CZ20021810A3 - Nová antagonizující činidla receptorů IL-8 - Google Patents

Nová antagonizující činidla receptorů IL-8 Download PDF

Info

Publication number
CZ20021810A3
CZ20021810A3 CZ20021810A CZ20021810A CZ20021810A3 CZ 20021810 A3 CZ20021810 A3 CZ 20021810A3 CZ 20021810 A CZ20021810 A CZ 20021810A CZ 20021810 A CZ20021810 A CZ 20021810A CZ 20021810 A3 CZ20021810 A3 CZ 20021810A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
preparation
group
formula
indole
acid
Prior art date
Application number
CZ20021810A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Luc Paquet
Martine Barth
Didier Pruneau
Pierre Dodey
Original Assignee
Fournier Industrie Et Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fournier Industrie Et Sante filed Critical Fournier Industrie Et Sante
Publication of CZ20021810A3 publication Critical patent/CZ20021810A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Description

Nová antagonizující činidla receptorů IL-8
Oblast techniky p - Vynález se týká nových sloučenin inhibujících účinek
J chemokinů CXC, jakými jsou například IL-8, Gro, NAP-2,
ENA-78, na jejich receptorech, způsobu jejich přípravy, jakož i jejich použití pro získání léčiv.
Dosavadní stav techniky
IL-8 (Interleukin-8) je proteinem se 72 aminokyselinami patřící k nadřazené skupině proteinů, které jsou schopné přitahovat leukocyty a které jsou označeny jako cytokiny C-X-C nebo jako interkriríní cytokiny C-C anebo v poslední době jako chemokíny (Oppenheim a kol., Annu. Rev. Immunol.,1991,9,617-648). Interleukinu-8 byla přiřazená různá označení, jako například NAP-1 (Neutrophil Attractant/activation Protein-1) , NAF (Neutrophil Activating Factor) a T-buněčný lymfocytní chemotaktický faktor. Četné členy skupiny chemokinů byly popsány jako činidla uplatňující se při zánětových procesech a při migraci leukocytů. Skupina chemokinů je tvořena dvěma odlišnými podskupinami, kterými jsou alfa-chemokiny a beta-chemokiny. Všechny alfa-chemokiny, jako· IL-8, NAP-2 (Neutrophil Activating Peptide-2) , MGSA/Gro nebo Gro-alfa (Melanoma Growth Stimulatory Activity) a ENA, mají účinek na přitahování a aktivaci leukocytů a zejména neutrofilů. Tato podskupina rovněž zahrnuje PF-4 (Platelet Factor-4) , $&·!.
• · · · · · · • · · · · · • ··· ···· ···· ·· ·· ··· ·· ···· betatromboglobulin a CTAPIII, které nemají účinek na neutrofily.
IL-8 byl původně identifikován na základě jeho schopnosti přitahovat a aktivovat polymorfojaderné leukocyty (neutrofily). Později bylo prokázáno, že k rychlé expresi IL-8 dochází v různých tkáních nebo buňkách, jakými y jsou makrofágy, fibroplasty, endotheliální a epithliální buňky a dokonce neutrofily, v odezvu na prozánětové | cytokiny, jakými jsou alfa- nebo beta-IL-1 nebo alfa-TNF a další prozánětová činidla, jakým je LPS (Van Damme J., Interleukin-8 and related 'chemotactic cytokines, 1994, The Cytokines Handbook, 2.vyd., A.W.Thomson, Academie Press, Londýn, str.185-208) . Navíc některé údaje z literatury prokazují zvýšené systemické koncentrace IL-8 v některých zánětových patologiích, při kterých se uplatňují neutrofily, což by vedlo k závěru, že IL-8 a některé další chemokiny ze stejné skupiny mohou být základními mediátory aktivace neutrofilů (Van Damme, Interleukin-8 and related chemotactic cytokines, 1994, The Cytokines Handbook,
3.vyd., A.W. Thomson, Academie Press, Londýn, str.271-311).
Gro-alfa, Gro-beta, Gro-gama a NAP-2 patří do skupiny chemokinů a tyto proteiny, stejně jako IL-8, byly také označeny různými jmény. Tak například Gro-alfa, -beta a ň -gama byly uváděny jako MGSA (Melanoma Growth Stimulatory . Activity) a, b resp. g (Richmond and Thomas, J.Cell
Physiol.,1986,129,375-384; Cheng a kol., J.Immunol.,1992, > 148, 451-456). Všechny tyto -chemokiny patří do skupiny , alfa-chemokinů, které mají strukturní jednotku ELR (kyselina asparagová-leucin-arginin) před strukturní jednotkou . CXC, která je charakteristická pro tuto podskupinu. Všechny tyto chemokiny se váží na receptor typu 2 nebo CXCR2.
• · • · • · • · · • ·;
Dva receptory IL-8 náležející ke skupině receptorů se sedmi transmembránovými doménami spojenými s proteiny G byly charakterizovány a klonovány: receptor IL-8 typu A (IL-8RA) nebo CXCR1, který má silnou afinitu pro IL-8 a GCP-2, a receptor typu B (IL-8RB) nebo CXCR2, který má jako specifické ligandy IL-8, GCP-2, Gro-alfa, Gro-beta, Gro-gama a NAP-2 (Ponath, Exp.Opin. Invest. Drugs, 1998,
7,1-18). Oba dva tyto receptory mají homologii aminokyselinových sekvencí rovnou 77 %.
zvýsene septickém
Četné publikace prokázaly abnormálně koncentrace IL-8 při revmatoidní polyartritidě, šoku, astmatu, mukoviscidoze a lupénce (Baggiolini a kol FEB:S Lett., 1992, 307, 97-101;
Crit.Tev.Immunol.,1992,12, 17-46;
kol.,Annu.Rev.Immunol., 1991, 9, 617-648;
J.Clin.Invest.,1991,87, 463-469;
Am.Rev.Resp.Dis.,1992,146,427-432;
Lancet,1993, 341, 643-647). Zdá se, při ischemické reperfuzi plic (Sekido 365, 654-657) .
Mílie a Krangel,
Oppenheim a
Sitz a kol.,
Miller a kol.,
Donnely a kol.,
že IL-8 se uplatňuje
a kol.,Nátuře, 1993,
Protilátka řízená proti IL-8 mající schopnost blokovat •in vitro migraci neutrofilů u králíka indukovanou prostřednictvím IL-8 zabraňuje .poškozením tkání, které jsou důsledkem procesu ischemie/reperfuze plic u králíka. Zdá se, že IL-8 hraje hlavní roli při poruchách způsobených hypoxií/reperfuzi myokardu (Kukielka a kol., J·.Clin. Invest, 1995, 95, 89-103).
Jiná nedávná studie prokázala blahodárné účinky protilátky neutralizující IL-8 v modelu pleuritidy indukované endotoxiny u králíka (Broadus a kol·., J.
Immunol., 1994, 152, 2960-2967). Uplatnění se IL-8 při zápalu plic, stejně jako jeho zhoubná role, byly prokázány pomocí protilátky neutralizující IL-8 .v modelu plicního poškození indukovaného instilací kyseliny do plic králíka (Folkesson a kol. J.Clin.Invest., 1995, 96, 107-116) a v modelu akutního tísňového syndromu indukovaného endotoxiny (Yokoi a kol., Lab.Invest., 1997, 76, 375-384). Další práce prokázaly obdobné blahodárné účinky protilátky neutralizující IL-8 ve zvířecím modelu dermatozy, athritidy a glomerulonefriťidy (Akahoshi a kol., Lymphokine and Cytokine Res., 1994, 13, 113-116; Nishimura a kol., J.Leukoc.Biol. 1997, 62, 444-449; Wada a kol., J.Exp.Med., 199-4, 180, 1135-1140) . Navíc byly generovány myši mající deficit receptorů interleukinu-8 eliminací genu kódujícího myší receptor IL-8, který je homologní s lidským receptorem typu 2 (CXCR2)(Cacalano a kol., Science, 1994, 265, 682-684) . I když jsou tyto myši zdravé, jsou charakterisiky jejich neutrofilů modifikované. Ve skutečnosti je jejich schopnost migrace v pobřišnici v odezvu na intraperitoneální injekci thioglykolátu omezená.
Všechny výše uvedené výsledky vedou k závěru, že chemokiny skupiny IL-8 jsou důležitými mediátory migrace a aktivace neutrofilů a některých dalších typů buněk, jakými jsou například endotheliální buňky, při některých zánětových stavech. Navíc chemokiny skupiny IL-8 byly popsány jako činidla hrající důležitou roli při nádorovém růstu, tvorbě metastáz a nádorové angiogenezí různých typů rakovin (Hebert a Baker, Cancer Invest., 1993, 11, 743-750; Richards a kol., Am. J.Surg., 1997, 174, 507-512).
Studium vlastností chemokinů skupiny IL-8 vede k předpokladu, že sloučeniny shopné antagonizovat uvedené chemokiny v úrovni jejich receptorů by mohly tvořit faktor • · • ·' omezující účinky chemokinů skupiny IL-8 při některých patologických stavech. Z WO 96/18393 jsou známé sloučeniny odvozené od kyseliny l-benzyl-2-indolkarboxylové, které jsou schopné vázat se na receptory IL-8 a inhibovat tak jejich činnost. Nedávno byly v WO 99/06354 popsány sloučeniny odvozené od močoviny nebo thiomočoviny, o kterých se rovněž uvádí, že jsou antagonizující činidla receptorů IL-8.
Vynález poskytuje nové nepeptidové sloučeniny, které mají schopnost vázat se na receptor IL-8 typu B CXCR2 a dalších chemokinů a které se takto chovají jako antagonizující činidla těchto receptorů.
Tato vlastnost sloučenin podle vynálezu umožňuje předpokládat jejich použití jako účinných látek léčiv určených pro preventivní nebo kurativní léčení chorob, u kterých se uplatňují receptory IL-8 a chemokinů stejné skupiny, přičemž mezi uvedené choroby patří například revmatoidní polyartritida, lupénka nebo atypické dermatitidy, nemoci sdružené s patologickou angiogenezí (jako například rakovina), proliferace nádorových buněk a tvorba metastáz (například v případě melanomu), astma, chronické plicní obstrukce, akutní tísňový respirační syndrom, zánět tračníku,' Crohnova nemoc, vředovitá kolitida, gastrický vřed, septický šok, endotoxinový šok, gram-negativní sepce, syndrom toxického šoku, cerebrální ischemie, projevy srdeční 'nebo ledvinové íschemie/reperfuze, glomerulonefritida,
Alzheimerova choroba, reakce hostitel/roub nebo heterologních roubů.
trombóza, admítnutí
ÍJb v
β
Podstata vynálezu
V rámci vynálezu jsou navrženy nové sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
X znamená dvojnou vazbu -C=C- nebo atom siry,
Rx znamená atom halogenu, nitro-skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
R2, R3 a R4 každý nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nitro-skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo kyano-skupinu nebo
R2 a R3 tvoři společně s aromatickým jádrem, ke kterému jsou připojeny,·kondenzovaný aromatický kruh, a n je rovno 2 nebo 3. , Vynález se rovněž týká esterů a adičnich solí s minerální nebo organickou bází sloučenin obecného vzorce I, které rovněž představují nové produkty.
Vynález se 'rovněž týká použití sloučeniny obecného vzorce I nebo jejích soli pro přípravu léčiva určeného pro preventivní' nebo kuřativní léčeni nemocí závislých na aktivaci receptorů IL-8, například pro léčení revmatoidní »· · ·. · · ·« • · · · 9 9
9 9 9 · ·« • ··· · · · »· ·· polyartritidy, akutního tísňového syndromu, lupénky, Crohnovy nemoci a obecně všech patologických stavů spojených s masovou infiltrací neutrofilů.
Jak již bylo uvedeno výše odpovídají sloučeniny podle vynálezu výše uvedenému obecnému vzorci I. V rámci definic obecných substituentů Rx až R4 se atomem halogenu rozumí atom fluoru, atom chloru a atom bromu, přičemž výhodnými atomy halogenů jsou atom fluoru a atom chloru. Poj pojmem alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy se rozumí methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina,
1-methylethylová skupina a cyklopropylová skupina.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce Ia
ve kterém
Rx znamená atom halogenu, nitro-skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
R2 a R3 každý nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo tvoří společně s fenylovým jádrem, ke kterému jsou připojeny, kondenzovaný aromatický kruh a n je rovný 2 nebo 3,
··♦ · jakož i jejich estery a adiční soli s minerální nebo organickou bází.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou zejména sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená dvojnou vazbu -C=C- f Rx znamená atom chloru, R2 nebo/a R3 každý znamená atom chloru nebo atom fluoru nebo methylovou skupinu, výhodně v poloze meta nebo/a para fenylového jádra, a R4 znamená atom vodíku.
Pod kondenzovaným aromatickým kruhem se zde rozum! kruh tvořící s aromatickým jádrem nesoucím obecné substituenty R , R3, R4 kondenzovanou aromatickou bicyklickou skupinu, jakou je například 2-naftylová skupina nebo l-naftylo.vá skupina, přičemž výhodná je 2-naftylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou kyselinami, mohou být esterifikovány organickými alkoholy, zejména alifatickými alkoholy obsahujícími 2 nebo 3 uhlíkové atomy, jakými jsou · například ethanol, isopropanol (nebo
1-methylethanol).
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být převedeny na soli·s minerální nebo organickou bází. Pod pojmem minerální báze se zde rozumí hydroxidy alkalických kovů, jakými jsou například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný, nebo hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid vápenatý. Pod pojmem organická báze se zde rozumí primární, sekundární nebo terciární aminy, aminoalkoholy, některé netoxické dusíkaté heterocykly, jakož i bázické aminokyseliny. Výhodnými solemi jsou sodné a draselné soli,
ΦΦ ···· ·· ·· • ♦ · φ · · · • · · · · φ · soli lysinu, argininu
2-amino-2-methyl-l,3-propandiolu.
nebo
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být zejména připraveny způsobem zahrnujícím následující stupně:
a) provede se Friedel-Craftsova reakce cyklického anhydridu dikyseliny obecného vzorce II
XX :ii) ve kterém n je rovno 2 nebo 3, s aromatickým derivátem obecného vzorce III (III) ve kterém X znamená dvojnou vazbu -C=C- nebo atom síry, R2, R3 a R4 každý nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo R2 a R3 tvoří společně s aromatickým jádrem, ke kterému jsou připojeny, kondenzovaný aromatický kruh, v bezvodém rozpouštědle, jakým je' například dichlormethan, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jakou je například chlorid hlinitý, při teplotě mezi -10 a 50 °C k získání sloučeniny obecného vzorce IV fí *
V ve kterém X, R2, načež se
R3, R4 a n mají výše uvedené významy,
b) sloučenina obecného vzorce IV esterifikuje například alifatickým alkoholem obecného vzorce ROH (R = Me nebo Et) za klasických o sobě známých podmínek za vzniku esteru obecného vzorce V
ve kterém X, R, R2, R3, R4 a n mají výše uvedené významy, načež se
c) provede Fisherova reakce sloučeniny obecného vzorce V s fenylhydrazinem obecného vzorce VI
R i
(VI) ve kterém Rx znamená atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové ·· 9999 ··· ···· · • · · · · · ·· 999 99 9999 atomy, v přítomnosti chloridu zinečnatého v rozpouštědle, jakým je například kyselina octová, při teplotě asi 20 až 80 °C zá vzniku indolového derivátu obecného vzorce Ie
ve kterém X, R, Rx, R2, R3, R4 a n mají výše uvedené významy, načež se
d) esterová'funkce sloučeniny obecného vzorce Ie získané v předcházejícím stupni hydrolyzuje o sobě známou reakcí, například reakcí s vodně alkoholickým roztokem hydroxidu •sodného, za vzniku kyselinového derivátu obecného vzorce I
ve kterém X, Rx, R2, R3, R4 a(n mají výše uvedený význam, načež se ......
e) případně připraví sůl kyseliny obecného vzorce I reakcí * i sloučeniny obecného vzorce I s minerální nebo organickou bázickou sloučeninou. . ,
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rx znamená nitro-skupinu, mohou být získány nitrací odpovídajících sloučenin, ve kterých Rx znamená atom vodíku, provedenou klasickými o sobě známými způsoby.
I!
«9 99 ·· ·«·*
9 9 · · · ·
9 · *999 * 9 9 9 9 9 · ·
9 9 9 9
9 9 9 ·· ·· · ♦'·
99
9 9 9 · · • 9· • 9 ·
9« ····
Sloučeniny obecného vzorce la mohou být připraveny výše uvedeným způsobem, při kterém se použije aromatický derivát obecného vzorce III, ve kterém X znamená dvojnou vazbu -C=C-, R4 znamená atom vodíku a R2 a R3 každý nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu nebo tvoří společně s fenylovým jádrem,· ke kterému jsou připojeny, kondenzovaný aromatický kruh.
Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce' V mohou být rovněž přímo získány Friedel-Craftsovou reakcí chloridu kyseliny obecného vzorce Cl—C—(CH ) C—OR II 21 ii ·
O O s aromatickým derivátem obecného vzorce III, který byl definován výše.
V rámci varianty způsobu získání sloučenin obecného vzorce. I, se provedou následující reakce:
a) zavede se atom bromu do polohy 2 indolového derivátu obecného vzorce VII
(VII) ve kterém R znamená methylovou skupinu, Rx znamená atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a n »<' *· • 4 4 * »4 « • ··· 4 • ·
4*9* ·«
Μ »»44 • 9 9
0 99 9
9 9
9 Β |« 4«»
90 « « σ « • · · »44 9 9 9, *4 444Γ znamená 2 nebo 3, zejména působením N-bromsukcinimidu, v rozpouštědle, jakým je například tetrachlormethan, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
(VIII) ve kterém n, R a Rx zůstaly nezměněny, načež se
b) substitucí- atomu bromu v poloze 2 sloučeniny vzorce VIII zavede substituovaná nebo nesubs.tituovaná aromatická skupina, zejména působením kyseliny boronové obecného vzorce IX
HO \
£ /
HO
(IX) ve kterém R.
R.
'2/ *'3 znamená atom vodíku, uhlíkové
R4 každý nezávisle jeden na druhém alkylovou.skupinu obsahující 1 až 3 atom chloru, atom fluoru, trifluormethylovou skupinu nebo kyano-skupinu a X znamená dvojnou vazbu -C=C- nebo atom síry, v rozpouštědle a , atomy, přítomnosti katalyzátoru, jakým je í
tetrakis(trifenylfosfin)palladium, za vzniku obecného vzorce Ie například sloučeniny • · • · · * · ·
ve kterém X, R, R1Z R2, R3, R4 a n si zachovávají výše uvedené významy, načež se
c) esterová funkce sloučeniny obecného vzorce Ie hydrolyzuje postupem, který je analogický se způsobem popsaným ve stupni d) předešle popsaného způsobu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém X, Rx, R2, R3, R4 a n si zachovávají předešle uvedené významy. . ,
V rámci jedné varianty tohoto způsobu se stupeň b) provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce VIII uvede v reakci s derivátem cínu majícím nitro-skupinu na aromatickém kruhu, jakým je například trimethyl(4-nitrófenyl)cín, za klasických, o sobě známých podmínek za.vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2, R3 nebo R4 znamená nitro-skupinu.
• · • · · · · · k· ··· ·· ····
Příklady provedení vynálezu
Příprava I '
Methylester kyseliny 4-f luor-e-oxo-benzenhexanově _3
Připraví se suspenze 2,59 g (19,4.10 mol) chloridu hlinitého ve 4 ml dichlormethanu. Získaná suspenze se ochladí na teplotu -5 °C, načež se k získané suspenzi postupně přidá směs 0,97 ml (10,3.10 mol) fluorbenzenu a 1,31 ml (8,4.10 3 mol) methylesteru kyseliny 6-chlor-6-oxohexanové ve 3 ml dichlořmetanu, přičemž se teplota udržuje mezi -4 a -7 °C. Teplota se potom ponechá vystoupit až na 2 0 °C a po 15 hodinách se směs hydrolyzuje v okyselené ledové vodě. Směs se potom extrahuje dichlormethanem a získaná organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Takto se izolují 2 g surového produktu, který se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 96:4. Takto se získá 1,26 g požadovaného produktu ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 63 %;
teplota tání: 58 až 59 °C.
Příprava II
Methylester kyseliny 3,4-dichlor-e-oxo-benzenhexanové
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě I, přičemž se však vychází z
1,2-dichlorbenzenu. Požadovaný produkt se získá ve formě pevného okrově zbarveného produktu.
Výtěžek: 79 %;
teplota tání: 41 až 44 °C.
··· · « • · · · · • · ··· · · ····
Příprava III
Methylester kyseliny ε-οχο-2-naftalenhexanové
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě I, přičemž se však vychází z. naftalenu. Požadovaný produkt se získá ve formě pevného bezově zbarveného produktu.
Výtěžek: 53 %;
teplota tání: 58 až 60 °C.
Příprava IV
Kyselina 4-f luo'r-6-oxo-benzenpentanová
Připraví se suspenze 22,32 g (0,167 mol) chloridu hlinitého ve 35 ml dichlormethanu. Získaná suspenze se ochladí na teplotu 0 °C, načež se k ní pozvolna přidá směs
8,3 g (0,0728 mol) anhydridů kyseliny glutarové (dihydro-2-H-pyran-2,6(3H)-dion) a 8,4 ml (0,0895 mol) fluorbenzenu ve 20 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 15 hodin při okolní teplotě, načež se hydrolyzuje okyselenou ledovou vodou. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje vodou a potom vysuší za sníženého tlaku. Surový produkt se potom rekrystalizuje v 90 ml ethylacetátu. Takto se získá 8,8 g požadovaného produktu ve formě béžové zbarvených krystalů.
Výtěžek: 57,5 %;
teplota tání: 134 až 136 °C.
Příprava V
Kyselina 4-chlor-5-oxo-benzenpentanová
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě IV, přičemž se však vychází z chlorbenzenu. Požadovaný produkt se získá ve formě pevné ····· · · · · · « • * · ·· · ·'.
• ·· · · · · · ·· · · · · hnědé látky.
Výtěžek: 39 %;
teplota tání: 108 až 110 °C.
Příprava VI
Kyselina 4-methyl-δ-oxo-benzenpentanová
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě IV, přičemž se však vychází z toluenu. Požadovaná sloučenina se získá ve formě béžové zbarveného produktu. Výtěžek: 34 %;
teplota'tání: 131 až 133 °C.
Příprava VII
Ethylester kyseliny 4-fluor-ó-oxo-benzenpentanové
Připraví se suspenze 8,76 g (41,7.10 3 mol) kyseliny získané v přípravě IV v 80 ml ethanolu, načež se k získané suspenzi přidá 1,33 ml koncentrované kyseliny sírové. Získaná směs se potom zahřívá na teplotu varu. pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a vyjme ethyletherem. Získaná organická fáze se promyje vodou, potom zředěným roztokem hydroxidu sodného a znovu-vodou. Po vysušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo odežene za sníženého tlaku, přičemž se získá 9,65 g požadovaného produktu ve formě pevné bleděoranžově zbarvené «látky.
Výtěžek: 97 %;
teplota tání: 46 až 47 °C.
Příprava VIII
Ethylester kyseliny 4-chlor-6-oxo-benzenpentanové
Φ Φ φ φ ·· ·»»♦ ·· φ· • · · Φ · Φ · * · Λ • Φ · · ΦΦΦΦ · · » • ΦΦΦ Φ Φ · ·«« · φ
Φ ΦΦΦ φφ·«
ΦΦΦ Φ< ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ «·ΦΦ
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě VII, přičemž se však vychází z kyseliny získané v přípravě V. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevného hnědého produktu.
Výtěžek: 87 %; teplota tání: 45 až 48 °C.
Příprava IX
Ethylester kyseliny 4-methyl-6-oxo-benzenpentanové
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě VII, přičemž se však vychází z kyseliny získané v přípravě VI. Požadovaná sloučenina se získá ve formě hnědého pevného produktu.
Výtěžek: 65 %;
Teplota tání: 36 až 38 °C.
Příklad 1
Kyselina 5-brom-2-fenyl-lH-indol-3-butanová
a) Ethylester kyseliny ε-[ (E)-2-(4-bromfenyl)hydrazono] benzenhexanové
Připraví se směs 1,91 g (8,55.10 3 mol)
4-bromfenylhydrazin-hydrochloridu a 0,73 g (8,9.10 3 mol) octanu sodného v 17 ml vody, načež se k získané směsi přidá _3
2,05 ml (35,8.10 mol) kyseliny octové. Reakční směs se za —-- —míchání přivede—na—-teplotu 70 °C a ke směsi se potom pozvolna přidají 2,0 g (8,54.10 3 mol) ethylesteru kyseliny ε-oxo-benzenhexanové ve formě suspenze ve 27 ml vody.
Reakční směs se udržuje za míchání na teplotě 70 až 80 °C po dobu 4 5 minut a potom ještě při okolní teplotě po dobu 12 hodin, načež se směs dvakrát extrahuje 50 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Takto se
I» r * >
9 9 9 9 » · ·' · « • ·
9
99 9 · · • 9 9 9
99 9 9 99 9 9 získá 3,38 g požadované sloučeniny, která se přímo použije v následujícím reakčním stupni.
b) Kyselina 5-brom-2-fenyl-lH-indol-3-butanová
Připraví se směs 0,6 g chloridu zinečnatého a 1,7 8 g sloučeniny získané ve výše uvedeném stupni a) ve 4,4 ml kyseliny octové. Tato reakční směs se přivede na teplotu 75 až 85 °C, načež se na této teplotě udržuje po dobu 3 hodin. Směs se potom ochladí na okolní teplotu (asi 20 °C) . Ke směsi se potom přidá 20 ml vody a potom 40 ml ethylacetátu. Vodná fáze se oddělí a opětovně extrahuje 30 ml ethylacetátu, načež se sloučené organické fáze promyjí vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Takto se získá 1,74 g olejovitého produktu (požadovaný ester kyseliny), který se vyjme 10 ml 10% roztoku hydroxidu sodného. Získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, načež se ochladí na teplotu 20 °C. Přidá se 40 ml vody a ethanol se odežene za sníženého tlaku při teplotě 45 °C. Zbylá alkalická vodná fáze se promyje 10 ml ethylacetátu a potom se okyselí až k dosažení hodnoty pH 1 za použití zředěné kyseliny chlorovodíkové, načež se dvakrát extrahuje 75 ml ethylacetátu. Tato organická fáze se promyje vodou, vysuší a zahustí za sníženého tlaku. Takto se získá 1,8 g surového produktu, který se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:3. Tímto čistěním' se získá 600 mg požadované kyseliny ve formě růžově zbarvené pevné látky.
Výtěžek: 38 %;
teplota tání: 155 až 157 °C.
Příklad 2
Kyselina 5-chlor-2-fenyl-lH-indol-3-propanová ···· • · · · · • ··· ·· · · ··*
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem
1, popsaným v příkladu
4-chlorfenylhydrazinu δ-oxo-benzenpentanové. formě bílého pevného produktu Výtěžek: 11 %; teplota tání: 167 °C.
přičemž se však vychází ze a ethylesteru kyseliny
Požadovaná kyselina se získá ve
Příklad 3
Kyselina 5-chlor-2-fenyl-lH-indol-3-butanová
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž se však vychází ze •4-chlorfenylhydrazinu. Požadovaná kyselina se získá ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 19 %;
teplota tání: 169 až 170 °C.
Příklad 4
Kyselina 5-flupr-2-fenyl-lH-indol-3-butanová
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž se však vychází ze
4-fluorfenylhydrazinu. Požadovaná kyselina se získá ve formě pevného.béžové zbarveného produktu.
Výtěžek: 15 %;
teplota tání: 156 až 157 °C.
Příklad 5
Kyselina 5-(trifluormethyl)-2-fenyl-lH-indol-3-butanová
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příklad 1, přičemž se však vychází ze
4-(trifluormethyl)fenylhydrazinu. Požadovaná kyselina se získá ve formě pevného oranžově zbarveného produktu. Výtěžek: 12 %;
teplota tání: 144 °C.
Příprava X
Ethylester kyseliny 5-chlor-2-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3propanové
Připraví se směs 13,9 g (40,3.10-3 mol) esteru získaného v přípravě VII, 10,8 g (60,4.10-3)
4-chlorfenylhydrazin-hydrochloridu, 5,5 g (40,3.10 mol) chloridu zinečnatého v 80 ml kyseliny octové. Tato směs se přivede na teplotu 65 až 70 °C a udržuje se při této teplotě za míchání po dobu 18 hodin. Po ochlazení se reakční směs zfiltruje a získaný filtrát se hydrolyzuje v chladné vodě. Vysrážená organická sloučenina se dvakrát extrahuje 150 ml ethylacetátu. Získaná organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Získá se 15 g surového produktu, který se rekrystalizuje ze směsi diethyletheru a petroletheru. Takto se získá 8,2 g produktu, který se přečistí chromátograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5, přičemž se získá 6,93 g požadovaného produktu ve formě pevné žluté látky.
Výtěžek: 50 %;
teplota táni: 104 až 105 °C.
Příklad 6
Kyselina 5-chlor-2- (4-fluorfenyl)-lH-indol-3-propanová
Připraví se směs 500 mg (1,45.10-3 mol) esteru získaného v přípravě X v 10 ml dioxanu. Ke směsi se přidají • · ·· ·· ·· ··* • ·«,' « · · * ·
9 « · 9 9 99 • 99· · ♦ · • 9 9 9
999 9 9 9 99 9 99 ml 3N roztoku hydroxidu sodného a získaná reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se potom odstraní za sníženého tlaku a získaný zbytek se vyjme 30 ml vody. Získaný roztok se okyselý IN kyselinou chlorovodíkovou.- Vyloučená sraženina se dvakrát extrahuje 50 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se promyjí vodou, vysuší nad síranem horečnatým a potom zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu a petroletheru, přičemž se získá 200 mg požadované kyseliny ve formě béžové zbarveného prášku.
Výtěžek: 43,5 %;
teplota tání: -153-154 °C.
Příprava XI
Ethylester kyseliny 5-chlor-2-(4-chlorfenyl)-lH-indol-3propanové
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě X, přičemž se však vychází ze sloučeniny získané v přípravě VIII. Požadovaný ester se získá ve formě hnědého oleje.
Výtěžek: 35 %;
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 300 MHz)δ:
8,09(s šir.,lH); 7,90(d,J=8,4Hz,ÍH);
7,58(d,J=2,2Hz,ÍH) ; 7,47(m,2H);
7,43(d,J=8,4Hz,ÍH) ; 7,28(d,J=8,4Hz,ÍH);
7,16(dd, J=8,4Hz,J=2,2Hz,ÍH); 4,16(q,J=7Hz,2H);
3,18(t, J=8Hz,2H); 2,65(t,J=8Hz,2H);
1,23(t, J=7Hz,3H) .
Příklad 7
Kselina 5-chlor-2- (4-chlorfenyl)-lH-indol-3-propanová '· ♦ »· · · ·· · · · · · * 9 » · · . 9 < * 9
9 9 9 9 9 99 '9 9 β · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9
99 99 999 99 9 9 99
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 6, přičemž se však vychází ze sloučeniny získané v přípravě XI. Požadovaná kyselina se získá ve formě béžové zbarveného produktu.
Výtěžek: 40 %;
teplota tání: 187 až 190 °C.
Příprava XII
Ethylester kyseliny 5-chlor-2-(4-methylfenyl)-lH-indol-3propanové
Postupuje -se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě X, přičemž se však vychází ze sloučeniny získané v přípravě IX. Požadovaný ester se získá ve formě hnědé pasty.
Výtěžek: 97 %.
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 300 MHz)δ:
7,58(d,J=l,8Hz,lH) ; 7,42(dt,J=8,lHz,J=l,8Hz,2H);
7,2 9(d,J=8Hz,ÍH) ; 7,25(d,J=8,8Hz,ÍH);
7,14(dd, J=8,8Hz,J=l,8Hz,lH); 4,20(q,J=7Hž,2H) ;
3,20(ť,J=8Hz,2H) ; 2,70(t,J=8Hz,2H);
1,23(t,J=7Hz,3H).
Příklad 8
Kyselina-5-chlor-2- (4-methylfenyl)-lH-indol-3-propanová
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 6, přičemž se však vychází ze sloučeniny získané v přípravě XII. Požadovaná kyselina se získá ve formě béžové zbarveného pevného produktu.
Výtěžek: 177 až 178 °C.
·'· ·· ·· 00 0· 0 0 ·'· » · · « · 0 * · '«> · ι·
0 0 · · · »0 9 0 :0>
• ··· · · 0 0 · 0 0 0 '0 0· 0 · · 0 ···· ·· ·· ··· ·· «···
Příprava XIII
Methylester kyseliny 5-chlor-2-(4-chlorfenyl)-lH-indol-3butanové
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě X, přičemž se však vychází z methylesteru kyseliny 4-chlor-s-oxo-benzenhexanové.
Požadovaná sloučenina se získá ve formě světle kaštanově hnědě zbarveného produktu.
Výtěžek: 90 %;
teplota tání: 47 až 48 °C.
Příklad 9
Kyselina 5-chlor-2- (4-chlorfenyl)-lH-indol-3-butanová
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 6, přičemž se však vychází z produktu získaného v přípravě XIII. Požadovaná kyselina se získá ve formě pevného béžové zbarveného produktu.
Výtěžek: 20 %;
teplota tání: 194 až 197 °C.
Příprava XIV
Methylester kyseliny 5-chlor-2-(3,4-dichlorfenyl)-lH-indol3-butanové
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě X, přičemž se však vychází ze sloučeniny získané v přípravě II. Požadovaný ester se získá ve formě pevného růžově zbarveného produktu.
Výtěžek: 26 %;
teplota tání: 285 °C (za rozkladu).
·· · · ♦ ♦ ♦ ‘· • · ···· <··
Příklad 10
Kyselina 5-chlor-2-(3,4-dichlorfenyl)-lH-indol-3-butanová
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 6, přičemž se však vychází ze sloučeniny získané v přípravě XIV. Požadovaná kyselina se získá ve formě pevného hnědého produktu.
Výtěžek: 39 %;
teplota tání: 187 až 188 °C.
Příprava XV
Ethylester kyseliny 5-methyl-2-fenyl-lH-indol-3-butanové
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě X, přičemž se však vychází z ethylesteru kyseliny ε-oxo-benzenhexanové a
4-methylfenylhydrazin-hydrochloridu. Požadovaný ester se získá ve formě pevného hnědého produktu.
Výtěžek: 58 %;
teplota tání: 96 až 98 °C.
Příklad 11
Kyselina 5-methyl-2-fenyl-lH-indol-3-butanová
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 6, přičemž se však vychází ze sloučeniny získané v přípravě XV. Požadovaná kyselina se získá ve formě pevného hnědého produktu.
Výtěžek: 93' %;
teplota tání: 150 až 152 °C.
Příprava XVI
9 9 9· ·' · 4· 4 · · · · * • ' 4· 4 4 4 4 f < 4 4
4 4 · · 99 · · * ··' ··· 4 4 4 4 4 4 · 9 ·9 9 · '4 4 4 4
4444 99 44 444 44 4 4 4 4
Methylester kyseliny 5-chlor-2-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3butanové
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě X, přičemž se však vychází ze sloučeniny získané v přípravě I. Požadovaný produkt se získá ve formě hnědého oleje.
Výtěžek: 86 %;
1H-nukleární magnetickorezonanční (DMSO, 300 MHz)δ:
11,4 (s šir.,1H);
7, 64 (d,J=8Hz, 1H) ;
7,38(d,J=8,8Hz,lH);
7,33(d,J=8Hz,1H);
7,09(dd,J=8,8Hz,J=2,4Hz,1H);
2,8 (t,J=7,3Hz,2H);
1,85(kvintet,J=7,3Hz,2H).
spektrum:
7,66(d,J=8Hz,lH) ; 7,63(d,J=2,4Hz,lH); 7,35(d,J=8Hz,1H);
3,55(s,3H);
2,37(t,J=7,3Hz,2H);
-Příklad 12
Kyselina 5-chlor-2-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-butanová
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě XVI. Požadovaný produkt se získá ve formě pevného hnědého produktu.
Výtěžek: 53 %;
teplota tání: 190 až 192 °C.
Příprava XVII
Methylester kyseliny 5-chlor-2-(2-naftyl)-lH-indol-3-butanové
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě X, přičemž se však vychází ze sloučeniny získané v přípravě III. Požadovaný produkt se »··· ·· ·· ··· · · ···· spektrum:
8,01 (s,lH);
7,68(d,J=8,lHz,lH); 7,53(m,2H);
3,55 (s,3H);
2,37 (t, J=7,3Hz,2H.) ;
získá ve formě oranžové pasty.
Výtěžek: 65 %;
1H-nukleární magnetickorezonanční (CDC13, 300 MHz)δ:
8,2 (s šir.,1H);
7,91(m,3H);
7,62(s,lH);
j, 7,31(dd,J=8,8Hz,J=2,2Hz,lH);
7,16(dt,J=6,6Hz,J=2Hz,1H) ;
’ y 2,98 (t,J=7,3Hz,2H);
2,05(kvintet,J=7, 3,2H).
Příklad 13
Kyselina 5-chlor-2-(2-naftyl)-lH-indol-3-butanová
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 6, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v přípravě XVII. Požadovaný produkt se získá ve formě pevného hnědého produktu.
Výtěžek: 79 %;
teplota tání: 180 až 185 °C.
Příklad 14 Λ Kyselina 2-fenyl-5-nitro-lH-indol-3-butanová
K roztoku 3,67 g (13,15.10-2 mol) kyseliny 2-fenyl-lHindol-3-butanové ve 200 ml koncentrované kyseliny sírové se za míchání a při teplotě 0 až 5 °C přidá roztok 1,19 g dusičnanu sodného (4.10 3 mol) v 50 ml koncentrované kyseliny sírové. Získaná směs se míchá při teplotě 5 °C po > dobu 20 minut, načež se reakční směs nalije na směs ledu a vody. Vytvořená žlutá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a malým množstvím petroletheru. Získaný produkt se sv
9« ·'· ·♦·· ·· ;·· • · · · · '< · · * · '· • · ,9 · 9 9 9 9 · · ·' • ··· · 9 9 · · 9 · · • 9 » 9 9 9·«
19999 9·' <·* «99 ·· ···· potom vysuší za sníženého tlaku a přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1. Takto se získá 1,3 g požadovaného produktu ve formě pevné žluté látky.
Výtěžek: 30 %; teplota tání: 145 °C.
L Příklad 15
Sodná sůl kyseliny 5-chlor-2-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-buý tanové
Připraví se suspenze 1 g (3,15.10 3 mol) kyseliny získané v přikladu 12 ve 100 ml vody, načež se k této suspenzi přidá 3,15 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Získaná směs. se potom míchá po dobu 30 minu, načež se zfiltruje na 0,45 pm filtru. Filtrát se lyofilizuje, přičemž se získá 1,05 g požadovaného produktu ve formě jemného bílého pevného produktu.
* ? Výtěžek: 98 %;
teplota tání: 160 až 162 °C.
Příprava XVIII v Ethylester kyseliny 3,4-dichlor-ó-oxo-benzenpentanové
Λ Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě VII, přičemž se však vychází z kyseliny
3,4-dichlor-ó-oxo-benzenpentanové. Požadovaný produkt se f získá ve formě kaštanově hnědého oleje.
Výtěžek: 47 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCl3, 300 MHz)δ:
8,05(d,J=l,5Hz);
Λ · š
7,80(dd,J=l,5Hz,J=8,1Hz,1H);
4,13(q,J=7,4Hz,2H);
2,42(t,J=6,6Hz,2H);
1,25(t,J=7,4Hz,3H).
H·· • 4 4
7,56(d, J=8,1Hz,1H);
3,02(t,J=6,6Hz,2H);
2,05(kvintet,J=6,6Hz,2H);
Příprava XIX
Ethylester kyseliny 5-chlor-2-(3,4-dichlorfenyl)-lH-indol3-propanové
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě X, přičemž se však vychází zesloučeniny získané v přípravě XVIII. Požadovaný produkt se získá ve formě oranžové pasty.
Výtěžek: 55 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 300 MHz)δ:
8,l(s,lH); 7,64(d,J=l,5Hz,lH);
7,58(d,J=2,2Hz,1H) ; 7,55(d,J=8,8Hz,1H);
7,39(dd, J=2,2Hz,J=8,8Hz, lH) ; 7,28(d,J=8,8Hz,1H);
7,17 (dd, J=l,4Hz, J=8,'8Hz,lH) ; 4,12 (q, J=8,1Hz, 2H) ;
3,18(m,2H); 2,64(m,2H);
1,25(t,J=8,1Hz,3H).
Příklad 16
Kyselina 5-chlor-2- (3,4-dichlorfenyl)-lH-indol-3-propanová
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 6, přičemž se však vychází ze sloučeniny získané v přípravě XIX. Požadovaný produkt se získá ve formě bílé křehké látky.
Výtěžek: 36 %;
teplota tání: 150 až 152 °C.
Příprava XX »* ·««· » · · .··
Methylester kyseliny 5-chlor-2-(4-bromfenyl)-lH-indol-3-butanové
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě X, přičemž se však vychází z methylesteru kyseliny 4-brom-s-oxo-benzenhexanové.
Požadovaný produkt se získá ve formě pevné oranžové látky. Výtěžek: 89 %;
teplota tání: 124 až 126 °C.
Příklad 17
Kyselina 5-chlor-2- (4-bromfenyl)-lH-indol-3-butanová
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 6, přičemž se však vychází ze sloučeniny připravené v přípravě XX. Požadovaný produkt se získá ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 93 %;
teplota tání: 194 až 195 °C.
Příprava XXI'
Methylester kyseliny 5-chlor-2-(4-kyanofenyl)-lH-indol-3butanové
Připraví se směs, 480 mg (1,18.10 3 mol) esteru získaného v přípravě XX, 87 0 mg (9,7.10 3 mol) kyanidu mědného a 2 ml N-methyl-2-pyrrolidonu a takto získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom ochladí, načež se k ní přidá 10 ml vody.. Reakční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 15 minut, načež se k ní přidá 8 ml ethylendiaminu. Směs se potom třikrát extrahuje toluenem a sloučené organické fáze se vysuší a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se přečistí, chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu ···· · · · · '· · « • · · · ·.· ·♦ · · « • ··· · · · · · · · · * · · · ···· ·*** .·· ·· ··· ·· ·♦·· a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20. Takto se získá 220 mg požadovaného produktu ve formě bílého jemného pevného produktu.
Výtěžek: 53 %;
teplota tání: 182 až 185 °C.
Příklad 18 «, Kyselina 5-chlor-2-(4-kyanofenyl)-lH-indol-3-butanová
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem » popsaným v příkladu 6, přičemž se však vychází ze sloučeniny získané v přípravě XXI. Požadovaný produkt se získá ve formě -světležlutého pevného produktu.
Výtěžek: 22 %;
teplota tání: 214 až 215 °C.
Příprava XXII ‘
Kyselina 3,4-difluor-s-oxo-benzenhexanová
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě I, přičemž se však vychází z
1,2-difluorbenzenu. Požadovaný produkt se získá ve formě žlutého pevného produktu.
Výtěžek: 46 %;
teplota tání: 41 až 43 °C.
Příprava XXIII
Methylester kyseliny 5-chlor-2-(3,4-difluorfenyl)-lH-indol3-butanové
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě X, přičemž se však vychází ze sloučeniny získané v přípravě XXII. Požadovaný produkt se získá ve formě bílého pevného produktu.
«· ·» ** *·
9 9 · 9 9 9 · 9 9 9
9 9 999« 99 · • ··· · · 9 9 · 9 · 9 • 999 · 9 · 9 ·Ο·9 ·· 99 9>» >9 99*9
Výtěžek: 70 %;
teplota tání: 127 až 128 °C.
Příklad 19
Kyselina 5-chlor-2- (3,4-difluorfenyl)-lH-indol-3-butanová
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 6, přičemž se však vychází z esteru získaného v přípravě XXIII. Požadovaný produkt se získá ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 86 %;
teplota tání: 185 až 186 °C.
Příprava XXIV
Methylester kyseliny 2-brom-5-chlor-lH-indol-3-butanové
Připraví se roztok 2,25 g (8,94.10 3 mol) methylesteru kyseliny 5-chlor-lH-indol-3-butanové v · 85 ml tetrachlormethanu, načež se k získanému roztoku přidá 1,75 g (9,83.10 3 mol) N-bromsukcinimidu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem podobu jedné hodiny, načež se ochladí na okolní teplotu a zfiltruje. Pevný podíl se promyje tetrachlormethanem a filtráty se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1. Takto se získá 2,11 g požadovaného produktu ve formě béžově zbarvené bílé látky.
Výtěžek: 71 %; teplota tání: 98 °C.
Příprava XXV • · · · • · · ··· 0 • 0 »Μ» 0# ♦ 0 ··<· • · « » · 00« • · 9 • · 0 *9 ·«?
• 0 »« • 0 0 · • 0 0 • 09 • 00
0« 90 «0
Methylester kyseliny 5-chlor-2-(4-chlor-3-fluorfenyl)-1Hindol-3-butanové
Připraví se roztok 0,4 g (1,21.10-3 mol) sloučeniny získané v přípravě XXIV a 0,32 g (1,83.10 3 mol) kyseliny
4-chlor-3-f luorf enylboronové ve 14 ml ethanolu a 14 ml toluenu. K získanému roztoku se potom za míchání přidá 0,16 g (3,75.10_3mol) chloridu lithného, 70 mg (6.10 5 mol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia a 3 ml (3.10 3 mol)lM roztoku uhličitanu sodného. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin, načež se odeženou rozpouštědla za sníženého tlaku. Pevný zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1. Takto se získá 225 mg požadovaného produktu ve formě světležlutého pevného produktu.
Výtěžek: 55 %) nukleární magnetickorezonancni spektrum:
(DMSO, 300 MHz)δ: ll,5(s,lH);
7,65(s,1H) ;
7,50(d,J=8,5Hz,1H); 7,12 (d,J=8,4Hz,lH); 1,83(m,2H).
7,73(m,lH); 7,61(s,lH);
7,35(d,J=8,4Hz,1H); 2,37(m,2H);
Příklad 20
Kyselina 5-chlor-2-(4-chlor-3-fluorfenyl)-lH-indol-3-butanová
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 6, přičemž se však vychází z esteru získaného v přípravě XXV. Požadovaný produkt se získá ve formě světležlutého pevného produktu.
« · · · · ··· ·
Výtěžek: 53 %;
teplota tání: 182 až 186 °C.
Příprava XXVI
Methylester kyseliny 5-chlor-2-(3,4-dimethylfenyl)-lH-indol-3-butanové
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě XXV, přičemž se však vychází z kyseliny
3,4-dimethylfenylboronové. Požadovaný produkt se získá ve formě nedokonale krystalického žlutého pevného produktu. Výtěžek: 77 %;· 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
7,57 (d, J=2,0Hz, IH) ;
7,13(dd,J=2,0Hz,J=8,5Hz,IH); 2,88(t,J=7,3Hz,2H);
2,01(kvintet,J=7,3Hz,2H).
(CDC13, 300 MHz)ó: 8,02(s,IH); 7,32-7,20(m,4H); 3,63(s,3H);
2,34(m,8H);
Příklád 21
Kyselina 5-chlor-2- (3,4-dimethylfenyl)-lH-indol-3-butanová
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 6, přičemž se však vychází z esteru získaného v přípravě XXVI. Požadovaný produkt se získá ve formě žlutého pevného produktu.
Výtěžek: 90 %;
teplota tání: 130 až 134 °C.
Příprava XXVII
Methylester kyseliny 5-chlor-2-(3-chlor-4-fluorfenyl)-1H·' indol-3-butanové ’h,
I·.
• · · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ····
I Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem
I popsaným v přípravě XXV, přičemž se však vychází z kyseliny
I 3-chlor-4-fluorfenylboronové. Požadovaný produkt se získá
I ve formě oranžového pevného produktu.
i Výtěžek: 31 %;
I teplota tání: 90 až 95 °C.
I Příklad 22
I
I Kyselina 5-chlor-2-(3-chlor-4-fluorfenyl)-lH-indol-3-butaI' * nová h Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem
I popsaným v příkladu 6, přičemž se však vychází z esteru
I získaného v přípravě XXVII. Požadovaný produkt se získá ve
I: formě křehkého bílého pevného produktu.
Výtěžek: 77 %;
I teplota tání: 171 až 175 °C.
Příprava XXVIII
Ethylester kyseliny 2-brom-5-chlor-lH-indol-3-butanové
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě XXIV, přičemž se však vychází z ethylesteru kyseliny 5-chlor-lH-indol-3-butanové.
Požadovaný produkt se získá ve formě pevného béžové f zbarveného produktu.
Výtěžek: 94 %;
teplota tání: 108 až 110 °C.
Příprava XXIX
Ethylester kyseliny 5-chlor-2-(3-chlorfenyl) -lH-indol-3butanové t
í'·’ • · · · · · · · · · ♦ o e ♦ · ···· · · * • ··· ··· ···· « • · · · · · · · ···· ·« ·· ··· ·· ····
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě XXV, přičemž se však vychází ze sloučeniny získané v přípravě XXVIII a kyseliny
4-chlorfenylboronové. Požadovaný produkt se získá ve formě pevné žluté látky.
Výtěžek: 83 %;
teplota tání: 79 až 81 °C.
Příklad 23
Kyselina 5-chlor-2- (3-chlorfenyl)-lH-indol-3-butanová
Postupuje -se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 6, přičemž se však vychází z esteru .získaného v přípravě XXIX. Požadovaný produkt se získá ve formě béžové zbarveného pevného produktu.
Výtěžek: 64 %;
teplota tání: 115 až 116 °C.
Příprava XXX
Methylester kyseliny 5-chlor-2-[ 4-(trifluormethyl)fenyl] lH-indol-3-butanové
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě XXV, přičemž se však vychází z kyseliny
4-(trifluormethyl)fenylboronové. Požadovaný produkt se získá ve formě kaštanově hnědé pasty.
Výtěžek: 29 %;
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO, 300 MHz)δ:
11,57(s,1H);
7,68(s,1H);
7,14(d,J=8,5,1H) ;
7,86 (s,4H);
7,40 (d, J=8,5Hz,lH.) ; 4,02(q,J=7,0Hz,2H);
• 9 ·« ·· · · 9 9·· · 9 • ···«· · · · * · > • · '· · 9 9 9 . 9
9999 ·1 1· 999 · ·· *··
2,87(t,J=6,6Hz,2H) ; 2,35(t,J=6,6Hz,2H);
1,86(kvintet,J=6,6Hz,2H) ; 1,15(t,J=7,OHz,3H) .
Příklad 24
Kyselina 5-chlor-2-[ 4-(trifluormethyl)fenyl] -lH-indol-3butanová
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 6, přičemž se však vychází z esteru získaného v přípravě XXX. Požadovaný produkt se získá ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 65 %;
teplota tání: 132 až 134 °C.
Příprava XXXI
Ethylester kyseliny 5-chlor-2-(4-fluor-3-methylfenyl)-1Hindol-3-butanové
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě XXIX, přičemž se však vychází z kyseliny 4-fluor-3-methylfenylboronové. Požadovaný produkt se získá ve formě světležlutého pevného produktu.
Výtěžek: 87 %;
teplota tání: 118 až. 120 °C.
Příklad 25
Kyselina 5-chlor-2-(4-fluor-3-methylfenyl) -lH-indol-3-butanová
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 6, přičemž se vychází z esteru získaného v přípravě XXXI. Požadovaný produkt se získá ve formě světležluté pevné látky.
• Φ ·· ·* ··«· » · · · · · · • · · · * · ·· • · · · · · · · • · · · · ···· ·· ·· ···
Výtěžek: 88 %;
teplota tání: 154 až 155 °C.
Příprava XXXII·
Methylester kyseliny 5-chlor-2-(4-fluor-3-methylfenyl)-1Hindol-3-butanové
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě XXV, přičemž se však vychází z kyseliny
4-chlor-3-methylfenylboronové. Požadovaná sloučenina se získá ve formě žluté pasty.
Výtěžek: 88 %» 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 300 MHz)δ:
8,01(s,lH); 7,57(d,J=2,2Hz,ÍH);
7,43(d, J=8,5Hz,lH); 7,40(d,J=l,5Hz,ÍH);
7,30(dd,J=2,2Hz,J=8,5Hz,ÍH); 7,23(d,J=8,5Hz,ÍH));
7,17(dd,J=l,5Hz,J=8,5,1H); 3,63 (s,3H);
2,86(t,J=6,7Hz,2H); 2,46(s,3H);
2,34(t,J=6,7Hz,2H); 2,00 (kvintet,J=6,7Hz, 2H) .
Příklad 26
Kyselina 5-chlor-2-(4-chlor-3-methylfenyl)-lH-indol-3-butanová
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 6, přičemž se však vychází z esteru získaného v přípravě XXXII. Požadovaná sloučenina se získá ve formě žlutého pevného produktu.
Výtěžek: 86 %;
teplota tání: 173 až 174 °C.
I' • · ···· «· « «' « t· « » · • tf ·' «·Φ· ·· ·· « · · ·ι» · φ · φ
Příprava XXXIII
Ethylester kyseliny 5-chlor-2-(4-nitrofenyl)-lH-indol-3-butanové
Připraví se směs 200 mg (0,58.10 3mol) ethylesteru kyseliny 2-brom-5-chlor-lH-indol-3-butanové, 498 mg (1,74.10-3 mol) trimethyl(4-nitrofenyl)cínu, 140 mg (0,46.10-3 mol) trifenylarsinu, 108 mg (0,12.10 3 mol) tris(dibenzylidenaceton)dipalladia a 12 ml dioxanu a tato reakční směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení se přidá 12 ml vody a směs se potom extrahuje diethyletherem. Organická fáze se potom promyje vodou a potom vysuší - a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se přečistí chromatografícky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 85:15. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu se znovu přečistí chromatografií s reverzní fází na silikagelu roubovaném Cig za použití eluční soustavy tvořené směsí acetonitrilu a vody v objemovém poměru 7:3. Takto se získá 70 mg požadované sloučeniny ve formě žluté pasty.
Výtěžek:' 31 %;
ti-nukleární magrjetickorezonanční spektrum: (DMSO, 300 MHz)δ:
11,70 (s, lH);
7,93(d,J=8,8Hz,2H) ;
7,42(d,J=8,8Hz,IH) ; 4,05(q,J=7,0Hz,2H) ; 2,40(m,2H);
1,16(t,J=7,0Hz,3H).
8,38(d,J=8,8Hz,2H) ;
7,72(d,J=l,8Hz,IH);
7,18(dd,J=l,8Hz,J=8,8Hz,IH); 2,95(m,2H);
1,85(m,2H);
Příklad 27
Kyselina 5-chlor-2- (4-nitrofenyl)-lH-indol-3-butanová ·· ·· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · φ « • · · φ φφφφ φ φ . * «' φφφ φ · · φφφ·* φ · ·· · «φφ • ΦΦΦ Φφ ·· ··· ·♦ ···♦
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 6, přičemž se však vychází z esteru získaného v přípravě XXXIII. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevného žlutého produktu.
Výtěžek: 99 %;
teplota tání: 234 až 235 °C.
Příprava XXXIV
Methylester kyseliny 5-chlor-2-(3-thienyl)-lH-indol-3-butanové
Postupuje -se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě XXV, přičemž se však vychází z kyseliny
3-thienylboronové. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevného žlutého produktu.
Výtěžek: 28 %;
teplota tání: 65 až 68 °C.
Příklad 28 i
Kyselina 5-chlor-2-(3-thienyl)-lH-indol-3-butanová
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným, v příkladu 6, přičemž se , však vychází z esteru získaného v přípravě XXXIV. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevného žlutého produktu.
Výtěžek: 67 %;
teplota tání: 145 až 150 °C.
Příprava XXXV
Methylester kyseliny 5-chlor-lH-indol-3-propanové
Připraví se roztok 232 mg (1,04.10 3 mol) kyseliny
5-chlor-lH-indol-3-propanové ve 14 ml ethanolu, načež k
9» 99 ·· • 9 9 9 9 «
9 9 · « • 999 9 · «
9 9 « • 9 9 9 9-9 9 9
· ·' · takto získanému roztoku přidá při okolní teplotě 4,4 ml (8,8.10-3 mol) 2M roztoku (trimethylsilyl)diazomethanu v hexanu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut, načež se k ní přidá 1 g siliky a směs se zfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a získaný zbytek se. přečistí chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylcyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1. Takto se získá 225 mg požadovaného produktu ve formě pevné žluté látky.
Výtěžek: 91 %;
teplota tání: 86 °C.
Příprava XXXVI
Methylester kyseliny 2-brom-5-chlor-lH-indol-3-propanové
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě XXIV, přičemž se však vychází z esteru získaného v přípravě XXXV. Požadovaná sloučenina se získá ve formě kaštanově hnědého oleje.
Výtěžek: 77 %;
hi-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO/ 300 MHz)δ:
11, 90(s,1H);
7,28(d,J=8,5Hz); 3,56(s,3H);
2,57(t,J=7,5Hz,2H)
7,58(d,J=l,9Hz,lH);
7,08(dd,J=l,9Hz,J=8,5Hz,1H); 2,91(t,J=7,5Hz,2H);
Příprava XXXVII
Methylester kyseliny 5-chlor-2-[ 4-(trifluormethyl)fenyl] IH-indol-3-propanové
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě XXX, přičemž se však vychází z • β
hromovaného derivátu získaného v přípravě XXXVI. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 35 %;
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 300 ΜΗζ)δ: 8,ll(s,lH);
7,68(d,J=8,2Hz,2H) ; 7,32(d,J=8,6Hz,lH) ; 3,65(s,3H);
2,68(t,J=8Hz,2H).
7,76(d,J=8,2Hz,2H); 7,62(s,lH);
7,21(d,J=8,6Hz,1H); 3,22(t,J=8Hz,2H);
Příklad 29
Kyselina 5-chlor-2-[ 4-(trifluormethyl) fenyl] -lH-indol-3propanová
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 6, přičemž se však vychází z esteru získaného v přípravě XXXVII. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevného béžově zbarveného produktu.
Výtěžek: 76 %;
teplota tání: 218 °C.
Příprava XXXVIII
Methylester kyseliny 5-chlor-2-(3,5-dimethyl-4-fluorfenyl) lH-indolbutanové
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě XXV, přičemž se však vychází z kyseliny
3,5-dimethyl-4-fluorfenylbóronové. Požadovaná sloučenina se získá ve formě žlutého hutného oleje.
Výtěžek: 45 nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO, 300 MHz)δ:
·> · ··* » » ,-·> «4 ♦ » · · ·’ .4 · · » '4 .«
4,4 · · · · *, 4 4 4 4
11,35(s,lH); 7,60(s,lH)
7,35(m,3H); 7,10(d,lH)
3, 60(s, 3H); 2,82(t,2H)
2,40 (t,2H); 2,35(s,6H)
1,85(m,2H).
Kyselina 3,5-dimethyl-4-fluorfenylboronová se získá ve výtěžku 22 % způsobem, který je analogický se způsobem přípravy fenylboronových derivátů postupným působením n-butyllithia a potom isopropylborátu na
5-brom-2-fluor-1,3-dimethylbenzen.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO, 300 ΜΗζ)δ:
7,95(s,lH); 7,50(d,2H);
6,50(s,lH); 2,20(s,3H).
Příklad 30
Kyselina 5-chlor-2-(3,5-dimethyl-4-fluorfenyl)-lH-indolbutanová
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příklad 6, přičemž se však vychází z esteru získaného v přípravě XXXVIII. Požadovaná sloučenina se získá ve formě světležlutého pevného produktu.
Výtěžek: 71 %;
teplota tání: 58 °C.
Příprava XXXIX
Methylester'kyseliny 5-chlor-2-[ 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl] -IH-indolbutanové
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v přípravě XXV, přičemž se však vychází z kyseliny
4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylboronové. Požadovaná sloučenina se získá ve formě béžové zbarveného oleje. Výtěžek: 41 %;
nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO, 300 MHz)δ:
11,62(s,1H);
7,95(d,1H);
7,70(s,lH);
7,15(d,lH);
2,85(t,2H);
1,85(m,2H).
Příklad 31
8, 05(s,1H); 7,85(d,lH); 7,40(d,lH); 3, 60 (s,3H) ; 2,35(t,2H);
Kyselina 5-chlor-2-[ 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl] -1Hindolbutanová
Postupuje se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 6, přičemž se vychází z esteru získaného v přípravě XXXIX. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 88 %;
teplota tání: 158 až 160 °C.
V následující tabulce jsou shrnuty vzorce výše popsaných sloučenin.
··
Ρ '·' # ’ • v ·* ·<.,·♦·• » · · · * • · · '· · ♦'·· • ··· 4 · · · © · >· · '«
8999 89 ··· «© © · ©ι 9 9 8:
Tabulka I
Příklad X R. n R, Ra R4
1 -c=c- Br 3 H H H
2 -C=C- Cl 2 H H H
3 -c=c- Cl 3 H H H
4 -c=c- F 3 H H H
5 -c=c- cf3 3 H H H
6 -c=c- Cl 2 4-F H H
7 -c=c- Cl 2 4-C1 H H
8 -c=c- Cl 2 4-CH, H H
9 -C=C- Cl 3 4-C1 H H
10 -c=c- Cl 3 3-C1 4-0 H
11 -C=C- CH3 3 H H H
12 -c=c- Cl 3 4-F H H
13 ‘ -c=c- Cl 3 * * H
14 -C=C- NQ- 3 H H H
.15** -c=c- Cl 3 4-F H H
16 -c=c- ci 2 3-C1 4-C1 H
17 -c=c- Cl 3 4-Br H H
18 -c=c- Cl 3 4-CN H H
19 -c=c- Cl 3 3-F 4-F H
20 -c=c- Cl 3 3-F 4-C1 H
21 -c=c- Cl 3 3-CH, 4-CH, H
09 «μ -c=c- Cl 3 3-C1 4-F H
23 -C=C- Cl 3 3-C1 H H
24 -c=c- Cl 3 4-CF, H H
25 -C=C- Cl 3 3-CH., • 4-F H
26 -c=c- Cl 3 3-CH, 4-C1 H
27 -c=c- Cl 3 4-NO; H H
28 s Cl 3 H H H
29 -C=C- Cl 2 4-CF, H H
30 -c=c- Cl 3 3-CH, 4-F 5-CH,
31 -c=c- Cl 3 3-CF, 4-C1 H
·· · » «·' ···'· · · · · • ϊ» · ·' * t.*· >:· · 1·· '> · /9 '· · · <· · · · ,· · '· ·'♦ :· · ·· ··· ·% ·'··'·
*) R2 a R3 tvoří s fenylem 2-naftylovou skupinu ★★) sodná sůl příkladu 12
Biologická účinnost
Inhibiční účinky sloučenin popsaných v rámci vynálezu na chemokiny IL-8 a Gro-alfa byly prokázány následujícími testy in vivo:
A) Stanovení .výzby na receptory IL-8
125
Lidský IL-8 značený jodem 125 ([ I] -11-8) byl získán u společnosti NEN (Les Ulis) a má specifickou aktivitu 2 200 Ci/mmol. Lidský rekombinantní receptor CXCR2 byl exprimonván v buňkách HEK 293 (ATCC.CRL-1573) , K-562 (ATCC.CCL-243) nebo THP-1 (ATCC,TIB-202) . Buňky HEK 293 se kultivují v prostředí DMEM (GIBCO) obsahujícím 4,5 g/1 glukózy, 10 % fetálního telecího séra, 1 % Glutamaxu, 1 % neesenciálních mastných kyselin, 1 mM pyrohroznanu sodného, 100 Ul/ml penicilinu a 100 gg/ml streptomycinu. Buňky K-562 a THP-1 se kultivují v prostředí RPMI1640 (GIBCO) obsahujícího 10 % fetálního telecího séra, 1 % neesenciálních mastných kyselin, 1 mM pyrohroznanu sodného, * 100 Ul/ml penicilinu a 100 pg/ml streptomycinu. Buňky se použijí, když jejich kultury dosáhnou 80% splynutí.
Membrány se připraví podle dříve popsaného protokolu (Bastian a kol., Br.J.Pharmacol.1997,122, 393-399) s výjimkou homogenizačního pufru, který byl nahrazen fyziologickým roztokem pufrovaným na pH 8,0 a obsahujícím 20 mM Tris, 1,2 mM MgSO4, 0,1 mM EDTA a 25 mM NaCl.
· «· ’· ··· · · '9' • ·♦· ’· · · '* * * , * β’ · ’ t · · '· .'· ♦' ·'«·· '*· ·· ·«'· ** »···
Konkurenční testy se provedou na plotnách s 96 jamkami o objemu 1 ml při okolní teplotě a při finálním objemu 0,25 ml. Membrány zředěné v roztoku 20 mM Bis-Trispropanu a 0,4 mM Tris-HCl, pufrovaném na pH 8,0 a obsahujícím 1,2 mM
MgSO4, 0,1 mM EDTA, 25 mM NaCl a 0,03 % CHAPS, se inkubují v přítomnosti klesajících koncentrací testované látky (od 125
100 μΜ do 0,01 nM) a 150 pM [ Ij-Il-8. Nespecifická vazba je stanovena v přítomnosti 300 nM neznačeného IL-8. Po 60 minutách inkubace při okolní teplotě se reakce přeruší rychlou filtrací za vakua na filtru Whatman GF/C, který byl předběžně inkubován po dobu 1 hodiny při teplotě 4 °C v roztoku 1% polyethyleniminu (hmotn./obj .) a 0,5% SAB (hmotn./obj.). .Filtry se potom promyjí roztokem obsahujícím 25 mM NaCl, 1 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA a 10 mM Tris-HCl a pufrovaném na pH 7,4. Radioaktivita zadržená na filtrech se potom měří počítačem gama.
Byly také stanoveny afinity sloučenin popsaných v rámci vynálezu stanovením vazby na celé buňky. Transfekované buňky THP-1 nebo K-562 se suspendují v testovém vazebném pufru (PBS prostý vápníku a hořčíku a obsahující 0,5 % SAB (hmotn./obj.), ' pH 7,4) v množství 2,5x10 buněk/ml.
Konkureční pokusy se provedou na plotnách s 96 jamkami o objemu 1 ml při finálním objemu 0,25 ml. 0,5x10 buněk se inkubuje v přítomnosti klesajících koncentrací testované 12 5 sloučeniny (od 100 μΜ do 150 nM) a 150 pM ] I] -IL-8. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 300 nM radiačně neznačeného chemokinu. Po 90 minutách inkubace při teplotě 4 °C se reakce přeruší rychlou filtrací za vakua na filtru Whatman GF/C, který byl předběžně inkubován po dobu 1 hodiny v 3% (hmotn./obj.) roztoku polyethyleniminu. Filtry se promyjí roztokem PBS s pH 7,4 obsahujícím 0,5 M chloridu sodného. Radioaktivita obsažená na filtrech se měří počítačem gama.
Sloučeniny obecného vzorce I popsané v rámci vynálezu a testované při koncentraci 10 μΜ inhibují alespoň 95 % vazby [- I] -11-8 na recepror CXCR2 .
B) Měření vápníkového proudu
V rámci tohoto měření se vyhodnotí účinky sloučenin podle vynálezu na vápníkové proudy indukované IL-8 nebo Gro-alfa.
Buňky THP-1 exprimující rekombinantní receptory receptory CXCR2, buňky U937 diferenciované 1% (obj./obj.) dimethylsulfoxidem nebo buňky Eol3 se inkubují v přítomnosti fluorescenčního indikátoru Fura-2 AM v koncentraci 5 μΜ po dobu jedné hodiny při teplotě 37 °C. Po uplynutí této časové periody se buňky promyjí a suspendují v koncentraci 1x10 buněk/ml ve fyziologickém roztoku obsahujícím 13 6 mM NaCl, 4m7 nM KCl, 1,2 mM MgSO4, 1,6 mM CaCl2, 1,2 mM KH2PO4, 11 MM glukózy, 5 mM HEPES, pH 7,4. Buněčná suspenze (2 ml) se zavede do křemenné kyvety a měří se intenzita fluorescene při 510 nm za použití spektrofluorimetru typu LS50B (Perkin-Elmer) po střídavých excitacích při 340 a 380 nm. Stanoví se poměr intenzit fluorescence po excitaci 340 nm a 380 nm a koncentrace intracelulárního vápníku se vypočte podle následujícího vzorce:
(R-RnuJ (Sf2/Sb2) [ Ca2+] i =Kd _ (Rmax-R) , ve kterém
Kd znamená afinitní konstantu komplexu Fura-2 a vápníku, ·'· ♦ · ·:.·Λ '· · · · · · ·'♦ '· · * · .
·< ··· ·© ·'·**
Rmax znamená maximální intenzitu fluorescence stanovenou po přidání 1 μΜ ionoforu Bromo-A23187,
Rmin znamená minimální poměr stanovený po přidání 10 mM EGTA následujícím po přidání ionoforu a
Sf2/Sb2 je poměr hodnot fluorescence za excitace, při 380 nm stanovený při Rmin resp. Rmax.
Po 1 minutové stabilizační periodě, během které se ; '* stanoví basální intracelulární koncentrace vápníku, se k , buňkám přidá testovaná sloučenina nebo pouze kontrolní fr; vehikulum. Po 2 minutové inkubační periodě, v průběhů ktere se měří koncentrace vápníku, se buňky stimulují různými agonizujícími činidly (11-8 nebo Gro-alfa). Koncentrace
L : vápníku se měří po dobu 2 minut.
Sloučeniny obecného vzorce I popsané v rámci vynálezu inhibují uvolňování vápníku indukované IL-8 nebo Gro-alfa.
Účinnost sloučenin podle vynálezu prokázána v průběhu biologických testů indikuje antagonizující účinek vůči IL-8 a předurčuje terapeutické využiti těchto sloučenin.
V rámci vynálezu se nárokuje použití sloučenin obecného
Ít* vzorce I jakožto účinných látek léčiv určených pro prventivní nebo kurativní ošetření savců, zejména lidí, při * nemocech, u kterých se uplaTňují IL-8 nebo/a chemokiny téže skupiny a které jsou obecně charakterizovány masivní invazí neutrofilů.'
Z nemocí, které mohou být léčeny podáním terapeuticky dostatečného množství alespoň jedné sloučeniny obecného ·< *«·« 9 9 »· « |· · 9 ♦ « · '9 · ··· 9 9 9 :'· · · <0 9 9 9 .i* <· '· '· · · • · · · · 9 9, 00 9 9 vzorce I, lze uvést revmatoidní polyartritidu, lupénku nebo atypické dermatitidy, nemoci sdružené s patologickou angiogenezi (jako rakovina), proliferací nádorových buněk a tvorbu metastáz (například v případě melanomu), astma, chronické plicní obstrukce, akutní tísňový . respirační syndrom, zánět tračníku, Crohnovu nemoc, vředovou kolitidu, gastrický vřed, septicky šok, sepci způsobenou gram-negativními bakteriemi, syndrom, toxického šoku, cerebrální ischemie, fenomény srdeční nebo ledvinové ischemie/reperfuze, glomerulo-nefritidy, trombózu, atherom, Alzheimerovu nemoc, reakce roub/hostitel a odmítnutí heterologních roubů.
Sloučeniny podle nároku I musí být podávány v množství dostačujícím pro antagonizování IL-8 tím, že se váží na receptory IL-8. Tato dávka účinné látky závisí na způsobu podání a typu patologie a pohybují se mezi 0,01 a 10 mg/kg. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž podány v kombinaci s jinou účinnou látkou.
V' rámci terapeutického použití sloučenin obecného vzorce I jsou tyto sloučeniny podávány v různých formách společně s běžně používanými pomocnými látkami.
Použitá formulace bude mít orální formu, jakou představují například želatinové tobolky a tablety obsahující účinnou látku v práškové nebo mikronizované formě nebo sirup nebo roztok obsahující účinnou látku v roztoku, suspenzi, emulzi nebo mikroemulzi.
Uvedená formulace může mít rovněž formu určenou pro topické podání, jakou například představuje krém, nebo
- ,·!· . • 14·' <··· <4 4
4 4 4 4 4 '4 ί· · (· 4 4 4 4
4tÍ·· · '* . ·· '·
4 (4 4 <4 4·'· 14 lotion nebo transdermální aplikační prostředek, jakým je například náplast. Uvedenou účinnou látku je rovněž možné formulovat do formy vhodné pro subkutánní, intramuskulární nebo intravenózní injekci.

Claims (8)

1. Deriváty indolu zvolené z množiny zahrnující
i) sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
X znamená dvojnou vazbu -C=C- nebo atom síry,
Rx znamená atom halogenu, nitro-skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
R2, R3' a R4 každý nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nitro-skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo kyano-skupinu nebo
R2 a R3 tvoří společně s aromatickým jádrem, ke kterému jsou připojeny, kondenzovaný aromatický kruh, a n je rovno 2 nebo 3, a ii) estery a adiční soli s minerální· nebo organickou bází sloučenin obecného vzorce I.
2. Deriváty indolu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X znamená dvojnou vazbu, zvolené z množiny zahrnující ·· ·* {· · '* · ·· · • ··· • · &9.9Λ 9 9 • 999 9 ··
i) sloučeniny obecného vzorce Ia ve kterém
R znamená atom halogenu, nitro-skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
R2 a R3 každý nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo tvoří společně s fenylovým jádrem, ke kterému jsou připojeny, kondenzovaný aromatický kruh a n je rovný 2 nebo 3, a ii) estery a adiční soli s minerální nebo organickou bází sloučenin obecného vzorce I.
3. Deriváty indolu podle nároku 1 nebo 2, ve kterých R2 znamená atom vodíku, atom chloru nebo atom fluoru nebo methylovou skupinu, R3 znamená atom chloru nebo atom fluoru a R4 znamená atom vodíku.
4. Deriváty indolu podle nároku 1, ve kterých X znamená dvojnou vazbu -C=C- a R2 a R3 tvoří společně s fenylovým jádrem, ke kterému jsou vázány, naftylovou skupinu.
·· ···· • · • ftftft ftft ··»
5. Deriváty indolu podle nároku 2, ve kterých- R2 a R3 tvoří společně fenylovým jádrem, ke kterému jsou vázány, naftylovou skupinu.
í
6. Deriváty indolu podle některého z nároků 1 až 5, ve kterých Rx znamená atom chloru.
7. Terapeutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje v kombinaci s alespoň jednou fyziologicky
V' přijatelnou pomocnou látkou alespoň jeden derivát indolu | obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6 nebo některou z jeho solí.
8. Použití derivátu indolu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6 nebo některé z jeho adičních solí
2 pro přípravu léčiva určeného pro léčení nebo prevenci | nemocí, u kterých dochází k nadměrné expresi IL-8 nebo y . chemokinů stejné skupiny.
CZ20021810A 1999-11-25 2000-11-24 Nová antagonizující činidla receptorů IL-8 CZ20021810A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9914837A FR2801585B1 (fr) 1999-11-25 1999-11-25 Nouveaux antagonistes des recepteurs de l'ii-8

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021810A3 true CZ20021810A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=9552533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021810A CZ20021810A3 (cs) 1999-11-25 2000-11-24 Nová antagonizující činidla receptorů IL-8

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6605633B1 (cs)
EP (1) EP1232144B1 (cs)
JP (1) JP2003514894A (cs)
KR (1) KR20020050280A (cs)
CN (1) CN1391556A (cs)
AT (1) ATE263150T1 (cs)
AU (1) AU2177601A (cs)
BR (1) BR0015695A (cs)
CA (1) CA2392225A1 (cs)
CZ (1) CZ20021810A3 (cs)
DE (1) DE60009544T2 (cs)
ES (1) ES2218266T3 (cs)
FR (1) FR2801585B1 (cs)
HU (1) HUP0203603A3 (cs)
IL (1) IL149838A0 (cs)
MX (1) MXPA02005232A (cs)
NO (1) NO20022460L (cs)
NZ (1) NZ519126A (cs)
PL (1) PL355724A1 (cs)
RU (1) RU2002113771A (cs)
SK (1) SK6892002A3 (cs)
WO (1) WO2001038305A2 (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2824826B1 (fr) * 2001-05-17 2003-11-07 Fournier Lab Sa Nouveaux derives de 5-cyano-1h-indole antagonistes des recepteurs de l'interleukine-8
AU2003237593A1 (en) * 2002-06-05 2003-12-22 Natco Pharma Limited Process for the preparation of 4-(4-fluorobenzoyl) butyric acid
NZ545326A (en) * 2003-07-17 2009-12-24 Plexxikon Inc PPAR active compounds
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
EP1819673A2 (en) 2004-11-30 2007-08-22 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as ppar active compounds
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
MA54538A (fr) 2018-12-17 2021-10-27 Vertex Pharma Inhibiteurs d'apol1 et leurs procédés d'utilisation
IL296035A (en) 2020-03-06 2022-10-01 Vertex Pharma Treatment methods for apol-1 dependent focal segmental tuberous sclerosis
WO2021252849A1 (en) * 2020-06-12 2021-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of apol1 and use of the same
CR20230132A (es) 2020-08-26 2023-06-27 Vertex Pharma Inhibidores de apol1 y métodos para usar los mismos

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10510538A (ja) * 1994-12-13 1998-10-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規化合物
AU8673198A (en) 1997-07-29 1999-02-22 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
GB9905010D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0203603A2 (hu) 2003-02-28
KR20020050280A (ko) 2002-06-26
ATE263150T1 (de) 2004-04-15
SK6892002A3 (en) 2002-10-08
WO2001038305A3 (fr) 2002-01-24
CA2392225A1 (en) 2001-05-31
IL149838A0 (en) 2002-11-10
CN1391556A (zh) 2003-01-15
US6605633B1 (en) 2003-08-12
NO20022460D0 (no) 2002-05-24
JP2003514894A (ja) 2003-04-22
FR2801585A1 (fr) 2001-06-01
PL355724A1 (en) 2004-05-17
EP1232144A2 (fr) 2002-08-21
RU2002113771A (ru) 2004-01-10
MXPA02005232A (es) 2002-11-07
EP1232144B1 (fr) 2004-03-31
NO20022460L (no) 2002-05-24
AU2177601A (en) 2001-06-04
FR2801585B1 (fr) 2002-02-15
HUP0203603A3 (en) 2004-03-01
ES2218266T3 (es) 2004-11-16
BR0015695A (pt) 2002-07-23
DE60009544D1 (de) 2004-05-06
DE60009544T2 (de) 2004-12-30
WO2001038305A2 (fr) 2001-05-31
NZ519126A (en) 2006-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5464861A (en) 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties
JP5289046B2 (ja) Ｅｐ４アンタゴニストとしてのキノリン誘導体
JP2002536360A (ja) インドール誘導体およびそのｍｃｐ−１受容体拮抗剤としての使用
FR2827599A1 (fr) Composes derives de quinoleine et quinoxaline,preparation et utilisations
JPH08208652A (ja) ８ａ，９−ジヒドロ−１Ｈ−ジイミダゾ〔１，５−ａ：４′，５′−ｄ〕ピリジン誘導体
WO2001014378A1 (fr) DERIVES DE PYRROLOTRIAZINE A ACTIVITES INHIBANT sPLA¿2?
CA2700824A1 (en) Heterocyclic compounds as crth2 receptor antagonists
JP2003511414A (ja) ＦａｂＩ阻害剤
US20040138287A1 (en) Novel 5-phenyl-1h-indole derivatives as antagonists of interleukine-8 receptors
JP2009543835A (ja) インドール化合物
US5556874A (en) 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties
CZ20021810A3 (cs) Nová antagonizující činidla receptorů IL-8
FI81340B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara oxindolkarboxamidderivat.
JP2007513120A (ja) ピロール化合物
JP2003510323A (ja) 医薬として活性なスルホニル・ヒドラジド誘導体
US20090163521A1 (en) Novel Pyrazolopyrimidinone Derivatives
US20050100902A1 (en) 5-cyano-1h-indole derivatives as antagonist of the inerleukine-8 receptors
KR20160068948A (ko) RORyt의 이차 알코올 퀴놀리닐 조절제
JPH06199855A (ja) ピラゾロピリジン誘導体及びこれを含有する血小板凝集抑制剤
JPS61118386A (ja) トリアゾロキノリン誘導体
JPH09169729A (ja) 非ペプチド型インターロイキン８拮抗剤
JP2010501020A (ja) Ｅｐ４受容体アゴニストとしての新規イソインドール誘導体