CN1391556A - 新型il－8受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抑制CXC趋化因子例如IL－8、Gro、NAP－2、ENA－78等作用于其受体的新型化合物，以及涉及制备方法和制得药物的用途。根据本发明，所述化合物为新型吲哚衍生物，选自：i)式(I)化合物，其中：X为双键－C＝C－或硫原子；R1为卤素、硝基、三氟甲基或C1－C3烷基；R2、R3及R4各为独立的氢原子、卤素、C1－C3烷基、硝基、三氟甲基或氰基，或R2及R3与所连接的芳香环共同形成融合芳香环；及n等于2或3；及ii)式I化合物的酯及所述化合物与无机或有机碱所形成的加成盐。

Description

新型IL-8受体拮抗剂
本发明涉及抑制CXC趋化因子例如IL-8、Gro、NAP-2、ENA-78等作用于其受体的新型化合物，以及涉及制备方法和制得药物的用途。
现有技术
IL-8(白介素-8)是一种由72个氨基酸所组成的蛋白质，其属于能够吸引白细胞的蛋白质超家族，所述蛋白质亦称为C-X-C细胞因子或C-C间分泌细胞因子，或近来所称趋化因子(Oppenheim等，Annu.Rev.Immunol.，1991，9，617-648)。白介素-8另外还有其它不同的名称，例如NAP-1(嗜中性粒细胞吸引物/活化蛋白-1)、NAF(嗜中性活化因子)及T-细胞淋巴细胞趋化因子。各种趋化因子家族已被描述为与发炎过程及白细胞的迁移有关。趋化因子家族有两种不同的亚族组成：α-及β-趋化因子，α-趋化因子例如IL-8、NAP-2(嗜中性活化肽-2)、MGSA/Gro或Gro-α(黑素瘤生长刺激活性)及ENA-78均对白细胞具有吸引及活化效应，特别是对嗜中性粒细胞效应更大。此类亚族包括PF-4(血小板因子-4)、β-血小板球蛋白及CTAP III，其对嗜中性粒细胞无效应。
IL-8原来是因其能吸引及活化多形核白细胞(嗜中性粒细胞)而被鉴定出来的。近来，已证明在不同的组织或细胞例如巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞及表皮细胞甚至嗜中性粒细胞中可快速诱导IL-8表达，以对促炎细胞因子例如IL-1α或β或TNFα或其它促炎剂如LPS做出反应(Van Damme J.，白介素-8及相关的趋化细胞因子(Interleukin-8 andrelated chemotactic cytokines)；1994；细胞因子手册(The cytokinesHandbook)，第二版，A.W.汤姆森主编，学院出版社，伦敦，第185-208页)。除此之外，某些文献资料显示在某些涉及嗜中性粒细胞炎性病理状况下全身性高的IL-8含量，这提示IL-8及其他相同家族的趋化因子可能为嗜中性粒细胞活化的基本媒介(Van Damme，白介素-8及相关的趋化细胞因子(Interleukin-8 and related chemotactic cytokines)；1994；细胞因子手册(The Cytokines Handbook)，第三版，A.W.汤姆森主编，学院出版社，伦敦，第271-311页)。
Gro-α、Gro-β、Gro-γ及NAP-2如同IL-8一样属于趋化因子家族，这些蛋白质亦已给定不同的名称。因此，Gro-α、β及γ分别称为MGSA(黑素瘤生长刺激活性)a、b及g(Richmond及Thomas，J.Cell Physiol.，1986，129，375-384；Cheng等，J.Immunol.，1992，148，451-456)。所有这些趋化因子均属于α趋化因子组别，其在CXC单位上游处具有ELR单位(天门冬氨酸-亮氨酸-精氨酸)，此为该趋化因子亚组的特性。这些趋化因子均可结合至2型受体或CXCR2。
属于具有七个与G蛋白偶联的跨膜区域的受体家族的两个IL-8受体已被鉴定并克隆：A型IL-8受体(IL-8RA)或CXCR1，其与IL-8及GCP-2结合具有强亲和性，及B型IL-8受体(IL-8RB)或CXCR2，其具有IL-8、GCP-2、Gro-α、Gro-β、Gro-γ及NAP-2作为专一性的配体(Ponath，Exp.Opin.Invest.Drugs，1998，7，1-18)，这两种受体的氨基酸序列同源性为77％。各种文献已证明在类风湿多关节炎、败血性休克、哮喘、胶稠性黏液病、心肌梗塞及牛皮癣中的IL-8含量异常高(Baggiolini等，FEBS Lett.，1992，307，97-101；Mille及Krangel，Crit.Rev.Immunol.，1992，12，17-46；Oppenheim等，Annu.Rev.Immunol.，1991，9，617-648；Seitz等，J.Clin.Invest.，1991，87，463-469；Miller等，Am.Rev.Resp.Dis.，1992，146，427-432；Donnelly等，Lancet，1993，341，643-647)。IL-8似乎涉及肺部局部缺血/再灌流症状(Sekido等，Nature，1993，365，654-657)。抗IL-8抗体具有阻断体外由IL-8诱导的兔子嗜中性粒细胞迁移的能力，可预防兔子肺部局部缺血/再灌流过程导致的组织伤害。IL-8似乎在心肌缺氧/再灌流的改变上扮演重要的角色(Kukielka等，J.Clin.Invest.，1995，95，89-103)。
近来，另外的研究己证明IL-8-中和抗体在兔子中由内毒素诱导的胸膜炎模型中具良好效应(Broadus等，J.Immunol.，1994，152，2960-2967)。在酸灌输至兔子肺部后所诱发的肺病模型(Folkesson等，J.Clin.Invest.，1995，96，107-116)及以内毒素所诱发的急性呼吸窘迫综合症的模型(Yokoi等，Lab.Invest.，1997，76，375-384)中，利用IL-8中和抗体已证明IL-8与肺炎的关系，及其所造成的伤害。其他报告已证明IL-8-中和抗体在动物皮肤病、关节炎及肾小球性肾炎模型中相似的良好效应(Akahoshi等，Lymphokine and Cytokine Res.，1994，13，113-116；Nishimura等，J.Leukoc.Biol.，1997，62，444-449；Wada等，J.Exp.Med.，1994，180，1135-1140)。除此之外，去除编码与人类2型受体(CXCR2)同源的鼠科IL-8受体的基因会产生缺少白介素-8受体的小鼠(Cacalano等，Science，1994，265，682-684)。虽然这些小鼠是健康的，但是其嗜中性粒细胞的特性已产生变化。事实上，在其腹膜内注射巯基乙酸盐后，其迁移至腹膜的能力已减少。
所有这些结果可推测IL-8家族的趋化因子在某些炎性状况下，是嗜中性粒细胞及其它类型细胞例如内皮细胞迁移及活化的重要媒介。除此之外，IL-8家族趋化因子亦已证明其在肿瘤生长、肿瘤转移及各式癌症的肿瘤血管发生中均扮演重要角色(Hebert及Baker，CancerInvest.，1993，11，746-750；Richards等，Am.J.Surg.，1997，174，507-512)。
对IL-8家族趋化因子特性的研究提示，在某些病理状况下，能够拮抗这些趋化因子至其受体上的化合物具有减弱其作用结果的潜力。因此，WO 96-18393已公开源自1-苄基吲哚-2-羧酸的化合物可结合至IL-8受体上，从而具有抑制效应。近来，根据WO 99-06354，源白尿或硫脲的化合物亦可为IL-8受体拮抗剂。
发明目的
本发明提出新型非-肽化合物，其具有与IL-8及其它相同家族趋化因子的CXCR2受体相结合的特性，表现为这些受体的拮抗剂。
根据本发明，化合物的这种特性使得它们作为药物的活性成分用于预防或治疗下列疾病成为可能：与IL-8及相同家族趋化因子受体有关的疾病例如类风湿多关节炎、牛皮癣或畸形皮炎、与病理的血管发生有关的疾病(如癌症)、肿瘤细胞增殖及转移(例如黑素瘤)、哮喘、慢性肺衰竭、急性呼吸窘迫综合症、大肠炎、克罗恩氏病、溃疡性直肠炎、胃溃疡、败血症休克、内毒素休克、革兰氏阴性败血病、毒性休克症、脑局部缺血、心或肾局部缺血/再灌流症状、肾小球性肾炎、血栓症、阿尔茨海默氏病、自体移植宿主反应或异体移植后排斥作用。概要描述
根据本发明所提出的新颖化合物具有以下结构式
其中：
X为双键-C＝C-或硫原子；
R1为卤素、硝基、三氟甲基或C1-C3烷基；
R2、R3及R4各为独立的氢原子、卤素、C1-C3烷基、硝基、三氟甲基或氰基，或R2及R3与所连接的芳香环共同形成稠合芳香环；及n等于2或3。
其它与本发明有关的新型产物为式I化合物的酯类及所述化合物与无机或有机碱所形成的加成盐。
本发明进一步涉及式I化合物或其盐在制备用于预防或治疗与IL-8受体活化有关疾病的药物中的用途，例如类风湿多关节炎、急性呼吸窘迫综合症、牛皮癣、克罗恩氏病，更广泛言之，任何与大量嗜中性粒细胞浸润相关的病症。详细说明
如前所述，根据本发明化合物具有前述式I结构。根据取代基R1至R4的定义，卤素意为氟、氯及溴原子，优选氟及氯原子。C1-C3烷基意为甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基及环丙基。
本发明优选化合物是结构式(Ia)所示的化合物及其酯和与无机或有机碱形成的加成盐。
Figure A0081605700081
其中：
R1为卤素、硝基、三氟甲基或C1-C3烷基；
R2及R3各为独立的氢原子、卤素或C1-C3烷基、或它们与其连接的苯环共同形成稠合的芳香环；及
n等于2或3。
根据本发明更特别优选式I的化合物，其中X为双键-C＝C-，R1为氯原子，R2和/或R3各为氯或氟原子或甲基，优选位于苯环位置的间位和/或对位，及R4为氢原子。
稠合芳香环意指一个环与另一个带有取代基R2、R3及R4的芳香环形成含有2个稠合芳香环的基团，例如2-萘基或1-萘基，而优选2-萘基。
式I化合物为酸，可与有机醇酯化，特别是C2-C3脂肪醇，例如乙醇或异丙醇(或1-甲基乙醇)，酯优选乙酯。
式I化合物可与无机或有机碱盐化。无机碱意指碱金属的氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，或碱土金属例如石灰。有机碱意指一级、二级或三级胺、氨基醇，某些非-毒性氮杂环和碱性氨基酸。盐优选钠盐或钾盐，及赖氨酸、精氨酸或2-氨基-2-甲基丙烷-1，3-二醇所产生的盐。
式I化合物尤其可以采用包括下列步骤的方法制备：
a)在无水溶剂例如二氯甲烷中，有路易斯酸例如氯化铝存在下，于-10及+50℃温度间，使式II
的环二酸酐与式III的芳香衍生物
进行弗瑞德-克来福特(Friedel-Crafts)反应后，产生式IV的化合物，
Figure A0081605700093
其中式II中n等于2或3；式III中X为-C＝C-或硫原子，而R2、R3及R4各为独立的氢原子、卤素或C1-C3烷基，或R2和R3与其连接的芳香环一起形成稠合芳香环；式IV X、R2、R3、R4及n定义如前；
b)在本领域技术人员已知的常规条件下，酯化上述式IV化合物，例如与化学式ROH(R＝Me或Et)脂肪醇进行酯化，产生式V的酯，
Figure A0081605700101
其中X、R、R2、R3、R4及n如前定义；
c)有氯化锌存在下，在溶剂例如乙酸中，在温度20至80℃间，式V化合物与式VI的苯肼
Figure A0081605700102
进行费歇尔(Fischer)反应后，产生式Ie所示的吲哚衍生物，
Figure A0081605700103
其中式VI中R1为卤素、三氟甲基或C1-C3烷基；式Ie中X、R、R1、R2、R3、R4及n定义如前；
d)利用本领域技术人员已知的反应方法，例如与氢氧化钠的醇水溶液反应，将上述式Ie化合物的酯基团水解，可产生式I对应的酸衍生物，
Figure A0081605700104
其中X、R1、R2、R3、R4及n定义如前；及
e)若有需要，将式I化合物与碱性无机或有机化合物反应，可制备式I酸的加成盐。
制备R1为硝基的式(I)化合物可采用本领域技术人员所熟知的常规方法，将R1为氢的对应化合物硝化而成。
式(Ia)化合物可借助上述方法，利用X为双键-C＝C-，R4为氢原子，而R2及R3各自为独立的氢原子、卤素或C1-C3烷基或与其连结的苯环一起形成稠合芳香环的式(III)芳香衍生物制备而成。
下式的酰氯
与上述式(III)芳香衍生物进行弗瑞德-克来福特反应后，亦可直接制得上述式(V)化合物。
制备式(I)化合物的另一种方法包括下列反应：
a)将溴原子引入式VII所示吲哚衍生物的2-位
Figure A0081605700112
其中R为甲基，R1为氢、三氟甲基、硝基或C1-C3烷基，及n为2或3，
特别是在溶剂例如四氯化碳中与N-溴丁二酰亚胺反应后，产生式VIII的化合物
其中n、R及R1未变；
b)在溶剂中，有催化剂例如四(三苯膦)-钯存在下，特别是通过与式IX的硼酸反应，
引入取代或未取代的芳香基，以替换式VIII化合物2-位的溴原子，产生式Ie的化合物，
Figure A0081605700122
其中式IX中R2、R3及R4各为独立的氢原子、C1-C3烷基、氯原子、氟原子、三氟甲基或氰基，及X为双键-C＝C或硫原子；式Ie中X、R、R1、R2、R3、R4及n定义如前；和
c)利用与上述方法步骤d)中所建议的类似方法，水解式Ie化合物的酯基团，产生式I化合物：
Figure A0081605700123
其中X、R1、R2、R3、R4及n定义如前。
此方法还有另一种变化，步骤b)包括按照本领域技术人员所熟知的常规方法，将式VIII化合物与含有硝化芳香环的锡衍生物例如三甲基(4-硝基苯基)锡反应，可形成式I化合物，其中R2、R3或R4为硝基。
制备例I
6-(4-氟苯基)-6-氧代-己酸甲酯
将2.59克(19.4×10-3摩尔)的氯化铝溶于4毫升二氯甲烷中，制成悬浮液。冷却至-5℃，逐渐加入溶于3毫升二氯甲烷中的0.97毫升(10.3×10-3摩尔)氟苯和1.31毫升(8.4×10-3摩尔)6-氯-6-氧代己酸甲酯的混合物，温度维持在-4及-7℃之间。而后让温度回升至20℃，15小时后，混合物在酸化的冰水中水解。用二氯甲烷萃取，以水洗涤萃取所得的有机相，经硫酸镁干燥后减压浓缩。此法回收的2克粗制品以硅胶层析法纯化，利用石油醚/乙酸乙酯混合物(96/4)为洗脱液，可产生1.26克白色粉末状所预期产物(收率＝63％)。
M.p.＝58-59℃制备例II
6-(3，4-二氯苯基)-6-氧代-己酸甲酯
以1，2-二氯苯为起始物质，依循制备例I相似的步骤，可得收率79％赭色固态形式的预期产物。
M.p.＝41-44℃制备例III
6-(2-萘基)-6-氧代-己酸甲酯
以萘为起始物质，依循制备例I相似的步骤，可得收率53％浅褐色固态形式的预期产物。
M.p.＝58-60℃制备例IV
5-(4-氟苯基)-5-氧代-戊酸
将22.32克(0.167摩尔)氯化铝溶于35毫升二氯甲烷中，制成悬浮液。冷却至0℃，慢慢加入溶于20毫升二氯甲烷中的8.3克(0.0728摩尔)戊二酸酐(二氢-2H-吡喃-2，6(3H)-二酮)和8.4毫升(0.0895摩尔)氟苯的混合物。室温下，搅拌混合物15小时，然后于酸化冰水中水解。过滤沉淀产物，以水洗涤，而后在减压下干燥。粗制品于90毫升乙酸乙酯中进行再结晶，可得8.8克浅褐色结晶形式的预期产物(收率＝57.5％)。
M.p.＝134-136℃制备例V
5-(4-氯苯基)-5-氧代-戊酸
以氯苯为起始物质，依循制备例IV相似的步骤，可得收率39％浅色固态形式的预期产物。
M.p.＝108-110℃制备例VI
5-(4-甲基苯基)-5-氧代-戊酸
以甲苯为起始物质，依循制备例IV相似的步骤，可得收率34％浅色固态形式的预期产物。
M.p.＝131-133℃制备例VII
5-(4-氟苯基)-5-氧代-戊酸乙酯
将根据制备例IV所制得的8.67克(41.7×10-3摩尔)酸溶于80毫升乙醇中，制成悬浮液，并加入1.33毫升纯硫酸。混合物搅拌回流5小时。随后在减压下浓缩所得的反应介质，并重新溶解于乙醚。先用水洗涤有机相，然后用稀释的氢氧化钠溶液洗涤，再用水洗涤。经过硫酸镁干燥后，减压去除溶剂，可得9.65克淡橘黄色固态形式的预期产物(收率＝97％)。
M.p.＝46-47℃制备例VIII
5-(4-氯苯基)-5-氧代-戊酸乙酯
以根据制备例V所制得的酸为起始物质，依循制备例VII相似的步骤，可得收率87％棕色固态形式的预期产物。
M.p.＝45-48℃制备例IX
5-(4-甲基苯基)-5-氧代-戊酸乙酯
以根据制备例VI所制得的酸为起始物质，依循制备例VII相似的步骤，可得收率65％棕色固态形式的预期产物。
M.p.＝36-38℃实施例1
5-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-丁酸
a)ε-[(E)-2-(4-溴苯基)亚肼基]苯己酸乙酯
将1.91克(8.55×10-3摩尔)4-溴苯基肼氢氯酸盐及0.73克(8.9×10-3摩尔)醋酸钠溶于17毫升水中，制成混合物，并加入2.05毫升(35.8×10-3摩尔)醋酸。随后将此混合物搅拌加热至70℃，而后慢慢加入溶于27毫升水中的2.0克(8.54×10-3摩尔)6-苯基-6-氧代-己酸乙酯悬浮液。于70-80℃下搅拌反应混合物45分钟，并继续于室温下搅拌12小时，而后用50毫升乙酸乙酯萃取两次。以水洗涤有机相，经硫酸镁干燥后减压浓缩，可得3.38克预期的化合物，直接用于下一步骤。
b)5-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-丁酸
将0.6克氯化锌及上述步骤a)所制得的1.78克化合物溶于4.4毫升乙酸中，制成混合物。将此反应介质于75-85℃下加热3小时，而后冷却至室温(约20℃)。加入20毫升水，而后加入40毫升乙酸乙酯。分离水相，并以30毫升的乙酸乙酯再萃取，用水洗涤所合并的有机相，经硫酸镁干燥后减压浓缩，可得1.74克油状产物(所预期酸的酯)，将其重新溶解于10毫升含10％氢氧化钠的乙醇溶液中。混合物回流30分钟，而后冷却至20℃。加入40毫升水，并在40-45℃减压下去除乙醇。用10毫升乙酸乙酯洗涤残余的碱性水相，而后用稀盐酸溶液酸化至pH1，并用75毫升乙酸乙酯萃取两次。以水洗涤有机相，干燥和减压浓缩后可得1.8克粗制品，其经硅胶层析法纯化，利用己烷/乙酸乙酯混合物(7/3)作为洗脱液；此纯化可产生600毫克粉红色固态形式的预期酸(收率＝38％)。
M.p.＝155-157℃实施例2
5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-丙酸
以4-氯苯基肼及5苯基-5-氧代-戊酸乙酯为起始物质，依循实施例1相似的方法，可得收率11％白色固态形式的预期酸。
M.p.＝167℃实施例3
5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-丁酸
以4-氯苯基肼为起始物质，依循实施例1相似的方法，可得收率19％白色固态形式的预期酸。
M.p.＝167-170℃实施例4
5-氟-2-苯基-1H-吲哚-3-丁酸
以4-氟苯基肼为起始物质，依循实施例1相似的方法，可得收率15％浅褐色固态形式的预期酸。
M.p.＝156-157℃实施例5
5-(三氟甲基)-2-苯基-1H-吲哚-3-丁酸
以4-(三氟甲基)苯基肼为起始物质，依循实施例1相似的方法，可得收率12％橘黄色固态形式的预期酸。
M.p.＝144℃制备例X
5-氯-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-丙酸乙酯
将根据制备例VII所得的酯13.9克(40.3×10-3摩尔)、10.8克(60.4×10-3摩尔)4-氯苯基肼氢氯酸盐及5.5克(40.3×10-3摩尔)氯化锌溶于80毫升醋酸，制备成混合物。将混合物加热至65-70℃，并在此温度下搅拌18小时。冷却后，过滤反应介质，将滤液在冷水中水解。用150毫升乙酸乙酯萃取沉淀的有机化合物2次。用水洗涤所得的有机相，经硫酸镁干燥，并于减压下浓缩，可得15克粗制品，其于乙醚/石油醚混合物中进行再结晶。所得8.2克产物再经硅胶层析法纯化，以甲苯/乙酸乙酯混合物(95/5)为洗脱液，可产生黄色固态形式的预期产物(收率＝50％)。
M.p.＝104-105℃实施例6
5-氯-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-丙酸
将根据制备例X所得500毫克(1.45×10-3摩尔)的酯溶于10毫升二噁烷中，制成混合物。加入3毫升3N氢氧化钠溶液，并将反应介质回流2小时。而后在减压下去除溶剂，并将残余物重新溶解于30毫升水中。以1N盐酸酸化所得的溶液。用50毫升乙酸乙酯萃取所形成的酯2次。用水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥后减压浓缩。粗制品于乙酸乙酯/石油醚混合物中进行再结晶，可得200毫克浅褐色粉末形式的预期酸(收率＝43.5％)。
M.p.＝153-154℃制备例XI
5-氯-2-(4-氯苯基)-1H-吲哚-3-丙酸乙酯
以根据制备例VIII所得的化合物为起始物质，依循制备例X相似的方法，可得收率35％棕色油状形式的预期酯。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.09(br s，1H)；7.90(d，J＝8.4Hz，1H)；7.58(d，J＝2.2Hz，1H)；7.47(m，2H)；7.43(d，J＝8.4Hz，1H)；7.28(d，J＝8.4Hz，1H)；7.16(dd，J＝8.4Hz，J＝2.2Hz，1H)；4.16(q，J＝7Hz，2H)；3.18(t，J＝8Hz，2H)；2.65(t，J＝8Hz，2H)；1.23(t，J＝7Hz，3H)。实施例7
5-氯-2-(4-氯苯基)-1H-吲哚-3-丙酸
以根据制备例XI所得的化合物为起始物质，依循实施例6相似的方法，可得收率40％浅褐色固态形式的预期酸。
M.p.＝187-190℃制备例XII
5-氯-2-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-3-丙酸乙酯
以根据制备例IX所得的化合物为起始物质，依循制备例X相似的方法，可得收率97％棕色糊状形式的预期酯。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.1(br s，1H)；7.58(d，J＝1.8Hz，1H)；7.42(dt，J＝8.1Hz，J＝1.8Hz，2H)；7.29(d，J＝8Hz，2H)；7.25(d，J＝8.8Hz，1H)；7.14(dd，J＝8.8Hz，J＝1.8Hz，1H)；4.20(q，J＝7Hz，2H)；3.20(t，J＝8Hz，2H)；2.7(t，J＝8Hz，2H)；1.23(t，J＝7Hz，3H)。实施例8
5-氯-2-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-3-丙酸
以根据制备例XII所得的化合物为起始物质，依循实施例6相似的方法，可得收率40％浅褐色固态形式的预期酸。
M.p.＝177-178℃制备例XIII
5-氯-2-(4-氯苯基)-1H-吲哚-3-丁酸甲酯
以4-氯-ε-氧苯己酸甲酯为起始物质，依循制备例X相似的方法，可得收率90％浅棕色固态形式的预期产物。
M.p.＝47-48℃实施例9
5-氯-2-(4-氯苯基)-1H-吲哚-3-丁酸
以根据制备例XIII所得的化合物为起始物质，依循实施例6相似的方法，可得收率20％浅褐色固态形式的预期酸。
M.p.＝194-197℃制备例XIV
5-氯-2-(3，4-二氯苯基)-1H-吲哚-3-丁酸甲酯
以制备例II所得的化合物为起始物质，依循制备例X相似的方法，可得收率26％粉红色固态形式的预期酯。
M.p.＝285℃(分解)实施例10
5-氯-2-(3，4-二氯苯基)-1H-吲哚-3-丁酸
以根据制备例XIV所得的化合物为起始物质，依循实施例6相似的方法，可得收率39％棕色固态形式的预期酸。
M.p.＝187-188℃制备例XV
5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-丁酸乙酯
以ε-氧苯己酸乙酯及4-甲基苯基肼氢氯酸盐为起始物质，依循制备例X相似的方法，可得收率58％棕色固态形式的预期酯。
M.p.＝96-98℃实施例11
5-甲基-2苯基-1H-吲哚-3-丁酸
以制备例XV所得的化合物为起始物质，依循实施例6相似的方法，可得收率93％棕色固态形式的预期酸。
M.p.＝150-152℃制备例XVI
5-氯-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-丁酸甲酯
以根据制备例I所得的化合物为起始物质，依循制备例X相似的方法，可得收率86％棕色油状形式的预期产物。
M.p.＝285℃(分解)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：11.4(br s，1H)；7.66(d，J＝8Hz，1H)；7.64(d，J＝8Hz，1H)；7.63(d，J＝2.4Hz，1H)；7.38(d，J＝8.8Hz，1H)；7.35(d，J＝8.0Hz，1H)；7.33(d，J＝8Hz，1H)；7.09(dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz，1H)；3.55(s，3H)；2.8(t，J＝7.3Hz，2H)；2.37(t，J＝7.3Hz，2H)；1.85(qu，J＝7.3Hz，2H)。实施例12
5-氯-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-丁酸
以根据制备例XVI所得的化合物为起始物质，依循实施例6相似的方法，可得收率53％棕色固态形式的预期产物。
M.p.＝190-192℃制备例XVII
5-氯-2-(2-萘基)-1H-吲哚-3-丁酸甲酯
以根据制备例III所得的化合物为起始物质，依循制备例X相似的方法，可得收率65％橘黄色糊状形式的预期产物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.2(br s，1H)；8.01(s，1H)；7.91(m，3H)；7.68(d，J＝8.1Hz，1H)；7.62(s，1H)；7.53(m，2H)；7.31(dd，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz，1H)；7.16(dt，J＝6.6Hz，J＝2Hz，1H)；3.55(s，3H)；2.98(t，J＝7.3Hz，2H)；2.37(t，J＝7.3Hz，2H)；2.05(qu，J＝7.3Hz，2H)。实施例13
5-氯-2-(2-萘基)-1H-吲哚-3-丁酸
以根据制备例XVII所得的化合物为起始物质，依循实施例6相似的方法，可得收率79％棕色固态形式的预期产物。
M.p.＝180-185℃实施例14
2-苯基-5-硝基-1H-吲哚-3-丁酸
在0-5℃下，将内含1.19克(4×10-3摩尔)硝酸钠的50毫升浓硫酸溶液加至含有3.67克(13.15×10-2摩尔)2-苯基-1H-吲哚-丁酸的200毫升浓硫酸溶液中。5℃搅拌20分钟，而后将反应介质倒入水及冰的混合液中。过滤所形成之黄色沉淀物，用水及少量石油醚洗涤滤纸。减压下干燥产物，并以硅胶层析法纯化产物，利用己烷/乙酸乙酯混合物(1/1)为洗脱液，可得1.3克收率30％黄色固态形式的预期产物。
M.p.＝145℃实施例15
5-氯-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-丁酸钠
将根据实施例12所得的1克(3.15×10-3摩尔)酸溶解于100毫升水中，制成悬浮液，并加入3.15毫升1N氢氧化钠溶液。搅拌混合物30分钟，以0.45μm滤膜过滤。滤液冷冻干燥后，可得1.05克细白粉末形式的预期产物(收率＝98％)。
M.p.＝160-162℃制备例XVIII
5-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊酸乙酯
以5-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊酸为起始物质，依循制备例VII相似的方法，可得收率47％棕色油状形式的预期产物。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.05(d，J＝1.5Hz，1H)；7.8(dd，J＝1.5Hz，J＝8.1Hz，1H)；7.56(d，J＝8.1Hz，1H)；4.13(q，J＝7.4Hz，2H)；3.02(t，J＝6.6Hz，2H)；2.42(t，J＝6.6Hz，2H)；2.05(qu，J＝6.6Hz，2H)；1.25(t，J＝7.4Hz，3H)。制备例XIX
5-氯-2-(3，4-二氯苯基)-1H-吲哚-3-丙酸乙酯
以根据制备例XVIII所得的化合物为起始物质，依循制备例X相似的方法，可得(收率＝55％)橘黄色糊状形式的预期产物。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.1(s，1H)；7.64(d，J＝1.5Hz，1H)；7.58(d，J＝2.2Hz，1H)；7.55(d，J＝8.8Hz，1H)；7.39(dd，J＝2.2Hz，J＝8.8Hz，1H)；7.28(d，J＝8.8Hz，1H)；7.17(dd，K＝1.4Hz，J＝8.8Hz，1H)；4.12(q，J＝8.1Hz，2H)；3.18(m，2H)；2.64(m，2H)；1.25(t，J＝8.1Hz，3H)。实施例16
5-氯-2-(3，4-二氯苯基)-1H-吲哚-3-丙酸
以根据制备例XIX所得的化合物为起始物质，依循实施例6相似的方法，可得(收率＝36％)灰白色固态形式的预期产物。
M.p.＝150-152℃制备例XX
5-氯-2-(4-溴苯基)-1H-吲哚-3-丁酸甲酯
以6-(4-溴苯基)-6-氧代-己酸甲酯为起始物质，依循制备例X相似的方法，可得(收率＝89％)橘色固态形式的预期产物。
M.p.＝124-126℃实施例17
5-氯-2-(4-溴苯基)-1H-吲哚-3-丁酸
以制备例XX所得的化合物为起始物质，依循实施例6相似的方法，可得(收率＝93％)白色固态形式的预期产物。
M.p.＝194-195℃制备例XXI
5-氯-2-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-3-丁酸甲酯
将根据制备例XX所得的480毫克(1.18×10-3摩尔)酯、870毫克(9.7×10-3摩尔)氰化亚铜及2毫升N-甲基-2-吡咯烷酮制成混合物，并加热回流3小时。而后冷却反应介质，加入10毫升水。室温下搅拌混合物15分钟，而后加入8毫升1，2-乙二胺。其后混合物以甲苯萃取三次，有机相合并后干燥并减压浓缩。以硅胶层析法纯化蒸发后的残余物，采用己烷/乙酸乙酯混合物(80/20；v/v)作为洗脱液，可得220毫克细白粉末形式的预期产物(收率＝53％)。
M.p.＝182-185℃实施例18
5-氯-2-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-3-丁酸
以制备例XXI所得的化合物为起始物质，依循实施例6相似的方法，可得(收率＝22％)淡黄色固态形式的预期产物。
M.p.＝214-215℃制备例XXII
6-(3，4-二氟苯基)-6-氧代-己酸甲酯
以1，2-二氟苯为起始物质，依循制备例I相似的方法，可得(收率＝46％)黄色固态形式的预期产物。
M.p.＝41-43℃制备例XXIII
5-氯-2-(3，4-二氟苯基)-1H-吲哚-3-丁酸甲酯
以制备例XXII所得的化合物为起始物质，依循制备例X相似的方法，可得(收率＝70％)白色固态形式的预期产物。
M.p.＝127-128℃实施例19
5-氯-2-(3，4-二氟苯基)-1H-吲哚-3-丁酸
以制备例XXIII所得的化合物为起始物质，依循实施例6相似的方法，可得(收率＝86％)白色固态形式的预期产物。
M.p.＝185-186℃制备例XXIV
2-溴-5-氯-1H-吲哚-3-丁酸甲酯
将2.25克(8.94×10-3摩尔)5-氯-1H-吲哚-3-丁酸甲酯溶于85毫升四氯化碳中制成溶液，并加入1.75克(9.83×10-3摩尔)N-溴丁二酰亚胺。反应混合物搅拌回流1小时，而后冷却至室温并过滤。用四氯化碳洗涤固体，减压下浓缩滤液。蒸发后的残余物以硅胶层析法纯化，利用石油醚/乙酸乙酯混合物(9/1；v/v)作为洗脱液，可产生2.11克浅褐色固态形式的预期产物(收率71％)。
M.p.＝98℃制备例XXV
5-氯-2-(4-氯-3-氟苯基)-1H-吲哚-3-丁酸甲酯
根据制备例XXIV所得的0.4克(1.21×10-3摩尔)化合物及0.32克(1.83×10-3摩尔)4-氯-3-氟苯基硼酸溶于14毫升乙醇及14毫升甲苯中制成溶液。搅拌加入0.16克(3.75×10-3摩尔)氯化锂，70毫克(6×10-5摩尔)四(三苯膦)钯及3毫升(3×10-3摩尔)1M碳酸钠溶液。随后将反应混合物搅拌回流14小时，减压下去除溶剂。残余固体以硅胶层析法纯化，采用石油醚/乙酸乙酯混合物(9/1；v/v)作为洗脱液，可得225毫克淡黄色固态形式的预期产物(收率＝55％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ：11.5(s，1H)；7.73(m，1H)；7.65(s，1H)；7.61(s，1H)；7.50(d，J＝8.5Hz，1H)；7.35(d，J＝8.4Hz，1H)；7.12(d，J＝8.4Hz，1H)；3.56(s，3H)；2.84(m，2H)；2.37(m，2H)；1.83(m，2H)。实施例20
5-氯-2-(4-氯-3-氟苯基)-1H-吲哚-3-丁酸
以制备例XXV所得的酯为起始物质，依循实施例6相似的方法，可得(收率＝53％)淡黄色固态形式的预期产物。
M.p.＝182-186℃制备例XXVI
5-氯-2-(3，4-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-丁酸甲酯
以3，4-二甲基苯基硼酸为起始物质，依循制备例XXV相似的方法，可得(收率＝77％)结晶不良黄色固态形式的预期产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.02(s，1H)；7.57(d，J＝2.0Hz，1H)；7.32-7.20(m，4H)；7.13(dd，J＝2.0Hz，J＝8.5Hz，1H)；3.63(s，3H)；2.88(t，J＝7.3Hz，2H)；2.34(m，8H)；2.01(qu，J＝7.3Hz，2H)。实施例21
5-氯-2-(3，4-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-丁酸
以根据制备例XXVI所得的酯为起始物质，依循实施例6相似的方法，可得(收率＝90％)黄色固态形式的预期产物。
M.p.＝130-134℃制备例XXVII
5-氯-2-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吲哚-3-丁酸甲酯
以3-氯-4-氟苯基硼酸为起始物质，依循制备例XXV相似的方法，可得(收率＝31％)橘黄色固态形式的预期产物。
M.p.＝90-95℃实施例22
5-氯-2-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吲哚-3-丁酸
以根据制备例XXVII所得的酯为起始物质，依循实施例6相似的方法，可得(收率＝77％)灰白色固态形式的预期产物。
M.p.＝171-175℃制备例XXVIII
2-溴-5-氯-1H-吲哚-3-丁酸乙酯
以5-氯-1H-引哚-3-丁酸乙酯为起始物质，依循制备例XXIV相似的方法，可得(收率＝94％)浅褐色固态形式的预期产物。
M.p.＝108-110℃制备例XXIX
5-氯-2-(3-氯苯基)-1H-吲哚-3-丁酸乙酯
以根据制备例XXVIII所得的化合物及4-氯苯基硼酸为起始物质，依循制备例XXV相似的方法，可得(收率＝83％)黄色固态形式的预期产物。
M.p.＝79-81℃实施例23
5-氯-2-(3-氯苯基)-1H-吲哚-3-丁酸
以根据制备例XXIX所得的酯为起始物质，依循实施例6相似的方法，可得(收率＝64％)浅褐色固态形式的预期产物。
M.p.＝115-116℃制备例XXX
5-氯-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-3-丁酸甲酯
以4-(三氟甲基)苯基硼酸为起始物质，依循制备例XXV相似的方法，可得(收率＝29％)棕色糊状形式的预期产物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ：11.57(s，1H)；7.86(s，4H)；7.40(d，J＝8.5Hz，1H)；7.14(d，J＝8.5Hz，1H)；4.02(q，J＝7.0Hz，2H)；2.87(t，J＝6.6Hz，2H)；2.35(t，J＝6.6Hz，2H)；1.86(qu，J＝6.6Hz，2H)；1.15(t，J＝7.0Hz，3H)。实施例24
5-氯-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-3-丁酸
以根据制备例XXX所得的酯为起始物质，根据实施例6相似的方法，可得(收率＝65％)白色固态形式的预期产物。
M.p.＝132-134℃制备例XXXI
5-氯-2-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-丁酸乙酯
以4-氟-3-甲基苯基硼酸为起始物质，依循制备例XXIX相似的方法，可得(收率＝87％)淡黄色固态形式的预期产物。
M.p.＝118-120℃实施例25
5-氯-2-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-丁酸
以根据制备例XXXI所得的酯为起始物质，依循实施例6相似的方法，可得(收率＝88％)淡黄色固态形式的预期产物。
M.p.＝154-155℃制备例XXXII
5-氯-2-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-丁酸甲酯
以4-氯-3-甲基苯基硼酸为起始物质，依循制备例XXV相似的方法，可得(收率＝88％)黄色糊状形式的预期产物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.01(s，1H)；7.57(d，J＝
2.2Hz，1H)；7.43(d，J＝8.5Hz，1H)；7.40(d，J＝1.5Hz，1H)；7.30(dd，J＝2.2Hz，1H)；7.23(d，J＝8.5Hz，1H)；7.17(dd，J＝1.5Hz，J＝8.5Hz，1H)；3.63(s，3H)；2.86(t，J＝6.7Hz，2H)；2.46(s，3H)；2.34(t，J＝6.7Hz，2H)；2.00(qu，J＝6.7Hz，2H)。实施例26
5-氯-2-(4-氯-3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-丁酸
以根据制备例XXXII所得的酯为起始物质，依循实施例6相似的方法，可得(收率＝86％)黄色固态形式的预期产物。
M.p.＝173-174℃制备例XXXIII
5-氯-2-(4-硝基苯基)-1H-吲哚-3-丁酸乙酯
制备200毫克(0.58×10-3摩尔)2-溴-5-氯-1H-吲哚-3-丁酸乙酯、498毫克(1.74×10-3摩尔)三甲基(4-硝基苯基)锡、140毫克(0.46×10-3摩尔)三苯胂、108毫克(0.12×10-3摩尔)三(二亚苄基丙酮)二钯及12毫升二噁烷的混合物，将此反应介质于50℃搅拌加热6天，冷却后加入12毫升水，并以乙醚萃取混合物。随后用水洗涤有机相，干燥并减压浓缩。残余物以硅胶层析法纯化，采用石油醚/乙酸乙酯(85/15；v/v)作为洗脱液。内含所要化合物的级分再经反相C18-接枝的硅胶层析法纯化，采用乙腈/水混合物(7/3；v/v)作为洗脱液，可得70毫克黄色糊状形式的预期化合物(收率＝31％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ：11.70(s，1H)；8.38(d，J＝
8.8Hz，2H)；7.93(d，J＝8.8Hz，2H)；7.72(d，J＝1.8Hz，1H)；7.42(d，J＝8.8Hz，1H)；7.18(dd，J＝1.8Hz，J＝8.8Hz，1H)；4.05(q，J＝7.0Hz，2H)；2.95(m，2H)；2.40(m，2H)；1.85(m，2H)；1.16(t，J＝7.0Hz，3H)。实施例27
5-氯-2-(4-硝基苯基)-1H-吲哚-3-丁酸
以根据制备例XXXIII所得的酯为起始物质，依循实施例6相似的方法，可得(收率＝99％)黄色固态形式的预期产物。
M.p.＝234-235℃制备例XXXIV
5-氯-2-(3-噻吩基)-1H-吲哚-3-丁酸甲酯
以3-噻吩基硼酸为起始物质，依循制备例XXV相似的方法，可得(收率＝28％)黄色固态形式的预期产物。
M.p.＝65-68℃实施例28
5-氯-2-(3-噻吩基)-1H-吲哚-3-丁酸
以根据制备例XXXIV所得的酯为起始物质，依循实施例6相似的方法，可得(收率＝67％)黄色固态形式的预期产物。
M.p.＝145-150℃制备例XXXV
5-氯-1H-引哚-3-丙酸甲酯
将232毫克(1.04×10-3摩尔)5-氯-1H-吲哚-3-丙酸溶于14毫升乙醇中制成溶液，并于室温下加入4.4毫升(8.8×10-3摩尔)2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液，搅拌反应介质15分钟，加入1克硅胶，而后过滤混合物。减压下浓缩滤液，残余物以硅胶层析法纯化，采用甲基环己烷/乙酸乙酯混合物(2/1；v/v)作为洗脱液，可得225毫克黄色固态形式的预期产物(收率＝91％)。
M.p.＝86℃制备例XXXVI
2-溴-5-氯-1H-吲哚-3-丙酸甲酯
以根据制备例XXXV所得的酯为起始物质，依循制备例XXIV相似的方法，可得(收率＝77％)棕色油状形式的预期产物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ：11.90(s，1H)；7.58(d，J＝
1.9Hz，1H)；7.28(d，J＝8.5Hz)；7.08(dd，J＝1.9Hz，J＝
8.5Hz，1H)；3.56(s，3H)；2.91(t，J＝7.5Hz，2H)；2.57(t，J＝7.5Hz，2H)。制备例XXXVII
5-氯-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-3-丙酸甲酯
以根据制备例XXXVI所得的溴化衍生物为起始物质，依循制备例XXX相似的方法，可得(收率＝35％)无色油状形式的预期产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.11(s，1H)；7.76(d，J＝
8.2Hz，2H)；7.68(d，J＝8.2Hz，2H)；7.62(s，1H)；7.32(d，J＝8.6Hz，1H)；7.21(d，J＝8.6Hz，1H)；3.65(s，3H)；3.22(t，J＝8Hz，2H)；2.68(t，J＝8Hz，2H)。实施例29
5-氯-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-3-丙酸
以根据制备例XXXVII所得的酯为起始物质，依循实施例6相似的方法，可得(收率＝76％)浅褐色固态形式的预期产物。
M.p.＝218℃制备例XXXVIII
5-氯-2-(3，5-二甲基-4-氟苯基)-1H-吲哚丁酸甲酯
以3，5-二甲基-4-氟苯基硼酸为起始物质，依循制备例XXV相似的方法，可得(收率＝45％)黄色黏稠油状形式的预期产物。
NMR(300MHz，DMSO)δ：11.35(s，1H)；7.60(s，1H)；7.35(m，3H)；7.10(d，1H)；3.60(s，3H)；2.82(t，2H)；2.40(t，2H)；2.35(s，6H)；1.85(m，2H)。
利用与制备苯基硼酸衍生物相似的方法，以收率22％制得3，5-二甲基-4-氟苯基硼酸，即依序先将n-BuLi与5-溴-2-氟-1，3-二甲基苯反应，而后硼酸异丙酯与5-溴-2-氟-1，3-二甲基苯反应。
NMR(300MHz，DMSO)δ：7.95(s，1H)；7.50(d，2H)；6.50(s，1H)；2.20(s，3H)。实施例30
5-氯-2-(3，5-二甲基-4-氟苯基)-1H-吲哚丁酸
以根据制备例XXXVIII所得的酯为起始物质，依循实施例6相似的方法，可得(收率＝71％)淡黄色固态形式的预期产物。
M.p.＝58℃制备例XXXIX
5-氯-2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚丁酸甲酯
以4-氯-3-(三氟甲基)苯基硼酸为起始物质，依循制备例XXV相似的方法，可得(收率＝41％)浅褐色油状形式的预期产物。
NMR(300MHz，DMSO)δ：11.62(s，1H)；8.05(s，1H)；7.95(d，1H)；7.85(d，1H)；7.70(s，1H)；7.40(d，1H)；7.15(d，1H)；3.60(s，3H)；2.85(t，2H)；2.35(t，2H)；1.85(m，2H)。实施例31
5-氯-2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚丁酸
以根据制备例XXXIX所得的酯为起始物质，依循实施例6相似的方法，可得(收率＝88％)白色固态形式的预期产物。
M.p.＝158-160℃
表I为上述化合物结构的总结：
                                  表I
Figure A0081605700311
  实施例     X     R1     n     R2     R3     R4
    1   -C＝C-     Br     3     H     H     H
    2   -C＝C-     Cl     2     H     H     H
    3   -C＝C-     Cl     3     H     H     H
    4   -C＝C-     F     3     H     H     H
    5   -C＝C-     CF3     3     H     H     H
    6   -C＝C-     Cl     2     4-F     H     H
    7   -C＝C-     Cl     2     4-Cl     H     H
    8   -C＝C-     Cl     2     4-CH3     H     H
    9   -C＝C-     Cl     3     4-Cl     H     H
    10   -C＝C-     Cl     3     3-Cl     4-Cl     H
    11   -C＝C-     CH3     3     H     H     H
    12   -C＝C-     Cl     3     4-F     H     H
    13   -C＝C-     Cl     3     *     *     H
    14   -C＝C-     NO2     3     H     H     H
    15**   -C＝C-     Cl     3     4-F     H     H
    16   -C＝C-     Cl     2     3-Cl     4-Cl     H
    17   -C＝C-     Cl     3     4-Br     H     H
    18   -C＝C-     Cl     3     4-CN     H     H
    19   -C＝C-     Cl     3     3-F     4-F     H
    20   -C＝C-     Cl     3     3-F     4-Cl     H
    21   -C＝C-     Cl     3     3-CH3     4-CH3     H
    22   -C＝C-     Cl     3     3-Cl     4-F     H
    23   -C＝C-     Cl     3     3-Cl     H     H
    24   -C＝C-     Cl     3     4-CF3     H     H
    25   -C＝C-     Cl     3     3-CH3     4-F     H
    26   -C＝C-     Cl     3     3-CH3     4-Cl     H
    27   -C＝C-     Cl     3     4-NO2     H     H
    28     S     Cl     3     H     H     H
    29   -C＝C-     Cl     2     4-CF3     H     H
    30   -C＝C-     Cl     3     3-CH3     4-F     5-CH3
    31   -C＝C-     Cl     3     3-CF3     4-Cl     H
*R2和R3与苯基形成2-萘基
**实施例12的钠盐。生物活性
以下列体外试验测定本发明所描述的化合物对趋化因子IL-8及Gro-α的抑制效应：
A)IL-8受体结合试验
碘125标记的人IL-8([125I]-IL-8)得自NEN(Les Ulis)，比活为2.200居里/毫摩尔。重组人CXCR2受体表达于HEK293细胞(ATCC，CRL-1573)、K-562细胞(ATCC，CCL-243)或THP-1细胞(ATCC，TIB-202)。HEK293细胞在含有4.5克/升葡萄糖、10％胎牛血清、1％Glutamax、1％非必需氨基酸(NEM)、1mM丙酮酸钠、100IU/毫升青霉素及100微克/毫升链霉素的DMEM(GIBCO)培养液中培养。K-562及THP-1细胞则在含有10％胎牛血清、1％非必需氨基酸(NEM)、1mM丙酮酸钠、100IU/毫升青霉素及100微克/毫升链霉素的RPMI1640培养液(GIBCO)中培养。当生长达80％汇合时，这些细胞才进行试验。
根据先前所描述的方案制备细胞膜(Bastian等，Br.J.Pharmacol.，1997，122，393-399)，但是其中的均质缓冲液以含有20mM Tris、1.2mMMgSO4、0.1mM EDTA及25mM NaCl的盐溶液替代，缓冲pH至8.0。竞争试验是于室温下在1毫升的96孔板中进行，终体积为0.25毫升。将细胞膜以20mM双-三丙烷及0.4mM Tris-HCl的溶液稀释，该溶液被缓冲pH至8.0，含有1.2mM MgSO4、0.1mM EDTA、25mM NaCl及0.03％CHAPS，与浓度递减的测试化合物(自100μM至0.01nM)和150pM[125I]-IL-8一起温育。非专一性结合在300nM未标记IL-8存在下测定。室温温育60分钟后，在GF/C Whatman滤纸上真空快速过滤以终止反应，该滤纸用前已于+4℃下，与1％(w/v)聚乙烯亚胺及0.5％(w/v)BSA溶液温育了1小时。用内含25mM NaCl、1mM MgSO4、0.5mM EDTA及10mM Tris-HCl、pH7.4的溶液洗涤滤纸。利用γ计数器测定保留在滤纸上的放射性。
本发明所描述的化合物的亲合力亦是由整个细胞结合试验测定。将转染的THP-1或K-562细胞悬浮于结合试验缓冲液中(PBS，pH7.4，含有0.5％(w/v)BSA，但不含钙及镁)，其浓度为2.5×106细胞/毫升。竞争试验在含有1毫升的96孔板中进行，终体积为0.25毫升。0.5×106细胞与浓度递减的测试化合物(100μM至0.01nM)及150pM[125I]-IL-8一起温育。非专一性结合在300nM非放射性标记的趋化因子存在下测定。+4℃温育90分钟后，在GF/C Whatman滤纸上真空快速过滤以终止反应，该滤纸用前与3％(w/v)的聚乙烯亚胺溶液温育1小时。用内含0.5MNaCl、pH 7.4的PBS溶液洗涤滤纸。利用γ计数器测定保留在滤纸上的放射性。
本发明所描述的式I化合物试验浓度为10μM时，可抑制[125I]-IL-8结合至CXCR2受体达至少95％。
B)钙通量测定
评估本发明化合物对由IL-8或Gro-α诱导的钙通量的影响。
表达重组CXCR2受体的THP-1细胞、以1％(v/v)DMSO(二甲基亚砜)分化的U937细胞或Eol3细胞与萤光指示剂Fura-2 AM以浓度为5μM于37℃下温育1小时。培养期后，清洗细胞，并以浓度1×106细胞/毫升悬浮在盐溶液中，该盐溶液含有136mM NaCl、4.7nM KCl、1.2mMMgSO4、1.6mM CaCl2、1.2mM KH2PO4、11mM葡萄糖及5mMHEPES、pH7.4。该细胞悬浮液(2毫升)置于石英杯中，并在340nm及380nm交替激发后用LS50B分光萤光计(Perkin-Elmer)于510nm处测定萤光强度。测定340nm及380nm激发后的萤光强度的比值，并根据下列的公式计算细胞内钙浓度： [ Ca 2 + ] i = K d ( R - R min ) ( Sf 2 / Sb 2 ) ( R max - R )
其中：
Kd为Fura-2/钙复合物的亲和常数，Rmax为添加1μM离子载体溴-A23187后所测定的最大荧光强度，Rmin为添加离子载体后，又加入10mM EGTA所测定的最低比值，而Sf2/Sb2为380nm激发下分别在Rmin及Rmax处所测萤光数值的比值。
稳定1分钟后，测定细胞内基础的钙浓度，将测试化合物及对照媒介加至细胞中。培养2分钟后，测定钙浓度，用不同的拮抗剂刺激细胞(IL-8或Gro-α)。钙浓度测定2分钟。
本发明所描述的式I化合物可抑制因IL-8或Gro-α诱导的钙释放。
根据本发明化合物活性，由生物试验得知，对于IL-8具有拮抗作用，并可能用于疾病治疗上。
根据本发明，建议式I化合物作为药物活性成分用于预防或治疗哺乳动物特别是人与IL-8和/或相同家族的趋化因子相关的疾病，这些疾病的特征一般有大量嗜中性粒细胞侵入。
通过施用有效量的至少一种式I化合物治疗的疾病可包括类风湿多关节炎、牛皮癣或畸形皮炎、与血管发生相关的疾病(如癌症)、肿瘤细胞的增殖及转移(例如黑素瘤)、哮喘、慢性肺衰竭、急性呼吸窘迫综合症、大肠炎、克罗恩氏病、溃疡性肠炎、胃溃疡、败血症休克、内毒素休克、革兰氏(-)细菌败血病、毒性休克症、大脑局部缺血、心或肾局部缺血/再灌流症状、肾小球肾炎、血栓症、动脉粥样化、阿尔茨海默氏病、自体移植宿主反应或异体移植排斥反应。
式I化合物必须施用足够量以便与IL-8拮抗竞争性结合至受体上。活性成份的剂量依赖于施用方式及病理状况而定，通常介于0.01至10毫克/公斤之间。式I化合物亦可与其它活性成分一起施用。
在治疗用途上，式I化合物通常可以与各种常用赋型剂结合的形式施用。
所用制剂可为口服形式，例如凝胶胶囊，含有粉末状或微粉化颗粒的活性成分的片剂，糖浆或溶液，其中活性成分存在于溶液、悬浮液、乳化液或微乳化液。
制剂亦可以局部施用的形式出现，例如乳膏、乳液或经皮装置，例如吸附贴片。活性成分亦可制成皮下、肌肉内或静脉注射方式。

Claims (8)

1.衍生自吲哚的化合物，其特征是选自
i)下式I的化合物
其中：
X为双键-C＝C-或硫原子；
R1为卤素、硝基、三氟甲基或C1-C3烷基；
R2、R3及R4各为独立的氢原子、卤素、C1-C3烷基、硝基、三氟甲基或氰基，或R2及R3与其所连接的芳香环共同形成稠合芳香环；及n等于2或3；和
ii)式I化合物的酯及所述化合物与无机或有机碱所形成的加成盐。
2.根据权利要求1的衍生自式I所示的吲哚的化合物，其中X为双键-C＝C-，其特征是选自：
i)下式Ia的化合物
Figure A0081605700022
其中：
R1为卤素、硝基、三氟甲基或C1-C3烷基；
R2和R3各为独立的氢原子、卤素、C1-C3烷基，或其与所连接的苯环共同形成稠合芳香环；和
n等于2或3；和
ii)式I化合物的酯及所述化合物与无机或有机碱所形成的加成盐。
3.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于R2为氢原子、氯原子、氟原子或甲基、R3为氯原子或氟原子，及R4为氢原子。
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于X为双键-C＝C-，及R2和R3与其所连接的苯环共同形成萘基。
5.根据权利要求2的化合物，其特征在于R2及R3与其所连接的苯环共同形成萘基。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其特征在于R1为氯原子。
7.一种治疗组合物，其特征在于含有与至少一种生理学上可接受的赋型剂结合使用的至少一种权利要求1-6中任一项所述的衍生自式I吲哚的化合物或其盐。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的衍生自式I吲哚的化合物或其加成盐的用途，所述化合物或其加成盐用于制备用于治疗或预防与IL-8和/或相同家族趋化因子过度表达有关的疾病的药物。
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