Verfahren zur Herstellung von neuen Triazaspirodecanen und ihren Säureadditionssalzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Oxo-1,3,8-Triaza-spiro- (4'5)-decanen der Formel
EMI1.1
in der R1 Phenyl, Niederalkyl-aryl oder Halogenphenyl, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R3 Wasserstoff, niederes Alkylcarbonyl, Cyano - niederalkyl, Nieder alkoxy-methyl oder Carbamoyl-niederalkyl und R4 (R"') (R"") CH- oder Z-(CHe)"-darstellen, worin R"' .Methyl oder Äthyl, R"" Aryl, Arylmethyl oder Aryl äthyl, n eine Zahl von 1 bis 5 und Z Phenyl, Halogenphenyl, Niederalkylphenyl, Di-niederalkylphenyl, Benzoyl, Halogenbenzoyl, Aryloxy, 1,4-Benzodioxanyl, Halogen- 1 ,
4-benzo-dioxanyl, Benzyloxy, Phenyl-methoxymethyl, Arylthio, (RÏ) 2CH4) wobei R5 Phenyl, Halogenphenyl, Niederalkylphenyl, Niederalkoxyphenyl, Trifluormethylphenyl oder 2-Thienyl ist, (Aryl) (R') CH-, worin R' niederes Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist, (niederes Alkyl)2 C=CH- oder (R5) (R'') C=CH-, worin R" Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist, bedeuten.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt erfindungsgemäss, indem eine Verbindung der Formel
EMI1.2
in Gegenwart eines Säureakzeptors mit einem reaktionsfähigen Ester der Verbindung der Formel ROH umgesetzt wird.
Als reaktionsfähige Ester eines Alkohols R40H kann man beispielsweise verwenden: die Halogenwasserstoffsäureester, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäureester, oder auch die Ester mit organischen Sulfonsäuren, wie Tosyl- oder Mesylester. Bei der Einführung des Restes R4 arbeitet man in Gegenwart eines Säureakzeptors, um die Reaktion zu beschleunigen und zu vervollständigen. Als Säureakzeptor kann man beispielsweise verwenden: Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Trialkylamine oder tertiäre, heterocyclische Amine. Man arbeitet vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise in einem Alkanol, z. R.
Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, oder in Mischungen mit anderen organischen Lösungsmitteln.
Falls in R4 eine Cyanogruppe vorhanden ist, kann diese entweder vor Einführung oder nach Einführung eines Restes in 3-Stellung in eine Acylgruppe übergeführt werden, beispielsweise mit Hilfe einer Alkyl-organo- metall-verbindung.
Niedere Alkyl- und niedere Alkoxygruppen umfassen diejenigen, die von 1 bis 6 C-Atomen aufweisen. Die verzweigt-wie auch die geradkettige Alkyl gruppe sind darin eingeschlossen. Unter den verwendbaren- Arylgruppen finden sich Phenyl; Halogenphenyl, wie Fluorphenyl und Chlorphenyl; niederes Alkylphenyl, wie Methylphenyl; niederes Alkoxyphenyl, wie Methoxyphenyl; Trifluormethylphenyl und 2-Thienyl. Eine Aralkylgruppe bedeutet eine Gruppe, in welcher der Arylteil wie eben beschrieben ist, und in welcher die Anzahl C-Atome im Alkylteil in Verbindung mit denjenigen in der Kohlenwasserstoff-Fraktion, die mit dem Stickstoffatom in 8-S. tellung verbunden sind, zusammen bis zu 6 C-Atome ausmachen.
Je nach den während der Reaktion angewendeten Bedingungen können die neuen Verbindungen entweder in Form von freien Basen oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Die Salze werden in der Regel in üblicher Weise in die freien Basen umgewandelt, z. B. durch Reaktion mit Alkali, wie Natrium- oder Kalium liydroxyd. Die Basen können durch Reaktion mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure in ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind das zentrale Nervensystem beruhigende Mittel. Die Verbindungen besitzen eine oder mehrere der folgenden pharmakologischen Eigenschaften: Neuroleptische Aktivität, coronar-vasodilator Aktivität, analgetische Aktivität, mydriatische Aktivität und anti- apomorphin- induzierte-emetische Aktivität. Unter den bevorzugten und hervorstechend aktiven Verbindungen dieser Erfindung sind die folgenden zu erwähnen: Neuroleptische Aktivität zeigt sich z.
B., wenn in der oben genannten Formel R. gleich Z-(CHn ist, speziell aber vom Typ Aryl-X-(CH, worin X = -CO-, -CH(OH), -CH(OCO-niederes Alkyl), -CH-)-, -0- und 8-, und worin n die Zahlen 1-5 bedeutet, jedoch vorzugsweise wenn n = 3 ist. Neuroleptische Aktivität wird auch beobachtet, wenn in der vorstehenden Formel X -CM = CH- bedeutet und n die vorgängig beschriebene Bedeutung zukommt, vorzugsweise, wenn n die Zahlen 1 oder 2 bedeutet. Diese neuroleptische Aktivität wird illustriert durch die Hemmung des erfahrungsgemässen Vermeidung/Flucht-Betragens bei Ratten und Hunden bei Dosierungen von 0,0025 mg/kg aufwärts.
Weiter wird eine merkbare Hemmung des Erbrechens bei apomorphininduzierten Hunden beobachtet, sogar bei niederen Dosierungen von 0,0005 mg/ kg, wobei auch bemerkenswerte Reaktionen bei Mäusen erhalten werden, die subcutan 1,0 mg/kg und mehr injiziert erhielten, im Heissplatten-Test nach Eddy et al. tJ-Pharmacol., 107, 385 (1953) und 110, 135, (1954)1, wobei bei gleichen Dosierungen keine mydriatische Aktivität und auch keine Anzeichen des Straub-Phenomens auftraten.
Verbindungen, in welchen Z di-(Halophenyl)-methylen oder Phenylhalogenphenyl-methylen, vorzugsweise di-Fluorphenyl)-methylen, ist und n > 3, vorzugsweise jedoch n = 3 ist sind ebenfalls wirksame, durch langandauernde Wirksamkeit charakterisierte Neuroleptica.
Verbindungen, worin Z Diphenylmethylen, Phenylniederalkylphenylmethylen oder di-(Niederalkylphenyl)methylen bedeutet und n gleich 3 ist, sind wirksame coronar-vasodilator Mittel.
Verbindungen, in denen R4 für eine arylverzweigte Alkylgruppe steht, vorzugsweise mit nur einem C-Atom zwischen der Arylgruppe und dem Piperidinteil, sind wirksame morphinähnliche Anaigetica mit kurzer Wirkungsdauer. Mäuse, die subcutan mit Dosen von 0,1 mg/ kg aufwärts injiziert wurden, reagieren im Heissplatten Test. Mydriasis ist erwiesen bei variierenden Dosen von 0,2 mg/kg aufwärts, wobei auch ein positives Straub-Phenomen beobachtet wird.
Verbindungen, worin Z für Diphenylmethylen, Diphenylcyanomethylen, Diarylhydroxymethylen oder Diphenylpropionylmethylen steht und worin n gleich 2 ist. sind wirksame morphinähnliche Analgetica von langer Wirkungsdauer.
Verbindungen, worin R4 1. 4-l3cnzodioxanyl- methylen, halosubstituiertes 1 ,4-Benzodioxanylmethylen darstellt und Verbindungen, worin Z für Aryl-C(CH:3) = CM- steht und n gleich 2 ist, haben neuroleptische Eigenschaften bei niederen Dosierungen, wie gekennzeichnet durch die Hemmung des Erbrechens bei apomorphininduzierten Hunden bei Dosierungen von 0,008 mg/kg; diese Verbindungen haben bei höheren Dosierungen morphinähnliche analgetische Eigenschaften von lang- andauernder Wirksamkeit, wie illustriert durch ihre Aktivität im Heissplatten-Test an Mäusen kombiniert mit einer mydriatischen Aktivität im positiven Straub Phenomen bei 5 mg/kg aufwärts.
Die für das erfindungsgemässe Verfahren erforderlichen Ausgangsverbindungen können z. B. auf folgendem Wege erhalten werden: Ein 4-Piperidon-alkalimetallsulfitadduct, das gegebenenfalls am Ringstickstoff eine Schutzgruppe enthält, wie beispielsweise eine Benzylgruppe, wird mit einem primären Amin und einem Alkalimetallcyanid umgesetzt, wodurch man ein 4-Cyano-4-aminopiperidin erhält. Der Umsatz wird in an sich bekannter Weise vorgenommen. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure und in einem niederen Alkohol als Lösungsmittel. Das so erhaltene 4-Cyano4-aminopiperidin wird nun durch Hydrolyse, vorzugsweise saure Hydrolyse, in ein 4-Carboxamido-4-aminopiperidin übergeführt. Zur Hydrolyse verwendet man starke wässrige anorganische Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder vorzugsweise Schwefelsäure.
Man kann selbstverständlich auch von einem Piperidon ausgehen.
Das erhaltene 4 - Carboxamido - 4 - aminopiperidin wird nun mit einem Acylierungsmittel in das ent sprechende 1 8-Triazaspiro-(4, 5)-decan oder ein ent- sprechendes -dec-2-en übergeführt. Schliesst man beispielsweise mit Formamid den Ring, z. B. in Abwesenheit oder in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie beispielsweise Schwefelsäure, so erhält man ein 1,3,8- Triazaspiro-(4,5)-dec-2-en, und zwar in solchen Fällen, wo die 4-Aminogruppe aliphatisch substituiert ist. In Fällen, wo die 4-Aminogruppe aromatisch substituiert ist, erhält man die gesättigte Verbindung. Ist die 4 Aminogruppe äthylsubstituiert, so erhält man überraschenderweise die gesättigte Spiroverbindung. Anstelle von Formamid kann man auch andere Cyclisierungsbzw.
Acylierungsmittel verwenden. Man kann beispielsweise das 4-Amino-4-carboxamidopiperidin mit einem Trialkoxymethan, also mit einem Ameisensäure-o-trialkylester umsetzen, wobei man dann ein 1,3,8-Triaza- spiro-4,5)-dec-2-en erhält. Der Ringschluss mit einem anderen Acylierungsmittel, beispielsweise einem Anhydrid einer aliphatischen Carbonsäure, ergibt ein ungesättigtes 1,3, 8-Triazaspiro-(4,5)-decen. Erhält man ein ungesättigtes 1,3, 8-Triazaspiro-(4, 5)-decen, so kann man dieses mit Hilfe von bekannten Reduktionsmitteln zum entsprechenden -Spiro-(4,5)-decan reduzieren. Als solche Reduktionsmittel kann man beispielsweise ein Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumaluminiumhydrid verwenden.
Hat man ein 2methylsubstituiertes Dec-2-en vorliegen, und will man eine Debencylierung vornehmen, so kann man diese Debenzylierung vor oder nach der Sättigung der cyclischen Doppelbindung vornehmen. Zur Debenzylierung kann man beispielsweise durch Pd/C aktivierten Wasserstoff oder beispielsweise durch Platin oder Raney Nickel aktivierten Wasserstoff verwenden. Wenn die 2-Stellung des erhaltenen Dec-2-en unsubstituiert ist, wird vorerst der Ring gesättigt, und anschliessend erfolgt Debenzylierung. In jedem Fall ist die Debenzylierungsreaktion auf die 2,3-substituierten oder unsubstituierten und 1 -unsubstituierten Verbindungen anwendbar. mit Ausnahme von solchen Fällen, wo entsprechende oder gleichzeitige Dehalogenierung, wenn beispielsweise in 1-Stellung ein Haloarylrest vorhanden ist, erfolgt.
Die Einführung eines Substituenten in die 3-Stellung kann vor oder nach Entfernung der Schutzgruppe (beispielsweise Benzylgruppe) erfolgen. Die Einführung eines Acylrestes erfolgt beispielsweise mit Hilfe von acylierenden Mitteln, wie Säureanhydriden oder Säurehalogeniden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen, bei denen R3 Wasserstoff ist, können zur Herstellung von in 3Stellung durch einen Alkyl- bzw. Aralkylrest substituierten 4-Oxo-1 ,3,8-triazaspiro - (4,5) - decanen verwendet werden, indem man die in 3Stellung unsubstituierte Spiroverbindung mit einem alkylierenden Mittel, beispielsweise einem Alkylhalid oder einem quartären Ammoniumalkylarylhalogenid, alkyliert bzw. aralkyliert. Hierbei arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumamid, und so fort.
Je nach den gewählten Kondensationsbedingungen fallen die in 8Stellung substituierten Triazaspirodecane in Form von Basen oder von Säuresalzen an. Im Falle, dass sie als Basen anfallen, können sie in therapeutisch aktive, nichttoxische Säureadditionssalze übergeführt werden. Zur Salzbildung eignen sich sowohl anorganische als auch organisch Säuren. Als anorganische Säuren können verwendet werden: Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, eine Phosphorsäure usf.
Als organische Säuren eignen sich Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Sipfel- säure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Acetylsalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, usf.
Üblicherweise führt man die Basen, falls dies gewünscht, in ihre Hydrochloride, Dihydrochloride oder Hydrochlorid-hemihydrate über.
Die Nomenklatur, die für die verfahrensgemäss erhältlichen Stoffe verwendet wird, basiert auf dem folgenden Kern:
EMI3.1
Vorzugsweise werden Verbindungen hergestellt, worin die 1-Stellung durch Phenyl oder Niederalkylphenyl substituiert ist, die 2-Stellung unsubstituiert oder durch einen Methylrest, sowie die 3-Stellung unsubstituiert oder einen niederen Alkyl- oder Acylrest.
Die 8 Stellung kann durch 3,3-Diphenyl-3-cyanopropyl-2-(1 4- benzodioxanyl)-methyl, substituiertes oder unsulbstituier- tes Benzoylpropyl, insbesondere Fluorbenzoyl; substituiertes oder unsubstituiertes Phenoxypropyl, insbesondere Fluorphenoxypropyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylihioprnpyl, speziell Fluorphenylthiopropyl, Aralkyl, speziell Arylmethylen und Diarylbutyl, speziell Di-(fluorphenyl)-butyl, Fluorphenyl-phenylbutyl und Diphenylbutyl besetzt sein.
Beispiel 1
Eine Mischung von 190 Teilen 1-Benzyl-4-oxopiperidin, 93 Teilen Anilin und 700 Teilen Eisessig wird auf 300 C gekühlt. Dann wird tropfenweise eine Lösung von 71,6 Teilen Natriumcyanid in 200 Teilen Wasser zugefügt. Die Reaktion ist exotherm, und die Temperatur steigt auf 450 C. Nachdem alles zusammengegeben ist, wird während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann auf 1300 Teile Ammoniumhydroxyd und 1000 Teile gestossenes Eis gegeben. Das Ganze wird mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht getrocknet, filtriert und verdampft. Der feste Rückstand wird mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei man das 1-Benzyl-4-cyano-4-n-anilinopiperidin vom Schmelzpunkt 143,5-1470 C erhält.
In prinzipiell gleicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen: 1 -Benzyl-4-cyano4N-(3-methylanilino)-piperidin,
Smp. 95,5-970 C;
1-Benzyl-4-cyano-4N-(3-methoxyanilino)-piperidin,
Smp. 97-980 C; 1 -Benzyl-4-cyano-4N-(4-methylanilino)-piperidin,
Smp. 112-1150 C; 1 Benzyl-4-cyano-4N-(4-chloranilino)-piperidin,
Smp. 157-1590 C; 1 -Benzyl-4-cyano4N-(2-methylanilino)-piperidin,
Smp. 117-1200 C;
1-Benzyl-4-cyano-4N-(4-methoxyanilino)-piperidin,
Smp. 110-1170 C.
Beispiel 2
Eine Mischung von 95 Teilen 1-Benzyl4-oxo- piperidin, 33,1 Teilen Kaliumcyanid, 50 Teilen Methylamin-hydrochlorid, 120 Teilen Wasser und 48 Teilen Äthanol wird während 66 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Chloroform extrahiert, die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von 80 Teilen Petroläther und 80 Teilen Isopropyläther gelöst. Nach dem Kühlen auf 200 C erhält man zwei Fraktionen von 1-Benzyl4-cyano-4-n-methyl-aminopiperidin vom Schmelzpunkt 63-640 C.
In prinzipiell gleicher Weise kann man weiter herstellen: 1-Benzyl-4-cyano-4N-cyclohexyl-aminopiperidin,
Smp. 82-830 C; l-Benzyl-4-cyano-4N-(butylamino)-piperidin,
Smp. 75-770 C; 1 -Benzyl-4-cyano-4N-(äthylamino)-piperidin,
Smp. 55-560 C; 1-Benzyl-4-cyano-4N-(2-propylamino)-piperidin,
Smp. 64-670 C; 1 -Benzyl-4-cyano-4N-(propylamino)-piperidin.
Beispiel 3
Eine Mischung von 5 Teilen 1 -Benzyl4-cyano-4N- anilinopiperidin und 60 Teilen Schwefelsäure (90% ig) wird während 10 Minuten auf 700 C im Wasserbad erwärmt. Anschliessend wird das Wasserbad entfernt und das Ganze während einer weiteren Stunde gerührt.
Die Reaktionsmasse wird dann auf Eiswasser gegeben.
Die wässrige Lösung wird alkalisch gemacht mit NH40H und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Der feste Rückstand wird mit 56 Teilen Benzol verrührt, abfiltriert und getrocknet, wobei man 1-Benzyl-4-carboxamido-4-n-anilinopiperidin vom Schmelzpunkt 186,8-188,2 C erhält
In gleicher Weise wie beschrieben erhält man die folgenden 1 enzyl-4-carboxamido-4-R-aminpipendine:
R Schmelzpunkt
3-CH3-C6H4- 115,4-122 C
4-CH3-C6H4- 166-167,5 C
4-Cl-C6H4- 172-173 C
3-CH3O-C6H4- 130-131 C
2-CH3-C6H4- 126-128 C
4-CH3-C6h4- 131-134 C sowie die folgenden in 4-Stellung aliphatisch substituierten Verbindungen:
R Schmelzpunkt
CH3- 156-157 C
C6H11- 138,8-139,6 C
C4H9- 114-118 C
C2H5- 113,6-115,4 C (CH3)2-CH- 117,8-120,4 C
C3H7- 128-131 C
Beispiel 4
Eine Mischung von 6,12 Teilen 1-Benzyl-4-carbox- amido-4N-anilinopiperidin und 20 Teilen Formamid wird während 12 Stunden auf 1700 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung zwischen 100 Teilen Wasser und 90 Teilen Chloroform verteilt.
Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat verdampft. Der halbfeste Rückstand wird in 16 Teilen Äthylacetat verrührt. Der ungelöste Teil wird abfiltriert, mit Athylacetat gewaschen und getrocknet Man erhält so das bei 232-238,5 C schmelzende 1-Phenyl-4-oxo-8benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan.
In prinzipiell gleicher Weise lassen sich herstellen:
1-(3-Methylphenyl)-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza spiro-(4,5)-decan, Smp. 203,6-209,2 C; 1-(4-Methylphenyl)-4-oxo-8-benzyl-1, 3, 8-triaza- spiro-(4 > 5)-decan; Smp. 221,4-222,6 C;
1-(3-Methoxyphenyl)-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza spiro-(4,5)-decan, 212-214 C;
1-(2-methylphenyl)-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza spiro-(4,5)-decan, Smp. 151-161 C.
Beispiel 5
Eine Mischung von 72 Teilen 1-Benzyl-4-carboxamido-4-N-(äthylamino)-piperidin, 177 Teilen Formamid und 44 Teilen 98 zeiger Schwefelsäure wird unter Rühren während einer Stunde zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 200 Teile Wasser zu. Das Ganze wird mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Der Rückstand wird in 120 Teilen Äthylacetat gelöst. Nach dem Kühlen auf - 150 C während 3 Stunden werden 3 Teile eines Nebenproduktes abfiltriert.
Nach weiterem Kühlen für einige Tage auf 0 C erhält man das 1 -Äthyl-4-oxo-8-benzyl- 1,3, 8-triaza-spiro-(4,5)-decan vom Smp. 139-145,4 C als grauweisses körniges Pulver.
In gleicher Weise kann man weiter herstellen:
1-(4-Chlorphenyl)-4-oxo-i-benzyl-1,3,8-triaza spiro-(4,5)-decan, Smp. 209,5-214,8 C; 1-(4-Methoxyphenyl)-4-oxo-8-benzyl-1, 3, 8-triaza- spiro-(4,5)-decan, Smp. 184,2-185,4 C.
Beispiel 6
Eine Mischung von 6,2 Teilen 1 -Benzyl-4-carbox- amido-4-N-anilinopiperidin, 3,1 Teilen Essigsäureanhydrid und 40 Teilen wasserfreiem Toluol wird rür
16 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und dann mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft. Der ölige Rückstand wird in 200 Teilen Diäthyläther gelöst. Diese Lösung wird einige Male filtriert und dann HCl-Gas eingeleitet. Das niedergeschlagene Hydrochlorid wird abfiltriert und in eine warme Mischung von Aceton und Isopropanol eingerührt. Das Unlösliche wird abfiltriert und ergibt
1,5 Teile des Hydrochlorids. Daraus wird die freie Base in der üblichen Weise hergestellt.
Nach Extraktion mit Benzol wird die organische Schicht getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man das 1 -Phenyl-2- methyl-4-oxo-8-benzyl- 1,3, 8-triaza-spiro4,5)ec-2 - en vom Smp. 211,5-214,5 C erhält.
Beispiel 7
Eine Mischung von 9,8 Teilen 1-Benzyl-4-carboxamido-4-n-methylamino-piperidin und 60 Teilen Tri äthoxymethan wird während 18 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann zur Trockne verdampft (unter vermindertem Druck) und der Rückstand in 90 Teilen siedendem Äthylacetat aufgenommen. Der Niederschlag wird in einem Büchner-Trichter gesammelt und getrocknet, wobei man das 1-Methyl-4-oxo-8-benzyl-1 3, 8-triaza-spiro (4,5)-dec-2-en vom Schmelzpunkt 178-179,50 C erhält.
In prinzipiell gleicher Weise erhält man weiter die folgenden Verbindungen: 1-Phenyl-4-oxo-8-benzyl-1, 3, 8-triaza-spiro44, 5)- dec-2-en, Smp. 171,2-173,2 C; 1-Cyclohexyl-4-oxo-8-benzyl-1, 3, 8-triaza-spiro- (4,5)-dec-2-en, Smp. 209211,40 C;
1-(2-Propyl)-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro (4,5)-dec-2-en, Smp. 192,6-194 C;
1-Butyl-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5) dec-2-en, Smp. 265-267,5 C; 1 -(n-Propyl)-4-oxo-8-benzyl- 1,3, 8-triaza-spiro- (4,5)-dec-2-en, Smp. 146,6-156,60 C (Zers.).
Beispiel 8
Eine Mischung von 9 Teilen 1 -Benzyl-4-carbox- amido-4N-cyclohexylamino-piperidin, 18 Teilen Formamid und 5,4 Teilen Schwefelsäure (98 % ig) wird während 3 Stunden auf 2000 C erwärmt. Nach dem Kühlen der Reaktionsmischung wird auf Eiswasser gegeben. Man alkylisiert mit Ammoniumhydroxyd und extrahiert dann mit Chloroform. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und verdampft.
Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man das Rohprodukt erhält. Nach weiterer Um kristallisation aus 24 Teilen Äthylacetat erhält man das
1-Cyclohexyl-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)dec-2-en vom Schmelzpunkt 208,2-210,8 C.
Beispiel 9
Eine Mischung von 20 Teilen 1-Phenyl-4-oxo-8 benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, 200 Teilen Methanol, 40 Teilen Isopropanol und 7 Teilen conc. Chlorwasserstoffsäure wird bei Normaldruck und bei einer Temperatur von 38-400 C in Gegenwart von 10 Teilen Pd/C debenzyliert. Nachdem die berechnete Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird der Katalyt abfiltriert und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Diese wässrige Lösung wird mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft.
Der feste Rückstand wird mit Äther gewaschen, filtriert und getrocknet, wobei man das 1 -Phenyl-4-oxo- 1,3, 8-triaza-spiro-(4,5)-decan vom Schmelzpunkt 168 bis 1760 C erhält.
In der gleichen Weise wie in Beispiel 9 beschrieben erhält man die folgenden Verbindungen:
1-(4-Methylphenyl)-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro-(4,5) decan, Smp. 190-191,4 C; 1-(3-Methylphenyl)-4-oxo-1, ,3,8-triaza-spiro (4,5)-decan, Smp. 189,8-190,8 C; 1 -(4-Methoxyphenyl)-4-oxo- 1,3, 8-triaza-spiro- (4,5)-decan, Smp. 195-196 C; 1 Phenyl-2-methyl-4-oxo- 1,3,8 -triaza-spiro(4,5)- decan-hydrochlorid, Smp. 205-209 C.
Beispiel 10
Eine Mischung von 18 Teilen 1 -Methyl-4-oxo-8- benzyl-1, 3, 8-triaza-spiro-(4, 5)-dec-2-en, 40 Teilen Isopropanol, 200 Teilen Methanol und 800 Teilen Chlorwasserstoffsäure (35 % ig) wird unter Normaldruck und bei einer Temperatur von 270 C in Gegenwart von 10 Teilen Pd/C-Katalysator debenzyliert. Nach Beendigung der berechneten Wasserstoffaufnahme wird der Katalyt abfiltriert und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wird aus siedendem Aceton umkristallisiert und diese Prozedur wiederholt. Man erhält so 1-Methyl4-oxo-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 200-203 C.
In ungefähr gleicher Weise lassen sich die weiteren Verbindungen herstellen:
1-Cyclohexyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro-(4,5) decan-dihydrochlorid, Smp. 205-220 C (Zers.); 1 -Isopropyl-4oxo-1 3, 8-triaza-spiro-(4, 5)-decan,
Smp. 158-1610 C;
1-(n-Propyl)-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-dec-2-en dihydrochlorid, Smp. 2122130 C (Zers.);
1-(n-Butyl)-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-dec-2-en dihydrochlorid, Smp. 110-227 C (Zers.).
Beispiel 11
Eine Mischung von 14,9 Teilen 1-Phenyl-2-methyl- 4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-dec-2-en und 160 Teilen Athanol (95 o ig) wird bei Normaldruck und bei einer Temperatur von 36-39 C in Gegenwart von 5 Teilen Pd/C-Katalyt (10Sig) debenzyliert. Nachdem der berechnete Anteil Wasserstoff aufgenommen ist, wird der Katalyt abfiltriert, mit zweimal 50 Teilen Äthanol gewaschen und die vereinigten Äthanollösungen verdampft. Der feste Rückstand mit 150 Teilen Äther gewaschen, getrocknet und ergibt 1-Phenyl-2-methyl-4oxo-1 ,3,8-triaza-spiro-(4,5)-dec-2-en vom Schmelzpunkt 197,4-2050 C.
Werden 9 Teile des so gewonnenen Decens bei Normaldruck und einer Temperatur von ungefähr 370 C in Gegenwart von 0,2 Teilen Platinoxyd hydriert, so erhält man nach Aufarbeitung wie üblich l-Phenyl-2- methyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan vom Schmelzpunkt 196,2-199,2 C.
Beispiel 11a
Zu einer gerührten Mischung von 0,6 Teilen LiAIH4, 48 Teilen Benzol und 24 Teilen Tetrahydrofuran gibt man in kleinen Portionen 5,4 Teile l-Phenyl-2-methyl4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-dec-2-en. Anschliessend rührt man unter Rückfluss 20 Stunden.
Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung durch allmähliche Zugabe von 50 Teilen Wasser und 100 Teilen Salzsäure (1 n) zersetzt. Anschliessend gibt man 6 Teile Weinsäure zu. Man macht nun mit Ammoniumhydroxyd alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Der ölige Rückstand wird in einer siedenden Mischung von 20 Teilen Äthylacetat und 160 Teilen Diäthyläther aufgelöst und in diese Lösung gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet. Das gefällte Hydrochlorid wird abfiltriert und aus 68 Teilen siedendem Isopropanol umkristallisiert, wobei man das rohe Hydrochlorid erhält. Dieses wird in Wasser gelöst, die wässrige Lösung mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und die abgetrennte freie Base abfiltriert und aus 24 Teilen siedendem 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert.
Nach dem Kühlen erhält man l-Phenyl-2-methyl-4-oxo-8-benzyl-1, 3, 8-tri- aza-spiro(4,5)-decan vom Schmelzpunkt 150-151,8 C (Racemat).
Beispiel 12
Eine Mischung von 5 Teilen l-Phenyl-4-oxo-8- benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, 10 Teilen Essigsäureanhydrid und 40 Teilen Toluol wird unter Rühren für 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung alkalisch gemacht, die organische Schicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat auf ein Volumen von 30 Teilen eingeengt. Dazu gibt man 56 Teile Diäthyläther. Man hält einige Zeit bei Raumtemperatur und filtriert dann das Auskristallisierte ab.
So erhält man 3,2 Teile 1-Phenyl-3-acetyl-4-oxo-8 benzyl-1,3, 8-triaza-spiro-(4, 5)-decan, das bei 128 bis 1300 C schmilzt.
In ungefähr gleicher Weise kann man weiter die folgenden Verbindungen herstellen:
8-Benzyl-4-oxo-l-phenyl-3-propionyl-1,3,8 triaza-spiro-(4,5)-decan, Smp. 110-111 C; dl-3-Acetyl-8-[2-(1,4-benzodioxanyl)-methyl]-4 oxo-l-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan hydrochlorid, Smp. 1400 C, schäumend; dl-8-[2-(l ,4-Benzodioxanyl)-methyl]-4-oxo- 1- phenyl-3-propionyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5) decan, Smp. 141,1470 C, im Vakuum; dl-8-[2-(1,4-Benzodixanyl)-methyl]-3-(cyclopropyl carbonyl)-4-oxo-1-phenyl-1, 3, 8-triaza-spiro-
3-Acetyl-8-[3-(4-fluor-benzoyl)-propyl]-4-oxo-l phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan-hydro chlorid, Smp. 188-212,5 C, Zers.
(im Vakuum); 8-[3-(4-Fluor-benzoyl)-propyl]-4oxo-1 -phenyl-3- popionyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp.86,5-88 C; dl-8-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-phenyl-butyl]-4-oxo-1 phenyl-3-propionyul-1,3,8-triaza-spiro-(4,5) decan, Smp. 102,5-103 C;
8-[4,4-di-(4-Fluor-phenyl)-butyl]-4-oxo-l-phenyl 3-propionyl-I ,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 113-1140 C;
3-Acetyl-8-(3-cyano-3,3-diphenyl-propyl)-4-oxo-o phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 219-220,5 C.
Beispiel 13
Eine Mischung von 6,4 Teilen 1-Phenyl-4-oxo-8benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, 0,98 Teilen Natriumamid und 40 Teilen wasserfreiem Toluol wird so lange unter Rühren zum Rückfluss erhitzt, bis kein Ammoniak mehr abgeht (im Verlaufe von ungefähr 30 Minuten). Nach dem Kühlen gibt man 5,4 Teile N,N,N-Trimethylaniliniumbromid zu. Das Ganze wird dann unter Rühren für 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 50 Teile Wasser zu. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Zu dem öligen Rückstand gibt man 50 Teile Wasser, und das Ganze wird nochmals verdampft. Diese Behandlung wird dreimal wiederholt, um das gebildete Dimethylanilin zu entfernen. Das restliche Wasser wird dann durch wiederholte azeotrope Destillation mit 40 Teilen 4-Methyl-2-pentanon entfernt.
Der ölige Rückstand wird in einer Mischung von 16 Teilen Äthylacetat und 40 Teilen Diäthyläther gelöst. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur erhält man das 1-Phenyl-3-methyl4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan vom Schmelzpunkt 138-140,5 C als farblose Kristalle.
In gleicher Weise wie beschrieben kann hergestellt werden: dl-8-[2-(1, 4 Benzodioxanyl)-methyl]-3-methyl-4- oxo 8-tsaza-spiro-(4, 5)-decan- oxalat, Smp. 227-228 C.
Beispiel 14
Eine Mischung von 6,4 Teilen l-Phenyl-4-oxo-8- benzyl-1, 3, 8-triazin-spiro-(4, 5)-decan, einem Teil Natriumamid und 40 Teilen wasserfreiem Toluol wird während einer Stunde unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Dazu gibt man anschliessend tropfenweise eine Lösung von 2,2 Teilen Äthylbromid in 40 Teilen wasserfreiem Toluol. Man rührt weiter unter Rückfluss für 3 Stunden. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser zersetzt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Der halbfeste Rückstand wird in 160 Teilen Äther gelöst.
Die Lösung wird filtriert und HCl-Gas eingeleitet. Das ausgefällte Hydrochlorid wird abfiltriert und aus 24 Teilen Isopropanol umkristallisiert. So erhält man das l-Phenyl-3-äthyl-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)decan-hydrochlorid, das bei 234-238 C schmilzt.
In gleicher Weise stellt man die folgenden Verbindungen her: dl-8-[2-( 1 ,LF-Benzodioxanyl) -methyl]-3-benzyl-4- oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan hydrochlorid, Smp. 230-232 C; dl-8-[2-(1,4-Benzodioxanyl)-methyl]-3-[2-(äthoxy carbonyl)-äthyl]-4-oxo-1 -phenyl-1,3,8-triaza- spiro-(4,5)-decan-hydrochlorid,
Smp. 93-114 C, im Vakuum.
Beispiel 15
Eine Mischung von 6 Teilen 1-Phenyl-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, 10 Teilen formalin (37 % ig) und 48 Teilen Isopropanol wird während 16 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend kühlt man auf Raumtemperatur ab, wobei man das 1-Phenyl-3-hydroxymethyl-4-oxo-8-benzyl 1, 3, 8-triaza-spiroX4, 5)-decan erhält, das bei 171,4 bis 1730 C schmilzt.
In gleicher Weise erhält man die folgende Verbindung: dl-8-[21(1,4-Benzodioxanyl)-methyl]-3-(hydroxy methyl)-4oxo-1-phenyl-1 ,3,8-triaza-spiro (4,5)-decan, Smp. 169-175 C, im Vakuum.
Beispile 16
30 Teile 1-Phenyl-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro (4,5)-decan werden in 480 Teilen wasserfreiem Toluol unter Rühren und Erhitzen gelöst. Nun gibt man 7,5 Teile Natriumamid zu und erhitzt so lange, bis die Ammoniakgas-Entwicklung beendet ist (etwa 7 Stunden). Anschliessend kühlt man auf Raumtemperatur und gibt dann unter Rühren 15,5 Teile Chlormethyläther in 48 Teilen wasserfreiem Toluol zu. Die Reaktion ist schwach exotherm, und die Temperatur steigt auf ungefähr 350 C. Nach Beendigung der Zugabe des Chlormethyläthers wird während 18 Stunden bei einer Temperatur von 40-45 C gerüttelt mit 150 Teilen man auf Raumtemperatur und schüttelt mit 150 Teilen Wasser. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft.
Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Verdampfen in Aceton und ergibt 17,9 Teile 1-Phenyl-3-(methoxymethyl)-4-oxo-8-benzyl1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan vom Schmelzpunkt 105,5 bis 110 C.
In gleicher Weise kann man herstellen: dl-8-[2-(1,4-Benzodioxanyl)-methyl]-3-(methoxy methyl)-oxo- 1-phenyl- 1,3, 8-triaza-spiro- (4,5)-decan-oxalat, Smp. 1941960 C.
Beispiel 17
Zu einer Mischung von 6,4 Teilen 1-Phenyl-4-oxo- 8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, 1,3 Teilen Acrylonitril und 40 Teilen Dioxan gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,35 Teilen Natrium in 8 Teilen Methanol. Anschliessend erhitzt man auf 500 C und hält unter Rühren während 3 Stunden bei dieser Temperatur.
Nach dem Abkühlen gibt man 50 Teile Wasser zu.
Das Ganze wird zweimal mit 240 Teilen Äther extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und dann HCl-Gas eingeleitet. Das Hydrochlorid fällt ölig aus. Das Lösungsmittel wird abdekantiert und der ölige Rückstand in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Äther und Chloroform extrahiert.. Die vereinigten; organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wieder HCl-Gas eingeleitet. Das erhaltene Hydrochlorid wird in 80 Teilen siedendem Isopropanol gelöst. Nach einer neuerlichen Umkristallisation aus 48 Teilen Aceton und 8 Teilen Isopropanol erhält man das 1-Phenyl-3-(ss-cyanoäthyl)-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 217,8-219 C.
In gleicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
8-[2-(1,4-Benzodioxyanyl)-methyl]-3-(2-cyano äthyl)-4-oxo-l-phenyl-1,3,8-triaza-spiro (4,5)-decan-oxalat, Smp. 181,5-186,5 C; dl-8-[2-(1,4-Benzodioxanyl)-methyl]-3-(2-carb amoyl-äthyl)-4-oxo-l-phenyl-l 1,3, 8-triaza- spiro-(4,5)-decan-hydrochlorid, Smp. 175 bis
184 C.
Beispiel 18
Zu einer Mischung von 5,1 Teilen l-Phenyl-4-oxo 1,3 ,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, 7 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid in 136 Teilen Methylisobutylketon gibt man unter Rühren und Rückflusskochen eine Lösung von 3,25 Teilen n-Propylbromid in 24 Teilen Methylisobutylketon. Anschlie ssend wird das Ganze unter Rühren während 48 Stunden rückflussgekocht. Nach dem Kühlen der Reaktionsmischung wird mit 150 Teilen Wasser zersetzt. Das Abgeschiedene wird abfiltriert und ergibt 3 Teile 1-Phenyl-4-oxo-8-propyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan vom Schmelzpunkt 201,5-203 C.
In prinzipiell gleicher Weise lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
4-Oxo-l-phenyl-8-(2-propyl)-1,3,8-triaza-spiro (4,5)-decan, Smp. 185-190 C;
8-Butyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5) decan, Smp. 178,6-1800C; 4-Oxo-8-pentyl-l -phenyl-1,3 ,8-triaza-spiro4,5) - decan, Smp. 190-1910C;
8-Heptyl-4-oxo-l-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5) decan, Smp. 165-166,6 C;
s-Octyl-4-oxo-l -phenyl-1,3, 8-triaza-spiro-(4,5)- decan, Smp. 167-168 C;
8-Nonyl-4-oxo-l-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5) decan, Smp. 169, 5-170 C;
8-(3-Methyl-2-butenyl)-4-oxo-1-phenyl-1,3,8 triaza-spiro-(4,5)-decan, Smp. 180-182 C;
8-(4-Cyclopropyl-3-butenyl)-4-oxo-1-phenyl-1,3,8 triaza-spiro-(4,5)-decan, Smp. 2202260 C;
8-(2-Hydroxy-äthyl)-4-oxo-l-phenyl-1,3,8-triaza spiro-(4,5)-decan-hemihydrat, Smp. 180 bis
185,50 C;
8-[2-(Benzoyl-oxy)-äthyl]-4-oxo-o-phenyl-1,3,8 triaza-spiro-(4,5)-deacan, Smp. 191-193 C;
8-[2-(2-hydroxy-äthoxy)-äthyl]-o-oxo-l-phenyl 1,3,8-friaza-spiro - (4,5)-decan, Smp. 198 bis
2340 C, schäumend.
Beispiel 19
Zu einer Mischung von 5,1 Teilen l-Phenyl-4-oxo- 1,3,8 -triaza-spiro-(4,5)-decan, 7 Teilen Natriumcarbonat, einigen Jodkristallen in 136 Teilen Methylisobutylketon gibt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 3,7 Teilen 2-Methylbenzylchlorid in 24 Teilen Methylisobutylketon. Anschliessend kocht man unter Rühren während 24 Stunden. Nach dem Zersetzen mit 150 Teilen Wasser wird der Niederschlag abfiltriert, wobei man 2,9 Teile rohes l-Phenyl-4-oxo-842-methyl- benzyl)-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan erhält. Aus dem Filtrat wird die wässrige Schicht abgetrennt und nochmals mit 40 Teilen 4-Methyl-2-pentanon extrahiert.
Die vereinigten organischen Schichten werden über Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft. Der feste Rückstand wird mit 80 Teilen Diisopropyläther verrührt, neuerdings abfilriert und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 4-Methyl-2-pentanon erhält man das reine Produkt, das bei 217-219 C schmilzt.
In ungefähr gleicher Weise wie oben beschrieben erhält man:
8-(3-Methyl-benzyl)-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza spiro-(4,5)-decan, Smp. 220-225 C; 8-(4-Methyl-benzyl)-4-oxo- l-phenyl-1,3 ,8-triaza spiro-(4,5)-decan, Smp. 182,6-185,4 C;
8-(2,5-Dimethyl-benzyl)-4-oxo-1-phenyl-1,3,8 triaza-spiro-(4,5)-decan, Smp. 206-208,4 C;
8-(4-Fluoro-benzyl)-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza spiro-(4,5)-decan, Smp. 224-234 C; 4 Oxo-1-phenyl-8-(2-pyridyl-methyl)-1, 3, 8-triaza- spiro-(4,5)-decan, Smp. 195-201 C; 4-Oxo-1-phenyl-8-(2-thienyl-methyl)-1, 1,3 8-triaza- spiro-(4,5)-decan, Smp. 220-223 C.
Beispiel 20
Zu einer gerührten und unter Sieden gehaltenen Lösung von 6,1 Teilen 1-Propyl-4-oxo-1,3,8-triaza- spiro-(4,5)-decan-dihydrochlorid, 10,1 Teilen Natriumcarbonat, einigen Teilen Kaliumjodid in 100 Teilen Methylisobutylketon gibt man tropfenweise eine Lösung von 4,6 Teilen 2-(Bromomethyl)-1,4-benzdioxan. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird das Ganze unter Rückfluss während 70 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird mit 70 Teilen Wasser zersetzt, die organische Schicht abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet, über Aktivkohle filtriert und verdampft.
Der ölige Rückstand wird mit 80 Teilen Aceton verdampft. Der feste Rückstand wird filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält so das l-Propyl 4 - oxo-8-[2-(1'4-benzdioxanyl) -methyl]- 1,3,8 - triaza- spiro- (4, 5)-decan, das bei 143-143, 6 C schmilzt (Racemat).
In ungefähr gleicher Weise kann man weiter herstellen: dl-8-[2-(1, 4-Benzodioxanyl)-methyl]-4-oxo-1- (20propyl)-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 156-1570 C; dl-8-[2-(1,4-Benzodioxanyl)-methyl]-l-butyl4-oxo 1,3, 8-triaza-spiro-(4,5)-decan-dihydrochlorid- hydrat, Smp. 185-188 C, im Vakuum; dl-8-[2-(1,4-Benzodioxanyl)-methyl]-4-ox phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 220-22,5 C; dl-8-[2-(1,4-Benzodioxanyl)-methyl]-4-oxo-1 phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan hydrochlorid, Smp. 247,5-249 C; dl-8-[2-(7-Bromo-1,4-benzodioxanyl)-methyl]-4 oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 2020-214 C; dl-8-{2-[2-(1,4-Benzodioxanyl)]-äthyl}-4-oxo-1 phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan hydrochlorid, Smp. 142-202 C, schäumend;
dl-8-{3-[2-(1, 4-Benzodioxanyl)]-propyl}-oxo-l- phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 188-193,6 C, im Vakuum.
Beispiel 21
Durch Umsetzen von 4,8 Teilen 1-Brom-l-phenyl äthan mit 5,1 Teilen 1-Phenyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro- (4,5)-decan in der üblichen Weise erhält man das dl-4 Oxo-1-phenyl-8-(phenyläthyl)-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)decan' das bei 217-218 C schmilzt.
In ungefähr gleicher Weise kann man weiter her8-[2-(4-Methoxy-phenyl)-äthyl]-4-oxo-l-phenyl
1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 204-205 C; stellen: dl-4-Oxo-1,phenyl-8-(1-Phenyl-proxyl)-1,3,8 triaza-spiro-(4,5decan, Smp. 198-201 C; dl-8-[1-(4-Methyl-phenyl)-äthyl]-4-oxo-l-phenyl
1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 162-1640 C; dl-8-C l-(4-Methyl-phenyl)-propyll-4-oxo- l-phenyl-
1,3, 8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
8-[2-(4-Fluor-phenyl-äthyl]-4-oxo-l-phenyl
1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 201,5-203,5 C; 4-Oxo-1-phenyl-8-(3-phenyl-propyl)-1,3,8 triaza-spiro-(4,5)-decan, Smp. 169,6-170,8 C; 4-Oxo-1-phenyl-8-(4-phenyl-butyl)-1,3,8-triaza spiro-(4,5)-decan, Smp. 188,5-190 C;
Smp. 199-201,5 C; dl-8-[1-(4-Fluor-phenyl)-äthyl]-4-oxo-l-phenyl 1,3, 8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 232-236 C;
dl-8-[1-(4-Fluor-phenyl)-propyl]-4-oxo-l-phenyl 1,3, 8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 232-238 C; dl-8-[1-(4-Chlor-propyl]-4-oxo-l-phenyl
8-[4-(4-Fluor-phenyl)-butyl]-4-oxo-l-phenyl
1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 180-1810C; 4-Oxo-l-phenyl-8-(5-phenyl-pentyl)-1,3,8 triaza-spiro-(4,5)-decan, Smp. 143-144,5 C.
Beispiel 23 1,3, 8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 198-202 C.
Beispiel 22
Zu einer Mischung von 3,9 Teilen l-Phenyl-4-oxo
1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, 3,2 Teilen Na2CO3, einigen Kristallen Kaliumjodid in 160 Teilen Hexan gibt man unter Rühren eine Lösung von 2,8 Teilen ss-Phenäthylchlorid in 40 Teilen Hexan. Das Ganze wird unter Rühren 48 Stunden rückflussgekocht Nach
Durch Umsetzen von 10,2 Teilen 1-Phenyl-4-oxo- 1,3, 8-triaza-spiro-(4,5)-decan mit 4,4 Teilen l-Brom-2 phenylpropan in 80 Teilen Methylisobutylketon in
Gegenwart von wenig Kaliumjodid im geschlossenen
Rohr bei 1500 C während 65 Stunden erhält man das dl- 1 -Phenyl-4-oxo-8-(2-phenylpropyl)- 1,3, 8-triaza-spiro (4,5)-decan, das bei 144-152 C schmilzt.
In ähnlicher Weise gewinnt man die Verbindungen der Formel dem Kühlen gibt man 100 cm@ Wasser zu. Das Aus gefallene wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält so 2 Teile 1-Phenyl-4-oxo-8-(2-phenyl-äthyl)- 1,3, 8-tri- aza-spiro-(4,5)-decan vom Schmelzpunkt 198,6 bis 2010 C. Durch Verdampfen der organischen Schicht erhält man weiter 1,8 Teile der Verbindung.
In gleicher Weise erhält man:
8-[2-(4-Methyl-phenyl-äthyl]-4-oxo-l-phenyl
1,3, 8-triaza-spiro-(4, 5)- decan,
Smp. 233,5-236 C;
EMI8.1
Ar Alk Base oder Salz Schmelzpunkt OC
EMI8.2
<tb> <SEP> CoH5 <SEP> -CH-CHe <SEP> Base <SEP> 176-179
<tb> <SEP> CH2
<tb> <SEP> CH
<tb> <SEP> c6H5 <SEP> -CH-CH2-CH;r- <SEP> Base <SEP> 166,5-167,5
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> CsH <SEP> -Ci.CH-Cff <SEP> Base <SEP> 190,5-193
<tb> <SEP> im <SEP> Vakuum
<tb> <SEP> CH
<tb> <SEP> C6H <SEP> -CHCHCH- <SEP> Base <SEP> 164 <SEP> 165, <SEP> 5
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> C6H5 <SEP> -CH-CH;r-CHCH- <SEP> Base <SEP> 121,5-125,5
<tb> <SEP> CH3
<tb> 4CH#
H4 <SEP> -CH-CHCHCH <SEP> Base <SEP> 133-135
<tb> <SEP> schäumend
<tb> CH3
<tb> Ar Alk Base oder Salz Schmelzpunkt C
EMI9.1
<tb> 4 <SEP> CH30-CGH4 <SEP> -CH-CHZ-CHZjCIZ- <SEP> Base <SEP> 138-139,5
<tb> <SEP> CHs
<tb> <SEP> 4 <SEP> F-C6H4 <SEP> -CH-CH2- <SEP> HC1 <SEP> 214,5-220
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 4 <SEP> F-C6H4 <SEP> -CH-CH <SEP> Base <SEP> 174-181
<tb> <SEP> CH2
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 4 <SEP> F-CoH4 <SEP> -CH-CHCH <SEP> Base <SEP> 155-158,5
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 4 <SEP> F---CGH4 <SEP> -CH-CHCHCH2- <SEP> Base <SEP> 129,5-132
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 4 <SEP> Cl-C6H4 <SEP> -CH-CHCHI2- <SEP> Base <SEP> 146-147
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> CoH5 <SEP> -al-CH-CH2- <SEP> Base <SEP> 170-184
<tb> <SEP> CH2
<tb> <SEP> C0H5 <SEP> -CH-CH2-CH2- <SEP> Base <SEP> 162-164
<tb> <SEP> LOCHS
<tb>
Beispiel 24
Eine Mischung von 3,
7 Teilen 3-Chlorpropiophenon, 4,6 Teilen 1-Phenyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, 3,2 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid in 200 Teilen Methylisobutylketon wird unter Rühren während 60 Stunden rückflussgekocht. Nach dem Kühlen gibt man 50 Teile Wasser zu. Die organische Schicht wird abgetrennt, über K2COs getrocknet und verdampft. Der feste Rückstand wird mit 16 Teilen Aceton gewaschen, abfiltriert und getrocknet, wobei man 1 Teil der rohen Base erhält. Das Filtrat wird mit 400 Teilen Diisopropyläther verdünnt und HCl Gas eingeleitet. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 3 Teile 1-Phenyl- 4-oxo-8-(2-benzoyläthyl)-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, das bei 159,4163,20 C schmilzt.
In gleicher Weise wie beschrieben gewinnt man die folgenden Verbindungen der Formel
EMI9.2
Ar Alkyl R1 R2 R3 Base oder Salz Schmelzpunkt 0 CGH5 -(CH2)s- c6H5 H H Base 173,8-177,6 C6H5 -(CH2)4- C6H5 H H Base 169,5-184 4CH3-C6H4- -(CH2)3- C6H5 H H Base 190,6-193,8 4CH3O-C6H4 -(CH2)3- C6H5 H H Base 178,4-180 4F-C6H4 -(CH2)3- C6H5 H H Base 190-193,6 4F-C6H4 -(CH2)3- C6H5 H H HCl 242-243 4F-C6H4 -(CH2)3- 3 CH3-C6H4 H H Base 180,8-182,6 4 F-C6H4 -(CH2)3- 4 CH3-C6H4 H H Base 178-180,8 4 F-CGH4 -(CH2)3- 4 OCH3- C6H4 H H Base 163-165 4 F-C6H4 -(CH2)3 CsH5 CH3 H Base 148-149,6 4F-C6H4 -(CH2)3- C6H5 H CH3 HCl 252-254 4Cl-C6H4 -(CH2)3- C6H5 H H Base 202-203,8 2-Thienyl -(CH2)3- C6H5 H H base 172,
5-177
Ar Alkyl R1 R2 R3 Base oder Salz Schmelzpunkt C C 4F-C6H4 -(CH2)3- CH3 H H 2HCl 203,6-212 schäumend 4F-C6H4 -(CH2)3- -CH-(CH3)2 H H 2HCl.1/2 H2( 212,6-214 4F-C6H4 -(CH2)3- n-C4H9 H H 2HCl.H2O 209-213,5 4 F-C6H4 -(CH2)3- Cyclohexyl H H 2 HCI 206-215 schäumend
Beispiel 25
Eine Mischung von 3,8 Teilen Cinnamylchlorid, 5 Teilen 1-Phenyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, 4 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kaliumjodid-Kristallen in 200 Teilen Methylisobuthldeton wird unter Rühren während 48 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 100 Teile Wasser zu. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und verdampft. Der Rückstand wird in Diisopropyl äther aufgenommen und filtriert. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das Ausgefallene abfiltriert und aus 160 Teilen Äther umkristallisiert.
Dabei erhält man 1,8 Teile 1-Phenyl-4-oxo-8-cinnamyl-1,3,8-triaza- spiro-(4,5)-decan, das bei 171-172,2 C Schdmilzt.
In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
4-Oxo-1-phenyl-8-(4-phenyl-3-pentenyl)-1,3,8 triaza-spiro-(4,5)-decan-hydrochlorid,
Smp 216-218 C;
8-[4-(4-Methyl-phenyl)-3-pentenyl]-4-oxo-l phenyi-I,3, 8-triaza-spiro-(4'5)-decan,
Smp. 170-174,5 C;
8-[4-(4-Methoxy-phenyl)-3-pentenyl]-4-oxo-l phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 136-145 C;
8-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-butenyl]-4-oxo-l phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 204-205 C;
8-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-pentenyl]-4-oxo-1 phenyl- 1,3, 8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 171-1720C;
8-[4-(4-Chlor-phenyl)-3-penyenyl]-4-oxo-1 phenyl-1 8-triaza-spiro-(4, 5)-decan,
Smp. 181-1830C.
Beispiel 26
Eine Mischung von 6,1 Teilen 1-Brom-3,3-diphenyl- propan, 4,6 Teilen 1-Phenyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro- (4, 5)-decan, 3,2 Teilen Na2COs und einigen Kristallen Kaliumjodid in 200 Teilen Methylisobutylketon wird unter Rühren während 60 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 50 Teile Wasser zu. Die organische Schicht wird abgetrennt, über K2CO3 getrocknet und verdampft. Der ölige Rückstand wird in 40 Teilen Aceton gelöst und dann mit 400 Teilen Diisopropyläther verdünnt. Nach dem Filtrieren wird HCl-Gas eingeleitet. Das ausgefallene rohe Hydrochlorid wird aus Isopropanol/Aceton umkristallisiert.
Man erhält so das 1-Phenyl-4-oxo-8-(3,3-diphenyl propyl)-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan-hydrochlorid, das bei 247-251 C schmilzt.
In ähnlicher Weise wie beschrieben gewinnt man die Stoffe der Formel
EMI10.1
Ar2 Ar n R3 Base oder Salz Schmelzpunkt C C6H5 CH3 3 H Base 204-206 CGH5 C6H5 4 H Base 195,5-196 4 CH3-C6H4 CGH5 3 H Base 166-186 4CH30-C6H4 C3H3 3 H Base 176-178 schäumend 4F-C6H4 C5 3 H Base 190-192 4F-C6H4 C6H5 3 CH3 Base 149-151 4F-C6H4 C6H5 4 H Base 182,5-183,5 4F-C6H4 4CH3-C6H4 3 H Base 161-163,5 4F-C6H4 4F-C6H4 3 H Base 187,5-190 4F-C6H4 4F-C6H4 3 H CH2-CH2-CN HCl 125-137 schäumend 4F-C6H4 4F-C6H4 4 H HCl 265-266 4F-C6H4 4F-C6H4 3 CH3 HCl 232,5-243 4 F-C6H4 3 CF3-C6H4 3 H HC1 247-248 3CF3-C6H4 3 CF3-C6H4 3 H HCl 243,5-248,5 2-Thienyl 4 F-·114 3 H Base 202-203 4F-C6H4-CH2 C6H5 3 H Base 191-193,
5 4F-C0H4-CH2 4F-C6H4 3 H Base 141-143 lzycloheXyl-8-(4, 4-diphenyl-butyl)-4-oxo-1, 3, 8-triaza- spiro-(4,5)-decan, Smp. 207-210 C
Beispiel 27
Eine Mischung von 6,3 Teilen 4-Chlor-1,1-diphenyl- 1-buten, 5,1 Teilen l-Phenyl-4-oxo-1,3,8,triaza-spiro- (4,5)-decan und einigen Kristallen Kaliumjodid in 200 Teilen Methylisobutylketon wird unter Rühren 40 Stunden rückflussgekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser zersetzt. Das Unlösliche wird abfiltriert und zur Seite gestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über K2CO3 getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird aus 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert, ebenso das zur Seite gestellte Unlösliche aus 400 Teilen des gleichen Lösungsmittels.
So erhält man total 5 Teile 1-Phenyl-4-oxo-8-(4,4-diphenyl-3- butyl)-1 ,3,8-riaza-spiro-(4,5)-decan, das bei 210,5 bis 2120 C schmilzt.
In ähnlicher Weise wie beschrieben gewinnt man die Stoffe der Formel
EMI11.1
Ar2 Ar n Base oder Salz Schmelzpunkt0 C C6H5 C6H5 3 Base 195,5-197 4CH3-C6H4 CGH5 2 Base 174,5-188 4 CH3O-C6H4 C6H5 2 Base 169-173 4F-C6H4 C6H5 2 Base 180-184 4F-C6H4 C6H5 3 Base 197-198,5 3CF3-C6H4 C6H5 2 Base 179,5-185,5 4CH3-C6H4 4CH3-C6H4 2 Base 183-184 4 OCH3CGH4 4 OCH3-C6H4 2 HC1 221-228 4F-C6H4 4OCH3-C6H4 2 HCl 242-244 4F-C6H4 4F-C6H4 2 Base 189,5-193 4F-C6H4 4Cl-C6H4 2 HCl 252-253 3CF3-C6H4 3CF3-C6H4 2 HCl 233-237,
5 4F-C6H4 4F-C6H4 3 Base 154-158 4F-C6H4 3CF3-C6H4 2 HCl 226-229 4F-C6H4 4CH3-C6H4 2 Base 163-166 2-Thienyl 4F-C6H4 2 HCl 230-244 4 F-C6H4-CH2 C6H5 2 Base 147-157 4 F-C6H4-CH2 4 F-C6H4 2 Base 162-164 Beispiel 28
Eine Mischung von 6 Teilen 1-Brom-2-phenoxy- äthan, 6 Teilen l-Methyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)- decan-hydrochlorid, 9,5 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid in 240 Teilen Methylisobutylketon wird unter Rühren während 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und verdampft.
Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei man 3 Teile l-Methyl-4-oxo-8-(2- phenoxyäthyl)-1,3,3-triaza-spiro-(4,5)-decan, dea bei 109,2-113,2 C schmilzt, erhält.
In ähnlicher Weise wie beschrieben gewinnt man die Stoffe der Formel
EMI11.2
Ar X n R1 Base oder Salz Schmelzpunkt C C6H5 0 2 Cyclohexyl Base 161-162,5 C6H5 0 2 C6H5 Base 214-217,5 C6H5 O 2 4CH3-C6H4 Base 177-177,5 C6H0 0 3 C6H5 Base 154,2-156 C6Hs 0 4 C6H5 Base 85-112 C0H5 0 5 C6H5 Base 1 170-171,5 2CH3-C6H4 O 3 C6H5 Base 188-189
Ar X n R1 Base oder Salz Schmelzpunkt GC 3 CH3-C6H4 0 3 CGH5 Base 159-159,
5 4CH3-C6H4 0 3 CJi5 Base 165-166 4 CH3O-C6H4 O 3 C6H5 Base 164-165,5 3 CHsO-CbH4 0 3 CGH5 Base 166-167 2F-C6H4 O 3 C6H5 Base 173,5-175 3 F-C6H4 0 3 CoH5 Base 152-154 4 F-C6H4 0 3 C6Hs Base 173-174,5 4 F-C6H4 0 3 C6H5 Picrat 205-206,5 4F-C6H4 O 3 C6H5 HCl 207-212 C6H5 S 2 C6H5 Base 178-180 C(;
H5 S 3 C6H5 Base 185,5-186,5 4CH3CoH4 S 3 C6H5 Base 163,5-164,5 4F-C6H4 S 2 C6H5 Base 147-150 4F-C6H4 S 3 C6H5 Base 168,5-169 8-(2-Benzyloxy-äthyl)-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro (4,5)-decan, Smp. 147-150 C
Beispiel 29
Eine Mischung von 6,4 Teilen 1-Chlor-2-(diphenyl- methoxy)-äthan, 5,1 Teilen 1-Phenyl-4-oxo-1,3,8-triaza spiro-(4,5)-decan, 4 Teilen Natriumcarbonat, einigen Jodkristallen in 200 Teilen Methylisobutylketon wird unter Rühren während 60 Stunden zum Sieden erhitzt.
Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser zersetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und verdampft.
Der feste Rückstand wird in Diisopropyläther eingerührt, abfiltriert und aus 80 Teilen Diisobutylketon umkristallisiert. Man erhält so 5 Teile 1-Phenyl-4-oxo-8 [2-(diphenylmethoxy)-äthyl]-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)decan, das bei 176-180 C schmilzt.
In ungefähr gleicher Weise kann man weiter herstellen: dl-8-{2-[a-(4-Fluro-phenyl)-benzyl-oxy]-äthyl}-4 oxo-l-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, smp. 166-168 C;
8-{2-[di-(4-Fluor-phenyl)-methoxy]-äthyl}-4 oxo-l-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 163-164 C.
Beispiel 30
Eine Mischung von 4,3 Teilen 3-Chlor-1,1-diphenyl- propanol, 4,6 Teilen 1 Phenyl-4-oxo- 1,3, 8-triaza-spiro (4,5)-decan, 3,2 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid in 120 Teilen Methylisobutylketon wird unter Rühren während 60 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 50 Teile Wasser zu und trennt die organische Schicht ab. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat wird verdampft und der feste Rückstand mit 24 Teilen Aceton verrieben.
Man erhält so 3,8 g des gewünschten Endproduktes.
Nach der Umkristallisation aus einer siedenden Mischung von 80 Teilen Aceton und 8 Teilen Isopropanol erhält man das 1 -Phenyl-4-oxo8 -(3,3 3-diphenyl-3-hy- droxyproxpyl)-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, das bei 226 bis 231,50 C schmilzt.
In ungefähr gleicher Weise kann man weiter herstellen: dl-8-[5-(4-Fluor-phenyl)-5-hydroxy-5-phenyl pentyl]0-4-oxo-l-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5) decan, Smp. 151-155 C;
8-[5,5-Di-(4-fluor-phenyl)-5-hydroxy-pentyl] oxo-l-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)- decan-oxalat, Smp. 126-183 C.
Beispiel 31
Eine Mischung von 7,5 Teilen 2'2-Diphenyl-4-brom- butyronitril, 5 Teilen 1-Methyl-4-oxo-1,3 8-triaza-spiro (4,5)-decan-hydrochlorid, 8 Teilen Natriumcarbonat und einigen Kaliumjodid-Kristallen in 320 Teilen Methylisobutylketon wird unter Rühren während 76 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat verdampft. Der feste Rückstand wird aus 80 Teilen Isopropanol umkristallisiert, wobei man 4 Teile l-Methyl-4-oxo-8-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan vom Schmelzpunkt 117,4 bis 1210C erhält.
In ähnlicher Weise wie beschrieben gewinnt man die Stoff triaza-spiro-(4,5)-decan wird während 20 Stunden auf 100 C im Ölbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in 32 Teilen Toluol gelöst. Dann gibt man 16 Teile Äther zu und rührt das Ganze für einige Zeit. Nach dem Kühlen auf 0 C erhält man 1,6 g des gewünschten Produktes. Nach dem Umkristallisieren aus 12 Teilen 4-Methyl-2-pentanon erhält man das dl-1-Phenyl-4-oxo- 8-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)decan vom Schmelzpunkt 173-177 C als weisses amorphes Pulver.
Beispiel 33
Aus 0,6 Teilen Magnesium und 2,7 Teilen Äthylbromid in 120 Teilen wasserfreiem Äther stellt man in üblicher Weise eine Lösung von Athylmagnesiumbromid her. Zu dieser Lösung gibt man langsam eine Lösung von 5 Teilen l-Phenyl-4-oxo-8-(3-cyano-3,3 diphenylpropyl)-1,3,8-triaza-spiro-(4,5) decan in 200.
Teilen Toluol. Anschliessend wird der Hauptteil des Ethers abdestilliert. Der Rückstand wird unter Rühren 20 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend zersetzt man mit 100 Teilen 2n Salzsäure und rührt unter Rückflusskochen für weitere 6 Stunden. Man erhält 3 Schichten. Nach Entfernung der oben stehenden Toluolschicht wird die hinterbleibende wässrige Schicht zusammen mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und das Ganze mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Extrakt wird getrocknet, filtriert und verdampft.
Der Rückstand wird in Äther eingerührt, abfiltriert und getrocknet, wobei man rohes 1-Phenyl-4-oxo-8-(3,3- diphenyl-4-oxo-hexyl)-1, 3, 8-triaza-spiro-(4, 5)-decan erhält. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol erhält man das reine Produkt, das bei 226228 C schmilzt.
Beispiel 34
Eine Mischung von 4,5 Teilen 1-Phenyl-4-oxo-8-[3- (4-fluorbenzoyl)-propyl]-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, 0,5 Teilen Natriumtetrahydridborat, 48 Teilen Tetrahydrofuran und einem Teil dest. Wasser wird unter Rühren während 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionslösung mit verdünnter Salzsäure zersetzt, mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und die wässrige Schicht abgetrennt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der feste Rückstand wird in 80 Teilen Methanol zum Sieden erhitzt. Das Unlösliche besteht zum grossen Teil aus nichtreduziertem Ausgangsprodukt.
Beim Abkühlen des Filtrats auf Raumtemperatur erhält man eine zweite Fraktion von zwei Teilen. Das Filtrat wird verdampft und der Rückstand (0,5 Teile) zusammen mit der zweiten Fraktion aus 16 Teilen Isopropanol umkristallisiert und filtriert. Beim Abkühlen erhält man das dl-1-Phenyl-4-oxo-8-[4-(4-fluorophenyl)- 4-hydroxybutyl]-, 1, 3, 8-triaza-spiro44, 5)-decan, das bei 175,5-177 C schmilzt, als weisses mikrokristallines Pulver.
In ungefähr gleicher Weise kann man weiter herstellen: dl-8-(4-Hydroxy-4-Phenyl-butyl)-4-oxo-l-phenyl
1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decqan,
Smp. 153,5-1610 C, im Vakuum; dl-8-(5-Hydroxy-5-phenyl-pentyl-)-4-oxo- 1 -phenyl
1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan,
Smp. 174-174.5 C.
Beispiel 35
Eine Mischung von 8 Teilen dl-l Phenyl-4-oxo-8- [4-(4-fluor-phenyl)-4-hydroxy-butyl]-1,3,8-triaza-spiro (4,5)-decan, 3,15 Teilen Essigsäure-anhydrid, 40 Teilen Benzol und katalytischer Mengen von Sulfosalicylsäure wird unter Rühren während 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wird mit verdünntem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet, filtriert und verdampft. Der feste Rückstand wird zweimal aus 20 Teilen bzw. aus 16 Teilen 4+Methyl-2-pentanon umkristallisiert, wobei man 3,5 Teile 1-Phenyl-4-oxo-8-[4-acetoxy-4-(fluor- phenyl)-butyl]-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan vom Schmelzpunkt l58,51600 C erhält.
In ungefähr gleicher Weise kann man weiter herstellen: dl-8-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-propionoxy-butyl]-4- oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan hydrochlorid, Smp. 219-222 C.
Process for the preparation of new triazaspirodecanes and their acid addition salts
The present invention relates to a process for the preparation of new 4-oxo-1,3,8-triaza-spiro- (4'5) -decanes of the formula
EMI1.1
in which R1 is phenyl, lower alkyl-aryl or halophenyl, R is hydrogen or lower alkyl, R3 is hydrogen, lower alkylcarbonyl, cyano-lower alkyl, lower alkoxymethyl or carbamoyl-lower alkyl and R4 (R "') (R" ") is CH- or Z- (CHe) "- represent, in which R" '. Methyl or ethyl, R "" aryl, arylmethyl or aryl ethyl, n a number from 1 to 5 and Z phenyl, halophenyl, lower alkylphenyl, di-lower alkylphenyl, benzoyl, halobenzoyl , Aryloxy, 1,4-benzodioxanyl, halogen-1,
4-benzo-dioxanyl, benzyloxy, phenyl-methoxymethyl, arylthio, (RÏ) 2CH4) where R5 is phenyl, halophenyl, lower alkylphenyl, lower alkoxyphenyl, trifluoromethylphenyl or 2-thienyl, (aryl) (R ') CH-, where R' is lower Is alkyl, aryl or aralkyl, (lower alkyl) 2 C = CH- or (R5) (R ") C = CH-, where R" is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl.
According to the invention, the new compounds are prepared by adding a compound of the formula
EMI1.2
is reacted in the presence of an acid acceptor with a reactive ester of the compound of the formula ROH.
Examples of reactive esters of an alcohol R40H that can be used are: the hydrohalic acid esters, such as hydrochloric or hydrobromic acid esters, or the esters with organic sulfonic acids, such as tosyl or mesyl esters. When introducing the radical R4, one works in the presence of an acid acceptor in order to accelerate and complete the reaction. Examples of acid acceptors that can be used are: sodium carbonate, potassium carbonate, trialkylamines or tertiary, heterocyclic amines. It is preferably carried out in a solvent, such as, for example, in an alkanol, e.g. R.
Methanol, ethanol, propanol or butanol, or in mixtures with other organic solvents.
If a cyano group is present in R4, this can be converted into an acyl group either before introduction or after introduction of a radical in the 3-position, for example with the aid of an alkyl organometallic compound.
Lower alkyl and lower alkoxy groups include those which have from 1 to 6 carbon atoms. The branched as well as the straight-chain alkyl group are included. The aryl groups which can be used include phenyl; Halophenyl such as fluorophenyl and chlorophenyl; lower alkylphenyl such as methylphenyl; lower alkoxyphenyl such as methoxyphenyl; Trifluoromethylphenyl and 2-thienyl. An aralkyl group means a group in which the aryl part is as just described, and in which the number of carbon atoms in the alkyl part in conjunction with those in the hydrocarbon fraction which correspond to the nitrogen atom in 8-S. position are connected, together make up up to 6 carbon atoms.
Depending on the conditions used during the reaction, the new compounds can be obtained either in the form of free bases or in the form of their salts. The salts are usually converted into the free bases in the usual way, e.g. B. by reaction with alkali, such as sodium or potassium liydroxyd. The bases can be converted into their therapeutically useful acid addition salts by reaction with a suitable organic or inorganic acid.
The compounds prepared according to the invention are agents that calm the central nervous system. The compounds have one or more of the following pharmacological properties: neuroleptic activity, coronary vasodilator activity, analgesic activity, mydriatic activity and anti-apomorphine-induced emetic activity. Among the preferred and saliently active compounds of this invention the following may be mentioned: Neuroleptic activity is shown e.g.
B., if in the above formula R. is Z- (CHn, but especially of the type Aryl-X- (CH, where X = -CO-, -CH (OH), -CH (OCO-lower alkyl) , -CH -) -, -0- and 8-, and in which n denotes the numbers 1-5, but preferably when n = 3. Neuroleptic activity is also observed when in the above formula X denotes -CM = CH- and n has the meaning described above, preferably when n is the numbers 1 or 2. This neuroleptic activity is illustrated by the inhibition of the avoidance / escape behavior according to experience in rats and dogs at doses of 0.0025 mg / kg and up.
Furthermore, a noticeable inhibition of vomiting is observed in apomorphine-induced dogs, even at low doses of 0.0005 mg / kg, with remarkable responses also being obtained in mice which received 1.0 mg / kg and more injected subcutaneously in the hot plate test according to Eddy et al. tJ-Pharmacol., 107, 385 (1953) and 110, 135, (1954) 1, no mydriatic activity and no signs of the Straub phenomenon occurring at the same doses.
Compounds in which Z is di- (halophenyl) -methylene or phenylhalophenyl-methylene, preferably di-fluorophenyl) -methylene, and n> 3, but preferably n = 3, are also effective neuroleptics characterized by long-term effectiveness.
Compounds in which Z is diphenylmethylene, phenyl-lower alkylphenylmethylene or di- (lower alkylphenyl) methylene and n is 3 are effective coronary vasodilator agents.
Compounds in which R4 represents an aryl-branched alkyl group, preferably with only one carbon atom between the aryl group and the piperidine part, are effective morphine-like anaesthetics with a short duration of action. Mice that were injected subcutaneously with doses of 0.1 mg / kg upwards react in the hot plate test. Mydriasis has been shown at varying doses from 0.2 mg / kg upwards, with a positive Straub phenomenon also being observed.
Compounds in which Z is diphenylmethylene, diphenylcyanomethylene, diarylhydroxymethylene or diphenylpropionylmethylene and in which n is 2. are potent morphine-like analgesics with a long duration of action.
Compounds in which R4 is 1.4-l3cnzodioxanyl-methylene, halosubstituted 1,4-benzodioxanylmethylene and compounds in which Z is aryl-C (CH: 3) = CM- and n is 2 have neuroleptic properties at low dosages, as characterized by the inhibition of vomiting in apomorphine-induced dogs at doses of 0.008 mg / kg; At higher doses, these compounds have morphine-like analgesic properties of long-lasting activity, as illustrated by their activity in the hot plate test on mice combined with a mydriatic activity in the positive Straub Phenomenon at 5 mg / kg and up.
The starting compounds required for the process according to the invention can, for. B. be obtained in the following way: A 4-piperidone-alkali metal sulfite adduct, which optionally contains a protective group on the ring nitrogen, such as a benzyl group, is reacted with a primary amine and an alkali metal cyanide, whereby a 4-cyano-4-aminopiperidine is obtained. The conversion is carried out in a manner known per se. It is preferred to work in the presence of an inorganic acid or an organic acid and in a lower alcohol as solvent. The 4-cyano4-aminopiperidine obtained in this way is then converted into a 4-carboxamido-4-aminopiperidine by hydrolysis, preferably acid hydrolysis. Strong aqueous inorganic acid is used for hydrolysis, e.g. B. hydrochloric acid, phosphoric acid or preferably sulfuric acid.
You can of course also start from a piperidone.
The 4 - carboxamido - 4 - aminopiperidine obtained is then converted into the corresponding 18-triazaspiro- (4,5) -decane or a corresponding -dec-2-ene using an acylating agent. If you close the ring, for example with formamide, e.g. B. in the absence or in the presence of an inorganic acid such as sulfuric acid, a 1,3,8-triazaspiro- (4,5) -dec-2-ene is obtained, in those cases where the 4-amino group is aliphatic substituted. In cases where the 4-amino group is aromatically substituted, the saturated compound is obtained. If the 4 amino group is ethyl-substituted, the saturated spiro compound is surprisingly obtained. Instead of formamide, you can also use other cyclizations.
Use acylating agents. For example, the 4-amino-4-carboxamidopiperidine can be reacted with a trialkoxymethane, ie with an o-trialkyl formate, in which case a 1,3,8-triazazaspiro-4,5) dec-2-ene is obtained . Ring closure with another acylating agent, for example an anhydride of an aliphatic carboxylic acid, gives an unsaturated 1,3,8-triazaspiro- (4,5) -decene. If an unsaturated 1,3,8-triazaspiro- (4,5) -decene is obtained, this can be reduced to the corresponding spiro- (4,5) -decane with the aid of known reducing agents. As such reducing agent, there can be used, for example, a metal hydride such as lithium aluminum hydride or sodium aluminum hydride.
If a 2-methyl-substituted 2-decene is present and if a debencylation is to be carried out, this debenzylation can be carried out before or after the cyclic double bond is saturated. For the debenzylation, for example, hydrogen activated by Pd / C or, for example, hydrogen activated by platinum or Raney nickel can be used. If the 2-position of the dec-2-ene obtained is unsubstituted, the ring is initially saturated and then debenzylation takes place. In either case, the debenzylation reaction is applicable to the 2,3-substituted or unsubstituted and 1-unsubstituted compounds. with the exception of those cases where corresponding or simultaneous dehalogenation, for example if a haloaryl radical is present in the 1-position, takes place.
A substituent in the 3-position can be introduced before or after the protective group (for example benzyl group) has been removed. An acyl radical is introduced, for example, with the aid of acylating agents such as acid anhydrides or acid halides.
The compounds obtained according to the invention in which R3 is hydrogen can be used for the preparation of 4-oxo-1,3,8-triazaspiro- (4,5) -decanes substituted in the 3-position by an alkyl or aralkyl radical by using the Spiro compound unsubstituted in the 3-position with an alkylating agent, for example an alkyl halide or a quaternary ammonium alkylaryl halide, alkylated or aralkylated. This is done preferably in the presence of a strong base, such as sodium amide, and so on.
Depending on the condensation conditions chosen, the triazaspirodecanes substituted in the 8-position are obtained in the form of bases or acid salts. In the event that they arise as bases, they can be converted into therapeutically active, non-toxic acid addition salts. Both inorganic and organic acids are suitable for salt formation. As inorganic acids, there can be used: hydrohalic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, sulfuric acid, nitric acid or thiocyanic acid, a phosphoric acid, etc.
Suitable organic acids are acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, sipulic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, benzenesulphonic acid, hydroxyethanesulphonic acid , p-aminosalicylic acid, acetylsalicylic acid, 2-phenoxybenzoic acid, etc.
If so desired, the bases are usually converted into their hydrochlorides, dihydrochlorides or hydrochloride hemihydrates.
The nomenclature that is used for the substances available according to the process is based on the following core:
EMI3.1
Compounds are preferably prepared in which the 1-position is substituted by phenyl or lower alkylphenyl, the 2-position is unsubstituted or by a methyl radical, and the 3-position is unsubstituted or a lower alkyl or acyl radical.
The 8 position can be replaced by 3,3-diphenyl-3-cyanopropyl-2- (1 4-benzodioxanyl) methyl, substituted or unsubstituted benzoylpropyl, in particular fluorobenzoyl; substituted or unsubstituted phenoxypropyl, especially fluorophenoxypropyl, substituted or unsubstituted phenylihiopropyl, especially fluorophenylthiopropyl, aralkyl, especially arylmethylene and diarylbutyl, especially di- (fluorophenyl) -butyl, fluorophenylphenylbutyl and diphenylbutyl.
example 1
A mixture of 190 parts of 1-benzyl-4-oxopiperidine, 93 parts of aniline and 700 parts of glacial acetic acid is cooled to 300.degree. A solution of 71.6 parts of sodium cyanide in 200 parts of water is then added dropwise. The reaction is exothermic and the temperature rises to 450 ° C. After everything has been put together, the mixture is stirred for 20 hours at room temperature. The reaction mixture is then poured into 1300 parts of ammonium hydroxide and 1000 parts of crushed ice. The whole is extracted with chloroform and the organic layer is dried, filtered and evaporated. The solid residue is washed with diisopropyl ether and dried, 1-benzyl-4-cyano-4-n-anilinopiperidine with a melting point of 143.5-1470 ° C. being obtained.
The following compounds are obtained in basically the same way: 1 -Benzyl-4-cyano4N- (3-methylanilino) piperidine,
M.p. 95.5-970 C;
1-benzyl-4-cyano-4N- (3-methoxyanilino) piperidine,
M.p. 97-980 C; 1 -Benzyl-4-cyano-4N- (4-methylanilino) -piperidine,
M.p. 112-1150 C; 1 benzyl-4-cyano-4N- (4-chloroanilino) piperidine,
M.p. 157-1590 C; 1 -Benzyl-4-cyano4N- (2-methylanilino) -piperidine,
M.p. 117-1200 C;
1-Benzyl-4-cyano-4N- (4-methoxyanilino) piperidine,
M.p. 110-1170 C.
Example 2
A mixture of 95 parts of 1-benzyl-4-oxopiperidine, 33.1 parts of potassium cyanide, 50 parts of methylamine hydrochloride, 120 parts of water and 48 parts of ethanol is stirred for 66 hours at room temperature. The reaction mixture is then extracted with chloroform, the organic layer is dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is dissolved in a mixture of 80 parts of petroleum ether and 80 parts of isopropyl ether. After cooling to 200 ° C., two fractions of 1-benzyl4-cyano-4-n-methyl-aminopiperidine with a melting point of 63-640 ° C. are obtained.
In principle the same way can be further prepared: 1-Benzyl-4-cyano-4N-cyclohexyl-aminopiperidine,
M.p. 82-830 C; l-benzyl-4-cyano-4N- (butylamino) piperidine,
M.p. 75-770 C; 1 -Benzyl-4-cyano-4N- (ethylamino) piperidine,
M.p. 55-560 C; 1-benzyl-4-cyano-4N- (2-propylamino) piperidine,
M.p. 64-670 C; 1 -Benzyl-4-cyano-4N- (propylamino) piperidine.
Example 3
A mixture of 5 parts of 1-benzyl4-cyano-4N-anilinopiperidine and 60 parts of sulfuric acid (90%) is heated to 700 ° C. in a water bath for 10 minutes. The water bath is then removed and the whole is stirred for a further hour.
The reaction mass is then poured into ice water.
The aqueous solution is made alkaline with NH40H and extracted with chloroform. The organic layer is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The solid residue is stirred with 56 parts of benzene, filtered off and dried, 1-benzyl-4-carboxamido-4-n-anilinopiperidine with a melting point of 186.8-188.2 ° C. being obtained
In the same way as described, the following 1 enzyl-4-carboxamido-4-R-aminpipendins are obtained:
R melting point
3-CH3-C6H4-115.4-122 C
4-CH3-C6H4-166-167.5 C
4-Cl-C6H4-172-173 C
3-CH3O-C6H4-130-131 C
2-CH3-C6H4-126-128 C
4-CH3-C6h4- 131-134 C and the following compounds aliphatically substituted in the 4-position:
R melting point
CH3-156-157 C
C6H11-138.8-139.6 C
C4H9-114-118 C
C2H5-113.6-115.4 C (CH3) 2-CH- 117.8-120.4 C
C3H7-128-131 C
Example 4
A mixture of 6.12 parts of 1-benzyl-4-carboxamido-4N-anilinopiperidine and 20 parts of formamide is heated to 1700 ° C. for 12 hours. After cooling, the reaction mixture is partitioned between 100 parts of water and 90 parts of chloroform.
The organic layer is separated, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated. The semi-solid residue is stirred in 16 parts of ethyl acetate. The undissolved part is filtered off, washed with ethyl acetate and dried. 1-phenyl-4-oxo-8benzyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane which melts at 232-238.5 ° C. is obtained in this way .
In principle, the following can be produced:
1- (3-methylphenyl) -4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza spiro- (4,5) -decane, m.p. 203.6-209.2 C; 1- (4-methylphenyl) -4-oxo-8-benzyl-1, 3, 8-triazazaspiro (4> 5) decane; M.p. 221.4-222.6 C;
1- (3-methoxyphenyl) -4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza spiro- (4,5) -decane, 212-214 C;
1- (2-methylphenyl) -4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza spiro- (4,5) -decane, m.p. 151-161 C.
Example 5
A mixture of 72 parts of 1-benzyl-4-carboxamido-4-N- (ethylamino) piperidine, 177 parts of formamide and 44 parts of 98 point sulfuric acid is heated to the boil for one hour while stirring. After cooling, 200 parts of water are added. The whole is made alkaline with ammonium hydroxide and extracted with chloroform. The organic layer is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is dissolved in 120 parts of ethyl acetate. After cooling to - 150 ° C. for 3 hours, 3 parts of a by-product are filtered off.
After further cooling to 0 ° C. for a few days, 1-ethyl-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane with a melting point of 139-145.4 ° C. is obtained as a gray-white granular powder.
In the same way you can further manufacture:
1- (4-chlorophenyl) -4-oxo-i-benzyl-1,3,8-triaza spiro- (4,5) -decane, m.p. 209.5-214.8 C; 1- (4-Methoxyphenyl) -4-oxo-8-benzyl-1, 3, 8-triazazaspiro (4,5) -decane, m.p. 184.2-185.4 C.
Example 6
A mixture of 6.2 parts of 1-benzyl-4-carboxamido-4-N-anilinopiperidine, 3.1 parts of acetic anhydride and 40 parts of anhydrous toluene is rür
Heated to boiling with stirring for 16 hours. After cooling, the reaction mixture is mixed with water and then made alkaline with ammonium hydroxide. The aqueous layer is separated and extracted with toluene. The combined organic layers are dried over potassium carbonate and evaporated. The oily residue is dissolved in 200 parts of diethyl ether. This solution is filtered a few times and then HCl gas is introduced. The precipitated hydrochloride is filtered off and stirred into a warm mixture of acetone and isopropanol. The insolubles are filtered off and yield
1.5 parts of the hydrochloride. The free base is prepared from this in the usual way.
After extraction with benzene, the organic layer is dried and evaporated. The residue is washed with ether and dried, the 1-phenyl-2-methyl-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro4,5) ec-2-ene of melting point 211, 5-214.5 C.
Example 7
A mixture of 9.8 parts of 1-benzyl-4-carboxamido-4-n-methylamino-piperidine and 60 parts of triethoxymethane is refluxed for 18 hours with stirring. The reaction mixture is then evaporated to dryness (under reduced pressure) and the residue is taken up in 90 parts of boiling ethyl acetate. The precipitate is collected in a Buchner funnel and dried, the 1-methyl-4-oxo-8-benzyl-13, 8-triaza-spiro (4,5) -dec-2-ene melting at 178- 179.50 C.
The following compounds are also obtained in basically the same way: 1-Phenyl-4-oxo-8-benzyl-1, 3, 8-triaza-spiro44, 5) -dec-2-en, melting point 171.2-173, 2 C; 1-Cyclohexyl-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -dec-2-ene, m.p. 209211.40 C;
1- (2-propyl) -4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro (4,5) -dec-2-ene, m.p. 192.6-194 C;
1-butyl-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) dec-2-ene, m.p. 265-267.5 C; 1 - (n-Propyl) -4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -dec-2-ene, m.p. 146.6-156.60 C (dec .).
Example 8
A mixture of 9 parts of 1-benzyl-4-carboxamido-4N-cyclohexylamino-piperidine, 18 parts of formamide and 5.4 parts of sulfuric acid (98%) is heated to 2000 ° C. for 3 hours. After cooling the reaction mixture, it is poured onto ice water. It is alkylated with ammonium hydroxide and then extracted with chloroform. The organic layer is dried over sodium sulfate and evaporated.
The residue is recrystallized from ethyl acetate to give the crude product. After further order crystallization from 24 parts of ethyl acetate, the
1-Cyclohexyl-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) dec-2-en with a melting point of 208.2-210.8 C.
Example 9
A mixture of 20 parts of 1-phenyl-4-oxo-8 benzyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane, 200 parts of methanol, 40 parts of isopropanol and 7 parts of conc. Hydrochloric acid is debenzylated at normal pressure and at a temperature of 38-400 ° C. in the presence of 10 parts of Pd / C. After the calculated hydrogen uptake has ended, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in water. This aqueous solution is made alkaline with ammonium hydroxide and then extracted with chloroform. The organic layer is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
The solid residue is washed with ether, filtered and dried, 1-phenyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro (4,5) -decane with a melting point of 168 to 1760 ° C. being obtained.
The following compounds are obtained in the same manner as described in Example 9:
1- (4-methylphenyl) -4-oxo-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) decane, m.p. 190-191.4 C; 1- (3-methylphenyl) -4-oxo-1,, 3,8-triaza-spiro (4,5) -decane, m.p. 189.8-190.8 C; 1 - (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1,3,8-triaza-spiro (4,5) -decane, m.p. 195-196 C; 1 Phenyl-2-methyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro (4,5) -decane hydrochloride, m.p. 205-209 C.
Example 10
A mixture of 18 parts of 1-methyl-4-oxo-8-benzyl-1, 3, 8-triaza-spiro- (4, 5) -dec-2-ene, 40 parts of isopropanol, 200 parts of methanol and 800 parts of hydrochloric acid (35%) is debenzylated under normal pressure and at a temperature of 270 C in the presence of 10 parts of Pd / C catalyst. After the calculated hydrogen uptake has ended, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is recrystallized from boiling acetone and this procedure is repeated. This gives 1-methyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane hydrochloride with a melting point of 200-203 C.
The other connections can be made in approximately the same way:
1-Cyclohexyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) decane dihydrochloride, m.p. 205-220 C (dec.); 1-isopropyl-4oxo-1 3, 8-triaza-spiro- (4, 5) -decane,
M.p. 158-1610 C;
1- (n-Propyl) -4-oxo-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -dec-2-ene dihydrochloride, m.p. 2122130 C (dec.);
1- (n-Butyl) -4-oxo-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -dec-2-ene dihydrochloride, m.p. 110-227 C (dec.).
Example 11
A mixture of 14.9 parts of 1-phenyl-2-methyl-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -dec-2-en and 160 parts of ethanol (95 o ig) is debenzylated at normal pressure and at a temperature of 36-39 C in the presence of 5 parts of Pd / C catalytic (10Sig). After the calculated amount of hydrogen has been absorbed, the catalyst is filtered off, washed twice with 50 parts of ethanol and the combined ethanol solutions evaporated. The solid residue is washed with 150 parts of ether, dried and gives 1-phenyl-2-methyl-4oxo-1, 3,8-triaza-spiro- (4,5) -dec-2-en, melting point 197.4-2050 C.
If 9 parts of the decene obtained in this way are hydrogenated at normal pressure and a temperature of about 370 ° C. in the presence of 0.2 part of platinum oxide, 1-phenyl-2-methyl-1,3,8-triaza-spiro is obtained after working up as usual - (4,5) -decane with a melting point of 196.2-199.2 C.
Example 11a
5.4 parts of 1-phenyl-2-methyl4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro are added in small portions to a stirred mixture of 0.6 part of LiAlH4, 48 parts of benzene and 24 parts of tetrahydrofuran - (4,5) -dec-2-en. The mixture is then stirred under reflux for 20 hours.
After cooling, the reaction mixture is decomposed by the gradual addition of 50 parts of water and 100 parts of hydrochloric acid (1N). Then 6 parts of tartaric acid are added. It is now made alkaline with ammonium hydroxide and extracted with chloroform. The organic layer is separated, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The oily residue is dissolved in a boiling mixture of 20 parts of ethyl acetate and 160 parts of diethyl ether and gaseous hydrogen chloride is passed into this solution. The precipitated hydrochloride is filtered off and recrystallized from 68 parts of boiling isopropanol, the crude hydrochloride being obtained. This is dissolved in water, the aqueous solution is made alkaline with ammonium hydroxide and the separated free base is filtered off and recrystallized from 24 parts of boiling 4-methyl-2-pentanone.
After cooling, l-phenyl-2-methyl-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-tri- aza-spiro (4,5) -decane with a melting point of 150-151.8 C (racemate) is obtained .
Example 12
A mixture of 5 parts of 1-phenyl-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane, 10 parts of acetic anhydride and 40 parts of toluene is refluxed with stirring for 15 hours heated. After cooling, the reaction mixture is made alkaline, the organic layer is separated, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is concentrated to a volume of 30 parts. 56 parts of diethyl ether are added. It is kept for some time at room temperature and the crystallized material is then filtered off.
This gives 3.2 parts of 1-phenyl-3-acetyl-4-oxo-8 benzyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane, which melts at 128 to 1300.degree.
The following connections can be made in roughly the same way:
8-Benzyl-4-oxo-1-phenyl-3-propionyl-1,3,8 triaza-spiro- (4,5) -decane, m.p. 110-111 C; dl -3-Acetyl-8- [2- (1,4-benzodioxanyl) methyl] -4 oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane hydrochloride, m.p. 1400 C, foaming; dl-8- [2- (1,4-Benzodioxanyl) methyl] -4-oxo-1-phenyl-3-propionyl-1,3,8-triaza-spiro (4,5) decane, m.p. 141 , 1470 C, in vacuo; dl-8- [2- (1,4-Benzodixanyl) methyl] -3- (cyclopropyl carbonyl) -4-oxo-1-phenyl-1, 3, 8-triaza-spiro-
3-Acetyl-8- [3- (4-fluoro-benzoyl) -propyl] -4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane hydrochloride, m.p. 188-212.5 C, dec.
(in a vacuum); 8- [3- (4-fluoro-benzoyl) -propyl] -4oxo-1-phenyl-3-popionyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane,
M.p. 86.5-88 C; dl-8- [4- (4-fluoro-phenyl) -4-phenyl-butyl] -4-oxo-1 phenyl-3-propionyul-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) decane, M.p. 102.5-103 C;
8- [4,4-di- (4-fluorophenyl) -butyl] -4-oxo-1-phenyl 3-propionyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane,
M.p. 113-1140 C;
3-acetyl-8- (3-cyano-3,3-diphenyl-propyl) -4-oxo-o phenyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane,
M.p. 219-220.5 C.
Example 13
A mixture of 6.4 parts of 1-phenyl-4-oxo-8benzyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane, 0.98 parts of sodium amide and 40 parts of anhydrous toluene is stirred for a long time heated to reflux until no more ammonia is released (over about 30 minutes). After cooling, 5.4 parts of N, N, N-trimethylanilinium bromide are added. The whole is then heated to reflux with stirring for 16 hours. After cooling, 50 parts of water are added. The organic layer is separated, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. 50 parts of water are added to the oily residue and the whole is evaporated again. This treatment is repeated three times to remove the dimethylaniline formed. The remaining water is then removed by repeated azeotropic distillation with 40 parts of 4-methyl-2-pentanone.
The oily residue is dissolved in a mixture of 16 parts of ethyl acetate and 40 parts of diethyl ether. After cooling to room temperature, 1-phenyl-3-methyl4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane with a melting point of 138-140.5 ° C. is obtained as colorless crystals .
The following can be prepared in the same way as described: dl-8- [2- (1,4 benzodioxanyl) methyl] -3-methyl-4-oxo 8-tsaza-spiro- (4,5) -decanoxalate, m.p. 227-228 C.
Example 14
A mixture of 6.4 parts of 1-phenyl-4-oxo-8-benzyl-1, 3, 8-triazine-spiro- (4, 5) -decane, one part of sodium amide and 40 parts of anhydrous toluene is under for one hour Stir heated to reflux. A solution of 2.2 parts of ethyl bromide in 40 parts of anhydrous toluene is then added dropwise. The stirring is continued under reflux for 3 hours. After cooling, the reaction mixture is decomposed with water. The aqueous layer is separated and extracted with toluene. The combined organic layers are separated, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The semi-solid residue is dissolved in 160 parts of ether.
The solution is filtered and HCl gas is introduced. The precipitated hydrochloride is filtered off and recrystallized from 24 parts of isopropanol. This gives 1-phenyl-3-ethyl-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) decane hydrochloride, which melts at 234-238 ° C.
The following compounds are prepared in the same way: dl-8- [2- (1, LF-benzodioxanyl) methyl] -3-benzyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane hydrochloride, m.p. 230-232 C; dl-8- [2- (1,4-benzodioxanyl) methyl] -3- [2- (ethoxy carbonyl) ethyl] -4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro- ( 4,5) decane hydrochloride,
M.p. 93-114 C, in vacuo.
Example 15
A mixture of 6 parts of 1-phenyl-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane, 10 parts of formalin (37%) and 48 parts of isopropanol is used for 16 Heated to reflux with stirring for hours. The mixture is then cooled to room temperature, 1-phenyl-3-hydroxymethyl-4-oxo-8-benzyl 1, 3, 8-triaza-spiroX4, 5) -decane, which melts at 171.4 to 1730.degree .
The following compound is obtained in the same way: dl-8- [21 (1,4-Benzodioxanyl) methyl] -3- (hydroxymethyl) -4oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro (4 , 5) -decane, m.p. 169-175 ° C., in vacuo.
Example 16
30 parts of 1-phenyl-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro (4,5) -decane are dissolved in 480 parts of anhydrous toluene with stirring and heating. Now 7.5 parts of sodium amide are added and the mixture is heated until the evolution of ammonia gas has ended (about 7 hours). The mixture is then cooled to room temperature and 15.5 parts of chloromethyl ether in 48 parts of anhydrous toluene are then added with stirring. The reaction is slightly exothermic and the temperature rises to about 350 ° C. After the addition of the chloromethyl ether is complete, the mixture is shaken for 18 hours at a temperature of 40-45 ° C. with 150 parts to room temperature and shaken with 150 parts of water. The organic layer is dried over magnesium sulfate and evaporated.
The oily residue solidifies on evaporation in acetone and gives 17.9 parts of 1-phenyl-3- (methoxymethyl) -4-oxo-8-benzyl1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane with a melting point 105.5 to 110 C.
The following can be prepared in the same way: dl-8- [2- (1,4-Benzodioxanyl) methyl] -3- (methoxy methyl) -oxo- 1-phenyl-1,3, 8-triaza-spiro- (4 , 5) decane oxalate, m.p. 1941960 C.
Example 17
To a mixture of 6.4 parts of 1-phenyl-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro (4,5) -decane, 1.3 parts of acrylonitrile and 40 parts of dioxane are added dropwise a solution of 0.35 parts of sodium in 8 parts of methanol. The mixture is then heated to 500 ° C. and kept at this temperature for 3 hours with stirring.
After cooling, 50 parts of water are added.
The whole is extracted twice with 240 parts of ether. The organic layer is separated off, dried over potassium carbonate and then HCl gas is passed in. The hydrochloride precipitates oily. The solvent is decanted off and the oily residue is dissolved in water. The aqueous solution is made alkaline with sodium hydroxide and then extracted with ether and chloroform. The combined; organic solutions are dried over magnesium sulfate and then HCl gas is introduced again. The hydrochloride obtained is dissolved in 80 parts of boiling isopropanol. After another recrystallization from 48 parts of acetone and 8 parts of isopropanol, 1-phenyl-3- (ss-cyanoethyl) -4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro- (4.5) -decane hydrochloride with a melting point of 217.8-219 C.
The following compounds are obtained in the same way:
8- [2- (1,4-Benzodioxyanyl) methyl] -3- (2-cyano-ethyl) -4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro (4,5) -decan- oxalate, m.p. 181.5-186.5 C; dl-8- [2- (1,4-Benzodioxanyl) methyl] -3- (2-carbamoylethyl) -4-oxo-l-phenyl-l 1,3,8-triazazaspiro (4 , 5) decane hydrochloride, m.p. 175 to
184 C.
Example 18
To a mixture of 5.1 parts of 1-phenyl-4-oxo 1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane, 7 parts of sodium carbonate, a few crystals of potassium iodide in 136 parts of methyl isobutyl ketone are added with stirring and under reflux a solution of 3.25 parts of n-propyl bromide in 24 parts of methyl isobutyl ketone. The whole is then refluxed for 48 hours while stirring. After cooling the reaction mixture, it is decomposed with 150 parts of water. The deposited is filtered off and gives 3 parts of 1-phenyl-4-oxo-8-propyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane with a melting point of 201.5-203 C.
The following connections can be made in basically the same way:
4-Oxo-1-phenyl-8- (2-propyl) -1,3,8-triaza-spiro (4,5) -decane, m.p. 185-190 C;
8-butyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) decane, m.p. 178.6-1800C; 4-oxo-8-pentyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro4,5) -decane, m.p. 190-1910C;
8-heptyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) decane, m.p. 165-166.6 C;
s-octyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane, m.p. 167-168 C;
8-nonyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) decane, m.p. 169, 5-170 C;
8- (3-methyl-2-butenyl) -4-oxo-1-phenyl-1,3,8 triaza-spiro- (4,5) -decane, m.p. 180-182 C;
8- (4-Cyclopropyl-3-butenyl) -4-oxo-1-phenyl-1,3,8 triaza-spiro- (4,5) -decane, m.p. 2202260 C;
8- (2-Hydroxy-ethyl) -4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza spiro- (4,5) -decane hemihydrate, m.p. 180 bis
185.50 C;
8- [2- (Benzoyl-oxy) -ethyl] -4-oxo-o-phenyl-1,3,8 triaza-spiro- (4,5) -deacan, m.p. 191-193 C;
8- [2- (2-hydroxy-ethoxy) -ethyl] -o-oxo-1-phenyl 1,3,8-friaza-spiro - (4,5) -decane, m.p. 198 bis
2340 C, foaming.
Example 19
To a mixture of 5.1 parts of 1-phenyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro (4,5) -decane, 7 parts of sodium carbonate and a few iodine crystals in 136 parts of methyl isobutyl ketone are added dropwise with stirring Solution of 3.7 parts of 2-methylbenzyl chloride in 24 parts of methyl isobutyl ketone. The mixture is then boiled for 24 hours while stirring. After decomposition with 150 parts of water, the precipitate is filtered off, 2.9 parts of crude 1-phenyl-4-oxo-842-methylbenzyl) -1,3,8-triaza-spiro- (4,5) - decan receives. The aqueous layer is separated off from the filtrate and extracted again with 40 parts of 4-methyl-2-pentanone.
The combined organic layers are dried over potassium carbonate and evaporated. The solid residue is stirred with 80 parts of diisopropyl ether, recently filtered off and dried. After recrystallization from 4-methyl-2-pentanone, the pure product is obtained, which melts at 217-219 ° C.
In roughly the same way as described above one obtains:
8- (3-methyl-benzyl) -4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza spiro- (4,5) -decane, m.p. 220-225 C; 8- (4-methyl-benzyl) -4-oxo-l-phenyl-1,3,8-triaza spiro- (4,5) -decane, m.p. 182.6-185.4 C;
8- (2,5-dimethyl-benzyl) -4-oxo-1-phenyl-1,3,8 triaza-spiro- (4,5) -decane, m.p. 206-208.4 C;
8- (4-fluoro-benzyl) -4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza spiro- (4,5) -decane, m.p. 224-234 C; 4 Oxo-1-phenyl-8- (2-pyridyl-methyl) -1, 3, 8-triazazaspiro (4,5) -decane, m.p. 195-201 C; 4-Oxo-1-phenyl-8- (2-thienyl-methyl) -1, 1,3 8-triaza-spiro- (4,5) -decane, m.p. 220-223 C.
Example 20
To a stirred and boiled solution of 6.1 parts of 1-propyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane dihydrochloride, 10.1 parts of sodium carbonate, a few parts of potassium iodide a solution of 4.6 parts of 2- (bromomethyl) -1,4-benzdioxane is added dropwise to 100 parts of methyl isobutyl ketone. After the addition is complete, the whole is heated to boiling under reflux for 70 hours. After cooling, it is decomposed with 70 parts of water, the organic layer is separated off, dried over potassium carbonate, filtered through activated charcoal and evaporated.
The oily residue is evaporated with 80 parts of acetone. The solid residue is filtered, washed with acetone and dried. The l-propyl 4-oxo-8- [2- (1'4-benzdioxanyl) methyl] -1,3,8-triazazaspiro (4,5) decane is obtained in this way, which is at 143-143 , 6 C melts (racemate).
In approximately the same way one can further prepare: dl-8- [2- (1,4-Benzodioxanyl) -methyl] -4-oxo-1- (20propyl) -1,3,8-triaza-spiro- (4, 5) -decane,
M.p. 156-1570 C; dl-8- [2- (1,4-Benzodioxanyl) methyl] -l-butyl4-oxo 1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane-dihydrochloride hydrate, m.p. 185-188 C, in vacuo; dl-8- [2- (1,4-Benzodioxanyl) methyl] -4-ox phenyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane,
M.p. 220-22.5 C; dl-8- [2- (1,4-Benzodioxanyl) methyl] -4-oxo-1 phenyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane hydrochloride, m.p. 247,5- 249 C; dl-8- [2- (7-bromo-1,4-benzodioxanyl) methyl] -4 oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane,
M.p. 2020-214 C; dl-8- {2- [2- (1,4-benzodioxanyl)] - ethyl} -4-oxo-1 phenyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane hydrochloride, m.p. 142-202 C, foaming;
dl-8- {3- [2- (1, 4-Benzodioxanyl)] - propyl} -oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane,
M.p. 188-193.6 C, in vacuo.
Example 21
By reacting 4.8 parts of 1-bromo-1-phenyl ethane with 5.1 parts of 1-phenyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane in the usual way the dl-4 oxo-1-phenyl-8- (phenylethyl) -1,3,8-triaza-spiro- (4,5) decane 'which melts at 217-218 C.
In approximately the same way, one can also prepare- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -4-oxo-1-phenyl
1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane,
M.p. 204-205 C; places: dl-4-oxo-1, phenyl-8- (1-phenyl-proxyl) -1,3,8 triaza-spiro- (4,5decane, m.p. 198-201 C; dl-8- [1- (4-methyl-phenyl) -ethyl] -4-oxo-1-phenyl
1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane,
M.p. 162-1640 C; dl-8-C l- (4-methyl-phenyl) -propyll-4-oxo- l-phenyl-
1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane,
8- [2- (4-fluoro-phenyl-ethyl] -4-oxo-1-phenyl
1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane,
M.p. 201.5-203.5 C; 4-oxo-1-phenyl-8- (3-phenyl-propyl) -1,3,8 triaza-spiro- (4,5) -decane, m.p. 169.6-170.8 C; 4-Oxo-1-phenyl-8- (4-phenyl-butyl) -1,3,8-triaza spiro- (4,5) -decane, m.p. 188.5-190 C;
M.p. 199-201.5 C; dl-8- [1- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] -4-oxo-1-phenyl 1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane,
M.p. 232-236 C;
dl-8- [1- (4-fluoro-phenyl) -propyl] -4-oxo-l-phenyl 1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane,
M.p. 232-238 C; dl-8- [1- (4-chloro-propyl] -4-oxo-1-phenyl
8- [4- (4-fluoro-phenyl) -butyl] -4-oxo-1-phenyl
1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane,
M.p. 180-1810C; 4-Oxo-1-phenyl-8- (5-phenyl-pentyl) -1,3,8 triaza-spiro- (4,5) -decane, m.p. 143-144.5 C.
Example 23 1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane,
198-202 C.
Example 22
To a mixture of 3.9 parts of 1-phenyl-4-oxo
1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane, 3.2 parts of Na2CO3, a few crystals of potassium iodide in 160 parts of hexane are added with stirring to a solution of 2.8 parts of β-phenethyl chloride in 40 parts of hexane. The whole is refluxed for 48 hours with stirring
By reacting 10.2 parts of 1-phenyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro (4,5) -decane with 4.4 parts of 1-bromo-2-phenylpropane in 80 parts of methyl isobutyl ketone in
Presence of little potassium iodide in the closed
Tube at 1500 C for 65 hours, the dl-1-phenyl-4-oxo-8- (2-phenylpropyl) -1,3,8-triaza-spiro (4,5) -decane, which at 144-152 C melts.
The compounds of the formula are obtained in a similar manner. 100 cm @ water are added to the cooling. The fallen from is filtered off and dried. This gives 2 parts of 1-phenyl-4-oxo-8- (2-phenyl-ethyl) -1,3,8-tri- aza-spiro- (4,5) -decane with a melting point of 198.6 to 2010.degree Evaporation of the organic layer gives another 1.8 parts of the compound.
In the same way one obtains:
8- [2- (4-methyl-phenyl-ethyl] -4-oxo-1-phenyl
1,3, 8-triaza-spiro- (4, 5) - decane,
M.p. 233.5-236 C;
EMI8.1
Ar Alk Base or Salt Melting Point OC
EMI8.2
<tb> <SEP> CoH5 <SEP> -CH-CHe <SEP> Base <SEP> 176-179
<tb> <SEP> CH2
<tb> <SEP> CH
<tb> <SEP> c6H5 <SEP> -CH-CH2-CH; r- <SEP> Base <SEP> 166.5-167.5
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> CsH <SEP> -Ci.CH-Cff <SEP> Base <SEP> 190.5-193
<tb> <SEP> in the <SEP> vacuum
<tb> <SEP> CH
<tb> <SEP> C6H <SEP> -CHCHCH- <SEP> Base <SEP> 164 <SEP> 165, <SEP> 5
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> C6H5 <SEP> -CH-CH; r-CHCH- <SEP> Base <SEP> 121.5-125.5
<tb> <SEP> CH3
<tb> 4CH #
H4 <SEP> -CH-CHCHCH <SEP> Base <SEP> 133-135
<tb> <SEP> foaming
<tb> CH3
<tb> Ar Alk Base or Salt Melting Point C
EMI9.1
<tb> 4 <SEP> CH30-CGH4 <SEP> -CH-CHZ-CHZjCIZ- <SEP> Base <SEP> 138-139.5
<tb> <SEP> CHs
<tb> <SEP> 4 <SEP> F-C6H4 <SEP> -CH-CH2- <SEP> HC1 <SEP> 214.5-220
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 4 <SEP> F-C6H4 <SEP> -CH-CH <SEP> Base <SEP> 174-181
<tb> <SEP> CH2
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 4 <SEP> F-CoH4 <SEP> -CH-CHCH <SEP> Base <SEP> 155-158.5
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 4 <SEP> F --- CGH4 <SEP> -CH-CHCHCH2- <SEP> Base <SEP> 129.5-132
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 4 <SEP> Cl-C6H4 <SEP> -CH-CHCHI2- <SEP> Base <SEP> 146-147
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> CoH5 <SEP> -al-CH-CH2- <SEP> Base <SEP> 170-184
<tb> <SEP> CH2
<tb> <SEP> C0H5 <SEP> -CH-CH2-CH2- <SEP> Base <SEP> 162-164
<tb> <SEP> HOLES
<tb>
Example 24
A mix of 3,
7 parts of 3-chloropropiophenone, 4.6 parts of 1-phenyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane, 3.2 parts of sodium carbonate, a few crystals of potassium iodide in 200 parts of methyl isobutyl ketone refluxed with stirring for 60 hours. After cooling, 50 parts of water are added. The organic layer is separated, dried over K2COs and evaporated. The solid residue is washed with 16 parts of acetone, filtered off and dried, 1 part of the crude base being obtained. The filtrate is diluted with 400 parts of diisopropyl ether and HCl gas is passed in. The precipitated hydrochloride is filtered off and dried. 3 parts of 1-phenyl-4-oxo-8- (2-benzoylethyl) -1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane, which melts at 159.4163.20 ° C., are obtained.
The following compounds of the formula are obtained in the same way as described
EMI9.2
Ar alkyl R1 R2 R3 base or salt melting point 0 CGH5 - (CH2) s- c6H5 HH base 173.8-177.6 C6H5 - (CH2) 4- C6H5 HH base 169.5-184 4CH3-C6H4- - (CH2) 3- C6H5 HH Base 190.6-193.8 4CH3O-C6H4 - (CH2) 3- C6H5 HH Base 178.4-180 4F-C6H4 - (CH2) 3- C6H5 HH Base 190-193.6 4F-C6H4 - (CH2) 3- C6H5 HH HCl 242-243 4F-C6H4 - (CH2) 3- 3 CH3-C6H4 HH base 180.8-182.6 4 F-C6H4 - (CH2) 3- 4 CH3-C6H4 HH base 178 -180.8 4 F-CGH4 - (CH2) 3- 4 OCH3- C6H4 HH base 163-165 4 F-C6H4 - (CH2) 3 CsH5 CH3 H base 148-149.6 4F-C6H4 - (CH2) 3- C6H5 H CH3 HCl 252-254 4Cl-C6H4 - (CH2) 3- C6H5 HH base 202-203.8 2-thienyl - (CH2) 3- C6H5 HH base 172,
5-177
Ar alkyl R1 R2 R3 base or salt Melting point CC 4F-C6H4 - (CH2) 3-CH3 HH 2HCl 203.6-212 foaming 4F-C6H4 - (CH2) 3- -CH- (CH3) 2 HH 2HCl.1 / 2 H2 (212.6-214 4F-C6H4 - (CH2) 3- n-C4H9 HH 2HCl.H2O 209-213.5 4 F-C6H4 - (CH2) 3- cyclohexyl HH 2 HCI 206-215 foaming
Example 25
A mixture of 3.8 parts of cinnamyl chloride, 5 parts of 1-phenyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane, 4 parts of sodium carbonate, a few potassium iodide crystals in 200 parts of methyl isobutyldetone is used heated to boiling with stirring for 48 hours. After cooling, 100 parts of water are added. The organic layer is separated, dried, filtered and evaporated. The residue is taken up in diisopropyl ether and filtered. After cooling to room temperature, the precipitated product is filtered off and recrystallized from 160 parts of ether.
This gives 1.8 parts of 1-phenyl-4-oxo-8-cinnamyl-1,3,8-triazazaspiro (4,5) decane, which melts at 171-172.2 ° C.
Similarly, the following compounds are obtained:
4-oxo-1-phenyl-8- (4-phenyl-3-pentenyl) -1,3,8 triaza-spiro- (4,5) -decane hydrochloride,
M.p. 216-218 C;
8- [4- (4-methyl-phenyl) -3-pentenyl] -4-oxo-1 phenyi-1, 3, 8-triaza-spiro- (4'5) -decane,
M.p. 170-174.5 C;
8- [4- (4-methoxyphenyl) -3-pentenyl] -4-oxo-1 phenyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane,
M.p. 136-145 C;
8- [4- (4-fluoro-phenyl) -3-butenyl] -4-oxo-1 phenyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) decane,
M.p. 204-205 C;
8- [4- (4-fluoro-phenyl) -3-pentenyl] -4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane,
M.p. 171-1720C;
8- [4- (4-chloro-phenyl) -3-penyenyl] -4-oxo-1 phenyl-1 8-triaza-spiro- (4, 5) -decane,
M.p. 181-1830C.
Example 26
A mixture of 6.1 parts of 1-bromo-3,3-diphenylpropane, 4.6 parts of 1-phenyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane, 3 , 2 parts of Na2COs and a few crystals of potassium iodide in 200 parts of methyl isobutyl ketone are heated to reflux with stirring for 60 hours. After cooling, 50 parts of water are added. The organic layer is separated, dried over K2CO3 and evaporated. The oily residue is dissolved in 40 parts of acetone and then diluted with 400 parts of diisopropyl ether. After filtration, HCl gas is introduced. The precipitated crude hydrochloride is recrystallized from isopropanol / acetone.
1-Phenyl-4-oxo-8- (3,3-diphenyl propyl) -1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane hydrochloride, which melts at 247-251 ° C., is obtained in this way .
The substances of the formula are obtained in a similar way as described
EMI10.1
Ar2 Ar n R3 base or salt Melting point C C6H5 CH3 3 H base 204-206 CGH5 C6H5 4 H base 195.5-196 4 CH3-C6H4 CGH5 3 H base 166-186 4CH30-C6H4 C3H3 3 H base 176-178 foaming 4F -C6H4 C5 3 H base 190-192 4F-C6H4 C6H5 3 CH3 base 149-151 4F-C6H4 C6H5 4 H base 182.5-183.5 4F-C6H4 4CH3-C6H4 3 H base 161-163.5 4F-C6H4 4F-C6H4 3 H Base 187.5-190 4F-C6H4 4F-C6H4 3 H CH2-CH2-CN HCl 125-137 foaming 4F-C6H4 4F-C6H4 4 HCl 265-266 4F-C6H4 4F-C6H4 3 CH3 HCl 232.5-243 4 F-C6H4 3 CF3-C6H4 3 H HC1 247-248 3CF3-C6H4 3 CF3-C6H4 3 HCl 243.5-248.5 2-Thienyl 4 F- · 114 3 H Base 202-203 4F-C6H4-CH2 C6H5 3 H base 191-193,
5 4F-COH4-CH2 4F-C6H4 3 H Base 141-143 Icyclohexyl-8- (4,4-diphenyl-butyl) -4-oxo-1, 3, 8-triaza-spiro- (4,5) -decane , M.p. 207-210 C
Example 27
A mixture of 6.3 parts of 4-chloro-1,1-diphenyl-1-butene, 5.1 parts of 1-phenyl-4-oxo-1,3,8, triaza-spiro- (4,5) -decane and a few crystals of potassium iodide in 200 parts of methyl isobutyl ketone are refluxed for 40 hours with stirring. After cooling, it is decomposed with water. The insolubles are filtered off and set aside. The organic layer is separated, dried over K2CO3 and evaporated. The residue is recrystallized from 80 parts of 4-methyl-2-pentanone, as is the insolubles set aside from 400 parts of the same solvent.
This gives a total of 5 parts of 1-phenyl-4-oxo-8- (4,4-diphenyl-3-butyl) -1, 3,8-riaza-spiro- (4,5) -decane, which at 210, Melts from 5 to 2120 C.
The substances of the formula are obtained in a similar way as described
EMI11.1
Ar2 Ar n base or salt Melting point 0 C C6H5 C6H5 3 base 195.5-197 4CH3-C6H4 CGH5 2 base 174.5-188 4 CH3O-C6H4 C6H5 2 base 169-173 4F-C6H4 C6H5 2 base 180-184 4F-C6H4 C6H5 3 base 197-198.5 3CF3-C6H4 C6H5 2 base 179.5-185.5 4CH3-C6H4 4CH3-C6H4 2 base 183-184 4 OCH3CGH4 4 OCH3-C6H4 2 HC1 221-228 4F-C6H4 4OCH3-C6H4 2 HCl 242-244 4F-C6H4 4F-C6H4 2 Base 189.5-193 4F-C6H4 4Cl-C6H4 2 HCl 252-253 3CF3-C6H4 3CF3-C6H4 2 HCl 233-237,
5 4F-C6H4 4F-C6H4 3 Base 154-158 4F-C6H4 3CF3-C6H4 2 HCl 226-229 4F-C6H4 4CH3-C6H4 2 Base 163-166 2-Thienyl 4F-C6H4 2 HCl 230-244 4 F-C6H4- CH2 C6H5 2 base 147-157 4 F-C6H4-CH2 4 F-C6H4 2 base 162-164 Example 28
A mixture of 6 parts of 1-bromo-2-phenoxyethane, 6 parts of 1-methyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane hydrochloride, 9.5 parts of sodium carbonate A few crystals of potassium iodide in 240 parts of methyl isobutyl ketone are refluxed with stirring for 48 hours. The reaction mixture is filtered and evaporated.
The residue is recrystallized from acetone, 3 parts of 1-methyl-4-oxo-8- (2-phenoxyethyl) -1,3,3-triaza-spiro- (4,5) -decane, dea at 109.2 -113.2 C melts.
The substances of the formula are obtained in a similar way as described
EMI11.2
Ar X n R1 base or salt melting point C C6H5 0 2 cyclohexyl base 161-162.5 C6H5 0 2 C6H5 base 214-217.5 C6H5 O 2 4CH3-C6H4 base 177-177.5 C6H0 0 3 C6H5 base 154.2- 156 C6Hs 0 4 C6H5 base 85-112 C0H5 0 5 C6H5 base 1 170-171.5 2CH3-C6H4 O 3 C6H5 base 188-189
Ar X n R1 base or salt melting point GC 3 CH3-C6H4 0 3 CGH5 base 159-159,
5 4CH3-C6H4 0 3 CJi5 base 165-166 4 CH3O-C6H4 O 3 C6H5 base 164-165.5 3 CHsO-CbH4 0 3 CGH5 base 166-167 2F-C6H4 O 3 C6H5 base 173.5-175 3 F- C6H4 0 3 CoH5 base 152-154 4 F-C6H4 0 3 C6Hs base 173-174.5 4 F-C6H4 0 3 C6H5 picrate 205-206.5 4F-C6H4 O 3 C6H5 HCl 207-212 C6H5 S 2 C6H5 base 178 -180 C (;
H5 S 3 C6H5 Base 185.5-186.5 4CH3CoH4 S 3 C6H5 Base 163.5-164.5 4F-C6H4 S 2 C6H5 Base 147-150 4F-C6H4 S 3 C6H5 Base 168.5-169 8- (2 -Benzyloxy-ethyl) -4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro (4,5) -decane, m.p. 147-150 ° C
Example 29
A mixture of 6.4 parts of 1-chloro-2- (diphenyl-methoxy) -ethane, 5.1 parts of 1-phenyl-4-oxo-1,3,8-triaza spiro- (4,5) -decane, 4 parts of sodium carbonate, a few iodine crystals in 200 parts of methyl isobutyl ketone are heated to boiling for 60 hours while stirring.
After cooling, the reaction mixture is decomposed with water. The organic layer is separated, dried over potassium carbonate, filtered and evaporated.
The solid residue is stirred into diisopropyl ether, filtered off and recrystallized from 80 parts of diisobutyl ketone. This gives 5 parts of 1-phenyl-4-oxo-8 [2- (diphenylmethoxy) ethyl] -1,3,8-triaza-spiro- (4,5) decane, which melts at 176-180.degree.
In approximately the same way one can further prepare: dl-8- {2- [a- (4-fluorophenyl) -benzyl-oxy] -ethyl} -4 oxo-l-phenyl-1,3,8-triaza- spiro- (4,5) -decane, m.p. 166-168 C;
8- {2- [di- (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl} -4 oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) decane,
163-164 C.
Example 30
A mixture of 4.3 parts of 3-chloro-1,1-diphenylpropanol, 4.6 parts of 1-phenyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro (4,5) -decane, 3.2 Parts of sodium carbonate, a few crystals of potassium iodide in 120 parts of methyl isobutyl ketone are heated to the boil for 60 hours while stirring. After cooling, 50 parts of water are added and the organic layer is separated off. After drying over potassium carbonate, the mixture is evaporated and the solid residue is triturated with 24 parts of acetone.
3.8 g of the desired end product are obtained in this way.
After recrystallization from a boiling mixture of 80 parts of acetone and 8 parts of isopropanol, 1-phenyl-4-oxo8 - (3,3 3-diphenyl-3-hydroxyproxpyl) -1,3,8-triaza-spiro is obtained - (4,5) -decane, which melts at 226 to 231.50 C.
The following can also be prepared in approximately the same way: dl-8- [5- (4-fluoro-phenyl) -5-hydroxy-5-phenyl pentyl] 0-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza -spiro- (4,5) decane, m.p. 151-155 C;
8- [5,5-Di- (4-fluoro-phenyl) -5-hydroxypentyl] oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro- (4,5) decane oxalate, m.p. 126-183 C.
Example 31
A mixture of 7.5 parts of 2'2-diphenyl-4-bromobutyronitrile, 5 parts of 1-methyl-4-oxo-1,3 8-triaza-spiro (4,5) -decane hydrochloride, 8 parts of sodium carbonate and a few potassium iodide crystals in 320 parts of methyl isobutyl ketone is heated to the boil for 76 hours while stirring. The reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated. The solid residue is recrystallized from 80 parts of isopropanol, 4 parts of 1-methyl-4-oxo-8- (3-cyano-3,3-diphenylpropyl) 1,3,8-triaza-spiro- (4.5) -decane with a melting point of 117.4 to 1210C.
The substance triaza-spiro- (4,5) -decane is obtained in a similar manner as described and is heated to 100 ° C. in an oil bath for 20 hours. The reaction mixture is dissolved in 32 parts of toluene. Then add 16 parts of ether and stir the whole thing for a while. After cooling to 0 ° C., 1.6 g of the desired product are obtained. After recrystallization from 12 parts of 4-methyl-2-pentanone, the dl-1-phenyl-4-oxo-8- (2-hydroxy-2-phenylethyl) -1,3,8-triaza-spiro (4 , 5) decane with a melting point of 173-177 C as a white amorphous powder.
Example 33
A solution of ethylmagnesium bromide is prepared in the usual manner from 0.6 parts of magnesium and 2.7 parts of ethyl bromide in 120 parts of anhydrous ether. A solution of 5 parts of 1-phenyl-4-oxo-8- (3-cyano-3,3 diphenylpropyl) -1,3,8-triaza-spiro- (4,5) decane in 200 is slowly added to this solution .
Share toluene. The main part of the ether is then distilled off. The residue is heated to boiling for 20 hours while stirring. It is then decomposed with 100 parts of 2N hydrochloric acid and stirred under reflux for a further 6 hours. 3 layers are obtained. After removing the above toluene layer, the remaining aqueous layer is made alkaline together with ammonium hydroxide and the whole is extracted with chloroform. The chloroform extract is dried, filtered and evaporated.
The residue is stirred into ether, filtered off and dried, crude 1-phenyl-4-oxo-8- (3,3-diphenyl-4-oxo-hexyl) -1, 3, 8-triaza-spiro- (4 , 5) -decane. After recrystallization from a mixture of chloroform and methanol, the pure product is obtained, which melts at 226228 C.
Example 34
A mixture of 4.5 parts of 1-phenyl-4-oxo-8- [3- (4-fluorobenzoyl) propyl] -1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane, 0.5 Parts of sodium tetrahydride borate, 48 parts of tetrahydrofuran and one part of distilled water. Water is refluxed for 4 hours while stirring. After cooling, the reaction solution is decomposed with dilute hydrochloric acid, made alkaline with ammonium hydroxide, and the aqueous layer is separated and extracted with chloroform. The combined organic layers are dried over magnesium sulfate and evaporated. The solid residue is heated to boiling in 80 parts of methanol. The insolubles largely consist of non-reduced starting material.
When the filtrate is cooled to room temperature, a second fraction of two parts is obtained. The filtrate is evaporated and the residue (0.5 part) together with the second fraction is recrystallized from 16 parts of isopropanol and filtered. On cooling, the dl-1-phenyl-4-oxo-8- [4- (4-fluorophenyl) -4-hydroxybutyl] -, 1, 3, 8-triaza-spiro44, 5) -decane is obtained, which at 175 , 5-177 C melts as a white microcrystalline powder.
The following can also be prepared in approximately the same way: dl-8- (4-hydroxy-4-phenyl-butyl) -4-oxo-1-phenyl
1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decqane,
M.p. 153.5-1610 C, in vacuo; dl-8- (5-Hydroxy-5-phenyl-pentyl -) - 4-oxo-1-phenyl
1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane,
174-174.5 C.
Example 35
A mixture of 8 parts of dl-1 phenyl-4-oxo-8- [4- (4-fluoro-phenyl) -4-hydroxy-butyl] -1,3,8-triaza-spiro (4,5) -decane , 3.15 parts of acetic anhydride, 40 parts of benzene and catalytic amounts of sulfosalicylic acid is refluxed with stirring for 5 hours. After cooling, the reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated. The residue is made alkaline with dilute ammonium hydroxide and then extracted with chloroform. The organic layer is dried, filtered and evaporated. The solid residue is recrystallized twice from 20 parts or from 16 parts of 4 + methyl-2-pentanone, 3.5 parts of 1-phenyl-4-oxo-8- [4-acetoxy-4- (fluorophenyl) -butyl] -1,3,8-triaza-spiro- (4,5) -decane with a melting point of 158.51600 C.
In approximately the same way one can further prepare: dl-8- [4- (4-fluorophenyl) -4-propionoxy-butyl] -4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro- 4,5) -decane hydrochloride, m.p. 219-222 C.