KR20230038185A - 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-n-[(1s)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-n-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민의 제조를 위한 합성 방법 - Google Patents

4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-n-[(1s)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-n-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민의 제조를 위한 합성 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20230038185A
KR20230038185A KR1020237000554A KR20237000554A KR20230038185A KR 20230038185 A KR20230038185 A KR 20230038185A KR 1020237000554 A KR1020237000554 A KR 1020237000554A KR 20237000554 A KR20237000554 A KR 20237000554A KR 20230038185 A KR20230038185 A KR 20230038185A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
methylphenyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
crystalline form
Prior art date
Application number
KR1020237000554A
Other languages
English (en)
Inventor
앤드류 팔머
스콧 스턴
조엘 라디슨
크리스티나 마리 코스타
Original Assignee
뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드
사노피
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드, 사노피 filed Critical 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드
Publication of KR20230038185A publication Critical patent/KR20230038185A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A61K31/035—Halogenated hydrocarbons having aliphatic unsaturation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
    • C07C209/52—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of imines or imino-ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

본 개시내용은 화학 및 의약 분야, 보다 특히 선천성 부신 증식증 (CAH)의 치료를 위한 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1), 그의 제약상 허용되는 염 및 결정질 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민의 제조를 위한 합성 방법
본 개시내용은 화학 및 의약 분야, 보다 특히 선천성 부신 증식증 (CAH)의 치료를 위한 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1), 그의 제약상 허용되는 염 및 결정질 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
전형적 선천성 부신 증식증 (CAH)은 코르티솔 생합성을 거의 또는 전혀 초래하지 않은 상태인 21-히드록실라제 결핍에 기인하여 부신 스테로이드의 생산을 변경하는 효소 결핍을 초래하는 상염색체 열성 장애의 군을 포함하는 질환이다. 코르티솔 부재의 한 임상 징후는 뇌하수체 부신피질자극 호르몬 (ACTH) 분비의 피드백 억제의 결여이다. 증가된 ACTH 수준은 부신 증식증을 유발하고 효소 돌연변이는 코르티솔 전구체 스테로이드의 단락화가 경로를 대체하게 한다. 특히, 안드로겐의 단락화는 여성에서 남성화 및 기타 발달 합병증을 야기하고 ACTH의 과잉-누적은 남성에서 고환 부신 잔류 종양의 형성과 연관이 있다. 게다가, 미네랄로코르티코이드의 생합성 경로에 동일한 효소 (21-히드록실라제)가 사용되기 때문에, 다수의 이들 환자들이 알도스테론 결핍증을 앓고 있어 염분-낭비로 인한 탈수 및 사망을 초래할 수 있다. 신생아 스크리닝을 기반으로 한, 미국 일반 인구에서의 전형적 21-히드록실라제 결핍 CAH의 유병률은 1:10,000 내지 1:20,800으로 문서화되어 있다 (문헌 [Trakakis et al., "An update to 21-hydroxylase deficient congenital adrenal hyperplasia," Gynecol. Endocrinol. (2010) 26(1):63-71; Hertzberg et al., "Birth prevalence rates of newborn screening disorders in relation to screening practices in the United States," J. Pediatr. (2011) 159(4):555-560]).
출생부터 청소년기까지 소아과 환자, 특히 여성은 CAH 환자의 가장 취약한 집단인 것으로 보이며, 가장 큰 미충족 의료 필요를 갖는 환자의 하위군을 나타낸다 (문헌 [Cheng and Speiser, "Treatment outcomes in congenital adrenal hyperplasia," Adv. Pediatr. (2012) 59(1):269-281; Merke and Poppas, "Management of adolescents with congenital adrenal hyperplasia," Lancet Diabetes Endocrinol. (2013) 1(4):341-352]). 이들 더 젊은 환자에서의 과도한 안드로겐의 생산은 조기 발병 사춘기 시작 및 성증발생, 골격 성숙 패턴의 변화, 조기 성장판 융합으로 인한 저신장, 뿐만 아니라 상당한 다모증 및 여드름 문제를 초래한다. 글루코코르티코이드 (예를 들어, 히드로코르티손) 및 미네랄로코르티코이드 (예를 들어, 플루드로코르티손)의 생리학적 용량에 기초한 스테로이드 대체 전략을 통해 생존이 적절하게 보장되지만, 이들 용량은 종종 누적 ACTH 및 프로게스토겐 및 안드로겐 (예를 들어, 17-히드록시프로게스테론 [17-OHP], 안드로스텐디온, 및 테스토스테론)의 과다생산을 억제하기에 부적절하다. 안드로겐 과잉의 비제어된 증상은 실제로 이들 환자의 일상적인 기능과 발달에 상당한 영향을 미친다.
현재, 외인성 코르티코스테로이드는 전형적 CAH를 갖는 환자를 치료하는 표준 치료법이다. 이 치료법은 코르티솔 결핍을 교정하고 과도한 ACTH 수준 및 안드로겐 과잉을 감소시키기 위해 사용된다. 그러나, ACTH를 억제하는 데 필요한 스테로이드 사용의 용량 및 지속시간은 전형적으로 (애디슨병을 갖는 환자에서와 같이) 코르티솔 대체에만 사용되는 정상적인 생리학적 수준보다 훨씬 높다. 글루코코르티코이드에 대한 이러한 증가된 노출은 CAH 환자에서 의인성 쿠싱 증후군, 증가된 심혈관 위험 인자, 글루코스 불내성, 감소된 성장 속도, 및 감소된 골 무기질 밀도로 이어질 수 있다 (문헌 [Elnecave et al., "Bone mineral density in girls with classical congenital adrenal hyperplasia due to CYP21 deficiency," J. Pediatr. Endocrinol. Metab. (2008) 21(12):1155-1162; King et al., "Long-term corticosteroid replacement and bone mineral density in adult women with classical congenital adrenal hyperplasia," J. Clin. Endocrinol. Metab. (2006) 91(3):865-869; and Migeon and Wisniewski, "Congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency. Growth, development, and therapeutic considerations," Endocrinol. Metab. Clin. North Am. (2001) 30(1):193-206]).
CRF1을 차단하는 경구 활성 화합물, 예컨대 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1)은 CAH를 갖는 환자에서 보다 낮은, 보다 생리학적 용량의 글루코코르티코이드 (예를 들어, 히드로코르티손)의 사용을 가능하게 하는 것으로 여겨지는 양으로 17-히드록시프로게스테론 (17-OHP) 및 안드로스텐디온 수준의 기준선으로부터의 감소를 제공한다는 것이 임상 시험에서 입증되었다. 화합물 1의 구조는 하기에 나타낸다.
Figure pct00001
따라서, 추가의 임상 시험 및 상업적 노력을 지지하기 위한 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1)의 효율적인 제조 방법에 대한 유의한 필요가 존재한다.
본 발명은 특히 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 및 그와 관련된 중간체의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 방법 및 중간체는 코르티코트로핀 방출 인자 1 (CRF1) 수용체-매개 장애의 치료에 유용한 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1), 제약 염, 결정질 형태 및 제약 조성물을 제조하는 데 유용하다.
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것으로서,
Figure pct00002
(S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A) 또는 그의 염을 알킬화-단계 용매, 상-이동 촉매, 알킬화-단계 염기 및 물의 존재 하에 화학식 (Ii)의 화합물로 알킬화하여 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 형성하는 것을 포함한다.
Figure pct00003
Figure pct00004
여기서 LG는 이탈기이다.
본 발명의 한 측면은 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A) 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것으로서,
Figure pct00005
(S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A) 또는 그의 염을 고리화-단계 용매의 존재 하에 1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (화합물 8A) 또는 그의 호변이성질체 형태로 고리화하여 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A) 또는 그의 염을 형성하는 것을 포함한다.
Figure pct00006
Figure pct00007
본 발명의 한 측면은 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A) 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것으로서,
Figure pct00008
화학식 (Ig)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호-촉매, 수소, 및 탈보호-단계 용매의 존재 하에 탈보호하여 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A) 또는 그의 염을 형성하는 것을 포함한다.
Figure pct00009
여기서:
R1c, R2c, 및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다.
본 발명의 한 측면은 화학식 (Ig)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것으로서,
Figure pct00010
(여기서:
R1c, R2c, 및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로겐으로부터 선택됨)
화학식 (Ie)의 화합물을 환원-촉매, 수소 및 환원-단계 용매의 존재 하에 환원시켜 화학식 (Ig)의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 것을 포함한다.
Figure pct00011
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 (Ie)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서,
Figure pct00012
(여기서:
R1c, R2c, 및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로겐으로부터 선택됨)
2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)을 축합-단계 산 및 축합-단계 용매의 존재 하에 화학식 (Ic)의 화합물 또는 그의 염과 함께 화학식 (Ie)의 화합물로 축합시키는 것을 포함한다.
Figure pct00013
Figure pct00014
본 발명의 한 측면은 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)의 제조 방법에 관한 것으로서,
Figure pct00015
2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (화합물 2A)를 반응-단계 용매의 존재 하에 4-브로모-2-플루오로-1-메틸벤젠의 유기마그네슘 시약과 반응시켜 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)을 형성하는 것을 포함한다.
Figure pct00016
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 유리 염기)의 무수 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 토실레이트 염)의 무수 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 각각 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)를 포함하는, 제약 조성물, 제제, 단위 투여 형태 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 각각 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)를 포함하는, 제약 조성물, 제제, 단위 투여 형태 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 하기를 포함하는 조성물에 관한 것이다:
a. 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
b. 하기로부터 선택된 적어도 1종의 화합물:
(S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A);
(S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(p-톨릴)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민 (화합물 IIa);
(S)-4-(2-클로로-5-메틸-4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민 (화합물 IIb);
4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1R)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-(2-프로핀-1-일)-2-티아졸아민 (화합물 IIc);
에탄올; 및
프로파르길 브로마이드.
본 발명의 한 측면은, 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기); 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염); 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 (높은 e.e.%를 가짐) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물; 본원에 기재된 바와 같은 제약 제품; 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 비정상적 수준의 CRF1을 갖는 것인, 상기 대상체에서 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 코르티코트로핀 방출 인자 1 (CRF1) 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기); 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염); 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 (높은 e.e.%를 가짐) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물; 본원에 기재된 바와 같은 제약 제품; 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CRF1 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 선천성 부신 증식증 (CAH)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기); 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염); 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 (높은 e.e.%를 가짐) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물; 본원에 기재된 바와 같은 제약 제품; 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CAH를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 선천성 부신 증식증은 전형적 선천성 부신 증식증이다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 글루코코르티코이드를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드는 히드로코르티손이다.
본 발명의 한 측면은 비정상적 수준의 CRF1을 갖는 대상체의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기); 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염); 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 (높은 e.e.%를 가짐) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 코르티코트로핀 방출 인자 1 (CRF1) 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기); 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염); 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 (높은 e.e.%를 가짐) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 선천성 부신 증식증 (CAH)의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기); 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염); 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 (높은 e.e.%를 가짐) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 선천성 부신 증식증은 전형적 선천성 부신 증식증이다. 일부 실시양태에서, 선천성 부신 증식증의 치료는 글루코코르티코이드를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 의약은 글루코코르티코이드와 함께 투여하기 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드는 히드로코르티손이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기); 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염); 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 (높은 e.e.%를 가짐) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물; 본원에 기재된 바와 같은 제약 제품; 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 비정상적 수준의 CRF1을 갖는 대상체에서의 장애의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기); 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염); 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 (높은 e.e.%를 가짐) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물; 본원에 기재된 바와 같은 제약 제품; 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 코르티코트로핀 방출 인자 1 (CRF1) 장애의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기); 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염); 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 (높은 e.e.%를 가짐) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물; 본원에 기재된 바와 같은 제약 제품; 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 선천성 부신 증식증 (CAH)을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기); 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염); 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 (높은 e.e.%를 가짐) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물; 본원에 기재된 바와 같은 제약 제품; 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 선천성 부신 증식증은 전형적 선천성 부신 증식증이다. 일부 실시양태에서, 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법은 글루코코르티코이드를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드는 히드로코르티손이다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 (Ie)의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00017
여기서:
R1c, R2c, 및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 (Ig)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
Figure pct00018
여기서:
R1c, R2c, 및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다.
본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기); 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염); 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물; 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 이들 및 다른 측면은 특허 개시내용이 진행됨에 따라 보다 상세하게 기재될 것이다.
도 1은 실시예 3에 따라 제조된 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1)의 결정질 형태 I의 샘플에 대한 예시적인 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2는 실시예 3에 따라 제조된 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1)의 결정질 형태 I의 샘플에 대한 예시적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도를 도시한다.
도 3은 실시예 4에 기재된 바와 같은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1)의 결정질 형태 I의 샘플에 대한 예시적인 중량측정 증기 수착 (GVS)을 도시한다.
도 4는 1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (화합물 8A), 4-클로로-2-(메톡시-13C-d3)-1-메틸벤젠 (화합물 7A'), 및 1-(2-클로로-4-(메톡시-13C-d3)-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (화합물 8A')의 제조를 위한 일반적 합성 반응식을 도시한다. 1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (화합물 8A)의 합성은 이전에 국제 공개 번호 WO2010/125414 (사노피-아벤티스)에 기재된 바 있다.
도 5는 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1)의 제조를 위한 반응식을 도시한다.
도 6은 (S)-4-(2-클로로-4-(메톡시-13C-d3)-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민 (화합물 3)의 제조를 위한 반응식을 도시한다.
도 7은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1)의 결정질 형태 I의 샘플에 대한 예시적인 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 8은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1)의 결정질 형태 I에 대한 도 1 및 도 7로부터의 예시적인 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴의 오버레이를 도시하고, 특정 피크에 대한 강도는 다소 극적이지만, 오버레이는 실질적으로 동일한 피크 위치설정을 명백하게 나타낸다.
도 9는 결정질 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A)의 샘플에 대한 예시적인 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 10은 결정질 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A)의 샘플에 대한 예시적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도를 도시한다.
도 11은 결정질 1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (화합물 8A)의 샘플에 대한 예시적인 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 12는 결정질 1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (화합물 8A)의 샘플에 대한 예시적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도를 도시한다.
도 13은 결정질 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A, HCl 염)의 샘플에 대한 예시적인 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 14는 결정질 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A, HCl 염)의 샘플에 대한 예시적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도를 도시한다.
도 15는 결정질 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)의 샘플에 대한 예시적인 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 16은 결정질 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)의 샘플에 대한 예시적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도를 도시한다.
도 17은 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-((S)-1-페닐에틸)에탄-1-아민 (화합물 5A, HCl 염)의 샘플에 대한 예시적인 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 18은 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-((S)-1-페닐에틸)에탄-1-아민 (화합물 5A, HCl 염)의 샘플에 대한 예시적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도를 도시한다.
도 19는 포스페이트 완충 염수 (PBS) 중 0.5 wt% 모의 장액 (SIF), pH 6.5에서 몇몇 분무-건조 분산물 제제의 용해 성능을 도시한다.
도 20은 멤브레인 플럭스 검정에 사용된 μ디스 프로파일러(μDiss Profiler)™에 통합된 수직 멤브레인 플럭스 셀을 도시한다.
도 21은 PBS 중 0.5 wt% SIF, pH 6.5에서 몇몇 분무-건조 분산물 제제 및 화합물 1에 대한 비-싱크 용해 데이터를 도시한다.
도 22는 시간 경과에 따른 화합물 1 및 다양한 분무-건조 분산물 제제의 1 mg/mL GB/IB 0.5 wt% SIF 용량의 멤브레인 플럭스를 도시한 그래프이다. 실선은 플럭스 (μg min-1 cm-2)를 나타내고, 파선은 0.5% SIF 중의 농도 (μg/mL)를 나타낸다.
도 23은 25%의 화합물 1 및 75% PVP/VA 64를 함유하는 1000 g 배치의 SDD를 제조하는 데 사용되는 분무 건조 제조 공정의 흐름도이다.
도 24는 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 토실레이트 염)의 결정질 형태 I의 샘플에 대한 예시적인 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 25는 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 토실레이트 염)의 결정질 형태 I의 샘플에 대한 예시적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도를 도시한다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 개시내용에서 사용하기 위한 방법 및 물질이 본원에 기재되어 있으며; 관련 기술분야에 공지된 다른 적합한 방법 및 물질이 또한 사용될 수 있다. 물질, 방법, 및 예는 예시일 뿐이며 제한하려는 의도가 아니다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 항목, 및 기타 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.
온도에 선행하는 용어 "약"은 ± 5℃의 허용가능한 변동성을 갖는다. 모든 다른 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 명시된 값에 선행하는 용어 "약"은 명시된 값을 포함하고 또한 명시된 값의 ±20%를 포함하며, 보다 구체적으로 명시된 값의 ±10%, ±5%, ±2%, 및 ±1%의 값을 포함한다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원의 정량적 표현 중 일부는 약 양 X 내지 약 양 Y의 범위로서 나열된다. 범위가 나열될 때, 범위는 인용된 상한치 및 하한치로 제한되는 것이 아니라, 오히려 약 양 X 내지 약 양 Y의 전체 범위, 또는 그 안의 임의의 범위를 포함한다.
본원에 사용된 "실온" 또는 "RT"는 전형적인 실험실의 주위 온도를 지칭하며, 일반적으로 대략 25℃이다.
본원에 사용된 "투여" 또는 "투여하는"은 포유동물, 조류, 어류 또는 양서류를 포함한 척추동물 또는 무척추동물에게 화합물 또는 제약 제제의 투여량을 제공하는 방법을 지칭한다. 바람직한 투여 방법은 다양한 인자, 예를 들어 제약 제제의 성분, 질환 부위, 및 질환의 중증도에 따라 달라질 수 있다.
용어 "C6-C10 아릴"은 단일 고리 또는 2개의 융합된 고리를 함유할 수 있고 방향족인 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 포화 고리계, 예컨대 페닐 및 나프탈레닐을 지칭한다. 1개 이상의 치환기가 "아릴" 고리 상에 존재하는 경우, 치환기(들)는 임의의 이용가능한 고리 탄소에서 결합될 수 있다.
용어 "C1-C6 알킬" 및 "C1-C4 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 (즉, "C1-C6 알킬") 또는 1 내지 4개의 탄소 (즉, "C1-C4 알킬")를 함유하는 포화 직쇄형 또는 분지형 탄소 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태는 1 내지 5개의 탄소 (즉, C1-C5 알킬)이고, 일부 실시양태는 1 내지 3개의 탄소 (즉, C1-C3 알킬)이고, 일부 실시양태는 1 또는 2개의 탄소이다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 네오-펜틸, 1-메틸부틸 [즉, -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-메틸부틸 [즉, -CH2CH (CH3)CH2CH3], n-헥실 등을 포함한다.
용어 "C1-C4 알킬술포닐옥시"는 SO3 기의 황에 직접 부착된 C1-C4 알킬 기로 이루어진 라디칼을 지칭한다. "C1-C4 알킬술포닐옥시" 기는 화학식: C1-C4 알킬S(=O)2O- 또는 하기에 의해 나타내어질 수 있다.
Figure pct00019
용어 C1-C4 알킬은 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는다. 예는 메탄술포네이트 [CH3S(=O)2O-, 또는 (메틸술포닐)옥시], 에탄술포네이트, 프로판술포네이트, 이소프로필술포네이트, 부탄술포네이트 등을 포함한다.
용어 "C1-C6 알콕시"는 산소 원자에 직접 부착된 C1-C6 알킬 기로 이루어진 라디칼을 지칭하며, 여기서 C1-C6 알킬은 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는다. 일부 실시양태는 1 내지 5개의 탄소를 함유한다 (즉, C1-C5 알콕시). 일부 실시양태는 1 내지 4개의 탄소를 함유한다 (즉, C1-C4 알콕시). 일부 실시양태는 1 내지 3개의 탄소를 함유한다 (즉, C1-C3 알콕시). 일부 실시양태는 1 또는 2개의 탄소를 함유한다. 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 등을 포함한다.
용어 "무정형"은 비-결정질 상태인 고체를 의미한다. 무정형 고체는 분자의 무질서한 배열이므로 구별할 수 있는 결정 격자 또는 단위 셀을 갖지 않고, 결과적으로 정의가능한 장범위 규칙을 갖지 않는다. 고체의 고체-상태 형태는 편광 현미경검사, X선 분말 회절 (XRPD), 시차 주사 열량측정 (DSC), 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 표준 기술에 의해 결정될 수 있다.
용어 "C6-C10 아릴술포닐옥시"는 SO3 기의 황 원자에 직접 부착된 아릴 기로 이루어진 라디칼을 지칭하고, 화학식 아릴-S(=O)2O- 또는 하기에 의해 나타내어질 수 있다.
Figure pct00020
용어 아릴은 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는다. 예는 벤젠술포네이트 [PhS(=O)2O-, 또는 (페닐술포닐)옥시, 베실레이트], (나프탈렌-1-일술포닐)옥시 및 (나프탈렌-2-일술포닐)옥시를 포함한다.
용어 "조성물"은 합성, 예비제제화, 공정중 시험/제어 (예를 들어, TLC, HPLC, NMR 샘플) 등 동안 수득/제조된 조성물과 같은 적어도 1종의 추가의 성분과 조합된 본 발명의 화합물의 염, 용매화물 및 수화물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 화합물 또는 그의 결정질 형태를 지칭한다.
용어 "% 결정화도" 또는 "결정질 순도"는 제제 또는 샘플 중 결정질 형태의 백분율을 지칭한다. 제제 또는 샘플은 다른 형태, 예컨대 동일한 화합물의 무정형 형태, 또는 동일한 화합물의 상이한 결정질 형태(들), 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있는 것으로 이해된다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 적어도 약 75 중량%, 약 80 중량%, 약 85 중량%, 약 90 중량%, 약 95 중량%, 약 96 중량%, 약 97 중량%, 약 98 중량% 또는 약 99 중량%의 결정질 순도를 갖는 목적하는 형태 (즉, 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태)로서 단리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 약 90 중량% 이상의 순도로 단리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 약 95 중량% 이상의 순도로 단리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 약 99 중량% 이상의 순도로 단리될 수 있다.
샘플에 대한 입자 크기를 기재하는 경우, "D10", "D50", "D90"은 사용되고, 다음 정의를 갖는다: 본원에 사용된 용어 "D10"은 입자의 10% (부피 기준)가 나타낸 크기 이하임을 의미하고; 본원에 사용된 용어 "D50"은 입자의 50% (부피 기준)가 나타낸 크기 이하임을 의미하고; 본원에 사용된 용어 "D90"은 입자의 90% (부피 기준)가 나타낸 크기 이하임을 의미한다. 예로서, 샘플이 21 μM의 D10일 때, 그 샘플 내 입자의 10%는 체적을 기준으로 21 μM 이하이다.
용어 "거울상이성질체 과잉률" 또는 "e.e.%"는 전체의 백분율로서 다른 거울상이성질체에 비해 1종의 거울상이성질체의 과잉률을 지칭하고, 거울상이성질체를 함유하는 샘플의 거울상이성질체 (키랄) 순도의 척도이다. 예를 들어, 샘플이 과량의 R-거울상이성질체를 함유하는 경우, e.e.%는 하기 표현으로부터 결정될 수 있다.
Figure pct00021
유사하게, 샘플이 과량의 S-거울상이성질체를 함유하는 경우, e.e.%는 하기 표현으로부터 결정될 수 있다.
Figure pct00022
상기 두 식에서, A R 및 A S 는 각각 샘플 중 R- 및 S-거울상이성질체의 양이다. 거울상이성질체의 양은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 키랄 HPLC, 예컨대 실시예 9에 기재된 방법에 의해 결정될 수 있다.
용어 "높은 e.e.%"는 적어도 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 100%, 또는 임의의 선행 값에 의해 정의된 범위, 예컨대 99.3% 내지 99.9%인 화합물의 e.e.%를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "높은 e.e.%"는 적어도 99.3%이다. 일부 실시양태에서, "높은 e.e.%"는 적어도 99.4%이다. 일부 실시양태에서, "높은 e.e.%"는 적어도 99.5%이다. 일부 실시양태에서, "높은 e.e.%"는 적어도 99.6%이다. 일부 실시양태에서, "높은 e.e.%"는 적어도 99.7%이다. 일부 실시양태에서, "높은 e.e.%"는 적어도 99.8%이다. 일부 실시양태에서, "높은 e.e.%"는 적어도 99.9%이다. 일부 실시양태에서, "높은 e.e.%"는 99.3%이다. 일부 실시양태에서, "높은 e.e.%"는 99.4%이다. 일부 실시양태에서, "높은 e.e.%"는 99.5%이다. 일부 실시양태에서, "높은 e.e.%"는 99.6%이다. 일부 실시양태에서, "높은 e.e.%"는 99.7%이다. 일부 실시양태에서, "높은 e.e.%"는 99.8%이다. 일부 실시양태에서, "높은 e.e.%"는 99.9%이다. 일부 실시양태에서, "높은 e.e.%"는 100%이다.
치료와 관련하여 용어 "치료를 필요로 하는" 및 용어 "그를 필요로 하는"은 개체 또는 동물이 치료를 필요로 하거나 또는 치료로부터 이익을 얻게 될 것이라는 보호자 (예를 들어, 인간의 경우에 의사, 간호사, 전문 간호사 등; 비-인간 포유동물을 포함한 동물의 경우에 수의사)에 의해 이루어진 판단을 의미하는 것으로 상호교환가능하게 사용된다. 이러한 판단은 보호자의 전문지식의 영역에 속하지만, 본 발명의 화합물에 의해 치료가능한 질환, 상태 또는 장애의 결과로서 개체 또는 동물이 아프거나 아프게 될 것이라는 지식을 포함하는 다양한 요인에 기초하여 이루어진다. 따라서, 본 발명의 화합물은 보호 또는 예방 방식으로 사용될 수 있거나; 또는 본 발명의 화합물은 질환, 상태 또는 장애를 완화, 억제 또는 호전시키는 데 사용될 수 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 클로로, 브로모 또는 아이오도이다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 플루오로이다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 클로로이다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 브로모이다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 아이오도이다.
용어 "C1-C6 할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬 기로 이루어진 라디칼을 지칭하며, 여기서 C1-C6 알킬은 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는다. C1-C6 할로알킬은 완전히 치환될 수 있고, 이러한 경우에 이는 화학식 (C)nL2n+1에 의해 나타내어질 수 있고, 여기서 L은 할로겐이고 "n"은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 1개 초과의 할로겐이 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있고, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 할로알킬은 1 내지 5개의 탄소를 함유한다 (즉, C1-C5 할로알킬). 일부 실시양태에서, 할로알킬은 1 내지 4개의 탄소를 함유한다 (즉, C1-C4 할로알킬). 일부 실시양태에서, 할로알킬은 1 내지 3개의 탄소를 함유한다 (즉, C1-C3 할로알킬). 일부 실시양태에서, 할로알킬은 1 또는 2개의 탄소를 함유한다. 할로알킬 기의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 4,4,4-트리플루오로부틸 등을 포함한다.
용어 "히드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
용어 "개체" 또는 "대상체"는 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류 및 인간을 비롯한 임의의 동물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "개체"는 인간을 지칭한다. 임상 시험 또는 스크리닝 또는 활성 실험과 관련하여, 대상체는 기저 CFR-매개 장애 또는 상태가 없는 건강한 지원자 또는 건강한 참가자, 또는 건강 관리 전문가에 의해 결정된 바와 같은 의학적 치료를 필요로 하는 장애 또는 상태에 대한 진단을 받는 지원자 또는 참가자일 수 있다. 임상 시험 이외의 문맥에서, 장애 또는 상태에 대한 진단을 받는 건강 관리 전문가의 관리 하의 대상체는 전형적으로 환자로서 기재된다.
용어 "무기 염기"는 적어도 1개의 C-H 결합을 포함하지 않고 적어도 1종의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 포함하는 염기를 지칭한다. 무기 염기의 예는 탄산바륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산마그네슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소세슘, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화바륨, 수산화칼슘, 수산화세슘, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "이탈기"는 화학 반응에서 안정한 종으로서 대체되는 원자 또는 원자단을 지칭한다. 적합한 이탈기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [March's Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., Ed.: Smith, M. B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001 and T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1999]을 참조한다. 이러한 이탈기는 할로겐, 임의로 치환된 알킬술포닐옥시 및 임의로 치환된 아릴술포닐옥시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 이탈기의 예는 클로로, 브로모, 아이오도, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 노실레이트 및 브로실레이트를 포함한다.
용어 "니트로"는 -NO2 기를 지칭한다.
용어 "소아 대상체"는 진단 또는 치료 시점에 21세 미만의 대상체를 지칭한다. 용어 "소아"는 신생아 (출생부터 생후 첫 달까지); 유아 (1개월령부터 2세까지); 어린이 (2세부터 12세까지); 및 청소년 (12세부터 21세까지 (스물두번째 생일까지이나, 이를 포함하지 않음))을 포함한 다양한 하위집단으로 추가로 나뉠 수 있으며, 예를 들어 문헌 [Berhman et al., Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph et al., Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; and Avery et al., Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 소아 대상체는 출생부터 생후 첫 28일까지, 29일령부터 2세 미만까지, 2세부터 12세 미만까지, 또는 12세부터 21세까지 (스물두번째 생일까지이나 이를 포함하지 않음)이다. 일부 실시양태에서, 소아 대상체는 출생부터 생후 첫 28일까지, 29일령부터 1세 미만까지, 1개월령부터 4개월령 미만까지, 3개월령부터 7개월령 미만까지, 6개월령부터 1세 미만까지, 1세부터 2세 미만까지, 2세부터 3세 미만까지, 2세부터 7세미만까지, 3세부터 5세 미만까지, 5세부터 10세 미만, 6세부터 13세 미만까지, 10세부터 15세 미만까지, 또는 15세부터 22세 미만까지이다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물 (및 그의 염), 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
는용어 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 공용매, 착화제, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함하며, 이들은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고는, 치료 제제에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 제제에 포함될 수 있다. 또한, 관련 기술분야에서 일반적으로 사용되는 것과 같은 다양한 부형제가 포함될 수 있다. 이들 및 다른 이러한 화합물은 문헌, 예를 들어 문헌 [Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ]에 기재되어 있다. 제약 조성물에 다양한 성분을 포함하는 것에 대한 고려사항은 예를 들어 문헌 [Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companies]에 기재되어 있다.
용어 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물의 염, 용매화물 및 수화물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 활성 성분을 포함하는 구체적 조성물을 지칭하며, 여기서 조성물은 포유동물 (예를 들어, 비제한적으로 인간)에서 명시된, 효과적인 결과에 대한 조사에 적용가능하다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 활성 성분이 관련 기술분야의 통상의 기술자의 필요에 기초하여 목적하는 효과적인 결과를 갖는지 여부를 결정하는 데 적절한 기술을 이해하고 알 것이다.
용어 "상-이동 촉매"는 반응물의 한 상으로부터 반응이 일어나는 또 다른 상으로의 이동을 가능하게 할 수 있는 임의의 이온성 촉매, 예컨대 4급 암모늄 염이다. 적합한 이탈기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예는 아세틸콜린 클로라이드, (2-아미노에틸)트리메틸암모늄 클로라이드 히드로클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤질디메틸데실암모늄 클로라이드, 벤질디메틸도데실암모늄 클로라이드, 벤질디메틸헥사데실암모늄 클로라이드, 벤질디메틸헥실암모늄 클로라이드, 벤질디메틸옥틸암모늄 클로라이드, 벤질디메틸테트라데실암모늄 클로라이드, 벤질도데실디메틸암모늄 브로마이드, 벤질트리부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리부틸암모늄 클로라이드, 벤질트리부틸암모늄 아이오다이드, 벤질트리에틸암모늄 브로마이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 벤질트리메틸암모늄 브로마이드, 벤질트리메틸암모늄 클로라이드, (3-카르복시프로필)트리메틸암모늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 히드로겐술페이트, 콜린 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 디알릴디메틸암모늄 클로라이드, 디데실디메틸암모늄 브로마이드, 디도데실디메틸암모늄 브로마이드, 디헥사데실디메틸암모늄 브로마이드, 디메틸디옥타데실암모늄 브로마이드, 디메틸디테트라데실암모늄 브로마이드, 디메틸옥타데실[3-(트리메톡시실릴)프로필]암모늄 클로라이드, 도데실에틸디메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리메틸암모늄 클로라이드, 도미펜 브로마이드, 헵타데카플루오로옥탄술폰산 테트라에틸암모늄 염, 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드, 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드, 헥실트리메틸암모늄 브로마이드, 말론디알데히드 테트라부틸암모늄 염, 메틸트리옥틸암모늄 브로마이드, 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드, 메틸트리옥틸암모늄 히드로겐 술페이트, 메틸트리옥틸암모늄 티오살리실레이트, 미리스틸트리메틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 아세테이트, 테트라부틸암모늄 벤조에이트, 테트라부틸암모늄 비술페이트, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 시아나이드, 테트라부틸암모늄 헥사플루오로포스페이트, 테트라부틸암모늄 히드로겐술페이트, 테트라부틸암모늄 아이오다이드, 테트라부틸암모늄 메탄술포네이트, 테트라부틸암모늄 메톡시드, 테트라부틸암모늄 노나플루오로부탄술포네이트, 테트라부틸암모늄 퍼클로레이트, 일염기성 테트라부틸암모늄 포스페이트, 테트라부틸암모늄 숙신이미드, 테트라부틸암모늄 술페이트, 테트라부틸암모늄 테트라부틸보레이트, 테트라부틸암모늄 테트라플루오로보레이트, 테트라부틸암모늄 테트라페닐보레이트, 테트라부틸암모늄 티오시아네이트, 테트라부틸암모늄 p-톨루엔술포네이트, 테트라부틸암모늄 트리플루오로메탄술포네이트, 테트라도데실암모늄 브로마이드, 테트라도데실암모늄 클로라이드, 테트라에틸암모늄 아세테이트 4수화물, 테트라에틸암모늄 벤조에이트, 테트라에틸암모늄 비카르보네이트, 테트라에틸암모늄 브로마이드, 테트라에틸암모늄 클로라이드, 테트라에틸암모늄 시아나이드, 테트라에틸암모늄 헥사플루오로포스페이트, 테트라에틸암모늄 아이오다이드, 테트라에틸암모늄 테트라플루오로보레이트, 테트라에틸암모늄 p-톨루엔술포네이트, 테트라에틸암모늄 트리플루오로메탄술포네이트, 테트라헵틸암모늄 브로마이드, 테트라헥사데실암모늄 브로마이드, 테트라헥실암모늄 브로마이드, 테트라헥실암모늄 클로라이드, 테트라헥실암모늄 헥사플루오로포스페이트, 테트라헥실암모늄 히드로겐술페이트, 테트라헥실암모늄 아이오다이드, 테트라헥실암모늄 테트라플루오로보레이트, 테트라키스 (데실)암모늄 브로마이드, 테트라메틸암모늄 아세테이트, 테트라메틸암모늄 비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드, 테트라메틸암모늄비술페이트, 테트라메틸암모늄 브로마이드, 테트라메틸암모늄 클로라이드, 테트라메틸암모늄 헥사플루오로포스페이트, 테트라메틸암모늄 히드로겐 술페이트, 테트라메틸암모늄 히드로겐술페이트, 테트라메틸암모늄 아이오다이드, 테트라메틸암모늄 실리케이트, 테트라메틸암모늄 술페이트, 테트라메틸암모늄 테트라플루오로보레이트, 테트라옥타데실암모늄 브로마이드, 테트라옥틸암모늄 브로마이드, 테트라옥틸암모늄 클로라이드, 테트라펜틸암모늄 브로마이드, 테트라펜틸암모늄 클로라이드, 테트라프로필암모늄 브로마이드, 테트라프로필암모늄 클로라이드, 테트라프로필암모늄 아이오다이드, 테트라프로필암모늄 테트라플루오로보레이트, 트리부틸암모늄 피로포스페이트, 트리부틸메틸암모늄 브로마이드, 트리부틸메틸암모늄 클로라이드, 트리도데실메틸암모늄 클로라이드, 트리도데실메틸암모늄 아이오다이드, 트리에틸헥실암모늄 브로마이드, 트리에틸메틸암모늄 클로라이드, 트리헥실테트라데실암모늄 브로마이드, 트리메틸옥타데실암모늄 브로마이드, 트리메틸옥틸암모늄 브로마이드, 트리메틸옥틸암모늄 클로라이드, 트리메틸페닐암모늄 브로마이드, 트리메틸페닐암모늄 클로라이드, 트리메틸-테트라데실암모늄 클로라이드 등을 포함한다.
용어 "처방하는"은 약물 또는 다른 요법, 치료법 또는 치료의 사용을 지시, 인가 또는 권장하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 건강 관리 제공자는 개체에게 화합물의 사용, 투여 요법 또는 다른 치료를 경구로 조언하거나, 권장하거나 또는 인가한다. 건강 관리 제공자는 화합물, 투여 요법 또는 치료에 대한 서면 처방전을 제공하거나 제공하지 않을 수 있다. 추가로, 건강 관리 제공자는 개체에게 화합물 또는 치료를 제공하거나 제공하지 않을 수 있다. 예를 들어, 건강 관리 제공자는 개체에게 화합물을 제공하지 않으면서 화합물을 수득할 곳을 조언할 수 있다. 일부 실시양태에서, 건강 관리 제공자는 개체에게 화합물, 투여 요법 또는 치료에 대한 서면 처방전을 제공할 수 있다. 처방전은 종이에 기록되거나 전자 매체에 기록될 수 있다. 또한, 처방전은 약국 또는 조제실에 전화로 (구두로) 또는 팩스로 (서면으로) 보낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 치료의 샘플이 개체에게 제공된다. 본원에 사용된 바와 같이, 화합물의 샘플을 제공하는 것은 화합물에 대한 암시적 처방을 구성한다. 전세계의 다양한 건강 관리 시스템은 화합물 또는 치료를 처방하고 투여하기 위한 다양한 방법을 사용하고, 이들 방법은 본원의 개시내용에 의해 포괄된다. 건강 관리 제공자는, 예를 들어 의사, 간호사, 전문 간호사, 또는 본원에 개시된 장애를 위한 화합물 (약물)을 처방하거나 투여할 수 있는 다른 건강 관리 전문가를 포함할 수 있다. 또한, 건강 관리 제공자는, 예를 들어 보험 제공자를 포함한, 개체가 화합물 또는 약물을 받는 것을 권장하거나, 처방하거나, 투여하거나, 또는 예방할 수 있는 임의의 사람을 포함할 수 있다.
용어 "예방하다", "예방하는", 및 "예방"은 특정 장애와 연관된 1종 이상의 증상의 발생 또는 발병의 제거 또는 감소를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "예방하다", "예방하는", 및 "예방"은 궁극적으로 장애의 적어도 1종의 증상을 나타낼 수 있지만 아직 그렇게 하지 않은 개체에게 예방적 또는 방지적 기준으로 요법을 투여하는 것을 지칭할 수 있다. 이러한 개체는 질환의 후속 발생, 예컨대 바이오마커의 존재와 상관관계가 있는 것으로 공지된 위험 인자에 기초하여 확인될 수 있다. 대안적으로, 예방 요법은 위험 인자의 사전 확인 없이 예방적 조치로서 투여될 수 있다. 장애의 적어도 1종의 에피소드 및/또는 증상의 발병을 지연시키는 것 또한 예방 또는 방지로 간주될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "반응시키는", "접촉시키는" 또는 "처리하는"은 특정 화학 반응 또는 과정을 기재하는 경우에 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 사용되고, 일반적으로 화학 시약 및/또는 중간체를 분자 수준에서의 그의 상호작용이 화학적 또는 물리적 변환을 달성하도록 하는 방식으로 함께 모으는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 반응은 2종의 시약을 포함하며, 여기서 제1 시약에 대해 1 당량 이상의 제2 시약이 사용된다. 본원에 기재된 방법의 반응 단계는 확인된 생성물을 제조하는 데 적합한 시간 동안 및 조건 하에 수행될 수 있다. 추가의 용어는 또한 단지 상이한 공정 단계 사이의 설명적 명료성을 제공하기 위해 본원에 사용되며, 이들 용어 각각은 상기 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 이들 추가의 용어는 "알킬화", "고리화", "탈보호", "환원" 및 "축합"을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 고체-상태 형태를 지칭한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간 또는 비-인간 포유동물, 예를 들어 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 양, 돼지, 염소, 비-인간 영장류 또는 조류, 예를 들어 닭, 뿐만 아니라 임의의 다른 척추동물 또는 무척추동물을 의미한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 치료 및/또는 예방될 질환 또는 장애의 적어도 1종의 증상을 경험하고/거나 나타냈다. 일부 실시양태에서, 대상체는 선천성 부신 증식증 (CAH)을 갖는 것으로 확인되거나 진단되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 CAH를 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 대상체가 CAH를 가짐을 나타내는 임상 기록을 갖는다 (그리고 임의로 임상 기록은 대상체가 본원에 제공된 조성물 중 임의의 것으로 치료되어야 함을 나타냄). 일부 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 화학적 기의 수소 원자 중 적어도 1개가 비-수소 치환기 또는 기로 대체된 것을 지칭하며, 비-수소 치환기는 1가 또는 2가일 수 있다. 화학적 기 또는 치환기가 2가인 경우, 이 기는 또 다른 치환기 또는 기로 추가로 치환되는 것으로 이해된다. 본원에서 화학적 기가 "치환된" 경우, 이는 최대 원자가의 치환을 가질 수 있고; 예를 들어, 메틸 기는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 메틸렌 기는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 페닐 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 나프틸 기는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 등이다. 마찬가지로, "1개 이상의 치환기로 치환된"은 1개의 치환기 내지 기에 의해 물리적으로 허용되는 총 개수의 치환기로 치환된 기의 치환을 지칭한다. 본원에 사용된 "임의로 치환된"은 "비치환된" 또는 기로 "치환된" 기를 지칭하는 것으로 이해된다. 따라서, 기가 "1개 이상의 치환기로 임의로 치환된" 경우, 기는 "비치환되거나" 또는 "치환되고", 치환된 경우, 기는 1개의 치환기 내지 상기 기재된 바와 같은 기에 의해 물리적으로 허용되는 총 개수의 치환기로 치환되는 것으로 이해된다. 일부 실시양태에서, 기는 "1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환"될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기는 "1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환"될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기는 "1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환"될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기는 "1개의 치환기로 임의로 치환"될 수 있다. 추가로, 기가 1개 초과의 치환기로 치환되는 경우, 치환기는 동일할 수 있거나 또는 이들은 상이할 수 있다. 치환기의 예는 비제한적으로 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 니트로를 포함한다.
본원에 사용된 "치료하다" 또는 "치료"는 치료 또는 완화 조치를 지칭한다. 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 검출가능하든 또는 검출불가능하든, 질환 또는 장애 또는 상태와 연관된 증상의 전체적 또는 부분적 완화, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태 (예를 들어, 질환의 1종 이상의 증상)의 호전 또는 완화, 및 관해 (부분적이든 또는 전체적이든)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 의미할 수 있다.
용어 "치료 유효량"은 개체, 연구원, 수의사, 의사, 또는 다른 임상의 또는 보호자에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양, 또는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 양을 지칭하며, 이는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(1) 장애를 예방하는 것, 예를 들어 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 관련 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 예방하는 것;
(2) 장애를 억제하는 것, 예를 들어 관련 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내고 있는 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 억제하는 것 (즉, 병리상태 및/또는 증상의 추가 발달을 정지시키는 것); 및
(3) 장애를 개선하는 것, 예를 들어 관련 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내고 있는 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 개선하는 것 (즉, 병리상태 및/또는 증상을 역전시키는 것).
결정질 형태
4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 및 그와 관련된 중간체의 결정질 형태는, 예를 들어 시차 주사 열량측정 (DSC), X선 분말 회절 (XRPD) 및 다른 고체 상태 방법에 관한 그의 고유한 고체 상태 특징에 의해 확인될 수 있다. 결정질 형태의 물 또는 용매 함량에 대한 추가의 특징화는 임의의 하기 방법, 예를 들어 열중량측정 분석 (TGA), DSC 등에 의해 측정될 수 있다.
DSC의 경우, 열 사건에 대해 관찰된 온도는 샘플 순도에 따라 달라질 것이고, 또한 온도 변화율 뿐만 아니라 샘플 제조 기술, 및 사용된 기기에 따라 달라질 수 있는 것으로 공지되어 있다. 따라서, DSC 온도기록도와 관련하여 본원에 보고된 값은 플러스 또는 마이너스 약 5℃ (즉, ± 약 5℃)만큼 달라질 수 있다. DSC 온도기록도와 관련하여 본원에 보고된 값은 또한 플러스 또는 마이너스 약 20 주울/그램 (즉, ± 약 20 주울/그램)만큼 달라질 수 있다.
XRPD의 경우, 피크의 상대 강도는 샘플 제조 기술, 샘플 탑재 절차 및 사용된 기기에 따라 달라질 수 있다. 또한, 기기 변동 및 다른 인자가 종종 2θ 값에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 회절 패턴의 피크 할당은 플러스 또는 마이너스 약 0.2° (즉, ± 약 0.2°)만큼 달라질 수 있다. TGA의 경우, 본원에 보고된 온도 특징은 플러스 또는 마이너스 약 5℃ (즉, ± 약 5℃)만큼 달라질 수 있다. 명시된 온도 범위에 걸쳐 본원에 기록된 TGA % 중량 변화는, 예를 들어 샘플 품질 및 샘플 크기의 변화로 인해 플러스 또는 마이너스 약 2% 중량 변화 (즉, ± 약 2% 중량 변화)만큼 달라질 수 있다. 모든 X선 분말 회절 패턴 (회절도)은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득하였다.
결정질 형태의 흡습성에 관한 추가의 특징화는, 예를 들어 중량측정 증기 수착 (GVS)에 의해 측정될 수 있다. 본원에 보고된 GVS 특징은 플러스 또는 마이너스 약 5% 상대 습도 (즉, ± 약 5% 상대 습도)만큼 달라질 수 있다. 본원에 보고된 GVS 특징은 또한 플러스 또는 마이너스 약 2% 중량 변화 (즉, ± 약 2% 중량 변화)만큼 달라질 수 있다.
A. 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 무수 결정질 형태 I).
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 유리 염기)의 신규 무수 결정질 형태 및 그와 관련된 방법에 관한 것이다.
무수 결정질 형태에 대한 대표적인 물리적 특성의 요약은 표 1 및 표 2에 제공된다.
표 1
Figure pct00023
4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 유리 염기)의 무수 형태에 대한 특정의 다른 XRPD 피크를 하기 표 2에 나타낸다.
표 2
화합물 1의 형태 I (유리 염기)에 대한 선택된 X선 분말 회절 (XRPD) 피크
Figure pct00024
화합물 1의 무수 결정질 형태 I (유리 염기)에 대한 GVS 프로파일 (흡착/탈착 등온선)을 도 3에 도시한다. 표 형태의 상응하는 데이터는 표 3에 제공되며, 여기서 10% RH에서 90% RH로, 및 다시 10% RH로의 사이클 후에 중량 변화는 실질적으로 없었다.
표 3
Figure pct00025
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 유리 염기)의 무수 결정질 형태에 관한 것이다. 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 유리 염기)의 무수 결정질 형태 I은 2% 이하의 물을 함유하는 무수 결정질 형태를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 1% 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 물 함량은 칼 피셔 (KF) 분석에 의해 결정된다.
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 유리 염기)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 2θ로 6.0° ± 0.2°, 11.9° ± 0.2°, 13.9° ± 0.2°, 14.3° ± 0.2°, 16.8° ± 0.2°, 17.9° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 20.2° ± 0.2°, 20.9° ± 0.2°, 21.8° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 23.9° ± 0.2°, 24.2° ± 0.2°, 25.7° ± 0.2°, 26.8° ± 0.2°, 28.7° ± 0.2°, 29.6° ± 0.2°, 36.1° ± 0.2° 및 43.5° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 2θ로 6.0° ± 0.2°, 11.9° ± 0.2°, 13.9° ± 0.2°, 14.3° ± 0.2°, 16.8° ± 0.2°, 17.9° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 20.2° ± 0.2°, 20.9° ± 0.2°, 21.8° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 23.9° ± 0.2°, 24.2° ± 0.2°, 25.7° ± 0.2°, 26.8° ± 0.2°, 28.7° ± 0.2°, 29.6° ± 0.2°, 36.1° ± 0.2° 및 43.5° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 4개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 2θ로 6.0° ± 0.2°, 11.9° ± 0.2°, 13.9° ± 0.2°, 14.3° ± 0.2°, 16.8° ± 0.2°, 17.9° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 20.2° ± 0.2°, 20.9° ± 0.2°, 21.8° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 23.9° ± 0.2°, 24.2° ± 0.2°, 25.7° ± 0.2°, 26.8° ± 0.2°, 28.7° ± 0.2°, 29.6° ± 0.2°, 36.1° ± 0.2° 및 43.5° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 2θ로 6.0° ± 0.2°, 11.9° ± 0.2°, 13.9° ± 0.2°, 14.3° ± 0.2°, 16.8° ± 0.2°, 17.9° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 20.2° ± 0.2°, 20.9° ± 0.2°, 21.8° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 23.9° ± 0.2°, 24.2° ± 0.2°, 25.7° ± 0.2°, 26.8° ± 0.2°, 28.7° ± 0.2°, 29.6° ± 0.2°, 36.1° ± 0.2° 및 43.5° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 6개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 2θ로 6.0° ± 0.2°, 11.9° ± 0.2°, 13.9° ± 0.2°, 14.3° ± 0.2°, 16.8° ± 0.2°, 17.9° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 20.2° ± 0.2°, 20.9° ± 0.2°, 21.8° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 23.9° ± 0.2°, 24.2° ± 0.2°, 25.7° ± 0.2°, 26.8° ± 0.2°, 28.7° ± 0.2°, 29.6° ± 0.2°, 36.1° ± 0.2° 및 43.5° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 7개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 2θ로 6.0° ± 0.2°, 11.9° ± 0.2°, 13.9° ± 0.2°, 14.3° ± 0.2°, 16.8° ± 0.2°, 17.9° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 20.2° ± 0.2°, 20.9° ± 0.2°, 21.8° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 23.9° ± 0.2°, 24.2° ± 0.2°, 25.7° ± 0.2°, 26.8° ± 0.2°, 28.7° ± 0.2°, 29.6° ± 0.2°, 36.1° ± 0.2° 및 43.5° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 8개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 2θ로 6.0° ± 0.2°, 11.9° ± 0.2°, 13.9° ± 0.2°, 14.3° ± 0.2°, 16.8° ± 0.2°, 17.9° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 20.2° ± 0.2°, 20.9° ± 0.2°, 21.8° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 23.9° ± 0.2°, 24.2° ± 0.2°, 25.7° ± 0.2°, 26.8° ± 0.2°, 28.7° ± 0.2°, 29.6° ± 0.2°, 36.1° ± 0.2° 및 43.5° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 9개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 2θ로 6.0° ± 0.2°, 11.9° ± 0.2°, 13.9° ± 0.2°, 14.3° ± 0.2°, 16.8° ± 0.2°, 17.9° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 20.2° ± 0.2°, 20.9° ± 0.2°, 21.8° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 23.9° ± 0.2°, 24.2° ± 0.2°, 25.7° ± 0.2°, 26.8° ± 0.2°, 28.7° ± 0.2°, 29.6° ± 0.2°, 36.1° ± 0.2° 및 43.5° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 10개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 유리 염기)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 2θ로 14.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 2θ로 19.7° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 2θ로 25.7° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 2θ로 14.3° ± 0.2° 및 25.7° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 2θ로 14.3° ± 0.2° 및 19.7° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 2θ로 19.7° ± 0.2° 및 25.7° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 2θ로 14.3° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2° 및 25.7° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 2θ로 14.3° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 20.2° ± 0.2° 및 25.7° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 2θ로 14.3° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 20.2° ± 0.2°, 25.7° ± 0.2°, 26.8° ± 0.2° 및 29.6° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 2θ로 14.3° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 20.2° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2°, 25.7° ± 0.2°, 26.8° ± 0.2° 및 29.6° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 2θ로 14.3° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 20.2° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2°, 25.7° ± 0.2°, 26.8° ± 0.2°, 29.6° ± 0.2° 및 43.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 2θ로 14.3° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 20.2° ± 0.2°, 20.9° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2°, 25.7° ± 0.2°, 24.2° ± 0.2°, 26.8° ± 0.2°, 29.6° ± 0.2° 및 43.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 2θ로 14.3° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 20.2° ± 0.2°, 20.9° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2°, 25.7° ± 0.2°, 24.2° ± 0.2°, 26.8° ± 0.2°, 28.7° ± 0.2°, 29.6° ± 0.2° 및 43.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 2θ로 14.3° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 20.2° ± 0.2°, 20.9° ± 0.2°, 21.8° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2°, 25.7° ± 0.2°, 24.2° ± 0.2°, 26.8° ± 0.2°, 28.7° ± 0.2°, 29.6° ± 0.2° 및 43.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 피크가 약 ± 0.2°2θ만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
피크 강도는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 수의 인자, 예컨대 바람직한 배향 효과, 제조 기술, 샘플 탑재 절차, 사용된 기기 등에 기초하여 동일한 결정질 형태에 대해 회절도마다 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 일부 경우에, 피크 강도는 다소 극적일 수 있다. 따라서, 본원에 나타낸 회절 피크 강도는 예시적이며, 동일한 회절 피크 강도가 반드시 요구되는 것은 아니다. 한 예는 실질적으로 동일한 피크 위치를 나타내지만 극적인 피크 강도 차이를 나타내는 도 7에 도시된 형태 I에 대한 XRPD이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 도 1 및 도 7이 피크 강도의 차이에도 불구하고 형태 I에 대한 XRPD임을 이해할 것이다. 유사하게, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 제공된 회절도를 미지의 결정 형태에 대해 생성된 회절도와 용이하게 비교할 수 있고, 회절도가 본원에 제공된 바와 동일한 결정 형태 또는 상이한 형태를 특징규명하는지 여부를 확인할 것이다.
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 유리 염기)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 약 81℃ 내지 약 89.5℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 82℃ 내지 약 88℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 82.5℃ 내지 약 88.5℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 83℃ 내지 약 88℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 83.5℃ 내지 약 87.5℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도를 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DSC 특색이 약 ± 5℃만큼 변동될 수 있으며, 기록된 DSC 특색이 약 ± 20 주울/그램만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 유리 염기)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 1.0% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 125℃까지 약 0.9% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 125℃까지 약 0.7% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 125℃까지 약 0.6% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 125℃까지 약 0.5% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다.
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 유리 염기)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.05% 내지 약 1.0% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 125℃까지 약 0.1% 내지 약 0.9% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 125℃까지 약 0.1% 내지 약 0.7% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 125℃까지 약 0.1% 내지 약 0.6% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 125℃까지 약 0.1% 내지 약 0.4% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 열중량측정 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 TGA 특색이 약 ± 5℃만큼 달라질 수 있고, 기록된 TGA 특색이 약 ± 2% 중량 변화 (즉, ± 약 2% 중량 변화)만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 유리 염기)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 10% 상대 습도 (RH)에서 90% RH로, 및 다시 10% RH로의 흡착/탈착 사이클 후 약 0.015% 이하의 중량 변화를 나타내는 중량측정 증기 수착 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 10% RH에서 90% RH로, 및 다시 10% RH로의 흡착/탈착 사이클 후 약 0.01% 이하의 중량 변화를 나타내는 중량측정 증기 수착 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 10% RH에서 90% RH로, 및 다시 10% RH로의 흡착/탈착 사이클 후 약 0.008% 이하의 중량 변화를 나타내는 중량측정 증기 수착 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 10% RH에서 90% RH로, 및 다시 10% RH로의 흡착/탈착 사이클 후 약 0.005% 이하의 중량 변화를 나타내는 중량측정 증기 수착 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 10% RH에서 90% RH로, 및 다시 10% RH로의 흡착/탈착 사이클 후 약 0.003% 이하의 중량 변화를 나타내는 중량측정 증기 수착 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 10% RH에서 90% RH로, 및 다시 10% RH로의 흡착/탈착 사이클 후 중량 변화를 실질적으로 나타내지 않는 중량측정 증기 수착 프로파일을 갖는다.
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 유리 염기)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 약 10% 상대 습도 (RH)에서 약 90% RH로의 약 0.1% 이하의 중량 변화; 및 10% RH에서 90% RH로, 및 다시 10% RH로의 흡착/탈착 사이클 후 약 0.015% 이하의 중량 변화를 나타내는 중량측정 증기 수착 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 10% 상대 습도 (RH)에서 약 90% RH로의 약 0.08% 이하의 중량 변화; 및 10% RH에서 90% RH로, 및 다시 10% RH로의 흡착/탈착 사이클 후 약 0.01% 이하의 중량 변화를 나타내는 중량측정 증기 수착 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 10% 상대 습도 (RH)에서 약 90% RH로의 약 0.05% 이하의 중량 변화; 및 10% RH에서 90% RH로, 및 다시 10% RH로의 흡착/탈착 사이클 후 약 0.008% 이하의 중량 변화를 나타내는 중량측정 증기 수착 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 10% RH에서 약 90% RH로의 약 0.04% 이하의 중량 변화; 및 10% RH에서 90% RH로, 및 다시 10% RH로의 흡착/탈착 사이클 후 약 0.005% 이하의 중량 변화를 나타내는 중량측정 증기 수착 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 10% RH에서 약 90% RH로의 약 0.03% 이하의 중량 변화; 및 10% RH에서 90% RH로, 및 다시 10% RH로의 흡착/탈착 사이클 후 약 0.003% 이하의 중량 변화를 나타내는 중량측정 증기 수착 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 10% RH에서 약 90% RH로 약 0.2% 이하의 중량 변화를 나타내는 중량측정 증기 수착 프로파일을 갖고; 10% RH에서 90% RH로, 및 다시 10% RH로의 흡착/탈착 사이클 후 중량 변화를 실질적으로 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 중량측정 증기 수착 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 GVS 특색이 플러스 또는 마이너스 약 5% 상대 습도 (즉, ± 약 5% 상대 습도)만큼 달라질 수 있고, 또한 플러스 또는 마이너스 약 2% 중량 변화 (즉, ± 약 2% 중량 변화)만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 유리 염기)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 하기를 갖는다:
2θ로 6.0° ± 0.2°, 11.9° ± 0.2°, 13.9° ± 0.2°, 14.3° ± 0.2°, 16.8° ± 0.2°, 17.9° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 20.2° ± 0.2°, 20.9° ± 0.2°, 21.8° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 23.9° ± 0.2°, 24.2° ± 0.2°, 25.7° ± 0.2°, 26.8° ± 0.2°, 28.7° ± 0.2°, 29.6° ± 0.2°, 36.1° ± 0.2° 및 43.5° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
약 81℃ 내지 약 89.5℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도;
약 125℃까지 약 0.05% 내지 약 1.0% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일; 및/또는
10% RH에서 90% RH로, 및 다시 10% RH로의 흡착/탈착 사이클 후 약 0.015% 이하의 중량 변화를 나타내는 중량측정 증기 수착 프로파일.
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 유리 염기)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 하기를 갖는다:
2θ로 14.3° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2° 및 25.7° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
약 82.5℃ 내지 약 88.5℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도;
약 125℃까지 약 0.7% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일; 및/또는
10% RH에서 90% RH로, 및 다시 10% RH로의 흡착/탈착 사이클 후 약 0.005% 이하의 중량 변화를 나타내는 중량측정 증기 수착 프로파일.
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 유리 염기)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 하기를 갖는다:
2θ로 14.3° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 20.2° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2°, 25.7° ± 0.2°, 26.8° ± 0.2°, 29.6° ± 0.2° 및 43.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
약 83℃ 내지 약 88℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도;
약 125℃까지 약 0.5% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일; 및/또는
10% RH에서 90% RH로, 및 다시 10% RH로의 흡착/탈착 사이클 후 약 0.003% 이하의 중량 변화를 나타내는 중량측정 증기 수착 프로파일.
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 유리 염기)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 하기를 갖는다:
실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴;
실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도;
실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 열중량측정 분석 프로파일; 및/또는
실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 중량측정 증기 수착 프로파일.
일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 유리 염기)의 무수 결정질 형태는 적어도 약 75 중량%의 결정질 순도로 본원에 기재된 결정질 형태로서 단리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 80 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 85 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 90 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 95 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 96 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 97 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 98 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 99 중량%이다.
4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 유리 염기)의 제조 배치를 표 4에 나타낸 바와 같이 하기 입자 크기 분포 특징화로 제조하였다.
표 4
Figure pct00026
일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 유리 염기)의 무수 결정질 형태는 약 8 μM 내지 약 35 μM의 입자 크기 D10을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 10 μM 내지 약 30 μM의 입자 크기 D10을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 10 μM 내지 약 27 μM의 입자 크기 D10을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 12 μM 내지 약 25 μM의 입자 크기 D10을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 12 μM 내지 약 23 μM의 입자 크기 D10을 갖는다.
일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 유리 염기)의 무수 결정질 형태는 약 80 μM 내지 약 150 μM의 입자 크기 D50을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 90 μM 내지 약 145 μM의 입자 크기 D50을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 100 μM 내지 약 140 μM의 입자 크기 D50을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 100 μM 내지 약 135 μM의 입자 크기 D50을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 105 μM 내지 약 130 μM의 입자 크기 D50을 갖는다.
일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 유리 염기)의 무수 결정질 형태는 약 280 μM 내지 약 490 μM의 입자 크기 D90을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 290 μM 내지 약 485 μM의 입자 크기 D90을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 300 μM 내지 약 480 μM의 입자 크기 D90을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 305 μM 내지 약 475 μM의 입자 크기 D90을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기)는 약 310 μM 내지 약 470 μM의 입자 크기 D90을 갖는다.
B. (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A, 무수 결정질 형태).
본 발명의 한 측면은 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A)의 신규 무수 결정질 형태 및 그와 관련된 방법에 관한 것이다.
무수 결정질 형태에 대한 대표적인 물리적 특성의 요약은 하기 표 5 및 표 6에 있다.
표 5
Figure pct00027
(S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A)의 결정질 형태에 대한 특정의 다른 XRPD 피크를 하기 표 6에 나타낸다.
표 6
Figure pct00028
본 발명의 한 측면은 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A)의 결정질 형태에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 결정 형태는 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A)의 무수 결정질 형태이다. 무수 결정질 형태는 2% 이하의 물을 함유하는 결정질 형태를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 1% 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 물 함량은 칼 피셔 (KF) 분석에 의해 결정된다.
본 발명의 한 측면은 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 2θ로 8.3° ± 0.2°, 11.5° ± 0.2°, 15.2° ± 0.2°, 15.5° ± 0.2°, 16.7° ± 0.2°, 18.4° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 19.8° ± 0.2°, 20.7° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 23.1° ± 0.2°, 25.2° ± 0.2°, 25.7° ± 0.2°, 26.2° ± 0.2°, 26.9° ± 0.2°, 27.1° ± 0.2° 및 28.0° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 8.3° ± 0.2°, 11.5° ± 0.2°, 15.2° ± 0.2°, 15.5° ± 0.2°, 16.7° ± 0.2°, 18.4° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 19.8° ± 0.2°, 20.7° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 23.1° ± 0.2°, 25.2° ± 0.2°, 25.7° ± 0.2°, 26.2° ± 0.2°, 26.9° ± 0.2°, 27.1° ± 0.2° 및 28.0° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 4개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 8.3° ± 0.2°, 11.5° ± 0.2°, 15.2° ± 0.2°, 15.5° ± 0.2°, 16.7° ± 0.2°, 18.4° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 19.8° ± 0.2°, 20.7° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 23.1° ± 0.2°, 25.2° ± 0.2°, 25.7° ± 0.2°, 26.2° ± 0.2°, 26.9° ± 0.2°, 27.1° ± 0.2° 및 28.0° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 8.3° ± 0.2°, 11.5° ± 0.2°, 15.2° ± 0.2°, 15.5° ± 0.2°, 16.7° ± 0.2°, 18.4° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 19.8° ± 0.2°, 20.7° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 23.1° ± 0.2°, 25.2° ± 0.2°, 25.7° ± 0.2°, 26.2° ± 0.2°, 26.9° ± 0.2°, 27.1° ± 0.2° 및 28.0° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 6개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 8.3° ± 0.2°, 11.5° ± 0.2°, 15.2° ± 0.2°, 15.5° ± 0.2°, 16.7° ± 0.2°, 18.4° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 19.8° ± 0.2°, 20.7° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 23.1° ± 0.2°, 25.2° ± 0.2°, 25.7° ± 0.2°, 26.2° ± 0.2°, 26.9° ± 0.2°, 27.1° ± 0.2° 및 28.0° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 7개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 8.3° ± 0.2°, 11.5° ± 0.2°, 15.2° ± 0.2°, 15.5° ± 0.2°, 16.7° ± 0.2°, 18.4° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 19.8° ± 0.2°, 20.7° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 23.1° ± 0.2°, 25.2° ± 0.2°, 25.7° ± 0.2°, 26.2° ± 0.2°, 26.9° ± 0.2°, 27.1° ± 0.2° 및 28.0° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 8개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 8.3° ± 0.2°, 11.5° ± 0.2°, 15.2° ± 0.2°, 15.5° ± 0.2°, 16.7° ± 0.2°, 18.4° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 19.8° ± 0.2°, 20.7° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 23.1° ± 0.2°, 25.2° ± 0.2°, 25.7° ± 0.2°, 26.2° ± 0.2°, 26.9° ± 0.2°, 27.1° ± 0.2° 및 28.0° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 9개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 8.3° ± 0.2°, 11.5° ± 0.2°, 15.2° ± 0.2°, 15.5° ± 0.2°, 16.7° ± 0.2°, 18.4° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 19.8° ± 0.2°, 20.7° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 23.1° ± 0.2°, 25.2° ± 0.2°, 25.7° ± 0.2°, 26.2° ± 0.2°, 26.9° ± 0.2°, 27.1° ± 0.2° 및 28.0° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 10개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 한 측면은 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 2θ로 25.7° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 18.4° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 19.0° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 18.4° ± 0.2° 및 19.0° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 18.4° ± 0.2° 및 25.7° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 19.0° ± 0.2° 및 25.7° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 18.4° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2° 및 25.7° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 18.4° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 23.1° ± 0.2° 및 25.7° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 15.2° ± 0.2°, 18.4° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 23.1° ± 0.2° 및 25.7° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 15.2° ± 0.2°, 16.7° ± 0.2°, 18.4° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 19.8° ± 0.2°, 23.1° ± 0.2° 및 25.7° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 15.2° ± 0.2°, 16.7° ± 0.2°, 18.4° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 19.8° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 23.1° ± 0.2° 및 25.7° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 8.3° ± 0.2°, 15.2° ± 0.2°, 16.7° ± 0.2°, 18.4° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 19.8° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 23.1° ± 0.2° 및 25.7° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 8.3° ± 0.2°, 15.2° ± 0.2°, 16.7° ± 0.2°, 18.4° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 19.8° ± 0.2°, 20.7° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 23.1° ± 0.2° 및 25.7° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 8.3° ± 0.2°, 11.5° ± 0.2°, 15.2° ± 0.2°, 15.5° ± 0.2°, 16.7° ± 0.2°, 18.4° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 19.8° ± 0.2°, 20.7° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 23.1° ± 0.2° 및 25.7° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 피크가 약 ± 0.2°2θ만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
피크 강도는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 수의 인자, 예컨대 바람직한 배향 효과, 제조 기술, 샘플 탑재 절차, 사용된 기기 등에 기초하여 동일한 결정질 형태에 대해 회절도마다 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 일부 경우에, 피크 강도는 다소 극적일 수 있다. 따라서, 본원에 나타낸 회절 피크 강도는 예시적이며, 동일한 회절 피크 강도가 반드시 요구되는 것은 아니다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 제공된 회절도를 미지의 결정 형태에 대해 생성된 회절도와 용이하게 비교할 수 있고, 회절도가 본원에 제공된 바와 동일한 결정 형태 또는 상이한 형태를 특징규명하는지 여부를 확인할 것이다.
본 발명의 한 측면은 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 약 129℃ 내지 약 136℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 130.5℃ 내지 약 135.5℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 131℃ 내지 약 134℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 131.5℃ 내지 약 133.5℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 132℃ 내지 약 133℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도를 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DSC 특색이 약 ± 5℃만큼 변동될 수 있으며, 기록된 DSC 특색이 약 ± 20 주울/그램만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 한 측면은 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 1.0% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.7% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.4% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.2% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.15% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다.
본 발명의 한 측면은 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.05% 내지 약 1.0% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.05% 내지 약 0.7% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.05% 내지 약 0.4% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.05% 내지 약 0.2% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.05% 내지 약 0.15% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 열중량측정 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 TGA 특색이 약 ± 5℃만큼 달라질 수 있고, 기록된 TGA 특색이 약 ± 2% 중량 변화 (즉, ± 약 2% 중량 변화)만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
본 발명의 한 측면은 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 하기를 갖는다:
2θ로 8.3° ± 0.2°, 11.5° ± 0.2°, 15.2° ± 0.2°, 15.5° ± 0.2°, 16.7° ± 0.2°, 18.4° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 19.8° ± 0.2°, 20.7° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 23.1° ± 0.2°, 25.2° ± 0.2°, 25.7° ± 0.2°, 26.2° ± 0.2°, 26.9° ± 0.2°, 27.1° ± 0.2° 및 28.0° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
약 129℃ 내지 약 136℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도; 및/또는
약 125℃까지 약 0.05% 내지 약 1.0% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일.
본 발명의 한 측면은 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 하기를 갖는다:
2θ로 18.4° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2° 및 25.7° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
약 131℃ 내지 약 134℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도; 및/또는
약 125℃까지 약 0.7% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일.
본 발명의 한 측면은 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 하기를 갖는다:
2θ로 8.3° ± 0.2°, 15.2° ± 0.2°, 16.7° ± 0.2°, 18.4° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 19.8° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 23.1° ± 0.2° 및 25.7° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
약 132℃ 내지 약 133℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도; 및/또는
약 125℃까지 약 0.4% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일.
본 발명의 한 측면은 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 하기를 갖는다:
실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴;
실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도; 및/또는
실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 열중량측정 분석 프로파일.
일부 실시양태에서, (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A)의 무수 결정질 형태는 적어도 약 75 중량%의 결정질 순도로 본원에 기재된 결정질 형태로서 단리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 80 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 85 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 90 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 95 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 96 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 97 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 98 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 99 중량%이다.
C. 1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (화합물 8A, 결정질 형태).
본 발명의 한 측면은 1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (화합물 8A)의 신규 무수 결정질 형태 및 그와 관련된 방법에 관한 것이다.
결정질 형태에 대한 대표적인 물리적 특성의 요약은 표 7 및 표 8에 제공된다.
표 7
Figure pct00029
1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (화합물 8A)의 결정질 무수 형태에 대한 특정의 다른 XRPD 피크를 하기 표 8에 나타낸다.
표 8
Figure pct00030
본 발명의 한 측면은 1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (화합물 8A)의 결정질 형태에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 결정 형태는 1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (화합물 8A)의 무수 결정질 형태이다. 무수 결정질 형태는 2% 이하의 물을 함유하는 결정질 형태를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 1% 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 물 함량은 칼 피셔 (KF) 분석에 의해 결정된다.
본 발명의 한 측면은 1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (화합물 8A)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 2θ로 12.6° ± 0.2°, 13.8° ± 0.2°, 18.9° ± 0.2°, 19.3° ± 0.2°, 21.3° ± 0.2°, 22.2° ± 0.2°, 24.9° ± 0.2°, 25.5° ± 0.2°, 26.7° ± 0.2°, 27.5° ± 0.2°, 27.8° ± 0.2°, 34.8° ± 0.2°, 39.2° ± 0.2° 및 42.3° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 12.6° ± 0.2°, 13.8° ± 0.2°, 18.9° ± 0.2°, 19.3° ± 0.2°, 21.3° ± 0.2°, 22.2° ± 0.2°, 24.9° ± 0.2°, 25.5° ± 0.2°, 26.7° ± 0.2°, 27.5° ± 0.2°, 27.8° ± 0.2°, 34.8° ± 0.2°, 39.2° ± 0.2° 및 42.3° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 4개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 12.6° ± 0.2°, 13.8° ± 0.2°, 18.9° ± 0.2°, 19.3° ± 0.2°, 21.3° ± 0.2°, 22.2° ± 0.2°, 24.9° ± 0.2°, 25.5° ± 0.2°, 26.7° ± 0.2°, 27.5° ± 0.2°, 27.8° ± 0.2°, 34.8° ± 0.2°, 39.2° ± 0.2° 및 42.3° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 12.6° ± 0.2°, 13.8° ± 0.2°, 18.9° ± 0.2°, 19.3° ± 0.2°, 21.3° ± 0.2°, 22.2° ± 0.2°, 24.9° ± 0.2°, 25.5° ± 0.2°, 26.7° ± 0.2°, 27.5° ± 0.2°, 27.8° ± 0.2°, 34.8° ± 0.2°, 39.2° ± 0.2° 및 42.3° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 6개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 12.6° ± 0.2°, 13.8° ± 0.2°, 18.9° ± 0.2°, 19.3° ± 0.2°, 21.3° ± 0.2°, 22.2° ± 0.2°, 24.9° ± 0.2°, 25.5° ± 0.2°, 26.7° ± 0.2°, 27.5° ± 0.2°, 27.8° ± 0.2°, 34.8° ± 0.2°, 39.2° ± 0.2° 및 42.3° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 7개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 12.6° ± 0.2°, 13.8° ± 0.2°, 18.9° ± 0.2°, 19.3° ± 0.2°, 21.3° ± 0.2°, 22.2° ± 0.2°, 24.9° ± 0.2°, 25.5° ± 0.2°, 26.7° ± 0.2°, 27.5° ± 0.2°, 27.8° ± 0.2°, 34.8° ± 0.2°, 39.2° ± 0.2° 및 42.3° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 8개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 12.6° ± 0.2°, 13.8° ± 0.2°, 18.9° ± 0.2°, 19.3° ± 0.2°, 21.3° ± 0.2°, 22.2° ± 0.2°, 24.9° ± 0.2°, 25.5° ± 0.2°, 26.7° ± 0.2°, 27.5° ± 0.2°, 27.8° ± 0.2°, 34.8° ± 0.2°, 39.2° ± 0.2° 및 42.3° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 9개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 12.6° ± 0.2°, 13.8° ± 0.2°, 18.9° ± 0.2°, 19.3° ± 0.2°, 21.3° ± 0.2°, 22.2° ± 0.2°, 24.9° ± 0.2°, 25.5° ± 0.2°, 26.7° ± 0.2°, 27.5° ± 0.2°, 27.8° ± 0.2°, 34.8° ± 0.2°, 39.2° ± 0.2° 및 42.3° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 10개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 한 측면은 1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (화합물 8A)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 2θ로 24.9° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 24.9° ± 0.2° 및 26.7° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 24.9° ± 0.2° 및 27.8° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 24.9° ± 0.2° 및 34.8° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 24.9° ± 0.2° 및 42.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 18.9° ± 0.2°, 24.9° ± 0.2° 및 26.7° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 18.9° ± 0.2°, 24.9° ± 0.2° 및 27.8° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 18.9° ± 0.2°, 24.9° ± 0.2° 및 34.8° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 18.9° ± 0.2°, 24.9° ± 0.2° 및 42.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 24.9° ± 0.2°, 26.7° ± 0.2°, 27.8° ± 0.2°, 34.8° ± 0.2° 및 42.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 18.9° ± 0.2°, 24.9° ± 0.2°, 26.7° ± 0.2°, 27.8° ± 0.2°, 34.8° ± 0.2° 및 42.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 18.9° ± 0.2°, 24.9° ± 0.2°, 26.7° ± 0.2°, 27.5° ± 0.2°, 27.8° ± 0.2°, 34.8° ± 0.2° 및 42.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 18.9° ± 0.2°, 21.3° ± 0.2°, 24.9° ± 0.2°, 26.7° ± 0.2°, 27.5° ± 0.2°, 27.8° ± 0.2°, 34.8° ± 0.2° 및 42.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 12.6° ± 0.2°, 18.9° ± 0.2°, 21.3° ± 0.2°, 24.9° ± 0.2°, 26.7° ± 0.2°, 27.8° ± 0.2°, 34.8° ± 0.2° 및 42.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 12.6° ± 0.2°, 18.9° ± 0.2°, 21.3° ± 0.2°, 24.9° ± 0.2°, 26.7° ± 0.2°, 27.5° ± 0.2°, 27.8° ± 0.2°, 34.8° ± 0.2° 및 42.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 12.6° ± 0.2°, 18.9° ± 0.2°, 21.3° ± 0.2°, 22.2° ± 0.2°, 24.9° ± 0.2°, 26.7° ± 0.2°, 27.5° ± 0.2°, 27.8° ± 0.2°, 34.8° ± 0.2° 및 42.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 12.6° ± 0.2°, 18.9° ± 0.2°, 21.3° ± 0.2°, 22.2° ± 0.2°, 24.9° ± 0.2°, 25.5° ± 0.2°, 26.7° ± 0.2°, 27.5° ± 0.2°, 27.8° ± 0.2°, 34.8° ± 0.2° 및 42.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 12.6° ± 0.2°, 13.8° ± 0.2°, 18.9° ± 0.2°, 21.3° ± 0.2°, 22.2° ± 0.2°, 24.9° ± 0.2°, 25.5° ± 0.2°, 26.7° ± 0.2°, 27.5° ± 0.2°, 27.8° ± 0.2°, 34.8° ± 0.2° 및 42.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 피크가 약 ± 0.2°2θ만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
피크 강도는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 수의 인자, 예컨대 바람직한 배향 효과, 제조 기술, 샘플 탑재 절차, 사용된 기기 등에 기초하여 동일한 결정질 형태에 대해 회절도마다 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 일부 경우에, 피크 강도는 다소 극적일 수 있다. 따라서, 본원에 나타낸 회절 피크 강도는 예시적이며, 동일한 회절 피크 강도가 반드시 요구되는 것은 아니다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 제공된 회절도를 미지의 결정 형태에 대해 생성된 회절도와 용이하게 비교할 수 있고, 회절도가 본원에 제공된 바와 동일한 결정 형태 또는 상이한 형태를 특징규명하는지 여부를 확인할 것이다.
본 발명의 한 측면은 1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (화합물 8A)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 약 70.5℃ 내지 약 75.5℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 71℃ 내지 약 75℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 71.5℃ 내지 약 74.5℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 72℃ 내지 약 74℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 72.5℃ 내지 약 73.5℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도를 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DSC 특색이 약 ± 5℃만큼 변동될 수 있으며, 기록된 DSC 특색이 약 ± 20 주울/그램만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 한 측면은 1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (화합물 8A)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 1.0% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.8% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.5% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.4% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.35% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다.
본 발명의 한 측면은 1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (화합물 8A)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.1% 내지 약 1.0% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.15% 내지 약 0.8% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.2% 내지 약 0.5% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.25% 내지 약 0.4% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.3% 내지 약 0.35% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 열중량측정 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 TGA 특색이 약 ± 5℃만큼 달라질 수 있고, 기록된 TGA 특색이 약 ± 2% 중량 변화 (즉, ± 약 2% 중량 변화)만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
본 발명의 한 측면은 1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (화합물 8A)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 하기를 갖는다:
2θ로 12.6° ± 0.2°, 13.8° ± 0.2°, 18.9° ± 0.2°, 19.3° ± 0.2°, 21.3° ± 0.2°, 22.2° ± 0.2°, 24.9° ± 0.2°, 25.5° ± 0.2°, 26.7° ± 0.2°, 27.5° ± 0.2°, 27.8° ± 0.2°, 34.8° ± 0.2°, 39.2° ± 0.2° 및 42.3° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
약 70.5℃ 내지 약 75.5℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도; 및/또는
약 125℃까지 약 0.1% 내지 약 1.0% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일.
본 발명의 한 측면은 1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (화합물 8A)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 하기를 갖는다:
2θ로 18.9° ± 0.2°, 24.9° ± 0.2°, 26.7° ± 0.2°, 27.8° ± 0.2°, 34.8° ± 0.2° 및 42.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
약 71.5℃ 내지 약 74.5℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도; 및/또는
약 125℃까지 약 1.0% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일.
본 발명의 한 측면은 1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (화합물 8A)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 하기를 갖는다:
2θ로 12.6° ± 0.2°, 18.9° ± 0.2°, 21.3° ± 0.2°, 24.9° ± 0.2°, 26.7° ± 0.2°, 27.8° ± 0.2°, 34.8° ± 0.2° 및 42.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
약 72.5℃ 내지 약 73.5℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도; 및/또는
약 125℃까지 약 0.5% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일.
본 발명의 한 측면은 1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (화합물 8A)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 하기를 갖는다:
실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴;
실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도; 및/또는
실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 열중량측정 분석 프로파일.
일부 실시양태에서, 1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (화합물 8A)의 무수 결정질 형태는 본원에 기재된 결정질 형태로서 적어도 약 75 중량%의 결정질 순도로 단리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 80 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 85 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 90 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 95 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 96 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 97 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 98 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 99 중량%이다.
D. (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A, 히드로클로라이드 염, 결정질 형태).
본 발명의 한 측면은 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A, HCl 염)의 신규 무수 결정질 형태 및 그와 관련된 방법에 관한 것이다.
결정질 형태에 대한 대표적인 물리적 특성의 요약은 표 9 및 표 10에 제공된다.
표 9
Figure pct00031
(S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A, HCl 염)의 결정질 형태에 대한 특정의 다른 XRPD 피크를 하기 표 10에 나타낸다.
표 10
Figure pct00032
본 발명의 한 측면은 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A, HCl 염)의 결정질 형태에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 결정 형태는 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A, HCl 염)의 무수 결정질 형태이다. 무수 결정질 형태는 2% 이하의 물을 함유하는 결정질 형태를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 1% 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 물 함량은 칼 피셔 (KF) 분석에 의해 결정된다.
본 발명의 한 측면은 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A, HCl 염)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 2θ로 13.7° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2°, 15.3° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 23.6° ± 0.2°, 24.3° ± 0.2°, 29.5° ± 0.2° 및 29.8° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 13.7° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2°, 15.3° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 23.6° ± 0.2°, 24.3° ± 0.2°, 29.5° ± 0.2° 및 29.8° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 4개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 13.7° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2°, 15.3° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 23.6° ± 0.2°, 24.3° ± 0.2°, 29.5° ± 0.2° 및 29.8° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 13.7° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2°, 15.3° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 23.6° ± 0.2°, 24.3° ± 0.2°, 29.5° ± 0.2° 및 29.8° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 6개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 13.7° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2°, 15.3° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 23.6° ± 0.2°, 24.3° ± 0.2°, 29.5° ± 0.2° 및 29.8° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 7개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 13.7° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2°, 15.3° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 23.6° ± 0.2°, 24.3° ± 0.2°, 29.5° ± 0.2° 및 29.8° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 8개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 13.7° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2°, 15.3° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 23.6° ± 0.2°, 24.3° ± 0.2°, 29.5° ± 0.2° 및 29.8° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 9개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 13.7° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2°, 15.3° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 23.6° ± 0.2°, 24.3° ± 0.2°, 29.5° ± 0.2° 및 29.8° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 10개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 한 측면은 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A, HCl 염)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 2θ로 20.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 21.1° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 24.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 20.5° ± 0.2° 및 21.1° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 20.5° ± 0.2° 및 24.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 21.1° ± 0.2° 및 24.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 20.5° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2° 및 24.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 20.5° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 24.3° ± 0.2° 및 29.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 20.5° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2° 및 24.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 20.5° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 24.3° ± 0.2° 및 29.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 20.5° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 23.6° ± 0.2°, 24.3° ± 0.2° 및 29.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 20.5° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 24.3° ± 0.2° 및 29.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 20.5° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 23.6° ± 0.2°, 24.3° ± 0.2° 및 29.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 20.5° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 24.3° ± 0.2°, 29.5° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 15.3° ± 0.2° 및 14.8° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 15.3° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 23.6° ± 0.2°, 24.3° ± 0.2° 및 29.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 14.8° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 23.6° ± 0.2°, 24.3° ± 0.2° 및 29.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 20.5° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 23.6° ± 0.2°, 24.3° ± 0.2°, 29.5° ± 0.2° 및 29.8° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 14.8° ± 0.2°, 15.3° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 23.6° ± 0.2°, 24.3° ± 0.2°, 29.5° ± 0.2° 및 29.8° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 피크가 약 ± 0.2°2θ만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
피크 강도는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 수의 인자, 예컨대 바람직한 배향 효과, 제조 기술, 샘플 탑재 절차, 사용된 기기 등에 기초하여 동일한 결정질 형태에 대해 회절도마다 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 일부 경우에, 피크 강도는 다소 극적일 수 있다. 따라서, 본원에 나타낸 회절 피크 강도는 예시적이며, 동일한 회절 피크 강도가 반드시 요구되는 것은 아니다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 제공된 회절도를 미지의 결정 형태에 대해 생성된 회절도와 용이하게 비교할 수 있고, 회절도가 본원에 제공된 바와 동일한 결정 형태 또는 상이한 형태를 특징규명하는지 여부를 확인할 것이다.
본 발명의 한 측면은 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A, HCl 염)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 약 154℃ 내지 약 164℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 155℃ 내지 약 163℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 157℃ 내지 약 162℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 158.5℃ 내지 약 160.5℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 159℃ 내지 약 160℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도를 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DSC 특색이 약 ± 5℃만큼 변동될 수 있으며, 기록된 DSC 특색이 약 ± 20 주울/그램만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 한 측면은 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A, HCl 염)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 1.0% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.8% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.6% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.4% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.35% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다.
본 발명의 한 측면은 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A, HCl 염)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.05% 내지 약 1.0% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.1% 내지 약 0.8% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.15% 내지 약 0.6% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.2% 내지 약 0.4% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.25% 내지 약 0.35% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 열중량측정 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 TGA 특색이 약 ± 5℃만큼 달라질 수 있고, 기록된 TGA 특색이 약 ± 2% 중량 변화 (즉, ± 약 2% 중량 변화)만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
본 발명의 한 측면은 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A, HCl 염)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 하기를 갖는다:
2θ로 13.7° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2°, 15.3° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 21.5° ± 0.2°, 22.3° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 23.6° ± 0.2°, 24.3° ± 0.2°, 29.5° ± 0.2° 및 29.8° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
약 154℃ 내지 약 164℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도; 및/또는
약 125℃까지 약 0.05% 내지 약 1.0% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일.
본 발명의 한 측면은 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A, HCl 염)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 하기를 갖는다:
2θ로 20.5° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 24.3° ± 0.2° 및 29.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
약 157℃ 내지 약 162℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도; 및/또는
약 125℃까지 약 1.0% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일.
본 발명의 한 측면은 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A, HCl 염)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 하기를 갖는다:
2θ로 20.5° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 24.3° ± 0.2°, 29.5° ± 0.2°, 23.2° ± 0.2°, 15.3° ± 0.2° 및 14.8° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
약 159℃ 내지 약 160℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도; 및/또는
약 125℃까지 약 0.4% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일.
본 발명의 한 측면은 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A, HCl 염)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 하기를 갖는다:
실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴;
실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도; 및/또는
실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 열중량측정 분석 프로파일.
일부 실시양태에서, (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A, HCl 염)의 무수 결정질 형태는 적어도 약 75 중량%의 결정질 순도로 본원에 기재된 결정질 형태로서 단리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 80 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 85 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 90 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 95 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 96 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 97 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 98 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 99 중량%이다.
E. 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A, 결정질 형태).
본 발명의 한 측면은 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)의 신규 무수 결정질 형태 및 그와 관련된 방법에 관한 것이다.
결정질 형태에 대한 대표적인 물리적 특성의 요약은 표 11 및 표 12에 제공된다.
표 11
Figure pct00033
2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)의 결정질 형태에 대한 특정의 다른 XRPD 피크를 하기 표 12에 나타낸다.
표 12
Figure pct00034
본 발명의 한 측면은 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)의 결정질 형태에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 결정 형태는 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)의 무수 결정질 형태이다. 무수 결정질 형태는 2% 이하의 물을 함유하는 결정질 형태를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 1% 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 물 함량은 칼 피셔 (KF) 분석에 의해 결정된다.
본 발명의 한 측면은 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 2θ로 7.4° ± 0.2°, 7.5° ± 0.2°, 14.7° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2°, 22.0° ± 0.2°, 29.5° ± 0.2° 및 37.1° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 7.4° ± 0.2°, 7.5° ± 0.2°, 14.7° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2°, 22.0° ± 0.2°, 29.5° ± 0.2° 및 37.1° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 4개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 7.4° ± 0.2°, 7.5° ± 0.2°, 14.7° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2°, 22.0° ± 0.2°, 29.5° ± 0.2° 및 37.1° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 한 측면은 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 2θ로 7.4° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 7.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 14.7° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 14.8° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 7.4° ± 0.2° 및 14.7° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 7.4° ± 0.2° 및 14.8° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 7.5° ± 0.2° 및 14.7° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 7.5° ± 0.2° 및 14.8° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 7.4° ± 0.2°, 14.7° ± 0.2° 및 22.0° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 7.4° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2° 및 22.0° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 7.5° ± 0.2°, 14.7° ± 0.2° 및 22.0° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 7.5° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2° 및 22.0° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 7.4° ± 0.2°, 14.7° ± 0.2° 및 29.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 7.4° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2° 및 29.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 7.5° ± 0.2°, 14.7° ± 0.2° 및 29.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 7.5° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2° 및 29.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 7.4° ± 0.2°, 14.7° ± 0.2°, 22.0° ± 0.2° 및 29.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 7.4° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2°, 22.0° ± 0.2° 및 29.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 7.5° ± 0.2°, 14.7° ± 0.2°, 22.0° ± 0.2° 및 29.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 7.5° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2°, 22.0° ± 0.2° 및 29.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 7.4° ± 0.2°, 14.7° ± 0.2°, 22.0° ± 0.2°, 29.5° ± 0.2° 및 37.1° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 7.4° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2°, 22.0° ± 0.2°, 29.5° ± 0.2° 및 37.1° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 7.5° ± 0.2°, 14.7° ± 0.2°, 22.0° ± 0.2°, 29.5° ± 0.2° 및 37.1° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 7.5° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2°, 22.0° ± 0.2°, 29.5° ± 0.2° 및 37.1° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 7.4° ± 0.2°, 7.5° ± 0.2°, 14.7° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2°, 22.0° ± 0.2°, 29.5° ± 0.2° 및 37.1° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 피크가 약 ± 0.2°2θ만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
피크 강도는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 수의 인자, 예컨대 바람직한 배향 효과, 제조 기술, 샘플 탑재 절차, 사용된 기기 등에 기초하여 동일한 결정질 형태에 대해 회절도마다 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 일부 경우에, 피크 강도는 다소 극적일 수 있다. 따라서, 본원에 나타낸 회절 피크 강도는 예시적이며, 동일한 회절 피크 강도가 반드시 요구되는 것은 아니다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 제공된 회절도를 미지의 결정 형태에 대해 생성된 회절도와 용이하게 비교할 수 있고, 회절도가 본원에 제공된 바와 동일한 결정 형태 또는 상이한 형태를 특징규명하는지 여부를 확인할 것이다.
본 발명의 한 측면은 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 약 25℃ 내지 약 31℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 26.5℃ 내지 약 30℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 26.5℃ 내지 약 29.5℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 27℃ 내지 약 29℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 27.5℃ 내지 약 28.5℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도를 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DSC 특색이 약 ± 5℃만큼 변동될 수 있으며, 기록된 DSC 특색이 약 ± 20주울/그램만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 한 측면은 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 약 70℃까지 약 1.0% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 70℃까지 약 0.7% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 70℃까지 약 0.6% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 70℃까지 약 0.4% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 70℃까지 약 0.2% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다.
본 발명의 한 측면은 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 약 70℃까지 약 0.02% 내지 약 1.0% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 70℃까지 약 0.03% 내지 약 0.7% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 70℃까지 약 0.04% 내지 약 0.6% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 70℃까지 약 0.05% 내지 약 0.4% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 70℃까지 약 0.1% 내지 약 0.2% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같은 열중량측정 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 TGA 특색이 약 ± 5℃만큼 달라질 수 있고, 기록된 TGA 특색이 약 ± 2% 중량 변화 (즉, ± 약 2% 중량 변화)만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
본 발명의 한 측면은 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 하기를 갖는다:
2θ로 7.4° ± 0.2°, 7.5° ± 0.2°, 14.7° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2°, 22.0° ± 0.2°, 29.5° ± 0.2° 및 37.1° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
약 25℃ 내지 약 31℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도; 및/또는
약 70℃까지 약 1.0% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일.
본 발명의 한 측면은 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 하기를 갖는다:
2θ로 7.4° ± 0.2°, 7.5° ± 0.2°, 14.7° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2°, 22.0° ± 0.2°, 29.5° ± 0.2° 및 37.1° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
약 26.5℃ 내지 약 29.5℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도; 및/또는
약 70℃까지 약 0.02% 내지 약 1.0% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일.
본 발명의 한 측면은 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 하기를 갖는다:
2θ로 7.4° ± 0.2°, 7.5° ± 0.2°, 14.7° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2°, 22.0° ± 0.2°, 29.5° ± 0.2° 및 37.1° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
약 27.5℃ 내지 약 28.5℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도; 및/또는
약 70℃까지 약 0.05% 내지 약 0.4% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일.
본 발명의 한 측면은 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 하기를 갖는다:
실질적으로 도 15에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴;
실질적으로 도 16에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도; 및/또는
실질적으로 도 16에 도시된 바와 같은 열중량측정 분석 프로파일.
일부 실시양태에서, 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)의 무수 결정질 형태는 적어도 약 75 중량%의 결정질 순도로 본원에 기재된 결정질 형태로서 단리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 80 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 85 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 90 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 95 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 96 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 97 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 98 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 99 중량%이다.
F. 결정질 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-((S)-1-페닐에틸)에탄-1-아민 (화합물 5A, HCl 염).
본 발명의 한 측면은 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-((S)-1-페닐에틸)에탄-1-아민 (화합물 5A, HCl 염)의 신규 무수 결정질 형태 및 그와 관련된 방법에 관한 것이다.
결정질 화합물 5A (HCl 염)에 대한 대표적인 물리적 특성의 요약은 표 13 및 표 14에 제공된다.
표 13
Figure pct00035
(S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-((S)-1-페닐에틸)에탄-1-아민 (화합물 5A, HCl 염)의 무수 결정질 형태에 대한 특정의 다른 XRPD 피크를 하기 표 14에 나타낸다.
표 14
Figure pct00036
본 발명의 한 측면은 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-((S)-1-페닐에틸)에탄-1-아민 (화합물 5A, HCl 염)의 결정질 형태에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 결정 형태는 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-((S)-1-페닐에틸)에탄-1-아민 (화합물 5A, HCl 염)의 무수 결정질 형태이다. 무수 결정질 형태는 2% 이하의 물을 함유하는 결정질 형태를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 1% 이하의 물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 물 함량은 칼 피셔 (KF) 분석에 의해 결정된다.
본 발명의 한 측면은 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-((S)-1-페닐에틸)에탄-1-아민 (화합물 5A, HCl 염)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 2θ로 6.5° ± 0.2°, 12.1° ± 0.2°, 13.0° ± 0.2°, 14.2° ± 0.2°, 19.5° ± 0.2°, 20.1° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.9° ± 0.2°, 23.5° ± 0.2°, 24.5° ± 0.2°, 24.8° ± 0.2°, 25.9° ± 0.2° 및 32.1° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 6.5° ± 0.2°, 12.1° ± 0.2°, 13.0° ± 0.2°, 14.2° ± 0.2°, 19.5° ± 0.2°, 20.1° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.9° ± 0.2°, 23.5° ± 0.2°, 24.5° ± 0.2°, 24.8° ± 0.2°, 25.9° ± 0.2° 및 32.1° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 4개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 6.5° ± 0.2°, 12.1° ± 0.2°, 13.0° ± 0.2°, 14.2° ± 0.2°, 19.5° ± 0.2°, 20.1° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.9° ± 0.2°, 23.5° ± 0.2°, 24.5° ± 0.2°, 24.8° ± 0.2°, 25.9° ± 0.2° 및 32.1° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 6.5° ± 0.2°, 12.1° ± 0.2°, 13.0° ± 0.2°, 14.2° ± 0.2°, 19.5° ± 0.2°, 20.1° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.9° ± 0.2°, 23.5° ± 0.2°, 24.5° ± 0.2°, 24.8° ± 0.2°, 25.9° ± 0.2° 및 32.1° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 6개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 6.5° ± 0.2°, 12.1° ± 0.2°, 13.0° ± 0.2°, 14.2° ± 0.2°, 19.5° ± 0.2°, 20.1° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.9° ± 0.2°, 23.5° ± 0.2°, 24.5° ± 0.2°, 24.8° ± 0.2°, 25.9° ± 0.2° 및 32.1° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 7개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 6.5° ± 0.2°, 12.1° ± 0.2°, 13.0° ± 0.2°, 14.2° ± 0.2°, 19.5° ± 0.2°, 20.1° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.9° ± 0.2°, 23.5° ± 0.2°, 24.5° ± 0.2°, 24.8° ± 0.2°, 25.9° ± 0.2° 및 32.1° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 8개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 6.5° ± 0.2°, 12.1° ± 0.2°, 13.0° ± 0.2°, 14.2° ± 0.2°, 19.5° ± 0.2°, 20.1° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.9° ± 0.2°, 23.5° ± 0.2°, 24.5° ± 0.2°, 24.8° ± 0.2°, 25.9° ± 0.2° 및 32.1° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 9개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 6.5° ± 0.2°, 12.1° ± 0.2°, 13.0° ± 0.2°, 14.2° ± 0.2°, 19.5° ± 0.2°, 20.1° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.9° ± 0.2°, 23.5° ± 0.2°, 24.5° ± 0.2°, 24.8° ± 0.2°, 25.9° ± 0.2° 및 32.1° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 10개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 한 측면은 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-((S)-1-페닐에틸)에탄-1-아민 (화합물 5A, HCl 염)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 2θ로 13.0° ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 19.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 25.9° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 13.0° ± 0.2° 및 19.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 13.0° ± 0.2° 및 25.9° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 19.5° ± 0.2° 및 25.9° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 13.0° ± 0.2°, 19.5° ± 0.2° 및 25.9° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 13.0° ± 0.2°, 19.5° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2° 및 25.9° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 12.1° ± 0.2°, 13.0° ± 0.2°, 19.5° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2° 및 25.9° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 12.1° ± 0.2°, 13.0° ± 0.2°, 14.2° ± 0.2°, 19.5° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2° 및 25.9° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 2θ로 12.1° ± 0.2°, 13.0° ± 0.2°, 14.2° ± 0.2°, 19.5° ± 0.2°, 20.1° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.9° ± 0.2° 및 25.9° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 피크가 약 ± 0.2°2θ만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
피크 강도는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 수의 인자, 예컨대 바람직한 배향 효과, 제조 기술, 샘플 탑재 절차, 사용된 기기 등에 기초하여 동일한 결정질 형태에 대해 회절도마다 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 일부 경우에, 피크 강도는 다소 극적일 수 있다. 따라서, 본원에 나타낸 회절 피크 강도는 예시적이며, 동일한 회절 피크 강도가 반드시 요구되는 것은 아니다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 제공된 회절도를 미지의 결정 형태에 대해 생성된 회절도와 용이하게 비교할 수 있고, 회절도가 본원에 제공된 바와 동일한 결정 형태 또는 상이한 형태를 특징규명하는지 여부를 확인할 것이다.
본 발명의 한 측면은 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-((S)-1-페닐에틸)에탄-1-아민 (화합물 5A, HCl 염)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 약 212℃ 내지 약 218.5℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 213℃ 내지 약 218℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 214℃ 내지 약 217.5℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 214.5℃ 내지 약 217℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 215℃ 내지 약 216.5℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 실질적으로 도 18에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도를 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DSC 특색이 약 ± 5℃만큼 변동될 수 있으며, 기록된 DSC 특색이 약 ± 20주울/그램만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 한 측면은 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-((S)-1-페닐에틸)에탄-1-아민 (화합물 5A, HCl 염)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 1.0% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.8% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.6% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.4% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.2% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다.
본 발명의 한 측면은 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-((S)-1-페닐에틸)에탄-1-아민 (화합물 5A, HCl 염)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.01% 내지 약 1.0% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.02% 내지 약 0.8% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.03% 내지 약 0.6% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.04% 내지 약 0.4% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.05% 내지 약 0.2% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 실질적으로 도 18에 도시된 바와 같은 열중량측정 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 TGA 특색이 약 ± 5℃만큼 달라질 수 있고, 기록된 TGA 특색이 약 ± 2% 중량 변화 (즉, ± 약 2% 중량 변화)만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
본 발명의 한 측면은 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-((S)-1-페닐에틸)에탄-1-아민 (화합물 5A, HCl 염)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 하기를 갖는다:
2θ로 6.5° ± 0.2°, 12.1° ± 0.2°, 13.0° ± 0.2°, 14.2° ± 0.2°, 19.5° ± 0.2°, 20.1° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.9° ± 0.2°, 23.5° ± 0.2°, 24.5° ± 0.2°, 24.8° ± 0.2°, 25.9° ± 0.2° 및 32.1° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
약 212℃ 내지 약 218.5℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도; 및/또는
약 125℃까지 약 1.0% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일.
본 발명의 한 측면은 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-((S)-1-페닐에틸)에탄-1-아민 (화합물 5A, HCl 염)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 하기를 갖는다:
2θ로 13.0° ± 0.2°, 19.5° ± 0.2° 및 25.9° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
약 214℃ 내지 약 217.5℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도; 및/또는
약 125℃까지 약 0.02% 내지 약 0.8% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일.
본 발명의 한 측면은 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-((S)-1-페닐에틸)에탄-1-아민 (화합물 5A, HCl 염)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 하기를 갖는다:
2θ로 12.1° ± 0.2°, 13.0° ± 0.2°, 14.2° ± 0.2°, 19.5° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2° 및 25.9° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
약 214.5℃ 내지 약 217℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도; 및/또는
약 125℃까지 약 0.04% 내지 약 0.4% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일.
본 발명의 한 측면은 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-((S)-1-페닐에틸)에탄-1-아민 (화합물 5A, HCl 염)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 하기를 갖는다:
실질적으로 도 17에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴;
실질적으로 도 18에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도; 및/또는
실질적으로 도 18에 도시된 바와 같은 열중량측정 분석 프로파일.
일부 실시양태에서, (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-((S)-1-페닐에틸)에탄-1-아민 (화합물 5A, HCl 염)의 무수 결정질 형태는 적어도 약 75 중량%의 결정질 순도로 본원에 기재된 결정질 형태로서 단리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 80 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 85 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 90 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 95 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 96 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 97 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 98 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 99 중량%이다.
G. 결정질 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 토실레이트 염, 형태 I).
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 토실레이트 염)의 신규 결정질 형태 및 그와 관련된 방법에 관한 것이다.
결정질 화합물 1 (토실레이트 염)에 대한 대표적인 물리적 특성의 요약은 표 15 및 표 16에 제공된다.
표 15
Figure pct00037
결정질 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 토실레이트 염)에 대한 특정의 다른 XRPD 피크를 하기 표 16에 나타낸다.
표 16
화합물 1 (토실레이트 염, 형태 I)에 대한 선택된 X선 분말 회절 (XRPD) 피크
Figure pct00038
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민의 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염, 형태 I)에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 토실레이트 염, 형태 I)의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 결정질 형태는 2θ로 9.1° ± 0.2°, 10.5° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 13.2° ± 0.2°, 16.3° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 19.3° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2°, 23.3° ± 0.2°, 23.8° ± 0.2° 및 28.5° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 9.1° ± 0.2°, 10.5° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 13.2° ± 0.2°, 16.3° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 19.3° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2°, 23.3° ± 0.2°, 23.8° ± 0.2° 및 28.5° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 4개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 9.1° ± 0.2°, 10.5° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 13.2° ± 0.2°, 16.3° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 19.3° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2°, 23.3° ± 0.2°, 23.8° ± 0.2° 및 28.5° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 9.1° ± 0.2°, 10.5° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 13.2° ± 0.2°, 16.3° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 19.3° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2°, 23.3° ± 0.2°, 23.8° ± 0.2° 및 28.5° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 6개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 9.1° ± 0.2°, 10.5° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 13.2° ± 0.2°, 16.3° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 19.3° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2°, 23.3° ± 0.2°, 23.8° ± 0.2° 및 28.5° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 7개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 9.1° ± 0.2°, 10.5° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 13.2° ± 0.2°, 16.3° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 19.3° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2°, 23.3° ± 0.2°, 23.8° ± 0.2° 및 28.5° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 8개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 9.1° ± 0.2°, 10.5° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 13.2° ± 0.2°, 16.3° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 19.3° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2°, 23.3° ± 0.2°, 23.8° ± 0.2° 및 28.5° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 9개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 9.1° ± 0.2°, 10.5° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 13.2° ± 0.2°, 16.3° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 19.3° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2°, 23.3° ± 0.2°, 23.8° ± 0.2° 및 28.5° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 10개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 토실레이트 염)의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 결정질 형태는 2θ로 9.1° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 21.1° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 23.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 9.1° ± 0.2° 및 21.1° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 9.1° ± 0.2° 및 23.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 21.1° ± 0.2° 및 23.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 9.1° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2° 및 23.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 9.1° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2° 및 23.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 9.1° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2° 및 23.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 9.1° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 13.2° ± 0.2°, 16.3° ± 0.2° 및 21.1° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 9.1° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 23.3° ± 0.2° 및 23.8° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 9.1° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 23.3° ± 0.2° 및 23.8° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 9.1° ± 0.2°, 10.5° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 23.3° ± 0.2° 및 23.8° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 9.1° ± 0.2°, 10.5° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 23.3° ± 0.2° 및 23.8° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 9.1° ± 0.2°, 10.5° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 19.3° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 23.3° ± 0.2° 및 23.8° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 9.1° ± 0.2°, 10.5° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 23.3° ± 0.2°, 23.8° ± 0.2° 및 28.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 9.1° ± 0.2°, 10.5° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 13.2° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 23.3° ± 0.2° 및 23.8° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 9.1° ± 0.2°, 10.5° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 13.2° ± 0.2°, 19.3° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 23.3° ± 0.2° 및 23.8° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 9.1° ± 0.2°, 10.5° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 13.2° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 23.3° ± 0.2°, 23.8° ± 0.2° 및 28.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 9.1° ± 0.2°, 10.5° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 16.3° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 23.3° ± 0.2° 및 23.8° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 9.1° ± 0.2°, 10.5° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 16.3° ± 0.2°, 19.3° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 23.3° ± 0.2° 및 23.8° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 9.1° ± 0.2°, 10.5° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 16.3° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 23.3° ± 0.2°, 23.8° ± 0.2° 및 28.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 9.1° ± 0.2°, 10.5° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 19.3° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 23.3° ± 0.2°, 23.8° ± 0.2° 및 28.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 2θ로 9.1° ± 0.2°, 10.5° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 13.2° ± 0.2°, 16.3° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 19.3° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 23.3° ± 0.2°, 23.8° ± 0.2° 및 28.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 실질적으로 도 24에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 피크가 약 ± 0.2°2θ만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
피크 강도는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 수의 인자, 예컨대 바람직한 배향 효과, 제조 기술, 샘플 탑재 절차, 사용된 기기 등에 기초하여 동일한 결정질 형태에 대해 회절도마다 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 일부 경우에, 피크 강도는 다소 극적일 수 있다. 따라서, 본원에 나타낸 회절 피크 강도는 예시적이며, 동일한 회절 피크 강도가 반드시 요구되는 것은 아니다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 제공된 회절도를 미지의 결정 형태에 대해 생성된 회절도와 용이하게 비교할 수 있고, 회절도가 본원에 제공된 바와 동일한 결정 형태 또는 상이한 형태를 특징규명하는지 여부를 확인할 것이다.
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 토실레이트 염)의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 결정질 형태는 약 154℃ 내지 약 159℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 약 154.5℃ 내지 약 158.5℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 약 155℃ 내지 약 158℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 약 155.5℃ 내지 약 157.5℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 약 156℃ 내지 약 157℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 실질적으로 도 25에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도를 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DSC 특색이 약 ± 5℃만큼 변동될 수 있으며, 기록된 DSC 특색이 약 ± 20 주울/그램만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 토실레이트 염)의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 결정질 형태는 약 125℃까지 약 1.0% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 약 125℃까지 약 0.9% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 약 125℃까지 약 0.7% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 약 125℃까지 약 0.6% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 약 125℃까지 약 0.5% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 갖는다.
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 토실레이트 염)의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 결정질 형태는 약 125℃까지 약 0.05% 내지 약 1.0% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 약 125℃까지 약 0.1% 내지 약 0.9% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 약 125℃까지 약 0.2% 내지 약 0.7% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 약 125℃까지 약 0.3% 내지 약 0.6% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 약 125℃까지 약 0.4% 내지 약 0.5% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)는 실질적으로 도 25에 도시된 바와 같은 열중량측정 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 TGA 특색이 약 ± 5℃만큼 변동될 수 있으며, 기록된 TGA 특색이 약 ± 2% 중량 변화 (즉, ± 약 2% 중량 변화)만큼 변동될 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 토실레이트 염)의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 결정질 형태는 하기를 갖는다:
2θ로 9.1° ± 0.2°, 10.5° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 13.2° ± 0.2°, 16.3° ± 0.2°, 19.0° ± 0.2°, 19.3° ± 0.2°, 20.4° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2°, 23.3° ± 0.2°, 23.8° ± 0.2° 및 28.5° ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
약 154℃ 내지 약 159℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도; 및/또는
약 125℃까지 약 0.05% 내지 약 1.0% 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일.
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 토실레이트 염)의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 하기를 갖는다:
2θ로 9.1° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2° 및 23.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
약 155℃ 내지 약 158℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도; 및/또는
약 125℃까지 약 0.9% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일.
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 토실레이트 염)의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 하기를 갖는다:
2θ로 9.1° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 13.2° ± 0.2°, 16.3° ± 0.2° 및 21.1° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
약 155.5℃ 내지 약 157.5℃의 외삽 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도; 및/또는
약 125℃까지 약 0.6% 이하의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 프로파일.
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 토실레이트 염)의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 하기를 갖는다:
실질적으로 도 24에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴;
실질적으로 도 25에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도; 및/또는
실질적으로 도 25에 도시된 바와 같은 열중량측정 분석 프로파일.
일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 토실레이트 염)의 무수 결정질 형태는 적어도 약 75 중량%의 결정질 순도로 본원에 기재된 결정질 형태로서 단리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 80 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 85 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 90 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 95 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 96 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 97 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 98 중량%이다. 일부 실시양태에서, 약 99 중량%이다.
4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 화합물 1, 높은 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%).
본 발명의 한 측면은 높은 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)을 갖는 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1), 조성물, 및 그와 관련된 신규 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 "높은 e.e.%" (높은 거울상이성질체 과잉률)는 적어도 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 100%, 또는 선행 값 중 임의의 것에 의해 정의된 범위, 예컨대 99.3% 내지 99.9%의 e.e.%이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 "높은 e.e.%"는 적어도 99.3%의 e.e.%이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 "높은 e.e.%"는 적어도 99.4%의 e.e.%이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 "높은 e.e.%"는 적어도 99.5%의 e.e.%이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 "높은 e.e.%"는 적어도 99.6%의 e.e.%이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 "높은 e.e.%"는 적어도 99.7%의 e.e.%이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 "높은 e.e.%"는 적어도 99.8%의 e.e.%이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 "높은 e.e.%"는 적어도 99.9%의 e.e.%이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 "높은 e.e.%"는 99.3%의 e.e.%이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 "높은 e.e.%"는 99.4%의 e.e.%이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 "높은 e.e.%"는 99.5%의 e.e.%이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 "높은 e.e.%"는 99.6%의 e.e.%이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 "높은 e.e.%"는 99.7%의 e.e.%이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 "높은 e.e.%"는 99.8%의 e.e.%이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 "높은 e.e.%"는 99.9%의 e.e.%이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 "높은 e.e.%"는 100%의 e.e.%이다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00039
여기서 화합물의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)은 키랄 HPLC에 의해 결정 시 적어도 99.3%이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 상기 및 하기 본원에 기재된 바와 같은 무수 결정질 형태 I이며, 예를 들어 섹션 A. 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 무수 결정질 형태 I)을 참조한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)은 적어도 99.4%이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)은 적어도 99.5%이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)은 적어도 99.6%이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)은 적어도 99.7%이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)은 적어도 99.8%이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)은 적어도 99.9%이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)은 100% 이하이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)은 100%이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 99.3% 내지 100% 범위의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 99.3% 내지 100% 범위의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 99.4% 내지 100% 범위의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 99.5% 내지 100% 범위의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 99.6% 내지 100% 범위의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 99.7% 내지 100% 범위의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 99.8% 내지 100% 범위의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 99.9% 내지 100% 범위의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)을 갖는다.
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
Figure pct00040
여기서 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 바와 같은 높은 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%), 예컨대 키랄 HPLC에 의해 결정 시 적어도 99.3%를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 상기 및 하기 본원에 기재된 바와 같은 무수 결정질 형태 I이며, 예를 들어 섹션 A. 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 무수 결정질 형태 I)을 참조한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(p-톨릴)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민 (화합물 IIa) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 추가로 포함한다.
Figure pct00041
일부 실시양태에서, 화합물 IIa 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1.0% 내지 0.4% 범위의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 IIa 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.9% 내지 0.4% 범위의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 IIa 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.8% 내지 0.4% 범위의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 IIa 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.7% 내지 0.4% 범위의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 IIa 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.6% 내지 0.4% 범위의 양으로 조성물에 존재한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 추가로 포함한다.
Figure pct00042
일부 실시양태에서, 화합물 9A 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.5% 미만의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 9A 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.3% 미만의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 9A 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.1% 미만의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 9A 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.05% 미만의 양으로 조성물에 존재한다.
일부 실시양태에서, 화합물 9A 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.01% 초과 및 0.5% 미만의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 9A 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.01% 초과 및 0.3% 미만의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 9A 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.01% 초과 및 0.1% 미만의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 9A 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.01% 초과 및 0.05% 미만의 양으로 조성물에 존재한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 (S)-4-(2-클로로-5-메틸-4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민 (화합물 IIb) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 추가로 포함한다.
Figure pct00043
일부 실시양태에서, 화합물 IIb 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.1% 미만의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 IIb 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.01% 초과 및 약 0.1% 미만의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 IIb 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.05% 미만의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 IIb 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.01% 초과 및 약 0.05% 미만의 양으로 조성물에 존재한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1R)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-(2-프로핀-1-일)-2-티아졸아민 (화합물 IIc) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 추가로 포함한다.
Figure pct00044
일부 실시양태에서, 화합물 IIc 또는 그의 제약상 허용되는 염은 키랄 HPLC에 의해 결정 시 0.1% 미만의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 IIc 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.01% 초과 및 약 0.1% 미만의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 IIc 또는 그의 제약상 허용되는 염은 0.01% 초과 및 약 0.05% 미만의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 IIc 또는 그의 제약상 허용되는 염은 키랄 HPLC에 의해 결정 시 0.05% 미만의 양으로 조성물에 존재한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 에탄올을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 에탄올은 300 ppm 내지 5000 ppm 범위의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 에탄올은 300 ppm 내지 3000 ppm 범위의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 에탄올은 300 ppm 내지 2000 ppm 범위의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 에탄올은 300 ppm 내지 1000 ppm 범위의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 에탄올은 350 ppm 내지 600 ppm 범위의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 에탄올은 375 ppm 내지 550 ppm 범위의 양으로 조성물에 존재한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 프로파르길 브로마이드를 추가로 포함하며, 여기서 프로파르길 브로마이드는 10 ppm 미만의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 프로파르길 브로마이드는 0.1 ppm 초과 및 10 ppm 미만의 양으로 조성물에 존재한다.
본 발명의 한 측면은 하기를 포함하는 조성물에 관한 것이다:
a. 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 여기서 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 바와 같은 높은 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%), 예컨대 키랄 HPLC에 의해 결정 시 적어도 99.3%를 가짐; 및
b. 하기로부터 선택된 적어도 1종의 화합물:
(S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A) 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(p-톨릴)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민 (화합물 IIa) 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(S)-4-(2-클로로-5-메틸-4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민 (화합물 IIb) 또는 그의 제약상 허용되는 염;
4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1R)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-(2-프로핀-1-일)-2-티아졸아민 (화합물 IIc) 또는 그의 제약상 허용되는 염;
에탄올; 및
프로파르길 브로마이드.
본 발명의 한 측면은 하기를 포함하는 조성물에 관한 것이다:
a. 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 여기서 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 바와 같은 높은 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%), 예컨대 키랄 HPLC에 의해 결정 시 적어도 99.3%를 가짐; 및
b. 하기로부터 선택된 적어도 1종의 화합물:
(S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A) 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(p-톨릴)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민 (화합물 IIa) 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(S)-4-(2-클로로-5-메틸-4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민 (화합물 IIb) 또는 그의 제약상 허용되는 염;
에탄올; 및
프로파르길 브로마이드.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 상기 및 하기 본원에 기재된 바와 같은 무수 결정질 형태 I이며, 예를 들어 섹션 A. 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 무수 결정질 형태 I)을 참조한다.
본 발명의 한 측면은 본원, 상기 및 하기에 기재된 바와 같은 임의의 합성 과정 또는 방법에 따라 제조된 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1):
Figure pct00045
;
또는 그의 제약상 허용되는 염 (여기서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 바와 같은 높은 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%), 예컨대 키랄 HPLC에 의해 결정 시 적어도 99.3%를 가짐)인 화합물은 하기를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
(S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A) 또는 그의 염을 알킬화-단계 용매, 상-이동 촉매, 알킬화-단계 염기 및 물의 존재 하에 화학식 (Ii)의 화합물로 알킬화하여 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 형성하는 것:
Figure pct00046
Figure pct00047
여기서 LG는 이탈기이다.
본 발명의 한 측면은 본원, 상기 및 하기에 기재된 바와 같은 임의의 합성 과정 또는 방법에 따라 제조된 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1):
Figure pct00048
;
또는 그의 제약상 허용되는 염 (여기서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 바와 같은 높은 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%), 예컨대 키랄 HPLC에 의해 결정 시 적어도 99.3%를 가짐)인 화합물을 포함하는 조성물은 하기를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
(S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A) 또는 그의 염을 알킬화-단계 용매, 상-이동 촉매, 알킬화-단계 염기 및 물의 존재 하에 화학식 (Ii)의 화합물로 알킬화하여 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 형성하는 것:
Figure pct00049
Figure pct00050
여기서 LG는 이탈기이다.
일부 실시양태에서, 화합물 및/또는 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 방법에 의해, 예컨대 하기를 포함하는 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A) 또는 그의 염의 제조 방법에 의해 제조될 수 있다:
(S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A) 또는 그의 염을 고리화-단계 용매의 존재 하에 1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (화합물 8A) 또는 그의 호변이성질체 형태로 고리화하여 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A) 또는 그의 염을 형성하는 것:
Figure pct00051
Figure pct00052
일부 실시양태에서, 화합물 및/또는 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 방법에 의해, 예컨대 하기를 포함하는 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A) 또는 그의 염의 제조 방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식 (Ig)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호-촉매, 수소, 및 탈보호-단계 용매의 존재 하에 탈보호하여 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A) 또는 그의 염을 형성하는 것:
Figure pct00053
여기서:
R1c, R2c, 및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물 및/또는 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 방법에 의해, 예컨대 하기를 포함하는 화학식 (Ig)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식 (Ie)의 화합물을 환원-촉매, 수소 및 환원-단계 용매의 존재 하에 환원시켜 화학식 (Ig)의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 것:
Figure pct00054
여기서:
R1c, R2c, 및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물 및/또는 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 방법에 의해, 예컨대 하기를 포함하는 화학식 (Ie)의 화합물의 제조 방법에 의해 제조될 수 있다:
2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)을 축합-단계 산 및 축합-단계 용매의 존재 하에 화학식 (Ic)의 화합물 또는 그의 염과 함께 화학식 (Ie)의 화합물로 축합시키는 것:
Figure pct00055
Figure pct00056
여기서:
R1c, R2c, 및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물 및/또는 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 방법에 의해, 예컨대 하기를 포함하는 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)의 제조 방법에 의해 제조될 수 있다:
2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (화합물 2A)를 반응-단계 용매의 존재 하에 4-브로모-2-플루오로-1-메틸벤젠의 유기마그네슘 시약과 반응시켜 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)을 형성하는 것:
Figure pct00057
높은 거울상이성질체 과잉률을 갖는 화합물 1을 포함하는 제약 제품 및 제약 조성물.
본 발명의 한 측면은 각각 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 제약 조성물, 제제, 단위 투여 형태 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이며, 여기서 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 바와 같은 높은 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)을 갖는다.
본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 바와 같은 높은 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)을 갖는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 제약 제품 또는 제약 조성물은 유리 염기로서 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 상기 및 하기 본원에 기재된 바와 같은 무수 결정질 형태 I이며, 예를 들어 섹션 A. 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 무수 결정질 형태 I)을 참조한다.
일부 실시양태에서, 제약 제품 또는 제약 조성물은 경구 투여에 적합화된다.
본 발명의 한 측면은 하기를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다:
(a) 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1):
Figure pct00058
또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물, 여기서 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 바와 같은 높은 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)을 가짐;
(b) 유성 상 비히클, 유화제, 비이온성 계면활성제, 및 가용화제 중 1종 이상.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 1 wt% 내지 약 20 wt%의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 10 wt%의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유성 상 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 wt% 내지 약 50 wt%의 유성 상 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 20 wt% 내지 약 50 wt%의 유성 상 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 35 wt% 내지 약 45 wt%의 유성 상 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 39 wt%의 유성 상 비히클을 포함한다.
일부 실시양태에서, 유성 상 비히클은 중간쇄 트리글리세리드, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 대두 오일, 옥수수 오일, 및 트랜스큐톨로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 유성 상 비히클은 중간쇄 트리글리세리드이다. 일부 실시양태에서, 중간쇄 트리글리세리드는 라브라팍(Labrafac) TM 리포필(Lipophile) WL1349이다. 일부 실시양태에서, 중간쇄 트리글리세리드는 미글리올(Miglyol) 812N이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 5 wt% 내지 약 50 wt%의 유화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10 wt% 내지 약 30 wt%의 유화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 유화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 20 wt%의 유화제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 유화제는 중간쇄 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 대두 오일, 옥수수 오일, 및 트랜스큐톨로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 유화제는 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트이다. 일부 실시양태에서, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트는 라브라팍 TM PG이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 비이온성 계면활성제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 5 wt% 내지 약 50 wt%의 비이온성 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10 wt% 내지 약 30 wt%의 비이온성 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 비이온성 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 19 wt%의 비이온성 계면활성제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 비이온성 계면활성제는 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 겔루시르(Gelucire), 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드, 폴록사머, PEG-32 스테아레이트, 및 PEG-32 수소화 팜 글리세리드로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 비이온성 계면활성제는 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드이다. 일부 실시양태에서, 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드는 겔루시르® 44/14이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 가용화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 wt% 내지 약 50 wt%의 가용화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 wt% 내지 약 20 wt%의 가용화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 가용화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 11 wt%의 가용화제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 가용화제는 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 겔루시르, 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드, 및 폴록사머로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 가용화제는 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트이다. 일부 실시양태에서, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트는 콜리포르(Kolliphor)® TPGS이다. 일부 실시양태에서, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트는 비타민 E/TPGS 260이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 유성 상 비히클;
(c) 유화제;
(d) 비이온성 계면활성제; 및
(e) 가용화제.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 35 wt% 내지 약 45 wt%의 유성 상 비히클;
(c) 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 유화제;
(d) 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 비이온성 계면활성제; 및
(e) 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 가용화제.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 10 wt%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 39 wt%의 유성 상 비히클;
(c) 약 20 wt%의 유화제;
(d) 약 19 wt%의 비이온성 계면활성제; 및
(e) 약 11 wt%의 가용화제.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민;
(b) 중간쇄 트리글리세리드 성분;
(c) 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 성분;
(d) 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드 성분; 및
(e) 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 성분.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민;
(b) 약 35 wt% 내지 약 45 wt%의 중간쇄 트리글리세리드;
(c) 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트;
(d) 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드; 및
(e) 약 5 wt% 내지 약 15 wt%의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 약 10 wt%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민;
(b) 약 39 wt%의 중간쇄 트리글리세리드;
(c) 약 20 wt%의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트;
(d) 약 19 wt%의 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드; 및
(e) 약 11 wt%의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기로서 화합물 1을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 결정질 형태이다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 화합물 1의 형태 I을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 단위 투여 형태로 제제화되며, 여기서 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 mg 내지 약 200 mg의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 75 mg 내지 약 150 mg의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 25 mg의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제, 캡슐, 사쉐, 분말, 과립, 코팅 입자, 코팅 정제, 장용 코팅 정제, 장용 코팅 캡슐, 용융 스트립, 또는 용융 필름의 형태이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제 형태이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 캡슐 형태이다. 일부 실시양태에서, 투여 형태는 코팅되어 있다.
본 발명의 한 측면은 하기를 포함하는, 경구 용액 투여 형태의 제약 조성물에 관한 것이다:
(a) 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1):
Figure pct00059
또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물, 여기서 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 바와 같은 높은 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)을 가짐;
(b) 감미제, 항산화제, 및 향미제 중 1종 이상; 및
(c) 중간쇄 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 대두 오일, 옥수수 오일 및 트랜스큐톨로부터 선택된 액체 비히클.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 1 w/v% 내지 약 50 w/v%의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 1 w/v% 내지 약 10 w/v%의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 w/v%의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 감미제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.01 w/v% 내지 약 1.5 w/v%의 감미제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1 w/v% 내지 약 0.5 w/v%의 감미제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.15 w/v%의 감미제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 감미제는 사카린, 수크로스, 수크랄로스, 아스파르탐, 덱스트로스, 프룩토스, 말티톨, 만니톨, 소르비톨, 및 아반탐으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 감미제는 사카린이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 항산화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.01 w/v% 내지 약 1.5 w/v%의 항산화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1 w/v% 내지 약 0.5 w/v%의 항산화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.17 w/v%의 항산화제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항산화제는 부틸화 히드록시톨루엔, 비타민 E TPGS, 부틸화 히드록시아니솔, 아스코르브산, 레시틴, tert-부틸히드로퀴논, 및 시트르산으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항산화제는 부틸화 히드록시톨루엔이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 향미제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.01 w/v% 내지 약 0.5 w/v%의 향미제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.05 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 향미제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.10 w/v%의 향미제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 향미제는 FONA 오렌지 향미제, FONA 쥬시 향미제, FONA 그레이프 향미제, 피르메니히(Firmenich) SA 레몬 향미제, 피르메니히 테트라로메 오렌지 향미제, IFF 체리 향미제, 및 IFF 그레이프 향미제로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 향미제는 FONA 오렌지 향미제이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 50 w/v% 내지 약 99.9 w/v%의 액체 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 90 w/v% 내지 약 99 w/v%의 액체 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 92 w/v% 내지 약 97 w/v%의 액체 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 94.6 w/v%의 액체 비히클을 포함한다.
일부 실시양태에서, 액체 비히클은 중간쇄 트리글리세리드이다. 일부 실시양태에서, 중간쇄 트리글리세리드는 라브라팍 리포필 WL1349이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 계면활성제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 w/v% 내지 약 50 w/v%의 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10 w/v% 내지 약 30 w/v%의 계면활성제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 20 w/v%의 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 리놀레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 겔루시르, 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드, 소듐 라우릴 술페이트, 폴록사머, 옥수수 오일 PEG-6 에스테르, 및 수소화 팜/팜핵 오일 PEG-6 에스테르로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드이다. 일부 실시양태에서, 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드는 라브라필(LABRAFIL) M 1944 CS이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 70 w/v% 내지 약 80 w/v%의 액체 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 75 w/v%의 액체 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 비히클은 중간쇄 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 대두 오일, 옥수수 오일, 및 트랜스큐톨로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 액체 비히클은 중간쇄 트리글리세리드이다. 일부 실시양태에서, 중간쇄 트리글리세리드는 라브라팍 리포필 WL1349이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 감미제;
(c) 항산화제;
(d) 향미제; 및
(e) 액체 비히클.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 계면활성제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 4 w/v% 내지 약 6 w/v%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 감미제;
(c) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 항산화제;
(d) 약 0.05 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 향미제; 및
(e) 약 92 w/v% 내지 약 97 w/v%의 액체 비히클.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 w/v%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 0.15 w/v%의 감미제;
(c) 약 0.17 w/v%의 항산화제;
(d) 약 0.1 w/v%의 향미제; 및
(e) 약 94.6 w/v%의 액체 비히클.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 4 w/v% 내지 약 6 w/v%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 감미제;
(c) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 항산화제;
(d) 약 0.05 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 향미제;
(e) 약 15 w/v% 내지 약 25 w/v%의 계면활성제; 및
(f) 약 70 w/v% 내지 약 80 w/v%의 액체 비히클.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 w/v%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 0.15 w/v%의 감미제;
(c) 약 0.17 w/v%의 항산화제;
(d) 약 0.1 w/v%의 향미제;
(e) 약 20 w/v%의 계면활성제; 및
(f) 약 75 w/v%의 액체 비히클.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 사카린;
(c) 부틸화 히드록시톨루엔;
(d) FONA 오렌지 향미제; 및
(e) 중간쇄 트리글리세리드.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 4 w/v% 내지 약 6 w/v%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 사카린;
(c) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 부틸화 히드록시톨루엔;
(d) 약 0.05 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 FONA 오렌지 향미제; 및
(e) 약 92 w/v% 내지 약 97 w/v%의 중간쇄 트리글리세리드.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 w/v%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 0.15 w/v%의 사카린;
(c) 약 0.17 w/v%의 부틸화 히드록시톨루엔;
(d) 약 0.1 w/v%의 FONA 오렌지 향미제; 및
(e) 약 94.6 w/v%의 중간쇄 트리글리세리드.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 4 w/v% 내지 약 6 w/v%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 사카린;
(c) 약 0.1 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 부틸화 히드록시톨루엔;
(d) 약 0.05 w/v% 내지 약 0.2 w/v%의 FONA 오렌지 향미제;
(e) 약 15 w/v% 내지 약 25 w/v%의 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드; 및
(f) 약 70 w/v% 내지 약 80 w/v%의 중간쇄 트리글리세리드.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 w/v%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 약 0.15 w/v%의 사카린;
(c) 약 0.17 w/v%의 부틸화 히드록시톨루엔;
(d) 약 0.1 w/v%의 FONA 오렌지 향미제;
(e) 약 20 w/v%의 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드; 및
(f) 약 75 w/v%의 중간쇄 트리글리세리드.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 염기로서 화합물 1을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 단위 투여 형태로 제제화되며, 여기서 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 5 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 75 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 50 mg/mL의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기의 중량을 기준으로 하여 약 100 mg/mL의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 45℃에서 약 15 내지 약 40 센티포아즈의 점도를 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 여기서 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 바와 같은 높은 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)을 갖는다.
동위원소 표지된 본 발명의 화합물
본원에 개시되고 기재된 화합물은, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 화합물의 각각의 위치에서의 원자가 독립적으로 자연에서 통상적으로 발견되는 것에 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포 또는 자연에서 통상적으로 발견되는 것과 상이한 비례하는 양의 동위원소 분포를 갖도록 한다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 하기 화학식 (Ia)의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00060
여기서:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 탄소-12 (12C) 및 탄소-13 (13C)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 단 적어도 1개의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 중수소이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 중수소이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 중수소이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 중수소이다. 일부 실시양태에서, R4는 중수소이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 중수소이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 중수소이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 중수소이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 중수소이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 중수소이다. 일부 실시양태에서, R10은 중수소이다. 일부 실시양태에서, R11은 중수소이다.
일부 실시양태에서, X는 탄소-12 (12C)이다. 일부 실시양태에서, X는 탄소-13 (13C)이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 중수소이고, X는 탄소-13 (13C)이다.
화학식 (Ia)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 실시예 6에 제시된 대표적인 방법을 사용하여 1개 이상의 동위원소를 임의의 중간체에 도입함으로써 본원에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
화학 원소는 원자의 핵 내의 양성자의 수에 의해 정의되는 원자 번호를 갖는다. 각각의 원자 번호는 특정 원소를 식별하지만, 동위원소는 식별하지 않으며; 주어진 원소의 원자는 그의 중성자 수의 넓은 범위를 가질 수 있다. 핵 내의 양성자 및 중성자 둘 다의 수가 원자의 질량수이고, 주어진 원소의 각각의 동위원소는 상이한 질량수를 갖는다. 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 것과 상이한 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포를 갖는 화합물은 통상적으로 동위원소 표지된 화합물인 것으로 지칭된다. 화합물 구조에 나타낸 바와 같은 각각의 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소 분포를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서 수소 원자는 화합물에 존재하는 것으로 명백하게 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는 자연에서 통상적으로 발견되는 것에 비례하는 양 및 자연에서 통상적으로 발견되는 것과 상이한 비례하는 양의 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 수소의 동위원소 분포일 수 있다. 따라서, 본원에서 화합물에 대한 언급은 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 각각의 원자에 대한 모든 잠재적 동위원소 분포를 포괄한다. 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인지하는 바와 같이, 본원에 개시되고 기재된 바와 같은 임의의 화합물은 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 따라서, 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 것과 상이한 동위원소 분포를 갖는, 예컨대 자연에서 발견되는 것보다 더 큰 비율의2H 또는 3H, 또는 11C, 13C, 또는 14C를 갖는, 본원에 개시 및 기재된 바와 같은 화합물의 사용이 또한 고려된다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 경수소 (1H), 중수소 (2H) 및 삼중수소 (3H)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 탄소-11 (11C), 탄소-12 (12C), 탄소-13 (13C), 및 탄소-14 (14C)를 포함한다. 질소의 동위원소는 질소-13 (13N), 질소-14 (14N) 및 질소-15 (15N)를 포함한다. 산소의 동위원소는 산소-14 (14O), 산소-15 (15O), 산소-16 (16O), 산소-17 (17O), 및 산소-18 (18O)을 포함한다. 플루오린의 동위원소는 플루오린-17 (17F), 플루오린-18 (18F) 및 플루오린-19 (19F)를 포함한다. 인의 동위원소는 인-31 (31P), 인-32 (32P), 인-33 (33P), 인-34 (34P), 인-35 (35P) 및 인-36 (36P)을 포함한다. 황의 동위원소는 황-32 (32S), 황-33 (33S), 황-34 (34S), 황-35 (35S), 황-36 (36S) 및 황-38 (38S)을 포함한다. 염소의 동위원소는 염소-35 (35Cl), 염소-36 (36Cl) 및 염소-37 (37Cl)을 포함한다. 브로민의 동위원소는 브로민-75 (75Br), 브로민-76 (76Br), 브로민-77 (77Br), 브로민-79 (79Br), 브로민-81 (81Br) 및 브로민-82 (82Br)를 포함한다. 아이오딘의 동위원소는 아이오딘-123 (123I), 아이오딘-124 (124I), 아이오딘-125 (125I), 아이오딘-131 (131I) 및 아이오딘-135 (135I)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물의 모든 위치에서의 원자는 자연에서 통상적으로 발견되는 것에 비례하는 양으로 각각의 화학 원소에 대해 동위원소 분포를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물의 적어도 1개의 위치에서의 원자는 자연에서 통상적으로 발견되는 것과 상이한 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포를 갖는다 (나머지 원자는 자연에서 통상적으로 발견되는 것에 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포를 가짐). 일부 실시양태에서, 화합물의 적어도 2개의 위치에서의 원자는 독립적으로 자연에서 통상적으로 발견되는 것과 상이한 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포를 갖는다 (나머지 원자는 자연에서 통상적으로 발견되는 것에 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포를 가짐). 일부 실시양태에서, 화합물의 적어도 3개의 위치에서의 원자는 독립적으로 자연에서 통상적으로 발견되는 것과 상이한 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포를 갖는다 (나머지 원자는 자연에서 통상적으로 발견되는 것에 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포를 가짐). 일부 실시양태에서, 화합물의 적어도 4개의 위치에서의 원자는 독립적으로 자연에서 통상적으로 발견되는 것과 상이한 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포를 갖는다 (나머지 원자는 자연에서 통상적으로 발견되는 것에 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포를 가짐). 일부 실시양태에서, 화합물의 적어도 5개의 위치에서의 원자는 독립적으로 자연에서 통상적으로 발견되는 것과 상이한 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포를 갖는다 (나머지 원자는 자연에서 통상적으로 발견되는 것에 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포를 가짐). 일부 실시양태에서, 화합물의 적어도 6개의 위치에서의 원자는 독립적으로 자연에서 통상적으로 발견되는 것과 상이한 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포를 갖는다 (나머지 원자는 자연에서 통상적으로 발견되는 것에 비례하는 양의 화학 원소에 대한 동위원소 분포를 가짐).
본원에 제공된 화합물과 관련하여, 특정한 원자 위치가 중수소 또는 "D" 또는 "d"를 갖는 것으로서 지정되는 경우, 그 위치에서의 중수소의 존재비는 약 0.015%인, 중수소의 천연 존재비보다 실질적으로 더 큰 것으로 이해된다. 중수소를 갖는 것으로 지정된 위치는 전형적으로, 특정 실시양태에서, 각각의 지정된 중수소 위치에서 적어도 3500 (52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 최소 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명의 특정 방법
본 발명은 특히 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 및 그의 결정질 형태의 제조에 유용한 방법에 관한 것이다.
임의의 방법은 집합적으로 함께 하나 이상의 단계로서 또는 본원에서 하기 및 상기 기재된 바와 같은 개별 단계로서 불활성 분위기 하에 수행될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법 단계는 실질적으로 불활성 분위기 하에 수행된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법 단계는 아르곤 또는 질소를 포함하는 실질적으로 불활성 분위기 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법 단계는 질소를 포함하는 실질적으로 불활성 분위기 하에 수행된다.
본원에 기재된 방법의 반응은 유기 합성 분야의 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어 용매의 동결 온도 내지 용매의 비등 온도의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질 (반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 1종의 용매 또는 1종 초과의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 반응 단계에 따라, 특정한 반응 단계에 적합한 용매가 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응은 용매의 부재 하에, 예컨대 중간체 또는 시약 중 적어도 1종이 액체인 경우에 수행될 수 있다.
적합한 용매는 할로겐화 용매, 예컨대: 사염화탄소, 브로모디클로로메탄, 디브로모클로로메탄, 브로모포름, 클로로포름, 브로모클로로메탄, 디브로모메탄, 부틸 클로라이드, 디클로로메탄, 테트라클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에탄, 2-클로로프로판, 헥사플루오로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 1,3-디클로로벤젠, 1,4-디클로로벤젠, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 플루오로트리클로로메탄, 클로로트리플루오로메탄, 브로모트리플루오로메탄, 사플루오린화탄소, 디클로로플루오로메탄, 클로로디플루오로메탄, 트리플루오로메탄, 1,2-디클로로테트라플루오르에탄, 헥사플루오로에탄, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다.
적합한 용매는 에테르 용매, 예컨대: 1,2-디메톡시에탄 (DME), 테트라히드로푸란 (THF), 시클로펜틸 메틸 에테르 (CPME), 2-메틸테트라히드로푸란 (2-MeTHF), 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 5-메틸-2-헥사논 (MIAK), 4-메틸-2-펜타논 (MIBK), tert-아밀 메틸 에테르 (TAME, 2-메톡시-2-메틸부탄으로도 지칭됨), 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다.
적합한 용매는 알콜 또는 양성자성 용매, 예컨대: 메탄올, 에탄올, 2-니트로에탄올, 2-플루오로에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 에틸렌 글리콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소부틸 알콜, t-부틸 알콜, 2-에톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜, 1-펜탄올, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 네오-펜틸 알콜, t-펜틸 알콜, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 시클로헥산올, 벤질 알콜, 글리세롤, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다.
적합한 용매는 비양성자성 용매, 예컨대 벤젠, 클로로벤젠, 시클로헥산, 펜탄, 헥산, 톨루엔, 시클로헵탄, 메틸시클로헥산, 헵탄, n-헵탄, 에틸벤젠, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 크실렌의 혼합물, 옥탄, 인단, 노난, 나프탈렌, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, 프로피오니트릴, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 헥사클로로아세톤, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 술폴란, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, N-메틸피롤리디논, 테트라메틸우레아, 니트로메탄 및 니트로벤젠, 및 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸프로피온아미드, 헥사메틸포스포르아미드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 아미드, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다.
적합한 탄화수소 용매는 벤젠, 시클로헥산, 펜탄, 헥산, 톨루엔, 시클로헵탄, 메틸시클로헥산, 헵탄, 에틸벤젠, m-, o-, 또는 p-크실렌, 옥탄, 인단, 노난, 나프탈렌, 및 그의 혼합물을 포함한다.
본원에 기재된 방법은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예컨대 핵 자기 공명 분광분석법 (예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광분석법, 분광광도측정법 (예를 들어, UV-가시광선), 질량 분광측정법, 기체 크로마토그래피 (GC), 또는 크로마토그래피, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다.
본원에 기재된 방법에 따라 화합물의 제조를 수행할 때, 통상의 단리 및 정제 작업, 예컨대 농축, 여과, 추출, 고체-상 추출, 재결정화, 재결정화를 통한 거울상이성질체-농축, 크로마토그래피 등을 사용하여 목적 생성물을 단리할 수 있다.
본 발명의 실시예 방법 및 특정 중간체는 하기 반응식 I 내지 반응식 VII에 나타낸다.
2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (화합물 2A)를 제조하기 위한, 커플링-단계 시약 (예를 들어, 1,1'-카르보닐디이미다졸), 커플링-단계 염기 (예를 들어, 트리에틸아민), 및 커플링-단계 용매 (예를 들어, 디클로로메탄)의 존재 하에 2-시클로프로필아세트산 (화합물 1A)과 N,O-디메틸히드록실아민 또는 그의 염의 대표적인 커플링-단계가 하기 반응식 I에 제공된다.
Figure pct00061
2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)을 제조하기 위한, 반응-단계 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란 (THF))의 존재 하에 2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (화합물 2A)와 4-브로모-2-플루오로-1-메틸벤젠의 유기마그네슘 시약 사이의 대표적인 반응-단계가 하기 반응식 II에 제공된다.
Figure pct00062
화학식 (Ie)의 화합물을 제조하기 위한, 축합-단계 산 (예를 들어, p-톨루엔술폰산) 및 축합-단계 용매 (예를 들어, 톨루엔)의 존재 하에 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)과 화학식 (Ic)의 화합물 또는 그의 염의 대표적인 축합-단계가 하기 반응식 III에 제공된다.
Figure pct00063
여기서:
R1c, R2c, 및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다.
화학식 (Ig)의 화합물을 제조하기 위한, 환원-촉매 (예를 들어, 스폰지 니켈 및 Pd/Cu-C), 수소, 및 환원-단계 용매 (예를 들어, 에탄올)의 존재 하에 화학식 (Ie)의 화합물의 대표적인 환원-단계가 하기 반응식 IV에 제공된다.
Figure pct00064
여기서:
R1c, R2c, 및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다.
(S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A) 또는 그의 염을 제조하기 위한, 탈보호-촉매 (예를 들어, Pd), 수소, 및 탈보호-단계 용매 (예를 들어, 에탄올)의 존재 하에 화학식 (Ig)의 화합물 또는 그의 염의 대표적인 탈보호-단계가 하기 반응식 V에 제공된다.
Figure pct00065
여기서:
R1c, R2c, 및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다.
(S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A) 또는 그의 염을 제조하기 위한, 고리화-단계 용매 (예를 들어, n-헵탄)의 존재 하에 1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (화합물 8A) 또는 그의 호변이성질체 형태를 사용한 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A) 또는 그의 염의 대표적인 고리화-단계가 하기 반응식 VI에 제공된다.
Figure pct00066
4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하기 위한, 알킬화-단계 용매 (예를 들어, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 톨루엔, 및 그의 혼합물), 상-이동 촉매 (예를 들어, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (TBAB)), 알킬화-단계 염기 (예를 들어, 수산화칼륨), 및 물의 존재 하에 LG가 적합한 이탈기 (예를 들어, Br)인 화학식 (Ii)의 화합물을 사용한 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A) 또는 그의 염의 대표적인 알킬화-단계가 하기 반응식 VII에 제공된다.
Figure pct00067
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및 결정질 형태의 제조에 사용되는 하나 이상의 방법 단계 및 그와 관련된 중간체, 예컨대 반응식 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VII (상기)에 의해 예시된 방법 및 그에 함유된 화합물의 모든 조합을 포함한다.
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및 결정질 형태의 제조에 유용한 중간체, 예컨대 화합물 (2A), (3A), (4A), (5A), (6A), (7A), (8A) 및 (9A); 및 화학식 (Ia), (Ic), (Ie), (Ig), 및 (Ii)의 화합물, 및 반응식 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VII (상기)에 예시된 방법에 의해 제조된 화합물 중 1종 이상에 관한 것이다.
4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1)의 특정 합성 제조 방법은 2000년 7월 11일에 출원된 PCT 출원 PCT/FR00/01995 (국제 공개 번호 WO2001/05776)에 기재되어 있다. 여러 개선이 발견되었고 본원에 기재되어 있다.
하나의 이러한 개선은 WO2001/05776 (실시예 25 참조)에 기재된 바와 같이 수분 민감성 염기, 예컨대 수소화나트륨, 및 디메틸포름아미드에 대한 필요성을 제거한 반응식 VII에 나타낸 바와 같은 PTC 조건의 사용이다.
다른 개선은 케톤 (화합물 3A)을 키랄 아민 (화합물 6A)으로 높은 수율 및 높은 거울상이성질체 과잉률로 전환시키는 반응식 III 내지 IV에 나타낸 바와 같은 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 및/또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함하며, 예를 들어 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다.
I. 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 또는 그의 제약 염의 제조에 유용한 방법 (알킬화-단계).
본 발명의 한 측면은, (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A) 또는 그의 염을 알킬화-단계 용매, 상-이동 촉매, 알킬화-단계 염기 및 물의 존재 하에 화학식 (Ii)의 화합물로 알킬화하여 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 형성하는 것을 포함하는, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
여기서 LG는 이탈기이다.
일부 실시양태에서, LG는 C1-C4 알킬술포닐옥시, C6-C10 아릴술포닐옥시, 할로겐, 및 히드록시의 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-C4 알킬술포닐옥시 및 C6-C10 아릴술포닐옥시는 각각 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 및 니트로의 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ii)의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure pct00071
여기서 알킬 기는 C1-C4 알콕시, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 및 니트로의 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 어구 "1개 이상의 기"는 1, 2 또는 3개의 기이다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1개 이상의 할로겐 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1개 이상의 플루오로 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ii)의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure pct00072
여기서: R1a, R2a, 및 R3a는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1a, R2a, 및 R3a는 각각 독립적으로 H, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1a, R2a, 및 R3a는 각각 독립적으로 H, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1a, R2a, 및 R3a는 각각 독립적으로 H, 메틸, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1a, R2a, 및 R3a는 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, LG는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, LG는 Cl, Br 또는 I이다.
일부 실시양태에서, LG는 Br이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ii)의 화합물은 프로파르길 브로마이드, 프로파르길 클로라이드, 프로파르길 알콜, 프로파르길 메탄술포네이트, 프로파르길 트리플루오로메탄술포네이트, 프로파르길 벤젠술포네이트, 및 프로파르길 p-톨루엔술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ii)의 화합물은 프로파르길 브로마이드, 프로파르길 메탄술포네이트, 프로파르길 트리플루오로메탄술포네이트, 프로파르길 벤젠술포네이트, 및 프로파르길 p-톨루엔술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ii)의 화합물은 프로파르길 브로마이드이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ii)의 화합물 및 화합물 9A는 실질적으로 동일한 몰량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ii)의 화합물은 화합물 9A와 비교하여 몰 과량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ii)의 화합물은 화합물 9A와 비교하여 약 30% 몰 과량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ii)의 화합물은 화합물 9A와 비교하여 약 25% 몰 과량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ii)의 화합물은 화합물 9A와 비교하여 약 20% 몰 과량으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 화합물 9A 및 상-이동 촉매는 실질적으로 동일한 몰량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 9A와 상-이동 촉매 사이의 몰비는 약 1:0.05 내지 약 1:0.9이다. 일부 실시양태에서, 화합물 9A와 상-이동 촉매 사이의 몰비는 약 1:0.05 내지 약 1:0.8이다. 일부 실시양태에서, 화합물 9A와 상-이동 촉매 사이의 몰비는 약 1:0.05 내지 약 1:0.7이다. 일부 실시양태에서, 화합물 9A와 상-이동 촉매 사이의 몰비는 약 1:0.05 내지 약 1:0.6이다. 일부 실시양태에서, 화합물 9A와 상-이동 촉매 사이의 몰비는 약 1:0.05 내지 약 1:0.5이다.
일부 실시양태에서, 화합물 9A와 상-이동 촉매 사이의 몰비는 약 1:0.05 내지 약 1:0.4이다. 일부 실시양태에서, 화합물 9A와 상-이동 촉매 사이의 몰비는 약 1:0.1 내지 약 1.3:0.2이다. 일부 실시양태에서, 화합물 9A와 상-이동 촉매 사이의 몰비는 약 1:0.15이다.
일부 실시양태에서, 화합물 9A, 상-이동 촉매, 및 알킬화-단계 염기 사이의 몰비는 약 1:0.05:5 내지 약 1:0.4:25이다. 일부 실시양태에서, 화합물 9A, 상-이동 촉매, 및 알킬화-단계 염기 사이의 몰비는 약 1:0.1:10 내지 약 1:0.2:20이다. 일부 실시양태에서, 화합물 9A, 상-이동 촉매, 및 알킬화-단계 염기 사이의 몰비는 약 1:0.15:16이다.
일부 실시양태에서, 알킬화-단계 용매는 임의의 적합한 용매, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 용매, 또는 그의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 알킬화-단계 용매는 할로겐화 용매, 에테르 용매, 비양성자성 용매 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 알킬화-단계 용매는 디클로로메탄, 테트라클로로에틸렌, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디클로로벤젠, 클로로벤젠, 1,2-디메톡시에탄 (DME), 시클로펜틸 메틸 에테르 (CPME), 2-메틸테트라히드로푸란 (2-MeTHF), 1,4-디옥산, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, tert-아밀 메틸 에테르 (TAME, 2-메톡시-2-메틸부탄으로도 지칭됨), 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 벤젠, 시클로헥산, 헥산, 톨루엔, 시클로헵탄, 메틸시클로헥산, 헵탄, n-헵탄, 에틸벤젠, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 크실렌의 혼합물, 옥탄, 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 알킬화-단계 용매는 1,2-디메톡시에탄 (DME), 시클로펜틸 메틸 에테르 (CPME), 2-메틸테트라히드로푸란 (2-MeTHF), 1,4-디옥산, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, tert-아밀 메틸 에테르 (TAME, 2-메톡시-2-메틸부탄으로도 지칭됨), 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 벤젠, 톨루엔, 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 알킬화-단계 용매는 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 톨루엔, 및 그의 혼합물로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상-이동 촉매는 4급 암모늄 염이다. 일부 실시양태에서, 상-이동 촉매는 트리카프릴릴 메틸 암모늄 클로라이드 (알리쿼트 336), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (TBAB), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (BTEAC), 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 (CTAB), 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드 (TBAC), 테트라-n-부틸암모늄 히드록시드, 테트라-n-부틸암모늄 아이오다이드, 테트라에틸암모늄 클로라이드 (TEAC), 벤질트리부틸암모늄 클로라이드 (BTBAC), 세틸트리메틸암모늄 클로라이드 (CTAC), 테트라메틸암모늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 클로라이드 (CTAC), 옥틸트리메틸암모늄 클로라이드 및 그의 조합으로부터 선택된 4급 암모늄 염이다. 일부 실시양태에서, 상-이동 촉매는 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (TBAB)이다.
일부 실시양태에서, 알킬화-단계 염기는 임의의 적합한 염기, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 염기, 또는 그의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 알킬화-단계 염기는 본원에 기재된 바와 같은 "무기 염기"이다.
일부 실시양태에서, 알킬화-단계 염기는 알칼리 금속 수산화물이다. 일부 실시양태에서, 알킬화-단계 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화세슘으로부터 선택된 알칼리 금속 수산화물이다. 일부 실시양태에서, 알킬화-단계 염기는 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로부터 선택된 알칼리 금속 수산화물이다. 일부 실시양태에서, 알킬화-단계 염기는 수산화칼륨이다.
일부 실시양태에서, 알킬화 단계는 하기 단계를 추가로 포함한다:
제1-알킬화 온도에서 알킬화-단계 용매, 알킬화-촉매, 및 화합물 9A를 포함하는 제1-알킬화 혼합물을 형성하는 단계; 및
알킬화-단계 염기 및 화학식 (Ii)의 화합물을 제1-알킬화 온도에서 제1-알킬화 혼합물에 첨가하여 제2-알킬화 온도에서 알킬화-2상 혼합물을 형성하는 단계.
일부 실시양태에서, 알킬화 단계는 알킬화-단계 용매, 알킬화-촉매, 및 화합물 9A를 포함하는 제1-알킬화 혼합물을 약 40℃ 내지 약 75℃의 온도로 가열하고, 후속적으로 제1-알킬화 온도로 냉각시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 알킬화 단계는 알킬화-단계 용매, 알킬화-촉매, 및 화합물 9A를 포함하는 제1-알킬화 혼합물을 약 55℃ 내지 약 65℃의 온도로 가열하고, 후속적으로 제1-알킬화 온도로 냉각시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 알킬화 단계는 알킬화-단계 용매, 알킬화-촉매, 및 화합물 9A를 포함하는 제1-알킬화 혼합물을 약 60℃의 온도로 가열하고, 후속적으로 제1-알킬화 온도로 냉각시키는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 알킬화-단계 염기를 제1-알킬화 혼합물에 첨가하는 것은 물 중 알킬화-단계 염기의 용액으로서 수행된다.
일부 실시양태에서, 알킬화-단계 염기를 제1-알킬화 혼합물에 첨가하는 것은 물 중 알킬화-단계 염기의 용액으로서 수행되고, 알킬화-단계 염기 및 물의 퍼센트 중량/중량 (% w/w)의 농도는 약 40 내지 약 60이다. 일부 실시양태에서, 알킬화-단계 염기를 제1-알킬화 혼합물에 첨가하는 것은 물 중 알킬화-단계 염기의 용액으로서 수행되고, 알킬화-단계 염기 및 물의 퍼센트 중량/중량 (% w/w)의 농도는 약 45 내지 약 55이다. 일부 실시양태에서, 알킬화-단계 염기를 제1-알킬화 혼합물에 첨가하는 것은 물 중 알킬화-단계 염기의 용액으로서 수행되고, 알킬화-단계 염기 및 물의 퍼센트 중량/중량 (% w/w)의 농도는 약 52 내지 약 53이다. 일부 실시양태에서, 알킬화-단계 염기를 제1-알킬화 혼합물에 첨가하는 것은 물 중 알킬화-단계 염기의 용액으로서 수행되고, 알킬화-단계 염기 및 물의 퍼센트 중량/중량 (% w/w)의 농도는 약 52.4이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ii)의 화합물을 제1-알킬화 혼합물에 첨가하는 것은 알킬화-단계 용매 중 화학식 (Ii)의 화합물의 용액으로서 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1-알킬화 혼합물에 화학식 (Ii)의 화합물을 첨가하는 것은 알킬화-단계 용매 중 화학식 (Ii)의 화합물의 용액으로서 수행되고, 알킬화-단계 용매 중 화학식 (Ii)의 화합물의 퍼센트 중량/중량 (% w/w)의 농도는 약 65 내지 약 90이다. 일부 실시양태에서, 제1-알킬화 혼합물에 화학식 (Ii)의 화합물을 첨가하는 것은 알킬화-단계 용매 중 화학식 (Ii)의 화합물의 용액으로서 수행되고, 알킬화-단계 용매 중 화학식 (Ii)의 화합물의 퍼센트 중량/중량 (% w/w)의 농도는 약 75 내지 약 85이다. 일부 실시양태에서, 제1-알킬화 혼합물에 화학식 (Ii)의 화합물을 첨가하는 것은 알킬화-단계 용매 중 화학식 (Ii)의 화합물의 용액으로서 수행되고, 알킬화-단계 용매 중 화학식 (Ii)의 화합물의 퍼센트 중량/중량 (% w/w)의 농도는 약 80이다.
일부 실시양태에서, 알킬화-단계 염기 및 화학식 (Ii)의 화합물을 제1-알킬화 혼합물에 첨가하는 것은 제1-알킬화 온도를 유지하는 속도로 동시에 수행된다.
일부 실시양태에서, 알킬화-단계 염기 및 화학식 (Ii)의 화합물을 제1-알킬화 혼합물에 첨가하는 것은 제1-알킬화 온도를 유지하는 속도로 연속적으로 수행된다. 일부 실시양태에서, 알킬화-단계 염기를 첨가하고, 이어서 화학식 (Ii)의 화합물을 각각의 첨가 동안 제1-알킬화 온도를 유지하는 속도로 제1-알킬화 혼합물에 첨가함으로써 연속적으로 수행한다.
일부 실시양태에서, 제1-알킬화 온도는 약 -15℃ 내지 약 15℃이다. 일부 실시양태에서, 제1-알킬화 온도는 약 -10℃ 내지 약 10℃이다. 일부 실시양태에서, 제1-알킬화 온도는 약 -5℃ 내지 약 7℃이다. 일부 실시양태에서, 제1-알킬화 온도는 약 0℃ 내지 약 5℃이다.
일부 실시양태에서, 제2-알킬화 온도는 약 -10℃ 내지 약 20℃이다. 일부 실시양태에서, 제2-알킬화 온도는 약 -5℃ 내지 약 15℃이다. 일부 실시양태에서, 제2-알킬화 온도는 약 0℃ 내지 약 10℃이다. 일부 실시양태에서, 제2-알킬화 온도는 약 4℃ 내지 약 6℃이다.
일부 실시양태에서, 알킬화는 교반하면서 수행된다. 일부 실시양태에서, 알킬화는 격렬한 교반 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 알킬화는 물 및 유기 계면을 증가시키는 속도로 격렬하게 교반하면서 수행된다.
일부 실시양태에서, 알킬화 단계는 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A) 또는 그의 염을 고리화-단계 용매의 존재 하에 1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (화합물 8A) 또는 그의 호변이성질체 형태로 고리화하여 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A) 또는 그의 염을 형성하는 단계에 의해 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A) 또는 그의 염을 제조하는 것을 추가로 포함한다.
Figure pct00073
Figure pct00074
일부 실시양태에서, 알킬화 단계는 화학식 (Ig)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호-촉매, 수소, 및 탈보호-단계 용매의 존재 하에 탈보호하여 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A) 또는 그의 염을 형성하는 단계에 의해 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A) 또는 그의 염을 제조하는 것을 추가로 포함한다.
Figure pct00075
여기서:
R1c, R2c, 및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 알킬화 단계는 화학식 (Ie)의 화합물을 환원-촉매, 수소 및 환원-단계 용매의 존재 하에 환원시켜 화학식 (Ig)의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 것을 포함하는 화학식 (Ig)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 것을 추가로 포함한다.
Figure pct00076
여기서:
R1c, R2c, 및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다.
Figure pct00077
여기서:
R1c, R2c, 및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 알킬화 단계는 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)을 축합-단계 산 및 축합-단계 용매의 존재 하에 화학식 (Ic)의 화합물 또는 그의 염과 함께 화학식 (Ie)의 화합물로 축합시키는 것을 포함하는 화학식 (Ie)의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함한다.
Figure pct00078
여기서:
R1c, R2c, 및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다.
Figure pct00079
Figure pct00080
일부 실시양태에서, 알킬화 단계는 2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (화합물 2A)를 반응-단계 용매의 존재 하에 4-브로모-2-플루오로-1-메틸벤젠의 유기마그네슘 시약과 반응시켜 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)을 형성하는 단계에 의해 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)을 제조하는 것을 추가로 포함한다.
Figure pct00081
일부 실시양태에서, 알킬화 단계는 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단리하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민은 유리 염기이다. 일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민은 결정질이다. 일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민은 결정질 형태 I이다.
일부 실시양태에서, 알킬화 단계는 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민을 제제화하여 제약 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제화 단계는 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민을 제약 부형제와 혼합하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 알킬화 단계는 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 알킬화 단계는 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제제화하여 제약 조성물을 형성하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제화 단계는 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약 부형제와 혼합하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제화 단계는 실시예에 기재된 바와 같은 분무-건조 분산물을 제조하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민은 유리 염기이다. 일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민은 결정질이다. 일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민은 결정질 형태 I이다.
II. (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A) 또는 그의 염의 제조에 유용한 방법 (고리화-단계).
본 발명의 한 측면은, (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A) 또는 그의 염을 고리화-단계 용매의 존재 하에 1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (화합물 8A) 또는 그의 호변이성질체 형태로 고리화하여 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A) 또는 그의 염을 형성하는 것을 포함하는, (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A) 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
일부 실시양태에서, 화합물 8A의 호변이성질체 형태는 하기 화학 구조를 갖는다.
Figure pct00085
일부 실시양태에서, 고리화-단계 용매는 임의의 적합한 용매, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 용매, 또는 그의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 고리화-단계 용매는 비양성자성 용매이다. 일부 실시양태에서, 고리화-단계 용매는 벤젠, 시클로헥산, 펜탄, 헥산, 아세토니트릴, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 크실렌의 혼합물, 헵탄, n-헵탄, 옥탄, n-옥탄, 에틸벤젠, 및 그의 혼합물로부터 선택된 비양성자성 용매이다. 일부 실시양태에서, 고리화-단계 용매는 벤젠, 시클로헥산, 헥산, 톨루엔, 시클로헵탄, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 크실렌의 혼합물, 헵탄, n-헵탄, 옥탄, n-옥탄, 에틸벤젠, 및 그의 혼합물로부터 선택된 비양성자성 용매이다. 일부 실시양태에서, 고리화-단계 용매는 헵탄의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고리화-단계 용매는 n-헵탄이다.
일부 실시양태에서, 화합물 6A 및 화합물 8A는 실질적으로 동일한 몰량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 6A는 화합물 8A와 비교하여 몰 과량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 6A는 화합물 8A와 비교하여 약 5% 몰 과량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 6A는 화합물 8A와 비교하여 약 2% 몰 과량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 6A는 화합물 8A와 비교하여 약 1% 몰 과량으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리화 단계는 제1-고리화 온도에서 화합물 8A 및 고리화-단계 용매를 포함하는 제1-고리화 혼합물에 화합물 6A를 첨가하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1-고리화 온도는 약 50℃ 내지 약 110℃이다. 일부 실시양태에서, 제1-고리화 온도는 약 60℃ 내지 약 95℃이다. 일부 실시양태에서, 제1-고리화 온도는 약 70℃ 내지 약 90℃이다. 일부 실시양태에서, 제1-고리화 온도는 약 80℃ 내지 약 87℃이다. 일부 실시양태에서, 제1-고리화 온도는 약 85℃이다.
일부 실시양태에서, 고리화는 교반하면서 수행된다.
III. (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A) 또는 그의 염의 제조에 유용한 방법 (탈보호-단계).
본 발명의 한 측면은, 화학식 (Ig)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호-촉매, 수소, 및 탈보호-단계 용매의 존재 하에 탈보호하여 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A) 또는 그의 염을 형성하는 것을 포함하는, (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A) 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00086
Figure pct00087
여기서:
R1c, R2c, 및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 탈보호-촉매는 팔라듐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 탈보호-촉매는 탄소 상 팔라듐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 탈보호-촉매는 약 2% 탄소 상 팔라듐 내지 약 20% 탄소 상 팔라듐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 탈보호-촉매는 약 5% 탄소 상 팔라듐 내지 약 15% 탄소 상 팔라듐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 탈보호-촉매는 약 10% 탄소 상 팔라듐을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ig)의 화합물과 탈보호-촉매 사이의 중량비는 약 1:0.01 내지 약 1:0.15이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ig)의 화합물과 탈보호-촉매 사이의 중량비는 약 1:0.02 내지 약 1:0.1이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ig)의 화합물과 탈보호-촉매 사이의 중량비는 약 1:0.03 내지 약 1:0.07이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ig)의 화합물과 탈보호-촉매 사이의 중량비는 약 1:0.05이다.
일부 실시양태에서, 탈보호-단계 용매는 임의의 적합한 용매, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 용매, 또는 그의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 탈보호-단계 용매는 알콜 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 탈보호-단계 용매는 메탄올, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소부틸 알콜, 2-에톡시에탄올, 1-펜탄올, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 그의 혼합물로부터 선택된 알콜 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 탈보호-단계 용매는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 및 그의 혼합물로부터 선택된 알콜 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 탈보호-단계 용매는 메탄올, 에탄올, 및 그의 혼합물로부터 선택된 알콜 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 탈보호-단계 용매는 메탄올이다.
일부 실시양태에서, 탈보호 단계는 하기 단계를 추가로 포함한다:
화학식 (Ig)의 화합물, 탈보호-촉매, 및 탈보호-단계 용매를 포함하는 제1-탈보호 혼합물을 형성하는 단계;
제1-탈보호 혼합물을 수소로 가압하여 제2-탈보호 혼합물을 형성하는 단계; 및
제2-탈보호 혼합물을 제1-탈보호 온도로 가열하는 단계.
일부 실시양태에서, 제1-탈보호 혼합물을 수소로 가압하는 것은 약 5 내지 약 12 bar에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1-탈보호 혼합물을 수소로 가압하는 것은 약 9 내지 약 11 bar에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1-탈보호 혼합물을 수소로 가압하는 것은 약 9.8 내지 약 10.2 bar에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 제1-탈보호 온도는 약 40℃ 내지 약 80℃이다. 일부 실시양태에서, 제1-탈보호 온도는 약 50℃ 내지 약 70℃이다. 일부 실시양태에서, 제1-탈보호 온도는 약 58℃ 내지 약 62℃이다.
일부 실시양태는 R1c, R2c, 및 R3c가 각각 독립적으로 H, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 및 브로모로부터 선택되는 것인 화학식 (Ig)의 화합물에 관한 것이다. 일부 실시양태는 R1c, R2c, 및 R3c가 각각 H인 화학식 (Ig)의 화합물 (즉, (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-((S)-1-페닐에틸)에탄-1-아민 (화합물 5A))에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 탈보호는 교반하면서 수행된다.
IV. 화학식 (Ig)의 화합물 또는 그의 염의 제조에 유용한 방법 (환원-단계).
본 발명의 한 측면은, 화학식 (Ie)의 화합물을 환원-촉매, 수소 및 환원-단계 용매의 존재 하에 환원시켜 화학식 (Ig)의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 (Ig)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00088
여기서:
R1c, R2c, 및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다.
Figure pct00089
일부 실시양태에서, 환원-촉매는 스폰지 니켈 또는 Pd/Cu-C이다.
일부 실시양태에서, 환원-촉매는 스폰지 니켈이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ie)의 화합물과 환원-촉매 사이의 중량비는 약 1:0.5 내지 약 1:0.9이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ie)의 화합물과 환원-촉매 사이의 중량비는 약 1:0.6 내지 약 1:0.8이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ie)의 화합물과 환원-촉매 사이의 중량비는 약 1:0.65 내지 약 1:0.75이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ie)의 화합물과 환원-촉매 사이의 중량비는 약 1:0.7이다.
일부 실시양태에서, 환원-촉매는 Pd/Cu-C이다. 일부 실시양태에서, Pd/Cu-C 촉매는 약 1% 내지 약 10% Pd 및 약 0.2% 내지 약 4% Cu를 포함한다. 일부 실시양태에서, Pd/Cu-C 촉매는 약 2% 내지 약 6% Pd 및 약 0.5% 내지 약 2% Cu를 포함한다. 일부 실시양태에서, Pd/Cu-C 촉매는 약 4% Pd 및 1% Cu를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ie)의 화합물과 환원-촉매 사이의 중량비는 약 1:0.01 내지 약 1:0.3이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ie)의 화합물과 환원-촉매 사이의 중량비는 약 1:0.015 내지 약 1:0.1이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ie)의 화합물과 환원-촉매 사이의 중량비는 약 1:0.02 내지 약 1:0.05이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ie)의 화합물과 환원-촉매 사이의 중량비는 약 1:0.03이다.
일부 실시양태에서, 환원-단계 용매는 임의의 적합한 용매, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 용매, 또는 그의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 환원-단계 용매는 알콜 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 환원-단계 용매는 메탄올, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소부틸 알콜, 2-에톡시에탄올, 1-펜탄올, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 그의 혼합물로부터 선택된 알콜 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 환원-단계 용매는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 및 그의 혼합물로부터 선택된 알콜 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 환원-단계 용매는 메탄올, 에탄올, 및 그의 혼합물로부터 선택된 알콜 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 환원-단계 용매는 에탄올을 포함한다.
일부 실시양태에서, 환원 단계는 하기 단계를 포함한다:
환원-촉매 및 환원-단계 용매를 포함하는 제1-환원 혼합물을 형성하는 단계;
화학식 (Ie)의 화합물을 제1-환원 혼합물에 첨가하여 제2-환원 혼합물을 형성하는 단계;
제2-환원 혼합물을 수소로 가압하여 제3-환원 혼합물을 형성하는 단계; 및
제3-환원 혼합물을 제1-환원 온도로 가열하는 단계.
일부 실시양태에서, 제1-환원 혼합물에 화학식 (Ie)의 화합물을 첨가하는 것은 톨루엔 중 화학식 (Ie)의 화합물의 용액으로서 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1-환원 혼합물에 화학식 (Ie)의 화합물을 첨가하는 것은 톨루엔 중 약 40% 내지 약 80%의 화학식 (Ie)의 화합물의 용액으로서 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1-환원 혼합물에 화학식 (Ie)의 화합물을 첨가하는 것은 톨루엔 중 약 50% 내지 약 70%의 화학식 (Ie)의 화합물의 용액으로서 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1-환원 혼합물에 화학식 (Ie)의 화합물을 첨가하는 것은 톨루엔 중 약 60% 내지 약 65%의 화학식 (Ie)의 화합물의 용액으로서 수행된다.
일부 실시양태에서, 제2-환원 혼합물을 수소로 가압하는 것은 약 5 내지 약 12 bar에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 제2-환원 혼합물을 수소로 가압하는 것은 약 9 내지 약 11 bar에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 제2-환원 혼합물을 수소로 가압하는 것은 약 9.8 내지 약 10.2 bar에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 제1-환원 온도는 약 25℃ 내지 약 55℃이다. 일부 실시양태에서, 제1-환원 온도는 약 30℃ 내지 약 45℃이다. 일부 실시양태에서, 제1-환원 온도는 약 33℃ 내지 약 37℃이다.
일부 실시양태는 R1c, R2c, 및 R3c가 각각 독립적으로 H, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 및 브로모로부터 선택되는 것인 화학식 (Ie)의 화합물에 관한 것이다. 일부 실시양태는 R1c, R2c, 및 R3c가 각각 H인 화학식 (Ie)의 화합물 (즉, (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-(1-페닐에틸)에탄-1-이민 (화합물 4A))에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 환원은 교반하면서 수행된다.
V. 화학식 (Ie)의 화합물의 제조에 유용한 방법 (축합-단계).
본 발명의 한 측면은, 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)을 축합-단계 산 및 축합-단계 용매의 존재 하에 화학식 (Ic)의 화합물 또는 그의 염과 함께 화학식 (Ie)의 화합물로 축합시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (Ie)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00090
여기서:
R1c, R2c, 및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다.
Figure pct00091
Figure pct00092
일부 실시양태에서, 화학식 (Ic)의 화합물 및 화합물 3A는 실질적으로 동일한 몰량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ic)의 화합물은 화합물 3A와 비교하여 몰 과량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 3A와 화학식 (Ic)의 화합물 사이의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:1.5이다. 일부 실시양태에서, 화합물 3A와 화학식 (Ic)의 화합물 사이의 몰비는 약 1:1.1 내지 약 1:1.3이다. 일부 실시양태에서, 화합물 3A와 화학식 (Ic)의 화합물 사이의 몰비는 약 1:1.2이다.
일부 실시양태에서, 화합물 3A, 화학식 (Ic)의 화합물 및 축합-단계 산 사이의 몰비는 약 1:1:0.01 내지 약 1:1.5:0.2이다. 일부 실시양태에서, 화합물 3A, 화학식 (Ic)의 화합물 및 축합-단계 산 사이의 몰비는 약 1:1.1:0.03 내지 약 1:1.3:0.1이다. 일부 실시양태에서, 화합물 3A, 화학식 (Ic)의 화합물 및 축합-단계 산 사이의 몰비는 약 1:1.2:0.05이다.
일부 실시양태에서, 응축-단계 산은 브뢴스테드 산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 축합-단계 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산 (TFA), p-톨루엔술폰산 (pTSA), H3PO4, H2SO4, 메탄술폰산 (MSA), 포름산 및 HCl로부터 선택된 브뢴스테드 산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 축합-단계 산은 p-톨루엔술폰산 (pTSA)이다.
일부 실시양태에서, 응축-단계 용매는 임의의 적합한 용매, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 용매, 또는 그의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 응축-단계 용매는 비양성자성 용매이다. 일부 실시양태에서, 축합-단계 용매는 벤젠, 시클로헥산, 펜탄, 헥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 시클로헵탄, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 크실렌의 혼합물, 헵탄, n-헵탄, 옥탄, n-옥탄, 에틸벤젠, 및 그의 혼합물로부터 선택된 비양성자성 용매이다. 일부 실시양태에서, 축합-단계 용매는 아세토니트릴 또는 톨루엔이다. 일부 실시양태에서, 응축-단계 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시양태에서, 응축-단계 용매는 톨루엔이다.
일부 실시양태에서, 응축은 응축-단계 용매의 비점에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 응축은 물의 제거를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 응축은 딘-스타크(Dean-Stark) 공정, 건조제 또는 그의 조합을 사용한 물의 제거를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 응축은 건조제를 사용하여 물을 제거하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 응축은 딘-스타크 공정을 사용한 물의 제거를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 축합은 화학식 (Ie)의 화합물 및 화학식 (Ic)의 화합물을 포함하는 축합-단계 혼합물로부터 화학식 (Ie)의 화합물을 단리하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리는 단리-단계 산을 사용하여 축합-단계 혼합물로부터 화학식 (Ic)의 화합물을 실질적으로 제거하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리-단계 산은 수용성 산이다. 일부 실시양태에서, 단리-단계 산은 암모늄 할라이드이다. 일부 실시양태에서, 단리-단계 산은 염화암모늄 (즉, NH4Cl)이다.
일부 실시양태는 R1c, R2c, 및 R3c가 각각 독립적으로 H, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 및 브로모로부터 선택되는 것인 화학식 (Ic)의 화합물에 관한 것이다. 일부 실시양태는 R1c, R2c, 및 R3c가 각각 H인 화학식 (Ic)의 화합물 (즉, (S)-(-)-1-페닐에틸아민)에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ic)의 화합물은 (S)-(-)-1-페닐에틸아민이다.
일부 실시양태에서, 응축은 교반하면서 수행된다.
VI. 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)의 제조에 유용한 방법 (반응-단계).
본 발명의 한 측면은, 2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (화합물 2A)를 반응-단계 용매의 존재 하에 4-브로모-2-플루오로-1-메틸벤젠의 유기마그네슘 시약과 반응시켜 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)을 형성하는 것을 포함하는, 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00093
Figure pct00094
일부 실시양태에서, 4-브로모-2-플루오로-1-메틸벤젠의 유기마그네슘 시약은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
마그네슘 및 반응-단계 용매를 포함하는 제1-반응 혼합물을 형성하는 단계;
제1-반응 온도에서 제1-반응 혼합물에 마그네슘 활성화제를 첨가하여 제2-반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
4-브로모-2-플루오로-1-메틸벤젠을 제2-반응 온도에서 제2-반응 혼합물에 첨가하여 4-브로모-2-플루오로-1-메틸벤젠의 유기마그네슘 시약을 형성하는 단계.
일부 실시양태에서, 제1-반응 온도는 약 15℃ 내지 약 45℃이다. 일부 실시양태에서, 제1-반응 온도는 약 25℃ 내지 약 40℃이다. 일부 실시양태에서, 제1-반응 온도는 약 25℃ 내지 약 35℃이다.
일부 실시양태에서, 제2-반응 온도는 약 20℃ 내지 약 65℃이다. 일부 실시양태에서, 제2-반응 온도는 약 25℃ 내지 약 60℃이다. 일부 실시양태에서, 제2-반응 온도는 약 30℃ 내지 약 50℃이다.
일부 실시양태에서, 반응-단계 용매는 임의의 적합한 용매, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 용매 또는 그의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 반응-단계 용매는 에테르 용매이다. 일부 실시양태에서, 반응-단계 용매는 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄 (DME), 테트라히드로푸란 (THF), 시클로펜틸 메틸 에테르 (CPME), 및 2-메틸테트라히드로푸란 (2-MeTHF)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 반응-단계 용매는 테트라히드로푸란 (THF), 시클로펜틸 메틸 에테르 (CPME), 및 2-메틸테트라히드로푸란 (2-MeTHF)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 반응-단계 용매는 테트라히드로푸란 (THF)이다.
일부 실시양태에서, 마그네슘 활성화제는 I2, 1,2-디브로모에탄, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL-H), LiAlH4, NaBH4, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드 (Red-Al), 및 보란 디메틸 술피드 착물 (BH3-SMe2)이다. 일부 실시양태에서, 마그네슘 활성화제는 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL-H)이다.
일부 실시양태에서, 4-브로모-2-플루오로-1-메틸벤젠의 유기마그네슘 시약은
Figure pct00095
이다.
일부 실시양태에서, 반응은 교반하면서 수행된다.
VII. 2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (화합물 2A)의 제조에 유용한 방법 (커플링-단계).
본 발명의 한 측면은, 2-시클로프로필아세트산 (화합물 1A)을 커플링-단계 시약, 커플링-단계 염기, 및 커플링-단계 용매의 존재 하에 N,O-디메틸히드록실아민 또는 그의 염과 커플링시켜 2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (화합물 2A)를 형성하는 것을 포함하는, 2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (화합물 2A)의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00096
일부 실시양태에서, 커플링 단계는 2-시클로프로필아세트산 (화합물 1A), 커플링-단계 시약, 및 커플링-단계 용매를 함께 혼합하여 제1-커플링 혼합물을 형성하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1-커플링 혼합물은 적합한 제1 온도에서 2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (화합물 2A)를 형성한다.
일부 실시양태에서, 제1-커플링 혼합물은 약 -15℃ 내지 약 35℃의 제1-커플링 온도에 있다. 일부 실시양태에서, 제1-커플링 혼합물은 약 -10℃ 내지 약 30℃의 제1-커플링 온도에 있다. 일부 실시양태에서, 제1-커플링 혼합물은 약 -10℃ 내지 약 25℃의 제1-커플링 온도에 있다. 일부 실시양태에서, 제1-커플링 혼합물은 ≤ 25℃의 제1-커플링 온도에 있다.
일부 실시양태에서, 커플링은 제2-커플링 온도에서 N,O-디메틸히드록실아민 또는 그의 염을 제1-커플링 혼합물에 첨가하여 제2-커플링 혼합물을 형성하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2-커플링 온도는 ≤ 30℃이다. 일부 실시양태에서, 제2-커플링 온도는 약 -15℃ 내지 약 30℃이다. 일부 실시양태에서, 제2-커플링 온도는 약 -10℃ 내지 약 25℃이다. 일부 실시양태에서, 제2-커플링 온도는 약 20℃ 내지 약 25℃이다.
일부 실시양태에서, N,O-디메틸히드록실아민 또는 그의 염을 제2-커플링 온도에서 온도를 유지하는 속도로 제1-커플링 혼합물에 첨가한다.
일부 실시양태에서, 커플링 단계는 커플링-단계 염기를 제2-커플링 혼합물에 첨가하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 커플링 단계는 커플링-단계 염기를 제2-커플링 혼합물에 첨가하고, 제3-커플링 온도를 약 -10℃ 내지 약 25℃에서 유지하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 커플링 단계는 커플링-단계 염기를 제2-커플링 혼합물에 첨가하고, 제3-커플링 온도를 약 20℃ 내지 약 25℃에서 유지하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 커플링-단계 시약은 테트라메틸우로늄-기재 커플링 시약이다. 일부 실시양태에서, 커플링-단계 시약은 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 2-(6-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트 (HCTU), 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일)우로늄 테트라플루오로보레이트 (TDBTU)로부터 선택된 테트라메틸우로늄-기재 커플링제이다. 일부 실시양태에서, 커플링-단계 시약은 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)이다.
일부 실시양태에서, 커플링-단계 용매는 임의의 적합한 용매, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 용매 또는 그의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 커플링-단계 용매는 비양성자성 용매이다. 일부 실시양태에서, 커플링-단계 용매는 할로겐화 용매, 에테르 용매 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 커플링-단계 용매는 디클로로메탄 (DCM)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 커플링-단계 염기는 3급 아민이다. 일부 실시양태에서, 커플링-단계 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA), 트리에틸아민 (TEA), N-메틸모르폴린 (NMM), 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 2,4,6-트리메틸피리딘 (콜리딘), 2,3,5,6-테트라메틸피리딘 (TEMP), 및 2,6-디-tert-부틸-4-(디메틸아미노)피리딘 (DBDMAP)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 커플링-단계 염기는 트리에틸아민이다.
일부 실시양태에서, 커플링은 교반하면서 수행된다.
중간체 화합물
본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 수화물의 모든 조합을 포함한다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 (Ic)의 특정 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00097
여기서:
R1c, R2c, 및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 실시양태는 R1c, R2c, 및 R3c가 각각 독립적으로 H, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 및 브로모로부터 선택되는 것인 화학식 (Ic)의 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R1c, R2c, 및 R3c가 각각 H인 화학식 (Ic)의 화합물 (즉, (S)-(-)-1-페닐에틸아민)에 관한 것이다.
Figure pct00098
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 (Ie)의 특정 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00099
여기서:
R1c, R2c, 및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 실시양태는 R1c, R2c, 및 R3c가 각각 독립적으로 H, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 및 브로모로부터 선택되는 것인 화학식 (Ie)의 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R1c, R2c, 및 R3c가 각각 H인 화학식 (Ie)의 화합물 (즉, (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-(1-페닐에틸)에탄-1-이민 (화합물 4A))에 관한 것이다.
Figure pct00100
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 (Ig)의 특정 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
Figure pct00101
여기서:
R1c, R2c, 및 R3c는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 실시양태는 R1c, R2c, 및 R3c가 각각 독립적으로 H, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 및 브로모로부터 선택되는 것인 화학식 (Ig)의 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R1c, R2c, 및 R3c가 각각 H인 화학식 (Ig)의 화합물 (즉, (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-((S)-1-페닐에틸)에탄-1-아민 (화합물 5A))에 관한 것이다.
Figure pct00102
일부 실시양태는 HCl 염으로서 R1c, R2c, 및 R3c가 각각 H인 화학식 (Ig)의 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태는 R1c, R2c, 및 R3c가 각각 H이고 HCl 염인 화학식 (Ig)의 화합물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, HCl 염은 결정질이다. 일부 실시양태에서, HCl 염의 결정질 형태는 본원에 기재된 바와 같은 결정질 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-((S)-1-페닐에틸)에탄-1-아민 (화합물 5A, HCl 염)이다.
장애, 용도 및 치료 방법
4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1)은 코르티코트로핀 방출 인자 1 (CRF1) 길항제이다. 따라서, 유리 염기로서의 화합물 1, 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 토실레이트 염, 및 결정 형태는 수용체를 접촉시킴으로써 코르티코트로핀 방출 인자 1을 길항하는 방법에 유용하다. 일부 실시양태에서, 접촉은 생체내에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 접촉은 생체외에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 유리 염기, 그의 제약상 허용되는 염 및 결정 형태로서의 화합물 1은 유리 염기, 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정 형태로서의 화합물 1의 유효량을 투여함으로써 코르티코트로핀 방출 인자 1의 길항을 필요로 하는 환자에서 코르티코트로핀 방출 인자 1을 길항하는 방법에 사용될 수 있다.
코르티코트로핀 방출 인자 1 장애를 치료 또는 예방하는 (즉, 발생의 가능성을 감소시키는) 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 그의 제약 염 및 결정 형태는 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 그의 제약 염 및 결정 형태는 장애의 하위유형의 치료 또는 예방에 유용하다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 그의 제약 염 및 결정 형태는 장애의 증상의 치료 또는 예방에 유용하다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 유리 염기이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 (유리 염기)은 본원에 기재된 바와 같은 무수 결정질 형태 I이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 제약 염으로서 존재하며, 여기서 염은 토실레이트 염이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 토실레이트 염은 본원에 기재된 결정 형태 I이다.
본 발명의 한 측면은 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기), 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염), 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물, 본원에 기재된 바와 같은 제약 제품, 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 비정상적 수준의 CRF1을 갖는 것인, 상기 대상체에서 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 코르티코트로핀 방출 인자 1 (CRF1) 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기), 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염), 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물, 본원에 기재된 바와 같은 제약 제품, 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CRF1 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 선천성 부신 증식증 (CAH)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기), 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염), 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물, 본원에 기재된 바와 같은 제약 제품, 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서CAH를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 비정상적 수준의 CRF1을 갖는 대상체의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기) 또는 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 코르티코트로핀 방출 인자 1 (CRF1) 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기) 또는 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 선천성 부신 증식증 (CAH)의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기) 또는 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염)의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기); 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염); 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물, 본원에 기재된 바와 같은 제약 제품, 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 비정상적 수준의 CRF1을 갖는 대상체에서의 장애의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기); 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염); 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물; 본원에 기재된 바와 같은 제약 제품; 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 코르티코트로핀 방출 인자 1 (CRF1) 장애의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기); 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염); 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물; 본원에 기재된 바와 같은 제약 제품; 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 선천성 부신 증식증 (CAH)을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 무수 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기); 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염); 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물; 본원에 기재된 바와 같은 제약 제품; 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 관한 것이다.
제약 조성물, 조성물, 제제 및 투여 형태
본 개시내용은 코르티코트로핀 방출 인자 1 (CRF1) 질환 또는 장애, 예컨대 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화합물 1의 결정질 형태, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 유리 염기 및 토실레이트 염, 및 부형제, 예컨대 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 추가로 제공한다. 제약상 허용되는 부형제는 약물 물질의 활성을 방해하지 않는 생리학상 및 제약상 적합한 비-독성 및 불활성 물질 또는 성분이고; 부형제는 또한 담체로 불릴 수 있다. 본원에 기재된 제제화 방법 및 부형제는 예시적이며, 어떠한 방식으로도 제한적이지 않다. 제약상 허용되는 부형제는 제약 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety, 5th Ed., 2006, and in Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]에 기재되어 있다. 예시적인 제약상 허용되는 부형제는 생리학적 pH에서 멸균 염수 및 포스페이트 완충 염수를 포함한다. 보존제, 안정화제, 염료, 완충제 등이 제약 조성물에 제공될 수 있다. 또한, 항산화제 및 현탁화제가 또한 사용될 수 있다.
액체 용액으로서 제제화된 조성물의 경우, 허용되는 담체 및/또는 희석제는 염수 및 멸균수를 포함하고, 임의로 항산화제, 완충제, 정박테리아제 및 다른 통상의 첨가제를 포함할 수 있다. 조성물은 또한 희석제, 분산제 및 표면 활성제, 결합제 및 윤활제를 함유하는 환제, 캡슐, 과립 또는 정제로서 제제화될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 활성 제약 성분 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 유리 염기 및 토실레이트 염)을 적절한 방식으로, 및 허용되는 관행, 예컨대 상기 문헌 [Remington]에 개시된 것에 따라 추가로 제제화할 수 있다.
투여 방법은 활성 제약 성분 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 유리 염기 및 토실레이트 염)을 바람직하게는 상기 논의된 바와 같은 제약 조성물의 형태로 전신 투여하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 전신 투여는 경구 및 비경구 투여 방법을 포함한다. 경구 투여를 위해, 적합한 제약 조성물은 분말, 과립, 환제, 정제 및 캡슐 뿐만 아니라 액체, 시럽, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이들 조성물은 또한 향미제, 보존제, 현탁화제, 증점제 및 유화제, 및 다른 제약상 허용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위해, 활성 제약 성분 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 유리 염기 및 토실레이트 염)은 완충제, 항산화제, 정박테리아제, 및 이러한 용액에 통상적으로 사용되는 다른 첨가제를 함유할 수 있는 수성 주사 용액으로 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 제약 제제는 임의의 적합한 방법에 의해, 전형적으로 활성 제약 성분 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 유리 염기 및 토실레이트 염)을 액체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 필요한 비율로 균일하게 혼합한 다음, 필요한 경우, 혼합물을 가공하고, 적합한 보조제를 첨가한 후, 원하는 경우, 생성된 혼합물을 목적하는 형상으로 형성하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다.
통상적인 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 아주반트, 담체, 허용되는 습윤제, 정제화 윤활제 및 붕해제는 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐에 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 용액, 에멀젼, 수성 또는 유성 현탁액 및 시럽의 형태일 수 있다. 대안적으로, 경구 제제는 사용 전에 물 또는 또 다른 적합한 액체 비히클로 재구성될 수 있는 건조 분말의 형태일 수 있다. 추가의 첨가제, 예컨대 현탁화제 또는 유화제, 비-수성 비히클 (식용 오일 포함), 보존제 및 향미제 및 착색제가 액체 제제에 첨가될 수 있다. 비경구 투여 형태는 본 발명의 화합물을 적합한 액체 비히클 중에 용해시키고, 동결건조 전에 용액을 필터 멸균하거나, 또는 단순히 적절한 바이알 또는 앰플을 충전 및 밀봉함으로써 제조될 수 있다.
본원에 사용된 "부형제"는 조성물에 벌크, 점조도, 안정성, 결합 능력, 윤활, 붕해 능력 등을 비제한적으로 제공하기 위해 조성물에 첨가되는 물질을 지칭한다. "희석제"는 부형제의 한 유형이고, 약리학적 활성이 결여되지만 제약상 필요하거나 바람직할 수 있는 제약 조성물 중의 성분을 지칭한다. 예를 들어, 제조 및/또는 투여를 위해 질량이 너무 작은 강력한 약물의 벌크를 증가시키기 위해 희석제가 사용될 수 있다. 이는 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여되는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 제약상 허용되는 부형제는 약물 물질의 활성을 방해하지 않는 생리학상 및 제약상 적합한 비-독성 및 불활성 물질 또는 성분이다. 제약상 허용되는 부형제는 제약 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety, 5th Ed., 2006, and in Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]에 기재되어 있다. 보존제, 안정화제, 염료, 완충제 등이 제약 조성물에 제공될 수 있다. 또한, 항산화제 및 현탁화제가 또한 사용될 수 있다. 액체 용액으로서 제제화된 조성물의 경우, 허용되는 담체 및/또는 희석제는 염수 및 멸균수를 포함하고, 임의로 항산화제, 완충제, 정박테리아제 및 다른 통상의 첨가제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 희석제는 완충 수용액, 예컨대 비제한적으로 포스페이트 완충 염수일 수 있다. 조성물은 또한 본원에 개시되고 기재된 바와 같은 화합물 이외에도, 희석제, 분산제 및 표면-활성제, 결합제 및 윤활제를 함유하는 캡슐, 과립 또는 정제로서 제제화될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 적절한 방식으로 및 허용된 실시, 예컨대 상기 문헌 [Remington]에 개시된 바에 따라 본원에 개시되고 기재된 바와 같은 화합물을 추가로 제제화할 수 있다.
본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 유리 염기), 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (화합물 1, 토실레이트 염); 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
제약 조성물의 제조에서, 활성 제약 성분 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 유리 염기 및 토실레이트 염)은 전형적으로 부형제와 혼합 (즉, 혼합)되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 예를 들어 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태로 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우, 이는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있고, 약물 물질을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중), 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사가능한 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
고체 형태 제약 조성물, 예컨대 분말, 정제, 캡슐, 카쉐, 좌제 및 분산성 과립을 제조하기 위해, 부형제는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 또한 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다. 또한, 사용 직전에 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이들 제제는 약물 물질 이외에도, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 약물 물질을 교반에 의해서와 같이 그 안에 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고, 냉각되도록 하여 고체화시킨다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로서 제제화될 수 있다. 주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 제제화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 제약 조성물은, 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원-무함유 물로 구성하기 위한, 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
제약 조성물은 수용액, 아쿠아-알콜성 용액, 고체 현탁액, 에멀젼, 리포솜 현탁액, 또는 재구성을 위한 동결-건조된 분말로서 제제화될 수 있다. 이러한 제약 조성물은 직접 또는 추가의 희석/재구성을 위한 혼합물로서 투여될 수 있다. 투여 경로는 정맥내 볼루스, 정맥내 주입, 관주 및 점적주입을 포함한다. 적합한 용매는 물, 알콜, PEG, 프로필렌 글리콜 및 지질을 포함하고; 산, 예를 들어 HCl 또는 시트르산을 사용한 pH 조정은 용해도를 증가시키는 데 사용될 수 있고, 생성된 조성물은 관련 기술분야에 공지된 적합한 멸균 절차, 예컨대 무균 여과에 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 수용액의 pH는 약 2.0 내지 약 4.0이다. 일부 실시양태에서, 수용액의 pH는 약 2.5 내지 약 3.5이다.
경구 사용에 적합한 수성 제제는 약물 물질을 물에 용해 또는 현탁시키고, 필요에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다.
경구 사용에 적합한 수현탁액은 미분된 약물 물질을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 또는 다른 널리 공지된 현탁화제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
표피로의 국소 투여를 위해, 활성 제약 성분 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 유리 염기 및 토실레이트 염)은 겔, 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 제제화될 수 있다. 또한, 구강으로의 국소 투여에 적합한 제제는 향미 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 약물 물질을 포함하는 로젠지; 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 제약 성분 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 유리 염기 및 토실레이트 염)을 포함하는 파스틸; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 제약 성분 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 유리 염기 및 토실레이트 염)을 포함하는 구강세정제를 포함한다. 연고 및 크림은, 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 베이스와 함께 제제화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스와 함께 제제화될 수 있고, 일반적으로 또한 1종 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 일부 실시양태에서, 국소 제제는 1종 이상의 통상적인 담체를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 연고는 물, 및 예를 들어 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글리콜, 화이트 바셀린 등으로부터 선택된 1종 이상의 소수성 담체를 함유할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 1종 이상의 다른 성분, 예를 들어 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알콜과 조합된 물을 기재로 할 수 있다. 겔은 이소프로필 알콜 및 물을 사용하여, 적합하게는 다른 성분, 예컨대 예를 들어 글리세롤, 히드록시에틸 셀룰로스 등과 조합하여 제제화될 수 있다.
용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이에 의해 비강에 직접 적용될 수 있다. 제제는 단일 또는 다중-용량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우, 이는 환자가 적절한 미리 결정된 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들어 계량 분무화 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
호흡기도로의 투여는 또한 적합한 추진제와 함께 가압 팩에 제공된 에어로졸 제제에 의해 달성될 수 있다. 에어로졸로서, 예를 들어 비강 에어로졸로서 또는 흡입에 의해 투여되는 경우, 이는 예를 들어 스프레이, 네뷸라이저, 펌프 네뷸라이저, 흡입 장치, 계량 흡입기 또는 건조 분말 흡입기를 사용하여 수행될 수 있다. 에어로졸로서의 활성 제약 성분 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 유리 염기 및 토실레이트 염)의 투여를 위한 제약 형태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 그의 제조를 위해, 예를 들어 물, 물/알콜 혼합물 또는 적합한 염수 용액 중 활성 제약 성분 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 유리 염기 및 토실레이트 염)의 용액 또는 분산물은 통상의 첨가제, 예를 들어 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증가시키기 위한 흡수 증진제, 가용화제, 분산제 등, 및 적절한 경우에 통상의 추진제, 예를 들어 이산화탄소, CFC, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄 등을 사용하여 사용될 수 있다. 에어로졸은 편리하게는 또한 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브의 제공에 의해 제어될 수 있다.
대안적으로, 제약 조성물은 건조 분말, 예를 들어 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 중 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 편리하게는, 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 예컨대 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지, 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다.
활성 제약 성분 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 유리 염기 및 토실레이트 염)은 또한 급속 용해 또는 느린 방출 조성물을 통해 투여될 수 있으며, 여기서 조성물은 생분해성 급속 용해 또는 느린 방출 담체 (예컨대, 중합체 담체 등)를 포함한다. 급속 용해 또는 느린 방출 담체는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 그 안에 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포획하고 적합한 환경 (예를 들어, 수성, 산성, 염기성 등)에서 급속 또는 저속 분해/용해되는 복합체를 형성하는 데 사용된다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 패키징된 제제일 수 있고, 패키지는 분리된 양의 제제, 예컨대 패킷된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 내의 분말을 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 적절한 수의 이들 중 임의의 것의 포장된 형태일 수 있다.
경구 투여용 정제 또는 캡슐 및 정맥내 투여용 액체가 바람직한 조성물이다.
조성물은 단위 투여 형태로 제제화될 수 있으며, 각각의 투여량은 약물 물질 또는 등가 질량의 약물 물질을 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 제제의 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 본원에 기재된 바와 같은 적합한 부형제와 함께, 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 약물 물질의 미리 결정된 양을 함유한다.
본원에 기재된 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 사용함으로써 대상체에게 투여 후에 활성 제약 성분 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 유리 염기 및 토실레이트 염)의 즉시 및/또는 시한성 방출 (연장 방출, 지속 방출, 제어 방출 또는 느린 방출로도 불림)을 제공하도록 제제화될 수 있다. 예를 들어, 정제는 코팅되거나 또는 달리 배합되어 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 정제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위의 외피의 형태이다. 2종의 성분은 장용 층에 의해 분리될 수 있으며, 이는 위에서의 붕해에 저항하고 내부 성분이 십이지장 내로 무손상 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 역할을 한다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
경구 또는 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게는 향미 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용 오일, 예컨대 목화씨 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일, 및 유사한 부형제를 갖는 향미 에멀젼을 포함한다.
본원에 기재된 제약 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나 또는 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용하기 위해 포장되거나 또는 동결건조될 수 있고, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8이다. 특정의 상기 부형제의 사용은 제약상 허용되는 염의 형성을 유발할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 그의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 적합한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 구강 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 기체를 사용하여 연무화될 수 있다. 연무화된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나, 또는 분무 장치가 페이스 마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제제를 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
조성물은 원하는 경우에 약물 물질을 함유하는 하나 이상의-단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여에 대한 지침서를 동반할 수 있다. 팩 또는 디스펜서는 또한 제약의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 연관된 안내문을 동반할 수 있으며, 상기 안내문은 인간 또는 수의학적 투여를 위한 약물 형태의 기관에 의한 승인을 반영한다. 이러한 안내문은, 예를 들어 처방 약물 또는 승인된 제품 삽입물에 대해 미국 식품 의약품국에 의해 승인된 라벨링일 수 있다. 상용성 제약 담체 중에 제제화된 본원에 기재된 화합물을 포함할 수 있는 조성물은 또한 제조되고, 적절한 용기에 배치되고, 지시된 상태의 치료에 대해 표지될 수 있다.
본원에 사용된 "용량" 또는 "투여량"은 환자에 의해 한 번에 복용되는 약물 물질의 측정된 양을 지칭한다. 약물 물질이 유리 염기 또는 유리 산이 아닌 특정 실시양태에서, 양은 유리 염기 또는 유리 산의 상응하는 양에 대한 몰 당량이다.
고체 조성물, 예컨대 정제를 제조하기 위해, 활성 제약 성분 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 유리 염기 및 토실레이트 염)을 부형제와 혼합하여 성분의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성할 수 있다. 이들 예비제제 조성물이 균질한 것으로 언급되는 경우, 약물 물질은 전형적으로 조성물이 동등하게 효과적인 단위 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전반에 걸쳐 고르게 분산된다.
본원에 기재된 화합물 중 하나 이상의 단위 용량을, 통상적으로 경구 또는 주사가능한 용량으로 갖는 키트가 제공된다. 이러한 키트는 단위 용량을 함유하는 용기, 관심 병리학적 상태를 치료하는 데 있어서 약물의 사용 및 수반되는 이익을 기재하는 정보 패키지 삽입물, 및 임의로 조성물의 전달을 위한 기기 또는 장치를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물, 결정 형태 및 조성물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 일반적으로 치료 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 대상체의 연령, 체중 및 반응, 대상체의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황에 따라 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
대상체에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 또한 투여되는 것, 투여의 목적, 예컨대 예방 또는 요법, 대상체의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료 용도에서, 조성물은 질환을 이미 앓고 있는 대상체에게 질환 및 그의 합병증의 증상 및/또는 병리상태를 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 치료 유효 용량은 치료될 질환 상태에 따라, 뿐만 아니라 질환의 중증도, 대상체의 연령, 체중 및 전반적 상태 등과 같은 인자에 따라 담당 임상의의 판단에 의해 달라질 것이다.
목적하는 용량은 편리하게는 단일 용량으로 제공될 수 있거나, 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량으로서, 예를 들어 1일에 2, 3, 4회 또는 그 초과의 하위-용량으로서 제공될 수 있다. 하위-용량 자체는, 예를 들어 다수의 분리된 느슨하게 이격된 투여로 추가로 분할될 수 있다. 1일 용량은, 특히 비교적 다량이 적절한 것으로 간주되는 바와 같이 투여되는 경우, 수회, 예를 들어 2, 3 또는 4-부분 투여로 분할될 수 있다. 적절한 경우, 개체 거동에 따라, 지시된 1일 용량으로부터 상향 또는 하향으로 벗어나는 것이 필요할 수 있다.
결정질 화합물 1, 유리 염기를 포함하는 제약 조성물 및 제약 제품.
본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 바와 같은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 유리 염기)의 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여에 적합화된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제 형태이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 캡슐의 형태이다.
본 발명의 한 측면은 각각 본원에 기재된 바와 같은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 유리 염기)의 결정질 형태를 포함하는, 제약 조성물, 제제, 단위 투여 형태 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 바와 같은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 유리 염기)의 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
결정질 화합물 1, 토실레이트 염을 포함하는 제약 조성물 및 제약 제품.
본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 바와 같은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 토실레이트 염)의 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여에 적합화된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제 형태이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 캡슐의 형태이다.
본 발명의 한 측면은 각각 본원에 기재된 바와 같은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 토실레이트 염)의 결정질 형태를 포함하는, 제약 조성물, 제제, 단위 투여 형태 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 바와 같은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 토실레이트 염)의 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화합물 1 조성물을 포함하는 제약 조성물 및 제약 제품.
본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 바와 같은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 조성물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여에 적합화된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제 형태이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 캡슐의 형태이다.
본 발명의 한 측면은 각각 본원에 기재된 바와 같은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 조성물을 포함하는, 제약 조성물, 제제, 단위 투여 형태 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 바와 같은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 조성물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1)의 무수 결정 형태를 제약상 허용되는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 본원에 기재된 임의의 방법에 의해 제조된다.
화합물 1 조성물.
본 발명의 한 측면은 하기를 포함하는 조성물에 관한 것이다:
a. 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1), 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
b. 하기로부터 선택된 적어도 1종의 화합물:
(S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A);
(S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(p-톨릴)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민 (화합물 IIa);
(S)-4-(2-클로로-5-메틸-4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민 (화합물 IIb);
4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1R)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-(2-프로핀-1-일)-2-티아졸아민 (화합물 IIc);
에탄올; 및
프로파르길 브로마이드.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물은 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A); (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(p-톨릴)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민 (화합물 IIa); (S)-4-(2-클로로-5-메틸-4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민 (화합물 IIb); 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1R)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-(2-프로핀-1-일)-2-티아졸아민 (화합물 IIc); 에탄올; 및 프로파르길 브로마이드로부터 선택된 적어도 2종의 화합물을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물은 적어도 3종의 화합물을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물은 적어도 4종의 화합물을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물은 적어도 5종의 화합물을 갖는다.
일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1)은 유리 염기이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 HPLC에 의해 결정 시 적어도 97%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1)을 함유한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 HPLC에 의해 결정 시 적어도 98%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1)을 함유한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 HPLC에 의해 결정 시 적어도 99%의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1)을 함유한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 HPLC에 의해 결정 시 0.3% 이하의 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A)을 함유한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 HPLC에 의해 결정 시 0.2% 이하의 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A)을 함유한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 HPLC에 의해 결정 시 0.1% 이하의 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A)을 함유한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 HPLC에 의해 결정 시 0.8% 이하의 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(p-톨릴)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민 (화합물 IIa)을 함유한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 HPLC에 의해 결정 시 0.7% 이하의 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(p-톨릴)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민 (화합물 IIa)을 함유한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 HPLC에 의해 결정 시 0.6% 이하의 (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(p-톨릴)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민 (화합물 IIa)을 함유한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 HPLC에 의해 결정 시 0.15% 이하의 (S)-4-(2-클로로-5-메틸-4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민 (화합물 IIb)을 함유한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 HPLC에 의해 결정 시 0.1% 이하의 (S)-4-(2-클로로-5-메틸-4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민 (화합물 IIb)을 함유한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 HPLC에 의해 결정 시 0.05% 이하의 (S)-4-(2-클로로-5-메틸-4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민 (화합물 IIb)을 함유한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 키랄 HPLC에 의해 결정 시 0.3% 이하의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1R)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-(2-프로핀-1-일)-2-티아졸아민 (화합물 IIc)을 함유한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 키랄 HPLC에 의해 결정 시 0.2% 이하의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1R)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-(2-프로핀-1-일)-2-티아졸아민 (화합물 IIc)을 함유한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 키랄 HPLC에 의해 결정 시 0.1% 이하의 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1R)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-(2-프로핀-1-일)-2-티아졸아민 (화합물 IIc)을 함유한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 기체 크로마토그래피에 의해 결정 시 5000 ppm 이하의 에탄올을 함유한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 기체 크로마토그래피에 의해 결정 시 3000 ppm 이하의 에탄올을 함유한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 기체 크로마토그래피에 의해 결정 시 1000 ppm 이하의 에탄올을 함유한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 기체 크로마토그래피에 의해 결정 시 200 ppm 이하의 프로파르길 브로마이드를 함유한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 기체 크로마토그래피에 의해 결정 시 100 ppm 이하의 프로파르길 브로마이드를 함유한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 기체 크로마토그래피에 의해 결정 시 30 ppm 이하의 프로파르길 브로마이드를 함유한다.
일부 실시양태에서, 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1)은 본원에 기재된 바와 같은 무수 결정질 형태 I이다.
<실시예>
상세한 화합물 합성 방법은 본원에 제공된 실시예에 기재되어 있다. 상기 및 하기 본원에 기재된 화합물은 마빈스케치 18.24.0 또는 켐드로우 프로페셔널 18.2.0.48에 따라 명명된다. 특정 경우에, 일반 명칭이 사용될 때 이들 일반 명칭은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것으로 이해된다.
하기 실시예는 본 개시내용의 실시양태를 입증하기 위해 포함된다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용에 비추어 개시된 구체적 실시양태에서 많은 변화가 이루어질 수 있고, 여전히 본 개시내용의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 비슷하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 인지해야 한다.
분석용 HPLC 분석은 UV 검출기 (디오넥스(Dionex)™ UVD 170u UV/VIS 검출기), 코로나 어레이 검출기 (써모(Thermo)™ 베오(Veo)™ RS), 및 질량 분광계 (디오넥스 MSQ 플러스™)가 장착된 LC-MS 시스템 상에서 수행하였다. 역상 정제용 HPLC 정제는 LCMS 시스템 C18 키네틱스 5μ 100 A 150x21.2 mm 칼럼 상에서 페노메넥스에 의해 0.05% TFA를 함유하는 ACN/물 구배를 사용하여 수행하였다. 모든 최종 화합물을 분석용 HPLC에 의해 분석하고, 피크를 순도에 대해 210, 254 및 280 nM에서 모니터링하였다. 1H를 적절한 NMR 용매, 예컨대 DMSO-d6 중에서 브로드 밴드 NMR 프로브가 장착된 브루커 400 MHz 분광계 상에서 기록하였다. 1H 화학적 신호는 백만분율 (ppm)로 주어지고, 잔류 용매 신호는 기준으로서 사용된다. 화학적 이동은 ppm (δ)으로 표현되고, 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz)로 기록된다. 반응은 달리 언급되지 않는 한 건조 질소 분위기 하에 수행하였다.
화합물 8A는 이전에 국제 공개 번호 WO2010/125414 (사노피-아벤티스)에 기재된 바 있다.
실시예 1: 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1)의 제조, 일반적 합성 반응식에 대해서는 도 5 참조.
단계 1A: 2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (화합물 2A)의 제조.
Figure pct00103
DCM (682 kg, 513 L, 2-시클로프로필아세트산에 대해 7.3 w/w) 중 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI, 152.6 kg, 1.01 당량)의 현탁액을 DCM (248 kg, 186 L, 2.65 w/w) 중 2-시클로프로필아세트산 (화합물 1A, 93.6 kg, 1 당량)의 용액으로 적어도 1시간에 걸쳐 처리하고, 온도는 ≤ 25℃로 유지하면서 유의한 발포를 보상하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 15분 동안 교반한 다음, N,O-디메틸히드록실아민·HCl (93.6 kg, 1.03 당량)을 온도를 ≤ 30℃로 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 후속적으로, 트리에틸아민 (46.4 kg, 0.49 당량)을 20 - 25℃에서 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 적어도 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 KHSO4 용액 (0.24 M, 357.1 kg, 0.09 eq.)으로 1회, KHSO4 용액 (0.40 M, 365.4 kg, 0.15 eq.)으로 1회, KHSO4 용액 (0.80 M, 384.5 kg, 0.30 eq.)으로 1회, 및 NaHCO3 용액 (0.60 M, 393.1 kg, 0.24 eq.)으로 1회 세척하였다. 잔류 DCM을 THF (166.6 kg, 1.78 w/w) 및 진공 증류 (50 - 60℃, 최소 부피까지/증류가 중단될 때까지)의 2회 풋-앤드-테이크에 의해 제거하여 화합물 2A를 수득하였다. THF (333.2 kg. 3.56 w/w)를 첨가하고, 수율을 샘플의 LOD 및 GC-FID 순도에 대해 보정함으로써 결정하였다 (131.5 kg, 98.2% 보정됨). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -0.01 - 0.03 (m, 2H), 0.32 - 0.36 (m, 2H), 0.81 - 0.90 (br m, 1H), 2.18 (d, J=6.80 Hz, 2H), 2.97 (s, 3 H), 3.53 (s, 3H). ESI-MS: 144.0 [M+H]+.
단계 1B: 2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A)의 제조.
Figure pct00104
Mg (터닝, 28.6 kg, 1.37 당량)를 THF (244.7 kg, 2.0 w/w) 중에 현탁시키고, DIBAL-H (n-헵탄 중 1 M, 18.9 kg, 0.03 당량)를 30℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 적어도 10분 동안 교반한 다음, 4-브로모-2-플루오로-1-메틸벤젠 (순수, 21.1 kg, 0.13 당량)을 30 - 50℃에서 적어도 30분에 걸쳐 첨가하였다. 후속적으로, 혼합물을 THF (414.5 kg, 3.37 w/w) 중 4-브로모-2-플루오로-1-메틸벤젠 (191.6 kg, 1.18 당량)의 용액으로 30 - 50℃에서 3시간 이하에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 30℃에서 적어도 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 12 - 18℃로 냉각시키고, 후속적으로 2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (화합물 2A, 123.0 kg, 1 당량, THF 중 25.9% w/w 용액)로 15 - 25℃에서 적어도 1시간에 걸쳐 처리하였다. 생성된 혼합물을 20 - 25℃에서 적어도 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 교반 혼합물을 10 - 25℃에서 수성 HCl (3 M, 10.3% w/w, 668.9 kg, 2.24 당량)로 처리하고, 생성된 혼합물을 Mg 터닝물이 관찰되지 않을 때까지 (pH 3.0 - 3.5 체크) 적어도 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 버렸다. 증류가 중단될 때까지 유기 층을 55 - 65℃ 및 400 mbar에서 증류시켰다. 헵탄 (290.3 kg, 2.36 w/w)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 NaHCO3 용액 (0.63 M, 211.6 kg, 0.15 당량)으로 1회 및 NaCl 용액 (2.57 M, 213.0 kg, 0.55 당량)으로 1회 세척하였다. 증류가 멈출 때까지 잔류 용매를 58 - 62℃에서 진공 증류에 의해 제거한 다음, 증류가 멈출 때까지 톨루엔 (275.5 kg, 2.24 w/w)을 107 - 117℃에서 1회 풋-앤드-테이크하였다. 톨루엔 (275.5 kg, 2.24 w/w)을 첨가하고, 샘플의 LOD 및 GC-FID 순도에 대해 보정함으로써 수율을 결정하였다 (150.7 kg, 91.3% 보정됨). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 0.07 - 0.21 (m, 2 H), 0.40 - 0.54 (m, 2 H), 1.02 (ttt, J=8.16, 8.16, 6.68, 6.68, 4.86, 4.86 Hz, 1 H), 2.30 (d, J=1.77 Hz, 3 H), 2.91 (d, J=6.57 Hz, 2 H), 7.44 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.57 - 7.78 (m, 2 H). ESI-MS: 193.1 [M+H]+.
단계 1C: (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-(1-페닐에틸)에탄-1-이민 (화합물 4A)의 제조.
Figure pct00105
2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온 (화합물 3A, 150.7 kg, 1 당량, 톨루엔 중 27.6% w/w 용액으로서), (S)-(-)-1-페닐에틸아민 (112.9 kg, 1.19 당량), 및 p-톨루엔술폰산 (7.4 kg, 0.05 당량)의 혼합물을 딘-스타크 구성으로 설정된 반응기에서 환류 하에 110 - 120℃에서 23 - 25시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 증류가 멈출 때까지 대기압 하에 125 - 135℃에서 제거하고, 톨루엔의 일부 (275 kg, 2.24 w/w)를 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 환류 하에 110 - 120℃에서 23 - 25시간 동안 가열하였다. 혼합물을 22℃로 냉각시키고, 수성 NH4Cl (10%, 301.2 kg, 0.72 당량)로 2회 및 수성 NaHCO3 (5%, 301.2 kg, 0.23 당량, 체크 pH 8 - 9)으로 1회 세척하였다. 용매를 125 - 135℃ 및 대기압에서 256 L의 목표 부피로 제거하고, 혼합물을 셀라이트® 상에서 여과하고, 케이크를 톨루엔 (25 kg)으로 세척하였다. 화합물 4A를 함유하는 생성된 혼합물을 추가 단리 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다. 수율을 샘플의 LOD 및 GC-FID 순도에 대해 보정함으로써 결정하였다 (208.4 kg, 90.0% 보정됨). EI-MS: 294.1 [M-H]+, 190.1 [M-C6H5CH(CH3)]+, 105.1 [C6H5CH(CH3)]+.
단계 1D: 히드로클로라이드 염으로서의 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-((S)-1-페닐에틸)에탄-1-아민 (화합물 5A)의 제조.
Figure pct00106
스폰지 니켈 촉매 (144 kg, 0.70 w/w, 물 중 50% w/w 현탁액으로서 수송됨)를 내부 질량 상단으로부터 물질을 제거할 수 있는 딥 튜브가 장착된 수소화 반응기에 첨가하고, 도입된 물의 양을 최소화하였다. 상청액을 버리고, 에탄올 (329.3 kg, 1.58 w/w, 무수)을 첨가하고, 현탁액을 교반한 다음, 침강되도록 하였다. 이 과정을 4회 더 반복하고, 상청액을 체크하였다; ≤ 1% H2O w/w (칼 피셔 (KF)). 화합물 4A (208.4 kg, 1 당량, 톨루엔 중 62.6% 용액으로서)를 수소화 반응기 내의 혼합물에 첨가하였다. 에탄올 (389.4 kg, 1.86 w/w)을 사용하여 첨가 플라스크를 수소화 반응기 내로 헹구었다. 수소화 반응기를 질소 (2 bar)로 2회, 수소 (5 bar)로 2회 가압/감압하고, 이어서 수소 (9.8 - 10.2 bar)로 가압하였다. 생성된 혼합물을 33 - 37℃로 가열하고, 17 - 19시간 동안 교반하였다. 시스템을 질소 (1 bar)로 3회 감압/가압하였다. 현탁액을 여과하고, 에탄올 (총량, 493.8 kg, 2.37 w/w)로 3회 세척하였다. 여과물을 HCl (진한, 83.4 kg, 1.07 당량)과 합하고, 생성된 혼합물을 20 - 24℃에서 25 - 35분 동안 교반하였다. 혼합물을 78 - 80℃ 및 대기압에서 증류에 의해 농축시켜 1167 L (이민 화합물 4A를 기준으로 5.6 L/kg)의 증류물 목표 부피로 물을 제거하고, 용액의 KF를 체크하였다 (≤ 1.5% H2O w/w). 혼합물을 48 - 52℃에서 55 - 65분, 이어서 68 - 72℃에서 55 - 65분 동안 교반한 다음, 20 - 24℃로 12℃/h의 속도로 냉각시키고, 25 - 35분 동안 교반한 다음, 0 - 4℃로 10℃/h의 속도로 냉각시키고, 55 - 65분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 사전냉각된 에탄올 (총량, 329.2 kg, 1.58 w/w, 0℃)로 2회 세척하고, 수집된 고체를 40℃에서 건조시켜 화합물 5A를 HCl 염 (156.5 kg, 66.4% 비보정됨)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -0.33 - -0.06 (m, 2 H), 0.11 - 0.31 (m, 3 H), 1.57 (d, J=6.57 Hz, 3 H), 1.95 (br t, J=7.07 Hz, 2 H), 2.26 (d, J=1.26 Hz, 3 H), 3.68 (br d, J=7.83 Hz, 1 H), 3.92 (br t, J=6.44 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=7.71, 1.14 Hz, 1 H), 7.28 - 7.36 (m, 2 H), 7.37 - 7.50 (m, 5 H). ESI-MS: 298.2 m/z [M+H]+.
단계 1E: 히드로클로라이드 염으로서의 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민 (화합물 6A)의 제조.
Figure pct00107
화합물 5A (HCl 염, 156.5 kg, 1.00 당량) 및 Pd/C (7.8 kg, 10% Pd 기준)를 불활성 수소화 반응기에 첨가하였다. 이어서, 반응기를 질소 (2 bar)로 2회 가압/감압한 다음, 메탄올 (494.5 kg, 3.16 w/w)을 첨가하였다. 반응기를 질소 (2 bar)로 3회, 이어서 수소 (5 bar)로 3회 감압/가압하고, 수소 (9.8 - 10.2 bar)로 가압하고, 58 - 62℃로 가열하고, 7 - 9시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 - 24℃로 냉각시켰다. 반응기를 질소 (1 bar)로 3회 감압/가압하고, 현탁액을 여과하고, 메탄올로 3회 세척하였다 (총량, 492.9 kg, 3.15 w/w). 용액을 63 - 67℃ 및 대기압에서 1408 L (9.0 L/kg 화합물 6A)의 증류물 목표 부피로 농축시켰다. n-헵탄 (1173.8 kg, 7.5 w/w)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 65 - 80℃ 및 대기압에서 딘-스타크 구성으로 환류 하에 가열하여 메탄올을 제거하였다. 현탁액을 31 - 35℃로 냉각시키고, 여과하고, 케이크를 n-헵탄 (147.1 kg, 0.94 w/w)으로 세척하고, 고체를 40℃에서 건조시켜 화합물 6A를 HCl 염 (101.0 kg, 93.8% 비보정됨, 99.6% ee)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -0.12 - 0.14 (m, 2 H), 0.26 - 0.42 (m, 2 H), 0.44 - 0.55 (m, 1 H), 1.70 - 1.83 (m, 2 H), 2.23 (d, J=1.52 Hz, 3 H), 4.24 (t, J=7.33 Hz, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 1 H), 7.40 (dd, J=10.99, 1.39 Hz, 1 H). ESI-MS: 194.2 [M+H]+, 177.0 [M-NH2]+.
단계 1F: (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A)의 제조.
Figure pct00108
n-헵탄 (146 kg), 물 (142 kg), 화합물 6A (HCl 염, 57.4 kg), 및 수성 수산화나트륨 (30% w/w, 41.0 kg)의 혼합물을 함께 교반하였다. 층을 분할하고, 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 물 (170 kg)로 세척하고, 층을 분할하였다. 유기 층을 따로 두었다. n-헵탄 (145 kg) 및 1-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (화합물 8A, 66.1 kg, 화합물 8A의 제조는 이전에 국제 공개 번호 WO2010/125414에 기재된 바 있음)을 반응기에 첨가하고, 85℃로 가열하였다. 화합물 6A의 유리 염기를 함유하는 사전에 남겨둔 유기 층을 84 - 85℃에서 반응기에 첨가하고, n-헵탄 (20 kg)으로 헹구었다. 생성된 혼합물을 83℃에서 2시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 55℃에서 메탄올 (180 kg)의 4회 풋-앤드-테이크 첨가/진공 증류에 의해 용매를 메탄올로 전환시켰으며, 목표 부피는 반응기 내에 잔류하는 287 L였다. 현탁액을 5℃로 냉각시키고, 물 (570 kg)을 5 - 10℃에서 4시간에 걸쳐 첨가하고, 처음 60 kg을 매우 천천히 첨가하였다. 현탁액을 5℃에서 2시간 동안 숙성시킨 다음, 여과에 의해 단리하고, 메탄올/물의 혼합물 (91/115 kg), 및 이어서 메탄올/물의 혼합물 (134/57 kg)로 세척하였다. 황색 고체를 25℃ 및 1 mbar에서 17시간 동안, 이어서 40℃ 및 1 mbar에서 22시간 동안 건조시켜 화합물 9A (97.4 kg, 87.5% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.01 - 0.14 (m, 2 H), 0.29 - 0.42 (m, 2 H), 0.61 - 0.73 (m, 1 H), 1.47 (dt, J=13.83, 6.85 Hz, 1 H), 1.76 (dt, J=13.89, 7.20 Hz, 1 H), 2.00 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 2.19 (d, J=1.01 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.54 (q, J=7.58 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.06 (d, J=0.76 Hz, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 2 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H). ESI-MS: 445.3 m/z [M+H]+.
단계 1G: 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1)의 제조.
Figure pct00109
MTBE (279 kg), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (10.5 kg), 및 화합물 9A (95.4 kg)의 혼합물을 60℃ 외부 온도에서 30분 동안 가열한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 수성 수산화칼륨 (52.4% w/w, 364 kg) 및 프로파르길 브로마이드 (톨루엔 중 80% w/w 용액으로서 39.4 kg, 1.19 당량)를 0 - 5℃에서 첨가하였다. 프로파르길 브로마이드 첨가 깔때기를 MTBE (25 kg)로 세척하고, 2상 혼합물을 격렬한 교반 하에 4 - 6℃에서 14.5시간 동안 숙성시켰다. 후속적으로, 물 (191 kg)을 첨가하고, 수성 층을 20℃에서 배출하였다. 유기 층을 20℃에서 물 (382 kg)로 2회 및 수성 아세트산 (5.26% w/w, 190 kg)으로 1회 세척하였다. 혼합물을 연마 여과하고, 에탄올 (11 kg)로 헹군 후, 용매를 제1 사이클 동안 25 - 30℃ 및 이어서 35 - 40℃에서 에탄올 (300 kg)의 3회 풋-앤드-테이크 첨가/진공 증류에 의해 에탄올로 전환시켰으며, 여기서 각 사이클의 목표 부피는 반응기 내에 잔류하는 250 L였다. 에탄올 (164 kg)을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 외부에서 0.5시간 동안 가열한 후, 이를 25℃로 1시간 내에 냉각시키고, 하기 실시예 2 및 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 화합물 1 (0.340 kg)의 진정한 형태 I (유리 염기)로 시딩하였다. 현탁액을 5시간 동안 숙성시키고, 2시간 내에 0℃로 냉각시키고, 12시간 숙성시키고, 여과하고, 0℃로 미리 냉각된 에탄올 (각각 24 kg)로 2회 세척하였다. 백색 고체를 40℃ 및 1 mbar에서 19시간 동안 건조시켜 80.15 kg의 화합물 1 (77.2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 0.14 (qt, J=8.59, 4.42 Hz, 2 H), 0.29 - 0.48 (m, 2 H), 0.61 - 0.82 (m, 1 H), 1.89 (dt, J=14.08, 6.98 Hz, 1 H), 2.07 (br d, J=7.83 Hz, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 2.20 (d, J=1.01 Hz, 3 H), 3.11 (t, J=2.27 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.94 - 4.22 (m, 2 H), 5.26 (t, J=7.58 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.10 - 7.36 (m, 4 H). ESI-MS: 483.2 m/z [M+H]+.
실시예 2: 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1)의 제조.
0℃에서 MTBE (2 mL), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (110 mg), 및 화합물 9A (1.003 g)의 혼합물을 온도를 0 - 5℃에서 유지하면서 수성 수산화칼륨 (52.4% w/w, 1.80 mL, 2.73 g) 및 프로파르길 브로마이드 (405 mg, 톨루엔 중 80% w/w 용액)로 처리하였다. 생성된 2상 혼합물을 4 - 6℃에서 23시간 동안 숙성시켰다. 후속적으로, 물 (2 mL) 및 MTBE (2 mL)를 첨가하고, 수성 층을 배출하였다. 유기 층을 20℃에서 물 (4 mL)로 2회 및 수성 아세트산 (5% w/w, 2 mL)으로 1회 세척하였다. 에탄올 (4 mL)을 첨가한 다음, 용매를 35 - 40℃에서 에탄올 (6 mL)의 3회 풋-앤드-테이크 첨가/진공 증류에 의해 에탄올로 전환시켰으며, 여기서 혼합물이 농축 건조되는 제3 사이클을 제외하고는 각 사이클의 목표 부피는 용기 내에 잔류하는 2 mL였다. 에탄올 (4 mL)을 용기에 첨가하고, 혼합물을 60℃ (외부)에서 0.5시간 동안 가열한 후, 이를 20℃로 1시간 내에 냉각시키고, 18시간 동안 숙성시켰다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 6시간 숙성시키고, 여과하고, 0℃로 사전-냉각된 에탄올 (각각 2 mL)로 2회 세척하여 고체를 수득하였다. 고체를 진공 하에 40℃에서 건조시켜 화합물 1 (506 mg, 46% 수율)을 형태 I로서 수득하였다. 1H NMR 및 ESI-MS 데이터는 상기 실시예 1, 단계 1G에 기재된 바와 일치하였다.
실시예 3: 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1)의 제조.
MTBE (40 mL), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (1.1 g), 및 화합물 9A (10.0 g)의 혼합물을 45℃로 가열하고, 10분 동안 숙성시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. 온도를 0 - 5℃에서 유지하면서 용액을 수성 수산화칼륨 (52.4% w/w, 38.2 g) 및 프로파르길 브로마이드 (톨루엔 중 80% w/w 용액으로서 3.36 g)로 처리하였다. 생성된 2상 혼합물을 4 - 6℃에서 16시간 동안 격렬히 교반하였다. 후속적으로, 물 (20 mL)을 첨가하고, 수성 층을 배출하였다. 유기 층을 20℃에서 물 (40 mL)로 2회 및 수성 아세트산 (5.2% w/w, 20 mL)으로 1회 세척하였다. 용매를 35 - 40℃에서 에탄올 (15 mL)의 4회 풋-앤드-테이크 첨가/진공 증류에 의해 에탄올로 전환시켰으며, 각 사이클의 목표 부피는 용기 내에 잔류하는 15 mL였다. 용액을 칭량하여 잔류하는 에탄올의 양을 근사화하고, 에탄올 (26 mL)을 용기에 첨가하여 에탄올의 총량이 40 mL이 되게 하였다. 용액을 4℃로 냉각시키고, 45분 동안 교반하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 38℃로 15분 내에 가열하고, 10분 숙성시킨 다음, 20℃로 14시간에 걸쳐 냉각시켰다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 1.5시간 숙성시키고, 여과하고, 고체를 0℃로 사전-냉각된 에탄올 (각각 7.5 mL)로 2회 세척하였다. 고체를 진공 하에 40℃에서 건조시켜 화합물 1 (8.27 g, 76% 수율)을 형태 I로서 수득하였다. 1H NMR 및 ESI-MS 데이터는 상기 실시예 1, 단계 1G에 기재된 바와 일치하였다.
결정질 유리 염기 화합물 1, 형태 I을 X선 분말 회절 (XRPD) (도 1, 표 2) 및 DSC (도 2)에 의해 특징화하였다. DSC는 결정질 화합물 1, 형태 I이 약 83.7℃ (76.6 J/g)에서 용융 개시 (온도)를 갖는다는 것을 나타냈다. 결정질 유리 염기의 열중량측정 분석 (TGA) (도 2)은 실온 내지 ~125℃에서 중량 손실을 실질적으로 나타내지 않았으며 (약 0.2%), 이는 화합물 1의 유리 염기에 대한 형태 I이 무수임을 나타낸다.
XRPD 분석은 Cu-Kα 방사선 및 D/teX 울트라 검출기를 사용하여 리가쿠 분말 X선 회절계 미니플렉스 600 일련 번호 BD66000190-01 상에서 수행하였다. 분석을 위해, 대략 0.5-1 mg의 화합물 1을 PXRD 제로-배경 샘플 홀더에 첨가하였다. 분말을 칭량 종이 조각으로 부드럽게 누르고, 샘플 홀더를 샘플 교환기에 넣었다. 실행 파라미터: 미니플렉스 카운터 검출기, Kb 필터 (x2), 스캔 축 세타/2-세타, 모드 연속, 시작 (도) 2.0, 정지 (도) 45.0, 단계 (도) 0.020, 속도 (도/분) 10.0, 스핀-예, 전압 (kV) 40, 전류 (mA) 15.
DSC 및 TGA 분석을 TA 인스트루먼츠 디스커버리 2500 열량계 (일련 번호: 2500-00547 (DSC)) 및 디스커버리 5500 (일련 번호: 5500-0126 (TGA)) 상에서 수행하였다.
TGA 분석을 위해, 표준 알루미늄 샘플 팬을 백금 TGA 팬에 넣고, 블랭크를 기기로 칭량하였다. 대략 1-5 mg의 화합물 1을 표준 알루미늄 팬에 첨가하고, 450℃까지 10℃/분으로 분석하였다.
DSC 분석을 위해, T제로 팬 및 T제로 뚜껑의 중량을 수득하고 기록하였다. ~1-3 mg의 화합물 1을 칭량하여 T제로 팬에 넣고, T제로 뚜껑을 눌렀다. 팬을 분석을 위해 DSC 오토샘플러로 옮겼다. 분석 방법은 10℃/분으로 222℃까지의 경사였다. 참조 팬을 물질이 부재하는 동일한 절차로 제조하였다.
실시예 4: 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 형태 I)에 대한 중량측정 증기 수착 프로파일.
4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1, 형태 I)의 대표적인 샘플에 대한 흡습성 분석을 시리얼 번호 5000-5273을 갖는 TA 인스트루먼츠 Q5000 수착 분석기 상에서 수행하였다. 대략 3-10 mg의 물질을 석영 도가니에 넣었다. 이어서, 도가니를 25℃에서의 분석을 위해 수착 분석기로 옮기고, 여기서 10% RH 단계는 300분을 초과하지 않고, 안정화 기준은 0.10%이고, 10% RH에서 최대 RH까지 필요하고, 이어서 10% RH로 되돌렸다.
유리 염기로서의 화합물 1의 형태 I에 대한 중량측정 증기 수착 (GVS) 프로파일을 도 3에 나타냈고, 상응하는 데이터를 표 3에 나타냈다.
실시예 5: 히드로클로라이드 염으로서의 (S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-((S)-1-페닐에틸)에탄-1-아민 (화합물 5A)의 제조.
Figure pct00110
Pd/Cu-C 촉매 (1.22 g, 0.0033 당량, 4% Pd 기준, 1% Cu 기준)를 불활성화 반응기에 첨가하였다. 화합물 4A (40.7 g, 1 당량, 톨루엔 중 ~60% 용액으로서)를 첨가하고, 에탄올 (84 mL, 106 g, 2.6 w/w)을 사용하여 헹구었다. 반응기를 질소로 2회 및 수소로 2회 가압/감압하고, 이어서 수소 (2 bar)로 가압하고, 25℃로 가열하고, 10.5시간 동안 교반하였다. 시스템을 질소 (1 bar)로 3회 감압/가압하고, 현탁액을 여과하고, 에탄올 (96 g, 2.4 w/w)로 3회 세척하였다. 여과물을 HCl (농축, 14.2 g, 1.07 당량)과 합하고, 생성된 혼합물을 20 - 24℃에서 25 - 35분 동안 교반하였다. 혼합물을 78 - 80℃ 및 대기압에서 증류에 의해 농축시켜 230 mL의 증류물 목표 부피 (이민 화합물 4A를 기준으로 5.6 mL/g)로 물을 제거하고, 용액의 KF를 체크하였다 (≤ 1.5% H2O w/w). 혼합물을 48 - 52℃에서 55 - 65분 동안, 이어서 68 - 72℃에서 55 - 65분 동안 교반한 다음, 20 - 24℃로 12℃/h의 속도로 냉각시키고, 25 - 35분 동안 교반한 다음, 0 - 4℃로 10℃/h의 속도로 냉각시키고, 55 - 65분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 사전냉각된 에탄올 (64.3 g, 1.58 w/w, 0℃)로 2회 세척하고, 고체를 40℃ (26.7 g, 55.8% 비보정됨)에서 건조시켜 화합물 5A를 HCl 염으로서 수득하였다. 특징화 데이터는 상기 실시예 1, 단계 1D에 기재된 바와 같이 화합물 5A (HCl 염)와 일치하였다.
실시예 6: (S)-4-(2-클로로-4-(메톡시-13C-d3)-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민 (화합물 3)의 제조, 도 4 및 도 6 참조.
단계 6A: 4-클로로-2-(메톡시-13C-d3)-1-메틸벤젠 (화합물 7A')의 제조.
Figure pct00111
5-클로로-2-메틸페놀 (9 g, 0.063 mol., 1 당량) 및 탄산칼륨 (13.21 g, 0.069 mol, 1.1 당량)의 혼합물을 아세톤 (90 mL) 중에서 20℃에서 15분 동안 교반하였다. 아세톤 (30 mL) 중 아이오도메탄-13C-d3의 용액을 교반 혼합물에 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, DMF (30 mL)로 희석하고, 실온에서 추가로 15시간 동안 교반하였다. 모든 아세톤이 증류 제거될 때까지 (80℃) 아세톤을 대기압에서 제거하였다. 나머지를 물 (250 mL)과 합하고, 생성물을 펜탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 7A' (10.6 g, 정량적 추정)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 6B: 1-(2-클로로-4-(메톡시-13C-d3)-5-메틸페닐)-2-티오시아네이토프로판-1-온 (화합물 8A')의 제조.
Figure pct00112
삼염화알루미늄을 500 mL-재킷형 유리 반응기에 충전시킨 다음, DCM을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 화합물 7A'를 교반 혼합물에 실온에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 가열하고, 10분 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 순수한 2-브로모프로파노일 클로라이드로 30분에 걸쳐 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 20시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 15분에 걸쳐 물로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 유지하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 c-헥산과 합하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 층을 분배하고, 유기 층을 물 및 13% 수성 NaCl + 5% 수성 NaHCO3의 1:1 혼합물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 브로모 중간체를 수득하였다. 브로모 중간체를 c-헥산 중에 현탁시키고, 여과하였다. 용액을 농축시키고, DCM으로 희석하였다. 둥근 바닥 플라스크에서, KSCN 및 TBAB를 물에 용해시켰다. 수성 혼합물을 55℃로 가열한 다음, 브로모 중간체를 함유하는 용액으로 1시간에 걸쳐 처리하였다. 생성된 혼합물을 3.5시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 층을 50℃에서 분배하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 나머지를 메탄올과 합하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 차가운 메탄올로 세척하여 화합물 8A'를 수득하였다.
단계 6C: (S)-4-(2-클로로-4-(메톡시-13C-d3)-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A')의 제조.
Figure pct00113
헵탄 중 화합물 8A'의 혼합물을 90℃로 가열한 다음, 헵탄 중 화합물 6A로 20분에 걸쳐 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 감압하에 제거하여 화합물 9A'를 수득하였다.
단계 6D: (S)-4-(2-클로로-4-(메톡시-13C-d3)-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민 (화합물 3)의 제조.
메틸 tert-부틸 에테르 중 화합물 9A' 및 TBAB의 혼합물을 -10℃에서 15분에 걸쳐 수성 KOH (64%)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 유지하고, 톨루엔 중 프로파르길 브로마이드 (80%)로 10분에 걸쳐 처리하였다. 생성된 혼합물을 5℃에서 밤새 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 및 물과 합하였다. 층을 분배시키고, 수성 층을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 생성물을 수득하였다. 중간체 생성물을 아세톤 중에 용해시키고, 37% 수성 HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 Na2CO3, 및 이어서 물과 합하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 수성 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르와 합하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 감압 하에 농축시켜 제1 단리물을 수득하였다. 제1 단리물을 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/MTBE 100:0 → 60:40)에 의해 정제하여 제2 단리물을 수득하였다. 제2 단리물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MTBE 100:0 → 95:5)에 의해 정제하여 화합물 3을 수득하였다.
실시예 7: 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1)의 분석 특징화.
화합물 1의 4개의 개별 배치를 GLP 및/또는 R&D 사용을 위해 적용가능한 cGMP에 따라 본원에 기재된 바와 유사한 방식으로 (즉, 실시예 1) 제조하였다. 대표적인 배치에 대한 특정 데이터를 하기 표 17에 나타낸다.
표 17
Figure pct00114
Figure pct00115
4개의 배치를 분석하는 데 사용된 각각의 시험에 대한 사양의 대표적인 목록이 하기 표 18에 제공된다.
표 18
Figure pct00116
실시예 8: 하기에 대한 공정중 제어 (IPC) 및/또는 순도의 평가를 위한 대표적인 고성능 액체 크로마토그래피/고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 방법:
4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1);
(S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A);
(S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(p-톨릴)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민 (화합물 IIa); 및
(S)-4-(2-클로로-5-메틸-4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민 (화합물 IIb).
아세토니트릴 중 샘플 용액을 페노메넥스, 키네텍스 C18 100 x 4.6 mm, 2.6 μm (P.N.: 00D-44-62-E0)를 갖는 애질런트 1100 HPLC 시스템 또는 등가물에 주입하고, 240 nm에서 UV 검출에 의해 모니터링하였다 (BW 8, 참조: 오프). 샘플에 대한 작업 농도는 아세토니트릴 중 약 0.25 mg/mL였다. 성분에 대한 양성 확인은 샘플 피크의 체류 시간을 진정한 참조 표준물에 대한 체류 시간과 비교함으로써 확립된다. 방법 조건은 하기 표 19에 제시된다.
표 19
Figure pct00117
특정 화합물/중간체에 대한 대표적인 체류 시간 (tr, 분)을 상기 기재된 방법을 사용하여 결정하였고, 하기 표 20에 나타낸다.
표 20
Figure pct00118
RRT는 상대 체류 시간을 지칭하고, 동일한 조건 하에 수득된 화합물 1의 체류 시간에 대한 분석물 피크 (즉, 화합물 9A, 화합물 IIa 및 화합물 IIb)의 체류 시간의 비이다.
실시예 9: 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1)에 대한 공정중 제어 (IPC) 및/또는 순도 평가를 위한 대표적인 키랄 고성능 액체 크로마토그래피/고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 방법.
Figure pct00119
아세토니트릴 중 샘플 용액을 다이셀, 키랄셀 OZ-H 250 x 4.6 mm, 5 μm (P.N.: 42325) 또는 등가물을 갖는 애질런트 1100 HPLC 시스템 또는 등가물에 주입하고, 240 nm에서 UV 검출에 의해 모니터링하였다 (BW 8, 참조: 오프). 성분에 대한 양성 확인은 샘플 피크의 체류 시간을 진정한 참조 표준물에 대한 체류 시간과 비교함으로써 확립된다.
9.1 방법 조건은 하기 표 21에 제시된다.
표 21
Figure pct00120
9.2 "이동상 A 용매"의 제조:
헥산 980 mL 및 이소프로판올 20 mL를 혼합함으로써 헥산 /이소프로판올, 98/2 (v/v)를 제조하였다.
9.3 화합물 IIc의 원액 (1 mg/mL)의 제조.
10 mL 호박색 플라스크에서 대략 10 mg의 표준 화합물 IIc를 조심스럽게 칭량하고, 5분 동안 초음파처리하여 대략 5 mL의 이동상 A 용매 (9.2)로 용해시켜 화합물 IIc의 원액을 제조하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 이동상 A 용매 (9.2)로 부피까지 충전하고, 교반하였다.
9.4 화합물 IIc의 중간체 용액 (0.03 mg/mL)의 제조.
화합물 IIc의 원액 (9.3) 3 mL를 100 mL 호박색 플라스크로 옮기고, 이동상 A 용매 (9.2)로 부피까지 충전하고, 교반함으로써 화합물 IIc의 중간체 용액을 제조하였다.
9.5 분해 용액 (화합물 1: 1 mg/mL, 화합물 IIc: 0.003 mg/mL)의 제조.
10 mL 호박색 플라스크에서 대략 10 mg의 표준 화합물 1을 조심스럽게 칭량하고, 5분 동안 초음파처리하여 대략 5 mL의 이동상 A 용매 (9.2)로 용해시켜 화합물 1 및 화합물 IIc를 함유하는 분해 용액을 제조하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 화합물 IIc의 중간체 용액 (9.4) 1 mL를 플라스크로 옮기고, 이동상 A 용매 (9.2)로 부피까지 충전하고, 교반하였다.
9.6 화합물 1의 감수성 원액 (1 mg/mL)의 제조.
10 mL 호박색 플라스크에 대략 10 mg의 표준 화합물 1을 조심스럽게 칭량하고, 5분 동안 초음파처리하여 대략 5 mL의 이동상 A 용매 (9.2)로 용해시켜 화합물 1의 원액을 제조하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 이동상 A 용매 (9.2)로 부피까지 충전하고, 교반하였다.
9.7 화합물 1의 감수성 중간체 용액 (0.01 mg/mL)의 제조.
화합물 1의 감수성 원액 (9.6) 1 mL를 100 mL 호박색 플라스크로 옮기고, 이동상 A 용매 (9.2)로 부피까지 충전하고, 교반함으로써 중간체 감수성 용액을 제조하였다.
9.8 화합물 1의 감수성 용액 (0.0005 mg/mL)의 제조.
"감수성 용액"은 화합물 1의 감수성 원액 (9.7) 1 mL를 100 mL 호박색 플라스크로 옮기고, 이동상 A 용매 (9.2)로 부피까지 충전하고, 교반함으로써 제조하였다.
9.9 화합물 1을 함유하는 분석용 샘플 (1 mg/mL)의 제조.
화합물 1을 함유하는 샘플 대략 10 mg을 10 mL 호박색 플라스크에 조심스럽게 칭량하고, 5분 동안 초음파처리하여 대략 5 mL의 이동상 A 용매 (9.2)로 용해시켜 분석용 샘플 용액을 제조하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 이동상 A 용매 (9.2)로 부피까지 충전하고, 교반하였다.
화합물 1의 키랄 분석을 위한 주입 순서를 하기 연속 순서로 수행하였다:
1. 이동상 A 용매 (9.2) 적어도 1회
2. 화합물 1의 감수성 용액 (9.8), 1회
3. 분해 용액 (화합물 1 및 화합물 IIc) (9.5), 6회
4. 화합물 1을 함유하는 제1 샘플 (9.9), 1회
5. 화합물 1을 함유하는 제2 샘플 (9.9), 1회
존재하는 화합물 IIc의 면적%에 기초한 화합물 1 샘플에 대한 키랄 순도는 화합물 1 및 화합물 IIc에 대한 피크의 면적 및 하기 식을 사용하여 계산하였다.
Figure pct00121
Acp: 화합물 1을 함유하는 샘플 (9.9)에서의 화합물 IIc 피크의 면적.
∑A: 화합물 1을 함유하는 샘플 (9.9)에서의 화합물 1 피크 및 화합물 IIc 피크의 면적의 합.
100: 변환 계수 %.
특정 화합물/중간체에 대한 대표적인 체류 시간 (tr, 분)을 상기 기재된 방법을 사용하여 결정하였고, 하기 표 22에 나타낸다.
표 22
Figure pct00122
RRT는 상대 체류 시간을 지칭하고, 동일한 조건 하에 수득된 화합물 1의 체류 시간에 대한 분석물 피크 (즉, 화합물 IIc)의 체류 시간의 비이다.
실시예 10: 중간체 및 화합물 1에 존재하는 잔류 용매에 대한 헤드스페이스 기체 크로마토그래피 방법.
헤드스페이스 기체 크로마토그래피 (HSGC)는 헤드스페이스 주입기; 또는 등가물이 장착된 애질런트 GC 6890 기체 크로마토그래프, 및 애질런트 DB-624, 25 m x 0.20 mm x 1.12 μm (P.N.: 128-1324); 또는 등가물을 사용하는 불꽃-이온화 검출기 (FID)를 사용하여 수행하였다.
사용된 시약: 헤드 스페이스용 디메틸 술폭시드 (DMSO); 메탄올 표준; 에탄올 표준; 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) 표준; 헵탄 표준; 및 톨루엔 표준.
기체 크로마토그래피 조건 (표 23)
표 23
Figure pct00123
헤드스페이스 조건 (표 24)
표 24
Figure pct00124
표 24의 GC 사이클 시간이 권고된다. 이는 기기마다 달라질 수 있다. GC 사이클 시간은 GC가 초기 조건으로 평형화되는 GC 실행 시간과 거의 동일해야 한다.
"표준 용액"의 제조
"표준 원액"을 DMSO에서 다음 농도로 다음 용매에 대해 제조하였다: 메탄올 (1.5 mg/mL), 에탄올 (2.5 mg/mL), MTBE (2.5 mg/mL), 헵탄 (2.5 mg/mL), 및 톨루엔 (0.45 mg/mL).
각 용매 1 mL를 10 mL 플라스크로 옮기고, 혼합하고, DMSO로 부피까지 충전하여 다음 용매 및 농도: 메탄올: 3000 ppm, 에탄올: 5000 ppm, MTBE: 5000 ppm, 헵탄: 5000 ppm, 및 톨루엔: 900 ppm을 함유하는 "표준 용액"을 수득함으로써, 상기 표준 원액으로부터 "표준 용액"을 제조하였다. 10 mL 헤드스페이스 바이알에 생성된 용액 0.5 mL를 옮겼다.
화합물 1 샘플 제조
화합물 1의 샘플을 DMSO 0.50 mL 중 25 mg을 사용하여 제조하고, 10 mL 헤드스페이스 바이알에서 모든 ppm 농도에 대한 기초로서 사용하였다. 대표적인 헤드스페이스 GC 방법은 공개되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Dai L, et al. (2010) LCGC North America, 28 (1), 73-84]).
분석을 위한 주입 순서를 하기 연속 순서로 수행하였다:
ㆍ 블랭크 (DMSO), 적어도 1회;
ㆍ "표준 용액", 6회;
ㆍ 화합물 1의 제1 샘플, 1회;
ㆍ 화합물 1의 제2 샘플, 1회; 및
ㆍ "표준 용액", 1회 (브라케팅).
각각의 용매 함량은 하기 식을 사용하여 계산된다.
Figure pct00125
A(c) = 샘플 중 관심 용매의 면적
A(std) = 모든 표준 주입에 대한 관심 용매의 평균 면적
C(std) = 표준물의 농도 (mg/mL)
P(c) = 샘플 중량 (mg)
1000000은 ppm으로의 단위 비를 위한 변환 계수임
특정 목록의 용매에 대한 체류 시간 (tr, 분)을 결정하였고, 이를 각각에 대한 정량 한계 (LOQ)와 함께 표 25에 나타낸다.
표 25
Figure pct00126
실시예 11: 화합물 1의 샘플에서 프로파르길 브로마이드를 결정하기 위한 기체 크로마토그래피 방법.
기체 크로마토그래피 (GC)는 애질런트 GC 6890 기체 크로마토그래프 또는 등가물, 및 애질런트 DB-624, 25 m x 0.20 mm x 1.12 μm (P.N.: 128-1324); 또는 등가물을 사용하는 불꽃-이온화 검출기 (FID)를 사용하여 수행하였다.
사용된 시약: HPLC, GC 및 잔류물 분석을 위한 디클로로메탄 (DCM), ≥ 99.9%, 50-150 ppm 아밀렌으로 안정화됨; 또는 등가물; 및 톨루엔 중 프로파르길 브로마이드 표준 용액 ~80%.
기체 크로마토그래피 조건 (표 26)
표 26
Figure pct00127
표준 용액의 제조
프로파르길 브로마이드 톨루엔 용액으로부터의 150 mg의 당량 (역가를 고려함)을 DCM의 분취물을 함유하는 100 mL 플라스크 내로 칭량하고, 혼합물을 진탕시키고, DCM으로 부피까지 충전함으로써 1.5 mg/mL 농도의 프로파르길 알콜의 "표준 원액"을 제조하였다.
상기 표준 원액 1 mL를 DCM의 분취물을 함유하는 100 mL 플라스크로 옮기고, 혼합물을 진탕시키고, DCM으로 부피까지 충전함으로써 0.015 mg/mL 농도의 프로파르길 브로마이드의 "중간체 표준 용액"을 제조하였다.
상기 표준 원액 1 mL를 DCM의 분취물을 함유하는 10 mL 플라스크로 옮기고, 혼합물을 진탕시키고, DCM으로 부피까지 충전함으로써 0.0015 mg/mL (30 ppm) 농도의 프로파르길 브로마이드의 "표준 용액"을 제조하였다.
333 μL의 상기 "표준 용액"을 DCM의 분취물을 함유하는 10 mL 플라스크로 옮기고, 혼합물을 진탕시키고, DCM으로 부피까지 충전함으로써 0.050 μg/mL (1 ppm)의 농도의 프로파르길 브로마이드의 "감수성 표준 용액"을 제조하였다.
샘플 제조
화합물 1의 샘플 250 mg을 5 mL 플라스크에 조심스럽게 칭량하고, DCM을 첨가하여 샘플을 용해시키고, DCM으로 부피까지 충전하였다.
분석을 위한 주입 순서를 하기 연속 순서로 수행하였다:
ㆍ 블랭크 (DCM), 적어도 2회;
ㆍ "감수성 표준물", 1회;
ㆍ 프로파르길 브로마이드의 "표준 용액", 3회; 및
ㆍ 화합물 1의 샘플, 1회.
주입 후, 기록은 다음과 같다:
화합물 1의 샘플에서 프로파르길 브로마이드 피크에 상응하는 피크가 검출되지 않은 경우, 샘플 중 프로파르길 브로마이드의 농도를 n.d. (검출되지 않음)로서 기록하였음;
화합물 1의 샘플 중 프로파르길 브로마이드 면적이 프로파르길 브로마이드의 "감수성 표준물" 면적보다 작은 경우, 샘플 중 프로파르길 알콜의 농도를 < 1 ppm으로 기록하였음;
화합물 1의 샘플 중 프로파르길 브로마이드 면적이 프로파르길 브로마이드의 "표준 용액"의 3회 시행의 평균 면적 이하이면, 샘플 중 프로파르길 브로마이드의 농도를 ≤ 30 ppm으로 기록하였음; 또는
화합물 1의 샘플 중 프로파르길 브로마이드 면적이 프로파르길 브로마이드의 "표준 용액"의 3회 시행의 평균 면적보다 크면, 샘플 중 프로파르길 브로마이드의 농도를 > 30 ppm으로 기록하였음.
실시예 12: 화합물 1의 샘플에서 프로파르길 알콜을 결정하기 위한 기체 크로마토그래피 방법.
기체 크로마토그래피 (GC)는 애질런트 GC 6890 기체 크로마토그래프 또는 등가물, 및 애질런트 DB-624, 25 m x 0.20 mm x 1.12 μm (P.N.: 128-1324); 또는 등가물을 사용하는 불꽃-이온화 검출기 (FID)를 사용하여 수행하였다.
사용된 시약: HPLC, GC 및 잔류물 분석을 위한 디클로로메탄 (DCM), ≥ 99.9%, 50-150 ppm 아밀렌으로 안정화됨; 또는 등가물; 및 프로파르길 알콜 표준.
기체 크로마토그래피 조건 (표 27)
표 27
Figure pct00128
표준 용액의 제조
프로파르길 알콜로부터의 50 mg의 당량을 DCM의 분취물을 함유하는 100 mL 플라스크에 칭량하고, 혼합물을 진탕하고, DCM으로 부피까지 충전함으로써 0.5 mg/mL 농도의 프로파르길 알콜의 "표준 원액"을 제조하였다.
상기 표준 원액 1 mL를 DCM의 분취물을 함유하는 10 mL 플라스크로 옮기고, 혼합물을 진탕하고, DCM으로 부피까지 충전함으로써 0.05 mg/mL (1000 ppm) 농도의 프로파르길 알콜의 "표준 용액"을 제조하였다.
샘플 제조
화합물 1의 샘플 250 mg을 5 mL 플라스크에 조심스럽게 칭량하고, DCM을 첨가하여 샘플을 용해시키고, DCM으로 부피까지 충전하였다.
분석을 위한 주입 순서를 하기 연속 순서로 수행하였다:
ㆍ 블랭크 (DCM), 적어도 2회;
ㆍ 프로파르길 알콜의 "표준 용액", 3회; 및
ㆍ 화합물 1의 샘플, 1회.
주입 후, 기록은 다음과 같다:
화합물 1의 샘플에서 프로파르길 알콜 피크에 상응하는 피크가 검출되지 않는 경우, 샘플 중 프로파르길 알콜의 농도를 n.d. (검출되지 않음)로서 기록하였음;
화합물 1의 샘플에서의 프로파르길 알콜 면적이 프로파르길 알콜의 "표준 용액"의 3회 시행의 평균 면적 이하인 경우, 샘플에서의 프로파르길 알콜의 농도를 ≤ 1000 ppm으로 기록하였음; 또는
화합물 1의 샘플에서의 프로파르길 알콜 면적이 프로파르길 알콜의 "표준 용액"의 3회 시행의 평균 면적보다 크면, 샘플에서의 프로파르길 알콜의 농도를 > 1000 ppm으로 기록하였음.
실시예 13: 화합물 1, 또는 그의 제약상 염 및/또는 결정질 형태, 및 다양한 중합체를 함유하는 분무-건조 분산물 제제.
분무-건조 분산물 제제.
화합물 1 및 중합체를 함유하는 일련의 분무-건조 분산물 (SDD) 제제를 제조하였다. SDD 제제는 (1) 10% 화합물 1/90% 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트-L (HPMCAS-L); (2) 25% 화합물 1/75% HPMCAS-L; (3) 40% 화합물 1/60% HPMCAS-L; (4) 25% 화합물 1/75% 폴리비닐 피롤리돈 비닐 아세테이트 64 (PVP/VA 64); (5) 25% 화합물 1/60% 카보실 (흄드 실리카)/15% HPMCAS-L; (6) 25% 화합물 1/75% HPMCAS-M; 및 (7) 25% 화합물 1/75% 메틸 메타크릴레이트 공중합체 (1:1) (유드라짓(Eudragit)® L100)를 포함하였다.
PVP/VA 중합체는 1-비닐-2-피롤리돈과 60:40 중량비의 1-비닐-2-피롤리돈:비닐 아세테이트의 공중합체이며, 45,000-70,000의 평균 분자량을 가졌 다 (코포비돈, 콜리돈® VA 64로서 판매됨, 바스프, 뉴저지주 플로햄 파크). HPMCAS는 아세틸 함량 5-9%, 숙시노일 함량 14-18%, 메톡실 함량 20-24%, 및 히드록시프로폭시 함량 5-9%를 갖는 등급 L (HPMCAS-L) (신에쓰 (일본)에 의해 판매); 또는 아세틸 함량 7-11%, 숙시노일 함량 10-14%, 메톡실 함량 21-25%, 및 히드록시프로폭시 함량 5-9% (신에쓰 (일본)에 의해 판매)를 갖는 등급 M (HPMCAS-M)인 히드록시프로필메틸 셀룰로스의 아세트산 및 모노숙신산 에스테르의 혼합물이었다.
용해 성능.
상기 기재된 여러 SDD 제제의 용해 성능을 시험하였다 (도 19 참조). 각각의 SDD의 1000 μgA/mL는 PBS 중 0.5 wt% 모의 장액 (SIF), pH 6.5에서 시험하였다. 샘플은 5, 10, 20, 45, 90, 및 1200분에 시험하였다. 10%의 화합물 1을 함유하는 지질성 제제를 대조군으로서 사용하였다. 결과를 하기 표 28에 나타낸다.
표 28. 다양한 SDD의 용해 데이터
Figure pct00129
*반복물 사이의 큰 가변성, 높은 값은 폐기됨
비-싱크 용해.
멤브레인 플럭스 검정을 수행하고 (예를 들어, 문헌 [Stewart et al., Mol. Pharm. (2017) 14:2032-2046] 참조), 상기 기재된 SDD 제제 중 몇몇에 대해 비-싱크 용해 데이터를 수집하고, 화합물 1, 및 반고체 지질성 제제 (참조 제제 1) 및 2종의 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS) 제제 (참조 제제 2 및 3)를 포함한 몇몇 참조 제제와 비교하였다. 참조 제제의 성분은 하기 표 29에 나타내고, 화합물 1이외에도, 카프릴산/카프르산 트리글리세리드 (라브라팍® 리포필, 프랑스 가테포세); 프로필렌 글리콜 디카프롤레이트/디카프레이트 (라브라팍® PG, 프랑스 가테포세); 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드 (라브라필® M 1944 CS, 프랑스 가테포세); 폴리소르베이트 20; 폴리옥실 피마자 오일 (콜리포르® RH 40, 독일 바스프); 폴리옥실 15 히드록시스테아레이트 (콜리포르® HS 15, 독일 바스프); 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드 (겔루시르® 44/14, 프랑스 가테포세); d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS); 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (트랜스큐톨®, 프랑스 가테포세)를 포함한다.
표 29. 참조 제제 (캡슐)
Figure pct00130
이 검정은 UV 분광법 (μ디스 프로파일러TM, 피온 인크., 매사추세츠주 빌러리카)을 통해 모의된 위벽과 장벽에 걸친 플럭스를 측정하였다. 간략하게, 검정은 다음과 같이 수행하였다. 도너 구획 및 리시버 구획으로 이루어지고 애큐렐(Accurel) PP 1E (55% 다공성, 100 μm 두께) 폴리프로필렌 멤브레인 (3M, 미네소타주 메이플우드) (도 20)으로 분리된 수직 멤브레인 플럭스 셀에, 도데칸 (피온 인크., 매사추세츠주 빌러리카)에 용해된 20% w/w 인지질로 이루어진 50 μL의 피온 GIT-0 지질 용액을 함침시키고 리시버 용기에 부착하였다. 도너 및 리시버 구획 둘 다를 자기 교반에 의해 교반하였다. 리시버 구획은 플라스틱 스페이서 및 그레이팅을 함유하여 멤브레인 위로 교반 막대를 상승시켰다. 샘플을 도너 용기에 직접 미리 칭량하고 후속적으로 용해 매질을 첨가함으로써 도너 용기에 도입하였다. 용해 매질이 도너 용기에 첨가되면, 리시버 용기를 도너 용기에 삽입하고 플라스틱 슬리브에 의해 도너 구획 위 5 mm에 수직으로 매달았다. 이 검정의 경우, 모의 위 (사료) 매질은 0.1 N HCl, pH 2이고 200 μgA/mL의 각각의 SDD를 포함하였으며, 모의 장 (리시버) 매질은 PBS 중 0.5 wt% SIF, pH 6.5였고 100 μgA/mL의 각각의 SDD를 포함하였다. 검정 온도를 44.5℃에서 유지하였다. 레인보우(Rainbow) UV 분광계 (피온 인크.) 시스템에 연결된 UV 프로브 (10 mm 경로 길이)를 사용하여 리시버 용기의 겉보기 약물 농도를 결정하였다. 도너 구획의 샘플을 원심분리를 위해 일회용 피펫으로 제거한 다음에 상청액의 HPLC 및 DLS 분석을 행하였다. 결과를 도 21 및 하기 표 30에 나타낸다.
표 30. 비-싱크 용해 데이터
Figure pct00131
1 mg/mL 위 장벽/장 장벽 (GB/IB) 0.5 wt% SIF 용량의 화합물 1, 및 분무-건조 분산물 (2) 25% 화합물 1/75% HPMCAS-L 및 (4) 25% 화합물 1/75% PVP/VA 64의 막 플럭스를 또한 결정하였다. 결과는 리시버 농도 대 시간 및 플럭스 대 시간 (평활화된 미분의 리시버 농도 x 부피/표면적)으로서 도 22에 도시되어 있다.
실시예 14: 25%의 화합물 1 및 75%의 폴리비닐 피롤리돈 비닐 아세테이트 (PVP/VA) 중합체를 함유하는 분무-건조 분산물의 특징화.
SDD 안정성 스크리닝.
실시예 13에 기재된 SDD 중 몇몇을 화학적 및 물리적 안정성에 대해 시험하였다. 습식 SDD 안정성 연구를 수행하였으며, 샘플을 5℃및 25℃둘 다에서 저장하였다. 1주 및 2주 저장 후 측정을 수행하였다. 결과를 하기 표 31에 나타낸다. 32.36분의 체류 시간을 갖는 칼럼은 화합물 1과 상관관계가 있다.
표 31. 습식 SDD 안정성 데이터
Figure pct00132
RT = 체류 시간
RRT = 상대 체류 시간
LOQ = 정량 한계
샘플을 5℃ 및 25℃ 둘 다에서 저장하여, 용액 안정성 연구를 또한 수행하였다. 1주 및 2주 저장 후 측정을 수행하였다. 결과를 하기 표 32에 나타낸다. 32.36분의 체류 시간을 갖는 칼럼은 화합물 1과 상관관계가 있다.
표 32. SDD 용액 안정성 데이터
Figure pct00133
RT = 체류 시간
RRT = 상대 체류 시간
안정성 연구를 또한 25%의 화합물 1 및 75% PVP/VA 64를 함유하는 SDD에 대해 수행하였으며, 샘플을 5℃ (건조제와 함께 밀폐), 25℃ (60% RH, 건조제와 함께 밀폐), 및 30℃ (65% RH, 건조제와 함께 밀폐) 둘 다에서 저장하였다. 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 및 12개월 동안 저장 후 측정을 수행하였다. 12개월 저장 후 순도의 변화는 관찰되지 않았다. 결과를 하기 표 33에 나타낸다. 30.2분의 체류 시간을 갖는 칼럼은 화합물 1과 상관관계가 있다.
표 33. SDD 안정성 데이터
Figure pct00134
RT = 체류 시간
RRT = 상대 체류 시간
샘플 1 및 2는 약 2주의 저장 후에 분해를 나타냈지만, 25%의 화합물 1 및 75% PVP/VA 64를 함유하는 SDD (샘플 4)는 화학적으로 및 물리적으로 둘 다 안정한 것으로 밝혀졌으며, 하기 기재된 바와 같이 추가로 스크리닝되고 특징화되었다.
25% 화합물 1/75% PVP/VA 64 SDD 공정 파라미터 스크리닝 제조 라운드 1.
25% 화합물 1/75% PVP/VA 64 SDD를 100 kg/hr 건조 기체 용량 (PSD-1)을 갖는 제약 분무 건조기 상에서 제조하였다. 제조 요약을 하기 표 34에 나타낸다.
표 34. 공정 파라미터의 제조 요약
Figure pct00135
공정 스크리닝의 제1 라운드에서 관찰된 73% 수율을 기반으로 하여, 생성물 수율에 대한 용액 처리량 및 유출구 온도 감소 효과를 조사하기 위해 3회의 분무를 수행하였다. 모든 분무는 110 g/분의 감소된 유량으로 수행하였다. 유출구 온도는 40℃ (로트 A), 35℃ (로트 B) 및 30℃ (로트 C)로 다양하였다. 낮은 유출구 아세톤 포화도를 유지하면서 유출구 온도를 감소시켜 챔버 유출구 온도와 습식 SDD Tg 간의 차이를 증가시켜, 생성물 수율을 개선하였다. 분무 건조기 챔버와 유출구 덕트는 모든 제조업체 간에 청소되었다. 제조 요약을 표 35에 나타낸다.
표 35. 공정 파라미터에 대한 제조 요약 (1.5 kg 배치 크기)
Figure pct00136
로트 B에 사용된 조건이 가장 높은 수율을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 이어서 공정 일관성을 평가하고 시간 경과에 따라 생성물 수율이 계속 개선되는지를 결정하기 위해 배치 크기를 1.5 kg에서 3.5 kg으로 증가시키면서 로트 B와 동일한 가공 조건에서 1회의 추가 분무를 수행하였다. 이 로트에 대한 평균 공정 조건을 표 36에 나타낸다.
표 36. 공정 파라미터의 제조 요약 (1.5 kg 및 3.5 kg 배치 크기)
Figure pct00137
1.5 kg 배치 크기 (로트 D)는 3.5 kg 배치 (로트 B)의 80% 수율과 비교하여 84% 수율로 분무되었다.
25% 화합물 1/75% PVP/VA 64 SDD 공정 파라미터 스크리닝 특징화.
가공 파라미터를 평가하기 위해 제조된 25% 화합물 1/75% PVP/VA 64 SDD를 분말 특성, 성능, 및 물리적 및 화학적 특성에 대해 특징화하였다. 시험은 말번(Malvern)에 의한 입자 크기 분포, 벌크 및 탭 밀도의 결정, 마이크로원심분리 용해, 조정된 시차 주사 열량측정 (mDSC), 분말 X선 회절 (PXRD), 주사 전자 현미경 (SEM), 검정 및 관련 물질을 포함하였다. 결과는 로트 간에 어떠한 유의한 차이도 나타내지 않았다.
25% 화합물 1/75% PVP/VA 64 SDD의 입자 크기 분포 (PSD) 및 표로 작성된 분말 특성 데이터를 표 37에 나타낸다. 모든 25% 화합물 1/75% PVP/VA 64 SDD는 대략 16 μm의 D50을 갖는 매우 유사한 PSD를 갖는 것으로 관찰되었다. 모든 25% 화합물 1/75% PVP/VA 64 SDD는 낮은 벌크 및 탭 밀도를 갖는 것으로 관찰되었다.
표 37. 공정 파라미터 스크리닝 PVP/VA-64 SDD의 분말 속성
Figure pct00138
3.5 kg 배치 크기 로트를 분석하고, 공정 파라미터 로트 A와 비교하였다. 용해 성능은 이들 로트 각각에 대해 유사하였다. 용해는 Cmax까지 급속하였으며 높은 유리 약물은 90분 내내 지속되었다. 이들 데이터를 표 38에 나타낸다.
표 38. 로트 A (1.5 kg 배치 크기) 대 로트 D (3.5 kg 배치 크기)의 용해 성능
Figure pct00139
25% 화합물 1/75% PVP/VA 64 SDD를 또한 DSC, PXRD 및 SEM에 의해 평가하였다. DSC 온도기록도는 84℃에서 단일 Tg를 나타냈고, 이는 균질한 분산을 나타낸다. PXRD 회절도는 SDD에서 결정의 증거를 나타내지 않았다. SEM 이미지는 일부 파손된 입자와 일부 매우 작은 입자를 갖는 팽창된 구체 형태를 나타냈다.
로트 B에 대한 추가 시험을 수행하였으며, 이는 2차 건조 (습식 SDD) 이전에 분무 용액과 SDD 둘 다의 화학적/물리적 안정성을 평가하여 최대 공정중 유지 시간을 설정하는 것을 포함하였다. 대류 트레이 건조기에서 2차 건조 시간의 함수로서 잔류 아세톤 농도를 또한 평가하여 SDD가 아세톤에 대한 인간 사용을 위한 제약에 대한 기술 요건의 조화에 관한 국제 회의 (ICH) 가이드라인 하에 건조되도록 트레이 건조 조건을 지정하였다.
건조 시간의 함수로서 잔류 아세톤 함량은 트레이 건조기에서 습식 SDD를 건조하고 24-시간 기간에 걸쳐 샘플을 수집함으로써 평가하였다. 습식 SDD를 40℃/15% 상대 습도 (RH)에서 건조시켰고, 이는 ICH 아세톤 가이드라인 (0.5 wt%, 5000 ppm) 하에 4시간까지 건조되는 것으로 관찰되었다.
분무 용액 유지 시간은 2.5 wt% 화합물 1, 7.5 wt% PVP/VA 64, 및 90 wt% 아세톤을 함유하는 대표적인 용액을 구성함으로써 결정하였다. 이들 용액을 처음에 관련 물질에 대해 분석하고, 이어서 5℃ 및 25℃에서 숙성시켰다. 14일 동안 주기적으로 분취물을 취해 관련 물질에 대해 분석하였다. 결과는 14일 내내 어느 조건에서도 불순물 프로파일에 변화가 없음을 나타냈다.
습식 SDD를 5℃ 및 25℃에서 1 및 2주 동안 저장 후 불순물에 대해 분석하고, 유입되는 화합물 1 및 분무 건조 직후 2차 건조된 SDD의 불순물 프로파일과 비교하였다. 불순물 프로파일은 초기 건조된 샘플 및 유입되는 화합물 1의 프로파일과 2주의 저장까지 유사하였다.
습식 SDD 안정성 샘플을 DSC, PXRD 및 SEM에 의해 물리적 안정성에 대해 특징화하였다. DSC 온도기록도는 81℃에서 단일 Tg를 나타냈고, 이는 상 분리가 없는 균질 분산물을 나타낸다. PXRD 회절도는 어느 조건에서도 저장 후 결정의 어떠한 증거도 나타내지 않았다. SEM 이미지는 일부 파손된 입자를 갖는 대부분 팽창된 구체의 전형적인 형태를 나타냈다.
실시예 15: 25%의 화합물 1 및 75% PVP/VA 64를 함유하는 분무-건조 분산물의 1000 g 배치의 제조.
25%의 화합물 1 및 75%의 PVP/VA 64를 함유하는 분무-건조 분산물의 1000 g 배치를 1.5 kg 및 3.5 kg 배치에 대해 실시예 14에 기재된 바와 같이 제조하였다. 간략하게, 아세톤 (총 혼합물의 90% (w/w))을 혼합 탱크에 첨가한 후, 250.0 g의 화합물 1 (총 혼합물의 2.5% (w/w))을 첨가하였다. 혼합물을 암실에서 15℃ 내지 27℃의 온도 범위에서 30분 동안 혼합하였다. 혼합 기간의 말미에, 용액은 맑고 비용해 고형분이 없었다. 이어서, PVP/VA 64 (750.0 g, 총 혼합물의 7.5% (w/w))를 첨가하고, 혼합물을 암실에서 15℃ 내지 27℃의 온도 범위에서 추가 30분 동안 교반하였다. 혼합 기간의 말미에, 용액은 맑고 비용해 고형분이 없었다.
용액을 펌핑하고, 건조 챔버에서 분무화하였다. 분무-건조 분산물을 100 kg/hr 건조 기체 용량 (PSD-1)을 갖는 제약 분무 건조기에서 제조하였다. 유입구 온도는 75℃ (60℃-90℃ 사이에서 달라짐)로 설정하였다. 유출구 온도는 35℃ (32℃-38℃로 달라짐)로 설정하였다. 공급 압력은 280 psig로 설정하였다 (230-330 psig로 다양함). 공급 속도는 110 g/분으로 설정하였다 (90-130 g/분으로 다양함). 이어서, 분무 건조된 분말을 층 깊이 ≤ 2.5 cm의 대류 트레이 건조기에서 40℃ (± 5℃) 및 15% 상대 습도 (± 10%)에서 24시간 동안 호박색 광 하에 건조시켰다. 건조 후 잔류 아세톤은 < 0.5 wt% (5000 ppm)였다. 도 23은 제조 공정의 흐름도이다.
실시예 16: 임상 용도를 위한 화합물 1의 분무-건조 분산물 제제의 제조.
상기 기재된 바와 같이 제조된 25% 화합물 1 및 75% PVP/VA 64를 함유하는 분무-건조 분산물 (SDD)을 임상 용도를 위한 현탁액 또는 캡슐로서 제제화하였다.
현탁액 제조.
50 mg의 SDD를 함유한 현탁액을 다음과 같이 제조하였다. 30 mL 호박색 투여 병을 저울 상에서 칭량하였다. 이어서 200.0 mg SDD (50 mgA) ± 5%를 칭량하여 투여 병에 넣었다. 10 mL 주사기를 사용하여, 5.0 mL의 물 (정제, USP)을 투여 병에 첨가하고 병을 마개를 닫고 30초 동안 적당히 진탕하였다. SDD 현탁액을 사용 전에 2-8℃에서 호박색 바이알에 저장하고, 제조 24시간 내에 투여하였다.
캡슐 제조.
빈 경질 젤라틴 캡슐, 크기 0 (캡슈겔(Capsugel), 뉴저지주 모리스타운)을 저울 상에 놓고, 중량을 기록하였다. 이어서, 200.0 mg SDD (50 mgA) ± 5%를 칭량 페이퍼 또는 등가물 위로 칭량하였다. 모든 내용물을 크기 0 캡슐용 프로펀넬(ProFunnel) 장치를 사용하여 캡슐로 옮겼다. 채워진 캡슐을 저울 위에 놓고 중량을 기록하였다. 빈 캡슐의 중량을 채워진 중량으로부터 빼서, 캡슐 내 SDD의 중량이 200.0 mg SDD ± 5%, 또는 190.0 mg에서 210.0 mg이 되도록 하였다. 캡슐은 헤드로 단단히 폐쇄하여, 그것이 딱 들어맞게 하였다. 캡슐을 사용 전 2-8℃에서 호박색 바이알에 저장하고, 제조 24시간 내에 투여하였다.
실시예 17: 화합물 1 결정질 토실레이트 염 형태 1
대략 20 mg의 화합물 1을 바이알에 칭량하였다. 정변위 피펫을 사용하여, 용매 (IPA) 250 μL를 교반 막대와 함께 바이알에 첨가하였다. 바이알을 리액티-썸(Reacti-Therm) 혼합기 상의 알루미늄 블록에 두고, 60℃로 ~1시간 동안 가열하였다. 몰 당량의 파라-톨루엔술폰산을 바이알에 첨가하고 (물 중 2 M 용액 20 μL), 교반되도록 하였다. 샘플을 증발을 위해 온화한 질소 기체와 함께 실온으로 다시 서서히 냉각시켰다. 침전물을 수집하고, 밤새 건조되도록 둔 다음, XRPD, DSC 및 TGA에 의해 분석하였다.
화합물 1의 토실레이트 형태 1의 결정화도를 XRPD에 의해 확인하고 (도 24, 표 16), DSC에 의해 추가로 지지하였으며 (도 25), 이는 결정질 화합물이 약 156℃에서 용융의 개시 (22.2 J/g)를 갖는다는 것을 나타낸다. 결정질 화합물의 TGA는 도 28에 제공되었고, 용매/H2O로 인해 약 0.5%의 중량 손실을 나타냈다.
실시예 18: 화합물 1의 참조 제제 1 (유리 염기).
표 39 및 표 40은 WO2020/115555의 실시예 6에 기재된 바와 같은 건강한 성인에서의 화합물 1의 약동학, 약동학에 대한 음식의 영향 및 안전성을 평가하기 위한 I상 임상 연구에 사용된 바와 같은 화합물 1 (유리 염기)의 참조 제제 1; 및 WO2020/115555의 실시예 8에 기재된 바와 같은 선천성 부신 증식증 (CAH)을 갖는 성인 대상체에서의 화합물 1의 II상 임상 연구를 나타낸다.
예시적인 제조 방법은 WO2020/115555의 도 20에 나타나 있다. 또 다른 예시적인 제조 방법은 WO2020/115555의 도 21에 나타나 있다.
표 39
Figure pct00140
표 40
Figure pct00141
실시예 19: 화합물 1의 액체 제제 1 (유리 염기).
표 41은 화합물 1의 액체 제제 1 (유리 염기)을 나타낸다. 예시적인 제조 방법은 WO2020/115555의 도 23에 나타나 있다.
표 41
Figure pct00142
실시예 20: 화합물 1의 액체 제제 2 (유리 염기).
표 42는 화합물 1의 액체 제제 2 (유리 염기)를 나타낸다. 예시적인 제조 방법은 WO2020/115555의 도 24에 나타나 있다.
표 42
Figure pct00143
본원에 기재된 것들 이외에, 실시양태의 다양한 변형이 상기 기재로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 출원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물을 포함한 각각의 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (64)

  1. 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물로서, 화합물의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)은 키랄 HPLC에 의해 결정 시 적어도 99.3%인 화합물.
    Figure pct00144
  2. 제1항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유리 염기인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)이 적어도 99.4%인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)이 적어도 99.5%인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)이 적어도 99.6%인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)이 적어도 99.7%인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)이 적어도 99.8%인 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)이 적어도 99.9%인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)이 100% 이하인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염이 결정질인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염이 결정질 형태 I인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 포함하는 조성물.
    Figure pct00145
  13. 제12항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유리 염기인 조성물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(p-톨릴)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민 (화합물 IIa) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
    Figure pct00146
  15. 제14항에 있어서, 화합물 IIa 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1.0% 내지 0.4% 범위의 양으로 조성물에 존재하는 것인 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 화합물 IIa 또는 그의 제약상 허용되는 염이 0.9% 내지 0.4% 범위의 양으로 조성물에 존재하는 것인 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 화합물 IIa 또는 그의 제약상 허용되는 염이 0.8% 내지 0.4% 범위의 양으로 조성물에 존재하는 것인 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 화합물 IIa 또는 그의 제약상 허용되는 염이 0.7% 내지 0.4% 범위의 양으로 조성물에 존재하는 것인 조성물.
  19. 제14항에 있어서, 화합물 IIa 또는 그의 제약상 허용되는 염이 0.6% 내지 0.4% 범위의 양으로 조성물에 존재하는 것인 조성물.
  20. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
    Figure pct00147
  21. 제20항에 있어서, 화합물 9A 또는 그의 제약상 허용되는 염이 0.5% 미만의 양으로 조성물에 존재하는 것인 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 화합물 9A 또는 그의 제약상 허용되는 염이 0.3% 미만의 양으로 조성물에 존재하는 것인 조성물.
  23. 제20항에 있어서, 화합물 9A 또는 그의 제약상 허용되는 염이 0.1% 미만의 양으로 조성물에 존재하는 것인 조성물.
  24. 제20항에 있어서, 화합물 9A 또는 그의 제약상 허용되는 염이 0.05% 미만의 양으로 조성물에 존재하는 것인 조성물.
  25. 제12항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-4-(2-클로로-5-메틸-4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민 (화합물 IIb) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 추가로 포함하고, 여기서 상기 화합물은 0.1% 미만의 양으로 조성물에 존재하는 것인 조성물.
    Figure pct00148
  26. 제25항에 있어서, 화합물 IIb 또는 그의 제약상 허용되는 염이 0.05% 미만의 양으로 조성물에 존재하는 것인 조성물.
  27. 제12항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올을 추가로 포함하는 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 에탄올이 300 ppm 내지 5000 ppm 범위의 양으로 조성물에 존재하는 것인 조성물.
  29. 제27항에 있어서, 에탄올이 300 ppm 내지 3000 ppm 범위의 양으로 조성물에 존재하는 것인 조성물.
  30. 제27항에 있어서, 에탄올이 300 ppm 내지 2000 ppm 범위의 양으로 조성물에 존재하는 것인 조성물.
  31. 제27항에 있어서, 에탄올이 300 ppm 내지 1000 ppm 범위의 양으로 조성물에 존재하는 것인 조성물.
  32. 제27항에 있어서, 에탄올이 350 ppm 내지 600 ppm 범위의 양으로 조성물에 존재하는 것인 조성물.
  33. 제27항에 있어서, 에탄올이 375 ppm 내지 550 ppm 범위의 양으로 조성물에 존재하는 것인 조성물.
  34. 제12항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 프로파르길 브로마이드를 추가로 포함하고, 여기서 프로파르길 브로마이드는 10 ppm 미만의 양으로 조성물에 존재하는 것인 조성물.
  35. a. 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 여기서 키랄 HPLC에 의해 결정 시 화합물의 거울상이성질체 과잉률 (e.e.%)은 적어도 99.3%임; 및
    b. 하기로부터 선택된 적어도 1종의 화합물:
    (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A) 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(p-톨릴)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민 (화합물 IIa) 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (S)-4-(2-클로로-5-메틸-4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민 (화합물 IIb) 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    에탄올; 및
    프로파르길 브로마이드
    를 포함하는 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유리 염기인 조성물.
  37. (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A) 또는 그의 염을 알킬화-단계 용매, 상-이동 촉매, 알킬화-단계 염기 및 물의 존재 하에 화학식 (Ii)의 화합물로 알킬화하여 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 형성하는 것
    을 포함하는 방법에 의해 제조된, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00149

    Figure pct00150

    Figure pct00151

    여기서 LG는 이탈기이다.
  38. 제37항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유리 염기인 화합물.
  39. (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸티아졸-2-아민 (화합물 9A) 또는 그의 염을 알킬화-단계 용매, 상-이동 촉매, 알킬화-단계 염기 및 물의 존재 하에 화학식 (Ii)의 화합물로 알킬화하여 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 형성하는 것
    을 포함하는 방법에 의해 제조된, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 포함하는 조성물:
    Figure pct00152

    Figure pct00153

    Figure pct00154

    여기서 LG는 이탈기이다.
  40. 제39항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유리 염기인 조성물.
  41. 각각 제1항 내지 제11항, 제37항 및 제38항 중 어느 한 항에 따른 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 제약 조성물, 제제, 단위 투여 형태 및 키트로부터 선택된 제약 제품.
  42. 제41항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유리 염기인 제약 제품.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 경구 투여에 적합화된 제약 제품.
  44. 제1항 내지 제11항, 제37항 및 제38항 중 어느 한 항에 따른 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  45. (a) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00155
    ; 및
    (b) 유성 상 비히클, 유화제, 비이온성 계면활성제, 및 가용화제 중 1종 이상
    을 포함하는 제약 조성물.
  46. (a) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-[(1S)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-N-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00156
    ;
    (b) 감미제, 항산화제, 및 향미제 중 1종 이상; 및
    (c) 중간쇄 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 대두 오일, 옥수수 오일 및 트랜스큐톨로부터 선택된 액체 비히클
    을 포함하는, 경구 용액 투여 형태의 제약 조성물.
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유리 염기인 제약 조성물.
  48. 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항, 제37항 및 제38항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 제12항 내지 제36항, 제39항 및 제40항 중 어느 한 항에 따른 조성물; 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 제약 제품; 또는 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물.
  49. 비정상적 수준의 CRF1을 갖는 대상체에서의 장애의 치료 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항, 제37항 및 제38항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 제12항 내지 제36항, 제39항 및 제40항 중 어느 한 항에 따른 조성물; 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 제약 제품; 또는 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물.
  50. 코르티코트로핀 방출 인자 1 (CRF1) 장애의 치료 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항, 제37항 및 제38항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 제12항 내지 제36항, 제39항 및 제40항 중 어느 한 항에 따른 조성물; 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 제약 제품; 또는 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물.
  51. 선천성 부신 증식증 (CAH)을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항, 제37항 및 제38항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 제12항 내지 제36항, 제39항 및 제40항 중 어느 한 항에 따른 조성물; 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 제약 제품; 또는 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 선천성 부신 증식증이 전형적 선천성 부신 증식증인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 조성물, 제약 제품 또는 제약 조성물.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, 선천성 부신 증식증을 치료하는 방법이 글루코코르티코이드를 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 조성물; 제약 제품; 또는 제약 조성물.
  54. 비정상적 수준의 CRF1을 갖는 대상체의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제11항, 제37항 및 제38항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  55. 코르티코트로핀 방출 인자 1 (CRF1) 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제11항, 제37항 및 제38항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  56. 선천성 부신 증식증 (CAH)의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제11항, 제37항 및 제38항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  57. 제56항에 있어서, 선천성 부신 증식증이 전형적 선천성 부신 증식증인 용도.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서, 선천성 부신 증식증의 치료가 글루코코르티코이드를 투여하는 것을 포함하는 것인 용도.
  59. 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제11항, 제37항 및 제38항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 제12항 내지 제36항, 제39항 및 제40항 중 어느 한 항에 따른 조성물; 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 제약 제품; 또는 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며; 여기서 대상체는 비정상적 수준의 CRF1을 갖는 것인, 상기 대상체에서 장애를 치료하는 방법.
  60. 코르티코트로핀 방출 인자 1 (CRF1) 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제11항, 제37항 및 제38항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 제12항 내지 제36항, 제39항 및 제40항 중 어느 한 항에 따른 조성물; 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 제약 제품; 또는 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CRF1 장애를 치료하는 방법.
  61. 선천성 부신 증식증 (CAH)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제11항, 제37항 및 제38항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 제12항 내지 제36항, 제39항 및 제40항 중 어느 한 항에 따른 조성물; 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 제약 제품; 또는 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CAH를 치료하는 방법.
  62. 제61항에 있어서, 선천성 부신 증식증이 전형적 선천성 부신 증식증인 방법.
  63. 제61항 또는 제62항에 있어서, 대상체에게 글루코코르티코이드를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  64. 제1항 내지 제11항, 제37항 및 제38항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법.
KR1020237000554A 2018-12-07 2021-06-09 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-n-[(1s)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-n-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민의 제조를 위한 합성 방법 KR20230038185A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862776763P 2018-12-07 2018-12-07
US201962816674P 2019-03-11 2019-03-11
PCT/IB2020/000575 WO2021111179A1 (en) 2018-12-07 2020-06-10 Synthetic method for preparation of 4-(2-chloro-4-methoxy-5-methylphenyl)-n-[(1s)-2-cyclopropyl-1-(3-fluoro-4-methylphenyl)ethyl]-5-methyl-n-prop-2-ynyl-1,3-thiazol-2-amine
IBPCT/IB2020/000575 2020-06-10
PCT/IB2021/000403 WO2021250468A2 (en) 2018-12-07 2021-06-09 Synthetic methods for preparation of 4-(2-chloro-4-methoxy-5- methylphenyl)-v-[(ls)-2-cyclopropyl-l-(3-fluoro-4-methylphenyl)ethyl]-5-methyl-v-prop-2-ynyl-l,3-thiazol-2-amine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230038185A true KR20230038185A (ko) 2023-03-17

Family

ID=69500780

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217020735A KR20210100669A (ko) 2018-12-07 2019-12-06 선천성 부신 증식증의 치료를 위한 crf1 수용체 길항제, 그의 제약 제제 및 고체 형태
KR1020237000554A KR20230038185A (ko) 2018-12-07 2021-06-09 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-n-[(1s)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-n-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민의 제조를 위한 합성 방법

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217020735A KR20210100669A (ko) 2018-12-07 2019-12-06 선천성 부신 증식증의 치료를 위한 crf1 수용체 길항제, 그의 제약 제제 및 고체 형태

Country Status (14)

Country Link
US (3) US20220023266A1 (ko)
EP (4) EP3984523A1 (ko)
JP (4) JP7238130B2 (ko)
KR (2) KR20210100669A (ko)
CN (3) CN113518616A (ko)
AU (2) AU2019393256A1 (ko)
BR (1) BR112021010847A2 (ko)
CA (3) CA3121920A1 (ko)
IL (2) IL283712A (ko)
MA (2) MA54395A (ko)
MX (2) MX2021006552A (ko)
SG (1) SG11202105930QA (ko)
TW (2) TW202033193A (ko)
WO (3) WO2020115555A2 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3096756B1 (en) 2014-01-21 2024-06-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonists for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
MA54395A (fr) 2018-12-07 2022-03-16 Neurocrine Biosciences Inc Antagoniste du récepteur crf1, formulations pharmaceutiques et formes solides correspondantes pour le traitement de l'hyperplasie surrénalienne congénitale
EP3986416A4 (en) * 2019-07-19 2023-06-28 Spruce Biosciences, Inc. Methods of treating congenital adrenal hyperplasia
WO2021252669A1 (en) * 2020-06-10 2021-12-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonist for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
AU2021324839B2 (en) 2020-08-12 2024-02-29 Spruce Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
WO2023049689A1 (en) * 2021-09-21 2023-03-30 Reveragen Biopharma, Inc. Treatment of congenital adrenal hypoplasia
WO2023163945A1 (en) * 2022-02-23 2023-08-31 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Treatment of congenital adrenal hyperplasia and polycystic ovary syndrome
CN114715871B (zh) * 2022-04-26 2023-09-12 四川朗晟新材料科技有限公司 一种锂电池用改性磷酸铁锂正极材料及制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2754258B1 (fr) * 1996-10-08 1998-12-31 Sanofi Sa Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2796380B3 (fr) 1999-07-15 2001-08-17 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'aminothiazoles, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP1834641A1 (en) 2006-03-16 2007-09-19 Sanofi-Aventis Use of CRF1 receptor antagonists for preparing a drug for treating metabolic syndrome and/or obesity and/or dyslipoproteinemia
HUP0900267A2 (en) 2009-04-30 2011-03-28 Sanofi Aventis Process for preparing of thiazole amines and intermediates thereof
MY158809A (en) * 2010-09-22 2016-11-15 Craun Res Sdn Bhd Pharmaceutical compositions for calanolides, their derivatives and analogues, and process for producing the same
WO2013160317A2 (en) * 2012-04-23 2013-10-31 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh Crhr1 antagonists for use in the treatment of patients having crh overactivity
EP3096756B1 (en) 2014-01-21 2024-06-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonists for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
WO2016065177A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of treating depression and other stress related disorders
US20180119221A1 (en) * 2015-04-02 2018-05-03 Hmnc Value Gmbh Method of Treatment Using Genetic Predictors of a Response to Treatment with CRHR1 Antagonists
WO2018219804A1 (en) * 2017-06-02 2018-12-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Self-microemulsifying drug delivery systems
MA54395A (fr) 2018-12-07 2022-03-16 Neurocrine Biosciences Inc Antagoniste du récepteur crf1, formulations pharmaceutiques et formes solides correspondantes pour le traitement de l'hyperplasie surrénalienne congénitale

Also Published As

Publication number Publication date
MA54395A (fr) 2022-03-16
MA56226A (fr) 2022-04-20
WO2020115555A3 (en) 2020-08-06
WO2021250468A3 (en) 2022-01-20
CA3121920A1 (en) 2020-06-11
WO2021250468A8 (en) 2022-08-04
US20220023266A1 (en) 2022-01-27
JP2023105239A (ja) 2023-07-28
EP4069682A1 (en) 2022-10-12
AU2021289538A1 (en) 2023-02-09
BR112021010847A2 (pt) 2021-09-08
MX2022015551A (es) 2023-02-27
TW202136225A (zh) 2021-10-01
US20230286932A1 (en) 2023-09-14
IL298927A (en) 2023-02-01
KR20210100669A (ko) 2021-08-17
CA3181126A1 (en) 2021-12-16
EP3890706A2 (en) 2021-10-13
MX2021006552A (es) 2021-07-07
WO2020115555A2 (en) 2020-06-11
WO2021111179A1 (en) 2021-06-10
WO2021250468A2 (en) 2021-12-16
TW202033193A (zh) 2020-09-16
EP4164604A2 (en) 2023-04-19
WO2021111179A8 (en) 2022-07-14
IL283712A (en) 2021-07-29
AU2019393256A1 (en) 2021-07-29
CA3160738A1 (en) 2021-06-10
US20230233534A1 (en) 2023-07-27
CN113518616A (zh) 2021-10-19
CN115087647A (zh) 2022-09-20
EP3984523A1 (en) 2022-04-20
SG11202105930QA (en) 2021-07-29
AU2021289538A8 (en) 2023-06-15
JP2023530084A (ja) 2023-07-13
JP2022508317A (ja) 2022-01-19
JP7238130B2 (ja) 2023-03-13
JP2023505232A (ja) 2023-02-08
CN116322668A (zh) 2023-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20230038185A (ko) 4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-n-[(1s)-2-시클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸-n-프로프-2-이닐-1,3-티아졸-2-아민의 제조를 위한 합성 방법
CA2761954C (en) 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
JP2010526832A (ja) カルバモイル−シクロヘキサン誘導体の溶媒和物および結晶形態
JP2022070895A (ja) ニューロキニン－１受容体アンタゴニストとしての化合物およびその使用
US20200181121A1 (en) Cocrystal of Telmisartan and Hydrochlorothiazide
KR101833578B1 (ko) 아프레피탄트 l-프롤린 조성물 및 공결정
EP2885290B1 (en) A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
WO2019042187A1 (zh) 一种氨基嘧啶类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN106045898B (zh) 一种吲哚类化合物及其制备方法和用途
CA3153752A1 (en) Solid state crystalline forms of a selective potassium channel modulator
EP3604285B1 (en) Highly stable crystalline form d1 of the eltrombopag monoethanolamine salt
BRPI0620526A2 (pt) sal de acetato e método para alcançar um efeito em um paciente
WO2017092523A1 (zh) 一种稠合嘧啶化合物及包含该化合物的组合物及其用途
JP2022549496A (ja) Ｃｒｆ受容体アンタゴニストおよび使用方法
JP2022522179A (ja) 置換ピラゾール系化合物および該当化合物を含む組成物並びにその使用
CN114369093A (zh) 化合物的盐及其晶型
WO2022143907A1 (zh) 四取代烯烃类化合物的盐型、结晶及其制备方法
EP3849970B1 (en) Crystalline (r)-5-carbamoylpyridin-3-yl-2-methyl-4-(3-(trifluoromethoxy)benzyl) piperazine-1-carboxylate, compositions and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination