DE19610397A1

DE19610397A1 - Production of fluspirilene suspensions

Info

Publication number: DE19610397A1
Application number: DE1996110397
Authority: DE
Inventors: Detlef Dr Schierstedt
Original assignee: Krewel Meuselbach GmbH
Current assignee: Krewel Meuselbach GmbH
Priority date: 1996-03-16
Filing date: 1996-03-16
Publication date: 1997-09-18

Abstract

Production of suspensions of microcrystalline fluspirilene (I) comprises: a) dissolving (I) in a solvent; b) incorporating the solution in an aqueous phase; and c) removing the solvent by distillation. After solvent removal, the suspension is conveniently made up to volume with adjuvants and optionally water.

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Gewinnung von feinkörnigem 8-[4,4-Bis-(4-fluor phenyl)butyl]-1-phenyl-1,3,8-triazospiro[4,5]decan-4-on, nachfolgend gemäß der Internationalen Freinamenkonvention als Fluspirilen bezeichnet.The invention relates to a process for the production of fine-grained 8- [4,4-bis- (4-fluor phenyl) butyl] -1-phenyl-1,3,8-triazospiro [4,5] decan-4-one, hereinafter according to the International Free Name Convention known as Fluspirilen.

Fluspirilen ist ein Neuroleptikum mit lang anhaltender Wirkung; vergleiche Arzneimittel- Forsch. 20 (1970), S. 1689.Fluspirilen is a neuroleptic with a long-lasting effect; compare medicinal Forsch. 20 (1970), p. 1689.

Aus der DE-OS 29 50 476 ist bekannt, daß Fluspirilen in neutralem oder schwach alkalisch wäßrigem Medium sehr schwer löslich ist. Seine Löslichkeit liegt unter 0,1 g/100 ml Wasser. Da Suspensionen in der Humanmedizin zur intramuskulären Ap plikation eingesetzt werden, sollen keine Reizungen oder Gewebeschädigungen an der Injektionsstelle auftreten. Der pH-Wert der Suspensionen soll daher praktisch am Neutralpunkt liegen, und die Suspension soll praktisch keine Teilchen mit einem Durchmesser von oberhalb etwa 30 µm aufweisen.From DE-OS 29 50 476 it is known that Fluspirilen in neutral or weak alkaline aqueous medium is very difficult to dissolve. Its solubility is below 0.1 g / 100 ml Water. Since suspensions in human medicine for intramuscular ap application should not cause irritation or tissue damage to the Injection site occur. The pH of the suspensions should therefore be practically at Neutral point, and the suspension should be practically no particles with one Have diameters above about 30 microns.

In der DE-OS 29 50 476 wird als bekannt vorausgesetzt, daß Fluspirilen enthaltende wäßrige Arzneipräparate zur intramuskulären Gabe aus einer Suspension von Fluspirilen in einer Konzentration von 2 mg/ml in einem wäßrigen Medium bestehen, das weiterhin pro ml 12 mg Benzylalkohol, 5 mg Polyvinylpyrrolidon, eine grenzflächenaktive Verbin dung sowie etwa 0,08 mmol eines Phosphatpuffer aus Natriummono- und -dihydrogen phosphat in solchen Mengenverhältnissen enthält, daß der pH-Wert des wäßrigen Mediums etwa 7,1 bis 7,4 beträgt. Zu den Nachteilen des bekannten Arzneimittels wird hier ausgeführt, daß es sich bei längerer Lagerung in Form eines zusammengeballten Kristallniederschlages abscheidet, der nur durch längeres und heftiges Schütteln wieder resuspendiert werden kann.In DE-OS 29 50 476 it is assumed to be known that containing fluspirils aqueous medicinal products for intramuscular administration from a suspension of fluspirils exist in a concentration of 2 mg / ml in an aqueous medium, which continues per ml 12 mg benzyl alcohol, 5 mg polyvinylpyrrolidone, a surface-active compound dung and about 0.08 mmol of a phosphate buffer from sodium mono- and dihydrogen contains phosphate in such proportions that the pH of the aqueous Medium is about 7.1 to 7.4. The disadvantages of the known drug here stated that it is concentrated in the form of a prolonged storage Deposits of crystal precipitate, which only again by long and violent shaking can be resuspended.

Die Arzneimittel gemäß der DE-OS 29 50 476 werden wie folgt hergestellt:
Ein wäßriges Medium, das 2 bis 6 mg Polyvinylpyrrolidon enthält, wird unter kräftigem Rühren langsam mit einer konzentrierten Lösung von Fluspirilen in einem Gemisch eines physiologisch verträglichen organischen Lösungsmittel, wie Benzylalkohol sowie einer physiologisch verträglichen grenzflächenaktiven Verbindung, wie Polysorbat®80, langsam versetzt. Zur wirksamen Steuerung der Ausfällung der Kristalle werden die konzentrierte Fluspirilen Lösung und das wäßrige Medium mit konstanter Strömungs gewindigkeit in einen Homogenisator eingespeist. Die erhaltene mikrokristalline Suspension wird stehengelassen, damit sich die Kristalle absetzen können. Gegebenen falls wird ein Teil des Überstand entfernt. Der Anteil des Überstands der gegebenenfalls entfernt wird, hängt von der gewünschten Konzentration des Fluspirilens in dem fertigen Arzneimittel ab. Bei Erhöhung der Konzentration an Fluspirilen wird mehr Benzylalkohol und grenzflächenaktive Verbindung eingespeist. Durch Dekantieren des Überstandes wird ein Teil des Lösungsmittels und der grenzflächenaktiven Verbindung entfernt. Danach wird das Gemisch in eine wäßrige Lösung eingetragen, die Polyvinylpyrrolidon und Phosphatpuffer in solcher Konzentrationen enthält, daß die Konzentration dieser Bestandteile im fertigen Arzneipräparat den gewünschten Wert erreichen.The medicinal products according to DE-OS 29 50 476 are produced as follows:
An aqueous medium containing 2 to 6 mg of polyvinylpyrrolidone is slowly mixed with vigorous stirring with a concentrated solution of fluspirils in a mixture of a physiologically acceptable organic solvent such as benzyl alcohol and a physiologically acceptable surface-active compound such as Polysorbate®80. To effectively control the precipitation of the crystals, the concentrated fluorosilicate solution and the aqueous medium are fed into a homogenizer at a constant flow rate. The microcrystalline suspension obtained is left to stand so that the crystals can settle. If necessary, part of the supernatant is removed. The proportion of the supernatant that may be removed depends on the desired concentration of the fluspiril in the finished drug. As the concentration of fluspirils increases, more benzyl alcohol and surface-active compound are fed in. Decanting the supernatant removes some of the solvent and surfactant. The mixture is then introduced into an aqueous solution which contains polyvinylpyrrolidone and phosphate buffer in such concentrations that the concentration of these constituents in the finished medicinal product reaches the desired value.

Nachteilig an dem genannten Verfahren ist, daß es nur durch einen hohen technischen Aufwand und relativ viele Verfahrensschritte möglich ist, eine Kristallsuspension herzustellen, die die gewünschten Eigenschaften aufweist. Weiterhin besteht aufgrund der Komplexität des Verfahrens ein relativ hohes Risiko bezüglich der Herstellung von Fehlchargen.A disadvantage of the process mentioned is that it is only possible through a high technical Effort and a relatively large number of process steps is possible with a crystal suspension to produce, which has the desired properties. Furthermore, due to The complexity of the process means a relatively high risk with regard to the production of Faulty batches.

Daher besteht ein Bedürfnis an einem Verfahren, daß die obenerwähnten Nachteile nicht aufweist und mit geringem technischem Aufwand zu einer geringeren Fehlchargenquote und somit zu geringeren allgemeinen Herstellungskosten führt.Therefore, there is a need for a method that does not have the disadvantages mentioned above has and with little technical effort to a lower false batch rate and thus leads to lower general manufacturing costs.

Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß Fluspirilen-Suspensionen, die Fluspirilen, gelöst in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, die gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe enthalten, durch Einarbeiten der Lösung in die rezepturmäßige wäßrige Phase erhältlich sind, die den obengenannten Anforderungen entsprechen. In einem weiteren Verfahrens schrift wird das Lösungsmittel gegebenenfalls unter Erwärmen und/oder gegebenenfalls unter Vakuum entfernt, wobei die wäßrige Phase gegebenenfalls mit weiteren Hilfs stoffen und/oder Wasser ergänzt werden kann.According to the invention, it was found that fluspiril suspensions, the fluspirils, were dissolved in a water-miscible solvent, which may contain other auxiliaries included, obtainable by incorporating the solution into the aqueous phase of the formulation are that meet the above requirements. In another process writing, the solvent is optionally with heating and / or optionally removed under vacuum, the aqueous phase optionally with further auxiliary substances and / or water can be added.

Die vorgenannte Aufgabe wird in einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung gelöst durch ein Verfahren zur Gewinnung von feinkörnigen 8-[4,4-Bis-(4-fluor phenyl)butyl]-1-phenyl-1,3,8-triazospiro[4,5]decan-4-on (Fluspirilen) SuspensionenThe above object is achieved in a first embodiment of the present Invention solved by a process for the production of fine-grained 8- [4,4-bis (4-fluor phenyl) butyl] -1-phenyl-1,3,8-triazospiro [4,5] decan-4-one (fluspiril) suspensions

a) by dissolving fluor spirils in a solvent,
b) incorporating the solution into an aqueous phase and
c) separation of the solvent by distillation.

Mit Hilfe der vorliegenden Erfindung ist es möglich, Fluspirilen enthaltende wäßrige Arzneimittel zur intramuskulären Gabe herzustellen, die praktisch keine Teilchen mit einem Durchmesser von oberhalb etwa 30 µm aufweisen. Insbesondere umfassen die Arzneimittel Suspensionen, die wenigstens 50% des mikrokristallinen Fluspirilens mit einer Korngröße von 3 bis 10 µm und wenigstens 70% einer Korngröße von 2 bis 15 µm aufweisen.With the aid of the present invention, it is possible to use aqueous spirals containing fluorosils To manufacture drugs for intramuscular administration that have practically no particles have a diameter of above about 30 microns. In particular, the Medicinal suspensions containing at least 50% of the microcrystalline fluorosilicate a grain size of 3 to 10 µm and at least 70% of a grain size of 2 to 15 µm exhibit.

Die erfindungsgemäß gewonnenen Fluspirilen-Suspensionen können weitere übliche Bestandteile enthalten, die aus dem Stand der Technik bekannt sind. An dieser Stelle sind insbesonders zu erwähnen, wasserlösliches Polyvinylpyrrolidon, insbesondere mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 10 000 bis 40 000 sowie Phosphatpuffer, die üblicherweise als Gemisch von Natriummono- und -dihydrogenphosphaten verwendet werden. The fluspiril suspensions obtained according to the invention can be other conventional ones Contain components that are known from the prior art. At this point Worthy of particular mention are water-soluble polyvinylpyrrolidone, especially with an average molecular weight of 10,000 to 40,000 and phosphate buffer, usually used as a mixture of sodium mono- and dihydrogen phosphates will.

So können die erfindungsgemäß gewonnenen Suspensionen weiterhin physiologisch verträgliche grenzflächenaktive Verbindungen, ein Polyoxyethylen-Polymer, wie Polysorbat®80 enthalten.The suspensions obtained according to the invention can continue to be physiological compatible surfactants, a polyoxyethylene polymer such as Polysorbat®80 included.

Als Lösungsmittel für das Fluspirilen kommen vorzugsweise kurzkettige, mit Wasser mischbare Alkohole oder Ketone in Frage, die Siedepunkte aufweisen, die kleiner sind als die Siedetemperatur des Wassers bei den Abtrennungsbedingungen. Erfindungs gemäß wird somit das Lösungsmittel nach Ausfällung des Fluspirilens mit Wasser destillativ unter Vakuum- und/oder Wärmeeinsatz entfernt. Dementsprechend ist die vorliegende Erfindung nicht auf den Einsatz von physiologisch verträglichen Lösungs mitteln angewiesen, wenn diese vollständig entfernt werden.Short-chain, preferably water-containing solvents are preferred as the solvent for flow pirating miscible alcohols or ketones with boiling points that are smaller than the boiling point of the water under the separation conditions. Invention accordingly, the solvent becomes after precipitation of the Fluspirilens with water Removed by distillation using vacuum and / or heat. Accordingly, the present invention does not rely on the use of physiologically acceptable solutions instructed when these are completely removed.

Besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung wird als kurzkettiger, mit Wasser mischbarer Alkohol Ethanol eingesetzt. Besonders bevorzugtes Keton im Sinne der vorliegenden Erfindung ist Aceton. Beide Gruppen von Lösungsmitteln, deren Gemische sowie insbesondere die bevorzugten Lösungsmittel lassen sich besonders gut destillativ von dem Wasser/Fluspirilen-Gemisch abtrennen.For the purposes of the present invention, particular preference is given to using short-chain Water miscible alcohol ethanol used. Particularly preferred ketone in the sense The present invention is acetone. Both groups of solvents, their Mixtures, and in particular the preferred solvents, can be used in particular Separate well from the water / fluorosil mixture by distillation.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, im Anschluß an die destillative Abtrennung des Lösungsmittels gegebenenfalls Wasser und weitere Hilfsstoffe oder auch die obengenannten Hilfsstoffe zum Endvolumen zu ergänzen. Die vorliegende Erfindung bietet somit verschiedene Wege zur Addition dieser Hilfsstoffe. Eine Möglichkeit der Addition der Hilfsstoffe besteht darin, sämtliche Hilfsstoffe der Fluspirilenlösung beizugeben. Eine weitere Möglichkeit der vorliegenden Erfindung besteht darin, einen Teil der Hilfsstoffe der Lösung von Fluspirilen beizugeben und einen weiteren Teil der Hilfsstoffe im Anschluß an die destillative Abtrennung des Lösungsmittels beizufügen. Eine dritte Möglichkeit besteht darin, nach dem Einarbeiten der Fluspirilenlösung in die wäßrige Lösung nach Ausfällung des Fluspirilens mit Wasser vor dem destillativen Abtrennen des Lösungsmittels einige oder alle Hilfsstoffe zu zusetzen. Eine vierte Möglichkeit des Zusatzes von Hilfsstoffen besteht darin, einige oder sämtliche Hilfsstoffe nach dem destillativen Abtrennen des Lösungsmittels der Fluspirilen-Suspension zuzusetzen. Another preferred embodiment of the present invention consists in optionally water following the removal of the solvent by distillation and other auxiliary substances or also the above-mentioned auxiliary substances to the final volume complete. The present invention thus offers various ways of adding them Auxiliaries. One way of adding the excipients is to add them all Add auxiliaries to the fluspiril solution. Another possibility of the present The invention consists in adding a part of the auxiliaries to the solution of flow spirils and a further part of the auxiliaries following the removal of the Add solvent. A third option is after incorporation the fluspiril solution into the aqueous solution after precipitation of the fluspiril with water some or all auxiliaries before the solvent is removed by distillation clog. A fourth way of adding excipients is to some or all auxiliaries after the solvent has been separated off by distillation Add fluspiril suspension.

Embodiments example 1

Unter Verwendung von 0,2 g Fluspirilen, 0,017 g Polysorbat®80, 0,5 g Kollidon K15 und 20 ml Ethanol wurde eine Fluspirilenlösung 1 hergestellt und langsam unter Rühren zu einer Phosphatpufferlösung, bestehend aus 1,953 g Dinatriumhydrogenphosphat × 12 H₂O, 0,311 g Natriumdihydrogenphosphat × 2 H₂O und 95,906 g Wasser gegeben. Nach dem Abziehen des Alkohols durch Erwärmen und Vakuum wird mit 0,983 g Polysor bat®80 und 1,2 g Benzylalkohol mit Wasser ad 100 ml ergänzt.Using 0.2 g of Fluspirilen, 0.017 g of Polysorbat®80, 0.5 g of Kollidon K15 and A fluspiril solution 1 was prepared in 20 ml of ethanol and slowly added with stirring a phosphate buffer solution consisting of 1.953 g disodium hydrogen phosphate × 12 H₂O, 0.311 g of sodium dihydrogen phosphate × 2 H₂O and 95.906 g of water. After the alcohol is removed by heating and vacuum using 0.983 g of polysor bat®80 and 1.2 g benzyl alcohol supplemented with water ad 100 ml.

Example 2

Analog Beispiel 1 wurde eine entsprechende Fluspirilenlösung unter Verwendung von 20 ml i-Propanol hergestellt und zu einer entsprechenden Arzneimittelsuspension weiterverarbeitet.Analogously to Example 1, a corresponding fluspiril solution was used using 20 ml of i-propanol and a corresponding drug suspension processed further.

Example 3

Analog Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 20 ml Aceton anstelle von Ethanol eine entsprechende Arzneimittelsuspension von Fluspirilen hergestellt.Analogously to Example 1, using 20 ml of acetone instead of ethanol appropriate drug suspension made of fluspirils.

Claims

1. Process for the production of fine-grained 8- [4,4-bis (4-fluorophenyl) butyl] -1-phenyl-1,3,8-triazospiro [4,5] decan-4-one (fluspirils) suspensions

2. The method according to claim 1, characterized in that as Uses short-chain, water-miscible alcohols and / or ketones, which have boiling points that are lower than the boiling point of the water the separation conditions.

3. The method according to claim 2, characterized in that the alcohol Is ethanol.

4. The method according to claim 2, characterized in that the ketone Is acetone.

5. The method according to claim 1, characterized in that in Connection to the removal of the solvent with auxiliaries and, if appropriate Water added to the final volume.