DE2417782A1 - 2-azacycloalkylmethylketone und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
2-azacycloalkylmethylketone und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
DR. JUFs1. H,. ..- J·.,-. W.U.
^
Unsere Nr. 19 215
liichardson-Merrell, Inc. New York, N.Y., V.St.A.
2~Azacycloalkylmethylketone und Verfahren zu deren
Herstellung.
Die Reaktion der ß-Ketosäuren mit 2,5,4,5-f-t-'etrahydropyridinen
unter "physiologischen" Bedingungen wurde von schöpf und Mitarbeitern (Liebigs Ann. Ghem. 626, 123 (1959)
untersucht, um Kenntnisse über die Biosynthese von Pflanzenalkaloiden zu erlangen, nie synthetische anwendung
dieser xteaktion blieb begrenzt aufgrund der fehlenden
«asserlöslichkeit zahlreicher Ja-Ketosäuren und der
ochwierigkeiten bei der Herstellung geeigneter nusgangsmaterialien.
weiterhin erfordert die delbstkondensation des 2, ^^,S-J-'etrahydropyridins die Durchführung der
reaktion unter bestimmten und sorgfältig gesteuerten
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Bedingungen, siehe Schöpf et al., Liebigs Ann. ühem., 559>
1 (1948) und Wisse et al., itec. Trav.-Chem. Pays-i3a3. 32,
763 (1965). Die Umwandlung von Ketonen in ß-Ketosäuren
unter Verwendung von Magnesiummethylcarbonat wurde von Stiles, J.Am.Chem.doc. 31_, 2598 (1959) beschrieben.
Eine Mgenveröffentlichung behandelt die Herstellung eines
2-Azacycloalkylmethylketons, nämlich des V-^luoren-S-ylidenmethyl)-2-(2-piperidyl)-acetophenons
(Glaxton et al., J.Med.Chem« J_5, 5oo (1972) ) <, weitere Veröffentlichungen,
die die Synthese von 2-Azacycloalkylmethylketonen mittels
einer Kodifizierung der Schöpf-Reaktion betreffen, sind
nicht bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur
Herstellung von 2-Azacycloalkylmethylketonen durch Kondensation eines Magnesiumchelats eines Methylketons mit einem
1-Azacycloalken. ils handelt sich insbesondere um die.
Herstellung von 2-üzacycloalkylmethylketonen der ü'orinel
R-C-CH^-CH
worin η eine ganze Zahl von 3 bis 5, P eine ganze Zahl von 1 bis 2, R einen neutralen organischen Rest und R.
wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen darstellen, wobei man eine Lösung eines
fcethylketons der Formel „
R-C-CH, mit überschüssigem kagne-
siuffiinethylcarbonat umsetzt unter Bildung eines Magnesiumchelats,
das tteaktionsgemisch abkühlt und die Chelatlösung
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in Kohiendioxid-Athmosphäre mit einem 1-Azacycloalken der
formel
r \
-CH U
umsetzt und das Produkt isoliert.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich zur Herstellung neuer organischer Verbindungen, die zur Klasse der
Lfiethylketone- gehören, deren Iwethylgruppe · durch einen
Azacycloalkanrest in 2-Ütellung des Azacycloalkans substituiert
ist. Verschiedene, so erhältliche 2-Azacycloalkylmethylketone
und die entsprechenden Alkohole .sind brauchbar als Anticoagulantien zur Verhütung der ßlutplätt—
chenaggregation.
frühere Versuche zur Herstellung von 2-Azacycloalkylmethylketonen,
deren 2-Azacycloalkylring aus einem 2-Piperidinrest
besteht, mittels katalytischer Heduktion der entsprechenden 2-Py.ridylmethylketone ergaben nur schlechte
Ausbeuten, -außerdem erfolgtt eine partielle Heduktion des
Pyridinrings und gleichzeitige .Reduktion sowohl des Carbonylsauerstoffs wie der Doppelbindung in 9-ütellung
des ii'luoren-Kings. Um diese Schwierigkeiten zu überwinden
und gleichzeitig zu einem allgemeineren Verfahren zur Herstellung der 2-Azacycloalkylmethylketone zu gelangen,
wurden zahlreiche Heagentien und Heaktionsbedingungen untersucht.
Die Arbeiten von Schöpf und Mitarbeitern mit 2,3,4,5-'fetrahydropyridin
und ß-Ketosäuren in wässrigen Lösungen unter .Bildung der entsprechenden 2-Piperidylmethylketone
fand keinen großen Anklang beim präparation Chemiker und blieb aus Gründen der- Löslichkeit insbesondere auf
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niedere Alkanoyl- und Benzoylessigsäuren beschränkt.
Heben der Unzugänglichkeit und fehlenden Löslichkeit der
komplizierteren ώ-Ketosäuren neigt als weitere Schwierigkeit
das 2,3,4,5-Ietrahydropyridin zur Kondensation mit
sich selbst, so daß die .Reaktion eine genaue pH-Kontrolle erfordert. Vorzugsweise wird die Schöpf-Reaktion bei
einem pH von weniger als 1o durchgeführt, um Selbstkondensation
und verschiedene weitere Nebenreaktionen minimal zu halten.
Es wurde nun eine Modifizierung der Schöpf-Iieaktion gefunden,
die die Kondensation zahlreicher verschiedener li-Ketosäuren mit 2,3»4,5-rüetrahydropyridin ermöglicht und
außerdem nicht nur eine Kondensation mit 2,3, 4,5-ti1etrahydropyridin,
sondern auch mit zahlreichen anderen Azacyeloalken erlaubt. Weiterhin benötigt man bei diesem
Verfahren keine pH-Kontrolle, und die Begrenzung der Wasserlöslichkeit, die bei der Schöpf-Reaktion gegeben ist,
entfällt,
Das vorliegende Verfahren besteht im wesentlichen (darin,
daß man ein Methylketon mit Magnesiummethylcarbonat
in Lösung unter Bildung eines Magnesiumchelats umsetzt. Das resultierende Chelat wird in Kohlendioxidatmosphäre
mit einem 1-Azacycloalk,eii oder einem substituierten 1-Aza*·
cycloalken bei mäßiger oder Raumtemperatur umgesetzt,
und das so erhaltene 2-Azacyeloalkylmethylketon wird
als öäureadditionssalz oder als freie Base durch Ausfällung
oder Extraktion isoliert. Me Reaktion wird schematisch wie folgt dargestellt (MMG = Magnesiummethylcarbonat)
:
Il
R-C-CH3 + MMC
(M)
CO2
(CH2)_
(R1),
. P
(Ml)
(0
Das Magnesiummethylcarbonat-Reagens wird hergestellt, indem
man Magnesiumspäne zu trockenem Methanol zugibt, bis sämtliches Metall in ^agne.siummethylat umgewandelt ist.
Dann wird ein Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid zugegeben und unter .Rühren wird die Lösung mit trockenem
Kohlendioxid gesättigt, siehe H.L. tfinkbeiner und M.
Stiles, J.Am.Chem.Soc, 8Jj, 616 (1965). l»äöt man ein
Methylketon mit einem großen Überschuh dieses üeagenses
reagieren, so resultiert ein .Uhelat, daa vermutlich
folgende struktur besitzt:
R-
,Mg.
=o
(IV)
Im allgemeinen arbeitet man mit einem 2- bis 6-molaren
Überschuß an Magnesiummethylcarbonat-Keagens bei Temperaturen
von 8o-12o C Vorzugsweise wird bei der Chelat—
Bildung bei den höheren Temperaturen ein 4-molarer ÜberschuJi
angewandt. Das gebildete Methanol wird durch Überleiten eines Stroms aus Inertgas, z.B. Stickstoff, über
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die haä-ße Lösung entfernt. Nach 2 bis 36 Stunden wird die
Chelatlösung abkühlen gelassen und das Inertgas wird durch
Kohlendioxid ersetzt. Dia Lösung wird mit Kohlendioxid gesättigt und die Kohlendioxidatmoaphäre wird wäiirend der '
Kondensation dea Ohelats mit dem I-Aaaqyoloalken. aufrecht
erhalten.
Zu der Lösung des Magnesiumchelat-methylketons wird
1 Mol-Äquivalent oder ein gerirger Überschuß 1-Azacycloalken
unter Rühren zugegeben. Im allgemeinen erfolgt die Kondensation durch Rühren dea Reaktionsgemische bei
Raumtemperatur. Das bevorzugte Heaktionslösungsmittel
bestellt aus Dimethylformamid, da das Magnesii'mmethylcarbonaf
gewöhnlich darin hergestellt wird« Gelegentlich kann der Zusatz, eines weiteren, inerten Lösungsmittels
sum Äeaktionsgemisoh vorteilhaft seiß^ falls man beispielsweise
die Keaktioß bei einer Temperatur von weniger
als -61 C, d.h. dem Gefrierpunkt des DimethyIfcrmadds^
durchführen will, iferaer eignet sich die Ausfällung des
Magaesiumchelats durßfe Zusats großer Äthermengen und die
Lösung oder Suspendiernng dea ausgefällten Chelate in
anderen inerten Lösungsmitteln. Geeignete Lösungsmittel
sind z.B. Tetrahydrofuran, Benzol oder Dimethylacetamid.
Bie Kondensation erfolgt bei Temperaturen swischen -5o und
1oo°C. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung bei Temperaturen
zwischen 0 und 6o°0, da diese Temperaturen einerseits
praktisch sind, andererseits Heaktionstemperaturen von
mehr als 1oo C zu verminderten Ausbeuten führen«
Die ^Reaktionszeit variiert zwischen wenigen Stunden und
mehreren Wochen, je nach Reaktionstemperatur und Art dert
Keaktionsteilnehmer, insbesondere im Hinblick auf das
Ausmaß der sterischen Hinderung der Acetylgruppe des ðylketons II. Solange die Reaktion in homogener Lösung
durchgeführt v/ird und bis zue Ende homogen bleibt, kann
Λ 0 -J 0 4 7 / 1 1 2 0
man ohne weiteres auf mehrere Wochen ausdehnen. Vorzugsweise
erfolgt die Reaktion im Verlauf von -16 bis 6o ätunden.
Von besonderer Bedeutung für die erfolgreiche -Durchführung
der Reaktion is.t die Aufrechterhaltung einer geeigneten
Atmosphäre. Einen gewissen Erfolg erzielt man bei Normalbedingungen, insbesondere in Gegenwart geringer Mengen .Feuchtigkeit.
Unter wasserfreien Bedingungen in Stickstoff wird jedoch kein Produkt erhalten. Gute Ausbeuten resultieren,
wenn man die Kondensation in Kohlendioxidatmosphäre vornimmt.
Die Verfahrensprodukte werden isoliert, indem man dae
üeaktionsgemisch in überschüssige verdünnte Säure gießt.
Vorzugsweise verwendet man ein Gemisch aus 2- bis 12-normaler Salzsäure und Eis. Sobald das Säureadditionssalz
des 2-Azacycloalkylmethylketons ausgefallen ist, wird es
abfiltriert. Man kann jedoch auch das angesäuerte Heaktionsgemisch
mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Chloroform oder laethylenchlorid, extrahieren und den Extrakt
einengen, wobei man das gewünschte Produkt als Hückstand erhält. Auch ist es möglich, jedoch im'allgemeinen
umständlicher, das angesäuerte Reaktionsgemisch mit einer Base wie z.B. Natriumhydroxid alkalisch zu stellen. Das
produkt kann dann mit einem geeigneten Lösungsmittel aus der alkalischen Aufschlämmung, die ausgefälltes ■Magnesiumhydroxid
enthält, extrahiert werden. In jedem .Fall lassen sich die Rohprodukte leicht durch Umkristallisieren der
Säureadditionssalze mit üblichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen reinigen.
Die 1-Azacycloalkpiie der formel III, die mit einem kagnesiumchelat
eines Methylketons kondensiert werden können, enthalten
in Übereinstimmung mit der Bedeutung für η 5-» 6- oder 7-gliedrige
iieteroeyklische Hinge, die in 1-Stellung monoungesättigt
sind. Somit handelt es sich, wenn η eine ganze Zahllos 3 bis 5 and IL Wasserstoff bedeuten, um die Hetero-
' 'Λ ■?, (ii υ 13Tl Π <* '-"<
-1} Λ
'-) Ι ϋ Ό 'k 1I 'J J ! i ι*
cyklen 1-Pyrrolin, 2^5*4,5-Tetrahydropyridin und 3,4,5,6-Tet'rahydro-2H-azepin.
Diese Heterocyklen können weiter substituiert sein, im Jfalle R. einen niederen Alkylrest
darstellt. Unter niederen Alkylresten werden Keste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, z.B. der Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl- und t-Butylrest . Die Heterocyklen können mono- oder disubstituiert
sein, wie durch das Symbol p-angegeben. Bei Disubstitution können sich die niederen Alkylreste am
gleichen oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen befinden. Eine Substitution am ungesättigten Kohlenstoffatom ist
ausgeschlossen, wie aus der Anwesenheit eines Wasserstoffatoms gemäß iOrmel III ersichtlich. So wurde beispielsweise
gefunden, daß 6-Methyl-<L,3j4,5-tetrahydropyridin und 2-Phenyl-1-pyrrolin
zu keiner Kondensation befähigt sind.
Es ist wichtig zu beachten, daü die 1-Azacycloalkene
als Trimere vorliegen können, z.B. in den Srimeren von
1-Pyrrolin und 2,3,4,5-2etrahydropyridin. Im ii'all letzterer
Verbindung können 2 isomere -t-'Ormen vorliegen, die als
Qt - und ü-rfripiperidein bekannt sind. In Lösung depolymerisiereE
diese Trimeren leicht unter Bildung der konoseren,
ähnlich dem Verhalten des ü'ormaldehydso Unter
wässrig-alkalischen Bedingungen geht jedoch das 2,3,4,5-Tetrahydropyridin
eine irreversible Selbstkondensation unter Bildung von J'-Sripiperidein ein. Diese Selbstkondensation
findet beim erfindungsgemäisen Verfahren nicht statt.
Beispiele für I-Azacycloalkene der Formel III, die als Ausgangsmaterialien
des erfindungsgemäwen Verfahrens geeignet sind, sind: 1-Pyrrolin, 3-L·ethyl-1-pyrrolin, 5,5-Dimethyl-lpyrrolin,
3-Propyl-2,3,4,5-tetrahydropyridin, 4-t-Butyl-2,3,4,5-tetrahydropyridin,
3,5-Mäthyl-2,3, 4,5-tetrahydropyridin,
3,4,5,6-'fetrahydro-2H-azepin und 2,2-Dimethyl-3,4,
5,6-tetraiiydro-2H-azepin.
Jedes Methylketon, dessen kest H ein neutraler organischer
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Substituent ists ist zur öhelatbildung mit Magnesiummethylcarbonat
und aur anschließenden Kondensation mit den vorstehenden
1-Azaeycloalkeneji befähigt. Damit eine Kondensation
stattfindet, muß das Ausgangsmaterial ein Methylketon
sein. Versuche zur Kondensation von Verbindungen, die von Methylketonen verschieden sind, bekanntlich aber mit
Magnesiummethylcarbonat Chelate ergeben und y-Ketosäuren bilden^ blieben ohne Erfolg. Die zur Verwendung gelängenden
Methylketone werden nach bekannten Methoden erhalten. Beispielsweise erhält man die Alkylmethylketone durch
Uxydation der entsprechenden sekundäre Alkohole. Arylmethylketone
können hergestellt werden durch Friedel-Crafts-Acetylierung
des aromatischen Kings mit Acetylchlorid oder Acetanhydrid und einem Katalysator wie Aluminiumchlorid
in entsprechendem Lösungsmittel. Bestimmte Arylmethy!ketone
erhält man durch Umsetzung von o-, m- oder p-Hydroxyacetophenon
mit einem Arylalkyl- oder Aryloxyalkylhalogenid«
Verbindungen5 bei welchen der Hest E ein oder mehrere Doppelbindungen
aufweist, sind von besonderem In-teresse, da diese
Verbindungen nicht auf anderem Wege, wie z.B. durch Reduktion, herstellbar sind. Beispiele für verschiedene
neutrale organische Reste H sind: Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Phenylalkyl-,
Phenylalkylen-P Diphenylalkyl-, Diphenylalkylen-, i'ricycloarylreste
und verschiedene heterocyklische Reste. Die aromatischen
Ringe können weiter substituiert sein, beispielsweise durch Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Halogen, Phenyl-,
Phenoxy-, Phenylalkyl-, Phenylalkoxy-, Phenoxyalkyl-, Phenoxyalkoxy-, Thiomethyl-, Thiophenyl-, Irifluo methyl-,
Cyan- und Dimethylsulfamoylreste.
Bei dem Rest R muls es sich um einen neutralen organischen
Rest handeln, der mit dem Magnesiummethylcarbonat nicht reagiert. Daher sind Substituenten wie Amino-, Nitro-,
Carbonsäure- uad rfulfonsäiaregruppen und pheoolische Hydroxylgruppen
in Ausgangsmaterialien des vorliegenden Verf-:.&2*ens
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409847/
worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3, X einen Alkylrest mit
1 bis 2o Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest mit 1 bis 16. Kohlen-, stoff atomen, Alkylmercaptorest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen,
Cyeloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogen, die !Trifluormethylgruppe, den Cyan- oder Dimethylsulfamoylrest,
und X1 Wasserstoff darstellen oder X und X bei Na.chbarstellung
einen der cyklischen Reste -(CHp),-, -(CHp).-, -C(CH3)2CH2CH2C(CH,)2- und -CH=CH-CH=CH- bilden, und deren
pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
(3) Verbindungen der .Formel
(3) <]> )>-C-CH2-CH
worin X2 Phenyl, Halogenphenyl, 'i'rifluormethylphenyl,
AlKoxyphenyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest,
Alkylthiophenyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im ülkylmercaptorest,
Phenoxy, Halogenphenoxy, l'rifluormethylphenoxy,
Alkoxyphenoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyanteil,
Alkylthiophenoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylmercaptorest,
Phenylthio, Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen iin Alkylanteil, Phenylvinyl, Phenylalkoxy
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyanteil, Phenoxyalkoxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyanteil darstellt,
und deren pharmazeutisch zulässige iJäureadditionssalze.
(4) Verbindungen der üOrmel
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(X3)
-CH=CH-C-CH2-CH
CH2)
worin m eine ganze Zöhl von 1 bis 3i X-* 'Wasserstoff,
niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylmercapto mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, Halogen, den Trif luormethyl- oder
Phenylrest und A eine Sigma-Bindung oder eine Vinyliden-
oder Propenyliden-Gruppe darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
(5) "Verbindungen der ü'ormeln
CH2),
und
C-CH2-CH
(R1)
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worin ϊ Kohlenstoff oder Stickstoff, Z Sauerstoff,
Schwefel oder einen liest NR-, , R-, einen Aikylrest mit
1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 5 bis 7
Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Mono-, JJi- oder ülrialkylphenylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil, Mono-, Di- oder i'ri'alkylphenylreat mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
im Alkylanteil, Mono-, Di- oder i!rialkoxyphe.nylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyanteil oder Halogenphenyl, und X., welches an ein Kohlenstoff gebunden
ist, Wasserstoff oder einen niederen Aikylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, und X^ Wasserstoff bedeutet
oder zusammen mit dem benachbarten X. den cyklischen Rest
-GH=OH-UH=CH bildet, und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
(6) Verbindungen der Formel
worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3, -X·/- Wasserstoff, niederes
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, niederes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylmercapto mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen oder Halogen und X7 Wasserstoff oder
niederes Alkyl mit 1 913 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
(7) Verbindungen der i'ormel
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S
C-CH2-CH
C-CH2-CH
(R1)
worin Xg und Xq Wasserstoff bedeuten oder zusammengenommen
eine Bindung zwischen den entsprechenden Kohlenstoffatomen darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
(8) Verbindungen der -u'ormel
worin X1 Wasserstoff, niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
niederes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen und W -0-, -S-, -OH2-, -CH=CH- oder -CH2CH2-darstellen,
und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
Di· vorliegend beschriebene"^-Verbindungen, ihre Herstellung,
die liberführung in die Alkohole und die Brauchbarkeit der
Ketone und der Alkohole als Anticoagulantien wird anhand einer näheren Untersuchung der letztgenannten Verbindungsklasse (8) illustriert, dowohl die Alkohole wie die Ketone
mit tricyklischem Arylrest werden durch folgende Formel wiedergegeben
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(V)
worin η, ρ, R1, W und X1 die oben angegebene Bedeutung be-
OH
sitzen und Y =0 oder -^11 darstellt.
sitzen und Y =0 oder -^11 darstellt.
Den Verbindungen der Formel V ist ein 2-Azacycloalkylmethylrest
und ein substituierter tricyklischer Arylalkylenrest gemeinsam, die beide an die Keto- oder Carbinolfunktion
des Moleküls gebunden sind. Der Azacydornethylanteil umfaßt
5-, 6- und 7-gliedrige gesättigte stickstoffheterocyklische
Ringe entsprechend der Definition von n. dtel-len η eine
ganze Zahl von 3 bis 5 und R1. Wasserstoff dar, so bestehen
die entsprechenden Heterocyklen aus 1-Pyrrolidin, Piperidin und 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-IH-azepin. Diese Heterocyklen
können ferner durch R1, das auch ein niederer Alkylrest
sein kann, substituiert sein. Unter "niederem Alkyl" werden Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie der
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl- und t-Butylrest verstanden. Die 2-Azacycloalkylringe können
entsprechend der Definition von ρ mono- oder disubstituiert sein. Bei Disubstitution können die niederen Alkylreste
am gleichen oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen gebunden sein. Substitution in 2-Stellung ist jedoch ausgeschlossen, wie
aus der Anwesenheit eines Wasserstoffatoms an entsprechender
Stelle von formel V ersichtlich. So wurde festgestellt, daß 6-Methyl-2,3t4,5-tetrahydropyridin und 2-Phenyl-1-pyrrolin
einer Kondensation nicht zugänglich sind.
Zu den tricyklischen Arylresten, die Teil der formel bilden,
gehören in Übereinstimmung mit der Bedeutung' f (ir W in
formel V: Fluoren, Phenanthren, 9,lo-Dihydrophenanthren,
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Dibenzofuran und Dibenzothiophen. wie angegeben, sind diese
tricyklischen kinge über eine der 3 Stellungen des aroiratischen
iv.olekülteils gebunden. JJe r tricyklische
rest kann unsubstituiert sein im Ji'alle von λ = wasserstoff,
oder er kann durch einen niederen Aikyirest oder einen niederen Alkox^rest in einer der drei üteliungen des
verbleibenden, vollständig aromatischen -L'eils des kolekdls
substituiert sein. Unter "niederem Aikyirest" werden rceste
n,it 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie der Iv'ethyl-, Äthyl-,
.fropyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl- und t-But,ylrest
verstanden. iJie Bezeichnung "Halogen" subsucmiert ^luor,
GhIor und Brom.
• -, ,-ι -substituierten .
Die Azacyclomethyl-tricykTischeh-Arylketone werden leicht
nach an sich bekannten Verfahren zu den entsprechenden Alkoholen, die ebenfalls Anticoagulantien darstellen,
reduziert. Geeignete xieduktionsniittel sind z.B. Metallhydride
v.ie LithiumaluEiiniunjhydrid und Natriuinborhydrid,
welches das Littel der ««aal darstellt. Im allgemeinen verwendet
n;an 2 oder mehr Mol Natriuinborhydrid pro lol Keton,
wobei überschüssiges xiorh^drid zum Neutralisieren der oalse
des 2-Asacycloalkylmethj'l-substituierten-tricyklischen
^rylketons unter Bildung der freien Base dient, nie neaition '
■Mira in verschiedenen organischen Lösungsmitteln wie
Lethanol, l'etrahydrofuran oder Äthyläther während Iteaktionszeiten
von wenigen LlinuteE bis etwa 24 stunden durchgeführt.
Im allgemeinen werden die Reaktionsteilnehmer bei Temperaturen von O 0 oder weniger miteinander vermischt,
worauf man die temperatur sich allmählich auf 3o°G steigern läist. Nach beendeter Umsetzung wird das üeaktionsgemisch
mit nasser behandelt und die Alkohole werden isoliert und durch Kristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln weiter
gereinigt.
Me Unterklasse derS-PyrrOlidinylinethyl- und 2-Piperid2/"lmethyltricycl.-^rylketone
ist von besonderem Interesse insofern, als diese Verbindungen gute Anticoagulierwirkung besitzen und
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leicht durch Kondensation des Magnesiumchelats mit
1-Pyrolintrimer bzw. 2,5, 4,5-l1etrahydropyridintrimer
hergestellt werden können. Diese Verbindungen werden durch formel V wiedergegeben, wobei in diesem !''all η
die Zahl 3 oder ·>» Ji1 und X1 wasserstoff und Ϊ
den Uarbonylrest darstellen.
Spezielle basische Verbindungen der formel V sind z.B.:
2-Phenanthryl-2-piperidylmethylketon, 4-Dibenzothienyl-2~
piperidyl-methyiketon, 3-(9,io-Dihydro)-phenanthryl-2-piperidyl-methylketon,
2-j)ibenzofuryl-2-pyrrolidinylmethylketon, 3--Ph.enanthryl-2-pyrrolidinylmethylketon, 2-Dibenzotheinyl-2-pyrrolidinylmethylketon,
2-ü1luorenyl-2-(hexahydro-1H-azepinylmethyl)-keton,
2-(5,5-Dimethyl)-pyrrolidin,/
lme thy 1-3-phenanthrylket on, 2-(4-tert.-Butyl)-piperidiylmethyl-keton,
2-J3ibenzofuryl-2-(6-äthyl)-piperidylmethylketon, ^i- (2-£lluorenyl )-2-piperidin-äthanol,
ö<; -(9-Phenantbryl)-2-piperidin-äthanol, (2-I)ibenzoruryl)-2-piperidin-äthanol,
c^-(2-uibenzothienyl)-2-pyrrolidin-äthanol,
ö/-(3-Phenathryl)-2-pyrrolidin-äthanol,
^-/~3-(9,1o-I)ihydro)phenanthryl7-2-pyrrolidin-äthanol,
(4-Methyl-2-dibenzothienyl)-2-piperidylmethylketon, (4-Methoxy-2-dibenzofuryl)-2-piperidylmethylketon
und (7-Äthyl-2-fluorenyl)-2-piperidylmethylketon.JUnter
"pharmazeutisch zulässigen Saureadditionssalzen" werden nichttoxische organische oder anorganische däureadditionssalze
der Hasen V verstanden. Beispiele für anorganische Säuren, die zur Herstellung geeigneter Salze dienen, sind Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäuren
sowie saure Metallsalze wie Natriumhydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Beispiele für geeignete
organische Säuren sind fcono-, Di- und x'ricarbonsäuren wie
z.B. .essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure,
Brenz- traubensäure, i'alonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure,
■!•'umarsäure, Apfelsäure, vfeinsäure, Zit-ronensäure, Ascorbinsäure,
Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure,
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p-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäures Zimtsäure,
Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren wie
Methansulfonsäure und 2-Hydroxyäthansülfansäure.
•Sowohl Mono- wie Disalze können, gebildet werden, und die
Salze können in. hydratisierter oder im wesentlichen wasserfreier ü'orm verwendet werden.
Die erfindungsgemäüen Verbindungen und ihre üäureadditionasalze,
Isomere und Garbinole sind al3 Anticoagulantien brauchbar. Arterienthrombose, insbesondere in den Herzmuskel
und Hirn versorgenden Arterien, führt zu Tod oder
schweren Störungen. Die erfindungsgemäii erhältlichen
Verbindungen verhüten die Coagulierung des -Blutes, indem
sie die Aggregation der -Blutplättchen verhindern. Die
-ßlutplättchen spielen eine wichtige Rolle bei Thrombosen, sowohl zu .Beginn wie im Stadium der Occlusion. Verbindungen,-die
die Blutplättchenaggregation inhibieren, sind daher zur
Behandlung thrombotischer Krankheiten wichtig. Diese Verbindungen können an Säugetiere und Menschen per se oder
in Kombination mit konventionellen pharmazeutischen i'rägern.
in verschiedenen Dosiseinheiten verabreicht werden. Geeignete
Dosiseinheiten sind orale Präparate wie £abletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Lösungen und Suspensionen, sublinguale
und intrabuccale Präparate. Zur subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung verwendet man entsprechende
parenterale Dosiseinheiten. Die Vifirkstoff menge kann in einem breiten Bereich variieren, entsprechend einer Zufuhr
von etwa 1,0 bis etwa 1oo mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Jede Dosiseinheit kann etwa 5 bis 5oo mg wirkstoff in Kombination mit dem pharmazeutischen '!'rager enthalten.
Derartige Dosen werden 1 bis 4 x täglich verabreicht.
Bei der Herstellung fester Präparate wie i'abletten wird
der Wirkstoff mit konventionellen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln
wie fitelatines Stärken, Lactose, -""agnesiumstearat,
i'alkum, Gummi acacia, Dicalziumphosphat oder
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funktionell ähnlichen Stoffen vermischt, 'fabletten können laminiert,
beschichtet oder anderweitig zusammengesetzt sein, so daß eine längere oder verzögerte Wirkung und
w-irkstoffabgabe in vorbestimmter Zeitfolge erzielt werden.
Kapseln werden erhalten, indem man den vifirkstoff mit einem
inerten pharmazeutischen Füllstoff oder Verdünnungsmittel
vermischt und das Gemisch in harte oder weiche Gelatinekapseln einfüllt. Sirups und 'Elixiere können den wirkstoff
zusammen mit Sucrose oder anderen Süüstoffen, Methyl- und
Propylparaben als Konservierungsmitteln und geeigneten ±?arb- und G-eschmacksstoffen enthalten.
Dosierungsformen zur parenteralen Verabreichung werden hergestellt, indem man den wirkstoff in einem sterilen
flüssigen Träger, vorzugsweise wasser oder Kochsalzlösung,
vorsieht. Produkte von der erforderlichen Klarheit, ötabilität und Eignung zur parenteralen Verwendung werden
erhalten, indem man etwa o,1 mg bis etwa 3 g Wirkstoff in einem -träger löst, welcher aus einem Gemisch nichtflüchtiger flüssiger Polyäthylenglycole besteht, die in
«asser und organischen flüssigkeiten löslich sind und
Ifeolekulargewichte zwischen etwa 2oo und etwa I5oo
besitzen. Diese Lösungen enthalten zweckmäßig Suspendiermittel
v«rie Natriumcarboxymethylceliulose, Methylcellulose,
Polyvinylpyrrolidon Dder Polyvinylalkohol. Sie können
zusätzlich .bakterizide und Fungizide, ζ.ΰ. Paraben,
Benzylalkohol, Phenol oder ihimerosal enthalten. Gegebenfalls
können isotonische Stoffe zugesetzt werden, wie Zucker oder natriumchlorid, ferner Lokalanästhetika,
ütabilisatoren oder Puffer. Dm aie Stabilität weiter zu
erhöhen, können parenterale Formulierungen in an sich bekannter «'eise gefriergetrocknet werden, wobei aus den
trockenen lyophilisierten Pulvern direkt vor der Verwendung die entsprechende Lösung hergestellt wird.
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- 2ο -
2,3, 4,5-rJetrafaydropyridin-Trimer
Zu 17o g (2,o Mol) Piperidin werden 12o g (2,ο Mol)
essigsäure bei einer üemperatur unterhalb 10 C zugetropft,
uie resultierende Lösung wird im Verlauf einer otunde
zu einer wässrigen Lösung zugetropft, die 2,2 Mol Oa(ClO)2 enthält, wobei die Temperatur des -ixeaktionsgemischs
bei 0 bis —5 C gehalten wird. Dann wird noch 15'Minuten gerührt, danach wird das uemisch mit Äther
extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom meisten
Lösungsmittel befreit (Vorsieht: IT-Chlorpiperidin neigt
zur spontanen Zarsetzung). Man läßt etewa 2oo ml Äther
zurück und vermeidet !fempera türen oberhalb 6o°C.
Die restliche ätherische Lösung wird im Verlauf von 2 1/2 otd,
unter kräftigem Mähren zu einer am kückfluis siedenen
Lösung zugetropft, die 264 g (4,ο Mol) Kaliumhydroxyd
in 125o ml wasserfreien Äthyläthers enthält. Dann wird noch 2 stunden gerührt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur
stehen gelassen, wobei das 2,3,4,S-ietrahydropyridin
trimerisiert. Das sich abscheidende Kaliumchlorid wird abfiltriert und mit wasserfreiem Äthanol gewaschen,
das Äthanol wird aus dem ü'iltrat abdestilliert. Der -"-ückstand
wird in 75o ml v/asser gelöst, das zuvor abgesonderte
Kaliumchlorid wird zugesetzt und die Lösung wird mit Äther extrahiert, iae vereinigten Ätherextrakte werden
aber Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird
abgedunstet. Beim Umkristallisieren des "üekstands aus .aceton erhält man das 2,3s4,5-i!etrahydropyridin als
od-ϊrimer vom ü1. 58-610C. Das ü-isomer {a\ 4o-68°)kann durch
Umkristallisieren aus Aceton plus 2 fo Wasser in das
stabilere o(-Isomer überführt werden. Das so hergestellte
Arodukt viird in geschlossenes! .behälter über Kaliumhydroxyd
gelagert und ist in dieser ^orm mehr als 1 Jahr beständig.
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l-Pyrrolin-Trimer.
Zu 14o,3 g (1»o5 Mol) N-Chlorsuccinimid wird eine Lösung
aus 71,1 g (1 Mol) Pyrrolidin in -1 1 Äthyläther zugegeben. Das Gemisch wird bei KqUmtemperatur uniter Stickstoff
24 stunden gerührt, dann werden ausreichende wassermengen
zum Lösen der feststoffe zugesetzt. Me Ätherphase wird
abgetrennt, über wasser!'reiem natriumsulfat getrocknet
und unter Stickstoff vom Lösungsmittel befreit (Vorsicht: W-Ühlorpyrrolidin neigt zu spontaner Zersetzung). Man läiit
etwa 1oo ml Äther zurück und vermeidet x'emperatüren oberhalb
DO0G. Die restliche Ätherlösung wird im Verlauf von 1 1/2 Std<
unter kräftigem führen zu einer eisgekühlten Lösung von 2n-methanolis.cher Kaliumhydroxydlösung zugegeben.
Dann wird noch 1 stunde gerührt und das Methanol wird bei
25 bis 3o C bei vermindertem Druck von etwa 2oo mm entfernt.
Der Rückstand wird mit Y/asser versetzt und das resultierende
Gemisch wird mit Äthyläther kontinuierlich ..extrahiert.
Der Ätherextrakt wird unter Stickstoff bei Normaldruck destilliert. Die Fraktionen vom Siedepunkt Si-9o°U und
91-970O werden aufgefangen, wobei letztere sich spontan erwärmt,
vermutlich aufgrund der exothermen Trimerisierung. -Beide Fraktionen sind zur Kondensation mit Magnesiummethylcarbonat-Chelaten
von Methylketonen befähigt.
l-.adamantyl-2-piperidylmeth.y !keton.
Ma^nesiummethylcarbonat (1 KoI, 1,5-normal in Dimethylformamid)
v.drd in Kohlendioxidatmosphäre auf I2o°u erhitzt, dann
werden 37,2 g (o,2o3 Mol) 1-Adamantylmethylketon zugesetzt.
Das ü-emisch ^ird bei dieser i'emperatur 4 Stunden unter
einem Stickstoffstrom gerührt, wobei das sich entwickelnde
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Methanol entweichen kann. Das Reaktionagemisch. wird unter
Kohlendioxid abgekühlt und mit 219o g (οf25" Mol) 2f3»4s5-Setrahydropyridin
versetzt. Dann wird bei Raumtemperatur
unter Kohlendioxid To Stunden gerührts anschließend wird'
das ixeaktionsgemiseh in. ein Gemisch aus- Salzsäure und Eis
gegossen, dann wird filtriert. Auf diese Weise erhält man nur eine Ausbeute von
Um die sterische Hinderung"au überwinden, wird das Verfahren
wie folgt abgewandelt? das 1-üdamantylmethyiketon
wird der ^agnesiummethylcarbonatlösung in gleicher weise
und bei gleicher '!Temperatur zugesetzt9 jedoch wird dann
statt 4 Stunden 28 »stunden unter einem Stickstoff strom
gerührt. Dann wird das öemiseh in Kohlendioxidatmosphäre
auf Kaumtemperatur abgekühlt, mit 293»4i5-^etra!iyäropyridin
versetzt und bei Raumtemperatur unter Kohlendioxid 5 Sage gerührt. Auf diese Weise erhält man das 1-Adamantyl-2—
piperidylmethy!keton iß 37^iger ausbeute als Hydrochlorid,
welches nach 2-maligera Umkristallisieren aus Isopropanpl.
bei 239-24o°C schmilzt.
wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Ersatz des
1-Ädamantylmethy!ketone duipch Cyclohexylmethylketon, so
wird das Cyclohexyl-2-piperiäylinethylketQn. als Hydrochlorid
gebildet.
1f ,5>'-Dimethoxy-2--(2 piperidyl)-acetophenon.
Magnesiummethylcarbonat (ca. 1 Mol, 2m-Lösung in Dimethyl-'formamid)
wird unter Kohlendioxid auf 12ο C erhitzt und mit 45fo g (o,25 Mol) 2",5'-Mmethoxyacetophenon versetzt.
Das Kohlendioxid wird durch Stickstoff ersetzt und "
bs-ί η
das Gemisch wird/12o C 5 stunden gerührt^ wobei das Lethanol entweichen kann. Dann wird das Gemisch unter Kohlendioxid
das Gemisch wird/12o C 5 stunden gerührt^ wobei das Lethanol entweichen kann. Dann wird das Gemisch unter Kohlendioxid
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abgekühlt und mit 25,3 g (o,3o Mol) trimerem 2,3,4,5-i'etrahydropyridin
(0( -Tripiperidein). versetzt. Pas
resultierende Gemisch wird bei Raumtemperatur in Kohlendioxidatmosphäre
4o Stunden gerührt, dann in 3 1 Äthyläther eingegossen, danach wird der Niederschlag abfiltriert.
Das Filtrat wird mit einem Gemisch aus 3oo ml konzentrierter
Salzsäure und jüs angesäuert und der resultierende Niederschlag
wird abfiltriert. Das FiItrat wird mit 2n-Natriumhydroxydlösung
alkalisch gestellt, mit Äthyläther extrahiert, dann wird der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und
vom !lösungsmittel befreit. Der resultierende ölige rückstand
wird durch Zusatz von isopropanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Die 2 Portionen werden vereinigt
und aus Isopropanol/wasser umkristallisiert, dabei erhält man 56,ο g (75?° der i'heorie) 2·, 5 '-Diroethoxy-2-(2-piperidyl)-acetophenonjals
riydrochlorid, i1. 186-1380C (Zersetzung).
4 '-i?odecyl-2-(2-piperidyl) -acetophenon.
Jkiagnesiummethyicarbonat (o,5 Mol, 1m- in Dimethylformamid)
wird in Kohlendioxidatmosphäre auf i2o°G erhitzt. Dann werden
28,9 g (o,1 LoI) 4'-Dodecylacetophenon zugesetzt und das
Gemisch wird 4 Stunden unter einem Stickstoff strom bei
12o C gerührt, wobei .das sich bildende Methanol entweicht. Dann wird das ^eaktionsgemisch unter Kohlendioxidatmosphäre
auf -Raumtemperatur abgekühlt und mit 1o,1 g (o,12 Mol)
trimerem 2,3» 4»5-r±1etrahydropyridin ( C^-Tripiperidein) versetzt.
Das Gemisch wird bei itaum tempera tür in Kohlendioxidatmosphäre
66 Stunden gerührt und dann in 8oo ml 2n-Salzsäure gegossen. Der sich bildende Feststoff wird abfiltriert,
in Siiethylenchlorid gelöst, die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit Methyläther azeotrop
destilliert, bis das Produkt ausfällt. Das 4f-Dodecyl-2-(2-piperidiyl)-acetophenon
wird nach dem Umkristallisieren
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als %d ro chi ο rid aus Methylenchlorid/Äthyläther in
So^iger Ausbeute (32,5 g) erhalten, *'. 126-127°C.
4'-Phenethyl-2-(2-pyrrolidinyl)-acetophenon.
ftagnesiUEmethylcarbonat (o,4 Jviol, 2-molar in Dimethylformamid)
wird unter Kohlendioxid auf 12o°ü erhitzt. Dann werden 22,4 g (o,1 fcol) 4'-Phenethylacetophenon zugesetzt
und das Gemisch wird unter einem »Stickstoff strom 4 utunden
bei 12o°0 gerührt, wobei das sich bildende Methanol entweicht. Das ^eaktionsgemisch wird in Kohlendioxidatmosμ häre
auf xuaußitemperatur abkühlen gelassen und mit 3,3 g
(o,12 lViol) trimereiii 1-Pyirolin versetzt und bei itauEtemperatur
unter Kohxendioxid noch 4o otunden gerührt. Jjie -lösung
vvird in ein üensisch aus 2oo ml konzentrierter Jaxzsäure
und 3oo g -üis gegossen. Das Produkt v^ird abfiltriert, it a n
erhält das 4'-±>henethyl-2-(2-pyrrolidinyi -acetophenon nach
zweimaligem Umkristallisieren als iiydrochlorid aus wässriger
-"-sopropanollösung in 63//->iger Ausbeute (2o,1 g), a\ 2oo-
c-o] i) (Zersetzung).
Ί-1-(2-piperidyl)-3,5-hexadien-2-on.
fcagnesiummethylcarbonat (1,2 kol, 2-norc.al in Dime thy If ormairid )
wird in KohlendioxidatEOsphäre auf i2o°C erhitzt. Dann werden 53,ο g (o,295 kol) 5-föethyl-6-phenyl-3,5-b.exadien-2-on
zugesetzt und das Gemisch wird unter einem btickstoi'fstrom
4 otunden bei I2o°ü gerührt, wobei das sich bildende
^ethanol entweicht. Dann vvird das Gemisch unter Kohlendioxidatmosphäre
abkühlen gelassen und mit 57,ο g (o,63 iiol)
^>3> 4j 5-ri'etrahyd.ropyridin ( c^-i'ripiperidein) versetzt,
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dann wird unter Kohlendioxidatmosphäre 7o otunden gerührt.
Das -K-eaktionsgemisch wird in ein u-emisch aus Salzsäure
und iSis gegossen und mit kethylenchlorid extrahiert.
Die Extrakte werden vereinigt, mit nasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel
befreit. Das rohe 5-fcethy-l-6-phenyl-1-(2-piperidyl)-3,5-hexadien-2-on,
das zurückbleibt;wird 2 χ als Hydrochlorid
aus Isopropylalkohol umkristallisiert und in 4ei /«iger
Ausbeute (41,6 g) erhalten, ü\ 179-1Bo0U.
t-( 2,6-Diäth.yl phenyl )pyrrol-2-yl-2-piperidylmethy!keton.
Ji!in (j-emisch aus 186 g (o,5 iaol) Magnesiummethylcarbonatiieagens
(2,69 Milli.ol/G-ramm) und 3oo ml trockenei Dimethylformamid
wird in Kohlendioxidatmosphäre auf 12ο C erhitzt, dann werden 36,1 g (o,15 kol) 1-(2,6-Diäthylphenyl)-pyrrol-2-ylmethylketon
zugegeben und das liemlsch wird unter einem stickstoffstrom 4 stunden bei 12o°ü gerührt,
wobei das ^helat gebildet wird und der entstandene jstethylalkohol
entweicht. Dann wird das ü-emisch in Kohlendioxidatmosphäre
auf itaumtemperatur abgekühlt und mit 15,1 g (o,13 iviol) 2, ^^jS-'i'etrahydropyridinio^-'J-'ripiperidein)
versetzt, worauf bei Raumtemperatur in Kohlendioxidatmosphäre noch 4o Stunden gerührt wird. Dann wird das Gemisch in
eine Lösung von 2n-dalzsäure gegossen und mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Die zurückbleibende wässrige Phase wird
mit 2-normaler Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt
und mit Äth^läther extrahiert. Der Ätherextrakt wird gevvaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand vvird in das ayd ro Chlorid überfährt
und mit iither verrieben, dann wird das rohe 1-(2,6-Diäthylphenyi)-pyrrol-2-Yl-2-piperidylEethylketon
3us kethylenchlo-
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rid/ithylättier uinkristallisiert, wobei 16,4 g {3ofa Ausbeute)
eines Produkts vom ü1. 162-1640O erhalten werden.
.Beispiel 9
, 1-Diphenyl-3-(2-piperidyl)-propan-2-on.
foagnesiummethylcarbonat (1,2 Mol, 2-normal in Dimethylformamid)
Λ-ird in Kohlendioxidatmosphäre auf 12o°ü erhitzt, dann
werden 63, ο g (o,3 IV;ol) 1,1-Diphenylaceton zugesetzt und
das G-emisch wird unter einem otickstoffstrom 4 stunden
bei 12o°C gerührt, wobei sich das ^helat bildet und der
Methylalkohol entweicht. Dann wird das Gemisch unter Kohlendioxidatmosphäre
auf Raumtemperatur abgezählt und mit 3o,o g
(o,36 teol) 2, 3,4,5-ri'etrahydropyridin ( ^-iripiperidein)
versetzt, worauf bei Raumtemperatur noch 6 Tage unter
Kohlendioxidatmosphäre gerührt wird. Dann wird das -^eaktionsgemisch
in 375 ml konzentrierte Salzsäure auf 4oo g ^is gegossen, das resultierende Gemisch wird mit fcethylenchlorid
extrahiert. i»ie Extrakte vverden vereinigt, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel
befreit, jjas rohe öl wird d χ aus wässrigem Isorjrpp/lalkohol
umkristallisiert, wobei 37,9 g (37/j Ausbeute) 1,1-Diphenyl-3-(2-piperidyl)-propan-2-on
als ΐί,,-drochlorid vom i. 197-199°^
(ijersetzung).erhalten werden.
4'-(i!'luoren-9-ylideniiiethyl)-2-(2-piperidyl)-acetophenon,
li-agnesiummethylcarbonat (ca. o,4 KoI in 1-molarer Lösung in
trocknen -uimethylformamid) wird in einem Kohlendioxidstrom
auf 1i:o°C erhitzt und mit 25, ο g (o,oS4 Mol) 4'-ülluoren-9-ylidenylmethylacetophenon
versetzt. Las Kohlendioxid
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wird durch otickstoff ersetzt und das Gemisch wird 4 stunden
bei I2o°0 gerührt, wobei das sich bildende Methanol entweichen
kann. Dann wird das xieaktionsgemisch wieder in eine Atmosphäre aus trockenem Kohlendioxid verbracht und
auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, worauf man 7,9 g
(o,o96 Iviol Monomer) ot-'-fripiperidein als feinteiliges
Pulyer zusetzt. Das Gemisch wird dann 2 bis 3 'x'age unter
Kohlendioxid bei iiaumteioperatur gerührt und danach in
etwa 1 1 3n-Salzsäure gegossen. Nach etwa 3-stündigem kräftigem itühren erhält man einen feststoff, der abfiltriert
und mit 2n-Salzsäure und dann mit Äthyläther gewaschen wird. Das so hergestellte 4f-(^luoren-9-ylidenmethyl)-2-(2-piperidyl)-acetophenon
wird 2 χ aus wässrigem isopropanol umkristallisiert und in 73$iger Ausbeute (25,3 g)
erhalten, W. 223,5-224,O0C (Zersetzung).
2-Dibenzofuran.yl-2-piperid.ylmeth.ylketon.
Lagnesiuminethylcarbonat (o,6 KoI, 2,5-normal in kirnet hy If ormamid)
wird unter Kohlendioxidatmosphäre auf 12o°U erhitzt, dann werden 31,5 g (o,15 LoI) 2-Acet,/ldibenzoi'uran zugesetzt
und das Gemisch wird unter einem otickstoffstrom
4 stunden bei 12o°U gerührt, wobei sich das ^helat bildet
und Methanol entweicht. Dann wird das Gemisch in Kohlendio^idatitiosijha.re
auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 15,2 g
(o,13 IuOl) 2,3,4,5-i'etrahydropyridin (o^-xripiperidein)
versetzt und in Kohlendioxidatmosphäre noch 4o Jtunden bei iiaun:teinperatur gerührt. Das resultierende Gemisch wird
in 2oo ml konzentrierte Salzsäure auf 6oo g iis gegossen.
Nach 4B-stündigem stehen wird der Niederschlag abfiltriert
und mit Athyläther gewaschen. Das so erhaltene 2-Dibenzofuranyl-2-piperidylmethylketon
wird 2 χ als H/drochlorid aus Isopropylalkohol umkristallisiert , .ausbeute 32^i
(16,0 g), ochffelzpunkt 2i8-22o°C (Zersetzung).
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Beispiel 12
2-JJ1IuO renyl-2-piperidylmethylke ton.
wiederholt man das Verfahren von .Beispiel 11, jedoch unter
Ersatz des 2-Acetyldibenzofurans durch 2-Acetylfluoren
so erhält man die i'itelverbindung in -c'orm des Hydrochloride,
das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 223°C schmilzt.
Dibenzothiophen-^-yl^-piperidylmethylketon.
wiederholt man das Verfahren von Beispiel 11, jedoch unter
Ersatz des 2-Acetyldibenzofurans durch 2-Acetyldibenzothiopln,
so erhält man die ^-itelverbindung als tfydrochlorid,
welches nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 21O-212°C (Zersetzung) schmilzt.
2-Dibenzol'uranyl-2-py rrolidinylmethylketon.
'niederholt man das Verführen von Beispiel 11,- jedoch unter
.ersatz des 2, 3, 4, 5-'l;etrahydropyridins durch 1-J?y rrolin, so
erhält man die i'itelverbindung in J?'orm des üydroehlorids.
Beispiel 15
3-Phenanthryl-2-piperidylmethylketon «iiederholt man das Verfahren von Beispiel 11, jedoch unter
Ersatz des 2-Acetyidibenzofurans durch 3-Acetylphenänthren, so erhält man die -"-itelverbindung als Hydrochlorid, welches
nach dem Umkristallisl·
(Zersetzung) schmilzt.
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nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 19o-i92°C
Beispiel 16
2-J1IuO renyl-2-pyrrol id in.ylme thy Ike ton.
wiederholt man das Verfahren von Beispiel 11, jedoch unter Ersatz des 2-Acetyldibenzofurans durch 2-Acetylfluoren und
des 2,3,4,5-ri1etrahydropyridins durch trimeres 1-Pyrrolin,
so erhält man die -»-itelverbindung als Hydrochlorid, welches
nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 243-244°ü (Zersetzung) schmilzt.
g-Phenanthryl^-piperidylmethylketon.
wiederholt man das Verfahren von Beispiel 11, jedoch unter Ersatz des 2-Acetyldibenzofurans durch 9-Acetylphenanthren,
so erhält man die -»-itelverbindung in i'orm
des Hydrochloride, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 215-2160C schmilzt.
c?<:-(3-Phenanthryl)-2-piperidin-äthanol-glycolat.
Zu einer Suspension von 3,7 g (o,o98 Mol) Natriumborhydrid
in 2oo ml absoluten Äthanols werden langsam im Verlauf von 3o Minuten 11,2 g (o,o33 Mol) 3-Phenanthryl-2-piperidylmethylketon
als Hydrochlorid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und
dann in 8oo ml wasser gegossen. Das Produkt wird aus dem verdünnten iteaktionsgemisch mit Äther extrahiert,
der Ätherextrakt wird 3 x mit 1 obiger wässriger Essigsäurelösung
gewaschen. Die sauren Waschlaugen v/erden vereinigt und mit 2n-Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt» Das
Produkt wird in Äther räckextrahiert, die Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
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vom Lösungsmittel befreit. Der rückstand wird in Isopropanol
gelöst, dann wird eine Lösung von 2,6 g (o,o35 Mol) Glycolsäure in Isopropanol zugegeben, um das Produkt als
Glycolatsalz zu kristallisieren. Das- oC-(3-Phenanthryl)-2-piperidin-äthanol-glycolat
wird durch fraktionierte Kristallisation in 2 JJiastereoisomerenpaare. vom Jj1. 172-176°G
(Zersetzung) bzw. 177-179 0 (Zersetzung) zerlegt.
wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter jirsatz
des 3-Phenanthryl-2-piperidylmethylketons durch Dibenzothiophen-2-yl-2-piperidylmethylketon,
so erhält man das $ -(Dibenzothiophen-2-yl)-2-pi'peridin-äthanolglycolat
vom jJ1. 192-194°0 (Zersetzung).
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Ersatz des
3-Phenanthryl-2-piperidylmethylketons durch 2-Fluorenyl-2-pyrrolidinylmethylketon
und der Glycolsäure durch Maleinsäure, so erhält man das gk-(2-j?luorenyl)r2-pyrrolidinäthanol
in iorm des Maleats vom J?. 147-149°C (Zersetzung).
Die antikoagulierende wirkung der erfindungsgemäüen Verbindungen
wird anhand der Inhibierung der -ßlutplättchenaggregation (weiuer i'hrombus), die die erste Phase der 31utcoagulierung
darstellt, ermittelt. An J31utplättchen reiches Plasma (PRP) einer freiwilligen Versuchsperson mit einer
Plättchenzahl von etwa 4oo ooo/mnr wird mit etwa 2 kikrogramm
Adenosindiphosphat pro ml PKP aggregiert. Quantitative Messungen der Plättchenaggregation werden durchgeführt
unter Verwendung eines i?otometers, der mit einem automatischen
!Recorder verbunden ist, welcher die Veränderungen der optischen Klarheit einer dtandardzelie, die die Testlöaung
enthält, miüt. Mt beginnender Plättchenaggregation nimmt
die Lichttransmission zu und Geschwindigkeit und Ausmaß der
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Aggregation können bestimmt werden. Auf diese vueise wird
die durch Adenosindiphosphat induzierte Aggregation von plättchenreichem Plasma verglichen mit einer Probe, die
eine verdünnte Lösung der Testverbindung enthält. Di-e
Ergebnisse werden al.s prozentuale Inhibierung wiedergegeben. Nach diesem Verfahren führt die Verbindung 2-.b1luorenyl-2-piperidylinethylketon-hydrochlorid
bei einer Konzentration von 1oo bzw. 3o Mikrögramm pro ml in vitro zu einer
Inhibierung der durch Adenosindiphosphat induzierten ßlutplättchenaggregation
von 1oo bzw. 38?°.
1ooo Tabletten zur oralen Ve-rwendung mit jeweils 25 mg
2-Fluorenyl-2-piperidylmethylketon-hydrochlorid werden
aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
(a) 2-J?luorenyl-2-piperidylmethylketon-hydγο-ο
hlo rid
(b) Dicalciumphosphat
(c) Methylcellulose, U.S.P. (15 cps)
(d) Talkum
(e) üalciumstearat
2-j?.1luorenyl-2-piperidylmethylketon-hydrochlorid und Dicalciumphosphat
werden gut vermischt, mit 7,5/jiger wässriger
Methvlceiluloselösung granuliert, durch .ein oieb mit 2,36 mm
lichter Maschenweite gesiebt und sorgfältig getrocknet. Die trockenen Körner werden durch ein oieb mit 1,4o mm
lichter Maschenweite gesiebt, mit Talkum und Calciumstearat
vermischt und zu Tabletten verpreuit.
| 25 | - |
| 15o | |
| 6, | 5 |
| 2o | |
| 2, | 5 |
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"Z O
1ooo zweiteilige harte ü-elatinekapseln zur on.len Verwendung
mit jeweils 1oo mg 2-ji1luorenyl-2-piperidylniethylketonhydrochlorid
werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
(a)" 2-ji1luorenyl-2-piperidylmethylketon-
• hydro Chlorid 1oo
(b) lactose, Ii.S.P. 1oo
(c) otärke, L.o.P. 1o
(d)' x'alicurn, U.J.P. 5
(e) Caiciumstearat 1
Jie feinteiligen .bestandteile werden gleichmäßig verr-iischt
und in harte ^elatinekapseln entsprechender (iröjje eingefüllt
.
Auf ähnliche weise können weiche uelatinekapseln hergestellt
werden, wobei obige Formulierung granuliert oder stückig oder direkt in der 11OiTn in der die Kapsel gebildet wird,
komprimiert vvird.Auch kann rcan obige Verdünnungsmittel
weglassen und den »irkstoff nirekt als Pulver in die Kapsel
geben.
^ine sterile wässrige ouspension zur parenteraien Verwendung
v.ira aus folgenden isestandte len hergestellt:
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(a) ü-Pluorenyl-2-piperidylmetliylketon-liydrochlo-
rid 1
(b) Polyäthylenglycol 4ooo, U.d.P. 3
(c) Natriumchlorid ο,9
(d) Polyoxyäthylenderivate des äorbitmono-
oleats (TvijijiN So) Ii. ü.P. ο, 4
(e) Natriummetabisulfit o,1
(f) Methylparaben, U.b.P. ο,13
(g) Propylparaben, U.d.P. o,o2
(h) Injektionswasser auf 1üo ml o,o2
Die Parabene, Natriummetabisulfit und Natriumchlorid
vverden in etwa dem halben Volumen des Injektionawassers
bei 3o°G unter führen gelöst. Dann v.ird die lösung unterhalb
4o°C abgekühlt und der -irkstoff wird gelöst, danach erfolgt Zusatz von Polyathylenglyool 4000 und den Polyoxyäthylenderivaten
des ^orbitmonooleats. -^ie abgekühlte
lösung wird mit Injektionswasser auf das ^ndvolumen eingestellt
und dann einer üterilfiltration unterworfen . 1 ml .
dieser Lösung enthält 1o mg 2-i!lluorenyi-2-piperidylmethyiketon-hydrochlorid.
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Claims (1)
- Patentansprache■Ι/ Verfahren zu.r Herstellung von 2-AzacycloalkylEethylketonen der Formel0 Χ .(GH2>n H-G-GH2-CH Λ (R1 )pNH ■worin η eine ganze Zahl von 5 bis 5, P eine ganze Zahl von 1 bis 2, R einenneutralen organischen Rest, R1 wasserstoff oder einen niederen ^.Ikylrest Kit 1 bis 4- Kohlenstoff atomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, darf man eine Losung eines Iviethylketons der Formel R-C-OBL mit einem ü'berschurt an Iviagnesiummethylcarbonat umsetzt unter Bildung eines Magnesiumchelats, das -i-teaktionsgemisch abkühlt und die Ghelatlösung in Kohlendioxidatmosphäre mit einem 1-Äzacycloalkeai der -ö'ormelumsetzt und das Produkt isoliert.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, nan als 1-^zacycloalken 2, J, 4,5-i'etrahyciropyridin verwendet.3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dab can als 1-^:.zac;_ L-^oalken 1-Pyrrolin verwendet.4. ^-nzacyclo&^kylmethylketon der Jο reel409847/1120"-CH2-CH j (R1 )pNHworin η eine ganze Zahl von 3 eis 5» P eine ganze Zahl von 1 bis 2, It1 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X? einen Phenyl-, Halogenphenyl-, Trifluormethylphenylrest, Alkoxyphenylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyanteil, Alkylthiophenylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylmercaptoanteil, einen Phenoxy-, Iialogenphenoxy-, Trifluormethylphenoxyrest, Alkoxyphenoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyanteil, Alkylthiophenoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen ie .alkylmercaptoanteil, Phenylmercaptorest, Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil, Phenylvinylrest, Phenylalkoxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyanteil oder Phenoxyalkoxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im -*lkoxyrest darstellen, und die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon.5· Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-,iza~ cyclomethylketonen der ^'ormelU-CH2-CHworin η eine ganze Zahl von 3 bis 5, P eine ganze Zahl von 1 bis 2, It wasserstoff oder einen niederen Aikylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X2 einen Phenyl-, Halogenphenyl-, i'rifluormethylphenylrest, Alkoxyphenylrest mit 1 bis A Kohlenstoffatomen im Alkoxyanteil, Alkylthiophenylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in; alkylmercaptoanteil, Phenoxy-, iialogenphenoxy-, l'rifluorcethylphenoxyrest,4 09847/1120Alkoxyphenoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyanteil, Älkylthiophenoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoifatomen im Alkylmercaptoanteil, Phenylmercaptorest, Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil, Phenylvinylrest, Phen;/lalkoxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest oder Phenoxyalkoxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyanteil, darstellen, dadurch gekennzeichnet, aaa man eine Lösung eines Met hy Ike tons der Ji'ormelmit einem Überschuß an Magnesiummethyloarbonat erhitzt unter bildung eines Magnesiumchelats, das Heaktionsgemisch abkühlt und die Chebtlösung in Kohlendioxidatmosphäre mit einem 1-Azacycloalken der Formelumsetzt und das Produkt isoliert.β. 2-Azacycloalkyliaethylketon der formelO f <CH2>nA-CH-CH-C-üHo-CH A -(Rj2 ν I 1 Pworin η eine ganze Zahl τοη 3 bis 5? P eine ganze Zahl von 1 bis 25 Ti- Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit409847/1120-1 bis 4 Kohlenstoffatomen, m eine ganze Zahl von 1 bis 3, JU wasserstoff, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylmercaptorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl- oder Phenylrest und A eine Üigma-Bindung oder einen Vinyliden-·oder Propenylidenrest darstellen, und die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssaize davon.7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-' Azacycloalkylmethylketonen der ^'ormel0
A-CH=CH-G-CH^-CHworin η eine ganze Zahl von 3 bis 5, P eine ganze Zahl von 1 bis 2, H1 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, m eine ganze Zahl von 1 bis 3, Χ·χ Wasserstoff, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylmercaptorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, einen i'rifluormethyl- oder Phenylrest und A eine üigma-ßindung oder einen Vinyliden- oder Propenylidenrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung eines Methylketons der ^ormelA-CH=CH-C-CH5409847/1120mit einem Überschuß an Magßesiummethylcarbonat umsetzt unter Bildung eines Magnesiumchelats, das üeaktionsgeinisch abkühlt und die ^helatiösung in Kohlendioxidatmosphäre ■mit einem 1-Azacycloalken der formelumsetzt und das Produkt isoliert.8. 2-Azacycloalkylmethylketon der formelC-C-CH2-CH2-CHworin η eine ganze Zahl von 3 bis 5» ρ eine ganze Zahl von 1 bis 2, H. wasserstoff oder einen niederen .alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, m eine ganze Zahl von 1 bis 3» Xß Wasserstoff, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Älkylmercaptorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X„ Wasserstoff oder einen niederen ülkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, und die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionanalze davon.9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von ^!-Azacycloalkylmeth/lketonen der ^ormel7/1120U-G-CH2-OHworin η eine ganze Zahl von 3 bis 5, ρ eine ganze Zahl von 1 bis 2, H. Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, m eine ganze Zahl von 1 bis 3, Xg Wasserstoff, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylmercaptorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halo,gen und X„ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung eines teethylketons der ^'ormelX7O ι I ti G-C-GHmit einem Überschuß an MagnesiummethylCcirbonat erhitzt unter Bildung eines Magnesiumchelats, das xieaktionsgemisch abkühlt und die Ghelatlösung in Kohlendioxidatmosphäre mit eineu: 1-jizacycloalken der ^'orrnel409847/1120umsetzt und das Produkt isoliert.1o. 2-Azacycloalkylmethylderivat der formelC-CH2-CHworin η eine ganze Zahl von 3 bis 5f P eine ganze Zahl von 1 bis 2, R1 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 b.is 4 Kohlenstoffatomen, X1 Wasserstoff, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen, Y die Gruppierung =ü oder -^"0H und W eine der Gruppierungen-0-, -S-, -CH2-, -CH=GH- H oder -CH2CH2- darstellen, und die pharmazeutisch zulässigen öäureadditionssalze davon.11. Verbindung nach Anspruch 1o, worin η eine ganze Zahl von 3 bis 4, R1 und X1 Wasserstoff und Y =0 darstellen.12. 2-iJ1luorenyl-2-piperid\)l.methylketon und dessen pharmazeutisch zulässige tfäureadditionssalze.13· CjL -(3-I'henanthryl)-2-piperidin_äthanol und dessen pharmazeutisch zulässige däureadditionssalze.14· Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-iizacycloalkylmethylketonen der formelworin η eine ganze Zahl von 3 bis 5» P eine ganze Zahl von 1 bis 2, H^ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X1 Wasserstoff, einen niederen ülkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-409847/1120rest mit 1 bis 4 KohlensToffatoiiien oder ualogen und n eine der ü-ruppierungen -υ-, -3-, -CHp-, -CH=CH- oder -CHpCH- darstellen, dadurch gekennzeichnet, dai; can eine Lösung eines kethylketons der J-1Ormelmit einem Überschuß an Magnesiummethylcarbonat erhitzt unter -Bildung eines toagnesiumchelats, das Heaktionsgemisch abkühlt und die Chelatlösung in Kohlendioxidatmosphäre mit einem 1-Azacycloalken der ^'ormelumsetzt und das Produkt isoliert.15· Pharmazeutische Zubereitung in xorm einer xiosiseinheit, enthaltend 5 bis 5oo mg einer Verbindung gemäid Anspruch und einem pharmazeutischen i'räger«,16. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 15» enthaltend als Wirkstoff 2-Jj1luorenyl-2-piper-jHdylmethylketon.1Ur: Hichardson-Merrell Inc. New York, N.Y., Y.dt.A.Hechtsanwalt409847/1120
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