MXPA01004749A - Derivados de pirazolopirimidinona para el tratamiento de la impotencia - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a los derivados de pirazolopirimidinona de la fórmula (1), a su método de preparación y a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos derivados. Los compuestos tienen eficacia sobre el tratamiento de la impotencia, una de las disfunciones sexuales masculinas, con efectos laterales reducidos.

Description

DERIVADOS DE PIRAZOLOPIRIMIDINONA PARA EL TRATAMIENTO DE LA IMPOTENCIA Antecedentes de la Invención La presente invención se refiere a los derivados de pirazolopirimidinona de la siguiente fórmula 1, a su método de preparación y a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos derivados. Los compuestos tienen eficacia en el tratamiento de la impotencia, una de las disfunciones sexuales masculinas, con efectos laterales reducidos. FORMULA 1 en donde, Ri representa hidrógeno, un grupo alquilo de C?-C6, un grupo de fluoroalquilo de C?-C3, o un grupo de cicloalquilo de C3-C6; R?f.128726 R2 representa hidrógeno un grupo alquilo de C2-C6 substituido o no substituido, un grupo de fluoroalquilo de CL-C3, O un grupo cicloalquilo de C3-Cß; R3 representa un grupo de alquilo de C?-C6 substituido o no substituido, un grupo de fluoroalquilo de Ci-Cß, un grupo de cicloalquilo de C3-C6, un grupo alquenilo de C3-C6, o un grupo alquinilo de C3-C6," y R4 representa un grupo alquilo de C1-C10 lineal o ramificado y substituido o no substituido, un grupo alquenilo de C1-C9 substituido o no substituido, un grupo cicloalquilo de C3-Cß substituido o no substituido, un benceno substituido o no substituido, o un heterociclo substituido o no substituido seleccionado del grupo que consiste de un anillo de piridina, isoxazol, tiazol, pirimidina, indano, benzotiazol, pirazol, tiadiazol, oxazol, piperidina, morfolina,, imidazol, pirrolidina, tienilo, triazol, pirrólo y furilo. En el caso de que R2, R3 y R4 estén substituidos, el substituyente es un grupo de alquilo de C1-C10, un grupo cicloalquilo de C3-C6, un halógeno, un grupo de fluoroalquilo de Ci-Ce, un grupo alquiloxi de C?-C?o, un benceno substituido o no substituido, o un heterociclo substituido o no substituido seleccionado del grupo que consiste de un anillo de piridina, isoxazol, tiazol, pirimidina, indano, benzotiazol, pirazol, tiadiazol, oxazol, piperidina, morfolina, imidazol, pirrolidina, tienilo, triazol, pirrólo y furilo. Los compuestos de la fórmula 1 pueden existir en equilibrio tautomérico representado por el siguiente esquema de la reacción 1. ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Los compuestos de la fórmula 1 pueden contener centros asimétricos y por consiguiente los mismos pueden existir como enantiómeros. La presente invención incluye tanto las mezclas como los isómeros individuales separados. La disfunción eréctil masculina es una de las disfunciones sexuales más comunes en el hombre. Aunque la disfunción eréctil puede ser principalmente de origen sicogénico, el mismo acompaña frecuentemente a enfermedades crónicas, tales como la diabetes mellitus, una enfermedad del corazón, la hipertensión, y una variedad de enfermedades neurológicas. Su frecuencia está relacionada fuertemente con la edad, con una frecuencia estimada del 2% a la edad de los 40 años que se eleva al 25-30% por la edad de los 65 años. Aunque no están disponibles los datos de la frecuencia de la disfunción eréctil en los hombres con edades arriba de 75 años, probablemente esté arriba del 50%. Varias opciones de tratamiento para la disfunción eréctil están disponibles, tales como asesoramiento, terapia hormonal, autoinyección o aplicación transuretral de agentes vasodilatadores, dispositivos de vacio, implantes prostéticos, y cirugía arterial/venosa. Sin embargo, estas opciones terapéuticas tienen varias limitaciones tales como efectos laterales, un costo elevado y una eficacia baja. Por lo tanto se han requerido esfuerzos de investigación para desarrollar métodos de tratamiento nuevos, altamente efectivos y simples de utilizar, potencialmente una medicación oral. Recientemente, el sildenafil ha sido desarrollado como un agente terapéutico para la disfunción eréctil masculina por administración oral. El sildenafil es el primero de una nueva clase de fármacos conocidos como inhibidores de la enzima 5-fosfodiesterasa, distribuida específicamente en los tejidos del cuerpo cavernoso e induce el relajamiento de las células de los músculos lisos del cuerpo cavernoso, de modo que el flujo sanguíneo hacia el pene es mejorado, conduciendo a una erección. El sildenafil ha mostrado una velocidad de respuesta de alrededor del 80% en los hombres con disfunción eréctil con una causa orgánica. Por otra parte, la patente USP 3,939,161 describe que los derivados de 1,3-dimetil-lH-pirazolopirimidinona exhiben una actividad anticonvulsiva y sedante, y también exhiben una actividad antiinflamatoria y una actividad antisecretoria gástrica; la patente EP 201,188 describe que los derivados de la pirazolopirimidinona 5-substituidos tienen el efecto de antagonizar al receptor de la adenosina y de inhibir las enzimas de fosfodiesterasa y pueden ser utilizados para el tratamiento de los desórdenes cardiovasculares tales como la falla cardiaca o la insuficiencia cardiaca; las patentes EP 463,756, EP 526,004, WO 93/6,104, y WO 93/7,149 describen que los derivados de pirazolop rimidinona los cuales inhiben la c-GMP fosfodiesterasa más selectivamente, tienen una eficacia sobre los desórdenes cardiovasculares tales como la angina pectoris, la hipertensión, la falla cardiaca, la aterosclerosis, el asma crónica, etc.; y las patentes WO 94/28,902, WO 96/16,644, WO 94/16,657 y WO 98/49,166 describen que los inhibidores conocidos de la c-GMP fosfodiesterasa incluyendo los derivados de pirazolopirimidinona de las patentes mencionadas anteriormente, pueden ser utilizados para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina. Los inventores de la presente invención, han realizado una investigación para desarrollar el agente terapéutico mejorado para la impotencia y han sintetizado nuevos derivados de la pirazolopirimidinona los cuales tienen una mejor potencia para el tratamiento de la impotencia que aquella del sildenafil, basado en el mecanismo de inhibir la enzima de la 5-fosfodiesterasa. La selectividad sobre la 6-fosfodiestereasa distribuida en la retina y la 3-fosfodiesterasa distribuida en el corazón, de los compuestos de la presente invención, es mejorada muy ampliamente, para reducir los efectos laterales. La solubilidad y el metabolismo en el hígado, los cuales son factores muy importantes que afectan la velocidad de absorción cuando son administrados oralmente, de los compuestos de la presente invención, es mejorada muy ampliamente.

Breve Descripción de la Invención Es un objeto de la presente invención proporcionar los derivados de pirazolopirimidinona representados por la fórmula 1 y sus sales aceptables farmacéuticamente.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar un método de preparación de dichos derivados de pirazolopirimidinona. Todavía es otro objeto de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la impotencia los cuales contengan los derivados de pirazolopirimidinona y/o sus sales aceptables farmacéuticamente como un ingrediente activo.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona nuevos derivados de pirazolopirimidinona de la siguiente fórmula 1 y sus sales aceptables farmacéuticamente. FORMULA 1 Ri representa hidrógeno, un grupo alquilo de C?-C6, un grupo de fluoroalquilo de C?-C3, o un grupo de cicloalquilo de C3-C6; R2 representa hidrógeno un grupo alquilo de C2-C6 substituido o no substituido, un grupo de fluoroalquilo de C1-C3, o un grupo cicloalquilo de C3-Cß; R3 representa un grupo de alquilo de C?-C6 substituido o no substituido, un grupo de fluoroalquilo de C?-C6, un grupo de cicloalquilo de C3-C6, un grupo alquenilo de C3-C6, o un grupo alquinilo de C3-C6; y R4 representa un grupo alquilo de C1-C10 lineal o ramificado y substituido o no substituido, un grupo alquenilo de C1-C9 substituido o no substituido, un grupo cicloalquilo de C3-C6 substituido o no substituido, un benceno substituido o no substituido, o un heterociclo substituido o no substituido seleccionado del grupo que consiste de un anillo de piridina, isoxazol, tiazol, pirimidina, indano, benzotiazol, pirazol, tiadiazol, oxazol, piperidina, morfolina, imidazol, pirrolidina, tienilo, triazol, pirrólo y furilo. En el caso de que R2, R3 y R4 estén substituidos, el substituyente es un grupo de alquilo de C1-C10, un grupo cicloalquilo de C3-C6, un halógeno, un grupo de fluoroalquilo de C?-C6, un grupo alquiloxi de C1.-C10, un benceno substituido o no substituido, o un heterociclo substituido o no substituido seleccionado del grupo que consiste de un anillo de piridina, isoxazol, tiazol, pirimidina, indano, benzotiazol, pirazol, tiadiazol, oxazol, piperidina, morfolina, imidazol, pirrolidina, tienilo, triazol, pirrólo y furilo. En la fórmula 1, preferentemente Ri es un grupo alquilo de C?~C3; R2 es un grupo de alquilo de C2-Cd substituido o no substituido; R3 es un grupo alquilo de C2-C6 substituido o no substituido; y R4 es un grupo alquilo de Ci-Ce substituido o no substituido, un grupo cicloalquilo de C3-Cß substituido o no substituido, un benceno substituido o no substituido, una piridina substituida o no substituida, o un pirrólo substituido o no substituido. En el caso de que R2, R3 y R4 estén substituidos, el substituyente es preferentemente un halógeno, un benceno substituido o no substituido, un heterociclo substituido o no substituido seleccionado del grupo que consiste de piridina, pirrolidina, piperidina, pirrólo, o un grupo cicloalquilo de C3-C6 substituido o no substituido. En la fórmula 1, más preferentemente R es un grupo de alquilo de C?-C6 substituido, y el substituyente es la pirrolidina. En particular, los compuestos preferibles de la presente invención son: 1) 5- [2-etoxi-5- (isopropilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 1); 2) 5- [2-etoxi-5- (bencilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-isobutil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 2) ; 3) 5- [2-propiloxi-5- (isopropilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo ( 4 , 3-d) pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 3); 4) 5- [2-etoxi-5- (isopropilamidosulfonil) fenil] -1-etil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 5); 5) 5- [2-etoxi-5- (propilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-propi1-1, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)?irimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 7); 6) 5- [2-etoxi-5- (propilamidosulfonil) fenil] -l-etil-3-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 8); 7) 5- [2-etoxi-5- (butilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 9); 8 ) 5- [2-etoxi-5- (2-butilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 10); 9) 5- [2-etoxi-5- (ciclopropilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo{4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 13) ; 10) 5- [2-etoxi-5- (ciclopropilamidosulfonil) fenil] -1-etil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 14); 11) 5- [2-etoxi-5- (ciclohexilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 19); 12) 5- [2-etoxi-5- (bencilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 22); 13) 5- [2-propiloxi-5- (bencilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 23); 14 ) 5- [2-etoxi-5- (bencilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-propil-1 , 6-dihidro-7H-pirazolo ( 4 , 3-d) pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 24); 15) 5- [2-etoxi-5- (4-fluorofenilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 26); 16) 5- [2-etoxi-5-(4-t-butilfenilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 28); 17) 5- [2-etoxi-5- (4-t-butilfenilamidosulfonil) fenil] -1-etil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 29); 18) 5- [2-etoxi-5- (4-isopropilfenilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 31); 19) 5- [2-etoxi-5- (4-fluorofenilamidosulfonil) fenil] -1-etil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d) pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 33); 20) 5- [2-etoxi-5- (4-piridilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 34); 21) 5- [2-propiloxi-5- (4-piridilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 35); 22) 5- [2-etoxi-5- (4-piridilamidosulfonil) fenil] -1-etil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 36); 23) 5- [2-etoxi-5- (4-piridilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-isobutil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 37); 24) 5- [2-etoxi-5- (3-piridilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 38); ) 5- [2-propiloxi-5- (3-piridilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d) pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 39); 26) 5- [2-etoxi-5- (3-piridilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 40); 27 ) 5- [2-etoxi-5- ( 3-piridilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-isobutil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 41); 28) 5- [2-propiloxi-5- (4-piridilmetilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazólo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 44); 29) 5- [2-etoxi-5- (4-piridilmetilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-isobutil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 46) ; 30) 5- [2-etoxi-5- (3-piridilmetilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 47); 31) 5- [2-etoxi-5- (3-piridilmetilamidosulfonil) fenil] -1-meti1-3-isobuti1-1, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 48); 32) 5- [2-propiloxi-5- (3-piridilmetilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 49); 33) 5- [2-etoxi-5-(2-?iridilmetilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-isobutil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 51); 34) 5- [2-propiloxi-5- (2-piridilmetilamidosulfonil) -fenil] -l-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 52); 35) 5- [2-propiloxi-5- (l-metil-3-pirrolidinilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 53) ; 36) 5-[2-etoxi-5-(l-metil-3-pirrolidinilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-isobutil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 54 ) ; 37) 5-[2-?ro?iloxi-5-(l-metil-2-pirrolidinilmetilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 56) ; 38) 5-[2-etoxi-5-(l-metil-2-pirrolidinilmetilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-isobutil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 58 ) ; 39) 5-[2-propiloxi-5-(l-metil-3-pirrolidinilmetilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 60) ; 40) 5-[2-etoxi-5-(l-metil-3-pirrolidinilmetilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-isobutil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 62) ; 41) 5-[2-propiloxi-5-(l-etil-3-pirrolidinilmetilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 64) ; 42) 5-[2-etoxi-5-(l-etil-3-pirrolidinilmetilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-isobutil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 66) ; 43) 5-[2-propiloxi-5-(l-metil-2-pirrolidiniletilaríiidosulfonil) fenil] -l-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d) pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 63) ; y 44) 5-[2-etoxi-5-(l-metil-2-pirrolidiniletilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-isobutil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 70) .

Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención pueden ser utilizados en las formas de sales aceptables farmacéuticamente, en particular, las sales de adición acida las cuales son preparadas utilizando el ácido libre aceptable farmacéuticamente. Los ácidos libres preferidos son los ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc., y los ácidos orgánicos tales como el ácido cítrico, el ácido tartático, el ácido acético, el ácido láctico, el ácido maléico, el ácido fumárico, el ácido glucónico, el ácido metansulfónico, el ácido glicólico, el ácido succínico, el ácido p-toluensulfónico, el ácido galacturónico, el ácido embónico, el ácido glutámico, el ácido aspártico, etc. También los compuestos de la fórmula 1 pueden ser utilizados en las formas de sales metálicas aceptables farmacéuticamente, de manera particular las sales de metales alcalinos tales como las sales de sodio o de potasio. Además, la presente invención proporciona métodos de preparación de los derivados de pirazolopirimidinona de la fórmula 1, representados por el siguiente esquema de la reacción 2.

ESQUEMA DE REACCIÓN 2 En donde Ri, R2, R3 y R son cada uno como se definieron en la fórmula 1. El procedimiento para la preparación de acuerdo con la presente invención comprende los pasos de: 1) hacer reaccionar el compuesto clorosulfonado de la fórmula (2) y la amina primaria (3_) bajo la condición de una temperatura adecuada y un solvente adecuado para dar la sulfonamida (4_) (paso 1); 2) hacer reaccionar el ácido carboxílico ( 4 ) preparado en el paso 1 y la pirazolamina (5) para dar una amida (6) por el método conocido de preparar la amida a partir del ácido carboxílico y la amina (paso 2); y 3) ciclizar la amida (6) preparada en el paso 2 para dar el compuesto deseado de la fórmula 1 por el método de ciclización conocido utilizado para la preparación de la pirimidinona (paso 3) . En el paso 1, un pequeño exceso de 2 equivalentes de la amina puede ser utilizado, o un pequeño exceso de 1 equivalente de amina y 1 equivalente del depurador del ácido tal como la amina terciaria pueden ser utilizados conjuntamente. La temperatura de la reacción es prefiere que esté abajo de 20 °C. El método conocido de preparar la amida a partir del ácido carboxílico y la amina en el paso 2 es el proceso, por ejemplo, en el cual el grupo carboxilo es transformado en el cloruro del ácido activado o el anhídrido ácido utilizando el cloruro de tionilo, el cloruro de pivaloilo, el cloruro de triclorobenzoilo, el carbonildiimidazol, el cloruro difenilfosfínico, etc., y seguido por la reacción con el grupo de amina, o el proceso de utilizar los agentes de unión tales como el DCC (1,3-diciclo hexilcarbodiimida) o EEDQ (N-etoxicarbonil-2-etoxi-l, 3-dihidroquinolina) . El proceso de ciclización en el paso 3 puede ser llevado a cabo en la presencia de una base adecuada y un solvente adecuado. Las bases preferidas las cuales son empleadas en el paso 3 son alcóxidos metálicos; las sales metálicas de amoníaco; la amina; los hidruros del metal alcalino o el metal alcalinotérreo; los hidróxidos; los carbonatos; los bicarbonatos; y las amidinas bicíclicas tales como el DBU (1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) y el DBN (1, 5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno) . Los solventes preferidos los cuales son empleados en el paso 3 son los alcoholes tales como el metanol, etanol, isopropanol, t-butanol, etc.; los éteres tales como el tetrahidrofurano, el dimetoxietano, el dioxano, etc.; los hidrocarburos aromáticos tales como el benceno, el tolueno, el xileno, el clorobenceno, etc.; acetonitrilo; sulfóxido de dimetilo; dimetilformamida; N-metilpirrolidin-2-ona; y piridina. Además, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la impotencia que contienen los compuestos de la fórmula 1 como un ingrediente activo. La presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas las cuales contienen, además de los excipientes adecuados farmacéuticamente, inertes, no tóxicos, uno o más compuestos de acuerdo con la presente invención, y métodos para su preparación. Los compuestos de la formula 1 de acuerdo con la presente invención pueden ser administrados oral o parenteralmente y ser utilizados en la forma general de la preparación farmacéutica.

Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados para la administración oral o parenteral por el mezclado con los rellenadores, extendedores, aglutinantes, agentes humectantes, agentes desintegrantes utilizados generalmente, tales como los agentes tensioactivos, o los excipientes. La presente invención también incluye las formas de dosificación farmacéutica en unidades de dosificación. Esto significa que las formas de dosificación están presentes en la forma de las partes individuales, por ejemplo tabletas, cápsulas, pildoras, supositorios y ámpulas. El contenido del compuesto activo corresponde a una fracción o un múltiplo de una dosis individual. Las unidades de dosificación pueden contener, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 veces o 1/2, 1/3 o 1/4 de la dosis individual. Una dosis individual contiene preferentemente la cantidad del compuesto activo la cual es administrada en una aplicación y la cual corresponde usualmente a un todo, una mitad, una tercera parte o una cuarta parte de una dosis diaria. Los excipientes adecuados farmacéuticamente, inertes, no tóxicos, van a ser entendidos como los diluyentes, rellenadores y auxiliares de la formulación sólidos, semisólidos o líquidos, de todos los tipos. Las formas de dosificación farmacéutica preferidas las cuales pueden ser mencionadas son las tabletas, cápsulas, pildoras, granulos, supositorios, soluciones, suspensiones y emulsiones, pastas, ungüentos, geles, cremas, lociones, polvos y soluciones para rociado. Las preparaciones sólidas para administración oral son las tabletas, las pildoras, los polvos y las cápsulas, las preparaciones líquidas para administraciones orales son las suspensiones, soluciones, emulsiones y jarabes, y las preparaciones mencionadas anteriores pueden contener varios excipientes tales como los agentes humectantes, endulzantes, substancias .aromáticas y preservativos además de los diluyentes simples utilizados generalmente tales como el agua y la parafina líquida. Las tabletas, cápsulas, pildoras y granulos pueden contener el compuesto o los compuestos activos además de los excipientes convencionales, tales como (a) los rellenadores y extendedores, por ejemplo las féculas, la lactosa, la sucrosa, la glucosa, el manitol y el ácido silícico, (b) los aglutinantes, por ejemplo la carboximetilcelulosa, los alginatos, la gelatina y la polivinilpirrolidona, (c) los humectantes, por ejemplo el glicerol, (d) los agentes desintegrantes, por ejemplo agar-agar, carbonato de calcio y carbonato de sodio, (e) retardadores de la solución, por ejemplo la parafina, y (f) los mejoradores de la absorción, por ejemplo los compuestos de amonio cuaternarios, (g) los agentes humectantes, por ejemplo el alcohol cetílico y el monoestearato de glicerol, (h) los adsorbentes, por ejemplo caolín y bentonita, e (i) los lubricantes, por ejemplo el talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, y los polietilenglicoles sólidos, o las mezclas de las substancias listadas bajo (a) a (i) . Las tabletas, cápsulas, pildoras y granulos pueden ser provistos con los recubrimientos convencionales, y también pueden ser de una composición de tal modo que los mismos liberen el compuesto o compuestos activos solamente o de manera preferible en una cierta parte del tracto intestinal, si es apropiado de una manera retardada, los ejemplos de las composiciones de intercalación las cuales pueden ser utilizadas son las substancias poliméricas y las ceras. Si es apropiado, el compuesto o los compuestos activos también pueden estar presentes en la forma microencapsulada con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente . Las formas de dosificación farmacéutica para administración parenteral son las inyecciones, suspensiones, emulsiones, formulaciones liofilizadas y supositorios. Los supositorios pueden contener, además del compuesto o compuestos activos, los excipientes solubles en agua o insolubles en agua, acostumbrados, por ejemplo los polietilenglicoles, las grasas, por ejemplo la grasa de cacao, los esteres más elevados (por ejemplo el alcohol con C? con el ácido graso de C?6) , el witepsol, el macrogol, tween 61, grasa de laurina y gelatina de glicerol o las mezclas de esta substancias. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además del compuesto o compuestos activos, los excipientes acostumbrados, por ejemplo grasas animales y vegetales, ceras, parafinas, fécula, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de estas substancias. Los polvos y soluciones para rociado pueden contener, además del compuesto o los compuestos activos, los excipientes convencionales, por ejemplo la lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas substancias. Las soluciones para rociado pueden contener adicionalmente los propulsores convencionales, por ejemplo los clorofluorocarburos . Las soluciones y emulsiones pueden contener, además del compuesto o los compuestos activos, los excipientes convencionales, tales como los solventes, los agentes solubilizantes y los emulsificadores, por ejemplo el agua, el alcohol etílico, el alcohol isopropílico, el carbonato de etilo, el acetato de etilo, el alcohol bencílico, el benzoato de bencilo, el propilenglicol, el 1,3-butilen glicol, la dimetilformamida, los aceites, en particular el aceite de semilla de algodón, el aceite de germen de maíz, el aceite de olivo, el aceite de ricino y el aceite de sésamo, el glicerol, el alcohol de glicerol, el alcohol de tetrahidrofurfurilo, los polietilenglicoles y los esteres de los ácidos grasos de sorbitan, o las mezclas de esta substancias. Para administración parenteral, las soluciones y las emulsiones también pueden estar en una forma estéril la cual es isotónica con la sangre. Las suspensiones pueden contener, además del compuesto o los compuestos activos, los excipientes convencionales, tales como los diluyentes líquidos, por ejemplo el agua, el alcohol etílico y el propilenglicol, y los agentes de suspensión, por ejemplo los alcoholes isostearí lieos etoxilados, el polioxietilen sorbitol y los esteres de sorbitan, la celulosa microcristalina, el metahidróxido de aluminio, la bentonita, el agar-agar, el tragacanto y el oleato de etilo, o las mezclas de estas substancias. Las formas de dosificación farmacéutica mencionadas también pueden contener los agentes de coloración, los preservativos y los aditivos los cuales mejoran el olor y el sabor, por ejemplo aceite de menta y aceite de eucalipto, y endulzantes, por ejemplo la sacarina. Las formas de dosificación farmacéutica mencionadas anteriormente también pueden contener otros compuestos activos farmacéuticamente además de los compuestos de acuerdo con la presente invención. Las formulaciones farmacéuticas mencionadas anteriormente son preparadas por el método convencional, por ejemplo por el mezclado del compuesto o compuestos activos con el excipiente o los excipientes. Los compuestos activos terapéuticamente deben estar presentes preferentemente en las formas de dosificación farmacéutica mencionadas anteriormente en una concentración de aproximadamente 0.1 a 99.5, preferentemente de manera aproximada 0.5 hasta 95% en peso de la mezcla total. En general, se ha probado que va a ser ventajoso administrar el compuesto o los compuestos activos de acuerdo con la presente invención en las cantidades totales de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100 mg/kg, preferentemente 0.1 hasta 30 mg/kg, 1-3 veces cada 24 horas, si es apropiado en la forma de varias dosis individuales, para lograr los resultados deseados. Sin embargo, puede ser necesario desviarse apropiadamente de las dosificaciones mencionadas, en particular para hacerlo como una función de la naturaleza y el peso corporal del sujeto que va a ser tratado, de la severidad de la enfermedad, de la naturaleza de la formulación y de la ruta de administración del medicamento y del período o intervalo dentro del cual la administración se lleva a cabo. Por consiguiente, en algunos casos puede ser suficiente manejarse con una cantidad menor que la mencionada anteriormente del compuesto activo, mientras que en otros casos la cantidad mencionada anteriormente del compuesto activo debe ser excedida. La dosificación óptima particular y el modo de administración requerido para los compuestos activos puede ser determinada por cualquier experto con base en su conocimiento experto. Los derivados de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención tienen una eficacia más prominente sobre el tratamiento de la impotencia que el sildenafil, un agente terapéutico ya establecido para la impotencia, con base en el mecanismo de inhibición de la enzima 5-fosfodiesterasa. Las selectividades para la 6-fosfodiest erasa y la 3-fosfodiesterasa, de los compuestos de acuerdo con la presente invención, son mucho mejores que aquellos del sildenafil, reduciendo los efectos laterales tales como los desórdenes visuales y los desórdenes cardiovasculares. Además, la solubilidad en el agua a pH=2 y 5 es mejorada más ampliamente y el metabolismo en el hígado de la rata es reducido apreciablemente en algunos de los derivados de pirazolopirimidinona de la presente invención, Por lo tanto, la probabilidad de una mejor absorción y de un mejor efecto in vivo puede ser esperado cuando se administren oralmente comparado con el sildenafil y la dosis del compuesto puede ser reducida. Las modalidades preferidas de manera práctica y actual de la presente invención son ilustrativas como las mostradas en los siguientes ejemplos. Sin embargo, se apreciará que aquellos expertos en la técnica, durante la consideración de esta descripción, pueden hacer modificaciones y mejoras dentro del espíritu y alcance de la presente invención. La estructura molecular de los compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención fue identificada por espectroscopia de IR, espectroscopia de UV, espectroscopia de RMN, espectroscopia de masas y análisis elemental.

EJEMPLOS <Ejemplo 1> Preparación de la 5- [2-etoxi-5- (isopropilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l , 6-dihidro- 7H-pirazolo ( ,3-d)pirimidin-7-ona (Paso 1) Preparación del ácido 2-etoxi-5- (isopropilamidosulfonil)benzoico A 1.8 ml de la isopropilamina se agregan 1.9 g del ácido 2-etoxi-5-clorosulfonilbenzóico en acetona a 0 °C, y la mezcla se agita abajo de 20 °C durante 3 horas. La acetona se removió por evaporación, el residuo se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con una solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa. El producto se reextrajo con acetato de etilo después de la acidificación de la fracción acuosa de bicarbonato extraída con HCl. La capa orgánica extraída se lava con agua y salmuera saturada, se seca sobre MgS04 anhidro, y se concentra para dar 1.95 g del compuesto deseado. RMN (CDC13) : 1.07 (d, 6H) , 1.58 (t, 3H) , 3.48 (m, ÍH), 4.38 (c, 2H), 4.50 (d, ÍH) , 7.17 (d, ÍH) , 8.08 (dd, ÍH) , 8.67 (d, ÍH) .

(Paso 2) Preparación del 4- [2-etoxi-5-(isopropilamidosulfonil)benzamido] -l-metil-3-propil-5-carbamoil pirazol A una solución de 1.8 g del ácido 2-etoxi-5- ( isopropilamidosulfonil) benzoico en diclorometano se agregan 0.87 ml de trietilamina y 0.98 ml del cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo a 0 °C, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Luego a esta mezcla se agrega el 1-metil-3-propil-4-amino-5-carbamoil pirazol, y la mezcla resultante se agita. Los cristales precipitados fueron retirados por filtración y el filtrado se diluye con diclorometano. La capa orgánica se lava con una solución de bicarbonato de sodio saturada, agua y salmuera, en este orden, se seca sobre MgS0 anhidro, se concentra y se somete a cromatografía en columna para dar 2.0 g del compuesto puro deseado. RMN (CDC13) : 0.90 (t, 3H) , 1.03 (d, 6H), 1.53 (t, 3H), 1.59 (m 2H), 2.50 (t, 2H) , 3.40 (m, ÍH), 4.00 (s, 3H) , 4.34 (c, 2H), 5.27 (m, ÍH) , 7.10 (d, ÍH) , 7.96 (dd, ÍH) , 8.68 (d, ÍH), 9.23 (s amp., ÍH) .

(Paso 3) Preparación del 5- [2-etoxi-5-(isopropilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-1 , 6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona 1.9 g del 4- [2-etoxi-5- (isopropilamidosulfonil) -benzamido"|-l-metil-3-propil-5-carbamoil pirazol se disolvieron en 13.5 ml de t-butanol, a esta solución se agregan 590 mg del t-butóxido de potasio, y la mezcla se calienta a reflujo durante 20 horas. A la mezcla de la reacción se le permite enfriarse a temperatura ambiente, se agrega agua a la mezcla, y el HCl concentrado se agrega para ajustar el pH a aproximadamente 2. El sólido resultante se filtra y se lava con agua. El sólido filtrado se disuelve en diclorometano, y la capa de diclorometano se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS0 anhidro, se concentra y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 1.15 ?j del compuesto puro deseado. RMN (CDC13) : 0.99 (t, 3H) , 1.14 (d, 6H) , 1.61 (t, 3H), 1.62 (m, 2H), 2.89 (t, 2H) , 3.54 (m, ÍH) , 4.25 (s, 3H) , 4.34 (c, 2H), 4.57 (d, ÍH) , 7.12 (d, ÍH) , 7.96 (dd, ÍH) , 8.93 (d, ÍH) , 10.83 (s amp., ÍH) <Ejemplo 2> Preparación de la 5- [2-etoxi-5-(bencilamdosulfonil)fenil] -l-metil-3-isobutil-l,6-dihidro-7H-pirazolo ( ,3-d)pirimidin-7-ona (Paso 1) Preparación del ácido 2-etoxi-5- (bencilamidosulfonil)benzoico A 7.4 ml de la bencilamina se agregan 6 g del ácido 2-etoxi-5-clorosulfonilbenzóico en acetona a 0 °C, y la mezcla se agita abajo de 20 °C durante 3 horas. La acetona se remueve por evaporación, el residuo se diluye con diclorometano y se extrae con una solución de bicarbonato de sodio saturada. El producto se vuelve a extraer con diclorometano después de acidificar la capa de bicarbonato acuosa extraída con HCl. La salmuera se satura, se seca sobre MgS04 anhidro, y se concentra para dar 5.76 g del compuesto deseado.

RMN (CDCI3) : 1-58 (t, 3H) , 4.16 (d, 2H) , 4.37 (c, 2H), 5.01 (t, ÍH), 7.07 (d, ÍH) , 7.20 (m, 5H) , 8.00 (dd, ÍH) , 8.60 (d, ÍH) .

(Paso 2) Preparación del 4- [2-etoxi-5-(bencilamidosulfonil)benzamido] -l-metil-3-isobutil-5-carbamoil pirazol (Método A) A 0.65 g del ácido 2-etoxi-5-(bencilamidosulfonil) benzoico en diclorometano se agregan 0.53 ml de cloruro de tionilo a 0 °C y la mezcla se agita y se somete a reflujo durante 3 horas. A la mezcla se le permite enfriarse y se concentra (mezcla de reacción 1). A 0.29 g del l-metil-3-isobutil-4-amino-5-carbamoil pirazol en diclorometano se agregan 0.27 ml de trietilamina y una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina, y la mezcla se permite que se enfríe. La mezcla de reacción 1 anterior se agrega a esta mezcla. La mezcla resultante se agita sobre un baño de hielo durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con HCl ÍN, una solución de bicarbonato de sodio saturada, agua y salmuera, en este orden, se seca sobre MgS0 anhidro y se concentra hasta 0.82 g del compuesto deseado. (Método B) La mezcla de 1.0 g del ácido 2-etoxi-5-(bencilamidosulfonil) benzoico, 0.59 g del l-metil-3-isobutil-4-amino-5-carbamoil pirazol y 0.885 g de EEDQ (2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-dihidroquinolina) en cloroformo se agita durante 3 horas y se diluye con cloroformo. La capa orgánica se lava con HCl ÍN, una solución de bicarbonato de sodio saturada, agua y salmuera saturada, en este orden, se seca sobre MgS04 anhidro, se concentra y se . purifica por cromatografía en columna de gel de sílice hasta 0.92 g del compuesto deseado puro. RMN (CDC13) : 0.97 (d, 6H) , 1.55 (t, 3H) , 1.91 (m, ÍH), 2.40 (d, 2H), 3.98 (s, 3H) , 4.11 (d, 2H) , 4.36 (c, 2H) , .55 (t, 1H), 5.94 (s amp., ÍH), 7.08 (d, ÍH) , 7.21 (m, 5H) , 7.58 (s amp., ÍH) , 7.95 (dd, ÍH) , 8.69 (d, ÍH) , 9.22 (s amp., ÍH) .

(Paso 3) Preparación de la 5- [2-etoxi-5-(bencilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-isobutil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo (4 ,3-d)pirimidin-7-ona 0.82 g del 4- [2-etoxi-5-(bencilamidosulfonil Jbenzamido] -l-metil-3-isobutil-5-carbamoil pirazol se disuelven en etanol, a esta solución se agregan 0.173 g del metóxido de sodio, y la mezcla se calienta a reflujo durante 6 horas. A la mezcla se le permite enfriarse a temperatura ambiente, se agrega agua a la mezcla, y el HCl concentrado se agrega para ajustar el pH para que sea de aproximadamente 2. El precipitado resultante se filtra y se lava con agua. El filtrado sólido se disuelve en diclorometano, y la capa de diclorometano se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS0 anhidro y se concentra para dar 0.775 g del compuesto deseado. RMN (CDC13): 0.96 (d, 6H), 1.62 (t, 3H) , 2.16 (m ÍH), 2.80 (d, 2H), 4.18 (d, 2H) , 4.26 (s, 3H) , 4.35 (c, 2H) , 4.83 (t, 1H), 7.09 (d, ÍH) , 7.22 (m, 5H) , 7.91 (dd, ÍH) , 8.89 (d, ÍH) , 10.80 (s amp., ÍH) . <Ejemplos 3-70) Como un material de partida, las aminas adecuadas que corresponden a cada substituyente fueron empleadas para preparar los compuestos de los ejemplos 3-70 por el mismo método que para los Ejemplos 1 o 2.

T?BLAl 1.53(m,2K) 1.63(t,3H} , 1.83 ( . , 2 h , 2.94 (m, 4H) 4.35(c,2H), 4.40 !t, H 4.62 (c,2H) 7.12(d,lH) , .91 (aa,lH^ , 8.92(d,lH) , 10.82 ( s a, ÍH) 9 metilo propilo etilo butilo 0.88(t,3H) 1.00(t,3H), 1.30 (m,2H) , 1.44 (m,2H) 1.62(t,3H) , 1.83 (m,2H) , 2.94 (m, 4H) 4.25(s,3H), 4.40(c,2H) , 4.50(t,lH) 7.11(d,lH), 7.93 (dd, ÍH) , 8.89 (d, ÍH) , 11.1 ( sa, ÍH) 10 metilo propilo etilo 2-butilo 0.84 (t,3H) 1.00(t,3H), 1.09(d,3H), 1.42 (m, 2H) 1.63(t,3H), 2.91(t,2H) , 3.32 (m, 1H) 4.26(s,3H), 4.35(c,2H), 7.10 (d, ÍH) , 7.98(dd,lH), 8.94(d , lH metilo propilo etilo 3-pentilo 11 0.78 (t, 6H) 1.00(t,3H), 1.50 ( , H) , 1.62 (t, 3H) 1.87(ra,2H), 2.90(t,2H) , 3.20 (m, 1H) 4.25(s,3H) , 4.35(c,2H) , 7.12 (d, ÍH) , 7.98 (dd, ÍH) , 8.92 (d, ÍH) , 10.83 (s a, ÍH) metilo propilo etilo t-butilo 12 1.00(t, 3H) 1.27(s,9H), 1.62 (t,3H), 1.84 (m,2H) 2.90(t,2H), 4.25 (s,3H), 4.34 (c,2H) 4.60(s,3H), 7.10 (d,lH), 7.96 {ad, ÍH ) , 8.96(d, ÍH) metilo propilo etilo ciclopropilo 13 0.65(m, 4H) 1.00(t,3H), 1. 62 (t,3H), 1.81 (m,2H) 2.32(m,lH), 2.90(t,2H) , 4.25 (s, 3H) 4.38(c,2H), 7.13(d,lH), 7.96(dd, ÍH ) , 8.93(d,lH) , 10.83( sa, 1H) etilo propilo etilo ?clopropilo 14 0.65 (m, 4H) 1.00{t,3H), 1.49(4,3H) , 1.63 (t, 3H) 1.84(m,2H), 2.30(m, ÍH) , 2.92 (t,2H) , 4.36(c,2H), 4.62(c, 2H) , 4.89(s a,lH), 7.14(d, lH) , 7.97(dd,lH) , 8.96(d, ÍH) , 10 10 10 20 10 20 10 10 10 10 10 10 <Experimento 1> Prueba de la erección del pene utilizando ratas Para confirmar la eficacia sobre la impotencia de los compuestos de la fórmula 1, la prueba de la erección del pene se llevó a cabo con el modelo de rata normal sobre los métodos de Benassi-Benelli y colaboradores {Arch . Interna tional de Pharmaco-dynamie et de Therapie, 1979, 242, 241-247), Islam y colaboradores ( J. Ethnopharmacol . , 1991 , 33, 67-72) y Heaton y colaboradores (J. Urol., 1991, 145, 1099-1102) . Los derivados de pirazolopirimidinona fueron suspendidos en 0.5% de metil celulosa y se administraron oralmente a las ratas con una dosis única de 10 mg/kg/ml. Después de la administración del fármaco, las ratas fueron observadas continuamente en términos del número de erecciones del pene y el número de aseos genitales durante 2 horas y se calculó el Índice de erección del pene (PEÍ) . La significancia estadística de las diferencias entre los grupos se calculó utilizando la comparación múltiple de Duncan por el programa estadístico acostumbrado, Sigma-Stat®. Más de tres ratas fueron asignadas a cada grupo. A las ratas de los otros dos grupos se les administraron solamente la cantidad equivalente de 0.5% de metil celulosa o 10 mg/kg de sildenafil. citrato, y sirvieron como un grupo de control negativo y positivo, respectivamente. Los índices de la erección del pene en el modelo de la rata con los derivados de pirazolopirimidinona de los ejemplos 1-70 son listados en la siguiente tabla 2.

TABLA 2 Como resultado, la utilidad de los derivados de pirazolopirimidinona de la presente invención se demostró por su índice de erección del pene más elevada que el sildenafil, utilizado actualmente para el tratamiento de la impotencia por administración oral. <Experimento 2> Prueba de la actividad de la 5- fosfodiesterasa (PDE 5) Para estimar el grado de inhibición para la actividad de PDE 5, de los compuestos de la fórmula 1, se llevó a cabo la siguiente prueba. La enzima 5-fosfodiesterasa (PDE 5) se separó de los tejidos cavernosos del cuerpo. Aproximadamente 3 gramos de este tejido se homogeneizaron con 12 ml de la solución amortiguadora Hepes (20 mM Hepes, 250 mM de Sucrosa, 1 mM EDTA, 1 mM PMSF, pH 7.2) a 4 °C. La solución se filtró con una gasa de doble capa y se centrifugó (100,000 xg) durante 60 minutos a 4 °C. El sobrenadante se filtró con 0.2 um de papel filtro y se separó por CLAR (columna de intercambio aniónico Mono Q) con el gradiente de la concentración de 0-500 mM de NaCl para eluir las enzimas de PDE. La actividad de la enzima se midió sobre cada fracción de la columna por el siguiente proceso para separar la fracción de PDE 5 y la inhibición de la PDE 5 de los compuestos de la fórmula 1 se midió utilizando la fracción. Al tubo de 1.5 ml se agregan 100 ul de la mezcla de la reacción (15 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, 0.5 mg/ml de BSA, pH 7.4) y la cantidad apropiada de la fracción de PDE 5 y el inhibidor de la PDE y la mezcla se mezcló bien. A esta solución se agregan la [3H]-cAMP o la [3H]-cGMP (500 nM, 2 uCi/ml), la mezcla se hace reaccionar en el incubador de 30 °C durante aproximadamente 1 hora y la reacción se apaga colocando el tubo en agua en ebullición durante aproximadamente 45 segundos hasta 2 minutos. Luego el tubo se enfría en un baño de hielo durante aproximadamente 5 minutos. A este tubo se agrega veneno de víbora (1 mg/ml, 100 ul) o 5' -nucleotidasa (0.1 unidades/tubo) y la mezcla se hace reaccionar en el incubador de 37 °C durante 10 minutos y se enfría en un baño de hielo. Se agrega 3 veces el volumen del metanol con respecto a la resina, a la resina de intercambio aniónico (resina Bio-Rad, AG1-X2, malla 200-400) la cual ya ha sido lavada con 0.5 N HCl, H20, 0.5 N NaOH, H20, 0.5 N HCl y H20 para que se ajuste a un pH de 5. Luego se distribuye 1 ml de la resina pretratada en cada tubo después de agitación en forma de remolino. La mezcla se deja a 4 °C durante 15 minutos con agitación en forma de remolino adicional y se centrifuga (10,000 rpm) durante aproximadamente 5 minutos para sedimentar la resina. El sobrenadante (700 ul) se transfiere a una ampolleta de centelleos del líquido, y se mezcla con 10 ml del cóctel para contar los centelleos. Después de la estabilización de la solución dejándola reposar toda la noche, se mide la radioactividad del tubo por el contador ß.

TABLA 3 Como resultado, se demostró que los derivados de pirazolopirimidinona de la presente invención inhiben la actividad de la 5-fosfodiesterasa en una concentración de 0.1-50 ng/ml (IC50) y por lo tanto muestran una eficacia prominente en el tratamiento de la impotencia en la administración oral. <Experimento 3> Prueba para la actividad de la 6-fosfodiesterasa (PDE 6) El inhibidor de la PDE 5 se sabe que inhibe adicionalmente la PDE 6 distribuida en la retina, la isozima de la PDE 5, y la cual provoca desórdenes visuales. Por lo tanto, para estimar el grado de inhibición de la PDE 6, de los compuestos de la fórmula 1, se llevó a cabo la siguiente prueba. La enzima de la 6-fosfodiesterasa (PDE 6) se separó de la retina de las ranas toro. A la retina se agrega la solución de Ringer (105 mM NaCl, 2.5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 1 M CaCl2, 5 mM Glucosa, 5 M NaHC03, 10 mM Hepes, pH 7.5-7.6) que contiene 6 % de Percoll y la solución fue agitada. Luego las células fueron rotas o alteradas con una presión aplicada con una jeringa y se centrifugaron (aproximadamente 10,000 rpm) instantáneamente para remover el pigmento, y la fracción resultante se utilizó como la fracción de PDE 6. 10 ul de la mezcla de la reacción (20 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 0.5 mg/ml de BSA, pH 7.5) se distribuyen en una cavidad de la microplaca, a la cual se agregan 10 ul de la fracción de PDE 6 y 10 ul del inhibidor de PDE y se mezcla bien. Se agregan 10 ul de tripsina (aproximadamente 20-100 ug/ml) a la solución, la mezcla se hace reaccionar en un incubador a 4 °C durante 1 hora para activar la PDE 6 y la reacción se apaga agregando 10 ul del inhibidor de la soya tripsina (una concentración 6 veces más elevada con respecto a la tripsina utilizada) . A esta mezcla se agregan 10 ul del nucleótido cíclico (en general, se agrega 10 mM cGPM) y la cantidad apropiada de veneno de víbora o 5' -nucleotidasa, y la mezcla se hace reaccionar en un incubador a 37 °C durante 20 minutos. El fosfato orgánico producido por esta reacción se mide en la absorbencia a 700-750 nm agregando 150 ul de la solución de molibdato (0.4 N H2S04, 0.2% de molibdato de amonio, 2% de dodesil sulfato de sodio, 2% de ácido ascórbico) preparado inmediatamente antes.

TABLA 4 Como se muestra en los resultados, puesto que la concentración de la inhibición al 50% (IC50) para la PDE 6 es más elevada que para la 5-fosfodiesterasa en algunos de los derivados de la pirazolopirimidinona, la probabilidad de los desórdenes visuales provocados por los compuestos de la presente invención puede ser mucho más reducida comparado con el sildenafil. <Expßrintento 4> Prueba para la actividad de la 3- fosfodiesterasa (PDE 3) El inhibidor para la PDE 5 puede inhibir la PDE 3 distribuida en el corazón, la isozima de PDE 5, adicionalmente, lo cual puede provocar los efectos laterales en el sistema cardiovascular. Por lo tanto para estimar el grado de inhibición para la PDE 3, de los compuestos de la fórmula 1, se llevó a cabo la siguiente prueba.

La enzima de 3-fosfodiesterasa (PDE 3) se separó de las plaquetas de un conejo. Aproximadamente 60 ml de la sangre se colectaron de una punción de la arteria abdominal de un conejo en jeringas heparinizadas. El plasma rico en plaquetas fue colectado por centrifugación durante 5 minutos a 450 Xg y se centrifugó adicionalmente durante 15 minutos a 1,200 Xg para precipitar las plaquetas. Las plaquetas fueron resuspendidas en la solución amortiguadora de homogeneización (50 mM Tris-HCl, 1 mM MgCl2, pH 7.4), se homogeneizaron a 4 °C y se sometieron a la acción del ultrasonido (30 seg/ml) . La solución homogeneizada se centrifugó (105,000 Xg) durante 1 hora a 4 °C para obtener el sobrenadante en el cual se disolvió ía PDE. El sobrenadante se separó por cromatografía en columna de celulosa-DEAE (glóbulos Whatman DE52) utilizando el eluyente (50 mM Tri-HCl, 3.75 mM 2-mercaptoetanol, pH 6.0) con el gradiente de concentración de 0-1 M de acetato de sodio para eluir los isozimas de PDE. La actividad de PDE se midió sobre la fracción de cada columna por el siguiente .proceso para separar la fracción de PDE 3 y se midió ía inhibición para la PDE 3 de los compuestos de la fórmula 1 utilizando la fracción. Al tubo de 1.5 ml que contiene 100 ul de la mezcla de la reacción (15 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, 0.5 mg/ml BSA, pH 7.4) se agregó la cantidad apropiada de la fracción de PDE 3 y del inhibidor de PDE y la solución se mezcla bien. Después que se agregó la [3H]-cAMP o la [3H]-cGMP (500 nM, 2 uCi/ml), la mezcla se hace reaccionar en un incubador de 30 °C durante aproximada.mente 1 hora y la reacción se apaga colocando el tubo en agua en ebullición durante aproximadamente 45 segundos hasta 2 minutos. El tubo se enfría en un baño de hielo durante aproximadamente 5 minutos. A este tubo se agrega veneno de víbora (1 mg/ml, 100 ul) o la 5'-nucleotidasa (0.1 unidad/tubo) y la mezcla se hace reaccionar en el incubador de 37 °C durante 10 minutos y se enfría en el baño de hielo. Se agrega 3 veces el volumen del metanol con respecto a la resina, a la resina de intercambio aniónico (resina Bio-Rad, AG1-X2, malla 200-400) la cual ya ha sido lavada con HCl 0.5 N, H20, NaOH 0.5 N, H20, HCl 0.5 N y H20 en este orden y se ajusta a pH 5. Luego se agrega 1 ml de la resina pretratada a cada tubo con agitación en forma de remolino. La mezcla se deja a 4 °C durante 15 minutos con agitación ocasional en forma de remolino y se centrifuga (10,000 rpm) durante aproximadamente 5 minutos para sedimentar la resina. El sobrenadante (700 ul) se transfirió a una ampolleta para el conteo de los centelleos del líquido, y se mezcla con 10 ml del cóctel para medir los centellos. Después de la estabilización la mezcla se deja en reposo toda la noche, y la radioactividad del tubo se mide por el contador ß.

Como se muestra en los resultados, puesto que la concentración del inhibición del 50 % (IC50) para la PDE 3 es más elevada que para la PDE 5 en algunos de los derivados de pirazolopirimidinona, la probabilidad de los efectos laterales en el sistema cardiovascular provocado por los compuestos de la presente invención puede ser mucho más reducida comparado con el sildenafil. <Experimento 5> Prueba de toxicidad oral aguda en las ratas La prueba para confirmar la toxicidad de los compuestos de la fórmula 1 se llevó a cabo como sigue. En esta prueba se utilizaron ratas SPF SD de seis semanas de edad, y dos ratas fueron asignadas a cada grupo. Los compuestos de los ejemplos 1, 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 19, 22, 23, 24, 26, 28, 29, 31, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 44 , 46, 47, 48, 49, 51, 52, 53, 54, 56, 60, 62, 64, 66, 68 y 70 fueron suspendidos en metil celulosa al 0.5% respectivamente y se administraron oralmente con una sola dosis de 1 g/kg utilizando una aguja con punta de bola. El volumen de dosificación fue de 10 ml/kg. Después de la administración, los animales fueron observados para verificar los signos clínicos de toxicidad o mortalidad y se midieron los cambios del peso corporal. Todos los sobrevivientes al final del período de observación padecieron laparotomía bajo anestesia con éter y las muestras de sangre fueron tomadas de la aorta abdominal para las pruebas hematológicas y el análisis bioquímico. Después del sacrificio de los animales, la autopsia fue efectuada para la observación macroscópica de los órganos y los tejidos. Las muestras del tejido de los órganos vitales de la región microscópica fueron removidas y fijadas en una solución de formalina amortiguada neutral al 10%, luego se procesó por los procedimientos estándares para histopatología y se examinó con microscopio luminoso. No existieron síntomas clínicos significativos, cambios de peso corporal y mortalidades. También en hematología, los parámetros de la química del suero y la observación macroscópica, no se observaron cambios relacionados con el fármaco. Como resultado, todos los compuestos probados no mostraron toxicidad en las ratas hasta 1 g/kg, y la dosis letal (LD50) de la administración oral se determinó que va a ser arriba de 1 g/kg en las ratas. <Experi ento 6> Solubilidad en una solución amortiguadora a pH = 2 y 5 Para evaluar las solubilidades en el agua de los compuestos de la fórmula 1 en soluciones amortiguadoras de pH = 2 y 5, se efectuó el experimento que sigue: De acuerdo con lo definido en la Korea Pharmacopoeia, la solución amortiguadora de citrato-HCl (pH 2) y la solución amortiguadora de citrato-NaOH (pH 5) fueron agregadas a los compuestos pulverizados de la fórmula 1, respectivamente. Después de una agitación severa subsiguiente durante 30 segundos cada 5 minutos a 20 _ 5 °C durante 30 minutos, el nivel de los compuestos en el filtrado se midió por cromatografía líquida de alta resolución. Los resultados fueron mostrados en la Tabla 6.

TABLA 6 Como se muestra en los resultados, las solubilidades en el agua de los compuestos de acuerdo con la presente invención son muy elevadas. Las solubilidades en el agua a pH 2 y 5 del sildenafil fueron de 1585 y 480 ug/ml, respectivamente. Por otra parte, las solubilidades en el agua de los compuestos de la presente invención, preferentemente de los ejemplos 56, 58, 60, 62 y 68, fueron de 3722-5356 y 4923-14758 ug/ml a pH 2 y 5, respectivamente. Es decir, las solubilidades en el agua de los compuestos de acuerdo con la presente invención han sido incrementados a un máximo de 3.3 y 30.7 veces comparado con aquellas del sildenafil a pH 2 y 5, respectivamente. La solubilidad en el agua, en particular en el intervalo ácido del pH, del compuesto, es un factor muy importante que determina la absorción del compuesto en la administración oral. Por lo tanto, la mejor absorción de los compuestos de acuerdo con la presente invención es esperada en vista de la solubilidad más elevada de los compuestos en el intervalo ácido del pH. Los mismos también tienen una ventaja de reducir la dosis en la administración oral. <Experimento 7> Metabolismo en el higado de la rata Para evaluar la extensión del metabolismo de los compuestos de la fórmula 1, el mecanismo en el hígado de la rata fue estudiado como se indica posteriormente de manera similar al método reportado (C. L. Litterist, E. G. Mimnaugh, R. I. Reagan y T. G. Gram, Drug. Metabol . Disposi t . , 1975, 3, 259-265) . En resumen, la desaparición de los compuestos después de la incubación en la fracción del sobrenadante de 9, 000 Xg del homogenato del hígado de la rata en la presencia de NADPH (fosfato del dinucleótido de adenina nicotamida reducido) fue evaluada. En primer lugar, el hígado de la rata Sprague-Dawley (Korea Experiment Animáis, SPF) fue aislado después de la perfusión a través de la vena portal con la solución amortiguadora de fosfato 0.1 M de pH 7.0 utilizando el homogeneizador del tejido a 4 °C. Después de la centrifugación a 9,000 Xg durante 20 minutos, se colectaron los sobrenadantes. La solución en almacenamiento del compuesto fue transferida por medio de un dispositivo puntiagudo (10 ug/ml) dentro de cada uno de los tubos de Eppendorf que contiene 1 ml de la solución mezclada que compone 1 volumen de los sobrenadantes y 2 volúmenes de la solución de generación. La solución de la generación contiene 1 mM NADP, 10 mM de glucosa-6-fosfato, 50 mM de nicotamida y 5 mM de MgCl2 en 0.1 M de solución amortiguadora de fosfato de pH 7.0. Después del mezclado en forma de remolino, cada tubo de prueba fue incubado en un baño de agua mantenido a 37 °C. Después de 1 hora, se agregó acetonitrilo a la mezcla de la reacción y se centrifugó. Se muestrearon alícuotas de 100 ul del sobrenadante de cada tubo de prueba para medir los residuos por medio de cromatografía líquida de alta resolución. Los resultados fueron mostrados en la Tabla 7.

TABLA 7 Como se muestra en los resultados, el grado de metabolismo de los compuestos en el hígado de la rata es reducido apreciablemente. El residuo (%) de algunos de los compuestos en el hígado estuvo arriba del 50 % mientras que aquel del sildenafil en el hígado fue de aproximadamente 35%. En particular, el residuo (%) de algunos de los compuestos de la presente invención estuvo arriba del 80% al 95% como máximo. Es decir, se confirmó que algunos de los compuestos de la presente invención fueron metabolizados ampliamente en el hígado. El nivel del metabolismo del compuesto en el hígado es otro factor importante que determina la biodisponibilidad y el efecto in vivo, acompañado de la solubilidad en las condiciones acidas. El residuo bajo (%) requiere el incremento de la dosis. Por lo tanto una biodisponibilidad más elevada y un mejor efecto in vivo de los compuestos de la presente invención son esperados en vista del menor metabolismo en el hígado. También los compuestos de la presente invención tienen la ventaja de reducir la dosis en la administración oral.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Los derivados de pirazolopirimidinona representados por la siguiente fórmula 1 y sus sales aceptables farmacéuticamente: FORMULA 1 caracterizados porque: Ri representa hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-Cß, un grupo de fluoroalquilo de C?~C3, o un grupo de cicloalquilo de C3-C6; R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo de C2-C6 substituido o no substituido, un grupo de fluoroalquilo de C?-C3, o un grupo cicloalquilo de C3-C6; R3 representa un grupo de alquilo de Ci-Cß substituido o no substituido, un grupo de fluoroalquilo de Ci-Cß, un grupo de cicloalquilo de C3-C6, un grupo de alquenilo de C3-C6, o un grupo alquinilo de C3-C6; y R4 representa un grupo alquilo de C1-C10 lineal o ramificado y substituido o no substituido, un grupo alquenilo de C;t-C9 substituido o no substituido, un grupo cicloalquilo de C3-C6 substituido o no substituido, un benceno substituido o no substituido, o un heterociclo substituido o no substituido seleccionado del grupo que consiste de un anillo de piridina, isoxazol, tiazol, pirimidina, indano, benzotiazol, pirazol, tiadiazol, oxazol, piperidina, morfolina, imidazol, pirrolidina, tienilo, triazol, pirrólo y furilo.
2. 2. Los derivados de pirazolopirimidinona y sus sales aceptables farmacéuticamente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Ri es un grupo alquilo de C1-C3.
3. 3. Los derivados de pirazolopirimidinona y sus sales aceptables farmacéuticamente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R2 es un grupo de alquilo substituido o no substituido de C2-C6.
4. 4. Los derivados de pirazolopirimidinona y sus sales aceptables farmacéuticamente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R3 es un grupo de alquilo de C2-C6 substituido o no substituido.
5. 5. Los derivados de pirazolopirimidinona y sus sales aceptables farmacéuticamente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R4 es un grupo alquilo de Ci-Cß substituido o no substituido, un grupo de cicloalquilo de C3-C6 substituido o no substituido, benceno substituido o no substituido, o piridina substituida o no substituida, o pirrólo substituido o no substituido.
6. 6. Los derivados de pirazolopirimidinona y sus sales aceptables farmacéuticamente de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 o 5, caracterizados porque en el caso de que R2, R3 y R4 estén substituidos, el substituyente es el halógeno, el anillo de benceno substituido o no substituido, el heterociclo substituido o no substituido seleccionado del grupo que consiste de piridina, pirrolidina, piperidina, pirrólo, o el grupo cicloalquilo de C3-C6 substituido o no substituido.
7. 7. Los derivados de pirazolopirimidinona y sus sales aceptables farmacéuticamente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque el compuesto de la fórmula 1 es seleccionado del grupo que consiste de: 1) 5- [2-etoxi-5- (isopropilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 1); 2) 5- [2-etoxi-5- (bencilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-isobutil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 2) ; 3) 5- [2-propiloxi-5- (isopropilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 3) ; 4) 5- [2-etoxi-5- (isopropilamidosulfonil) fenil] -1-etil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 5); 5) 5- [2-etoxi-5- (propilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 7); 6) 5- [2-etoxi-5- (propilamidosulfonil) fenil] -l-etil-3-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 8); 7) 5- [2-etoxi-5- (butilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-propil-1 , 6-dihidro-7H-pirazolo ( 4 , 3-d) pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 9); 8) 5- [2-etoxi-5- (2-butilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 10); 9) 5- [2-etoxi-5- (ciclopropilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d) pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 13); 10) 5- [2-etoxi-5- (ciclopropilamidosulfonil) fenil] -1- etil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 14); 11) 5- [2-etoxi-5- (ciclohexilamidosulfonil) fenil] -1- 5 metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 19); 12) 5- [2-etoxi-5- (bencilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3- propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 22); 10 13) 5- [2-propiloxi-5- (bencilamidosulfonil) fenil] -1- metil-3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo ( 4 , 3-d) pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 23); 14) 5- [2-etoxi-5- (bencilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3- propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d) pirimidin-7-ona 15 (compuesto del ejemplo 24); 15) 5- [2-etoxi-5- (4-fluorofenilamidosulfonil) fenil] -1- metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d) pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 26); 16) 5- [2-etoxi-5- (4-t-butilfenilamidosulfonil) fenil] -1- 20 metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 28); 17) 5- [2-etoxi-5- (4-t-butilfenilamidosulfonil) fenil] -1- etil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 29); ,,^. 18) 5- [2-etoxi-5- (4-isopropilfenilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 31); 19) 5- [2-etoxi-5- (4-fluorofenilamidosulfonil) fenil] -1-etil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 33); 20) 5- [2-etoxi-5- (4-piridilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 34); 21) 5- [2-propiloxi-5- (4-piridilamidosulfonil) fenil]-l-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 35); 22) 5- [2-etoxi-5- (4-piridilamidosulfonil) fenil] -1-etil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 36); 23) 5- [2-etoxi-5- (4-piridilamidosulfonil) fenil] -1-meti1-3-isobuti1-1, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d) pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 37); 24 ) 5- [2-etoxi-5- (3-piridilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d) pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 38); 25) 5- [2-propiloxi-5- (3-piridilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 39); 26) 5- [2-etoxi-5- (3-piridilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 40); 27) 5- [2-etoxi-5- (3-piridilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-isobutil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 41); 28) 5- [2-propiloxi-5- (4-piridilmetilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4 , 3-d) pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 44 ) ; 29) 5- [2-etoxi-5- (4-piridilmetilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-isobutil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 46); 30) 5- [2-etoxi-5- (3-piridilmetilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 47); 31) 5- [2-etoxi-5- (3-piridilmetilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-isobutil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 48); 32) 5- [2-propiloxi-5- (3-piridilmetilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 49); 33) 5- [2-etoxi-5- (2-piridilmetilamidosulfonil) fenil] -1-metil-3-isobutil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 51); 34) 5- [2-propiloxi-5- (2-piridilmetilamidosulfonil) -fenil] -l-?petil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidxn-7-ona (compuesto del ejemplo 52); 35) 5- [2-propiloxi-5- (l-metil-3-pirrolidinilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 53) ; 36) 5-[2-etoxi-5-(l-metil-3-pirrolidinilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-isobutil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 54) ; 37) 5-[2-propiloxi-5-(l-metil-2-pirrolidinilmetilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 56) ; 38) 5-[2-etoxi-5-(l-metil-2-pirrolidinilmetilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-isobutil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 58) ; 39) 5- [2-propiloxi-5-(l-metil-3-pirrolidinilmetilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 60) ; 40) 5-[2-etoxi-5-(l-metil-3-pirrolidinilmetilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-isobutil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 62) ; 41) 5-[2-propiloxi-5-(l-etil-3-pirrolidinilmetilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 64) ; 42) 5-[2-etoxi-5-(l-etil-3-pirrolidinilmetilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-isobutil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 66) ; 43) 5-[2-pro?iloxi-5-(l-metil-2-pirrolidiniletilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d) pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 68) ; y 44) 5-[2-etoxi-5-(l-metil-2-pirrolidiniletilamidosulfonil) fenil] -l-metil-3-isobutil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo(4, 3-d)pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 70) .
8. 8. Un proceso para la preparación de derivados de pirazolopirimidinona de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende los pasos de: 1) hacer reaccionar el compuesto clorosulfonado de la fórmula (2) y la amina primaria (3) en una condición de temperatura adecuada y en un solvente adecuado para dar la sulfonamida (4.) (paso 1); 2) hacer reaccionar el ácido carboxílico ( ) preparado en el paso 1 y la pirazolamina (5) para dar una amida (6) por el método ya establecido de preparar la amida a partir del ácido carboxílico y la amina (paso 2); y 3) ciclizar la amida (6) preparada en el paso 2 para dar el compuesto deseado de la fórmula 1 por la reacción de ciclización conocida utilizada para la preparación de la pirimidinona (paso 3) . ESQUEMA DE REACCIÓN 2 en donde Ri, R2, R3 y R están definidos cada uno como la fórmula 1.
9. 9. Las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la impotencia, caracterizadas porque contienen los derivados de pirazolopirimidinona y/o sus sales aceptables farmacéuticamente de la reivindicación 1 como un ingrediente activo.