CZ20014169A3 - Pyrrolotriazinové inhibitory kinas - Google Patents

Description

Tento vynález poskytuje sloučeniny, které inhibují aktivitu tyrosinkinázy receptoru růstového faktoru, jako například VEGFR-2, FGFR-1, PDGFR, HER-1 a HER-2, což z nich činí užitečné protirakovinné látky. Tyto sloučeniny jsou také užitečné při léčbě jiných onemocnění, jiných než rakoviny, spojených s cestami transdukce signálu, ovládanými prostřednictvím receptorů růstového faktoru, jako například VEGFR-2.

Související přihlášky

Tah Pí 1 ó Č Va ná nrarlrmch η η r~sr atro γίγ'ίΗ ř* Ί in Vom R

Li L.O £-/ X X li X U Q Jtu 11UX Ό 11 W J << £> J_ Όνχΐ IV lij. V V O X. 1A1 i Jínili § 119 (e) předběžné přihlášky USA č. 60/135 265, podané 21. května 1999 a předběžné přihlášky USA č. 60/193 727, podané 31. března 2000.

Dosavadní stav techniky

Normální angiogeneze .hraje důležitou roli rozmanitých procesech, které zahrnují embryonální vývoj, hojení ran, několik ' složek ženské reprodukční funkce, nebo patologická. angiogeneze byla spojena s chorobnými stavy, které zahrnují diabetickou retinopatii, psoriázu, rakovinu, revmatoidní artritidu, aterom, Kaposiho sarkom a hemangiom /Fan a kol., Trend Pharmacol. Sci., 16, Nátuře Medicine, obezitu a

Nežádoucí

- 66 (1995);

Folkman,

1,

31 (1993)/. Míní se, že alterace permeability cév hraje roli jak v normálních, tak i patologických procesech

·'· /Čullinan-Bove a kol., Endocrinology, 133, 829 - 837 (1993); Senger a kol., Cancer and Metastasis Reviews, 12, 303 324 (1993)/.

Receptorové tyrosinkinázy jsou důležité při přenosu biochemických signálů přes plasmatickou membránu buněk. Typicky se tyto transmembránové molekuly skládají z extracelulární domémy vázající ligand připojené přes segment v plasmatické membráně k intracelulární tyrosinkinázové doméně. Vazba ligandu k receptorů má za následek stimulaci aktivity tyrosinkinázy spojené s receptorem, která vede k fosforylaci zbytků tyrosinu jak na receptorů, tak i na jiných intracelulárních proteinech, což vede k mnoha buněčným Odpovědím. Dosud je rozpoznáno nejméně devatenáct odlišných podčeledí tyrosinkinázových receptorů definovaných homologií sekvence aminokyselin. Jednu z těchto podčeledí v současnosti zahrnuje tyrui>inkiiiáz.ový receptor podobny -ínts,· h'it nebo Fiti (VEGFK 1) , receptor obsahující vloženou doménu kinázy, KDR (také uváděný jako Flk-1 nebo VEGFR-2) a další tyrosinkinázový receptor podobný fms, Flt4 (VEGFR-3) . Ukázalo se, že dvě z těchto příbuzných receptorbvých tyrosinkináz, Fit a KDR' endoteliální růstový Science, 255, 98 9 váží s vysokou afinitou vaskulární faktor (VEGF) /De Vries a kol., _

991. (1992); Terman a kol., Biochem. Biophys. Res. Comm., 187, 1579 - 1586 (1992)/. Vazba VEGF k těmto receptorům exprimovaným na hetorologeních buňkách byla spojená se změnami ve stavu fosforylace tyrosinu buněčných proteinů a proudění kalcia. Bylo zjištěno, že VEGF spolu s kyselým a zásaditým fibroblastickým růstovým faktorem (aFGF a bFGF) mají in vitro aktivitu podněcující růst endoteliálních buněk. Na základě omezené exprese svých receptorů aktivita růstového faktoru VEGF v protikladu k růstové aktivitě FGFs je relativně specifická vůči endoteliálním buňkám. Poslední • ·

fakta ukazují, že VEGF je důležitým s.timulátorem , jak normální, tak i patologické angiogeneze /Jakeman a kol., Endocrinology, 133, 848 - 859 (1993); Kolch a kol., Breast Cancer Research and Treatment, 36, 139 - 155 (1995)/ a permeability cév /Connnolly a kol., J. Biol. Chem., 264, 20017 - 20024 (1989)/.

U dospělých mají endoteliální buňky nízký proliferační index s výjimkou případů remodelace tkáně, jako například hojení ran a reprodukčního cyklu ženy a adipogeneze. Avšak u patologických stavů, jako například rakoviny, dědičných cávních onemocnění, endometriózy, psoriázy, artritidy, retinopatií a atherosklerózy, probíhá v cévách aktivní proliferace a uspořádání endoteliálních buněk. Po vyvstavení angiogenním podnětům růstovými faktory,. jako například VEGF nebo bFGF, endoteliální buňky znovu vstupují do buněčného cyklu, proliferují, migrují a probíhá třídimenzionální uspořádám. Schopnost .tumoru expandovat a tvořit metastázy závisí na tvorbě tohoto cévního uspořádání.

Vazba VEGF nebo bFGF k jejich odpovídájíčímu receptoru má za následek, dimerizaci, autofosforylaci tyrozinových zbytků a enzymatickou aktivaci. Tyto .fosfotyrozinové zbytky slouží jako „cílová místa pro specifické odchozí signální molekuly a enzymatická aktivace má za následek proliferaci endoteliálních buněk. Rozrušení těchto drah by mělo inhibovat proliferaci endoteliálních buněk. Rozrušení dráhy FGFR-1 by také mělo ovlivnit proliferaci tumorových buněk, neboť tako kináza se vedle proliferujících endoteliálních buněk aktivuje u mnoha typů tumorů. Konečně poslední fakta také naznačují, že rozrušení přenosu signálu VEGF inhibuje migraci endoteliálních buněk, rozhodující proces v tvorbě cévního uspořádání.

Nadměrná exprese a aktivace VEGFR-2 a FGFR-1 u cév spojených s tumorem, naznačuje, že tyto molekuly hrají roli *4 v tumorové angiogenezi. Angiogeneze a následný růst tumoru je inhibován protilátkami směrovanými proti- ligandu VEGF a receptorům VEGF a zkrácenými (chybí transmembránová sekvence a cytoplasmatická doména kinázy) solubilními .receptory VEGFR-2. Dominantní mutace vsunuté buďto do VEGFR-2 nebo do FGFR-1, které mají za následek ztrátu enzymatické aktivity, in vivo inhibují růst tumoru. Protisměrné cílení těchto receptorů nebo jejich příbuzných ligandů také inhibuje angiogenezi a růst tumoru. Poslední fakta zčásti objasnila časové požadavky těchto receptorů při růstu tumoru. Zdá se, že přenos signálu VEGF je rozhodující v časné fázi růstu nádoru, a bFGF je důležitější v pozdní fázi spojené.

s expanzí tumoru. Jiné receptorové tyrozinkinásy, jako například HER1 a

HER2, se účastní buněčné proliferace a jsou . spojeny s onemocněními, jako například psoriázou a rakovinou. Rozrušení transdukce signálu inhibici těchto kinaz by melo mít antiproliferativní a terapeutický účinek.

Podstata vynálezu

Podle tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I

jejich enantiomery, diastereoizomery a jejich farmaceuticky přijatelné' soli, proléčiva a solváty inhibují aktivitu tyrozinkinázy receptorů růstového faktoru, jako například

VEGFR-2. Ve vzorci I v celé této přihlášce jsou výše uvedené symboly definovány takto:

X a Y jsou nezávisle zvoleny z atomu kyslíku, skupiny -0C0,

-NR¹¹CO, atomu siry, skupiny -SO, -SO₂, -CO, -CO₂ -NR -NR¹²CONR¹³, -NR¹⁴CO2, -NR¹⁵SO2, -NR¹⁶SO2NR¹⁷, -SO2NR¹⁸, -CONR¹⁹, atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, nebo X nebo Y chybí,

Z je zvoleno z atomu kyslíku, síry, dusíku nebo skupiny

CR'

R¹.

představuje atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, skupinu -SH, SCH₃, -OCOR²¹,

-SOR •so₂r²³, . -SO₂NR²⁴R²⁵,

-co₂r²⁶, -connr²⁷r²⁸,

-nh₂,

-nr²⁹so2nr³⁰r³¹, -nr³²so2r³³, -nr³⁴cor^j\ -nr^j°co₂r-NR³⁸GONR³⁹R⁴⁰, atom halogenu,. nitroskupinu nebo kyanoskupinu, R² a R³ každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, skupinu, skupinu, substituovanou alkynylovou skupinu, arylovou substituovanou, arylovou skupinu, heterocyklickou substituovanou heterocyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu. nebo substituovanou heterocykloalkylovou skupinu, nebo jestliže X představuje atom halogenu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu, R² chybí, nebo jestliže Y představuje atom halogenu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu, R³ chybí,

R⁴ a R⁵ každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, substituovanou heterocyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, nebo mohou R⁴ a R⁵ dohromady vytvářet popřípadě substituovaný monocyklický nasycený nebo 'nenasycený karbocyklický nebo heterocyklický ···· kruh s 5 až 7 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovaný bicyklický nasycený nebo nenasycený karbocyklický nebo heterocyklický kruh se 7 až 11 atomy uhlíku, s výjimkou v případě, žě Z představuje atom kyslíku nebo síry, kdy R⁵ chybí, nebo představuje-li Z atom dusíku, nepředstavuje ani R⁴ ani R⁵ atom vodíku,

R⁶ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu,, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, substituovanou heterocyklickou skupinu, skupinu -NR⁷R⁸, OR¹⁹ nebo atom halogenu, p7 p8 p9 plO D^· R^ R^ R^ R^® R^ i\ f Γ\ f r\ f i\ f f í\ f i\ f r\ f r\ f Γ\ f f r\ f f p21 p24 p25 p26 p27 p28 p30 p31 p32 r34 p35 f\ f Γ\ f Γ\ f t\ / f\ f Ía f £\ f f\ f I\ f ř\ f fx f Γ\ f

R³⁶, R³⁸, R³⁹ a' R⁴⁰ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu nebo substituovanou heterocyklickou skupinu, '

R²², R²³, R³³ a R³⁷ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu nebo substituovanou heterocyklickou skupinu a

R²⁰ je zvolen ze skupiny zahrnující atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu, nebo R²⁰ chybí, jestliže uhlík, ke kterému se napojuje, je součástí nenasycenéhoarylového nebo heteroarylového . kruhu, za podmínek, že:

a. jestliže X představuje skupinu -S0, -S0₂, -NR¹³CO2 nebo -NR¹⁴SO2, R² nesmí představovat atom vodíku,

b. jestliže Y představuje skupinu -S0, -S0₂, -NR¹³CO2 nebo -NR¹⁴SO2, R³ nesmí představovat atom vodíku.

Dále jsou uvedeny definice různých výrazů použitých

·♦ k popisu tohoto vynálezu. Pokud není v konkrétních případech uvedeno jinak, buďto jednotlivě, nebo jako součást větší skupiny, týkají se tyto definice výrazů, které se používají v celém popisu.

Výraz „alkylová skupina se týká nesubstituovaných alifatických uhlovodíkových.skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 20 atomy uhlíku, výhodněji s 1 až 7 atomy uhlíku. Výraz „nižší alkylová skupina se týká nesubstituovaných alylových skupin s 1 až.4 atomy uhlíku

Výraz „substituovaná alkylová skupina se týká alkylové skupiny substituované například jedním až čtyřmi substituenty, jako například atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, oxoskupinou, alkylkarbonylovou skupinou, aryloxyskupinou, alkylkarbonyloxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aralkylaminoskupinou, .· disubstituovanými aminy, ve kterých jsou ' dva substituenty aminoskupiny zvoleny z alkylové skupiny, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, aryl-. alkylkarbonylaminoskupiny,. substituované alkylkarbonylaminoskupiny, substituované arylaminoskupiny, substituované aralkylkarbonylaminoskupiny, thíoskupiny, alkylthioskupiny, aryíthioskupiny, aralkylthioskupiny, alkylthionoskupiny, arylthionoskupiny, aralkylthionoskupiny, alkylsulfonylové skupiny, arylsulfonylové skupiny, aralkylsulfonylové skupiny, sulfonamidoskupiny, například aminosulfonylové akupiny, substituované _ sulfonamidoskupiny, .nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, například amidoskupiny, substituované aminokarbonylové skupiny, například karbamoylalkylové skupiny, karbamoylarylové skupiny, karbamoylaralkylové skupiny nebo v případech, kdy na dusíku jsou dva substituenty, jsou zvoleny ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylovou skupinu

8··*···· ·· t >

• · nebo aralkylovou skupinu, alkyloxykarbonylové skupiny, arylové ' skupiny, substituované arylové skupiny,, guanidinoskupiny a zbytků heterocyklů, jako jsou například indolyl, imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, a podobně. Tam, kde je výše ' uvedeno, že substituent je dále substituován, je substituován alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, arylovou skupinou nebo aralkylovou skupinou.

Výraz „atom halogenu se týká atomu fluoru, chloru, bromu a jodu.

Výraz „arylová skupina se týká monocyklických nebo bicyklických aromatických uhlovodíkových skupin se 6 až 12 atomy uhlíku v cyklické části, jako například fenylové skupiny, naftylové skupiny, bifenylové skupiny a bifenylové skupiny, z-nichž každá může být substituovaná.

Výraz „aralkylová skupina se týká arylové .skupiny přímo navázané přes alkylovou skupinu, jako například benzylové skupiny.

Výraz, „substituovaná arylová skupina se týká .arylové skupiny substituované například jedním až čtyřmi substituenty, jako například alkylovou skupinou, substituovanou alkylovou skupinu, atomem trifluormethoxyskupinou, trifluormethylovou hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou, s kupinou, alkylkarbonyloxys kupinou, alkylaminoskupinou, aralkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, . alkylkarbonylaminoskupinou, . thiolovou.. skupinou,_ alkylthiolovou skupinou, ureidoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, karboxyalkylovou skupinou, skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, alkylthionoskupinou, arylthionoskupinou, arylsulfonylaminoskupinou, zbytkem kyseliny sulfonové, alkylsulfonylovou skupinou, sulfonamidoskupinou, aryloxyskupinou a podobně.

halogenu, skupinou, alkylkarbonylovou aminoskupinou, kyanoskupinou, karbamoylovou ·· ·· • · · · • · · • · · φ ···· ·· ·· • · · • · ·· • · · • · · • · · ·

Tento substituent může být ..dále substituovaný hydroxyskupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, arylovou skupinou, substituovanou arylovou skupinou,

- .Γ .

substituovanou alkylovou nebo arylalkylovou skupinou.

Výraz „heteroarylová skupina se týká. popřípadě substituované aromatické skupiny, kterou je například monocyklický kruhový systém se 4 až 7 atomy uhlíku, bicyklický kruhový systém se 7 až 11 atomy uhlíku, nebo tricyklický kruhový systém s 10 až 15 atomy uhlíku, která má nejméně jeden heteroatom v kruhu s nejméně jedním atomem uhlíku, například pyridin, tetrazol, indazol.

Výraz „alkenylová skupina se týká uhlovodíkových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem se 2 až 20 atomy uhlíku, výhodněji se 2 až 15 atomy uhlíku, ještě výhodněji se 2 až 8 atomy uhlíku, obsahujících jednu, až čtyři dvojné vazby.

Výraz „substituovaná alkenylová skupina se týká alkenylové skupiny substituované například jedním nebo dvěma substituenty, jako například atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylkarbonylovou skupinou, alkylkarbonyloxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou, thiolovou skupinou, alkylthiolovou skupinou, alkylthíonos.kupinóu, alkylsulfonylovou skupinou, Sulfonamidoskupinou, nitroskupinou,. kyanoskupinou, karboxyskupinou, , karbamoylovou skupinou, substituovanou karbamoylovou _______skupinou-,- guanidino s kupinou, - - zbyt kem vybraným z indolyi u,imidazolylu, furylu, thienylu, thiazolylu, pyrrolidinylu, pyridylu, pyrimidinylu, a podobně.

Výraz „alkinylová skupina se týká uhlovodíkových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem se 2 až 2 0 atomy uhlíku, výhodně se 2 až 15 atomy uhlíku, ještě výhodněji se až 8 atomy uhlíku, které mají jednu až tři trojné vazby.

• · « • 9' .

• 9 uo· • 4 99

9 9 9

9 99

9 · · 9 · · ·

9* »·

99 • 9 9 9 • 9 ·

9 9

9 9 •9 9999

Výraz „substituovaná- alkinylová skupina se týká alkinylové skupiny substituované substituentem, jako například atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylkarbonylovou skupinou, alkylkarbonyloxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou, thiolovou skupinou, alkylthiolovou skupinou, alkylthionoskupinou, alkylsulfonylovou skupinou, sulfonamidoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou, substituovanou karbamoylovou skupinou, guanidinoskupinou a zbytky hetrerocyklů, například imidazolylem, furylem, thienylem, thiazolylem, pyrrolidinylem, pyridylem, pyrimidinylem, a podobně.

Výraz „cykloalkylov.á skupina se týká popřípadě substituovaných nasycených uhlovodíkových Cyklických kruhových systémů, .výhodně s 1 až 3 kruhy a se 3 až 7 atomy uhlíku v jednom kruhu, ktere mohou byt dále . kondenzovaný s nenasyceným uhlovodíkovým kruhem se 3 až 7 atomy uhlíku. Příklady skupin zahrnují cyklopropyl, . ¹ cyklobutyl., cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl, cyklododecyl a . adamantyl. Příklad subsituentů zahrnují jednu nebo ,více výše popsaných alkylových skupin, nebo jednu nebo více skupin výše popsaných jako alkylové substituenty.

Výraz „heterocyklus nebo „heterocyklický zbytek se týká popřípadě substituované, zcela nasycené nebo nenasycené, aromatické nebo nearomatické cyklické skupiny, kterou je například monocyklický kruhový systém se 4 až 7 atomy uhlíku, bicyklický kruhový systém se 7 až 11’ atomy uhlíku, nebo tricyklický kruhový systém s 10 až 15 atomy uhlíku, která má nejméně jeden heteroatom v kruhu s nejméně jedním atomem uhlíku. Každý kruh heterocyklické skupiny obsahující heteroatom může mít 1, 2 nebo 3 heteroatomy, • β i»·- * * · · » « a * 9·· · , . »»·»·. > · · «· ·· « • · · · · · « » ·»*· ». ** ► · · ·<·· thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolidinyl, furyl, zvolené z atomů dusíku, atomů kyslíku a atomů síry, kde tyto heteroatomy dusíku a síry mohou být popřípadě oxidovány a tyto heteroatomy dusíku mohou být také ' popřípadě kvarternizovány. Heterocyklická skupina může být připojena k některému heteroatomů nebo atomu uhlíku.

Příklady monocyklických heterocyklických skupin zahrnují pyrrolidinyl, pyrrolyl, indolyl, pyrazolyl, oxetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, tetrahydrofuryl, thienyl, oxadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxaze.pinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, pyridyl, N-oxopyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, thiamorfolinylsulfoxid, thiamorfolinylsulfon, 1,3-dioxolan a tetrahydro-1,1-dioxothienýl, dioxanyl, isothiazolidinyl, thietanyl, thiiranyl, triazinyl a triazolyl, a podobně.

Příklady bícyklických heterocyklických skupin zahrnují 2,3-dihydro-2-oxo-lH-indolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzothienyl, chinuklidinyl, chinolyl, chinolyl-N-oxid, tetrahydroisochinolyl, isochinolyl, benzimidazolyl, benžopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, chromonyl, kumarinyl, cinnolinyl, chinoxalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridyl (jako například fůro [2,3-c]pyridyl, furo[’3,lb]pyridyl nebo_____ fůro[2,3-b]pyridyl), dihydroisoindolyl, dihydrochinazolinyl (jako například 3,4-dihydro-4benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, benzofurazanyl, benzothiopyranyl, benzopyrazolyl, dihýdrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydróbenzothiopyranyl, dihydrobenzothiopyranylsulfon, dihydrobenzopyranyl, indolinyl,

-oxochinazolinyl.), benzodiazinyl, benzotriazolyl,

isochromanyl, isoindolinyl, naftyridinyl, ftalazinyl, piperonyl, purinyl, pyridopyridyl, chinazolinyl, tetrahydrochinolyl, thienofuryl, thienopyridyl, thienothienyl, a podobně.

Příklady substituentů zahrnují jednou nebo více výše popsaných alkylových nebo aralkylových skupin, nebo jednou nebo více skupin popsaných výše jako alkylové substituenty. Také jsou zahrnuty menší heterocykly, jako například epoxidy a.aziridiny.

Výraz „heteroatomy má zahrnovat atom kyslíku, síry a dusíku.

Sloučeniny obecného vzorce. I mohou tvořit soli, které jsou také zahrnuty v rámci tohoto vynálezu. Upřednostňují se farmaceuticky přijatelné (to jest netoxické, fyziologicky přijatelné). soli, i když užitečné jsou i jiné soli, například při izolaci nebo čištění sloučenin podle tohoto vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit soli s alkalickými kovy, jako například sodíkem, draslíkem a lithiem,s kovy alkalických zemin, jako například vápníkem a hořčíkem, s organickými bázemi, jako například dicyklohexylaminem, tributylaminem, . pyridinem a aminokyselinami, jako například.. argininem, lysinem, a podobně. Tyto soli se mohou .vytvářet způsoby známými odborníkům v oboru.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit soli s různými organickými a anorganickými kyselinami.. .Tyto . soli zahrnují ty, které se tvoří s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou oxalovou, kyselinou maleinovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou toluensulfonovou a různé další (například nitráty, fosfáty, boráty, tartaráty, ► · · ·· ···· citráty, sukcináty, benzoáty, askorbáty, salicyláty a podobně). Tyto soli se mohou vytvářet způsoby známými odborníkům v oboru.

Navíc se mohou tvořit podvojné ionty, tj. zwitteriony („vnitřní soli.) .

Uvažují se všechny stereoizomery sloučenin z tohoto vynálezu, buďto ve směsi nebo v čisté nebo v podstatě čisté formě. Definice sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnuje všechny tyto možné stereoizomery a jejich směsi. Obzvláště zahrnuje racemické formy a izolované optické izomery se specifickou aktivitou. Tyto racemické formy mohou být znovu štěpeny fyzikálními metodami, jako například frakční krystalizací, separací nebo . krystalizací derivátů diastereoizomerů nebo seperací chromatografií. s chirální kolonou. Jednotlivé optické izomery se mohou obdržet z racemátů obvyklými způsoby, jako například tvorbou soli s opticky aktivní kyselinou s následnou krystalizací.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také ve formě proléčiv. Jakákoliv sloučenina, která se in vivo přemění na biologicky aktivní účinnou látku (to jest sloučenina na sloučeninu obecného vzorce I) je proléčivo v rámci a smyslu tohoto vynálezu.

V oboru jsou známy různé formy proléčiv. Příklad těchto derivátů proléčiv viz:

a) Design of Prodrugs, vydal H. Bundgaard, Elsevier (1985) a Methods in Ěnzymology, sv.42, vydal K. Widder a kol., Academie Press, str. 30 9 - 396(1985),___________________________

b) A Textbook of Drug Design and Development, vydal Krosgaard-Larsen a H. Bundgaard, kap. 5, H. Bundgaard: „Design and Application of Prodrugs, str·. 113 - 191 (1991),

c) Advanced Drug Delivery Reviews, H.Bundgaard, 8^, str. 1-38 (1992).

• * ’ · · *1·4 · ·

Dále by se mělo rozumět, že v rámci tohoto vynálezu jsou také solváty (například hydráty) sloučenin obecného vzorce I. Způsoby přípravy solvátů jsou v oboru obecně známe.

Použití a využití léčbě

Zvláště se

Tento vynález se zakládá na zjištění, že některé pyrrolotriaziny jsou inhibitory proteinkináz. Podrobněji, inhibují účinky VEGF, což je vlastnost ceněná při léčbě chorobných stavů spojených s angiogenezí a/nebo se. zvýšenou cévní permeabilitou, jako například rakoviny. Tento vynález se . týká farmaceutického prostředku sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu a farmaceuticky přijatelné nosné látky k hyperproliferativních poruch. u savce.

předpokládá, že řečený farmaceutický prostředek inhibuje růst. takových primárních a rekurentních solidních tumorů, které jsou spojeny s VEGF, zvláště takových tumorů, které jsou při růstu a rozšiřování, významně závislé na VEGF, které zahrnují -například nádory močového měchýře, skvamózních buněk, hlavy, kolonorektální,. jícnové, gynekologické (jako například vaječníků), pankreatu, prsu, prostaty, plic, vulvy, kůže, mozku, urogenitálního traktu, lymfatického systému (jako například štítné žlázy), žaludku, hřtanu a plic. V dalším provedení jsou sloučeniny podle tohoto vyná1e z u. t a ké · u ž i t e čné p ři_ 1 é čbě . nenádo rových poruch, _ j. a kg například diabetů, diabetické retinopaťie, psoriázy, artritidy, obezity, Kaposiho sarkomu, akutních a chronických nefropatií .(které glomerulonefritidu a onemocnění· ledvin indukované diabetem), ateromu, arteriální restenózy, autoimunitních onemocnění, akutního zánětu a očních revmatoidní hemangiomu, zahrnují proliferativní

onemocnění s kapilární proliferací sítnice,. diabetické retinopatie, retinopatie předčasné dospělosti a makulární degenerace. Tento vynález se také týká prevence implantace blaStocytů u savce, léčby aterosklerózy, ekzému, sklerodermy, hemangiomu. Sloučeniny z tohoto vynálezu mají dobrou aktivitu proti receptoru tyrozinkinázy VEGF, i když mají určitou aktivitu proti jiným tyrozinkinázám.

Tudíž podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léku k použití při tvorbě redukčního - účinku na angiogenezi a/nebo . cévní permeabilitu u teplokrevného živočicha, jako například člověka.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob tvorby redukčního účinku na angiogenezi a/nebo cévní permeabilitu u teplokrevného živočicha, jako například člověka, potřebujícího takovou léčbu, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli řečenému savci, jak se zde dříve definuje.

Sloučeniny zde popsané také inhibují jiné tyrozinkinázy receptoru, které zahrnují HER1 a HER2, a jsou tudíž užitečné při . léčbě proliferativních onemocnění, jako například psoriázy a rakoviny. Ukázalo se, že kináza receptoru HER1 se exprimuje a aktivuje u mnoha solidních tumorů, které zahrnují nemalobuněčný karcinom plic, kolonorektální karcinom a.....karcinom prsu. Obdobně se .ukázalo, že .kináza receptoru HER2 se nadměrně exprimuje u karcinomu prsu, vaječníků, plic a žaludku. Monoklonální protilátky, které činí downregulaci nadbytku receptoru HER2 nebo inhibují přenos signálu receptorem HER1, prokázaly v preklinických a klinických studiích protinádorovou účinnost. Tudíž se předpokládá, že inhibitory kináz HER1 a HER2 budou mít .14..

účinnnnost při léčbě tumorů,, které závisí na přenosu signálu jedním z těchto' dvou receptorů. Schopnost těchto sloučenin inhibovat HER1. dále . doplňuje jejich použití jako antiangiogenní účinnné látky. Viz tyto dokumenty a v nich citované odkazy:

Cobleigh M. A., Vogel C. L., Tripathy D.·, Robert N. J., Scholl S., Fehrenbacher L·., Wolter J. M., Paton V., Shak S., Lieberman G. a Slamon D. J. : „Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who háve HER2-overexpressing metastatic breast Cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease v: J. of Clin. Oncol., 17 (9), 2639 2648 (1999); Baselga J., Pfister D., Coóper M. R. , Cohen R., Burtness B., Bos M., D'Andrea G., Seidman A., Norton L., Gunnett K. , Falcey J. , Anderson V., Waksal H. a Mendelsohn J. : „Phase I studies of anti-epideriríal growth factor receptor chimenc antibody C225 alone and m combination with cisplatin v: J. Clin. Oncol., 18 (4), 904 914 (2000).

Navíc se mohou sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu použít u savců jako kontraceptiva.

. Tato výše definovaná antiproliferativní,- antiangiogenní a/nebo - cévní permeabilitu snižující léčba se může použít jako samotná terapie, nebo vedle sloučeniny podle vynálezu může zahrnovat jednu nebo více látek a/nebo léčebných postupů. Této společné léčby se může dosáhnout způsobem souběžného, postupného nebo odděleného podávání jednotlivých složek léčby. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také užitečné v kombinaci se. známými protinádorovými a cytotoxickými léčivy a léčebnými postupy, jako například s ozařováním. Jestliže se připravují se stálou dávkou, zahrnují tyto kombinované produkty sloučeniny podle tohoto vynálezu v níže uvedeném dávkovém rozmezí a druhou »· ···· farmaceuticky účinnou léčivou látku v osvědčeném dávkovém rozmezí. Jestliže je kombinovaný farmaceutický přípravek nevhodný, mohou se sloučeniny obecného vzorce I použít postupně spolu se známými protirakovinnými nebo cytotoxickými léčivy a léčebnými postupy včetně ozařování.

V oblasti lékařské onkologie je běžným zvykem použít k léčbě každého pacienta s nádorem kombinaci odlišných forem léčby. V lékařské onkologii může (mohou) být vedle dříve definované antiproliferativní, antiangiogenní a/nebo cévní permeabilitu snižující léčby další složka (-y) takové současné léčby: chirurgie, radioterapie nebo chemoterapie. Tato chemoterapie může zahrnovat tři hlavní kategorie léčiv: a)

-antiangiogenní léčiva, které působí mechanismy odlišnými od takových, které jsou popsány dříve (například linomid, inhibitory funkce integrinu α_νβ3, angiostatin, razoxin) například

-cytoštátická léčiva, jako (například tamoxifen, toremifen, raloxifen, jodoxyfen), progestiny (progestogeny) megestrolacetát), inhibitory aromatázy anastrozol, letrazol, borazol, antiprogestogeny, antiandrogeny nilutamid, antiestrogeny droloxifen, (například (například exemestan) , antihormony, (například · flutamid, antagonisté inhibitory bicalutamid, cyproteronacetát), agonisté a

LHRH .(například goserelinacetát, luprotid), testosteron-5a-dihydroreduktázy (například finasterid), inhibitory farnesyltransferázy, protiinvazivní léčiva (například inhibitory metaloproteinázy, jako například marimastat a inhibitory funkce receptoru urokinázy) a aktivátoru plazminogenu inhibitory funkce růstového faktoru (tyto růstové faktory zahrnují například

EGF, FGF, destičkový růstový faktor a růstový faktor hepatocytů, a tyto inhibitory zahrnují protilátky proti ·· 44 • ·. · ·

růstovým faktorům, protilátky proti receptorům růstových faktorů, , inhibitory tyrosinkinázy a inhibitory serin/threonin kinázy a

c)

-antiproliferativní/antineoplastická léčiva a jejich kombinace, jak se používají v lékařské onkologii, jako například antimetabolity (například antifoláty, jako například metothrexát, fluoropyrimidiny, jako například 5-fluorouracil, analoga purinu . a adenosinu, cytosinarabinosid), interkalační protitumorová antibiotika (například antracykliny, jako například doxorubicin, daunorubicin, epirubicin a idarubicin, mitomycin C, daktinomycin, mitramycin), deriváty platiny (jako například cisplatina, karboplatina), alkylační činidla (jako-například dusíkatý yperit, melfalan, chlorambucil, busulfan, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrosomočoviny, thiotefan), antimitotika (jako například alkaloidy Vinca, jako například vinkristin a taxoidy, jako například taxol, taxoter a novější látky mikrotubulů, jako například analoga epothilonu, analoga discodérmolidu a analoga eleutherobinu), inhibitory topoisomerázy (například epipodofylotoxiny, jako například etoposid a teniposid, amsakrin, . topotekan), inhibitory buněčného cyklu (například flavopyridoly) a modulátory biologické odpovědi.

Jak je uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mají význam pro své antiangiogenní_a/nebo cévní permeabilitu snižující účinky. Očekává se, že tyto sloučeniny podle tohoto vynálezu budou užitečné u celé řady chorobných stavů, které zahrnují rakovinu, diabetes, psoriázu, revmatoidní artritidu, Kaposiho sarkom, hemangiom, obezitu, akutní a chronické nefropatie, aterom, arteriální restenózu, autoimunitní onemocnění, akutní zánět a oční ·· ·· » · · « » · ··

13..

jako onemocnění spojená, s proliferací kapilár sítnice, například diabetickou retinopatii,.

Podrobněji jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné při léčbě různých nádorů, které zahrnují (ale nejsou omezeny na) :

-karcinom, který zahrnuje karcinom močového měchýře, prsu, tlustého střeva, ledvin, jater, plic, zahrnující malobuněčný karcinom, jícnu, žlučníku, vaječníků, pankreatu, žaludku, čípku děložního, štítné žlázy, prostaty a karcinom kůže, který zahrnuje karcinom skvamózních buněk,

-hematopoetické tumory lymfoidní řady, které . zahrnují leukémii, akutní lymfocytární leukémii, akutní lymfoblastickou leukémii, lymfom B-bunšk, lymfom T-buněk, Hodgkinův lymfom, non-Hodgkinův lymfom, lymfom vlasatých buněk a Burkettův lymfom, .

-hematopoetické tumory myoeloidní řady, které zahrnují akutní a chronickou myeloidní leukémii, syndrom myelodysplazie a promyelocytární leukémii,

-tumory mesenchymového původu, které zahrnují fibrosarkom a rabdomyosarkom,

-tumory centrálního a periferního nervového systému, které zahrnují astrocytom, neuroblastom, gliom a schwannomy a -jiné tumory, které zahrnují melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, xenoderoma pigmentosUm, keratoktantom, thyroidní folikulární nádor a Kaposiho sarkom.

Díky obecné klíčové roli kináz při regulaci buněčné proliferace, mohou inhibitory působit jako reverzibilní cytostatická léčiva, která mohou být užitečná při léčbě některých chorobných procesů, které projevují abnormální buněčnou proliferací, například benigní hyperplazie prostaty, familiální polypózní adenomatózy, neurofibromatózy, aterosklerózy, plicní fibrózy, artritidy, ·

9· ··

I 9 9 · » · ·

Κ · · • · · ••2V*' ·· • 9 9

9 9

9 · · ·· » ♦ · <

psoriázy, glomerulonefritidy, restenózy po angioplastice nebo cévní chirurgii, tvorby hypertrofické jizvy, zánětlivého onemocnění ' střev, rejekce transplantátu, endotoxického šoku a mykotických infekcí.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou indukovat nebo inhibovat apoptózu. Apoptotická odpověď je chybná u mnoha onemocnění člověka. Sloučeniny obecného vzorce I budou jako modulátory apoptózy užitečné při léčbě nádoru (který zahrnuje, ale neomezuje se pouze na výše uvedené typy), virových infekcí (které zahrnují, ale neomezují se pouze na herpesviry, poxviry, viry Epstein-Barrové, Sindbis viry a adenoviry), . prevenci rozvoje AIDS u HlV-infikovaných jedinců, autoimunitních onemocnění (která zahrnují, ale neomezují se pouze na systémový

-autoimunitně zprostředkovanou revmatoidní artritidu, psoriázu, zánětlivé onemocnění střev a autoimunitní diabetes mellitus) , neurodegenerativních poruch (které zahrnují, ale neomezují se pouze na Alzheimerovu chorobu, demenci spojenou s AIDS, Parkinsonovu chorobu, amyotropní laterální sklerózu, pigmentosa, atrofii spinálního svalstva a degradaci), myelodysplastických syndromů, aplastické anémie, ischemické poruchy spojené s infarkty myokardu, mrtvicí a reperfúzním poškozením, arytmií, aterosklerózy, jaterních onemocnění indukovaných toxihy nebo alkoholem, hematologických onemocnění (která zahrnují, ale neomezují še pouze __ na chronickou ___anémii a__aplastickou anémii) , degenerativních onemocnění muskuloskeletárního systému (která zahrnují, ale neomezují se pouze na osteoporózu a artritidu), rhinosinusitidy citlivé na aspirin, cystické fibrózy, roztroušené sklerózy, onemocnění ledvin a nádorové bolesti.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou zvláště užitečné při lupus erythemátosus, glomerulonefritidu, retinitis cerebellární • · ”21'

·.· • · · • ·· • · ·· • · · ·· léčbě tumorů s vysokou aktivitou tyrosinkinázy,. jako například tumorů tlustého střeva, plic a pankreatu. Podáním prostředku (nebo kombinace) sloučenin podle tohoto vynálezu se snižuje rozvoj tumorů u savčího hostitele.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také užitečné při léčbě jiných onemocnění než nádorů, které mohou být spojeny s cestami transdukce signálu, působící přes receptory růstového faktoru, jako například VEGFR-2.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou zpracovat s farmaceutickým rozpouštědlem nebo. ředidlem k podání, ústy, intravenóznímu podání nebo podkožnímu podání. Farmaceutický, prostředek se může zpracovávat klasickým způsobem použitím pevných nebo kapalných rozpouštědel, ředidel a přísad, vhodných k požadovanému způsobu podání. Ústy se mohou sloučeniny podávat v podobě tablet, tobolek, granulátů, sypkých prášků a podobně. Sloučeniny se mají podávat v rozmezí dávek přibližně 0,05 až přibližně 200 mg/kg/den, výhodně menším než 100 mg/kg/den, v jednotlivé dávce nebo ve 2 až 4 rozdělených dávkách.

Biologické zkoušky

Zkoušky kinázy VEGFR-2 a FGFR-1

Reakční činidla	Konečná	koncentrace
Zásobní roztok	VEGFR-2	FGFR-1
Tris pH = 7 '	20 mM	20 mM
BSA 10 mg/ml	25 pg/ml	25 pg/ml
MnCl2 (1M)	1,5 mM	0,5 mM
MgCl2 (1M)	-	0,5 mM
DTT (1M)	0,5 mM	0,5 mM

Zásobní roztok enzymu

·» • · · · • · · • · · • · · ••22···	··· · I Ϊ · .: : .··..: · ·
	5 ng/rxn	20 ng/rxn
	80 pg/ml	30 pg/ml '
	2,5 μΜ	1,0 μΜ
MBq/μΙ)	0,5 pCi/ml	0,5 pCi/ml

v 10% glycerolu (1 mg/ml)

Polyglu/tyr (10 mg/ml)

ATP (lmM) γ-ATP (10 μΟϊ/μΙ, tj. 3,7

Inkubační směsi použité ke zkoušení 'VEGFR-2 a FGFR-1 obsahují syntetický substrát p'olyGlu:Tyr v poměru 4:1, ATP, ΑΤΡ-γ-³³Ρ a pufr obsahující Mn⁺⁺ a/nebo Mn⁺⁺, DTT, BSA a Tris. pufr. Reakce se započne přidáním enzymu a po 60 min se ukončí přidáním 30% kyseliny trichloroctové. Inhibitory se přivedou na koncentraci 10 mM 100% dimethylsulfoxidem. Zkoušky se připraví v provedení 96 jamek. Sloučeniny se zředí v poměru 1:500 100% dimethylsulfoxidem, a potom 1:10 vodou tak, aby konečná·koncentrace v dimethylsulfoxidu byla 10 %. K řadám .B-H v provedení 96 jamek v 10% dimethylsulfoxidu se přidá 10 μΐ. K řadě A se přidá 20 μΐ sloučeniny v pětinásobné vyssi koncentraci nez jsou bezne podmínky. Ke každé řadě se. přenese 10 μΐ v deseti fázích pipetování k promísení a v řadě F se 10 μΐ odstraní. Řada G je kontrola bez sloučeniny a řada H je kontrola bez sloučeniny a bez enzymu. Enzym a substrát se přenáší použitím stanice Tomtec Quadra.

Plotny se pokryjí zvlhčenými uzávěry ploten, inkubují se při teplotě 27 °C po dobu 60 min, a potom se 20 min srážejí kyselinou , trichloroctovou v ledu. Precipitát se přenese na UniFilter-96, GF/C mikroplotny použitím buďto Tomtec nebo Packard FilterMate sběračem. Po přidání scintilačního roztoku Microscint-20 do každé vysušené jamky mikroploten UniFilter se stanoví aktivita kvantifikací obsažené radioaktivity použitím scintilačního počítače pro mikroplotny Packard TopCount. Testované sloučeniny inhibují kinázy VEGFR-2 a FGFR-1 v rozmezí hodnot IC50 0,003 až 25 μΜ.

Zkoušky kinázy HER-1 nebo HER-2 · .

Použité sloučeniny se testovaly v kinázovém pufru, kerý obsahoval 20 mM Tris. HCI s hodnotou pH = 7,5, 10 mM MnCl₂,

0,5 mM dithiothreitolu, bovinní sérový albumin v koncentraci 0,1 mg/ml, poly(glu/tyr 4:1) v koncentraci 0,1 mg/ml, ΙμΜ ATP a 1,48 MBq/ml, t j . 4 pCi/ml [γ-³³Ρ]ΑΤΡ. Póly (glu/tyr,

4:1) je syntetický polymer, který slouží jako akceptor fosforylu, a je zakoupen u Sigma Chemicals. Reakce kinázy se započne přidáním enzymu a reakční směsi se inkubovaly. 1 h při teplotě 26 °C. Reakce se ukončí přidáním EDTA do 50 μΜ a proteiny se vysrážejí přidáním kyseliny trichloroctové do 5 %. Vysrážené proteiny se oddělí filtrací na plotny Packard Unifilter a množství radioaktivity se změří scintilačním počítačem Topcount.

K přípravě rekombinantního HER1 se exprimovaly na buňkách hmyzu cytoplasmatické sekvence receptoru jako fúzní protein GST, který se čistil afinitní chromatografií. Cytoplasmatické sekvence HER2 se druhotně klonovala do expresního vektoru pBlueBac4 (Invitrogen) baculoviru . a exprimovala se v buňkách hmyzu jako neznačený protein. Rekombinantní protein se částečně čistil iontově výměnnou chromatografií.

Testované sloučeniny inhibují kinázy HER-1 a HER-2 v rozmezí hodnot IC50 0,003 až 25 μΜ.

Způsoby přípravy

Některé sloučeniny obecného vzorce I se mohou obecně připravit podle těchto schémat a znalostí odborníka v oboru.

Schéma 1 r²X YR^j

H ^CH°

H₂NOSO₃H

KOH krok 1

krok 2

KOH

R²X. ,YR³

y \\

N^Z NH₂

CONH₂

Krok 1 hco₂h r²x yr³ * R¹·

N

C0NH, krok 3

NaOMe krok 4

NH

NHCHO

POBr₃ krok 5

N krok 6

První krok se provede reakcí popřípadě substituovaného 2-formylpyrrolu (produkt 1) s aminačním činidlem, jako například kyselinou hydroxylamin-O-sulfonovou, ve vodném prostředí při teplotě místnosti, a následným zpracováním s bází, jako například hydroxidem draselným, -za chlazení. Sloučeniny 1 se mohou získat ze substituovaných pyrrolů formylaci, například reakcí s oxychloridem fosforečným a dimethylformamidem. Methylpyrrol se může získat redukcí formylpyrrolu, například reakcí s hydridem hlinitolithným. Krok 2

Produkt 2 se podrobí reakci s vodným roztokem báze, jako například hydroxidem draselným, při teplotě místnosti, aby se vytvořil produkt 3 ze schématu 1.

Krok 3

Sloučenina 3 se podrobí reakci s acylačním činidlem, jako například kyselinou mravenčí, ve vodném rozpouštědle, aby se vytvořil produkt 4 ze schématu 1.

Krok 4

Sloučenina 4 se podrobí cyklizaci s bází, jako například methanolátem sodným v methanolu, za zahřívání, aby se vytvořil produkt 5 ze’schématu 1.

Krok 5

Sloučenina 5 se podrobí halogenaci, například oxybromidem fosforečným, za zvýšené teploty, aby se vytvořil produkt 6 ze schématu 1.

Krok 6

Sloučenina 6 se podrobí reakci s aminem, jako například anilinem v organickém rozpouštědle, jako například acetonitrilu, aby se vytvořil produkt 7 ze schématu 1.

Sloučenina 7 ze schématu 1, kde R¹ představuje atom halogenu v poloze 7, se může připravit ze sloučeniny 7 ze schématu 1, kde R¹ představuje atom vodíku, reakcí s halogenačním činidlem, jako například bromem, ve vhodném rozpouštědle, jako například kyselině octové.

• ·

Schéma 2

báze báze

• · · · ·'· • ³ 9 · '99 999 9

Lewisova kyselina acylační činidlo —;-—-.

krok 2

kde

E = skupina odčerpávající elektron, jako například esterová skupina, nitroskupina nebo keton X¹ = atom halogenu

Krok 1

Anion tosylmethylisokyanidu se podrobí reakci s Michaelovým akceptorem, jako například ethylkrotonátem, aby se obdržel disubstituovaný pyrrol 1. Anion tosylmethylisokyanidu se může vyrobit zpracováním jeho ' roztoku v dimethylsulfoxidu s bází, jako například hydridem sodným, při teplotě místnosti, nebo zpracováním .jeho roztoku v tetrahydrofuranu s hexamethyldisílazanem li.thným při teplotě -78 °C.

Krok 2

Zpracování pyrrolu 1 s acylačním činidlem, jako ft 9 · ♦ · · · • * » » · · · · · · · · • · · · · · · · · · ·· · ·· ······ e • · · ···'· ··· *· ···· ·· · · ·· ···· například trichloracetylchloridem, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako například chloridu hlinitého, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 50 °C, s následným zpracováním s methanolátem sodným, může poskytnout trisubstituovaný pyrrol 2. Alternativně se může podle způsobu, který publikoval Suzuki M., Miyoshi M., Matsumoto K. v J. Org. Chem., 39, 1974 (1980), sloučenina 2 obdržet zahříváním aldehydu, jako například acetaldehydu, se 2 ekvivalenty ethylisokyanacetátu, v přítomnosti báze, jako například DBU, v organickém rozpouštědle, jako například tetrahydrofuranu.

Krok 3

Pyrrol 2 se může . aminovat aminačním činidlem, jako například difenylfosforylhydroxylaminem, v přítomnosti báze, jako například hydridu sodného, při teplotě místnosti v nří tomnost i ' ornan i ckvch rozDOiištědAl . ňako nsDříklad dimethylformamidu.

Krok 4

N-Aminovaný pyrrol 3 se může zahřát z teploty 120 °C na teplotu 195 °C s frmaldehydem a tím podrobit cyklizaci, aby se obdržel 1,2,4-triazin 4.

Krok 5

Po zpracování sloučeniny 4 s halogenačním činidlem, jako například oxybromidem fosforečným, při teplotě v rozmezí 60 až 115 °C, v přítomnosti nebo nepřítomnosti pomocného rozpouštědla, jako například 1,2-dichlorethanu, se může obdržet sloučenina 5.

Krok 6

Aby se obdržela sloučenina 6, podrobí se sloučenina 5

reakci s aminy, jako například aniliny, v organickém rozpouštědle, jako například dimethylformamidu. Alternativně se sloučenina 5 podrobí reakci s aniontern heterocyklické sloučeniny, jako například oxindolem, v organickém rozpouštědle, jako například tetrahydrofuranu.

Schéma 3 methylenmalonát R^b00C^/C00R^b

R^bOOC

R^s-^NX^COOR^b alkylační činidlo báze krok 1

R^bOOC OR³ krok 3 stejné jako ve schématu III —

krok 5 b

-_N^'COOR^b

R^a bá ze

N^cooR^b krok 2

R® deprotekce —--s*krok 4

R^bOOC

krok 6 .OH

'_N^-COOR^b

R^bOOC OR?

kť _b ^_N ^z^'COOR^b >

H

ZR⁴R^S

kde

R^a představuje XR² a R^b představuje R⁶ jak dříve popsáno.

Krok 1

Aby se obdržela sloučenina 1, může se ester glycinu vhodným způsobem chráněný na dusíku, jako například benzylovou ' skupinou,’ přidat k dialkylmethylenmalonátu při teplotě v rozmezí od teploty místnosti až do 80 °C.

Krok 2

Sloučenina 1 se může podrobit cyklizaci, aby se po zpracování se silnou bází, jako například hexamethyldisila29

zanem lithným, při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti, v organickém rozpouštědle, jako například tetrahydrofuranu, vytvořil pyrrol 2.

Krok 3

Sloučenina 2 se může alkylovat zpracováním s alkylačním činidlem, jako například jodmethanem nebo dimethylsulfátem, v přítomnosti báze, jako například uhličitanu draselného v organickém rozpouštědle, jako například acetonu nebo dimethylformamidu.

Krok 4

Je-li sloučenina 3 popřípadě chráněna skupinami, jako například benzylovou skupinou, může se deprotekce sloučeniny 3 dosáhnout hydrogenací katalyzátorem, jako například palladiem, v přítomnosti formiátu amonného.

Krok 5

Součenina 4 se může převést na sloučeninu 5 stejným způsobem, jako se popisuje ve schématu 2.

Krok 6 .

. Hydrolýzy esterové skupiny sloučeniny 5 se může dosáhnout zpracováním s bází, jako například vodným roztokem hydroxidu draselného. Výsledná kyselina se může sloučit s aminem v přítomnosti kondenzačního činidla, jako například DCC nebo PyBrop.

ί ·· • » · • · ·

Schéma 4 _R3_Y zr⁴r⁵

R^bOOC

krok 1

deprotekce —r-

krok 3

- kde

X představuje NR¹⁰, NR¹¹C0, NR¹²CONR¹³, NR¹⁴COO, NR¹⁵SO₂,

NR¹⁶ SO₂NR¹⁷, . jak se popisuje dříve.

Krok 1

Sloučenina 5 ve schématu -3 se může převést na karboxylovou kyselinu zpracováním s bází, jako například vodným roztokem hydroxidu draselného. Tato kyselina se může zpracováním s difenylfosforylazidem v přítomnosti' alkoholu, jako například, benzylalkoholu, v organickém rozpouštědle, jako například 1,4-dioxanu, podrobit Curtiusovu přesmyku, aby se obržela sloučenina 1.

Krok 2

Jestliže je popřípadě chráněná karbamátová skupina skupinami, jako například karbobenzyloxyskupinou,’ může se deprotekce karbamátové skupiny dosáhnout hydrogenací katalyzátorem, jako například palladiem.

Krok 3

Aminoskupina sloučeniny 2 se může acylova.t například • » · · .·· · · 9 9 .··.···· · * 9 9 99 9 9 9 9 zpracováním s karboxylovou kyselinou v přítomnosti kondenzačního činidla, jako například DCC, nebo se může sulfonylovat, například zpracováním se sulfonylchloridem. Alternativně se aminoskupina sloučeniny 2 může alkylovat alkylhalogenidy, nebo se může podrobit redukční aminaci s aldehydy v přítomnosti redukčního činidla, jako například kyanborohydridu sodného.

Schéma 5

kde

R^a představuje XR²,

R^c, R^d představují R⁶ a

R¹ představuje atom vodíku nebo skupinu COOR²⁶, jak se popisuje dříve ._____________________ ______________________________________________________ __

Krok 1

Vhodným způsobem chráněná sloučenina 1 (iminodikarboxylát) se může cyklizovat zpracováním s dialkyloxalátem v přítomnosti báze, jako například methanolátu sodného, v organickém rozpouštědle, jako * · · · · · · ·. ·© * • · · © © · · © © • · · · · ©·''·'··’ ·· ©···· ©· ·© ·· ···· například methanolu.

Krok 2

Je-li sloučenina 2 popřípadě chráněná terč.butylesterem, po selektivní deprotekci, jako například kyselinou trifluoroctovou, podléhá sloučenina 2 dekarboxylaci, aby se obdržela sloučenina 3, ve které R¹ představuje atom vodíku. Krok 2 se vynechá, aby se vytvořila sloučenina 3, ve které R¹ předtavuje COOR²⁵.

Krok 3

Hydroxyskupina sloučeniny 3 se může etherifikovat například reakcí s alkylačním činidlem, jako dimethylsulfátem.

Krok 4.

Je—li sloučenina 4 popřípadě chráněná skupinou, může se sloučenina 4 podrobit benzvlovou deprotekci hyďrogenací, aby se obdržela sloučenina 5.

Krok 5

Sloučenina 5 se potom může převést na sloučeninu . 6 stejným způsobem, jako se popisuje v kroku 4 schématu 3, a následně v krocích 3 až 6 schématu 2.

• · 99 • fcfc « fc · <

fcfc fc«

Schéma 6

R³Y

R^eOOC

i J ^krok 1 'N

OPh

R^eOOC

redukční činidlo --—>krok 2 ze schématu 2

krok 3 H alkylace R³\ . \ R²0 krok 5.

OPh

1) m-CPBA

2) OH’ krok 4

H⁺ krok .6 'N

R³Y zr⁴r⁵

-fc- ROkrok 7 \ X :

Vn._nU kde

X¹ představuje atom halogenu a ^;R^a představuje R⁶, jak se popisuje dříve.

Krok 3

Krok 1

Sloučenina 5 schématu 2 se může etherifikovat v poloze 4, například zpracováním s aniontem fenoxidu.

\ Krok 2

Redukcí redukčním činidlem, jako například DIBAL, v organickém rozpouštědle, jako například toluenu, se může poskytnout alkohol 2.

«· fcfc · 9 · · fcfc · · • fcfc » · 9' · fc · fc fc 'fc · · '· · (fcfc · · fc • fc · ·'· fcfc fcfc· fc ' ·· ····. fcfc fcfc ·>« fcfc··

Oxidace alkoholu se může dosáhnout zpracováním sloučeniny 2 například s oxidem· manganičitým, za zvýšené teploty v organickém rozpouštědle, jako například toluenu.

Krok 4

Zpracováním sloučeniny 3 s oxidačním činidlem, jako například s kyselinou m-chlorperoxybenzoovou (m-CPBA) v organickém rozpouštědle, jako například dichlormethanu, s následnou vodnou hydrolýzou bází, jako například hydrogenuhličitanem draselným, se může poskytnout hydroxylová forma sloučeniny 4.

Krok 5

Alkylaci fenolické skupiny sloučeniny .4 činidlem, jako například jodmethanem, v přítomnosti báze, jako například hydridu sodného, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti . . .. . ’ V- Έ r+ ΎΑ 11 +* οΙγμιΛαπΪπ-λ £

-C LiiUUL ÚXVUL/Ciixna

Krok 6

Sloučenina 6 se může dosáhnout hydrolýzou sloučeniny 5 zpracováním s kyselinou, jako například vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové,, za zvýšené teploty.

Krok 7

Sloučenina 6 se může převést na sloučeninu 7 použitím stejných způsobů, jako se popisuje ve schématu 2.

• * 9 9 · · 9 · · · ' · · .··'»$ · · 9 · · '9 · · · · ’· · 99 '9 :· · ® · · · · « · 9 9 · ·· 9999 99 ·« 9'9^- 99··

Schéma 7

sloučenina 3

krok 4

kde · ·R^f, ;R^g představují R², jak se popisuje.dříve.

Krok 1

Aby se poskytla sloučenina 1, může se sloučenina 3 schématu.6 podrobit Wittigově reakci, například s fosfonáty, jako. například methyldiethylfosfonoacetátem, v organickém rozpouštědle, jako například dichlorethanu, -v přítomnosti báze, jako například hydridu sodného.

Krok 2____

Dvojná vazba‘se může hydrogenovat zpracováním s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako například palladia.

Krok 3

Sloučenina 2 se může převést na sloučeninu 3 způsoby popsanými ve schématu 2.

·· «· ·· ·· , '·· * · · · '· « φ · « ' · * > · * · · »· '· ^:Ι«. »

Krok 4

Hydrolýzou esteru jak dříve popsáno esteru, š následnou kondenzací výsledné kyseliny s aminem v přítomnosti slučovacího činidla, jako například DCC; se může obdržet sloučenina 4.

Navíc se mohou jme sloučeniny obecného vzorce I připravit použitím způsobů obvykle známých odborníkovi v oboru. Následující příklady zejména poskytují další způsoby přípravy sloučenin podle tohoto Tento vynález bude nyní následujících příkladů, které provedení vynálezu. Pokud není teploty ve.stupních celsia (°C) na kolonách s reverzní fází.Cig vynálezu.

dále popsán prostřednictvím představují upřednostňovaná uvedeno jinak, jsou všechny . Čištění HPLC byla provedena s použitím směsí methanolu a'

T O '“i 7 A._y o c x příklady že mohou a oblasti trifluoroctové jako pufrovacíhu roztoku. Tyto jsou spíše ilustrující, než omezující, a rozumí se; existovat další provedení, která spadají do povahy vynálezu, jak se definuje dále přiloženými nároky.

Příklady provedení vynálezu

PŘÍKLAD 1

N-(4-Chlorfenyl)pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-amin • ·

A. 4-Brompyrrolo[2,1-f][1,2,4]tríazin

Směs 50 mg (0,37 mmol) pyrrolo[2,1-f]{1,2, 4]triazin-4(3H)-triazinonu /připraveného způsobem, jak popsali Patil S. A., Otter B. A. a Klein R. S. v J. Het. Chem., 31, 781 786 (1994)/ a 0,5 g oxybromidu fosforečného se zahřívala 20 min při teplotě 60 °C pod argonovou atmosférou. Nejprve se obdržela jasně oranžová tavenina, která dalším zahříváním ztuhla na žlutou pevnou látku. K pevné látce se za důkladného míšení přidal led. Směs se dvakrát po sobě extrahovala ethylacetátem. Shromážděné extrakty se promyly nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysušily síranem hořečnatým a.rozpouštědlo se odpařilo, aby se obdrželo 63 mg surové sloučeniny A jako oranžového oleje, který stáním vykrystalizoval.

(M + H)⁺ = 198⁺, 200⁺

B. 4-(4-Chlorf.enylamino) pyrrolo [2,1-f ] [1,2,4] triazin

Roztok 60 mg (0,3 mmol) sloučeniny A a 38 mg (0,3 mmol) p-chloranilinu v 1,5 ml acetonitrilu se přes noc mísil při teplotě místnosti pod argonovou atmosférou. Získal se bílý precipitát, který se oddělil filtrací. Filtrační koláč se suspendoval v ethylacetátu a nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu . sodného a směs se míchala, dokud nevznikl roztok;

Organická vrstva. ... se o ddělila a p romy1a. ro z t okem ch 1oridu sodného, vysušila síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpařilo, aby se dostalo 23 mg (0, 094 mmol, výtěžek 31 %) sloučeniny z příkladu 1 jako bílé pevné látky. (M + H)⁺ = 245⁺.

PŘÍKLAD 2

2-Methyl-5~(pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-4-triazinylamino)fenol

Sloučenina z příkladu 2 se připravila ze sloučeniny A z příkladu 1 a 3-hydroxy-4-methylanilinu jako bílá pevná látka s výtěžkem 49 %, jak se popisuje pro sloučeninu B z příkladu 1. (Μ + H) ⁺ = 2 41⁺.

PŘÍKLAD 3

N-(4-Chlor-2-f luorf enyl) pyrrolo [2,1-f ][1,2,4]-triazin-4-amin

Sloučenina z příkladu .3 se připravila ze sloučeniny A z příkladu 1 a 2-fluor-4-chloranilinu jako bílá pevná látka s výtěžkem 40 %, jak se popisuje pro sloučeninu B z příkladu 1. (M + H)⁺ = 263⁺.

PŘÍKLAD 4

Cl ·· 9 9 ·»' '·9 ·« .«· '· · 9 · . · · * · · ' 9 9 9 t · 9 · 9 · · β · φ • · · '· · · · (9 9 9' .99-9999- 99 99 99 99 9 9

7-Brom-N-(4-chlorfenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]-triazin-4-amin

K roztoku 26 mg (0,11 mmol) sloučeniny z příkladu 1 v 1 ml kyseliny octové se po kapkách přidal roztok 19 mg bromu ve 100 ml kyseliny octové. Během přidávání se obdržel bílý precipitát. Míšení pod argonovou atmosférou pokračovalo 1 h. Směs se do sucha odpařila a Odparek se zředil ethylacetátem a zpracoval s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Čirá, bezbarvá organická vrstva se promyla roztokem chloridu sodného, vysušila síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpařilo, aby se dostal pevný bílý Odparek. Tato látka se podrobila velmi rychlé chromatografií na 15ml koloně silikagelu. Eluováním 100% chloroformem se poskytlo 18 mg (0,06 mmol, výtěžek 50 %) sloučeniny z příkladu 4 jako bílé pevné látky. (M + H) ' = 323,325⁺. PŘÍKLAD 5

2-Methyl-5-[(6-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinyl)-amino] fenol_________ _________________________ ______________________________________________

A., 2-Formyl-3-methylpyrrol-2-formyl-4-methylpyrrol

K 3,15 ml (41 mmol) dimethylformamidu se při teplotě 0°C pod argonovou atmosférou po kapkách přidalo 3,81 ml (41 mmol) oxychloridu fosforečného. . Chladící lázeň se ·· ·· ** ·9 ·· • · · · · · · « ·, · · · • · · · · ·· β « · • · · · · · · · · · ·· ·*·· ·· ·· ·· ···· odstranila a míšení pokračovalo 15 min. Roztok se zředil 9ml 1,2-dichlorethanu a znovu ochladil na teplotu 0 °C. Po kapkách se přidal roztok 3,0 g (37.mmol) 3-methylpyrrolu v 9 ml 1,2-dichlorethanu. Směs se 15 min zahřívala pod refluxem, ochladila na teplotu 0 °C, a za pečlivého míšení se přidal roztok 16,2 g (203 mmol) octanu sodného ve 45 ml vody. Směs se 20 min zahřívala pod refluxem a nechala se ochladit na teplotu místnosti.. Vodná vrstva se oddělila a extrahovala dvakrát po sobě dichlormethanem. Shromážděné organické vrstvy se , promývaly nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného až do hodnoty pH = 7, vysušily, síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpařilo, aby se vytěžila tmavá olejovitá pevná látka, která se čistila velmi rychlou chromatografií (eluentem byl 10% ethylacetát v hexanu), aby se poskytlo 3,6 g (výtěžek 89 %) směsi 2formyl-3-methylpyrrolu a 2-formyl-4-methylpyrrolu v poměru jako světle žluté pevné látky.

B. l-Amino-2-aminokarbonyl-4-methylpyrrol

Provedla se aminace sloučeniny A jako izomerní směsi, jak popsali v Patil S. A.,. Otter B. A. a Klein R. S. v J,

Het. Chem., 31, 781 - 786 (1994), aby se vytvořila směs 1-amino-2~kyan-3-methylpyrrolu a l-amino-2-kyan-4-methylpyrrolu v poměru 2:1 ve společném výtěžku 20 %. Směs. nitrilů se hydrolyzovala, jak se popisuje v odkaze,' k vytvoření sloučeniny B. Ta jakož i nezreagovaný l-amino-2-kyan-3methylpyrrol, se oddělily velmi rychlou chromatografií (eluentem byl 10% v ethylacetát v hexanu).

C. .6-Methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-triazinon-4(3H)

Sloučenina C se připravila ze sloučeniny B, jak popsali • 4 ·« ·* ·» ν» ·?

• · · · · ·« · · · · · • · 4 · 4 · · · · « • 4 4 · 4 4 4 4 4 · ··.·· 44 ·« 44 ·«·«

Patil S. A. , Otter B. A. a Klein R. S. v J. Het. Chem., 31, 781 - 786 (1994).

D. 4-(3-Hydroxy-4-methylfenylamino)-6-methylpyrrol[2,1-f][1,2,4]triazin

Sloučenina z příkladu 5 se připravila ze sloučeniny C použitím postupu ve dvou- krocích pro sloučeninu A z příkladu 1 a sloučeninu B z příkladu 1 s použitím 3-hydroxy-4-methylanilinu. (M + H)⁺ = 255.

PŘÍKLAD 6

N-(4-Brom-2-fluorfenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila ze sloučeniny A z příkladu 1 a 2-fluor-4-bromanilinu, jak se popisuje pro sloučeninu B z příkladu 1, jako bílá pevná látka s výtěžkem 57 %. (M + H)⁺ = 307, 309.

PŘÍKLAD 7

2-Methyl-5-[(5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-4-triazinyl) 42 «« ·· • · · * • · 4 • · · • · · ·· ··«· • · ♦ · • · ·· • · · · • r ·· ·· *« • · · 9 • · ♦ • · 4

- · · ·

9· ···· amino]fenol

A. l-Amino-2-aminokarbonyl-3-methylpyrrol

Roztok 290 mg (2,4 mmol) l-amino-2-kyan-3-methylpyrrolu (připraveného způsobem popsaným pro. sloučeninu B v z příkladu 5) a 3,5 g (62. mmol) hydroxidu draselného ve 2 ml vody a 28 ml ethanolu se zahříval 3 h pod refluxem. Směs se odpařila téměř dosucha, Odparek se zředil další vodou a směs se třikrát po sobě extrahovala ethylacetátem. Shromážděné extrakty se promyly roztokem chloridu sodného, vysušily síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpařilo, aby se dostalo 274 mg (82 %) sloučeniny A jako bílé pevné látky.

B. .4-(3-Hydroxy-4-methylfenylamino)-5-methylpyrrólo[2,1—f][1,2,4]triazin

Sloučenina z příkladu 7 se připravila ze sloučeniny A, jak se popisuje pro sloučeniny C a D v z příkladu 5. (M + H)⁺ = 255.

PŘÍKLAD 8

N-(4-Brom-2-fluorfenyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f ] [1,2,4]triazin-4-amin

Sloučenina z příkladu 8 se připravila z 5methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4(3H)-triazinonu použitím ·· *·= • · * · » · * κ · « • · · ¢9 ««·· '««> ·* . *· • · « * · · i i · « · ' · * ·· • · . »

9 *·« · postupu ve 2 krocích pro sloučeniny A a B· z přikladu 1 s použitím. 2-fluór-4-bromanilinu, jako bílá pevná látka v celkovém výtěžku 29 %. (Μ + Η·)⁺ = 321, 323.

PŘIKLAD 9

N- (4-Bront-2-fluorf enyl) -6-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4]triazin-4-amin

Sloučenina z příkladu 9 se připravila ze sloučeniny C z příkladu 5 použitím postupu ve 2 krocích pro sloučeninu A a sloučeninu B z příkladu 1 s použitím 2-fluor-4-bromanilinu, jako bílá pevná látka v celkovém výtěžku 20 %. Produkt se čistil velmi rychlou chromatografií na silikagelu s použitím 10% ethylacetátu v hexanech jako. eluentu. (M + H)⁺ = 321, 323.

I ^- [2,3-Dihydro-6- (pyrrolo [2,1-f] [1,2,4] - (4-triazinyl) amino) -1H-1-indolyl]ethanon

Sloučenina z příkladu 10 se připravila ze sloučeniny A » «· • · « • · · ·· · · »· ···· z příkladu 1 a l-acetyl-6-aminoindolinu, jak se popisuje pro sloučeninu B z příkladu 1, s použitím · směsi 10 % isopropanolu a dichlormethanu k extrakci, a s čištěním chromatografii na silikagelu s použitím ethylacetátu, jako bílá pevná látka ve .výtěžku 4 %. (M + H)⁺ = 294.

PŘIKLAD 11

2-Methyl-5-[(7-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-(4-triazinyl)) amino]fenol

A. 2-Methvlpyrrol

K 80 ml 1M (80 mmol) roztoku hydridu hlinitolithného v etheru se. při ..teplotě místnosti pod argonovou atmosférou po kapkách přidal roztok 4,0 g (40 mmol) 2-formylpyrrolu takovou, rychlostí, aby se udržovalo mírné refluxování. Ref luxování -^c pokračovalo 6 h. Nadbytek hydridu.; se hydrolyzoval postupným přidáváním 3 ml vody po kapkách (za chlazení), 3 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 9 ml vody. Výsledné pevné látky se oddělily filtrací a filtrační kkoláč se pečlivě promyl dalším etherem. Filtrát se do sucha odpařil a tmavý olej ovitý Odparek se zředil dichlormethanem, vysušil síranem hořečnatým a rozpouštědlo odpařilo. Výsledný tmavý olej se destiloval .(límcová baňka, 700 mm, 100 °C) , aby. se obdrželo 1,13 g (výtěžek 35 %) sloučeniny A jako čirého bezbarvého oleje.

• o ···· ··' · · · · · 9 · 0

B. 2-.Formyl-5-methylpyrrol . Κ 0,54 ml dimethylformamidu se za chlazení ledem a pod argonovou atmosférou po kapkách přidalo 0,64 ml oxychloridu fosforečného. Reakční směs, která během přidávání vykrystalizovala, se lehce zahřívala v horké vodní lázni a čirý bezbarvý roztok se po ukončení přidávání míchal dalších 20 min. Směs se zředila 3 ml 1,2-dichlorethanu a za chlazení se po kapkách přidal roztok 510 mg (6,3 mmol) sloučeniny A. Roztok se zahříval 15 min pod refluxem, ochladil ledem a za pečlivého míchání se přidal roztok 2,6 g (31,5 mmol) octanu sodného. Směs se 20 min zahřívala při teplotě 80 °C, ochladila na teplotu místnosti a extrahovala dichlormethanem. Extrakty se promyly 'roztokem chloridu sodného, vysušily síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpařilo, aby se dostal, tmavý olej ovitý odparek. Tato látka se. podrobila velmi rychlé chromatografii na silikagelu

.. s použitím 10% ethylacetátu v hexanech, aby se obdrželo 126 mg (výtěžek 18 %) sloučeniny B jako světlé žlutohnědé pevné látky.

C. l-Amino-2-kyan-5-methylpyrrol

Roztok 140 mg (1,28 mmol) sloučeniny B ve 2 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti pod argonovou atmosférou po kapkách rychle přidal k roztoku 290 mg (1,35 mmol) 0mesitylensulfonylhydroxylaminu ve 2 ml dichlormethanu.

•---Dostal se tmavě červený roztok, který se dalších 0,5 h míchal. Směs se dvakrát po sobě promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušila síranem hořečnatým a rozpouštědlo odpařilo, aby se dostal tmavě červený olej.

Roztok této látky v 5 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti a pod argonovou atmosférou po kapkách přidal k suspenzi 102 mg (2,56 mmol) hydridu sodného v 5 ml dimethylformamidu. Červená barva zmizela a reakční směs se stala tmavě žlutou. Míchání pokračovalo dalších 0,5 h. Směs se ochladila ledem a přidal se roztok 385 mg (1,8 mmol) 0mesitylensulfonylhydroxylaminu v 5 ml dimethylformamidu. Míchání za chlazení pokračovalo 1 h. Tmavý roztok se zředil ethylacetátem a jedenkrát se promyl vodou. Vodná vrstva se znovu jedenkrát extrahovala ethylacetátem. Shromážděné organické vrstvy se vysušily- síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpařila. Výsledný tmavě červený olej se podrobil velmi rychlé chromatografii na silikagelu s použitím 20% ethylacetátu v hexanu jako éluentu, aby se obdrželo 100 mg (výtěžek 65 %) sloučeniny C jako žluté pevné látky.

D. l-Amino-2-aminokarbonyl-5-methylpyrrol

K roztoku 1,1 g (20 mmol) hydroxidu draselného ve 2,5 ml vody se přidalo 100 mg (0,82 mmol) sloučeniny C. Suspenze se míchala přes noc při teplotě místnosti a zahřívala 4. h při teplotě 50 °C. Výsledná sraženina se odstranila filtrací. Filtrační koláč se rozpustil v ethylacetátu, roztok se vysušil síranem hořečnatým a rozpouštědlo odpařilo, aby se dostalo 58 mg sloučeniny D jako žluté pevné látky. Vodný filtrát se třikrát po sobě extrahoval' ethylacetátem. Shromážděné extrakty . se vysušily síranem hořečnatým a rozpuoštědlo se odpařilo, aby se dostalo dalších 11 mg sloučeniny D jako žluté pevné látky (celkem 69 mg, výtěžek 60 %). '

E. 7-Methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-triazin-4(3H)-on

Roztok 65 mg (0,47 mmol) sloučeniny D v 0,5 ml kyseliny • · . 99 9 9 mravenčí se zahříval 4 h při teplotě 100 °C. Po odpaření rozpouštědla se odparek 'podrobil velmi rychlé chromatografii na silikagelu s použitím 50% ethylacetátu v hexanu jako eluentu, aby se obdrželo 53 mg (výtěžek 76 .%) sloučeniny E jako bílé pevné látky.

F. 4-(3-Hydroxy-4-methylfenylamino)-7-methylpyřrolo[2,1-f][1,2,4]triazin

Sloučenina . z příkladu 11 se připravila ze sloučeniny E použitím postupu ve dvou krocích pro sloučeninu A z příkladu 1 a pro sloučeninu B z příkladu 1, s použitím 3-hydroxy-4-methylanilinu, jako bílá pevná látka v celkovém výtěžku 30 %. Produkt se čistil velmi rychlou chromatogafii na silikagelu s použitím 25% ethylacetátu v hexanech jako eluentu. (M + H)⁺ - 255.'

PŘÍKLAD 12

N- (4-Brom-2'-fluorfenyl) -7-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-4-amin

Sloučenina z příkladu 12 se připravila ze sloučeniny E z příkladu 11 použitím postupu ve dvou krocích pro sloučeninu A z příkladu 1 a pro sloučeninu B z příkladu 1, s použitím 2-fluor-4-bromanilinu, jako bílá pevná látka v celkovém výtěžku 33%. Produkt se čistil velmi rychlou chromatogafii na silikagelu s použitím 10% ethylacetátu • ·

• ·

v hexanech jako eluentu. (M + H)⁺ = 321, 323.

PŘIKLAD 13

5-[(5,7-Dimethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-(4-triazinyl))amino]-2-methylfenol

A. 2-Formyl-3,5-dimethylpyrrol

Ke 4,5 ml (57,8 mmol) dimethylformamidu se při teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou během pěti minut po kapkách přidá. 57,8 mmol oxychloridu fosforečného. Chladící lázeň se odstranila, a po 15 min se přidalo 15 ml 1,2-dichlorethanu. Reakční směs se znovu ochladila na teplotu 0 °C a během 15 min se po kapkách přidal roztok 52,6 mmol 2,4dimethylpyrrolu v 15 ml 1,2-dichlorethanu. Reakční směs se zahhřívala 15 min pod refluxem, a potom se ochladila na teplotu místnosti. K reakční směsi se pomalu přidal roztok 24 g octanu sodného v 75 ml vody a výsledná směs se znovu zahřívala 20 min pod refluxem. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se tato směs zředila dichlormethanem a jvodná______fáze________s_e___ dva krát po, „sobě__promyla vždy_______50 ml dichlormethanu. Shromážděné organické frakce se promyly nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušily síranem sodným a odpařily ve vakuu. Surová látka se čistila chromatografií na silikagelu za eluování 10% ethylacetátem v hexanech, aby se poskytlo 5,2 g (výtěžek 80 %) požadované sloučeniny 2-formyl-3,5-dimethylpyrrolu. [M + H]⁺ = 124,1, • 4

«· • 9 * 9 «999 [Μ + Η]' = 122,0.

Β. 5,7-Dimethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-triazin-4(3Η)-on

Sloučenina B se připravila ze sloučeniny A, jak popsali Patil S. A., Otter B. A. a Klein R. S. v J. Het. Chem., 31, 781 - 786 (1994). Tedy Odpaření kyseliny mravenčí po provedení reakce poskytlo 5 mg (výtěžek 95 %) sloučeniny B. ^XH NMR (CD₃OD) : δ 7,40 (s, 1H) ; 2,15 (s, 1H) ; 2,28 (s, 3H) ;

2,19 (s, 3H).

C. 5,7-Dimethyl-4-(3-hydroxy-4-methylfenylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila’ zpracováním sloučeniny B s 3-hydroxy-4-methylanilinem, jak se popisuje pro sloučeninu B z příkladu preparativní chromatografií HPLC se obdrželo 14 mg (výtěžek 25 %) 5,7-dimethyl-4-(3-hydroxy-4-methylfenylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazinu jako bílé pevné látky.

MS: [M + H]⁺ = 269,2, ESI [M - HJ' = 267,0.

¹H NMR (CDCI3) : δ 8,20 (široký s, 1H) ; 7,81 (s, 1H) ; 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6, 99 (s, 2H); 6, 69 (dd, J = 8,0, 5,7 Hz, 1Ή) ; 6,25 (s, 1H); 2,58 (s, 3H); 2,43 (s, 3H) ; 2.07 (s, 3H) .

PŘÍKLAD 14

5- [ (6-Ethyl-5,7-dimethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4] -4-triazinyl) -

*

9·

amino]-2-methylfenol

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 2,4-. -dimethyl-3-ethylpyrrolu způsobem podobným přípravě v z příkladu 13 z 3,5-dimethylpyrrolu. Tak po čištění preparativní chromatografií HPLC se dostalo 19 mg (výtěžek 21 %) 5, 7-dimethyl-6-ethyl-4-(3-hydroxy-4-methylfenylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinu jako bílé pevné látky.

MS: [M + H]⁺ = 297,3, [Μ - H]^- = 295,1.

NMR (CDC1₃) : δ 9,67 (široký s, 1H) ; 7,81 (s, 1H) ; 7,10 (d, J. = 8,4 Hz, 1Ή) ; 6,90 (široký s, 1H) ; 6,70 (s, 1H) ; 6,64 (dd, . J = 8,3; 5,8 Hz,· 1H) ; 2,64 (q, J = 7,5, 1H) ; 2,55 (s, 3H); 2,44 (s, 3H) ; 2,08 (s, 3H) ; 1,13 (t, J = 7,5, 3H) .

PŘÍKLAD 15

5- [ (5,6-Dimethylpyrrolo [2, 1-f ] [1,2,4] -4-triazinyl) amino] -2-methylfenol

A. Příprava 3,4-dimethylpyrrolu

Do baňky obsahující 160 ml bezvodého diethyletheru se pomalu přidával IM (71,01 mmol) roztok hydridu hlinitolithného v tetrahydrofuranu. Tato směs se míchala 15 min při teplotě místnosti, pak se k roztoku během 15 min po částech přidalo 5,0 g (23,67 mmol) diethyl-3,4pyrrolodikarboxylátu jako pevné látky. Reakční směs se

potom zahřívala přes noc pod refluxem při teplotě 45 °C. Reakční směs se ochladila na teplotu 0 °C a pomalu se se přidalo 15 g dekahydrátu síranu sodného. Směs se 30 min míchala a pomalu se přidalo 15 ml vodného roztoku chloridu amonného a směs se míchala dalších 15 min. Směs se zfiltrovala a odparek se třikrát po sobě promyl vždy 20 ml ethylacetátu. Filtrát se vysušil síranem sodným a čistil chromatografií na silikagelu za eluování gradientem 10 až 20% ethylacetátu v hexanech, aby se poskytlo 540 mg (výtěžek 24 %) 3,4-dimethylpyrrolu.

MS: [M - H] = 94,0..

B. 5,6-Dimethyl-4-(3-hydroxy-4-methylfenylamino)pyrrolo[2,1-f ] [1,2,4]triazin

Sloučenina A se převedla na sloučeninu pojmenovanou v nadpise způsobem podobným přípravě z příkladu 13 z 3,5dimethypyrrolu. Tak se po čištění preparativní chromatografií HPLC obdrželo 19 mg (výtěžek 21 %) 5,6-dimethyl-4- (3-hydroxy-4-methylfenylamino) pyrrolo [2,1-f] [1,2,4]triazinu jako bílé pevné látky.

[M + H]⁺ = 269,2, [M - H]^_ = 267,0.

¹H NMR (CDC1₃) : δ 8,30 (široký s, 1H) ; 7,54 (s, 1H) ; 7,14 (s, 1H) ; 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H) ; 6,85 (s, 1H) ; 6,45 (dd,

J = 7,8, 1,9 Hz, 1H).; 2,28 (s, 3H) ; 1,97 (s, 3H) ; 1,85 (s,

3H) .

PŘÍKLAD 16

'··

5-[(5-Ethylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-4-triazinyl)amino]-2-methylfenol

A. Příprava 2-formyl-3-ethylpyrrolu

3-Ethylpyrrol se převedl na směs sloučeniny A a 2-formyl-4-ethylpyrrolu, jak se popisuje v přípravě sloučeniny A z příkladu 5. [Μ + H] = 124,1.

B. Příprava 5-ethyl-4-(3-hydroxy-4-methylfenýlamino)'pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazinu

Výše získaná směs se převedla na sloučeninu pojmenovanou v nadpise způsobem podobným přípravě z příkladu 5 ze sloučeniny B z příkladu 5. Tak se po čištění prepáraťivní chromatografií HPLC obdrželo 22 mg

%). 5-ethyl-4-(3-hydroxy-4-methylfenylamino)pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazinu jako bílé pevné látky.

MS: [M + H]⁺ = 269., 2,. [Μ - H]~ = 267,1.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) : δ 8,80 (široký s, 1H) ; 7,73 (s, 1H) ; 7,43 (s, 1H); 6, 99 - 6, 89 (m, 2H) ; 6,60 (s, 1H) ; 6,55 (d, J = 2,7 Hz, 1H) ; 2,45 (s, 1H) ; 2,87 (q, J = 7,5 Hz, 1H) ; 2,00 (s, 3H); 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H) .

PŘIKLAD 17

* · · * · · 9 · 9 ·· ···· 'ftft «· ·· ····

5-[/2-(Dimethylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4] -4-triazinyl/amino]-2-methylfenol

K roztoku 50 mg (0,26 mmol) 4-chlor-2-dimeth.ylaminopyrrolo [2,1-f ] [1,2,-4]-2-triazinaminu / Quintela J. M..,

Moreira M. J., Peinador C.: Tetrahedron, 52, 3037 (1996)/ ve 2,5 ml ethanolu se pod argonovou atmosférou přidalo 35 mg (0,28 mmol) 5-amino-o-kresolu. Reakční směs se míchala přes noc při teplotě 75 °C. Po ochlazení se vysrážela pevná látka, která se nechala rekrystalizovat z horkého ethanolu, aby se poskytlo . 52 mg (72 %) sloučeniny pojmenované v nadpise jako bílé pevné látky.

MS: [M + H]⁺ = 284,2, ESI [Μ - H]~ = 282,1.· ^JH NMR (CDC1₃) : δ 7,52 (s, 1H) ; 7,13 - 6, 98 (m, 4H) ; 6,58 (s, f

1H); 3,15 (s, 6H); 2,19 (s, 3H).

PŘÍKLAD 18

Ethyl- [4-/ (3-Hydroxy-4-methylfenyl) amino/-5-fenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Ά. 3-Karbethoxy-4-fenylpyrrol

K l,0M roztoku hexamethyldisilazidu lithného ve 41 ml (41 mmol) tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C během min po kapkách přidal roztok 8,1 g (41 mmol) tosylmethylisokyanidu v tetrahydrofuranu. Poté, co se reakční směs míchala dalších 45 min, přidal se během 40 min fc

54·· fcfc fcfc ·· ♦ ·' fc. · fc fc'¹ fc¹ ·

'.· · · · fc '·' ' <

9· · '· · · < · '· ·

·.>· fcfc fcfc·· roztok 7,3 g (41 mmol) trans-ethylcinnamátu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřála na teplotu 25 °C a 5 h míchala. Reakční směs se zředila, ethylacetátem a promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se třikrát po sobě extrahovala ethylacetátem, vysušila síranem sodným, odpařila a čistila chromatografií na silikagelu za eluování gradientem rozpouštědla 20 až 30% ethylacetátu v hexanech, aby se poskytlo 3,4 g (41 %) 3-karbethoxy-4-fenylpyrrolu jako bělavé pevné látky.

¹H. NMR (CDCI3) : δ 8,62 (široký s, 1H) ; 7,57 - 7,12 (m, 6H) ; 6,73 (s, 1H) ; 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 1,23 (t, J=7,l .Hz, 3H) .

B. 3-Karbethoxy-4-fenyl-5-formylpyrrol

Sloučenina A se převedla na sloučeninu ¹ pojmenovanou v nadpise (výtěžek 74 %) způsobem podobným přípravě sloučeniny A v z příkladu 5 z 3-methylpyrrolu.

[Μ - H] = 242.

C. * 3-Karbethoxy-4-fenyl-5-kyanyrrol

K roztoku 0,55 g (2,4 mmol) sloučeniny B v 10 ml pyridinu se pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti přidalo 0,18 g (2,6 mmol) hydroxylaminhydrochloridu. Reakční směs se

2_ h míchala^ Přidalo se 0,25_ml__(_2, 6 mmolý _acetanhydridu_ a směs se zahřívala 6 h při teplotě 95 °C. K utlumení reakce se přidala voda a ethylacetát a směs se třikrát po sobě extrahovala ethylacetátem. Shromážděné extrakty se promyly roztokem chloridu sodného, vysušily síranem sodným a čistily chromatografií na silikagelu za eluování gradientem 25 až 50% ethylacetátu v hexanech, aby se poskytlo 0,1 g

(výtěžek 17 %) sloučeniny C jako pevné látky.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 9,92 (široký s, 1H) ; 7,52 - 7,30 (m, 6H) ; 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

D. l-Amino-3-karbethoxy-4-fenyl-5~kyanpyrrol

K 33 mg (0,83. mmol) 60% olejové suspenze hydridu sodného se přidalo 0,1 g ml dimethylformamidu. Po přidalo 0,19 g (0,83 mmol) a následně 3 ml v 5 ml dimethylformamidu (0,42 mmol) sloučeniny C ve 10 min při teplotě 0 °C se čistého difenylfosforylhydroxylaminu, dimethylformamidu. Reakční směs se 2 h míchala při teplotě 25 °C, a potom se utlumila přidáním 15 ml fosfátového pufru s hodnotou pH 7. Směs'se extrahovala čtyřikrát po sobě vždy 20 ml ethylacetátu. Shromážděné extrakty se vysušily síranem sodným' a čistily chromatografií na silikagelu za eluování gradientem ,rozpouštědla 25 az 50% ethylacetátu v hexanech, aby.se poskytlo 94 mg (výtěžek 85 %) sloučeniny D.

^XH NMR (CDCI3) : δ 10,2 (široký s, 1H) ; 7,55 (s, 1H) ; 7,47 7,35 (m, 5H) ; 5,12 (s, 2H); 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2H);

1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

E.. 5-Fenyl-6-karbethoxypyrrolo [2,1-f ] [1,2,4] -triazin-4(3H) -on

K roztoku 94 mg (0,4 mmol) sloučeniny D ve 2 ml methanolu_ a 2_ml vody se přidalo-^ 0,28 g (2 mmol) tetrahydrátu perborátu sodného. Reakční směs se 15 hodin zahřívala při teplotě 50 °C a potom utlumila přidáním 5 ml vody. Směs se třikrát po sobě extrahovala . vždy 10 ml ethylacetátu. Shromážděné organické extrakty -se promyly 10 ml roztoku chloridu sodného, vysušily síranem sodným a odpařily ve vakuu. Odparek se 5 h zahříval s kyselinou

mravenčí při teplotě 60 °C. Kyselina mravenčí se odstranila a surová látka se čistila chromatografii na silikagelu za eluování gradientem rozpouštědla 2 až 5% methanolu v chloroformu, aby se poskytlo 26 mg (výtěžek 26 %) sloučeniny E. [M - H]~ = 282.

F. 5-Fenyl-6-karbethoxy-4-(3-hydroxy-4-methyfenylamino)pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin

130 mg (5 ekvivalentů) oxybromidu fosforečného se sloučilo s 26 mg (0,092 mmol) sloučeniny E a reakční směs se zahřívala 45 min při teplotě 60 °C. Tavenina se vlila do ledové vody a čtyřikrát po sobě se extrahovala vždy 5 ml ethylacetátu. Extrakty se promyly nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušily síranem sodným a odpařily ve vakuu. Odparek se rozpustil v 1,0 ml metnyikyanidu a. přidalo se 0,2 mi dimethylformamidu a 16’mg (0,13 mmol) 5-amino-o-kresolu. Reakční smšs se přes noc míchala při teplotě 25 °C. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a surová látka se čistila nejprve radiální chromatografii na vrstvě silikagelu o tloušťce . 1 mm za eluování gradientem rozpouštědla 2 až 5% methanolu v chloroformu, a potom preparativní chromatografii na tenké vrstvě (TLC) (silikagel, eluentem byl 2% methanol v chloroformu), aby se poskytlo 6 mg (výtěžek 17 %) sloučeniny pojmenované v nadpise jako žlutavé tuhé látky.

MS: [M + H]⁺ = 38 9 .

XH NMR (CDC13) : δ 8,05 (s,	1H) ;	7,98	(s,	1H); 7,47 -	7,44 (m,
5H); 7,14 (s, 1H) ;	6, 88	(d, J	= 8,	2 Hz	, 1H); 6,87	(s,	1H) ;
6,28 (dd, J = 8,2,	1,6	Hz,	1H) ;	5,	47 (široký	s,	1H) ;
4,11 (q, J = 7,1 Hz	, 2H) ;	2,08	(s,	3H) ;	1,10 (t, J	= 7,1 Hz,

3H) .

PŘIKLAD 19

MeOOC

Methyl-[4-/ (3-hydroxy-4-methylfenyl)amino/-5-methylpýrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

A. Dimethyl-(3-methylpyrrol^2,4-dikarboxylát)

K suspenzi 106,4 g (798 mmol) chloridu hlinitého v 700 ml dichlorethanu se při teplotě -40 °C.pod dusíkovou atmosférou ' po kapkách přidalo 89 ml (798 mmol) trichloracetylchloridu. Přidal se roztok 37 g (266 mmol) -methyl-(4-methylpyrrol-3-karboxylátu), připraveného .stejným způsobem, jako sloučenina A z příkladu 18, s použitím 'methylkrotonátu ve 200 ml dichlorethanu areakční směs se postupně zahřála na teplotu místnosti a-' míchala přes víkend 65 h. K reakční směsi se přidal chladný a předem připravený roztok 53,2 g chloridu hlinitého a 44,6 g trichloracetylchloridu ve 450 ml dichlorethanu. Po dalších 24 h se směs opatrně vlila do 2 1 ledové lázně a pH roztoku se upravilo na hodnotu 2,0. Organická vrstva se oddělila a vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem. Shnromážděný organický extrakt se promyl 3N kyselinou chlorovodíkovou, roztokem chloridu sodného, potom se vysušil síranem sodným a odpařil ve.vakuu, aby se dostal· tmavý olej . Tento olej se rozpustil ve 400 ml methanolu a výsledný roztok se ochladil pod dusíkovou atmosférou na teplotu 0 °C. K tomuto roztoku se přidával 25% roztok methanolátu sodného v methanolu, dokud pH roztoku nedosáhlo hodnoty 10. Po 1 h se směs odpařila, a potom zředila. 1 1

ledové vody a pH směsi se upravilo na hodnotu 6. Směs se třikrát po sobě extrahovala vždy 1 1 dichlormethanu. Shromážděné extrakty se promyly roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysušily síranem sodným a odpařily ve vakuu. Získaná hnědá pevná látka se čistila chromatografií na silikagelu za eluování ethylacetátem v hexanech, aby se poskytlo 44,3 g (84 %) sloučeniny A. [Μ + H]~ = 196.

B. Dimethyl-(l-amino-3-methylpyrrol-2,4-dikarboxylát)

Sloučenina B se připravila ze 46 g (213 mmol) sloučeniny A způsobem podobným přípravě sloučeniny D v z příkladu 18 s výjimkou, že před přidáním vody se většina, rozpouštědla odpařila. Tak se po čištění chromatografií na silikagelu za eluování gradientem rozpouštědla 25 až 30% ethylacetátu v Kpya to rxVorl yřcl r\ /3Q rr / τζν+- č>7bV fiá %: ) c: 1 mi ΡΡΓ Ί η V R ..ΤΛ kfl bílé pevné látky. ESI [Μ + H]~ - 213,1.

C. Methyl-[5-methylpyrrol[2,1-f] [1,2,4]-triazin-4(3H)-on-6-karboxylát] g (179 mmol) Sloučeniny B se sloučilo se 400 ml formamidu a zahřívalo 6 h při 'teplotě 165 °C. Reakční směs se zředila 5 ml vody, třikrát po sobě extrahovala vždy 10 ml ethylacetátu, vysušila síranem sodným a odpařila. Surová látka se čistila promytím směsí' etheru a hexanů v poměru 7:3, aby se poskytlo 33,4 g (výtěžek 90 %) sloučeniny C jako bílé pevné látky. ESI MS: [Μ - H]~ = 206,0.

D. Methyl-[4-/(3-hydroxy-4-methylfenyl) amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila způsobem podobným přípravě sloučeniny F v z příkladu 18. Tak se po čištění preparativní HPLC obdrželo 13,5 mg (výtěžek 42 %) sloučeniny pojmenované v nadpise jako žlutavé pevné látky. ESI [M + H]⁺ = 313,2;

^XH NMR (CDC1₃) : δ 7,97 (s, 1H) ; 7,92 (s, 1H) ; 7,36 (s, 1H) ; 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,88 (d, J = 8,1, 1H) ; 3,86 (s, 2H); 2,90 (s, 3H) ; 2,21 (s, 3H).

PŘÍKLAD 20

Kyselina 4-/ (3-hydroxy-4-methylfenyl) amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylová

K 26 mg (0,083 mmol) sloučeniny z příkladu 19 ve směsi 0,6 ml tetrahydrofuranu, 0,2 ml methanolu' a 0,2 ml vody se při teplotě 0 °C se přidalo 0,16 mmolu 1,OM vodného roztoku hydroxidu lithného. Reakční směs se zahřála na teplotu 25 °C a 2 h míchala. Přidalo se dalších 0,5 ml roztoku hydroxidu lithného a reakční směs se zahřívala .1,25 h při teplotě 50 °C. Reakce se 5% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové přivedla na hodnotu pH 7 a čtyřikrát po sobě extrahovala vždy 7 ml ethylacetátu. Organické extrakty se vysušily síranem ‘hořečnatým a odpařily ve vakuu, aby se poskytlo 16 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny pojmenované v nadpise jako bělavé pevné látky.

MS: [M + H]⁺ = 299,2;

•·· ··

¹H NMR (CD₃OD) : δ 7,87 (s, 1H) ; 7,68 (s, 1H) ; 7,27 (s, 1H) ; 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H) ; 6,81 (s, 1H) ; 2,76 (s, 3H) ; 2,09 (s, 3H).

PŘÍKLAD 21

1—{ [4—/ (3-Hydroxy-4-methylfenyl) amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-β-triazinyl]karbonyl}-4-methylpiperazin

K roztoku 7 mg (0,023 mmol) sloučeniny z příkladu 20 v 0,4 ml dimethylformamidu se při teplotě 25 °C přidalo 3,5 ,μΐ (0,03 mmol) N-methylpiperaziňu, 3 mg (0,023 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 7 mg (0,05 mmol) 1-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidhydrochloridu. Po 24 h se reakční směs odpařila, zředila 2 ml . vody a dvakrát po sobě extrahovala vždy 2 ml. ethylacetátu. Shromážděné organické extrakty se promyly dvakrát po sobě vždy 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Surová látka’ se čistila chromatografii na silikagelu za eluování gradientem rozpouštědla 5 až 10% methanolu v chloroformu, aby se poskytlo 6,23 mg (výtěžek 70 %) sloučeniny pojmenované v nadpise jako bílé pevné látky. MS: [M + H]⁺ = 381,3. ^rH NMR (CDCI3) : δ 7,76 (s, 1H) ; 7,48 (s, 1H) ; 7,08 (s, 1H) ;

7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 6,69 (d, J = 8,2, 1H); 3,82 3,44 (m, 2H) ; 2,54 (s, 3H) ; 2,53 - 2,28 (m, 6H) ; 2,27 (s,

3H); 2,10 (s, 3H).

PŘÍKLAD 22 ·· ·· ,..9 9 0« · ·'· 99 • · · 9 9 9 9 9 9 0 0 ' 0 • 0 0 . ί· '00·' 0 · «

4- [ (3-Hydroxy-4-methylfenyl) amino] -5-methyl-N- [2- (1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid mg (0,023 mmol) sloučeniny z příkladu 20 se převedlo na 6 mg (výtěžek 65 %) sloučeniny pojmenované v nadpise jako bílé pevné látky způsobem podobným přípravě sloučeniny v z příkladu 21 ze sloučeniny v z příkladu 20.

MS: [M + H]⁺ = 395,3.

^XH NMR (DMF-d₇) : δ 9,56 (s, 1H) ; 8,40 (s, 1H) ; 7,42 (široký s, 1H) ; 7,10 - 7,05 (m, 2H) ; 3,49 - 3, 47 (m, 12H) ; 2,49 (s, 3H) ; 2,14 (s, 3H), ...... - .

PŘÍKLAD 23

Methyl- [4-/ (3-methoxy-4-methylfenyl) amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

K roztoku. 10,8 mg (0,04 mmol) sloučeniny z příkladu 19 v 0,5 ml methylkyanidu a 0,1 ml methanolu se přidalo 21 μΐ

2,0M roztoku trimethylsilyldiazomethanu v tetrahydrofuranu.

Po 24 h se chromatografií TLC ukázalo, že reakce neproběhla.

Přidalo se 0,2 ml dimethylformamidu a dalších 0,1 ml • ·· » · « • *· ♦ · « trimethylsilyldiazomethanu a reakční směs. se míchala dalších 24 h. Po přidání dalšího 1,1 ekvivalentu trimethylsilyldiazomethanu ukázal se LC/MS Přidaly se 2 kapky kyseliny octové Surová látka silikagelu za úbytek výchozího alkoholu.

a reakční směs se ve se čistila nejprve gradientem eluování vakuu odpařila, chromatografii na rozpouštědla 2 až 5% methanolu v chloroformu, a potom preparativní chromatografii HPLC, aby se poskytlo 2,8 mg (výtěžek 25 %) sloučeniny z příkladu 23 jako bílé pevné látky.

[M + H]⁺ = 327,2.

XH NMR (CDC13)	: δ	7,92 (s, 1H);	7,87	(s,	1H); 7,26	(s, 1H).;
7,07 (d, J =	8,1	Hz, 1H) ; 6,91	(d,	J =	8,1, 1H);	3,81 ' (s,
3H) 7 3,80 (s,	3H)	; 2,87 (s,-3H);	2,15	(s,	3H) .

PŘÍKLAD 24

4-[(3-Hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-methanol

K. suspenzi 23 mg (0,08 mmol) sloučeniny z příkladu 19 v 1 ml dichlormethanu se při teplotě -78 °C pod argonovou atmosférou přidalo 0,15 ml 1,ÓM roztoku Tiydridu diisobutylhlinitého v toluenu. Reakční směs se. postupně během 45 min zahřála na teplotu 0 °C. Chromatografii TLC se ukázalo, že zbývá výchozí látka, a při teplotě 0 °C se přidal další 1 ekvivalent hydridu diisobutylhlinitého. Po 20 min se reakční směs vlila do vodného roztoku vínanu

4« • · « ·

4 · • · 4

4· 4444 • 4 Μ 4 4 · • · 44 • 4 4 · • 4 «» • 4 *4 • ·

4 4

4 ·

4444 draselno-sodného a míchala 30 min. Směs se čtyřikrát po sobě extrahovala . vždy 5 ml dichlormethanu, vysušila síranem sodným a čistila chromatografií na silikagelu za eluování gradientem rozpouštědla 5 až 10% methanolu v chloroformu, aby se poskytlo 8 mg (výtěžek 38 %·) sloučeniny z příkladu 24 jako pevné látky.

MS: [M + H]⁺ = 285,2.

NMR (CD3OD) : δ 7,70 (s, 1H) ; 7,56 (s, 1H) ; 7,19 (s, 1H) ; 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,8 9 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 4,68 (s, 2H); 2,62 (s, 3H); 2,20 (s, 3H).

PŘÍKLAD 25

Methyl- [/4— (3-hydroxy-4-methylfenyl)methylamino/-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

A. 5-Methyl-6-karbomethoxy-4-(3-terc.butyldimetylsilyloxy-4-methylfenylamino) pyrrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin

K roztoku 31 mg (0,1 mmol) sloučeniny z příkladu 19 v 1 ml dimethylformamidu se při teplotě 25' °C pod argonovou atmosférou přidalo 19 mg (0,13 mmol) terc.-butyldimethylsilylchloridu a 11 mg (0,15 mmol) imidazolu. Reakční směs se míchala 5 h při teplotě místnosti, a potom přes noc uchovala při teplotě -40 °C. Přidala se voda a směs se extrahovala třikrát po sobě vždy 5 ml ethylacetátu. Organické extrakty se promyly 10 ml roztoku chloridu sodného, vysušily síranem sodným a čistily chromatografií na

89 • · ·* ·««· • « » · • 9 » · • · *«

9 9 9 *5· ν· ř· • · · · » · ·

9989 silikagelu za eluování 25% ethylacetátem v hexanech, aby se poskytlo 42 mg (výtěžek 100 %) sloučeniny A.

MS: (M + H)⁺ = 427,4.

B. 5-Methyl-6-karbomethoxy-4-(3-methoxy-4-methylfenyl-N-methylamino)pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin

K roztoku 29 mg (68 pmol) sloučeniny A v 0,7 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidalo 5,5 mg (0,14 mmol) hydridu sodného. Poté, co se 10 min míchalo, přidalo se 17 μΐ (0,27 mmol) methyljodidu, a následně 80 μΐ dimethylformamidu a reakční směs se během 1 h nechala, ohřát na teplotu 25 °C. Po ochlazení na teplotu 0°C se reakce utlumila přidáním 1 ml fosfátového pufru s hodnotou pH 7a třikrát po sobě extrahovala vždy 2 ml ethylacetátu. Shromážděné organické extrakty se vysušily síranem sodným a čistily se chromatografií . na silikagelu za eluování gradientem rozpouštědla 25 až 50% ethylacetátem v hexanech. Odparek se vpravil do 1 ml tetrahydrofuranu a ochladil ha teplotu 0 °C. Přidalo se 0,1.ml tetrabutylamoniumfluoridu a reakční směs se míchala 45 min při teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou. Směs se utlumila přidáním fosfátového pufru s hodnotou pH 7 a třikrát po sobě extrahovala vždy 2 ml ethylacetátu. Organické extrakty se vysušily síranem sodným a čistily rotační chromatografií na lmm desce silikagelu za eluování 2% methanolem v chloroformu, aby se

poskytlo 10 mg (výtěžek	50 %)	sloučeniny pojmenované
v nadpise jako bílé pevné látky.
MS: [M .+ H] + = 327,3.
ςΗ NMR (CD3OD) : δ 7,58 (s,	1H) ;	7,51 (s,	1H) ; 6,87 (d,
J = 7,7 Hz, 1H); 6,24 (s,	1H) ;	6,22 (d,	J = 7,7, 1H);

3,69 (s, 3H) ; 3,26 (s, 3H) ; 2,09 (s, 3H) ; 1,79 (s, 3H) .

• ·

PŘÍKLAD 26

2-Methyl-5- [/5-methyl-6- (1H-1,2,4-1-triazolylmethyl) pyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinyl/amino]fenol

A. 5-Methyl-6-hydroxymethyl-4-(3-terc.butyldimethylsilyloxy-4-methylfenylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin

K roztoku 42 mg (0,1 mmol) sloučeniny A z příkladu 24 v 1 ml dichlormethanu se při teplotě -78 °C pod argonovou atmosférou přidalo 0,30 ml l,0M roztoku hydridu diisobutylhlinitého v toluenu. Po 45 min se reakční směs vlila do vodného roztoku vínanu draselno-sodného a 40 min míchala při teplotě 25 °C. Směs se třikrát po sobě extrahovala vždy 5 ml dichlormethanu. Shromážděné organické extrakty se promyly 10 ml roztoku chloridu sodného, vysušily síranem sodným a odpařily, aby se poskytla sloučenina A, která se přímo použila v dalším kroku bez dalšího čištění.

B. 5-(1,2,4-Pyrazol)methyl-6-hydroxy-4-(3-methoxy-4-methylfenylamino)pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin . _r o z t ó ku 2 0 mg ' (50 pmo 1) s 1 oučen iny — A—v — 1 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidalo 75 pmol triethylaminu a 55 pmol methansulfonylchloridu. Reakční směs se zahřála na teplotu 25 °C a 1 h míchala. Směs se odpařila ve vakuu. V oddělené zkumavce se při teplotě 0°C pod argonovou atmosférou k 6 mg (0,15 mmol) hydridu sodného v • ·

ml dimethylformamidu přidalo 10 mg (0,15 mmol) 1,2,4-triazolu. Tato směs se zahřála na teplotu 25°C a míchala se 15 min, a potom ochladila zpět na teplotu 0°C. V 0,5 ml dimethylformamidu se rozpustil mesylát a přidal do druhé zkumavky. Reakční směs se ohřála na teplotu 25 °C a 3 h míchala. Přidaly se 2 ml vody a směs se třikrát po sobě extrahovala vždy 5 ml ethylacetátu. Shromážděné organické extrakty se vysušily síranem sodným a čistily preparativní chromatografií TLC na desce 1 mm silikagelu za eluování 5% methanolem v chloroformu. Obdržela se látka, která se rozpustila v tetrahydrofuranu a ochladila se na teplotu 0 °C. Přidaly se 2,0 ekvivalenty tetrabutylammoniumfluoridu a směs se míchala 30 min při teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou. Látka se odpařila a přímo čistila preparativní chromatografií' TLC na desce 1 mm silikagelu za eluování dvakrát vždy 5% methanolem v chloroformu, aby se poskytlo

2,1 mg (výtěžek 10 %) .	sloučeniny pojmenované	v nadpise.
MS: [M + H]+ = 336,2.
ΤΗ NMR (CD3OD) : δ 8,36	(s, 1H); 7,89 (s, 1H)	; 7,62 (s,	1H) ;
7,55 (s, 1H); 7,07	(s, 1H); 6,96 (d, J	=7,9 Hz,	1H) ;
6,78 (d, J = 7,9 Hz,	1H); 5,39 (s, 2H) ;	2,48 (s,	3H) ;
2,08 (s, 3H).

PŘÍKLAD 27

4-Chlor-5-methyl-6-karbomethoxypyrrolo [2,1-f ] [1,2,4] triazin

2,5 ml oxychloridu fosforečného se sloučilo se 100 mg ^'7 '· · · » « • · (0,483 mmol) sloučeniny C z příkladu 19 a směs se zahřívala přes noc při teplotě 100 °C. Tavenina se nechala ochladit na teplotu, místnosti, a rozpustila v ethylacetátu. Směs se neutralizovala vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát po sobě extrahovala ethylacetátem. Shromážděné organické výplachy se vysušily síranem sodným a odpařily, aby se poskytlo 101 mg (výtěžek 93 %) sloučeniny z příkladu 27.

MS:(Μ + H)⁺ = 226,6.

PŘÍKLAD 28

Methyl- [4- (2,3-dihydro-lH-l-indolyl) -5-methylpyrrolo[2,1-f ] [1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Směs 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 21 mg (0,177 mmol) indolinu v 1 ml methylkyanidu se 4 hodiny protřepávala. Přidalo se 0,2 ml dimethylformamidu a surová směs se čistila preparativní chromatografií HPLC, aby se poskytlo 12,2 mg (výtěžek 45 %) sloučeniny z příkladu 28 jako bílé pevné látky.

[M + H]⁺ = 309,2.

NMR (CDC1₃) : δ 8,06 (s, 1H) ; 7,91' (s, · 1H) ; ' 7,20 - (m, 1H) ; 7,01 (m, 1H); 6,93 - 6,91 (m, 2H) ; 4,15 (t, J = 7,8 Hz, 2H) ; 3,81 (s, 3H); 3,09 (t, J = 7,8 Hz, 2H); 2,35 (s, 3H).

PŘÍKLAD 29 • ··

Methyl- [4-/ (3-karboxyfenyl) ami.no/-5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Směs 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27, 0,1 ml triethylaminu a 24 mg (0,177 mmol) kyseliny 3-aminobenzoové v 1 ml methylkyanidu se 4 hodiny protřepávala. Směs se zfiltrovala, promyla methylkyanidem a surová látka se čistila preparativní chromatografii HPLC, aby se poskytla sloučenina z příkladu 29 jako pevnou látku.

’[M + H]⁺ = 327,1.

¹H NMR (CDC1₃) : δ 9,24 (široký s, 1H) ; 8,11, (s, 1H) ; 7,91 (m, 1H); 7,73 - 7,58 (m, 4H) ; 3,80 (s, 3H); 2,83 (s, 3H) .

PŘÍKLAD 30

Methyl- [4- (ΙΗ-6-indazoly lamino) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Směs 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 18 mg (0,13 mmol) 6-aminoindazolu v 1 ml .methylkyanidu a 0,5 ml dimethylsulfoxidu se 4 hodiny protřepávala. Směs se zfiltrovala, promyla se methylkyanidem a surová látka se čistila preparativní chromatografii HPLC, aby se poskytlo • ·

	♦ · - ·· : :Θ·9 : • · · ·	• · · · - · 9
	• · · ·· ····	......
13 mg (výtěžek 45	%) sloučeniny	z příkladu 30.	jako bílé
pevné látky.
[M + H]+ = 323,1.
ΧΗ NMR (CDCI3) : δ	8,37 (s, 1H);	7,99 (s, 1H);	7,94 (d,
J = 7,4 Hz, 1H);	7,68 (d, J =	4,2 Hz, 1H);	7,00 (dd,

J = 7,4 Hz, 4,2 Hz, 1H); 3,83 (s, 3H); 2,91 (s, 3H)

PŘÍKLAD 31

Methyl- {4- [ [3-hydroxy-4-/ (fenylsulfonyl) amino/fenyl] amino] -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-6-karboxylát}

Směs 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 18 mg (0,13 mmol) 4 ' -amino-2' -hydroxybenzensulfonanilidu v 1 ml dimethylformamidu se 4 hodiny protřepávala. Směs se čistila preparativní chromatografií HPLC, aby se poskytlo 7 mg (výtěžek 18 %) sloučeniny z příkladu 31 jako pevné látky.

[M + H]⁺ = 454,2.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 7,92 (s, 1H) ; 7,76 (s, 1H) ; 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,51 - 7,40 (m, 6H) ; 6,85 (m, 2H) ; 6,37 (s,' 1H); 3,84 (s, 3H); 2,82 (s, 3H).

PŘÍKLAD 32

MeO₂C-

• · · ·· ···♦

Methyl- [4- (2-benzothiazolylamino) -5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Ke směsi 5 mg (0,106 mmol) 60% hydridu sodného v 0,5 ml dimethylformamidu o teplotě 0 °C se přidalo 16 mg (0,106 mmol) 2-aminobenzothiazolu. Reakční směs se míchala 10 min při teplotě 0 °C. Přidalo se 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 v 1 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchala 45 min při teplotě 25 °C, a potom se utlumila fosfátovým pufrem s hodnotou pH 7. Směs se extrahovala, ethylacetátem. Shromážděné extrakty se vysušily síranem sodným a čistily preparativni chromatografií HPLC,

.aby se	poskytlo 12 mg	(výtěžek	40 %) sloučeniny z	příkladu
'32 jako	pevné látky.
[Μ + H]	+ = 340,2.
XH NMR	(CDC13) : δ 8,41	(s,	1H)	; 8,28 (s, 1H);	7,28 (d,
J = 7,2	Hz, 1H); 7,08	(m,	2H) ;	6,57 (d, J = 7,2	Hz, 1H);
3,82 (s	, 3H); 2,38 ' (s,	3H) .

PŘÍKLAD 33

Methyl- [5-methyl-4- [ [3-/ (methylsulfonyl) amino/fenyl] amino] pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Oxychlorid fosforečný se uvedl, do styku se 30 mg (0,14 mmol) sloučeniny z příkladu 19 a směs se zahřívala ’ϊτί h při teplotě 100 °C. Tavenina se nechala ochladit a odpařila se, aby se odstranil nadbytek reakčního činidla, potom se extrahovala 20 ml ethylacetátu. Extrakt se promyl 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysušil síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu, aby se poskytla chlorovaná sloučenina z příkladu 27. Odparek se rozpustil ve 2 ml dimethylf ormamidu a přidalo se 54 mg (0,3 mmol) 3- (methylsulfonylamino) anilinu. Reakční směs se míchala 4 h při teplotě 25 °C pod argonovou atmosférou. Surová reakční směs se čistila preparativní chromatografií HPLC. Zdálo se, že obdržená látka byla. solí požadované sloučeniny.. Látka se rozpustila v ethylacetátu a promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Odpařením rozpouštědla se poskytlo 24 mg (výtěžek 40 %) .sloučeniny z příkladu 33.

MS:[M + H]⁺ = 376,2.

^XH NMR (d-DMSO) : ‘δ 8,89 (s, 1H) ; 8,14 (s, 1H) ; 7,95 (s, 1H) ; 7,55 (s, 1H); 7,38 (s, 1H) ; 7,34 - 7,32 (m, 2H) ; 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 3,81 (s,’3H);. 3,02 (s, 3H) ; 2,82 (s, 3H) .

PŘÍKLAD 34

—---Methyl- [4-/ [3—(hydroxysulfonyl) fenyl·] amino/-5-methyl--------------pyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-6-karboxylát] mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 se rozpustilo v 1 ml dimethylf ormamidu a přidalo se 23 mg (0,13 mmol) kyseliny 3-aminobenzensulfonové. Po 5 h při ·« teplotě místnosti se surová preparativní chromatografii HPLC.

reakční směs Zdálo se,' že čistila obdržená látka byla solí požadované sloučeniny. Látka se rozpustila nasyceným

Odpařením vodným roztokem rozpouštědla se v ethylacetátu a promyla hydrogenuhličitanu sodného, poskytlo 9,7 mg (výtěžek 30 %) sloučeniny z příkladu 34. MS: [M + H]⁺ = 363,2.

^ΧΗ NMR (CDCI3/CD3OD)

1H); .7,65 (s, 1H);

2H); 3,73 (s, 3H); 2,75 (s, 3H) δ 8,04 (s, 1H) ; 7,82 (d, J = 7,1 Hz,

7,52 - 7,42 (m, 1H) ; 7,31 - 7,26 (m,

PŘIKLAD 35

Methyl- [4- [/3— (hydrazinokarbonyl) fenyl/amino] -5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina z - příkladu 35 se připravila ze 30 mg (0,2 mmol) 3-aminobenzaldehydu a 30 mg (1 mmol) sloučeniny z příkladu 27 způsobem podobným přípravě, sloučeniny v příkladu 28, aby se dostalo 6 mg (výtěžek 18-%) pevné látky.

MS:[M + H]⁺ = 341,2.

^ΤΗ NMR (d-DMSO) : δ 7,79 (s, 1H) ; 7,58. (s, 1H) ; 7,11 7,05 ' (m, 3H) ; -6,72 (d, · J = 8,1 Hz,- -1H) ;—5,23 (široký—s,

2H); 3,76 (s, 3H); 2,67 (s, 3H).

PŘÍKLAD 36 í7*3 :

·· ···· ·· ·· » fc » ♦ • · ·'· • · · · ··

·· ·· » fcfc «

Methyl- [4- [/3- (aminosulfonyl) fenyl/amino] -5-methylpyrrolo[2,1-fJ[1,2,4]triazin-6-karboxylát] mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 se zpracovalo s 23 mg (0,13 mmol) 3-aminobenzensulfonamidu způsobem podobným popisu přípravy pro sloučeninu v příkladu 31. Odpařením extrahujícího rozpouštědla se poskytlo 18,6 mg (výtěžek 58 %) pevné látky.

MS:[M + H]⁺ = 362.

^XH NMR (d-DMSO) : δ 9,08 (s, 1H); 8,18 (s, 2H) ; 7,98 (s, 1H); 7,91 - 7,89 (m, 1H) ; 7,62 - 7,58 (m, 2H)·; 7,42 (s, 2H) ; 3,81 (s, 3H); 2,84 (s, 3H).

PŘÍKLAD 37

Methyl- [4- [/3-/ (butylamino) sulfonyl/fenyl/amino/] -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-6-karboxylát] mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 se zpracovalo se 30 mg (0,13 mmol) N-butyl-3-

• · · ·· ···· ·· 99 • 9 9 * > 9 · · ·· ·· ·· ·· • · · 9 • · ♦ • · · • · 9 • » ·9 9 9 aminobenzensulfonamidu způsobem podobným popisu přípravy pro sloučeninu v příkladu 31. Odpařením extrakčního rozpouštědla se poskytlo 31 mg (výtěžek 89 %) pevné látky.

MS:[M + H]⁺ = 418,2.

^JH NMR (CDC1₃) : δ 8,07 (s, 1H) ; 7,97 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H) ;

7,84 - 7,82 (m, 1H) ; 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,49 7,45 (m, 2H) ; 3,82 (s, 3H); 2,93 - 2,89 (m, 2H); 2,81 (s,

3H) ; 1,44 - 1,18 (m, 4H); 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H) .

PŘÍKLAD 38

Ethyl- [4 — / (6-methoxy-3-pyridyl) amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát] příkladu 27 se přidalo se 16 mg Reakční směs se mg (0,09 mmol) sloučeniny z rozpustilo v 1 ml dimethylformamidu a (0,13 mmol) 5-amino-2-methoxypyridinu.

míchala 2,5 h při teplotě 25 °C pod argonovou atmosférou. Surová reakční směs se odpařila a přímo čistila chromatografii na silikagelu za eluování gradientem rozpouštědla 25 až 50% ethylacetátem v hexanech. Obržela se látka, .která se rozpustila ve 2 ml ethanolu a přidalo se 0', 3 g ' (10 ekvivalentů) ' 20% ethanolátu sodného. 'Směs se míchala 3 h při teplotě 75 °C. Surová látka se přímo čistila preparativní chromatografii HPLC, aby se poskytlo 4,3 mg (výtěžek. 15 %) bělavé pevné látky.

[M + H]⁺ = 314,2.

⁴H NMR (CDCI3) : δ 8,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H) ; 7,93 (s, 1H);

7,85	(d,	J = 8,8 Hz, 1H); 7,82 (s, 1H);	7,09	(široký s,	1H) ;
6,74	(d,	J = 8,8 Hz, 1H); 3,89 (s,	3H) ;	3,82 (s,	3H) ;
2,86	(s,	3H) .

PŘÍKLAD 39

Methyl- [4-/ (3-kyanfenyl) ámino/-5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 21 mg (0,177 mmol) 3-aminobenzonitrilu stejným způsobem jako sloučenina. v příkladu 28. MS: [M +.H]⁺ = 308,2.

^H NMR (CDC1₃) : δ 8,23 (s, 1H) ; 7,97 (s, 1H) ; 7,93 (s, 1H) ; 7,75 (d, J = 6,3 Hz, 1H); 7,46 - 7,36 (m, 3H) ; 3,82 (s, 3H); 2,89 (s, 3H).

PŘÍKLAD 40

Methyl- [4- [/3- (acetylamino) fenyl/amino] -5-methylpyrrolo-[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z; 20 mg : y6.· • · · •a · · ·· *« · I » · * X » · ·· „ i » « · · * i . . · · · ** «» ·« ·«»· (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 27 mg (0,177 mmol) 3'-aminoacetanilidu stejným způsobem jako sloučenina z příkladu 28. MS:[M + H]⁺ = 340,2.

¹H NMR (CDCls) : δ 7,81 (s, 1H) ; 7,75 (s, 1H) ; 7,51 (s, 1H) ; 7,20 - 7,07 (m, 3H) ; 3,80 (s, 3H) ; 2,84 (s, 3H) ; 1,90 (s, 3H) .

Methyl- [4-/ (3-fluor-4-methylfenyl) amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 17 mg (0,13 mmol) 3-fluor-4-methylanilidu stejným způsobem jako příkladu 28. MS:[M + H]⁺ = 315,2.

X NMR (CDC1₃) : δ 7,92 (s, 1H) ; 7,87 (s,

J = 2,8 Hz, 1H) ; 7,19 - 7,09 (m, 3H) ; 3,81 (s,

3H) ; 2,,20 (s, 3H) .

PŘÍKLAD 42

sloučenina v

1H); 7,57 (d, 3H); 2,87 (s,

Methyl- [5-methyl-4-/ (4-methyl-3-nitrofenyl) amino/pyrrolo•77· [2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 20 mg (0,13 mmol) 3-nitro-4-methylanilinu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28. MS:[M + H]⁺ = 342,2.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 8,39 (s, 1H) ; 7,96 (s, 1H) ; 7,91 (s, 1H) ; 7,30 (d, J = 6,5 Hz, 1H); 7,19 (d, J = 6,5 Hz, 1H) ; 3,83 (s, 3H); 2,89 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).

PŘÍKLAD 43

Methyl-[4-/ (3-kyan-4-methylfenyl) amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 18 mg (0,13 mmol) 3-kyan-4-methylanilinu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28. MS:[M + H]⁺ = 323,2.

³H NMR (CDC1₃) : δ 8,08 (s, 1H) ; 7,96 (s, 1H) ; 7,90 (s, 1H) ; 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H) ; 3,82 (s, 3H); 2,87 (s, 3H); 2,48 (s, 3H).

PŘÍKLAD 44

e · · · · • · · · « • · * · · • · · · • · ·· ····

Methyl- [4-/ (l-acetyl-2,3-dihydro-lH-6-indolyl) amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise 'se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 23 mg (0,13 mmol) 1-acetyl-6-aminoindolinu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu28. MS:[M + H]⁺ = 366,2.

^XH NMR (CDC1₃) δ 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H) ; .7.95 (s, 1H) ;

7,82 (s, 1H); 7,51 (s, 1H) ; 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H);

4,03 (t, J = 7,8 Hz, 2H); 3,81 (s, 3H) 3,18 (t, J = 7,8Hz,

2H) ; 2,67 (s, 3H) ; 2,19 (s, 3H)-.

PŘÍKLAD 45'

Methyl- [4 — / (3-amino-4-methylfenyl) amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z- 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27- a 16 mg (0,13 mmol)

3-amino-4-methylanilinu stejným způsobem jako sloučenina v př ikTádů~28VT4ST[ M“+ Ή]⁺^=~3 Γ2721 ~~ ~ ^TH NMR (CDCI3) : δ 7,92 (s, 1H) ; 7,90 (s, 1H) ; 7,11 (s, 1H) ; 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H) ; 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H) ; 3,81 (s, 3H); 2,85 (s, 2H); 2,18 (s, 3H).

PŘÍKLAD 46

Methyl- [4-/ (4-brom-2-fluorfenyl) ami.no/-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 25,1 mg (0,13 mmol) 2-fluor-4-bromanilinu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28. MS:[M + H]⁺ = 379,1.

²Η NMR (CDCls) : δ 8,52 (t, J = 8,8 Hz, 1H) ; 7,95 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,60 (široký s, 1Ή) ; 7,30 (m, 2H).; 3,82 (s, 3H) ; 2,86 (s, 3H). PŘÍKLAD 47

Methyl- [4- (5-izochinolylamino) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát]

- Sloučenina pojmenováná vnadpise se připravila z 2 0 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 19 mg (0,13 mmol) 5-aminoizochinolinu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28. MS:[M + H]⁺ = 334,2.

^TH NMR (CDCI3) : δ 8,12 (s, 1H) ; 8,09 (s, 1H) ; 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H) ; 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H) ; 6,70 (d,

• ·

J = 7,6 Hz,	1H) ; 6,59 (dd, J = 7,7,	4,2, 1H); 6,01 (d,
J = 8,2 Hz,	1H); 3,82 (s, 3H); 2,71 (s,	3H) .
PŘÍKLAD 48

Methyl- [4-/ (3,4-dimethylfenyl) amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 16 mg (0,13 mmol)

3,4-dimethylanilinu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28. MS:[M + H]⁺ =310,2.

NMR (CDC1₃) : δ 7,90 (s, 1H) ; 7,84 (s,' 1H) ; 7,31 (s, 1H) ; 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 3,80 (s, 3H); 2,84 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,18 (s, 3H) .

PŘÍKLAD 49

Methyl- [4- [/5- (hydroxymethyl) -2-methylfenyl/amino] -5-methylpyrrolo [2,1-f 3 [1,2,4] triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 18 mg (0,13 mmol)

3-amino-5-(hydroxymethyl)-2-methylanilinu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28. MS: [M .+ H]⁺ - 327,2.

NMR (CDCI3) : δ 7,93 (s, 1H) ; 7,87 (s, 1H) ; 7,83 (s, 1H) ; 7,36 - 7,21 (m, 3H) ; 4,65 (s, 2H); 3,80 (s, 3H) ; 2,87 (s, 3H); 2,28 (s, 3H).

PŘÍKLAD 50

Methyl- [4- [ (4-brom-3-methylfenyl) amino] -5-methylpyrrolo'.[2,1-f ] [1,2,4] triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 25 mg (0,13 mmol)

4-brom-3-methylanilinu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28. MS:[M + H]⁺ = 376,2.

NMR (CDC1₃) : . δ 7,91 (s, 1H) ; 7,89 (s, 1H) ; 7,45 (m, 1H) ;

7.34 (m, 1H ) 7,20 (m, 1H) ; 3,81 (s, 3H) 2,84 (s, 3H) ;

2.35 (s, 3H). .

PŘÍKLAD 51

Methyl- [4- [ (4-chlor-3-nitrofenyl) amino] -5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

·· · · ·· · ·

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 23 mg (0,13 mmol)

4-chlor-3-nitroanilinu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28. MS:[M + H]⁺ = 362,7.

¹HNMR (CDC1₃) : 5 8,48 (s, 1H) ; 8,00 (s, 1H) ; 7,94 (s, 1H) ;

7,75 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H) ; 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H) ;

7,38 (s, 1H); 3,83 (s, 3H); 2,89 (s, 3H).

PŘÍKLAD 52

Methyl- [4- [ (2,3-dihydro-l, 4-berizodioxin-6-yl) amino] -5— -methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 20 (2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl) aminu jako sloučenina v příkladu 2.8. MS:[M + H] ^XH NMR (CDCI3) : 5 7,90 (s, 1H) ; 7,84 (s,

7,14 (s, 1H); 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ;

2,4 Hz, 1H) ; 4,20 (m,· 4H) ; 3,80 (s, 3H) ;

připravila z 20 mg mg (0,13 mmol) stejným způsobem = 340,3. 1H); 7,24 (s, 1H);

6,81 (dd, J 2,83 (s, 3H).

8,4,

PŘÍKLAD 53

MeOzC·

: · 33 ·· ···· 99

Methyl- [5-methyl-4- [/2-methyl-5- [ (methylsulfonyl) amino] fenyl/aminoIpyrrolo [2,1-f ] [1,2,4] triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z přikladu 27 a 27 mg (0,13 mmol) 2-methyl-5-(methylsulfonyl)anilinu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28. MS:[M + H]⁺ = 390,2.

^XH NMR (CDCls) : δ 8,04 (široký s, 1H) ; 7,95 (s, 1H) ; 7,87 (s, 1H) ; 7.09 - 6,99 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,00 (s, 3H);

2,8 9 (s, 3H); 2,28 (s, 3H) .

PŘÍKLAD 54

Methyl- [5-methyl-4- [/4-methyl-3-/ (methylsulfonyl) amino/feny1/amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

K roztoku 16 mg (51 pmol) sloučeniny z příkladu 53 v 1 ml pyridinu se při teplotě 0 °C přidalo 4,4 μΐ (87 pmol)

4-methyl-3-(methylsulfonyl)anilinu. Reakční směs se míchala 1 h při teplotě 0 °C, a potom se ohřála na teplotu 25 °C a h míchala. Přidalo se 5 ml vody a směs se extrahovala třikrát______vždy_______5 ml ethylacetátu._______Shromážděné organické .

extrakty se promyly 10 ml vody a 10 ml roztoku chloridu sodného a vysušily síranem sodným. Surová látka se čistila chromatografií na silikagelu za eluování 2% methanolem v chloroformu, aby se poskytlo 6,9 mg (výtěžek 30 %) pevné látky. MS:[M + H]⁺ = 390,2.

4® : · _t·· · · · · • · · · · · · * · ·.· · · · · · · ^XH NMR (CDCI3) : δ 7,93 (s, 1Η) ; 7,86 (s, 1H) ; 7,77 (s, 1H) ,

7,35 (d,. J = 8,2 Hz, 1H); 7,27 (s, 1H) ; 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 6,25 (s, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,03 (s, 3H) ; 2,86 (s, 3H); 2,24 (s, 3H):

PŘÍKLAD 55

Methyl- [4- [ (3-hydroxyfenyl) amino] -5-methylpyrrolo [2,1-f] [l,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 14 mg (0,13 mmol)

3-hydroxyanilinu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu

28. MS:[M + H]+ =	299, 1.
TH	NMR (CDCI3) : δ	7,93 .	(s, 1H);	7,88	(s, 1H); 7,70 (s,	1H) ;
7,	30 (široký s,	3H) ;	6,97 (d,	J =	8,5 Hz, 1H); 6, 60	(dd,
J	= 8,4, 2,3 Hz,	1H) ;	3,82 (s,	3H) ;	2,68 (s, 3H).

PŘÍKLAD 56

Methyl- [4- [/2- (aminosulfonyl)fenyl/amino] -5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

9.19

9 1

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 23 mg (0,13 mmol)

3-(aminosulfonyl)anilinu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28. MS:[M + H]⁺ = 362,1.

¹H NMR (CDC1₃): 58,97 (s, 1H); 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ;

7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 7,80 (s, 1H) ; 7,77 (s, 1H) ; 7,56 (t, J = 8,2 Hz, 1H); 7,52 (t, J = 8,2 Hz, 1H) ; 5,53 (s, 2H) ;

3,80 (s, 3H); 2,73 (s, 3H).

PŘÍKLAD 57 .0.

Methyl- [4- [ (3-hydroxy-4-methoxyfenyl) amino] -5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila· z 28 mg (0,124 mmol) sloučeniny z. příkladu 27 a 20 mg (0,148 mmol)

5-amino-2-methoxyfenolu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28. MS:[M + H]⁺ = 329,2.

⁴H NMR (CDCI3) : 5 7,90 (s, 1H) ; 7,84 (s, 1H) ; 7,19 (d, J = 8,1 Hz, ÍH); 7,18 (s, 1.H) ; 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; .5,73 (s, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 2,84 (s, 3H).

PŘÍKLAD 58------------ ---------------------- ------------------------------------------- —---------------------lAeOžC*

Ν'

ΌΗ ·· . 99 »· 9· • * ft 6 * · *·* • · ·° <4 · · · • · · · · · • 9 9999 99 ··

9« ·« • · · ·

9 9 · · • 99

9999

Methyl- [4- [ (3-hydroxy-2-methylfenyl) amino] -5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 28 mg (0,124 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 18 mg (0,148 mmol) 3-amino-2-methylfenolu stejným způsobem jako sloučenina v

příkladu	28. MS:	[M	+ H]+ = 313,2.
2H NMR ((	SD3OD) :	δ	7,90 (s, 1H);	7,76 (s,	1H) ;	6, 97	(t,
J = 7,6	Hz, 1H)	r	6,80 (d, J =	7,4 Hz,	1H) ;	6, 68	(d,
J = 7,4	Hz, 1H) ;	3,	, 80 (s, 2H); 2,66	(s, 3H);	2,55	(s, 3H)	•
PŘÍKLAD	59

Methyl- [4- [ (2,3-dihydro-lH-6-indolyl) amino] -5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 27 mg (0,13 mmol) (2,3-dihydro-lH-6-indolyl)aminu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 29. MS:[M + H]⁺ = 324,2.

¹HNMR (CDC1₃) : δ 8,.05 (s, 1H) ; 7,91 (s, 1H) ; 6,97 (d,

J. = 7, 8 Hz, 1H) ; 6, 31 (s, 1H) ; 6,23 (d, J = 7,8 Hz, 1K) ;

4,22 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 3,84 (s, 3H); 2,84 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 2,55 (s, 3H).

PŘÍKLAD 60 ** <» ·· *· ** • ·· feτ * ·· · · « · · • · $/···*. β « · • · · ····»·· ·« ··»· ·« «· «· t·;·

Methyl- [5-methyl-4- [ (5-methyl-2-pyridyl) amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 14 mg (0,13 mmol·) (5-methyl-2-pyridyl)aminu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 30. MS:[M + H]⁺ = 298,2.

¹HNMR (CDC1₃) : δ 8,33 (s, 1H) ; 8,22 (s, 1H) ; 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 6,68 (s, 1H) ; 6,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ;

3,81 (s, 3H) 2,44 (s, 3H) ; 1,92 (s, 3H) .

PŘIKLAD 61

Methyl- [4- [ (ΙΗ-benzo- (5-triazolyl)) amino] -5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 14 mg (0,13 mmol) (ΙΗ-benzo-(5-triazolyl)aminu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 30. MS:[M + H]⁺ = 324,2.

^!H NMR (CDCI3) : δ 8,61 (s, 1H) ; 7,97 (s, 1H) ; 7,76 (s, 1H) ;

7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 7,54 (s, 1H) ; 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 3,85 (s, 3H); 2,49 (s, 3H) .

• · · · · ·

PŘÍKLAD 62

Methyl- [4- [ (1,2-dihydro-’4-methyl-2-oxo-7-chinolyl) amino] -5methylpyrrolo- [2,1-f] [1,2,4] triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 14 mg (0,13 mmol) (1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-7-chinolyl) aminu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 30. MS:[M + H]⁺ = 314,2. *Η NMR (d-DMSÓ) : δ 8,09 (široký s, 1H) ; 7,84 (s, 1H) ;

7,71 (s, 1H); 7,55 (m, 2H) ; 7,47 (s, 1H); 3,81 (s, 3H);

2,56 (s, 3H); 2,44 (s, 3H).

PŘÍKLAD 63

Methyl- [4- [/3- (aminosulfonyl) -4-methylfenyl/amino] -5-methylpyrrolo [2,1-f ] [1,2,4] triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z · 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 14 mg (0,13 mmol) [3-(aminosulfonyl)-4-methylfenyl]aminu stejným způsobem, jako sloučenina v příkladu 31. MS:[M + H]⁺ = 376,2.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 8,05 (s, 1H) ; 7,91 (s, 1H) ; 6,9.7 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; 6,31 (s, 1H) ; 6,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; 4,22 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 3,84 (s, 3H); 2,84 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 2,55 (s, 3H).

PŘÍKLAD 64

Methyl- [4—1(2,3-dihydro-l, 3-dioxo-lH-5-isoindolyl) amino] -5-methylpyrrolo[2,1-f ] [1,2,4] triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a . 16 mg (0,1 mmol) (2,3-dihydro-lH-l,3-dioxo-5-isoindolyl)aminu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS:[M + H]⁺ = 352,1. ^XH NMR (CDCI3) : δ 8,38 (s, 1H) ; 8,18 - 8,04 (m, 3H) ; 7, '94 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 3,88 (s, 3H); 2,84 (s, 3H).

PŘÍKLAD 65

Methyl- [4 - [/3- (hydroxymethyl) fenyl/amino] -5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 18 mg (0,08 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 12 mg (0,1 mmol) [3-(hydroxymethyl)fenyl]aminu stejným způsobem jako sloučenir v příkladu 31. MS:[M + H]⁺ = 313,1.

^XH NMR (CDC1₃) : 5 7,91 (s, 1H) ; 7,86 (s, 1H) ; 7,61 (s, 1H) ; 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H) ; 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H) ; 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 4,67 (s, 2H); 3,81 (s, 3H); 2,88 (s, 3H).

PŘÍKLAD 66

Methyl- [4- (ΙΗ-6-indolylamino) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 18 mg (0,08 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 13 mg (0,1 mmol) 1H.6-indolylaminu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS:[M + H]⁺ = 322,1.

¹H NMR (CD3OD): 58,00 (s, 1H); 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 2H);

7,74 (s, 1H); 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,29 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 6,4 8 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ; 3,83 (s, 3H); 2,72 (s, 3H) .

PŘÍKLAD 67 .OH .OH

O 'ftft ft ftft · · · · · • · ft ft· ·· ··· · « • ftft ···· ftftft • ft ···· ftft «>· ftft · · · ·

Methyl- [4- [ (3-karboxy-4-hydroxyfenyl) amino] -5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 22 mg (0,1 mmol) sloučeniny z přikladu 27 a 23 mg (0,15 mmol) kyseliny 5-aminosalicylové stejným způsobem jako sloučenina v přikladu 31. MS:[M + H]⁺ = 343,1.

^XH NMR (d-DMSO): δ 8,80 (s, 1H); 8,10 - 8,03 (m, 3H); 7,90 (s,‘ 1H) ; 7,75 (m, 2Hj ; 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 3,79 (s, 3H); 2,82 (s, 3H).

PŘÍKLAD 68

Methyl- [5-methyl-4- [ (4-fenoxyfenyl) amino]pyrrolo [2,1-f] ;[1,2,4] triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 22 mg (0,1 mmol) sloučeniny z přikladu 27 a 28 mg (0,15 mmol) kyseliny 5-aminosalicylové stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS:[M + H]⁺ = 322,1.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 7,92 (s, 1H) ; 7,86 (m, 3H) ; 7,53 (d,

J = 8,4 Hz, 2H) ; 7,31 - 7,26 (m, 3H) ; 7,19 - 6,95 (m, 5H) ;

3,82 (s, 3H) ; 2,85 (s, 3H) .

PŘÍKLAD 69

92'

Methyl- [5-methyl-4-[ (1,2,3,4-tetrahydro-l, 4-dioxo-6-ftalazinyl) amino]pyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-6-karboxylát] . Sloučenina pojmenovaná v.· nadpise se připravila z 22 mg (0,1 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 27 mg (0,15 mmol) (1,2,3,4-tetrahydro-l,4-dioxo-6-ftalazinyl)aminu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS:[Μ - H]' = 365.

Methyl- [4- [ (6-methoxy-3-pyridyl) amino] -5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 22 mg (0,1 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 19 mg (0,15 mmol) (1,2,3,4-tetrahydro-l,4-dioxo-6-ftalazinyl)aminu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS:[M + H]⁺ = 342,2.

^ΤΗ NMR (CDC1₃) : δ 8,25 (s, 1H) ; 7-, 94 (s, 1H) ; 7,85 (dd,

J = 8,6, 2,6 Hz, 1H) ; 7,82 (s, 1H) ; 6,79 (d, J = 8,9 Hz,

1H); 3,89 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 2,84 (s, 3H) .

PŘÍKLAD 71 • ·

Methyl- [5-methyl-4-[/1- (fenylmethyl) -lH-5-indazolyl/amino] pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 10 mg (0,044 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 20 mg [1-(fenylmethyl)-ΙΗ-5-indazolyl]aminu stejným způsobem, jako

sloučenina v příkladu	31,	aby	se poskytlo 9,1 mg	(výtěžek
50 %) pevné látky. MS:	[M +	H]+ =	413,2.
XH. NMR (CDC13) : δ 8,00	(m,	3H) ;	7,92 (s, 1H) ; 7,84	(s, 1H)
7,35 - 7,25 (m, , 7H) ;	5,54	(s,	2H); 3,93 (s, 3H) ;	2,80 (s,

3H)·.

PŘÍKLAD 72

Methyl- [4- [/€- (acetylamino) -3-pyridyl/amino] -5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v. nadpise se..připravila z 10 mg (0,044 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 14 mg (0,09 mmol) [6-(acetylamino)-3-pyridyl]aminu stejným způsobem jako. sloučenina v příkladu 31. MS:[M + H]⁺ = 341,2.

^XH NMR (cř-DMSO) : δ 10,51 (s, 1H) ; 8,87 (s, 1H) ; 8,53 (s,

1H) ; 8,14 - 8,01 (m, 3H) ; 7,93 (s, 1H) ; 3,80 (s, 3H) ;

2,83 (s, 3H); 2,32 (s, 3H).

PŘÍKLAD 73

Methyl- [5-methyl-4- (ΙΗ-3-pyrazolylamino)pyrrolo [2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z' 10 mg (0,044 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 7 mg (0,09 mmol) 1H•3.-pyrazolylaminu stejným způsobem jako ^: sloučenina v příkladu 31. MS:[M + H]⁺ = 273,2.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H) ; 7,77 (s, . 1H) ;

7,69 (s, 1H) ; 6,45 (široký s, 1H) ; 3,84 (s, 3H) ; 2,85 (s,

3H) .

PŘÍKLAD 74

Methyl- [4- [ (4-methoxyfenyl) amino] -5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 10 mg (0,044 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 11 mg (0,09 mmol) 495 • « ·»·

• · · · · ·

-methoxyanilinu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS:[M + H]⁺ = 313,2.

XH NMR (CDCI3) : δ	7,91	(s,	1H); 7,83	(s,	1H) ; 7,44	(d,
J = .6, 9 Hz, 2H) ;	6, 89	(d,	J = 7,6 Hz,	2H)	; 3,81 (s,	3H) ;
3,76 - (s, 3H) .
PŘÍKLAD 75

Methyl- [4- [ (3,4-dimethoxyfenyl) amino] -5-methylpyrrolo^![2,1-f ] [1,2 ,,4] triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 10 mg (0,044 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 14 mg (0,09 mmol) 3,4-dimethoxyanilinu -stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS:[M + H]⁺ = 343,2.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) : δ 7,91 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H) ; 7,21 (s, 1H) ;

7,00 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H) ; 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H) ;

3,84 - 3,82 (3s, 9H); 2,88 (s, 3H) .

PŘÍKLAD 76

Sloučenina pojmenovaná- v nadpise se připravila z 23 mg (0,10 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 17 mg (0,15 mmol)

1,3-dihydroxybenzenu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 32. MS:[M + H]⁺ = 300.

?H NMR (CD₃OD) : δ 8,38 (s, 1H) ; 7,92 (s, 2H) ; 7,28 (t, J = 8,2 Hz, 1H); 6, 78 - 6, 70 (m, 2H) ; 3,86 (s, 3H) ; 2,82 (s, 3H) .

PŘÍKLAD 77

Methyl- [4- (2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl) -5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Roztok 5,32 g (40 mmol) oxindolu ve 150 ml tetrahydrofuranu a 35 ml dimethylformamidu se deoxygenoval promýváním argonem. K této směsi se v ledové lázni přidalo 1,7 g (42 mmol) 60% hydridu sodného v oleji. Po 30 min se přidalo 3,38 g (15 mmol) sloučeniny z . příkladu^ 27. Po l,h při teplotě místnosti se výsledná směs neutralizovala kyselinou octovou. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu. Odparek se rozpustil v dichlormethanu, promyl roztokem chloridu sodného a vysušil síranem hořečnatým. Roztok se odpařil na pevný odparek, který se tritůroval dichlormethanem · a etherem, aby se obdrželo 3,5 g (výtěžek 72 %) sloučeniny pojmenované v nadpise jako oranžové pevné látky. MS:[M + H]⁺ = 323,1.

NMR (CDCI3) : δ 7,86 (s, 1H) ; 7,74 (s, 1H) ; 7,37 (s, 1H);

7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H) ; 7,11 (t, J = 7,6 Hz, 1H) ; 7,10 (t,

J = 7,6 Hz, 1H); 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 3,84 (s, 3H);

2,34 (s, 3H)

PŘÍKLAD 78

Methyl- [4- (2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila jako žlutá pevná látka z 22 mg (0,10 mmol) sloučeniny z příkladu 27 . a 22 mg (0,15 mmol) N-methyloxindolu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 32. MS:[M + H]⁺ = 337,2.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 7,90 (s, 1H); 7,40 (s, 1H) ; 7,16 (m, 2H) ; 7,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 6,90 (d, J = 7,6 Hz, . 1H) ; 5, 28 (s, 1H); 3,86 .(s, 3H) ; 3,36 (s, 3H) ; 2,37 (s, 3H) .

PŘÍKLAD 79

Methyl-[4- (2,3-dihydro-2-oxo-lH-l-benzimidazolyl) -5/ -methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila jako světle žlutá pevná látka (12 mg, výtěžek 37 %) z 23 mg (0,1 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 40,2 mg (0,3 mmol) ’··

2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazolu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 32.

'Ή NMR (CDCI3) : δ 8,37 (s, 1H) ; 8,32 (s, 1H) ; 7,95 (široký s, 1H); 7,21 - 7,10 (m, 4H); 3,88 (s, 3H); 2,51 (s, 3H).

PŘÍKLAD 80

Methyl- [5-methyl-4- (l,2,3,4-tetrahydro-3-oxo-l-chinoxalinýl)pyrrolo[2,l-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát] mg (0,1 mmol) sloučeniny z příkladu 27 se 1 h míchalo se 44,4 mg (0,3 mmol) 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin2-onu v 0,5 ml dimethylformamidu při teplotě 50 °C, Přidala se voda a výsledná pevná látka se shromáždila, promyla vodou a vysušila. Látka se triturovala methanolem, zfiltrovala a

znovu	vysušila,	aby	se	poskytlo 20 mg	(výtěžek 59 %) bílé
pevné	látky.
4Η NMR (d-DMSO):	δ 8,	30	- 8,25 (m, 2H) ;	7,12 - 7,03	(m, 2H) ;
6, 83	(široký s,	2H) ;	4,	38 (s, 2H); 3,	73 (s, 3H) ;	2,49 (s,

3H); 1,72 (s, 3H).

PŘÍKLAD 81

·· 9· ·· • · ♦ · 9 9 9 • · «·· ·· ··

Methyl-[4-[2,3-dihydro-5-[(methylsulfonyl) amino]-2-οχο-1Η-3-indolyl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 24 mg .(0,1 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 90 mg (0,4 mmol) [(methylsulfonyl)amino]-2-oxo-lH-indolu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 32. Po přímém čištění preparativní chromatografií HPLC se požadovaná látka shromáždila, odpařila a neutralizovala vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Pevná látka se shromáždila a vysušila, aby se poskytlo 6 mg (výtěžek ’14 %) žluté pevné látky.

^XH NMR (CD₃OD).: δ 7,99 (s, 1H); 7,69 (s, ÍH) ; 7,04 -7, 02 (m, 2H); 6,92 (d, J = 8,8 Hz, ÍH) ; 3,86 (s, 3H) ; . 2,87 (s, 3H) ; 2,39'(s, 3H). '

PŘÍKLAD 82

Ethyl-[4-chlor-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

A. Ethyl-(4-ethylpyrrol-3-karboxylát)

Sloučenina A se připravila z ethyl-trans-2-pentendátu stejným způsobem jako sloučenina A z příkladu 18.

B. Ethyl-(5-ethylpyrrol[2,1-f][1,2,4]-4(3H)-triazinon-6100

0« ·0 ·0 00 • · ·' · 0 « .0 0

0 00 '0 0 '4'

0 0 0 0 0 0 00 00 0 0 00 0 0

-karboxylát)

Připravila se z výše uvedené sloučeniny A stejným způsobem jako sloučenina C v příkladu 19 ze sloučeniny A v příkladu 19.

C. Ethyl-[4-chlor-5-ethylpyrrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Připravila se ze sloučeniny B stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 27. MS:(M + H)⁺ = 254,6.

PŘÍKLAD 83

Ethyl-[5-ethyl-4-[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Z 290 mg (1,23 mmol) sloučeniny z příkladu 82 a 229 mg (1,85 mmol) 5-amino-2-methoxypyridinu se obdrželo 369 mg (výtěžek 88 %) sloučeniny pojmenované v nadpise stejným způsobem jako MS: [M + H]⁺ = 342,2.

*Η NMR (CDC1₃) : δ 8,26 (s,

J = 8,4 Hz, 1H) ; 7,82 (s,

4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 3, 2H); 1,32 (s, 6H).

sloučenina v příkladu 31.

1H) ; 7,97 (s, 1H) ; 7, 87 (d, 1H) ; 6,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H);

(s, 3H); 3,25 (q, J = 7,6 Hz,

PŘÍKLAD 84 ··

Ί ΩΊ ·· ·· ·· ♦· «··_Λ * χ υ χ · · · · · · · · · * * »· ····

Kyselina 5-ethyl-4-[ (6-methoxy-3-pyridyl) amino] pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylová

Κ roztoku 7 mg (0,02 mmol) sloučeniny z příkladu 83 ve 2 ml methanolu se přidalo 0,2 ml (0,4 mmol) 2,0M vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se zahřála na. teplotu 70°C a 3 h míchala. Methanol se odpařil ve vakuu a Odparek se IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, převedl na hodnotu pH .1. . Směs, se extrahovala dichlormethanem. Shromážděné organické extrakty se vysušily síranem sodným a odpařily ve vakuu, aby se poskytly 4 mg (výtěžek 65 %) bílé pevné látky. MS:[M + H]^T = 314,1.

¹H NMR (CDCI3) : δ 8,05 (s, 1H) ; 8,03 (s, 1H) ; 7,88 (m, 2H);

6,88 (d, J = 8,7 Hz,· 1H) ; 3,90 (s, 1H) ; 3,26 (q, · J = 7,2 Hz, 2H) ; 1,28 (t, 7,2 Hz, . 3.H) .

PŘÍKLAD 85

Methyl- [5-ethyl-4- [ (6-methoxy-3-pyridyl) amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

K roztoku 3 mg (0,01 mmol) sloučeniny z příkladu 84 ··· ······· ·· ···· ·· ·· ·· ··'·· v 0,3 ml methanolu a 0,7 ml toluenu se přidalo 100 μΐ 2,0M roztoku trimethylsilyldiazomethanu v tetrahydroíuranu. Po 30 min se přidala kyselina octová a methanol a reakční směs se odpařila ve vakuu. Surová látka se čistila chromatografii na silikagelu za eluování 20% ethylacetátem v hexanech, aby se poskytly 3 mg bílé pevné látky. MS:[M + H]⁺ = 328,1.

^XH NMR (CDCls) : δ 8,30 (s, 1H) ; 7,94 -7,90 (m, 3H) ; 7,01 (s, 1H); 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,32 (q, J = 7,6 Hz, 2H) ; 1,56 (t, J = 7,6 Hz, 3H) .

PŘÍKLAD 86

Fenylmethyl- [ [4- [ (6-mefchoxy-3-pyridyl) amino] -5-etnylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-6-triazinyl]karbamát]

K suspenzi 36 mg (0,12 mmol) sloučeniny z příkladu 84 v. 1,4 ml .1,4-dioxanu pod argonovou atmosférou se s molekulárním sítem rozmělněným na. vel. 0,4 nm (4 A) přidalo 19 μΐ (0,14 mmol, 1,2 ekvivalentu) triethylaminu a 30 μΐ (0,14 .mmol) difenylfošforylazidu. Směs se zahřívala 1 h při teplotě 85 °C, a potom se přidalo 24 μΐ (0,23 mmol) benzylalkoholu. Reakční směs se zahřívala 15 h při teplotě 85 °C. Směs se zfiltrovala, odpařila ve vakuu a přímo se čistila rotační. chromatografii na Imm desce silikagelu za eluování 2% methanolem v chloroformu, aby se poskytlo 2 9 mg (výtěžek 60 %) žlutého oleje. MS:[M + H]⁺ = 419,2.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) : δ 8,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H) ; 7,98 (s, 1H) ;

7,95 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H) ; 7,90 (s, 1H) ; 7,43 103 • · • ·

7,35 (m, 5H) ; 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 6,46 (široký s,

1H);.5,24 (s, 2H) ; 3,96 (s, 3H) ; 2,82 (q, J = 7,7 Hz, 2H) ;

1,34 (t, J = 7,7 Hz, 3H) .

PŘÍKLAD 87

Ν'

ΌΗ

Ethyl- [5-ethyl-4- [ (3-hydroxy-4-methylfenyl) amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 24 mg (0,095 mmol) sloučeniny z příkladu 82 a 17 mg (0,14 mmol) 3-hydroxy-4-methylanilinu jako pevná látka stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS:[M +H]⁺ = 339,1.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 8,00 (s, 1H) ; 7,59 (s, 1H) ; 7,10 (s, 1H) ;

6, 88 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ; 6,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ; 4,33 (q, J = 7,6 Hz, 2H); 3,20 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 1,34 (t, J = 7,6 Hz, 3H); 1,11 (t, J = 7,4 Hz, 3H) .

PŘÍKLAD 88

Ethyl-[5-ethyl-4-[ (4-methoxyfenyl) amino]pyrrolo [2,1-f ] [1,2,4]triazin-6-karboxylát]

104

9* 4 9 • · « * • r · ♦ 9 · «994 • 9 99

9 V « • » 99

99

9 9 · • 9 9 • · « ·»«·

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 15 mg (0,06 mmol) sloučeniny z příkladu 82 a 11 mg (0,09 mmol)

4-methoxyanilinu jako pevná látka stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS:[M + H]⁺ = 341,2.

XH NMR (CDCI3) : δ	8,02 (s,	1H) ;	7,81 (s,	1H) ; '	7,	32	(d,
J = 8,9 Hz, 1H);	6,91 (d,	J =	8,8 Hz,	1H) ;	4,	30	(q,
J = 7,1 Hz, 2H);	3,77 (s,	3H) ;	3,11 (m,	2H) ; ·	1,	33	(q.

J = 7,1 Hz, 3H); 1,26 (m, 3H).

PŘÍKLAD 89

Ethyl-/4- [ (3-amino-4-methylfenyl) amino] -5-ethylpyrrolo[2,i-fj[i,2,4]triazin-6-karboxylát}

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 15 mg (0,-06 mmol) sloučeniny z příkladu 82 a 19 mg (0,09 mmol) 1,3- ·

-diamino-4-methylbenzenu jako pevná látka stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS: [M + H]⁺ = 340,2.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 7,93 (široký s, 2H) ; 7,91 (s, 1H) ; 7,13 (s, 1H); 7,00 (d, J = 6,4 Hz, 1H),· 6,76 (d, J = 6,4 Hz, 1H); 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H) ; 3,20 (q, J = 7,6 Hz, 2H);

2,18 (s, 3H); 1,32 - 1,23 .....(m, 6H) .

PŘÍKLAD 90

• ·

Ethyl- [4- [ (6-chlor-3-pyridyl) amino] -5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 10 mg (0,044 mmol) sloučeniny z příkladu 82 a 12 mg (0,088 mmol)

5-amino-2-chlorpyridinu jako pevná látka stejným způsobem

jako sloučenina v příkladu	31. MS: ESI	[M + H]+	= 346,3.
XH NMR (CDCI3)': δ 8,47 (s,	1H) ; 8,25	(d, J =	8,2.Hz, / 1H);
7,98 (s, 1H); 7,90 (s,	1H); 7,31	(d,_ J =	8,2 Hz, 1H);
4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H) ;	3,28 (q, J	= .7,6 Hz	, 2H); 1,31 -
1,15 (m, 6H) .
PŘÍKLAD 91

Ethyl-[5-ethyl-4-(lH-6-indazolylamino) pyrrolo [2,1-f ] / [1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se' připravila z 10 mg (0,044 mmol) sloučeniny z příkladu 82 a 10 mg (0,088 mmol)

6-aminoindazolu jako pevná látka stejným způsobem jako sloučenina vpříkladu 31. MS:[M + H]⁺ = 351,2.

^ΣΗ NMR (CDCI3) : δ 8,39 (s, 1H) ; 7,97 (m, 3H) ; 7,68 (d,

J = 8,6 Hz, 1H) ; 7,46 (s, 1H) ; 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H) ;

4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 3,30 (q, J = 7,6 Hz, 2H); 1,34 (t,

J = 7,1 Hz, 3H); 1,31 (t, J = 7,6 Hz, 3H) .

PŘÍKLAD 92

Ethyl- [5-ethyl-4- [ (4-hydroxyfenyl)amino]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 10 mg (0,04 mmol) sloučeniny z příkladu 82 a 9 mg (0,08 mmol)

4-aminofenolu jako pevná látka stejným způsobem jako .sloučenina v příkladu 31. MS: [M + H}⁺ = 327,2. , ¹H'NMR (CDCI3) : δ 7,93 (s, 1H) ; 7,84 (s, 1H); 7,34 (m,‘ 1H) ; 7,13 (s, 1H)..; 6,77 (m, 2H) ; 4/24 (q, J = 7>2 Hz, 2H) ; 3,22 (q, J = 7,6 Hz, 2H); 1,34 - 1,25 (m, 6H).

PŘÍKLAD 93

EtO₂O

Ethyl- [5-ethyl-4- [ (4-methyl-3-/ (methylsulfonyl) amino/fenyl) amino]pyrrolo [2,1-f ] [1,2,4] triazin-6-karboxylát]

K roztoku 12 mg (0,035 mmol) sloučeniny z příkladu 89 v 0,35 ml pyridinu a 0,7 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidalo 4,8 mg (0,04 mmol) methansulfonylchloridu. Reakční směs se zahřála na teplotu 25 °C a 4 h se míchala.

• ·

Přidal se dichlormethan a reakční směs se promyla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysušila síranem sodným. Surová látka se čistila chromatografii na silkagelu za eluování s gradientem rozpouštědla 30 až 50% ethylacetátem v hexanech, aby se poskytla pevná látka.

MS:[M + H]⁺ = 318,2.

n NMR (CDCI3) : δ	8,03 (s, 1H); 7,96 (s,	1H) ;	7,91 (d,
J = 2,8 Hz, 1H);	7,38 (d, J = 8,1 Hz,	1H) ;	7,28 (dd,
J = 8,0, 2,8 Hz,	1H) ; 6,35 (s, 1H) ; 4,31	(q, J	= 7,4 Hz,
3H) ; 3,38 (q, J =	7,6 Hz, 2H) ; 3,21 (s, 3H)	; 2,38	(s, 3H);

1,40 (m, 6H).

PŘÍKLAD 94

Ethyl-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se obdržela z reakce 24 mg (0,1 mmol) sloučeniny z příkladu 82 se 17 mg (0,14 mmol) oxindolu jako žlutá pevná látka stejným způsobem jako sloučenina F v příkladu 37. MS:[M + H]⁺ = 351,2.

¹H NMR (CDC1₃) : δ 9,05 (s, 1H) ; 8,21 (s, 1H) ; 8,07 (s, 1H) ;

7,53 (d, J = 8/6 Hz, IHj ; 7,28 (m, 2H) ; 4,39 (q, J = 7,6 Hz, 2H) ; 2,81 (m, 2H); 1,45 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ; 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H) .

PŘÍKLAD 95

Kyselina 4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-kárboxylová

K roztoku 3,3 g (10,2 mmol) sloučeniny z příkladu 77 v 600 ml methanolu se přidalo 200 ml IN vodného roztoku hydroxidu draselného a směs se dehydrogenovala profrekováním argonem. Reakční směs se zahřívala 20 h při teplotě 60 °C. Reakční směs se ochladila a odpařila na . objem . přibližně 50 ml a Odparek se okyselil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu ' pH 4. Žlutá pevná látka se shromáždila, pomyla vodou a vysušila ve vakuu, aby se obdrželo 2,9 g (výtěžek 92%) sloučeniny pojmenované v -nadpise. MS: [M + H]⁺ = 307,1.

^λΗ NMR (CD₃OD) : δ 7,94 (s, 1H) ; 7,71 (s, 1H) ; 7,18 - 7,10 (m,. 2H) ; 6, 94 - 6, 86 (m, 2H); 2,45 (s, 3H).

PŘÍKLAD 96

Ethyl- [4- [ (3-hydroxy-4-methylfenyl) amino] - 5 -meth oxy pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát] * · :iO9 *··’ ’ • · · «

A. Diethyl-[[[(2-ethoxy-2-oxoethyl)(fenylmethyl)amino]methylen]propandioát]

5,79 g (30 mmol) ethyl-(N-benzylglycinu) se uvedlo do styku s 6,48 g (30 mmol) diethylethoxymethylenmalonátu a 1 h se míchalo při teplotě 120 °C. Surová látka se přímo použila pro další reakci.

B. Diethyl-(l-fenylmethyl-3-hydr©xypyrrol-2,4-dikarboxylát)

K suspenzi 500 mg (12,5 mmol) 60% hydridu sodného v oleji promytého hexany v 10 ml toluenu se po kapkách při teplotě 50 °C přidalo 3,63 g (10 mmol) sloučeniny A ve 30 ml toluenu. Po 2 h se směs vlila do ledové vody a okyselila se IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se třikrát po sobě extrahovala ethylacetátem a shromážděné organické extrakty se vysušily síranem hořečnatým a odpařily ve vakuu. Surová látka se čistila chromatografií na silikagelu za eluování 50% ethylacetátem v hexanech, aby se poskytlo. 2,70 g (výtěžek 85 %) sloučeniny B jako růžového oleje.

C. Diethyl-(1-fenylmethyl-3-methoxypyrrol-2,4-dikarboxylát)

634 mg (2 mmol) sloučeniny B se míchalo 10 h v acetonu při teplotě místnosti s 300 mg (2,1 mmol) methyljodidu a 500 mg uhličitanu draselného. Směs. se zfiltrovala, odpařila a čistila chromatografií na silikagelu za eluování 33% ethylacetátem v hexanech, aby se poskytlo 470 mg (výtěžek 71 %) sloučeniny C jako gelu. '

D. Diethyl-(3-methoxypyrrol-2,4-dikarboxylát) • · *no g (81,5 mmol) sloučeniny C v 1 litru ethanolu se míchalo se 4 g (10 %). palladia na uhlíku a 28 g formiátu amonného a hydrogenovalo se 18 h pod tlakem 27,48 Pa (40 psi) a při teplotě 90 °C. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti, zfiltrovala a odpařila. Surová látka se jako hnědý olej čistila chromatografií na silikagelu za eluování 25% ethylacetátem v hexanech, aby se poskytlo 13 g (výtěžek 66 %) žlutohnědé látky.

E. Diethyl-(l-amino-3-methoxypyrrol-2,4-dikarboxylát)

K míchané suspenzi 1,76 g (70 mmol) 60% hydridu sodného v oleji ve 350 ml . dimethylformamidu se pod dusíkovou atmosférou při teplotě 0 °C po kapkách přidal roztok 13 g (54 mmol) sloučeniny D ve ,200 ml dimethylformamidu. Po 30 min se směs zředila 7 50 ml dimethylf ormamidu a v jedné dávce se přidalo 15,7 g (67,4 mmol) difenylfosforylhydroxylaminu a reakční směs se nechala ohřát na teplotu místnosti. Po 6 h se směs odpařila a Odparek se zředil 1 litrem vody, a extrahoval, se třikrát po sobě vždy 1 litrem ethylacetátu. Shromážděné organické extrakty se vysušily síranem hořečnatým, odpařily a čistily chromatografií na silikagelu za eluování 20% ethylacetátem v hexanech, aby se poskytlo 13 g (výtěžek 93 %) pevné látky.

F. Ethyl-[4-hydroxy-5-methoxypyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát]

100 mg (0,39 mmol) sloučeniny E se uvedlo do styku s 1 ml formamidu a 6 h zahřívalo při teplotě 180 °C. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a zředila 5 ml vody.

Pevná látka, ket.á se vytvořila, se shromáždila, promyla

'99 ·

•^:T11

999 9 vodou a vysušila, aby se poskytlo 70 mg (výtěžek 76 %) sloučeniny F.

G. Ethyl-[4-chlor-5-methoxypyrrolo[2,1-f ][1,2,4]triazin-6-karboxylát] ml oxychloridu fosforečného se uvedlo do styku s 23,7 mg (0,1 mmol) sloučeniny F a zářívalo se 2 h pod refluxem. Tavenina se nechala ochladit na teplotu místnosti a oxychlorid fosforečný se odpařil na rotační odparce. Surová látka se přímo použila ke kondenzačním reakcím.

H. Ethyl-[4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-methoxypyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát]

K roztoku 0,1 mmol surové sloučeniny G ve 2 ml acetonitrilu se přidalo 24,6 .mg (0,2 mmol) 5-amino-o-kresolu a směs se míchala 1 h. Výsledná hustá suspenze se rozpustila v methanolu a čistila se preparativní chromatografii HPLC. Požadované frakce se shromáždily, odpařily a neutralizovaly vodným roztokem hydrogenuhličitanmu sodného. Výsledná pevná látka se shromáždila a vysušila, aby se poskytlo 11,0 mg (výtěžek 32 %) sloučeniny pojmenované v nadpise. MS:[M + H]⁺ = 343.

²H NMR(CD₃OD) : δ 7,84 (s,‘ 1H) ; 7,81 (s, 1H) ; 7,33 (s, 1H) ;

7,07 (d,	J	= 8,0	Hz, 1H) ; 6,95 (d,	J = 8,0 Hz, 1H);	4,	36	(q.
J = 7,0	Hz,	2H)	; 4,13 (s, 3H);	2,18 (s, 3H);	1,	38	(t,
J = 7,0	Hz,'	3H) .
PŘÍKLAD	97

.....Í12 ····

Ethyl-[4-[(4-brom-2-fluorfenyl)amino]-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 0,2 mmol sloučeniny G z příkladu 96 a 76 mg (0,3 mmol)

4-brom-2-fluoranilinu stejným způsobem jako sloučenina H z příkladu 96. Když . reakce skončila, směs se odpařila a promyla IN vodnou kyselinou . chlorovodíkovou, aby se tak poskytla pevná látka, která se triturovala vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, a potom se vysušila, aby se poskytlo 58 mg (výtěžek 70,9 %) bílé pevné látky.

MS:[M + H]+ = 409,	411 (1:1).
XH NMR (d-DMSO):	δ 8,83 (s, 1H)	r	7,97 -	7,93	(m, 2H) ;
7,90 (s, 1H); 7,66	(d, J = 8,4 Hz,	1H)	; 7,43	(d, J	= 8,4 Hz,
1H); 4,24 (q, J	= 7,5 Hz, 2H);	3,	97 (s,	3H) ;	1,26 (t,

J = 7,0 Hz, 3H).

PŘÍKLAD 98

4- [ (4-Brom-2-fluorfenyl) amino] -5-methoxy-N- [2- (1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid ··..··. .··..··. Λ·**:

• · · ·· ; ! « ·· · · ··· · · • ·

·. · ‘113 *

A. Kyselina 4-[(4-brom-2-fluorfenyl)amino]-5-methoxy-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylová

40,9 mg . (0,1 mmol) sloučeniny z příkladu 97 ve 2 ml methanolu se 72 h míchalo s 1 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se potom 2 h zahřívala pod refluxem. Směs se odpařila, okyselila IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, a výsledná pevná látka se promyla vodou a vysušila, aby se poskytlo 38 mg výtěžek (100 %) pevné látky.

B. 4-[(4-Broin-2-fluorfenyl)amino]-5-methoxy-N-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxaitiid 'K roztoku 14 mg (0,037 mmol) sloučeniny A v 0,2 ml dimethylformamidu se při teplotě 25 °C přidalo 10 mg (0,088 mmol) .1-(2-aminoethyl)pyrrolidinu, 10 mg (0,063 mmol) 1-hydroxybenzotriažolu a 20 mg (0,105 mmol) .1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu. Reakční směs se míchala 24 h. Surová látka se čistila preparativní chromatografii HPLC, produkt se shromáždil a převedl na svou sůl s kyselinou chlorovodíkovou a lyofilizoval, aby se poskytlo 9,5 mg (výtěžek . 50 %) sloučeniny pojmenované v nadpise. MS: [M + H]⁺ = 477, 479 (1:1).

¹HNMR (CD₃OD) : δ 8,33 (s, 1H) ; 7,86 (s, 1H) ; 7,73 (d, J = 9,7 Hz, 1H); 7,65 - 7,57 (m, 2H) ; 4,18 (s, 3H) ; 3,84 3,78 (m, 4H) ; 3,48 - 3,45 (m, 2Hj ; 3,19 - 3,13 jr., 2H) ; 2,21 - 2,05 (m, 4H),

PŘÍKLAD 99 »« ·· ·· ·· ... · · · · • · · · · ·· • · . · · · · • · · · · ·

.. ..^₁₄.. ..

·· ·· '· · · • · ·· ····

4- [ (4 -Brom-2-fluor fenyl) amino] -5-methoxy-N-methyl-N- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl]pyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-6-karboxamid

K roztoku 20 mg (0,052 mmol) sloučeniny A z příkladu 98 v 1 ml dimethylformamidu se přidalo 10 mg (0,078 mmol) l—(2— -methylaminoethyl)pyrrolidinu. a 25 mg (0,056 mmol) 1-benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfátu.

Po 1 h při teplotě 25 °C se směs přímo čistila preparativní chromatografii HPLC, produkt se shromáždil, převedl na svou

sůl s kyselinou	chlorovodíkovou	a lyofilizoval, aby se
poskytlo 22 mg	(výtěžek	80 %	) sloučeniny	pojmenované
v nadpise. MS:[M	+ H]+ = 491,	4 93	(1:1).
XH NMR (CD3OD).:	δ 8,27 (s,	1H) ;	7,83 (s, 1H)	; 7,73 (d,
J = 7,9 Hz, 1H);	7,65 - 7,55	(m,	2H) ; 4,09 (s,	3H); 3,99 -
3,96 (m, 4H);	3,85 (široký	s,	2H) ; 3,58- 3,	51 (m, 2H);
3,29 - 3,15 (m,	2H); 2,19-2	,07	(m, 4H).

PŘÍKLAD 100

Ethyl- [5-methoxy-4- [ (6-methoxy-3-pyridyl) aminoJpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát] ·· *··115**

0,1 mmolu sloučeniny G z příkladu- 96 a 62 mg (0,5 mmol)

5-amino-2-methoxypyridinu v 0,5 ml methylkyanidu se 2 h míchalo. Surová směs se čistila preparativní chromatografií HPLC. Požadovaná látka ' se shromáždila, odpařila a neutralizovala vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Pevná látka se shromáždila·, promyla vodou a vysušila, aby se poskytlo 12,5 mg (výtěžek 36 %) červené pevné látky. MS: [M + H]⁺ = 344.

NMR (CDC1₃) : δ 8,30 (s, 1H) ; 7,95. (d, ,J = 8,8 Hz, 1H) ; 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 2H) ; 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 4,30 (q, J = 7,0 Hz, 2H) ; 4,11 (s, 3H) ; 3,89 (s, 3H) ; 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

PŘÍKLAD 101

Ethyl- [4- (2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl) -5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

K suspenzi 44 mg (1,1 mmol) 60% hydridu. sodného v 1 ml tetrahydrofuranu se přidalo 133 mg (1 mmol) oxindolu. Reakční směs se míchala. 20 min při teplotě místnosti. Přidalo se 0,1 mmol sloučeniny G z příkladu 96. Reakční směs se míchala 2 h při teplotě 25 °C. Surová látka se čistila preparativní chromatografií HPLC, a následně chromatografií na silikagelu za eluování ethylacetátem, aby se poskytlo 5,5 mg (výtěžek 16 %) žluté pevné látky. MS:[M + H]⁺ = 353. ^XH NMR (CDCI3) : δ 8,42 (s, 0,4H); 8,10 (s, 0,6H); 7,79 (s, 1H); 7,75 - 6,88 (m, 4H) ; 4,33 (m, 2H) 3,57 (s, 3H) ;

• · •116 ·· ·· » · · «

1, 37 (m, 3H) .

PŘÍKLAD 102

Methyl-[4-[5-(aminokarbonyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl]-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 10 mg ,(0,05 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 23 mg (0,14 mmol) -5 aminokárbonylindolu stejným způsobem, jako sloučenina příkladu 73

MS:[M + H] ⁺ ' = 366,2 ^lH NMR (CDCI3/CD3OH) δ 7,92 (s, · ÍH) ; 7,7 6 (s,

7.25 (s, ÍH) ; 7,05 (d,

2.25 (s, 3H).

ÍH) ; 7,48 (d, J· =8,0 Hz, ÍH)

J = 8,0 Hz, ÍH); .3,82 (s, . 3H)

PŘIKLAD 103

Methyl- [5-methyl-4- [ (5-methyl-lH-3-pyrazolyl) amino] pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 11 mg (0,05 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 7 mg (0,07 mmol) 3-amino-5-methylpyrazolu jako bílá pevná látka (2,5 mg • · ·· ·9 • · * · • · · • · · • · · • · · · ·-£ -y ·· ·* • » · • ·« • · · ·· ·· ·· ·· • · · • · • · • · · e · · · · · výtěžek 18 %)· stejným způsobem, jako sloučenina v příkladu 31. MS:[M + H]⁺.= 287,2. ‘ ^XH NMR (CDCI3 s 1 kapkou CD₃OD) : δ 7,92 (s, 1H) ; 7,89 (s, 1H) ; 6,59 (s, 1H) ; 3,81 (s, 3H) ;

2,84 (s, 3H); 2,13 (s, 3H).

PŘÍKLAD 104

Methyl- [4- (2,3-dihydro-3-oxo-lH-2-indazolyl) -5-methylpyrrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila ze 13 mg (0,06 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 12 mg (0,09 mmol) 3-indazolinonu jako bílá pevná, látka (4,6 mg, výtěžek 26 %) stejným. způsobem, jako. sloučenina v příkladu 31. MS: [M + H] ⁺ = 324,2.

^XH NMR (CDCI3):. δ 9,65 (s, 1H); 8,14 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H);

7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,42 - 7,37 (m, 1H) ; 3,86 (s, 3H); 2,84 (s, 3H).

PŘÍKLAD 105

Methyl- [4- (2,3-dihydro-3-oxo-lH-l-indazolyl) -5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Ί18 • ·

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila ze'16 mg (0,07 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 14 mg (0,11 mmol) 3-indazolinonu jako bílá pevná látka (4,1 mg, výtěžek 20 %) stejným způsobem, jako sloučenina v příkladu 77. MS:[M + H] ⁺ = 324.

³H NMR (CDC1₃) : δ 8,16 (s, 1H) ; 8,02 - 7,99 (m, 2H) ; 7,83 7,81 (m, 1H) ; 7,58 - 7,54 (m, 1H) ; 7,46 (s, 1H) ; 3,87 (s,

3H); 2,66 (s, 3H).

PŘÍKLAD 106

Diethyl-[4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5,6-dikarboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z diethyl(pyrrolo-3,4-dikarboxylátu) stejným způsobem, jako sloučenina z příkladu 13 z .2,4-dimethylpyrrolu. MS:[M + H]⁺ = 404,2.

?H NMR (CDCI3: δ 8,03 (s, 1H) ; 7,69 (s, 1H) ; 7,47 (s, 1H) ; 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 4,34 4,28 (m, 4H); 2,17 (s, 3H); 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 6H).

PŘÍKLAD 107 (

Ό

119

Diethyl-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyI)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5,6-dikarboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se · připravila z diethyl(pyrrolo-3,4-dikarboxylátu) stejným způsobem, jako sloučenina v příkladu 106, s výjimkou, že poslední krok se provedl způsobem popsaným v z příkladu 77 s použitím směsi tetrahydrofuranu a dimethylformamidu jako rozpouštědla. MS: [M + H] ⁺ = 395,2.

^XH NMR (CD₃OD) : 5 7,83 (s, 1H) ; 7,76 (s, 1H) ; 7,55 (d,

J = 8,5 Hz, 1H); 7,18 - 7,16 (m, 1H); 7,01 - 6,76 (m, 2H) ; 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 3,50 (q, J = 7,2 Hz, 2H) ; 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ; 0,86 (t, J = 7,2- Hz, 3H) .

PŘÍKLAD 108

Fenylmethyl-[[4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl) amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-6-triazinyl]karbamát]

A. Fenylmethyl-[(5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-6-triazinyl)karbamát] , K roztoku 11,5 mg (60 pmol) sloučeniny z příkladu 20 v 0,6 ml 1,4-dioxanu se pod argonovou atmosférou s práškovým molekulárním šítou 4 mm (4A) přidalo ΊΟ μΐ (71 pmol) triethylaminu, 15 μΐ (71 pmol) difenylfosforylazidu a 12 μΐ (0,12 mmol) benzylalkoholu. Reakční směs se zahřívala 15 h při teplotě 50 °C. Směs se odpařila ve vakuu a provedla se chromatografie přímo na silikagelu za eluování s gradientem

120 rozpouštědla 2 až 5% methanolem v chloroformu, aby se poskytlo 8 mg (50 %) bílé pevné látky. (M + H)⁺ = 299,2.

B. Fenylmethyl-[[4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]- ‘ -5-methyIpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-β-triazinyl]karbamát]

Ekvivalentů oxybromidu fosforečného se uvedlo do styku se 16 mg (0,0.54 mmol) sloučeniny A a 20 min se zahřívalo při teplotě 60 °C. Tavenina se vlila do ledové vody a.čtyřikrát po sobě extrahovala vždy 5 ml ethylacetátu. Extrakty se promyly vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušily síranem sodným a odpařily ve· vakuu. Odparek se rozpustil ve směsi 0,5 ml methylkyanidu a 0,1 ml ·. dimethylformamidu a přidalo se. 10 mg (0,081 mmol) 5-amino-o-kresolu. Reakční směs se míchala přes noc pod argonovou atmosférou při teplotě 25 °C. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a surová látka se čistila rotační chromatografií na lmm desce silikagelu za eluování 2% methanolem v chloroformu, aby se poskytl.o 3,8 mg (výtěžek 20 %) bílé pevné látky.

MS: [M + H] ⁺ = 404,2. ^XH NMR (CD₃OD) : δ. 7,79 (s, 1H) ; 7,70 (s, 1H) ; 7,44 - 7,31 (m, 5H-) ; 7,16 (s, 1H) ; 7,05 (d, J= 7,7 Hz, 1H) ; 6,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 5,19 (s, 2H) ; 2,48 (s, 3H) ;

2,16 (s, 3H) .

PŘIKLAD 109

Fenylmethyl- [4- (2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl) -5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karbamát] mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 95 se převedlo

121 na sloučeninu pojmenovanou v nadpise stejným způsobem, jako sloučenina z příkladu 108, aby se obdrželo 5 g (výtěžek 13'%) sloučeniny pojmenované v nadpise jako žlutého oleje. MS:[M + H]⁺ = 414.

NMR (CDC1₃) : δ 7,94 (s, 1H) ; 7,82 (s, 1H) ; 7,14 - 7,34 (m, 5H); 7,17 -7,14 (m, 1H); 7,04 - 7,02 (m, 1H) ; 6,93 6,90 (m, 2H); 6,44 (s, 1H); 5,23 (s, 2H); 2,12 (s, 3H) .

PŘÍKLAD 110

Methyl-[4-(5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09. mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 27 mg (0,18 mmol)

5-fluoroxindolu jako žlutá pevná .látka (9 mg, výtěžek 28 %) stejným způsobem, jako sloučenina v příkladu 32. MS:[M + H]⁺ = 341,2.

¹H NMR (CDCI3) : δ 7,99 (s, 1H) ; 7,92 (široký s, 1H) ; 7,48 (s, 1H); 6,87 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 2,44 (s, 3H).

PŘÍKLAD 111

Methyl-[4-[5-(aminosulfonyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-3122

• · • · · · · · · ·

-indolyl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 38 mg '(0,18 mmol) 5-aminosulfonyloxindolu jako žlutá pevná látka (10 mg, výtěžek 28 %) stejným způsobem, jako sloučenina v příkladu 32. MS:[M + H]⁺ = 400,1.

*Η NMR (CD₃OD) : δ 8,05 (s, 1H) ; 7,83 (s, 1H) ; 7,65 (d, J = 8-,,2 Hz, 1H) ; 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ; 3,84 (s> 3H) ; 2,28 (s, 3H).

PŘÍKLAD 112

Methyl- [4- [2,3-dihydro-5-/ ((2- (4-morfolinyl) ethyl] amino) sulfonyl) -2-oxo-lH-3-indolyl] -5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát] ,

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 59 mg (0,18 mmol) 5(2-morfolinylethylamino)sulfonyloxindolu jako žlutá pevná látka (8 mg, výtěžek 10 %) stejným způsobem, jako sloučenina

v příkladu 32. MS:[M +	H] +	= 515,2.
XH NMR (CD3OD) : δ .8,07.	(s,	1H); 7,79 (s	, 1H); 7,62 (m,	2H) ;
7,14 (d, J = 8,2 Hz,	1H)	; 4,20 (m,	2H); 3,84 (s,	3H) ;
3,80 (m, 2H); 3,30 - 3,	12	(m, 8H); 2,30	(s, 3H).

PŘÍKLAD 113

123

Methyl- [4- [2,3-dihydro-2-oxo-5-[/2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] amino/sulfonyl] -ΙΗ-3-indolyl] -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 10 mg (0,05 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 27 mg (0,09 mmol) 5(2- - _:

-pyrrolidinylethylamino)súifonyloxindolu jako žlutá pevná látka (12 mg, výtěžek 52 %) stejným způsobem, jako .sloučenina v příkladu 32. MS:[M + H]⁺ = 499,2.· ^ΧΗ NMR (CD₃OD) : δ 8,0.6 (s, 1H) ; 7,79 (s, 1H) ; 7,64 (m, 2H) ;

7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 3,86 (s, 3H) ; 3,74 (m, ' 2H) ; 3,33 (m, 4H) ; 3,30 (m, 2H) ; 2,40 (s, 3H) ; . 2,17 -2,24 (m, 4H) .

PŘÍKLAD 114

Methyl- [4-/2,3-dihydro-5- (4-morfolinylsulfonyl) -2-oxo-lH-3-indolyl/-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 10 mg (0,05 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 26 mg (0,09 mmol) 5124 • ©

-morfolinylsulfonyloxindolu jako žlutá pevná látka (10 mg, výtěžek 47 %) stejným způsobem, jako sloučenina v příkladu 32. MS:[M + H]⁺ = 472,2.

*H NMR (CD₃OD) : δ 8,04 (s,- 1H) ; 7,88 (m, 2H) ; 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 3,88 (s, 3H); 3,74 - 3,70 (m, 4H); 3,36 - 3,30 (m, 4H); 2,41 (s, 3H). .

PŘÍKLAD 115

Methyl-[4-[2,3-dihydro-5-[[(2-hydroxyethyl) amino]sulfonyl]-2-oxo-lH-3-indolyl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 10 mg (0,05' mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 34 mg (0,1 mmol) 5-(2-terc.butyldimethylsilyloxyethyl)sulfonyloxindolu jako žlutá pevná látka (14 mg,· celkový výtěžek 60 %) stejným způsobem, jako sloučenina v příkladu .32, s následnou desilylací tetrabutylamoniumfluoridem.

MS: [M + H]⁺ =' 446,2.

^ΤΗ NMR . (CDCI3/CD3OH) : δ 7,84 (s, 1H) ; 7,55 (s, 1H) ; 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,20 (s, 1H) ; 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H) ; 3,78 (s, 3H) ; 3,60 (t, J = 7,4 Hz;’ 2H);-2,77 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 2,20 (s, 3H).

PŘÍKLAD 116

, ·«&

125

Methyl-[4- [5- [ (dimethylamino) sulfonyl] -2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 10 mg (0,05 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 22 mg (0,09 mmol) 5-dimethylaminosulfonyloxindolu jako žlutá pevná látka (9 mg, výtěžek 47 %) stejným způsobem, jako sloučenina v příkladu 32. MS:[M + H]⁺ = 430.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) : δ 9,56 (s, 1H) ; 8,05 (s, 1H) ; 7, 65 - 7,54 (m, 3H); 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H) ; 3,87 (s, 3H) ; 2,73 (s, 6H); 2,43 (s, 3H). ,

PŘÍKLAD 117

Methyl- [4- [2,3-dihydro-5- [ (methylamino) sulfonyl] -2-oxo-lH-3-indolyl]-5-methylpyrrolo[2,1-f ] [1,2,4] triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 10 mg (0,05 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 22 mg (0,09 mmol) 5-methylaminosulfonyloxindolu jako žlutá pevná látka (2 mg, výtěžek 10 %) stejným způsobem, jako sloučenina v příkladu

32. MS: [Μ - H] ' = 414.

126

	• · · · · ·	• · ··
ΧΗ NMR (CDC13/CD3OH)	: δ 7,98	(s,	1H); 7,76	(s,	1H) ;	7,
1H); 7,31 (d, J =	7,6 Hz,	1H) ;	6,85 (d,	J =	7,6	Hz
3,82 (s, 3H); 2,28	(s, 3H);	2,21	(s, 3H) .

PŘÍKLAD 118

Methyl-[4-(5-kyan-2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z . 1.0 mg (0,05 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 16 mg (0,1 mmol) 5-kyanoxindolu jako žlutá pevná látka (10 mg, výtěžek 65 %) stejným způsobem, jako sloučenina v příkladu 32.

ESI:[M + H]⁺ = 348,2. .

NMR (d-DMSO) : δ 8,20 (s, 1H); 7,91 (s, 1H) ; 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 7,24 (s, 1H) ; ‘7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ;

3,81 (s, 3H); 2,24 (s, 3H).

PŘÍKLAD 119

Methyl- [4- (2,3-dihydro-6-methyl-2-oxo-lH-pyrazolo [2,3-d] -3pyrimidinyl)-5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát]

127

Ά. 6-Methyl-5,7-diazaoxindol

K roztoku 0,975 g (5 mmol) ethyl-(4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)acetátu (WO 99/10349) ve 30 ml tetrahydrofuranu se pomalu přidalo 5 ml 1M roztoku terč.-butoxidu draselného v tetrahydrofuranu. Po jedné hodině se směs neutralizovala kyselinou octovou na hodnotu pH 5. Těkavá rozpouštědla se odpařila ve vakuu a odparek se čistil velmi rychlou sloupcovou chromatografii (silikagel, eluentem byl 5 až 8% methanol v dichlormethanu) , aby se obdrželo 680 mg (výtěžek 91 %) žluté pevné látky.

B. Methyl(methylpyrrolo-[2,1-f] [1,2,4] triazin-6-karboxylát.)

K roztoku 67 mg (0,45 mmol) 6-methyl-5, 7-diazaoxindolu ve 2 ml dimethylformamidu a 1 ml tetrahydrofuranu se přidalo 20 mg (0,5 mmol) 60% roztoku hydridu sodného v oleji. Poté,

O /l jd my sloučeniny z příkladu 27 a směs se míchala přes noc při teplotě místnosti. Směs se neutralizovala kyselinou octovou. Ke směsi se přidalo 10 ml dichlormethanu a výsledná sraženina se shromáždila a promyla malým množstvím dichlormethanu a vody a vysušila ve vakuu, aby se dostalo 32 mg (výtěžek 63 %) oranžové pevné látky. MS:(M+H) = 359.

PŘIKLAD 120

Methyl-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrazolo[2,3-b]-3-pyridyl) -5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin.-6-karboxylát]

128 • ··

K roztoku 60 mg (0,45 mmol) 7-azaoxindolu /Tetrahedron Lett., 28, 4027 (1987)/ ve 2 ml dimethylformamidu a 1 ml tetrahydrofuranu se přidalo 20 mg (0,5 mmol) 60% roztoku hydridu sodného v oleji. Poté, co se 20 min míchalo, přidalo se 34 mg (0,15 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a směs se míchala přes noc při teplotě místnosti. Roztok se neutralizoval kyselinou octovou a ke směsi se přidalo 10 ml dichlormethanu. Výsledná pevná látka se shromáždila, promyla malým množstvím dichlormethanu a vody a vysušila ve vakuu, aby se dostalo 35 mg (výtěžek 72 %) žluté pevné látky. LCMS: (M + H)⁺ = 324.

PŘÍKLAD 121

Methyl-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)pyrrolo[2 ,.1-f ] [1,2,4] triazin-6-karboxylát]

A. 4-Chlor-6-methoxykarbonylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin

Připraví se podle způsobu popsaného pro sloučeninu z příkladu 27 s výjimkou, že jako výchozí pyrrol se použije 2-methoxykarbonylpyrrol.

B. Methyl-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina A se převedla na sloučeninu pojmenovanou v nadpise za použití podobného způsobu, jako se použil pro přípravu sloučeniny v příkladu 120.

.J-

129 • 9 ·· ·

• ··

9« 99 • 9 9 9 »

Sloučeniny z příkladu 122 až 125 se připravily stejným způsobem, jako se připravila sloučenina v příkladu 120 s použitím příslušných reakčních činidel známých v literatuře (WO 97/42187).

PŘÍKLAD 122

Methyl- [4- (6-fluor-2-hydroxy-lH-3-indolyl) 5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

PŘÍKLAD 123

Methyl- [4- (6-brom-2-hydroxy-lH-3-indolyl) - 5-methy lpyr rolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

PŘÍKLAD 124

♦ · ·· ·· ··

130

• · · · · · ·· ·· ·· ····

Methyl-/4- [2,3-dihydro-2-oxo-6- (trifluormethyl) -1H-3-indolyl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/

PŘÍKLAD 125

Methyl-/4- [2,3-dihydro-6- (methylsulfonyl) -2-oxo-lH-3-indolyl] -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-6-karboxylát/

PŘÍKLAD 126

4- (2,3-Dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl) -5-methyl-N- [3- (1-pyrrolidinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid

K roztoku 50 mg (0,16 mmol) sloučeniny z příkladu 95 v 1 ml dimethylformamidu a 0,5 ml dichlormethanu se přidalo 113 mg (0,24 mmol) PyBrop a 0,08 mg (0,5 ml) diizopropylethylaminu. Po 10 min se přidalo 61 mg (0,48 mmol) 1-(3-aminopropyl)pyrrolidinu. Po 15 h se reakční směs čistila preparativní chromatografií HPLC s reverzní fází. Obdržel se žlutý olej, který se převedl· na svou sůl s kyselinou chlorovodíkovou a lyofilizoval se, aby se obdrželo 25 mg (výtěžek 34 %) červenooranžové pevné látky. MS: (M + H)⁺ = 419.

·· ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · · · · • · ····· · · · • · · ·· ·· ··· · · ··· ···· · · · ·· «··· ·· ·· ·· ····

131

Sloučeniny vyjmenované v z příkladu 127 se připravily ze sloučeniny z příkladu 95 a příslušných aminů použitím způsobu popsaného v příkladu 126.

PŘÍKLAD 127

4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-3-indolyl)-N,5-dimethyl-N-[2—(l— -pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f ][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N-[2—(l — -pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6—karboxamid,

4- (2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyÍ)-5-methyl-N-[2-(4-morfolinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N-[3-{1H-1,2,3-1-triazolyl)propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N-[3-(2H-1,2,3-2-triazolyl)propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N-[3-(1H-1,2,4-1-triazolyl)propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N-[3-(2-methyl1H-1-imidazolyi)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N-[4-(4-morfolinyl)butyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6·· ·· ·· ·· ··

- Λ · · · · ··· · ····

132 · ; ·: .··..: : .* • · · · · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ····

-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-Ν,5-dimethyl-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid a

4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-N,5-dimethylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid.

PŘÍKLAD 128

4- (2,3-Dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl) -5-methoxy-N- [3- (1H-1,2,4-1-triazolyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid

A. Kyselina 4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylová

Sloučenina z příkladu 101 se 2 h hydrolyzovala zpracováním s IN vodným roztokem hydroxidu draselného v methanolu při teplotě 55 °C. pH reakční směsi se upravilo přidáním vodné kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 3. Částečným odpařením ve vakuu se vysrážela žlutá pevná látka, která se zfiltrovala a triturovala vodou, a následně etherem, aby se obdržela kyselina (výtěžek 80 %) . MS: (M + H)⁺ = 325.

B. 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methoxy-N-[3-(1H-1,2,4-1-triazolyl)propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid

133 • 9.

• · • · ·· ·· • · · • ·· • 9 β· • · · · · « • · · 9 · · 9 ·· 9999 9· ·· » · ·

9 ·!*·

Způsob je stejný jako pro sloučeninu v příkladu 126, s výjimkou, že se použil N-[3-(1H-1,2,4-1-triazolyl)propylamin] . MS: (Μ + H)⁺ = 433.

PŘÍKLAD 129

4- (2,3-Dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl) -5-methoxy-N- [3- (4-morfolinyl) propyl] pyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-6-karboxamid

Sloučenina A z příkladu 128 se převedla na sloučeninu pojmenovanou v nadpise stejným -způsobem, jako sloučenina v příkladu 126, s výjimkou, že se použil N-[3-(4-morfolinyl)propylamin]. MS: (M + H)⁺ = 451.

PŘÍKLAD 130

1,3-Dihydro-3-[5-methyl-6- [2- (1H-1,2,4-1-triazolyl)ethoxy] pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-4-triazinyl]-2H-2-indolon

A. 4-Fenoxy-5-methyl-6-methoxykarbonzlpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin

K roztoku 705 mg (7,5 mmol) fenolu ve směsi 10 ml

134 <··. 9· • * · · • 1 · • · · • 99 •9 »»»·

9»

9 • 9 • ·

9 • 9

9 9

9999 tetrahydrofuranu a 10 ml dimethylformamidu se přidalo 300 mg (7,5 mmol) 60% roztoku hydridu sodného v oleji. Po 30 min se. přidalo 675 mg (3,0 mmol) sloučeniny z příkladu 27. Po 1 h se rozpouštědlo odpařilo a Odparek se vlil do 5% vodného roztoku uhličitanu draselného. Sraženina se shromáždila, promyla vodou, a vysušila ve vakuu, aby se obdrželo 800 mg (výtěžek 94 %) sloučeniny A jako bílé pevné látky. MS: (M + H)⁺ = 284.

B. 4-Fenoxy-5-methyl-6-hydroxymethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin

K roztoku 700 mg (2,47 mmol) sloučeniny A ve 20 ml toluenu se při teplotě -60 °C přidalo 6 mmol 1,5M roztoku DIBAL v toluenu. Poté, co se míchalo 1 h při teplotě 0 °C, •přidalo se 30 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se '30 min míchala. Potom se směs zředila dichlormethanem. Organická vrstva se oddělila, vysušila síranem hořečnatým a odpařila. Odparek se čistil velmi rychlou sloupcovou chromatografií (silikagel, eluentem byl 2% methanol v dichlormethanu), aby se obdrželo 610 mg (výtěžek 96 %) sloučeniny B jako pevné látky. MS: (M + H)⁺ = 256.

C. 4-Fenoxy-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxaldehyd

Směs 500 mg (1,96 mmol) sloučeniny B a 3,0 g oxidu manganičitého ve 30 ml toluenu se 1 h zahřívala při teplotě 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs zfiltrovala přepážkou ze silikagelu a promyla ethylacetátem. Po odpaření ve vakuu se obdrželo 420 mg (výtěžek 85 %) sloučeniny C jako bílé pevné látky. MS: (M + H)⁺ = 254.

D. 4-Fenoxy-5-methyl-6-hydroxypyrrolo[2,1-f ] [1,2,4]triazin

135

·» ·

Směs 708 mg (2,8 mmol) sloučeniny C a 800 mg kyseliny ra-chlorperoxybenzoové (m-CPBA) (čistota 55 až 85 %) v 50 ml dichlorethanu se 15 h míchala při teplotě místnosti. Přidala se další část (250 mg) kyseliny m-chlorperoxybenzoové (mCPBA) . Po 4 h se směs zředila dichlormethanem a promyla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se odpařila a Odparek se zředil methanolem a 1 h mísil s 250 mg uhličitanu draselného. Směs se odpařila a Odparek se zředil dichlormethanem, promyl 2% vodnou kyselinou citrónovou a vysušil síranem hořečnátým.

velmi rychlou sloupcovou chromatografií methanol v dichlormethanu), aby se obdrželo 245 mg (výtěžek 36 %) sloučeniny D jako bílé pevné látky a znovu se získalo 300 mg (42 %) sloučeniny C. MS: (M + H)⁺ = 242.

Produkt se čistil (eluentem byl 4%

E. 4-Fenoxy-5-methyl-6-[2-(1H-1,2,4-1-triazolyl)ethoxy]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin

Roztok 40 mg (0,16 mmol) sloučeniny D ve směsi 2 ml dimethylformamidu a 1 ml tetrahydrofuranu se zpracoval s 0,18 mmol 60% roztoku hydridu sodného v oleji. Po 20 min se přidalo 80 mg (0,27 mmol) 2-(1H-1,2-1-triazolyl)ethylmesylátu. Směs se míchala 1 h při teplotě místnosti a 2 h při teplotě 80 °C. Potom se směs ochladila, zředila dichlormethanem, promyla vodným roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného, vysušila síranem hořečnátým a odpařila. Odparek se čistil velmi rychlou sloupcovou chromatografií (silikagel, eluentem byl gradient rozpouštědla 100% dichlormethan až 5% methanol v dichlormethanu), aby se dostalo 17 mg (výtěžek 32 %) sloučeniny E jako bílé pevné látky. MS: (M + H)⁺ = 337.

F. 5-Methyl-6-[2 - (1H-1,2,4-1-triazolyl)ethoxy]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4(3H)-triazinon • ·

136 ·· »·

9 9 9

9 99

9 '9 9 9

9 9 9

9 9 9

<9 9

Směs 15 mg (0,045 mmol) sloučeniny E v 10 ml ethanolu a 5 ml IN kyseliny chlorovodíkové se zahřívala v utěsněné zkumavce 4 h při teplotě 80 °C. Směs se ochladila a těkavá rozpouštědla se odpařila ve vakuu. Odparek se čistil velmi rychlou sloupcovou chromatografii (eluentem byl 5% methanol v dichlormethanu), aby se obdrželo 10 mg (výtěžek 86 %) bílé pevné látky. MS: (M + H)⁺ = 261.

G. 4-Chlor-5-methyl-6-[2-(1H-1,2,4-1-triazolyl)ethoxy]pyrrolo[2,1-f] [ 1,2,4]triazin

Směs 10 mg (0,04 mmol) sloučeniny F a oxychloridu fosforečného a 8 ml DIPEA se v utěsněné zkumavce 1 h zahřívala při teplotě . 90 °C. Těkavá rozpouštědla se odpařila ve vakuu. Odparek se zředil dichlormethanem, promyl ledově chladným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušil síranem hořečnatým a odpařil. Po odpaření rozpouštědla se obdrželo 10 (vynechaný text) (výtěžek 100 %) sloučeniny G jako žluté pevné látky. Ta se použila bez dalšího čištění.

Η. 1,3-Dihydro-3-[5-methyl-6-[2-(1H-1,2,4-1-triazolyl)ethoxy]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinyl]-2H-2-indolon

Roztok 65 mg (0,5 mmol) . oxindolu ve 2 ml dimethylformamidu se profukoval argonem. K reakční směsi se přidalo 20 mg (0,5 mmol) 60% roztoku hydridu sodného v oleji, a následně 10 mg (0,04 mmol) sloučeniny G. Po 2 h se k utlumení reakce přidalo 50 ml kyseliny octové. Těkavá rozpouštědla se odpařila ve vakuu a odparek se čistil velmi rychlou sloupcovou chromatografii (silikagel, eluentem byl 5% methanol v dichlormethanu) , aby se obdrželo 6 mg (-výtěžek 42 %) sloučeniny pojmenované v nadpise jako oranžové pevné látky. MS: (M + H)⁺ = 376.

PŘÍKLAD 131 • 9

137 •· 9 99 9

Použil . se způsob z příkladu 130 s výjimkou v kroku E, kdy se použil methyljodid a reakční směs se míchala při teplotěmístnosti.

PŘÍKLAD 132

4- (3-Hydroxy-4-methoxyfenyl) -5-methyl-N- [3- (4-morfolinyl) propyl]pyrrolo [2,1-f ] [1,2,4]triazin-6-karboxamid

A. Kyselina 5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-triazin-4(3H)-on-6-karboxylová

-K roztoku 1,035' g (5,00 mmol) sloučeniny C z příkladu 19 v 50 ml směsi tetrahydrofuranu, methanolu a vody v poměru 3:1:1 se přidalo 2,062 g (49,1 mmol) hydroxidu lithného. Reakční směs se míchala 12 h při teplotě 55 °C, potom se ochladila na teplotu 0 °C a neutralizovala 3N kyselinou chlorovodíkovou. Organická rozpouštědla se odpařila a pH vodného roztoku se upravila IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 4. Výsledná sraženina se odfiltrovala, promyla ledově chladnou vodou a na vzduchu vysušila, aby se obdrželo 0, 965 g (výtěžek 100 %) sloučeniny A jako bělavé pevné

138 ft · • ft ftftft· látky.

B. 4-Chlor-5-methyl-N-[3- (4-morfolinyl) propyl] pyrrolo-[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid

Suspenze 2,00 g (10,4 mmol) sloučeniny A v 8 ml oxychloridu fosforečného se 4 h míchala při teplotě 100 °C. Rozpouštědlo se odpařilo . ve vakuu s použitím toluenu k podpoření odpařování. Výsledná zelená pevná látka se při teplotě 0 °C suspendovala ve 20 ml acetonitrilu a zpracovala s dostatečným množstvím (5 ml) triethylaminu, aby se pH roztoku převedlo na hodnotu 10. Přidalo se 1,5 ml (10,3 mmol) 4-(3-aminopropyl)morfolinu a roztok se nechal 1 h míchat při teplotě místnosti. Reakční směs se vlila do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahovala •ethylacetátem. Organická vrstva se vysušila síranem hořečnatým a těkavá rozpouštědla se odpařila ve vakuu, aby se obdrželo· 1,75 g (výtěžek 50 %) sloučeniny B jako žluté pevné látky. Ta se použila bez dalšího čištění.

C. 4-(3-Hydroxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid

K roztoku 25,5 mg (0,075 mmol) sloučeniny B v 1 ml dimethylformamidu se přidalo 21 mg (0,15 mmol) 5-amino-2-methoxyfenolu. Po 4h při teplotě místnosti se těkavá rozpouštědla odpařila ve vakuu. Chromatografii na silikagelu za eluování s gradientem rozpouštědla 2 až 10% methanolu v dichlormethanu se poskytla bílá pevná látka. Tato látka se suspendovala v 1 ml acetonitrilu a 1 ml dichlormethanu a zpracovala s IN chlorovodíkem v etheru, aby se obdrželo 21 mg (výtěžek 58 %) soli sloučeniny pojmenované v nadpise s kyselinou chlorovodíkovou jako šedé pevné látky. MS: (M + H)⁺ = 441.

,139

PŘÍKLAD 133

Následující dvě sloučeniny se připravily zpracováním sloučeniny B z příkladu 132 s příslušným aminem za použití způsobu popsaného pro přípravu sloučeniny v příkladu 132.

4-[(3-Hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazln-6-karboxamid a 4- [ (4-bromfenyl) amino] -5-methyl-N- [3- (4-morfolinyl) -propyl]pyrrolo [2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid.

PŘÍKLAD 134

4- (5-Fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl) -5-methyl-N- [3-(4-morfolinyl)propyl]pyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-6-karboxamid

K roztoku 36 mg (0,24 mmol) 5-fluoroxindolu v 1 ml dimethylformamidu se přidalo 5,9 mg (0,23 mmol) hydridu sodného. Po 30 min při teplotě místnosti se, přidal roztok 24 mg (0,072 mmol) sloučeniny B z příkladu 132 v 1 ml dimethylformamidu a výsledná směs se míchala 1 h při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a směs se čistila chromatografií HPLC s reverzní fází. V požadovaných frakcích HPLC se methanol odpařil ve vakuu a výsledný vodný roztok se neutralizoval za použití nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, potom se extrahoval ethylacetátem. Organická vrstva se vysušila síranem hořečnatým a těkavá rozpouštědla se odpařila ve vakuu. Obdržela se pevná látka, která se rozpustila ve směsi acetonitrilu a methanolu a zpracovala se s IN chlorovodíkem v etheru. Směs se míchala 1 h při teplotě místnosti a

140 rozpouštědla se odpařila ve vakuu. Obdržela se sůl sloučeniny pojmenované v nadpise s kyselinou chlorovodíkovou jako 18 mg výtěžek (51 %) oranžové pevné látky. MS: (M + H)⁺ = 453.

PŘÍKLAD 135

Následující dvě sloučeniny se připravily zpracováním sloučeniny B z příkladu 132 ^:s příslušně substituovaným oxindolem za použití způsobu popsaného pro přípravu sloučeniny v příkladu 134.

4-(6-Fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid '4- [5- (aminošulfonyl) -2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl] -5-methyl-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1, 2,4] -triazin-6-karboxamid.

PŘÍKLAD 136

Methyl- [4- (2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl) -5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-propanoát]

A. Methyl-[4-fenoxy-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-propenoát]

K roztoku 600 mg (2,37 mmol) sloučeniny C z příkladu

130 a 1,74 ml (9,49 mmol) methyldiethylfosfonoacetátu ve ml 1,2-dichlorethanu se přidalo 1,42.ml (9,49 mmol) DBU.

Poté, co se reakční směs míchala přes noc při teplotě ·'* 9 9 '·· · * · '> · «

141 «··· místnosti, zředila se dichlormethanem a promyla 2% vodnou kyselinou citrónovou, roztokem chloridu sodného, vysušila síranem hořečnatým a odpařila. Organický extrakt se odpařil a Odparek se čistil chromatografií na silikagelu za eluování 20% ethylacetátem v dichlormethanu, aby se obdrželo 710 mg (výtěžek 97 %) bílé pevné látky. MS: ' (M + H)⁺ = 310.

B. Methyl-[4-hydroxy-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-propanoát]

K roztoku 710 mg (2,30 mmol) sloučeniny A ve směsi rozpouštědel 100 ml ethylacetátu, 100 ml methanolu, 20 ml tetrahydrofuranu a 2 ml kyseliny octové (AcOH) se přidalo 70 mg 10% palladia na uhlí. Suspenze se míchala 2 h pod vodíkovou atmosférou. Reakční směs se zfiltrovala přes rozsivkovou zeminu (Celit)., Celit se promyl methanolem a filtrát se odpařil ve vakuu, aby poskytl surový produkt.

se obdrželo 430 mg (výtěžek sloučeniny B jako bílé pevné látky. MS: (M + H)⁺ = 236.

C. Methyl-[4-chlor-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-propanoát]

Směs 0,24 ml (1,4 mmol) diizopropylethylaminu, 220 mg (0,94 mmol) sloučeniny B a 3 ml oxychloridu fosforečného se zahřívala v utěsněné baňce při teplotě 80 °C. Po 2 h se směs ochladila na teplotu místnosti a odpařila ve vakuu, aby se dostal odparek. Odparek se rozdělil mezi dichlormethan a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vrstva dichlormethanu se oddělila, vysušila síranem hořečnatým a ve vakuu odpařila, aby se dostala tmavě zelená pevná látka. Čištění chromatografií na silikagelu a eluování 20% ethylacetátem v dichlormethanu poskytlo 220 mg výtěžek (92 %) žluté pevné látky. MS: (M + H)⁺ 254.

• 9

142 ··

D. Methyl-{4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin—6-propanoát]

K roztoku 94 mg (0,71 mmol) oxindolu ve 2 ml dimethylformamidu se pod argonovou atmosférou přidalo 28 mg (0,71 mmol) 60% roztoku hydridu sodného v oleji a směs se míchala 10 min. K roztoku se přidalo 60 mg (0,24 mmol) sloučeniny C. Po 1 h při teplotě místnosti se reakce utlumila přidáním kyseliny octové směs se zředila dichlormethanem. Organický roztok se promyl vodou, vysušil síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu, aby se dostal surový produkt. Čištění chromatografií na silikagelu a eluování 20% ethylacetátem v dichlormethanu poskytlo 78 mg (výtěžek 94 .%) sloučeniny pojmenované v nadpise jako čistě žluté pevné látky. MS: (M + H)⁺ = 351.

PŘÍKLAD 137

1,3-Dihydro-3- [5-methoxy-6- (fenylmethoxy)pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-4-triazinyl]-2H-indol-2-on

A. 4-Hydroxy-5-methoxypyrrolo[2,1-f ] [1,2,4]triazin-6-methanol

K 60 ml (60 mmol) 1M roztoku tri-terc.butoxyaluminiumhydridu lithného v tetrahydrofuranu se přidalo 3,56 g (15 mmol) sloučeniny F z příkladu 96 a zahřívalo se přes noc pod refluxem. Reakční směs se nechala ochladit na teplotu místnosti a reakce utlumila IN vodnou kyselinou chlorovodíkové. Směs se odpařila, aby se odstranila těkavá

143 rozpouštědla, a zbývající látka se uvedla do styku se 100 g silikagelu a nanesla na sloupec silikagelu k velmi rychlé chromatografii, který se eluoval· ethylacetátem, aby se poskytlo 2,65 g (výtěžek 90 %) sloučeniny A. MS: [M + H ] ⁺ = 196.

B. [[6-(Hydroxymethyl)-5-methoxy-4-oxopyrrolo[2,1-f][1,2,4]-3(4H)-triazinyl]methyl]-2,2-dimethylpropanoát

195 mg (1 mmol) sloučeniny A se rozpustilo v 1,5 ml

N, N-dimethylformamidu. Přidalo se 48 mg (1,2 mmol) 60% roztoku hydridu sodného v oleji a reakční směs se. míchala

O, 5 h při teplotě místnosti. Přidalo se 181 mg (1,2 mmol) 'chlormethylpivalátu a směs se míchala 1 h. Přidala se voda a směs. se třikrát po sobě extrahovala vždy 10 ml ethylacetátu. Shromážděné extrakty se vysušily síranem sodným, odpařily ve vakuu a čistily velmi rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluování 33% ethylacetátem v hexanech, aby se pokytlo 260 mg (výtěžek 84 %) sloučeniny B jako pevné látky. MS: [M'+ H]⁺ - 310.

C. [(6-Formyl-5-methoxy-4-oxopyrrolo[2,1—f] — [1,2,4]-3(4H)-triazinyl)-methyl]-2,2-dimethylpropanoát

740 mg (2,39 mmol) sloučeniny B se suspendovalo v 10 ml toluenu s 835 mg (9,6 mmol) oxidem manganičitým a 3 h se zahřívalo- při teplotě 100 °C. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti, zfiltrovala a - sraženina se 'promyla' ethylacetátem. Filtrát se .odpařil ve vakuu, aby se poskytlo 660 mg (výtěžek 90 %) sloučeniny C jako pevné látky. MS: [M + H]⁺ = 308.

D. [(6-Formyloxy-5-methoxy-4-oxopyrrolo[2,1-f]-[1,2,4]-3(4H)-triazinyl)-methyl]-2,2-dimethylpropanoát

144

ΜβΟ ^ohc°-Vn._nA

660 mg (2,15 mmol) sloučeniny C se rozpustilo v 10 ml dichlormethanu a přidalo se 745 mg (2,46 mmol) 57% kyseliny m-chlorperoxybenzoové se 2,0 g síranu horečnatého a reakční směs se 5 h míchala při teplotě místnosti. Směs se zfiltrovala a filtrát se dvakrát po sobě promyl vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušil síranem hořečnatým a odpařil, aby se poskytlo 680 mg (výtěžek 98' %) sloučeniny D jako pevné látky. MS: [M + H]⁺ = 324.

E. [(5-Methoxy-4-oxo-6-(fenylmetnoxy)pyrroio[2,1-f] [1,2,4]-3(4H)-triazinyl)-methyl-2,2-dimethylpropanoát

680 mg (2,10 mmol, 1 ekvivalent) sloučeniny D se rozpustilo v 10 ml acetonu, a následně se přidalo 430 mg (2,5 mmol) draselného benzylbromidu a 1,0 g

Reakční směs se míchala 10 h při teplotě 60 °C, ochladila se na teplotu místnosti a zfiltrovala. Filtrát se odpařil a čistil velmi rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluování 25% ethylacetátem v hexanech, aby se poskytlo 485 mg (výtěžek 60 %) sloučeniny E jako gelu. MS: [M + H]⁺ = 386.

(7,25 mmol) uhličitanu

F. 5-Methoxy-6-(fenylmethoxy)pyrrolo[2,1-f ] [1,2,4]-4(3H)-triazinon mg (0,17 mmol) sloučeniny E se míchalo 6 h při teplotě místnosti ve směsi 1 ml methanolu a 0,2 ml hydroxidu

145 _:9

9

-Ϊ» 9 · -1)9 ·· • ’ '· 9 « '9 99'9 ·9·9

9 9 9

’.9· « • Λ· <

• ··' 9' • 9 · , ·· ···« amonného. Směs se odpařila ve vakuu, ' rozpustila v dichlormethanu a čistila velmi rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluování 33% methanolem v hexanech, aby se poskytlo 45 mg (výtěžek 97 %) sloučeniny F jako pevné látky. MS: [M + H]⁺ = 272.

G. 4-Chlor-5-methoxy-6- (fenylmethoxy) pyrrolo [2,1-f ] [1,2,4]triazin mg (0,16 mmol) sloučeniny F se míchalo 3 h při teplotě 60 °C s 0,5 ml oxychloridu fosforečného. Směs se odpařila ve vakuu, rozpustila ve 2 ml dichlormethanu a 10 min míchala s pevným hydrogenuhličitanem sodným. Směs se zfiltrovala a odpařila, aby se pokytlo 46 mg (výtěžek 99%) sloučeniny G jako pevné látky. MS: [M +' H] ⁺ = 286 (nahrazení atomu .chloru skupinou -OCH3 - po. stání - v methanolu), ř_t = 3,265 min (kolona YMC S5 ODS 4,6'x 50 mm, 10 až 90% •vodný roztok methanolu během 4 min obsahující 0,2 % kyseliny, fosforečné, 4 ml/min, monitorování při 220 nm) .

³H NMR (CDCI3) : δ 8,Ó1 (s, 1H); 7,45 - 7,30 (m, 6H) ; 5,15 (s, 2H).; 4,03 (s, 3H) .

H. .1,3-Dihydro-3-[5-methoxy-6-(fenylmethoxy)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinyl]-2H-2-indolon

K suspenzi 19,2 mg (0,48 mmol) 60% roztoku hydridu sodného v oleji v 0,5 ml N,N-dimethylformamidu se přidalo 63,4 mg (0,48 mmol) oxindolu. Reakční směs se míchala 1 h při- teplotě - místnosti. Přidalo se 38 mg (0,16 mmol, 1 ekvinalent) sloučeniny G a směs se míchala ještě 1 h. Směs se 'zředila vodou a zfiltrovala. Výsledná pevná látka se triturovala methanolem a vysušila, aby se poskytlo 38 mg (výtěžek 62 %) sloučeniny pojmenované v nadpise. MS: [M + H]⁺ =* 387.

^XH NMR (d-DMSO): δ 12,83 (široký s, 1H) ; 10,64 (široký, s,

146 »'* ··' « 9 0' o » * • · · · · · i 9 · • · 9 · '«' 9^9 *

9 ·)

1H); 7,78 (s, 1H); 7,60 (s, ÍH); 7,50 - 7,31 (m, 6H); 7,02 6,94 (m, ÍH) ; 6,89 - 6, 82 (m, 2H) ; 5,10 (s, 2H) ; 3,55 (s,

3H) .

PŘÍKLAD 138

Cr⁷

Ethyl-[4-/ [1- (fenylmethyl) -lH-5-indazolyl] amino/-5-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

A. Diethyl-(3-propylpyrrol-2,4-dikarboxylát)

4,52 g (40,0 mmol) ethylisokyanacetátu se uvedlo do styku se 6,09 g (40,0 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecenu ve 120 ml tetrahydrofuranu. Sěs se zahřála na teplotu 45 °C a během 30 min se přidalo 1,44 g (20,0 mmol) butyraldehydu ve

120 ml tetrahydrofuranu. teplotě 50 °C a potom

Reakční směs se míchala 1,5 h při se nechala přes noc ochladit na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a výsledný hnědý olej se rozpustil ve 100 ml ethylacetátu a promyl 75 ml vody. Vodná vrstva se dvakrát po sobě extrahovala vždy 100 ml ethylacetátu. Shromážděné organické extrakty se dvakrát po sobě promyly vždy 0,lN vodnou kyseliny chlorovodíkovou a 75 ml vody, vysušily síranem sodným a ve vakuu odpařily, aby se poskytlo 4,270 g (výtěžek

84 %) sloučeniny	A jako hnědého	oleje, který	se použil	bez
dalšího čištění.
XH NMR (CDC13) : δ	9,17	(široký s,	ÍH); 7,47 (s,	1H) ; 4, 33	(q,
J = 7,1 Hz, 2H) ;	4,27	(q, J = 7	, 1 Hz, 2H) ; 3	,07-3, 04	(m,
2H) ; 1,85 - 1,78	(m,	2H); 1,	39 - 1,26 (m,	6H); 0,	98 -

0,95 (m, 3H)

147

B. Diethyl-(l-amino-3-propylpyrrol-2,4-dikarboxylát)

K suspenzi 0,96 g (24 mmol) 60% roztoku hydridu sodného v oleji ve 100 ml N,N-dimethylformamidu se přidalo 3,06 g (12 mmol) sloučeniny A. Po 20 min při teplotě místnosti se přidalo 5,56 g (24 mmol) fosforylhydroxylaminu a směs se míchala další 3 h. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a Odparek se rozpustil v ethylacetátu a promyl fosfátovým pufrem s hodnotou pH 7. Organické extrakty se vysušily síranem sodným a čistily velmi rychlou chromatografii na silikagelu za eluování 20% ethylacetátem v hexanech, aby se poskytly 2 g (výtěžek 63 %) sloučeniny B. MS: [M + H]⁺ = 269,2.

C. Ethyl-(5-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4(3H)-triazinon-6-karboxylát) g (7 mmol) sloučeniny B se uvedlo do styku se 4,53 g (100 mmol) formamidu a 7 h se míchalo· při teplotě 160 °C. Reakční směs se nechala ochladit na teplotu místnosti. Ke směsi se přidal led a výsledná sraženina se odfiltrovala a vysušila, aby se obdrželo 1,6 g (výtěžek 86 %) sloučeniny C. MS:[M - H]~ = 247,9.

D. Ethyl-[4-[/1-(fenylmethyl)-ΙΗ-5-indazolyl/amino]-5-propylpyrrolo [2,1-f ] [1,2., 4] triazin-6-karboxylát] mg (0,076 mmol) sloučeniny C se míchalo 4 h pod argonovou atmosférou s 0,5 ml oxychloridu fosforečného při teplotě 100 °C. Reakční směs se odpařila ve vakuu. Přidalo se 2,50 ml methylkyanidu, a následně 25 mg (0,114 mmol) 5-amino-l-benzyl-lH-indazolu. Po 16 h při teplotě místnosti se směs zředila 50 ml ethylacetátu a promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Shromážděné

148

organické výplachy se vysušily síranem sodným, odpařily ve vakuu a čistily se velmi rychlou chromatografií na silikagelu za eluování 40% ethylacetátem v hexanech, aby se poskytlo 20 mg (výtěžek 58 %) sloučeniny ' pojmenované v nadpise jako žlutohnědého oleje. MS: [M + H]⁺ = 455,2.'

H NMR (CDCI3) : δ 8,11 (s, 1H) ; 8,07 (s, 1H) ; 8,02 (s, 1H) ;

•7, 94 (s, 1H) ; 7,45-7,19 (m,· 7H) ; 5,61 (s, 2H) ; 4,35 (q,

J = 7,2 Hz, 2H) ; 3,29 (t, J = 8,2 Hz, 2H) ; 1,85 - 1, 78 (m,

2H) ; 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3Hj ; 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .

PŘÍKLAD 139

Ethyl-[4-[(4-bromfenyl)amino]-5-ethyIpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát]

A. Diethyl-(3-ethylpyrrol-2,4-dikarboxylát)

50,67 g (0,448 mol, 2 ekvivalenty) ethylizokyanacetátu se' uvedlo ‘ do styku se 68,2 g (0,45 mol) 1,8diazabicyklo[5,4,0]-7-undecenu v 1,0 litru tetrahydrofuranu.

°C a přidalo ... se 13 g propanalu ve 250 ml se míchala 2 h při teplotě

Směs se zahřála na teplotu (0,224 mol, 1 ekvivalent) tetrahydrofuranu. Reakční směs °C. Směs se nachala ochladit na teplotu místnosti a přes noc se míchala. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu. Výsledný hnědý olej začal stáním krystalizovat. Látka se triturovala etherem a výsledná pevná látka se shromáždila filtrací a

149

vysušila, aby se poskytlo 14,0 g (výtěžek 26 %) sloučeniny A jako hnědé pevné látky. Po odpaření matečného louhu se obdrželo dalších 18,3 g (výtěžek 34 %) látky. MS: [M + H]⁺ = 240.

B. Ethyl-(5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4(3H)-triazinon-6-karboxylát)

13,8 g (57,8 mmol) sloučeniny A se převedlo na 8 g (výtěžek 58%) sloučeniny B jako světle žluté pevné látky za použití způsobu popsaného pro přípravu sloučeniny C ze sloučeniny A v příkladu 138. MS: [M + H]⁺ = 235,0.

C. .Ethyl-/4-[(4-bromfenyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/

210 mg (0,893 mmol) sloučeniny B se míchalo s 5 ml oxychloridu fosforečného 5,5 h při. teplotě 100 °C pod argonovou atmosférou. Reakční směs se odpařila ve vakuu. Ke zbytku po odpaření se přidalo 5 ml toluenu a potom se odpařil ve vakuu. Potom se přidalo 5 ml methylkyanidu, a následně 460 mg (2,68 mmol) 4-bromanilinu. Po 14 h při teplotě místnosti se reakční směs vlila do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a třikrát po sobě extrahovala vždy 75 ml ethylacetátu. Shromážděné organické výplachy se vysušily síranem sodným, odpařily ve vakuu a čistily velmi rychlou chromatografií na silikagelu za eluování 40% ethylacetátem v hexanech, aby se poskytlo 320 mg, (výtěžek 92 %) sloučeniny pojmenované v nadpise jako bílé

krystalické pevné látky.	MS:		[M + H] +	= 389,1.
XH NMR (CDC13) : , δ 7,99 (s, 1H) ;	7,94	(s,	1H) ;	7,58 (d,
J = 8,8 Hz, 1H); 7,49 (d, J =	8,8	Hz,	1H) ;	4,35 (q,
J = 7,0 Hz, 2H) ; 3,29 (t, J = 7,9	Hz,	2H) ;	1,41 -	1,37 (m,

6H) .

150 ♦/· · * « «

9 ^;9 9 .

’Φ · fc '9 >.· fc

9 · · · ·

PŘÍKLAD 140

Ethyl-[4-[[1—(fenylmethyl)-ΙΗ-5-indazolyl] amino] -5-ethylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila ze sloučeniny B z příkladu 139 použitím způsobu popsaného pro přípravu sloučeniny v příkladu 139 s výjimkou, že se k chlorimidatu přidal 5-amino-l-benzyl-lH-indazol. MS: (M + H)⁺ = 441,24.

PŘÍKLAD 141

Methyl- [5-ethyl-4- [ [1- (fenylmethyl) -ΙΗ-5-indazolyl] amino] pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát]

K 15 ml bezvodého methanolu se přidáním 0,163 g (6,8 mmol) hydrídu sodného při teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou vytvořil methanolát sodný. Směs se 20 min míchala při teplotě 0 °C. Najednou se přidalo 30 mg (0, 068 mmol) sloučeniny z příkladu 140 a výsledná směs se míchala 18 h při teplotě místnosti. Reakční směs se vlila do 50 ml fosfátového pufru s hodnotou pH 7. Vodná fáze se extrahovala dvakrát po sobě vždy 75 ml ethylacetátu. Shromážděné

151 ©r© ·« ©·< ·· ©© <·♦ • · « · '· '· · · · 9 · (·

9 9-9 9 ·© · « * ' * · · ,·© <« · · · · · · · . * © · 9 9 9 9 9 '« · ·

9 9 9 99 9 9 9 9 ©· .··©· organické výplachy se vysušily síranem sodným, odpařily ve vakuu a čistily velmi rychlou chromatografii na silikagelu za eluování 40% ethylacetátem v hexanech, aby se poskytlo 17,8 mg (výtěžek 61 %) sloučeniny pojmenované v nadpise jako bílé pevné látky. MS: [M + H] ⁺ = 427,2.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 8,09 (s, 1H) ; 8,06 (s, 1H) ; 8,00 (s, 1H) ; 7,94 (s, 1H); 7,46 - 7,19 (m, 7H) ; 5,61 (s, 2H) ; 3,89 (s, 3H) ; 3,33 (q, J = 7,7 Hz, 2H); 1,42 (t, J = 7,7 Hz, 2H) .

PŘÍKLAD 142

N,5-Diethyl-4- [ [1- (fenylmethyl) -ΙΗ-5-indazolyl] amino] pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid

A. Kyselina 5-ethyl-4-[[l-(fenylmethyl)-lH-5-indazolyl]-amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-kárboxylová

320 mg (0,726 mmol) sloučeniny z. příkladu 140 se rozpustilo ve směsi 6 ml tetrahydrofuranu, 2 ml methanolu a 2 ml vody. Přidalo se 305 mg (7,26 mmol) hydroxidu lithného a reakční směs se míchala 24 h při teplotě 50 °C. Směs se vlila do 125 ml fosfátového pufru s hodnotou pH 4 a třikrát po sobě etrahovala vždy 125 ml ethylacetátu. Shromážděné organické výplachy se vysušily síranem sodným a odpařily ve vakuu, aby se poskytl kvantitativní výtěžek sloučeniny A jako bílé pevné látky. MS: [M + H]⁺ = 413.

Β. N, 5-Diethyl-4-[[1-(fenylmethyl)-ΙΗ-5-indazolyl]amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid

152 ·« » « .· · mg (0,075 mmol) sloučeniny A se pod argonovou atmosférou rozpustilo ve směsi 1,5 ml N,N-dimethylformamidu a 1,5 ml methylkyanidu. Přidalo se 38 μΐ (0,075 mmol) 2M ethylaminu v tetrahydrofuranu a 14 mg (0,075 mmol) l—[(3— -dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidhydročhloridu a reakční směs se 18 h míchala při teplotě místnosti. Směs se vlila do 50 ml vody a dvakrát po sobě extrahovala vždy 75 ml ethylacetátu. Shromážděné organické výplachy se vysušily síranem sodným, odpařily- ve vakuu a čistily se velmi rychlou chromatografii na silikagelu . za eluování 75% ethylacetátem v hexanech, aby se poskytlo 11 mg (výtěžek' 33 %) sloučeniny pojmenované v nadpise jako bílého filmu. MS: [M + H]⁺ = 440,2.

NMR (CDC1₃) : δ 8,10 (s, 1H) ; 8,06 (s, 1H) ; 7,93. (s, 1H) ;, '7,71 (s, 1H) ; 7,46 - 7,19 (m, 7H) ; 5,87 (široký s, 1H) ;

5,61 (s, 2H) ; 3, 52 - 3,45 (m, 2H) ; 3,30 (q, J‘= 7,5 Hz, 2H) ;

1,44 (t, J “ 7,5 Hz, 3H) ; 1,25 (t, J =- 7,5 Hz, 3H) . '

Sloučeniny vyjmenované v z příkladu 143 se připravily za použití stejných způsobů, jako se popisují dříve.

PŘÍKLAD 143

4-(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-N-[/[3-(dimethylamino)propyl]amino/karbonyl]pyrrolo[2,1-f ][1,2,4]triazin-6-kařboxamid, ethyl-/4-[(3-bromfenyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát/, ethyl-/5-ethyl-4-[(4-fenoxyfenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, ethyl-[5-ethyl-4-/[1-(fenylmethyl)-ΙΗ-4-indazolyl]amino/pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] ,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N-[3- (4-morfolinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

153

4-(2,3-hihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N-[2-(4-morfolinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f ][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4- (2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-N- [/[3-(dimethylamino) propyl] amino/karbonyl]-N-ethyl-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid, ethyl-/4-[(3-bromfenyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát/, ethyl-/5-ethyl-4-[(4-fenoxyfenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, ethyí-/5-ethyl-4-/[1-(fenylmethyl)-lH-4-indazolyl]amino/pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-[4-(6-kyano-2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] , methyl-[4-(2,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l-pyrazolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] ,

3-(6-amino-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinyl)-1,3-dihydro~2H-2-indolon, 3- (6-amino-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinyl)-1,3-dihydro-2H-2-indolon,

N-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-6-triazinyl]-Ν'-[2-(4-morfolinyl)ethyl]urea, N-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-6-triazinyl]-N'-[3-(4-morfolinyl)propyl]urea,' N- [4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-6-triazinyl]-Ν'-[4-(4-morfolinyl)butyl]urea,

5- ethyl-4-/[1-(fenylmethyl)-ΙΗ-5-indazolyl]amino/pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-methanol,

5-ethyl-N-[3-(ΙΗ-1-imidazolyl)propyl]-4-/[1-(fenylmethyl)-lH-5-indazolyl]amino/pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4- (2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

5- ethyl-N-[2-(4-morfolinyl)ethyl]-4-/[1-(fenylmethyl)-1H-5154 ·· ···· ·* ·* • · · • · ♦· • · « • · · • *· ·· »· «* • · ' «« **ί·

-indazolyl]amino/pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

5-ethýl-N-/6-[3-(lH-l-imidazolyl)propyl]-2-pyridyl/-4-/[1-(fenylmethyl)-ΙΗ-5-indazolyl]amino/pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid, ethyl-[7-brom-5-ethyl-4-/[1-(fenylmethyl)-ΙΗ-5-indazolyl]amino/pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát],

7-brom-5-ethyl-4-/[1-(fenylmethyl)-ΙΗ-5-indazolyl] amino/pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-methanol,

N-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-6-triázin-yl]-4-morfolinbutanamid,

5-ethyl-6-/[2-(4-morfolinyl)ethoxy]methyl/-N-[1-(fenylmethyl) -ΙΗ-5-indazolyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin, 7-brom-5-ethyl-N-[2- (4-morfolinyl)ethyl]-4-/[1-(fenylmethyl) -ΙΗ-5-indažolyl]amino/pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

N-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2j 4]-6-triazinyl]-2-methylpropanamid, 3-[6-(dimethylamino)-7-(hydroxymethyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-4-triazinyl]-1,3-dihydro-2H-2-indolon, .N-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3~indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-6-triazinyl]methansulfonamid,

3-(5, 6-dimethoxypyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-4-triazinyl)-1,3-dihydro-2H-2-indolon,

N- [4-(2,3-dihydro-2-oxó-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-β-triazinyl]-4-morfolinpropansulfonamid, fenylmethyl-/[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]-6-triazinyl]karbamát/,

1.3- dihydro-3-[5-methoxy-6-/[4-(4-methyl-T-piperazinyl)butyl] amino/pyrrolo [2,1-f] [1,2,4] -4-triazinyl] -2H-2-in<dolon, 3- (6-amino-5-methoxypyrrolo [2,1-f] [1, 2,4] -4-triazinyl.) -1,3-dihydro-2H-2-indolon,

1.3- dihydro-3-[5-methoxy-6-/[4-(4-morfolinyl) butyl] amino/pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-4-triazinyl]-2H-2-indolon, methyl-/4-[(3-hydroxy-5-methylfenyl)amino]-5-methyl155

0* 00 • ' · 0 9 • · · • · · • · 0 ·· ·0·«

0 « ·

0 0

0 0 e · *0O« pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-/4-[(4-ethyl-3-hydroxyfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát/,

5-[(5,6-dimethoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinyl)amino]-2-methylfenol, methyl-{/4-[(4-brom-3-hydroxyfenyl)amino]5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-[4-/[3-hydroxy-4-(1-methylethyl)fenyl]amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] ,

5- [. (6-amino-5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4] -4-triazinyl) amino]-2-methylfenol,

5-ethyl-4-[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid, 5-ethyl-4-[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid, methyl-/4-[(4-hydroxy-2-naftalenyl)amino]-5-methylpyrrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-/4-[(4-karboxy-3-hydroxyfenyl)amino]-5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-/4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, ethyl-/4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/,

1,3-dihydro-3-(6-methoxy-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-4-triazinyl)-2H-2-indolon, methyl-/4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/,

4-/3-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo [2,1-f][1,2,4]-β-triazinyl]-1-oxopropyl/morfolin, 1-/3-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-β-triazinyl]-l-oxopropyl/-4-methylpiperazin, methyl-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5,6-dimethoxypyrrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-karboxylát], • · ·

156 methyl-,'4-[(4-butyl-3-hydroxyfenyl)amino]-5-methylpyrroio[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-/4-[(3-hydroxy-4-propylfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f] .[l,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-/4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-N-(2-methoxyethyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-3-indolyl)-N-(3-methoxypropyl)-5-_Λ -methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N-[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid, methyl-[5-ethyl-4-/[1-(fenylmethyl)-ΙΗ-5-indazolyl]amino/pyrrolo{2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát], ;ethyl-/5-ethoxy-4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl) amino] pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/,

4-[(4-ethyl-3-hydroxyfenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(4-morfolinyl) propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-[(4-brom-3-hydroxyfenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(4-morfolinyl) propyl] pyrrolo [2, 1-f ] [1,2,4]triazin-6-karboxamid, ethyl-[5-ethyl-4-(fenylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát], ethyl-[5-ethyl-4-(methylfenylamino)pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát], ethyl-[5-ethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinyl)pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] ,

4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-N-(3-methoxypropyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamíd,

4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-N,5-dimethylpyrrolo [2,1f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

157 ethyl-[5-ethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydro-l-chinoiinyi)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát], ethyl-/5-ethyl-4-[(fenylmethyl)amino]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát/, ethyl[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-ethoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát],

4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(1-pyrrolidinyljpropyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid, ethyl-/5-ethyl-4-[(2-fenylethyl)amino]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát},

N-[4-(dimethylamino)butyl]-4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid, ethyl-/4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-(1-methylethyl)pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát/,

4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(1-methylsulfonyl)propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid, ethyl-/4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)methyl]-5-(1-methylethyl)1 π Γ ? 1 — -F Ί Γ 1 9 4 1 ť r ·ί 2 7 -i n- £ — 1/2 zl 6 + /

J — i. V -L J_ ώ. / fenylmethyl-[/4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-5ethylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-6-triazinyl/karbamát] , ethyl-[5-(1-methylethyl)-4-/[1-(fenylmethyl)-ΙΗ-5-indazolyl]amino/pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát], ethyl-[4-(butylamino)-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát], ethyl-/5-ethyl-4- [ (,2-methoxyethyl) amino] pyrrolo [2,1-f] [1.2.4] triazin-6-karboxylát/, ethyl-/5-ethyl-4-(4-morfolinyl)pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát/, ethyl-[5-ethyl-4-/ [3- (ΙΗ-1-imidazolyl)propyl]amino/pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] ,

2-methyl-5-[/5-methyl-6-[3-(2-H-l,2,3-2-triazolyl) propyloxy] pyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinyl/amino]fenol, ethyl-[5-ethyl-4-/[(1S)-1-fenylethyl]amino/pyrrolo[2,1-f][1.2.4] triazin-6-karboxylát},

Ethyl-[5-ethyl-4-/[(IR)-1-fenylethyl]amino/pyrrolo[2,1-f]158 [1,2,4jtriazin-6-karboxylát],

Ethyl-[5-ethyl-4-/[2-(2-pyridyl)ethyl]amino/pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] ,

Methyl-/4-[(4-kyano-3-hydroxyfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/,

Ethyl-/4-[(cyklohexylmethyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1.2.4] triazin-6-karboxylát/,

Ethyl-[4-/[(4-kyanocyklohexyl)methyl]amino/-5-ethylpyrrolo[2,1-f ] [1,2,4 ] triazin-6-karboxylát],

Ethyl-/4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-5-(fenylmethyl)pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát/,

Ethyl-[5-(fenylmethyl)-4-/[1-(fenylmethyl)-lH-5-indazolyl]amino/pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát], ethyl-{/4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-(fenylmethyl)pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát/, ethyl-[4-/[(4-bromfenyl)methyl]amino/-5-ethylpyrrolo[2,1-f] [1.2.4] triazin-6-karboxylát], ethyl-/5-ethyl-4-[(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/,

N-3-(bromfenyl)-5-methyl-6-[3-(2H-1,2,3-2-triazolyl)propyloxy]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinamin,

N-4-(brom-2-fluorfenyl)-5-methyl-6-[3-(2H-1,2,3-2-triazolyl)propyloxy]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-4-triazinamin,

1,3-dihydro-3-/5-methyl-6-[3-(2H-1,2,4-2-triazolyl)propyloxy] pyrrolo [2,1-f ] [1,2,4]-4-triazinyl/-2H-2-indolon, ethyl-[5-ethyl-4-/[(1-hydroxycyklohexyl)methyl]amino/pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát], ethyl-[4-/[(3-bromfenyl)methyl]amino/-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát], ethyl-[4-/[(2-bromfenyl)methyl]amino/-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát],

5-ethyl-N,N-dimethyl-4-/[1-(fenylmethyl)-ΙΗ-5-indazolyl]amino/pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]-5-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

159 • ·

4'

4· 44

4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-propyl-N-[3-Jl-pyrrolidinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

N- (3-bromfenyl)-5-methyl-6- [3 - (4-morfolinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinamin, methyl-/4-[(3-chíor-4-fluorfenyl)amino]-5-[3-(fenylmethoxy)propyl]pyrrolo[2,1-f][1/2,4]triazin-6-karboxylát/ a methyl-[4-/[1-(fenylmethyl)-ΙΗ-5-indazolyl]amino/ pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát].

Claims (18)

1. Sloučenina obecného vzorce I (I) ·· ftft ftft ftft • · · · · · · • 9 · · · · • · · · · · ft··· ve kterém

   X a Y jsou nezávisle zvoleny z atomu kyslíku, skupiny —OCO, atomu síry, skupiny -SO, S0₂, -CO, -CO₂ -NR¹⁰, -NR^UCO,

   -nr¹²conr¹³,

   CONR¹⁹, atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, nebo X

   -NR¹⁴CO2, -NR¹⁵SO2, -NR¹⁶SO2NR¹⁷, -SO2NR¹⁸,

   Λ.

   Z je zvoleno z atomu kyslíku, síry, dusíku nebo skupiny

   -CR²⁰,

   R¹ představuje atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, skupinu -SH, SCH3, -OCOR²¹, -SOR²\ -so2r“, -so₂nr^r

   22 ολλ r>23 _Μτ>24„25 __CO₂R^2$, -CONNR^2?R²⁸, ~NH₂,

   -NR²⁹SO₂NR³⁰R³¹,

   -NR³²SO₂R³³,

   -NR³⁴COR³⁵,

   -NR³⁶CO₂R³⁷,

   -NR³⁸CONR³⁹R⁴⁰, kyanoskupinu,

   R² a R³ každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou alkynylovou skupinu, substituovanou skupinu, arylovou skupinu, skupinu, heterocyklickou heterocyklickou skupinu, substituovanou heterocykloalkýlovou atom halogenu, nitroskupinu nebo skupinu, alkynylovou substituovanou arylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu nebo substituovanou

   161 ·· «··fc heterocykloalkylovoi

   l.

   ΙΏίΙ, nebo j estliže představuje atom ,2 halogenu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu, R chybí, nebo jestliže Y představuje atom halogenu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu, R³ chybí,

   R⁴ a R⁵ každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, substituovanou heterocyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, nebo mohou R⁴ a R⁵ dohromady vytvářet popřípadě substituovaný monocyklický nasycený nebo nenasycený karbocyklicky nebo heterocyklický kruh s 5 až 7 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovaný bicyklický nasycený nebo nenasycený karbocyklický nebo heterocyklický kruh se 7 až 11 atomy uhlíku, s výjimkou v případě, že Z představuje atom kyslíku nebo síry, kdy R⁵ chybí, nebo představuje-li Z atom dusíku, nepředstavuje ani R⁴ ani R⁵ atom vodíku,

   R⁶ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heterocyklickou' skupinu, substituovanou heterocyklickou skupinu, skupinu -NR⁷R⁸, -OR⁹ nebo atom halogenu, ⁸ R⁹, R¹⁰, R^u, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹

   26 π 2 7 i->28 _π29 _D30 _O31 r,32

   R⁷, R⁸

   R· r\ f Γ\ f Λ , Λ , f Γ\ t\

   R³⁸, R³⁹ a R⁴⁰ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou substituovanou alkylovou skupinu, arylovou substituovanou arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu nebo substituovanou heterocyklickou skupinu,

   R²³, R³³ a R³⁷ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu nebo substituovanou skupinu, skupinu, ,22

   162 ietej.acyklickou skupinu a

   R²⁰ je zvolen ze skupiny zahrnující atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu, nebo R²⁰ chybí, jestliže uhlík, ke kterému se napojuje, je součástí nenasyceného arylového nebo heteroarylového kruhu, za podmínek, že:

   a. jestliže X představuje skupinu -SO, -S0₂, -NR¹³CO2 nebo -NR¹⁴SO2, R² nesmí představovat atom vodíku,

   b. jestliže Y představuje skupinu -SO, -S0₂, -NR¹³CO2 nebo -NR¹⁴SO2, R³ nesmí představovat atom vodíku, její enantiomery, diastereoizomery a farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva a jejich solváty.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

   N-(4-chlorfenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin, 2-methyl-5-(pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-4-triazinylamino)fenol, 7-brom-N-(4-chlorfenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinamin, N-(4-chlor-2-fluorfenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinamin, 2-methyl-5-[(6-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-4-triazinyl)-amino]fenol,

   N-(4-brom-2-fluorfenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinamin, 2-methyl-5-[(5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinyl)amino]fenol,

   5-/[2-(dimethylamino)pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-4-triazinyl]amino//2/methylfenol,

   5-[(5,7-dimethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinyl)amino]—

   -2-methylfenol,

   5-[(6-ethyl-5,7-Dimethylamino)pyrrolo[2,1-f] [1,2,4] -4-triazinyl]amino/-2-methylfenol,

   5-/[(5,6-dimethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinyl)amino]-2-methylfenol,

   2-methyl-5-[(7-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-4-triazinyl) • · '· 6 · · · ,· · '·; ·' · • · fc · ♦··. · ¹ · ·'

   163 • · · fcfc·· fcfcfc • · · · · · · · ·» · · fc · · ·

   N-(4-brom-2-fluorfenyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-4-triazinamin,

   N-(4-brom-2-fluorfenyl)-7-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-4-triazinamin,

   1-[2,3-dihydro-6-(pyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinylamino)-ΙΗ-1-indolyl]ethanon,

   N-(4-brom-2-fluorfenyl)-6-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-4-triazinamin,

   5- [ (5-ethylpyrrolo [2,1-f],[1,2,4] - 4-triazinyl) amino] -2-methylfenol, methyl-/4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-methylpyrrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/,

   4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f]:[1,2,4] triazin-6-methanol, kyselina 4-/(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylová,

   1— {[4-/(3-hydroxy-4-methylfenvl)amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-6-triazinyl]karbonyl}-4-methylpiperazin,

   4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-methyl-N-[2-(1-pyrro•lidinyl) ethyl] pyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-6-karboxamid, ethyl-[4-/(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino/-5-fenylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] , methyl-[4-/(3-methoxy-4-methylfenyl)amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] ,

   2- methyl-5-/[5-methyl-6-(1H-1,2,4-1-triazolylmethyl)pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-4-triazinyl]amino/fenol, methyl-[4-/(3-kyanofenyl)amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát], methyl-[4-/(3-karboxyfenyl)amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát], methyl-[4-/[3-(acetylamino)fenyl]amino/-5-methylpyrrolo-[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] , methyl-[4—/(3-fluor-4-methylfenyl)amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] ,

   164 methyl-[5-methyl-4-/(4-methyl-3-nitrofenyl)amino/pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] , methyl-[5-methyl-4-/[3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl]amino/pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát ] , methyl-[4—/(3-kyano-4-methylfenyl)amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] , methyl-[4-/(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-6-indolyl)amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát], methyl-[4-(2,3-dihydro-lH-l-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1.2.4] triažin-6-karboxylát], methyl-[4-/(3-amino-4-methylfenyl)amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] , methyl-[4-/(4-brom-2-fluorfenyl)amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] , methyl-/4-[(2,3-dihydro-lH-6-indolyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/,

   Methyl-[5-methyl-4-(5-chinolinylamino)-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] , methyl-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát], methyl-/4-[(3,4-dimethylfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1.2.4] triazin-6-karboxylát/, methyl-/4-[/5-(hydroxymethyl)-2-methylfenyl/amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-[(ΙΗ-6-indazólylamino)-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1.2.4] triazin-6-karboxylát], methyl-/4-[(4-brom-3-methylfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-/4-[(4-chlor-3-nitrofenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-/4-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-/5-methyl-4-[(5-methyl-2-pyridyl)amino]pyrrolo-[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-/4-[(ΙΗ-5-benzotriazolyl)amino]-5-methylpyrrolo165 •· · · · · · · · · ·' · · • ·- · · · '· · · 9' » * · • · · · · · · * · » · · · . · · · · · · * · · • · · » · · «I · * · • · « · · · · · · · · · · · · · [2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-/5-methyl-4-[/2-methyl-5-[(methylsulfonyl)amino]fenyl/amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-/4-[(1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-7-chinolinyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-/4-[(1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-7-chinoliny1) amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-/4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-/4-[(3-hydroxyfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1.2.4] triazin-6-karboxylát/, methyl-/4-[/2-(aminosulfonyl)fenyl/amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, fenylmethyl-/4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-methylpyrrolo- [2,1-f][1,2,4]triazin-6-karbamát/, methyl-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát], methyl-/4-[(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-/4- [ (3-hydroxy-2-methylfenyl) amino] -5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-[4-(2-benzothiazolylamino)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1.2.4] triazin-6-karboxylát], methyl-[4-/[3-hydroxy-4-/(fenylsulfonyl)amino/fenyl]amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát], methyl-[4—/[3-(aminosulfonyl)-4-methylfenyl]amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] , methyl-/4-[(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-5-isoindolyl) amino]-5- -methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-/4-[/3-(hydroxymethylamino)fenyl/amino]-5-methylpyrrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-[4-(ΙΗ-6-indolylamino)-5-methylpyrrolo[2,1-f] — [1,2,4]triazin-6-karboxylát],

   5-[(6-amino-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]—4— triazinyl)amino]-2-methylfenol,

   166 methyl-/4-[(3-karboxv-4-hydroxyfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-[4-(3-hydroxyfenoxy)-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát], methyl-/5-methyl-4-[(4-fenoxyfenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-/5-methyl-4-[(1,2,3,4-tetrahydro-l, 4-dioxo-6-ftalazinyl)amino]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-[4-/[3-(hydroxysulfonyl)fenyl]amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát], methyl-[4-/[3—/(butylamino)sulfonyl/fenyl]amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát], methyl-/4-[/3-(aminosulfonyl)fenyl/amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxylát/, ethyl-/4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-[4-/[3-(hydrazinokarbonyl)fenyl]amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] , methyl-/5-methyl-4-[/3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl/amino]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát/, ethyl-[5-ethyl-4-/(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxyÍát] , ethyl-[5-ethyl-4-/(6-methoxy-3-pyridyl)amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát], ethyl-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)pyrrolo[2,1-f][1, 2,4]triazin-6-karboxylát], ethyl-/4-[(4-brom-2-fluorfenyl)amino]-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/,

   4-[(4-brom-2-fluorfenyl)amino]-5-methoxy-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

   4-[(4-brom-2-fluorfenyl)amino]-5-methoxy-N-methyl-N-[2- (1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid, methyl-/4-[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]-5-methylpyrrolo167 fcfc fcfc fcfc fcfc fcfc fcfc fc · · fc · fcfc · · fc · · • « · fcfc fcfc fc fc · • fcfc · fcfcfc fc fcfc fcfc ···· fcfc fcfc fcfc ···· [2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát/,

   Ethyl-/4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/,

   Ethyl-/5-methoxy-4-[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, ethyl-/5-ethyl-4-[(4-methoxyfenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1.2.4] triazin-6-karboxylát/, ethyl-/4-[(3-amino-4-methylfenyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4] t riazin-6-ka.rboxylát}, diethyl-/4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5,6-dikarboxylát/, ethyl-[5-ethyl-4-/(4-methyl-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl)amino/pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát], kyselina 5-ethyl-4-[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylová, methyl-/5-ethyl-4-[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-l-benzimidazolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] , methyl-[5-methyl-4-(1,2,3,4-tetrahydro-3-oxo-l-chinoxalinyl)pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát], methyl-[5-methyl-4-/[1-(fenylmethyl)-ΙΗ-5-indazolyl]amino/pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] , methyl-[4-/[6-(acetylamino)-3-pyridyl]amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] ,

   5-ethyl-4-[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid, 5-ethyl-4-[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid, ethyl-/4-[(6-chlor-3-pyridyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát/, ethyl-[5-ethyl-4-(ΙΗ-6-indazolylamino)pyrrolo[2,1-f]/ [1.2.4] triazin-6-karboxylát, ethyl-[4-/[6-methoxy-3-pyridyl]amino/-5~methylpyrrolo168 • 9 9 9 ·9 9 9 9 9-.

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 -9 9

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   9 99 9 99 9 9 9 9.

   99 9999 99 <9 ·· 9999 [2,T-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] , fenylmethyl-[/4-[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-6-triazinyl/karbamát], kyselina 4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylová, ethyl-(4-hydroxy-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát, methyl-[4-/2,3-dihydro-5-[(methylsulfonyl)amino]-2-oxo-lH-3-indolyl/-5-methylpyrrolo[2>1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát], ethyl-/5-ethyl-4-[(4-hydroxyfenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1.2.4] triazin-6-karboxylát/, kyselina 4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)pyrrolo[2,í-f][1.2.4] triazin-6-karboxylová, methyl-[5-methyl-4-(ΙΗ-3-pyrazolylamino)pyrrolo[2,1-f][1.2.4] triazin-6-karboxylát], methyl-/4-[(4-methoxyfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-/4-[(3,4-dimethoxyfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-/5-methyl-4- [ (5-methyl-lH-3-pyrazolyl).amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-[4-(2,3-dihydro-3-oxo-lH-2-indazolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát], methyl-[4-(2,3-dihydro-3-oxo-lH-l-indazolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] , methyl-[4-(6-fluor-2-hydroxy-lH-3-indolyl)5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] , methyl-[4-(6-brom-2-hydroxy-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] , methyl-/4-[5-(aminosulfonyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-[4-/2,3-dihydro-5-/{[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino]sulfonyl/-2-oxo-lH-3-indolyl/-5-methylpyrrolo[2,1-f]169 • ·

   9 9 9 >9 9

   99 9 9999 99 9 r ί_ , 2 _f 4 ] 12? i 3. z i η- β^—k32?feoxyl át ] _r methyl-[4-/2,3-dihydro-2-oxo-5-/{[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amino}sulfonyl/-lH-3-indolyl/-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát], methyl-[4-(5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2, 4]triazin-6-karboxylát], methyl-/4-[2,3-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-1H-3-indolyl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, diethyl-/4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5,6-dikarboxylát/, methyl-[4-/2,3-dihydro-6-(methylsulfonyl)-2-OXO-1H-3-indolyl/-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát], methyl-[4-/5-[(dimethylamino)sulfonyl]-2,3-dihyro-2-oxo-lH-3-indolyl/-'5-methylpyrrolo [2,1-f ] [1,2,4] triazin-6-karboxylát], methyl-/4-[5-(aminokarbonyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl]-5-methoxypyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát/, fenylmethyl-[4-(2,3-dihydro-2~oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karbamát], methyl-[4-(5-kyano-2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát], methyl[-4-(2,3-dihydro-6-methyl-2-oxo-lH-pyrazolo[2,3-d]-3pyrimidinyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6karboxylát], methyl-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrazolo[2,3-b]-3-pyridyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát],

   4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-N,5-dimethyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid,

   4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6170 ·· ·· ·· ·· ·· ·· ···· ©··· * ♦· · ··· · · · · · ·· ·· ···· ·· ·· · ···· ₌ 1^· —t v~V\ ττ -I w 4 /-1 Λ.Ο. X XUACUILJ. Xt j

   4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N-[3-.(4-morfolinyl) propyl] pyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-6-karboxamid,

   4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N-[2-(4-morfolinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

   4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-N-{/[3-(dimethylamino) propyl]amino/karbonyl}-Nrethyl-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid, methyl-[4-/2,3-dihydro-5-/[(2-hydroxyethyl)amino]sulfonyl/-2-oxo-lH-3-indolyl/-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát], methyl-[4-/2,3-dihydro-5-(4-morfolinylsulfonyl)-2-OXO-1H-3-indolyl/-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát], methyl-/4-[2,3-dihydro-5-/(methylamino)sulfonyl/-2-oxo-lH-3—indolyl]—5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin—6-karboxylát/, ethyl-/4-[(3-bromfenyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f ] [1,2,4]triazin-6-karboxylát/, ethyl-/5-ethyl-4-[(4-fenoxyfenyl)amino]pyrrolo[2,l-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, ethyl-[5-ethyl-4-/[1-(fenylmethyl)-ΙΗ-4-indazolyl]amino/pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát], methyl-[4-(6-kyano-2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] , methyl-[4-(2,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l-pyrazolyl) -5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] ,
3. 3-(6-amino-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinyl)-1,3dihydro-2H-2-indolon,

   3- (6-amino-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinyl)-1,3dihydro-2H-2-indolon,
4. 4- [(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(4-morfolinyl) propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid,

   171 iolyl)

   9 · 9

   9 9 99

   99 9999

   99 9999 _ í η H \ z H r o —- O — ζλ v r\ ----- .

   i* u.·. 4- j-xi

   Μ_Γ4-ί?.3-Ηΐ1ν s —1 u_Q —-5 ⁹ — nic ony j.pyi iuiU' [2,1-f][1,2,4]-6-triazinyl]-Ν'-[2-(4-morfolinyl)ethyl]urea,

   N-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-β-triazinyl]-N' -[3-(4-morfolinyl)propyl]urea,

   N-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-6-triazinyl]-Ν'-[4-(4-morfolinyl)butyl]urea,
5. 5-ethyl-4-/[1-(fenylmethyl)-ΙΗ-5-indazolyl]amino/pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-methanol, methyl-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát],

   5-ethyl-4-[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]-N-[2-(1-pyrrolidinyl) ethyl] pyrrolo [2,. 1-f] [1,2,4] t r ia z in-6-karboxamid, 5-ethyl-4-[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6—karboxamid,

   5-ethyl-N-[3-(1H-1-imidazolyl)propyl]-4-[/1-(fenylmethyl)-lH-5-indazolyl/amino]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid,

   4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid,

   4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N-[3-(4-methyl1-piperazinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

   4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methoxy-N-[3-(1H-1,2,3-1-triazolyl)propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid,

   4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methoxy-N-[3-(1H-1,2,3-2-triazolyl)propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid,

   4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methoxy-N-[3-(1H-1,2,4-1-triazolyl)propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid,

   4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N-[3-(2-methyl-lH-imidazolyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6• 9

   172 • ·

   9444 »4 V • 4 » · • 9 49 « 9 4 ·

   94 99 t« 49 9 9-4 4

   4 4 9

   4 4 9

   44 949 ·

   -1/2 rbnvcm-i rí

   4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N- [4-(4-morfolinyl)butyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

   4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-N,5-dimethyl-N-[3-(4-morfolínyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

   4- (6-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N- [3- (4-morfolinyl) propyl] pyrrolo [-2,1-f] [1,2,4] triazin-6-karboxamid,

   5- ethyl-N-[2-(4-morfolinyl)ethyl]-4-/[1-(fenylmethyl)-1H-5-indazolyl]amino/pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid,

   5-ethyl-N-/6-[3-(ΙΗ-1-imidazolyl)propyl]-2-pyridyl/-4-/[1—(fenylmethyl)-ΙΗ-5-indazolyl]amino/pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

   4-(5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f ][1,2,4]triazin-6- . -karboxamid,

   4- (3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid, ethyl-[7-brom-5-ethyl-4-/[1-(fenylmethyl)-ΙΗ-5-indazolyl]amino/pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] , 7-brom-5-ethyl-4-/[1-(fenylmethyl)-ΙΗ-5-indazolyl]amino/pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-methanol,

   N-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-6-triazin-yl]-4-morfolinbutanamid,

   5- ethyl-6-/[2-(4-morfolinyl)ethoxy]methyl/-N-[1-(fenylmethyl) -ΙΗ-5-indazolyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin, 7-brom-5-ethyl-N-[2-(4-morfolinyl)ethyl]-4-/[1-(fenylmethyl) -ΙΗ-5-indazolyl]amino/pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

   4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

   4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-N,5-dimethylpyrrolo173 • · · • < · » · · ·· ·»·4 [2.1-f] [1-2,-4] 132 i η z in— 6—ks rboxsxnid

   4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methoxy-N-[3-(1H-1,2,4-1-triazolyl)propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2, 4]triazin-6-karboxamid,

   4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methoxy-N-[3-(4-morfolinyl) propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid,

   4-[(4-bromfenyl)amino]-5-methyl-N[3-(4-morfolinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid,

   N-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-3-indoly!)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-6-triazinyl]-2-methylpropanamid,

   3- [6-(dimethylamino)-7-(hydroxymethyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinyl]-1,3-dihydro-2H-2-indolon,

   N-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-6-triazinyl]methansulfonamid, '3-(5,6-dimethoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinyl)-1,3-dihydro-2H-2-indolon,

   N-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4] -6-triazinyl] -4-morf olinpropansulf onarnid, fenylmethyl-{[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4]-β-triazinyl]karbamát},

   4- [5-(aminosulfonyl)-2,3-Dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl]-5-methyl-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid,

   1.3- dihydro-3-/5-methoxy-6-[/4-(4-methyl-l-piperazinyl)butyl/amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinyl/-2H-2-indolon, 3-(6-amino-5-methoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinyl/-1,3-dihydro-2H-2-indolon,

   1.3- dihydro-3-/5-methoxy-6-[/4 —(4-morfolinyl)butyl/amino]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-4-triazinyl/-2H-2-indolon, ethyl-{4-[(3-hydroxy-5-methylfenyl)amino]-5-methylpyrrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát}, methyl-{4-[4-ethyl-3-hydroxyfenyl)amino]-5-methylpyrrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát},

   1.3- dihydro-3-[5-methyl-6-/2-(1H-1,2,4-1-triazolyl)ethoxy]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinyl]-2H-2-indolon, • ' ·

   174

   5- [ (5,- 6-dimethoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] -4-triazinyl) amino] -2-methylfenol, methyl-{4-[(4-brom-3-hydroxyfenyl)amino]5-methylpyrrolo [2, 1-f ] [1, 2, 4] triazin-6-karboxylát } , methyl-{4-/[3-hydroxy-4-(1-methylethyl)fenyl]amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát}, methyl-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát], methyl-/4-[(4-hydroxy-2-naftalenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-/4-[(4-karboxy-3-hydroxyfenyl)amino]-5-methylpyrrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylátú, methyl-/4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-{4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát},

   1, 3-dihydro-3-(6-methoxy-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-4-triazinyl)-2H-2-indolon, methyl-/4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/,

   4-/3-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-6-triazinyl]-1-oxopropyl/morfolin, 1-/3-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo [2,1-f][1,2,4]-6-triazinyl]-l-oxopropyl/-4-methylpiperazin, ethyl-[4-/[1-(fenylmethyl)-ΙΗ-5-índazolyl]amino/-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát], ethyl-[4 — /[1-(fenylmethyl)-ΙΗ-5-indazolyl]amino/-5-propylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát], ethyl-/4-[(4-bromfenyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl—[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5,6-dimethoxypyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-karboxylát], methyl-{4-[(4-butyl-3-hydroxyfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát},

   4 44

   175

   44 · · · · · · methyl-{4- [ (3-hyd.roxy-4-propylfenyl) amino] -5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát}>

   methyl-{4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-propylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát},

   4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-N-(2-methoxyethyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

   4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-N-(3-methoxypropyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

   4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N-[(tetrahydro2-furanyl)methyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid, ethyl-{5-ethoxy-4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl) amino] pyrrolo [2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát},

   4-[(4-ethyl-3-hydroxyfenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(4-mořfolinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid, .4- [ (4-brom-3-hydroxyfenyl) amino] -5-methyl-N- [3- (4-morfolinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid,

   4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(2H-1,2,32-triazolyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid, ethyl-[5-ethyl-4-(fenylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát], ethyl- [5-ethyl-4- (me.thylfenylamino) pyrrolo [2,1-f ].[1,2,4] triazin-6-karboxylát], ethyl-[5-ethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinyl)pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] , ,4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-N-(3-methoxypropyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxamid,

   4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

   4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-N,5-dimethylpyrrolo [2,1f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

   N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid, ethyl-[5-ethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinyl) -.

   ·· ···· ·· ·· ·· ···· pyrrolo[2,1 — f] [1,2_r4]tri3zin~ 6—ksrboxylátj _r ethyl-/5-ethyl-4-[(fenylmethyl)amino]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát/, ethyl[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-ethoxypyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát],

   4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid, ethyl-/5-ethy1-4-[(2-fenylethyl)amino]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]· triazin-6-karboxylát},

   N-[4-(dimethylamino)butyl]-4-[(3-hydroxy-4-methylfenýl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid, ethyl-/4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-(1-methylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/,

   4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(1-methylsulfonyl) propyl] pyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-6-karboxamid, ethyl-/4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)methyl]-5-(1-methylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, fenylmethyl-[/4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-5ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]-6-triazinyl/karbamát], ethyl-[5-(1-methylethyl)-4-/[1-(fenylmethyl)-ΙΗ-5-indazo.lyl]amino/pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát] , ethyl-[4-(butylamino)-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát], ethyl-/5-ethyl-4-[(2-methoxyethyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1.2.4] triazin-6-karboxylát/, ethyl-/5-ethyl-4-(4-morfolinyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát/, ethyl-[5-ethyl-4-/[3-(IH-l-imidazolyl)propyl]amino/pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát],

   2-methyl-5-[/5-methyl-6-[3-(2-H-l,2,3-2-triažolyl)propyloxy] pyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinyl/amino]fenol,

   1,3-dihydro-3-[5-methoxy-6-(fenylmethoxy)pyrrolo[2,1-f][1.2.4] -4-triazinyl]-2H-2-indolon, ethyl-[5-ethyl-4-/[(1S)-1-fenylethyl]amino/pyrrolo[2,1-f][1.2.4] triazin-6-karboxylát},

   177 ethyl^- [ 5-ethyl-4-/ [ (IP.} —l—fenyIsthy1] om η /r\vi 5-*i.ív.j-íí.SJ / £-» _y J [1.2.4] triazin-6-karboxylát], ethyl-[5-ethyl-4-/[2-(2-pyridyl)ethyl]amino/pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] , methyl-/4-[(4-kyano-3-hydroxyfenyl)amino]-5-methylpyrrólo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát/, ethyl-/4-[(cyklohexylmethyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1.2.4] triazin-6-karboxylát/, ethyl-[4-/[(4-kyanocyklohexyl)methyl]amino/-5-ethylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát] , ethyl-/4- [(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-5-(fenylmethyl)pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát/, ethyl-[5-(fenylmethyl)-4-/[1-(fenylmethyl)-ΙΗ-5-indazolyl]amino/pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát], ethyl-{/4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-.(fenylmethyl)pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát/, ethyl-[4-/[(4-bromfenyl)methyl]amino/-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1.2.4] triazin-6-karboxylát], ethyl-/5-ethyl-4-[(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino]pyrrolo[2,1-f ] [1,2,4].triazin-6-karboxylát/, .N-3-(bromfenyl)-5-methyl-6-[3-(2H-1,2,3-2-triazolyl)propyloxy]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinamin,

   N-4-(brom-2-fluorfenyl)-5-methyl-6-[3-(2H-1,2,3-2-triazolyl ) propyloxy] pyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinamin,

   1,3-dihydro-3-/5-methyl-6-[3-(2H-1,2,4-2-triazolyl)propyloxy] pyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinyl/-2H-2-indolon, ethyl-[5-ethyl-4-/[(1-hydroxycyklohexyl)methyl]amino/pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát], ethyl-[ 4—/[(3-bromfenyl)methyl]amino/-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát], ethyl-[4-/[(2-bromfenyl)methyl]amino/-5-ethylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát],

   5-ethyl-N,N-dimethyl-4-/[1-(fenylmethyl)-ΙΗ-5-indazolyl]amino/pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

   4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-N-[3-(4-morfolinyl)178 • · propyl]-5-propylpyrrolo[2,1-f][1.2,4]tríazin-6-karboxamid,

   4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-propyl-N-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

   N-(3-bromfenyl)-5-methyl-6-[3-(4-morfolinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]-4-triazinamin, methyl-/4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-5-[3-(fenylmethoxy)propyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát/ a methyl-[4-/[1-(fenylmethyl)-ΙΗ-5-indazolyl]amino/ pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát] a její farmaceuticky přijatelné soli.

   3. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.

   4. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou a protirakovinným nebo cytotoxickým léčivem, zpracovaným v jednotné dávce.

   jodoxyfen, exemestan,

   5. Farmaceutický prostředek podle, nároku 4 vyzna čující se tím, že řečené protirakovinné nebo cytotoxické léčivo je zvoleno ze skupiny zahrnující tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, megestrolacetát, anastrozol, letrazol, borazol, flutamid, nilutamid, bicalutamid, - cyproteronacetát, goserelinacetát, luprolid, finasterid, herceptin, methotrexát, 5-fluorouracil, cytosinarabinosid, doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, daktinomycin, mithramycin, cisplatinu, karboplatinu, melfalan, chlorambucil, busulfan, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrosomočoviny, thiotepan, vinkristin, taxol, taxoter,

   179 ·· ·· ·· ·* • · · · · · · · 9 9 99 · · ·' • ·· 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9

   99 99 9· 9999 etoposid, teniposid, amsakrin, irinotekan, topotekan a epothilon.
6. 6. Způsob vytvoření antiangiogenního -účinku vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství k vytvoření antiangiogenního účinku sloučeniny podle nároku 1 teplokrevným druhům, které to potřebují.
7. 7. Způsob vytvoření účinku snižujícího cévní permeabilitu vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství k vytvoření účinku snižujícího cévní permeabilitu sloučeniny podle nároku 1 teplokrevným druhům, které to potřebují.
8. 8. Způsob inhibice aktivity proteinkinázv receptorů růstového faktoru vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 inhibujícího aktivitu proteinkinázy teplokrevným druhům, které to potřebují.
9. 9. Způsob inhibice aktivity tyrosinkinázy receptorů růstového faktoru vyznačující se tím, že zahrnuje podání sloučeniny podle nároku 1 v množství inhibujícím účinek tyrosinkinázy teplokrevným druhům, které to potřebují.
10. 10. Způsob léčby proliferativních onemocnění vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 3 teplokrevným druhům, které to potřebují.

    180 • 0 ·· ·· ·· • · · 0 ♦ ♦ · · • · 0 0 0··

    0 · · · 0· 0 0 0000 00
11. 11. Způsob léčby rakoviny vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 3 teplokrevným druhům, které to potřebují.
12. 12. Způsob léčby zánětu vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 3 teplokrevným druhům, které to potřebují.
13. 13. Způsob léčby autoimunitních onemocnění vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 3 savcům, kteří to potřebují. ,
14. 14. Způsob léčby proliferativních onemocnění vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 4 teplokrevným druhům, které to potřebují.
15. 15. Způsob léčby rakoviny vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 4 teplokrevným druhům, které to potřebují.
16. 16. Způsob léčby zánětu vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 4 savcům, kteří to potřebují.
17. 17. Způsob léčby autoimunitních onemocnění vyznač181 • 9 ·· • · • 9 9 • 9 » < I jící se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 4 savcům, kteří to potřebují.
18. 18. Způsob léčby onemocnění spojených s cestami transdukce signálu ovládanými prostřednictvím receptorů růstového faktoru vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 teplokrevným druhům, které to potřebují.