CN115087647A - 用于制备4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-n-[(1s)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-n-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺的合成方法 - Google Patents

用于制备4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-n-[(1s)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-n-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺的合成方法 Download PDF

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Abstract

本公开涉及化学和医药领域，更具体地涉及制备4‑(2‑氯‑4‑甲氧基‑5‑甲基苯基)‑N‑[(1S)‑2‑环丙基‑1‑(3‑氟‑4‑甲基苯基)乙基]‑5‑甲基‑N‑丙‑2‑炔基‑1,3‑噻唑‑2‑胺(化合物1)、其药学上可接受的盐和晶型的方法，以及治疗先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的方法。

Description

用于制备4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙 基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3- 噻唑-2-胺的合成方法
发明领域
本公开涉及化学和医药领域，更具体地涉及制备4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)、其药学上可接受的盐和晶型的方法，治疗先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的方法。
发明背景
典型的先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是一种包括一组常染色体隐性病症的疾病，由于21-羟化酶的缺乏，其导致酶的缺乏从而改变了肾上腺类固醇的产生，这是一种导致很少或没有皮质醇的生物合成的病况。缺乏皮质醇的一种临床表现是缺乏对垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌的反馈抑制。增加的ACTH水平引起肾上腺增生，并且酶突变引起皮质醇前体类固醇分流至替代途径。最值得注意的是，雄激素的分流导致女性的男性化和其它发育并发症，并且ACTH的过度积累与男性的睾丸肾上腺剩余肿瘤的形成有关。此外，由于在盐皮质激素的生物合成途径中使用相同的酶(21-羟化酶)，所以这些患者中有许多患者患有醛固酮缺乏症，这可能由于盐消耗而导致脱水和死亡。基于新生儿筛查，典型的21-羟化酶缺乏症CAH在美国普通人群中的发病率已被记录为1:10,000至1:20,800(Trakakis etal.,“An update to 21-hydroxylase deficient congenital adrenal hyperplasia,”Gynecol.Endocrinol.(2010)26(1):63-71；Hertzberg et al.,“Birth prevalence ratesof newborn screening disorders in relation to screening practices in theUnited States,”J.Pediatr.(2011)159(4):555-560)。
从出生到青春期的儿科患者，特别是女性，似乎是CAH患者中的最脆弱群体，并且代表具有最大未满足的医学需要的患者的亚群(Cheng and Speiser,“Treatmentoutcomes in congenital adrenal hyperplasia,”Adv.Pediatr.(2012)59(1):269-281；Merke and Poppas,“Management of adolescents with congenital adrenalhyperplasia,”Lancet Diabetes Endocrinol.(2013)1(4):341-352)。在这些年轻患者中雄激素的过量产生导致早发的青春期和肾上腺功能初现、骨骼成熟模式的变化、由过早的生长板融合引起的身材矮小、以及显著的多毛症和痤疮问题。尽管通过基于糖皮质激素(例如，氢化可的松)和盐皮质激素(例如，氟氢可的松)的生理剂量的类固醇替代策略可以适当地确保存活，但是这些剂量通常不足以抑制ACTH的积累和孕激素和雄激素(例如，17-羟基孕酮[17-OHP]、雄烯二酮、和睾酮)的过度产生。事实上，雄激素过量的不受控制的症状对这些患者的日常功能和发展具有显著影响。
目前，外源性皮质类固醇是治疗患有典型CAH患者的护理标准。这种治疗用于纠正皮质醇缺乏并降低过量的ACTH水平和雄激素过量。然而，抑制ACTH所需的类固醇使用的剂量和持续时间通常远远高于单独用于皮质醇替代的正常生理水平(如在患有阿狄森氏病的患者中)。在CAH患者中，这种糖皮质激素暴露的增加可导致医源性的库欣综合征、心血管危险因素增加，葡萄糖耐受不良、生长速度降低和骨矿物质密度降低(Elnecave et al.,“Bone mineral density in girls with classical congenital adrenal hyperplasiadue to CYP21 deficiency,”J.Pediatr.Endocrinol.Metab.(2008)21(12):1155-1162；King et al.,“Long-term corticosteroid replacement and bone mineral density inadult women with classical congenital adrenal hyperplasia,”J.Clin.Endocrinol.Metab.(2006)91(3):865-869；and Migeon and Wisniewski,“Congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency.Growth,development,and therapeutic considerations,”Endocrinol.Metab.Clin.North Am.(2001)30(1):193-206)。
已经在临床试验中证明，口服阻断CRF1的活性化合物，例如4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)，提供了17-羟基孕酮(17-OHP)水平和雄烯二酮水平以如下量从基线的降低，据信该量允许在患有CAH的患者中使用更低、更多生理剂量的糖皮质激素(例如氢化可的松)。化合物1的结构如下所示：
Figure BDA0003782337470000031
因此，非常需要用于制备4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)的有效方法以支持进一步的临床试验和商业努力。
发明概述
本发明特别提供了制备4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)的方法及其相关的中间体。
本发明的方法和中间体可用于制备可用于治疗促肾上腺皮质激素释放因子1(CRF1)受体介导的病症的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)、药用盐、晶型和药物组合物。
本发明的一个方面涉及制备4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)或其药学上可接受的盐的方法：
Figure BDA0003782337470000032
包括：
在烷基化-步骤溶剂、相-转移催化剂、烷基化-步骤碱和水的存在下，使(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)或其盐：
Figure BDA0003782337470000041
与式(Ii)化合物烷基化：
Figure BDA0003782337470000042
其中：LG是离去基团；
以形成4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)或其药学上可接受的盐。
本发明的一个方面涉及用于制备(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)或其盐的方法：
Figure BDA0003782337470000043
包括：
在环化-步骤溶剂的存在下，使(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A)或其盐：
Figure BDA0003782337470000044
与1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A)或其互变异构体形式环化：
Figure BDA0003782337470000051
以形成(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)或其盐。
本发明的一个方面涉及用于制备(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A)或其盐的方法：
Figure BDA0003782337470000052
包括：
在脱保护-催化剂、氢和脱保护-步骤溶剂的存在下，将式(Ig)化合物或其盐脱保护，
Figure BDA0003782337470000053
其中：
R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素；
以形成(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A)或其盐。
本发明的一个方面涉及用于制备式(Ig)化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003782337470000054
其中：
R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素；
包括：
在还原-催化剂、氢和还原-步骤溶剂的存在下，还原式(Ie)化合物：
Figure BDA0003782337470000061
以形成式(Ig)化合物或其盐。
本发明的一个方面涉及用于制备式(Ie)化合物的方法：
Figure BDA0003782337470000062
其中：
R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素；
包括：
在缩合-步骤酸和缩合-步骤溶剂的存在下，使2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)：
Figure BDA0003782337470000063
与式(Ic)化合物或其盐缩合：
Figure BDA0003782337470000064
以形成式(Ie)化合物。
本发明的一个方面涉及用于制备2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)的方法：
Figure BDA0003782337470000071
包括：
在反应-步骤溶剂的存在下，使2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(化合物2A):
Figure BDA0003782337470000072
与4-溴-2-氟-1-甲基苯的有机镁试剂反应，以形成2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)。
本发明的一个方面涉及4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型。
本发明的一个方面涉及4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐)的无水晶型。
本发明的一个方面涉及药物组合物，其包含如本文所述的晶型(化合物1，游离碱)和药学上可接受的载体。
本发明的一个方面涉及药品，其选自：药物组合物、制剂、单位剂型和试剂盒；各自包含如本文所述的晶型(化合物1，游离碱)。
本发明的一个方面涉及药物组合物，其包含如本文所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)和药学上可接受的载体。
本发明的一个方面涉及药品，其选自：药物组合物、制剂、单位剂型和试剂盒；各自包含如本文所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)。
本发明的一个方面涉及组合物，其包含：
a.4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)，或其药学上可接受的盐；和
b.选自以下的至少一种化合物：
(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)；
(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(p-甲苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(化合物IIa)；
(S)-4-(2-氯-5-甲基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(化合物IIb)；
4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1R)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-(2-丙炔-1-基)-2-噻唑胺(化合物IIc)；
乙醇；和
炔丙基溴。
本发明的一个方面涉及治疗有需要的个体中的病症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的如本文所述的晶型(化合物1，游离碱)；如本文所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)；如本文所述的药物组合物；如本文所述的药品；或如本文所述的组合物；其中所述个体具有异常的CRF1水平。
本发明的一个方面涉及治疗有需要的个体中的促肾上腺皮质激素释放因子1(CRF1)病症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的如本文所述的晶型(化合物1，游离碱)；如本文所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)；如本文所述的药物组合物；如本文所述的药品；或如本文所述的组合物。
本发明的一个方面涉及治疗有需要的个体中的先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的如本文所述的晶型(化合物1，游离碱)；如本文所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)；如本文所述的药物组合物；如本文所述的药品；或如本文所述的组合物。
本发明的一个方面涉及如本文所述的无水晶型(化合物1，游离碱)；或如本文所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)；制备用于治疗个体的药物的用途，其中所述个体具有异常的CRF1水平。
本发明的一个方面涉及如本文所述的无水晶型(化合物1，游离碱)；或如本文所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)；制备用于治疗促肾上腺皮质激素释放因子1(CRF1)病症的药物的用途。
本发明的一个方面涉及如本文所述的无水晶型(化合物1，游离碱)；或如本文所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)；制备用于治疗先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的药物的用途。
本发明的一个方面涉及用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中的如本文所述的无水晶型(化合物1，游离碱)；如本文所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)；如本文所述的药物组合物；如本文所述的药品；或如本文所述的组合物。
本发明的一个方面涉及用于治疗个体的病症的方法中的如本文所述的无水晶型(化合物1，游离碱)；如本文所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)；如本文所述的药物组合物；如本文所述的药品；或如本文所述的组合物；其中所述个体具有异常的CRF1水平。
本发明的一个方面涉及用于治疗促肾上腺皮质激素释放因子1(CRF1)病症的方法中的如本文所述的无水晶型(化合物1，游离碱)；如本文所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)；如本文所述的药物组合物；如本文所述的药品；或如本文所述的组合物。
本发明的一个方面涉及用于治疗先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的方法中的如本文所述的无水晶型(化合物1，游离碱)；如本文所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)；如本文所述的药物组合物；如本文所述的药品；或如本文所述的组合物。
本发明的一个方面涉及式(Ie)化合物：
Figure BDA0003782337470000091
其中：
R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素。
本发明的一个方面涉及式(Ig)化合物或其盐：
Figure BDA0003782337470000101
其中：
R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素。
本发明的一个方面涉及用于制备药物组合物的方法，其包括将如本文所述的晶型(化合物1，游离碱)；如本文所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)；或如本文所述的组合物；和药学上可接受的载体混合。
本文公开的本发明的这些方面和其它方面将随着专利公开的进行而更详细地阐述。
附图的简要说明
图1显示了根据实施例3制备的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)的晶型I的样品的示例性的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图2显示了根据实施例3制备的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)的晶型I的样品的示例性的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)热谱图。
图3显示了如实施例4中所述的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)的晶型I的样品的示例性的重量蒸汽吸附(GVS)。
图4显示了用于制备1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A)、4-氯-2-(甲氧基-13C-d3)-1-甲基苯(化合物7A’)和1-(2-氯-4-(甲氧基-13C-d3)-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A’)的通用合成方案。先前由Sanofi-Aventis在国际公开号WO2010/125414中描述了1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A)的合成。
图5显示了制备4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)的一般方案。
图6显示了制备(S)-4-(2-氯-4-(甲氧基-13C-d3)-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(化合物3)的一般方案。
图7显示了4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)的晶型I的样品的示例性的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图8显示了4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)的晶型I的来自图1和图7的示例性的X-射线粉末衍射(XRPD)图的覆盖图，尽管某些峰的强度相当显著，但是覆盖图清楚地显示出基本上相同的峰定位。
图9显示结晶的(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)的样品的示例性的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图10显示结晶的(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)的样品的示例性的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)热谱图。
图11显示结晶的1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A)的样品的示例性的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图12显示结晶的1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A)的样品的示例性的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)热谱图。
图13显示结晶的(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A，HCl盐)的样品的示例性的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图14显示结晶的(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A，HCl盐)的样品的示例性的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)热谱图。
图15显示结晶的2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)的样品的示例性的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图16显示结晶的2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)的样品的示例性的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)热谱图。
图17显示(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙-1-胺(化合物5A，HCl盐)的样品的示例性的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图18显示(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙-1-胺(化合物5A，HCl盐)的样品的示例性的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)热谱图。
图19显示了几种喷雾干燥的分散体制剂在含有0.5wt％模拟肠液(SIF)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)(pH6.5)中的溶出性能。
图20显示了整合在用于膜通量测定的μDiss ProfilerTM中的垂直膜通量池。
图21显示了几种喷雾干燥的分散体制剂和式(I)化合物在含有0.5wt％SIF的PBS(pH6.5)中的非沉降式溶出数据。
图22是显示1mg/mL GB/IB 0.5wt％SIF剂量的化合物1和各种喷雾干燥的分散体制剂随时间的膜通量的图。实线表示通量(μg min-1cm-2)，以及虚线表示在0.5％SIF中的浓度(μg/mL)。
图23是用于制备1000g批量的含有25％的化合物1和75％的PVP/VA 64的SDD的喷雾干燥制造方法的流程图。
图24显示了4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐)的晶型I的样品的示例性的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图25显示了4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐)的晶型I的样品的示例性的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)热谱图。
发明的详细说明
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开所属领域中的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。本文描述了用于本公开的方法和材料；也可以使用本领域已知的其它合适的方法和材料。材料、方法和实施例仅是示例性说明性的，而不是限制性的。本文提及的所有公开、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献通过引用以其整体并入。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。
在温度之前的术语“约”具有±5℃的允许变化。在所有其它情况下，除非另有说明，否则在所述值之前的术语“约”包括所述值并且还包括所述值的±20％，并且更具体地包括所述值的±10％、±5％、±2％和±1％的值。
为了提供更简明的描述，本文的一些定量表达被叙述为从约量X到约量Y的范围。应当理解，当叙述范围时，该范围不限于所叙述的上界和下界，而是包括从约量X到约量Y的整个范围，或其中的任何范围。
如本文所用，“室温”或“RT”是指通常为约25℃的典型实验室的环境温度。
如本文所用，“施用(administration)”或“施用(administering)”是指向脊椎动物或无脊椎动物(包括哺乳动物、鸟、鱼或两栖动物)给予一定剂量的化合物或药物制剂的方法。优选的施用方法可以根据各种因素而变化，例如药物制剂的组分、疾病的部位和疾病的严重程度。
术语“C6-C10芳基”是指含有6至10个碳原子的饱和环系，其可以含有单环或两个稠环并且是芳香族的，例如苯基和萘基。当一个或多个取代基存在于“芳基”环上时，该取代基可以在任何可用的环碳上键合。
术语“C1-C6烷基”和“C1-C4烷基”是指含有1至6个碳的饱和的直链或支链的碳原子基团(即，“C1-C6烷基”)或含有1至4个碳的饱和的直链或支链的碳原子基团(即，“C1-C4烷基”)。一些实施方案是1至5个碳(即，C1-C5烷基)，一些实施方案是1至3个碳(即，C1-C3烷基)，并且一些实施方案是1或2个碳。烷基的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即，-CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-甲基丁基[即，-CH2CH(CH3)CH2CH3]、正己基等。
术语“C1-C4烷基磺酰氧基”是指由直接与SO3基团的硫连接的C1-C4烷基组成的基团。“C1-C4烷基磺酰氧基”基团可由式：C1-C4烷基S(＝O)2O-或以下表示：
Figure BDA0003782337470000141
术语C1-C4烷基具有与本文中所发现的定义相同的定义。实例包括：甲磺酸酯[CH3S(＝O)2O-或(甲基磺酰基)氧基]、乙磺酸酯、丙磺酸酯、异丙磺酸酯、丁磺酸酯等。
术语“C1-C6烷氧基”是指由直接与氧原子连接的C1-C6烷基组成的基团，其中C1-C6烷基具有与本文所发现的定义相同的定义。一些实施方案含有1至5个碳(即，C1-C5烷氧基)。一些实施方案含有1至4个碳(即，C1-C4烷氧基)。一些实施方案含有1至3个碳(即，C1-C3烷氧基)。一些实施方案含有1或2个碳。实例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。
术语“无定形的”是指处于非结晶状态的固体。无定形固体是分子的无序排列，因此不具有可区分的晶格或晶胞，因此不具有可定义的长程有序。固体的固态形式可以通过偏振光显微术、X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)或本领域技术人员已知的其它标准技术来确定。
术语“C6-C10芳基磺酰氧基”是指由直接与SO3基团的硫原子连接的芳基组成的基团，并且可以由式：芳基-S(＝O)2O-或以下表示：
Figure BDA0003782337470000142
术语芳基具有与本文中所发现的定义相同的定义。实例包括：苯磺酸酯[PhS(＝O)2O-或(苯磺酰基)氧基、苯磺酸酯(besylate)]、(萘-1-基磺酰基)氧基和(萘-2-基磺酰基)氧基。
术语“组合物”是指化合物或其晶型(包括但不限于本发明化合物的盐、溶剂化物和水合物)与至少一种另外的组分的组合，例如在合成、预配制、过程中测试/控制(例如，TLC、HPLC、NMR样品)等期间获得/制备的组合物。
术语“结晶度％”或“结晶纯度”是指制剂或样品中结晶形式的百分比。应理解，制剂或样品可含有其它形式，例如相同化合物的无定形形式、或相同化合物的不同结晶形式、或它们的混合物。在一些实施方案中，所述结晶形式可被分离为具有至少约75重量％、约80重量％、约85重量％、约90重量％、约95重量％、约96重量％、约97重量％、约98重量％或约99重量％的结晶纯度的所需形式(即，如本文所述的晶型)。在一些实施方案中，可以以约90重量％或更高的纯度分离结晶形式。在一些实施方案中，可以以约95重量％或更高的纯度分离结晶形式。在一些实施方案中，可以以约99重量％或更高的纯度分离结晶形式。
当描述样品的粒度时，使用“D10”、“D50”、“D90”并且具有以下定义：如本文使用的术语“D10”是指10％的颗粒(基于体积)小于或等于所指示的大小；如本文所用的术语“D50”是指50％的颗粒(基于体积)小于或等于所指示的大小；如本文所用的术语“D90”是指90％的颗粒(基于体积)小于或等于指定的大小。作为实例，当样品的D10为21μM时，则该样品中10％的颗粒基于体积小于或等于21μM。
术语“需要治疗”和术语“有需要的”在涉及治疗时可互换使用，是指由护理者(例如，在人类情况下的医师、护士、护师等；在动物(包括非人的哺乳动物)情况下的兽医)作出的判断—个体或动物需要治疗或将受益于治疗。这种判断是基于护理者的专业知识领域内的各种因素做出的，但包括个体或动物由于可由本发明化合物治疗的疾病、病况或病症而生病或将生病的知识。因此，本发明的化合物可以以保护性或预防性的方式使用；或者本发明的化合物可用于缓解、抑制或改善疾病、病况或病症。
术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，卤素是氯、溴或碘。在一些实施方案中，卤素是氟、氯或溴。在一些实施方案中，卤素是氟。在一些实施方案中，卤素是氯。在一些实施方案中，卤素是溴。在一些实施方案中，卤素是碘。
术语“C1-C6卤代烷基”是指由被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基组成的基团，其中C1-C6烷基具有与本文所发现的定义相同的定义。C1-C6卤代烷基可以是完全取代的，在这种情况下它可以由式CnL2n+1表示，其中L是卤素并且“n”是1、2、3、4、5或6。当存在多于一个卤素时，则它们可以相同或不同并且选自：氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，卤代烷基含有1至5个碳(即，C1-C5卤代烷基)。在一些实施方案中，卤代烷基含有1至4个碳(即，C1-C4卤代烷基)。在一些实施方案中，卤代烷基含有1至3个碳(即，C1-C3卤代烷基)。在一些实施方案中，卤代烷基含有1或2个碳。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、4,4,4-三氟丁基等。
术语“羟基”是指基团-OH。
术语“个体”或“对象”是指任何动物，包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马、灵长类和人。在一些实施方案中，“个体”是指人。在临床试验或筛选或活性实验的情况下，个体可以是没有潜在的CFR介导的病症或病况的健康志愿者或健康参与者，或者接受了对需要由健康护理专业人员确定的医学治疗的病症或病况的诊断的志愿者或参与者。在临床试验之外的上下文中，已经接受病症或病况的诊断在健康护理专业人员护理下的对象通常被描述为患者。
术语“无机碱”是指不包括至少一个C-H键并且包括至少一种碱金属或碱土金属的碱。无机碱的实例包括但不限于碳酸钡、碳酸钙、碳酸铯、碳酸锂、碳酸镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化钠等。
如本文所用，“离去基团”是指在化学反应中作为稳定物质被置换的原子或原子团。合适的离去基团是本领域熟知的，例如参见March’s Advanced Organic Chemistry,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001andT.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley&Sons,NewYork,1999。这样的离去基团包括但不限于卤素、任选取代的烷基磺酰氧基和任选取代的芳基磺酰氧基。一些离去基团的实例包括氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、硝基苯磺酸酯和溴苯磺酸酯。
术语“硝基”是指基团-NO2。
术语“儿科个体”是指在诊断或治疗时21岁以下的个体。术语“儿科”可进一步分为各种亚群，包括：新生儿(从出生到第一个月的生命)；婴儿(1个月至两岁)；儿童(2岁至12岁)；和青少年(12岁至21岁(直至但不包括第二十二个生日))参见例如Berhman et al.,Textbook of Pediatrics,15th Ed.Philadelphia:W.B.Saunders Company,1996；Rudolphet al.,Rudolph’s Pediatrics,21st Ed.New York:McGraw-Hill,2002；and Avery etal.,Pediatric Medicine,2nd Ed.Baltimore:Williams&Wilkins；1994。
在一些实施方案中，“儿科个体”是从出生至生命的最初28天、从29天年龄至小于2岁、从2岁至小于12岁、或从12岁至21岁(直至但不包括第二十二个生日)。在一些实施方案中，儿科个体是从出生至生命的最初28天、从29天年龄至小于1岁、从1个月年龄至小于4个月年龄、从3个月年龄至小于7个月年龄、从6个月年龄至小于1岁、从1岁至小于2岁、从2岁至小于3岁、从2岁至小于7岁、从3岁至小于5岁、从5岁至小于10岁、从6岁至小于13岁、从10岁至小于15岁、或从15岁至小于22岁。
短语“药学上可接受的”是指化合物(及其盐)、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相称。
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何的和所有的溶剂、共溶剂、络合剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等，它们不是生物学上或其它方面不期望的。这种介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。除了在任何常规介质或试剂与活性成分不相容的情况下，预期其在治疗制剂中的用途。补充的活性成分也可掺入制剂中。此外，可以包括本领域常用的各种赋形剂。这些和其它这样的化合物描述于文献中，例如描述于Merck Index,Merck&Company,Rahway,NJ。关于在药物组合物中包含各种组分的考虑描述于例如Gilman et al.(Eds.)(2010)；Goodman andGilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics,12th Ed.,The McGraw-HillCompanies。
术语“药物组合物”是指包含至少一种活性成分的具体组合物；包括但不限于本发明化合物的盐、溶剂化物和水合物，由此该组合物适于在哺乳动物(例如但不限于人)中研究特定的有效结果。本领域普通技术人员将了解和理解适于基于技术人员的需要确定活性成分是否具有所需有效结果的技术。
术语“相-转移催化剂”是任何离子催化剂，例如季铵盐，其能够使反应物从一相迁移到发生反应的另一相。合适的离去基团是本领域熟知的。实例包括乙酰胆碱氯化物、(2-氨基乙基)三甲基氯化铵盐酸盐、苯扎氯铵、苄基二甲基癸基氯化铵、苄基二甲基十二烷基氯化铵、苄基二甲基十六烷基氯化铵、苄基二甲基己基氯化铵、苄基二甲基辛基氯化铵、苄基二甲基十四烷基氯化铵、苄基十二烷基二甲基溴化铵、苄基三丁基溴化铵、苄基三丁基氯化铵、苄基三丁基碘化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、(3-羧基丙基)三甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基硫酸氢铵、氯化胆碱、癸基三甲基溴化铵、二烯丙基二甲基氯化铵、二癸基二甲基溴化铵、双十二烷基二甲基溴化铵、双十六烷基二甲基溴化铵、二甲基双十八烷基溴化铵、二甲基双十四烷基溴化铵、二甲基十八烷基[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]氯化铵、十二烷基乙基二甲基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、溴化度米芬、十七氟辛烷磺酸四乙基铵盐、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、己基三甲基溴化铵、丙二醛四丁基铵盐、甲基三辛基溴化铵、甲基三辛基氯化铵、甲基三辛基硫酸氢铵、甲基三辛基硫代水杨酸铵、十四烷基三甲基溴化铵、四丁基乙酸铵、四丁基苯甲酸铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氰化铵、四丁基六氟磷酸铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基碘化铵、四丁基甲磺酸铵、四丁基甲醇铵、九氟丁烷磺酸四丁基铵、高氯酸四丁基铵、四丁基磷酸氢铵、琥珀酰亚胺四丁基铵、硫酸四丁基铵、四丁基硼酸四丁基铵、四氟硼酸四丁基铵、四苯基硼酸四丁基铵、硫氰酸四丁基铵、对甲苯磺酸四丁基铵、三氟甲磺酸四丁基铵盐、四十二烷基溴化铵、四十二烷基氯化铵、四乙基乙酸铵四水合物、四乙基苯甲酸铵、四乙基碳酸氢铵、四乙基溴化铵、四乙基氯化铵、四乙基氰化铵、四乙基六氟磷酸铵、四乙基碘化铵、四氟硼酸四乙基铵、对甲苯磺酸四乙基铵、三氟甲磺酸四乙基铵、四庚基溴化铵、四十六烷基溴化铵、四己基溴化铵、四己基氯化铵、六氟磷酸四己基铵、四己基硫酸氢铵、四己基碘化铵、四氟硼酸四己基铵、四(癸基)溴化铵、乙酸四甲基铵、双(三氟甲磺酰基)酰亚胺四甲基铵、四甲基硫酸氢铵、四甲基溴化铵、四甲基氯化铵、四甲基氯化铵、六氟磷酸四甲基铵、硫酸氢四甲基铵、四甲基硫酸氢铵、四甲基碘化铵、硅酸四甲基铵、硫酸四甲基铵、四氟硼酸四甲基铵、四十八烷基溴化铵、四辛基溴化铵、四辛基氯化铵、四戊基溴化铵、四戊基氯化铵、四丙基溴化铵、四丙基氯化铵、四丙基碘化铵、四氟硼酸四丙基铵、焦磷酸三丁基铵、三丁基甲基溴化铵、三丁基甲基氯化铵、三十二烷基甲基氯化铵、三十二烷基甲基碘化铵、三乙基己基溴化铵、三乙基甲基氯化铵、三己基十四烷基溴化铵、三甲基十八烷基溴化铵、三甲基辛基溴化铵、三甲基辛基氯化铵、三甲基苯基溴化铵、三甲基苯基氯化铵、三甲基十四烷基氯化铵等。
术语“开处方”是指命令、授权或推荐使用药物或其它疗法、补救或治疗。在一些实施方案中，健康护理提供者向个体口头建议、推荐或授权使用化合物、剂量方案或其它治疗。健康护理提供者可以或可以不提供化合物、施用方案或治疗的书面处方。此外，健康护理提供者可以或可以不向个体提供化合物或治疗。例如，健康护理提供者可以向个体建议在哪里获得化合物而不提供化合物。在一些实施方案中，健康护理提供者可向个体提供化合物、剂量方案或治疗的书面处方。处方可以写在纸上或记录在电子介质上。此外，处方可以在(口头)中被调用或在(书面)中被传到药房或配药房。在一些实施方案中，将化合物的样品或治疗给予个体。如本文所用，给予化合物的样品构成化合物的隐含处方。世界各地的不同健康护理系统使用不同的方法来开处方和施用化合物或治疗，并且这些方法涵盖在本文的公开内容中。健康护理提供者可包括例如医师、护士、护士从业者或可针对本文所公开的病症开处方或施用化合物(药物)的其它健康护理专业人员。此外，健康护理提供者可以包括可以推荐、开处方、施用或防止个体接收化合物或药物的任何人，包括例如保险提供者。
术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指消除或减少与特定病症相关的一种或多种症状的发生或发作。例如，术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”可以是指在预防性或防止性的基础上向可能最终表现出病症的至少一种症状但尚未这样表现的个体施用疗法。可以基于已知与疾病的随后发生相关的风险因素(例如生物标记的存在)来鉴定这样的个体。或者，预防治疗可以作为预防性措施施用，而不需要预先鉴定风险因素。延迟病症的至少一个发作和/或症状的发作也可被认为是防止或预防。
如本文所用，当描述某种化学反应或过程时，术语“反应”、“接触”或“处理”如本领域已知的那样使用，并且通常是指以允许它们在分子水平上相互作用以实现化学或物理转化的方式将化学试剂和/或中间体集合在一起。在一些实施方案中，反应涉及两种试剂，其中相对于第一试剂使用一个或多个当量的第二试剂。本文所述的方法的反应-步骤可以在适于制备所鉴定的产物的条件下进行一段时间。另外的术语在本文中也仅用于提供不同工艺步骤之间的描述性清楚，并且这些术语中的每一个具有与上述相同的定义。这些另外的术语包括“烷基化”、“环化”、“脱保护”、“还原”和“缩合”。
本文所用的术语“溶剂化物”是指本发明化合物或其药学上可接受的盐的固态形式，其包括化学计量或非化学计量量的通过非共价分子间力结合的溶剂。当溶剂是水时，溶剂化物是水合物。
本文所用的术语“个体”是指人或非人哺乳动物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、山羊、非人灵长类动物或鸟、例如鸡，以及任何其它脊椎动物或无脊椎动物。在一些实施方案中，个体是人。
在一些实施方案中，个体已经经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或病症的至少一种症状。在一些实施方案中，个体已经被鉴定或诊断为患有先天性肾上腺皮质增生症(CAH)。在一些实施方案中，个体被怀疑患有CAH。在一些实施方案中，个体具有指示个体患有CAH的临床记录(并且任选地，临床记录指示个体应该用本文提供的任何组合物治疗)。在一些实施方案中，个体是儿科个体。
如本文所用，术语“取代的”是指用非氢取代基或基团替换化学基团的至少一个氢原子，所述非氢取代基可以是单价的或二价的。当化学基团或取代基为二价时，则应理解，该基团进一步被另一个取代基或基团取代。当本文的化学基团是“取代的”时，它可以具有至多完全的取代价；例如，甲基可以被1、2或3个取代基取代，亚甲基可以被1或2个取代基取代，苯基可以被1、2、3、4或5个取代基取代，萘基可以被1、2、3、4、5、6或7个取代基取代，等等。同样，“被一个或多个取代基取代”是指被一个取代基直至基团物理上允许的取代基的总数取代的该基团的取代。应理解，如本文所用的“任选取代的”是指基团为“未取代的”或被基团“取代的”。因此，当基团是“被一个或多个取代基任选地取代”时，应理解的是，该基团是“未取代的”或“取代的”，并且当被取代时，该基团被一个取代基直至如上所述的该基团物理上允许的取代基的总数取代。在一些实施方案中，基团可以“被一个、两个、三个或四个取代基任选地取代”。在一些实施方案中，基团可以“被一个、两个或三个取代基任选地取代”。在一些实施方案中，基团可以“被一个或两个取代基任选地取代”。在一些实施方案中，基团可以“被一个取代基任选地取代”。此外，当基团被多于一个取代基取代时，则取代基可以是相同的，或者它们可以是不同的。取代基的实例包括但不限于卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、羟基、硝基。
如本文所用，“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指治疗或缓解措施。有益的或期望的临床结果包括但不限于完全或部分地减轻与疾病或病症或病况相关的症状，减少疾病的程度，稳定(即不恶化)疾病的状态，延迟或减缓疾病进展，改善或减轻疾病状态(例如，疾病的一种或多种症状)。以及缓解(不论是部分的还是全部的)，不论是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可以指与如果未接受治疗的预期存活相比延长存活。
术语“治疗有效量”是指本发明的化合物或其药学上可接受的盐的量，或包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的量，其在组织、系统、动物或人类中引起个体、研究者、兽医、医师或其它临床医生或护理人员所寻求的生物学或医学反应，其可包括以下中的一种或多种：
(1)预防病症，例如在可能易患疾病、病症或病况但尚未经历或显示相关病理学或症状学的个体中预防疾病、病况或病症；
(2)抑制病症，例如，抑制正在经历或显示相关病理学或症状学的个体中的疾病、病况或病症(即，阻止所述病理学和/或症状学的进一步发展)；和
(3)改善病症，例如，改善正在经历或显示相关病理学或症状学的个体的疾病、病况或病症(即，逆转所述病理学和/或症状学)。
晶型
4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)和与其相关的中间体的晶型可通过它们关于例如差示扫描量热法(DSC)、X-射线粉末衍射(XRPD)和其它固态方法的独特的固态特征来鉴定。关于晶型的水或溶剂含量的进一步表征可通过以下方法中的任一种来测量，例如，热重分析(TGA)、DSC等。
对于DSC，已知对于热事件所观察到的温度将取决于样品纯度，并且还可以取决于温度变化的速率和样品制备技术以及所使用的仪器。因此，本文报告的与DSC热谱图相关的值可以正或负约5℃(即，±约5℃)变化。本文报告的与DSC热谱图相关的值也可以正或负约20焦耳/克(即，±约20焦耳/克)变化。
对于XRPD，峰的相对强度可以变化，这取决于样品制备技术、样品安装程序和所使用的仪器。此外，仪器变化和其它因素经常会影响2θ值。因此，衍射图的峰归属可以正或负约0.2°(即，±约0.2°)变化。对于TGA，本文报告的温度特征可以正或负约5℃(即，±约5℃)变化。由于例如样品质量和样品大小的变化，本文报告的在指定温度范围内的TGA％重量变化可以正或负约2％重量变化(即，±约2％重量变化)变化。使用Cu-Kα辐射获得所有的X-射线粉末衍射图(衍射图)。
关于晶型的吸湿性的进一步表征可通过例如重量蒸汽吸附(GVS)来测量。本文报道的GVS特征可以正或负约5％相对湿度(即，±约5％相对湿度)变化。本文报道的GVS特征也可以正或负约2％重量变化(即，±约2％重量变化)变化。
A.4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，无水晶型I)。
本发明的一个方面涉及4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的新型无水晶型及其相关方法。
在表1和表2中提供了无水晶型的代表性物理性质的概述。
表1
Figure BDA0003782337470000231
4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水形式的某些其它XRPD峰显示于下表2中。
表2
化合物1(游离碱)的I型的所选的X-射线粉末衍射(XRPD)峰
2-θ 高度(cps) 2-θ 高度(cps) 2-θ 高度(cps)
3.7 1367 23.9 40096 36.0 2386
6.0 54956 24.2 8183 36.1 19374
10.5 1411 25.7 28318 36.7 2685
11.9 38857 26.4 1402 36.9 1007
12.7 2962 26.8 12745 37.4 5567
13.9 7511 27.4 1756 37.9 1583
14.3 19162 27.9 2135 39.1 2220
15.3 633 28.7 8128 39.8 898
15.9 5554 29.6 9678 40.0 1084
16.8 5276 30.8 1608 40.7 2910
17.9 12355 31.1 3504 41.2 894
18.5 2151 31.7 2234 42.0 1390
19.7 23327 31.9 2063 42.4 1279
20.2 16234 33.3 1006 42.9 1844
20.9 8301 33.7 3078 43.5 8967
21.8 7076 34.3 981 43.6 5252
22.3 9288 34.6 1161 44.2 535
23.2 2553 35.4 1906 44.5 4977
化合物1(游离碱)的无水晶型I的GVS曲线(吸附/解吸等温线)示于图3中。表3中提供了表格形式的相应数据，其中在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的循环之后基本上没有重量变化。
表3
Figure BDA0003782337470000241
Figure BDA0003782337470000251
本发明的一个方面涉及4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型。4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型I是指含有2％或更少的水的无水晶型。在一些实施方案中，无水晶型含有1％或更少的水。在一些实施方案中，水含量通过Karl Fischer(KF)分析测定。
本发明的一个方面涉及4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少三个峰，根据2θ所述峰选自：6.0°±0.2°、11.9°±0.2°、13.9°±0.2°、14.3°±0.2°、16.8°±0.2°、17.9°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.8°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、23.9°±0.2°、24.2°±0.2°、25.7°±0.2°、26.8°±0.2°、28.7°±0.2°、29.6°±0.2°、36.1°±0.2°和43.5°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的X-射线粉末衍射图包括至少四个峰，根据2θ所述峰选自：6.0°±0.2°、11.9°±0.2°、13.9°±0.2°、14.3°±0.2°、16.8°±0.2°、17.9°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.8°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、23.9°±0.2°、24.2°±0.2°、25.7°±0.2°、26.8°±0.2°、28.7°±0.2°、29.6°±0.2°、36.1°±0.2°和43.5°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的X-射线粉末衍射图包括至少五个峰，根据2θ所述峰选自：6.0°±0.2°、11.9°±0.2°、13.9°±0.2°、14.3°±0.2°、16.8°±0.2°、17.9°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.8°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、23.9°±0.2°、24.2°±0.2°、25.7°±0.2°、26.8°±0.2°、28.7°±0.2°、29.6°±0.2°、36.1°±0.2°和43.5°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的X-射线粉末衍射图包括至少六个峰，根据2θ所述峰选自：6.0°±0.2°、11.9°±0.2°、13.9°±0.2°、14.3°±0.2°、16.8°±0.2°、17.9°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.8°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、23.9°±0.2°、24.2°±0.2°、25.7°±0.2°、26.8°±0.2°、28.7°±0.2°、29.6°±0.2°、36.1°±0.2°和43.5°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的X-射线粉末衍射图包括至少七个峰，根据2θ所述峰选自：6.0°±0.2°、11.9°±0.2°、13.9°±0.2°、14.3°±0.2°、16.8°±0.2°、17.9°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.8°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、23.9°±0.2°、24.2°±0.2°、25.7°±0.2°、26.8°±0.2°、28.7°±0.2°、29.6°±0.2°、36.1°±0.2°和43.5°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的X-射线粉末衍射图包括至少八个峰，根据2θ所述峰选自：6.0°±0.2°、11.9°±0.2°、13.9°±0.2°、14.3°±0.2°、16.8°±0.2°、17.9°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.8°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、23.9°±0.2°、24.2°±0.2°、25.7°±0.2°、26.8°±0.2°、28.7°±0.2°、29.6°±0.2°、36.1°±0.2°和43.5°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的X-射线粉末衍射图包括至少九个峰，根据2θ所述峰选自：6.0°±0.2°、11.9°±0.2°、13.9°±0.2°、14.3°±0.2°、16.8°±0.2°、17.9°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.8°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、23.9°±0.2°、24.2°±0.2°、25.7°±0.2°、26.8°±0.2°、28.7°±0.2°、29.6°±0.2°、36.1°±0.2°和43.5°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的X-射线粉末衍射图包括至少十个峰，根据2θ所述峰选自：6.0°±0.2°、11.9°±0.2°、13.9°±0.2°、14.3°±0.2°、16.8°±0.2°、17.9°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.8°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、23.9°±0.2°、24.2°±0.2°、25.7°±0.2°、26.8°±0.2°、28.7°±0.2°、29.6°±0.2°、36.1°±0.2°和43.5°±0.2°。
本发明的一个方面涉及4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包含根据2θ在14.3°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的X-射线粉末衍射图包含根据2θ在19.7°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的X-射线粉末衍射图包含根据2θ在25.7°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的X-射线粉末衍射图包含根据2θ在14.3°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的X-射线粉末衍射图包含根据2θ在14.3°±0.2°和19.7°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的X-射线粉末衍射图包含根据2θ在19.7°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的X-射线粉末衍射图包含根据2θ在14.3°±0.2°、19.7°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的X-射线粉末衍射图包含根据2θ在14.3°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的X-射线粉末衍射图包含根据2θ在14.3°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、25.7°±0.2°、26.8°±0.2°和29.6°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的X-射线粉末衍射图包含根据2θ在14.3°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、22.3°±0.2°、25.7°±0.2°、26.8°±0.2°和29.6°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的X-射线粉末衍射图包含根据2θ在14.3°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、22.3°±0.2°、25.7°±0.2°、26.8°±0.2°、29.6°±0.2°和43.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的X-射线粉末衍射图包含根据2θ在14.3°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、22.3°±0.2°、25.7°±0.2°、24.2°±0.2°、26.8°±0.2°、29.6°±0.2°和43.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的X-射线粉末衍射图包含根据2θ在14.3°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、22.3°±0.2°、25.7°±0.2°、24.2°±0.2°、26.8°±0.2°、28.7°±0.2°、29.6°±0.2°和43.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的X-射线粉末衍射图包含根据2θ在14.3°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.8°±0.2°、22.3°±0.2°、25.7°±0.2°、24.2°±0.2°、26.8°±0.2°、28.7°±0.2°、29.6°±0.2°和43.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图，其中“基本上”是指所报道的峰可以约±0.2°2θ变化。
应理解，基于本领域技术人员已知的许多因素，例如优选的取向效应、制备技术、样品安装程序、所使用的仪器等，对于相同的晶型，峰强度可以从一个衍射图变化到另一个衍射图。在一些情况下，峰强度可以相当显著。因此，本文所示的衍射峰强度是示例性说明性的，并且不一定需要相同的衍射峰强度。一个实例是图7中所示的I型的XRPD，其显示出基本上相同的峰位置但显著的峰强度差异。本领域技术人员将理解，图1和图7是I型的XRPD，尽管峰强度不同。类似地，本领域技术人员将能够容易地将本文提供的衍射图与未知晶型产生的衍射图进行比较，并确认该衍射图是表征如本文提供的相同晶型还是不同晶型。
本发明的一个方面涉及4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的差示扫描量热法(DSC)热谱图包含具有约81℃至约89.5℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约82℃至约88℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约82.5℃至约88.5℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约83℃至约88℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约83.5℃至约87.5℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有基本上如图2中所示的差示扫描量热法热谱图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可以约±5℃变化，并且所报道的DSC特征可以约±20焦耳/克变化。
本发明的一个方面涉及4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的热重分析(TGA)曲线显示出约1.0％或更少的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的热重分析曲线显示出约0.9％或更少的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的热重分析曲线显示出约0.7％或更少的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的热重分析曲线显示出约0.6％或更少的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的热重分析曲线显示出约0.5％或更少的重量损失至约125℃。
本发明的一个方面涉及4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的热重分析(TGA)曲线显示出约0.05％至约1.0％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的热重分析曲线显示出约0.1％至约0.9％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的热重分析曲线显示出约0.1％至约0.7％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的热重分析曲线显示出约0.1％至约0.6％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的热重分析曲线显示出约0.1％至约0.4％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有基本上如图2中所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可以约±5℃变化，并且所报道的TGA特征可以约±2％重量变化(即，±约2％重量变化)变化。
本发明的一个方面涉及4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的重量蒸汽吸附曲线在从10％相对湿度(RH)至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示约0.015％或更少的重量变化。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的重量蒸汽吸附曲线在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示约0.01％或更少的重量变化。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的重量蒸汽吸附曲线在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示约0.008％或更少的重量变化。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的重量蒸汽吸附曲线在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示约0.005％或更少的重量变化。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的重量蒸汽吸附曲线在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示约0.003％或更少的重量变化。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的重量蒸汽吸附曲线在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示基本上没有的重量变化。
本发明的一个方面涉及4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的重量蒸汽吸附曲线从约10％相对湿度(RH)至约90％RH显示约0.1％或更少的重量变化；以及在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示约0.015％或更少的重量变化。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的重量蒸汽吸附曲线从约10％相对湿度(RH)至约90％RH显示约0.08％或更少的重量变化；以及在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示约0.01％或更少的重量变化。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的重量蒸汽吸附曲线从约10％相对湿度(RH)至约90％RH显示约0.05％或更少的重量变化；以及在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示约0.008％或更少的重量变化。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的重量蒸汽吸附曲线从约10％相对湿度(RH)至约90％RH显示约0.04％或更少的重量变化；以及在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示约0.005％或更少的重量变化。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的重量蒸汽吸附曲线从约10％相对湿度(RH)至约90％RH显示约0.03％或更少的重量变化；以及在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示约0.003％或更少的重量变化。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有的重量蒸汽吸附曲线从约10％相对湿度(RH)至约90％RH显示约0.02％或更少的重量变化；以及在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示基本上没有的重量变化。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有基本上如图3所示的重量蒸汽吸附曲线，其中“基本上”是指所报道的GVS特征可以正或负约5％相对湿度(即，±约5％相对湿度)变化，并且还可以正或负约2％重量变化(即，±约2％重量变化)变化。
本发明的一个方面涉及4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型，其中无水晶型具有：
包括至少三个峰的X-射线粉末衍射图，根据2θ所述峰选自：6.0°±0.2°、11.9°±0.2°、13.9°±0.2°、14.3°±0.2°、16.8°±0.2°、17.9°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.8°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、23.9°±0.2°、24.2°±0.2°、25.7°±0.2°、26.8°±0.2°、28.7°±0.2°、29.6°±0.2°、36.1°±0.2°和43.5°±0.2°；
差示扫描量热法热谱图，其包含具有约81℃至约89.5℃的外推起始温度的吸热；
热重分析曲线，其显示出约0.05％至约1.0％的重量损失至约125℃；和/或
重量蒸汽吸附曲线，其在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示约0.015％或更少的重量变化。
本发明的一个方面涉及4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型，其中无水晶型具有：
X-射线粉末衍射图，其包含根据2θ在14.3°±0.2°、19.7°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热谱图，其包含具有约82.5℃至约88.5℃的外推起始温度的吸热；
热重分析曲线，其显示出约0.7％或更少的重量损失至约125℃；和/或
重量蒸汽吸附曲线，其在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示约0.005％或更少的重量变化。
本发明的一个方面涉及4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型，其中无水晶型具有：
X-射线粉末衍射图，其包含根据2θ在14.3°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、22.3°±0.2°、25.7°±0.2°、26.8°±0.2°、29.6°±0.2°和43.5°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热谱图，其包含具有约83℃至约88℃的外推起始温度的吸热；
热重分析曲线，其显示出约0.5％或更少的重量损失至约125℃；和/或
重量蒸汽吸附曲线，其在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示约0.003％或更少的重量变化。
本发明的一个方面涉及4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型，其中无水晶型具有：
基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图；
基本上如图2所示的差示扫描量热法热谱图；
基本上如图2所示的热重分析曲线；和/或
基本上如图3所示的重量蒸汽吸附曲线。
在一些实施方案中，4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型可以被分离为本文所述的晶型，其具有至少约75重量％的结晶纯度。在一些实施方案中，约80重量％。在一些实施方案中，约85重量％。在一些实施方案中，约90重量％。在一些实施方案中，约95重量％。在一些实施方案中，约96重量％。在一些实施方案中，约97重量％。在一些实施方案中，约98重量％。在一些实施方案中，约99重量％。
已制备具有如表4所示的如下粒度分布表征的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的制造批次。
表4
粒度分布 批次1 批次2 批次3 批次4
D10 21μM 17μM 16μM 14μM
D50 129μM 123μM 107μM 107μM
D90 468μM 335μM 320μM 327μM
在一些实施方案中，4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型具有约8μM至约35μM的粒度D10。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有约10μM至约30μM的粒度D10。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有约10μM至约27μM的粒度D10。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有约12μM至约25μM的粒度D10。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有约12μM至约23μM的粒度D10。
在一些实施方案中，4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型具有约80μM至约150μM的粒度D50。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有约90μM至约145μM的粒度D50。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有约100μM至约140μM的粒度D50。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有约100μM至约135μM的粒度D50。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有约105μM至约130μM的粒度D50。
在一些实施方案中，4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型具有约280μM至约490μM的粒度D90。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有约290μM至约485μM的粒度D90。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有约300μM至约480μM的粒度D90。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有约305μM至约475μM的粒度D90。在一些实施方案中，无水晶型(化合物1，游离碱)具有约310μM至约470μM的粒度D90。
B.(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A，无水晶型)
本发明的一个方面涉及(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)的新型无水晶型及其相关方法。
在下表5和表6中提供了无水晶型的代表性物理性质的概述。
表5
Figure BDA0003782337470000341
(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)的晶型的某些其它XRPD峰显示于下表6中。
表6
Figure BDA0003782337470000351
本发明的一个方面涉及(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)的晶型。在一些实施方案中，所述晶型是(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)的无水晶型。无水晶型是指含有2％或更少的水的晶型。在一些实施方案中，无水晶型含有1％或更少的水。在一些实施方案中，水含量通过KarlFischer(KF)分析测定。
本发明的一个方面涉及(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少三个峰，根据2θ所述峰选自：8.3°±0.2°、11.5°±0.2°、15.2°±0.2°、15.5°±0.2°、16.7°±0.2°、18.4°±0.2°、19.0°±0.2°、19.8°±0.2°、20.7°±0.2°、21.5°±0.2°、23.1°±0.2°、25.2°±0.2°、25.7°±0.2°、26.2°±0.2°、26.9°±0.2°、27.1°±0.2°和28.0°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少四个峰，根据2θ所述峰选自：8.3°±0.2°、11.5°±0.2°、15.2°±0.2°、15.5°±0.2°、16.7°±0.2°、18.4°±0.2°、19.0°±0.2°、19.8°±0.2°、20.7°±0.2°、21.5°±0.2°、23.1°±0.2°、25.2°±0.2°、25.7°±0.2°、26.2°±0.2°、26.9°±0.2°、27.1°±0.2°和28.0°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少五个峰，根据2θ所述峰选自：8.3°±0.2°、11.5°±0.2°、15.2°±0.2°、15.5°±0.2°、16.7°±0.2°、18.4°±0.2°、19.0°±0.2°、19.8°±0.2°、20.7°±0.2°、21.5°±0.2°、23.1°±0.2°、25.2°±0.2°、25.7°±0.2°、26.2°±0.2°、26.9°±0.2°、27.1°±0.2°和28.0°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少六个峰，根据2θ所述峰选自：8.3°±0.2°、11.5°±0.2°、15.2°±0.2°、15.5°±0.2°、16.7°±0.2°、18.4°±0.2°、19.0°±0.2°、19.8°±0.2°、20.7°±0.2°、21.5°±0.2°、23.1°±0.2°、25.2°±0.2°、25.7°±0.2°、26.2°±0.2°、26.9°±0.2°、27.1°±0.2°和28.0°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少七个峰，根据2θ所述峰选自：8.3°±0.2°、11.5°±0.2°、15.2°±0.2°、15.5°±0.2°、16.7°±0.2°、18.4°±0.2°、19.0°±0.2°、19.8°±0.2°、20.7°±0.2°、21.5°±0.2°、23.1°±0.2°、25.2°±0.2°、25.7°±0.2°、26.2°±0.2°、26.9°±0.2°、27.1°±0.2°和28.0°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少八个峰，根据2θ所述峰选自：8.3°±0.2°、11.5°±0.2°、15.2°±0.2°、15.5°±0.2°、16.7°±0.2°、18.4°±0.2°、19.0°±0.2°、19.8°±0.2°、20.7°±0.2°、21.5°±0.2°、23.1°±0.2°、25.2°±0.2°、25.7°±0.2°、26.2°±0.2°、26.9°±0.2°、27.1°±0.2°和28.0°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少九个峰，根据2θ所述峰选自：8.3°±0.2°、11.5°±0.2°、15.2°±0.2°、15.5°±0.2°、16.7°±0.2°、18.4°±0.2°、19.0°±0.2°、19.8°±0.2°、20.7°±0.2°、21.5°±0.2°、23.1°±0.2°、25.2°±0.2°、25.7°±0.2°、26.2°±0.2°、26.9°±0.2°、27.1°±0.2°和28.0°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少十个峰，根据2θ所述峰选自：8.3°±0.2°、11.5°±0.2°、15.2°±0.2°、15.5°±0.2°、16.7°±0.2°、18.4°±0.2°、19.0°±0.2°、19.8°±0.2°、20.7°±0.2°、21.5°±0.2°、23.1°±0.2°、25.2°±0.2°、25.7°±0.2°、26.2°±0.2°、26.9°±0.2°、27.1°±0.2°和28.0°±0.2°。
本发明的一个方面涉及(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在25.7°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在18.4°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在19.0°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在18.4°±0.2°和19.0°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在18.4°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在19.0°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在18.4°±0.2°、19.0°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在18.4°±0.2°、19.0°±0.2°、23.1°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在15.2°±0.2°、18.4°±0.2°、19.0°±0.2°、23.1°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在15.2°±0.2°、16.7°±0.2°、18.4°±0.2°、19.0°±0.2°、19.8°±0.2°、23.1°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在15.2°±0.2°、16.7°±0.2°、18.4°±0.2°、19.0°±0.2°、19.8°±0.2°、21.5°±0.2°、23.1°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在8.3°±0.2°、15.2°±0.2°、16.7°±0.2°、18.4°±0.2°、19.0°±0.2°、19.8°±0.2°、21.5°±0.2°、23.1°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在8.3°±0.2°、15.2°±0.2°、16.7°±0.2°、18.4°±0.2°、19.0°±0.2°、19.8°±0.2°、20.7°±0.2°、21.5°±0.2°、23.1°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在8.3°±0.2°、11.5°±0.2°、15.2°±0.2°、15.5°±0.2°、16.7°±0.2°、18.4°±0.2°、19.0°±0.2°、19.8°±0.2°、20.7°±0.2°、21.5°±0.2°、23.1°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有基本上如图9中所示的X-射线粉末衍射图，其中“基本上”是指所报道的峰可以约±0.2°2θ变化。
应理解，基于本领域技术人员已知的许多因素，例如优选的取向效应、制备技术、样品安装程序、所使用的仪器等，对于相同的晶型，峰强度可以从一个衍射图变化到另一个衍射图。在一些情况下，峰强度可以相当显著。因此，本文所示的衍射峰强度是示例性说明性的，并且不一定需要相同的衍射峰强度。本领域技术人员将能够容易地将本文提供的衍射图与未知晶型产生的衍射图进行比较，并确认该衍射图是表征如本文提供的相同晶型还是不同晶型。
本发明的一个方面涉及(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的差示扫描量热法(DSC)热谱图包含具有约129℃至约136℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约130.5℃至约135.5℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约131℃至约134℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约131.5℃至约133.5℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约132℃至约133℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型具有基本上如图10中所示的差示扫描量热法热谱图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可以约±5℃变化，并且所报道的DSC特征可以约±20焦耳/克变化。
本发明的一个方面涉及(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的热重分析(TGA)曲线显示出约1.0％或更少的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.7％或更少的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.4％或更少的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.2％或更少的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.15％或更少的重量损失至约125℃。
本发明的一个方面涉及(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的热重分析(TGA)曲线显示出约0.05％至约1.0％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.05％至约0.7％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.05％至约0.4％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.05％至约0.2％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.05％至约0.15％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有基本上如图10中所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可以约±5℃变化，并且所报道的TGA特征可以约±2％重量变化(即，±约2％重量变化)变化。
本发明的一个方面涉及(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)的无水晶型，其中所述无水晶型具有：
包括至少三个峰的X-射线粉末衍射图，根据2θ所述峰选自：8.3°±0.2°、11.5°±0.2°、15.2°±0.2°、15.5°±0.2°、16.7°±0.2°、18.4°±0.2°、19.0°±0.2°、19.8°±0.2°、20.7°±0.2°、21.5°±0.2°、23.1°±0.2°、25.2°±0.2°、25.7°±0.2°、26.2°±0.2°、26.9°±0.2°、27.1°±0.2°和28.0°±0.2°；
差示扫描量热法热谱图，其包含具有约129℃至约136℃的外推起始温度的吸热；和/或
热重分析曲线，其显示出约0.05％至约1.0％的重量损失至约125℃。
本发明的一个方面涉及(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)的无水晶型，其中所述无水晶型具有：
X-射线粉末衍射图，其包括根据2θ在18.4°±0.2°、19.0°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热谱图，其包含具有约131℃至约134℃的外推起始温度的吸热；和/或
热重分析曲线，其显示出约0.7％或更少的重量损失至约125℃。
本发明的一个方面涉及(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)的无水晶型，其中所述无水晶型具有：
X-射线粉末衍射图，其包括根据2θ在8.3°±0.2°、15.2°±0.2°、16.7°±0.2°、18.4°±0.2°、19.0°±0.2°、19.8°±0.2°、21.5°±0.2°、23.1°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热谱图，其包含具有约132℃至约133℃的外推起始温度的吸热；和/或
热重分析曲线，其显示出约0.4％或更少的重量损失至约125℃。
本发明的一个方面涉及(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)的无水晶型，其中所述无水晶型具有：
基本上如图9所示的X-射线粉末衍射图；
基本上如图10所示的差示扫描量热法热谱图；和/或
基本上如图10所示的热重分析曲线。
在一些实施方案中，(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)的无水晶型可以被分离为本文所述的晶型，其具有至少约75重量％的结晶纯度。在一些实施方案中，约80重量％。在一些实施方案中，约85重量％。在一些实施方案中，约90重量％。在一些实施方案中，约95重量％。在一些实施方案中，约96重量％。在一些实施方案中，约97重量％。在一些实施方案中，约98重量％。在一些实施方案中，约99重量％。
C.1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A，晶型)
本发明的一个方面涉及1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A)的新型无水晶型和与其相关的方法。
表7和表8中提供了晶型的代表性物理性质的概述。
表7
Figure BDA0003782337470000411
1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A)的无水晶型的某些其它XRPD峰显示于下表8中。
表8
Figure BDA0003782337470000412
Figure BDA0003782337470000421
本发明的一个方面涉及1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A)的晶型。在一些实施方案中，所述晶型是1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A)的无水晶型。无水晶型是指含有2％或更少的水的晶型。在一些实施方案中，无水晶型含有1％或更少的水。在一些实施方案中，水含量通过Karl Fischer(KF)分析测定。
本发明的一个方面涉及1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少三个峰，根据2θ所述峰选自：12.6°±0.2°、13.8°±0.2°、18.9°±0.2°、19.3°±0.2°、21.3°±0.2°、22.2°±0.2°、24.9°±0.2°、25.5°±0.2°、26.7°±0.2°、27.5°±0.2°、27.8°±0.2°、34.8°±0.2°、39.2°±0.2°和42.3°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少四个峰，根据2θ所述峰选自：12.6°±0.2°、13.8°±0.2°、18.9°±0.2°、19.3°±0.2°、21.3°±0.2°、22.2°±0.2°、24.9°±0.2°、25.5°±0.2°、26.7°±0.2°、27.5°±0.2°、27.8°±0.2°、34.8°±0.2°、39.2°±0.2°和42.3°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少五个峰，根据2θ所述峰选自：12.6°±0.2°、13.8°±0.2°、18.9°±0.2°、19.3°±0.2°、21.3°±0.2°、22.2°±0.2°、24.9°±0.2°、25.5°±0.2°、26.7°±0.2°、27.5°±0.2°、27.8°±0.2°、34.8°±0.2°、39.2°±0.2°和42.3°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少六个峰，根据2θ所述峰选自：12.6°±0.2°、13.8°±0.2°、18.9°±0.2°、19.3°±0.2°、21.3°±0.2°、22.2°±0.2°、24.9°±0.2°、25.5°±0.2°、26.7°±0.2°、27.5°±0.2°、27.8°±0.2°、34.8°±0.2°、39.2°±0.2°和42.3°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少七个峰，根据2θ所述峰选自：12.6°±0.2°、13.8°±0.2°、18.9°±0.2°、19.3°±0.2°、21.3°±0.2°、22.2°±0.2°、24.9°±0.2°、25.5°±0.2°、26.7°±0.2°、27.5°±0.2°、27.8°±0.2°、34.8°±0.2°、39.2°±0.2°和42.3°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少八个峰，根据2θ所述峰选自：12.6°±0.2°、13.8°±0.2°、18.9°±0.2°、19.3°±0.2°、21.3°±0.2°、22.2°±0.2°、24.9°±0.2°、25.5°±0.2°、26.7°±0.2°、27.5°±0.2°、27.8°±0.2°、34.8°±0.2°、39.2°±0.2°和42.3°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少九个峰，根据2θ所述峰选自：12.6°±0.2°、13.8°±0.2°、18.9°±0.2°、19.3°±0.2°、21.3°±0.2°、22.2°±0.2°、24.9°±0.2°、25.5°±0.2°、26.7°±0.2°、27.5°±0.2°、27.8°±0.2°、34.8°±0.2°、39.2°±0.2°和42.3°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少十个峰，根据2θ所述峰选自：12.6°±0.2°、13.8°±0.2°、18.9°±0.2°、19.3°±0.2°、21.3°±0.2°、22.2°±0.2°、24.9°±0.2°、25.5°±0.2°、26.7°±0.2°、27.5°±0.2°、27.8°±0.2°、34.8°±0.2°、39.2°±0.2°和42.3°±0.2°。
本发明的一个方面涉及1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在24.9°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在24.9°±0.2°和26.7°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在24.9°±0.2°和27.8°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在24.9°±0.2°和34.8°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在24.9°±0.2°和42.3°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在18.9°±0.2°、24.9°±0.2°和26.7°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在18.9°±0.2°、24.9°±0.2°和27.8°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在18.9°±0.2°、24.9°±0.2°和34.8°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在18.9°±0.2°、24.9°±0.2°和42.3°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在24.9°±0.2°、26.7°±0.2°、27.8°±0.2°、34.8°±0.2°和42.3°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在18.9°±0.2°、24.9°±0.2°、26.7°±0.2°、27.8°±0.2°、34.8°±0.2°和42.3°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在18.9°±0.2°、24.9°±0.2°、26.7°±0.2°、27.5°±0.2°、27.8°±0.2°、34.8°±0.2°和42.3°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在18.9°±0.2°、21.3°±0.2°、24.9°±0.2°、26.7°±0.2°、27.5°±0.2°、27.8°±0.2°、34.8°±0.2°和42.3°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在12.6°±0.2°、18.9°±0.2°、21.3°±0.2°、24.9°±0.2°、26.7°±0.2°、27.8°±0.2°、34.8°±0.2°和42.3°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在12.6°±0.2°、18.9°±0.2°、21.3°±0.2°、24.9°±0.2°、26.7°±0.2°、27.5°±0.2°、27.8°±0.2°、34.8°±0.2°和42.3°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在12.6°±0.2°、18.9°±0.2°、21.3°±0.2°、22.2°±0.2°、24.9°±0.2°、26.7°±0.2°、27.5°±0.2°、27.8°±0.2°、34.8°±0.2°和42.3°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在12.6°±0.2°、18.9°±0.2°、21.3°±0.2°、22.2°±0.2°、24.9°±0.2°、25.5°±0.2°、26.7°±0.2°、27.5°±0.2°、27.8°±0.2°、34.8°±0.2°和42.3°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在12.6°±0.2°、13.8°±0.2°、18.9°±0.2°、21.3°±0.2°、22.2°±0.2°、24.9°±0.2°、25.5°±0.2°、26.7°±0.2°、27.5°±0.2°、27.8°±0.2°、34.8°±0.2°和42.3°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有基本上如图11中所示的X-射线粉末衍射图，其中“基本上”是指所报道的峰可以约±0.2°2θ变化。
应理解，基于本领域技术人员已知的许多因素，例如优选的取向效应、制备技术、样品安装程序、所使用的仪器等，对于相同的晶型，峰强度可以从一个衍射图变化到另一个衍射图。在一些情况下，峰强度可以相当显著。因此，本文所示的衍射峰强度是示例性说明性的，并且不一定需要相同的衍射峰强度。本领域技术人员将能够容易地将本文提供的衍射图与未知晶型产生的衍射图进行比较，并确认该衍射图是表征如本文提供的相同晶型还是不同晶型。
本发明的一个方面涉及1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的差示扫描量热法(DSC)热谱图包含具有约70.5℃至约75.5℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约71℃至约75℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约71.5℃至约74.5℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约72℃至约74℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约72.5℃至约73.5℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型具有基本上如图12中所示的差示扫描量热法热谱图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可以约±5℃变化，并且所报道的DSC特征可以约±20焦耳/克变化。
本发明的一个方面涉及1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的热重分析(TGA)曲线显示出约1.0％或更少的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.8％或更少的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.5％或更少的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.4％或更少的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.35％或更少的重量损失至约125℃。
本发明的一个方面涉及1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的热重分析(TGA)曲线显示出约0.1％至约1.0％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.15％至约0.8％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.2％至约0.5％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.25％至约0.4％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.3％至约0.35％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有基本上如图12中所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可以约±5℃变化，并且所报道的TGA特征可以约±2％重量变化(即，±约2％重量变化)变化。
本发明的一个方面涉及1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A)的无水晶型，其中所述无水晶型具有：
包括至少三个峰的X-射线粉末衍射图，根据2θ所述峰选自：12.6°±0.2°、13.8°±0.2°、18.9°±0.2°、19.3°±0.2°、21.3°±0.2°、22.2°±0.2°、24.9°±0.2°、25.5°±0.2°、26.7°±0.2°、27.5°±0.2°、27.8°±0.2°、34.8°±0.2°、39.2°±0.2°和42.3°±0.2°；
差示扫描量热法(DSC)热谱图，其包含具有约70.5℃至约75.5℃的外推起始温度的吸热；和/或
热重分析(TGA)曲线，其显示出约0.1％至约1.0％的重量损失至约125℃。
本发明的一个方面涉及1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A)的无水晶型，其中所述无水晶型具有：
X-射线粉末衍射图，其包括根据2θ在18.9°±0.2°、24.9°±0.2°、26.7°±0.2°、27.8°±0.2°、34.8°±0.2°和42.3°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热谱图，其包含具有约71.5℃至约74.5℃的外推起始温度的吸热；和/或
热重分析曲线，其显示出约1.0％或更少的重量损失至约125℃。
本发明的一个方面涉及1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A)的无水晶型，其中所述无水晶型具有：
X-射线粉末衍射图，其包括根据2θ在12.6°±0.2°、18.9°±0.2°、21.3°±0.2°、24.9°±0.2°、26.7°±0.2°、27.8°±0.2°、34.8°±0.2°和42.3°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热谱图，其包含具有约72.5℃至约73.5℃的外推起始温度的吸热；和/或
热重分析曲线，其显示出约0.5％或更少的重量损失至约125℃。
本发明的一个方面涉及1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A)的无水晶型，其中所述无水晶型具有：
基本上如图11所示的X-射线粉末衍射图；
基本上如图12所示的差示扫描量热法热谱图；和/或
基本上如图12所示的热重分析曲线。
在一些实施方案中，1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A)的无水晶型可以被分离为本文所述的晶型，其具有至少约75重量％的结晶纯度。在一些实施方案中，约80重量％。在一些实施方案中，约85重量％。在一些实施方案中，约90重量％。在一些实施方案中，约95重量％。在一些实施方案中，约96重量％。在一些实施方案中，约97重量％。在一些实施方案中，约98重量％。在一些实施方案中，约99重量％。
D.(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A，盐酸盐，晶型)
本发明的一个方面涉及(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A，HCl盐)的新型无水晶型及其相关方法。
表9和表10中提供了晶型的代表性物理性质的概述。
表9
Figure BDA0003782337470000471
Figure BDA0003782337470000481
(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A，HCl盐)的晶型的某些其它XRPD峰显示于下表10中。
表10
2-θ 高度(cps) 2-θ 高度(cps) 2-θ 高度(cps)
3.9 956 19.7 1903 27.5 1009
5.5 1646 20.5 13009 27.9 480
6.2 1526 21.1 9405 29.2 805
6.8 1657 21.5 3420 29.5 4775
9.1 303 22.3 2642 29.8 2679
12.4 1625 22.8 1094 30.6 547
13.7 2538 23.2 4031 32.2 577
14.8 2742 23.6 3439 34.2 444
15.3 3077 23.9 2863 35.0 1278
16.2 1629 24.3 5761 36.1 1130
17.2 732 24.9 1388 37.0 839
18.7 1236 25.3 404 38.1 897
19.0 364 26.7 397 39.4 517
本发明的一个方面涉及(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A，HCl盐)的晶型。在一些实施方案中，所述晶型是(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A，HCl盐)的无水晶型。无水晶型是指含有2％或更少的水的晶型。在一些实施方案中，无水晶型含有1％或更少的水。在一些实施方案中，水含量通过Karl Fischer(KF)分析测定。
本发明的一个方面涉及(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A，HCl盐)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少三个峰，根据2θ所述峰选自：13.7°±0.2°、14.8°±0.2°、15.3°±0.2°、20.5°±0.2°、21.1°±0.2°、21.5°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、29.5°±0.2°和29.8°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少四个峰，根据2θ所述峰选自：13.7°±0.2°、14.8°±0.2°、15.3°±0.2°、20.5°±0.2°、21.1°±0.2°、21.5°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、29.5°±0.2°和29.8°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少五个峰，根据2θ所述峰选自：13.7°±0.2°、14.8°±0.2°、15.3°±0.2°、20.5°±0.2°、21.1°±0.2°、21.5°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、29.5°±0.2°和29.8°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少六个峰，根据2θ所述峰选自：13.7°±0.2°、14.8°±0.2°、15.3°±0.2°、20.5°±0.2°、21.1°±0.2°、21.5°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、29.5°±0.2°和29.8°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少七个峰，根据2θ所述峰选自：13.7°±0.2°、14.8°±0.2°、15.3°±0.2°、20.5°±0.2°、21.1°±0.2°、21.5°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、29.5°±0.2°和29.8°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少八个峰，根据2θ所述峰选自：13.7°±0.2°、14.8°±0.2°、15.3°±0.2°、20.5°±0.2°、21.1°±0.2°、21.5°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、29.5°±0.2°和29.8°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少九个峰，根据2θ所述峰选自：13.7°±0.2°、14.8°±0.2°、15.3°±0.2°、20.5°±0.2°、21.1°±0.2°、21.5°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、29.5°±0.2°和29.8°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少十个峰，根据2θ所述峰选自：13.7°±0.2°、14.8°±0.2°、15.3°±0.2°、20.5°±0.2°、21.1°±0.2°、21.5°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、29.5°±0.2°和29.8°±0.2°。
本发明的一个方面涉及(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A，HCl盐)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在20.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在21.1°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在24.3°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在20.5°±0.2°和21.1°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在20.5°±0.2°和24.3°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在21.1°±0.2°和24.3°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在20.5°±0.2°、21.1°±0.2°和24.3°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在20.5°±0.2°、21.1°±0.2°、24.3°±0.2°和29.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在20.5°±0.2°、21.1°±0.2°、23.2°±0.2°和24.3°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在20.5°±0.2°、21.1°±0.2°、23.2°±0.2°、24.3°±0.2°和29.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在20.5°±0.2°、21.1°±0.2°、23.2°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°和29.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在20.5°±0.2°、21.1°±0.2°、21.5°±0.2°、23.2°±0.2°、24.3°±0.2°和29.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在20.5°±0.2°、21.1°±0.2°、21.5°±0.2°、23.2°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°和29.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在20.5°±0.2°、21.1°±0.2°、24.3°±0.2°、29.5°±0.2°、23.2°±0.2°、15.3°±0.2°和14.8°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在15.3°±0.2°、20.5°±0.2°、21.1°±0.2°、21.5°±0.2°、23.2°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°和29.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在14.8°±0.2°、20.5°±0.2°、21.1°±0.2°、21.5°±0.2°、23.2°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°和29.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在20.5°±0.2°、21.1°±0.2°、21.5°±0.2°、23.2°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、29.5°±0.2°和29.8°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在14.8°±0.2°、15.3°±0.2°、20.5°±0.2°、21.1°±0.2°、21.5°±0.2°、23.2°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、29.5°±0.2°和29.8°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有基本上如图13中所示的X-射线粉末衍射图，其中“基本上”是指所报道的峰可以约±0.2°2θ变化。
应理解，基于本领域技术人员已知的许多因素，例如优选的取向效应、制备技术、样品安装程序、所使用的仪器等，对于相同的晶型，峰强度可以从一个衍射图变化到另一个衍射图。在一些情况下，峰强度可以相当显著。因此，本文所示的衍射峰强度是示例性说明性的，并且不一定需要相同的衍射峰强度。本领域技术人员将能够容易地将本文提供的衍射图与未知晶型产生的衍射图进行比较，并确认该衍射图是表征如本文提供的相同晶型还是不同晶型。
本发明的一个方面涉及(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A，HCl盐)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的差示扫描量热法(DSC)热谱图包含具有约154℃至约164℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约155℃至约163℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约157℃至约162℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约158.5℃至约160.5℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约159℃至约160℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型具有基本上如图14中所示的差示扫描量热法热谱图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可以约±5℃变化，并且所报道的DSC特征可以约±20焦耳/克变化。
本发明的一个方面涉及(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A，HCl盐)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的热重分析(TGA)曲线显示出约1.0％或更少的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.8％或更少的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.6％或更少的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.4％或更少的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.35％或更少的重量损失至约125℃。
本发明的一个方面涉及(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A，HCl盐)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的热重分析(TGA)曲线显示出约0.05％至约1.0％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.1％至约0.8％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.15％至约0.6％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.2％至约0.4％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.25％至约0.35％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有基本上如图14中所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可以约±5℃变化，并且所报道的TGA特征可以约±2％重量变化(即，±约2％重量变化)变化。
本发明的一个方面涉及(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A，HCl盐)的无水晶型，其中所述无水晶型具有：
包括至少三个峰的X-射线粉末衍射图，根据2θ所述峰选自：13.7°±0.2°、14.8°±0.2°、15.3°±0.2°、20.5°±0.2°、21.1°±0.2°、21.5°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、29.5°±0.2°和29.8°±0.2°；
差示扫描量热法热谱图，其包含具有约154℃至约164℃的外推起始温度的吸热；和/或
热重分析曲线，其显示出约0.05％至约1.0％的重量损失至约125℃。
本发明的一个方面涉及(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A，HCl盐)的无水晶型，其中所述无水晶型具有：
X-射线粉末衍射图，其包括根据2θ在20.5°±0.2°、21.1°±0.2°、24.3°±0.2°和29.5°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热谱图，其包含具有约157℃至约162℃的外推起始温度的吸热；和/或
热重分析曲线，其显示出约1.0％或更少的重量损失至约125℃。
本发明的一个方面涉及(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A，HCl盐)的无水晶型，其中所述无水晶型具有：
X-射线粉末衍射图，其包括根据2θ在20.5°±0.2°、21.1°±0.2°、24.3°±0.2°、29.5°±0.2°、23.2°±0.2°、15.3°±0.2°和14.8°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热谱图，其包含具有约159℃至约160℃的外推起始温度的吸热；和/或
热重分析曲线，其显示出约0.4％或更少的重量损失至约125℃。
本发明的一个方面涉及(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A，HCl盐)的无水晶型，其中所述无水晶型具有：
基本上如图13所示的X-射线粉末衍射图；
基本上如图14所示的差示扫描量热法热谱图；和/或
基本上如图14所示的热重分析曲线。
在一些实施方案中，(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A，HCl盐)的无水晶型可以被分离为本文所述的晶型，其具有至少约75重量％的结晶纯度。在一些实施方案中，约80重量％。在一些实施方案中，约85重量％。在一些实施方案中，约90重量％。在一些实施方案中，约95重量％。在一些实施方案中，约96重量％。在一些实施方案中，约97重量％。在一些实施方案中，约98重量％。在一些实施方案中，约99重量％。
E.2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A，晶型)
本发明的一个方面涉及2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)的新型无水晶型及其相关方法。
表11和表12中提供了晶型的代表性物理性质的概述。
表11
化合物3A(无水)
PXRD 图15：在7.4、14.7、22.0和29.5°2θ处的峰
TGA 图16：约0.2％的重量降低至约70℃
DSC 图16：吸热外推起始温度：约28℃
2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)的晶型的某些其它XRPD峰显示于下表12中。
表12
Figure BDA0003782337470000541
本发明的一个方面涉及2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)的晶型。在一些实施方案中，所述晶型是2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)的无水晶型。无水晶型是指含有2％或更少的水的晶型。在一些实施方案中，无水晶型含有1％或更少的水。在一些实施方案中，水含量通过Karl Fischer(KF)分析测定。
本发明的一个方面涉及2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少三个峰，根据2θ所述峰选自：7.4°±0.2°、7.5°±0.2°、14.7°±0.2°、14.8°±0.2°、22.0°±0.2°、29.5°和37.1°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少四个峰，根据2θ所述峰选自：7.4°±0.2°、7.5°±0.2°、14.7°±0.2°、14.8°±0.2°、22.0°±0.2°、29.5°和37.1°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少五个峰，根据2θ所述峰选自：7.4°±0.2°、7.5°±0.2°、14.7°±0.2°、14.8°±0.2°、22.0°±0.2°、29.5°和37.1°±0.2°。
本发明的一个方面涉及2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在7.4°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在7.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在14.7°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在14.8°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在7.4°±0.2°和14.7°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在7.4°±0.2°和14.8°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在7.5°±0.2°和14.7°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在7.5°±0.2°和14.8°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在7.4°±0.2°、14.7°±0.2°和22.0°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在7.4°±0.2°、14.8°±0.2°和22.0°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在7.5°±0.2°、14.7°±0.2°和22.0°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在7.5°±0.2°、14.8°±0.2°和22.0°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在7.4°±0.2°、14.7°±0.2°和29.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在7.4°±0.2°、14.8°±0.2°和29.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在7.5°±0.2°、14.7°±0.2°和29.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在7.5°±0.2°、14.8°±0.2°和29.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在7.4°±0.2°、14.7°±0.2°、22.0°±0.2°和29.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在7.4°±0.2°、14.8°±0.2°、22.0°±0.2°和29.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在7.5°±0.2°、14.7°±0.2°、22.0°±0.2°和29.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在7.5°±0.2°、14.8°±0.2°、22.0°±0.2°和29.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在7.4°±0.2°、14.7°±0.2°、22.0°±0.2°、29.5°±0.2°和37.1°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在7.4°±0.2°、14.8°±0.2°、22.0°±0.2°、29.5°±0.2°和37.1°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在7.5°±0.2°、14.7°±0.2°、22.0°±0.2°、29.5°±0.2°和37.1°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在7.5°±0.2°、14.8°±0.2°、22.0°±0.2°、29.5°±0.2°和37.1°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在7.4°±0.2°、7.5°±0.2°、14.7°±0.2°、14.8°±0.2°、22.0°±0.2°、29.5°±0.2°和37.1°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有基本上如图15中所示的X-射线粉末衍射图，其中“基本上”是指所报道的峰可以约±0.2°2θ变化。
应理解，基于本领域技术人员已知的许多因素，例如优选的取向效应、制备技术、样品安装程序、所使用的仪器等，对于相同的晶型，峰强度可以从一个衍射图变化到另一个衍射图。在一些情况下，峰强度可以相当显著。因此，本文所示的衍射峰强度是示例性说明性的，并且不一定需要相同的衍射峰强度。本领域技术人员将能够容易地将本文提供的衍射图与未知晶型产生的衍射图进行比较，并确认该衍射图是表征如本文提供的相同晶型还是不同晶型。
本发明的一个方面涉及2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的差示扫描量热法(DSC)热谱图包含具有约25℃至约31℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约26.5℃至约30℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约26.5℃至约29.5℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约27℃至约29℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约27.5℃至约28.5℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型具有基本上如图16中所示的差示扫描量热法热谱图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可以约±5℃变化，并且所报道的DSC特征可以约±20焦耳/克变化。
本发明的一个方面涉及2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的热重分析(TGA)曲线显示出约1.0％或更少的重量损失至约70℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.7％或更少的重量损失至约70℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.6％或更少的重量损失至约70℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.4％或更少的重量损失至约70℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.2％或更少的重量损失至约70℃。
本发明的一个方面涉及2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的热重分析(TGA)曲线显示出约0.02％至约1.0％的重量损失至约70℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.03％至约0.7％的重量损失至约70℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.04％至约0.6％的重量损失至约70℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.05％至约0.4％的重量损失至约70℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.1％至约0.2％的重量损失至约70℃。在一些实施方案中，无水晶型具有基本上如图16中所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可以约±5℃变化，并且所报道的TGA特征可以约±2％重量变化(即，±约2％重量变化)变化。
本发明的一个方面涉及2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)的无水晶型，其中所述无水晶型具有：
包括至少三个峰的X-射线粉末衍射图，根据2θ所述峰选自：7.4°±0.2°、7.5°±0.2°、14.7°±0.2°、14.8°±0.2°、22.0°±0.2°、29.5°和37.1°±0.2°；
差示扫描量热法(DSC)热谱图，其包含具有约25℃至约31℃的外推起始温度的吸热；和/或
热重分析曲线，其显示出约1.0％或更少的重量损失至约70℃。
本发明的一个方面涉及2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)的无水晶型，其中所述无水晶型具有：
包括至少四个峰的X-射线粉末衍射图，根据2θ所述峰选自：7.4°±0.2°、7.5°±0.2°、14.7°±0.2°、14.8°±0.2°、22.0°±0.2°、29.5°和37.1°±0.2°；
差示扫描量热法热谱图，其包含具有约26.5℃至约29.5℃的外推起始温度的吸热；和/或
热重分析曲线，其显示出约0.02％至约1.0％的重量损失至约70℃。
本发明的一个方面涉及2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)的无水晶型，其中所述无水晶型具有：
X-射线粉末衍射图，其包括根据2θ在7.4°±0.2°、7.5°±0.2°、14.7°±0.2°、14.8°±0.2°、22.0°±0.2°、29.5°±0.2°和37.1°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热谱图，其包含具有约27.5℃至约28.5℃的外推起始温度的吸热；和/或
热重分析曲线，其显示出约0.05％至约0.4％的重量损失至约70℃。
本发明的一个方面涉及2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)的无水晶型，其中所述无水晶型具有：
基本上如图15所示的X-射线粉末衍射图；
基本上如图16所示的差示扫描量热法热谱图；和/或
基本上如图16所示的热重分析曲线。
在一些实施方案中，2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)的无水晶型可以被分离为本文所述的晶型，其具有至少约75重量％的结晶纯度。在一些实施方案中，约80重量％。在一些实施方案中，约85重量％。在一些实施方案中，约90重量％。在一些实施方案中，约95重量％。在一些实施方案中，约96重量％。在一些实施方案中，约97重量％。在一些实施方案中，约98重量％。在一些实施方案中，约99重量％。
F.结晶的(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙-1-胺(化合物5A，HCl盐)
本发明的一个方面涉及(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙-1-胺(化合物5A，HCl盐)的新型无水晶型及其相关方法。
表13和表14中提供了结晶的化合物5A(HCl盐)的代表性物理性质的概述。
表13
Figure BDA0003782337470000591
(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙-1-胺(化合物5A，HCl盐)的无水晶型的某些其它XRPD峰显示于下表14中。
表14
Figure BDA0003782337470000592
Figure BDA0003782337470000601
本发明的一个方面涉及(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙-1-胺(化合物5A，HCl盐)的晶型。在一些实施方案中，所述晶型是(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙-1-胺(化合物5A，HCl盐)的无水晶型。无水晶型是指含有2％或更少的水的晶型。在一些实施方案中，无水晶型含有1％或更少的水。在一些实施方案中，水含量通过Karl Fischer(KF)分析测定。
本发明的一个方面涉及(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙-1-胺(化合物5A，HCl盐)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少三个峰，根据2θ所述峰选自：6.5°±0.2°、12.1°±0.2°、13.0°±0.2°、14.2°±0.2°、19.5°±0.2°、20.1°±0.2°、20.4°±0.2°、21.9°±0.2°、23.5°±0.2°、24.5°±0.2°、24.8°±0.2°、25.9°±0.2°和32.1°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少四个峰，根据2θ所述峰选自：6.5°±0.2°、12.1°±0.2°、13.0°±0.2°、14.2°±0.2°、19.5°±0.2°、20.1°±0.2°、20.4°±0.2°、21.9°±0.2°、23.5°±0.2°、24.5°±0.2°、24.8°±0.2°、25.9°±0.2°和32.1°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少五个峰，根据2θ所述峰选自：6.5°±0.2°、12.1°±0.2°、13.0°±0.2°、14.2°±0.2°、19.5°±0.2°、20.1°±0.2°、20.4°±0.2°、21.9°±0.2°、23.5°±0.2°、24.5°±0.2°、24.8°±0.2°、25.9°±0.2°和32.1°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少六个峰，根据2θ所述峰选自：6.5°±0.2°、12.1°±0.2°、13.0°±0.2°、14.2°±0.2°、19.5°±0.2°、20.1°±0.2°、20.4°±0.2°、21.9°±0.2°、23.5°±0.2°、24.5°±0.2°、24.8°±0.2°、25.9°±0.2°和32.1°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少七个峰，根据2θ所述峰选自：6.5°±0.2°、12.1°±0.2°、13.0°±0.2°、14.2°±0.2°、19.5°±0.2°、20.1°±0.2°、20.4°±0.2°、21.9°±0.2°、23.5°±0.2°、24.5°±0.2°、24.8°±0.2°、25.9°±0.2°和32.1°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少八个峰，根据2θ所述峰选自：6.5°±0.2°、12.1°±0.2°、13.0°±0.2°、14.2°±0.2°、19.5°±0.2°、20.1°±0.2°、20.4°±0.2°、21.9°±0.2°、23.5°±0.2°、24.5°±0.2°、24.8°±0.2°、25.9°±0.2°和32.1°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少九个峰，根据2θ所述峰选自：6.5°±0.2°、12.1°±0.2°、13.0°±0.2°、14.2°±0.2°、19.5°±0.2°、20.1°±0.2°、20.4°±0.2°、21.9°±0.2°、23.5°±0.2°、24.5°±0.2°、24.8°±0.2°、25.9°±0.2°和32.1°±0.2°。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少十个峰，根据2θ所述峰选自：6.5°±0.2°、12.1°±0.2°、13.0°±0.2°、14.2°±0.2°、19.5°±0.2°、20.1°±0.2°、20.4°±0.2°、21.9°±0.2°、23.5°±0.2°、24.5°±0.2°、24.8°±0.2°、25.9°±0.2°和32.1°±0.2°。
本发明的一个方面涉及(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙-1-胺(化合物5A，HCl盐)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在13.0°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在19.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在25.9°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在13.0°±0.2°和19.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在13.0°±0.2°和25.9°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在19.5°±0.2°和25.9°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在13.0°±0.2°、19.5°±0.2°和25.9°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在13.0°±0.2°、19.5°±0.2°、20.4°±0.2°和25.9°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在12.1°±0.2°、13.0°±0.2°、19.5°±0.2°、20.4°±0.2°和25.9°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在12.1°±0.2°、13.0°±0.2°、14.2°±0.2°、19.5°±0.2°、20.4°±0.2°和25.9°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在12.1°±0.2°、13.0°±0.2°、14.2°±0.2°、19.5°±0.2°、20.1°±0.2°、20.4°±0.2°、21.9°±0.2°和25.9°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，无水晶型具有基本上如图17中所示的X-射线粉末衍射图，其中“基本上”是指所报道的峰可以约±0.2°2θ变化。
应理解，基于本领域技术人员已知的许多因素，例如优选的取向效应、制备技术、样品安装程序、所使用的仪器等，对于相同的晶型，峰强度可以从一个衍射图变化到另一个衍射图。在一些情况下，峰强度可以相当显著。因此，本文所示的衍射峰强度是示例性说明性的，并且不一定需要相同的衍射峰强度。本领域技术人员将能够容易地将本文提供的衍射图与未知晶型产生的衍射图进行比较，并确认该衍射图是表征如本文提供的相同晶型还是不同晶型。
本发明的一个方面涉及(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙-1-胺(化合物5A，HCl盐)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的差示扫描量热法(DSC)热谱图包含具有约212℃至约218.5℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约213℃至约218℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约214℃至约217.5℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约214.5℃至约217℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约215℃至约216.5℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，无水晶型具有基本上如图18中所示的差示扫描量热法热谱图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可以约±5℃变化，并且所报道的DSC特征可以约±20焦耳/克变化。
本发明的一个方面涉及(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙-1-胺(化合物5A，HCl盐)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的热重分析(TGA)曲线显示出约1.0％或更少的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.8％或更少的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.6％或更少的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.4％或更少的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.2％或更少的重量损失至约125℃。
本发明的一个方面涉及(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙-1-胺(化合物5A，HCl盐)的无水晶型，其中所述无水晶型具有的热重分析(TGA)曲线显示出约0.01％至约1.0％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.02％至约0.8％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.03％至约0.6％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.04％至约0.4％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.05％至约0.2％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，无水晶型具有基本上如图18中所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可以约±5℃变化，并且所报道的TGA特征可以约±2％重量变化(即，±约2％重量变化)变化。
本发明的一个方面涉及(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙-1-胺(化合物5A，HCl盐)的无水晶型，其中所述无水晶型具有：
包括至少三个峰的X-射线粉末衍射图，根据2θ所述峰选自：6.5°±0.2°、12.1°±0.2°、13.0°±0.2°、14.2°±0.2°、19.5°±0.2°、20.1°±0.2°、20.4°±0.2°、21.9°±0.2°、23.5°±0.2°、24.5°±0.2°、24.8°±0.2°、25.9°±0.2°和32.1°±0.2°；
差示扫描量热法(DSC)热谱图，其包含具有约212℃至约218.5℃的外推起始温度的吸热；和/或
热重分析曲线，其显示出约1.0％或更少的重量损失至约125℃。
本发明的一个方面涉及(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙-1-胺(化合物5A，HCl盐)的无水晶型，其中所述无水晶型具有：
X-射线粉末衍射图，其包括根据2θ在13.0°±0.2°、19.5°±0.2°和25.9°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热谱图，其包含具有约214℃至约217.5℃的外推起始温度的吸热；和/或
热重分析曲线，其显示出约0.02％至约0.8％的重量损失至约125℃。
本发明的一个方面涉及(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙-1-胺(化合物5A，HCl盐)的无水晶型，其中所述无水晶型具有：
X-射线粉末衍射图，其包括根据2θ在12.1°±0.2°、13.0°±0.2°、14.2°±0.2°、19.5°±0.2°、20.4°±0.2°和25.9°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热谱图，其包含具有约214.5℃至约217℃的外推起始温度的吸热；和/或
热重分析曲线，其显示出约0.04％至约0.4％的重量损失至约125℃。
本发明的一个方面涉及(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙-1-胺(化合物5A，HCl盐)的无水晶型，其中所述无水晶型具有：
基本上如图17所示的X-射线粉末衍射图；
基本上如图18所示的差示扫描量热法热谱图；和/或
基本上如图18所示的热重分析曲线。
在一些实施方案中，(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙-1-胺(化合物5A，HCl盐)的无水晶型可以被分离为本文所述的晶型，其具有至少约75重量％的结晶纯度。在一些实施方案中，约80重量％。在一些实施方案中，约85重量％。在一些实施方案中，约90重量％。在一些实施方案中，约95重量％。在一些实施方案中，约96重量％。在一些实施方案中，约97重量％。在一些实施方案中，约98重量％。在一些实施方案中，约99重量％。
G.结晶的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐，I型)
本发明的一个方面涉及4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐)的新型晶型及其相关方法。
表15和表16中提供了结晶的化合物1(甲苯磺酸盐)的代表性物理性质的概述。
表15
Figure BDA0003782337470000651
结晶的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐)的某些其它XRPD峰显示于下表16中。
表16化合物1(甲苯磺酸盐，I型)的所选的X-射线粉末衍射(XRPD)峰
Figure BDA0003782337470000661
本发明的一个方面涉及4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐，I型)的晶型。
本发明的一个方面涉及4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐，I型)的晶型，其中所述晶型具有的X-射线粉末衍射图包括至少三个峰，根据2θ所述峰选自：9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、16.3°±0.2°、19.0°±0.2°、19.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、22.8°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°和28.5°±0.2°。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括至少四个峰，根据2θ所述峰选自：9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、16.3°±0.2°、19.0°±0.2°、19.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、22.8°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°和28.5°±0.2°。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括至少五个峰，根据2θ所述峰选自：9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、16.3°±0.2°、19.0°±0.2°、19.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、22.8°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°和28.5°±0.2°。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括至少六个峰，根据2θ所述峰选自：9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、16.3°±0.2°、19.0°±0.2°、19.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、22.8°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°和28.5°±0.2°。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括至少七个峰，根据2θ所述峰选自：9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、16.3°±0.2°、19.0°±0.2°、19.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、22.8°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°和28.5°±0.2°。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括至少八个峰，根据2θ所述峰选自：9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、16.3°±0.2°、19.0°±0.2°、19.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、22.8°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°和28.5°±0.2°。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括至少九个峰，根据2θ所述峰选自：9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、16.3°±0.2°、19.0°±0.2°、19.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、22.8°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°和28.5°±0.2°。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括至少十个峰，根据2θ所述峰选自：9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、16.3°±0.2°、19.0°±0.2°、19.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、22.8°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°和28.5°±0.2°。
本发明的一个方面涉及4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐)的晶型，其中所述晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在21.1°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在23.3°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°和21.1°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°和23.3°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在21.1°±0.2°和23.3°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、21.1°±0.2°和23.3°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、11.3°±0.2°、21.1°±0.2°和23.3°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、11.3°±0.2°、21.1°±0.2°、22.8°±0.2°和23.3°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、16.3°±0.2°和21.1°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、11.3°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°和23.8°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、11.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°和23.8°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°和23.8°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、19.0°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°和23.8°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、19.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°和23.8°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°和28.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、19.0°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°和23.8°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、19.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°和23.8°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°和28.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、16.3°±0.2°、19.0°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°和23.8°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、16.3°±0.2°、19.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°和23.8°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、16.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°和28.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、19.0°±0.2°、19.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°和28.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、16.3°±0.2°、19.0°±0.2°、19.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°和28.5°±0.2°处的峰。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有基本上如图24所示的X-射线粉末衍射图，其中“基本上”是指所报道的峰可以约±0.2°2θ变化。
应理解，基于本领域技术人员已知的许多因素，例如优选的取向效应、制备技术、样品安装程序、所使用的仪器等，对于相同的晶型，峰强度可以从一个衍射图变化到另一个衍射图。在一些情况下，峰强度可以相当显著。因此，本文所示的衍射峰强度是示例性说明性的，并且不一定需要相同的衍射峰强度。本领域技术人员将能够容易地将本文提供的衍射图与未知晶型产生的衍射图进行比较，并确认该衍射图是表征如本文提供的相同晶型还是不同晶型。
本发明的一个方面涉及4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐)的晶型，其中所述晶型具有的差示扫描量热法(DSC)热谱图包含具有约154℃至约159℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约154.5℃至约158.5℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约155℃至约158℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约155.5℃至约157.5℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约156℃至约157℃的外推起始温度的吸热。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有基本上如图25所示的差示扫描量热法热谱图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可以约±5℃变化，并且所报道的DSC特征可以约±20焦耳/克变化。
本发明的一个方面涉及4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐)的晶型，其中所述晶型具有的热重分析(TGA)曲线显示出约1.0％或更少的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的热重分析(TGA)曲线显示出约0.9％或更少的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的热重分析(TGA)曲线显示出约0.7％或更少的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的热重分析(TGA)曲线显示出约0.6％或更少的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的热重分析(TGA)曲线显示出约0.5％或更少的重量损失至约125℃。
本发明的一个方面涉及4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐)的晶型，其中所述晶型具有的热重分析(TGA)曲线显示出约0.05％至约1.0％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的热重分析(TGA)曲线显示出约0.1％至约0.9％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的热重分析(TGA)曲线显示出约0.2％至约0.7％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的热重分析(TGA)曲线显示出约0.3％至约0.6％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有的热重分析(TGA)曲线显示出约0.4％至约0.5％的重量损失至约125℃。在一些实施方案中，所述晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)具有基本上如图25所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可以约±5℃变化，并且所报道的TGA特征可以约±2％重量变化(即，±约2％重量变化)变化。
本发明的一个方面涉及4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐)的晶型，其中所述晶型具有：
包括至少三个峰的X-射线粉末衍射图，根据2θ所述峰选自：9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、16.3°±0.2°、19.0°±0.2°、19.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、22.8°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°和28.5°±0.2°；
差示扫描量热法热谱图，其包含具有约154℃至约159℃的外推起始温度的吸热；和/或
热重分析曲线，其显示出约0.05％至约1.0％的重量损失至约125℃。
本发明的一个方面涉及4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐)的晶型，其中所述无水晶型具有：
X-射线粉末衍射图，其包括根据2θ在9.1°±0.2°、11.3°±0.2°、21.1°±0.2°、22.8°±0.2°和23.3°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热谱图，其包含具有约155℃至约158℃的外推起始温度的吸热；和/或
热重分析曲线，其显示出约0.9％或更少的重量损失至约125℃。
本发明的一个方面涉及4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐)的无水晶型，其中无水晶型具有：
X-射线粉末衍射图，其包括根据2θ在9.1°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、16.3°±0.2°和21.1°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热谱图，其包含具有约155.5℃至约157.5℃的外推起始温度的吸热；和/或
热重分析曲线，其显示出约0.6％或更少的重量损失至约125℃。
本发明的一个方面涉及4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐)的晶型，其中所述无水晶型具有：
基本上如图24所示的X-射线粉末衍射图；
基本上如图25所示的差示扫描量热法热谱图；和/或
基本上如图25所示的热重分析曲线。
在一些实施方案中，4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐)的无水晶型可以被分离为本文所述的晶型，其具有至少约75重量％的结晶纯度。在一些实施方案中，约80重量％。在一些实施方案中，约85重量％。在一些实施方案中，约90重量％。在一些实施方案中，约95重量％。在一些实施方案中，约96重量％。在一些实施方案中，约97重量％。在一些实施方案中，约98重量％。在一些实施方案中，约99重量％。
同位素标记的本发明化合物
本文公开和描述的化合物允许在化合物的每个位置处的原子独立地具有与自然界中通常发现的那些化学元素成比例量的化学元素的同位素分布，或者具有与自然界中通常发现的那些化学元素不同的成比例量的同位素分布，除非上下文另有明确规定。因此，本发明的一个方面涉及式(Ia)化合物：
Figure BDA0003782337470000731
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢和氘；以及
X选自碳-12(12C)和碳-13(13C)；条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中的至少一个是氘。
在一些实施方案中，每个R1独立地是氘。在一些实施方案中，每个R2独立地是氘。在一些实施方案中，每个R3独立地是氘。在一些实施方案中，R4为氘。在一些实施方案中，每个R5独立地是氘。在一些实施方案中，每个R6独立地是氘。在一些实施方案中，每个R7独立地是氘。在一些实施方案中，每个R8独立地是氘。在一些实施方案中，每个R9独立地是氘。在一些实施方案中，R10为氘。在一些实施方案中，R11为氘。
在一些实施方案中，X为碳-12(12C)。在一些实施方案中，X为碳-13(13C)。
在一些实施方案中，每个R1独立地是氘并且X是碳-13(13C)。
可以通过使用本领域已知的方法(例如实施例6中所示的代表性方法)将一种或多种同位素引入任何中间体，使用本文所述的方法来制备式(Ia)化合物。
化学元素具有由原子的核内的质子数定义的原子序数。每个原子序数确定特定元素，但不确定同位素；给定元素的原子可以在其中子数量上具有宽范围。核中的质子和中子的数量是原子的质量数，并且给定元素的每个同位素具有不同的质量数。其中一个或多个原子具有与自然界中通常发现的那些化学元素不同的成比例量的化学元素的同位素分布的化合物通常被称为同位素标记的化合物。化合物结构中表示的每个化学元素可以包括所述元素的任何同位素分布。例如，在化合物结构中，氢原子可以明确地公开或理解为存在于化合物中。在可以存在氢原子的化合物的任何位置，氢原子可以是氢的同位素分布，包括但不限于与自然界中通常发现的那些成比例量的氕(1H)和氘(2H)以及与自然界中通常发现的那些不同的成比例量的氕(1H)和氘(2H)。因此，除非上下文另有明确规定，否则本文提及的化合物涵盖每个原子的所有潜在的同位素分布。同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素。如本领域技术人员将理解的，本文公开和描述的任何化合物可包括放射性同位素。因此，还涵盖本文所公开和描述的化合物的用途，其中一个或多个原子具有与自然界中通常发现的那些不同的同位素分布，例如具有比自然界中发现的比例较大比例的2H或3H，或较大比例的11C、13C或14C。作为一般实例，但不限于，氢的同位素包括氕(1H)、氘(2H)和氚(3H)。碳的同位素包括碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)和碳-14(14C)。氮的同位素包括氮-13(13N)、氮-14(14N)和氮-15(15N)。氧的同位素包括氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)和氧-18(18O)。氟的同位素包括氟-17(17F)、氟-18(18F)和氟-19(19F)。磷的同位素包括磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、磷-34(34P)、磷-35(35P)和磷-36(36P)。硫的同位素包括硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)和硫-38(38S)。氯的同位素包括氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)和氯-37(37Cl)。溴的同位素包括溴-75(75Br)、溴-76(76Br)、溴-77(77Br)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)和溴-82(82Br)。碘的同位素包括碘-123(123I)、碘-124(124I)、碘-125(125I)、碘-131(131I)和碘-135(135I)。在一些实施方案中，化合物的每个位置处的原子具有与自然界中通常发现的那些化学元素成比例量的每个化学元素的同位素分布。在一些实施方案中，化合物的至少一个位置处的原子具有与自然界中通常发现的那些化学元素不同的成比例量的化学元素的同位素分布(其余原子具有与自然界中通常发现的那些化学元素成比例量的化学元素的同位素分布)。在一些实施方案中，化合物的至少两个位置处的原子独立地具有与自然界中通常发现的那些化学元素不同的成比例量的化学元素的同位素分布(其余原子具有与自然界中通常发现的那些化学元素成比例量的化学元素的同位素分布)。在一些实施方案中，化合物的至少三个位置处的原子独立地具有与自然界中通常发现的那些化学元素不同的成比例量的化学元素的同位素分布(其余原子具有与自然界中通常发现的那些化学元素成比例量的化学元素的同位素分布)。在一些实施方案中，化合物的至少四个位置处的原子独立地具有与自然界中通常发现的那些化学元素不同的成比例量的化学元素的同位素分布(其余原子具有与自然界中通常发现的那些化学元素成比例量的化学元素的同位素分布)。在一些实施方案中，化合物的至少五个位置处的原子独立地具有与自然界中通常发现的那些化学元素不同的成比例量的化学元素的同位素分布(其余原子具有与自然界中通常发现的那些化学元素成比例量的化学元素的同位素分布)。在一些实施方案中，化合物的至少六个位置处的原子独立地具有与自然界中通常发现的那些化学元素不同的成比例量的化学元素的同位素分布(其余原子具有与自然界中通常发现的那些化学元素成比例量的化学元素的同位素分布)。
关于本文提供的化合物，当特定原子位置被指定为具有氘或“D”或“d”时，应理解，在该位置的氘的丰度显著大于氘的天然丰度，其为约0.015％。被指定为具有氘的位置通常具有的最小同位素富集因子在某些实施方案中在每个指定的氘位置处为至少3500(52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
本发明的某些方法
本发明尤其涉及用于制备4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)及其晶型的方法。
任何方法，或者共同作为一个或多个步骤，或者如本文下文和上文所述的单独步骤，可以在惰性气氛下进行。因此，在一些实施方案中，如本文所述的方法步骤在基本上惰性的气氛下进行。
在一些实施方案中，如本文所述的方法步骤在包含氩气或氮气的基本上惰性的气氛下进行。在一些实施方案中，如本文所述的方法步骤在包含氮气的基本上惰性的气氛下进行。
本文所述的方法的反应可以在有机合成领域的技术人员可以容易地选择的合适的溶剂中进行。合适的溶剂可以在进行反应的温度(例如，可以在溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度的范围内的温度)下基本上不与起始材料(反应物)、中间体或产物反应。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于反应步骤，可选择用于特定反应步骤的合适溶剂。在一些实施方案中，反应可以在不存在溶剂的情况下进行，例如当至少一种中间体或试剂是液体时。
合适的溶剂可包括卤化溶剂，例如：四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、2-氯丙烷、六氟苯、1,2,4-三氯苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯、氯苯、氟苯、氟三氯甲烷、氯三氟甲烷、溴三氟甲烷、四氟化碳、二氯氟甲烷、氯二氟甲烷、三氟甲烷、1,2-二氯四氟乙烷、六氟乙烷及它们的混合物。
合适的溶剂可以包括醚溶剂，例如：1,2-二甲氧基乙烷(DME)、四氢呋喃(THF)、环戊基甲基醚(CPME)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、二乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、5-甲基-2-己酮(MIAK)、4-甲基-2-戊酮(MIBK)、叔戊基甲基醚(TAME、也称为2-甲氧基-2-甲基丁烷)、甲基叔丁基醚(MTBE)，它们的混合物。
合适的溶剂可以包括醇溶剂或质子溶剂，例如：甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、环己醇、苄醇、甘油及它们的混合物。
合适的溶剂可以包括非质子溶剂，例如：苯、氯苯、环己烷、戊烷、己烷、甲苯、环庚烷、甲基环己烷、庚烷、正庚烷、乙苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二甲苯的混合物、辛烷、茚满、壬烷、萘、四氢呋喃、乙腈、二甲亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、环丁砜、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、硝基甲烷和硝基苯，以及酰胺类，包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基丙酰胺、六甲基磷酰胺及它们的混合物。
合适的烃溶剂包括苯、环己烷、戊烷、己烷、甲苯、环庚烷、甲基环己烷、庚烷、乙苯、间二甲苯、邻二甲苯或对二甲苯、辛烷、茚满、壬烷、萘及它们的混合物。
本文所述的方法可以根据本领域已知的任何合适的方法进行监测。例如，可通过光谱手段，例如核磁共振光谱(例如1H或13C)、红外光谱、分光光度法(例如UV-可见光)、质谱、气相色谱法(GC)或通过色谱法，例如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法监测产物形成。
在根据本文所述的方法进行化合物的制备时，可以使用惯常的分离和纯化操作，例如浓缩、过滤、萃取、固相萃取、重结晶、经由重结晶的对映异构体富集、色谱法等，来分离所期望的产物。
本发明的实例方法和某些中间体显示于以下方案I至方案VII中。
在下面的方案I中提供了在偶联-步骤试剂(例如1,1'-羰基二咪唑)、偶联-步骤碱(例如三乙胺)和偶联-步骤溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，2-环丙基乙酸(化合物1A)与N,O-二甲基羟胺或其盐的代表性偶联-步骤，以制备2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(化合物2A)。
方案I
Figure BDA0003782337470000781
在下面的方案II中提供了在反应-步骤溶剂(例如四氢呋喃(THF))存在下，2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(化合物2A)与4-溴-2-氟-1-甲基苯的有机镁试剂之间的代表性反应-步骤，以制备2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)。
方案II
Figure BDA0003782337470000782
在下面的方案III中提供了在缩合-步骤酸(例如对甲苯磺酸)和缩合-步骤溶剂(例如甲苯)存在下，2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)与式(Ic)化合物或其盐的代表性缩合步骤，以制备式(Ie)化合物。
方案III
Figure BDA0003782337470000791
其中：
R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素。
在下面的方案IV中提供了在还原-催化剂(例如海绵镍和Pd/Cu-C)、氢和还原-步骤溶剂(例如乙醇)的存在下，式(Ie)化合物的代表性还原步骤以制备式(Ig)化合物。
Figure BDA0003782337470000792
其中：
R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素。
在下面的方案V中提供了在脱保护-催化剂(例如，Pd)、氢和脱保护-步骤溶剂(例如，乙醇)的存在下，式(Ig)化合物或其盐的代表性脱保护-步骤，以制备(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A)或其盐。
Figure BDA0003782337470000793
其中：
R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素。
在下面的方案VI中提供了在环化-步骤溶剂(例如，正庚烷)的存在下，(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A)或其盐与1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A)或其互变异构体形式的代表性环化-步骤，以制备(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)或其盐。
方案VI
Figure BDA0003782337470000801
在下面的方案VII中提供了在烷基化-步骤溶剂(例如，甲基叔丁基醚(MTBE)、甲苯及其混合物)、相-转移催化剂(例如，四正丁基溴化铵(TBAB))、烷基化-步骤碱(例如，氢氧化钾)和水的存在下，(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)或其盐与式(Ii)化合物的代表性烷基化-步骤，其中LG是合适的离去基团(例如，Br)，以制备4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)或其药学上可接受的盐。
方案VII
Figure BDA0003782337470000802
本发明的一个方面包括用于制备4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)和/或其药学上可接受的盐及其晶型的一个或多个方法步骤及其相关中间体的每种组合，例如通过方案I、II、III、IV、V、VI、VII和VII(上文)例示的那些方法和其中所包含的化合物。
本发明的一个方面涉及一种或多种中间体，例如化合物(2A)、(3A)、(4A)、(5A)、(6A)、(7A)、(8A)和(9A)；和式(Ia)、(Ic)、(Ie)、(Ig)和(Ii)化合物，以及通过方案I、II、III、IV、V、VI、VII和VII(上文)中例示的方法制备的那些化合物，其用于制备4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)，和/或其药学上可接受的盐及其晶型。
用于制备4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)的某些合成方法已经描述于2000年7月11日提交的PCT申请PCT/FR00/01995(国际公开号WO2001/05776)中。本文中已经发现并描述了几个改进。
一种这样的改进是使用如方案VII中所示的PTC条件，其消除了如WO2001/05776(参见实施例25)中所述的对湿气敏感的碱如氢化钠和二甲基甲酰胺的需要。
其它改进包括方案III至方案IV中所示的步骤，其以高产率和高对映异构体过量将酮(化合物3A)转化成手性胺(化合物6A)。
本发明的化合物还包括存在于中间体和/或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子，例如，氢的同位素包括氘和氚。
I.用于制备4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)或其药用盐的方法(烷基化-步骤)。
本发明的一个方面涉及用于制备4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)或其药学上可接受的盐的方法：
Figure BDA0003782337470000821
其包括：
在烷基化-步骤溶剂、相-转移催化剂、烷基化-步骤碱和水的存在下，使(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)或其盐：
Figure BDA0003782337470000822
与式(Ii)化合物烷基化：
Figure BDA0003782337470000823
其中：LG是离去基团；
以形成4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，LG选自：C1-C4烷基磺酰氧基、C6-C10芳基磺酰氧基、卤素和羟基；其中C1-C4烷基磺酰氧基和C6-C10芳基磺酰氧基各自被一个或多个选自以下的基团任选取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和硝基。
在一些实施方案中，式(Ii)化合物是下式的化合物：
Figure BDA0003782337470000824
其中所述烷基被一个或多个选自以下的基团任选取代：C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和硝基。在一些实施方案中，短语“一个或多个基团”是一个、两个或三个基团。在一些实施方案中，烷基被一个或多个卤素基团任选地取代。在一些实施方案中，烷基被一个或多个氟基团任选地取代。
在一些实施方案中，式(Ii)化合物是下式的化合物：
Figure BDA0003782337470000831
其中：R1a、R2a和R3a各自独立地选自：H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和硝基。在一些实施方案中，R1a、R2a和R3a各自独立地选自：H、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基和硝基。在一些实施方案中，R1a、R2a和R3a各自独立地选自：H、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基和硝基。在一些实施方案中，R1a、R2a和R3a各自独立地选自：H、甲基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基和硝基。在一些实施方案中，R1a、R2a和R3a各自独立地选自：H和甲基。
在一些实施方案中，LG为卤素。
在一些实施方案中，LG是Cl、Br或I。
在一些实施方案中，LG为Br。
在一些实施方案中，式(Ii)化合物选自：炔丙基溴、炔丙基氯、炔丙醇、甲磺酸炔丙酯、三氟甲磺酸炔丙酯、苯磺酸炔丙酯和对甲苯磺酸炔丙酯。在一些实施方案中，式(Ii)化合物选自：炔丙基溴、甲磺酸炔丙酯、三氟甲磺酸炔丙酯、苯磺酸炔丙酯和对甲苯磺酸炔丙酯。
在一些实施方案中，式(Ii)化合物是炔丙基溴。
在一些实施方案中，式(Ii)化合物和化合物9A以基本上相等的摩尔量存在。在一些实施方案中，式(Ii)化合物与化合物9A相比以摩尔过量存在。在一些实施方案中，与化合物9A相比，式(Ii)化合物以约30％摩尔过量存在。在一些实施方案中，与化合物9A相比，式(Ii)化合物以约25％摩尔过量存在。在一些实施方案中，与化合物9A相比，式(Ii)化合物以约20％摩尔过量存在。
在一些实施方案中，化合物9A和相-转移催化剂以基本上相等的摩尔量存在。在一些实施方案中，化合物9A与相-转移催化剂之间的摩尔比为约1:0.05至约1:0.9。在一些实施方案中，化合物9A与相-转移催化剂之间的摩尔比为约1:0.05至约1:0.8。在一些实施方案中，化合物9A与相-转移催化剂之间的摩尔比为约1:0.05至约1:0.7。在一些实施方案中，化合物9A与相-转移催化剂之间的摩尔比为约1:0.05至约1:0.6。在一些实施方案中，化合物9A与相-转移催化剂之间的摩尔比为约1:0.05至约1:0.5。
在一些实施方案中，化合物9A与相-转移催化剂之间的摩尔比为约1:0.05至约1:0.4。在一些实施方案中，化合物9A与相-转移催化剂之间的摩尔比为约1:0.1至约1.3:0.2。在一些实施方案中，化合物9A与相-转移催化剂之间的摩尔比为约1:0.15。
在一些实施方案中，化合物9A、相-转移催化剂和烷基化-步骤碱之间的摩尔比为约1:0.05:5至约1:0.4:25。在一些实施方案中，化合物9A、相-转移催化剂和烷基化-步骤碱之间的摩尔比为约1:0.1:10至约1:0.2:20。在一些实施方案中，化合物9A、相-转移催化剂和烷基化-步骤碱之间的摩尔比为约1:0.15:16。
在一些实施方案中，烷基化-步骤溶剂是任何合适的溶剂，例如本文所述的溶剂或其混合物。
在一些实施方案中，烷基化-步骤溶剂选自卤化溶剂、醚溶剂、非质子溶剂和它们的混合物。在一些实施方案中，烷基化-步骤溶剂选自：二氯甲烷、四氯乙烯、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,2-二氯苯、氯苯、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、环戊基甲基醚(CPME)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、1,4-二噁烷、乙二醇二乙醚、叔戊基甲基醚(TAME，也称为2-甲氧基-2-甲基丁烷)、甲基叔丁基醚(MTBE)、苯、环己烷、己烷、甲苯、环庚烷、甲基环己烷、庚烷、正庚烷、乙苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二甲苯的混合物、辛烷以及它们的混合物。在一些实施方案中，烷基化-步骤溶剂选自：1,2-二甲氧基乙烷(DME)、环戊基甲基醚(CPME)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、1,4-二噁烷、乙二醇二乙醚、叔戊基甲基醚(TAME，也称为2-甲氧基-2-甲基丁烷)、甲基叔丁基醚(MTBE)、苯、甲苯以及它们的混合物。在一些实施方案中，烷基化-步骤溶剂选自：甲基叔丁基醚(MTBE)、甲苯以及它们的混合物。
在一些实施方案中，相-转移催化剂是季铵盐。在一些实施方案中，相-转移催化剂是选自以下的季铵盐：三辛基甲基氯化铵(Aliquat 336)、四正丁基溴化铵(TBAB)、苄基三乙基氯化铵(BTEAC)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、四正丁基氯化铵(TBAC)、四正丁基氢氧化铵、四正丁基碘化铵、四乙基氯化铵(TEAC)、苄基三丁基氯化铵(BTBAC)、十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、四甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、辛基三甲基氯化铵以及它们的组合。在一些实施方案中，相-转移催化剂是四正丁基溴化铵(TBAB)。
在一些实施方案中，烷基化-步骤碱是任何合适的碱，例如本文所述的碱或其混合物。
在一些实施方案中，烷基化-步骤碱是如本文所述的“无机碱”。
在一些实施方案中，烷基化-步骤碱是碱金属氢氧化物。在一些实施方案中，烷基化-步骤碱是选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯的碱金属氢氧化物。在一些实施方案中，烷基化-步骤碱是选自氢氧化钠和氢氧化钾的碱金属氢氧化物。在一些实施方案中，烷基化-步骤碱为氢氧化钾。
在一些实施方案中，烷基化-步骤还包括以下步骤：
在第一烷基化温度下形成包含所述烷基化-步骤溶剂、所述烷基化催化剂和化合物9A的第一烷基化混合物；以及
在所述第一烷基化温度下将所述烷基化-步骤碱和所述式(Ii)化合物加入到所述第一烷基化混合物中以在第二烷基化温度下形成烷基化-两相混合物。
在一些实施方案中，烷基化-步骤还包括将包含烷基化-步骤溶剂、烷基化催化剂和化合物9A的第一烷基化混合物加热至约40℃至约75℃的温度，并且随后冷却至第一烷基化温度。在一些实施方案中，烷基化-步骤还包括将包含烷基化-步骤溶剂、烷基化催化剂和化合物9A的第一烷基化混合物加热至约55℃至约65℃的温度，并且随后冷却至第一烷基化温度。在一些实施方案中，烷基化-步骤还包括将包含烷基化-步骤溶剂、烷基化催化剂和化合物9A的第一烷基化混合物加热至约60℃的温度，并且随后冷却至第一烷基化温度。
在一些实施方案中，作为烷基化-步骤碱的水溶液形式实施将烷基化-步骤碱加入到第一烷基化混合物中。
在一些实施方案中，作为烷基化-步骤碱的水溶液形式实施将烷基化-步骤碱加入到第一烷基化混合物中，并且以烷基化-步骤碱和水的重量/重量的百分比(％w/w)计，浓度为约40至约60。在一些实施方案中，作为烷基化-步骤碱的水溶液形式实施将烷基化-步骤碱加入到第一烷基化混合物中，并且以烷基化-步骤碱和水的重量/重量的百分比(％w/w)计，浓度为约45至约55。在一些实施方案中，作为烷基化-步骤碱的水溶液形式实施将烷基化-步骤碱加入到第一烷基化混合物中，并且以烷基化-步骤碱和水的重量/重量的百分比(％w/w)计，浓度为约52至约53。在一些实施方案中，作为烷基化-步骤碱的水溶液形式实施将烷基化-步骤碱加入到第一烷基化混合物中，并且以烷基化-步骤碱和水的重量/重量的百分比(％w/w)计，浓度为约52.4。
在一些实施方案中，作为式(Ii)化合物在烷基化-步骤溶剂中的溶液形式实施向第一烷基化混合物中加入式(Ii)化合物。在一些实施方案中，作为式(Ii)化合物在烷基化-步骤溶剂中的溶液形式实施向第一烷基化混合物中加入式(Ii)化合物，并且以式(Ii)化合物在烷基化-步骤溶剂中的重量/重量的百分比(％w/w)计，浓度为约65至约90。在一些实施方案中，作为式(Ii)化合物在烷基化-步骤溶剂中的溶液形式实施向第一烷基化混合物中加入式(Ii)化合物，并且以式(Ii)化合物在烷基化-步骤溶剂中的重量/重量的百分比(％w/w)计，浓度为约75至约85。在一些实施方案中，作为式(Ii)化合物在烷基化-步骤溶剂中的溶液形式实施向第一烷基化混合物中加入式(Ii)化合物，并且以式(Ii)化合物在烷基化-步骤溶剂中的重量/重量的百分比(％w/w)计，浓度为约80。
在一些实施方案中，以维持第一烷基化温度的速率同时实施将烷基化-步骤碱和式(Ii)化合物加入到第一烷基化混合物中。
在一些实施方案中，以维持第一烷基化温度的速率连续实施将烷基化-步骤碱和式(Ii)化合物加入到第一烷基化混合物中。在一些实施方案中，通过在每次加入期间以维持第一烷基化温度的速率向第一烷基化混合物中加入烷基化-步骤碱，接着加入式(Ii)化合物来实施连续加入。
在一些实施方案中，第一烷基化温度为约-15℃至约15℃。在一些实施方案中，第一烷基化温度为约-10℃至约10℃。在一些实施方案中，第一烷基化温度为约-5℃至约7℃。在一些实施方案中，第一烷基化温度为约0℃至约5℃。
在一些实施方案中，第二烷基化温度为约-10℃至约20℃。在一些实施方案中，第二烷基化温度为约-5℃至约15℃。在一些实施方案中，第二烷基化温度为约0℃至约10℃。在一些实施方案中，第二烷基化温度为约4℃至约6℃。
在一些实施方案中，烷基化在搅拌下进行。在一些实施方案中，烷基化在剧烈搅拌下进行。在一些实施方案中，烷基化在剧烈搅拌下以增加水和有机界面的速率进行。
在一些实施方案中，烷基化-步骤还包括通过以下步骤制备(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)或其盐：
在环化-步骤溶剂的存在下，使(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A)或其盐：
Figure BDA0003782337470000871
与1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A)或其互变异构体形式环化：
Figure BDA0003782337470000872
以形成(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)或其盐。
在一些实施方案中，烷基化-步骤还包括通过以下步骤制备(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A)或其盐：
在脱保护-催化剂、氢和脱保护-步骤溶剂的存在下，使式(Ig)化合物或其盐脱保护，
Figure BDA0003782337470000881
其中：
R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素；
以形成(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A)或其盐。
在一些实施方案中，烷基化-步骤还包括制备式(Ig)化合物或其盐，
Figure BDA0003782337470000882
其中：
R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素；
包括：
在还原-催化剂、氢和还原-步骤溶剂的存在下，还原式(Ie)化合物：
Figure BDA0003782337470000883
其中：
R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素；
以形成式(Ig)化合物或其盐。
在一些实施方案中，烷基化-步骤还包括制备式(Ie)化合物：
Figure BDA0003782337470000891
其中：
R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素；
包括：
在缩合-步骤酸和缩合-步骤溶剂的存在下，使2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)：
Figure BDA0003782337470000892
与式(Ic)化合物或其盐缩合
Figure BDA0003782337470000893
以形成式(Ie)化合物。
在一些实施方案中，烷基化-步骤还包括通过以下步骤制备2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)：
在反应-步骤溶剂的存在下，使2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(化合物2A)：
Figure BDA0003782337470000894
与4-溴-2-氟-1-甲基苯的有机镁试剂反应，以形成2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)。
在一些实施方案中，烷基化-步骤还包括分离4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)或其药学上可接受的盐的步骤。在一些实施方案中，4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺是游离碱。在一些实施方案中，4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺是结晶的。在一些实施方案中，其中4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺是晶型I。
在一些实施方案中，烷基化-步骤还包括配制4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺以形成药物组合物的步骤。在一些实施方案中，配制步骤包括将4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺与药物赋形剂混合。
在一些实施方案中，烷基化-步骤还包括分离4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)或其药学上可接受的盐的步骤。
在一些实施方案中，烷基化-步骤包括配制4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐以形成药物组合物的步骤。在一些实施方案中，配制步骤包括将4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐与药物赋形剂混合。在一些实施方案中，配制步骤包括制备如实施例中所述的喷雾干燥的分散体。
在一些实施方案中，4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺是游离碱。在一些实施方案中，4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺是结晶的。在一些实施方案中，4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺是晶型I。
II.用于制备(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)或其盐的方法(环化-步骤)。
本发明的一个方面涉及制备(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)或其盐的方法：
Figure BDA0003782337470000911
包括：
在环化-步骤溶剂的存在下，使(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A)或其盐：
Figure BDA0003782337470000912
与1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A)或其互变异构体形式环化：
Figure BDA0003782337470000913
以形成(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)或其盐。
在一些实施方案中，化合物8A的互变异构体形式具有以下化学结构：
Figure BDA0003782337470000921
在一些实施方案中，环化-步骤溶剂是任何合适的溶剂，例如本文所述的溶剂或其混合物。
在一些实施方案中，环化-步骤溶剂为非质子溶剂。在一些实施方案中，环化-步骤溶剂是选自以下的非质子溶剂：苯、环己烷、戊烷、己烷、乙腈、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二甲苯的混合物、庚烷、正庚烷、辛烷、正辛烷、乙苯以及它们的混合物。在一些实施方案中，环化-步骤溶剂是选自以下的非质子溶剂：苯、环己烷、己烷、甲苯、环庚烷、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二甲苯的混合物、庚烷、正庚烷、辛烷、正辛烷、乙苯以及它们的混合物。在一些实施方案中，环化-步骤溶剂包括庚烷的混合物。在一些实施方案中，环化-步骤溶剂为正庚烷。
在一些实施方案中，化合物6A和化合物8A以基本上相等的摩尔量存在。在一些实施方案中，与化合物8A相比，化合物6A以摩尔过量存在。在一些实施方案中，与化合物8A相比，化合物6A以约5％摩尔过量存在。在一些实施方案中，与化合物8A相比，化合物6A以约2％摩尔过量存在。在一些实施方案中，与化合物8A相比，化合物6A以约1％摩尔过量存在。
在一些实施方案中，环化-步骤还包括在第一环化温度下将化合物6A添加至包含化合物8A和环化-步骤溶剂的第一环化混合物中的步骤。
在一些实施方案中，第一环化温度为约50℃至约110℃。在一些实施方案中，第一环化温度为约60℃至约95℃。在一些实施方案中，第一环化温度为约70℃至约90℃。在一些实施方案中，第一环化温度为约80℃至约87℃。第一环化温度为约85℃。
在一些实施方案中，在搅拌下进行环化。
III.用于制备(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A)或其盐的方法(脱保护步骤)。
本发明的一个方面涉及制备(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A)或其盐的方法：
Figure BDA0003782337470000931
包括：
在脱保护-催化剂、氢和脱保护-步骤溶剂的存在下，使式(Ig)化合物或其盐脱保护，
Figure BDA0003782337470000932
其中：
R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素；
以形成(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A)或其盐。
在一些实施方案中，脱保护-催化剂包含钯。在一些实施方案中，脱保护-催化剂包含钯/碳。在一些实施方案中，脱保护-催化剂包含约2％钯/碳至约20％钯/碳。在一些实施方案中，脱保护-催化剂包含约5％钯/碳至约15％钯/碳。在一些实施方案中，脱保护-催化剂包含约10％钯/碳。
在一些实施方案中，式(Ig)化合物与脱保护-催化剂之间的重量比为约1:0.01至约1:0.15。在一些实施方案中，式(Ig)化合物与脱保护-催化剂之间的重量比为约1:0.02至约1:0.1。在一些实施方案中，式(Ig)化合物与脱保护-催化剂之间的重量比为约1:0.03至约1:0.07。在一些实施方案中，式(Ig)化合物与脱保护-催化剂之间的重量比为约1:0.05。
在一些实施方案中，脱保护-步骤溶剂是任何合适的溶剂，例如本文所述的溶剂或其混合物。
在一些实施方案中，脱保护-步骤溶剂包括醇溶剂。在一些实施方案中，脱保护-步骤溶剂包括选自以下的醇溶剂：甲醇、乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、2-乙氧基乙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚以及它们的混合物。在一些实施方案中，脱保护-步骤溶剂包括选自以下的醇溶剂：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇以及它们的混合物。在一些实施方案中，脱保护-步骤溶剂包括选自甲醇、乙醇及其混合物的醇溶剂。在一些实施方案中，脱保护-步骤溶剂是甲醇。
在一些实施方案中，脱保护步骤还包括以下步骤：
形成包含式(Ig)化合物、脱保护-催化剂和脱保护-步骤溶剂的第一脱保护混合物；
用氢加压第一脱保护混合物，以形成第二脱保护混合物；以及
将第二脱保护混合物加热至第一脱保护温度。
在一些实施方案中，用氢加压第一脱保护混合物在约5至约12巴下进行。在一些实施方案中，用氢加压第一脱保护混合物在约9至约11巴下进行。在一些实施方案中，用氢加压第一脱保护混合物在约9.8至约10.2bar下进行。
在一些实施方案中，第一脱保护温度为约40℃至约80℃。在一些实施方案中，第一脱保护温度为约50℃至约70℃。在一些实施方案中，第一脱保护温度为约58℃至约62℃。
一些实施方案涉及式(Ig)化合物，其中R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、甲氧基、甲基、三氟甲基、氟、氯和溴。一些实施方案涉及式(Ig)化合物，其中R1c、R2c和R3c各自为H(即，(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙-1-胺(化合物5A))。
在一些实施方案中，脱保护在搅拌下进行。
IV.用于制备式(Ig)化合物或其盐的方法(还原步骤)。
本发明的一个方面涉及制备式(Ig)化合物或其盐的方法：
Figure BDA0003782337470000951
其中：
R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素；
包括：
在还原-催化剂、氢和还原-步骤溶剂的存在下，还原式(Ie)化合物：
Figure BDA0003782337470000952
以形成式(Ig)化合物或其盐。
在一些实施方案中，还原-催化剂是海绵镍或Pd/Cu-C。
在一些实施方案中，还原-催化剂是海绵镍。在一些实施方案中，式(Ie)化合物与还原-催化剂之间的重量比为约1:0.5至约1:0.9。在一些实施方案中，式(Ie)化合物与还原-催化剂之间的重量比为约1:0.6至约1:0.8。在一些实施方案中，式(Ie)化合物与还原-催化剂之间的重量比为约1:0.65至约1:0.75。在一些实施方案中，式(Ie)化合物与还原-催化剂之间的重量比为约1:0.7。
在一些实施方案中，还原-催化剂是Pd/Cu-C。在一些实施方案中，Pd/Cu-C催化剂包含约1％至约10％的Pd和约0.2％至约4％的Cu。在一些实施方案中，Pd/Cu-C催化剂包含约2％至约6％的Pd和约0.5％至约2％的Cu。在一些实施方案中，Pd/Cu-C催化剂包含约4％的Pd和1％的Cu。在一些实施方案中，式(Ie)化合物与还原-催化剂之间的重量比为约1:0.01至约1:0.3。在一些实施方案中，式(Ie)化合物与还原-催化剂之间的重量比为约1:0.015至约1:0.1。在一些实施方案中，式(Ie)化合物与还原-催化剂之间的重量比为约1:0.02至约1:0.05。在一些实施方案中，式(Ie)化合物与还原-催化剂之间的重量比为约1:0.03。
在一些实施方案中，还原-步骤溶剂是任何合适的溶剂，例如本文所述的溶剂或其混合物。
在一些实施方案中，还原-步骤溶剂包括醇溶剂。在一些实施方案中，还原-步骤溶剂包括选自以下的醇溶剂：甲醇、乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、2-乙氧基乙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚以及它们的混合物。在一些实施方案中，还原-步骤溶剂包括选自以下的醇溶剂：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇以及它们的混合物。在一些实施方案中，脱保护-步骤溶剂包括选自甲醇、乙醇及其混合物的醇溶剂。在一些实施方案中，还原-步骤溶剂包括乙醇。
在一些实施方案中，还原步骤还包括以下步骤：
形成包含还原-催化剂和还原-步骤溶剂的第一还原混合物；
将式(Ie)化合物加入到第一还原混合物中以形成第二还原混合物；
用氢加压第二还原混合物以形成第三还原混合物；以及
将第三还原混合物加热至第一还原温度。
在一些实施方案中，作为式(Ie)化合物的甲苯溶液形式实施将式(Ie)化合物加入到第一还原混合物中。在一些实施方案中，作为约40％至约80％的式(Ie)化合物的甲苯溶液形式实施将式(Ie)化合物加入到第一还原混合物中。在一些实施方案中，作为约50％至约70％的式(Ie)化合物的甲苯溶液形式实施将式(Ie)化合物加入到第一还原混合物中。在一些实施方案中，作为约60％至约65％的式(Ie)化合物的甲苯溶液形式实施将式(Ie)化合物加入到第一还原混合物中。
在一些实施方案中，用氢加压第二还原混合物在约5至约12巴下进行。在一些实施方案中，用氢加压第二还原混合物在约9至约11巴下进行。在一些实施方案中，用氢加压第二还原混合物在约9.8至约10.2bar下进行。
在一些实施方案中，第一还原温度为约25℃至约55℃。在一些实施方案中，第一还原温度为约30℃至约45℃。在一些实施方案中，第一还原温度为约33℃至约37℃。
一些实施方案涉及式(Ie)化合物，其中R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、甲氧基、甲基、三氟甲基、氟、氯和溴。一些实施方案涉及式(Ie)化合物，其中R1c、R2c和R3c各自为H(即，(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(1-苯基乙基)乙-1-亚胺(化合物4A))。
在一些实施方案中，还原在搅拌下进行。
V.制备式(Ie)化合物的方法(缩合步骤)。
本发明的一个方面涉及制备式(Ie)化合物的方法：
Figure BDA0003782337470000971
其中：
R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素；
包括：
在缩合-步骤酸和缩合-步骤溶剂的存在下，使2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)：
Figure BDA0003782337470000972
与式(Ic)化合物或其盐缩合：
Figure BDA0003782337470000973
以形成式(Ie)化合物。
在一些实施方案中，式(Ic)化合物和化合物3A以基本上相等的摩尔量存在。在一些实施方案中，式(Ic)化合物与化合物3A相比以摩尔过量存在。在一些实施方案中，化合物3A和式(Ic)化合物之间的摩尔比为约1:1至约1:1.5。在一些实施方案中，化合物3A和式(Ic)化合物之间的摩尔比为约1:1.1至约1:1.3。在一些实施方案中，化合物3A和式(Ic)化合物之间的摩尔比为约1:1.2。
在一些实施方案中，化合物3A、式(Ic)化合物和缩合-步骤酸之间的摩尔比为约1:1:0.01至约1:1.5:0.2。在一些实施方案中，化合物3A、式(Ic)化合物和缩合-步骤酸之间的摩尔比为约1:1.1:0.03至约1:1.3:0.1。在一些实施方案中，化合物3A、式(Ic)化合物和缩合-步骤酸之间的摩尔比为约1:1.2:0.05。
在一些实施方案中，缩合-步骤酸包括
Figure BDA0003782337470000981
酸。在一些实施方案中，缩合-步骤酸包括选自以下的
Figure BDA0003782337470000982
酸：乙酸、三氟乙酸(TFA)、对甲苯磺酸(pTSA)、H3PO4、H2SO4、甲磺酸(MSA)、甲酸和HCl。在一些实施方案中，缩合-步骤酸是对甲苯磺酸(pTSA)。
在一些实施方案中，缩合-步骤溶剂是任何合适的溶剂，例如本文所述的溶剂或其混合物。
在一些实施方案中，缩合-步骤溶剂为非质子溶剂。在一些实施方案中，缩合-步骤溶剂是选自以下的非质子溶剂：苯、环己烷、戊烷、己烷、乙腈、甲苯、环庚烷、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二甲苯的混合物、庚烷、正庚烷、辛烷、正辛烷、乙苯以及它们的混合物。在一些实施方案中，缩合-步骤溶剂是乙腈或甲苯。在一些实施方案中，缩合-步骤溶剂为乙腈。在一些实施方案中，缩合-步骤溶剂是甲苯。
在一些实施方案中，在缩合-步骤溶剂的沸点下进行缩合。
在一些实施方案中，缩合还包括除去水。在一些实施方案中，缩合还包括使用Dean-Stark法、干燥剂或其组合除去水。在一些实施方案中，缩合还包括使用干燥剂除去水。在一些实施方案中，缩合还包括使用Dean-Stark法除去水。
在一些实施方案中，缩合还包括从包含式(Ie)化合物和式(Ic)化合物的缩合-步骤混合物中分离式(Ie)化合物的步骤。在一些实施方案中，分离包括使用分离-步骤酸从缩合-步骤混合物中基本上除去式(Ic)化合物。在一些实施方案中，分离-步骤酸是水溶性酸。在一些实施方案中，分离-步骤酸是卤化铵。在一些实施方案中，分离-步骤酸是氯化铵(即，NH4Cl)。
一些实施方案涉及式(Ic)化合物，其中R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、甲氧基、甲基、三氟甲基、氟、氯和溴。一些实施方案涉及式(Ic)化合物，其中R1c、R2c和R3c各自为H(即，(S)-(-)-1-苯基乙基胺)。在一些实施方案中，式(Ic)化合物是(S)-(-)-1-苯基乙基胺。
在一些实施方案中，缩合在搅拌下进行。
VI.用于制备2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)的方法(反应-步骤)。
本发明的一个方面涉及制备2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)的方法，
Figure BDA0003782337470000991
包括：
在反应-步骤溶剂的存在下，使2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(化合物2A):
Figure BDA0003782337470000992
与4-溴-2-氟-1-甲基苯的有机镁试剂反应，以形成2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)。
在一些实施方案中，通过包括以下步骤的方法制备4-溴-2-氟-1-甲基苯的有机镁试剂：
形成包含镁和反应-步骤溶剂的第一反应混合物；
在第一反应温度下向第一反应混合物中加入镁活化剂以形成第二反应混合物；以及
在第二反应温度下，向第二反应混合物中加入4-溴-2-氟-1-甲基苯以形成4-溴-2-氟-1-甲基苯的有机镁试剂。
在一些实施方案中，第一反应温度为约15℃至约45℃。在一些实施方案中，第一反应温度为约25℃至约40℃。在一些实施方案中，第一反应温度为约25℃至约35℃。
在一些实施方案中，第二反应温度为约20℃至约65℃。在一些实施方案中，第二反应温度为约25℃至约60℃。在一些实施方案中，第二反应温度为约30℃至约50℃。
在一些实施方案中，反应-步骤溶剂是任何合适的溶剂，例如本文所述的溶剂或其混合物。
在一些实施方案中，反应-步骤溶剂是醚溶剂。在一些实施方案中，反应-步骤溶剂选自：乙醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、四氢呋喃(THF)、环戊基甲基醚(CPME)和2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)。在一些实施方案中，反应-步骤溶剂选自：四氢呋喃(THF)、环戊基甲基醚(CPME)和2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)。在一些实施方案中，反应-步骤溶剂为四氢呋喃(THF)。
在一些实施方案中，镁活化剂是I2、1,2-二溴乙烷、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、LiAlH4、NaBH4、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)和硼烷二甲硫醚络合物(BH3-SMe2)。在一些实施方案中，镁活化剂是二异丁基氢化铝(DIBAL-H)。
在一些实施方案中，4-溴-2-氟-1-甲基苯的有机镁试剂为：
Figure BDA0003782337470001001
在一些实施方案中，反应在搅拌下进行。
VII.用于制备2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(化合物2A)的方法(偶联-步骤)。
本发明的一个方面涉及制备2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(化合物2A)的方法，
Figure BDA0003782337470001002
包括：
在偶联-步骤试剂、偶联-步骤碱和偶联-步骤溶剂的存在下，使2-环丙基乙酸(化合物1A)与N,O-二甲基羟胺或其盐偶联，以形成2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(化合物2A)。
在一些实施方案中，偶联-步骤还包括将2-环丙基乙酸(化合物1A)、偶联-步骤试剂和偶联-步骤溶剂混合在一起以形成第一偶联混合物。
在一些实施方案中，第一偶联混合物处于合适的第一温度以形成2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(化合物2A)。
在一些实施方案中，第一偶联混合物处于约-15℃至约35℃的第一偶联温度。在一些实施方案中，第一偶联混合物处于约-10℃至约30℃的第一偶联温度。在一些实施方案中，第一偶联混合物处于约-10℃至约25℃的第一偶联温度。在一些实施方案中，第一偶联混合物处于≤25℃的第一偶联温度。
在一些实施方案中，偶联还包括在第二偶联温度下向第一偶联混合物中加入N,O-二甲基羟胺或其盐以形成第二偶联混合物。
在一些实施方案中，第二偶联温度为≤30℃。在一些实施方案中，第二偶联温度为约-15℃至约30℃。在一些实施方案中，第二偶联温度为约-10℃至约25℃。在一些实施方案中，第二偶联温度为约20℃至约25℃。
在一些实施方案中，将N,O-二甲基羟胺或其盐以保持温度在第二偶联温度的速率下加入到第一偶联混合物中。
在一些实施方案中，偶联-步骤还包括将偶联-步骤碱加入到第二偶联混合物中。
在一些实施方案中，偶联-步骤还包括将偶联-步骤碱加入到第二偶联混合物中，并将第三偶联温度保持在约-10℃至约25℃。在一些实施方案中，偶联-步骤还包括将偶联-步骤碱加入到第二偶联混合物中，并将第三偶联温度保持在约20℃至约25℃。
在一些实施方案中，偶联-步骤试剂是基于四甲基脲阳离子的偶联试剂。在一些实施例中，偶联-步骤试剂是选自以下的基于四甲基脲阳离子的偶联剂：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵六氟磷酸盐(HCTU)和N,N,N',N'-四甲基-O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)脲鎓四氟硼酸盐(TDBTU)。在一些实施方案中，偶联-步骤试剂为1,1'-羰基二咪唑(CDI)。
在一些实施方案中，偶联-步骤溶剂是任何合适的溶剂，例如本文所述的溶剂或其混合物。
在一些实施方案中，偶联-步骤溶剂为非质子溶剂。在一些实施方案中，偶联-步骤溶剂选自卤化溶剂、醚溶剂及其混合物。在一些实施方案中，偶联-步骤溶剂包括二氯甲烷(DCM)。
在一些实施方案中，偶联-步骤碱为叔胺。在一些实施方案中，偶联-步骤碱选自：N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺(TEA)、N-甲基吗啉(NMM)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、2,4,6-三甲基吡啶(可力丁)、2,3,5,6-四甲基吡啶(TEMP)和2,6-二-叔丁基-4-(二甲基氨基)吡啶(DBDMAP)。在一些实施方案中，偶联-步骤碱为三乙胺。
在一些实施方案中，偶联在搅拌下进行。
中间体化合物
本发明的一个方面包括如本文所述的一种或多种化合物及其盐、溶剂化物和水合物的每种组合。
本发明的一个方面涉及某些式(Ic)化合物：
Figure BDA0003782337470001021
其中：
R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素。
一些实施方案涉及式(Ic)化合物，其中R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、甲氧基、甲基、三氟甲基、氟、氯和溴。
一些实施方案涉及式(Ic)化合物，其中R1c、R2c和R3c各自为H(即，(S)-(-)-1-苯基乙基胺)：
Figure BDA0003782337470001022
本发明的一个方面涉及某些式(Ie)化合物：
Figure BDA0003782337470001031
其中：
R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素。
一些实施方案涉及式(Ie)化合物，其中R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、甲氧基、甲基、三氟甲基、氟、氯和溴。
一些实施方案涉及式(Ie)化合物，其中R1c、R2c和R3c各自为H(即，(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(1-苯基乙基)乙-1-亚胺(化合物4A))：
Figure BDA0003782337470001032
本发明的一个方面涉及某些式(Ig)化合物：
Figure BDA0003782337470001033
或其盐：
其中：
R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素。
一些实施方案涉及式(Ig)化合物，其中R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、甲氧基、甲基、三氟甲基、氟、氯和溴。
一些实施方案涉及式(Ig)化合物，其中R1c、R2c和R3c各自为H(即，(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙-1-胺(化合物5A))：
Figure BDA0003782337470001041
一些实施方案涉及式(Ig)化合物，其中R1c、R2c和R3c各自为H，为HCl盐。
一些实施方案涉及式(Ig)化合物，其中R1c、R2c和R3c各自是H并且是HCl盐。在一些实施方案中，HCl盐是结晶的。在一些实施方案中，HCl盐的晶型是如本文所述的结晶的(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙-1-胺(化合物5A，HCl盐)。
病症、用途和治疗方法
4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)是促肾上腺皮质激素释放因子1(CRF1)拮抗剂。因此，作为游离碱的化合物1，其药学上可接受的盐，例如甲苯磺酸盐及它们的晶型可用于通过接触受体而拮抗促肾上腺皮质激素释放因子1的方法中。在一些实施方案中，所述接触在体内进行。在一些实施方案中，所述接触离体进行。在一些实施方案中，作为游离碱、其药学上可接受的盐和它们的晶型的化合物1可以通过施用有效量的作为游离碱、其药学上可接受的盐或它们的晶型的化合物1而用于在有需要的患者中拮抗促肾上腺皮质激素释放因子1的方法中。
本文提供了用于治疗或预防(即，降低发生的可能性)促肾上腺皮质激素释放因子1病症的方法。
在一些实施方案中，化合物1、其药用盐及其晶型可用于治疗或预防病症。在一些实施方案中，化合物1、其药用盐及其晶型可用于治疗或预防病症的亚型。在一些实施方案中，化合物1、其药用盐及其晶型可用于治疗或预防病症的症状。在一些实施方案中，化合物1是游离碱。在一些实施方案中，化合物1(游离碱)是如本文所述的无水晶型I。在一些实施方案中，化合物1为药用盐，其中所述盐为甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1甲苯磺酸盐是如本文所述的晶型I。
本发明的一个方面涉及治疗有需要的个体中的病症的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的如本文所述的无水晶型(化合物1，游离碱)、如本文所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)、如本文所述的药物组合物、如本文所述的药品或如本文所述的组合物，其中所述个体具有异常的CRF1水平。
本发明的一个方面涉及治疗有需要的个体中的促肾上腺皮质激素释放因子1(CRF1)病症的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的如本文所述的无水晶型(化合物1，游离碱)、如本文所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)、如本文所述的药物组合物、如本文所述的药品或如本文所述的组合物。
本发明的一个方面涉及治疗有需要的个体中的先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的如本文所述的无水晶型(化合物1，游离碱)、如本文所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)、如本文所述的药物组合物、如本文所述的药品或如本文所述的组合物。
本发明的一个方面涉及如本文所述的无水晶型(化合物1，游离碱)或如本文所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)在制备用于治疗个体的药物中的用途，其中所述个体具有异常的CRF1水平。
本发明的一个方面涉及如本文所述的无水晶型(化合物1，游离碱)或如本文所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)在制备用于治疗促肾上腺皮质激素释放因子1(CRF1)病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及如本文所述的无水晶型(化合物1，游离碱)或如本文所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)在制备用于治疗先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及如本文所述的无水晶型(化合物1，游离碱)；如本文所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)；如本文所述的药物组合物、如本文所述的药品或如本文所述的组合物；它们用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中。
本发明的一个方面涉及如本文所述的无水晶型(化合物1，游离碱)；如本文所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)；如本文所述的药物组合物；如本文所述的药品；或如本文所述的组合物；它们用于治疗个体的病症的方法中，其中所述个体具有异常的CRF1水平。
本发明的一个方面涉及如本文所述的无水晶型(化合物1，游离碱)；如本文所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)；如本文所述的药物组合物；如本文所述的药品；或如本文所述的组合物；它们用于治疗促肾上腺皮质激素释放因子1(CRF1)病症的方法中。
本发明的一个方面涉及如本文所述的无水晶型(化合物1，游离碱)；如本文所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)；如本文所述的药物组合物；如本文所述的药品；或如本文所述的组合物；它们用于治疗先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的方法中。
药物组合物、组合物、制剂和剂型
本公开还提供用于治疗促肾上腺皮质激素释放因子1(CRF1)疾病或病症(例如先天性肾上腺皮质增生症)的方法中的组合物，其包含如本文所述的化合物1(例如化合物1的游离碱和甲苯磺酸盐)的晶型和赋形剂(例如药学上可接受的赋形剂)。药学上可接受的赋形剂是生理学和药学上合适的无毒性且无活性的材料或成分，其不干扰药物物质的活性；赋形剂也可称为载体。本文所述的制剂方法和赋形剂是示例性的并且决不是限制性的。药学上可接受的赋形剂在制药领域中是众所周知的，并且描述于例如Rowe et al.,Handbookof Pharmaceutical Excipients:A Comprehensive Guide to Uses,Properties,andSafety,5th Ed.,2006,and in Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,21st Ed.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))。示例性的药学上可接受的赋形剂包括生理pH下的无菌盐水和磷酸盐缓冲盐水。在药物组合物中可以提供防腐剂、稳定剂、染料、缓冲剂等。此外，也可以使用抗氧化剂和助悬剂。
对于配制成液体溶液的组合物，可接受的载体和/或稀释剂包括盐水和无菌水，并且可以任选地包括抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和其它常用添加剂。所述组合物还可以配制成丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂，其含有稀释剂、分散剂和表面活性剂、粘合剂和润滑剂。本领域技术人员可进一步以适当的方式并根据公认的实践(例如上文Remington中所公开的那些)来配制活性药物成分(例如本文所述的化合物1的游离碱和甲苯磺酸盐)。
施用方法包括活性药物成分(例如，如本文所述的化合物1的游离碱和甲苯磺酸盐)的全身性施用，优选以如上讨论的药物组合物的形式。本文所用的全身性施用包括口服和肠胃外施用方法。对于口服施用，合适的药物组合物包括粉末、颗粒、丸剂、片剂和胶囊以及液体、糖浆、悬浮液和乳液。这些组合物还可以包括矫味剂、防腐剂、助悬剂、增稠剂和乳化剂，以及其它药学上可接受的添加剂。对于肠胃外施用，活性药物成分(例如，如本文所述的化合物1的游离碱和甲苯磺酸盐)可以在水性注射溶液中制备，所述水性注射溶液可以含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和在这种溶液中常用的其它添加剂。
用于口服施用的药物制剂可以通过任何合适的方法获得，典型地通过将活性药物成分(例如，如本文所述的化合物1的游离碱和甲苯磺酸盐)与液体或细分散的固体载体或两者以所需的比例均匀混合，然后，如果需要，在添加合适的助剂之后处理混合物，如果需要，将所得混合物形成所需形状以获得片剂或糖锭剂芯。
常规赋形剂，例如粘合剂、填充剂、辅料、载体、可接受的润湿剂、压片润滑剂和崩解剂可用于口服施用的片剂和胶囊中。用于口服施用的液体制剂可以是溶液剂、乳剂、水性或油性混悬剂和糖浆剂的形式。或者，口服制剂可以是干粉形式，其可以在使用前用水或另一种合适的液体媒介物重组。可以向液体制剂中加入另外的添加剂，例如助悬剂或乳化剂、非水性媒介物(包括食用油)、防腐剂和矫味剂以及着色剂。可以通过将本发明的化合物溶解在合适的液体媒介物中并且在冻干之前将溶液过滤灭菌，或者简单地填充和密封合适的小瓶或安瓿来制备肠胃外剂型。
如本文所用，“赋形剂”是指添加到组合物中以向组合物提供(但不限于)体积、一致性、稳定性、粘合能力、润滑性、崩解能力等的物质。“稀释剂”是一种类型的赋形剂并且是指药物组合物中的成分，其缺乏药理学活性，但是可以是药学上必需的或期望的。例如，稀释剂可用于增加有效药物的体积，所述有效药物的质量对于制造和/或施用而言太小。它也可以是用于溶解药物的液体以通过注射、摄取或吸入施用。药学上可接受的赋形剂是生理学和药学上合适的无毒性和无活性的材料或成分，其不干扰药物物质的活性。药学上可接受的赋形剂在制药领域中是众所周知的，并且描述于例如Rowe et al.,Handbook ofPharmaceutical Excipients:A Comprehensive Guide to Uses,Properties,andSafety,5th Ed.,2006,and in Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,21st Ed.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))。在药物组合物中可以提供防腐剂、稳定剂、染料、缓冲剂等。此外，也可以使用抗氧化剂和助悬剂。对于配制成液体溶液的组合物，可接受的载体和/或稀释剂包括盐水和无菌水，并且可以任选地包括抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和其它常用添加剂。在一些实施方案中，稀释剂可以是缓冲的水溶液，例如但不限于磷酸盐缓冲盐水。组合物还可以配制成胶囊剂、颗粒剂或片剂，其除了如本文所公开和描述的化合物外，还含有稀释剂、分散剂和表面活性剂、粘合剂和润滑剂。本领域技术人员可进一步以适当的方式并根据公认的实践(例如上文Remington中所公开的那些)来配制如本文所公开和描述的化合物。
本发明的一个方面涉及用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将如本文所述的晶型(化合物1，游离碱)、如本文所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)；或如本文所述的组合物与药学上可接受的载体混合。
在制备药物组合物中，活性药物成分(例如，如本文所述的化合物1的游离碱和甲苯磺酸盐)通常与赋形剂混合(即，共混)，用赋形剂稀释或以例如胶囊、小药囊、纸或其它容器的形式包封在这样的载体内。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，其用作药物物质的媒介物、载体或介质。因此，所述组合物可以是片剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、膏剂、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。
为了制备固体形式的药物组合物，例如散剂、片剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂，赋形剂可以是一种或多种物质，其也可以用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。还包括旨在在使用前不久转化成用于口服施用的液体形式制剂的固体形式制剂。这种液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除了药物物质之外，这些制剂还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
为了制备栓剂，首先熔化低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并通过搅拌将药物均匀地分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倒入合适尺寸的模具中，使其冷却并由此固化。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如水或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。可以根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和助悬剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于注射剂的制备。
药物组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配方剂，诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，药物组合物可以是粉末形式，其通过无菌分离无菌固体或通过从溶液冻干获得，用于在使用前用合适的媒介物(例如无菌、无热原的水)重组。
药物组合物可以配制成水溶液、水-醇溶液、固体悬浮液、乳液、脂质体悬浮液或用于重组的冻干粉末。这样的药物组合物可以直接施用或作为用于进一步稀释/重组的混合物施用。施用途径包括静脉内推注、静脉内输注、冲洗和滴注。合适的溶剂包括水、醇、PEG、丙二醇和脂质；使用酸(例如HCl或柠檬酸)的pH调节可用于增加溶解度并使所得组合物经受本领域已知的合适灭菌程序，例如无菌过滤。在一些实施方案中，水溶液的pH为约2.0至约4.0。在一些实施方案中，水溶液的pH为约2.5至约3.5。
适于口服使用的水性制剂可通过将药物物质溶解或悬浮于水中并根据需要添加合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适于口服使用的水性混悬剂可以通过将精细分散的药物物质分散在含有粘性物质的水中来制备，所述粘性物质例如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它熟知的助悬剂。
为了局部施用至表皮，活性药物成分(例如，如本文所述的化合物1的游离碱和甲苯磺酸盐)可配制成凝胶、软膏剂、乳膏剂或洗剂，或配制成透皮贴剂。此外，适于在口中局部施用的制剂包括在矫味的基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含药物物质的锭剂；在惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性药物成分(例如本文所述的化合物1的游离碱和甲苯磺酸盐)的软锭剂；和在合适的液体载体中包含活性药物成分(例如，如本文所述的化合物1的游离碱和甲苯磺酸盐)的漱口剂。软膏剂和乳膏剂可以例如用水性或油性基质配制，并添加合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。在一些实施方案中，局部制剂可含有一种或多种常规载体。在一些实施方案中，软膏剂可含有水和一种或多种选自例如液体石蜡、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林等的疏水性载体。乳膏剂的载体组合物可以基于水与甘油的组合和一种或多种其它组分，所述其它组分例如单硬脂酸甘油酯、PEG-单硬脂酸甘油酯和鲸蜡基硬脂醇。凝胶可以使用异丙醇和水配制，适当地与其它组分如甘油、羟乙基纤维素等组合。
溶液剂或混悬剂可通过常规方法直接施用于鼻腔，例如用滴管、移液管或喷雾。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或移液管的后一种情况下，这可以通过患者施用适当的预定体积的溶液或悬浮液来实现。在喷雾的情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
还可以通过在具有合适推进剂的加压包装中提供的气溶胶制剂来实现对呼吸道的施用。如果作为气溶胶施用，例如作为鼻气雾剂或通过吸入施用，这可以例如使用喷雾剂、喷雾器、泵喷雾器、吸入装置、计量吸入器或干粉吸入器进行。用于施用活性药物成分(例如本文所述的化合物1的游离碱和甲苯磺酸盐)的作为气溶胶的药物形式可以通过本领域技术人员熟知的方法制备。对于它们的制备，例如，可以使用活性药物成分(例如本文所述的化合物1的游离碱和甲苯磺酸盐)在水、水/醇混合物或合适的盐水溶液中的溶液或分散体，使用常规添加剂，例如苄醇或其它合适的防腐剂、用于增加生物利用度的吸收增强剂、增溶剂、分散剂和其它添加剂，以及如果合适，常规推进剂，例如包括二氧化碳、CFC、例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷；等等。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂，例如卵磷脂。药物的剂量可以通过提供计量阀来控制。
或者，药物组合物可以以干粉形式提供，例如，化合物在合适的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。方便地，粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型呈递，例如在明胶的胶囊或药筒中，或泡罩包装中，粉末可以通过吸入器从所述泡罩包装中施用。
活性药物成分(例如本文所述的化合物1的游离碱和甲苯磺酸盐)也可以经由快速溶解或缓慢释放组合物施用，其中所述组合物包括可生物降解的快速溶解或缓慢释放载体(例如聚合物载体等)。快速溶解或缓慢释放载体在本领域中是熟知的，并且用于形成复合物，其将本发明的化合物或其药学上可接受的盐捕获在其中，并且在合适的环境(例如，水性、酸性、碱性等)中快速或缓慢地降解/溶解。
药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，制剂被细分成含有适当量的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是包装形式的适当数量的任何这些剂型。
用于口服施用的片剂或胶囊和用于静脉内施用的液体是优选的组合物。
组合物可以配制成单位剂型，每个剂量含有药物物质或等效质量的药物物质。术语“单位剂型”是指适于作为用于人类个体和其它哺乳动物的单位剂量的制剂的物理上离散的单位，每个单位含有经计算以产生所需治疗效果的预定量的药物物质以及如本文所述的合适的赋形剂。
通过采用本领域已知的程序，可以将本文所述的组合物配制成在施用于个体后提供活性药物成分(例如本文所述的化合物1的游离碱和甲苯磺酸盐)的立即和/或定时释放(也称为延长释放、持续释放、控制释放或缓慢释放)。例如，片剂可以被包衣或以其它方式复合以提供给予延长的作用的优点的剂型。片剂可包含内剂量组分和外剂量组分，后者为前者上的包层形式。这两种组分可以通过肠溶层分开，肠溶层用于抵抗在胃中的崩解并允许内部组分完整地进入十二指肠或被延迟释放。各种材料可用于这种肠溶层或包衣，这种材料包括多种聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
可以将液体形式掺入用于口服施用或通过注射施用，包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液和用食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳液，以及类似的赋形剂。
本文所述的药物组合物可以通过常规灭菌技术灭菌或可以被无菌过滤。水溶液可以照原样包装使用，或冻干，冻干制剂在施用前与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH通常为3-11，更优选5-9，最优选7-8。应理解，使用某些前述赋形剂可导致形成药学上可接受的盐。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可以含有本文所述的合适的赋形剂。在一些实施方案中，所述组合物通过经口或经鼻呼吸途径施用以用于局部或全身作用。组合物可以通过使用惰性气体雾化。雾化的溶液可以直接从雾化装置中呼吸，或者雾化装置可以连接到面罩帐篷(face mask tent)或间歇正压呼吸机上。溶液、悬浮液或粉末组合物可以从以适当方式递送制剂的装置中经口或经鼻施用。
如果需要，组合物可以存在于包装或分配器装置中，其可以含有一种或多种含有药物物质的单位剂型。包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器装置可以附有施用说明书。包装或分配器还可以附有与容器相关的由管理药物的制造、使用或销售的政府机构规定的通知，该通知反映了该机构批准用于人或兽施用的药物形式。这种通知例如可以是美国食品和药品管理局批准的用于处方药物的标签，或批准的产品说明书。还可以制备可以包括在相容的药物载体中配制的本文所述的化合物的组合物，将其置于适当的容器中，并且标记用于治疗指定的病况。
如本文所用，“剂量(dose)”或“剂量(dosage)”是指患者一次服用的药物物质的测定量。在某些实施方案中，其中所述药物物质不是游离碱或游离酸，所述量是与游离碱或游离酸的相应量等效的摩尔量。
为了制备固体组合物如片剂，可以将活性药物成分(例如本文所述的化合物1的游离碱和甲苯磺酸盐)与赋形剂混合以形成含有组分的均匀混合物的固体预配制组合物。当提及这些预配制组合物为均匀的时，药物物质通常均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可以容易地被再分成同等有效的单位剂型，例如片剂和胶囊。
提供了具有通常为口服剂量或可注射剂量的本文所述的一种或多种化合物的单位剂量的试剂盒。这样的试剂盒可以包括含有单位剂量的容器，描述药物在治疗感兴趣的病理学病况中的用途和伴随益处的信息包装说明书，和任选的用于递送组合物的器具或装置。
本发明的化合物、晶型和组合物可以在宽的剂量范围内有效，并且通常以治疗有效量施用。然而，应当理解，实际施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况来确定，包括待治疗的病况、所选择的施用途径、所施用的实际化合物、个体的年龄、体重和响应、个体症状的严重程度等。
施用于个体的化合物或组合物的量也将根据所施用的物质、施用的目的(诸如预防或治疗)、个体的状态、施用方式等而变化。在治疗应用中，组合物可以以足以治愈或至少部分阻止疾病及其并发症的症状学和/或病理学的量施用于已经患有疾病的个体。治疗有效剂量将取决于所治疗的疾病状况以及主治临床医师根据诸如疾病的严重性、个体的年龄、体重和一般状况等因素做出的判断。
所需剂量可方便地以单一剂量存在或作为以适当间隔(例如，以每天两次、三次、四次或更多次亚剂量)施用的分开剂量存在。亚剂量本身可以被进一步分成例如多个离散的松散间隔的施用。日剂量可以分成几个，例如两个、三个或四个部分施用，特别是当认为相对大量的施用是合适的时。如果合适的话，根据个体行为，可能需要向上或向下偏离所示的日剂量。
药物组合物和药品，其包含结晶的化合物1，游离碱
本发明的一个方面涉及药物组合物，其包含如本文所述的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的晶型和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物适于口服施用。在一些实施方案中，药物组合物为片剂或胶囊剂的形式。在一些实施方案中，药物组合物为片剂形式。在一些实施方案中，药物组合物为胶囊剂的形式。
本发明的一个方面涉及药品，其选自：药物组合物、制剂、单位剂型和试剂盒；各自包含如本文所述的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的晶型。
本发明的一个方面涉及制备药物组合物的方法，所述方法包括将如本文所述的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的晶型与药学上可接受的载体混合。
药物组合物和药品，其包含结晶的化合物1，甲苯磺酸盐
本发明的一个方面涉及药物组合物，其包含如本文所述的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐)的晶型和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物适于口服施用。在一些实施方案中，药物组合物为片剂或胶囊剂的形式。在一些实施方案中，药物组合物为片剂形式。在一些实施方案中，药物组合物为胶囊剂的形式。
本发明的一个方面涉及药品，其选自：药物组合物、制剂、单位剂型和试剂盒；各自包含如本文所述的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐)的晶型。
本发明的一个方面涉及制备药物组合物的方法，所述方法包括将如本文所述的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐)的晶型与药学上可接受的载体混合。
药物组合物和药品，其包含化合物1组合物
本发明的一个方面涉及药物组合物，其包含如本文所述的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)组合物和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物适于口服施用。在一些实施方案中，药物组合物为片剂或胶囊剂的形式。在一些实施方案中，药物组合物为片剂形式。在一些实施方案中，药物组合物为胶囊剂的形式。
本发明的一个方面涉及药品，其选自：药物组合物、制剂、单位剂型和试剂盒；各自包含如本文所述的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)组合物。
本发明的一个方面涉及制备药物组合物的方法，所述方法包括将如本文所述的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)组合物与药学上可接受的载体混合。
本发明的一个方面涉及制备药物组合物的方法，所述方法包括将4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)的无水晶型与药学上可接受的载体混合，其中所述无水晶型通过本文所述的任何方法制备。
化合物1组合物
本发明的一个方面涉及组合物，其包含：
a.4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)，或其药学上可接受的盐；和
b.选自以下的至少一种化合物：
(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)；
(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(p-甲苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(化合物IIa)；
(S)-4-(2-氯-5-甲基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(化合物IIb)；
4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1R)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-(2-丙炔-1-基)-2-噻唑胺(化合物IIc)；
乙醇；和
炔丙基溴。
在一些实施方案中，包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物具有至少两种选自以下的化合物：(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)；(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(p-甲苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(化合物IIa)；(S)-4-(2-氯-5-甲基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(化合物IIb)；4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1R)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-(2-丙炔-1-基)-2-噻唑胺(化合物IIc)；乙醇；和炔丙基溴。在一些实施方案中，包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物具有至少三种化合物。在一些实施方案中，包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物具有至少四种化合物。在一些实施方案中，包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物具有至少五种化合物。
在一些实施方案中，4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)是游离碱。
在一些实施方案中，所述组合物含有通过HPLC测定的至少97％的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)。在一些实施方案中，所述组合物含有通过HPLC测定的至少98％的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)。在一些实施方案中，所述组合物含有通过HPLC测定的至少99％的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)。
在一些实施方案中，所述组合物含有通过HPLC测定的不超过0.3％的(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)。在一些实施方案中，所述组合物含有通过HPLC测定的不超过0.2％的(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)。在一些实施方案中，所述组合物含有通过HPLC测定的不超过0.1％的(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)。
在一些实施方案中，所述组合物含有通过HPLC测定的不超过0.8％的(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(p-甲苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(化合物IIa)。在一些实施方案中，所述组合物含有通过HPLC测定的不超过0.7％的(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(p-甲苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(化合物IIa)。在一些实施方案中，所述组合物含有通过HPLC测定的不超过0.6％的(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(p-甲苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(化合物IIa)。
在一些实施方案中，所述组合物含有通过HPLC测定的不超过0.15％的(S)-4-(2-氯-5-甲基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(化合物IIb)。在一些实施方案中，所述组合物含有通过HPLC测定的不超过0.1％的(S)-4-(2-氯-5-甲基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(化合物IIb)。在一些实施方案中，所述组合物含有通过HPLC测定的不超过0.05％的(S)-4-(2-氯-5-甲基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(化合物IIb)。
在一些实施方案中，所述组合物含有通过手性HPLC测定的不超过0.3％的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1R)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-(2-丙炔-1-基)-2-噻唑胺(化合物IIc)。在一些实施方案中，所述组合物含有通过手性HPLC测定的不超过0.2％的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1R)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-(2-丙炔-1-基)-2-噻唑胺(化合物IIc)。在一些实施方案中，所述组合物含有通过手性HPLC测定的不超过0.1％的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1R)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-(2-丙炔-1-基)-2-噻唑胺(化合物IIc)。
在一些实施方案中，所述组合物含有通过气相色谱法测定的不超过5000ppm的乙醇。在一些实施方案中，所述组合物含有通过气相色谱法测定的不超过3000ppm的乙醇。在一些实施方案中，所述组合物含有通过气相色谱法测定的不超过1000ppm的乙醇。
在一些实施方案中，所述组合物含有通过气相色谱法测定的不超过200ppm的炔丙基溴。在一些实施方案中，所述组合物含有通过气相色谱法测定的不超过100ppm的炔丙基溴。在一些实施方案中，所述组合物含有通过气相色谱法测定的不超过30ppm的炔丙基溴。
在一些实施方案中，4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)是如本文所述的无水晶型I。
实施例
在本文提供的实施例中描述了详细的化合物合成方法。本文中上文和下文所述的化合物根据MarvinSketch 18.24.0或ChemDraw Professional 18.2.0.48命名。在某些情况下，当使用普通名称时，应当理解，这些普通名称将被本领域技术人员所识别。
包括以下实施例以说明本公开的实施方案。然而，根据本公开，本领域技术人员应当理解，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可以对所公开的具体实施方案进行许多改变，并且仍然获得相同或相似的结果。
在具有UV检测器(DionexTM UVD 170u UV/VIS检测器)、电晕阵列检测器(ThermoTMVeoTM RS)和质谱仪(Dionex MSQ PlusTM)的LC-MS系统上进行分析性HPLC分析。使用含有0.05％TFA的ACN/水梯度，在由Phenomenex的LCMS系统C18 Kinetix 5μ100 A 150x21.2mm柱上进行反相制备型HPLC纯化。通过分析性HPLC分析所有最终化合物，并在210、254和280nM处监测峰的纯度。在配备有Broad Band NMR探针的Bruker 400MHz光谱仪上，在适当的NMR溶剂(例如DMSO-d6)中记录1H。1H化学信号以百万分率(ppm)给出，其中残余溶剂信号用作参照。化学位移以ppm(δ)表示，耦合常数(J)以赫兹(Hz)报告。除非另有说明，否则在干燥氮气氛下进行反应。
化合物8A先前由Sanofi-Aventis描述于国际公开号WO2010/125414中。
实施例1：4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)的制备，参见图5的一般合成方案。
步骤1A：2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(化合物2A)的制备
Figure BDA0003782337470001191
将1,1’-羰基二咪唑(CDI,152.6kg,1.01eq.)的DCM(682kg,513L，相对于2-环丙基乙酸为7.3w/w)混悬液用2-环丙基乙酸(化合物1A，93.6kg,1eq.)的DCM(248kg,186L,2.65w/w)溶液处理，历时至少1h，保持温度≤25℃，并补偿显著的起泡。将所得混合物在22℃下搅拌15分钟，然后分批加入N,O-二甲基羟胺·HCl(93.6kg,1.03eq.)，保持温度≤30℃。随后，在20-25℃下向搅拌的混合物中加入三乙胺(46.4kg,0.49eq.)。将所得混合物在22℃下搅拌至少1小时。将混合物用KHSO4溶液(0.24M,357.1kg,0.09eq.)洗涤一次，用KHSO4溶液(0.40M,365.4kg,0.15eq.)洗涤一次，用KHSO4溶液(0.80M,384.5kg,0.30eq.)洗涤一次，以及用NaHCO3溶液(0.60M,393.1kg,0.24eq.)洗涤一次。通过两次添加并除去(put-and-take)THF(166.6kg,1.78w/w)和真空蒸馏(50–60℃，至最小体积/直至蒸馏停止)除去残余的DCM，以提供化合物2A。加入THF(333.2kg.3.56w/w)，并通过校正样品的LOD和GC-FID纯度来确定产率(131.5kg,98.2％经校正的)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-0.01–0.03(m,2H),0.32–0.36(m,2H),0.81–0.90(br m,1H),2.18(d,J＝6.80Hz,2H),2.97(s,3H),3.53(s,3H).ESI-MS:144.0[M+H]+.
步骤1B：2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)的制备
Figure BDA0003782337470001201
将Mg(切屑，28.6kg,1.37eq.)悬浮于THF(244.7kg,2.0w/w)，并在30℃下滴加DIBAL-H(1M，在正庚烷中，18.9kg,0.03eq.)。将所得混合物在30℃下搅拌至少10分钟，然后在30-50℃下在至少30分钟内添加4-溴-2-氟-1-甲基苯(纯的，21.1kg,0.13eq.)。随后，在30-50℃下，用4-溴-2-氟-1-甲基苯(191.6kg,1.18eq.)的THF(414.5kg,3.37w/w)溶液处理混合物，历时3h或更少时间。将混合物在30℃下搅拌至少1小时。将混合物冷却至12-18℃，随后在15-25℃下用2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(化合物2A,123.0kg,1eq.,25.9％w/w的THF溶液)处理混合物，历时至少1小时。将所得混合物在20-25℃下搅拌至少1小时。然后将搅拌的混合物在10-25℃下用HCl水溶液(3M,10.3％w/w,668.9kg,2.24eq.)处理，并搅拌所得混合物至少2小时，直到没有观察到Mg屑(检查pH 3.0-3.5)。分层，弃去水层。将有机层在55-65℃和400mbar下蒸馏直至蒸馏停止。加入庚烷(290.3kg,2.36w/w)。分层，并将有机层用NaHCO3溶液(0.63M,211.6kg,0.15eq.)洗涤一次，以及用NaCl溶液(2.57M,213.0kg,0.55eq.)洗涤一次。通过在58-62℃下真空蒸馏除去残余溶剂直到蒸馏停止，然后在107-117℃下进行一次添加并除去(put-and-take)甲苯(275.5kg,2.24w/w)直到蒸馏停止。加入甲苯(275.5kg,2.24w/w)，并通过校正样品的LOD和GC-FID纯度来确定产率(150.7kg,91.3％，经校正的)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)0.07-0.21(m,2H),0.40-0.54(m,2H),1.02(ttt,J＝8.16,8.16,6.68,6.68,4.86,4.86Hz,1H),2.30(d,J＝1.77Hz,3H),2.91(d,J＝6.57Hz,2H),7.44(t,J＝7.83Hz,1H),7.57-7.78(m,2H).ESI-MS:193.1[M+H]+.
步骤1C：(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(1-苯基乙基)乙-1-亚胺(化合物4A)的制备
Figure BDA0003782337470001211
将2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A,150.7kg,1eq.,以27.6％w/w的甲苯溶液形式)、(S)-(-)-1-苯基乙基胺(112.9kg,1.19eq.)和对甲苯磺酸(7.4kg,0.05eq.)在Dean-Stark装置中装配的反应器中在110-120℃下加热回流23-25h。然后在125-135℃下在大气压下除去溶剂直到蒸馏停止，并且添加一部分甲苯(275kg,2.24w/w)以提供悬浮液。将悬浮液在110-120℃下加热回流23-25h。将混合物冷却至22℃并用NH4Cl水溶液(10％,301.2kg,0.72eq.)洗涤两次，以及用NaHCO3水溶液(5％,301.2kg,0.23eq.,检查pH 8–9)洗涤一次。在125-135℃和大气压下除去溶剂至目标体积为256L，用
Figure BDA0003782337470001212
过滤混合物，并用甲苯(25kg)洗涤滤饼。将所得的含有化合物4A的混合物直接用于下一步骤而无需进一步分离。通过校正样品的LOD和GC-FID纯度来确定产率(208.4kg,90.0％，经校正的)。EI-MS:294.1[M-H]+,190.1[M-C6H5CH(CH3)]+,105.1[C6H5CH(CH3)]+.
步骤1D：制备盐酸盐形式的(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙-1-胺(化合物5A)
Figure BDA0003782337470001221
将海绵镍催化剂(144kg,0.70w/w，以50％w/w的在水中的悬浮液形式运输)加入到氢化反应器中，该氢化反应器装备有能够从内部物质的顶部除去材料的浸管(dip tube)，使引入的水的量最小化。弃去上清液，加入乙醇(329.3kg,1.58w/w,无水)，搅拌悬浮液，然后使其沉降。将该过程再重复4次，并检查上清液；≤1％H2O w/w(Karl Fisher(KF))。将化合物4A(208.4kg,1eq.,作为62.6％的甲苯溶)添加到氢化反应器中的混合物中。使用乙醇(389.4kg,1.86w/w)将加料烧瓶冲洗到氢化反应器中。将氢化反应器用氮气(2bar)加压/减压两次，用氢气(5bar)加压/减压两次，然后用氢气(9.8-10.2bar)加压。将所得混合物加热至33-37℃并搅拌17-19h。用氮气(1bar)将系统减压/加压三次。将悬浮液过滤并用乙醇(总量，493.8kg,2.37w/w)洗涤三次。将滤液与HCl(浓缩的，83.4kg,1.07eq.)合并，并将所得混合物在20-24℃下搅拌25-35分钟。通过在78-80℃和大气压下蒸馏来浓缩混合物以除去水，其中馏出物目标体积为1167L(5.6L/kg，基于亚胺化合物4A)，并检查溶液的KF(≤1.5％H2Ow/w)。将混合物在48-52℃下搅拌55-65min，然后在68-72℃下搅拌55-65min，然后以12℃/h的速率冷却至20-24℃并搅拌25-35min，然后以10℃/h的速率冷却至0-4℃并搅拌55-65min。将悬浮液过滤，将滤饼用预冷的乙醇(总量，329.2kg,1.58w/w,0℃)洗涤两次，并将收集的固体在40℃下干燥，得到化合物5A，为HCl盐(156.5kg,66.4％，未经校正的)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-0.33--0.06(m,2H),0.11-0.31(m,3H),1.57(d,J＝6.57Hz,3H),1.95(br t,J＝7.07Hz,2H),2.26(d,J＝1.26Hz,3H),3.68(br d,J＝7.83Hz,1H),3.92(brt,J＝6.44Hz,1H),6.98(dd,J＝7.71,1.14Hz,1H),7.28-7.36(m,2H),7.37-7.50(m,5H).ESI-MS:298.2m/z[M+H]+.
步骤1E：制备盐酸盐形式的(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A)。
Figure BDA0003782337470001231
化合物5A(HCl盐,156.5kg,1.00eq.)和Pd/C(7.8kg,10％Pd基)加入到惰性的氢化反应器中。然后将反应器用氮气(2bar)加压/减压两次，然后加入甲醇(494.5kg,3.16w/w)。将反应器用氮气(2巴)减压/加压三次，然后用氢气(5巴)减压/加压三次，用氢气(9.8-10.2巴)加压，加热至58-62℃并搅拌7-9小时。将反应混合物冷却至20-24℃。将反应器用氮气(1巴)减压/加压三次，将悬浮液过滤并用甲醇(总量，492.9kg,3.15w/w)洗涤三次。将溶液在63-67℃和大气压下浓缩至馏出物目标体积为1408L(9.0L/kg化合物6A)。加入正庚烷(1173.8kg,7.5w/w)，并将所得混合物在65-80℃和大气压下在Dean-Stark装置中加热回流，以除去甲醇。将悬浮液冷却至31-35℃并过滤，用正庚烷(147.1kg,0.94w/w)洗涤滤饼，并将固体在40℃干燥以提供HCl盐形式的化合物6A(101.0kg,93.8％，未经校正的,99.6％ee).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-0.12-0.14(m,2H),0.26-0.42(m,2H),0.44-0.55(m,1H),1.70-1.83(m,2H),2.23(d,J＝1.52Hz,3H),4.24(t,J＝7.33Hz,1H),7.22-7.29(m,1H),7.29-7.36(m,1H),7.40(dd,J＝10.99,1.39Hz,1H).ESI-MS:194.2[M+H]+,177.0[M-NH2]+.
步骤1F：(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)的制备
Figure BDA0003782337470001232
将正庚烷(146kg)、水(142kg)、化合物6A(HCl盐，57.4kg)和氢氧化钠水溶液(30％w/w，41.0kg)的混合物一起搅拌。分层，除去水层。将有机层用水(170kg)洗涤并分层。将有机层放置在一边。将正庚烷(145kg)和1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A，66.1kg，化合物8A的制备先前描述于国际公开号WO2010/125414中)加入到反应器中并加热至85℃。在84-85℃下向反应器中加入先前放置在一边的含有化合物6A的游离碱的有机层，并用正庚烷(20kg)冲洗。将所得混合物在83℃搅拌2小时。随后，通过在55℃下四次加入-并-除去(put-and-take)添加/真空蒸馏甲醇(180kg)，将溶剂转换为甲醇，目标体积为287L剩余在反应器中。将悬浮液冷却至5℃，并在5-10℃下经4小时加入水(570kg)，同时非常缓慢地加入前60kg。将悬浮液在5℃老化2h，然后通过过滤分离，用甲醇/水(91/115kg)的混合物洗涤，然后用甲醇/水(134/57kg)的混合物洗涤。将黄色固体在25℃和1mbar下干燥17h，然后在40℃和1mbar下干燥22h，得到化合物9A(97.4kg,87.5％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm-0.01-0.14(m,2H),0.29-0.42(m,2H),0.61-0.73(m,1H),1.47(dt,J＝13.83,6.85Hz,1H),1.76(dt,J＝13.89,7.20Hz,1H),2.00(s,3H),2.11(s,3H),2.19(d,J＝1.01Hz,3H),3.82(s,3H),4.54(q,J＝7.58Hz,1H),7.00(s,1H),7.06(d,J＝0.76Hz,1H),7.08-7.14(m,2H),7.18-7.23(m,1H),7.89(d,J＝8.08Hz,1H).ESI-MS:445.3m/z[M+H]+.
步骤1G：4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)的制备
Figure BDA0003782337470001241
将MTBE(279kg)、四正丁基溴化铵(10.5kg)和化合物9A(95.4kg)的混合物在60℃外部温度下加热30分钟，然后冷却至0℃。在0-5℃下添加氢氧化钾水溶液(52.4％w/w,364kg)和炔丙基溴(39.4kg，以80％w/w的甲苯溶液形式,1.19eq.)。用MTBE(25kg)洗涤炔丙基溴加料漏斗，并且在4-6℃下在剧烈搅拌下老化双相混合物14.5h。随后，加入水(191kg)，并在20℃下排出水层。将有机层用水(382kg)洗涤两次，并在20℃下用乙酸水溶液(5.26％w/w,190kg)洗涤一次。将混合物精密过滤(polish filtered)，用乙醇(11kg)冲洗，然后通过3次加入-并-除去(put-and-take)添加/真空蒸馏乙醇(300kg)，在25-30℃下进行第一个循环，然后在35-40℃下进行，每个循环的目标体积为反应器中剩余250L，从而将溶剂转换为乙醇。加入乙醇(164kg)，将混合物在60℃外部温度下加热0.5h，然后将其在1h内冷却至25℃，并用化合物1的真实的I型(游离碱)(其可以如以下实施例2和实施例3中所述制备)(0.340kg)接种。将悬浮液老化5小时，在2小时内冷却至0℃，老化12小时，过滤，并用预先冷却至0℃的乙醇(各24kg)洗涤两次。将白色固体在40℃和1mbar下干燥19小时，得到80.15kg化合物1(77.2％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)0.14(qt,J＝8.59,4.42Hz,2H),0.29-0.48(m,2H),0.61-0.82(m,1H),1.89(dt,J＝14.08,6.98Hz,1H),2.07(br d,J＝7.83Hz,1H),2.10(s,3H),2.14(s,3H),2.20(d,J＝1.01Hz,3H),3.11(t,J＝2.27Hz,1H),3.83(s,3H),3.94-4.22(m,2H),5.26(t,J＝7.58Hz,1H),7.05(s,1H),7.10-7.36(m,4H).ESI-MS:483.2m/z[M+H]+.
实施例2：4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)的制备
将MTBE(2mL)、四正丁基溴化铵(110mg)和化合物9A(1.003g)的混合物在0℃下用氢氧化钾水溶液(52.4％w/w,1.80mL,2.73g)和炔丙基溴(405mg，以80％w/w的甲苯溶液)处理，并保持温度在0-5℃。将所得双相混合物在4-6℃老化23小时。然后，加入水(2mL)和MTBE(2mL)，并排出水层。将有机层在20℃下用水(4mL)洗涤两次，并且用乙酸水溶液(5％w/w，2mL)洗涤一次。添加乙醇(4mL)，然后通过在35-40℃下3次加入-并-除去(put-and-take)添加/真空蒸馏乙醇(6mL)，将溶剂转换为乙醇，除了第三次循环以外，每个循环的目标体积为容器中剩余2mL，在第三次循环中将混合物浓缩至干。将乙醇(4mL)加入到容器中，并将混合物在60℃(外部)加热0.5h，然后将其在1h内冷却至20℃并老化18h。将所得悬浮液冷却至0℃，老化6h，过滤，并用预先冷却至0℃的乙醇(各2mL)洗涤两次，得到固体。将固体在40℃真空干燥，得到化合物1(506mg，46％产率)，为I型。1H NMR和ESI-MS数据与实施例1，步骤1G中的上述数据相匹配。
实施例3：4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)的制备
将MTBE(40mL)、四正丁基溴化铵(1.1g)和化合物9A(10.0g)的混合物加热至45℃，老化10分钟，然后冷却至0℃。将溶液用氢氧化钾水溶液(52.4％w/w,38.2g)和炔丙基溴(3.36g，以80％w/w的甲苯溶液形式)处理，并保持温度在0-5℃。在4-6℃下将所得双相混合物剧烈搅拌16小时。随后，加入水(20mL)并排出水层。将有机层在20℃下用水(40mL)洗涤两次并且用乙酸水溶液(5.2％w/w，20mL)洗涤一次。通过在35-40℃下4次加入-并-除去(put-and-take)添加/真空蒸馏乙醇(15mL)，将溶剂转换为乙醇，其中每次循环的目标体积为容器中剩余15mL。称量溶液以接近剩余的乙醇的量，并将乙醇(26mL)添加到容器中以使乙醇的总量达到40mL。将溶液冷却至4℃并搅拌45分钟，得到悬浮液。将悬浮液在15min内加热至38℃，老化10min，然后在14h内冷却至20℃。将悬浮液冷却至0℃，老化1.5h，过滤，并将固体用预先冷却至0℃的乙醇(各7.5mL)洗涤两次。将固体在40℃真空干燥，得到化合物1(8.27g，76％产率)，为I型。1H NMR和ESI-MS数据与实施例1，步骤1G中的上述数据相匹配。
通过X-射线粉末衍射(XRPD)(图1，表2)和DSC(图2)表征结晶的游离碱化合物1，I型。DSC表明结晶的化合物1，I型在约83.7℃下具有熔融(温度)开始(76.6J/g)。结晶的游离碱的热重分析(TGA)(图2)显示从室温至～125℃基本上没有重量损失(约0.2％)，表明化合物1的游离碱的I型是无水的。
使用Cu-Kα辐射和D/teX Ultra检测器在Rigaku粉末X射线衍射仪Miniflex600Serial Number BD66000190-01上进行XRPD分析。关于分析，将约0.5-1mg的化合物1加入到PXRD零背景样品架中。用一张称量纸将粉末轻轻地下压，并将样品架放置在样品转换器中。运行参数：Miniflex计数器检测器、Kb滤波器(x2)、扫描轴θ/2-θ、模式连续、开始(deg)2.0、结束(deg)45.0、步长(deg)0.020、速度(deg/min)10.0、自旋-是、电压(kV)40、电流(mA)15。
在TA Instruments Discovery 2500量热计(序列号：2500-00547)(DSC)和Discovery 5500(序列号：5500-0126)(TGA)上进行DSC和TGA分析。
关于TGA分析，将标准铝样品盘置于铂TGA盘中，并用仪器对空白进行配衡。将约1-5mg的化合物1加入到标准铝盘中，并以10℃/min进行分析直到450℃。
关于DSC分析，获得并记录Tzero盘和Tzero盖子的重量。称量约1-3mg的化合物1到Tzero盘中并盖上Tzero盖子。将盘转移到DSC自动进样器中进行分析。用于分析的方法是以10℃/min升温至222℃。参考盘用相同的程序制备，且没有材料。
实施例4：4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，I型)的重量蒸汽吸附曲线
4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，I型)的代表性样品的吸湿性分析在TAInstruments Q5000吸附分析仪(序列号：5000-5273)上进行。将约3-10mg材料放入石英坩埚中。然后将坩埚转移到吸附分析仪中以在25℃下以10％RH步幅进行分析，不超过300分钟，并且稳定标准为0.10％，从10％RH直到所需的最大RH，然后返回到10％RH。
作为游离碱的化合物1的I型的重量蒸汽吸附(GVS)曲线显示在图3中，相应的数据显示在表3中。
实施例5：制备盐酸盐形式的(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙-1-胺(化合物5A)
Figure BDA0003782337470001281
将Pd/Cu-C催化剂(1.22g,0.0033eq.,4％Pd基,1％Cu基)添加到惰性反应器中。加入化合物4A(40.7g,1eq.,以～60％的甲苯溶液形式)，并使用乙醇(84mL,106g,2.6w/w)冲洗。将反应器用氮气加压/减压两次并用氢气加压/减压两次，然后用氢气(2巴)加压并加热至25℃并搅拌10.5小时。用氮气(1巴)将系统减压/加压三次，过滤悬浮液并用乙醇(96g,2.4w/w)洗涤三次。将滤液与HCl(浓缩的，14.2g,1.07eq.)合并，并将所得混合物在20℃-24℃搅拌25-35分钟。通过在78-80℃和大气压下蒸馏来浓缩混合物以除去水，其中馏出物目标体积为230mL(5.6mL/g，基于亚胺化合物4A)，并检查溶液的KF(≤1.5％H2Ow/w)。将混合物在48-52℃下搅拌55-65min，然后在68-72℃下搅拌55-65min，然后以12℃/h的速率冷却至20-24℃并搅拌25-35min，然后以10℃/h的速率冷却至0-4℃并搅拌55-65min。将悬浮液过滤，将滤饼用预冷的乙醇(64.3g,1.58w/w,0℃)洗涤两次，并将固体在40℃干燥(26.7g,55.8％，未经校正的)，得到化合物5A，为HCl盐。表征数据与实施例1步骤1D中上述的化合物5A(HCl盐)匹配。
实施例6：(S)-4-(2-氯-4-(甲氧基-13C-d3)-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(化合物3)的制备，参见图4和图6。
步骤6A：4-氯-2-(甲氧基-13C-d3)-1-甲基苯(化合物7A’)的制备
Figure BDA0003782337470001291
将5-氯-2-甲基苯酚(9g,0.063mol.,1equiv.)和碳酸钾(13.21g,0.069mol.,1.1equiv.)的混合物在20℃下在丙酮(90mL)中搅拌15分钟。在30分钟内将碘甲烷-13C-d3的丙酮(30mL)溶液加入到搅拌的混合物中。将混合物在室温下搅拌24小时，然后用DMF(30mL)稀释，并在室温下再搅拌15小时。在大气压下除去丙酮，直到蒸馏出所有丙酮(80℃)。将剩余物与水(250mL)合并，并将所得物用戊烷(3×50mL)萃取。将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤以除去固体，并在减压下浓缩，得到化合物7A’(10.6g，假设的定量)，为黄色油。
步骤6B：1-(2-氯-4-(甲氧基-13C-d3)-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A’)的制备
Figure BDA0003782337470001292
将三氯化铝装入500mL夹套玻璃反应器中，然后加入DCM，并将所得混合物在室温下搅拌。在室温下经10分钟将化合物7A'添加至搅拌的混合物中。将所得混合物在30℃下加热并搅拌10min。随后，将混合物冷却至0℃，并用纯的2-溴丙酰氯处理30分钟。将所得混合物在0℃下搅拌20h。随后，将混合物冷却至-5℃，并用水处理15分钟。将所得混合物保持在0℃并搅拌30分钟。然后将混合物与环己烷合并并搅拌过夜。然后分配各层，用水和13％aq.NaCl+5％aq.NaHCO3的1:1混合物洗涤有机层。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供溴中间体。将溴中间体悬浮在环己烷中并过滤。将溶液浓缩并用DCM稀释。在圆底烧瓶中，将KSCN和TBAB溶解在水中。将水性混合物加热至55℃，然后用含有溴中间体的溶液处理1h。将所得混合物搅拌3.5小时，然后加入水。将所得混合物搅拌10分钟，并在50℃下分配各层。将有机层在减压下浓缩，并将剩余物与甲醇合并。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌1小时。通过过滤收集固体，并用冷甲醇洗涤，得到化合物8A’。
步骤6C：(S)-4-(2-氯-4-(甲氧基-13C-d3)-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A’)的制备
Figure BDA0003782337470001301
将化合物8A’的庚烷混合物加热至90℃，然后用化合物6A在庚烷中处理20分钟。将所得混合物在85℃下搅拌5小时，然后冷却至室温。在减压下去除溶剂以提供粗产物。通过快速色谱法纯化粗产物。减压除去溶剂，得到化合物9A'。
步骤6D：(S)-4-(2-氯-4-(甲氧基-13C-d3)-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(化合物3)的制备。
在-10℃下，将化合物9A'和TBAB在甲基叔丁基醚中的混合物用KOH水溶液(64％)处理15分钟。将所得混合物保持在0℃，并用炔丙基溴的甲苯溶液(80％)处理10分钟。将所得混合物在5℃下搅拌过夜，然后在室温下搅拌1h。将混合物与甲基叔丁基醚和水合并。使各层分离，并用甲基叔丁基醚萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到中间产物。将中间产物溶解在丙酮中并加入37％HCl水溶液。将所得混合物在55℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温并与饱和的Na2CO3水溶液混合，随后与水混合。在减压下去除挥发物，并将水性混合物与甲基叔丁基醚合并。收集有机层，并用甲基叔丁基醚萃取水相。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤以除去固体，减压浓缩，得到第一分离物。通过柱色谱法(正己烷/MTBE：100:0至60:40)纯化第一分离物以提供第二分离物。通过柱色谱法(DCM/MTBE：100:0至95:5)纯化第二分离物以提供化合物3。
实施例7：4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)的分析表征。
按照用于GLP和/或R&D用途的可适用的cGMPs，以与本文所述的(即实施例1)类似的方式制备四个单独批次的化合物1。对于代表性批次，某些数据在下表17中示出。
表17
Figure BDA0003782337470001311
n.d.＝未检测到，低于定量限(LOQ)
Figure BDA0003782337470001321
用于分析四个批次的每个测试的规格的代表性列表在下表18中提供。
表18
测试 规格
通过HPLC测定(以干基计算)，化合物1 97.0％-103.0％
通过HPLC测定，化合物9A(04-RORI) 最大0.3％
通过HPLC测定，化合物IIa(06-RORI.i2) 最大0.8％
通过HPLC测定，化合物IIb(06-RORI.i3) 最大0.15％
基于化合物IIc的手性纯度(06-RORI.i1) 最大0.3％
甲醇(残留溶剂) 最大3000ppm
庚烷(残留溶剂) 最大5000ppm
甲苯(残留溶剂) 最大890ppm
甲基叔丁基醚(MTBE)(残留溶剂) 最大5000ppm
乙醇(残留溶剂) 最大5000ppm
含水量 最大0.5％
实施例8：用于过程中控制(IPC)和/或评估以下化合物纯度的代表性高效液相色谱/高压液相色谱(HPLC)方法
4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)；
(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)；
(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(p-甲苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(化合物IIa)；和
(S)-4-(2-氯-5-甲基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(化合物IIb)。
将样品的乙腈溶液注入Agilent 1100 HPLC系统或等同物中，其具有Phenomenex,Kinetex C18 100x4.6mm,2.6μm(P.N.:00D-44-62-E0)，并通过UV检测在240nm监测(BW 8，参考：OFF)。样品在乙腈中的工作浓度为约0.25mg/mL。通过将样品峰的保留时间与真实参考标准的保留时间进行比较来建立组分的正确识别。方法条件示于下表19中：
表19
Figure BDA0003782337470001331
使用上述方法测定某些化合物/中间体的代表性保留时间(tr，分钟)，并显示于下表20中。
表20
Figure BDA0003782337470001341
RRT是指相对保留时间，并且是分析物峰(即，化合物9A、化合物IIa和化合物IIb)的保留时间相对于在相同条件下获得的化合物1的保留时间的比率。
实施例9：用于过程中控制(IPC)和/或评估4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)的纯度的代表性手性高效液相色谱/高压液相色谱(HPLC)方法
Figure BDA0003782337470001342
将样品的乙腈溶液注入Agilent 1100 HPLC系统或等同物，其具有a Daicel,Chiralcel OZ-H 250x4.6mm,5μm(P.N.:42325)或等同物，并在240nm下通过UV检测(BW 8，参考：OFF)进行监测。通过将样品峰的保留时间与真实参考标准的保留时间进行比较来建立组分的正确识别。
9.1方法条件示于下表21中：
表21
Figure BDA0003782337470001343
Figure BDA0003782337470001351
9.2“流动相A溶剂”的制备：
通过将980mL己烷和20mL异丙醇混合来制备己烷/异丙醇，98/2(v/v)。
9.3化合物IIc的储备溶液(1mg/mL)的制备。
通过在10mL琥珀色烧瓶中小心地称出约10mg标准的化合物IIc并通过超声处理5分钟用约5mL流动相A溶剂(9.2)溶解来制备化合物IIc的储备溶液。将所得溶液冷却至室温，用流动相A溶剂(9.2)填充至体积，并搅拌。
9.4化合物IIc的中间体溶液(0.03mg/mL)的制备。
通过将3mL的化合物IIc的储备溶液(9.3)转移到100mL琥珀色烧瓶中，用流动相A溶剂(9.2)填充至体积，并搅拌，制备化合物IIc的中间体溶液。
9.5拆分溶液(化合物1：1mg/mL，化合物IIc：0.003mg/mL)的制备。
通过在10mL琥珀色烧瓶中小心地称出约10mg标准的化合物1并通过超声处理5分钟用约5mL流动相A溶剂(9.2)溶解来制备含有化合物1和化合物IIc的拆分溶液。将所得溶液冷却至室温，将1mL的化合物IIc的中间体溶液(9.4)转移至烧瓶，用流动相A溶剂(9.2)填充至体积，并搅拌。
9.6化合物1的灵敏性储备溶液(1mg/mL)的制备。
通过在10mL琥珀色烧瓶中小心地称出约10mg标准的化合物1并通过超声处理5分钟用约5mL流动相A溶剂(9.2)溶解来制备化合物1的储备溶液。将所得溶液冷却至室温，用流动相A溶剂(9.2)填充至体积，并搅拌。
9.7化合物1的灵敏性中间体溶液(0.01mg/mL)的制备。
通过将1mL的化合物1的灵敏性储备溶液(9.6)转移至100mL琥珀色烧瓶中，用流动相A溶剂(9.2)填充至体积，并搅拌，来制备中间体灵敏性溶液。
9.8化合物1的灵敏性溶液(0.0005mg/mL)的制备。
通过将1mL的化合物1的灵敏性储备溶液(9.7)转移至100mL琥珀色烧瓶中，用流动相A溶剂(9.2)填充至体积，并搅拌，来制备含有的“灵敏性溶液”。
9.9用于分析的含有化合物1(1mg/mL)的样品的制备
通过在10mL琥珀色烧瓶中小心称出约10mg含有化合物1的样品并通过超声处理5分钟用约5mL流动相A溶剂(9.2)溶解来制备用于分析的样品溶液。将所得溶液冷却至室温，用流动相A溶剂(9.2)填充至体积，并搅拌。
用于化合物1的手性分析的注入顺序以以下连续顺序进行：
1.流动相A溶剂(9.2)至少1次
2.化合物1的灵敏性溶液(9.8)，1次
3.拆分溶液(化合物1和化合物IIc)(9.5)，6次
4.含有化合物1的第一样品(9.9)，1次
5.含有化合物1的第二样品(9.9)，1次
基于所存在的化合物IIc的面积％，使用化合物1和化合物IIc的峰面积以及如下公式计算化合物1样品的手性纯度：
Figure BDA0003782337470001361
Acp：在含有化合物1的样品(9.9)中化合物IIc峰的面积。
ΣA：是在含有化合物1的样品(9.9)中化合物1峰和化合物IIc峰的面积之和。
100:转换因子％。
使用上述方法测定某些化合物/中间体的代表性保留时间(tr，分钟)，并显示在下表22中。
表22
Figure BDA0003782337470001371
RRT是指相对保留时间，并且是分析物峰(即，化合物IIc)的保留时间相对于在相同条件下获得的化合物1的保留时间的比率。
实施例10：用于中间体和化合物1中存在的残留溶剂的顶空气相色谱方法。
使用装配有顶空注射器的Agilent GC 6890气相色谱仪；或等同物，以及使用Agilent DB-624,25m x 0.20mm x 1.12μm(P.N.:128-1324)的火焰离子化检测器(FID)；或等同物进行顶空气相色谱法(HSGC)。
所用试剂：二甲基亚砜(DMSO)用于顶空；甲醇标准；乙醇标准；甲基叔丁基醚(MTBE)标准；庚烷标准；和甲苯标准。
气相色谱法条件(表23)
表23
Figure BDA0003782337470001372
Figure BDA0003782337470001381
顶空条件(表24)
表24
Figure BDA0003782337470001382
表24中的GC循环时间是推荐。这可以在不同的仪器之间变化。GC循环时间应约等于GC至平衡至初始条件的GC运行时间。
“标准溶液”的制备
在DMSO中以如下浓度制备用于以下溶剂的“标准储备溶液”：甲醇(1.5mg/mL)、乙醇(2.5mg/mL)、MTBE(2.5mg/mL)、庚烷(2.5mg/mL)和甲苯(0.45mg/mL)。
通过将1mL的每种溶剂转移到10mL烧瓶中，混合并用DMSO填充至体积以获得含有以下溶剂和浓度的“标准溶液”来由上述标准储备溶液制备“标准溶液”：甲醇：3000ppm，乙醇：5000ppm，MTBE：5000ppm，庚烷：5000ppm，和甲苯：900ppm。向10mL顶空小瓶中转移0.5mL所得溶液。
化合物1样品制备
使用25mg在0.50mL DMSO中制备化合物1的样品，并用作10mL顶空小瓶中所有ppm浓度的基础。已经公开了代表性的顶空GC方法(例如Dai L,et.al.(2010)LCGC NorthAmerica,28(1),73-84)。
用于分析的注入顺序以以下连续顺序进行：
·空白(DMSO)，至少1次；
·“标准溶液”，6次；
·化合物1的第一样品，1次；
·化合物1的第二样品，1次；和
·“标准溶液”，1次(加括号(bracketing))。
使用以下公式计算每种溶剂的含量：
Figure BDA0003782337470001391
A(c)＝样品中目标溶剂的面积
A(std)＝对于所有标准物注射，目标溶剂的平均面积
C(std)＝标准物的浓度(mg/mL)
P(c)＝样品重量(mg)
1000000是单位换算比至ppm的换算因子
测定某一列表的溶剂的保留时间(tr，分钟)，并显示在表25中，具有关于每种溶剂的定量限(LOQ)。
表25
被分析物 t<sub>r</sub>(min) LOQ(ppm)
甲醇 1.7 97
乙醇 2.3 100
MTBE 3.5 101
庚烷 5.5 101
甲苯 7.1 101
实施例11：用于测定化合物1的样品中的炔丙基溴的气相色谱方法。
使用Agilent GC 6890气相色谱仪或等同物和使用Agilent DB-624,25m x0.20mm x 1.12μm(P.N.:128-1324)的火焰离子化检测器(FID)；或等同物进行气相色谱(GC)。
所用试剂：用于HPLC、GC和残余物分析的二氯甲烷(DCM)，≥99.9％，用50-150ppm戊烯稳定；或等同物；以及在甲苯中的炔丙基溴标准物溶液～80％
气相色谱法条件(表26)
表26
Figure BDA0003782337470001401
Figure BDA0003782337470001411
标准溶液的制备
通过从炔丙基溴甲苯溶液(考虑滴度)中称出150mg的当量到含有等分的DCM的100mL烧瓶中，振荡混合物，并用DCM填充至体积来制备浓度为1.5mg/mL的炔丙醇的“标准储备溶液”。
通过将1mL的上述标准储备溶液转移到含有等分的DCM的100mL烧瓶中，振荡混合物，并用DCM填充至体积来制备浓度为0.015mg/mL的炔丙基溴的“中间标准溶液”。
通过将1mL的上述标准储备溶液转移到含有等分的DCM的10mL烧瓶中，振荡混合物，并用DCM填充至体积来制备浓度为0.0015mg/mL(30ppm)的炔丙基溴的“标准溶液”。
通过将333μL的上述“标准溶液”转移到含有等分的DCM的10mL烧瓶中，振荡混合物，并用DCM填充至体积来制备浓度为0.050μg/mL(1ppm)的炔丙基溴的“灵敏性标准溶液”。
样品制备
将化合物1的250mg样品小心称量到5mL烧瓶中，添加DCM以溶解样品，并用DCM填充至体积。
用于分析的注入顺序以以下连续顺序进行：
·空白(DCM)，至少2次；
·“灵敏性标准”，1次；
·炔丙基溴的“标准溶液”，3次；和
·化合物1的样品，1次。
注入后，报告如下：
如果没有检测到在化合物1的样品中的对应于炔丙基溴峰的峰，则将样品中炔丙基溴的浓度报告为n.d.(未检测到)；
如果化合物1的样品中的炔丙基溴面积小于炔丙基溴的“灵敏性标准”的面积，则样品中炔丙醇的浓度报告为<1ppm；
如果化合物1的样品中的炔丙基溴面积小于或等于炔丙基溴的“标准溶液”的三次运行的平均面积，则样品中炔丙基溴的浓度报告为≤30ppm；或者
如果化合物1的样品中的炔丙基溴面积大于炔丙基溴的“标准溶液”的三次运行的平均面积，则样品中炔丙基溴的浓度报告为>30ppm。
实施例12：用于测定化合物1的样品中的炔丙醇的气相色谱方法。
使用Agilent GC 6890气相色谱仪或等同物和使用Agilent DB-624,25m x0.20mm x 1.12μm(P.N.:128-1324)的火焰离子化检测器(FID)；或等同物进行气相色谱法(GC)。
所用试剂：用于HPLC、GC和残余物分析的二氯甲烷(DCM)，≥99.9％，用50-150ppm戊烯稳定；或等同物；以及炔丙醇标准物
气相色谱法条件(表27)
表27
Figure BDA0003782337470001421
Figure BDA0003782337470001431
标准溶液的制备
通过从炔丙醇中称出50mg的当量到含有等分的DCM的100mL烧瓶中，振荡混合物，并用DCM填充至体积来制备浓度为0.5mg/mL的炔丙醇的“标准储备溶液”。
通过将1mL的上述标准储备溶液转移到含有等分的DCM的10mL烧瓶中，振荡混合物，并用DCM填充至体积来制备浓度为0.05mg/mL(1000ppm)的炔丙醇的“标准溶液”。
样品制备
将化合物1的250mg样品小心称量到5mL烧瓶中，添加DCM以溶解样品，并用DCM填充至体积。
用于分析的注入顺序以以下连续顺序进行：
·空白(DCM)，至少2次；
·炔丙醇的“标准溶液”，3次；和
·化合物1的样品，1次。
注入后，报告如下：
如果没有检测到在化合物1的样品中的对应于炔丙醇峰的峰，则将样品中炔丙醇的浓度报告为n.d.(未检测到)；
如果化合物1的样品中的炔丙醇面积小于或等于炔丙醇的“标准溶液”的三次运行的平均面积，则样品中炔丙醇的浓度报告为≤1000ppm；或者
如果化合物1的样品中的炔丙醇面积大于炔丙醇的“标准溶液”的三次运行的平均面积，则样品中炔丙醇的浓度报告为>1000ppm。实施例13：含有化合物1或其药学上可接受的盐和/或晶型以及多种聚合物的喷雾干燥的分散体制剂。
喷雾干燥的分散体制剂。
制备一系列的含有化合物1和聚合物的喷雾干燥的分散体(SDD)制剂。SDD制剂包括：(1)10％化合物1/90％乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯-L(HPMCAS-L)；(2)25％化合物1/75％HPMCAS-L；(3)40％化合物1/60％HPMCAS-L；(4)25％化合物1/75％聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯64(PVP/VA64)；(5)25％化合物1/60％Cabosil(煅制二氧化硅)/15％HPMCAS-L；(6)25％化合物1/75％HPMCAS-M；和(7)25％化合物1/75％甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)(
Figure BDA0003782337470001441
L100)。
PVP/VA聚合物是1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，其比率按重量计为60:40的1-乙烯基-2-吡咯烷酮：乙酸乙烯酯，其平均分子量为45,000-70,000(共聚维酮，以
Figure BDA0003782337470001442
VA 64销售，BASF,Florham Park,NJ)。HPMCAS是羟丙基甲基纤维素的乙酸酯和单琥珀酸酯的混合物，其或者是L级(HPMCAS-L)，具有5-9％的乙酰基含量、14-18％的琥珀酰基含量、20-24％的甲氧基含量和5-9％的羟基丙氧基含量(由Shin-Etsu,Japan销售)；或者是M级(HPMCAS-M)，具有7-11％的乙酰基含量、10-14％的琥珀酰基含量、21-25％的甲氧基含量和5-9％的羟基丙氧基含量(由Shin-Etsu,Japan销售)。
溶出性能。
测试上述几种SDD制剂的溶出性能(参见图19)。在含有0.5wt％模拟肠液(SIF)的PBS(pH6.5)中测试1000μgA/mL的每种SDD。在5、10、20、45、90和1200分钟测试样品。含有10％的化合物1的脂质制剂用作对照。结果示于下表28中。
表28.各种SDD的溶出数据
Figure BDA0003782337470001451
*重复之间的变异性大，高值被丢弃
非沉降式溶出(Non-sink dissolution)
进行膜通量测定(membrane flux assay)(参见例如Stewart et al.,Mol.Pharm.(2017)14:2032-2046)，并收集上述的几种SDD制剂的非沉降式溶出数据，并与化合物1和几种参比制剂(包括半固体脂质制剂(参比制剂1)和两种自乳化药物递送系统(SEDDS)制剂(参比制剂2和3))进行比较。参比制剂的组分显示于下表29中，并且除了化合物1之外，还包括辛酸/癸酸甘油三酯(
Figure BDA0003782337470001452
Lipophile,Gattefossé,France)；丙二醇dicrapolate/二癸酸酯(
Figure BDA0003782337470001453
PG,Gattefossé,France)；油酸聚乙二醇-6-甘油酯(
Figure BDA0003782337470001454
M 1944CS,Gattefossé,France)；聚山梨醇酯20；聚氧乙烯蓖麻油(
Figure BDA0003782337470001455
RH 40,BASF,Germany)；聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(
Figure BDA0003782337470001456
HS 15,BASF,Germany)；月桂酰聚氧-32甘油酯(
Figure BDA0003782337470001457
44/14,Gattefossé,France)；d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)；和二乙二醇单乙醚(
Figure BDA0003782337470001458
Gattefossé,France)。
表29.参比制剂(胶囊)
Figure BDA0003782337470001459
Figure BDA0003782337470001461
该测定通过UV光谱法(μDiss ProfilerTM,Pion Inc.,Billerica,MA)测量通过模拟的胃壁和肠壁的通量。简而言之，如下进行测定。将由供体隔室和受体隔室组成的并通过Accurel PP 1E(55％多孔的，100μm厚度)聚丙烯膜(3M,Maplewood,MN)分隔开的垂直膜通量池(图20)用50μL的由溶解在十二烷中的20％w/w磷脂组成的Pion GIT-0脂质溶液浸渍(Pion Inc.,Billerica,MA)，并连接到受体容器。供体隔室和受体隔室都通过磁力搅拌进行搅拌。受体隔室包含塑料间隔物和格栅以将搅拌子升高到膜上方。通过直接预先称量到供体容器中并随后加入溶解介质来将样品引入供体容器中。一旦将溶解介质添加到供体容器中，将受体容器插入供体容器中并通过塑料套管垂直悬浮在供体隔室上方5mm处。对于该测定，模拟的胃(进料)介质为0.1N HCl、pH 2并包含200μgA/mL的每种SDD，并且模拟的肠(受体)介质为含0.5wt％SIF的PBS、pH 6.5并包含100μgA/mL的每种SDD。用于测定的温度保持在44.5℃。与Rainbow UV光谱仪(Pion Inc.)系统连接的UV探针(10mm路径长度)用于测定受体容器中的表观药物浓度。用一次性移液管除去供体隔室的样品，用于离心，然后对上清液进行HPLC和DLS分析。结果示于图21和下表30中。
表30.非沉降式溶出数据
Figure BDA0003782337470001462
Figure BDA0003782337470001471
还测定了1mg/mL胃屏障/肠屏障(GB/IB)0.5wt％SIF剂量的化合物1和喷雾干燥的分散体(2)25％化合物1/75％HPMCAS-L和(4)25％化合物1/75％PVP/VA64的膜通量。结果在图22中显示为受体浓度vs.时间和通量vs.时间(受体浓度的平滑导数(smoothedderivative)×体积/表面积)。
实施例14：包含25％化合物1和75％聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯(PVP/VA)聚合物的喷雾干燥的分散体的表征
SDD稳定性筛选
测试实施例13中所述的几种SDD的化学和物理稳定性。进行湿SDD稳定性研究，其中样品储存在5℃和25℃。在储存1周和2周后进行测量。结果显示于下表31中。保留时间为32.36分钟的列与化合物1相关。
表31.湿SDD稳定性数据
Figure BDA0003782337470001472
Figure BDA0003782337470001481
Rt＝保留时间
RRT＝相对保留时间
LOQ＝定量限
还进行溶液稳定性研究，其中样品储存在5℃和25℃。在储存1周和2周后进行测量。结果显示于下表32中。保留时间为32.36分钟的列与化合物1相关。
表32.SDD溶液稳定性数据
Figure BDA0003782337470001482
Figure BDA0003782337470001491
Rt＝保留时间
RRT＝相对保留时间
还对含有25％化合物1和75％PVP/VA 64的SDD进行稳定性研究，其中将样品储存在5℃(用干燥剂密封)、25℃(60％RH，用干燥剂密封)和30℃(65％RH，用干燥剂密封)下。在储存1个月、2个月、3个月、6个月和12个月后进行测量。在储存12个月后没有观察到纯度的变化。结果显示于下表33中。保留时间为30.2分钟的列与化合物1相关。
表33.SDD稳定性数据
Figure BDA0003782337470001492
Figure BDA0003782337470001501
Rt＝保留时间
RRT＝相对保留时间
尽管样品1和样品2在储存约2周后显示出降解，但是发现含有25％化合物1和75％PVP/VA 64的SDD(样品4)在化学和物理上都是稳定的，并进一步如下所述进行筛选和表征。
25％化合物1/75％PVP/VA 64SDD工艺参数筛选制造第1轮.
在具有100kg/hr干燥气体容量(PSD-1)的制药喷雾干燥器(PharmaceuticalSpray Dryer)上制备25％化合物1/75％PVP/VA 64SDD。下面的表34中显示了制造总结。
表34.工艺参数的制造总结
Figure BDA0003782337470001502
基于在第一轮的工艺筛选中观察到的73％的产率，进行三次喷雾以研究降低溶液生产量和出口温度对产品产率的影响。所有喷雾均以110g/min的降低的流速进行。出口温度在40℃(批次A)、35℃(批次B)和30℃(批次C)下变化。降低出口温度同时保持低的出口丙酮饱和度以增加室出口温度和湿SDD Tg之间的差异，从而提高产品产率。在所有制造之间清洁喷雾干燥器室和出口管道系统。表35中显示了制造总结。
表35.关于工艺参数(1.5kg批量)的制造总结.
Figure BDA0003782337470001511
发现用于批次B的条件得到最高产率。然后在与批次B相同的加工条件下进行一次额外的喷雾，同时将批量从1.5kg增加至3.5kg以评价工艺一致性并确定产品产率是否将随着时间推移继续改善。该批次的平均工艺条件显示于表36中。
表36.工艺参数(1.5kg和3.5kg批量)的制造总结
Figure BDA0003782337470001521
与3.5kg批量(批次B)的80％产率相比，喷雾1.5kg批量(批次D)，具有84％产率。
25％化合物1/75％PVP/VA 64 SDD工艺参数筛选表征.
就粉末性质、性能和物理和化学性质表征为了评价工艺参数而制造的25％化合物1/75％PVP/VA 64 SDD。测试包括通过Malvern的粒度分布、堆积和振实密度的测定、微型离心机溶解、调节的差示扫描量热法(mDSC)、粉末X-射线衍射(PXRD)、扫描电子显微镜(SEM)以及测定和相关物质。结果没有显示批次之间的任何显著差异。
25％化合物1/75％PVP/VA 64 SDD的粒度分布(PSD)和制成表的粉末性质数据显示于表37中。观察到所有的25％化合物1/75％PVP/VA64SDD具有非常相似的PSD，D50约为16μm。观察到所有的25％化合物1/75％PVP/VA 64 SDD具有低的堆积密度和振实密度。
表37.工艺参数筛选PVP/VA-64SDD的粉末性质
Figure BDA0003782337470001531
分析3.5kg批量批次并与工艺参数批次A比较。对于这些批次中的每一批次，溶出性能是类似的。溶出迅速达到Cmax，并且在90分钟内维持高游离药物。这些数据显示于表38中。
表38.批次A(1.5kg批量)vs.批次D(3.5kg批量)的溶出性能
Figure BDA0003782337470001532
还通过DSC、PXRD和SEM评价了25％化合物1/75％PVP/VA 64 SDD。DSC热谱图显示在84℃下的单一Tg，表明均匀的分散体。PXRD衍射图显示在SDD中没有晶体迹象。SEM图像显示膨胀的球体形态，具有一些破碎的颗粒和一些非常小的颗粒。
对批次B进行另外的测试，其包括在二次干燥(湿SDD)之前评估喷雾溶液和SDD两者的化学/物理稳定性以建立最大的过程中保持时间。还评价在对流盘式干燥器中作为二次干燥时间的函数的残余丙酮浓度以指定盘式干燥条件，以确保SDD在人用药品技术要求国际协调理事会(ICH)关于丙酮的指导原则下干燥。
通过在盘式干燥器中干燥湿SDD并在24小时的时间段内收集样品来评估作为干燥时间的函数的残余丙酮含量。湿SDD在40℃/15％相对湿度(RH)下干燥，并且观察到4小时内干燥低于ICH丙酮指南(0.5wt％，5000ppm)。
通过配制含有2.5wt％化合物1、7.5wt％PVP/VA 64和90wt％丙酮的代表性溶液来测定喷雾溶液保持时间。首先分析这些溶液的相关物质，然后在5℃和25℃老化。取等分试样，定期分析相关物质，历时14天。结果表明，在任何一种条件下在14天内杂质分布都没有变化。
在5℃和25℃下储存1周和2周后，分析湿SDD的杂质，并与喷雾干燥后立即第二次干燥的进料的(ingoing)化合物1和SDD的杂质分布进行比较。杂质分布与初始干燥的样品和进料的化合物1在储存2周后的杂质分布相似。
通过DSC、PXRD和SEM表征湿SDD稳定性样品的物理稳定性。DSC热谱图显示在81℃下的单一Tg，表明没有相分离的均匀分散体。PXRD衍射图在任一条件下储存后均未显示任何晶体迹象。SEM图像显示了大部分膨胀的球体的典型形态，具有一些破碎的颗粒。
实施例15：1000g批量的含有25％化合物1和75％PVP/VA 64的喷雾干燥的分散体的制备
如实施例14中对于1.5kg和3.5kg批量所述，制备1000g批量的含有25％化合物1和75％PVP/VA 64的喷雾干燥的分散体。简而言之，将丙酮(总混合物的90％(w/w))加入到混合罐中，然后加入250.0g化合物1(总混合物的2.5％(w/w))。将混合物在黑暗中在15℃至27℃的温度范围内混合30分钟。在混合期结束时，溶液是澄清的并且没有未溶解的固体。然后加入PVP/VA 64(750.0g，总混合物的7.5％(w/w))，并将混合物在黑暗中在15℃至27℃的温度范围内再搅拌30分钟。在混合期结束时，溶液是澄清的并且不含未溶解的固体。
将溶液在干燥室中泵送和雾化。在具有100kg/hr干燥气体容量(PSD-1)的制药喷雾干燥器中制备喷雾干燥的分散体。入口温度设定在75℃(在60℃-90℃之间变化)。出口温度设定在35℃(在32℃-38℃之间变化)。进料压力设定在280psig(在230-330psig之间变化)。进料速率设定在110g/min(在90-130g/min之间变化)。然后将喷雾干燥的粉末在具有≤2.5cm的床深度的对流盘式干燥器中在琥珀色光下在40℃(±5℃)和15％相对湿度(±10％)下干燥24小时。干燥后残留的丙酮<0.5wt％(5000ppm)。图23是制造工艺的流程图。
实施例16：制备用于临床应用的化合物1的喷雾干燥的分散体制剂。
将如上所述制备的含有25％化合物1和75％PVP/VA 64的喷雾干燥的分散体(SDD)配制成用于临床应用的悬浮液或胶囊。
悬浮液制剂
如下制备含有50mg SDD的悬浮液。在天平上配衡30mL琥珀色定量瓶。然后将200.0mg SDD(50mgA)±5％称量到定量瓶中。使用10mL注射器，将5.0mL水(纯净的，USP)加入到定量瓶中，并且将瓶盖上盖子并适度振荡30秒。在使用前将SDD悬浮液在2-8℃下储存在琥珀色小瓶中，并且在制备后的24小时内进行施用。
胶囊剂制备
将0号的空的硬明胶胶囊(Capsugel,Morristown,NJ)放在天平上并记录重量。然后称量200.0mg SDD(50mgA)±5％到称量纸或等同物上。使用用于0号胶囊的ProFunnel装置将所有内容物转移到胶囊中。将填充的胶囊放在天平上并记录重量。从填充的重量中减去空胶囊的重量，确保胶囊内的SDD的重量为200.0mg SDD±5％，或190.0mg至210.0mg。将胶囊与头部牢固地闭合，确保其被点击就位。在使用前将胶囊在2-8℃下储存在琥珀色小瓶中，并且在制备后的24小时内施用。
实施例17：化合物1结晶的甲苯磺酸盐1型
称量约20mg化合物1到小瓶中。使用正排量移液管，将250μL溶剂(IPA)与搅拌子一起添加到小瓶中。将小瓶置于Reacti-Therm混合器上的铝块中并加热至60℃，持续约1小时。将摩尔当量的对甲苯磺酸加入小瓶(20μL的2M水溶液)中并搅拌。将样品缓慢冷却回到室温，同时用温和的氮气进行蒸发。收集沉淀，放置干燥过夜，然后通过XRPD、DSC和TGA进行分析。
化合物1的甲苯磺酸盐1型的结晶度通过XRPD确认(图24，表16)并且进一步被DSC支持(图25)，表明结晶化合物在约156℃具有熔融开始(22.2J/g)。图28中提供了结晶化合物的TGA，并且由于溶剂/H2O而显示出约0.5％的重量损失。
除了本文所述的那些实施方案之外，本领域的技术人员通过上述描述将会明白对实施方案的各种修改。这种修改也在所附权利要求书的范围内。在本申请中引用的每篇参考文献，包括所有专利、专利申请和公开，均通过引用将其全文并入本文。

Claims (378)

1.用于制备4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)或其药学上可接受的盐的方法：
Figure FDA0003782337460000011
其包括：
在烷基化-步骤溶剂、相-转移催化剂、烷基化-步骤碱和水的存在下，使(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)或其盐：
Figure FDA0003782337460000012
与式(Ii)化合物烷基化：
Figure FDA0003782337460000013
其中：LG是离去基团；
以形成4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(Ii)化合物和化合物9A以基本上相等的摩尔量存在。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(Ii)化合物与化合物9A相比以摩尔过量存在。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(Ii)化合物与化合物9A相比以约30％摩尔过量存在。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(Ii)化合物与化合物9A相比以约25％摩尔过量存在。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(Ii)化合物与化合物9A相比以约20％摩尔过量存在。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中化合物9A和所述相-转移催化剂以基本上相等的摩尔量存在。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中化合物9A与所述相-转移催化剂之间的摩尔比为约1:0.05至约1:0.9。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中化合物9A与所述相-转移催化剂之间的摩尔比为约1:0.05至约1:0.8。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中化合物9A与所述相-转移催化剂之间的摩尔比为约1:0.05至约1:0.7。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中化合物9A与所述相-转移催化剂之间的摩尔比为约1:0.05至约1:0.6。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中化合物9A与所述相-转移催化剂之间的摩尔比为约1:0.05至约1:0.5。
13.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中化合物9A与所述相-转移催化剂之间的摩尔比为约1:0.05至约1:0.4。
14.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中化合物9A与所述相-转移催化剂之间的摩尔比为约1:0.1至约1.3:0.2。
15.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中化合物9A与所述相-转移催化剂之间的摩尔比为约1:0.15。
16.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中化合物9A、所述相-转移催化剂和所述烷基化-步骤碱之间的摩尔比为约1:0.05:5至约1:0.4:25。
17.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中化合物9A、所述相-转移催化剂和所述烷基化-步骤碱之间的摩尔比为约1:0.1:10至约1:0.2:20。
18.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中化合物9A、所述相-转移催化剂和所述烷基化-步骤碱之间的摩尔比为约1:0.15:16。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述烷基化-步骤溶剂选自卤化溶剂、醚溶剂、非质子溶剂以及它们的混合物。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述烷基化-步骤溶剂选自：二氯甲烷、四氯乙烯、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,2-二氯苯、氯苯、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、环戊基甲基醚(CPME)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、1,4-二噁烷、乙二醇二乙醚、叔戊基甲基醚(TAME，也称为2-甲氧基-2-甲基丁烷)、甲基叔丁基醚(MTBE)、苯、环己烷、己烷、甲苯、环庚烷、甲基环己烷、庚烷、正庚烷、乙苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二甲苯的混合物、辛烷以及它们的混合物。
21.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述烷基化-步骤溶剂选自：1,2-二甲氧基乙烷(DME)、环戊基甲基醚(CPME)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、1,4-二噁烷、乙二醇二乙醚、叔戊基甲基醚(TAME，也称为2-甲氧基-2-甲基丁烷)、甲基叔丁基醚(MTBE)、苯、甲苯以及它们的混合物。
22.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述烷基化-步骤溶剂选自：甲基叔丁基醚(MTBE)、甲苯以及它们的混合物。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述相-转移催化剂是季铵盐。
24.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述相-转移催化剂是选自以下的季铵盐：三辛基甲基氯化铵(Aliquat 336)、四正丁基溴化铵(TBAB)、苄基三乙基氯化铵(BTEAC)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、四正丁基氯化铵(TBAC)、四正丁基氢氧化铵、四正丁基碘化铵、四乙基氯化铵(TEAC)、苄基三丁基氯化铵(BTBAC)、十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、四甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、辛基三甲基氯化铵以及它们的组合。
25.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述相-转移催化剂是四正丁基溴化铵(TBAB)。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述烷基化-步骤碱是碱金属氢氧化物。
27.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述烷基化-步骤碱是选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯的碱金属氢氧化物。
28.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述烷基化-步骤碱是选自氢氧化钠和氢氧化钾的碱金属氢氧化物。
29.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述烷基化-步骤碱是氢氧化钾。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中烷基化还包括以下步骤：
在第一烷基化温度下形成包含所述烷基化-步骤溶剂、所述烷基化催化剂和化合物9A的第一烷基化混合物；以及
在所述第一烷基化温度下将所述烷基化-步骤碱和所述式(Ii)化合物加入到所述第一烷基化混合物中以在第二烷基化温度下形成烷基化-两相混合物。
31.根据权利要求30所述的方法，还包括将包含所述烷基化-步骤溶剂、所述烷基化催化剂和化合物9A的所述第一烷基化混合物加热至约40℃至约75℃的温度，并且随后冷却至所述第一烷基化温度。
32.根据权利要求30所述的方法，还包括将包含所述烷基化-步骤溶剂，所述烷基化催化剂和化合物9A的第一烷基化混合物加热至约55℃至约65℃的温度，并且随后冷却至所述第一烷基化温度。
33.根据权利要求30所述的方法，还包括将包含所述烷基化-步骤溶剂、所述烷基化催化剂和化合物9A的第一烷基化混合物加热至约60℃的温度，并且随后冷却至所述第一烷基化温度。
34.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，其中作为所述烷基化-步骤碱的水溶液形式实施将所述烷基化-步骤碱加入到所述第一烷基化混合物中。
35.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，其中作为所述烷基化-步骤碱的水溶液形式实施将所述烷基化-步骤碱加入到所述第一烷基化混合物中，并且以所述烷基化-步骤碱和水的重量/重量的百分比(％w/w)计的浓度为约40至约60。
36.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，其中作为所述烷基化-步骤碱的水溶液形式实施将所述烷基化-步骤碱加入到所述第一烷基化混合物中，并且以所述烷基化-步骤碱和水的重量/重量的百分比(％w/w)计的浓度为约45至约55。
37.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，其中作为所述烷基化-步骤碱的水溶液形式实施将所述烷基化-步骤碱加入到所述第一烷基化混合物中，并且以所述烷基化-步骤碱和水的重量/重量的百分比(％w/w)计的浓度为约52至约53。
38.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，其中作为所述烷基化-步骤碱的水溶液形式实施将所述烷基化-步骤碱加入到所述第一烷基化混合物中，并且以所述烷基化-步骤碱和水的重量/重量的百分比(％w/w)计的浓度为约52.4。
39.根据权利要求30至38中任一项所述的方法，其中作为所述式(Ii)化合物在所述烷基化-步骤溶剂中的溶液形式实施向所述第一烷基化混合物中加入所述式(Ii)化合物。
40.根据权利要求30至38中任一项所述的方法，其中作为所述式(Ii)化合物在所述烷基化-步骤溶剂中的溶液形式实施向所述第一烷基化混合物中加入所述式(Ii)化合物，并且以所述式(Ii)化合物在所述烷基化-步骤溶剂中的重量/重量的百分比(％w/w)计的浓度为约65至约90。
41.根据权利要求30至38中任一项所述的方法，其中作为所述式(Ii)化合物在所述烷基化-步骤溶剂中的溶液形式实施向所述第一烷基化混合物中加入所述式(Ii)化合物，并且以所述式(Ii)化合物在所述烷基化-步骤溶剂中的重量/重量的百分比(％w/w)计的浓度为约75至约85。
42.根据权利要求30至38中任一项所述的方法，其中作为所述式(Ii)化合物在所述烷基化-步骤溶剂中的溶液形式实施向所述第一烷基化混合物中加入所述式(Ii)化合物，并且以所述式(Ii)化合物在所述烷基化-步骤溶剂中的重量/重量的百分比(％w/w)计的浓度为约80。
43.根据权利要求30至42中任一项所述的方法，其中以维持所述第一烷基化温度的速率同时实施将所述烷基化-步骤碱和所述式(Ii)化合物加入到所述第一烷基化混合物中。
44.根据权利要求30至42中任一项所述的方法，其中以维持所述第一烷基化温度的速率连续实施将所述烷基化-步骤碱和所述式(Ii)化合物加入到所述第一烷基化混合物中。
45.根据权利要求44所述的方法，其中通过在每次加入期间以维持所述第一烷基化温度的速率向所述第一烷基化混合物中加入所述烷基化-步骤碱，接着加入所述式(Ii)化合物来实施连续加入。
46.根据权利要求30至45中任一项所述的方法，其中所述第一烷基化温度为约-15℃至约15℃。
47.根据权利要求30至45中任一项所述的方法，其中所述第一烷基化温度为约-10℃至约10℃。
48.根据权利要求30至45中任一项所述的方法，其中所述第一烷基化温度为约-5℃至约7℃。
49.根据权利要求30至45中任一项所述的方法，其中所述第一烷基化温度为约0℃至约5℃。
50.根据权利要求30至49中任一项所述的方法，其中所述第二烷基化温度为约-10℃至约20℃。
51.根据权利要求30至49中任一项所述的方法，其中所述第二烷基化温度为约-5℃至约15℃。
52.根据权利要求30至49中任一项所述的方法，其中所述第二烷基化温度为约0℃至约10℃。
53.根据权利要求30至49中任一项所述的方法，其中所述第二烷基化温度为约4℃至约6℃。
54.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述LG选自C1-C4烷基磺酰基氧基、C6-C10芳基磺酰基氧基、卤素和羟基；其中C1-C4烷基磺酰基氧基和C6-C10芳基磺酰基氧基各自被一个或多个选自以下的基团任选地取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和硝基。
55.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述式(Ii)化合物是下式的化合物：
Figure FDA0003782337460000091
其中所述烷基被一个或多个选自以下的基团任选地取代：C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和硝基。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述烷基被一个或多个氟基团任选地取代。
57.根据权利要求55所述的方法，其中所述烷基被三个氟基团任选地取代。
58.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述式(Ii)化合物是下式的化合物：
Figure FDA0003782337460000092
其中：R1a、R2a和R3a各自独立地选自：H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和硝基。
59.根据权利要求58所述的方法，其中R1a、R2a和R3a各自独立地选自：H、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基和硝基。
60.根据权利要求58所述的方法，其中R1a、R2a和R3a各自独立地选自：H、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基和硝基。
61.根据权利要求58所述的方法，其中R1a、R2a和R3a各自独立地选自：H、甲基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基和硝基。
62.根据权利要求58所述的方法，其中R1a、R2a和R3a各自独立地选自：H和甲基。
63.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中LG是卤素。
64.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中LG是Cl、Br或I。
65.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中LG是Br。
66.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述式(Ii)化合物选自：炔丙基溴、炔丙基氯、炔丙醇、甲磺酸炔丙酯、三氟甲磺酸炔丙酯、苯磺酸炔丙酯和对甲苯磺酸炔丙酯。
67.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述式(Ii)化合物选自：炔丙基溴、甲磺酸炔丙酯、三氟甲磺酸炔丙酯、苯磺酸炔丙酯和对甲苯磺酸炔丙酯。
68.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述式(Ii)化合物是炔丙基溴。
69.根据权利要求1-68中任一项所述的方法，其中烷基化在搅拌下进行。
70.根据权利要求1至68中任一项所述的方法，其中烷基化在剧烈搅拌下进行。
71.根据权利要求1至70中任一项所述的方法，还包括通过以下步骤制备(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)或其盐：
在环化-步骤溶剂的存在下，使(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A)或其盐：
Figure FDA0003782337460000111
与1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A)或其互变异构体形式环化：
Figure FDA0003782337460000112
以形成(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)或其盐。
72.根据权利要求71所述的方法，还包括制备(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A)或其盐，
包括：
在脱保护-催化剂、氢和脱保护-步骤溶剂的存在下，将式(Ig)化合物或其盐脱保护：
Figure FDA0003782337460000113
其中：
R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素；
以形成(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A)或其盐。
73.根据权利要求72所述的方法，还包括制备式(Ig)化合物或其盐，
包括：
在还原-催化剂、氢和还原-步骤溶剂的存在下，还原式(Ie)化合物：
Figure FDA0003782337460000121
其中：
R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素；
以形成所述式(Ig)化合物或其盐。
74.根据权利要求73所述的方法，还包括制备式(Ie)化合物，
包括：
在缩合-步骤酸和缩合-步骤溶剂的存在下，使2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)：
Figure FDA0003782337460000122
与式(Ic)化合物或其盐缩合：
Figure FDA0003782337460000123
其中：
R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素；
以形成所述式(Ie)化合物。
75.根据权利要求74所述的方法，还包括通过以下步骤制备2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A):
在反应-步骤溶剂的存在下，使2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(化合物2A):
Figure FDA0003782337460000131
与4-溴-2-氟-1-甲基苯的有机镁试剂反应以形成2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)。
76.根据权利要求1至75中任一项所述的方法，还包括分离4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)或其药学上可接受的盐的步骤。
77.根据权利要求1至76中任一项所述的方法，还包括配制4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)或其药学上可接受的盐以形成药物组合物的步骤。
78.根据权利要求77所述的方法，其中所述配制步骤包括将4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐与药物赋形剂混合。
79.根据权利要求1至78中任一项所述的方法，其中4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)是游离碱。
80.根据权利要求1至79中任一项所述的方法，其中4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)是结晶的。
81.根据权利要求1至80中任一项所述的方法，其中4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)是无水晶型I。
82.用于制备(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)或其盐的方法：
Figure FDA0003782337460000141
包括：
在环化-步骤溶剂的存在下，使(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A)或其盐：
Figure FDA0003782337460000142
与1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-氰硫基丙-1-酮(化合物8A)或其互变异构体形式环化：
Figure FDA0003782337460000143
以形成(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)或其盐。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述环化-步骤溶剂是非质子溶剂。
84.根据权利要求82所述的方法，其中所述环化-步骤溶剂是选自以下的非质子溶剂：苯、环己烷、戊烷、己烷、乙腈、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二甲苯的混合物、庚烷、正庚烷、辛烷、正辛烷、乙苯以及它们的混合物。
85.根据权利要求82所述的方法，其中所述环化-步骤溶剂是选自以下的非质子溶剂：苯、环己烷、己烷、甲苯、环庚烷、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二甲苯的混合物、庚烷、正庚烷、辛烷、正辛烷、乙苯以及它们的混合物。
86.根据权利要求82所述的方法，其中所述环化-步骤溶剂包括庚烷的混合物。
87.根据权利要求82所述的方法，其中所述环化-步骤溶剂是正庚烷。
88.根据权利要求82至87中任一项所述的方法，其中化合物6A和化合物8A以基本上相等的摩尔量存在。
89.根据权利要求82至87中任一项所述的方法，其中化合物6A与化合物8A相比以摩尔过量存在。
90.根据权利要求82至87中任一项所述的方法，其中化合物6A与化合物8A相比以约5％摩尔过量存在。
91.根据权利要求82至87中任一项所述的方法，其中化合物6A与化合物8A相比以约2％摩尔过量存在。
92.根据权利要求82至87中任一项所述的方法，其中化合物6A与化合物8A相比以约1％摩尔过量存在。
93.根据权利要求82至92中任一项所述的方法，其中环化还包括在第一环化温度下将化合物6A加入到包含化合物8A和所述环化-步骤溶剂的第一环化混合物中的步骤。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述第一环化温度为约50℃至约110℃。
95.根据权利要求93所述的方法，其中所述第一环化温度为约60℃至约95℃。
96.根据权利要求93所述的方法，其中所述第一环化温度为约70℃至约90℃。
97.根据权利要求93所述的方法，其中所述第一环化温度为约80℃至约87℃。
98.根据权利要求93所述的方法，其中所述第一环化温度为约85℃。
99.根据权利要求82至98中任一项所述的方法，其中在搅拌下进行环化。
100.用于制备(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A)或其盐的方法：
Figure FDA0003782337460000171
包括：
在脱保护-催化剂、氢和脱保护-步骤溶剂的存在下，将式(Ig)化合物或其盐脱保护：
Figure FDA0003782337460000172
其中：
R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素；
以形成(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺(化合物6A)或其盐。
101.根据权利要求100所述的方法，其中所述脱保护-催化剂包括钯。
102.根据权利要求100所述的方法，其中所述脱保护-催化剂包括钯/碳。
103.根据权利要求100所述的方法，其中所述脱保护-催化剂包含约2％钯/碳至约20％钯/碳。
104.根据权利要求100所述的方法，其中所述脱保护-催化剂包含约5％钯/碳至约15％钯/碳。
105.根据权利要求100所述的方法，其中所述脱保护-催化剂包含约10％钯/碳。
106.根据权利要求100至105中任一项所述的方法，其中所述式(Ig)化合物与所述脱保护-催化剂之间的重量比为约1:0.01至约1:0.15。
107.根据权利要求100至105中任一项所述的方法，其中所述式(Ig)化合物与所述脱保护-催化剂之间的重量比为约1:0.02至约1:0.1。
108.根据权利要求100至105中任一项所述的方法，其中所述式(Ig)化合物与所述脱保护-催化剂之间的重量比为约1:0.03至约1:0.07。
109.根据权利要求100至105中任一项所述的方法，其中所述式(Ig)化合物与所述脱保护-催化剂之间的重量比为约1:0.05。
110.根据权利要求100至109中任一项所述的方法，其中所述脱保护-步骤溶剂包括醇溶剂。
111.根据权利要求100至109中任一项所述的方法，其中所述脱保护-步骤溶剂包括选自以下的醇溶剂：甲醇、乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、2-乙氧基乙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚以及它们的混合物。
112.根据权利要求100至109中任一项所述的方法，其中所述脱保护-步骤溶剂包括选自以下的醇溶剂：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇以及它们的混合物。
113.根据权利要求100至109中任一项所述的方法，其中所述脱保护-步骤溶剂包括选自以下的醇溶剂：甲醇、乙醇以及它们的混合物。
114.根据权利要求100至109中任一项所述的方法，其中所述脱保护-步骤溶剂是甲醇。
115.根据权利要求100至114中任一项所述的方法，其中脱保护还包括以下步骤：
形成包含所述式(Ig)化合物、所述脱保护-催化剂和所述脱保护-步骤溶剂的第一脱保护混合物；
用氢加压所述第一脱保护混合物，以形成第二脱保护混合物；以及
将所述第二脱保护混合物加热至第一脱保护温度。
116.根据权利要求115所述的方法，其中用氢加压所述第一脱保护混合物在约5巴至约12巴下进行。
117.根据权利要求115所述的方法，其中用氢加压所述第一脱保护混合物在约9巴至约11巴下进行。
118.根据权利要求115所述的方法，其中用氢加压所述第一脱保护混合物在约9.8巴至约10.2巴下进行。
119.根据权利要求115至118中任一项所述的方法，其中所述第一脱保护温度为约40℃至约80℃。
120.根据权利要求115至118中任一项所述的方法，其中所述第一脱保护温度为约50℃至约70℃。
121.根据权利要求115至118中任一项所述的方法，其中所述第一脱保护温度为约58℃至约62℃。
122.根据权利要求100至121中任一项所述的方法，其中R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、甲氧基、甲基、三氟甲基、氟、氯和溴。
123.根据权利要求100至121中任一项所述的方法，其中R1c、R2c和R3c各自为H。
124.根据权利要求100至123中任一项所述的方法，其中脱保护在搅拌下进行。
125.用于制备式(Ig)化合物或其盐的方法：
Figure FDA0003782337460000201
其中：
R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素；
包括：
在还原-催化剂、氢和还原-步骤溶剂的存在下，还原式(Ie)化合物：
Figure FDA0003782337460000202
以形成所述式(Ig)化合物或其盐。
126.根据权利要求125所述的方法，其中所述还原-催化剂是海绵镍或Pd/Cu-C。
127.根据权利要求125所述的方法，其中所述还原-催化剂是海绵镍。
128.根据权利要求125所述的方法，其中所述还原-催化剂是Pd/Cu-C。
129.根据权利要求128所述的方法，其中所述Pd/Cu-C催化剂包含约1％至约10％Pd和约0.2％至约4％Cu。
130.根据权利要求128所述的方法，其中所述Pd/Cu-C催化剂包含约2％至约6％Pd和约0.5％至约2％Cu。
131.根据权利要求128所述的方法，其中所述Pd/Cu-C催化剂包含约4％Pd和1％Cu。
132.根据权利要求127所述的方法，其中所述式(Ie)化合物与所述还原-催化剂之间的重量比为约1:0.5至约1:0.9。
133.根据权利要求127所述的方法，其中所述式(Ie)化合物与所述还原-催化剂之间的重量比为约1:0.6至约1:0.8。
134.根据权利要求127所述的方法，其中所述式(Ie)化合物与所述还原-催化剂之间的重量比为约1:0.65至约1:0.75。
135.根据权利要求127所述的方法，其中所述式(Ie)化合物与所述还原-催化剂之间的重量比为约1:0.7。
136.根据权利要求128至131中任一项所述的方法，其中所述式(Ie)化合物与所述还原-催化剂之间的重量比为约1:0.01至约1:0.3。
137.根据权利要求128至131中任一项所述的方法，其中所述式(Ie)化合物与所述还原-催化剂之间的重量比为约1:0.015至约1:0.1。
138.根据权利要求128至131中任一项所述的方法，其中所述式(Ie)化合物与所述还原-催化剂之间的重量比为约1:0.02至约1:0.05。
139.根据权利要求128至131中任一项所述的方法，其中所述式(Ie)化合物与所述还原-催化剂之间的重量比为约1:0.03。
140.根据权利要求125至139中任一项所述的方法，其中所述还原-步骤溶剂包括醇溶剂。
141.根据权利要求125至139中任一项所述的方法，其中所述还原-步骤溶剂包括选自以下的醇溶剂：甲醇、乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、2-乙氧基乙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚以及它们的混合物。
142.根据权利要求125至139中任一项所述的方法，其中所述还原-步骤溶剂包括选自以下的醇溶剂：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇以及它们的混合物。
143.根据权利要求125至139中任一项所述的方法，其中所述脱保护-步骤溶剂包括选自以下的醇溶剂：甲醇、乙醇以及它们的混合物。
144.根据权利要求125至139中任一项所述的方法，其中所述还原-步骤溶剂包括乙醇。
145.根据权利要求125至144中任一项所述的方法，其中还原还包括以下步骤：
形成包含所述还原-催化剂和所述还原-步骤溶剂的第一还原混合物；
将所述式(Ie)化合物加入到所述第一还原混合物中以形成第二还原混合物；
用氢加压所述第二还原混合物以形成第三还原混合物；以及
将所述第三还原混合物加热至第一还原温度。
146.根据权利要求145所述的方法，其中作为所述式(Ie)化合物的甲苯溶液形式实施将所述式(Ie)化合物加入到所述第一还原混合物中。
147.根据权利要求145所述的方法，其中作为约40％至约80％的所述式(Ie)化合物的甲苯溶液形式实施将所述式(Ie)化合物加入到所述第一还原混合物中。
148.根据权利要求145所述的方法，其中作为约50％至约70％的所述式(Ie)化合物的甲苯溶液形式实施将所述式(Ie)化合物加入到所述第一还原混合物中。
149.根据权利要求145所述的方法，其中作为约60％至约65％的所述式(Ie)化合物的甲苯溶液形式实施将所述式(Ie)化合物加入到所述第一还原混合物中。
150.根据权利要求145至149中任一项所述的方法，其中用氢加压所述第二还原混合物在约5巴至约12巴下进行。
151.根据权利要求145至149中任一项所述的方法，其中用氢加压所述第二还原混合物在约9巴至约11巴下进行。
152.根据权利要求145至149中任一项所述的方法，其中用氢加压所述第二还原混合物在约9.8巴至约10.2巴下进行。
153.根据权利要求145至152中任一项所述的方法，其中所述第一还原温度为约25℃至约55℃。
154.根据权利要求145至152中任一项所述的方法，其中所述第一还原温度为约30℃至约45℃。
155.根据权利要求145至152中任一项所述的方法，其中所述第一还原温度为约33℃至约37℃。
156.根据权利要求125至155中任一项所述的方法，其中R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、甲氧基、甲基、三氟甲基、氟、氯和溴。
157.根据权利要求125至155中任一项所述的方法，其中R1c、R2c和R3c各自为H。
158.根据权利要求125至157中任一项所述的方法，其中还原在搅拌下进行。
159.用于制备式(Ie)化合物的方法：
Figure FDA0003782337460000241
其中：
R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素；
包括：
在缩合-步骤酸和缩合-步骤溶剂的存在下，使2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)：
Figure FDA0003782337460000251
与式(Ic)化合物或其盐缩合：
Figure FDA0003782337460000252
以形成所述式(Ie)化合物。
160.根据权利要求159所述的方法，其中所述式(Ic)化合物和所述化合物3A以基本上相等的摩尔量存在。
161.根据权利要求159所述的方法，其中所述式(Ic)化合物与化合物3A相比以摩尔过量存在。
162.根据权利要求159所述的方法，其中化合物3A和所述式(Ic)化合物之间的摩尔比为约1:1至约1:1.5。
163.根据权利要求159所述的方法，其中化合物3A和所述式(Ic)化合物之间的摩尔比为约1:1.1至约1:1.3。
164.根据权利要求159所述的方法，其中化合物3A和所述式(Ic)化合物之间的摩尔比为约1:1.2。
165.根据权利要求159所述的方法，其中化合物3A、所述式(Ic)化合物和所述缩合-步骤酸之间的摩尔比为约1:1:0.01至约1:1.5:0.2。
166.根据权利要求159所述的方法，其中化合物3A、所述式(Ic)化合物和所述缩合-步骤酸之间的摩尔比为约1:1.1:0.03至约1:1.3:0.1。
167.根据权利要求159所述的方法，其中化合物3A、所述式(Ic)化合物和所述缩合-步骤酸之间的摩尔比为约1:1.2:0.05。
168.根据权利要求159至167中任一项所述的方法，其中所述缩合-步骤酸包括
Figure FDA0003782337460000261
酸。
169.根据权利要求159至167中任一项所述的方法，其中所述缩合-步骤酸包括选自以下的
Figure FDA0003782337460000262
酸：乙酸、三氟乙酸(TFA)、对甲苯磺酸(pTSA)、H3PO4、H2SO4、甲磺酸(MSA)、甲酸和HCl。
170.根据权利要求159至167中任一项所述的方法，其中所述缩合-步骤酸是对甲苯磺酸(pTSA)。
171.根据权利要求159至170中任一项所述的方法，其中所述缩合-步骤溶剂为非质子溶剂。
172.根据权利要求159至170中任一项所述的方法，其中所述缩合-步骤溶剂是选自以下的非质子溶剂：苯、环己烷、戊烷、己烷、乙腈、甲苯、环庚烷、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二甲苯的混合物、庚烷、正庚烷、辛烷、正辛烷、乙苯以及它们的混合物。
173.根据权利要求159至170中任一项所述的方法，其中所述缩合-步骤溶剂是乙腈或甲苯。
174.根据权利要求159至170中任一项所述的方法，其中所述缩合-步骤溶剂是乙腈。
175.根据权利要求159至170中任一项所述的方法，其中所述缩合-步骤溶剂是甲苯。
176.根据权利要求159至175中任一项所述的方法，其中在所述缩合-步骤溶剂的沸点下进行缩合。
177.根据权利要求159至176中任一项所述的方法，其中缩合还包括除去水。
178.根据权利要求159至176中任一项所述的方法，其中缩合还包括使用Dean-Stark法、干燥剂或其组合除去水。
179.根据权利要求159至176中任一项所述的方法，其中缩合还包括使用干燥剂除去水。
180.根据权利要求159至176中任一项所述的方法，其中缩合还包括使用Dean-Stark法除去水。
181.根据权利要求159至180中任一项所述的方法，其中缩合还包括从包含所述式(Ie)化合物和所述式(Ic)化合物的缩合-步骤混合物中分离所述式(Ie)化合物的步骤。
182.根据权利要求181所述的方法，其中分离包括使用分离-步骤酸从所述缩合-步骤混合物中基本上除去所述式(Ic)化合物。
183.根据权利要求182所述的方法，其中所述分离-步骤酸是水溶性酸。
184.根据权利要求182所述的方法，其中所述分离-步骤酸是卤化铵。
185.根据权利要求182所述的方法，其中所述分离-步骤酸是氯化铵。
186.根据权利要求159至185中任一项所述的方法，其中R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、甲氧基、甲基、三氟甲基、氟、氯和溴。
187.根据权利要求159至185中任一项所述的方法，其中R1c、R2c和R3c各自为H。
188.根据权利要求159至187中任一项所述的方法，其中缩合在搅拌下进行。
189.用于制备2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)的方法，
Figure FDA0003782337460000281
包括：
在反应-步骤溶剂的存在下，使2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(化合物2A):
Figure FDA0003782337460000282
与4-溴-2-氟-1-甲基苯的有机镁试剂反应，以形成2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(化合物3A)。
190.根据权利要求189所述的方法，其中所述4-溴-2-氟-1-甲基苯的有机镁试剂通过包括以下步骤的方法制备：
形成包含镁和所述反应-步骤溶剂的第一反应混合物；
在第一反应温度下向所述第一反应混合物中加入镁活化剂以形成第二反应混合物；以及
在第二反应温度下，向所述第二反应混合物中加入4-溴-2-氟-1-甲基苯以形成所述4-溴-2-氟-1-甲基苯的有机镁试剂。
191.根据权利要求190所述的方法，其中所述第一反应温度为约15℃至约45℃。
192.根据权利要求190所述的方法，其中所述第一反应温度为约25℃至约40℃。
193.根据权利要求190所述的方法，其中所述第一反应温度为约25℃至约35℃。
194.根据权利要求190至193中任一项所述的方法，其中所述第二反应温度为约20℃至约65℃。
195.根据权利要求190至193中任一项所述的方法，其中所述第二反应温度为约25℃至约60℃。
196.根据权利要求190至193中任一项所述的方法，其中所述第二反应温度为约30℃至约50℃。
197.根据权利要求190至196中任一项所述的方法，其中所述镁活化剂是I2、1,2-二溴乙烷，二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、LiAlH4、NaBH4、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)和硼烷二甲硫醚络合物(BH3-SMe2)。
198.根据权利要求190至196中任一项所述的方法，其中所述镁活化剂是二异丁基氢化铝(DIBAL-H)。
199.根据权利要求189至198中任一项所述的方法，其中所述反应-步骤溶剂是醚溶剂。
200.根据权利要求189至198中任一项所述的方法，其中所述反应-步骤溶剂选自：乙醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、四氢呋喃(THF)、环戊基甲基醚(CPME)和2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)。
201.根据权利要求189至198中任一项所述的方法，其中所述反应-步骤溶剂选自：四氢呋喃(THF)、环戊基甲基醚(CPME)和2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)。
202.根据权利要求189至198中任一项所述的方法，其中所述反应-步骤溶剂是四氢呋喃(THF)。
203.根据权利要求189至202中任一项所述的方法，其中所述4-溴-2-氟-1-甲基苯的有机镁试剂为：
Figure FDA0003782337460000301
204.根据权利要求189至203中任一项所述的方法，其中反应在搅拌下进行。
205.用于制备2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(化合物2A)的方法，
Figure FDA0003782337460000302
包括：
在偶联-步骤试剂、偶联-步骤碱和偶联-步骤溶剂的存在下，使2-环丙基乙酸(化合物1A)与N,O-二甲基羟胺或其盐偶联，以形成2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(化合物2A)。
206.根据权利要求205所述的方法，还包括将2-环丙基乙酸(化合物1A)、所述偶联-步骤试剂和所述偶联-步骤溶剂混合在一起以形成第一偶联混合物。
207.根据权利要求206所述的方法，其中所述第一偶联混合物处于约-15℃至约35℃的第一偶联温度下。
208.根据权利要求206所述的方法，其中所述第一偶联混合物处于约-10℃至约30℃的第一偶联温度下。
209.根据权利要求206所述的方法，其中所述第一偶联混合物处于约-10℃至约25℃的第一偶联温度下。
210.根据权利要求206所述的方法，其中所述第一偶联混合物处于≤25℃的第一偶联温度下。
211.根据权利要求205至210中任一项所述的方法，其中偶联还包括在第二偶联温度下向所述第一偶联混合物中加入N,O-二甲基羟胺或其盐以形成第二偶联混合物。
212.根据权利要求211所述的方法，其中所述第二偶联温度为≤30℃。
213.根据权利要求211所述的方法，其中所述第二偶联温度为约-15℃至约30℃。
214.根据权利要求211所述的方法，其中所述第二偶联温度为约-10℃至约25℃。
215.根据权利要求211所述的方法，其中所述第二偶联温度为约20℃至约25℃。
216.根据权利要求211至215中任一项所述的方法，其中将N,O-二甲基羟胺或其盐以将所述温度保持在所述第二偶联温度的速率加入到所述第一偶联混合物中。
217.根据权利要求211至216中任一项所述的方法，还包括将所述偶联-步骤碱加入到所述第二偶联混合物中。
218.根据权利要求211至216中任一项所述的方法，还包括将所述偶联-步骤碱加入到所述第二偶联混合物中，并将第三偶联温度保持在约-10℃至约25℃。
219.根据权利要求211至216中任一项所述的方法，还包括将所述偶联-步骤碱加入到所述第二偶联混合物中，并将第三偶联温度保持在约20℃至约25℃。
220.根据权利要求205至219中任一项所述的方法，其中所述偶联-步骤试剂是基于四甲基脲阳离子的偶联试剂。
221.根据权利要求205至219中任一项所述的方法，其中所述偶联-步骤试剂是选自以下的基于四甲基脲阳离子的偶联剂：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵六氟磷酸盐(HCTU)和N,N,N',N'-四甲基-O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)脲鎓四氟硼酸盐(TDBTU)。
222.根据权利要求205至219中任一项所述的方法，其中所述偶联-步骤试剂是1,1’-羰基二咪唑(CDI)。
223.根据权利要求205至222中任一项所述的方法，其中所述偶联-步骤溶剂为非质子溶剂。
224.根据权利要求205至222中任一项所述的方法，其中所述偶联-步骤溶剂选自卤化溶剂、醚溶剂以及它们的混合物。
225.根据权利要求205至222中任一项所述的方法，其中所述偶联-步骤溶剂包括二氯甲烷(DCM)。
226.根据权利要求205至225中任一项所述的方法，其中所述偶联-步骤碱是叔胺。
227.根据权利要求205至225中任一项所述的方法，其中所述偶联-步骤碱选自：N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺(TEA)、N-甲基吗啉(NMM)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、2,4,6-三甲基吡啶(可力丁)、2,3,5,6-四甲基吡啶(TEMP)和2,6-二-叔丁基-4-(二甲基氨基)吡啶(DBDMAP)。
228.根据权利要求205至225中任一项所述的方法，其中所述偶联-步骤碱是三乙胺。
229.根据权利要求205至228中任一项所述的方法，其中偶联在搅拌下进行。
230.4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型。
231.4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型，其中所述无水晶型具有包括至少三个峰的X-射线粉末衍射图，根据2θ所述峰选自：6.0°±0.2°、11.9°±0.2°、13.9°±0.2°、14.3°±0.2°、16.8°±0.2°、17.9°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.8°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、23.9°±0.2°、24.2°±0.2°、25.7°±0.2°、26.8°±0.2°、28.7°±0.2°、29.6°±0.2°、36.1°±0.2°和43.5°±0.2°。
232.4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型，其中所述无水晶型具有包括根据2θ在25.7°±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图。
233.4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型，其中所述无水晶型具有包括根据2θ在14.3°±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图。
234.根据权利要求233所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有包括根据2θ在14.3°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图。
235.根据权利要求233所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有包括根据2θ在14.3°±0.2°和19.7°±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图。
236.4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型，其中所述无水晶型具有包括根据2θ在19.7°±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图。
237.根据权利要求236所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有包括根据2θ在19.7°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图。
238.4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型，其中所述无水晶型具有包括根据2θ在14.3°±0.2°、19.7°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图。
239.根据权利要求238所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有包括根据2θ在14.3°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图。
240.根据权利要求238所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有包括根据2θ在14.3°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、25.7°±0.2°、26.8°±0.2°和29.6°±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图。
241.根据权利要求238所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有包括根据2θ在14.3°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、22.3°±0.2°、25.7°±0.2°、26.8°±0.2°和29.6°±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图。
242.根据权利要求238所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有包括根据2θ在14.3°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、22.3°±0.2°、25.7°±0.2°、26.8°±0.2°、29.6°±0.2°和43.5°±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图。
243.根据权利要求238所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有包括根据2θ在14.3°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、22.3°±0.2°、25.7°±0.2°、24.2°±0.2°、26.8°±0.2°、29.6°±0.2°和43.5°±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图。
244.根据权利要求238所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有包括根据2θ在14.3°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、22.3°±0.2°、25.7°±0.2°、24.2°±0.2°、26.8°±0.2°、28.7°±0.2°、29.6°±0.2°和43.5°±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图。
245.根据权利要求238所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有包括根据2θ在14.3°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.8°±0.2°、22.3°±0.2°、25.7°±0.2°、24.2°±0.2°、26.8°±0.2°、28.7°±0.2°、29.6°±0.2°和43.5°±0.2°处的峰的X-射线粉末衍射图。
246.根据权利要求230至223中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。
247.根据权利要求230至246中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约81℃至约89.5℃的外推起始温度的吸热。
248.根据权利要求230至246中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约82℃至约88℃的外推起始温度的吸热。
249.根据权利要求230至246中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约82.5℃至约88.5℃的外推起始温度的吸热。
250.根据权利要求230至246中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约83℃至约88℃的外推起始温度的吸热。
251.根据权利要求230至246中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约83.5℃至约87.5℃的外推起始温度的吸热。
252.根据权利要求230至246中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有基本上如图2所示的差示扫描量热法热谱图。
253.根据权利要求230至252中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有的热重分析曲线显示出约1.0％或更少的重量损失至约125℃。
254.根据权利要求230至252中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.9％或更少的重量损失至约125℃。
255.根据权利要求230至252中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.7％或更少的重量损失至约125℃。
256.根据权利要求230至252中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.6％或更少的重量损失至约125℃。
257.根据权利要求230至252中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.5％或更少的重量损失至约125℃。
258.根据权利要求230至252中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.05％至约1.0％的重量损失至约125℃。
259.根据权利要求230至252中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.1％至约0.9％的重量损失至约125℃。
260.根据权利要求230至252中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.1％至约0.7％的重量损失至约125℃。
261.根据权利要求230至252中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.1％至约0.6％的重量损失至约125℃。
262.根据权利要求230至252中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有的热重分析曲线显示出约0.1％至约0.4％的重量损失至约125℃。
263.根据权利要求230至252中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有基本上如图2所示的热重分析曲线。
264.根据权利要求230至263中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有的重量蒸汽吸附曲线在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示约0.015％或更少的重量变化。
265.根据权利要求230至263中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有的重量蒸汽吸附曲线在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示约0.01％或更少的重量变化。
266.根据权利要求230至263中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有的重量蒸汽吸附曲线在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示约0.008％或更少的重量变化。
267.根据权利要求230至263中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有的重量蒸汽吸附曲线在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示约0.005％或更少的重量变化。
268.根据权利要求230至263中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有的重量蒸汽吸附曲线在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示约0.003％或更少的重量变化。
269.根据权利要求230至263中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有的重量蒸汽吸附曲线在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示基本上没有的重量变化。
270.根据权利要求230至263中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有的重量蒸汽吸附曲线从约10％相对湿度(RH)至约90％RH显示约0.1％或更少的重量变化；以及在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示约0.015％或更少的重量变化。
271.根据权利要求230至263中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有的重量蒸汽吸附曲线从约10％相对湿度(RH)至约90％RH显示约0.08％或更少的重量变化；以及在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示约0.01％或更少的重量变化。
272.根据权利要求230至263中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有的重量蒸汽吸附曲线从约10％相对湿度(RH)至约90％RH显示约0.05％或更少的重量变化；以及在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示约0.008％或更少的重量变化。
273.根据权利要求230至263中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有的重量蒸汽吸附曲线从约10％相对湿度(RH)至约90％RH显示约0.04％或更少的重量变化；以及在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示约0.005％或更少的重量变化。
274.根据权利要求230至263中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有的重量蒸汽吸附曲线从约10％相对湿度(RH)至约90％RH显示约0.03％或更少的重量变化；以及在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示约0.003％或更少的重量变化。
275.根据权利要求230至263中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有的重量蒸汽吸附曲线从约10％相对湿度(RH)至约90％RH显示约0.02％或更少的重量变化；以及在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示基本上没有的重量变化。
276.根据权利要求230至263中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)，其中所述无水晶型具有基本上如图3所示的重量蒸汽吸附曲线。
277.4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型，其中所述无水晶型具有：
包括至少三个峰的X-射线粉末衍射图，根据2θ所述峰选自：6.0°±0.2°、11.9°±0.2°、13.9°±0.2°、14.3°±0.2°、16.8°±0.2°、17.9°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.8°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、23.9°±0.2°、24.2°±0.2°、25.7°±0.2°、26.8°±0.2°、28.7°±0.2°、29.6°±0.2°、36.1°±0.2°和43.5°±0.2°；
差示扫描量热法热谱图，其包含具有约81℃至约89.5℃的外推起始温度的吸热；
热重分析曲线，其显示出约0.05％至约1.0％的重量损失至约125℃；和/或
重量蒸汽吸附曲线，其在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示约0.015％或更少的重量变化。
278.4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型，其中所述无水晶型具有：
X-射线粉末衍射图，其包括根据2θ在14.3°±0.2°、19.7°±0.2°和25.7°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热谱图，其包含具有约82.5℃至约88.5℃的外推起始温度的吸热；
热重分析曲线，其显示出约0.7％或更少的重量损失至约125℃；和/或
重量蒸汽吸附曲线，其在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示约0.005％或更少的重量变化。
279.4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型，其中所述无水晶型具有：
X-射线粉末衍射图，其包括根据2θ在14.3°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、22.3°±0.2°、25.7°±0.2°、26.8°±0.2°、29.6°±0.2°和43.5°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热谱图，其包含具有约83℃至约88℃的外推起始温度的吸热；
热重分析曲线，其显示出约0.5％或更少的重量损失至约125℃；和/或
重量蒸汽吸附曲线，其在从10％RH至90％RH并且返回至10％RH的吸附/解吸循环之后显示约0.003％或更少的重量变化。
280.4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型，其中所述无水晶型具有：
基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图；
基本上如图2所示的差示扫描量热法热谱图；
基本上如图2所示的热重分析曲线；和/或
基本上如图3所示的重量蒸汽吸附曲线。
281.4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)的无水晶型，其中所述无水结晶通过权利要求81所述的方法制备。
282.4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐)的晶型。
283.4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐)的晶型，其中所述晶型具有包括至少三个峰的X-射线粉末衍射图，根据2θ所述峰选自：9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、16.3°±0.2°、19.0°±0.2°、19.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、22.8°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°和28.5°±0.2°。
284.4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐)的晶型，其中所述晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在19.1°±0.2°处的峰。
285.4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐)的晶型，其中所述晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在21.1°±0.2°处的峰。
286.4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐)的晶型，其中所述晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在23.3°±0.2°处的峰。
287.4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐)的晶型，其中所述晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、21.1°±0.2°和23.3°±0.2°处的峰。
288.根据权利要求287所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、11.3°±0.2°、21.1°±0.2°和23.3°±0.2°处的峰。
289.根据权利要求287所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、11.3°±0.2°、21.1°±0.2°、22.8°±0.2°和23.3°±0.2°处的峰。
290.根据权利要求287所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、16.3°±0.2°和21.1°±0.2°处的峰。
291.根据权利要求287所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、11.3°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°和23.8°±0.2°处的峰。
292.根据权利要求287所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、11.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°和23.8°±0.2°处的峰。
293.根据权利要求287所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°和23.8°±0.2°处的峰。
294.根据权利要求287所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、19.0°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°和23.8°±0.2°处的峰。
295.根据权利要求287所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、19.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°和23.8°±0.2°处的峰。
296.根据权利要求287所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°和28.5°±0.2°处的峰。
297.根据权利要求287所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、19.0°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°和23.8°±0.2°处的峰。
298.根据权利要求287所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、19.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°和23.8°±0.2°处的峰。
299.根据权利要求287所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°和28.5°±0.2°处的峰。
300.根据权利要求287所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、16.3°±0.2°、19.0°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°和23.8°±0.2°处的峰。
301.根据权利要求287所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、16.3°±0.2°、19.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°和23.8°±0.2°处的峰。
302.根据权利要求287所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、16.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°和28.5°±0.2°处的峰。
303.根据权利要求287所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、19.0°±0.2°、19.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°和28.5°±0.2°处的峰。
304.根据权利要求287所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的X-射线粉末衍射图包括根据2θ在9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、16.3°±0.2°、19.0°±0.2°、19.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°和28.5°±0.2°处的峰。
305.根据权利要求282至304中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有基本上如图24所示的X-射线粉末衍射图。
306.根据权利要求282至305中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约154℃至约159℃的外推起始温度的吸热。
307.根据权利要求282至305中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约154.5℃至约158.5℃的外推起始温度的吸热。
308.根据权利要求282至305中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约155℃至约158℃的外推起始温度的吸热。
309.根据权利要求282至305中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约155℃至约158℃的外推起始温度的吸热。
310.根据权利要求282至305中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的差示扫描量热法热谱图包含具有约155.5℃至约157.5℃的外推起始温度的吸热。
311.根据权利要求282至305中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有基本上如图25所示的差示扫描量热法热谱图。
312.根据权利要求282至311中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的热重分析曲线显示出约1.0％或更少的重量损失至约125℃。
313.根据权利要求282至311中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的热重分析曲线显示出约0.9％或更少的重量损失至约125℃。
314.根据权利要求282至311中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的热重分析曲线显示出约0.7％或更少的重量损失至约125℃。
315.根据权利要求282至311中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的热重分析曲线显示出约0.6％或更少的重量损失至约125℃。
316.根据权利要求282至311中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的热重分析曲线显示出约0.5％或更少的重量损失至约125℃。
317.根据权利要求282至311中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的热重分析曲线显示出约0.05％至约1.0％的重量损失至约125℃。
318.根据权利要求282至311中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的热重分析曲线显示出约0.1％至约0.9％的重量损失至约125℃。
319.根据权利要求282至311中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的热重分析曲线显示出约0.2％至约0.7％的重量损失至约125℃。
320.根据权利要求282至311中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的热重分析曲线显示出约0.3％至约0.6％的重量损失至约125℃。
321.根据权利要求282至311中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有的热重分析曲线显示出约0.4％至约0.5％的重量损失至约125℃。
322.根据权利要求282至311中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)，其中所述晶型具有基本上如图25所示的热重分析曲线。
323.4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐)的晶型，其中所述晶型具有：
包括至少三个峰的X-射线粉末衍射图，根据2θ所述峰选自：9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、16.3°±0.2°、19.0°±0.2°、19.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、22.8°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°和28.5°±0.2°
差示扫描量热法热谱图，其包含具有约154℃至约159℃的外推起始温度的吸热；和/或
热重分析曲线，其显示出约0.05％至约1.0％的重量损失至约125℃。
324.4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐)的晶型，其中所述晶型具有：
X-射线粉末衍射图，其包括根据2θ在9.1°±0.2°、11.3°±0.2°、21.1°±0.2°、22.8°±0.2°和23.3°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热谱图，其包含具有约155℃至约158℃的外推起始温度的吸热；和/或
热重分析曲线，其显示出约0.9％或更少的重量损失至约125℃。
325.4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐)的晶型，其中所述晶型具有：
X-射线粉末衍射图，其包括根据2θ在9.1°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、16.3°±0.2°和21.1°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热谱图，其包含具有约155.5℃至约157.5℃的外推起始温度的吸热；和/或
热重分析曲线，其显示出约0.6％或更少的重量损失至约125℃。
326.4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，甲苯磺酸盐)的晶型，其中所述晶型具有：
基本上如图24所示的X-射线粉末衍射图；
基本上如图25所示的差示扫描量热法热谱图；和/或
基本上如图25所示的热重分析曲线。
327.药物组合物，其包含权利要求230至281中任一项所述的晶型(化合物1，游离碱)和药学上可接受的载体。
328.根据权利要求327所述的药物组合物，其中所述组合物适于口服施用。
329.根据权利要求327或328所述的药物组合物，其中所述组合物为片剂或胶囊的形式。
330.药品，其选自：药物组合物、制剂、单位剂型和试剂盒；各自包含根据权利要求230至281中任一项所述的晶型(化合物1，游离碱)。
331.药物组合物，其包含根据权利要求282至326中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)和药学上可接受的载体。
332.根据权利要求331所述的药物组合物，其中所述组合物适于口服施用。
333.根据权利要求331或332所述的药物组合物，其中所述组合物为片剂或胶囊的形式。
334.药品，其选自：药物组合物、制剂、单位剂型和试剂盒；各自包含根据权利要求282至326中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐)。
335.组合物，其包含：
a.4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)或其药学上可接受的盐；和
b.选自以下的至少一种化合物：
(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)；
(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(p-甲苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(化合物IIa)；
(S)-4-(2-氯-5-甲基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(化合物IIb)；
4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1R)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-(2-丙炔-1-基)-2-噻唑胺(化合物IIc)；
乙醇；和
炔丙基溴。
336.根据权利要求335所述的组合物，其中4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)是所述游离碱。
337.根据权利要求335或336所述的组合物，其中所述组合物含有通过HPLC测定的至少97％的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)。
338.根据权利要求335或336所述的组合物，其中所述组合物含有通过HPLC测定的至少98％的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)。
339.根据权利要求335或336所述的组合物，其中所述组合物含有通过HPLC测定的至少99％的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1)。
340.根据权利要求335至339中任一项所述的组合物，其中所述组合物含有通过HPLC测定的不超过0.3％的(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)。
341.根据权利要求335至339中任一项所述的组合物，其中所述组合物含有通过HPLC测定的不超过0.2％的(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)。
342.根据权利要求335至339中任一项所述的组合物，其中所述组合物含有通过HPLC测定的不超过0.1％的(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑-2-胺(化合物9A)。
343.根据权利要求335至342中任一项所述的组合物，其中所述组合物含有通过HPLC测定的不超过0.8％的(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(p-甲苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(化合物IIa)。
344.根据权利要求335至342中任一项所述的组合物，其中所述组合物含有通过HPLC测定的不超过0.7％的(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(p-甲苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(化合物IIa)。
345.根据权利要求335至342中任一项所述的组合物，其中所述组合物含有通过HPLC测定的不超过0.6％的(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(p-甲苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(化合物IIa)。
346.根据权利要求335至345中任一项所述的组合物，其中所述组合物含有通过HPLC测定的不超过0.15％的(S)-4-(2-氯-5-甲基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(化合物IIb)。
347.根据权利要求335至345中任一项所述的组合物，其中所述组合物含有通过HPLC测定的不超过0.1％的(S)-4-(2-氯-5-甲基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(化合物IIb)。
348.根据权利要求335至345中任一项所述的组合物，其中所述组合物含有通过HPLC测定的不超过0.05％的(S)-4-(2-氯-5-甲基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(化合物IIb)。
349.根据权利要求335至348中任一项所述的组合物，其中所述组合物含有通过手性HPLC测定的不超过0.3％的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1R)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-(2-丙炔-1-基)-2-噻唑胺(化合物IIc)。
350.根据权利要求335至348中任一项所述的组合物，其中所述组合物含有通过手性HPLC测定的不超过0.2％的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1R)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-(2-丙炔-1-基)-2-噻唑胺(化合物IIc)。
351.根据权利要求335至348中任一项所述的组合物，其中所述组合物含有通过手性HPLC测定的不超过0.1％的4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1R)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-(2-丙炔-1-基)-2-噻唑胺(化合物IIc)。
352.根据权利要求335至351中任一项所述的组合物，其中所述组合物含有通过气相色谱法测定的不超过5000ppm的乙醇。
353.根据权利要求335至351中任一项所述的组合物，其中所述组合物含有通过气相色谱法测定的不超过3000ppm的乙醇。
354.根据权利要求335至351中任一项所述的组合物，其中所述组合物含有通过气相色谱法测定的不超过1000ppm的乙醇。
355.根据权利要求335至354中任一项所述的组合物，其中所述组合物含有通过气相色谱法测定的不超过200ppm的炔丙基溴。
356.根据权利要求335至354中任一项所述的组合物，其中所述组合物含有通过气相色谱法测定的不超过100ppm的炔丙基溴。
357.根据权利要求335至354中任一项所述的组合物，其中所述组合物含有通过气相色谱法测定的不超过30ppm的炔丙基溴。
358.根据权利要求335至357中任一项所述的组合物，其中4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-丙-2-炔基-1,3-噻唑-2-胺(化合物1，游离碱)是无水晶型I。
359.根据权利要求335至359中任一项所述的组合物，其还包含药学上可接受的赋形剂。
360.治疗有需要的个体中的病症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求230至281中任一项所述的晶型(化合物1，游离碱)；根据权利要求282至326中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)；根据权利要求327至329和331至333中任一项所述的药物组合物；根据权利要求330或334所述的药品；或根据权利要求335至359中任一项所述的组合物；其中所述个体具有异常的CRF1水平。
361.治疗有需要的个体中的促肾上腺皮质激素释放因子1(CRF1)病症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求230至281中任一项所述的晶型(化合物1，游离碱)；根据权利要求282至326中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)；根据权利要求327至329和331至333中任一项所述的药物组合物；根据权利要求330或334所述的药品；或根据权利要求335至359中任一项所述的组合物。
362.治疗有需要的个体中的先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求230至281中任一项所述的晶型(化合物1，游离碱)；根据权利要求282至326中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)；权利要求327至329和331至333中任一项所述的药物组合物；根据权利要求330或334所述的药品；或根据权利要求335至359中任一项所述的组合物。
363.根据权利要求230至281中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)；或根据权利要求282至326中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)；用于制备用于治疗个体的药物的用途，其中所述个体具有异常的CRF1水平。
364.根据权利要求230至281中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)；或根据权利要求282至326中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)；用于制备用于治疗促肾上腺皮质激素释放因子1(CRF1)病症的药物的用途。
365.根据权利要求230至281中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)；或根据权利要求282至326中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)；用于制备用于治疗先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的药物的用途。
366.用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中的根据权利要求230至281中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)；根据权利要求282至326中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)；根据权利要求327至329和331至333中任一项所述的药物组合物；根据权利要求330或334所述的药品；或根据权利要求335至359中任一项所述的组合物。
367.用于治疗个体的病症的方法中的根据权利要求230至281中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)；根据权利要求282至326中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)；根据权利要求327至329和331至333中任一项所述的药物组合物；根据权利要求330或334所述的药品；或根据权利要求335至359中任一项所述的组合物；其中所述个体具有异常的CRF1水平。
368.用于治疗促肾上腺皮质激素释放因子1(CRF1)病症的方法中的根据权利要求230至281中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)；根据权利要求282至326中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)；根据权利要求327至329和331至333中任一项所述的药物组合物；根据权利要求330或334所述的药品；或根据权利要求335至359中任一项所述的组合物。
369.用于治疗先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的方法中的根据权利要求230至281中任一项所述的无水晶型(化合物1，游离碱)；根据权利要求282至326中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)；根据权利要求327至329和331至333中任一项所述的药物组合物；根据权利要求330或334所述的药品；或根据权利要求335至359中任一项所述的组合物。
370.式(Ie)化合物：
Figure FDA0003782337460000581
其中：
R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素。
371.根据权利要求370所述的化合物，其中R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、甲氧基、甲基、三氟甲基、氟、氯和溴。
372.根据权利要求370所述的化合物，其中R1c、R2c和R3c各自为H。
373.式(Ig)化合物或其盐：
Figure FDA0003782337460000582
其中：
R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素。
374.根据权利要求373所述的化合物，其中R1c、R2c和R3c各自独立地选自：H、甲氧基、甲基、三氟甲基、氟、氯和溴。
375.根据权利要求373所述的化合物，其中R1c、R2c和R3c各自为H。
376.根据权利要求373至375中任一项所述的化合物，其中所述化合物是HCl盐。
377.根据权利要求376所述的化合物，其中所述HCl盐是结晶的。
378.用于制备药物组合物的方法，其包括将根据权利要求230至281中任一项所述的晶型(化合物1，游离碱)；根据权利要求282至326中任一项所述的晶型(化合物1，甲苯磺酸盐碱)；或根据权利要求335至359中任一项所述的组合物；和药学上可接受的载体混合。
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