DE2603820A1 - Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung

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DE2603820A1
DE2603820A1 DE19762603820 DE2603820A DE2603820A1 DE 2603820 A1 DE2603820 A1 DE 2603820A1 DE 19762603820 DE19762603820 DE 19762603820 DE 2603820 A DE2603820 A DE 2603820A DE 2603820 A1 DE2603820 A1 DE 2603820A1
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compounds
iii
hydrogen
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DE19762603820
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Gerd Dr Ascher
Hellmuth Dr Reinshagen
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

SANDOZ-PATENT-GMBH Case 900-9118
Lörrach
Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren
.Her Stellung.
Die Erfindung betrifft 5-Nitrothiazolo-imidazole der Formel I,
N N-CH0- R1
Il
worin X für Sauerstoff, Schwefel oder eine Iminogruppe und R1 entweder a) für eine Gruppe der Formel II,
II
worin η und m, gleich oder verschieden sind und jeweils 2 oder 3 bedeuten, steht, und
609835/1001
900-9118
Y entweder
für i) eine gerade Bindung oder eine -CH -Gruppe oder
ii) eine ^N-Alkylgruppe, worin die Alkylgruppe 1-4 Kohlenstoffatome besitzt und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert ist, oder
iii) eine Gruppe der Formel III/
III
iv) worin X obige Bedeutung besitzt, wobei die X dann dieselben sind, oder eine Gruppe der Formel IV,
steht,
worin entweder R2 für Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe, und R für Wasserstoff stehen, oder R- und R- zusai
deuten,
R- zusammen Sauerstoff be-
60983S/1001
- 3 - 900-9118
oder b) eine Gruppe der Formel V1
-NH-(CH0) -CH-COOH V
2 ρ ι
worin ρ für 2 oder 3 und A für Wasser stoff oder eine Aminogruppe stehen, bedeutet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel VI,
.NH VI
II
worin X obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel VII,
VII
worin R1 obige Bedeutung besitzt und Formaldehyd, oder dem Umsetzungsprodukt von Verbindungen der Formel VII und Formaldehyd umsetzt.
Die obige Umsetzung wird zweckmässigerweise wie folgt durchgeführt:
Formaldehyd wird vorzugsweise in Form von Paraformaldehyd zu einer Lösung von Verbindungen der Formel VII in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem cyclischen
60983S/1001
- 4 - 900-9118
Aether, wie Dioxan, zugesetzt. Das Geraisch wird einige Zeit, z.B. 10 bis 60 Minuten, vorzugsweise ca. 30 Minuten, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei ca. 40° C gehalten. Dann wird eine Verbindung der Formel VI zugesetzt und das Reaktionsgemisch längere Zeit, z.B. 8 bis 30 Stunden, vorzugsweise 10 bis 24 Stunden, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur von 40 bis 75° C reagieren gelassen. Falls Verbindungen der Formel Ia,
N-CH-N ^N-CH0-N N I1 'L NO^ Ia
\y 2 \ (CH^)-^ 2 ν \y 2
worin n, m und X obige Bedeutung besitzen, hergestellt werden sollen, ist es zweckmässig, 2 Mol Verbindungen der Formel VI für 1 Mol Verbindungen der Formel VII zu verwenden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Falls erwünscht, können die freien Basen der Formel I in ihre Säureadditionssalze in bekannter Weise übergeführt werden und umgekehrt.
803835/1001
- 5 - 900-9118
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formeln VI und VII sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise aus zugänglichen Ausgangsverbindungen hergestellt werden.
Falls R. für eine Gruppe der Formel II steht, so bedeuten η und m vorzugsweise jeweils die Zahl 2, Falls Y für eine N-Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiert wird, so steht es vorzugsweise für eine N-Alkyl- oder N-Monohydroxyalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt bedeutet Y eine gerade Bindung, eine N-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiert ist oder eine Gruppe der Formel III oder IV, insbesondere jedoch eine direkte Bindung oder eine Gruppe der Formeln III oder IV.
Falls R eine Gruppe der Formel V bedeutet, so &teht ρ vorzugsweise für die Zahl 2. X bedeutet vorzugsweise Sauerstoff oder Schwefel.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante chemotherapeutische Eigenschaften und können daher als Chemotherapeutika verwendet werden. Sie entfalten eine Hemmwirkung gegen Helminthen, vorzugsweise gegen Trematoden, insbesondere gegen
60983571001
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Schistosomen, üeberdies zeigen die Verbindungen der Formel I eine gute Wirkung gegen Protozoen, wie Amöben Trichomonaden und Kokzidien. In einem Konzentrationsbereich von ca. 0,3 bis 2,1 ug/ml erweisen sich die Verbindungen der Formel I amöbizid.
Zur Behandlung der Schistosomiasis, Amöbiasis, Trichomoniasis und Kokzidiosis ist es angezeigt, tägliche Dosen von 500 bis 5000 mg, 400 bis 3000 mg und 250 bis 700 mg jeweils zu verabreichen, wobei die Verabreichung zweckmässigerweise in kleineren Dosen von 125 bis 2500 mg, 100 bis 1500 mg und 62,5 bis 350 mg 2-4 mal täglich oder in Retardform erfolgen soll.
Die bevorzugten Verbindungen in ihrer Wirkung gegen Kokzidiosis, Schistosomiasis und Trichomoniasis und Amöbiasis sind 1-(5-Nitrothiazolyl-2)-3-[(4-methyl) piperazino-(1)-methylJimidazolidinthion-(2), 1-(5-Nitrothiazolyl-2)-3-(3-carboxypropyl)-aminomethylimidazolidianthion-(2) und 1-(5-Nitrothiazolyl-2)-3-[(4-Hydroxyäthyl)-piperazino-(1)-methyl]imidazolidinthion-(2).
Die Verbindungen der Formel I entfalten ebenfalls eine Hemmwirkung gegenüber Bakterien und können deshalb als Hemmer des Bakterienwachstums verwendet werden. Diese Wirkung zeigt sich bei Untersuchungen in vitro im
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Reihenverdünnungstest in einer Konzentration von ca. 1,25 bis 50 ug/ml und in vivo bei der Maus unter Verwendung verschiedener Bakterienstämme in Dosen von ca. 30 bis ca. 200 mg/kg p.o. oder s.c. Bei grösseren Säugetieren soll die tägliche Dosis von Verbindungen der Formel I für diese Anwendung zwischen 2 und 5 g betragen, wobei diese Menge gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen 2-4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden kann. Als besonders wirksam in dieser Indikation hat sich das 1-(5-Nitrothiazolyl-2)-3-pyrrolidinomethylimidazolidinthion-(2) und das 1-(5-Nitrothiazolyl-2)-3-[(4-hydroxyäthy1)-piperazino-(1)-methyl]imidazolidinon-(2) erwiesen.
Die Verbindungen der Formel I können für die obige Anwendung oral, enteral oder auch parenteral zusammen mit pharmazeutisch oder in der Veterinärmedizin üblichen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen und in Form von Tabletten, Kapseln oder Injektionslösungen verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I können in Form freier Basen oder in Form ihrer chemotherapeutischen oder zur veterinärmedizinischen Verabreichung geeigneten Säureadditionssalzen verabreicht werden, wobei diese Salze den gleichen Wirkungsgrad besitzen wie die Basen.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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- 8 - 900-9118
Bel-spiel· 1; ; 1- (5-NItrothlazoly 1-2) -3-py r-roTidin'omethy 1-
Zu einer Lösung von 2,31 g Pyrrolidin in 75 ml trockenem Dioxan werden 0,99 g Paraformaldehyd gegeben und das Gemisch während 30 Minuten auf 40° gehalten. Hierauf werden 6,42 g 1-(5-Nitrothiazolyl-2)-imidazolidinon-(2) zugesetzt und das Gemisch während 24 Stunden bei 40° gehalten. Das Lösungsmittel wird hierauf abdestilliert, der Rückstand zwischen Benzol/Wasser verteilt, die Benzolphase mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Man erhält als Trockenrückstand die Titelverbindung vom Smp. 146-148°.
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und geeigneter Ausgangsverbindungen in ungefähr äquivalenten Anteilen gelangt man zu den nachfolgenden Verbindungen;
2. 1- (5-Nitrothiazolyl-2) -3-pyrrolidinomethylimidazolidinthion-(2), Smp. 151-153°,
3. l-(5-Nitrothiazolyl-2)-3-[(4-hydroxyäthyl)piperazino-(1)-methyl]imidazolidinon-(2), Smp. 130-134°,
.4. l-(5-nitrothiazolyl-2)-3-[(4-hydroxyäthyl)piperazino-(1)-methyl]imidazolidinthion-(2), Smp. 173-175°,
S03835/1001
- 9 - 900-9118
5. 1,4-BiS-[I- (5-nitro-thiazolyl-2)-2-oxoimidazolidino-(3)-methyl]piperazin, Smp. 229-232°,
6. 1,4-Bis[1-(5-nitrothiazolyl-2)-2-thioimidazolidino-(3)-methyl]piperazin, Smp. 248-250°,
7. l-(5-Nitrothiazolyl-2)-3-[4-(3-chlor-4-hydroxy-
methy1phenyl)piperazino-(1)]methylimidazolidinon-(2), • Smp. 116-117°,
8. 1-(5-Nitrothiazolyl-2)-3-[4-(3-chlor-4-hydroxy-
methy!phenyl)piperazino-(1)]methylimidazolidin-thion-(2), Smp. 174-175°,
9. l-(5-Nitrothiazolyl-2)-3-(3-carboxypropyl)aminomethylimidazolidinthion-(2), Smp. 106° (Zersetzung),
10. l-(5-Nitrothiazolyl-2)-3-(^-methylpiperazino-l)-methylimidazolidinthion-(2), Smp. 182°.
609835/1001

Claims (3)

  1. 900-9118
    P atentanSprüche
    -I^ Verfahren zur Herstellung von 5-Nitrothiazol© imidazolen der Formel I,
    ΓΊ
    Il
    N-CH2-
    worin X für Sauerstoff, Schwefel oder eine Iminogruppe und R entweder a) für eine Gruppe der Formel II,
    II
    worin η und m, gleich oder verschieden sind und jeweils 2 oder 3 bedeuten, steht, und
    Y entweder
    für i)
    ii)
    eine gerade Bindung oder eine -CH -Gruppe oder eine^N-Alkylgruppe, worin die Alkylgruppe 1-4 Kohlenstoff atome besitzt und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert ist, oder
    809835/1001
    260382G
    - 11 - 900-9118
    iii) eine Gruppe der Formel III, N
    1 Il
    M Ml·
    III
    =N - CH0 - N N —I· U-NO9
    \/ S
    Il
    worin X obige Bedeutung besitzt, wobei die X dann dieselben sind, oder iv) eine Gruppe der Formel IV,
    IV
    worin entweder R9 für Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe, und R- für Wasserstoff stehen, oder R9 und R- zusammen Sauerstoff be
    deuten, steht,
    oder b) eine Gruppe der Formel V,
    -NH-(CH-) -CH-COOH V
    ρ ,
    worin ρ für 2 oder 3 und A für Wasserstoff oder eine Aminogruppe stehen, bedeutet.
    609835/1001
    900-9118
    dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der
    Formel VI
    N _
    LJU
    NH
    VI
    •I
    worin X obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel VII,
    H-R,
    VII
    worin R obige Bedeutung besitzt und Formaldehyd, oder dem Umsetzungsprodukt von Verbindungen der Formel VII und Formaldehyd umsetzt.
    809835/1001
    2 6 O 3 8 2 η
    900-9118 Deutschland
  2. 2. 5-Nitrothiazolo-imidazole der Formel I,
    O2N.
    CIL·-
    Il
    worin X für Sauerstoff, Schwefel oder eine Iminogruppe und R. entweder a) für eine Gruppe der Formel II,
    ~N
    (CVm
    worin η und m, gleich oder verschieden sind und jeweils 2 oder 3 bedeuten, steht, und
    Y entweder
    für i)
    ii)
    eine gerade Bindung oder eine -CH^-Gruppe oder eine ^N-Alkylgruppe, worin die Alkylgruppe 1-4 Kohlenstoffatome besitzt und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert ist, oder
    ■609835/1Ό 01
    - 14 - 900-9118
    Deutschland
    iii) eine Gruppe der Formel III,
    =N-CH -N
    III
    worin X obige Bedeutung besitzt, wobei die X dann dieselben sind, oder iv) eine Gruppe der Formel IV,
    IV
    worin entweder R_ für Wasserstoff oder eine Hydroxy gruppe, und R_ für Wasserstoff stehen, oder R0 und R zusai
    deuten,
    R zusammen Sauerstoff besteht,
    oder b) eine Gruppe der Formel V,
    -NH-(CH0) -CH-COOH V
    ρ ι
    worin ρ für 2 oder 3 und A für Wasserstoff oder eine Aminogruppe stehen, bedeutet.
    809835/1001
    - 15 - 900-9118
    Deutschland
  3. 3.· Chemotherapeutisches Gemisch, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I.
    3700/ST/SE SANDOZ-PATENT-GMBH
    609835/1001
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