A7 B7_ 五、發明說明（157) 2.58(4H，m) ，3.02(2H，q)， 3.15(4H，m) ，4.38(2H，q)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5.55(lH，m) ，8.61(lH，s)， 9.〇2(lH，s) ，10.66(lH，s)； 以及固體之實例1 3 9標題化合物（7 0 rag，1 3 %， 8 6 % e e )。 實測値：C，5 5 · 9 1 ; Η，7 · 1 1 ; N， 18 · 55。C24H35N7〇4S 理論値 C， 55·69;Η，6.82 ;N，18.95%。 5 (c D C 1 3 ) : 1 . 0 5 ( 6 H y m ) 1 .4 0 ( 3 Η ’ • t )， '1 . 5 0 ( 3 H， d )， 1 • 5 7 ( 3 Η ’ • t )， ，1 . 8 4 ( 1 H， m )， 1 • 9 8 ( 1 Η， • m )， • 2 . 4 2 ( 2 H， q )， 2 • 5 8 ( 4 Η， ，m )， ，3 · 0 4 ( 2 H， q )， 3 .1 5 ( 4 Η， 丨 m )， '4 . 3 8 ( 2 H， Q )， 5 • 5 4 ( 1 Η， ，m )， ，8 · 6 1 ( 1 H， s )， 9 • 0 3 ( 1 Η : ，s )， ，1 0 參 6 7 ( 1 H > s ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1 4 0 2 ，3—二乙基一5 —〔5— (4 —乙基六氫吡畊一1 — 基磺醯基）一 2 —（2 —甲氧基一 1 一甲基乙氧基）吡啶 —3 —基〕一 2，6 -二氫—7H —吡唑〔4，3 — d〕 嘧啶一 7 -酮（異構物1 ) 與 -160- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（158) 實例1 4 1 2，3 —二乙基一5 —〔5 — (4 —乙基六氫吡畊一1 — 基磺醯基）一 2 —（2 —甲氧基一 1 一甲基乙氧基）吡啶 —3 —基〕—2，6 —二氫—7H —吡唑〔4，3 — d〕 嚼D定一 7 —酮（異構物2 )
以上述類似的步驟，但將Η P L C沖提劑換爲己烷： 異丙醇：二乙胺=70:30:1 ，由實例81的標題化 合物與1 一甲氧基—2 —丙醇（5mL)個別製得，爲固 體（10%，99 · 5%e e 與 10%，99 · l%e e )° (5 ( C D C 1 a ) :1.03(3H，t)， 1.4〇（3H，t) ，1.50(3H，d)， 1.58(3H，t) ，2.42(2H，q)， 2.58(4H，m) ，3.03(2H，q)， 3.15(4H，m) ，3.55(3H，s)， 3.64(lH，m) ，3.76(lH，m)， 4.37(2H，q) ，5.60(lH，m)， -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -161 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（159) 8.60(lH，s) ，8.90(lH，s)。 L R M S ： m / z 535 (M+2)+。 實測値：C，5 4 · 0 9 ; H，6 · 9 1 ; N， 17 · 03 ° C24H35N7O5S 理論値 C ， 54.〇2;H，6.61;N，18.38% 5 ( C D C 1 3 ) :1.04(3H，t)， 1.40(3H，t) ，1.50(3H，d)， 1.58(3H，t) ，2.42(2H，q)， 2.58(4H，m) ，3.02(2H，q)， 3.12(4H，m)，3.56(4H，m)， 3.65(lH，m) ，3.74(lH，m)， 4.37(2H，q) ，5.60(lH，m)， 8.6〇（lH，s) ，8.90(lH，s)。 LRMS :m/z 535 (M+2)+。 實例1 4 2 3 —乙基一 5 —〔5—（4一乙基六氫吡畊一1—基磺醯 基）一2— (2 —甲氧乙氧基）吼啶一3 —基〕一2 — （ 6 —甲基一吡啶一 2 —基）甲基一 2 ，6 —二氫一7H — 吡唑〔4，3 — d〕嘧啶—7 -酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂----- # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 162- 593310 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（160) 〇
、N 令實例82標題化合物（l〇〇mg，Ο · 176 mmol)與二（三甲矽院基）醯胺鉀（1 7 5mg ， 0 · 8 8 mmol )於2 —甲氧乙醇（1 m L )中加熱回流 1 8小時。冷卻後之混合物於減壓下蒸乾，殘留物分佈於 二氯甲烷（10mL)與水（5mL)中，以2N鹽酸中 和。分離各層，水層以二氯甲烷（1 0 m L )萃取。合倂 有機層，乾燥（M g S〇4 )後減壓下蒸乾。粗產物以矽膠 管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇：0 · 8 8氨水=9 6 : 4 : 0 . 4進行沖提），戊烷碾製後得出灰白色固體之標 題化合物（27mg，26%)。 實測値：C，5 6 · 1 4 ; Η，6 · 0 9 ; N， 18 · 53。C28H36N8〇5S 理論値 C， 56.36 ;H，6.08 ;N，18.78%。 5(CDCl3):l.〇2(3H，t)， 1.30(3H，t) ，2.42(2H，q)， 2.57 (7H，m) ，3.〇4(2H，q)， 3.16 (4H，m) ，3.58(3H，s)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -163- 593310 A7 B7_ 五、發明說明（161) 3.86(2H，t) ，4.79(2H，t)， 5.63(2H，s) ，6.78(lH，d)， 7.08(lH，d) ，7.48(lH，m)， 8.61(lH，s) ，8.98(lH，s)， 10.82(lH，s)° 實例1 4 3 3 —乙基一 5 —〔5— (4 —乙基六氫吡畊一 1 一基磺醯 基）一2 — （2 —甲氧基一1 (R)—甲基乙氧基）吼啶 —3 —基〕一2— (6 —甲基一吡啶一2 —基）甲基一2 ，6 —二氫—7H —吡唑〔4，3 — d〕嘧啶—7 —酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以實例1 4 2類似的步驟，但產物另外再以矽膠管柱 層析純化（乙酸乙酯：甲醇：0 · 8 8氨水=1 0 0 : 0 :0至9 0 : 1 0 : 1進行梯度沖提），且經戊烷碾製， 由實例8 2與1 6 5的標題化合物製得，爲白色固體（ 12%)。 5 ( C D C 1 3 ) :1.03(3H，t)， -164- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593310 A7 B7_五、發明說明（162) 1.30(3H，t) ，1.50(3H，d)， 2.42(2H，d) ，2.55(6H，m)， 3.02(2H，Q) ，3.15(4H，m)， 3.56(4H，m) ，3.66(lH，m)， 3.76(lH，m) ，5.62(3H，m)， 6.78(lH，d) ，7.06(lH，d)， 7.49(lH，m) ，8.61(lH，s)， 8.90(lH，s) ，10.84(lH，s)。 L R M S ： m / z 611(M+1)+。 實例1 4 4 3 —乙基一5 —〔5—（4 一乙基六氫吡畊一 1 一基磺醯 基）—2— (2 —甲氧乙氧基）d比陡一 3 —基〕—2 —〔 1—(吡啶一2 —基）乙基〕一2 ，6 —二氫一7H —吡 唑〔4，3 - d〕嘧啶一 7 -酮（異構物1) 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 3 —乙基一 5 —〔5—（4 一乙基六氫吡哄一1—基磺醯 基）—2 — (2 —甲氧乙氧基）吼口定一 3 —基〕一 2 —〔 1一（吡啶一2 —基）乙基〕一2 ，6 —二氫一7H —吡 唑〔4，3 — d〕嘧啶一 7 -酮（異構物2 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -165- 593310 A7 B7 五、發明說明（163)
N
N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令實例82標題化合物（200mg，〇 . 85 mmol )與二（三甲矽烷基）醯胺鉀（350mg，. 76 mmol )於2 —甲氧乙醇（5mL)中，120。C攪拌18 小時。冷卻後之混合物於減壓下蒸乾，殘留物分佈於飽和 碳酸氫鈉水溶液（20mL)與乙酸乙酯（20mL)中 。分離各層，水層以乙酸乙酯（2x1 OmL)萃取。合倂 有機層，乾燥（M g S 0 4 )後減壓下蒸乾。粗產物以矽膠 管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇二1 〇 〇 : 〇至9 5 : 5 進行梯度沖提）得出泡沬物。消旋物以Η P L C純化（ AD250管柱，己烷：異丙醇：二乙胺=50 : 50 : 1爲沖提劑）得出實例1 4 4標題化合物（2 4 m g， ll%，100.0%ee)。 δ ( C D C 1 a ) :1.02(3H，t)， 1.25(3H，t)，2.10(3H，d)， 2.40(2H，q)，2.56(4H，m)， 3.〇〇(2H，q) ，3.13(4H，m)， -----------丨裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -166 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（16今 3.58(3H，s) ，3.86(2H，t)， 4.77(2H，t) ，5.83(1H，q)， 7.18(2H，m) ，7.60(lH，m)， 8.55(lH，d) ，8.60(lH，s)， 8.96(lH，s) ，10.82(lH，s)。 L R M S ： m / z 598 (M+1)+。 以及實例1 4 5標題化合物（2 8 mg，1 3 %，9 9 · 8 % e e ) 5 ( C D C 1 3 ) :1.00(3H，t)， 1.24(3H，t) ，2.10(3H，d)， 2.40(2H，q) ，2.55(4H，m)， 3.00(2H，q)，3.14(4H，m)， 3.57(3H，s) ，3.84(2H，t)， 4.78(2H，t) ，5.82(1H，q)， 7.18(2H，m) ，7.60(lH，m)， 8.54(lH，d) ，8.60(lH，s)， 8.94(lH，s) ，10.82(lH，s)。 LRMS:m/z 598 (M+1)+。 實例1 4 6 5 —〔2 —乙氧基一 5 —（4 一乙基六氫吡畊一 1 一基磺 醯基）吼啶一 3 —基〕一3 —乙基一2 — （吡畊一 3 —基 )甲基—2 ，6 —二氫—7H —吡唑〔4，3 — d〕嘧啶 一 7 —醒 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装--------訂----- 華 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 167- 593310 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（165)
N 將製備例142標題化合物（1 · 12g，4 · 55 mmol)與三乙胺（1 · 5g，13 · 7 mmol)加至冰冷 之製備例2 8標題化合物（2 · 0 g，5 · 0 mmol )之二 氯甲烷（2 5 m L )懸浮液中，於室溫攪拌2小時。反應 混合物依序以鹽水（1 5 m L )，飽和碳酸氫鈉水溶液（ 2 X 1 0 m L )與鹽水（1 5 m L )淸洗，乾燥（ M g S 0 4 )後減壓下蒸乾。殘留物以矽膠管柱層析純化（ 二氯甲烷：甲醇：0 · 8 8氨水=9 9 ·· 0 : 1至9 6 ·· 3 : 1進行梯度沖提），得出固體（1 · 7 3 g )。 令此中間物（829mg，1 · 45 mmol)與二（三 甲矽烷基）醯胺鉀（347mg，1 · 74 mmol )於3 — 甲基一 3 -戊醇（3 m L )中之混合物在加熱回流6小時 ，然後於室溫攪拌7 2小時。再添加二（三甲矽烷基）醯 胺鉀（87mg，0.43 mmol )，加熱回流5小時後冷 卻。加入2 Μ鹽酸後令混合物於減壓下蒸乾。殘留物分佈 於二氯甲烷（20mL)與水（1 OmL)中。分離各層 ，有機層依序以水（1 0 m L )，飽和碳酸氫鈉水溶液（ 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -168- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 _B7_ 五、發明說明（166) 1〇m L )與鹽水（1 0 m L )淸洗，乾燥（M g S〇4 ) 後減壓下蒸乾。粗產物以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷： 甲醇=1 0 0 : 0至9 8 : 2進行梯度沖提）得出淺棕色 泡沬物之標題化合物（1 · 2 4 g，4 9 % )。 5 ( C D C 1 a ) :l.〇2(3H，t)， 1.36(3H，t) ，1.59(3H，t)， 2.40(2H，q) ，2.55(4H，m)， 3.14(6H，m) ，4.76(2H，q)， 5.90(2H，s) ，7.46(lH，m)， 7.56(lH，m) ，8.63(lH，s)， 9.01(lH，s) ，9.18(lH，d)， 10.70(lH，s)。 L R M S ： m / z 554(M+1)+。 實例1 4 7 5 —〔2 —正丁氧基—5 —（4 一乙基六氫吡畊一 1 一基 磺醯基）吡啶一 3 —基〕—3 —乙基一 2 —（吡畊一 3 -基）甲基一2，6 —二氫—7H —吡唑〔4，3 — d〕嘧 啶—7 -酮 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -169- 593310 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（167)
N N 將二（三甲矽烷基）醯胺鉀（35mg，〇 · 176 mmol )加至實例1 4 6標題化合物（8 0 m g， 〇 · 1 4 5 mmol )之正丁醇（2 m L )溶液中，並於 1 1 0 ° C攪拌6 · 5小時。冷卻後之混合物於減壓下蒸乾 ，殘留物分佈於乙酸乙酯（2 0 m L )與飽和碳酸氫鈉水 溶液（1 0 m L )中。分離各層，有機層以飽和碳酸氫鈉 水溶液（1 0 m L )與鹽水（1 0 m L )淸洗，乾燥（ M g S〇4 )後減壓下蒸乾。粗產物以矽膠管柱層析純化（ 二氯甲烷：甲醇：0 · 88氨水=100 : 0 : 〇至 9 9 · 6 : 0 · 4 : 0 · 5進行梯度沖提）得出白色泡沫 狀之標題化合物（5〇mg，59%)。 (5 ( C D C 1 3 ) :1.04(6H，m)， 1.35(3H，t) ，1.58(2H，m)， 1.95(2H，m) ，2.41(2H，d)， 2.57 (4H，m) ，3.10(6H，m)， 4.66(2H，t) ，5.90(2H，s)， 7.46 (lH，m) ，7.56(lH，m)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -170- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 ____B7__ 五、發明說明（16δ) 8.62(lH，s) ，9.01(lH，s)， 9.17(lH，d)，l〇.79(lH，s)。 L R M S ： m / z 582 (M+1)+。 實例1 4 8 3 —乙基—5 一〔5 — ( 4 —乙基六氯口比啡—1 —基石寅釀 基）一 2— (2 —甲氧乙胺基）吼啶一3 —某Ί — 2 —甲 基一 2，6 —二氫一 7 Η —吡唑〔4，3 — d〕嘧啶—I -酮 〇
N
令實例78標題化合物（200mg，0 · 42 mmol )，硫酸銅（I I )五水合物（1 5 0 m g，〇· 6 0 mmol )於2 —甲氧乙胺（2 m L )中之混合物加熱回流2 小時。冷卻後之混合物分布於二氯甲烷（2 0 m L )與飽 和碳酸鈉水溶液（5 m L )中，分離各層，有機層乾燥（ N a 2 S〇4 )後減壓下蒸乾。粗產物以矽膠管柱層析純化 (二氯甲烷：甲醇=9 8 : 2至9 5 : 5進行梯度沖提） ，得出標題化合物（1 5 0 m g，6 9 % )。 裝--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -171 593310 A7 B7 五、發明說明（169) 5 ( C D C 1 3 ) 1 · 4 0 ( 3 Η， 2 · 5 5 ( 4 Η， 3 · 0 1 ( 2 Η， 3 · 5 〇（4 Η， 3 · 6 8 ( 2 Η， 4 · 0 7 ( 3 Η， 8 · 5 8 ( 1 Η， L R Μ S : m / ζ t ) m ) Q ) m ) t ) s ) s ) 0 4 ( 3 H，t )， 2 · 4 2 ( 2 H，Q ) 9 2 ( 3 H，s ) 1 3 ( 4 H，m ) 4 8 ( 3 H，s ) 8 8 ( 2 H，t ) 3 4 ( 1 H ， s ) 2 8 5 19 ( M + 1 ) 實例149至153 如下通式化合物： 〇
I Μ
-----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 係由適宜吡唑〔4，3 - d〕嘧啶一 7 —酮與胺’以 類似實例1 4 8之步驟製成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -172- 593310 A7 _— ___ B7 五、發明說明（17〇) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 R1 R13 數據/ \ 149 ch3 Ώ δ (CDCI3) ： 1.02 (3Η, t), 1.37 (3Η, t); 2.26-2.42 (4Η, m), 2.54 (4H, m), 3.01 (2H, q), 3.10 (4H, m), 4.05 (7H, m), 8.03 (1H, s), 8.57 (1H, s). LRMS:m/z487(M 十 1)+ 150 ch3 Ν〇 δ (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.35 (3H, t), 1.89 (4H, m), 2.39 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.00 (2H, q), 3.11 (4H, m), 3.40 (4H, m)f 4X3 (3H, s), 8.00 (1H, s), 8.57(1 H, s). LRMS:m/z501 (M+1)+ 151 ch2ch3 νΟ 實測値：C, 55.53; H, 6.70; N, 21.52. C24H34N8〇3S 理論値 C, 56.01; H, 6.65; N, 21.77% δ (CDCI3): 1.03 (3H, t), 1.38 (3H, t), 1.60 (3H, t), 1.88 (4H, m), 2.41 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.01 (2H,q ), 3.10 (4H, m), 3.42 (4H, m), 4.38 (2H, q), 8.00 (1H? s), 8.53 (1H, s), 9.20 (1H, s). LRMS:m/z515(M+1)+ 152 實測値：C, 54·63; H, 6.15; N, 20.97· C27H35N9〇4S 理論値 C, 54.89; H，6.1^: N, 21.34% δ (CDCI3) ： 1.01 (3H, t), 1.33 (3H, t), 2.33 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.07 (2H, q), 3.15 (4H, m), 3.41 (3H, s), 3.65 (2H, t), 3.85 (2H, q), 5.67 (2H, s), 7.19 (1H, d), 7.25 (1H, m), 7.68 (1H, m), 8.14 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8·58 (1H, d), 9.92 (1H, s), 10X7 (1H, m). LRMS : m/z 582 (M+1)+ 153 05 νΟ δ (CDCI3) ： 1.03 (3H, t), 1.26 (3H. t), 1.92 (4H，m), 2.41 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3.02 (2H, q), 3.10 (4H, m), 3.42 (4H, m), 5.63 (2H, s), 7.19 (1H, d), 7.26 (1H, m), 7.6^ (1H, m), 8.01 (1H, s), 8.58 (2H, m), 9.2-(1H, s). LRMS: m/z 578 (M+1)+ |裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -173- 593310 A7 _____ B7_ 五、發明說明（171) 實例1 5 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 — 〔2 — (N —環丙甲基一 N —甲胺基一5 — ( 4 — Z 基六氣d比哄一 1 —基礦酸基）吼卩定—3 —基〕—3 —乙碁 —2 —甲基一2 ，6 —二氫一7H —吡唑 ί 4 ，3 — d〕 嘧啶—7 —酮（異構物 〇
Ν. 令實例78標題化合物（200mg，0 · 42 mmol )，N —環丙甲基一N —甲胺（600mg，7 · 05 mmol，得自製備例1 6 8之標題化合物）與二（三曱矽烷 基）醯胺鉀（25〇mg，1 · 26 mmol )於 Ν，N —二 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基甲醯胺（2 m L )中，1 〇 〇 ° C攪拌1 8小時。冷卻 後之混合物分佈於碳酸氫鈉水溶液（1 0 m L )與乙酸乙 酯（20mL)中。分離各層，有機層乾燥（MgS〇4) 後減壓下蒸乾。殘留物以矽膠管柱層析純化（二氯甲院： 甲醇=1 0 0 : 0至9 5 : 5進行梯度沖提）得出固體之 標題化合物（l〇0mg，46%)。 5 ( C D C 1 3 ) :0.54(2H，m)， 0.71(2H，m) ，l.〇2(3H，t)， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297 174- 593310 A7 ------- B7_五、發明說明（172) 1.37 (4H，m)，2·40(2Η 2.56(4H，m)，2.78- 3.13 (llH，m) ，4.08(3H，s)， 8.32(1H，s)，8.60(1H，s) L R M S ： m / z 515(M+1)+。 實例 5至1 5 如下通式化合物： 〇
N-
M
N 係由適宜胺與實例7 8標題化合物，以類似實例 1 5 4之步驟製成。 -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例_ R13 數據 \ 155 0 δ (CDCI3) ： 1.01 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.58 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.77 (4H, m), 2.41 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.02 (2H, q), 3.12 (4H, m), 3.26 (2H, m), 4.10 (3H, s), 8.55 (1H, s), 8.63 (1H, s), 10.63 (1H, s). LRMS: m/z515(M+1)+ 156 '〇 δ (CDCIa) ： 1.04 (3H, t), 1.40 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.58 (4Hr m), 3.03 (2H, q), 3.16 (4H, m), 3.35 (4H, m), 3.86 (4H, m), 4.10 (3H, s), 8.55 (1H, s), 8.68 (1H, s), 10.40(1 H,s)· LRMS:m/z517(M+1)+ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -175 _ 593310 Α7 _ Β7 五、發明說明（173) 實例1 5 7 3 —乙基一 5 —〔5 —（4 一乙基六氫吡_一1 一基磺醯 某）一 2 —正丙胺基吡啶一3 —基〕一 2 —(吼啶一 2 — 某）甲基—2，6 —二氫一 7H —吡唑[4，3 — d〕嘧 啶一7 —酮 〇
先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再蟲 填W 寫裝 本衣 頁I Μ
IN 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令第三丁醇鉀（112mg，1.0 mmol )與製備例 160標題化合物（226mg，〇 · 39 mmol )於正丙 醇（2 0 m L )中之混合物於回流攬拌5天後冷卻。加入 飽和氯化銨水溶液（5 m L )，將此溶液倒入乙酸乙酯（ 5 0 m L )中。分離各層，有機層以碳酸氫鈉水溶液（ 2 0 m L )與鹽水（2 0 m L )淸洗，乾燥（M g S〇4 ) 後減壓下蒸乾。殘留物以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷： 甲醇=1 0 0 ·· 0至9 4 : 6進行梯度沖提）得出油狀物 。自乙醚再結晶得出白色固體之標題化合物（9 m g ’ 4 % )。 5(CDCl3):1.00(3H，t)， 1·18(3Η，ΐ) ，1·28(3Η，ΐ) ’ I I 訂 ! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -176- 593310 3 8 ( 2 Η，q ) 0 0 ( 2 Η，Q ) 5 7 ( 2 Η，Q ) 1 9 ( 1 Η，m ) 0 2 ( 1 Η，s ) 6 0 ( 1 Η ，s ) z 5 6 6 ( M + 1 ) A7 B7 五、發明說明（174) 1.7〇(2H，m)，2 2.5〇(4H，m)，3 3.07(4H，m) ，3 5.62(2H，s)，7 7.63(lH，m)，8 8.55(2H，m) ，9 9 · 8 0 ( 1 Η，s )。 L R M S : m 製備例1 2 —乙氧吡啶一 3 —甲酸
將第二丁醇鉀（44 · 9g，0 · 40 mol)之絕對 乙醇（3 0 0 m L )溶液慢慢加至2 -氯菸鹼酸（3 0 g ’ 0 · 19 mol)之絕對乙醇（l〇〇mL)溶液中，令 此反應混合物於1 7 0 °C密閉容器中反應2 0小時後冷卻 。所得混合物於減壓下蒸乾，殘留物溶於水（2 〇 〇 m乙 )中，以鹽酸酸化至p Η 3，然後以二氯甲烷（4 X 2 0 0 m L )萃取。合倂萃取液，乾燥（N a 2 s 〇 4 )後 於減壓下蒸乾，得出白色固體之標題化合物（2 7 I 4 g ，4 1 % )。 (5 ( C D C 1 3 ) :1.53(3H，t)， 4.69(2H，q) ，7.13(lH，m)， 8.37(lH，d) ，8.48(lH，d)。 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -177- 593310 A7 ------- BL _ 五、發明說明（175) 製備例2 2 — (2 —甲氢乙氧基）吡適一3 —甲酸 以製備例1之步驟，由2 —氯菸鹼酸與2 —甲氧乙醇 製得’爲棕色固體（9 2 % )。實測値：C，5 4 · 8 9 •’ H’5.61;N，7.03°C9h11N〇4 理論値 C’54.82;H，5.62;N，7.10%。 5 ( C D C 1 3 ) :3.45(3H，s)， 3 · 7 9 ( 2 H ^ t )，4.74(2H，t)， 7·ΐ4(1Η，ιη)，8.36(lH，d)， 8 · 4 6 ( 1 Η，d )。 LRMS :m/z 198 (M+l)+。 製備亂3 2 —乙氣吡啶一 J 一甲酸乙酯 令製備例1標題化合物（1 6 · 4g，9 8 mmol)與 碳酸鉋（3 2 g，9 8 mmol )之二甲基醯胺（240mL )懸浮液於室溫下攪拌2小時。加入乙基碘（7 · 8 5 m L，9 8 mmol )，攪拌2 4小時於減壓下蒸乾。令殘留 物分布於碳酸鈉水溶液（1 0 0 m L )與乙酸乙酯（ 1 0 OmL )中，分離各層，水層以乙酸乙酯萃取（2 x 1 0 0 m L )。合倂有機溶液，以鹽水淸洗，乾燥（ N a 2 S〇4 )後於減壓下蒸乾，得出淺黃色油狀之標題化 合物（18.0g，94%)。 (5 ( C D C 1 3 ) :1.41 (6H’m) ’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -178 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7__ 五、發明說明（176) 4.36(2H，q) ，4.48(2H，q)， 6.90(lH，m) ，8-12(lH，d)， 8 · 2 8 ( 1 H，d )。 製備例4 2 — (2 —甲氧乙氧基）吡啶一 3_甲酸乙酯 以製備例3之步驟，由製備例2標題化合物製得，爲 棕色油（9 8 % )。實測値：C，5 8 · 3 6 ; Η， 6 · 74 ; Ν，6 · 04。CiiHi5N〇4 理論値 C， 58·66;Η，6·71;Ν，6·23%。 5(CDCl3):1.37(3H，t)， 3.44(3H，s) ，3.78(2H，t)， 4.34(2H，Q) ，4.56(2H，t)， 6.92(lH，m) ，8.13(lH，d)， 8 · 2 6 ( 1 H，d )。 LRMS:m/z 226 (M+1)+。 製備例5 乙氧基—5 —硝基吡啶一 3 —甲酸乙酯 將硝酸錢（5 · 3 6 g，6 6 mmol)分次加入攪拌中 之冰冷的製備例3標題化合物（4 · 6 6 g，2 2 . 3 mmol )之二氟乙酸酐（5 0 m L )溶液中，令此反應混合 物於室溫攬拌1 8小時，然後小心地倒入攪拌中之冰-水 (2 0 0 g )中。所得懸浮液攪拌1小時後，收集析出物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -179- 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7__ 五、發明說明（177) ’水洗後抽乾，得出標題化合物（3 · 2 9 g，6 1 % ) 〇 5(CDCl3):1.41(3H，t)， 1.48(3H，t)，4.41(2H，q)， 4.62(2H，q)，8.89(1H，s)， 9 · 1 6 ( 1 H，s )。 製備例6 1 一（2 —甲氧乙氧基）一 5 —硝基吡啶一 3 —甲酸乙酯 將硝酸銨（10 · 57g，131 mmol)分次加入攪 拌中之冰冷的製備例4標題化合物（1 4 . 8 0 g， 6 5 · 7 mmol )之三氟乙酸酐（1 5 OmL)溶液中，令 此反應混合物於室溫攪拌3小時後，小心地倒入攪拌中的 冰（1 2 0 g )。所得溶液以二氯甲烷（3 X 1 5 0 m L )萃取，合倂萃取液，乾燥（M g S 0 4 )後減壓蒸乾。殘 留之橙色油以砂膠管柱層析純化（二氯甲;f：完：巾醇= 100:0至97:3進行梯度冲提），得出白色固體之 標題化合物（1 1 · 4 9 g，6 5 % )。實測値：c， 48.78;Η，5·13;Ν，1〇·29。 C 1 1 Η 1 4 Ν 2 Ο 6 理論値 C，48 . 8 9 ; H， 5.22 ;N，10.37%。 5(CDCl3):1.42(3H，t)， 3.46(3H，t) ，3.83(2H，t)， 4.41(2H，d)，4.70(2H，t)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 180- 593310 A7 ----B7__ 五、發明說明（178) 8.92(1H，s)，9.16(1H，S)。 L R M S ： m / z 271(M+1)+。 製備例7 5 —胺棊一2 —乙氧某吡瞄一3 —甲酸乙酯 製備例5標題化合物（5 · 3g，22mmol)， Raney鎳（2 · 5 0 g )與乙醇1 5 0 m L )之混合物，於 345kPa (50psi)及50°C攪拌氫化18小時 ，冷卻後過濾。濾液與濾餅之乙醇（1 5 0 m L )洗液合 倂，減壓蒸乾。殘留物以二氯甲烷碾製，收集所得固體， 乾燥得出棕色固體之標題化合物（4 · 5 6 g，9 8 % ) 。實測値：C，5 7 · 1 2 ; Η，6 · 7 9 ; N， 12.98°C1〇H14N2〇3 理論値C，57·13 ;Η，6·71;Ν，13.33%。 5 ( C D C 1 3 ) :1.39(6H，2xd)， 3.41(2H，s) ，4.35(4H，m)， 7.55(lH，s) ，7.78(lH，s)。 LRMS:m/z 211(M+1)+。 製備例8 2 —乙氧基一 5 —硝基吡啶—3 —甲酸 將5 Μ氫氧化鈉水溶液（4 m L，2 0 mmol )逐滴加 至攪拌中製備例5標題化合物（5 · lg，20 mmol )之 乙醇（1 0 0 m L )溶液，令反應混合物在室溫攪拌1 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝·-------訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -181 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（179) 小時後減壓蒸乾。令殘留物懸浮於水（5 0 m L )中，以 鹽酸酸化至PH3，再以乙酸乙酯萃取（3xl〇〇mL) 。合倂萃取液，鹽水淸洗（1 〇 〇 m L )，乾燥（ N a 2 S 0 4 )後減壓下蒸乾得出米黃色固體。粗產物以己 烷-乙酸乙酯結晶得出米黃色晶體之標題化合物（ 3 · 3 2 g，7 8 % )。 δ ( C D C 1 3 ) :1.55(3H，t)， 4.78(2H，q) ，9.17(1H，s)， 9 · 2 3 ( 1 Η，s )。 製備例9 2 — (2 —甲氧乙氧基）一5 —硝基吡啶一3 —甲酸 將1 Μ氫氧化鈉水溶液（4 0 m L，4 0 mmol )加至 攪拌中之製備例6標題化合物（4 . 0 g，1 4 · 8 mmol )於1 · 4 —二噁烷（4 0 m L )的冰冷溶液中，混合物 攪拌1 · 5小時後減壓下蒸乾至一半體積，以鹽酸酸化至 p Η 3，再以二氯甲烷萃取（3 X 5 0 m L )。合倂萃取液 ，乾燥（M g S〇4 )後減壓下蒸乾。得出暗黃色固體之標 題化合物（2 · 6 1 g，7 3 % )。實測値：C， 44·11;Η，4·04 ;N，11.46。 C 9 Η 1 〇 N 2 Ο 6 理論値（：，44·63;Η，4·16 ;Ν，1 1 · 5 7 %。 δ ( C D C 1 a ) :3.47(3H，s)， 3·83(2Η，ΐ) ，4.82(2H，t)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -182- --------^----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7__ 五、發明說明（180) 9.15(1H，s)，9.21(1H，s)。 L R M S ： m / z 243 (M+1)+。 製備例1 0 2 -胺基吡啶一 5 —磺酸 3 0分鐘內將2 —胺基吡啶（8 0 g，0 · 8 5 mol )分次加至攪拌中之發煙硫酸（3 2 0 g )，所得混合物 於1 4 0 ° C攪拌4小時後冷卻。將反應混合物倒入攪拌之 冰塊（2 0 0 g )，然後於冰鹽浴中攪拌2小時。過濾所 得懸浮液，收集之固體依序以冰一水（2 0 0 m L )與冰 冷之工業級變性酒精（I M S ) ( 2 0 0 m L )淸洗，抽 乾得出固體之標題化合物（1 1 1 . 3 g，7 5 % )。 L R M S ： m / z 175(M+1)+。 製備例1 1 2 -胺基—3 —溴—吡啶—5 —磺酸 1小時內將溴（9 9 g，0 · 6 2 mol )逐滴加至攪 拌中之製備例1 0標題化合物（1 0 8 g，0 · 6 2 mmol )於水（6 0 0 m L )的熱溶液中，且加入速度爲能夠保 持穩定回流。添加完成後令反應混合物冷卻並過濾。所得 固體水洗後，抽乾得出標題化合物（5 3 · 4 g，3 4 % )° 5 ( D M S 0 d 6 ) :8.08(lH，s)， 8 · 1 4 ( 1 Η ， s )。 裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -183- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（181) LRMS:m/z 253 (M)+。 製備例1 2 3 -溴一 2 -氯吡啶—5 —磺醯氯 將亞硝酸鈉（7 · 6 g，1 1 0 mmol )之水（3 0 m L )溶液逐滴加至攪拌中之製備例1 1標題化合物（ 2 5 · 3 g，1 0 0 mmol )於 20% 鹽酸（115mL) 的冰冷溶液中，且加入速度爲能夠保持溫度低於6 ° C。反 應混合物於0 ° C攪拌3 0分鐘後於室溫攪拌1小時，減壓 下蒸乾。殘留物於7 0 ° C真空乾燥7 2小時。令所得固體 ，五氯化磷（30g，144 mmol )與磷醯氯（1 m L ) 於1 2 5 ° C加熱3小時後冷卻。將反應混合物倒入攪拌之 冰塊（1 0 0 g )，收集所得固體並以水淸洗。粗產物溶 於二氯甲烷中，乾燥（M g S 0 4 )後減壓下蒸乾。得出黃 色固體之標題化合物（26 · 58g，91%)。 δ ( C D C L 3 ) :8.46(lH，s)， 8 · 9 2 ( 1 Η，s )。 製備例1 3 3 —溴一 2 —氯一 5— (4 —乙基六氫吡畊—1 一基磺醯 基）吡啶 將1 一乙基六氫吡畊（1 1 · 3mL，89 mmol )與 三乙胺（12. 5mL，89 mmol)於二氯甲院（150 m L )之溶液逐滴加至攪拌中之製備例1 2標題化合物（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -184- --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 Α7 ___Β7 五、發明說明（182) 2 3 g，7 9 mmol )於二氯甲烷（1 5 0 m L )的冰冷溶 液中。反應混合物於0 ° C攪拌1小時，減壓下蒸乾。殘留 棕色油以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇二9 9 :丨 至9 7 : 3進行梯度沖提）得出橙色固體之標題化合物（ 1 4 · 5 g，5 0 % )。 5(CDCl3):l.〇5(3H，t)， 2.42(2H，Q) ，2.55(4H，m)， 3.12(4H，m) ，8.24(1H，s)， 8 · 6 7 ( 1 H ，s )。 製備例1 4 3 —溴—5— (4 —乙基六氫吡畊—1 一基磺醯基）一 9 —(2 —甲氧乙氧基）吡啶 將0 · 5 Μ二（三甲矽烷基）醯胺鉀之甲苯溶液（ 8 · lmL，4 · 07 mmol)逐滴加至攪拌中之2 —甲氧 乙醇（416kL，5 · 4 mmol)於無水四氫咲喃（30 m L )的冰冷溶液中，所得溶液於〇 ° C攪拌1小時。接著 分次加入製備例13標題化合物（1 · Og，2 · 71 mmol )，反應混合物於室溫攪拌2小時，以乙酸乙酯（ 4 0 m L )稀釋。所得混合物以水淸洗，乾燥（M g S〇4 )後減壓下蒸乾，得出黃色油，以矽膠管柱層析純化（二 氯甲烷：甲醇=9 7 : 3進行沖提）得出無色油狀之標題 化合物（1 · 0 2 g，9 2 % )。實測値：C， 40.83 ;Η，5·32;Ν，9.99。 裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 每 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -185- 593310 A7 B7 五、發明說明（183) C14H22BrN3〇4S 理論値 C，41 · 18 ;H， 5·43;Ν，10.29%。 δ ( C D C 1 3 ) :l.〇4(3H，t)， 2.42(2H，q)，2.53(4H，m)， 3.〇7(4H，m)，3.46(3H，s)， 3.78(2H，t)，4.60(2H，t)， 8.10(lH，s) ，8.44(1H，s)。 LRMS:m/z 408 (M)+。 製備例1 5 3 —溴一 2— (2 —乙氧乙氧基）一 5— (4 —乙某六匍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¥衣 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吡畊一 1 一基磺醯基）吡啶 將鈉金屬（93mg，4 mmol )加至攪拌中之2 —乙 氧乙醇（537pL，5 · 5 mmol )於無水四氫呋喃（5 m L )的溶液中。當鈉溶解後，分次加入製備例1 3標題 化合物（1 · 0 g，2 · 7 mmol )，反應混合物於室溫攪 拌1 8小時後減壓下蒸乾。殘留物分布於乙酸乙酯（1 〇 mL)與鹽水（1 〇mL)中，分離各層，水層以乙酸乙 酯（2 X 1 0 m L )萃取。合倂有機層，鹽水淸洗，乾燥（ M g S 0 4 )後減壓下蒸乾。殘留物以矽膠管柱層析純化（ 己烷：二氯甲烷：甲醇=50:50:0至0:98:2 進行梯度沖提）得出黃色油狀之標題化合物（9 8 5 m g ，8 6 % )。 5(CDCl3):l.〇3(3H，t)， 訂---- # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 186 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 ____B7______ 五、發明說明（184) 1.22(3H，t)，2.40(2H，q) ’ 2.54(4H，m)，3.07(4H，m) ’ 3.61(2H，d)，3·82(2Η，" ’ 4.59(2H，t)，8.10(1H，S) ’ 8 · 4 3 ( 1 Η，s )。 L R M S ： m / z 423 (M+1)+。 製備例1 6 3 —溴一 5 —（4 一乙基六氫吡畊—1二^磺醯基）二..^ 一（3 —甲氧丙一 1〜基）吡啶 以製備例1 5的步驟由製備例1 3的標題化合物與3 一甲氧丙—1—醇製得，爲油狀（95%) ° 5(CDCl3):l.〇4(3H，t) ， 2.09(2H，m)，2.42(2H，Q) ’ 2.52(4H，m)，3.08(4H，m) ’ 3.37(3H，s)，3·57(2Η，" ’ 4.54(2H，t)，8.09(lH，s) ’ 8 · 4 5 ( 1 Η，s )。 L R M S ： m / z 423 (M+1)+。 製備例1 7 3 一溴一 5— (4 —乙基六氫吡啡—1 一基磺醯基）_2 一（四氫呋喃一3 ( S )—基氧基）吼啶 將2 Μ二（三甲矽烷基）醯胺鉀之四氫呋喃溶液（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -187- 裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 _B7 五、發明說明（185) 1.83mL，3.66 mmol ) ，（S) — ( + )- 3 — 羥四氫呋喃（272pL，6 mmol )與四氫呋喃（4 0 m L )的混合物於室溫攪拌3 0分鐘。接著加入製備例 13標題化合物（75〇mg，2 mmol )，反應混合物攪 拌1 8小時後減壓下蒸乾。殘留物以矽膠管柱層析純化（ 己烷：乙酸乙酯=25:95至0:100進行梯度沖提 )得出油狀之標題化合物（4 3 0 m g，5 1 % )。 5 ( C D C 1 3 ) :1.06(3H，t)， 2.20(lH，m) ，2.30(lH，m)， 2.42(2H，q) ，2.56(4H，m)， 3.08(4H，m) ，3.94(2H，m)， 4.〇2(lH，m) ，4.11(lH，m)， 5 . 6 2 ( 1 H ^ m ) ，8.12(lH，s)， 8 · 4 4 ( 1 H，s )。 LRMS:m/z 420 (M)+。 製備例1 8 2 —乙氧基一5 — ( 4 一乙基六氫吡畊一 1 —基磺醯基） 吡啶一3 —甲酸乙酯 將亞硝酸鈉（2 · 2 2 g，3 2 · 1 mmol )加至攪拌 中之製備例7標題化合物（4 · 5 g，2 1 · 4 mmol )於 濃鹽酸（9 OmL)與冰乙酸（9 OmL)之—2 0°C溶 液中，反應混合物於攪拌2小時後升溫至〇 ° C。混合物再 次冷卻至—2 0 ° C，加入液態二氧化硫（5 0 m L )與氯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -188- 裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 593310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 R7 五、發明說明（186) 化銅（Π) (8.4g，62.5 mmol )於水（9 m L ) 與乙酸（8 0 m L )之溶液，混合物於〇 ° C攪拌3 0分鐘 ’接著於室溫攪拌2小時。將混合物倒入攪拌之冰塊（ 8 0 S )，然後以二氯甲烷（3x50mL)萃取。合倂萃 取液’乾燥（M g S〇4 )後減壓下蒸乾得出粗製之棕色油 狀磺醯氯。 將1一乙基六氫吡畊（10 · 9mL，85 · 6 mmol )加至攪拌中之該磺醯氯之乙醇（6 OmL )溶液，反應 混合物於室溫攪拌1 8小時，減壓下蒸乾。殘留物分布於 水（10mL)與二氯甲烷（30mL)中，分離水層， 以二氯甲烷（2 X 3 0 m L )萃取。合倂有機層，乾燥（ M g S 0 4 )後減壓下蒸乾。殘留棕色油以矽膠管柱層析純 化（二氯甲烷：甲醇=1 0 0 : 0至9 8 : 2進行梯度沖 提）得出淺棕色油狀之標題化合物（5 · 0 g，6 3 % ) 。實測値：C，5 1 · 4 0 ; Η，6 · 7 7 ; N， 1 1 · 1 5。C i 6 Η 2 5 Ν 3 〇 5 S 理論値 C， 51·74;Η，6·78;Ν，11·31%。 5(CDCl3):1.02(3H，t)， 1.39(3H，t) ，1.45(3H，t)， 2.40(2H，q) ，2.54(4H，m)， 3.08(4H，m) ，4.38(2H，ci)， 4.55(2H，q) ，8.37(lH，s)， 8 · 6 2 ( 1 H，s )。 LRMS :m/z 372 (M+l)+。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -189- I — — — — — — — — -------—訂----I---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 ___B7___ 五、發明說明（187) 製備例1 9 5 -（4 一乙基六氫吡畊—1—基磺醯基）—2— (2 — 甲氧乙氧基）吡啶一 3 —甲酸乙酯 將三乙胺（3mL，19 mmol )與四（三苯膦）鈀（ 0) (260mg，0.22 mmol )加至製備例1 4標題 化合物（1 · 3 0 g，3 mmol )於乙醇（1 5 m L )之溶 液中，混合物在100°C及l〇34kPa (150 p s i )密閉容器中，一氧化碳下加熱1 8小時，然後冷 卻。反應混合物過濾後，濾液於減壓下蒸乾得出黃色固體 。粗產物以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=1 0 0 :0至9 7 : 3進行梯度沖提）得出黃色油狀之標題化合 物（1.10g，92%)。 5(CDCl3):l.〇2(3H，t)， 1.38(3H，t) ，2.40(2H，q)， 2.53 (4H，m) ，3.08(4H，m)， 3.43(3H，s) ，3.80(2H，t)， 4.38(2H，q) ，4.63(2H，t)， 8.40(1H，s)，8.61(1H，s)。 L R M S ： m / z 402 (M+1)+。 製備例2 0 2— (2 —乙氧乙氧基）一5 — （4 —乙基六氫吼畊一1 一基磺醯基）吡啶一 3 —甲酸乙酯_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 _ 190 - 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 A7 B7 五、發明說明（188) 以製備例1 9的步驟由製備例1 5的標題化合物製得 ’爲膠狀（9 6 % )。 C D C χ(\ 5 Η 3 V-XV 3 ο t Qmt t s ，，，，，， T_i THX XHX TT_ THi Th_ XL1 Thx ΤΓ ΤΓ ΤΓ 3 2 4 2 2 1 rv v^' r\ /(\ 2 0 8 3 2 2 2 4 0 8 6 6 1 2 3 3 4 8 tmQ Q s 9 rs THi XHX THX THX XHX TLi ΤΓ. Thx Trx XLi 3 4 2 2 1 /(\ /{V /' /(\ /(\ 8 2 0 8 0 3 5 6 3 4 1± OO 00 00
z \m sM R L +M /- 6 IX 4 2 例 備 製 基 醯 磺 基 I^—一一一 畊 Dfct 氯 六 基 乙 - 4 I 5 2 3 -----------丨裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲氧丙一1 一氧某）吡啶一 3 —甲酸乙酯 將三乙胺（5mL，35 · 9 mmol )與四（三苯膦） 鈀（0) (200mg，0.17 mmol )，製備例 1 6 標 題化合物（1 · 〇8g，2 · 54 mmol )於乙醇（2 5 mL)之混合物在 i〇〇°C 及 1034kPa (150 P s i )密閉容器中，一氧化碳下加熱1 8小時，然後冷 卻。反應混合物過濾後，濾液於減壓下蒸乾。殘留物溶於 乙酸乙酯（4 0 m L )中，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液（ 2 0 m L )，鹽水（20mL)與 2M鹽酸（5xl〇mL )淸洗。合倂酸性萃取液，以碳酸氫鈉固體中和，再以乙 酸乙酯（2 X 2 5 m L )萃取。合倂萃取液，乾燥（
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -191 - 593310 A7 B7_ 五、發明說明（189) M g S 0 4 )後減壓下蒸乾得出油狀之標題化合物（6 4 0 m g，6 8 % ) 〇 (5 ( C D C 1 a ) :1.05(3H，t)， 1.39(3H，t) ，2.09(2H，m)， 2.41 (2H，q) ，2.54(4H，m)， 3.08(4H，m) ，3.36(3H，s)， 3.58(2H，t) ，4.39(2H，Q)， 4.57(2H，t) ，8.40(lH，s)， 8 · 6 4 ( 1 H，s )。 L R M S ： m / z 416(M+1)+。 製備例2 2 5 —（4 —乙基六氫吡畊一 1 一基磺醯基）一 2 —(四氫 呋喃一3 (S)—基氧基）吼啶一3—甲酸乙酯 以製備例1 9的步驟由製備例1 7的標題化合物製得 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，爲黃色油狀（7 8 % )。 δ ( C D C 1 a ) :1.05(3H，t)， 1 . 3 9 ( 3 Η ，t ) ，2 .2 0 ( 1 H， • m )， 2 · 3 0 ( 1 Η ，m ) ，2 .4 2 ( 2 H， 丨q )， 2 · 5 5 ( 4 Η ,m ) ，3 • 0 9 ( 4 H : ，m )， 3 · 9 7 ( 3 Η ，m ) ，4 .1 4 ( 1 H · ，m )， 4 · 3 8 ( 2 Η ，Q ) ，5 .7 〇 ( 1 H ，m )， 8 · 4 1 ( 1 Η ，s ) ，8 • 6 2 ( 1 H ，s )° L R M S ： m / ζ 414(Μ+1)+。 -192- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7__ 五、發明說明（) 製備例2 3 2 —乙氧基—5— (4 —乙基六氫口比畊—1—基磺醯基） 吡啶一 3 —甲酸 將製備例1 8標題化合物（4 · 9 6 g，1 3 . 3 5 mmol ) ，2 Μ氫氧化鈉水溶液（2 5 m L，5 0 mmol ) 與乙醇（2 5 m L )的混合物在室溫攪拌2小時。減壓下 蒸乾至一半體積，乙醚淸洗後以4 Μ鹽酸酸化至p Η 5， 再以二氯甲烷萃取（3 X 3 0 m L )。合倂萃取液，乾燥（ M g S 0 4 )後減壓下蒸乾。得出暗黃色固體之標題化合物 (4.02g，88%) 〇 5(DMS〇d6):1.18(3H，t)， 1.37(3H，t) ，3.08(2H，q)， 3·17 — 3.35(8H，m) ，4·52 (2H，q) ，8.30(lH，s)， 8 · 7 0 ( 1 H，s )。 製備例2 4 2 —乙氧基一 5 —（4 一乙某六氫吡畊一1—基磺醯基） 吡啶一 3 —甲酸鈉鹽 將1 Μ氫氧化鈉水溶液（8 5 m L，8 5 mmol )慢慢 加至攪拌中之製備例18標題化合物（30 · ，85 mmol )於乙醇（3 0 0 m L )的冰冷溶液中，混合物於室 溫攪拌1 8小時。所得混合物減壓下蒸乾，殘留物分布於 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 193- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 _B7__ 五、發明說明（193) 以製備例2 6的步驟由製備例2 1的標題化合物製得 ，爲固體（8 7 % )。 5(DMS〇d6):1.17(3H，t)， 1.96(2H，m) ，3.08(2H，q)， 3.22(3H，s)，3.33(8H，m)， 3.48(2H，t) ，4.48(2H，t)， 8.3〇（1H，s)，8.73(1H，s)。 LRMS :m/z 388 (M+l)+。 製備例2 8 2 —乙氧基一5— (4 —乙基六氫吡畊一 1 一基磺醯基） 一吡啶一 3 —甲醯氯鹽酸鹽 將草醯氯（0.77mL，8.85 mmol )逐滴加至 攪拌中之製備例2 3標題化合物（1 · 5 2 g ’ 4 · 4 2 mmol )與二甲基甲醯胺（2滴）於二氯甲烷（3 〇mL) 的冰冷溶液中，所得反應混合物於室溫攪拌1 8小時後減 壓下蒸乾。殘留物以乙酸乙酯碾製，收集所得固體’乙酸 淸洗後抽濾乾燥得出標題化合物（1 · 6 8 g ’ 9 5 % ) 。實測値：C，4 1 · 5 1 ; Η，5 · 2 7 ; N ’ 10.32 °C14H21Cl2N3〇4S;0.1〇 C Η 2 C 1 2 理論値 <3，41·73;Η’5·〇2;ν ，1 0 · 3 6 %。 (5 ( C D C 1 3 ) :1.46(6H，m)， 2.95(2H，q) ，3·11(2Η，ιπ) ’ --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 196- 593310 A7 B7 _ 五、發明說明（194) 3.48(4H，m) ，3.55(2H，m)， 3.92(2H，m)，4.60(2H，q)， 8.58(1H，s) ，8.66(1H，s)， 13.16(lH，s)。 製備例2 9 5— (4 —乙基六氫吡畊一 一基磺醯基）一 2 — (2 — 生氧乙氧基）吡啶-3 —甲醯氯鹽酸鹽 將草醯氯（27〇kL，3 · 13 mmol )逐滴加至攪 拌中之製備例2 5標題化合物（3 9 0 m g，1 · 0 4 mm〇l )與二甲基甲醯胺（1 〇〇μ L)於二氯甲烷（2 0 m L )的冰冷懸浮液中，所得反應混合物於室溫攪拌3小 時後減壓下蒸乾。殘留物與甲苯（2 X 2 0 m L )共沸得出 白色固體之標題化合物（390mg，95%)。 5(DMS〇d6):1.20(3H，t)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 3 3 4 8 Q s t t S ΤΗΧ τηα τηχ ττ- τηχ TU1 ΤΓ- TF ΤΓ- XL·! 2 3 2 2 1 ^- /IV Γ\ /IV /fv 2 0 0 8 2 9 3 7 5 7 Η Η Η Η 1 4 2 2 1 ( Γν Γν Γ\ /(\ OW 8 9 6 2 2 0 4 7 3 . • . · · 4 3 3 3 8 1 Η mmms \|7 N)y x)x
S ο 3 例 備 製 基 乙- 3 酯I 乙 酸I 甲- 5 一 唑 吼 I Η W \ W % 1 2 /V 液 溶 醇 乙 之 鈉 醇 乙 將 下 氣 氮
3 4 IX 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -197 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 593310 A7 ____B7__ 五、發明說明（195) m L，0 · 3 9 mol )逐滴加至攪拌中之草酸二乙酯（ 5 9 · 8 m L，〇 · 4 4 mol )於絕對乙醇（2 0 0 m L )的冰冷溶液中，並攪拌1 5分鐘。然後逐滴加入丁一 2 一酮（3 9 m L，〇 · 4 4 mol )，移除冷卻浴，反應混 合物於室溫攪拌1 8小時後於4 0 ° C攪拌6小時，然後再 進行冷卻浴。然後逐滴加入冰乙酸（2 5 m L，0 · 4 4 mol )，所得溶液於0 ° C攪拌3 0分鐘後逐滴加入胼水合 物（2 0 m L，0 · 4 4 mol )，溫熱至室溫後維持1 8 小時後減壓下蒸乾。殘留物分布於二氯甲烷（3 0 0 m L )與水（1 OOmL)中，分離有機層，以水（2x1 00 m L )淸洗，乾燥（N a 2 S 0 4 )後減壓下蒸乾得出標題 化合物（66.0g)。 5 ( C D C 1 3 ) :l.〇4(3H，t) ， 1.16(3H，t) ，2.70(2H，q)， 4.36(2H，q) ，6.60(1H，s)。 L R M S ： m / z 169(M+1)+。 製備例3 1 3 —乙基一 1 H —吡唑一5 —甲酸 將氫氧化鈉水溶液（1 0 Μ，1 0 0 m L，1 · 〇 mol )逐滴加至攪拌中之製備例3 0標題化合物（6 6 · 0 g ，0 · 3 9 mol )於甲醇（4 0 〇 m L )的懸浮液中，所
得溶液加熱回流4小時後冷卻，減壓下蒸乾至約2 0 0 mL。以水（200mL)稀釋後以甲苯（3x1 〇〇mL 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -198- 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 ___B7 五、發明說明（196) )淸洗。所得水溶液以濃鹽酸酸化至Ρ Η 4。收集所得白 色固體，抽濾乾燥得出標題化合物（3 4 · 1 g )。 5(DMS〇d6):1.13(3H，t)， 2.56(2H，q)，6.42(lH，s)。 製備例3 2 4 一硝基一3 —正丙基一1 Η —哦唑一 5 —甲酸 將發煙硫酸（1 7 · 8 m L )逐滴加至攪拌中的冰冷 發煙硝酸（1 6 · 0 m L )中，並加熱至5 0 ° C。然後於 3 0分鐘內分次將3 -正丙基一 1 Η — d比哗一 5 —甲酸（ Chem. Pharm. Bull.，1 9 8 4，3 2 ’ 1 5 6 8; 1 6 · 4 g，0 · 1 0 6 mol )加入並使反應溫度維持低 於6 0 ° C。所得混合物於6 0 ° C攪拌1 8小時後冷卻。 將反應混合物倒入冰塊中，收集白色析出物，水洗，抽乾 得出標題化合物（15.4g) ，m.p.l70 — 1 7 2 °C。實測値·· C，4 2 · 3 5 ; Η，4 · 5 6 ; N ，21.07°C7H9N3〇4 理論値C，42.21; Η，4·55;Ν，21.10%。 δ ( D M S 0 d 6 ) :0.90 (3H，t)， 1.64(2H，m)，2.83(2H，m)， 14.00(lH，s)。 製備例3 3 3 —乙基一 4 —硝基一 1 Η —吡唑一5 —甲酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -199- 裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 ___B7____ 五、發明說明（197) 以製備例3 2的步驟由製備例3 1的標題化合物製得 ，爲棕色固體（64%)。 5(DMS〇d6):1.18(3H，t)， 2.84(2H，m) ，13.72(lH，s)。 製備例3 4 4 —硝基一3 —正丙基一1 H — D比口坐一5 —甲醯胺 令製備例32標題化合物（15 · 4g，0 · 077 mmol )於硫醯氯（7 5 m L )中之溶液加熱回流3小時後 冷卻，於減壓下蒸乾。殘留物與四氫呋喃（2 X 5 0 m L ) 共沸後懸浮於四氫呋喃（5 0 m L )中，冰浴並以氨氣處 理1小時。加入水（5 0 m L )，所得混合物減壓下蒸乾 得 出 固 體 5 水碾 1製後 :抽濾乾燥得出標題化合 物（1 4 · 3 g ) 〇 m • P • 1 9 7 — 19 9 °C °實 測値： C， 4 2 • 3 5 > Η 5 .0 7 ； Ν， 2 8 .3 8 ο C 7 Η 1 0 Ν 4 〇 3 理論値c ，4 2 · 4 2 ； Η，5 · 0 9 y Ν 2 8 • 2 7 % 〇 δ ( D Μ S 〇 d 6 ) ··〇 • 9 0( 3 Η ，t ) 1 • 6 8 ( 2 Η ? m )， 2 . 8 6 (2 Η，t )， 7 6 8 ( 1 Η s )， 8 . 〇0 (1 Η ， s )0 製備例3 5 3 —乙基一 4 —硝基—1H —吡唑一5 —甲醯胺 以製備例3 4的步驟由製備例3 3的標題化合物製得 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -200- I— I 11 -------— ^ --------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（198) 5 爲 白 色 固 體 ( 9 0 % ) ο (5 ( D Μ S 〇 d 6 ) ； 1 • 17 ( 3 Η ，t )， 2 • 8 7 ( 2 Η ， m ) 7 .4 0 (1 Η，s )， 7 • 6 〇 ( 1 Η y s ) ， 7 .9 〇 (1 Η，s )。 L R Μ S m / ζ 1 8 5 (Μ + 1 ) + 0 製備例3 6 4 一胺基一 3 -正丙基—1H —吡唑一 5 —甲醯胺 令製備例34標題化合物（10 · 0g，0 · 050 mol ) ，10%Pd/C(1.5g)與乙醇（15mL) 之混合物在50°C及345kPa (50ps i)下氫化 1 8小時，然後過濾。將濾液與濾餅之乙醇洗液（2 0 0 m L )合倂，於減壓下蒸乾得出橙色固體。自乙酸乙酯- 甲醇結 晶 得 出 白 色固 體之標: 題化 合 物（ 6 · 8 g ) ο m . Ρ • 1 9 6 -2 0 1 °c 。實測値 :C 4 8 . 9 6 Η ’ 6 • 9 8 Ν， 3 2 . 0 8 〇 C 7 Η 1 2 Ν 4 〇； 0 · 2 5 Η 2 〇 理論値C ，4 8 .6 8 ; Η 7 · .30 Ν， 3 2 • 4 4 %。 5丨 CD Μ S 〇 d 6 ) ：0 . ^ ^ 8 ( 3 Η ，t ) ， 1 . ,5 5 ( 2 Η ,m )，2 .4 6 (2 Η， t ) ? 4 . .4 〇 ( 2 Η ，s )，7 .0 〇 (1 Η， S ) 5 7 , ,1 2 ( 1 Η ，s )，1 2 . 2 0 ( 1 Η 5 s ) ο 製備例3 7 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -201 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（199) 4 一胺基一3 —乙基一 1H —吡唑一 5 —甲醯胺 以製備例3 6的步驟由製備例3 5的標題化合物製得 ，爲棕色固體（80%)。 5(DMS〇d6):l.〇8(3H，t)， 2.45(2H，q) ，4.50(1H，s)， 6.88(1H，s)，7.1〇(1H，s)， 7 · 2 6 ( 2 H，s )。 L R M S ： m / z 155(M+1)+。 製備例3 8 a 3 —乙基一4 —石肖基一 1 一 （日比口定一2—基）甲基d比口坐一 5 —甲醯胺 3 —乙基一4 —硝基一2 — （ D比陡一 2 —基）甲基d比口坐一 5 —甲醯胺 令製備例35標題化合物（20 · 〇g，mmol )，2—（氯甲基）吡啶鹽酸鹽（17.9居，1〇9 mmol )，碳酸緦（7 4 · 7 g，2 2 2 mmol )與二甲基 曱醯胺（1 2 0 m L )之混合物於室溫攪拌1 8小時後減 壓下蒸乾。殘留物分布於二氯甲烷（1 〇 〇mL )與水（ 1 〇 OmL )中，分離各層，水層以二氯甲烷萃取（3χ 1 0 0 m L )。合倂萃取液，乾燥（M g S〇4 )後減壓下 蒸乾。殘留物自二氯甲烷-甲醇結晶得出第一標題化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -202- 裝-------^訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 _B7__ 五、發明說明（2QQ) (1—異構物；6.5g，21%)。 5 ( C D C 1 3 ) :1.24(3H，t)， 2 . 9 0 ( 2 H ^ q ) ，5.54(2H，s)， 6.03(lH，s) ，7.27(lH，m)， 7.36(lH，d) ，7.76(lH，m)， 8.52(lH，d) ，8.58(lH，s)。 母液於減壓下蒸乾，殘留物以矽膠管柱層析純化（二 氯甲烷：甲醇=1 0 0 : 0至9 5 : 5進行梯度沖提）得 出白色固體之第二標題化合物（2 -異構物；17 · 35 g，5 8 % )。 5(CDCl3)::1.16(3H，t)， 3.〇6(2H，q) ，5.48(2H，s)， 5.88(lH，s) ，7.19(lH，d)， 7.27(lH，m) ，7.70(lH，m)， 8 · 5 7 ( 1 H，d )。 製備例3 9 a 4 一硝基一 3 —正丙基一 1 —(吡啶一 2 —基）甲基吡唑 一 5 —甲醯胺 與 製備例3 9 b 4 —硝基一 3 -正丙基一 2 —（吡啶一 2 —基）甲基吡唑 —5 —甲醯胺 將2 —(氯甲基）吡啶鹽酸鹽（2 4 · 6 g ，1 5 0 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -203- 593310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2Q1) mmol )分次加入攪拌中之製備例3 4標題化合物（ 3 0 · 0 g，1 5 0 mmol )與碳酸緦（1 2 3 · 5 g， 3 8 0 mmol )於二甲基甲醯胺（3 OOmL)之溶液中， 混合物於室溫攪拌1 8小時後減壓下蒸乾。殘留物懸浮於 水中，收集所得固體，抽濾乾燥。粗產物以二次矽膠管柱 層析純化（各以二氯甲烷：甲醇=9 8 : 2與乙酸乙酯： 戊烷二2 0 : 8 0進行沖提）得出白色固體之第一標題化 1) 合物（1 一異構物；4 2 4 m g，1 % )。實測値：C， 53.74;Η，5·20;Ν，23.91。 C 1 a Η 1 5 Ν 5 0 3 理論値 C，53.97 ;Η， 5·23;Ν，24.21%。 δ ( C D C 1 a ) :0.94(3H，t)， 1.68(2H，m) ，2·86(2Η，ΐ)， 5.55(2H，s) ，6.07(lH，s)， 7.35(lH，d) ，7.75(lH，m)， 8.51(lH，d) ，8.56(lH，s)。 L R M S ： m / z 290(M+1)+。 以及白色固體之第二標題化合物（2—異構物；16.7 g，3 8 % )。 δ ( D M S 0 d 6 ) :0.84(3H，t)， 1.46(2H，m) ，2·95(2Η，ΐ)， 5.49(2H，s) ，7·31(2Η，ιη)， 7.60(lH，s) ，7.79(lH，m)， 7.90(lH，s) ，8.49(lH，d)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -204- 裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 _B7_ 五、發明說明（2Q2) 製備例4 0 4 一胺基一 3 —乙基一 2 —（吡啶一 2 —基）甲基吡唑一 5 —甲醯胺 令製備例38b標題化合物（16 · 36g，59 mmol ) ，10%Pd/C(4g)與乙醇（150mL) 之混合物在3 4 5 k P a ( 5 0 p s i )下氫化4小時， 然後過濾。將濾液與濾餅之乙酸乙酯洗液（1 5 0 m L ) 合倂，於減壓下蒸乾至約7 0 m L。收集所得析出物，抽 乾得出白色固體之標題化合物（12 · 6g，87%)。 5 ( C D C 1 a ) :l.〇3(3H，t)， 2.53(2H，q) ，4.0〇（2H，s)， 5.22(lH，s) ，5.36(2H，s)， 6.60(lH，s) ，6.81(lH，d)， 7.20(lH，m) ，7.62(lH，m) ，8·5 7 ( 1 H，d )。 L R M S ： m / z 246 (M+1)+。 製備例4 1 4 —胺基一 3— IE丙基一2— (d比卩定一2 —基）甲基口比口坐 一 5 —甲醯胺 令製備例3 9 b標題化合物（1 · 0 g，3 · 4 6 mmol ) ，Raney 鎳（lg)與乙醇（5〇mL)之混 合物在50°C及345kPa (5〇psi)下氫化18 I裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -205- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 _B7_ 五、發明說明（203) 小時，冷卻後過濾。將濾液與濾餅之乙醇洗液（5 0 m L )合倂，於減壓下蒸乾得出晶狀固體之標題化合物（ 830mg，93%)。 5 ( D M S 0 d 6 ) :0.79(3H，t)， 1.33(2H，m) ，3.28(2H，t)， 4.60(2H，s) ，5.30(2H，s)， 6.88(lH，d) ，6.98(lH，s)， 7.13(lH，s) ，7.30(lH，m)， 7.74(lH，m) ，8.50(lH，d)。 L R M S ： m / z 274 (M)+。 製備例4 2 4 —胺基—3 —乙基—1 —(吡啶一2 —基）甲基吡唑一 5 —甲醯胺 以製備例4 0的步驟由製備例3 8 a的標題化合物製 得，爲固體（9 4 % )。 δ ( C D C 1 a ) :1.20(3H，t)， 2.52(2H，q)，3.72(2H，s)， 5.50(2H，s) ，7.21(lH，m)， 7.34(lH，d) ，7.68(lH，m)， 8 · 4 9 ( 1 H，d )。 LRMS:m/z 246(M+1)+。 製備例4 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） _ _ --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（204) 4 一〔2 —乙氧基一 5— (4 —乙基六氫吡畊一1 一基擴 醯基）—吡啶—3 —甲醯胺基〕—3 —乙基—1 Η -吡哩 一 5 —甲醯胺鹽酸鹽 令製備例28標題化合物（1 · 0g，2 · 51 mmol )，製備例3 7標題化合物（3 8 7 m g，2 · 5 1 mmol )與吡啶（1 5 m L )的混合物於室溫攪拌1 8小時後減 壓下蒸乾。殘留物以乙醚碾製，得出紫色之標題化合物（ l.〇5g，87%)。實測値：C，44.82;H， 5 ·72 ;N，18 · 62。C2〇H29N7〇5S ; H C 1 ; Η 2 〇 理論値 C，4 4 · 9 8 ; Η，6 · 0 4 ; Ν，1 8 . 3 6 %。 (5 ( D Μ S Ο d 6 ) :1.17(6H，m)， 1.46(3H，t) ，2.77(2H，q)， 3.09(2H，q) ，3.49(4H，m)， 3.78(4H，m) ，4.68(2H，q)， 7.3〇（lH，s) ，7.49(lH，s)， 8.52(lH，s) ，8.76(lH，s)， 10.54(lH，s)。 LRMS :m/z 480 (M+l)+。 製備例4 4
5 —〔2 —乙氧基一 5— (4 —乙基六氫吡畊一1 一基磺 醯基）口比啶一3 —基〕一3 —乙基一1 ，6 —二氫一7H —吡唑〔4，3 — d〕嘧啶—7 —酮 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -207- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（2C)5) 將第三丁醇鉀（973g，8 · 41 mmol )加至攪拌 中製備例4 3標題化合物（1 · 1 〇 g，2 · 1 mmol )之 絕對乙醇（5 0 m L )溶液中，令反應混合物於1 0 〇 ° C 密閉容器中加熱1 8小時。冷卻後之混合物於減壓下蒸乾 。令殘留物溶於水（1 5 m L )中。此水溶液以鹽酸酸化 至p Η 6，收集所得固體，水洗後抽濾乾燥。粗產物以矽 膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=9 7 : 3進行沖提） 得出黃色固體之標題化合物（445mg’46%)。 實測値：C，5 1 · 9 5 ; Η，5 · 8 9 ; N， 2 0 · 87。C2〇H27N7〇4S 理論値 C ’ 52. 05;Η，5·90;Ν，21.24%。 5 ( D M S 0 d 6 ) :0.92 (3H，t)， 1.30(6H，m)，2.3〇（2H，q)， 2.42(4H，m) ，2.86(2H’d) ’ 2.95(4H，m) ，4.49(2H，q)， 8.20(lH，s) ，8.64(lH，s)， 12.19(lH，s)，13.80(lH，s)。 LRMS:m/z 462 (M+1)+。 製備例4 5 4 —〔2 —乙氧基—5 -（4一乙基六氫卩比哄―1—基確 醯基）D比D定一3 —基甲酿胺基〕一3 —乙基一2 — (D比D定 一 2 —基）甲基吡唑一 5 —甲醯胺
方法I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -208- --------^------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（206)
令製備例28標題化合物（1 · 〇g，2 · 5 mm〇1 ) ，製備例4 0標題化合物（6 2 0 m g，2 · 5 mmol )， 二乙胺（1 · 35mL，1〇 mmol )與二氯甲院（5Q m L )的混合物於室溫攪拌1 8小時。所得混合物倒入攪 拌之水（5 OmL )中。分離各層，水層以二氯甲烷萃取 (2 X 5 0 m L )。合倂有機層，乾燥（M g S〇4 )後減 壓下蒸乾。殘留物以砂膠管柱層析純化（二氯甲院：甲醇 二1 〇 〇 : 〇至9 5 : 5進行梯度沖提），得出泡沬狀之 標題化合物（1 · 2 9 g，9 0 % )。 δ (CDCI3) · . 1 ·00 (6Η，πί)， 1·55(3Η，ΐ)，2.37(2H，q)， 2.50(4H，m)，2.87(2H，q)， 3.08 (4H，m)，4.77(2H，q)， 5 . 2 8 ( 1 H > s ) ，5.45(2H，s)， 6.68(lH，s) ，6.90(lH，d)， 7.18(lH，m) ，7.61(lH，m)， 8.57(lH，d) ，8.62(lH，s)， 8.80(lH，s) ，10.57(lH，s)。
方法B 五分鐘內將1 一（3 —二甲胺丙基）一3 —乙基碳化 二亞胺鹽酸鹽（17. 6g，91. 8 mmol )分次加至攪 拌中之1 一羥苯並三唑水合物（1 2 g，8 8 · 9 mmol ) 與製備例2 4標題化合物（2 4 g，6 5 · 7 mmol )於四 ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -209- 593310 A7 ____B7______ 五、發明說明（207) 氫呋喃（3 0 0 m L )的冰冷溶液中，所得混合物攪拌1 小時。然後加入N —乙基二異丙胺（1 2 · 7 g， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 8 · 3 mmol )與製備例4 0之標題化合物（1 2 · 9 g ，5 2 · 6 mmol )，反應混合物於室溫攪拌1 4小時後於 減壓下蒸乾。令殘留物分布於水（1 0 0 m L )與乙酸乙 酯（2 0 0 m L )中，分離各層，有機層依序以水（5 0 m L )，飽和碳酸氫鈉水溶液（5 0 m L )與鹽水（5 0 m L )淸洗，乾燥（M g S〇4 )後減壓下濃縮以減少體積 。所得懸浮液於冰浴中冷卻1小時。收集所得析出物，抽 濾乾燥得出白色晶狀標題化合物（1 4 · 1 g，4 7 % ) 。m · ρ · 1 8 5 — 1 8 7 °C。實測値：C，5 4 · 5 9 ;H，6 · 05 ;N，19 · 32。C26H34N8〇3S 理論値 C，54.72;H，6.00; N，19.63 %。 製備例4 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 —正丙氧基吡啶一 3 —甲酸 以製備例1的步驟由2 -氯菸鹼酸與正丙醇製得’爲 淺棕色油（5 0 % )。 5(CDCl3):1.08(3H，t)， 1.92(2H，m) ，4.56(2H，t)， 7.10(lH，m)，8.35(lH，d)， 8 · 4 5 ( 1 H ， d )。 -210- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7____ 五、發明說明（2〇8) 製備例4 7 2 —正丙氧基吡啶一3 —甲酸甲酯 將疊氮二甲酸二乙酯（2 · 2mL，14 mmol )逐滴 加至攬拌中之製備例4 6標題化合物（2 . 3 0 g， 1 2 · 7 mmol )，三苯膦（3.67g，14 mmol )與 甲醇（0 · 61mL，15 mmol )於四氫咲喃的溶液中， 混合物於室溫攪拌1 8小時後減壓下蒸乾。殘留物以戊院 :乙醚（8 0 : 2 0 )碾製後過濾。濾液減壓下蒸乾。殘 留物以矽膠管柱層析純化（戊烷：乙醚=5 0 : 5 0進行 沖提）得出淺黃色油狀之標題化合物（2 · 2 g，8 9 % )° 5(CDCl3):1.07(3H，t)， 1.86(2H，m) ，3.92(3H，s)， 4.38(2H，t) ，6·93(1Η，ηι)， 8.15(lH，d) ，8.30(lH，d)。 製備例4 8 5 —硝基一 2 —正丙氧基吡啶一3 —甲酸甲酯 以製備例5的步驟由製備例4 7標題化合物製得，自 甲醇再結晶得出淺黃色針狀（3 2 % )。 5 ( C D C 1 3 ) :1.04(3H，t)， 1.84(2H，m) ，3.92(3H，s)， 4.48(2H，t) ，8.88(lH，s)， 9 · 1 4 ( 1 H ， s )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -211 -----------裝 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 __B7 五、發明說明（209)
製備例4 I 5 -胺基一 3 — ΤΗ丙氣基吡啶一 3 —甲酴 令製備例48標題化合物（1 · 8g，7 · 46 mmol )，Raney鎳（5〇〇m g )與甲醇（5 0 m L )之混合 物在50°C及345kPa (50psi)下氫化3小時 ，冷卻後過濾。將濾液與濾餅之甲醇洗液（1 〇 〇 m L ) 合倂，於減壓下蒸乾得出棕色油狀之標題化合物（1 · 5 g， 9 5 % )。 5 (c D C 1 3 ) :1 · 0 4 ( 3 Η ， t ) ， 1 .8 0 ( 2 Η， m ) 5 3 · 4 0 ( 2 Η， s )， 3 .8 9 ( 3 Η， s )， 丨4 · 2 8 ( 2 Η， t )， 7 .5 7 ( 1 Η， s )， 、Ί · 8 0 ( 1 Η， S ) ° LRMS :m/z 211 (M+l)+。 製備例5 0 5 一（4 —甲基六氫吡畊一1—基磺醯基）一 2 —正丙氧 某吡啶一3 —甲酸甲酯 以製備例1 8的步驟由製備例4 9標題化合物與1 - 甲基六氫吡畊製得，爲油狀（5 6 % )。 製備例5 1 5 —（4 一甲基六氫吡畊一 1—基磺醯基）一 2 —正丙氧 某吡啶一 3 —甲酸 --------------------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -212- 593310 A7 --- —__B7 ___ 五、發明說明（21〇) 以製備例2 3的步驟由製備例5 0標題化合物製得， 爲白色固體（82%)。 5 12 4 8 d 〇 s Μ D ί\ Η 3 /IV 7 9 ο Η Η Η Η 2 4 2 1 Γ\ Γν Γν 4 8 7 6 7 3 3 5 \ly \ly srns Η Η H 3 4 1 r\ rv 5 3 5 IX 2 2 8 \iy \)/ Λ—y m m t s 2 5 例 備 製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 4 I 基 乙 畊 批 氫 六 基 甲 I 4 I 5 0 磺 基 — 2 -正丙氣某吡啶一 3 _基甲醯胺基〕一 2 —(吡 [^一 2 —基）甲基吡唑一5 —甲醯胺 將草醯氯（550pL，6 · 37 mmol )，接著是二 甲基甲醯胺（2滴）小心加入攪拌中之製備例5 1標題化 合物（605mg，1.59 mmol )於二氯甲院（1 〇 m L )的冰冷懸浮液中，所得反應混合物於室溫攪拌2小 時後減壓下蒸乾。殘留物與甲苯（2 X 2 0 m L )共沸得出 粉末。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該醯氯粗產物溶於二氯甲烷後逐滴加至攪拌中之製備 例40標題化合物（430mg，1 · 76 mmol )，三乙 胺（5 5 8 μ L，4 mmol )與二氯甲院（1 0 m L )的冰 冷懸浮液中，所得反應混合物於室溫攪拌1 · 5小時。依 序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水淸洗，有機層乾燥（ M g S〇4 )後減壓下蒸乾。殘留物以矽膠管柱層析純化（ 213· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 5^3310 A7 _B7_ G、發明說明（211) 己烷：乙酸乙酯：甲醇二70:30:0至0:90: 1 0進行梯度沖提）得出固體之標題化合物（6 9 5 m g % 6 7 値 測 實
οο 9 1 N Η 2 2 4 5 C 6 c Η 6Η 6 9 3 5 9ο
C 値 論 mil 理 S 5 〇 8 N % 4 6 9 IX Νοο CD C /IV 5 mΗ 6 Γν 7ο 68784654 2 8 6 4 9 6 6 22456781 x)y \)y \)y NJ, Nly \)y \iy \)y mmmssmds T_i T_i THX XHX -H- _J± T_i T_i ΤΓ- _L1 ΤΓ ΤΓ ΤΓ F ΤΓ ΤΓ C\3 4_ 4_ 1± 1± 1± rv rv Γν Γν /IV ΓΧ rv /l\ 18040292 04137258 22356788 s Q t s dms rs r\ THX THX J± XHX xha thx xhx XL1 TL1 XLi ΤΓ- TLi Thx TLi oo CXI OC1 CXI 1± t—I 1± |裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 8
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2 +M 3 5 例 備 製 # 4 畊 吼 氫 六 基一 乙- 4 /IV- 5 基 醯 磺 基 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2 —甲氧乙氧基）吡啶一 3 —基甲醯胺基〕一 3 —正丙 基一 2 —（吡啶一 2 —基）甲基吡唑—5 —甲醯胺 以製備例4 5 A的步驟由製備例2 9與4 1標題化合 物製得，爲白色泡沬狀（7 0 % )。 (5 ( C D C 1 a ) :0.81(3H，t)， 1.02(3H，t) ，1.46(2H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -214- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 __B7_ 五、發明說明（212) 2.39(2H，d) ，2.51(4H，m)， 2.82(2H，t) ，3.10(4H，m)， 3.39(3H，s) ，3.94(2H，t)， 4.85(2H，t) ，5.30(lH，s)， 5.46(2H，s) ，6.69(lH，s)， 6.90(lH，d) ，7.21(lH，m)， 7.65(lH，m) ，8.60(lH，d)， 8.65(lH，s) ，8.82(lH，s)， 10.46(lH，s)。 L R M S ： m / z 615(M+1)+。 製備例5 4 4 —〔2— (2 —乙氧乙氧基）一 5— (4 —乙基六氫吡 畊一 1 一基磺醯基）吡啶一 3 -基甲醯胺基〕一 3 -正丙 基一 2 —（吡啶一 2 —基）甲基吡唑一 5 —甲醯胺 以製備例5 2的步驟由製備例2 6與4 1標題化合物 製得，爲泡沬狀（6 9 % )。實測値：C，5 5 · 1 3 ;
H，6 · 45 ;N’ 17 · 27〇C29H4〇N8〇6S 理論値C，55.39;H，6.41;N，17.82 % 〇 5 ( C D C 1 3 ) :0.80(3H，t)， l.〇2(3H，t) ，：ί·10(3Η，ΐ)， 1.45(2H，m) ，2.40(2H，q)， 2.50(4H，m) ，2.81(2H，t)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -215- --------^------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7__ 五、發明說明（213) 3.0 9 (4H，m) ，3.54(2H，q)， 3.98(2H，t) ，4.80(2H，t)， 5.30(lH，s) ，5.47(2H，s)， 6.70(lH，s) ，6.89(lH，d)， 7.22(lH，m) ，7.63(lH，m)， 8.59(lH，d) ，8.65(lH，s)， 8.82(lH，s) ，10.45(lH，s)。 L R M S ： m / z 629 (M+1)+。 製備例5 5 4 一〔5— (4 —乙基六氫吡畊一 1 一基磺醯基）—2 — (3 —甲氧丙一 1 一氧基）吡啶一 3 —基甲醯胺基〕一 3 一正丙基一 2 —（吡啶—2 —基）甲基吡唑一 5 —甲醯胺 以製備例5 2的步驟由製備例2 7與4 1標題化合物 製得，爲泡沬狀（5 2 % )。 5 ( C D C 1 3 ):〇.82(3H，t)， 1.02(3H，t) ，1.44(2H，m)， 2.25(2H，m) ，2.40(2H，q)， 2.53(4H，m) ，2.84(2H，t)， 3.10(4H，m) ，3.29(3H，s)， 3.57(2H，t) ，4.79(2H，t)， 5.34(lH，s) ，5.47(2H，s)， 6.70(lH，s) ，6.92(lH，d)， 7.22(lH，m) ，7.66(lH，m)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¥衣 ----訂------ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 216· 593310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（214) 8.59(lH，d) ，8.65(lH，s)， 8.81(lH，s)，l〇.45(lH，s)。 L R M S ： m / z 629(M+l)+〇 製備例5 6 3 —乙基一4 — 〔5— (4 —甲基六氫d比哄一1—基磺醯 基）一2 —（四氫呋喃一 3 (S) —基氧基）d比啶一3 — 基甲醯胺基〕一2 —（吡啶一 2 —基）甲基吡唑一 5 —曱 醯胺 令製備例22標題化合物（330mg，〇 . 80 mmol )與1 Μ氫氧化鈉水溶液（8 0 0 μ L，〇 · 8 0 mmol )於乙醇（3 m L )於室溫攪拌3小時後減壓下蒸乾 〇 令所得固體，製備例4 0標題化合物（1 9 6 m g， 0 · 80 mmol) ，1—經苯並三卩坐水合物（1 3 5mg， 0.88 mmol ) ，N —乙基二異丙胺（370pL， 1 · 7 6 mmol ) ，1— (3 —二甲胺丙基）一3 —乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽（169mg，〇 · 88 mmol )與四氫呋 喃（1 5 m L )於室溫攪拌7 2小時後於減壓下蒸乾。令 殘留物分布於水（1 5mL)與乙酸乙酯（5 OmL)中 ，分離各層，有機層乾燥（N a 2 S〇4 )後減壓下蒸乾。 粗產物以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=9 5 : 5 至9 0 : 1 0進行梯度沖提），得出泡沬狀之標題化合物 (382mg，78%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -217- --------------------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 砻· 593310 A7 B7 五、發明說明（215)
，，，，，，，， 0ΗΗΗΗΗΗΗΗ1/ -—- 00 1± IX 1± IX /IV c /iv /V r\ /l\ /IV rv T ·· D054104762S C48539966 M rv ·······. nwR 5223556781L m Η 6 5 ο mQmsmdms
S mmmssmms ，，rv，，，，， XHXTHXT_ixi-THXTT-THXT_l ΤΓ Τ_Γ ΤΓ ΤΓ ΤΓ τκχ ΤΗΧ xh_ LO .4 οο CXI τ—Η IX Γ\ Γχ Γν Γ\ Γ\ Γν Γν Γν 41589407 51146268 23456788 \ly (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ κί\ 3 Τ—Η 6 7 5例 備製 基胺醯 甲基 I 3 I啶基硝 I 5 I基 氧乙 I 2 - 4 擎裝--------訂------ 3 —正丙基一2—(吡啶一 2 —基）甲基吡唑一5 —甲醯 將草醯氯（2 · 73mL，31 mmol )逐滴加入攪拌 中之製備例8標題化合物（3 · 31g，15 · 7 mmol ) 於二氯甲烷（5 0 m L )的懸浮液中，接著加入二甲基甲 酶胺（2滴），所得反應混合物於室溫攪拌3小時後減壓 下蒸乾。殘留物與己烷共沸得出白色固體。 該醯氯粗產物溶於二氯甲烷（2 0 m L )後逐滴加至 攪拌中之製備例41標題化合物（4 · 06g，15 . 7 mmol )，三乙胺（4 · 37mL，31 mmol)與二氯甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -218- 593310 A7 -------B7 _ 五、發明說明（216) 院（8 〇 m L )的懸浮液中，所得反應混合物於室溫攪拌 2 〇小時後於減壓下蒸乾。令殘留物分布於飽和碳酸氫鈉 水溶液（200mL)與二氯甲烷（300mL)中，分 離各層，水層以二氯甲烷萃取（2x300mL)。合倂有 機層’鹽水淸洗，乾燥（N a 2 S〇4 )後減壓下蒸乾得出 紫色固體。粗產物以乙醚碾製，收集所得固體，抽濾乾燥 得出灰白色固體之標題化合物（6 · 26g，88%)。 實測値：C，5 5 · 4 2 ; Η，5 · 0 5 ; N， 21 · 49 。C21H23N7〇5 理論値 C ，55 · 62 ;H ’ 5.11 ;N，21.62%。 ^ ( C D C 1 a ) :0.83(3H，t)， 1·46(2Η，ιη) ，1.60(3H，t)， 2.89(2H，t)，4.85(2H，q)， 5.32(1H，s) ，5.48(2H，s)， 6.72(lH，s) ，6.95(lH，d)， 7.24(lH，m) ，7.67(lH，m)， 8.60(lH，d) ，9.16(lH，s)， 衣--------訂---- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
o s 3 Μ .R 9 L
H s s H IX 9 5 o m 4 - 基 乙 1 31 M /、 4 5 4 z 8 5 例 備 製 基 氧 乙 氧 乙 I 2 Γ\ I 2 5 吼 基 硝 基 胺 醯 甲 基 I 3 i 啶 胺 醯 甲 I 5 2 唑 Dth 基 甲 基 I 2 1 啶 吼 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 219 - 593310 A7 B7 五、發明說明（217) 依序將1 一羥苯並三唑水合物（1 · 8 7 g， 12 · 2mmol) ，N —乙基二異丙胺（2 · 13mL， 工2 · 2 mmol ) ，1— (3 —二甲胺丙基）一3 —乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽（2 · 34g ’ 12 · 2 mmol )與製備例 40之標題化合物（3 · Og，12 · 2 mmol )加至攪拌 中之製備例9之標題化合物（2 · 96g，12 · 2 mmol )於二氯甲烷（8 0 m L )的冰冷懸浮液中，反應混合物 於室溫攪拌1 8小時。所得混合物依序以水（2 5 m L ) ，2M鹽酸（2x2 5mL)，飽和碳酸氫鈉水溶液（2 5 m L )與鹽水（2 5 m L )淸洗，乾燥（M g S〇4 )後減 壓下蒸乾。殘留固體以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲 醇=9 9 ·· 1至9 7 : 3進行梯度沖提）得出白色固體之 標題化合物（3 · 3 6 g ’ 5 8 % °實測値：C ’ 53·41;Η，4.90;Ν，20·65。 C 2 1 Η 2 a Ν 7 0 6 理論値 C，53.72;H， 4.94 ;N，20. 89%。 5(CDC!3):1.08(3H，t)， --------^--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .8 8 ( 2 Η， Q ) ，3 • 4 0 ( 3 Η， S )， .9 8 ( 2 Η， t ) ，4 • 9 0 ( 2 Η， t )， .2 8 ( 1 Η， S ) ，5 • 4 8 ( 2 Η， S )， .7 0 ( 1 Η， S ) ，6 • 9 2 ( 1 Η， d )， .2 3 ( 1 Η， m ) ，7 • 6 6 ( 1 Η， m )， .6 0 ( 1 Η ， d ) ，9 .1 5 ( 1 Η， s )， 9.31(1H，s) ，10.50(1H，s)。 -220- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
593310 A7 __ B7___五、發明說明（218) LRMS:m/z 470 (M+1)+。 製備例5 9 4 一（5 —胺基一 2 —乙氧基吡啶一3 —某甲醯胺基）— 3 —正丙基一2 —(吼啶一 2 —基）甲某〇[：卜·唑—5 —甲醯 令製備例5 7標題化合物（5 g，1 1 mmol )， Raney鎳（2 · 5g)與乙醇（150mL)之混合物在 40°C及345kPa (50psi)下氫化3小時，然 後於室溫下氫化7 2小時。所得混合物過濾後，將濾液於 減壓下蒸乾得出淺黃色固體。粗產物以矽膠管柱層析純化 (二氯甲烷：甲醇二9 9 : 1至9 5 : 5進行梯度沖提） ，乙醚碾製得出米黃色固體之標題化合物（4 · 4 g ’ 9 4 % )。實測値：C，5 9 · 4 2 ; Η，5 · 9 6 ; N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 7 N 5 2 Η 1Χ 2 C 〇 8 9 2 2 C 値 論 mi 1 理 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H 3 Η Η Η Η Η Η H ; 12222111 6 c /iv rv /^r\ r\ /(\ 5D3296354 • C4854969 /—\······· 551245677 5 o m 5 9 7 3 5 6 7 7 8 N 5 4 3 7 2 7 5 ，—- κ(\ ;8 · · · · 3 2 Η 3 2 9 0 0 2 8 8 Η Η Η Η Η Η H 3 2 11111 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -221 - % 5 s s sms d ---------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（219) 10.53(lH，s) ° 製備例6 0 4 一 〔5 —胺基一 2 — （2 —甲氧乙氧基）吼啶一 3 —基 甲醯胺基〕一 3 —乙基一 2 —(吡啶一2 —基）甲基吡唑 —5 —甲醯胺 令製備例5 8標題化合物（3 · 3 g，7 · 0 mmol ) ，Raney鎳（2 g )與乙醇（1 2 0 m L )之混合物在 50°C 及 345kPa (50psi)下氫化 18 小時。 所得混合物過濾後，將濾液於減壓下蒸乾得出淺灰色泡沬 狀之標題化合物（3 · 0 1 g，9 8 % )。實測値：C ’ 56·47;Η，5·82;Ν，21.40。 C21H25N7O4S ; 0 . 4 Η 2 0 理論値 C ’ 56·47;Η，5·82;Ν，21.95%。 5 ( C D C 1 a ) :1.06(3H，t)， 2.81(2H，q) ，3.38(3H，s)， 3.50(2H，s) ，3.92(2H，t)， 4.65(2H，t) ，5.33(lH，s)， 5.46(2H，s) ，6.70(lH，s)， 6.92(lH，d) ，7.22(lH，m)， 7.64(lH，m) ，7.76(lH，s)， 7.94(lH，s) ，8.60(lH，d)， 10.47(lH，s)。 L R M S ： m / z 440 (M+1)+。 . 衣--------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -222- 593310 A7 _B7___ 五、發明說明（220) 製備例6 1 5— (5 —胺基—2 —乙氧基吡啶—3 —基）一 3 —正丙 基—2—(吡啶一2 —基）甲基一2 ，6 —二氫一 7H — D比唑〔4 ，3 — d〕嘧啶一 7 —酮 將第三丁醇鉀（2 · 32g，20 mmol )小心加至製 備例5 9標題化合物（2 · 1 1 g，5 mmol )與4 A分子 篩於乙醇（5 0 m L )之懸浮液中，反應混合物加熱回流 1 8小時後冷卻過濾。濾液於減壓下蒸乾’令殘留物分布 於1M鹽酸（3〇mL)與乙酸乙酯（30mL)中。分 離各層，水層以乙酸乙酯（2 X 3 0 m L )萃取，合倂有機 萃取液，鹽水淸洗，乾燥（M g S ◦ 4 )後減壓下蒸乾。殘 留棕色油以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇二1 〇 〇 :0至9 6 : 4進行梯度沖提），得出淺黃色固體之標題 化合物（1 · 2 2 g，6 0 % )。實測値：C， 61·92 ;Η，5·69 ;N，23.95。 C21H23N7O2 理論値 C ’ 62 · 21 ，Η ’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------
· I I I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 4 7 7 % 8 IX 4 2 Ν 2 7 D 1 5 o 6 o c 5 9 5 o 6 c ο 9 Η 3 2 7 8 1 8 6 5 6 2 7 ····· 1 3 5 7 7 \)y \)y Niy \)y t t Q dm Η Η Η Η H 3 2 2 1—It—_ 2 2 2 /«V /V Γχ XHX THX Ji ΤΗΧ XJ1 ΤΓ- -u± ΤΗΧ ΤΓ ΤΓ ms sms 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -223 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（221) 8.16(lH，d) ，8.57(lH，s)， ll.〇7(lH，s)° 製備例6 2 5 — 〔 5 —胺基一 2 — （2 —甲氧乙氧基）吼啶一 3 —基 〕—3—乙基一 2—(吡啶一2 —基）甲基一2 ，6 —二 氫—7 Η —吡唑〔4，3 - d〕嘧啶—7 —酮 將二（三甲矽烷基）醯胺鉀（6 · 58g，33 · 0 mmol )加至攪拌中製備例6 0標題化合物（2 · 9 0 g， 6 · 6 0 mmol )之2 —甲氧乙醇（7 0 m L )懸浮液中， 並回流攪拌1 8小時。冷卻後之混合物於減壓下蒸乾得出 米黃色固體。粗產物以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲 醇=98 : 2至9 5 : 5進行梯度沖提），得出白色固體 之標題化合物（2 · 2 1 g，7 9 % )。實測値：C ’ 59·10;Η，5·44;Ν，22.86。 C 2 1 Η 2 3 Ν 7 0 3 理論値 c，59.85 ;Η， 5.50 ;N，23.26%。 5 ( C D C 1 3 ) :1.28(3H，t)， 3.01(2H，q) ，3.53(3H，s)， 3.58(2H，s) ，3.82(2H，t)， 4.62(2H，t) ，5.66(2H，s)， 7.08(lH，d) ，7.20(lH，m)， 7.61 (lH，m) ，7.75(lH，s)， 8.09(lH，s) ，8.57(lH，d)， 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -224- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 593310 A7 ___B7_ __ 五、發明說明（222) 11.14(lH，s)。 L R M S ： m / ζ 422(Μ+1)+。 製備例6 3 5 -（5 —氯磺醯基—2 —乙氧基吡症二二基）—3二 正丙基—2 -（吡啶—2 —基）甲基—二二氫..二-7 Η —吡唑〔4，3 — d ]嘧啶—7 —酮 將亞硝酸鈉（2 9 5 m g，4 · 4 mmol )分次加至擾 拌中之製備例6 1標題化合物（9 0 〇 m g ’ 2 · 2 mmol )於濃鹽酸（2 0 m L )與冰乙酸（2 0 m L )之冰冷溶 液中，且加入速度使溫度保持在- 2 0 ° C以下。添加完成 後緩慢於2小時溫熱至0 ° C後再次冷卻至一 1 5 °C。加 入液態二氧化硫（2 2 m L )與氯化銅（I I ) (860 mg，6 · 6 mmol)於水（2mL)與冰乙酸（14mL )之溶液，混合物於0 ° C攪拌3 0分鐘，接著於室溫攪拌 2小時。將混合物小心倒入攪拌之冰一水（3 0 〇 m L ) ，然後以二氯甲烷（3 X 1 0 0 m L )萃取。合倂萃取液， 鹽水淸洗，乾燥（M g S〇4 )後減壓下蒸乾，殘留油以乙 醚碾製得出灰白色固體之標題化合物（72 Omg，67 % )。 5 ( C D C 1 3 ) :0.97(3H，t)， 1.60(3H，t) ，1.73(2H，m)， 3·01(2Η，ΐ) ，4.82(2H，q)， 5.70(2H，s) ，7.10(lH，d)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -225- -ammm ϋ ϋ n ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ» I 1·— ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΜΎ, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 _ B7_ 五、發明說明（223) 7.22(lH，m) ，7.64(lH，m)， 8.58(lH，d) ，8.9〇（lH，s)， 9.29(lH，s)，l〇.55(lH，s)。 製備例6 4 5 —〔5 —氯磺醯基—2 —（2 —甲氧乙氧基）吡啶一 3 —基〕一 3 -乙基一 2 -（口比π定一 2 —基）甲基—2 ’ 6 —二氫一 7H -吡唑〔4，3 - d〕嘧啶一 7 —酮 以製備例6 3的步驟由製備例6 2標題化合物製得， 爲霜狀固體（84%)。 5(CDCl3):1.32(3H，t)， 3 . 0 8 ( 2 H ^ q ) ，3.58(3H，s)， 3.89(2H，t) ，4.85(2H，t)， 5.69(2H，s) ，7.12(lH，d)， 7.22(lH，m) ，7.64(lH，m)， 8.57(lH，d)，8.8 9 (lH，s)， 9.26(lH，s) ，10.75(lH，s)。 LRMS :m/z 505 (M+l)+。 製備例6 5 3 —乙基—4 —〔5 — (4 —乙基六氣吼口井—1—基石黃酸 基）一2 — (2 —甲氧乙氧基）吼啶一3 —基甲醯胺基〕 一 1 一（吡啶一 2 —基）甲基吡唑一 5 —甲醯胺 以製備例5 6的步驟由製備例1 9與4 2標題化合物 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -226- 593310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____ B7__ 五、發明說明（224) 製得，爲白色晶狀固體（4 4 % )。 5(CDCl3):l.〇2(3H，t)， I. 20(3H，t)，2.40(2H，q)， 2.52(4H，m)，2.66(2H，q)， 3.1〇（4H，m)，3.39(3H，s)， 3.90(2H，t)，4.81(2H，t)， 5.62(2H，s)，5.70(lH，s)， 7.26(2H，m) ，7.71(lH，m)， 8.53(lH，d)，8.66(lH，s)， 8.82(lH，s) ，9.04(lH，s)。 LRMS:m/z 601(M+1)+。 製備例6 6 3 —溴一 2— (1，3 —二甲氧丙—2 -氧基）—5 —( 4 一乙基六氫卩比畊一 1 一基磺醯基）d比u定 將6 0 %氫化鈉之礦油分散液（1 3 3 m g， 3 · 3 3 mmol )加至攪拌中1，3 —二甲氧丙一 2 —醇（ J. Amer. Chem. Soc·，1 9 3 9，6 1，4 3 3 ; 4 0 0 mg，3 · 33 mmol)之四氫呋喃（3〇mL)冰冷溶液 中，然後攪拌3 0分鐘。加入製備例1 3標題化合物（ 500mg，1.35 mmol )，混合物攪拌回流1小時後 冷卻。所得混合物於減壓下蒸乾，令殘留物分佈於水（ 3〇mL)與乙酸乙酯（30mL)中。分離各層，水層 以乙酸乙酯（2 X 3 0 m L )萃取，合倂萃取液，乾燥（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 227- 衣--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 A7 ____ B7 _ 五、發明說明（225) M g S〇4 )後減壓下蒸乾得出黃色固體之標題化合物（ 566mg，93%)。 c D c rv 5 Η 3 Γν 6 ο , sm。 x)y X ， X), m 2 H s > J r—I 5 Η H ( H 4 6 0 1 ((6( 5 0 4 5 4 5 4 2 3)8， ， 广」 ， \)y \)y X Λ—y Q m 2 s Η Η Η H 2 4 4 1 /IV rv /' /IV 3 8 0 0 4 0 7 1 2 3 3 8
M rv 2 5 4 z \ m sM R L 7 6 例 備 製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 基 氧 I 2 I 丙 氧 甲二 I 31 基 乙 I 4 /IV- 51 畊I 吼 氫I 丄 盟 乙 酸| 甲I I 3- 啶 哦 \)/ 基I 醯 磺 基 得 製 物 合 化 題 標 6 6 例 備 製 由 驟 步 的 9 IX 例 備 製 以 ---------訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
6 U 4 Λν Λ—/ X 4 \)y Λ7 4 %·· tm2 ， m s ， ， ， \)χ ， ， ζ 8 3 Η Η Η d Η Η / /V .—- οο 4 6 X τ—_ τ—lm 體 CCCC2CC: 固 D05〇 ， ο 2 s 色 C454H76M 黃 c · · 4 R 爲 5123C58L ο 2 3 Η 3 5
S 3 8 CX1 4 nw ， τ—_ (( 7 Η ( 2 9 2 ο 4 0 3 (4 +Μ 8 6 例 備 製 Η Η Q Η q m s 辱· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -228 - 593310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（226) 3 -溴—5 — (4 —乙基六氫11比啡—1—基磺醯基）~ 2 —(四氣咲喃—4 —基氧基）口比D疋 以製備例1 4的步驟由製備例1 3標題化合物與4 一 羥四氫呋喃製得，以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯進行沖 提），爲澄淸油（7 0 % )。 5 ( C D C 1 3 ) :1.05(3H，t)， 1.88(2H，m) ，2.08(2H，m)， 2 . 4 2 ( 2 H ^ q ) ，2.54(4H，m)， 3.08(4H，m) ，3.6(2H，q)， 3.99(2H，m) ，5.40(lH，m)， 8.10(lH，s) ，8.42(lH，s)。 LRMS:m/z 434(M)+。 製備例6 9 5— (4 —乙基六氬d比哄一 1—基磺醯基）一2 —(四氫 呋喃一 4 一基氧基）吡啶一 3 —甲酸乙酯 以製備例1 9的步驟由製備例6 8標題化合物製得， 爲油狀（9 2 % )。 5 ( C D C 1 3 ) :1.04(3H，t)， 1.40(3H，t) ，1.88(2H，m)， 2.08 (2H，m) ，2.43(2H，q)， 2·55(4Η，ιη) ，3.09(4H，m)， 3.66 (2H，m) ，4.00(2H，m)， 4 . 4 0 ( 2 H » q ) ，5.50(lH，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -229- --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（227) 8.40(lH，s) ，8.60(1H，s)。 LRMS :m/z 427 (M+l)+。 製備例7 0 5— (4 —乙基六氫D比哄—1 一基磺酿基）—2 —(四氫 呋喃一 4 —基氧基）吡啶一3 —甲酸鈉鹽 令製備例69標題化合物（611mg，1 · 4 mmol )與1 Μ氫氧化鈉水溶液（1 · 6 m L，1 · 6 mmol )於 乙醇（6 m L )的混合物於室溫攪拌6小時，減壓下蒸乾 。殘留物溶於水（1 6 m L )中，此水溶液以乙酸乙酯（ 2 X 1 0 m L )淸洗後減壓下蒸乾，得出棕褐色固體之標題 化合物（520mg，93%)。 5(DMS〇d6):1.19(3H，t)， 1.7〇（2H，m) ，2.00(2H，m)， 2.80 — 3.88 (14H，m)， 8.32(lH，s) ，8.73(lH，s)， 10.93(lH，s)。 LRMS ： m / z 400 (M+l)+。 製備例7 1 2— (1 ，3 —二甲氧丙—2-氧基）一 5 — (4 —乙某 六fe吡畊一 1 —基磺醯基）吡陡一 3二甲酸乙醋 以製備例7 0的步驟由製備例6 7標題化合物製得， 爲固體（9 2 % )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -230· ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 A7 B7 五、發明說明（228) L R M S ·· m / z
4 1 8 ( M 4 製備例7 2 〔2— (1 ，3 —二甲氣丙一 氧基）一 5 (4 —乙基六氫吡畊一 1 —基磺醯基）一 3 —基甲醯胺基 〕一3 —正丙基一2— ( 口比啶一 2—基）田其，酿—r — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲醯胺 令製備例71標題化合物（4l8mg，Ο . 95 mmol )，製備例41標題化合物（25〇mg，1 · 〇 mmol ) ，1 一經苯並三卩坐水合物（27〇mg，2 · Ο mmol ) ，1_ (3 —二甲胺丙基）一 3 -乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽（380mg’2.0mmol)，三乙胺（280 μ L，2 · 0 mmol )與四氫呋喃（1 〇 m丄）之混合物於 室溫攪拌3 6小時後於減壓下蒸乾。令殘留物分布於鹽水 (1 〇mL)與二氯甲烷（1 OmL)中，分離各層，水 層以二氯甲烷（2 X 1 0 m L )萃取，合倂有機萃取液，乾 燥（M g S〇4 )後減壓下蒸乾。殘留黃色油以矽膠管柱層 析純化（二氯甲烷：甲醇=9 8 : 2至9 6 : 4進行梯度 沖提），得出灰白色固體之標題化合物（3 5 〇mg， 5 6%)。 5 ( C D C 1 3 ) :0.81 (3H，t)， l.〇3(3H，t)，1.44(2H，m)， 2 . 4 0 ( 2 H j q ) ，2.52(4H’m)， 2.80(2H，t) ，3.1〇(4H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） -231 - --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（229) 3.38(6H，s) ，3.78(2H，dd)， 3 . 9 2 ( 2 H ^ d d ) ，5.31(lH，s)， 5.47(2H，s) ，5.93(lH，m)， 6.70(lH，s) ，6.92(lH，d)， 7.23(lH，m) ，7.65(lH，m)， 8.58(lH，d) ，8.65(lH，s)， 8.80(lH，s) ，10.26(lH，s)。 L R M S ： m / z 660 (M+2) +。 製備例7 3 3 —溴—5 -（4 一乙基六氫吡畊一 1—基磺醯基）一2 —(四氫呋喃一 3 ( R ) —基氧基）吡啶 以製備例1 7的步驟由製備例1 3標題化合物與（R )一（一）一 3 —羥四氫呋喃製得，爲油狀（89%)。 5 ( C D C 1 3 ) :1.05(3H，t)， 2.20(lH，m) ，2.30(lH，m)， 2 . 4 2 ( 2 H ^ q ) ，2.54(4H，m)， 3.07(4H，m) ，3.94(2H，m)， 4.02(lH，m) ，4.10(lH，m)， 5.63(lH，m) ，8.11(1 H，s)， 8 · 4 3 ( 1 H，s )。 L R M S ： m / z 421(M+1)+。 製備例7 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -232- --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 A7 ___B7 五、發明說明（23〇) -5_z;__(4 —一乙基六氫吡畊一 1 —基磺醯基）一 2 —（四氫 E夫喃一3 ( R ) —基氧基）d比η定一3 —田酸乙醋 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以製備例1 9的步驟由製備例7 3標題化合物製得， 爲油狀（8 4 % )。 5(CDCl3):l.〇3(3H，t)， 1.40(3H，t)，2.26(2H，m)， 2 . 4 2 ( 2 H ^ q ) ，2.55(4H，m)， 3 . 10 (4H,m) ’3.98(3H，m)， 4.12(lH，m) ，4.38(2H，Q)， 5.70(lH，m) ，8.42(lH，s)， 8 · 6 2 ( 1 H，s )。 L R M S ： m / z 414(M+1)+。 製備例7 5 3 —乙基一4 —〔5 —（4 —乙基六氫吡畊一 1 一基磺醯 某）—2—(四氫呋喃一3 (R)—基氧基）ο比啶一 3 — 某甲醯胺基〕一2 —（吡啶一 2 —基）甲基吡唑一 5 —甲 醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以製備例5 6的步驟由製備例7 4與4 0標題化合物 製得，爲泡沬狀（7 8 % )。 δ ( C D C 1 3 ) :1·04(6Η，ιη)， 2.40 (3H，m) ，2.52(5H，m)， 2.84(2H，q) ，3.10(4H，m)， 3.94(lH，m) ，4.15(3H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -233 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 ___ 五、發明說明（231) 5.28(lH，s) ，5.48(2H，s)， 5.90(lH，m) ，6.68(lH，s)， 6.92(lH，d) ，7.22(lH，m)， 7.67(lH，m) ，8.60(lH，d)， 8.64(lH，s) ，8.86(lH，s)， l〇.28(lH，s)° LRMS:m/z 613(M+1)+。 製備例7 6 4 一〔5 — (4 -乙基六氫吡畊—1—基磺醯基）一2 — (四氫呋喃—4 一基氧基）吡啶一 3 —基甲醯胺基〕一 3 一 IE丙基一2 — ( d比口定一2 —基）甲基d比口坐一 5 —甲釀月安 令製備例7 0標題化合物（5 2 0 m g，1 · 3 mmol )，製備例4 1標題化合物（2 8 5 m g，1 · 1 mmol ) ，1— (3 —二甲胺丙基）—3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (2 5 0 m g，1 · 3 mmol ) ，1 —羥苯並三唑水合物（ 1 9 9 m g，1 · 3 mmol ) ，N —乙基二異丙胺乙胺（ 2 2 6 μ L，1 · 3 mmol )與四氫呋喃（2 0 m L )之混 合物於室溫攪拌1星期。加入乙酸乙酯（1 5 0 m L )， 所得混合物以鹽水（2 X 5 0 m L )淸洗，乾燥（ M g S 0 4 )後減壓下蒸乾。殘留物以矽膠管柱層析純化（ 乙酸乙酯：二氯甲烷··甲醇=3 2 : 6 4 : 4至0 ·· 9 5 :5進行梯度沖提），得出白色泡沬狀之標題化合物（ 603mg，86%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -234- 衣--------訂---------^91 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 __B7 _ 五、發明說明（232) 5(DMS〇d6):〇.74(3H，t)， 0.91(3H，t) ，1.39(2H，m)， 1.9〇(2H，m) ，2.05(2H，m)， 2.30(2H，q) ，2.42(4H，m)， 2.74(2H，t) ，2.95(4H，m)， 3.5〇(2H，m) ，3.85(2H，m)， 5.48 (2H，s) ，5.52(lH，m)， 7.〇9(lH，d) ，7.35(3H，m)， 7.48(lH，m) ，8.39(lH，s)， 8.54(lH，d) ，8.65(lH，s)， 10.18(lH，s)。 LRMS :m/z 641 (M+l)+。 製備例7 7 4 —〔2 —乙氧基—5 -（4 一乙基六氣d比啡—1—基磺 醯基）p比D定一3 —基甲醯胺基〕一 3 —正丙基一 2 -（口比 啶一 2 —基）甲基吡唑一 5 —甲醯胺 令製備例28標題化合物（3 · 07g，7 · 71 mmol )，製備例4 1標題化合物（2 · 0 g，7 · 7 1 mmol )於吡啶（5 0 m L )之混合物於5 0 ° C攪拌4 8小 時，冷卻後於減壓下蒸乾。令殘留物分布於水（2 0 m L )與二氯甲烷（1 0 0 m L )中，分離有機層，乾燥（ M g S 〇 4 )後減壓下蒸乾。殘留棕色泡沬以矽膠管柱層析 純化（乙酸乙酯：甲醇=1 0 0 : 0至9 0 : 1 0進行梯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -235- --------1--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（233) 度沖提），得出白色泡沬之標題化合物（3 · 1 9 g， 7 1%)。實測値：C，5 4 · 6 6 ; Η，6 · 1 7 ; N ，18 . 38°C27H36N8〇5S ； 0 · 4 0 Η 2 0 理 論値C，54.79;H，6.27;N，18.93% ο ά ( C D C 1 3 ) :0.82(3H，t)， 1.03(3H，t) ，1.45(2H，m)， 1.58(3H，t) ，2.40(2H，q)， 2.52(4H，m) ，2.86(2H，t)， 3.10(4H，m) ，4.79(2H，q)， 5.29(lH，s) ，5.46(2H，s)， 6.70(lH，s) ，6.93(lH，d)， 7.21 (lH，m) ，7.64(lH，m)， 8.59(lH，d) ，8.64(lH，s)， 8.81(lH，s) ，10.56(lH，s)。 L R M S ： m / z 585 (M+1)+。 製備例7 8 5 — ( 4 —乙基六氣^比口井一1 —基石黃醯基）一2 —丙氧基 吡啶一 3 —甲酸甲酯 以製備例1 8的步驟由製備例4 9標題化合物與1 -乙基六氫吡畊製得，爲油狀（5 3 % )。 5 ( C D C 1 3 ) :1.05(6H，m)， 1.86( 2H，m) ，2.41(2H，q)， --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -236- 593310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（234) 2.54(4H，m) ，3.08(4H，m)， 3.92(3H，s) ，4.46(2H，t)， 8.4〇（lH，s) ，8.62(lH，s)。 L R M S ： m / z 372 (M+1)+。 製備例7 9 5 -（4 一乙基六氫吡畊一 1 一基磺醯基）—2 —丙氬某 吡啶一 3 —甲酸 令製備例78標題化合物（370mg，1 . 〇 mmol )與2 Μ氫氧化鈉水溶液（1 m L，2 mmol )於甲醇（ 1 0 m L )的混合物於室溫攪拌2小時。所得混合物以固 態二氧化碳處理使p Η變成7，然後減壓下蒸乾。殘留物 以二氯甲烷（3 X 5 0 m L )碾製，合倂有機溶液後減壓下 蒸乾，得出白色固體之標題化合物（340mg，95% )° LRMS:m/z 3 5 7 ( Μ ) + 製備例8 0 4 —〔5 -（4 一乙基六氣卩比哄—1—基礦醯基）一 2 -丙氧基吡啶一 3 —基甲醯胺基〕一 3 —正丙基一 2 —（吡 啶一 2 —基）甲基吡唑一 5 —甲醯胺 將草醯氯（122gL，5 · 6 mmol )逐滴加入攪拌 中之製備例79標題化合物（478mg，1 · 4 mmol ) 與二甲基甲醯胺（3滴）於二氯甲烷（1 〇 m L )的溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -237- --------t--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 A7
五、發明說明（235) 中’所得反應混合物於室溫攪拌1 8小時後減壓下蒸乾。 殘留物與二氯甲烷（3 X 1 0 m L )共沸，然後加至攪拌中 之製備例41標題化合物（360mg，1 · 4 mmol )於 吼D定（1 〇 m l )之冰冷溶液中，所得反應混合物於室溫 攪ί半1 8小時後於減壓下蒸乾。令殘留物分布於水（5 0 mL)與二氯甲烷（5 〇mL)中，分離各層，水層以二 氯甲烷萃取（2 X 5 0 m L )。合倂有機層，乾燥（ N a 2 S 0 4 )後減壓下蒸乾，粗產物以矽膠管柱層析純化 (乙酸乙酯：甲醇=8 0 : 2 0進行沖提）得出無色玻璃 狀之標題化合物（500mg，37%)。 δ ( C D C 1 3 ) :0.81 (3H，t)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
u 9 \)y (u^ X)/ N)x \)/ Λ7 \)/ s 5 tmQttsdms ， j I j HHHHHHHHHl/ 322222111( m \' /l\ r\ /l\ /IV /IV rv /tv /(\ ^· · 4606673644s 044864966 M ········· cu 1122456781L T_iTT-TT-THX_JiTT-T_iJiTHX Trx p _Li xhx ΤΓ -Li ΤΓ ΤΓ xhx 00 CXI *4 1± 1± 1± -1—- 1± Γν Γν rv rv 703978190 205026258 122356788
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\ly XJ 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -238- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（236) 1一 （ 2 —苯甲氧乙氧基）—3 —溴-5-(4 一乙基六 氫d比畊一 1 一基磺醯基）d比π定一 3 —甲酸甲酯 令2 Μ二（三甲矽烷基）醯胺鈉之四氫呋喃溶液（ 4 · 1 m L，8 · 2 mmol ) ，2 —苯甲氧乙醇（1 · 16 m L，8 · 2 mmol )與四氫呋喃（5 m L )之混合物於〇 ° C攪拌1小時。加入製備例1 3標題化合物（2 · 0 g， 5.43 mmol )，反應混合物於室溫攪拌5小時後減壓蒸 乾。殘留物懸浮於乙酸乙酯（1 0 m L )中，以2 Μ鹽酸 萃取（3 X 1 0 m L )。合倂萃取液，以碳酸氫鈉水溶液鹼 化，再以乙酸乙酯萃取（3 X 1 5 m L )。合倂萃取液，乾 燥（N a 2 S 0 4 )後減壓下蒸乾，粗產物以矽膠管柱層析 純化（二氯甲烷：甲醇=1 0 0 : 0至9 5 : 5進行梯度 沖提）得出油狀之標題化合物（1 · 9 5 g，7 4 % )。 5(CDCl3):l.〇2(3H，t)， 2 . 4 0 ( 2 H ^ q ) ，2.52(4H，m)， 3.07(4H，m) ，3.88(2H，t)， 4.62(4H，m) ，7.26(lH，m)， 7.34(4H，m) ，8.09(lH，s)， 8 · 4 2 ( 1 H，s )。 LRMS:m/z 486 (M+2)+。 製備例8 2 2 — （2 —苯甲氧乙氧基）一 5— (4 —乙基六氫吡畊一 1 一基磺醯基）吡啶一 3 —甲酸甲酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -239- --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（237) 以製備例2 1的步驟由製備例8 1標題化合物製得， 爲油狀（4 2 % )。 5 ( C D C 1 3 ) :1.04(3H，t)， 1.38(3H，t) ，2.42(2H，q)， 2.54(4H，m) ，3.08(4H，m)， 3.90(2H，t) ，4.38(2H，q)， 4.67(4H，m) ，7.28(lH，m)， 7.35(4H，m) ，8.41(lH，s)， 8 · 6 2 ( 1 H，s )。 L R M S ： m / z 478 (M+1)+。 製備例8 3 2 — (2 —苯甲氧乙氧基）一 5— (4 —乙基六氫吡畊— 1 一基磺醯基）吡啶一 3 —甲酸鹽酸鹽 以製備例2 6的步驟由製備例8 2標題化合物製得， 爲淺黃色固體（88%)。 δ ( C D C 1 3 ) :1.45(3H，t)， 2.82(2H，m) ，3.09(2H，q)， 3.26(2H，m) ，3.64(2H，m)， 3.90(4H，m) ，4.64(2H，s)， 4.78(2H，t) ，7.33(lH，m)， 7.37(4H，m) ，8.58(lH，s)， 8.64(lH，s) ，12.17(lH，s)。 LRMS :m/z 450 (M+l)+。 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -240- 593310 A7 ___ B7 五、發明說明（238) I備例8 4 丄：_[_2—二_(_2__「本甲氧乙氧基）—5 ~ (4 -乙基六氣 吡啡—1一基磺醯基）I啶一 3 —某甲醯胺基〕一3 -正 丙基—2 —(吡啶一 2 —基）串甚晰唑一 5 _甲醯胺 4 4 以製備例5 2的步驟由製備例8 3與4 1標題化合物 得，爲橙色固體（80%)。 (C D C 1 3 ) :0·8〇(3Η，ΐ)， • 02(3H，t)，1·42(2Η • 5 4 ( 4 Η • 1 0 ( 4 Η • 5 7 ( 2 Η • 2 6 ( 1 Η • 6 8 ( 1 Η .4 0 ( 2 Η • 81 ( 2 Η .0 6 ( 2 Η .8 6 ( 2 Η .4 5 ( 2 Η Q ) t ) t ) t ) s ) 3 4 6 m ) m ) m ) s ) s ) S ) 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 I I I I I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
7 8 1 L • 90(lH，d) ，7.17-7.27 5H，m) ，7.34(lH，m)， • 63(lH，m) ，8.59(lH，d) • 62(lH，s) ，8.82(lH，s) 0 · 5 0 ( 1 H，s )。 RMS:m/z 692 (M+2)+。 製備例8 5 2 —苯甲基一3 —乙基一 4 —硝基吡唑一 5 —甲醯胺 將碳酸緦（2 · 9 g，9 · 0 mmol )加至攪拌中之製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 241 593310 A7 _B7 五、發明說明（239) 備例3 5標題化合物（1 · 7 g，8 · 8 mmol )於二甲基 甲醯胺（2 0 m L )之冰冷溶液中，然後攪拌3 0分鐘。 加入苯甲基溴（10.6mL，9.0 mmol )，混合物於 室溫攪拌1 8小時後減壓下蒸乾。殘留物分布於乙酸乙酯 (1 2 5mL)與鹽水（1 0 〇mL)中，分離各層，有 機層乾燥（M g S 0 4 )後減壓下蒸乾。殘留物以矽膠管柱 層析純化（乙酸乙酯進行沖提）得出白色固體之標題化合 物（1.13g，47%)。 5(DMS〇d6):0.97(3H，t)， 2.96(2H，q) ，5.44(2H，s)， 7.24(2H，m) ，7.33(3H，m)， 7.68(lH，s) ，7-95(lH，s)。 LRMS :m/z 274 (M+l)+。 製備例8 6 4 —胺基—2 —苯甲基）—3 —乙基吡唑一 5 —甲醯胺 以製備例4 0的步驟由製備例8 5標題化合物製得， ^^衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 % o 9 r\ 澧 SB 固 色 紅 粉 淺 爲 5 2 5 7 7
d 〇 S Μ D Η 3 7 8 ο q s m m Η Η Η Η 2 2 3 2 /ι\ /ι\ Γν Γ\ 9 2 9 1 4 2 0 3 \)/ Λ—/ Η Η Η 2 τ—I τ—_ /(\ /(νν /IV 6 5 5 4 8 2 4 6 7 s sm
Μ Γν 5 4 2 ζ \ m 5 Μ R L 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -242- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（240) 製備例8 7 2 —苯甲基一4 —〔2 —乙氧基一5— (4 —乙基六氫吡 哄一 1 一基磺醯基）吡啶一 3 —基甲醯胺基〕一 3 -乙基 一吡唑一 5 —甲醯胺 以製備例5 6的步驟由製備例1 8與8 6標題化合物 製得，爲白色晶狀泡沫（4 6 % )。 ά ( D M S 0 d 6 ) ： 0 . 9 2 ( 6 H ^ m )， 1.4 4(3H，t) ，2.30(2H，q)， 2.41 (4H，m) ，2.74(2H，q)， 2.95(4H，m) ，4.62(2H，q)， 5.40(2H，s) ，7.17(2H，m)， 7.31 (4H，m) ，7.50(lH，s)， 8.39(lH，s) ，8.65(lH，s)， 10.38(lH，s) 〇 L R M S ： m / z 571 (M+ 2)+。 製備例8 8 a 3 —乙基一1— (1—甲基咪唑一 2 —基）甲基一4 —硝 基吡唑一 5 —甲醯胺 與 製備例8 8 b 3 —乙基—2— (1—甲基咪唑一 2 —基）甲基一 4 一硝 基吡唑一 5 —甲醯胺 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -243- 593310 A7 B7 五、發明說明（241) 令製備例35標題化合物（2 . 2g，11 . 95 mmol ) ’ 2 —（氣甲基）一 1 一甲基咪ϋ坐鹽酸鹽（j.
Chem. Soc·，1957，3305; 2.〇g， 11.95 mmol )，碳酸緦（8 · 5 g，2 6 · 3 mmol )與二甲基甲醯胺（1 0 0 m L )之混合物於室溫攪拌6 小時後減壓下蒸乾。殘留物分布於二氯甲烷（1 5 0 m L )與水（1 5 OmL)中，分離各層，水層以二氯甲院萃 取（2><15〇mL)。合倂萃取液，乾燥（MgS〇4) 後減壓下蒸乾。殘留物以二氯甲烷一甲醇（9 0 : 1 〇 ) 碾製，收集所得固體，抽濾乾燥得出米色固體之第一標題 化合物（1 —異構物；3 5 0 m g，9 % )。 (5(DMS〇d6):1.16(3H，t)， 2.82(2H，q) ，3.69(3H’s)， 5.40(2H，s) ，6.81(lH，s)， 7.13(lH，s) ，8.20(lH，s)， 8 . 5 0 ( 1 H，s )。 L R M S ： m / z 279 (M+1)+。 濾液減壓下蒸乾，殘留物以矽膠管柱層析純化（二氯 甲烷：甲醇：〇 · 8 8氨水=9 0 : 1 0 : 1進行沖提） 得出固體之第二標題化合物（2 -異構物；4 8 〇mg， 14%)。 5(CDCl3):1.16(3H，t)， 3 . 2 0 ( 2 H ^ q )，3.77(3H，s)， 5.48(2H，s) ，6.22(lH，s)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -244 - 593310 A7 B7 五、發明說明（242) 6 · 6 8 ( 1 Η，s ) 7 . 2 5 ( 1 Η，s )。 L R M S ： m / z 279 (M+l 7 . 0 0 ( 1 Η 4 製備例8 9 胺基—3 —乙某一 2— (1—甲基咪唑一2 —基）甲 基吡唑一 5 —甲醯胺 ，爲 5 ( 2 . 以製備例4 0的步驟由製備例8 8 b標題化合物製得 粉紅色固體（9 2 % )。 C D C 1 3 ) ： 1 6 8 ( 2 Η，Q ) 3 4 ( 2 Η，s ) 5 5 ( 1 Η，s ) 9 8 ( 1 Η ， s ) 0 0 ( 3 Η，t )， 3 · 6 0 ( 3 Η，s ) 5 · 4 0 ( 1 Η，s ) 6 · 8 2 ( 1 Η，s ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LRMS :m/z 249 (M+l)+。 製備例9 0 3 —乙基—4 一〔5— (4 —乙基六氫吡d井一 1 一基磺醯 基）二2 —（ 2 —甲氧乙氧基）吡啶一3 —基甲醯胺基〕 —2 —（1—甲基咪唑一 2 —基）甲基吡唑一 5 —甲醯胺 以製備例4 5 A的步驟由製備例2 9與8 9標題化合 物製得，爲固體（48%)。 5(CDCl3):l.〇l(3H，t)， 1.10(3H，t) ，2.40(2H，q)， --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 245- 593310
五、發明說明（243) 2 . 5 2 ( 4 H ^ m )，2.98(2H，q)， 3.08(4H，m)，3.36(3H，s)， 3.66(3H，s)，3.92(2H，t)， 4.82(2H，t)，5.35(lH，s)， 5.42(2H，s)，6.61(lH，s)， 6.86(1H，s)，7.〇〇(1H，s)， 8.64(1H，s)，8.81(1H，s)， 1〇.33(1H，s)。 LRMS:m/z 604 (M+1)+。 製備例Q 1 a 1 一（1—甲基咪唑一 2-基）甲基—4 —硝基一 3— If 丙基吡唑一 5 —甲醯胺 與 製備例Q 1 b 2 -_(1 一甲基咪哗一 2 —基）甲基一 4 —硝基一 3 —正 丙基吡唑一 5 —甲醯胺 令製備例3 4標題化合物（5 · 0 g，2 5 · 3 mmol )，2 —(氯甲基）一1—甲基咪唑鹽酸鹽（J. Chem.
Soc.，1957，3305; 4.6g，27.7 mmol) ，碳酸緦（1 8 · 1 g，5 5 · 6 mmol )與乙腈（1 〇 〇 m L )之混合物於5 0。C攪拌5小時後冷卻。加入乙酸乙 酯（3 0 0 m L )，水洗（2 X 4 0 〇 m L )後，乾燥（ M g S〇4 )後減壓下蒸乾至約2 0 〇 m L。收集所得固體 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -衣---- 訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -246- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（244) ，與濾液蒸乾所得殘留物（乙酸乙酯再結晶）合倂，乾燥 得出白色晶體之第一標題化合物（1 一異構物；1 · 0 g ，1 3 % )。 5(DMS〇d6)0.89(3H，t)， 1.6〇（2H，m) ，2.76(2H，t)， 3.66(3H，s) ，5.39(2H，s)， 6.80(lH，s) ，7.12(lH，s)， 8.20(lH，s) ，8.48(lH，s)。 LRMS:m/z 293 (M+1)+。 結晶母液減壓下蒸乾，殘留物以乙酸乙酯再結晶得出 固體之第二標題化合物（2 —異構物；7 0 0mg，9% )° 5 ( D M S 0 d 6 ) :0.92(3H，t)， 1.52(2H，m) ，3.04(2H，t)， 3.68(3H，s) ，5.49(2H，s)， 6.82(lH，s) ，7.14(lH，s)， 7.66(lH，s) ，7.93(lH，s)。 LRMS:m/z 293 (M+1)+。 製備例9 2 4 一胺基一 2 —（1—甲基咪唑—2 —基）甲基一 3 —正 丙基口比口坐—5 —甲釀胺 令製備例9113標題化合物（5〇〇111忌，1.71 mmol ) ，10%Pd/C (15〇mg)與乙醇（20 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -247- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（245) mL)之混合物在345kPa (50psi)下氫化4 小時，然後過濾。將濾液與濾餅之二氯甲烷：甲醇（8〇 :2 0 )洗液（5 0 m L )合倂，於減壓下蒸乾。殘留物 以乙酸乙酯結晶得出淺粉紅色固體之標題化合物（3 2 〇 m g，7 1 % )。 5 ( C D C 1 3 ) :0.90(3H，t)， 1.4〇（2H，m) ，2.60(2H，t)， 3.58(3H，s) ，3.94(2H，s)， 5.32(3H，m) ，6.54(lH，s)， 6.82(lH，s) ，6.98(lH，s)。 製備例9 3 3 — ( 2 —苯乙烯基）嗒畊 將氯化鋅（82〇mg，6 mmol )加至攪拌中之苯甲 醛（6.11mL，60 mmol )與3 —甲基嗒畊（ 2 · 8 3 g，3 0 mmol )之混合物中，於1 5 0。C加熱 2 0小時。令冷卻後之反應混合物分布於二氯甲烷（4 0 mL)與2M氫氧化鈉水溶液（2 OmL)中，分離有機 層，與水層之二氯甲烷萃取液（8 0 m L )合倂，乾燥（ N a 2 S 0 4 )後減壓下蒸乾。殘留物以矽膠管柱層析純化 (二氯甲烷：甲醇二9 9 : 1進行沖提）得出固體之標題 化合物（5 9 % )。 5 ( C D C 1 a ) :7.12(lH，d)， 7.34(3H，m) ，7.56(2H，d)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -248- --衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 A7B7 五、發明說明（246) 7.72(lH，d)，8.37(lH，s)， 8 * 5 〇 ( ! η ^ s )，8.60(lH，s)。 L R M S ： m / z 183(M+1)+。 製備例9 4 3 —羥甲基嗒畊 將臭氧通入攪拌中之製備例9 3標題化合物（ 3-6〇g，〇.〇2 mol)於甲醇（150mL)2 — 1 0 ° C溶液中。3 0分鐘後將氮氣通入混合物中，分次加 入硼氫化鈉（7 5 0 m g，0 · 0 2 m ο 1 )，所得溶液於 室溫攪拌2小時。反應混合物以2 Μ鹽酸酸化，然後以 〇 · 8 8 0氨水鹼化，在減壓下蒸乾。殘留物以矽膠管柱 層析純化（二氯甲烷：甲醇=9 8 : 2至9 6 : 4進行梯 度沖提）得出固體之標題化合物（7 6 % )。 5 ( C D C 1 a ) :3.66(lH，s)， 4.92 ( 2 Η » s ) ，7·48(2Η，ιη)， 9 · 0 6 ( 1 Η，d )。 製備例9 5 3 -氯甲基嗒畊鹽酸鹽 將硫醯氯（3 · 05mL，42 mmol )加至含製備例 94標題化合物（920mg，8 mmol )之冰冷燒瓶中’ 令反應混合物於室溫攪拌4 5分鐘，於減壓下蒸乾。殘留 物與甲苯（4 0 m L )共沸得出棕色固體之粗製標題化合 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -249- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 _______ Β7____ 五、發明說明（247) 物（1 · 4 g )。 (5 ( D M S 0 d 6 ) :4.98 (2H，s)， 7.80(lH，m) ，7.90(lH，d)， 8.19(1H，s) ，9.22(lH，d)。 製備例9 6 4 —硝基一 3 -正丙基一 2—(嗒畊—3 —某）甲基吡唑 一 5 —甲醯胺 令製備例95標題化合物（700mg，4 · 24 mmol )，製備例34標題化合物（84〇mg，4.24 mmol )，碳酸總（3 · 45g，10 · 6 mmol)與乙腈 (3 0 m L )之混合物於8 0。C攪拌2小時後冷卻。加入 鹽水（3 OmL)，混合物二氯甲院萃取（2x8 OmL) 。合倂萃取液，乾燥（N a 2 S 0 4 )後減壓下蒸乾。殘留 棕色油以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇二1 0 0 : 〇至9 0 : 1 0進行梯度沖提）得出黃色固體之標題化合 物（480mg，39%) 〇 5(CDCl3):l.〇2(3H，t)， 1.60(2H，m) ，3.〇6(2H，t)， 5 . 7 2 ( 2 H ^ s ) ，5.87(lH，s)， 7.25(lH，s)，7.54(2H，m)， 9 · 2 0 ( 1 H，s )。 製備例Q 7 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) -250· 製備例9 8 一〔2 —乙氧基一 5 —（4 一乙基六氫吡畊一1 一基磺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 · 5 5 ( 3 Η ，t ) 6 5 〇 ( 4 Η， • m ) ，2 . 8 7 ( 2 H， t ) 〇 7 ( 4 Η， 丨 m ) ，4 . ,7 7 ( 2 H， q ) 5 8 ( 1 Η : ，s ) ，5 . .6 9 ( 2 H， s ) 7 1 ( 1 Η ，s ) ，7 . .1 8 ( 1 H ， d ) ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 593310 A7 _B7_ 五、發明說明（248) 4 一胺基一 3 -正丙基—2 —（嗒畊一 3 -基）甲基吡唑 一 5 —甲醯胺 以製備例4 0的步驟由製備例9 6標題化合物製得， 爲粉紅色膠狀物（9 7 % )。 5 ( C D C 1 a ) :0.90(3H，t)， 1.47(2H，m) ，2.51(2H，t)， 5.25(lH，s) ，5.58(2H，s)， 6.58(lH，s) ，7.09(lH，d)， 7.43(lH，m) ，9.14(lH，d)。 LRMS:m/z 261(M+1)+。
A 醯基）吼啶一 3 —基甲醯胺基〕一 3 —正丙基一 2 — （嗒 畊一 3 —基）甲基吡唑一 5 —甲醯胺 以製備例4 5 A的步驟由製備例2 8與9 7標題化合 製得，爲橙色膠狀物（4 2 % )。 8 1 ( 3 Η，t )， 1 · 4 7 ( 2 Η，m ) 2 · 3 9 ( 2 Η，q ) 251 衣--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（249) 7.45(lH，m) ，8,63(lH，s)， 8.79(lH，s) ，9.15(lH，s)， 10.52(lH，s)° LRMS:m/z 586 (M+1)+。 製備例9 9 2 —甲基嘧啶一 1 一氧化物 將剛製成之鈉金屬（1 1 · 5 g，0 · 5 0 mol )的 乙醇（1 7 0 m L )溶液在1小時內逐滴加入攬拌中之經 胺鹽酸鹽（34 · 75g，0 · 50 mol)與酣酞（50 m g )於乙醇（2 0 0 m L )的懸浮液中，以維持溶液呈 無色，所得反應混合物於室溫攪拌3小時。加入乙腈（ 2 6 m L，〇 · 5 0 mol )，令此混合物於室溫攪拌2小 時，然後於4 5 ° C攪拌4 8小時。所得混合物過濾後將濾 液於減壓下蒸乾至約1 0 0 m L，然後冷卻。收集所得析 出物，抽濾乾燥得出白色晶狀乙醯胺肟中間物（9 . 9 g ，2 7 % )。 依序將三氟硼乙醚錯合物（9 · 5 m L，7 5 mmol ) 與1，1 ，3，3 —四甲氧丙烷（11 · 5mL，70 mmol )加至二甲基甲醯胺（1 0 OmL )與甲苯（1 0 〇 m L )之攪拌混合物中。然後將該乙醯胺肟中間物（ 5 · 0 g，6 7 · 5 mmol )加入，所得反應混合物加熱回 流4 5分鐘，然後冷卻。所得混合物於減壓下蒸乾。令殘 留棕色油分布於二氯甲烷：甲醇（8 0 ·· 2 0 ) (100 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -252- 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 ___B7 五、發明說明（250) mL )與碳酸鈉水溶液（1 〇 〇mL )中。分離各層，水 層以二氯甲烷··甲醇（80 : 20)萃取（10x50mL )，合倂有機層，乾燥（M g S〇4 )後減壓下蒸乾。殘留 物以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=9 8 : 2進行 沖提）得出橙色固體之標題化合物（2 · 5 g，3 4 % ) 〇 (5 ( C D C 1 3 ) :2.74(3H，s)， 7.19(lH，m) ，8.16(lH，d)， 8 · 3 9 ( 1 Η，d )。 製備例1 Ο Ο 2 —氯甲基嘧啶 令製備例99標題化合物（2 · 5g，22 · 7 mmol )與磷醯氯（18mL，193 mmol )之混合物加熱回流 攪拌2小時後冷卻。將所得混合物倒入攪拌之冰塊，以固 體碳酸鈉中和歷3小時。所得水溶液以二氯甲烷萃取（3 X 1 0 0 m L )，合倂萃取液，乾燥（M g S 0 4 )後減壓下 蒸乾。殘留棕色油以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇 二100 : 0至9 7 : 3進行梯度沖提）得出固體之標題 化合物（51〇mg，17%)。 (5 ( C D C 1 3 ) :4.72(2H，s)， 7.22(lH，m) ，8.75(2H，d)。 LRMS :m/z 129 (M+l)+。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) :253- " ^ --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 A7 _____B7___ _五、發明說明（251) 製備例1 0 1 a 4 一胺基一 3 -正丙基—1—(嘧啶—2 —基）甲基吡唑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 5 —甲醯胺 與 製備例1 0 1 b 4 一胺基一 3 -正丙基一 2 —（嘧啶—2 -基）甲基吡唑 一 5 —甲醯胺 將氫氧化鉀（393mg，7 mmol )加至攪拌中之製 備例36標題化合物（1 · 2g，6 mmol)於二甲基甲醯 胺（1 0 m L )之冰冷溶液中，令此混合物於室溫攪拌1 小時。加入製備例1 0 0標題化合物（9 0 0 m g，7 mmol )，令此混合物於室溫攪拌1 8小時後減壓下蒸乾。 殘留物分布於二氯甲烷（15mL)與水（1OmL)中 ，分離各層，水層以二氯甲烷萃取（2 X 1 5 m L )。合倂 有機萃取液，乾燥（M g S〇4 )後減壓下蒸乾。殘留物以 矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=9 5 : 5進行沖提 )得出淺粉紅色固體之標題化合物混合物（未分離）（ 1.06g，67%)。1!! NMR 分析顯示 N1:N2 比例（即1 —異構物：2 -異構物）爲2 2 : 7 8。 5 ( D M S 0 d 6 ) :0.81 (3H，t)， 〇.88(3H，t) ，1.38(2H，m)， 1.52(2H，m) ，2.48(2H，t)， 4.10(2H，s) ，4.44(2H，s)， 5.41(2H，s) ，5.73(2H，s)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） _ 254 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -— 訂---- s'. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 ---_B7 _ 五、發明說明（252) 6，9〇(1H，s)，7.〇6(1H，s)， 7 · 3 5 ( 1 H , m )，7.42(lH，m)， 7 * 5 〇 ( 2 H ^ s )，8.68(2H，d)， 8 · 7 7 ( 2 H，d )。 L R M s ： m / z 261(M+1)+。 製備例1 0 2 a 一（4 一乙基六氫吡_一1 —基磺醯基）2 — 氧乙氧基）吡啶一 3 —基甲醯胺基〕一3— TF丙 墓二二（嘧啶_ 2 —基）甲基吡唑一 5 —甲醯胺 與 製備例1 0 2 b 主二__1—5 -（4 —乙基六氫吡畊一 1—基磺醯基）一 2 — 甲氧乙氧基）吡啶一 3 —基甲醯胺基〕一3— 7F丙 基二：2 —(嘧啶_ 2 —基）甲基吡唑一 5 —甲醯胺 將三乙胺（1.12mL，8.0 mmol )加至攪拌中 之製備例2 9標題化合物（6 8 Omg，1 · 6 mmol)與 製備例101a/101b標題化合物（417mg， 1 · 6 mmol )於二氯甲院（2 OmL)之冰冷溶液中，令 此混合物於室溫攪拌1 8小時。1 0 m L水洗後，乾燥（ M g S 0 4 )後減壓下蒸乾。殘留棕色油以矽膠管柱層析純 化（二氯甲烷：甲醇=9 8 : 2至9 5 : 5進行梯度沖提 )得出橙色膠狀之第一標題化合物（1 -異構物；5 6 m g ，6 % ) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -255 - 衣--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（253) ά ( C D C 1 3 ) :0.96 (3H，t)， l.〇4(3H，t) ，1.76(2H，m)， 2.42(2H，q) ，2.54(4H，m)， 3.38(3H，s) ，3.86(2H，t)， 4.76(2H，t) ，6.13(2H，s)， 7.11 (lH，m) ，8.44(lH，s)， 8.62(2H，d) ，8.78(lH，s)， 10.17(lH，s)。 L R M S ： m / z 616(M+1)+。 接著爲橙色泡沬狀之第二標題化合物（2 -異構物； 460 mg，47%) 〇 δ ( C D C 1 a ) :0.84(3H，t)， l.〇3(3H，t) ，1.50(2H，m)， 2 . 4 0 ( 2 H ^ q ) ，2.53(4H，m) ’ 2.88(2H，t) ，3.11(4H，m)， 3.39(3H，s) ，3.96(2H，t)， 4.85(2H，q) ，5.23(1H，s) ’ 5.58(2H，s) ，6.70(lH，s)， 7.25(lH，m) ，8.63(lH，s)， 8.74(2H，d) ，8.84(lH，s)， 10.52(lH，s)。 L R M S ： m / z 616(M+1) +。 製備例1 0 3 a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 256 _ 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7____ 五、發明說明（254) 4 —〔2 —乙氧基一 5 4 —乙基六氫吡畊一 1二基磺 醯基）d比啶一3 —基甲醯Jj基〕—3二—运丙基一 丨]定—2 —某）甲基d比哗一 5一n__甲艦月 與 1 〇 3 b_ 4 —〔2 —乙氧基一 5二一-ί 4 —乙基六氫批畊一1 一某確 醯基）吡啶一 3 —基甲基〕—3 一正^·基一 啶-2 -基）甲基吡唑一 i一甲醯腔- 以製備例4 5A的步驟由製備例2 8與1 0 1 a/ 1 0 1 b標題化合物製得，爲異構物混合物（8 8 % )。 L R M S ： m / z 586 (M+l)+° m3M 1 Q 4- 4 —胺基一 3 一正丙基一丄_一 （ Pit啶一 2 —基）甲基p比唑 —5 —曱醯胺 以製備例4 1的步驟由製備例3 9 a標題化合物製得 ，爲固體（9 2 % )。 (5 ( D M S 0 d 6 ) :0.88 (3H’t) ’ 1.55(2H，m)，2·43(2Η’ΐ) ’ 4.18(2H，s)，5.59(2H，s)， 6.73(lH，d)，7.22(lH，m)， 7.57(2H，s)，7.69(lH，m)， 8 · 4 7 ( 1 H，d )。 L R M S ： m / z 260(M+1)+。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -257 - ------------^^衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（255) 製備例1 0 5 4 —〔2 —乙氧基一 5— (4 —乙基六氫吡畊一 1 一基磺 醯基）吡啶一 3 -基甲醯胺基〕一 3 -正丙基一 1 一（吡 |淀一 2 —基）甲基吡唑—5 —甲醯胺 以製備例4 5 A的步驟由製備例2 8與1 0 4標題化 合物製得，爲棕色泡沬（7 4 % )。 5 ( C D C 1 3 ) :0.94(3H，t)， 1.02(3H，t) ，1.62(5H，m)， 2.40(2H，q) ，2.52(4H，m)， 2.64(2H，t) ，3.09(4H，m)， 4.77(2H，q)，5.58(2H，s)， 5.71(lH，s) ，7.26(lH，m)， 7.40(lH，d) ，7.74(lH，m)， 8.52(lH，d) ，8.67(lH，s)， 8.82(lH，s) ，9.60(lH，s)， 9 · 9 6 ( 1 H，s )。 LRMS:m/z 585 (M+1)+。 製備例1 0 6 4 —胺基一 3 —乙基—1— (1 一甲基咪唑一 2 —基）甲 基吡唑一 5 —甲醯胺 以製備例4 0的步驟由製備例8 8 a標題化合物製得 ，爲粉紅色泡沬物（9 5 % )。 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -258- 593310 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（256) 5 ( D Μ S 〇 d 6 ) ：1 • 0 9 ( 3 Η ，t )， 2 . 4 3 ( 2 Η ，Q )， 3 . 7 2 ( 3 Η， s )， 4 . 3 7 ( 2 Η J s )， 5 · 4 4 ( 2 Η， s )， 6 . 7 9 ( 1 Η 5 s )， 7 . 〇 8 ( 1 Η ， S ) ° L R M S ： m / ζ 249 (Μ+1)+。 製備例1 0 7 4 一〔2 —乙氧基一 5 —（4 一乙基六氫吡畊一 1 一基磺 醯基）吡啶一 3 —基甲醯胺基〕一 3 —乙基—1 一（1 一 甲基咪唑一2—基）甲基吡唑一5—甲醯胺 以製備例4 5 Α的步驟由製備例2 8與1 0 6標題化 合物製得，爲固體（78%)。 5(CDCl3):l.〇l(3H，t) ， 1.21(3H，t) ，1.60(3H，t)， 2.40(2H，q) ，2.53(4H，m)， 2.72(2H，q) ，3.〇8(4H，m)， 3,94(3H，s) ，4.76(2H，q)， 5.54(2H，s) ，5.93(lH，s)， 6.83(lH，s) ，6.92(lH，s)， 8.65(lH，s) ，8.82(lH，s)， 9.95(lH，s) ，10.27(lH，s)。 LRMS :m/z 575 (M+2)+。 製備例1 0 8 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -259- 593310 A7 B7 五、發明說明（257) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 — 胺 基 — 1 — ( 1 — -甲基咪唑- 2 —基 )甲 基一 3 - 正 丙 基 吡 唑 — 5 — 甲 醯 胺 以 製 備 例 4 〇 的 步驟由製備例1 9 la 標題 化合 物製 得 爲 米 黃 色 固 體 ( 7 8 % )。 5 ( D Μ S 〇 d 6 ) 1 0 . 8 7 ( 3 Η ，t )， 1 • 5 2 ( 2 Η ? m ) ，2 · 3 8 ( 2 Η， t ) 3 • 7 0 ( 3 Η s ) ，4 · 3 5 ( 2 Η， s ) 1 5 • 4 4 ( 2 Η ， s ) ，6 · 7 8 ( 1 Η， s ) 7 • 0 8 ( 1 Η > s ) 0 L R Μ S : m / ζ 2 6 3 ( Μ + 1 ) + ο 製備例 1 0 9 4 — C 5 — ( 4 — 乙 基六氫吡畊- — 1 —基 磺醯 基） 一 2 — ( 甲 氧 乙 氧 基 ) 吡 D定 -3 —基甲醯胺基〕 一 1 一（ 1 一 甲 基 咪 唑 2 基 ) 甲 基 -3 - 正 丙 基 吡 唑- -5 — •甲醯胺 以 製 備 例 5 2 的 步驟由製備例： 2 5與 10 8標 題化 合 物 製 得 ( 6 7 % ) ο 5 ( C D C 1 3 ) :0 ,95 ( 3 Η t ) > 1 • 〇 2 ( 3 Η 5 t ) ，1 · 6 6 ( 2 Η， m ) ， 2 • 4 0 ( 2 Η q ) ，2 · 5 1 ( 4 Η， m ) 2 * 6 3 ( 2 Η ? t ) ，3 · 0 9 ( 4 Η， m ) j 3 • 3 9 ( 3 Η 5 s ) ，3 · 8 8 ( 3 Η， s ) ? 3 9 3 ( 2 Η ? t ) ，4 · 8 〇 ( 2 Η ， t ) 5.56(2H，s) ，5.81(lH，s)， --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 260- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7____ 五、發明說明（258) 6.83(1H，s) ，6.92(1H，s)， 8.65(1H，s) ，8.82(1H，s)， 9.60(1H，s) ，1〇.08(1H，s)。 製備例1 1 0 -3 —溴—5 — ( 4 一乙基六氧吼哄—1 —基擴醢基）一 2 一（1 一甲基六氫吡啶一 4 —基氧基）吡啶 令4一羥一 1—甲基六氫吡啶（560mg， 4.89 mmol ) ，6 0 %氫化鈉之礦油分散液（2 0 0 m g，4 · 8 9 mmol )與四氫呋喃（3 OmL)之混合物 於0 ° C攪拌3 0分鐘。加入製備例1 3標題化合物（ 6〇〇mg ，1 · 63 mmol)，混合物攬拌回流1 · 5小 時後冷卻。所得混合物於減壓下蒸乾，令殘留物懸浮於乙 酸乙酯（5 0 m L )中，所得懸浮液依序以2 Μ氫氧化鈉 水溶液（2 X 2 0 m L )，水（2 0 m L )與鹽水（2 0 m L )淸洗，乾燥（M g S 0 4 )後減壓下蒸乾。得出黃色 油狀之標題化合物（6 6 0 m g，7 0 % )。 5(CDCl3):1.05(3H，t)， 1.92(2H，m) ，2.0(lH，d)， 2.33(3H，s) ，2·42(4Η，ιη)， 2 . 5 5 ( 4 H ^ m ) ，2.66(2H，m)， 3.08(4H，m) ，5.24(lH，m)， 8.09(1H，s) ，8.42(1H，s)。 LRMS :m/z 447 (M)+。 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -261 - 593310 A7 B7 五、發明說明（259) 製備例 5 — ( 4 —乙基六氫批畊一 1 一基磺醯基）—2 — (_1 71-甲基六氫吡啶一 4 一某氧基）吡啶一 3 —甲酸乙酯一 將三乙胺（2mL，1 · 43 mmol )與四（三苯膦） 鈀（0) (2〇〇mg，0.173 mmol )加至製備例 110標題化合物（640mg，1 · 43 mmol )於乙醇 (2 0 m L )之攪拌溶液中，令此混合物在1 〇 〇 ° C及 1034kPa (150psi)密閉容器中，一氧化碳 下加熱1 8小時，然後冷卻。反應混合物於減壓下蒸乾， 殘留物以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇二9 6 · 5 :3 · 5進行沖提）得出橙色固體之標題化合物（5 5 0 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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1 J rv ， rs r\ c Λ7 \ly Λν \)/ 4 1 ^ t Q smms o ， ？ 5 ? ? ， )^HHHHHH/ %1323411 m T c /l\ Γν Γν /(V /IV /IV : 8D012902S ， C447166M ο 2 Η 3 2 2 3 4 8 6 6 8 8 2 1 5 0 3 4 THX THX TTX THX THX ΤΓ t XHX THX THX 2 6 4 2 1 m m m q s 例 備 製
+ M 2 基 醯 磺 基-II- 畊I 吡I 氫I 丄棊 乙 I 4 Γν 1 5 一 2 -262- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 ---B7 五、發明說明（260) &吡啶一4 一基氧基）吡啶一 3 —甲酸鈉鹽 令製備例111標題化合物（550mg，1 . 25 mmol ) ，1 μ氫氧化鈉水溶液（2 · 4 m L，2 · 4 0 mmol )與乙醇（5 m L )之混合物於室溫攪拌1 8小時， 然後減壓下蒸乾。殘留物分布於水（1 5 m L )與乙酸乙 酯（1 5mL )中，分離各層，水層減壓下蒸乾得出白色 固體之標題化合物（510mg，94%)。 5(DMS〇d6):〇.93(3H，t)， 1.94(2H，m) ，2.10(2H，m)， 2.16(3H，s)，2.29(2H，q)， 2.40(4H，m) ，2.68(4H，m)， 2.88(4H，m) ，5.08(lH，m)， 7.75(lH，s) ，8.28(lH，s)。 製備例1 1 3 a 4 一胺基—1 一（ 2 -嗎啉—4 —基）乙基一 3 —正丙基 吡唑一5 —甲醯胺 4 —胺基一 2 — ( 2 —嗎琳—4—基）乙基一 3 -正丙基 吡唑一 5 —甲醯胺 將4 一（ 2 -氯乙基）嗎啉（由其鹽酸鹽鹼化而得； 2 · 6 7 g，1 4 · 3 5 mmol )加至攪拌中之製備例3 6 標題化合物（2 · 0g，11 · 96 mmol)與氣氧化鉀（ --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -263- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（261) 8〇〇mg，14.35 mmol )於二甲基甲醯胺（2 0 m L )之溶液中，令此混合物加熱回流1 8小時後冷卻。 所得混合物於減壓下蒸乾’殘留物以矽膠管柱層析純化（ 二氯甲烷：甲醇：冰乙酸=9 5 : 5 : 1進行沖提）得出 第二標題化合物（2 —異構物；480mg ’ 14%) ° 5 ( C D C 1 3 ) :0·98(3Η，ΐ)， 1.60(2H，m) ，2.48(4H，m)， 2.55(2H，t) ，2.76(2H，t)， 3.69(4H，m) ，3.94(2H，s)， 4.08(2H，t) ，5.19(lH，s)， 6 · 5 5 ( 1 H，s )。 LRMS :m/z 282 (M+l) + ; 接著爲第一標題化合物（1 一異構物；3 5 〇 mg，1 〇 % )0 5 ( C D C 1 3 ) :0·97(3Η，ΐ)， 1.64(2H，m) ，2.50(6H，m)， 2.81(2H，t) ，3.48(2H，s)， 3.64(4H，m) ，4.50(2H，t)。 製備例1 1 4 3 —第三丁基一1H —吡唑一5 —甲酸釀酸韉 將肼水合物（1 · 7 m L，3 5 mmol )逐滴加至攪拌 中之5 ，5 —二甲基一2 ，4 —二酮己酸乙酯（j.〇rg. Chem.，1 9 9 7，6 2 ’ 5908;6.1g，30.5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -264- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7___ 五、發明說明（262) mmol )於乙醇（2 0 m L )的溶液中，並於室溫攪拌4小 時後減壓下蒸乾。殘留物分布於二氯甲烷（2 0 m L )與 水（2 OmL)中，分離各層，水層以二氯甲烷萃取（2χ 2 0 m L )。合倂有機萃取液，乾燥（M g S〇4 )後減壓 下蒸乾得出黃色固體之粗製酯。 令此產物，1 ，4 —二噁烷（100mL) ，2M氫 氧化鈉水溶液（2 5 · 5 m L，5 1 mmol )之混合物於室 溫攪拌7 2小時，然後以鹽酸將反應混合物之p Η調爲2 ，於減壓下蒸乾。殘留物以熱乙醇碾製，過濾後將濾液於 減壓下蒸乾，得出橙色固體之標題化合物（5 . 0 6 g， 8 1%)。 S(DMS〇d6):1.26(9H，s)， 6 · 4 6 ( 1 Η，s ) 製備例1 1 5 3 —第三丁基一 4 —硝基一 1H —吡唑一 5 —甲酸 將製備例1 1 4標題化合物（1 · 5 g，7 . 3 mmol )分次加至攪拌中的冰冷濃硫酸（7 · 5 m L )中，混合 物加熱至4 0 ° C後將發煙硝酸（1 · 1 3 m L )逐滴加入 使反應溫度維持低於5 0 ° C。所得混合物於5 0。C攪拌 7小時後冷卻。小心倒入冰塊/水（1 〇 〇 g )中，所得 懸浮液攪拌2小時後過濾。收集析出固體，水洗，抽乾得 出白色固體之標題化合物（975mg，63%)。 S(DMS〇d6):1.33(9H，s) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -265- --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 __B7__ 五、發明說明（263) LRMS:m/z 231(M+18)+o 製備例1 ] fi 3 —第三丁基一 4 一硝基一 1 Η -吡唑—5 —甲醯胺 將草醯氯（1.59mL，18.2 mmol )逐滴加入 攪拌中之製備例1 1 5標題化合物（9 7 Omg， 4 · 5 5 mmol )與二甲基甲醯胺（1滴）於二氯甲烷（ 2 0 m L )的冰冷溶液中，所得反應混合物於室溫攪拌3 小時後減壓下蒸乾。殘留物與二氯甲烷共沸，然後與 0 · 8 8氨水共沸。所得物以熱乙醇，然後是乙腈碾製， 過濾後將濾液於減壓下蒸乾，得出白色固體之標題化合物 (955mg，99%)。 (5(DMS〇d6):1.36(9H，s)， 7.60(1H，s) ，7.88(1H，s)。 LRMS:m/z 230(M+18)+o 製備例1 1 7 3 -第三丁基-4 —硝基—1 —(吡啶一 2 —基）甲基d比 哗一 5 —甲醯胺 令製備例1 16標題化合物（96〇mg，4 · 55 mmol )，碳酸緦（3 · 7 g，1 1 · 3 6 mmol )與 2 -(氯甲基）吼^定鹽酸鹽（8 2 lmg，5 · 00 mmol )於 乙腈（2 0 m L )之混合物於7 0。C攪拌2 0小時後冷卻 過濾。濾液於減壓下蒸乾，殘留物以矽膠管柱層析純化（ 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 593310 A7 ___ 五、發明說明（264) 乙酸乙酯：甲醇=100:0至95:5進行梯度沖提） 得出黃色固體之標題化合物（3〇〇mS，22%) ° 5(DMS〇d6):1.35(9H’s)’ 5.40(2H，s)，7.l8(lH，d)， 7.32(lH，m)，7.8〇(lH’m) ’ 8.1〇（lH，s)，8.46(1H’s) ’ 8 · 5 1 ( 1 H，d )。 LRMS ： m / z 304 (M+1)+。 製備例丄 4 —胺某—3 —第三丁某一 1 二^-L 口 定一2 —基）___ 蓋„哩 口坐_ 5 -甲醯胺
令製備例1 17標題化合物（290mg，0 · 96 mmol ) ，l〇%Pd/C (29mg)與乙醇（2〇mL )之混合物在345kPa (5〇Psi)室溫下氫化7 小時，然後過濾。將濾液與濾餅之乙醇洗液合倂，於減壓 下蒸乾。殘留物矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：甲醇= 1 0 0 : 0至9 5 : 5進行梯度沖提）得出橙色固體之標 題化合物（220mg，84%)。 ά ( C D C 1 a ) :1.36(9H，s)， 4.00(2H，s) ，5.50(2H，s)， 7.23(lH，m) ，7.38(lH，d)， 7.71(lH，m)，8.50(lH，d) 。 LRMS :m/z 274 (M+l)+。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------訂---------^91 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 A7 B7 亞胺鹽 五、發明說明（265) 製備例1 1 9 4 一 〔5 — (4 —乙基六氫d比啡一 1 一基礦酿基）一2 — (1二J基六氫吡啶一 4 一基一氬某）吡啶一 3 —基甲醯 1¾¾〕一一 3 —正丙基一 2 —（ d比η定一 2 —基）甲基〇比π坐一 5 —甲醯胺 將1— (3 —二甲胺丙基）一 3 —乙基 酸鹽（350mg，1.8 mmol )加至攪拌中之1 —羥苯 並三卩坐水合物（250mg，1 · 8mmol)，三乙胺（ 3 5 0 μ L，2 · 5 mmol )，製備例1 1 2標題化合物（ 51〇mg，1.18 mmol )與製備例4 1標題化合物（ 33〇mg，1.25 mmol )於四氫呋喃（2 OmL)的 溶液中，所得混合物於室溫攪拌7 2小時後於減壓下蒸乾 。殘留物以乙酸乙酯碾製數次得出白色固體之標題化合物 (175mg，21%)。 5 ( C D C 1 3 ) :0.81 (3H，t)， 1.04(3H，t) ，1.47(2H，m)， 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 \1/ \)/ \1/ \\/ N)/ \)y \1/mmtmmmsΗ Η Η Η Η Η Η 5 4 2 3 2 1 1 /IV Γν Γ\ Γν κ(ν /ι\ 2 3 4 9 0 8 4 3 5 8 4 9 6 6 ······· 2 2 2 5 6 7 8 J ， 5 5 手，， \)y \)/ \)y \)y \jy \)y X)/mQmmsmdΗ Η Η Η Η Η H 4 2 2 4 1 1 1 κί\ κίν /(V /tv /l\ /fv /t\ 7 0 6 0 4 2 0 1 4 7 1 6 2 6 ······· 2 2 2 3 5 7 8 -268- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593310 A7 五、發明說明（266) 8 · 8 2 ( 1 Η L R M S : m / ，s) ，l〇.35(lH，s) z 6 5 4 ( M + 1 ) +。 製備例1 2 0 4 —一-乙氧基一 5 — ( 4 —乙基六氫13比畊一 1 —基磺 醯基丄上比I— 3 -基甲醯胺基〕一2 —（2 —嗎啉—4 一 基—_3 —正丙基吡_ — 5 —甲醯胺 將1 (3—二甲胺丙基）一3—乙基碳化二亞胺鹽 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 酸鹽（ 並三唑 2 7 8 3 7 1(25 溶液中 水淸洗 ，殘留 3至9 (43 (5 ( C1.0 2 . 4 2 . 8 3 . 1 4 . 2 2 8 0 m g mmol )加至攪拌中之1 一羥苯 水合物（200mg，1 · 5mmol)，三乙胺（ μ L，2 · 0 mmol )，製備例2 3標題化合物（ m g，1 · 0 mmol )與製備例1 1 3 b標題化合物 0 m g，〇 · 9 mmol )於二氯甲烷（2 〇 m L )的 ，所得混合物於室溫攪拌1 8小時。所得混合物以 (1 0 m L )後乾燥（M g S〇4 )，於減壓下蒸乾 物以砂膠管柱層析純化（二氯甲院：甲醇二g 了·· 5 : 5進行梯度沖提）得出白色固體之標題化合物 0 m g，6 8 % )。 D C 1 3 ) :0.93(3H，t)， 2(3Η，"，1·58(5Η 〇(2H，q)，2·52(8Η 2(2H，t)，2.90(2H，t) 2(4H，m)，3.72(4H，m) 〇(2H，t) ，4.79(2H，q) m ) m ) ---------------------訂·----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -269- 593310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（267) 5.28(1H，s)，6.63(1H，s)， 8.64(1H，S)，8.82(lH，s)， l〇.5〇（lH，s) 〇 製備例Ί 1 显―第二丁基一 4 〔2—乙氧基一5— (4 —乙基六氫暇 进—1 一基磺醯基）吡啶一 3 —基甲醯胺基〕一 1 — ( 口1 陡一 2 —基）甲基d比π坐一 5 —甲Μ胺 將製備例28標題化合物（384mg，〇 · 96 mmol )逐滴加至攪拌中製備例]_ 1 8標題化合物（2 2 〇 m g，〇 · 8 0 5 mmol )與三乙胺（330pL， 2 · 4 2 mmol )之二氯甲烷（1 〇 m L )冰冷溶液中，令 此反應混合物於室溫攪拌1 4小時。所得混合物以碳酸氫 鈉水溶液（5 m L )與鹽水（5 m L )淸洗，乾燥（ N a 2 S 0 4 )後減壓下蒸乾。殘留物以兩次矽膠管柱層析 純化（乙酸乙酯：甲醇=1 0 0 ·· 0至9 0 : 1 0進行梯 度沖提，然後二氯甲烷：甲醇=100 : 0至95 : 5進 行梯度沖提），得出白色固體之標題化合物（1 5 6 m g ，3 2 % )。 5 ( C D C 1 3 ) :1.02(3H，t)， 1.36(9H，s) ，1.55(3H，t)， 2.42 (2H»q) ，2.55(4H，m)， 3.1〇(4H，m) ，4.77(2H，q)， 5.68 (3H，m) ，7.02(2H，q)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -270 - -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（268) 7.19(lH，m) ，7.65(lH，m)， 7.98(lH，s) ，8.56(lH，d)， 8.70(lH，s) ，8.87(lH，s)， 9 · 3 5 ( 1 H，s )。 LRMS :m/z 599 (M+l)+。 製備例1 2 2 4 ~〔 2 —乙氧基—5 — ( 4 —乙基六氫批畊—1—基磺 醯基）吡啶一 3 —基甲醯胺基]一 1 — ( 2 —嗎啉一 4 — 基）乙基一3 —正丙基吡唑一 5 —甲醯胺 將1— (3 —二甲胺丙基）一 3 —乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽（1.34g，7.0 mmol )加至攪拌中之1 —羥苯 並三唑水合物（945mg，7 · 0 mmol ) ，N —乙基二 異丙胺（1.22mL，7.0 mmol )，製備例 1 1 3 a 標題化合物（1 · 8 2 g，6 . 5 mmol )與製備例2 3標 題化合物（428mg，1 . 25 mmol )於四氫呋喃（ 1 2 0 m L )的溶液中，所得混合物於室溫攪拌7 2小時 後於減壓下蒸乾。殘留物分布於碳酸鈉水溶液（5 0 m L )與二氯甲烷（1 〇 OmL)中，分離各層，水層以二氯 甲烷萃取（2 X 1 0 0 m L )。合倂有機萃取液，鹽水（3 X 5 0 m L )淸洗，乾燥（N a 2 S〇4 )後減壓下蒸乾。 乙醚碾製後，以乙酸乙酯一甲醇結晶得出白色固體之標題 化合物（31〇mg，42%)。 (5 ( C D C 1 a ) :〇.92(3H，t)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -271 - --------t--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 1 · 5 4 ( 3 Η，t ) 2.36-2.60 、發明説明（269) • 〇 1 ( 3 Η • 6 2 ( 2 Η 工 2 Η，m ) • 〇 8 ( 4 Η • 4 9 ( 2 Η .7 8 ( 1 Η .6 6 ( 1 Η 9 . 4 9 ( 1 Η L R Μ S : πι / ζ 607 (Μ+1) 五 4 8 t ) m 2 · 8 Ο ( 2 Η，t )， m ) ，3.64(4H，m t ) ，4.72(2H，q s ) ，8.30(lH，s s ) ，8.80(lH，s s ) ° 製備例1 2 3 -乙基一1 一甲基一4 —硝基吡哗—5 一甲醯胺
令製備例3 5標題化合物（1 Ο 0 g，Ο · 5 4 mol )，碳酸緦（1 9 4 g，Ο · 6 Ο mol )與 Ν，Ν —二甲 基甲醯胺（1 Ο 0 Ο m L )之混合物於室溫攪拌4 5分鐘 後以冰浴冷卻。逐滴加入甲基碘（3 7 · 2 m L， 0.60 mol )，添加完成後，令混合物於室溫攪拌1 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -— 訂--- 辱. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -272- 593310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（270) 小時後減壓下蒸乾。殘留物分布於乙酸乙酯（5 〇 〇 m L )與水（3 〇 〇mL )中，分離各層，水層以乙酸乙酯萃 取（4 X 5 0 0 m L )。合倂有機萃取液，乾燥（ M g S 〇 4 )後減壓下蒸乾。粗產物以二氯甲烷/乙酸乙醋 再結晶得出一些N 1異構物（1 7 · 0 g，1 6 % )。 濾液減壓下蒸乾，殘留物以矽膠管柱層析純化（乙酸 乙酯：戊烷=80 : 20進行沖提）得出白色固體之製備 例1 2 3標題化合物（2 5 · 0 g，2 3 % )。 5(CDCl3):1.27(3H，t)， 2.94(2H，q)，4.06(3H，s)， 6.00(lH，br s ) ，7·56 (1 Η，b r s ) o L R M S ： m / z 216(M+18)+。 以及白色固體之製備例124標題化合物（28 . 4g， 2 7%)。 5(CDCl3):1.29(3H，t)， 3.00(2H，q) ，3.92(3H，s)， 5.98(lH，s) ，7.32(lH，s)。 製備例1 2 5 2 —甲基一 3 —正丙基吡唑一 5 —甲酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -273 -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（271) 0
將草酸二乙酯（27 · 2mL，0 · 2 mol)於2 — 戊酮（2 0 0 m L )的溶液逐滴加至攪拌中鈉（4 · 8 3 g，0 · 2 1 mol )之乙醇溶液（2 0 0 m L )中，於 6 0 ° C攪拌5小時後以冰浴冷卻。此溶液以乙酸（ 11 · 5mL，〇 · 2 mol)中和，然後逐滴加入N —甲 基肼水合物（1 0 · 6 m L，〇 · 2 mol )，於室溫攪拌 4小時後減壓下蒸乾。殘留物分布於二氯甲烷（3 0 0 mL)與水（200mL)中，分離各層，水層以二氯甲 烷萃取（3 X 1 0 0 m L )。合倂有機萃取液，乾燥（ M g S ◦ 4 )後減壓下蒸乾。粗產物以矽膠管柱層析純化（ 乙酸乙酯：己烷=25:75進行沖提）得出1一甲基一 3 -正丙基吡唑—5 —甲酸乙酯（6 · lg)與標題化合 物（22.1g，56%)。 5(CDCl3):1.00(3H，t)， 1·40(3Η，ΐ) ，1.70(2H，m)， 2.60(2H，t) ，3.87(3H，s)， 4.40(2H，q) ，6.60(1H，s)。 製備例1 2 6 2 —甲基—3 —正丙基吡唑一5 —甲酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 274- 訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（272)
將製備例1 2 5標題化合物（2 1 . 5 g，0 · 1 1 mmol )於氫氧化鈉水溶液（5 0 m L，6 N，〇 · 3 mol )的混合物加熱回流3小時。冷卻後之混合物以水（5 0 m L )稀釋後，用濃鹽酸（2 5 m L )酸化，過濾收集析 出物，乾燥得出淺黃色固體之標題化合物（1 7 . 3 g ’ 9 4%)。 取一部分此固體，以水/乙醇再結晶。 m.p.120 — 122°C°(5(CDC13)： 0.95(3H，t) ，1.59(2H，m)， 2.60(2H，t) ，3.78(3H，s)， 6.48(lH，s) ，12.45(lH，s)。 製備例1 2 7 2 —甲基一4 一硝基一 3 —正丙基吡唑一 5 —甲酸
以製備例3 2的步驟由製備例1 2 6標題化合物製得 ，爲固體（89%)。 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -275- 593310 A7 ___B7___ 五、發明說明（273) 5(DMS〇d6):〇.95(3H，t)， 1.60(2H，m) ，2.96(2H，t)， 3.88(3H，s) ，13.75(lH，s)。 製備例1 2 8 2 —甲基一 4 一硝基—3 —正丙基吡唑一5 —甲醯胺
將製備例1 2 7標題化合物（1 8 · 6 g，8 7 . 3 mmol )於乙醯氯（7 5 m L )的混合物加熱回流2小時。 冷卻後減壓下蒸乾。將殘留物倒入冰/氨水混合物中，以 二氯甲烷萃取（4 X 1 0 0 m L )。合倂有機萃取液，乾燥 (M g S〇4 )後減壓下蒸乾。粗產物以矽膠管柱層析純化 (二氯甲烷：甲醇：〇 · 8 8氨水=9 5 : 5 : 1進行沖 提）得出固體之標題化合物（6 · 8g，37%) ° --------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 t-Η οο 3 Η Η Η 12 3 1 C Γν Γν /V D 2 7 ο C 7 9 4 7 ο Η 3 t S Η Η Γ\ /ι\ ο 4 ο τ—_ 3 6 \ly \ly \J/ mss 9 2 1± 例 備 製 2 3 胺 醯 甲 1 5 1 哇 吼 基 硝 - 4 I 基 乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -276- 〇
593310 A7 B7 五、發明說明（274)
H2N 將乙基碘（7.2mL，90.0 mmol )加入製備例 35標題化合物（15 · Og，81 · 0 mmol )，碳酸鋸 (194g ，0 · 60 mol)與 N，N —二甲基甲醯胺（ 1 0 0 0 m L )之懸浮液中，於室溫攪拌1 8小時後減壓 下蒸乾。殘留物以水（1 0 0 m L )碾製，過濾所得固體 後乾燥。此固體於乙醚（2 5 0 m L )之懸浮液在3 5 ° C 加熱1小時，過濾所得析出物後乾燥。以乙酸乙酯再結晶 得出晶狀固體之標題化合物（5 · 8 g，3 4 % )。 5 ( C D C 1 3 ) :1.30(3H，t) ， 1.54(3H，t)，3.00(2H，Q)， 4.20(2H，q) ，5.92(1H，s)， 7 · 2 7 ( 1 Η，s )。 L R M S ： m / z 212 (M)+。 製備例1 3 0 3 —乙基一4 —硝基一 2 —(嗒畊一3 —基）甲基一吡哗 —5 —甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -277 - --------訂-----^----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（275)
令製備例3 5標題化合物（2 · 6 6 g，1 4 · 5 mmol )，製備例95標題化合物（2 · 65g，16 · 1 mmol )，碳酸緦（1 3 · 1 g，4 0 · 2 mmol )於乙腈 (1 0 0 m L )中之混合物加熱回流1 8小時。冷卻後減 壓下濃縮。殘留物懸浮於水，以二氯甲烷萃取（5 x 1 0 0 m L )。合倂有機萃取液，乾燥（M g S 0 4 )後吸附於砂 膠上。以矽膠管柱層析純化（甲醇：二氯甲院二5 : 9 5 至1 0 : 9 0進行梯度沖提）得出3 -乙基一 4 一硝基— 1 —(嗒畊一 3 —基）甲基一吡唑一 5 —甲醯胺（ 1 · 31g)與淺黃色固體之標題化合物（1 · 81g ’ 4 5%)。 5(CDCl3):1.20(3H，t)’ 3.11(2H，q)，5.72(2H’s)， 5.89(lH，s)，7.29(1H，s)， 7.55 (2H，m)，9.20(lH，d) ° L R M S ： m / z 277 (M+1)+。 製備例1 3 1 3 —乙基一4 —硝基一2 —「1 —(吡卩定二乙基· 1 —吡唑一 5 —甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -278 - --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（276) h2n 令 2 —乙基吡啶（20 · 0g，187 mmol ) ，N — 溴琥珀醯亞胺（38 .Og，213 mmol )，苯甲醯基過 氧化物（1 · 0 g，7 5 %於水中）於1 ，1 ，1 —三氯 乙烷（2 0 0 m L )中之混合物加熱回流3小時。冷卻後 過濾，濾液以水（2 X 1 0 0 m L )，硫代硫酸鈉水溶液（ 1 0 0 m L )，與鹽水（1 0 0 m L )淸洗，乾燥（ M g S 0 4 )後以骨碳過濾，然後加入氫溴酸（2 5 m L， 6 2%)。減壓下蒸乾，與甲苯共沸得出深色油狀之2 -(1 一溴乙基）吡啶鹽酸鹽（6 6 · 0 g )。 令製備例3 5標題化合物（8 · 0 g，4 3 . 4 mmol )，碳酸緦（3 5 · 0 g，1 0 7 · 4 mmol )與粗製之2 —(1 一溴乙基）吡啶鹽酸鹽（1 3 · 6 g，5 2 · 0 mmol )於N，N —二甲基甲醯胺（80mL)中之混合物 於室溫攪拌2 0小時。減壓下濃縮，殘留物分布於乙酸乙 酯（150mL)與水（50mL)中。分離各層，有機 層以水（3 X 5 0 m L )，鹽水（5 0 m L )淸洗後乾燥（ M g S 0 4 )，然後減壓下蒸乾。殘留油以矽膠管柱層析純 化（戊烷：乙酸乙酯：甲醇=9 0 : 1 0 : 0至0 : 100 : 0至0 : 9〇：10進行梯度沖提）得出N1異 構物（4 · 3 g )與標題化合物（5 · 7 g，4 5 % )。
--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -279- 593310 A7 B7 五、發明說明（277) 製備例1 3 2 _2_ —乙基一2 —(甲基吡啶一2 —基）甲基-4 -硝基％ 哩一 5 —甲醯胺
令製備例3 5標題化合物（4 · 3 2 g， mmol )，與6 —甲基一2 —吡甲基氯鹽酸鹽 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • 0 g 2 3 • 4 mmol : ) 於N ，N ——.甲某甲 醯胺 (5 0 m L ) 之 混 合 物 於 室 溫 攪 拌2 0 小時後減壓下蒸乾 ο令 殘 留 物 分 布 於水 ( 5 0 m L ) 與二 氯甲烷（5 CM Ί1 L )中 O 分 離 各 層 水 層 以 二 氯 甲 院 萃取 (3 X 5 0 m L )° 合倂有 機 萃 取 液 j 鹽 水 ( 5 0 m L )淸 洗，乾燥（M g S C )4 ) 後 減 壓 下 蒸 乾 〇 殘 留 物 以 矽 膠管柱 層析純化兩次 (二 氯甲 院 ·· 甲 醇 9 5 ： 5 然 後 戊 烷：乙 酸乙酯=5 0 • 5 0至 0 ： 1 0 0 進 行 梯 度 沖 提 ) 得出N 1異構物（1 • 0 g ) 與 白 色 固 體 標 題 化合 物 ( 2 • 4 7 g，3 6 % ) 〇 ά ( C D C 1 3 ) :1 · 1 8 ( 3 Η， t ) y 2 • 5 3 ( 3 Η 5 s ) ，3 · 0 6 ( 2 Η， q ) 5 5 • 4 2 ( 2 Η ) s ) ，5 · 9 7 ( 1 Η， s ) 5 6 • 9 0 ( 1 Η d ) ，7 · 1 2 ( 1 Η， d ) J 7 2 2 ( 1 Η ， s ) ，7 · 5 8 ( 1 Η ， m ) Ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 280 593310 A7 B7 五、發明說明（278) L R M S : m / z 3 12 ( Μ + 2 3 ) 製備例1 3 2 —甲__氧基一fi —甲基吡口定
〇 N 將三氟硼化三甲氧鑰（10 · 0g，67 · 6 mmol ) 分次加至6 —甲基Dftn定一 2 —酮（7 · g 6 7.0 mmol )於二氯甲烷（1 〇 〇 m L )之懸浮液中，添加完成 後於室溫攪拌2 4小時。加入二氯甲烷（5 0 m L )與氫 氧化鈉水溶液（5 0 m L，2 N )，分離各層。水層以二 氯甲烷萃取（2 X 5 0 m L )，合倂有機萃取液，鹽水（ 5 0 m L )淸洗，乾燥（M g S〇4 )後減壓下蒸乾。粗產 物以矽膠管柱層析純化兩次（戊烷：二氯甲烷=6 6 : 3 4至0 : 1 0 0進行梯度沖提）得出無色油狀標題化合物 (2.25g，27%) ° 5 ( C D C 1 3 ) :2.49(3H，s)， ---------t--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .9 0 ( 3 Η Η m 7 · 3 •38-6.72 7 · 4 0 ( 1 Η 製備例1 3 4 6 —溴甲基一2 —甲氧d比口定 b r s ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -281 - 593310 A7
五、發明說明（279)
令製備例3 5標題化合物（2 · 5 g，2 〇 · 3 mmol )，N —溴琥珀醯亞胺（3 · 7g，20 · 8 mmol )，苯 甲醯基過氧化物（10〇mg，〇 · 41 mmol )於1 ，2 ，1 一三氯乙烷（5 0 m L )中之混合物加熱回流3小時 ，然後於室溫攪拌1 6小時。接著以水（2 X 2 5 m L )， 硫代硫酸鈉水溶液（2 5 m L )，與鹽水（2 5 m L )淸 洗，乾燥（M g S 0 4 )後減壓下蒸乾。殘留物與氫溴酸（ 2 · 4 m L，6 2 % ) —同搖晃，將此懸浮液於減壓下蒸 乾，與甲苯共沸兩次得出黃色固體之標題化合物。 5(CDC13):3.95(3H，s) ， 4.46(2H，s) ，6.63(lH，d)， 6.98(lH，d) ，7.53(lH，m)。 LRMS:m/z 202/204 (M+l)+。 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -282- 593310 A7 B7 五、發明說明（280) 令製備例1 3 4標題化合物（5 · 2 g，1 8 · 4 mol )，碳酸緦（6 · 5 8，3 2 · 5 mmol )與製備例3 5標 題化合物（3 · 4 g，1 8 · 4 mol )於N，N -二甲基 甲醯胺（3 0 m L )中之混合物於室溫攪拌1 8小時後減 壓下蒸乾。殘留物分布於乙醚（1 〇 〇 m L )與水（5 0 mL)中，分離各層。有機層以鹽水（20mL)淸洗， 乾燥（M g S〇4 )後減壓下蒸乾。殘留膠狀物以乙醚碾製 得出白色固體之標題化合物（640mg，11%)。 濾液於減壓下蒸乾，殘留物以矽膠管柱層析純化（戊 烷：乙酸乙酯=6 6 : 3 4進行沖提）再得出標題化合物 (2 8 0 m g，5 % )。 5(DMS〇d6):1.18(3H，t)， 2.84(2H，q) ，3.68(3H，s)， 5.34(2H，s) ，6.73(2H，m)， 7.66(lH，m) ，8.17(lH，s)， 8 · 3 9 ( 1 H，s )。 LRMS :m/z 306 (M 十 l)+o --------訂— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) SI. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 I 基 胺 I 4 6 3 IX 例 備 製 唑 Dth 基 丙 正 - 3 I 基 甲 5 胺 醯 甲
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -283 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 _____ B7 五、發明說明（281) 令製備例128標題化合物（6 · 17g，29 . 0 mol )與氯化錫（I I )二水合物（3 2 · 8 g，1 4 5 mmol )於工業級變性酒精（I M S ) ( 1 0 〇 m L )中加 熱回流2小時。冷卻後之混合物減壓下蒸乾至一半體積， 以2 N氫氧化鈉水溶液鹼化至p Η 9，然後以二氯甲院萃 取（3 X 3 0 0 m L )，合倂有機萃取液，乾燥（ M g S〇4 )後減壓下蒸乾。粗產物以乙酸乙酯/甲醇再結 晶得出標題化合物（4 · 8 6 g，9 2 % )。 m.p.170 — 174 t 5(DMS〇d6):0.90(3H，t)， 1.47(2H，m) ，2.50(2H，t)， 3.68(3H，s) ，4.43(2H，s)， 6.92(lH，s) ，7.04(lH，s)。 製備例1 3 7 4 —胺基—2，3 —二乙基一吡唑一5 —甲醯胺
令製備例1 2 9標題化合物（5 · 7 g，2 6 · 9 mol )與氯化錫（I I )二水合物（2 9 · 0 g，1 2 8 mmol )於乙醇（2 0 0 m L )中加熱回流4 5分鐘。冷卻後之 混合物減壓下蒸乾，以乙酸乙酯（2 0 0 m L )溶解。將 --------1--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -284- 593310 A7 B7 五、發明說明（282) 此溶液倒入1 0 %碳酸鈉水溶液（4 ο 0 m L )中，激烈 攪拌1小時。分離各層，水層以乙酸乙酯（2 x i 〇 〇 L )萃取。合倂有機萃取液，乾燥（N a 2 S 〇 4 )後丨咸壓下 蒸乾至約5 0 m L ’爐出所成晶體’乾燥後得出標題化合 物（3.3g，67%)。 5(CDCl3):1.19(3H，t)， 1.40(3H，t) ，2·59(2Η， q 3 . 9 4 ( 2 Η 5 . 2 Ο ( 1 Η L R Μ S : m / 2 Η ， )，4 · Ο 2 )，6 · 5 7 ( 1 Η 18 3 ( Μ + 1 ) + q 製備例1 3 8 4 —胺基一3 —乙基一2 —甲基d比口坐一闩—甲醯胺
--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令製備例124標題化合物（5 · 8g，29 . 3 mmol ) ，10%Pd/C (65〇mg)與乙醇（100 m L )之混合物在6 0 p s i及室溫下氫化2 0小時。渭 合物以Arbocel ®過濾，濾餅以熱乙醇（2 Ο 0 m L )充分 淸洗。合倂濾液，於減壓下蒸乾得出固體之標題化合物（ 4 · 7 g，9 5 % )。 5(CDCl3):1.20(3H，t)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -285- 〇
593310 A7 _B7_ 五、發明說明（283) 2.59(2H，q)'，3.77(3H，s) ’ 3.95(2H，s) ，5.21(lH，s)， 6 · 5 4 ( 1 Η，s )。 製備例1_ 3 9至1 4 2 如下表列通式化合物：
R 係由對應硝基吡唑- 5 -甲醯胺以類似製備例1 3 8 之步驟製成。 -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -286- 593310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 一 B7 ------- 五、發明說明（284) ;備例 R LRMS: m/z ^Hnmr 一---一 139 δ (CDCI3) ： 0.98 (3H, t), 1.93 (3H, d), 2.50 (2H, q), 3.98 (2H, s), 5.23 (1H, s), 5.50 (1H, q), 6.68 (-1H, s), 6.80 (1H, d), 7.17 (1H, m), 7.59 (1H, m), 8.54 (1H, d). ^一 140 282 (M+23)+ δ (CDCI3) : 1.04 (3H, t), 2.55 (5H, m), 4.00 (2H, s), 5.19 (1H, s), 5.30 (2H, s), 6.52 (1H, d), 6.60 (1H, s), 7.03 (1H, d), 7.48 (1H, m). ^^—- 1411 *赏 298 (M+23)+ δ (CDCI3) ： 1.22 (3H, t), 2.57 (2H, q), 3.78 (2H, s), 3.84 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.68 (1H, d), 6.90 (1H, d), 7.58 (1H, m). 142 ^ —' *XN 247 (M+1)+ δ (CDCI3) : 1.05 (3H, t), 2.58 (2H, q), 4.01 (2H, s), 5.28 (1H, br s), 5.59 (2H, s), 6.60 (1H, br s), 7.11 (1H, d), 7.42 (1H, m), 9.15(1H, d). 1二以管柱層析純化（乙酸乙酯進行沖提） 製備例1 4 3 4 —胺基一 3 —乙基一 1—甲基吡唑一 5 —甲醯胺
令製備例123標題化合物（940mg，4 · 75 mmol ) ，10%Pd/C(200mg)與乙醇（100 mL)之混合物在5 0 p s i及5 0°C下氫化1 8小時。 ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -287- 593310 A7 __B7 五、發明說明（285) 冷卻後混合物以A r b 〇 c e 1 ®過濾，濾液於減壓下蒸乾 得出澄淸油狀之標題化合物（7 6 8 m g，9 8 % )。 δ ( C D C 1 a ) :1.23(3H，t)， 2.59(2H，q) ，2.82(2H，s)， 4 . 1 2 ( 3 H，s )。 LRMS:m/z 169(M+l) +。 製備例1 4 4 3 —溴—2 -氯一 5 —（4 —甲基六氫吡畊—1—基磺醯 基）吡啶
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將N —甲基六氫吡畊（7 · 65mL，69 · 0 mmol )逐滴加至製備例1 2標題化合物（1 〇 · 〇 g， 3 4 · 5 mmol )乙醇（2 0 〇 m l )溶液中，令此反應混 合物於室溫攪拌3小時。所得混合物於減壓下蒸乾。殘留 物分布於二氯甲烷（2 0 OmL)與水（1 〇 OmL)中 ，分離各層。有機層乾燥（N a 2 S 0 4 )後減壓下蒸乾， 得出黃色固體之標題化合物（1〇 · 53g，87%)。 5 ( C D C 1 a ) :2.28(3H，s)， 2.51 (4H，m) ，3.14(4H，m)， --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -288- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 _____B7______ 五、發明說明（286) 8.24(1H，s)，8.67(1H，s)。 製備例1 4 5 3 -溴一 2 —乙氧基一 5 -（ 4 一甲基六氫d比畊—1 —基 磺醯基）吡啶 Ό
令製備例1 4 4標題化合物（1 0 · 0 g，3 9 · 1 mmol )，二（三甲矽烷基）醯胺鉀（5.92g， 2 9 · 7 mmol )與乙醇（3 · 5mL)於四氫呋喃（ 1 5 0 m L )中之混合物於室溫攪拌2 4小時。反應混合 物於減壓下蒸乾。殘留物分布於乙酸乙酯（1 5 0 m L ) 與鹽水（5 0 m L )中。分離各層，有機層乾燥（ N a 2 S〇4 )後過濾，減壓下蒸乾，得出標題化合物（ 9 · 1 g，8 8 % )。 5 ( C D C 1 3 ) :1.44(3H，t)， 2.29(3H，s) ，2.51(4H，m) ’ 3.08(4H，m) ，4.54(2H，q) ’ 8.1〇(1H，s) ，8.44(1H，s)。 LRMS :m/z 365 (M+l) +。 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -289- 593310 A7 B7 五、發明說明（287)
、NH
Br 甲醇=1 0 0 ·· 0至9 6 : 4進行梯度沖提）得 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 製備例1 4 6 3 -溴—5 — ( 4 —乙基六氫吡啡一 1 一基磺醯 -正丙胺基吡啶 〇=f 令製備例13標題化合物（1 · 1 1 g，3 · 〇 mmQl )與正丙胺（59〇mg，10 · 0 mmol)於甲苯（20 m L )中之混合物加熱回流9 0分鐘。冷卻後混合物分布 於乙酸乙酯（5 OmL)與水（20mL)中，分離各層 。有機層以鹽水（2 0 m L )淸洗，乾燥（N a 2 S〇4 ) 後減壓下蒸乾。殘留物以矽膠管柱層析純化（二氯甲丨完： 出黃色晶 ^^衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 狀固體之標題化合物（ 5 ( C D C 1 a ) : 1 1 · 6 8 ( 2 Η，m ) 2 · 54 (4H，m) 3 · 4 7 ( 2 Η，q ) 7 · 8 6 ( 1 Η，s ) • 1 5 g，9 8 % ) 〇0 2 ( 6 Η，m )， 2 · 4 1 ( 2 Η，q ) 3 · 0 6 ( 4 Η ， m ) 5 · 5 7 ( 1 Η，m ) 8 · 0 4 ( 1 Η ， s ) LRMS :m / ζ 393 (M+2) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7_ 五、發明說明（288) 製備例1 4 7 2 —乙氧基—5 — ( 4 —甲基六氫吼畊—1 —基石黃醯基） 吡啶一 3 —甲酸乙酯 0
以製備例2 1的步驟由製備例1 4 5標題化合物製得 ，爲橙色固體（85%)。 (5 ( C D C 1 a ) :1.40(3H，t) ， 1.46(3H，t)，2.28(3H，s)， 2 . 5 0 ( 4 Η > m ) ，3.09(4H，m)， 4 . 4 0 ( 2 H ^ q ) ，4.57(2H，q)， 8.40(lH，s) ，8·63(1Η，s )。 L R M S ： m / z 358 (M+1)+。 製備例1 4 8 5 -（4 —乙基六氫吡畊一 1—基磺醯基）一 2 —正丙胺 基吡啶一 3 —甲酸乙酯 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -291 593310 A7 B7 五、發明說明（289)
、NH
〇=s=o 令製備例1 4 6標題化合物（1 · 1 0 g，2 · 8 1 mmol )，三乙胺（5mL)與四（三苯膦）鈀（0)( 250mg，0.216 mmol )於乙醇（20mL)中之 混合物在1 0〇°C及1 00p s 氧化碳下攪拌1 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
小時 析純 度沖 % ) 5 ( 1 . 2 . 3 . 4 · 8 · L R 。冷卻後之溶液於減壓下蒸乾，殘留物以矽膠管柱層 化（二氯甲烷：甲醇=1 0 0 : 〇至9 6 : 4進行梯 提）得出黃色油狀之標題化合物（1 · 0 7 g，9 9 C D C 1 3 ； 4 0 ( 3 Η 4 0 ( 2 Η 〇 5 ( 4 Η 3 7 ( 2 Η 5 7 ( 2 Η Μ S : m / 〇 2 ( 6 Η，t )， 1 · 6 9 ( 2 Η，m ) 2 · 5 5 ( 4 Η，m ) 3 · 5 4 ( 2 Η，q ) 8 · 3 7 ( 1 Η ，s ) t ) Q ) m ) Q ) m ) ° 3 8 5 ( M + 1 ) + 製備例1 4 2 一乙氧基一5 — （4 一甲基六氫吡畊 基磺醯基） --------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 292- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 _B7 五、發明說明（29Q) 吡啶一 3 —甲酸鹽酸鹽
將氫氧化鈉水溶液（2 1 m L，2 Μ，4 2 · 0 mmol )加至製備例1 4 7標題化合物（7 · 5 7 g，2 1 · 0 mmol )於二噁烷（1 5 0 m L )的溶液中，並於室溫攪拌 1 8小時。混合物以鹽酸中和，於減壓下移除二噁烷’剩 餘水溶液以鹽酸將P Η調爲2。減壓下蒸乾，殘留物再次 以熱乙醇懸浮，過濾後將濾液於減壓下蒸乾，得出標題化 合物（5.46g，71%)。 5(DMS〇d6):1.37(3H，t)， 2.5〇（4H，m) ，2.72(3H，s)， 3 · 13 — 3 · 39 (4H,m) ’4·53 (2H，q) ，8.30(1H，s)， 8 · 7 5 ( 1 Η，s )。 LRMS:m/z 33〇（M+1)+。 製備例1 5 0 5 —（4 —乙基六氣η比哄一1—基擴酸基）一 2 —正丙胺 基吡啶一 3 —甲酸鈉鹽 衣--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -293- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 __B7 五、發明說明（291)
令製備例148標題化合物（1 · 06g，2 . 76 mmol )於氫氧化鈉溶液（1 · 5mL，2N，3 · 0 mmol )與乙醇（1 0 m L )中所成混合物在室溫攪拌4小時。 於減壓下蒸乾，固體以乙醚碾製，過濾乾燥得出標題化合 物（9 5 〇 mg )。 5 ( C D C 1 3 ) :0.87(6H，t)， 1·50(2Η，ιη) ，2.43(2H，q)， 2.56(4H，m) ，2.78(4H，m)， 3.34(2H，t) ，8.〇8(lH，s)， 8 · 1 6 ( 1 H，s )。 製備例1 5 1 4 一〔2 —乙氣基一5 — (4 —甲基六氫吡畊一 1—基磺 醯基）吡啶一 3 -基甲醯胺〕一 2 —甲基一 3 —正丙基吡 哇—5 —甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 294 _ --------^---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（292)
將製備例1 3 6標題化合物（5 2 5 mg，2 · 8 8 mmol )加至製備例1 4 9標題化合物（1 · 〇 4 g ’ 3 · 2 mmol )，1 —羥苯並三唑水合物（4 7 0 mg ’ 3 · 5mmol) ，1— (3 —二甲胺丙基）一 3 —乙基碳化 二亞胺鹽酸鹽（670 mg’ 3 · 5 mmol )與N —乙基二異 丙胺（2 · 4mL，14 · Ommol)於四氫呋喃（50 m L )中所成混合物，然後於室溫攪拌3 6小時。反應混 合物於減壓下濃縮，殘留物懸浮於碳酸鈉溶液（2 0 m L )後以二氯甲烷（3 X 2 0 m L )萃取。合倂有機萃取液 ，鹽水（3 X 2 0 m L )淸洗，乾燥（N a 2 S〇4 )後減 壓蒸乾。粗產物以乙醚碾製得出黃色固體，再以矽膠管柱 層析純化（二氯甲烷：甲醇=1 0 0 : 〇至9 6 : 4進行 梯度沖提）得出白色固體之標題化合物（7 2 0 mg，5 1 % )。 此產物之試樣（5 0 mg )自乙酸乙酯再結晶得出標題 化合物之無色晶體（3 2 mg )。 m. p · 242 - 244〇C 5 ( C D C 1 a ) :〇.95(3H，t)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -295· --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 A7 B7 五 、發明說明（293) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，m) ，2·27 (3H，s )， ，m) ，2·89(2Η，t )， ，m)，3.86(3H，s)， ，q)，5·27(1Η，s)， ，s) ，8·65(1Η，s )， ，s) ，10.53(lH，s) LrMS :m/z 494 (M+l)+。 2 3 4 6 8 4
5 9 ( 5 H 4 8 ( 4 H 1 0 ( 4 H 7 9 ( 2 H 6 3 ( 1 H 8 4 ( 1 H
製備例1 5 L —〔2 —乙氧基一5 —（4 —乙基/、氣口比口井一 1—基礦 醯基）d比π定一 3 —基甲酸胺〕一 3 —乙基一 2 —甲基p比口坐 —PS —甲醯胺
、ΝΤ 以製備例1 5 1之步驟由製備例2 3標題化合物製得 爲固體（6 5 % )。 0 2 ( 3 Η，t )， 1 · 5 8 ( 3 Η，t )， 2 · 5 4 ( 4 Η，m )， 3 · 1 Ο ( 4 Η ，m )， 5 ( C D C 1 3 ) :1 1 · 2 1 ( 3 H，t ) 2 . 3 9 ( 2 H，q ) 2 · 9 〇 ( 2 H，q ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -296- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
- I I I I
I I I 訂 I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（294) 3.84(3H，s) ，4.78(2H，q)， 5.30(lH，s) ，6.63(lH，s)， 8.64(lH，s) ，8.83(lH，s)， 10.54(lH，s)。 L R M S ： m / z 494 (M+1)+。 製備例1 5 3 4 —〔 2 —乙氧基—5 -（ 4 —乙基六氫吡畊—1 —基碏 醯基）吡啶—3 —基甲醯胺〕—2 甲基一 3 —正丙某吡 唑一 5 —甲醯胺
以製備例1 5 1之步驟，但以甲醇：乙酸乙酯=7 : 9 3至1 0 : 9 0進行梯度沖提，由製備例2 3標題化合 物製得，爲固體（64%)。 ά ( C D C 1 3 ) :0.94(3H，t)， 1.02(3H，t)，1.60(5H，m)， 2.4〇（2H，q)，2.54(4H，m)， 2.89(2H，t)，3.1〇(4H’m)， 3.84(3H，s) ，4.78(2H，q)， ------衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -297- 593310 A7 B7 五、發明說明（295) 5.25(lH，s) ，6.63(1H，s)， 8.65(lH，s)，8.83(1H，s)， l〇.52(lH，s)。 LRMS :m/z 5〇8 (M+l)+。 製備例1 5 4 4 —〔2 —乙氧基一5〜（4 一乙基六氫吡畊—1—基磺 醯基）吼啶一 3 —基甲醯胺1 一 2，3 —二乙基吡唑一5 一甲醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將製備例1 3 7標題化合物（3 · 3 g，1 6 · 8 mmol)與三乙胺（7 · 5mL ，54 · 0 mmol)力口至冰 冷之製備例2 8標題化合物（6 · 5 1 g，1 8 · 0 mmol )之二氯甲烷（1 0 0 m L )溶液中，然後於室溫攪拌 1 8小時。混合物依序以鹽水（5 0 m L )與碳酸氫鈉水 溶液（2 X 5 0 m L )淸洗，乾燥（N a 2 S〇4 )後減壓 蒸乾。殘留物以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇= 100:0至90:10進行梯度沖提）得出固體之標題 化合物。 —-----^---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -298- 593310 A7 B7 五、發明說明（296) 5 ( C D C 1 3 ) 1 · 2 2 ( 3 Η， t ) 0 4 ( 3 Η，t ) 1 . 5 0 ( 3 Η 2 . 4 0 ( 2 Η 1 · 5 9 ( 3 Η ， t ) Q ) 2 • 5 4 ( 4 Η ' ，m ) ，2 · 9 1 ( 2 H， Q )， 3 .1 〇 ( 4 Η : ，m ) ，4 · 1 6 ( 3 H， t )， 4 .7 8 ( 2 Η : ，Q ) ，5 · 3 〇 ( 1 H， s )， 6 .6 8 ( 1 Η : ，s ) ，8 · 6 5 ( 1 H， s )， 8 • 8 4 ( 1 Η : ，s ) ，10 . 5 5 ( 1 H s ) L R M S ： 5 0 8 ( M + 1 製備例155至157 如下通式之表中化合物係以製備例1 5 4類似步驟由 製備例2 8標題化合物與適宜胺類製得。
N—R1 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） _ 593310 A7 五、發明說明（297) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備例 R1 Data 1551 δ (CDCI3) : 1.02 (6H, m), 1.59 (3H, t), 1.98 (3H, d), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 2.86 (2H, q), 3.09 (4H, m), 4.79 (2H, q), 5.32 (1H, s), 5.67 (1H, q), 6.77 (1H, s), 6.94 (1H, d), 7.20 (1H, m), 7.63 (1H, m), 8.58 (1H, d), 8.65 (1H, s), 8.82 (1H,s), 10.55 (1H, s). LRMS:m/z585 (M+1)+ 1562 δ (CDCI3) ： 1.04 (6H, m), 1.59 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2；52 (4H, m), 2.59 (3H, s), 2.89 (2H, q), 3.09 (4H, m), 4.80 (2H, q), 5.30 (1H, s), 5.42 (2H, s), 6.62 (1H, d), 6.70 (1H, s), 7.08 (1H, d), 7.54 (1H, m), 8.64 (1H, s), 8.82 (1H, s), 10.61 (1H,s). 1572 6(CDCI3) ： 1.04 (3H, t), 1.23 (3H, t), 1.59 (3H, t), 2.41 (2H, q), 2.54 (4H, m), 2.70 (2H, q), 3.10 (4H, m), 3.86 (3H, s), 4.78 (2H, q), 5.52 (2H, s), 5.66 (1H, s), 6.70 (1H, d), 6.93 (1H, d), 7.59 (1H, m), 8.68 (1H, s), 8.83 (1H, s), 9.02 (1H, s),9.90(1H, s). LRMS:m/z601 (M+1)+ 1二乙醚碾製而單離標題化合物 2 =乙酸乙酯：甲醇二9 4 : 6作爲層析沖提劑 ------------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -300- 593310 A7 ___ B7五、發明說明（298) 製備例1 5 8 4 —〔 2 —乙氧基一5 -（4 —乙基六氫吡啡一1 —其礎 醯某）吡啶一 3 —基甲醯胺Ί — 3 —乙基—1 —甲基吡口坐 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 —5 —甲醒胺 η
、Ν〆 類似製備例1 5 1之步驟由製備例2 3與1 4 3標題 化合物製得，爲白色固體（5 1%)。 5 ( C D C 1 3 ) :1.03(3H，t) ， t ) ，1·57(3Η，ΐ)， q ) ，2.58(6H，m)， m ) ，4.06(3H，s)， q ) ，5.57(lH，br s )， br s)，8.70(lH，s)， s) ，9.24(1H，S)。 L R M S ： m / z 494(M+l) + 〇 4 7 8
2 5 ( 3 H 4 2 ( 2 H 1 0 ( 4 H 7 6 ( 2 H 5 5 ( 1 H 8 3 ( 1 H 製備例1 5 9 4 一〔2 —乙氧基—5 -（4 一乙基六氫吡哄一 1 一基磺 醢某）卩比啶一 3 —基甲醯胺〕一1 —甲基一 3 —正丙基吡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 301 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（299) 唑一 5 —甲醯胺
令製備例2 4標題化合物（2 · 0 g，5 · 4 8 mmol )，4 一胺基一 1 一甲基一 3 —正丙基吡唑一 5 -甲醯胺 (EP — A — 0463756)之鹽酸鹽（1 · 〇8g， 4 · 9 4 mmol )，1 —羥苯並三唑水合物（9 2 0 mg , 6 · 8 7 mmol )，1— (3 —二甲胺丙基）一 3 —乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽（1 · 15g，6 · 0 mmol )與N —乙基 二異丙胺（2 · 86mL，16 · 5mmol)於四氫咲喃（ 2 0 m L )之混合物在室溫攪拌1 8小時。然後減壓濃縮 ，殘留物分布於乙酸乙酯（1 O OmL )與水（5 OmL )中。分離各層，有機層乾燥（M g S Ο 4 )後減壓蒸乾。 殘留物以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=9 5 : 5 進行沖提）得出白色固體之標題化合物（9 4 0 mg，3 8 % )。 (5 ( C D C 1 a ) :0.95(3H，t)， 1.02(3H，t) ，1.52(3H，t)， 1.63(2H，m) ，2.40(2H，Q)， 2.54(6H，m) ，3.09(4H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -302- 4 · 7 5 ( 2 H，q 7 · 5 8 ( 1 H，s 8 · 8 0 ( 1 H，s 593310 A7 _ B7 五、發明說明（3GG) 4 ·〇 5 ( 3 Η，s ) 5 · 8 1 ( 1 Η，s ) 8 · 6 7 ( 1 Η，s ) 9 · 2 5 ( 1 Η，s )。 LRMS :m/z 509 (M+2 製備例l fi n 3 —乙基一 4 一〔5- (4 —甲基六氫吡d井一 i 一基磺醯 基）一 2 —正丙胺基〇比啶一3 —某甲醯胺某〕一2 —(吡 口定一2 —基）甲基d比口坐一5 —甲酿目安 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
b 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1 一（3 -二甲胺丙基）一 3 —乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽（250mg，1.3 mmol )加至製備例4 0標題化 合物（245mg，l.〇 mmol )，製備例1 5 0標題化 合物（456mg，1.2 mmol ) ，n —乙基二異丙胺（ 1 9 4 m g，1 · 5 mmol )與1 —羥苯並三α坐水合物（
2 0 3 m g，1 · 5 mmol )於二氯甲院（1 〇 m L )的溶 液中，所得混合物於室溫攪拌1 6小時。然後倒入乙酸乙 酯（3〇mL)中，以水（l〇mL)與鹽水（l〇mL -303- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593310 A7 ____B7_ 五、發明說明（301) )淸洗，乾燥（M g S 0 4 )後減壓下蒸乾。殘留物以矽膠 管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇二1 0 0 : 0至9 4 : 6 )g3HHHHHHHH 提m162CXI22111 沖 2CCCCCCCCC 度 4D19663733 梯 2C03844865 jj〆 J /—\ /IV ♦····_·· 進 ％512235678 合 化 題 標 之 澧 SB 固 色 白 出 得 後。 製 展 碾％ 醚.1 乙 4 Η 3 /(V 5 9 ο m Q Q Q s d m s \)/ Ν)/ \)y Λ—y \ly Nly \lymmmssmsd THX THi TJi THX xha T_i THX THX xh-TTTTTrTrTrtTr OO 4_ 4_ IX IX IX IX 1± /(\ /(\ Xs_-\ v^' κί\ r\ /IV V. 22994078 65036215 12356788
8 + 5 M . ( 9 4 ， 8 \)y 5 m , z H \ 1m 4 s 6 M • R8 L
H s ---------------------訂---------·(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1± 6 例 備 製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -304- 593310 A7 B7 五、發明說明（3G2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將草醯氯（2.6mL，30.2 mmol )逐滴加入製 備例8標題化合物（1 · 6 g，7 . 5 5 mmol )與N，N 一二甲基甲醯胺（1滴）於二氯甲烷（4 0 m L )的冰冷 溶液中，所得反應混合物於室溫攪拌3小時後減壓下蒸乾 。殘留物與二氯甲烷共沸數次。 令此中間物（醯氯）加至製備例1 3 8標題化合物（ 960mg，5.74 mmol )與三乙胺（2 · 6mL， 1 8 · 7 mmol )於二氯甲院（4 0 m L )之冰冷溶液中， 所得反應混合物在室溫攪拌2小時。混合物以水（2 0 m L )與鹽水（2 0 m L )淸洗，乾燥（N a 2 S〇4 )後 減壓下蒸乾。殘留物以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲 醇=1 〇 〇 : 〇至9 〇 : 1 〇進行梯度沖提），得出標題 化合物（2.06g，99%)。 δ ( C D C 1 a ) :1.24(3H，t)， 1.61(3H，t) ，2.92(2H，q)， 3.88(3H，s) ，4.84(2H，q)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5.27(lH，s) ，6.66(lH，s)， 9.17(lH，s) ，9.33(lH，s)， 10.57(lH，s)。 LRMS:m/z 363 (M+1)+。 製備例1 6 2 4 一（5 —胺基—2 —乙氧基吡啶一 3 —基甲醯胺某）一 3—乙基一2—甲某吡唑一5—甲醯胺 -305- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7 五、發明說明（303)
nh2 令製備例161標題化合物（2 · 06g，5 · 7 mmol ) ，10%Pd/C(200mg)與乙醇（70 mL)之混合物在5 0 P s i及室溫下氫化6小時。反應 混合物以Arbocel ®過濾，濾餅以額外乙醇淸洗，合倂濾液 ，減壓下蒸乾。殘留物以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷： 甲醇=100:0至95:5進行梯度沖提），得出固體 之標題化合物（760mg，40%)。 (5 ( C D C 1 a ) :1.23(3H，t)， 1.54(3H，t) ，2.87(2H，q)， 3.5〇（2H，s) ，3.87(3H，s)， 4 . 6 0 ( 2 H ^ q ) ，5.24(lH，s)， 6.62(lH，s) ，7.78(lH，s)， 7.96(lH，s) ，10.54(lH，s)。 L R M S ： m / z 333 (M+i)+。 製備例1及3 5 — (5 —胺基一2 —乙氧基定—3 —基）一3 —乙基 一 2 —甲基 P 比唑一2 ，6 —二 7 η — 口比唑〔4 ，3 — d〕嘧啶—7 -酮
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X --------^---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -306- 593310 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3G4)
令製備例162標題化合物（760mg，2 · 29 mmol )與二（三甲矽烷基）醯胺鉀（685mg， 3 · 4 3 mmol )於乙醇（5 0 m L )中之混合物在1 〇 〇 ° C密閉容器中加熱2 0小時。冷卻後之混合物於減壓下蒸 乾。殘留物以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇= 1 0 0 : 0至9 5 : 5進行梯度沖提），得出固體之標題 化合物（550mg，76%)。 5(CDCl3):1.41(3H，t) ， 1 .5 3 ( 3 Η， t ) ，3 • 0 3 ( 2 Η， q )， 3 .5 8 ( 2 Η， S ) ，4 • 0 9 ( 3 Η， S )， 4 .5 8 ( 2 Η， Q ) ，4 • 7 8 ( 1 Η， S )， 8 .2 〇 ( 1 Η， s ) ，1 1 • 1 7 ( 1 Η s ) L R Μ S ； m / ζ 3 15 ( Μ + 1 ) + ο 製備例1 6 4 5— (5 -氯磺酿基一 2 -乙氧基卩比π定—3 —基）一 3 — 乙基—2 —甲基吡唑—2 ，6 —二氫一 7 Η —吡哔〔4， 3 — d〕泛密D定一 7 —酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -307- 衣--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 A7 B7 五、發明說明（3〇5)
Cl 以製備例6 3的步驟由製備例1 6 3標題化合物製得 (72%)。 5(CDCl3):1.42(3H，t)， 1.60(3H，t)，3.07(2H，d)， 4.14(3H，s)，4.82(2H，q)， 8.92(lH，s) ，9.36(1H，S)， 10.58(1H，S)。 製備例1 6 5 一（R ) — 1 一甲氧基一 2二丙醇 ,〇、 9oh (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將甲醇鈉（5 4 g，1 · 0 mmol )分次加至冰冷甲醇 (lOOOmL)中，然後於冰浴中攪拌2〇分鐘。30 分鐘內逐滴添加（R )—環氧丙烷（5 8 g，1 mol )， 添加完成後於室溫攪拌1 8小時。混合物於減壓下蒸乾， 冰浴中以1 Μ鹽酸乙醚溶液酸化，攪拌1小時後過濾。濾 液乾燥（Κ 2 C 0 3 )後過濾，減壓下蒸乾。殘留物於乾燥 氧化鈣上在7 0 ° C加熱3 0分鐘，然後常壓下蒸餾得出油 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -308- 593310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（306) 狀之標題化合物（2 5 · 4 g，2 8 % )。 b.p. 118-120 °C 5(CDCl3):1.16(3H，d)， 2.28(lH，d) ，3.20(lH，m)， 3.36(lH，m) ，3.40(3H，s)， 3 · 9 7 ( 1 H，m )。 〔a〕D — 20.83° (c = 1.02，二氯甲烷） 製備例1 6 6 4 —甲氧基一 2 — 丁醇 1 5分鐘內將氫化鋁鋰（2 2 OmL，1 · 〇Μ四氫 呋喃溶液，2 2 0 mmol )逐滴加至冰冷之4 —甲氧基丁一 3 —嫌—2 —酮（20 · ，200 mmol)之四氫咲喃 (2 0 0 m L )溶液中，然後於室溫下攪拌1 6小時。此 溶液再次以冰浴冷卻，逐滴加入水（8 m L )，接著加入 1 5 %氫氧化鈉水溶液（8 m L ) ，1 〇分鐘後再加入水 (2 4 m L )。此混合物攪拌2 0分鐘後過濾，濾液於減 壓下蒸乾至約100mL。加入l〇%Pd/C(500 mg)，混合物在6 0 p s i下氫化1 6小時。反應混合 物以Arbocel ®過濾，濾液於減壓下蒸乾。殘留物以矽膠管 柱層析純化（二氯甲烷··乙醚=9 9 : 1至5 0 : 5 0進 行梯度沖提），得出標題化合物（4 · 〇 g，1 9 % )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -309- 593310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3Q7) (5(CDCl3):1.20(3H，d)， 1·67— 1·78(2Η，ιη)， 2.80(lH，s) ，3.38(3H，s)， 3.55 — 3.65(2H，m) ，4·〇〇 (1 Η，m )。 製備例1 6 7 N—甲某環丙基甲醯胺 V、 〇 將環丙烷甲酸（1 5 · 8 3 m L，2 0 0 mmol )逐滴 加至溫熱（40°C)之硫醯氯（16 · 71mL，213 mmol )之甲苯（80mL)溶液中，添加完成後於80。C 攪拌2小時。此混合物以冰浴冷卻，加入甲胺之四氫呋喃 溶液（300mL ’ 2M，600 mmol )，溫熱至室溫後 於減壓下蒸乾。殘留物懸浮於二氯甲烷（2 0 0 m L )中 ，以飽和碳酸氫鈉水溶液（2 0 0 m L )與鹽水（2 0 0 m L )淸洗，乾燥（M g S〇4 )後減壓下蒸乾。殘留白色 固體自己烷/乙醚再結晶得出白色晶狀固體之標題化合物 (11.3g，57%)° 實測値·· C，5 8 · 7 3 ; Η，9 · 3 0 ; N， 13.70°C5H9N〇；〇.2H2〇 理論値C， 58·46;Η，9·22;Ν，13.63%。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -310- --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 A7
5 ( c D C 1 3 ) :0·70(2Η，ιη)， 五、發明說明（30今 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇，95(2H，m)，1.32(lH，m)， 2-81(3H，d)，5.73(lH，s)。 LRMS:m/z 199(m+1)+〇 製備例1 6 8 K一環丙基甲基一 N —甲胺鹽酸鶸 A H HC! 5分鐘內將製備例1 6 7標題化合物（7 · 9 0 g， 7 9 · 7 mmol )之乙醚（7 5 m L )溶液逐滴加至氫化鋁 鋰（3.〇3g，96.0 mmol )之乙醚（l〇〇mL) 溶液中，然後回流攪拌4小時。冷卻後之混合物依序加入 水（3 m L ) ，1 0 %氫氧化鈉水溶液（9 m L )與水（ 3 m L )而中斷反應。所得懸浮液攪拌5分鐘後過濾，固 體以乙醚（1 0 0 m L )充分淸洗。合倂濾液，乾燥（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 M g S 0 4 )後以冰浴冷卻，加入鹽酸至飽和。此溶液於減 壓下蒸乾得出膠狀之標題化合物（8 · 7 g，9 0 % )。 5 ( C D C 1 a ) :0.45(2H，m)， 0.72(2H，m) ，1.24(lH，m)， 2.70(3H，t)，2·88(3Η，ΐ)， 2.88(2H，m)，9.48(2H，br s)。 311 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593310 Α7 Β7 __五、發明說明（3Q9) 製備例1 6 9 i_—〔 2 -乙..氧...碁—( 4 —乙基六氤吡畊一 1 -基磺 醯基）吡啶一 3 —基甲酶胺基〕—3 —乙某—2 — 甲基咪哩—2 —基）甲某Dhh D坐一 5 —甲醒胺 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1— (3 -二甲胺丙基）一 3 —乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽（1.2g，6.25 mmol )加至製備例2 3標題化 合物（1.6g，4.66 mmol )，製備例8 9標題化合 物（1 · 2 g，4 · 8 4 mmol )，羥苯並三唑水合物（ 9 6 0 m g，6 · 2 mmol )與 N - 乙基二異丙胺（2 .5 m L，1 4 · 5 mmol )於四氫呋喃（1 5mL)與 N，N —二甲基甲醯胺（3 m L )的溶液中，所得混合物於室溫 攪拌1 8小時。然後以水（1 〇 〇 m l )稀釋，二氯甲烷 萃取（3 X 1 5 0 m L )。合倂有機萃取液，乾燥（ N a 2 S ◦ 4 )後減壓下蒸乾。殘留物以矽膠管柱層析純化 (二氯甲烷：甲醇=9 5 : 5進行沖提），得出標題化合 物（1.42g，2.55 mmol )。 ^ ( C D C 1 a ) :0·98- 1.16(6H，m)， 1·52-1·70(6Η，ιιι) ，2·40 衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -312- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 A7 B7__ 五、發明說明（31Q) (2H，q) ，2.55(4H，m)， 2.99 — 3.16(6H，m) ，3·72 (3H，s) ，4.78(2H，q)， 5.30(lH，br s)，5.44(2H，s)， 6.6〇（lH，br s)，6.86(lH，s)， 7.00(lH，s) ，8.65(lH，s)， 8.82(lH，s) ，10.48(lH，s)。 LRMS :m/z 574 (M+18) +。 製備例1 7 0 5 —〔2 —乙氧基—5— (4 —乙基六氫吼口井—1—基磺 醯基）吼啶一 3 —基〕一 3 —乙基一 2 — (1—甲基咪唑 —2 —基）甲基一2 ，6 —二氫—7 Η —吡唑〔4，3 — ο
,Ν、 以製備例7 8的步驟由製備例1 6 9標題化合物製得 ，爲米黃色泡沬物（6 2 % )。 (5 ( C D C 1 3 ) :1.00(3H，t)， 1.30(3H，t) ，1.57(3H，t)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） _ 313 _ 衣--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 Α7 Β7 五、發明說明（311) 2 · 4 0 ( 2 Η ，q 2 · 5 4 ( 4 Η ，m ) • 06-3.20(6H，m) • 78 (3H，s) ，4.75(2H，q)， 5.64(2H，s) ，6.84(lH，s) 6.99(lH，s) ，8.61(lH，s) 8.99(lH，s) ，：L0.66(lH，s LRMS :m/z 556 (M+l)+。 生物活性 下表爲本發明化合物作爲c G Μ P 之體外活性。 P D E 5抑制劑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 10 11 18 4 3b 4 6 4 8 9 8 9 9 2 7 C 5 〇 ( n m ) 10.1 10.0 8 . 9 8 . 1 6 . 9 7 . 0 5 . 7 7 . 3 7 . 2 --------------------訂------ 1!^. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -314

Claims (1)

  1. 593310 A8 B8 C8 D8
    申請專利範圍 公告 修正 補充 i件4Α :第88104856號專利申§盖_ 中文申請專利範圍替換本 民國92年12月15日呈 種式（I A )或（I B )化合物，
    N R
    R I N R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 1A 或其藥用或獸用可接受鹽， 其中 R 1爲C i 一 C 3烷基，且任意經苯基，H e t或選自六氫 吡啶基與嗎啉基之N —連接雜環基所取代； R2爲Ci 一 C6烷基， ， R13 爲 OR3 或 NR5R6， R3爲Cl 一 C6院基，且任意被一或二個選自C3 — C5環 烷基，〇H，C! — C4烷氧基，苯甲氧基，一N (Ci 一 C 4烷基）2，苯基，呋喃基與吡啶基之取代基取代 ;C 3 - c 6環烷基；1 — ( C 1 一 C 4烷基）六氫吡啶 基；四氫D夫喃或四氫哌喃基； R 4 爲 S 〇 2 N R 7 R 8 ; R5與R6各選自Η與任意被C3— 〇5環烷基或C! — C4 訂 ••線 經濟部智慧財產局員工消脅合作社印製 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS ) ( 210X2WA技 1593310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 __________ D8A ' 專利範圍 烷氧基取代之C i - c 4烷基，或是與其所接氮原子一 併形成D丫丁 D定基，吼咯啶基，六氫吡啶基或嗎啉基； R與R 8及其所接氮原子—倂形成4 一 R 1 Q -六氫吡啡基 ’且任意呈4 一 N -氧化物形式； Ri〇爲Η ; — 烷基，且任意被一或二個選自與 一 N ( C 1 一 C 4烷基）2之取代基取代；c 3 — C 6烯 基；批陡基或喃D定基； Het爲選自咪唑基、嗒哄基、嘧啶基、吡啶基與其單N 一氧 化物之C -連接6員雜環基，且前述雜環基任意經◦ 1 一 C 4垸基或C 1 一 C 4院氧基取代。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中r !爲任意 經H e t取代C i 一 C 2烷基；2 -（嗎啉一 4 一基）乙基 或苯甲基；R2爲C2—C4烷基；RU爲〇r3或 NR5r6 ; 1^3爲（：1一〇4烷基，且任意被一或二個選自 環丙基，環丁基，OH，甲氧基，乙氧基，苯甲氧基， —N ( C 1 — C 4烷基）2，苯基，呋喃一 3 -基，D比π定一 2 -基與吡啶一 3 -基之取代基取代；環丁基，.i 一甲基 六氫吡啶一 4 一基；四氫呋喃一 3 —基或四氫哌喃一 4 一 基；R5與R6各選自H與任意經環丙基或甲氧基取代之 C i 一 C 2烷基，或是與其所接氮原子形成吖丁啶基，吡咯 啶基或嗎啉基’ R 1。爲Η，C ^ 一 C 3院基（任意經〜或二 個選自〇Η與一 N ( C i — C 4烷基）2之取代基取代）， 少布丙基，吼卩疋—2 -基，D比卩定一 4 一基或喃π定一 2〜基； H e t係選自吡啶—2 —基，1 —氧吡啶一 2 —基，6 一 本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事- 4 •項再填」 裝— 寫本頁) 訂 593310 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 甲基吡啶一 2 —基，6 -甲氧基吡啶-2 -基，嗒哄-3 —基，&密d定一 2 —基與1 —甲基味D坐—2 —基。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中R 1 3爲 〇R3 ; 1^3爲〇1— C4烷基，且任意被環丙基，環丁基， 〇Η，·甲氧基，乙氧基，苯基，呋喃—3 -基或吡啶一 2 -基之取代基單取代；環丁基；四氫呋喃- 3 -基或四氫 哌喃一 4 —基；R 1 Q爲C / 一 C 3烷基（任意經〇Η單取代 )° 4 .如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物， 3 —乙基一5 — 〔2— (2 —甲氧乙氧基）一5 —( 4 —甲基六氨吼哄一 1 一基擴酸基）哦卩定一 3 —基〕一 2 一（吼陡—2 —基）甲基一 2 ’ 6 — 一氯一7H — d比哗〔 4，3 — d〕嘧啶—7 -酮； 3 —乙基一5 — 〔5 — (4 —乙基六氫卩比哄“ 1 一基 擴釀基）一 2 — （2 —甲氧乙氧基）吼卩定—3 —基〕—2 —(吡啶—2 —基）甲基—2 ，6 —二氫—7 Η —吡唑〔 4，3 — d〕嘧啶—7 —酮； 3 —乙基一 5 — 〔5 — (4 —乙基一4 一氧六氫吼口井 一 1 一基磺醯基）一 2 — (2 —甲氧乙氧基）吡啶一3 — 基〕一 2 —(吡啶一2 —基）甲基一 2 ，6 -二氫一 7H 一 □比p坐〔4，3 - d〕喃n定—7 —酮； 5 — 〔2 — (2 —甲氧乙氧基）一 5 — （4 —甲基六 氯吼哄一 1 一基擴醯基）吼定一 3 -基〕一 3 -正丙基一 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填」 :寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 593310 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 — （吡啶一2 —基）甲基一 2 ，6 —二氫一7 Η —吡唑 〔4，3 — d〕嘧啶—7 —酮； 5 — 〔5— (4 -乙基六氫吼哄一 1—基擴醯基）一 2 — （2 —甲氧乙氧基）吼卩定一3 —基〕—3 -正丙基一 2 — （吡啶一2—基）甲基一2，6—二氫一711 —吡唑 〔4，3 - d〕嚼 D定—7 —醒； (+ ) — 3 —乙基一5 — 〔5 — （4 —乙基六氨吼啡 一 1—基磺醯基·）— 2 —（2 —甲氧基一 1 (R)—甲基 乙氧基）卩比卩定一3 —基〕—2 甲基一 2 ’ 6 —二氫— 7 Η —吡唑〔4，3 — d〕嘧啶—7 -酮； 3 —乙基一5 — 〔5 — (4 —乙基六.氫1^哄―1—基 磺醯基）一 2 — (2 —甲氧基一 1 (R)—甲基乙氧基） 口比陡一3 —基〕一2 — (6 —甲基口比陡一2 —基）甲基一 2 ，6 —二氫—7H — d 比 π坐〔4，3 — d〕嚼!I定一 7 —酮 ， 5 —〔2 —乙氧基一 5 — （4 一乙基六氫吡哄—1 — 基磺醯基）卩比卩定一3-基〕一 3 -乙基一2 —（6 —甲氧 基吡啶一 2 -基）甲基—2，6 —二氫一 7 Η -吡唑〔4 ，3 - d〕嘧啶一 7 —酮； 5 —〔2 —異丁氧基—5 — (4 -乙基六氫吡啡—1 一基礦釀基）D比卩定—3 -基〕—2 ’ 3 — 一乙基—2 ’ 6 一二氫一7 Η —吡唑〔4 .，3 — d、〕嘧啶一 7 —酮；與 5 — 〔2 —乙氧基一5 — （4 —乙基六氫批哄―1一 基礦醯基）¾卩定一 3 -基〕一 3 -乙基—2 —〔 1— (口比 --：-；-=—4·:_:_ 本纸張尺度適用中國國家禚準（CNS)A*4说格（2I0X 297公釐） ^ ------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593310 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 口定一 2 —基）乙基〕—2 ，6 —二氫一 7 H — d比π坐〔4， 3 — d〕嘧啶—7 -酮。 5 · —種用於抑制環狀鳥嘌呤核苷3 /，5 / -單碟 (請先閲囀背面之注意事項再填寫本頁) 酸磷酸二酯酶（c G Μ P P D. E s )之醫藥組成物，包 括如申請專利範圍第1項之化合物以及藥用可接受稀釋劑 或載劑。 6 · —種用於抑制·環狀鳥嘌呤核苷3 /，5 ——單磷 酸磷酸二酯酶（.c G Μ P P D E s )之獸用組成物，包 括如申請專利範圍第1項之化合物以及獸用可接受稀釋劑 或載劑。 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物，係作爲人類抑 制cGMP PDEs用藥。 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物，係作爲動物抑 制c G Μ P P D E s用藥。 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物，係用於製造治 療或預防涉及c G Μ P P D Ε 5抑制劑之醫療狀況的人 類用藥。 \ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 〇 ·如申請專利範圍第1項之化合物，係用於製造’ 治療或預防涉及c G Μ P P D Ε 5抑制劑之醫療狀況的 動物用藥。 1 1 ·如申請專利範圍第9項之化合物，係用於製造 治療或預防下列狀況之人類用藥：男性勃起功能障礙（ Μ E D )與女性功能障礙（f S D )、早產、月經困難， 良性攝護腺肥大（Β Ρ Η )、膀胱出口阻塞、大小便失禁 _— . -5-_____ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) ΑΟΜ ( 210X 297公羡） 593310 A8 B8 C8 D8 ............~一_ ---- 六、申請專利範圍 、安定、不安定和易變（Prinzmetal)咽喉炎、高血壓、肺 高血壓、充血性心臟衰竭、動脈硬化、腦充血、周邊血管 疾病、低血管開放狀況、慢性氣喘、支氣管炎、過敏性氣 喘、過敏性鼻炎、青光眼、及因腸蠕動障礙造成的疾病。 1 2 ·如申請專利範圍第1 0項之化合物，係用於製 造治療或預防下列狀況之動物用藥：雄性勃起功能障礙（ Μ E D )與雌性功能障礙（F S D )、早產、月經困難， 良性攝護腺肥大（Β Ρ Η )、膀胱出口阻塞、大小便失禁 、安定、不安定和易變（Pnnzmetal)咽喉炎、高血壓、肺 高血壓、充血性心臟衰竭、動脈硬化、腦充血、周邊血管 疾病、低血管開放狀況、慢性氣喘、支氣管炎、過敏性氣 喘、過敏性鼻炎、青光眼、及因腸蠕動障礙造成的疾病。 1 3 · —種用於治療或預防哺乳類（包括人類）之涉 及c G Μ P P D Ε 5抑制劑之醫療狀況的醫藥組成物， 包括治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 1 4 . 一種用於治療或預防哺乳類（包括人類）男性 勃起功能障礙（Μ E D )與女性功能障礙（F S D )、早 產、月經困難、良性攝護腺肥大（Β Ρ Η )、膀胱出口阻 垂、大小便失禁、安定、不安定和易變（Prinzmetal)咽喉 炎、高血壓、肺高血壓、充血性心臟衰竭、動脈硬化、腦 充血、周邊血管疾病、低血管開放狀況、慢性氣喘、支氣 管炎、過敏性氣喘、過敏性鼻炎、青光眼、及因腸蠕動障 礙造成的疾病之醫藥組成物，包括治療有效量之如申請專 利範圍第1項之化合物。 -___ __ _ 6 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· .管 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593310 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍 1 5 · —種如式（Π A )或（Π B )之化合物 〇 R HN R13 HN' N Ν—R1 R2 S02Y SO, (11Λ) (ΠΒ) 其中Υ爲鹵素， R 1，R 2與R 1 3如申請專利範圍第1項定義。 1 6 .如申請專利範.圍第1 5項之化合物，其爲Υ爲 氯。 1 7 · —種如式（IV A )或（IV Β )之化合物， 〇 R1
    (IVA) 〇
    N—FP (IVB) : ^------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R 1，R 2與R 1 3如申請專利範圍第1項定義， 18 · —種如式（VA)或（VB)之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六4規格（210X 297公釐） 593310 A8 B8 C8 D8
    六、申請專利範圍
    其中R 1，R 2與R 1 3如申請專利範圍第1項定義。 19 · 一種如式（1XA)或（KB)之化合物， R1
    其中R 1，R 2，R 4與R 1 3如申請專利範圍第1項定義。 2〇.一種製備如申請專利範圍第1項之化合物之方 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    本纸張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（2!0Χ 297公釐） 593310 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 R 1，R 2與R 1 3如申請專利範圍第1項定義， 與式（m )化合物反應而製成： R 7 R 8 N H ( ffl.) 其中R 7與R 8如申請專利範圍第1項定義， 任意地接著形成預期產物之藥用或獸用可接受鹽。 2 1 . —種製備如申請專利範圍第1項之化合物之方 法，包括各將式（v A )或（V B )予以環化， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    R 式 中成 其形 R R或 與} A W 定 項 ΤΧ 第 圍 範 利 專 請 甲 如 物 合 化 NMy B IV 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    N
    R Ν 式物 與合 後化 然 } VA B Π /(V 或 A Π Γ\ 式 成 化 轉 而 應 反 物 合 化 9 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Αβ見格（210X 297公釐) 593310 8 8 8 8 ABCD (m 申請專利範圍 R 7 R 8 N Η 其中R 7與R 8如申請專利範圍第1項定義， 接著該式（π A )或（Π B )化合物可依如申請專利範圍 第2 0項之方法轉化成式（I A )或（I B )化合物，任 意地接著形成預期產物之藥用或獸用可接受鹽。 2 2 . —種製備如申請專利範圍第1項化合物之方法 ，包括各將式（K A )或（K B )予以環化， (請先閲脅背面之注意事項再填寫本頁)
    N——R 其中R 1，R 2 2 3 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 4與R 1 3如申請專利範圍第1項定義 種式（X ’ ）化合物， R13〇
    丄 R 其中R 4與R 1 3如申請專利範圍第1項定義， L爲羥基或鹵素， 或其鹽。 2 4 .如申請專利範圍第2 3項之化合物，其中 -10- 本纸張尺度適用中國國家楳準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 593310 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R4爲4 一乙基六氫吼哄一 1 一基擴醯基， R13爲OR3，其中R3爲未經取代之Ci—Ce烷基 或經C 1 — C 4院氧基取代之C 1 一 C 6院基’ (請先閱,背面之注意事項再填寫本頁) 或其鹽。 2 5 .如申請專利範圍第2 4項之化合物5其中 R4爲4 一乙基六氫吡哄—1 —基磺醯基， R 1 3爲乙氧基， L爲羥基， 即，此化合物爲2 —乙氧基一5 — （ 4 一乙基六氫吡 畊一 1 一基磺醯基）一吡啶一 3 —甲酸。 2 6 .如申請專利範圍第2 4項之化合物，係選自 2 —乙氧基—5 — (4 —乙基六氫哦1:1井一 1 一基磺醯 基）吼啶一 3 —甲酸鈉鹽； 5— (4 —乙基六氯卩比哄一1 一基擴釀基）—2.—( 2 —甲氧乙氧基）吡啶一 3 —甲酸鹽酸鹽； 2 — （2 —乙氧乙氧基）一5 — (4 —乙基六氫吡哄 一 1 一基磺醯基）吡啶一 3 —甲酸鹽酸鹽； 5 —（4 一乙基六氫吡哄—1 一基磺醯基）一2 —( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 —甲氧丙一1 一氧基）吡啶一 3 —甲酸鹽酸鹽； 2 —乙氧基—5 -（ 4 —乙基六氫吡畊一 1 一基磺醯 基）吡啶一 3 —甲醯氯鹽酸鹽；及 5 —（4 一乙基六氫吡哄一 1 一基磺醯基）一2 — （ 2 —甲氧乙氧基）吡啶—3 -甲醯氯鹽酸鹽。 _ - 11 · _ 本纸張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4C格（210X297公釐）
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