SK6892002A3 - Novel il-8 receptor antagonists - Google Patents

Novel il-8 receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
SK6892002A3
SK6892002A3 SK689-2002A SK6892002A SK6892002A3 SK 6892002 A3 SK6892002 A3 SK 6892002A3 SK 6892002 A SK6892002 A SK 6892002A SK 6892002 A3 SK6892002 A3 SK 6892002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
preparation
formula
indole
group
chloro
Prior art date
Application number
SK689-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Luc Paquet
Martine Barth
Didier Pruneau
Pierre Dodey
Original Assignee
Fournier Ind & Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fournier Ind & Sante filed Critical Fournier Ind & Sante
Publication of SK6892002A3 publication Critical patent/SK6892002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových zlúčenín inhibujúcich účinok chemokínov CXC, akými sú napríklad IL-8, Gro, NAP-2, ENA-78, na ich receptoroch, spôsobu ich prípravy, ako i ich použitia pre získanie liečiv.
Doterajší stav techniky
IL-8 (lnterleukín-8) je proteínom so 72 aminokyselinami patriaci k nadradenej skupine proteínov, ktoré sú schopné priťahovať leukocyty a ktoré sú označené ako cytokíny C-X-C alebo ako interkrínne cytokíny C-C alebo v poslednej dobe ako chemokíny (Oppenheim a kol., Annu. Rev. Immunol., 1991, 9, 617-648). lnterleukínu-8 boli priradené rôzne označenia, ako napríklad NAP-1 (Neutrophil Attractant/activation Protein-1), NAF (Neurtrophil Activating Factor) a T-bunkový lymfocytný chemotaktický faktor. Mnohé členy skupiny chemokínov boli opísané ako činidlá uplatňujúce sa pri zápalových procesoch a pri migrácii leukocytov. Skupina chemokínov je tvorená dvoma odlišnými podskupinami, ktorými sú alfa-chemokíny a beta-chemokíny. Všetky alfachemokíny, ako IL-8, NAP-2 (Neutrophil Activating Peptide-2), MGSA/Gro alebo Gro-alfa (Melanoma Growth Stimulátory Activity) a ENA, majú účinok na priťahovanie a aktiváciu leukocytov a najmä neutrofilov. Táto podskupina rovnako zahrňuje PF-4 (Platelet Factor-4), betatromboglobulín a CTAPIII, ktoré nemajú účinok na neutrofily.
IL-8 bol pôvodne identifikovaný na základe jeho schopnosti priťahovať a aktivovať polymorfojadrové leukocyty (neutrofily). Neskoršie bolo preukázané, že k rýchlej expresii IL-8 dochádza v rôznych tkanivách alebo bunkách, akými sú makrofágy, fibroplasty, endoteliálne a epiteliálne bunky a dokonca neutrofily, v odozve na prozápalové cytokíny, akými sú alfa- alebo beta-IL-1 alebo alfa-TNF a ďalšie prozápalové činidlá, akým je LPS (Van Damme J.,
PP 0689-2002
31941/T ·· ···· lnterleukín-8 and related chemotactic cytokines, 1994, The Cytokines Handbook, 2. vyd., A.W.Thomson, Academic Press, Londýn, str. 185-208). Naviac niektoré údaje z literatúry dokazujú zvýšené systemické koncentrácie IL-8 v niektorých zápalových patológiách, pri ktorých sa uplatňujú neutrofily, čo by viedlo k záveru, že IL-8 a niektoré ďalšie chemokíny z rovnakej skupiny môžu byť základnými mediátormi aktivácie neutrofilov (Van Damme, lnterleukin-8 and related chemotactic cytokines, 1994, The Cytokines Handbook, 3.vyd., A.W. Thomson, Academic Press, Londýn, str. 271-311).
Gro-alfa, Gro-beta, Gro-gama a NAP-2 patria do skupiny chemokínov a tieto proteíny, rovnako ako IL-8, boli tiež označené rôznymi menami. Tak napríklad Gro-alfa, -beta a -gama boli uvádzané ako MGSA (Melanoma Growth Stimulátory Activity) a, b resp. g (Richmond and Thomas, J.Celí Physiol., 1986, 129, 375-384; Cheng a kol., J. Immunol., 1992, 148, 451-456). Všetky tieto chemokíny patria do skupiny alfa-chemokínov, ktoré majú štruktúrnu jednotku ELR (kyselina asparágová-leucín-arginín) pred štruktúrnou jednotkou CXC, ktorá je charakteristická pre túto podskupinu. Všetky tieto chemokíny sa viažu na receptor typu 2 alebo CXCR2.
Dva receptory IL-8 patriace k skupine receptorov so siedmimi transmembránovými doménami spojenými s proteínmi G boli charakterizované a klonované; receptor IL-8 typu A (IL-8RA) alebo CXCR1, ktorý má silnú afinitu pre IL-8 a GCP-2, a receptor typu B (IL-8RB) alebo CXCR2, ktorý má ako špecifické ligandy IL-8, GCP-2, Gro-alfa, Gro-beta, Gro-gama a NAP-2 (Ponath, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 7,1-18). Oba dva tieto receptory majú homológiu aminokyselinových sekvencií rovnú 77 %.
Mnohé publikácie preukázali abnormálne zvýšené koncentrácie IL-8 pri reumatoidnej polyartritíde, septickom šoku, astme, mukoviscidóze a lupienke (Baggiolini a kol., FEBS Lett., 1992, 307, 97-101; Mille a Krangel, Crit.Tev.Immunol., 1992, 12, 17-46; Oppenheim a kol., Annu.Rev.Immunol., 1991, 9, 617-648; Sitz a kol., J.Clin.Invest., 1991, 87, 463-469; Miller a kol., Am.Rev.Resp.Dis., 1992, 146, 427-432; Donnely a kol., Lancet, 1993, 341,
PP 0689-2002
31941/T ·· · • · ····
643-647). Zdá sa, že IL-8 sa uplatňuje pri ischemickej reperfúzii pľúc (Sekido a kol., Náture, 1993, 365, 654-657).
Protilátka nasmerovaná proti IL-8 majúca schopnosť blokovať in vitro migráciu neutrofilov u králika indukovaná prostredníctvom IL-8 zabraňuje poškodeniu tkaniva, ktoré sú dôsledkom procesu ischémie/reperfúzie pľúc u králika. Zdá sa, že IL-8 hrá hlavnú úlohu pri poruchách spôsobených hypoxiou/reperfúziou myokardu (Kukielka a kol., J.CIin.Invest, 1995, 95, 89103).
Iná nedávna štúdia preukázala blahodarné účinky protilátky neutralizujúcej IL-8 v modeli pleuritídy indukovanej endotoxínmi u králika (Broadus a kol., J. Immunol, 1994, 152, 2960-2967). Uplatnenie sa IL-8 pri zápale pľúc, rovnako ako jeho zhubná úloha, boli dokázané pomocou protilátky neutralizujúcej IL-8 v modeli pľúcneho poškodenia indukovaného instiláciou kyseliny do pľúc králika (Folkesson a koľ, J.CIin.Invest., 1995, 96, 107-116) a v modeli akútneho tiesňového syndrómu indukovaného endotoxínmi (Yokoi a kol., Lab.lnvest., 1997, 76, 375-384). Ďalšie práce preukázali obdobné blahodarné účinky protilátky neutralizujúcej IL-8 vo zvieracom modeli dermatózy, artritídy a glomerulonefritídy (Akahoshi a kol., Lymphokine and Cytokine Res., 1994, 13, 113-116; Nishimura a kol., J.Leukoc.Biol., 1997, 62, 444.449; Wada a kol., J.Exp.Med., 1994, 180, 1135-1140). Navyše boli generované myši majúce deficit receptorov interleukínu-8 elimináciou génu kódujúceho myší receptor IL-8, ktorý je homológny s ľudským receptorom typu 2 (CXCR2) (Cacalano a kol., Science, 1994, 265, 682-684). I keď sú tieto myši zdravé, sú charakteristiky ich neutrofilov modifikované. V skutočnosti je ich schopnosť migrácie v pobrušnici v odozve na intraperitoneálnu injekciu tioglykolátu obmedzená.
Všetky vyššie uvedené výsledky vedú k záveru, že chemokíny skupiny IL-8 sú dôležitými mediátormi migrácie a aktivácie neutrofilov a niektorých ďalších typov buniek, akými sú napríklad endoteliálne bunky, pri niektorých zápalových stavoch. Navyše chemokíny skupiny IL-8 boli opísané ako činidlá
P P 0669-2002
31941ΓΓ
·· •···· · · · • · · · • ·· ·· ···· hrajúce dôležitú úlohu pri nádorovom raste, tvorbe metastáz a nádorovej angiogenéze rôznych typov rakovín (Hebert a Baker, Cancer Invest., 1993, 11, 743-750; Richards a kol., Am. J.Surg., 1997, 174, 507-512).
Štúdium vlastností chemokínov skupiny IL-8 vedie k predpokladu, že zlúčeniny schopné antagonizovať uvedené chemokíny na úrovni ich receptorov by mohli tvoriť faktor obmedzujúci účinky chemokínov skupiny IL-8 pri niektorých patologických stavoch. ZWO 96/18393 sú známe zlúčeniny odvodené od kyseliny 1-benzyl-2-indolkarboxylovej, ktoré sú schopné viazať sa na receptory IL-8 a inhibovať tak ich činnosť. Nedávno boli vo WO 99/06354 opísané zlúčeniny odvodené od močoviny alebo tiomočoviny, o ktorých sa rovnako uvádza, že sú antagonizujúce činidlá receptorov IL-8.
Vynález poskytuje nové nepeptidové zlúčeniny, ktoré majú schopnosť viazať sa na receptor IL-8 typu B CXCR2 a ďalších chemokínov a ktoré sa takto chovajú ako antagonizujúce činidlá týchto receptorov.
Táto vlastnosť zlúčenín podľa vynálezu umožňuje predpokladať ich použitie ako účinných látok liečiv určených pre preventívne alebo kuratívne liečenie chorôb, pri ktorých sa uplatňujú receptory IL-8 a chemokínov rovnakej skupiny, pričom medzi uvedené choroby patria napríklad reumatoidná polyartritída, lupienka alebo atypické dermatitídy, choroby združené s patologickou angiogenézou (ako napríklad rakovina), proliferácia nádorových buniek a tvorba metastáz (napríklad v prípade melanómu), astma, chronické pľúcne obštrukcie, akútny tiesňový respiračný syndróm, zápal tračníka, Crohnova choroba, vredovitá kolitída, gastrický vred, septický šok, endotoxínový šok, gram-negatívna septikémia, syndróm toxického šoku, cerebrálna ischémia, prejavy srdcovej alebo obličkovej ischémie/reperfúzie, glomerulonefritída, trombóza, Alzheimerova choroba, reakcie hostiteľ/štep alebo odmietnutie heterológnych štepov.
PP 0689-2002
31941/T • · · ·· ····
Podstata vynálezu
V rámci vynálezu sú navrhnuté nové zlúčeniny všeobecného vzorca I
(I) v ktorom
X znamená dvojitú väzbu -C=C- alebo atóm síry,
Rí znamená atóm halogénu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy,
R2, R3 a R4 každý nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo kyanoskupinu alebo
R2 a R3 tvoria spoločne s aromatickým jadrom, ku ktorému sú pripojené, kondenzovaný aromatický kruh, a n je rovné 2 alebo 3.
Vynález sa rovnako týka esterov a adičných solí s minerálnou alebo organickou bázou zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré rovnako predstavujú nové produkty.
Vynález sa rovnako týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich solí na prípravu liečiva určeného pre preventívne alebo kuratívne liečenie chorôb závislých od aktivácie receptorov IL-8, napríklad na liečenie reumatoidnej polyartritídy, akútneho tiesňového syndrómu, lupienky, Crohnovej choroby a všeobecne všetkých patologických stavov spojených s masovou infiltráciou neutrofilov.
PP 0689-2002
31941/T ·· ····
Ako už bolo uvedené vyššie zodpovedajú zlúčeniny podľa vynálezu vyššie uvedenému všeobecnému vzorcu I. V rámci definícií všeobecných substituentov Ri až R4 sa atómom halogénu rozumie atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, pričom výhodnými atómami halogénov sú atóm fluóru a atóm chlóru. Pod pojmom alkylové skupina obsahujúca 1 až 3 uhlíkové atómy sa rozumie metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, 1-metyletylová skupina a cyklopropylová skupina.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca la
v ktorom
R1 znamená atóm halogénu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy,
R2 a R3 každý nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy alebo tvoria spoločne s fenylovým jadrom, ku ktorému sú pripojené, kondenzovaný aromatický kruh a n je rovný 2 alebo 3, ako i ich estery a adičné soli s minerálnou alebo organickou bázou.
PP 0689-2002
31941/T ·· · ·· ····
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom X znamená dvojitú väzbu -C=C-, Ri znamená atóm chlóru, R2 alebo/a R3 každý znamená atóm chlóru alebo atóm fluóru alebo metylovú skupinu, výhodne v polohe metá a/alebo para fenylového jadra, a R4 znamená atóm vodíka.
Pod kondenzovaným aromatickým kruhom sa tu rozumie kruh tvoriaci s aromatickým jadrom nesúcim všeobecné substituenty R2, R3, R4 kondenzovanú aromatickú bicyklickú skupinu, akou je napríklad 2-naftylová skupina alebo 1-naftylová skupina, pričom výhodná je 2-naftylová skupina.
Zlúčeniny všeobecného I, ktoré sú kyselinami, môžu byť esterifikované organickými alkoholmi, najmä alifatickými alkoholmi obsahujúcimi 2 alebo 3 uhlíkové atómy, akými sú napríklad etanol, izopropanol (alebo 1-metyletanol).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť prevedené na soli s minerálnou alebo organickou bázou. Pod pojmom minerálna báza sa tu rozumejú hydroxidy alkalických kovov, akými sú napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lítny, alebo hydroxidy kovov alkalických zemín, napríklad hydroxid vápenatý. Pod pojmom organická báza sa tu rozumejú primárne, sekundárne alebo terciárne amíny, aminoalkoholy, niektoré netoxické dusíkaté heterocykly, ako i bázické aminokyseliny. Výhodnými soľami sú sodné a draselné soli, soli lyzínu, arginínu alebo 2-amino-2-metyl-1,3-propándiolu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť najmä pripravené spôsobom zahrňujúcim nasledujúce stupne:
a) uskutoční sa Friedel-Craftsova reakcia cyklického anhydridu dikyseliny všeobecného vzorca II
PP 0689-2002
31941/T ·· · • · · · •···· · · • · · v ktorom n je rovné 2 alebo 3, s aromatickým derivátom všeobecného vzorca III
R.
(III) v ktorom X znamená dvojitú väzbu -C=C- alebo atóm síry, R2, R3 a R4 každý nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy alebo R2 a R3 tvoria spoločne s aromatickým jadrom, ku ktorému sú pripojené, kondenzovaný aromatický kruh, v bezvodom rozpúšťadle, akým je napríklad dichlórmetán, v prítomnosti Lewisovej kyseliny, akou je napríklad chlorid hlinitý, pri teplote medzi -10 a 50 °C na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV (CH 2)n.—COOH (IV) v ktorom X, R2, R3, R4 a n majú vyššie uvedené významy, načo sa
b) zlúčenina všeobecného vzorca IV esterifikuje napríklad alifatickým alkoholom všeobecného vzorca ROH (R - Me alebo Et) za klasických známych podmienok za vzniku esteru všeobecného vzorca V (V)
PP 0689-2002
31941/T
• · • ·· ···· ·· ··
• · • • · · • • • ·
• · • · • · · • · •
• · ·«·· • · · · • · v •
• · • • · · • · •
• · • ·· · ·· ····
v ktorom X, R, R2, R3, R4 a n majú vyššie uvedené významy, načo sa
c) uskutoční Fisherova reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca
V s fenylhydrazínom všeobecného vzorca VI
v ktorom R1 znamená atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, v prítomnosti chloridu zinočnatého v rozpúšťadle, akým je napríklad kyselina octová, pri teplote asi 20 až 80 eC za vzniku indolového derivátu všeobecného vzorca le
(Ie) v ktorom X, R, R1, R2, R3, R4 a n majú vyššie uvedené významy, načo sa
d) esterová funkcia zlúčeniny všeobecného vzorca le získaná v predchádzajúcom stupni hydrolyzuje známou reakciou, napríklad reakciou s vodne alkoholickým roztokom hydroxidu sodného, za vzniku kyselinového derivátu všeobecného vzorca I
d)
P P 0689-2002
31941/T ·· ···· ·· v ktorom X, Ri, R21 R31 R4 a n majú vyššie uvedený význam, načo sa
e) prípadne pripraví soľ kyseliny všeobecného vzorca I reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I s minerálnou alebo organickou bázickou zlúčeninou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Ri znamená nitroskupinu, môžu byť získané nitráciou zodpovedajúcich zlúčenín, v ktorých Ri znamená atóm vodíka, uskutočnenú klasickými známymi spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca la môžu byť pripravené vyššie uvedeným spôsobom, pri ktorom sa použije aromatický derivát všeobecného vzorca III, v ktorom X znamená dvojitú väzbu -C=C-, R4 znamená atóm vodíka a R2 a R3 každý nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylovú skupinu alebo tvoria spoločne s fenylovým jadrom, ku ktorému sú pripojené, kondenzovaný aromatický kruh.
Vyššie uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca V môžu byť rovnako priamo získané Friedel-Craftsovou reakciou chloridu kyseliny všeobecného vzorca
Cl—c—(CH2)n—C-OR
O O s aromatickým derivátom všeobecného vzorca III, ktorý bol definovaný vyššie.
V rámci variantu spôsobu získania zlúčenín všeobecného vzorca I, sa uskutočnia nasledujúce reakcie:
a) zavedie sa atóm brómu do polohy 2 indolového derivátu všeobecného vzorca VII
(VII)
P P 0689-2002
31941/T v ktorom R znamená metylovú skupinu, R, znamená atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až uhlíkové atómy a n znamená 2 alebo 3, najmä pôsobením Nbrómsukcínimidu, v rozpúšťadle, akým je napríklad tetrachlórmetán, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VIII ·· ···· ·· ··
(VIII) v ktorom n, R a Rt zostali nezmenené, načo sa
b) substitúciou atómu brómu v polohe 2 zlúčeniny vzorca VIII zavedie substituovaná alebo nesubstituované aromatická skupina, najmä pôsobením kyseliny borónovej všeobecného vzorca IX
(IX) v ktorom R2, R3 a R4 každý nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, atóm chlóru, atóm fluóru, trifluórmetylovú skupinu alebo kyanoskupinu a X znamená dvojitú väzbu -C=Calebo atóm síry, v rozpúšťadle a prítomnosti katalyzátora, akým je napríklad tetrakis(trifenylfosfín)paládium, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca le
PP 0689-2002
31941/T ·· ····
·· · • ·· • · ·· • ····· • ·· ·· · •· •· •· •· ·· (Ie) ·· ·· •· · · •· · •· · • ·· ·· ···· v ktorom X, R, Ri, R21 R3, R4 a n si zachovávajú vyššie uvedené významy, načo sa
c) esterová funkcia zlúčeniny všeobecného vzorca le hydrolyzuje postupom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v stupni d) skôr opísaného spôsobu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I
(I) v ktorom X, Ri, R21 R3, R4 a n si zachovávajú vyššie uvedené významy.
V rámci jedného variantu tohto spôsobu sa stupeň b) uskutočňuje tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII uvedie do reakcie s derivátom cínu majúcim nitroskupinu na aromatickom kruhu, akým je napríklad trimetyl(4nitrofenyl)cín, za klasických známych podmienok za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R2, R3 alebo R4 znamená nitroskupinu.
PP 0689-2002
31941/T ·· ··
·· ···· • · ··
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava I
Metylester kyseliny 4-fluór-s-oxo-benzénhexánovej
Pripraví sa suspenzia 2,59 g (19,4.10'3 mol) chloridu hlinitého v 4 ml dichlórmetánu. Získaná suspenzia sa ochladí na teplotu -5 °C, načo sa do získanej suspenzie postupne pridá zmes 0,97 ml (10,3.10-3 mol) fluórbenzénu a 1,31 ml (8,4.10-3 mol) metylesteru kyseliny 6-chlór-6-oxohexánovej v 3 ml dichlórmetánu, pričom sa teplota udržuje medzi -4 a -7 °C. Teplota sa potom ponechá vystúpiť až na 20 °C a po 15 hodinách sa zmes hydrolyzuje v okyslenej ľadovej vode. Zmes sa potom extrahuje dichlórmetánom a získaná organická fáza sa premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí za zníženého tlaku. Takto sa izolujú 2 g surového produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou petroléteru a etylacetátu v objemovom pomere 96:4. Takto sa získa 1,26 g požadovaného produktu vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 63 % teplota topenia: 58 až 59 °C.
Príprava II
Metylester kyseliny 3,4-dichlór-e-oxo-benzénhexánovej
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave I, pričom sa však vychádza z 1,2-dichlórbenzénu. Požadovaný produkt sa získa vo forme pevného okrovo sfarbeného produktu.
Výťažok :79 % teplota topenia: 41 až 44 °C.
PP 0689-2002
31941Π ·· ··
Príprava III
Metylester kyseliny ε-οχο-2-naftalénhexánovej
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave I, pričom sa však vychádza z naftalénu. Požadovaný produkt sa získa vo forme pevného béžovo sfarbeného produktu.
Výťažok: 53 % teplota topenia: 58 až 60 °C.
Príprava IV
Kyselina 4-fluór-5-oxo-benzénpentánová
Pripraví sa suspenzia 22,32 g (0,167 mol) chloridu hlinitého v 35 ml dichlórmetánu. Získaná suspenzia sa ochladí na teplotu 0 °C, načo sa k nej pozvoľna pridá zmes 8,3 g (0,0728 mol) anhydridu kyseliny glutárovej (dihydro2-H-pyrán-2,6(3H)-dión) a 8,4 ml (0,0895 mol) fluórbenzénu v 20 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 15 hodín pri teplote okolia, načo sa hydrolyzuje okyslenou ľadovou vodou. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje, premyje vodou a potom vysuší za zníženého tlaku. Surový produkt sa potom rekryštalizuje v 90 ml etylacetátu. Takto sa získa 8,8 g požadovaného produktu vo forme béžovo sfarbených kryštálov.
Výťažok; 57,5 % teplota topenia: 134 až 136 °C.
Príprava V
Kyselina 4-chlór-s-oxo-benzénpentánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave IV, pričom sa však vychádza z chlórbenzénu. Požadovaný produkt sa získa vo forme pevnej hnedej látky.
P P 0689-2002
31941/T
• · • ·· ···· ·· • ·
• • • · · • • • ·
• • · • · · • • •
• ···· • · · · • · • •
• • • · · • • •
·· • ·· · • · ··« ·
Výťažok : 39 % teplota topenia: 108 až 110 °C.
Príprava VI
Kyselina 4-metyl-ô-oxo-benzénpentánová
Postupne sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave IV, pričom sa však vychádza z toluénu. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme béžovo sfarbeného produktu.
Výťažok: 34 % teplota topenia: 131 až 133 °C.
Príprava VII
Etylester kyseliny 4-fluór-5-oxo-benzénpentánovej
Pripraví sa suspenzia 8,76 g (41,7.10-3 mol) kyseliny získanej v príprave IV v 80 ml etanolu, načo sa k získanej suspenzii pridá 1,33 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Získaná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Reakčná zmes sa zahustí za zníženého tlaku a vyberie etyléterom. Získaná organická fáza sa premyje vodou, potom zriedeným roztokom hydroxidu sodného a znovu vodou. Po vysušení nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odoženie za zníženého tlaku, pričom sa získa 9,65 g požadovaného produktu vo forme pevnej svetlooranžovo sfarbenej látky.
Výťažok: 97 % teplota topenia: 46 až 47 °C.
PP 0689-2002
31941/T
·· • ·· ···· ··
• • • • • • • • • ·
• · • · • • • • • •
• • ···· • · • • • · * •
• • • • • • • •
·· • ·· • ·· ····
Príprava VIII
Etylester kyseliny 4-chlór-ô-oxo-benzénpentánovej
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave VII, pričom sa však vychádza z kyseliny získanej v príprave V. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme pevného hnedého produktu.
Výťažok: 87 % teplota topenia: 45 až 48 °C.
Príprava IX
Etylester kyseliny 4-metyl-ô-oxo-benzénpentánovej
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave VII, pričom sa však vychádza z kyseliny získanej v príprave VI. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme hnedého pevného produktu.
Výťažok: 65 %;
Teplota topenia : 36 až 38 °C.
Príklad 1
Kyselina 5-bróm-2-fenyl-1 H-indol-3-butánová
a) Etylester kyseliny e-[(E)-2-(4-brómfenyl)hydrazono]benzénhexánovej
Pripraví sa zmes 1,91 g (8,55.10‘3 mol) 4-brómfenylhydrazínhydrochloridu a 0,73 g (8,9.10‘3 mol) octanu sodného v 17 ml vody, načo sa k získanej zmesi pridá 2,05 ml (35,8.10‘3 mol) kyseliny octovej. Reakčná zmes sa za miešania privedie na teplotu 70 °C a k zmesi sa potom pozvoľna pridajú 2,0 g (8,54.10'3 mol) etylesteru kyseliny ε-oxo-benzénhexánovej vo forme suspenzie v 27 ml vody. Reakčná zmes sa udržuje za miešania na teplote 70 až 80 °C počas 45 minút a potom ešte pri teplote okolia počas 12 hodín, načo sa zmes dvakrát extrahuje 50 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje vodou,
P P 0689-2002
31941/T • · vysuší nad síranom horečnatým a zahustí za zníženého tlaku. Takto sa získa 3,38 g požadovanej zlúčeniny, ktorá sa priamo použije v nasledujúcom reakčnom stupni,
b) Kyselina 5-bróm-2-fenyl-1H-indol-3-butánová
Pripraví sa zmes 0,6 g chloridu zinočnatého a 1,78 g zlúčeniny získanej vo vyššie uvedenom stupni a) v 4,4 ml kyseliny octovej. Táto reakčná zmes sa privedie na teplotu 75 až 85 °C, načo sa na tejto teplote udržuje počas 3 hodín. Zmes sa potom ochladí na teplotu okolia (asi 20 °C). K zmesi sa potom pridá 20 ml vody a potom 40 ml etylacetátu. Vodná fáza sa oddelí a opätovne extrahuje 30 ml etylacetátu, načo sa zlúčené organické fázy premyjú vodou, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia za zníženého tlaku. Takto sa získa 1,74 g olejovitého produktu (požadovaný ester kyseliny), ktorý sa vyberie 10 ml 10 % roztoku hydroxidu sodného. Získaná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 30 minút, načo sa ochladí na teplotu 20 °C. Pridá sa 40 ml vody a etanol sa odoženie za zníženého tlaku pri teplote 45 °C. Zvyšná alkalická vodná fáza sa premyje 10 ml etylacetátu a potom sa okyslí až na dosiahnutie hodnoty pH 1 s použitím zriedenej kyseliny chlorovodíkovej, načo sa dvakrát extrahuje 75 ml etylacetátu. Táto organická fáza sa premyje vodou, vysuší a zahustí za zníženého tlaku. Takto sa získa 1,8 g surového produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 7:3. Týmto čistením sa získa 600 mg požadovanej kyseliny vo forme ružovo sfarbenej pevnej látky.
Výťažok: 38 %;
teplota topenia: 155 až 157 °C.
PP 0689-2002
31941ÍT
• · • ·· ···· • · • ·
« • · · • • · • ·
• · • · · · • * · •
• • ···· · · · • • · · •
• « • · · • • · •
18 • · • ·· • ·· ·· ··
Príklad 2
Kyselina 5-chlór-2-fenyl-1 H-indol-3-propánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 1, pričom sa však vychádza zo 4-chlórfenylhydrazínu a etylesteru kyseliny δ-oxo-benzénpentánovej. Požadovaná kyselina sa získa vo forme bieleho pevného produktu.
Výťažok: 11 %;
teplota topenia: 167 °C.
Príklad 3
Kyselina 5-chlór-2-fenyl-1 H-indol-3-butánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 1, pričom sa však vychádza zo 4-chlórfenylhydrazínu. Požadovaná kyselina sa získa vo forme bieleho pevného produktu.
Výťažok: 19 %;
teplota topenia: 169 až 170 °C.
Príklad 4
Kyselina 5-fluór-2-fenyl-1 H-indol-3-butánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 1, pričom sa však vychádza zo 4-fluórfenylhydrazínu. Požadovaná kyselina sa získa vo forme pevného béžovo sfarbeného produktu.
Výťažok: 15 %;
teplota topenia : 156 až 157 °C.
PP 0689-2002
31941/T • · ·· ····
Príklad 5
Kyselina 5-(trifluórmetyl)-2-fenyl-1 H-indol-3-butánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 1, pričom sa však vychádza zo 4-(trifluórmetyl)fenylhydrazínu. Požadovaná kyselina sa získa vo forme pevného oranžovo sfarbeného produktu.
Výťažok: 12%;
teplota topenia: 144 ° C.
Príprava X
Etylester kyseliny 5-chlór-2-(4-fluórfenyl)-1 H-indol-3-propánovej
Pripraví sa zmes 13,9 g (40,3.10-3 mol) esteru získaného v príprave VII,
10,8 g (60,4.10-3 mol) 4-chlórfenylhydrazín-hydrochloridu, 5,5 g (40,3.10-3 mol) chloridu zinočnatého v 80 ml kyseliny octovej. Táto zmes sa privedie na teplotu 65 až 70 °C a udržuje sa pri tejto teplote za miešania počas 18 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes prefiltruje a získaný filtrát sa hydrolyzuje v chladnej vode. Vyzrážaná organická zlúčenina sa dvakrát extrahuje 150 ml etylacetátu. Získaná organická fáza sa premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí za zníženého tlaku. Získa sa 15 g surového produktu, ktorý sa rekryštalizuje zo zmesi dietyléteru a petroléteru. Takto sa získa 8,2 g produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na silikagéli použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou toluénu a etylacetátu v objemovom pomere 95:5, pričom sa získa 6,93 g požadovaného produktu vo forme pevnej žltej látky.
Výťažok: 50 %;
teplota topenia: 104 až 105 °C.
PP 0689-2002
31941/T ·· ···· • ·
Príklad 6
Kyselina 5-chlór-2-(4-fluórfenyl)-1 H-indol-3-propánová
Pripraví sa zmes 500 mg (1,45.10’3 mol) esteru získaného v príprave X v 10 ml dioxánu. Do zmesi sa pridajú 3 ml 3N roztoku hydroxidu sodného a získaná reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odstráni za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa vyberie 30 ml vody. Získaný roztok sa okyslí 1N kyselinou chlorovodíkovou. Vylúčená zrazenina sa dvakrát extrahuje 50 ml etylacetátu. Zlúčené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia nad síranom horečnatým a potom zahustia za zníženého tlaku. Surový produkt sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a petroléteru, pričom sa získa 200 mg požadovanej kyseliny vo forme béžovo sfarbeného prášku.
Výťažok: 43,5 %;
teplota topenia : 153-154 °C.
Príprava XI
Etylester kyseliny 5-chlór-2-(4-chlórfenyl)-1 H-indol-3-propánovej
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave X, pričom sa však vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave VIII. Požadovaný ester sa získa vo forme hnedého oleja.
Výťažok: 35 %;
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCIa, 300 MHz) δ: 8,09 (s šir., 1H); 7,90 (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,58 (d, J=2,2 Hz, 1H); 7,47 (m, 2H); 7,43 (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,28 (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,16 (dd, J=8,4 Hz, J=2,2 Hz, 1H); 4,16 (q, J=7 Hz, 2H); 3,18 (t, J=8 Hz, 2H); 2,65 (t, J=8 Hz, 2H); 1,23 (t, J=7 Hz, 3H).
PP 0689-2002
31941 /T
• ·
Príklad 7
Kyselina 5-chlór-2-(4-chlórfenyl)-1 H-indol-3-propánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 6, pričom sa však vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave XI. Požadovaná kyselina sa získa vo forme béžovo sfarbeného produktu: Výťažok: 40 %;
teplota topenia: 187 až 190 °C.
Príprava XII
Etylester kyseliny 5-chlór-2-(4-metylfenyl)-1 H-indol-3-propánovej
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave X, pričom sa však vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave IX. Požadovaný ester sa získa vo forme hnedej pasty.
Výťažok : 97 %.
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCh, 300 MHz) δ: 7,58 (d, J=1,8 Hz, 1H); 7,42 (dt, J=8,1 Hz, J=1,8 Hz, 2H); 7,29 (d, J=8 Hz, 1H); 7,25 (d, J=8,8 Hz, 1H); 7,14 (dd, J=8,8 Hz, J=1,8 Hz, 1H); 4,20 (q, J=7 Hz, 2H); 3,20 (t, J=8 Hz, 2H); 2,70 (t, J=8 Hz, 2H); 1,23 (t, J=7 Hz, 3H).
Príklad 8
Kyselina 5-chlór-2-(4-metylfenyl)-1 H-indol-3-propánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 6, pričom sa však vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave XII. Požadovaná kyselina sa získa vo forme béžovo sfarbeného pevného produktu. Výťažok: 40 % teplota topenia: 177 až 178 °C.
PP 0689-2002
31941/T
·· • · • · • · • • • · ···· ·· ···· • · · • · · ♦ · · · · ·· • · • · • · • · • · • •
• · • • · · • · •
• · ·· · ·· ····
Príprava XIII
Metylester kyseliny 5-chlór-2-(4-chlórfenyl)-1 H-indol-3-butánovej
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave X, pričom sa však vychádza z metylesteru kyseliny 4-chlór-e-oxobenzénhexánovej. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme svetlo gaštanovo hnedo sfarbeného produktu.
Výťažok: 90 %;
teplota topenia: 47 až 48 °C.
Príklad 9
Kyselina 5-chlór-2-(4-chlórfenyl)-1 H-indol-3-butánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 6, pričom sa však vychádza z produktu získaného v príprave XIII. Požadovaná kyselina sa získa vo forme pevného béžovo sfarbeného produktu. Výťažok: 20 %;
teplota topenia: 194 až 197 °C.
Príprava XIV
Metylester kyseliny 5-chlór-2-(3,4-dichlórfenyl)-1 H-indol-3-butánovej
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave X, pričom sa však vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave II. Požadovaný ester sa získa vo forme pevného ružovo sfarbeného produktu. Výťažok: 26 %;
teplota topenia: 285 °C (za rozkladu).
PP 0689-2002
31941/T ·· ···· • ·
Príklad 10
Kyselina 5-chlór-2-(3,4-dichlórfenyl)-1 H-indol-3-butánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 6, pričom sa však vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave XIV. Požadovaná kyselina sa získa vo forme pevného hnedého produktu.
Výťažok: 39 %;
teplota topenia : 187 až 188 °C.
Príprava XV
Etylester kyseliny 5-metyl-2-fenyl-1 H-indol-3-butánovej
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave X, pričom sa však vychádza z etylesteru kyseliny ε-οχοbenzénhexánovej a 4-metylfenylhydrazín-hydrochloridu. Požadovaný ester sa získa vo forme pevného hnedého produktu.
Výťažok: 58 %;
teplota topenia: 96 až 98 °C.
Príklad 11
Kyselina 5-metyl-2-fenyl-1 H-indol-3-butánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 6, pričom sa však vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave XV. Požadovaná kyselina sa získa vo forme pevného hnedého produktu.
Výťažok: 93 %;
teplota topenia: 150 až 152 °C.
PP 0689-2002
31941/T ·· ···· ·· ·· • · · ·· • · ·· • · · · · • ·· · • ·· ···♦
Príprava XVI
Metylester kyseliny 5-chlór-2-(4-fluórfenyl)-1 H-indol-3-butánovej
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave X, pričom sa však vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave I. Požadovaný produkt sa získa vo forme hnedého oleja.
Výťažok: 86 %;
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO, 300 MHz) δ: 11,4 (s šir., 1 H); 7,66 (d, J=8 Hz, 1H); 7,64 (d, J=8 Hz, 1H); 7,63 (d, J=2,4 Hz, 1H); 7,38 (ď, J=8,8 Hz, 1H); 7,35 (d, J=8 Hz, 1H); 7,33 (d, J=8 Hz, 1H); 7,09 (dd, J=8,8 Hz, J=2,4 Hz, 1 H); 3,55 (s, 3H); 2,8 (t, J=7,3 Hz, 2H); 2,37 (t, J=7,3 Hz, 2H); 1,85 (kvintet, J=7,3 Hz, 2H).
Príklad 12
Kyselina 5-chlór-2-(4-fluórfenyl)-1 H-indol-3-butánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave XVI. Požadovaný produkt sa získa vo forme pevného hnedého produktu.
Výťažok: 53 %;
teplota topenia: 190 až 192 °C.
Príprava XVII
Metylester kyseliny 5-chlór-2-(2-naftyl)-1H-indol-3-butánovej
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave X, pričom sa však vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave III. Požadovaný produkt sa získa vo forme oranžovej pasty.
Výťažok: 65 %;
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
P P 0689-2002
31941 /T • ····· · · ♦ · ♦ ♦ · · ··· ··· ··· ·· · ·· · ······ 25 (CDCh, 300 MHz) δ: 8,2 (s sir., 1H); 8,01 (s, 1H); 7,91 (m, 3H); 7,68 (d, J=8,1 Hz, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,31 (dd, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz, 1H); 7,16 (dt, J=6,6 Hz, J=2 Hz, 1H); 3,55 (s, 3H); 2,98 (t, J=7,3 Hz, 2H); 2,37 (t, J=7,3 Hz, 2H); 2,05 (kvintet, J=7,3, 2H).
Príklad 13
Kyselina 5-chlór-2-(2-naftyl)-1 H-indol-3-butánová
Postupuje so spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 6, pričom sa vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave XVII. Požadovaný produkt sa získa vo forme pevného hnedého produktu.
Výťažok: 79 %;
teplota topenia : 180 až 185 °C.
Príklad 14
Kyselina 2-fenyl-5-nitro-1 H-indol-3-butánová
K roztoku 3,67 g (13,15.10-2 mol) kyseliny 2-fenyl-1H-indol-3-butánovej v
200 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa za miešania a pri teplote 0 až 5 °C pridá roztok 1,19 g dusičnanu sodného (4.10’3 mol) v 50 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Získaná zmes sa mieša pri teplote 5 °C počas 20 minút, načo sa reakčná zmes naleje na zmes ľadu a vody. Vytvorená žltá zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a malým množstvom petroiéteru. Získaný produkt sa potom vysuší za zníženého tlaku a prečistí chromatograficky na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 1:1. Takto sa získa 1,3 g požadovaného produktu vo forme pevnej žltej látky.
Výťažok: 30 %;
teplota topenia: 145 °C.
PP 0689-2002
31941/T
• · • • · ···· ·· ··
• · • • · • · · • ·
• · e · • · • · · •
• · ···· • · · • · · · •
• · • • · • · · •
• · • • · • ·· ··· ·
26
Príklad 15
Sodná soľ kyseliny 5-chlór-2-(4-fluórfenyl)-1H-indol-3-butánovej
Pripraví sa suspenzia 1 g (3,15.10’3) kyseliny získanej v príklade 12 v 100 ml vody, načo sa k tejto suspenzii pridá 3,15 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Získaná zmes sa potom mieša počas 30 minút, načo sa prefiltruje na 0,45 pm filtru. Filtrát sa lyofilizuje, pričom sa získa 1,05 g požadovaného produktu vo forme jemného bieleho pevného produktu.
Výťažok: 98 %;
teplota topenia: 160 až 162 °C.
Príprava XVIII
Etylester kyseliny 3,4-dichlór-ô-oxo-benzénpentánovej
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave VII, pričom sa však vychádza z kyseliny 3,4-dichlór-ô-oxobenzénpentánovej. Požadovaný produkt sa získa vo forme gaštanovo hnedého oleja.
Výťažok: 47 %;
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCIs, 300 MHz) δ: 8,05 (d, J=1,5 Hz); 7,80 (dd, J=1,5 Hz, J=8,1 Hz, 1 H); 7,56 (d, J=8,1 Hz, 1H); 4,13 (q, J=7,4 Hz, 2H); 3,02 (t, J=6,6 Hz, 2H); 2,42 (t, J=6,6 Hz, 2H); 2,05 (kvintet, J=6,6 Hz, 2H); 1,25 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Príprava XIV
Etylester kyseliny 5-chlór-2-(3,4-dichlórfenyl)-1 H-indol-3-propánovej
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave X, pričom sa však vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave XVIII. Požadovaný produkt sa získa vo forme oranžovej pasty.
Výťažok: 55 %;
p P 0689-2002
31941 /T 1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCI3, 300 MHz) δ: 8,1 (s, 1H); 7,64 (d, J=1,5 Hz, 1H); 7,58 (d, J=2,2 Hz, 1H); 7,55 (d, J=8,8 Hz, 1H); 7,39 (dd, J=2,2 Hz, J=8,8 Hz, 1H); 7,28 (d, J=8,8 Hz, 1H); 7,17 (dd, J=1,4 Hz, J=8,8 Hz, 1H); 4,12 (q, J=8,1 Hz, 2H); 3,18 (m, 2H);
2,64 (m, 2H); 1,25 (t, J=8,1 Hz, 3H).
Príklad 16
Kyselina 5-chlór-2-(3,4-dichlórfenyl)-1 H-indol-3-propánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 6, pričom sa však vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave XIX. Požadovaný produkt sa získa vo forme bielej krehkej látky.
Výťažok: 36 %;
teplota topenia : 150 až 152 °C.
Príprava XX
Metylester kyseliny 5-chlór-2-(4-brómfenyl)-1 H-indol-3-butánovej
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave X, pričom sa však vychádza z metylesteru kyseliny 4-bróm-e-oxobenzénhexánovej. Požadovaný produkt sa získa vo forme pevnej oranžovej látky.
Výťažok: 89 %;
teplota topenia: 124 až 126 °C.
P P 0689-2002
31941/T
Príklad 17
Kyselina 5-chlór-2-(4-brómfenyl)-1 H-indol-3-butánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 6, pričom sa však vychádza zo zlúčeniny pripravenej v príprave XX. Požadovaný produkt sa získa vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 93 %;
teplota topenia: 194 až 195 °C.
Príprava XXI
Metylester kyseliny 5-chlór-2-(4-kyanofenyl)-1 H-indol-3-butánovej
Pripraví sa zmes 480 mg (1,18.10-3 mol) esteru získaného v príprave XX, 870 mg (9,7.10-3 mol) kyanidu medného a 2 ml N-metyl-2-pyrolidónu a takto získaná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí, načo sa k nej pridá 10 ml vody. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote okolia počas 15 minút, načo sa k nej pridá 8 ml etyléndiamínu. Zmes sa potom trikrát extrahuje toluénom a zlúčené organické fázy sa vysušia a zahustia za zníženého tlaku. Zvyšok po odparení sa prečistí chromatograficky na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 80:20. Takto sa získa 220 mg požadovaného produktu vo forme bieleho jemného pevného produktu.
Výťažok: 53 %;
teplota topenia : 182 až 185 °C.
Príprava 18
Kyselina 5-chlór-2-(4-kyanofenyl)-1 H-indol-3-butánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 6, pričom sa však vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave XXI.
PP 0689-2002
31941 /T • · • ·
Požadovaný produkt sa získa vo forme svetložltého pevného produktu.
Výťažok: 22 %;
teplota topenia: 214 až 215 °C.
Príprava XXII
Kyselina 3,4-difluór-8-oxo-benzohexánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave I, pričom sa však vychádza z 1,2-difluórbenzénu. Požadovaný produkt sa získa vo forme žltého pevného produktu.
Výťažok: 46 %;
teplota topenia: 41 až 43 °C.
Príprava XXIII
Metylester kyseliny 5-chlór-2-(3,4-difluórfenyl)-1 H-indol-3-butánovej
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave X, pričom sa však vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave XXII. Požadovaný produkt sa získa vo forme bieleho pevného produktu.
Výťažok: 70 %;
teplota topenia: 127 až 128 °C.
Príklad 19
Kyselina 5-chlór-2-(3,4-difluórfenyl)-1 H-indol-3-butánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 6, pričom sa však vychádza z esteru získaného v príprave XXIII. Požadovaný produkt sa získa vo forme bieleho pevného produktu.
Výťažok: 86 %;
PP 0689-2002
31941/T ·· · • · · · · · ·· teplota topenia: 185 až 186 °C.
Príprava XXIV
Metylester kyseliny 2-bróm-5-chlór-1 H-indol-3 butánovej
Pripraví sa roztok 2,25 g (8,94.10-3 mol) metylesteru kyseliny 5-chlór-1Hindol-3-butánovej v 85 ml tetrachlórmetánu, načo sa k získanému roztoku pridá 1,75 g (9,83.10'3 mol) N-brómsukcínimidu. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny, načo sa ochladí na teplotu okolia a prefiltruje. Pevný podiel sa premyje tetrachlórmetánom a filtráty sa zahustia za zníženého tlaku. Zvyšok po odparení sa prečistí chromatograficky na silikagéli s použitím zmesi petroléteru a etylacetátu v objemovom pomere 9:1. Takto sa získa 2,11 g požadovaného produktu vo forme béžovo sfarbenej bielej látky.
Výťažok: 71 %;
teplota topenia: 98 °C.
Príprava XXV
Metylester kyseliny 5-chlór-2-(4-chlór-3-f luórfeny l)-1 H-indol-3-butánovej
Pripraví sa roztok 0,4 g (1,21.10-3 mol) zlúčeniny získanej v príprave XXIV a 0,32 g (1,83.10-3 mol) kyseliny 4-chlór-3-fluórfenylborónovej v 14 ml etanolu a 14 ml toluénu. K získanému roztoku sa potom za miešania pridá 0,16 g (3,75.10-3 mol) chloridu lítneho, 70 mg (6.10-5 mol) tetrakis(trifenylfosfín)paládia a 3 ml (3.10-3 mol) 1M roztoku uhličitanu sodného. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 14 hodín, načo sa odoženú rozpúšťadlá za zníženého tlaku. Pevný zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou petroléteru a etylacetátu v objemovom pomere 9:1. Takto sa získa 225 mg r požadovaného produktu vo forme svetložltého pevného produktu.
PP 0689-2002
31941/T • · · ·· ··· ·
Výťažok: 55 % 1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO, 300 MHz) δ: 11,5 (s, 1H); 7,73 (m, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,50 (d, J=8,5 Hz, 1H); 7,35 (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,12 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 2,37 (m, 2H); 1,83 (m, 2H).
Príklad 20
Kyselina 5-chlór-2-(4-chlór-3-fluórfenyl)-1 H-indol-3-butánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 6, pričom sa však vychádza z esteru získaného v príprave XXV. Požadovaný produkt sa získa vo forme svetložltého pevného produktu.
Výťažok: 53 %;
teplota topenia: 182 až 186 °C.
Príprava XXVI
Metylester kyseliny 5-chlór-2-(3,4-dimetylfenyl)-1 H-indol-3-butánovej
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave XXV, pričom sa však vychádza z kyseliny 3,4-dimetylfenylborónovej. Požadovaný produkt sa získa vo forme nedokonale kryštalického žltého pevného produktu.
Výťažok: 77 %;
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCIa, 300 MHz) δ; 8,02 (s, 1H); 7,57 (d, J=2,0 Hz, 1H); 7,32-7,20 (m, 4H);
7,13 (dd, J=2,0 Hz, J=8,5 Hz, 1H); 3,63 (s, 3H); 2,88 (t, J=7,3 Hz, 2H); 2,34 (m,
8H); 2,01 (kvintet, J=7,3 Hz, 2H).
PP 0689-2002
31941/T ·· ···· ··
Príklad 21
Kyselina 5-chlór-2-(3,4-dimetylfenyl)-1 H-indol-3-butánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 6, pričom sa však vychádza z esteru získaného v príprave XXVI. Požadovaný produkt sa získa vo forme žltého pevného produktu.
Výťažok: 90 %;
teplota topenia: 130 až 134 °C.
Príprava XXVII
Metylester kyseliny 5-chlór-2-(3-chlór-4-fluórfenyl)-1 H-indol-3-butánovej
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave XXV, pričom sa však vychádza z kyseliny 3-chlór-4fluórfenylborónovej. Požadovaný produkt sa získa vo forme oranžového pevného produktu.
Výťažok: 31 %;
teplota topenia : 90 až 95 °C.
Príklad 22
Kyselina 5-chlór-2-(3-chlór-4-fluórfenyl)-1 H-indol-3-butánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 6, pričom sa však vychádza z esteru získaného v príprave XXVII. Požadovaný produkt sa získa vo forme krehkého bieleho pevného produktu. Výťažok: 77 %;
teplota topenia: 171 až 175 °C.
P P 0689-2002
31941/T • · · · · ·
Príprava XXVIII
Etylester kyseliny 2-bróm-5-chlór-1H-indol-3-butánovej
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave XXIV, pričom sa však vychádza zetylesteru kyseliny 5-chlór-1Hindol-3-butánovej. Požadovaný produkt sa získa vo forme pevného béžovo sfarbeného produktu.
Výťažok: 94 %;
teplota topenia : 108 až 110 °C.
Príprava XXIX
Etylester kyseliny 5-chlór-2-(3-chlórfenyl)-1H-indol-3-butánovej
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave XXV, pričom sa však vychádza zo zlúčeniny získanej v príprave XXVIII a kyseliny 4-chlórfenylborónovej. Požadovaný produkt sa získa vo forme pevnej žltej látky.
Výťažok: 83 %;
teplota topenia : 79 až 81 °C.
Príklad 23
Kyselina 5-chlór-2-(3-chlórfenyl)-1 H-indol-3-butánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 6, pričom sa však vychádza z esteru získaného v príprave XXIX. Požadovaný produkt sa získa vo forme béžovo sfarbeného pevného produktu.
Výťažok: 64 %;
teplota topenia : 115 až 116 °C.
P P 0689-2002
31941/T ·· ···· ··
Príprava XXX
Metylester kyseliny 5-chlór-2-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-1 H-indol-3-butánovej
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave XXV, pričom sa však vychádza z kyseliny 4(trifluórmetyl)fenylborónovej. Požadovaný produkt sa získa vo forme gaštanovej hnedej pasty.
Výťažok: 29 %;
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO, 300 MHz) δ: 11,57 (s, 1H); 7,86 (s, 4H); 7,68 (s, 1H); 7,40 (d, J=8,5 Hz, 1H); 7,14 (d, J=8,5, 1H); 4,02 (q, J=7,0 Hz, 2H); 2,87 (t, J=6,6 Hz, 2H); 2,35 (t, J=6,6 Hz, 2H); 1,86 (kvintet, J=6,6 Hz, 2H); 1,15 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Príklad 24
Kyselina 5-chlór-2-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-1H-indol-3-butánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 6, pričom sa však vychádza z esteru získaného v príprave XXX. Požadovaný produkt sa získa vo forme pevného bieleho produktu.
Výťažok: 65 %;
teplota topenia : 132 až 134 °C.
Príprava XXXI
Etylester kyseliny 5-chlór-2-(4-fluôr-3-metylfenyl)-1 H-indol-3-butánovej
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave XXIX, pričom sa však vychádza z kyseliny 4-fluór-3metylfenylborónovej. Požadovaný produkt sa získa vo forme svetložltého pevného produktu.
Výťažok: 87 %;
teplota topenia : 118 až 120 °C.
PP 0689-2002
31941Π
·· • ·· ···· ·· • ·
• · • • · · · · • ·
• · • · o · · · · •
• · ···· • « · · · · · •
• · • o · · · · •
35 ·· • ·· · ·· ··· ·
Príklad 25
Kyselina 5-chlór-2-(4-fluór-3-metylfenyl)-1 H-indol-3-butánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 6, pričom sa však vychádza z esteru získaného v príprave XXXI. Požadovaný produkt sa získa vo forme svetložltej pevnej látky.
Výťažok: 88 %;
teplota topenia : 154 až 155 °C.
Príprava XXXII
Metylester kyseliny 5-chlór-2-(4-fluór-3-metylfenyl)-1 H-indol-3-butánovej
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným príprave XXV, pričom sa však vychádza z kyseliny 4-chlór-3metylfenylborónovej. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme žltej pasty.
Výťažok: 88 %;
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCIa, 300 Mhz) δ: 8,01 (s, 1 H); 7,57 (d, J=2,2 Hz, 1H); 7,43 (d, J=8,5 Hz, 1H); 7,40 (d, J=1,5 Hz, 1H); 7,30 (dd, J=2,2 Hz, J=8,5 Hz, 1H); 7,23 (d, J=8,5 Hz, 1H); 7,17 (dd, J=1,5 Hz, J=8,5, 1H); 3,63 (s, 3H); 2,86 (t, J=6,7 Hz, 2H);
2,46 (s, 3H); 2,34 (t, J=6,7 Hz, 2H); 2,00 (kvintet, J=6,7 Hz, 2H).
Príklad 26
Kyselina 5-chlór-2-(4-chlór-3-metylfenyl)-1 H-indol-3-butánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 6, pričom sa však vychádza z esteru získaného v príprave XXXII.
Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme žltého pevného produktu.
PP 0689-2002
31941/T
Výťažok: 86 %;
teplota topenia : 173 až 174 °C.
Príprava XXXIII
Etylester kyseliny 5-chlór-2-(4-nitrofenyl)-1 H-indol-3-butánovej
Pripraví sa zmes 200 mg (0,58.10-3 mol) etylesteru kyseliny 2-bróm-5chlór-1 H-indol-3-butánovej, 498 mg (1,74.10-3 mol) trimetyl(4-nitrofenyl)cínu, 140 mg (0,46.10-3 mol) trifenylarzínu, 108 mg (0,12.10-3 mol) tris(dibenzylidénacetón)dipaládia a 12 ml dioxánu a táto reakčná zmes sa mieša pri teplote 50 °C po dobu 6 hodín. Po ochladení sa pridá 12 ml vody a zmes sa potom extrahuje dietyléterom. Organická fáza sa potom premyje vodou a potom vysuší a zahustí za zníženého tlaku. Zvyšok po odparení sa prečistí chromatograficky na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou petroléteru a etylacetátu v objemovom pomere 85:15. Frakcia obsahujúca požadovanú zlúčeninu sa znovu prečistí chromatografiou s reverznou fázou na silikagéli štepenom Cw s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou acetonitrilu a vody v objemovom pomere 7:3. Takto sa získa 70 mg požadovanej zlúčeniny vo forme žltej pasty.
Výťažok: 31 %.
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO, 300 MHz) δ: 11,70 (s, 1H); 8,38 (d, J=8,8 Hz, 2H); 7,93 (d, J=8,8 Hz, 2H); 7,72 (d, J=1,8 Hz, 1H); 7,42 (d, J=8,8 Hz, 1H); 7,18 (dd, J=1,8 Hz, J=8,8 Hz, 1H); 4,05 (q, J=7,0 Hz, 2H); 2,95 (m, 2H); 2,40 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,16 (t, J=7,0 Hz, 3H).
P P 0689-2002
31941/T • ·
·· · ·· · ······
Príklad 27
Kyselina 5-chlór-2-(4-nitrofenyl)-1 H-indol-3-butánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 6, pričom sa však vychádza z esteru získaného v príprave XXXIII. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme pevného žltého produktu.
Výťažok: 99 %;
teplota topenia : 234 až 235 °C.
Príprava XXXIV
Metylester kyseliny 5-chlór-2-(3-tienyl)-1H-indol-3-butánovej
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave XXV, pričom sa však vychádza z kyseliny 3-tienylborónovej. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme pevného žltého produktu.
Výťažok: 28 %;
teplota topenia : 65 až 68 °C.
Príklad 28
Kyselina 5-chlór-2-(3-tienyl)-1 H-indol-3-butánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 6, pričom sa však vychádza z esteru získaného v príprave XXXIV. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme pevného žltého produktu.
Výťažok: 67 %;
teplota topenia : 145 až 150 °C.
PP 0689-2002
31941/T ·· ····
Príprava XXXV
Metylester kyseliny 5-chlór-1 H-indol-3-propánovej
Pripraví sa roztok 232 mg (1,04.10'3 mol) kyseliny 5-chlór-1 H-indol-3propánovej v 14 ml etanolu, načo k takto získanému roztoku pridá pri teplote okolia 4,4 ml (8,8.10'3 mol) 2M roztoku (trimetylsilyl)diazometánu v hexáne. Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút, načo sa k nej pridá 1 g siliky a zmes sa prefiltruje. Filtrát sa zahustí za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylcyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 2:1. Takto sa získa 225 mg požadovaného produktu vo forme pevnej žltej látky.
Výťažok: 91 %;
teplota topenia: 86 °C.
Príprava XXXVI
Metylester kyseliny 2-bróm-5-chlór-1H-indol-3-propánovej
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave XXIV, pričom sa však vychádza z esteru získaného v príprave XXXV. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme gaštanovo hnedého oleja.
Výťažok: 77 %;
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO, 300 MHz) δ: 11,90 (s, 1H); 7,58 (d, J=1,9 Hz, 1H); 7,28 (d, J=8,5 Hz); 7,08 (dd, J=1,9 Hz, J=8,5 Hz, 1H); 3,56 (s, 3H); 2,91 (t, J=7,5 Hz, 2H); 2,57 (t, J=7,5 Hz, 2H).
PP 0689-2002
31941/T • ·· ·
Príprava XXXVII
Metylester kyseliny 5-chlór-2-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-1 H-indol-3-propánovej
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave XXX, pričom sa však vychádza z brómovaného derivátu získaného v príprave XXXVI. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme bezfarebného oleja.
Výťažok: 35 %;
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCI3, 300 MHz) δ: 8,11 (s, 1H); 7,76 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,68 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,32 (d, J=8,6 Hz, 1H); 7,21 (d, J=8,6 Hz, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,22 (t, J=8 Hz, 2H); 2,68 (t, J=8 Hz, 2H).
Príklad 29
Kyselina 5-chlór-2-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-1H-indol-3-propánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 6, pričom sa však vychádza z esteru získaného v príprave XXXVII. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme pevného béžovo sfarbeného produktu.
Výťažok: 76 %;
teplota topenia : 218 °C.
Príprava XXXVIII
Metylester kyseliny 5-chlór-2-(3,5-dimetyl-4-fluórfenyl)-1 H-indolbutánovej
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave XXV, pričom sa však vychádza z kyseliny 3,5-dimetyl-4fluórfenylborónovej. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme žltého hutného oleja.
PP 0689-2002
31941/T ·« ···· ··
Výťažok: 45 %;
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO, 300 MHz) δ: 11,35 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,10 (d, 1H);
3,60 (s, 3H); 2,82 (t, 2H); 2,40 (t, 2H); 2,35 (s, 6H); 1,85 (m, 2H).
Kyselina 3,5-dimetyl-4-fluórfenylborónová sa získa vo výťažku 22 % spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom prípravy fenylborónových derivátov postupným pôsobením n-butyllítia a potom izopropylborátu na 5bróm-2-fluór-1,3-dimetylbenzén.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO, 300 MHz) δ: 7,95 (s, 1H); 7,50 (d, 2H); 6,50 (s, 1H); 2,20 (s, 3H).
Príklad 30
Kyselina 5-chlór-2-(3,5-dimetyl-4-fluórfenyl)-1 H-indolbutánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 6, pričom sa však vychádza z esteru získaného v príprave XXXVIII. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme svetložltého pevného produktu.
Výťažok: 71 %;
teplota topenia : 58 °C.
Príprava XXXIX
Metylester kyseliny 5-chlór-2-[4-chlór-3-(trifluórmetyI)fenyl]-1 H-indolbutánovej
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príprave XXV, pričom sa však vychádza z kyseliny 4-chlór-3(trifluórmetyl)fenylborónovej. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme béžovo sfarbeného oleja.
PP 0689-2002
31941/T ·· ····
Výťažok: 41 %;
nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO, 300 MHz) δ: 11,62 (s, 1 H); 8,05 (s, 1H); 7,95 (d, 1H); 7,85 (d, 1 H); 7,70 (s, 1 H); 7,40 (d, 1 H); 7,15 (d, 1 H); 3,60 (s, 3H); 2,85 (t, 2H); 2,35 (t, 2H); 1,85 (m, 2H).
Príklad 31
Kyselina 5-chlór-2-[4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-1 H-indolbutánová
Postupuje sa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 6, pričom sa vychádza z esteru získaného v príprave XXXIX. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme bieleho pevného produktu.
Výťažok :88 %;
teplota topenia : 158 až 160 °C.
V nasledujúcej tabuľke sú zhrnuté vzorce vyššie opísaných zlúčenín.
PP 0689-2002
31941/T
·· ···· ·· ··
Tabuľka I
Príklad X Ri n Rz r3 R«
1 -c=c- Br 3 H H H
2 -c=c- Cl 2 H H H
3 -c=c- Cl 3 H H H
4 -c=c- F 3 H H H
5 -c=c- cf3 3 H H H
6 -c=c- Cl 2 4-F H H
7 -c=c- Cl 2 4-C1 H H
8 -c=c- Cl 2 4-CH3 H H
9 -c=c- Cl 3 4-CI H H
10 -c=c- Cl 3 3-CI 4-CI H
11 -c=c- ch3 3 H H H
12 -c=c- Cl 3 4-F H H
13 -c=c- Cl 3 * * H
14 -c=c- NOz 3 H H H
15** -c=c- Cl 3 4-F H H
16 -c=c- Cl 2 3-CI 4-C1 H
17 -c=c- Cl 3 4-Br H H
18 -c=c- Cl 3 4-CN H H
19 -0=0- Cl 3 3-F 4-F H
20 -0=0- Cl 3 3-F 4-CI H
21 -0=0- Cl 3 3-CH3 4-CH3 H
22 -0=0- Cl 3 3-CI 4-F H
23 -0=0- Cl 3 3-CI H H
24 -c=c- Cl 3 4-CF3 H H
25 -0=0- Cl 3 3-CH3 4-F H
26 -c=c- Cl 3 3-CH3 4-CI H
27 -0=0- Cl 3 4-NOz H H
28 s Cl 3 H H H
29 -0=0- Cl 2 4-CF3 H H
30 -0=0- Cl 3 3-CH3 4-F 5-CH3
31 -0=0- Cl 3 3-CF3 4-CI H
PP ORRQ-2nO7
31941/T ·· · ······ ·· ·· ··· ·· · ···· ···· ··· ·· · • ······· · · ·· · · ··· · · · ··· ·· · ·· · ·· ····
*) R2 a R3 tvoria s fenylom 2-naftylovú skupinu **) sodná soľ príkladu 12
Biologická účinnosť
Inhibičné účinky zlúčenín opísaných v rámci vynálezu na chemokíny IL-8 a Gro-alfa boli preukázané nasledujúcimi testami in vivo:
A) Stanovenie väzby na receptory IL-8
Ľudský IL-8 značený jódom 125 ([125l]-IL-8) bol získaný u spoločnosti NEN (Les Ulis) a má špecifickú aktivitu 2 200 Ci/mmol. Ľudský rekombinantný receptor CXCR2 bol exprimovaný v bunkách HEK 293 (ATCC.CRL-1573), K562 (ATCC.CCL-243) alebo THP-1 (ATCC,TIB-202). Bunky HEK 293 sa kultivujú v prostredí DMEM (GIBCO) obsahujúcim 4,5 g/l glukózy, 10 % fetálneho teľacieho séra, 1 % Glutamaxu, 1 % neesenciálnych mastných kyselín, 1 mM pyrohroznanu sodného, 100 Ul/ml penicilínu a 100 ^g/ml streptomycínu. Bunky K-562 a THP-1 sa kultivujú v prostredí RPMI1640 (GIBCO) obsahujúceho 10 % fetálneho teľacieho séra, 1 % neesenciálnych mastných kyselín, 1 mM pyrohroznanu sodného, 100 Ul/ml penicilínu a 100 μg/ml streptomycínu. Bunky sa použijú, keď ich kultúry dosiahnu 80 % splynutie.
Membrány sa pripravia podľa skôr opísaného protokolu (Bastian a koľ, Br.J.Pharmacol., 1997, 122, 393-399) s výnimkou homogenizačného pufra, ktorý bol nahradený fyziologickým roztokom pufrovaným na pH 8,0 a obsahujúcim 20 mM Tris, 1,2 mM MgSO4, 0,1 mM EDTA a 25 mM NaCI. Konkurenčné testy sa uskutočnia na platniach s 96 jamkami s objemom 1 ml pri teplote okolia a pri finálnom objeme 0,25 ml. Membrány zriedené v roztoku 20 mM Bis-Trispropánu a 0,4 mM Tris-HCI, pufrovanom na pH 8,0 a obsahujúcom
1,2 mM MgSO4, 0,1 mM EDTA, 25 mM NaCI a 0,03 % CHAPS, sa inkubujú v prítomnosti klesajúcich koncentrácií testovanej látky (od 100 μΜ do 0,01 nM) a 150 pM [125l]-IL-8. Nešpecifická väzba je stanovená v prítomnosti 300 nM
PP 0689-2002
31941/T ·· ···· neznačeného IL-8. Po 60 minútach inkubácie pri teplote okolia sa reakcia preruší rýchlou filtráciou vo vákuu na filtri Whatman GF/C, ktorý bol predbežne inkubovaný počas 1 hodiny pri teplote 4 °C v roztoku 1 % polyetylénimínu (hmotn./obj.) a 0,5 % SAB (hmotn./obj.). Filtre sa potom premyjú roztokom obsahujúcim 25 mM NaCI, 1 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA a 10 mM Tris-HCI a pufrovanom na pH 7,4. Rádioaktivita zadržaná na filtroch sa potom meria počítačom gama.
Boli tiež stanovené afinity zlúčenín opísaných v rámci vynálezu stanovením väzby na celé bunky. Transfekované bunky THP-1 alebo K-562 sa suspendujú v testovanom väzbovom pufri (PBS zbavený vápnika a horčíka a obsahujúci 0,5 % SAB (hmotn./obj.), pH 7,4) v množstve 2,5x106 buniek/ml. Konkurenčné pokusy sa uskutočnia na platniach s 96 jamkami s objemom 1 ml pri finálnom objeme 0,25 ml. 0,5x106 buniek sa inkubuje v prítomnosti klesajúcich koncentrácií testovanej zlúčeniny (od 100 μΜ do 150 nM) a 150 pM [125l]-IL-8. Nešpecifická väzba sa stanoví v prítomnosti 300 nM radiačné neznačeného chemokínu. Po 90 minútach inkubácie pri teplote 4 °C sa reakcia preruší rýchlou filtráciou vo vákuu na filtri Whatman GF/C, ktorý bol predbežne inkubovaný počas 1 hodiny v 3 % (hmotn./obj.) roztoku polyetylénimínu. Filtre sa premyjú roztokom PBS s pH 7,4 obsahujúcim 0,5 M chloridu sodného. Rádioaktivita obsiahnutá na filtroch sa meria počítačom gama.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané v rámci vynálezu a testované pri koncentrácii 10 μΜ inhibujú aspoň 95 % väzby [125l]-IL-8 na receptor CXCR2.
B) Meranie vápnikového prúdu
V rámci tohto merania sa vyhodnotia účinky zlúčenín podľa vynálezu na vápnikové prúdy indukované IL-8 alebo Gro-alfa.
PP 0689-2002
31941Π ·· · • · ·· ···· ·· ·· • · ♦ ♦ · · • ····· · · · · · · · · ··· ··· ··· .- ·· · ·· · ·· ···· 45
Bunky THP-1 exprimujúce rekombinantné receptory CXCR2, bunky U937 diferencované 1 % (obj./obj.) dimetylsulfoxidom alebo bunky Eo13 sa inkubujú v prítomnosti fluorescenčného indikátora Fura-2 AM v koncentrácii 5 μΜ počas 1 hodiny pri teplote 37 °C. Po uplynutí tejto časovej periódy sa bunky premyjú a suspendujú v koncentrácii 1x106 buniek/ml vo fyziologickom roztoku obsahujúcom 136 mM NaCl, 4,7 nM KCI, 1,2 mM MgSO4, 1,6 mM CaCI2, 1,2 mM KH2PO4, 11 mM glukózy, 5 mM HEPES, pH 7,4. Bunková suspenzia (2 ml) sa zavedie do kremennej kyvety a meria sa intenzita fluorescencie pri 510 nm s použitím spektrofluorimetra typu LS50B (Perkin-Elmer) po striedavých excitáciách pri 340 a 380 nm. Stanoví sa pomer intenzít fluorescencie po excitácii 340 nm a 380 nm a koncentrácia intracelulárneho vápnika sa vypočíta podľa nasledujúceho vzorca:
(R-Rmin) (Sf2/Sb2) [Ca2+]i = Kd ------------------------(Rmax-R), v ktorom
Kd znamená afinitnú konštantu komplexu Fura-2 a vápnika,
Rmax znamená maximálnu intenzitu fluorescencie stanovenú po pridaní 1 μΜ ionofóru Bromo-A23187,
Rmin znamená minimálny pomer stanovený po pridaní 10 mM EGTA nasledujúcim po pridaní ionofóru a
Sf2/Sb2 je pomer hodnôt fluorescencie za excitácie pri 380 nm stanovený pri Rmin resp. Rmax.
Po 1 minútovej stabilizačnej perióde, počas ktorej sa stanoví bazálna intracelulárna koncentrácia vápnika, sa k bunkám pridá testovaná zlúčenina alebo iba kontrolné vehikulum. Po 2 minútovej inkubačnej perióde, v priebehu ktorej sa meria koncentrácia vápnika, sa bunky stimulujú rôznymi agonizujúcimi
P P 0689-2002
31941/T ·· · ·· ····
9 9 · 9 9
99
9 9 9 9 99
9 9999 9 9 99
9 9 9 99
9 99 9
9999 činidlami (IL-8 alebo Gro-alfa). Koncentrácia vápnika sa meria počas 2 minút.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané v rámci vynálezu inhibujú uvoľňovanie vápnika indukovanej IL-8 alebo Gro-alfa.
Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu preukázaná v priebehu biologických testov indikuje antagonizujúci účinok voči IL-8 a predurčuje terapeutické využitie týchto zlúčenín.
V rámci vynálezu sa nárokuje použitie zlúčenín všeobecného vzorca I ako účinných látok liečiv určených pre preventívne alebo kuratívne ošetrenie cicavcov, najmä ľudí, pri chorobách, pri ktorých sa uplatňujú IL-8 alebo/a chemokíny tej istej skupiny a ktoré sú všeobecne charakterizované masívnou inváziou neutrofilov.
Z chorôb, ktoré môžu byť liečené podaním terapeuticky dostatočného množstva aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I, možno uviesť reumatoidnú polyartritídu, lupienku alebo atypické dermatitídy, choroby združené s patologickou angiogenézou (ako rakovina), proliferáciu nádorových buniek a tvorbu metastáz (napríklad v prípade melanómu), astmu, chronické pľúcne obštrukcie, akútny tiesňový respiračný syndróm, zápal tračníka, Crohnovu chorobu, vredovú kolitídu, gastrický vred, septický šok, endotoxínový šok, sepciu spôsobenú gram-negatívnymi baktériami, syndróm toxického šoku, cerebrálna ischémia, fenomény srdcovej alebo obličkovej ischémie/reperfúzie, glomerulonefritídy, trombózu, ateróm, Alzheimerovú chorobu, reakciu štep/hostiteľ a odmietnutie heterológnych štepov.
Zlúčeniny podľa nároku I musia byť podávané v množstve dostačujúcom pre antagonizovanie IL-8 tým, že sa viažu na receptory IL-8. Táto dávka účinnej látky závisí od spôsobu podania a typu patológie a pohybujú sa medzi 0,01 a 10 mg/kg. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť rovnako podané v kombinácii s inou účinnou látkou.
P P 0689-2002
31941A ·· ···· ··
V rámci terapeutického použitia zlúčenín všeobecného vzorca I sú tieto zlúčeniny podávané v rôznych formách spoločne s bežne používanými pomocnými látkami.
Použitá formulácia bude mať orálnu formu, akú predstavujú napríklad želatínové tobolky a tablety obsahujúce účinnú látku v práškovej alebo mikronizovanej forme alebo sirup alebo roztok obsahujúci účinnú látku v roztoku, suspenzii, emulzii alebo mikroemulzii.
Uvedená formulácia môže mať rovnako formu určenú pre topické podanie, akú napríklad predstavuje krém, alebo lotion alebo transdermálny aplikačný prostriedok, akým je napríklad náplasť. Uvedenú účinnú látku je rovnako možné formulovať do formy vhodnej pre subkutánnu, intramuskulárnu alebo intravenóznu injekciu.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty indolu zvolené z množiny zahrňujúcej
    i) zlúčeniny všeobecného vzorca I
    X znamená dvojitú väzbu -C=C- alebo atóm síry, znamená atóm halogénu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy,
    R2, R3 a R4 každý nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo kyanoskupinu alebo
    R2 a R3 tvoria spoločne s aromatickým jadrom, ku ktorému sú pripojené, kondenzovaný aromatický kruh, a n je rovné 2 alebo 3, a ii) estery a adičné soli s minerálnou alebo organickou bázou zlúčenín všeobecného vzorca I.
    PP 0689-2002
    31941/T
    • · • • · • · · · ·· ·· • · • • • · • • • · • · • • • • · • • • 4 · • · • · · • • • • · • • • · • • • • · • • · • • · ····
  2. 2. Deriváty indolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom X znamená dvojitú väzbu, zvolené z množiny zahrňujúcej
    i) zlúčeniny všeobecného vzorca la (la) v ktorom
    R! znamená atóm halogénu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy,
    R2 a R3 každý nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy alebo tvoria spoločne s fenylovým jadrom, ku ktorému sú pripojené, kondenzovaný aromatický kruh a n je rovný 2 alebo 3, a ii) estery a adičné soli s minerálnou alebo organickou bázou zlúčenín všeobecného vzorca I.
  3. 3. Deriváty indolu podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých R2 znamená atóm vodíka, atóm chlóru alebo atóm fluóru alebo metylovú skupinu, R3 znamená atóm chlóru alebo atóm fluóru a R4 znamená atóm vodíka.
    PP 0689-2002
    31941/T ·· ···· ·· • · • · · • ···♦
  4. 4. Deriváty indolu podľa nároku 1, v ktorých X znamená dvojitú väzbu -C—C- a R2 a R3 tvoria spoločne s fenylovým jadrom, ku ktorému sú viazané, naftylovú skupinu.
  5. 5. Deriváty indolu podľa nároku 2, v ktorých R2 a R3 tvoria spoločne s fenylovým jadrom, ku ktorému sú viazané, naftylovú skupinu.
  6. 6. Deriváty indolu podľa niektorého z nárokov 1 až 5, v ktorých R! znamená atóm chlóru.
  7. 7. Terapeutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje v kombinácii s aspoň jednou fyziologicky prijateľnou pomocnou látkou aspoň jeden derivát indolu všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 6 alebo niektorú z jeho solí.
  8. 8. Použitie derivátu indolu všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 6 alebo niektorej z jeho adičných solí na prípravu liečiva určeného na liečenie alebo prevenciu chorôb, pri ktorých dochádza k nadmernej expresii IL-8 alebo chemokínov rovnakej skupiny.
SK689-2002A 1999-11-25 2000-11-24 Novel il-8 receptor antagonists SK6892002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9914837A FR2801585B1 (fr) 1999-11-25 1999-11-25 Nouveaux antagonistes des recepteurs de l'ii-8
PCT/FR2000/003278 WO2001038305A2 (fr) 1999-11-25 2000-11-24 Nouveaux antagonistes des recepteurs de l'il-8

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK6892002A3 true SK6892002A3 (en) 2002-10-08

Family

ID=9552533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK689-2002A SK6892002A3 (en) 1999-11-25 2000-11-24 Novel il-8 receptor antagonists

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6605633B1 (sk)
EP (1) EP1232144B1 (sk)
JP (1) JP2003514894A (sk)
KR (1) KR20020050280A (sk)
CN (1) CN1391556A (sk)
AT (1) ATE263150T1 (sk)
AU (1) AU2177601A (sk)
BR (1) BR0015695A (sk)
CA (1) CA2392225A1 (sk)
CZ (1) CZ20021810A3 (sk)
DE (1) DE60009544T2 (sk)
ES (1) ES2218266T3 (sk)
FR (1) FR2801585B1 (sk)
HU (1) HUP0203603A3 (sk)
IL (1) IL149838A0 (sk)
MX (1) MXPA02005232A (sk)
NO (1) NO20022460L (sk)
NZ (1) NZ519126A (sk)
PL (1) PL355724A1 (sk)
RU (1) RU2002113771A (sk)
SK (1) SK6892002A3 (sk)
WO (1) WO2001038305A2 (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2824826B1 (fr) * 2001-05-17 2003-11-07 Fournier Lab Sa Nouveaux derives de 5-cyano-1h-indole antagonistes des recepteurs de l'interleukine-8
AU2003237593A1 (en) * 2002-06-05 2003-12-22 Natco Pharma Limited Process for the preparation of 4-(4-fluorobenzoyl) butyric acid
KR20130023381A (ko) 2003-07-17 2013-03-07 플렉시콘, 인코퍼레이티드 Ｐｐａｒ 활성 화합물
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
US7531568B2 (en) 2004-11-30 2009-05-12 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
MX2021007152A (es) 2018-12-17 2021-11-03 Vertex Pharma Inhibidores de apol1 y sus metodos de uso.
EP4114385A1 (en) 2020-03-06 2023-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating apol-1 dependent focal segmental glomerulosclerosis
US20230014907A1 (en) * 2020-06-12 2023-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of apol1 and methods of using same
EP4204423A1 (en) 2020-08-26 2023-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of apol1 and methods of using same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0800389A4 (en) * 1994-12-13 1998-04-29 Smithkline Beecham Corp NEW COMPOUNDS
CA2294064A1 (en) 1997-07-29 1999-02-11 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
GB9905010D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001038305A2 (fr) 2001-05-31
JP2003514894A (ja) 2003-04-22
DE60009544D1 (de) 2004-05-06
IL149838A0 (en) 2002-11-10
AU2177601A (en) 2001-06-04
NO20022460D0 (no) 2002-05-24
EP1232144B1 (fr) 2004-03-31
RU2002113771A (ru) 2004-01-10
US6605633B1 (en) 2003-08-12
MXPA02005232A (es) 2002-11-07
PL355724A1 (en) 2004-05-17
ES2218266T3 (es) 2004-11-16
HUP0203603A3 (en) 2004-03-01
EP1232144A2 (fr) 2002-08-21
FR2801585A1 (fr) 2001-06-01
DE60009544T2 (de) 2004-12-30
HUP0203603A2 (hu) 2003-02-28
CA2392225A1 (en) 2001-05-31
NZ519126A (en) 2006-03-31
FR2801585B1 (fr) 2002-02-15
ATE263150T1 (de) 2004-04-15
NO20022460L (no) 2002-05-24
BR0015695A (pt) 2002-07-23
CZ20021810A3 (cs) 2002-08-14
CN1391556A (zh) 2003-01-15
WO2001038305A3 (fr) 2002-01-24
KR20020050280A (ko) 2002-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4397586B2 (ja) Ｅｐ４受容体に結合するナフタレン誘導体
JP5289046B2 (ja) Ｅｐ４アンタゴニストとしてのキノリン誘導体
JP4398150B2 (ja) ベンゾ（ｆ）イソインドール誘導体およびそのＥＰ４受容体リガンドとしての使用
JP2009539886A (ja) Ｅｐ４受容体リガンドとしてのインドリンアミド誘導体
JP2002536360A (ja) インドール誘導体およびそのｍｃｐ−１受容体拮抗剤としての使用
JPH06107637A (ja) ベンズアニリド誘導体
KR20080089416A (ko) 개폐 이온 통로를 조절하기 위한 조성물 및 방법
JPH05508845A (ja) 選択的ロイコトリエンｂ４拮抗活性を示す置換２環式ビス―アリール組成物、それらの調製および医薬組成物における使用
JP2006504767A (ja) フェニル化合物
JP2009543835A (ja) インドール化合物
US20040138287A1 (en) Novel 5-phenyl-1h-indole derivatives as antagonists of interleukine-8 receptors
SK6892002A3 (en) Novel il-8 receptor antagonists
JP2558208B2 (ja) インダン誘導体及び該化合物を含有するトロンボキサン拮抗剤
JP2005539036A (ja) ピリミジン化合物
JP2003510323A (ja) 医薬として活性なスルホニル・ヒドラジド誘導体
US20090163521A1 (en) Novel Pyrazolopyrimidinone Derivatives
US20050100902A1 (en) 5-cyano-1h-indole derivatives as antagonist of the inerleukine-8 receptors
JPH04502146A (ja) 医薬品として用いられるフェニルピロール化合物、その製造法及び用途
JPS61118386A (ja) トリアゾロキノリン誘導体
JPH09169729A (ja) 非ペプチド型インターロイキン８拮抗剤
JP2010501020A (ja) Ｅｐ４受容体アゴニストとしての新規イソインドール誘導体