JP2008501703A

JP2008501703A - 脈管形成に関連する高増殖性疾患および疾患を処置するために有用なピロロトリアジン誘導体

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Publication number: JP2008501703A
Application number: JP2007515588A
Authority: JP
Inventors: デイクソン，ジユリー・エイ; ブレナン，キヤサリン; ミランダ，カール; チヤンドラー，ブレント; フイリツプス，バートン; フアン，ジヤンメイ; ブランズ，マイケル; マクルア，アンドレア; ジヨーンズ，ベンジヤミン; フー，ウエンラング; ビーラー，ドナルド; マグヌソン，スチーブン; クルエンダー，ハロルド・シー・イー
Original assignee: バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン
Priority date: 2004-06-03
Filing date: 2005-06-03
Publication date: 2008-01-24
Anticipated expiration: 2025-06-03
Also published as: AU2005252217B2; EP1765823B1; US20130225809A1; CA2569396C; GT200500137A; RU2401269C2; MXPA06013457A; KR20070035028A; US20070208013A1; MA28689B1; ECSP067043A; HK1109141A1; CN1993361B; AR049138A1; NZ551742A; PH12006502386B1; DE602005020293D1; MY145077A; ZA200700011B; CN1993361A

Abstract

本発明は、ピロロトリアジン化合物、そのような化合物を含有する製薬学的組成物、並びに脈管形成に関連する高増殖性疾患および疾患の予防および／または処置のためのこれらの化合物および組成物の使用に関する。

Description

本発明は、新規なピロロトリアジン化合物、そのような化合物を含有する製薬学的組成物、並びに脈管形成に関連する高増殖性障害および疾患の予防および／または処置のためのこれらの化合物および組成物の使用に関する。

発明の背景
１−２ｍｍ^３の寸法を越える進行性腫瘍成長を維持するためには、腫瘍細胞は線維芽細胞、平滑筋細胞、内皮細胞、細胞外マトリックス蛋白質、および可溶性因子よりなる維持構造である機能性支質を必要とすることは認識されている（非特許文献１）。腫瘍は例えばＰＤＧＦおよび形質転換性成長因子−ベータ（ＴＧＦ−ベータ）の如き可溶性成長因子の分泌により支質組織の生成を誘発し、それらは一方で例えば線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、および脈管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の如き宿主細胞による補体因子の分泌を刺激する。これらの刺激因子は新血管の形成すなわち脈管形成を包含し、それは酸素および養分を腫瘍に運びそしてそれを成長させそして転移経路を提供する。支質形成の阻止に向けられたある種の療法は広範囲の病歴タイプからの内皮腫瘍の成長を阻止するであろう（非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４）。しかしながら、脈管形成工程および腫瘍進行に関係する複雑な性質および複数の成長因子のために、単一経路に標的を当てる剤は限定された効果を有することがある。宿主支質内の脈管形成を誘発するために腫瘍により利用される多くの重要な信号化経路に対する処置を提供することが望ましい。これらは、支質形成の有効な刺激剤であるＰＤＧＦ（非特許文献５）、ＦＧＦ、化学−誘引剤並びに線維芽細胞および内皮細胞用の有糸分裂促進剤、並びに脈管新生の有効な調節剤であるＶＥＧＦを包含する。

胚の発達およびある種の脈管形成−依存性疾患の両者における脈管形成および脈管新生の多くの調節剤は脈管内皮成長因子（ＶＥＧＦ；脈管透過性因子、ＶＰＦとも称する）である。ＶＥＧＦは交互ＲＮＡスプライシングによりホモ二量体形態で存在する有糸分裂促進剤のイソ形態群を代表する。ＶＥＧＦイソ形態は脈管内皮細胞に高度に特異的であると報告されている（非特許文献６）。

ＶＲＧＦ発現は低酸素症（非特許文献７）により、並びに種々のサイトカイン類および成長因子、例えばインターロイキン−１、インターロイキン−６、表皮成長因子および形質転換性成長因子により、誘発されることが報告されている。現在までに、ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦ族の構成員は３種のトランスメンブラン受容体チロシンキナーゼ類（非特許文献８）であるＶＥＧＦ受容体−１（ｆｌｔ−１（ｆｍｓ−類似チロシンキナーゼ−１）としても知られる）、ＶＥＧＦＲ−２（受容体を含有するキナーゼ挿入領域としても知られる）の１種もしくはそれ以上と結合し、ＫＤＲのネズミ同族体は胎肝臓キナーゼ−１（ｆｌｋ−１）およびＶＥＧＦＲ−３（ｆｌｔ−４としても知られる）として知られる。ＫＤＲおよびｆｌｔ−１は異なる信号形質導入性質を有することが示された（非特許文献９、非特許文献１０）。それ故、ＫＤＲは無傷の細胞内では強い配位子−依存性チロシンホスホリル化を受けるが、ｆｌｔ−１は弱い応答を示す。それ故、ＫＤＲの結合は全範囲のＶＥＧＦが介在する生物学的応答の誘発に関する必須条件であると信じられる。

インビボで、ＶＥＧＦは脈管新生における中心的役割を演じ、そして脈管形成および血管の透過性化を誘発する。調節されないＶＥＧＦ発現が、異常な脈管形成および／または高透過性工程により特徴づけられる多くの疾患の進行に寄与する。ある種の剤によるＶＥ
ＧＦが介在する信号形質導入カスケードの調節が異常な脈管形成および／または高透過性工程の調節のための有用な方式を提供しうると信じられる。

脈管内皮成長因子（ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ）およびそれらの受容体（ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３）は腫瘍脈管形成だけなくリンパ管形成の重要な調節剤であもる。ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄは多くの腫瘍内で、主として腫瘍成長期間中に、しばしば実質的に増加するレベルで、発現される。ＶＥＧＦ発現は低酸素症、サイトカイン類、発癌遺伝子、例えばｒａｓ、により、または腫瘍抑制遺伝子の不活性化により、刺激される（非特許文献１１、非特許文献１２）。

ＶＥＧＦ類の生物学的活性はそれらの受容体との結合により介在される。ＶＥＧＦＲ３（Ｆｌｔ−４とも称する）は主として正常な成人組織内のリンパ管内皮上で発現する。ＶＥＧＦＲ３機能は新しいリンパ管形成に必要であるが、既存のリンパ管の維持には必要ない。ＶＥＧＦＲ３はまた腫瘍内の血管内皮上でも上方調節される。最近では、ＶＥＧＦＲ３のための配位子であるＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄが哺乳動物におけるリンパ管形成の調節剤として同定された。腫瘍−関連性リンパ管形成因子により誘発されるリンパ管形成は腫瘍内での新しい脈管の成長を促進して腫瘍細胞を全身的な循環に到達させうる。リンパ管を侵襲する細胞は胸郭管を介して血液流内に進む。腫瘍発現研究は、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−ＤおよびＶＥＧＦＲ３発現と原発性腫瘍が拡大する能力と直接関係する臨床病理因子（例えば、リンパ節関連性、リンパ管侵襲、二次転移、および無疾患生存）との直接的な比較を可能にした。多くの場合、これらの研究はリンパ管形成因子および原発性固体腫瘍が転移する能力の間の統計学的関係を示す（非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８）。

低酸素症は悪性細胞内のＶＥＧＦ生成に対する重要な刺激剤であるようである。ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化が低酸素症に応答する腫瘍細胞によるＶＥＧＦ誘発に必要である（非特許文献１９、非特許文献２０）。ＶＥＧＦ分泌の調節による脈管形成におけるその関連性の他に、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは悪性細胞侵襲並びにコラゲナーゼ活性およびウロキナーゼプラシミノーゲン活性剤発現の調節による異なる腫瘍タイプの泳動も促進する（非特許文献２１、非特許文献２２、非特許文献２３、非特許文献２４）。さらに、ＶＥＧＦは人間の臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）内で細胞外信号−調節された蛋白質キナーゼ（ＥＲＫ）を活性化する（非特許文献２５）。

ＰＤＧＦは、多くの腫瘍によりパラクリン方式で分泌されそして線維芽細胞、平滑筋および内皮細胞を促進して支質形成および脈管形成を進めると信じられる支質形成の重要な調節剤である。ＰＤＧＦは最初は類人猿の肉腫細胞のｖ−ｓｉｓ発癌遺伝子生成物として同定された（非特許文献２６）。成長因子は、それらの主要なアミノ酸配列中で６０％の相同性を共有するＡまたはＢ連鎖と称する２種のペプチド連鎖から構成される。連鎖は二硫化物架橋結合されてＡＡ、ＢＢもしくはＡＢホモ−またはヘテロ二量体のいずれかから構成される３０ｋＤａ成熟蛋白質を生成する。ＰＤＧＦは血小板内で高レベルであることが見出され、そして内皮細胞および脈管平滑筋細胞により発現される。さらに、ＰＤＧＦの製造は例えば劣悪に脈管された腫瘍組織内で見られるもののような低酸素条件下では上方調節される（非特許文献２７）。ＰＤＧＦはＰＤＧＦ受容体である１１０６アミノ酸１２４ｋＤａトランスメンブランチロシンキナーゼ受容体と高い親和力で結合する（非特許文献２８）。ＰＤＧＦＲは、それらのアミノ酸配列における全体的に３０％の相同性およびそれらのキナーゼ領域間の６４％相同性を有するホモ−またはヘテロ二量体連鎖として見出されている（非特許文献２９）。ＰＤＧＦＲは、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ３（Ｆｌｔ４）、ｃ−Ｋｉｔ、およびＦＬＴ３を包含する分裂したキナーゼ領域を有するチロシンキナーゼ群の構成員である。ＰＤＧＦ受容外は主として線維芽細胞、平滑筋細胞、および周皮細胞上で、そしてそれより少ない程度でニューロン、腎臓糸状体間質、リ
ディグ（Ｌｅｙｄｉｇ）、および中枢神経系のシュバーン（Ｓｃｈｗａｎｎ）細胞上で発現する。受容体との結合時に、ＰＤＧＦは受容体二量体化を誘発しそして受容体のキナーゼ活性を高め且つＳＨ２蛋白質結合領域の活性化による下流エフェクターの再成長を促進するチロシン基の自己−およびトランス−ホスホリル化を受ける。多くの信号化分子がＰＥ−３−キナーゼ、ホスホリパーゼＣ−ガンマ、ｓｒｃおよびＧＡＰを包含する活性化されたＰＤＧＦＲとの複合体を生成する（非特許文献３０）。ＰＩ−３−キナーゼの活性化により、ＰＤＧＦは細胞運動および泳動を包含するＲｈｏ信号化経路を活性化し、そしてＧＡＰの活性化により、ｐ２１−ｒａｓの活性化およびＭＡＰＫ信号化経路による有糸分裂誘発を誘発する。

成体においては、ＰＤＧＦの主要な機能は外傷治癒速度を促進し且つ高めそして血管ホメオスタシスを維持することである（非特許文献３１、非特許文献３２）。ＰＤＧＦは血小板内で高濃度で見られそして線維芽細胞、平滑筋細胞、好中球および大食細胞のための化学的誘引剤である。外傷治癒におけるその役割の他に、ＰＤＧＦは脈管ホメオスタシスの維持を助けることが知られている。新血管の発達中に、ＰＤＧＦは血管の構造的一体性にとって必要な周皮細胞および平滑筋細胞を再成長させる。ＰＤＧＦは腫瘍の新脈管形成中に同様な役割を演ずると思われる。脈管形成におけるその役割の一部として、ＰＤＧＦは間隙流体圧力を調節して、連結組織細胞および細胞外マトリックスの間の相互作用のその調節により血管の透過性を調節する。ＰＤＧＦＲ活性の阻止は間隙圧力を低下させそして腫瘍内の細胞毒性流入を促進してこれらの剤の抗−腫瘍効力を改良しうる（非特許文献３３、非特許文献３４）。

ＰＤＧＦは、ＰＤＧＦＲ受容体のパラクリンまたはオートクリン刺激のいずれかによる支質細胞もしくは腫瘍細胞上での直接的な、または再組み合わせによる受容体の増殖もしくは受容体の活性化による、腫瘍成長を促進する。過剰発現されたＰＤＧＦは、多分支質形成および脈管形成の誘発に対するＰＤＧＦの直接的な影響によりＰＤＧＦ受容体を発現しない２種の細胞タイプであるヒト黒色腫細胞および角質細胞を形質転換させうる（非特許文献３５、非特許文献３６）。腫瘍支質のこのパラクリン刺激は直腸、肺、乳房、および前立腺の癌においても観察され（非特許文献３７、非特許文献３８、非特許文献３９、非特許文献４０、非特許文献４１）、そこでは腫瘍はＰＤＧＦを発現するが、受容体は発現しない。分析された腫瘍の大きなファクション（ｆａｃｔｉｏｎ）が配位子ＰＤＧＦおよび受容体の両方を発現する腫瘍細胞成長のオートクリン刺激は、神経膠芽腫（非特許文献４２）、軟質組織肉腫（非特許文献４３）および卵巣癌（非特許文献４４）、前立腺癌（非特許文献４５）、膵臓癌（非特許文献４６）および肺癌（非特許文献４７）において報告されていた。受容体の配位子非依存性活性化はそれより少ない程度で見られたが、慢性骨髄性単球白血病（ＣＭＭＬ）においては報告されており、そこでは染色体転座事象がＥｔｓ−類似転写因子ＴＥＬおよびＰＤＧＦ受容体の間の融合蛋白質を生成する。さらに、ＰＤＧＦＲ中の活性化変異が、ｃ−Ｋｉｔ活性化が関与しない胃腸支質腫瘍内で見出された（非特許文献４８）。ある種のＰＤＧＦＲ抑制剤は腫瘍支質発達を妨害するであろうしそして腫瘍成長および転移を阻止すると信じられる。

インビトロでの腫瘍細胞増殖検定における活性および臨床設定における抗−腫瘍活性の間の関連性は当該技術で確立していた。例えば、タキソール抑制剤（非特許文献４９）、タキソテレ抑制剤（非特許文献５０）、およびトポイソメラーゼ抑制剤（非特許文献５１）の治療用途。

クロマチンと称するより高位の複合体を選択することにより、細胞はそれらのＤＮＡを保護する。クロマチン縮合は糸状体分裂およびアポプトーシスにより誘発される細胞死滅中に明白であるが、クロマチン脱縮合は複製、修復、組み換えおよび転写に必要である。ヒストン類はＤＮＡ縮合の調節に関与するＤＮＡ−結合蛋白質の一部であり、そしてヒス
トンテイルの転写後修飾は細胞サイクル中に起きる動的縮合／脱縮合における重要な役割を演ずる。ヒストンＨ３のテイルのホスホリル化は転写および細胞分割の両者に関与する（非特許文献５２）。多くの蛋白質キナーゼ類はヒストンＨ３をホスホリル化することが報告されており、そしてこれらのキナーゼ類は信号形質誘導および糸状体キナーゼ類の両者として機能する。

ピロロトリアジン誘導体は特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７および特許文献８にキナーゼ抑制活性を有するとして記載されていた。

米国特許出願第10/289,010号明細書米国特許第6,670,357号明細書国際公開第2001/19828号パンフレット国際公開第2003/042172号パンフレット国際公開第2004/009542号パンフレット国際公開第2004/009601号パンフレット国際公開第2004/009784号パンフレット国際公開第2004/013145号パンフレット Folkman、J.、Semin Oncol、2002.29(6 Suppl 16)、15-8 George、D. Semin Oncol、2001.28(5 Suppl 17)、27-33 Shaheen、R.M.、et al.、CancerRes、2001. 61(4)、1464-8 Shaheen、R.M.、et al. CancerRes、1999. 59(21)、5412-6 Ostman、A. and C.H. Heldin、AdvCancer Res、2001、80、1-38 Farrara et al. Endocr. Rev.1992、13、18; Neufield et al. FASEB J. 1999、13、9 Shweiki et al. Nature 1992、359、843 Mustonen et al. J. CellBiol.、1995、129、895 Waltenberger et al. J. Biol.Chem. 1994、269、26988 Park et al. Oncogene 1995、10、135 McMahon、G. Oncologist 2000、5(Suppl. 1)、3-10 McDonald、N.Q.; Hendrickson、W.A. Cell 1993、73、421-424 Skobe、M. et al. Nature Med. 2001、7(2)、192-198 Stacker、S.A. etal.. Nature Med. 2001、7(2)、186-191 Makinen、T. et al. NatureMed. 2001、7(2)、199-205 Mandriota、S.J. etal. EMBO J. 2001、20(4)、672-82 Karpanen、T. et al.Cancer Res. 2001、61(5)、1786-90 Kubo、H.et al. Blood 2000、96(2)、546-53 Blaschke、F. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002、296、890-896 Shemirani、B. et al. Oral Oncology 2002、38、251-257 Laferriere、J.et al. J. Biol. Chem. 2001、276、33762-33772 Westermarck、J.et al. Cancer Res. 2000、60、7156-7162 Huang、S. et al. J. Biol. Chem. 2000、275、12266-12272 Simon、C.et al. Exp. Cell Res. 2001、271、344-355 Yu、Y.; Sato、D. J. CellPhysiol 1999、178、235-246 Heldin、C.H.、et al.、J CellSci Suppl、1985、3、65-76 Kourembanas、S.、et al.、KidneyInt、1997、51(2)、438-43 Heldin、C.H.、A. Ostman、and L.Ronnstrand、Biochim Biophys Acta、1998. 1378(1)、79-113 Heldin、C.H.、et al.. EmboJ、1988、7(5)、1387-93 Soskic、V.、et al. Biochemistry、1999、38(6)、1757-64 Baker、E.A. and D.J. Leaper、WoundRepair Regen、2000. 8(5)、392-8 Yu、J.、A. Moon、and H.R. Kim、BiochemBiophys Res Commun、2001. 282(3)、697-700 Pietras、K.、et al. CancerRes、2002. 62(19)、5476-84 Pietras、K.、et al. CancerRes、2001. 61(7)、2929-34 Forsberg、K.、et al. ProcNatl Acad Sci U S A.、1993. 90(2)、393-7 Skobe、M. and N.E. Fusenig、ProcNatl Acad Sci U S A、1998. 95(3)、1050-5 Bhardwaj、B.、et al. ClinCancer Res、1996、2(4)、773-82 Nakanishi、K.、et al. ModPathol、1997、10(4)、341-7 Sundberg、C.、et al. AmJ Pathol、1997、151(2)、479-92 Lindmark、G.、et al. Lab Invest、1993、69(6)、682-9 Vignaud、J.M.、et al、Cancer Res、1994、54(20)、5455-63 Fleming、T.P.、et al. CancerRes、1992、52(16)、4550-3 Wang、J.、M.D. Coltrera、andA.M. Gown、Cancer Res、1994、54(2)、560-4 Henriksen、R.、et al. CancerRes、1993、53(19)、4550-4 Fudge、K.、C.Y. Wang、and M.E.Stearns、Mod Pathol、1994、7(5)、549-54 Funa、K.、et al. CancerRes、1990、50(3)、748-53 Antoniades、H.N.、et al.、ProcNatl Acad Sci U S A、1992、89(9)、3942-6 Heinrich、M.C.、et al.、Science、2003、9、9 Silvesトリniet al. Stem Cells 1993、11(6)、528-35 ビスsery et al. Anti Cancer Drugs 1995、6(3)、339 Edelman et al. Cancer Chemother Prigent et al. J. CellScience 2003、116、3677

一つの態様において、本発明は式（Ｉ）

［式中、
Ｒ¹はアリール、ベンジル、およびヘテロアリールよりなる群から選択され、
ここでアリールおよびヘテロアリールは場合により
・（Ｃ₁-Ｃ₄）アルキル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₄）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個のヘテロシクリル、または０もしくは１個の（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ
で置換されていてもよく、ここで（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシは場合により（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ（ここで（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシは場合により（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・ハロゲン、
・トリフルオロメチル、
・トリフルオロメトキシ、
・（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル、
・場合により１もしくは２個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、

（ここでＸはＣＨ₂、Ｏ、ＳまたはＮＲ^1-1であり、そしてここでＲ^1-1は水素または（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルである）、
・ニトロ、
・シアノ、
・（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルチオ、
・トリフルオロメチルチオ、
・（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルカルボニル、
・（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、および
・フェノキシ（ここでフェノキシは場合により（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）
よりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、
そして
ここでベンジルはハロゲン、（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキル、および（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシから選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ²は水素、ハロゲン、（Ｃ₁-Ｃ₄）アルキルおよび（Ｃ₁-Ｃ₄）アルコキシよりなる群から選択され、
Ｒ³は
・カルボキシル、
・ホルミル、
・場合により弗素、塩素、ヒドロキシ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシ、および複素環から選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルカルボニル、
・（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキルカルボニル、
・場合によりアミノ、および（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニルから選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、
・アミノカルボニル、
・（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルは場合により（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルチオ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルは場合により０もしくは１個のヘテロシクリルで置換されていてもよく、ここでヘテロシクリルは場合により０もしくは１個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル
アミノカルボニルは場合により０もしくは１個のフェニルで置換されていてもよく、ここでフェニルは場合により０もしくは１個のハロゲン、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル、または（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシで置換されていてもよい）、
・場合により０もしくは１個のアミノ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ、シクロアルキル、または（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリルカルボニル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルは場合により０もしくは１個のアミノまたは（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・場合により
ａ）ヒドロキシル、
ｂ）アミノ、
ｃ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、メトキシ、メチルチオ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｄ）アリールアミノ（ここでアリールアミノは（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）、
ｅ）ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは０、１もしくは２個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよく、ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルは０、１もしくは２個のヒドロキシ、メトキシまたはピリジルで置換されていてもよい）、
ｆ）イミダゾリル、
ｇ）ピリジルアミノ、
ｈ）場合によりペルフルオロ水準までのフルオロによりまたは複素環により置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ（ここで複素環は場合により０もしくは１個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルにより置換されていてもよい）、
ｉ）（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ（Ｃ₂-Ｃ₃）アルコキシ、および
ｊ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、
ｋ）（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル、
ｌ）シアノ
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル、
・場合によりアミノ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシ（ここでヘテロシクリルは０、１、２もしくは３個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよい）、
・場合により（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ_３-Ｃ₆）シクロアルキルアミノカルボニル、
・シアノ、
・ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは
ａ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個のヘテロシクリル、０もしくは１個のアルキルアミノ、または０もしくは１個のヒドロキシもしくはメトキシよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）アミノ、
ｄ）アルキルアミノ、
ｅ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、および
ｆ）（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）、
・（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキルおよびハロゲンよりなる群から独立
して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、
・ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルおよび（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニルよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）
よりなる群から選択され、そして
Ｒ⁴は水素、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。

それらの構造によって、本発明に従う化合物は立体異性体形態（エナンチオマー類、ジアステレオマー類）で存在しうる。本発明は従ってエナンチオマー類またはジアステレオマー類およびそれらのそれぞれの混合物に関する。エナンチオマー類および／またはジアステレオマー類のそのような混合物は既知の方法で立体異性体的単位成分に分離することができる。

本発明は、また、化合物の構造によって、化合物の互変異性体にも関する。

塩は、本発明の目的のためには本発明に従う化合物の製薬学的に許容可能な塩である。

化合物（Ｉ）の製薬学的に許容可能な塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を包含する。

化合物（Ｉ）の製薬学的に許容可能な塩は、普遍的な塩基の塩、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）並びにアンモニアまたは炭素数１〜１６の有機アミンから誘導される塩、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジンも包含する。

溶媒和物は、本発明の目的のためには溶媒分子と配位して固体または液体状態の複合体を生成する化合物の形態である。水和物は、配位が水とである溶媒和物の特定の形態である。

本発明の目的のためには、断らない限り、置換基は下記の意味を有する：
アルキルは、一般的に１〜６個の、１〜４個のまたは１〜３個の炭素原子を有する線状もしくは分枝鎖状アルキル基を表し、代表例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。

アルコキシは、一般的に１〜６個の、１〜４個のまたは１〜３個の炭素原子を有し且つ酸素原子を介して結合される直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基を表す。非限定例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシを包含する。用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は同義に使用されうる。

アルキルアミノは、１もしくは２個の（互いに独立して選択される）アルキル置換基を有するアミノ基を表し、代表例はメチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert-ブチルアミノ、n-ペンチルアミノ、n-ヘキシルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-n-プロピルアミノ、N-イソプロピル-N-n-プロピルアミノ、N-t-ブチル-N-メチルアミノ、N-エチル-N-n-ペンチルアミノおよびN-n-ヘキシル-N-メチルアミノである。

アルキルチオは、一般的に１〜６個の炭素原子を有し且つ硫黄原子を介して結合される直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基を表す。非限定例はメチルチオまたはエチルチオを包含する。

アリールアミノは、１もしくは２個の（互いに独立して選択される）アリール置換基を有するアミノ基を表し、代表例はフェニルアミノである。

アミノアルキルは、アミノ基で置換されたアルキル基を表す。非限定例はアミノメチルおよびアミノエチルを包含する。

アミノカルボニルは、遊離アミド基を表す。

アルキルカルボニルは、アルキル置換基を有するカルボニル基を表す。非限定例はアセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、およびヘキサノイルを包含する。

アルキルアミノカルボニルは、１もしくは２個の（互いに独立して選択される）アルキル置換基を有するアミノカルボニル基（アミドを含まない）を表し、代表例はメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノ-カルボニル、tert-ブチルアミノカルボニル、n-ペンチルアミノカルボニル、n-ヘキシルアミノカルボニル、N,N-ジメチルアミノカルボニル、N,N-ジエチルアミノカルボニル、N-エチル-N-メチルアミノカルボニル、N-メチル-N-n-プロピルアミノカルボニル、N-イソプロピル-N-n-プロピルアミノカルボニル、N-t-ブチル-N-メチルアミノカルボニル、N-エチル-N-n-ペンチルアミノ-カルボニルおよびN-n-ヘキシル-N-メチル-アミノカルボニルである。

アルコキシカルボニルは、アルコキシ置換基を有するカルボニル基を表す。それは代表的にメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、n-ペントキシカルボニルおよびn-ヘキソキシカルボニルを表す。

シクロアルキルは、一般的に３〜８個のまたは５〜７個の炭素原子を有する単環式シクロアルキルを表し、代表例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。

アリールは、一般的に６〜１０個の炭素原子を有する、少なくとも１個の環内で芳香族性である単−ないし二環式炭素環式基を表し、代表例はフェニルおよびナフチルである。

ヘテロアリールは、一般的に５〜１０個のまたは５もしくは６個の環原子および５個までの、別の態様では４個までの、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される選択されるヘテロ原子を有する、少なくとも１個の環内で芳香族性である単−ないし二環式基を表す。それは環炭素原子または環窒素原子を介して結合されうる。それが二環を表し、１個の環が芳香族性でありそして他方がそうでない場合には、それはいずれかの環で結合さ
れうる。代表例はチエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、1,3-ベンゾジオキシニル、1,4-ベンゾジオキシニル、またはベンゾジオキソリルである。

ヘテロアリールカルボニルは、カルボニル炭素原子を介して結合されたヘテロアリール基を表す。

ヘテロシクリルは、単−もしくは二環式の、別の態様では単環式の、非芳香族性の一般的に４〜１０個のまたは５〜８個の環原子および３個までの、別の態様では２個までの、窒素、酸素および硫黄、ＣＯ、ＳＯおよびＳＯ_２よりなる群から選択されるヘテロ原子および／またはへテロ基を有する飽和もしくは部分的不飽和基を表す。二環式の場合には、それは縮合されたまたはスピロ−連結された二環でありうる。それは環炭素原子または環窒素原子を介して結合されうる。代表例はテトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニルである。

ヘテロシクリルカルボニルは、カルボニル炭素原子を介して結合されたヘテロシクリル基を表す。

メチルスルホニルは、-S(O)₂CH₃基を表す。

ハロゲンまたはハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、別の態様ではフルオロおよびクロロ、よりなる群から選択される置換基を表す。

(C ₁ -C ₃ )アルコキシ(C ₂ -C ₃ )アルコキシは、2もしくは3位置で炭素数1〜3のアルコキシで置換された炭素数２〜３のアルコキシ基を表し、代表例は2-メトキシエトキシ(CH₃-O-CH₂CH₂-O-)、3-エトキシプロポキシ(CH₃CH₂-O-CH₂CH₂CH₂-O-)、2-メトキシプロポキシ(CH₃-O(CH₃)CHCH₂-O-)、2-イソプロポキシエトキシ(CH₃(CH₃)CH-O-CH₂CH₂-O-)、2-メトキシ-1-メチルエトキシ(CH₃OCH₂(CH₃)CH-O-)または3-プロポキシエトキシ(CH₃CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-)である。

場合により(C ₁ -C ₃ )アルキルで置換されていてもよい(C ₃ -C ₆ )シクロアルキルアミノカルボニルは、場合により窒素上で(C₁-C₃)アルキルにより置換されていてもよく且つ独立していずれかの利用可能な炭素原子上で１もしくは２個の(C₁-C₃)アルキル基により置換されている１個の（独立して選択される）シクロアルキル置換基を有するアミノカルボニル基(アミドを含まない)を表し、代表例はN-シクロプロピルアミノカルボニル、N-シクロプロピル-N-メチルアミノカルボニル、N-(2-メチルシクロプロピル)アミノカルボニル、N-シクロブチルアミノカルボニル、N-(2,2-ジメチル)シクロプロピル)アミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、N-(3-エチルシクロペンチル)アミノカルボニル、N-シクロヘキシルアミノカルボニル、N-シクロヘキシル-N-エチルアミノカルボニル、N-(3-プロピルシクロヘキシル)アミノカルボニル、およびN-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)アミノカルボニルである。

結合の次のＡ^*記号は分子内の結合点を示す。或いは、点線(---)は基を介する結合が分子の残部に結合されることを示す。

例えば(C₁-C₄)の如き接頭辞が置換基の前に使用される時には、それらは炭素原子のそれぞれの数、例えば(C₁-C₄)場合には１〜３、を示すことを意味する。

１個より多い置換基がある群から選択される時には、選択は互いに独立しうる。置換基の最大数が示されていない限り、置換は利用可能な置換位置まで、例えばハロゲン化の場合にはペルハロレベルまで起きうる。

別の態様においては、本発明は
Ｒ¹がフェニルおよび５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールよりなる群から選択され、
ここでフェニルおよびヘテロアリールは場合により
・（Ｃ₁-Ｃ₄）アルキル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₄）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個のピロリジニル、０もしくは１個のモルホリニル、または０もしくは１個の（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシで置換されていてもよく、ここで（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシは場合により（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ（ここで（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシは場合により（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・ハロゲン、
・トリフルオロメチル、
・トリフルオロメトキシ、
・（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル、
・場合により１もしくは２個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、
・トリフルオロメチルチオ
よりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²が水素、ハロゲン、（Ｃ₁-Ｃ₄）アルキルおよび（Ｃ₁-Ｃ₄）アルコキシよりなる群から選択され、
Ｒ³が
・カルボキシル、
・ホルミル、
・場合により弗素、塩素、ヒドロキシ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシ、および５もしくは６個の環原子を有する単環式複素環から選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルカルボニル、
・（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキルカルボニル、
・場合によりアミノ、および（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニルから選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、
・アミノカルボニル、
・（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルは場合により（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルチオ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルは場合により０もしくは１個のヒドロキシルまたは０もしくは１個の５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルで置換されていてもよく、ここでヘテロシクリルは場合により０もしくは１個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルは場合により０もしくは１個のフェニルで置換されていてもよく、ここでフェニルは場合により０もしくは１個のハロゲンまたは（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよく、
・場合により０もしくは１個のアミノ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ、（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル、または（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよい５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルカルボニル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルは場合により０もしくは１個のアミノまたは（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・場合により
ａ）ヒドロキシル、
ｂ）アミノ、
ｃ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、メトキシ、メチルチオ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｅ）５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは０、１もしくは２個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよく、ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルは０、１もしくは２個のヒドロキシ、メトキシまたはピリジルで置換されていてもよい）、
ｆ）イミダゾリル、
ｈ）場合によりペルフルオロ水準までのフルオロによりまたは５もしくは６個の環原子を有する単環式複素環により置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ（ここで複素環は場合により０もしくは１個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルにより置換されていてもよい）、
ｉ）（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ（Ｃ₂-Ｃ₃）アルコキシ、および
ｊ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、
ｋ）（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル、
ｌ）シアノ
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル、
・場合により（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキルアミノカルボニル、
・シアノ、
・ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは
ａ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個の５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル、０もしくは１個のアルキルアミノ、または０もしくは１個のヒドロキシもしくはメトキシで置換されていてもよい）、
ｂ）ハロゲン、
ｅ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、および
ｆ）（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）、
・５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールカルボニル、
・５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルおよび（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニルよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）
よりなる群から選択され、そして
Ｒ⁴が水素およびハロゲンよりなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。

別の態様においては、本発明は、
Ｒ¹がフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルよりなる群から選択され、
ここでフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルは場合により
・（Ｃ₁-Ｃ₄）アルキル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₄）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
・（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ（ここで（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシは（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・ハロゲン、
・トリフルオロメチル、
・トリフルオロメトキシ、
・シクロプロピル、
・場合により1もしくは2個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル
よりなる群から独立して選択される0、1、2、3もしくは4個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²が水素、フルオロおよびクロロよりなる群から選択され、
Ｒ³が
・場合により弗素、塩素、ヒドロキシ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシ、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルカルボニル、
・シクロプロピルカルボニル、
・アミノカルボニル、
・（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルは場合により（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルチオ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルは場合により０もしくは１個のヒドロキシル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニルで置換されていてもよく、ここでピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニルは場合により０もしくは１個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルは場合により０もしくは１個のフェニルで置換されていてもよく、ここでフェニルは場合により０もしくは１個のハロゲンまたは（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよい）、
・場合により０もしくは１個のアミノ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ、（Ｃ_３-Ｃ₃）シクロアルキル、または（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルは場合により０もしくは１個のアミノまたは（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノで置換されていてもよい）で置換されていてもよい、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルまたはピペリジニルカルボニルから選択されるヘテロシクリルカルボニル、
・場合により
ａ）ヒドロキシル、
ｃ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノはハロゲン、アルキルアミノ、およびメトキシよりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｅ）ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニル（ここでピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニルは０、１もしくは２個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよく、ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルは０、１もしくは２個のヒドロキシまたはメトキシで置換されていてもよい）、
ｆ）イミダゾリル、
ｈ）場合によりペルフルオロ水準までのフルオロによりまたは５もしくは６個の環原子を有する単環式複素環により置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ（ここで複素環は場合により０もしくは１個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルにより置換されていてもよい）、
ｉ）（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ（Ｃ₂-Ｃ₃）アルコキシ、および
ｊ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、
ｋ）（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル、
ｌ）シアノ
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル、
・場合により（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキルアミノカルボニル、
・シアノ、
・ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、イミダゾリルまたはピリミジニル（ここでピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、イミダゾリルまたはピリミジニルは
ａ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個のアルキルアミノ、または０もしくは１個のメトキシで置換されていてもよい）、
ｂ）ハロゲン、および
ｆ）（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）、
・ピラゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、ピリジニルカルボニルまたはピリミジニルカルボニル
よりなる群から選択され、そして
Ｒ⁴が水素およびフルオロよりなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。

別の態様においては、本発明は、
Ｒ¹がフェニルおよび単環式ヘテロアリールよりなる群から選択され、
ここでアリールおよびヘテロアリールは場合により
・（Ｃ₁-Ｃ₄）アルキル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₄）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個のピロリジニルもしくはモルホリニル、または０もしくは１個の（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシで置換されていてもよく、ここで（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシは場合により（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ（ここで（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシは場合により（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・ハロゲン、
・トリフルオロメチル、
・トリフルオロメトキシ、
・（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル、
・（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルチオ、および
・フェノキシ（ここでフェノキシは場合により（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）
よりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²が水素、ハロゲン、（Ｃ₁-Ｃ₄）アルキルおよび（Ｃ₁-Ｃ₄）アルコキシよりなる群から選択され、
Ｒ³が
・カルボキシル、
・場合により弗素、塩素、ヒドロキシ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシ、および複素環から選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルカルボニル、
・（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキルカルボニル、
・（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、
・アミノカルボニル、
・（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルは場合により（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ、ヒド
ロキシ、および（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルは場合により０もしくは１個のヘテロシクリルで置換されていてもよく、ここでヘテロシクリルは場合により０もしくは１個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルは場合により０もしくは１個のフェニルで置換されていてもよく、ここでフェニルは場合により０もしくは１個のハロゲン、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル、または（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシで置換されていてもよく、・場合により０もしくは１個のアミノ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ、シクロアルキル、または（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリルカルボニル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルは場合により０もしくは１個のアミノまたは（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・場合により
ａ）ヒドロキシル、
ｃ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、メトキシ、メチルチオ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｅ）ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは０、１もしくは２個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよく、ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルは０、１もしくは２個のヒドロキシ、メトキシまたはピリジルで置換されていてもよい）、
ｆ）イミダゾリル、
ｈ）場合によりペルフルオロ水準までのフルオロによりまたは複素環により置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ（ここで複素環は場合により０もしくは１個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルにより置換されていてもよい）、
ｉ）（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ（Ｃ₂-Ｃ₃）アルコキシ、および
ｊ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、
ｋ）（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル、
・場合により（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキルアミノカルボニル、
・５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは
ｇ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個のヘテロシクリル、０もしくは１個のアルキルアミノ、または０もしくは１個のヒドロキシもしくはメトキシで置換されていてもよい）、
ｈ）ハロゲン、
ｉ）アミノ、
ｊ）アルキルアミノ、
ｋ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、および
ｌ）（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）、
・５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールカルボニル、
・５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルカルボニル（ここでヘテロシクリルは（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルおよび（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニルよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）
よりなる群から選択され、そして
Ｒ⁴が水素またはフルオロである、
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。

別の態様においては、本発明は、
Ｒ¹がフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルよりなる群から選択され、
ここでフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルは場合により
・（Ｃ₁-Ｃ₄）アルキル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₄）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
・（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ、
・ハロゲン、
・トリフルオロメチル、および
・フェノキシ（ここでフェノキシは場合によりアルキル、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）
よりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²が水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチルまたはメトキシよりなる群から選択され、
Ｒ³が
・（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、
・（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルは場合によりハロゲンよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい）、および
・場合により（Ｃ₁-Ｃ_３）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ_３-Ｃ₆）シクロアルキルアミノカルボニル、
・ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルまたはピペリジニルカルボニル
よりなる群から選択され、そして
Ｒ⁴が水素である、
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。

別の態様においては、本発明は、
Ｒ¹がフェニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルよりなる群から選択され、
ここでフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルは場合により
・メチル、エチル、プロピルまたはブチル（ここでメチル、エチル、プロピルまたはブチルは０、１、２もしくは３個のフルオロまたはクロロで置換されていてもよい）、
・フルオロまたはクロロ、
・トリフルオロメチル、および
・フェノキシ（ここでフェノキシは場合によりメチル、エチル、プロピルまたはブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロおよびクロロよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）
よりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²が水素であり、
Ｒ³が
・メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルまたはブトキシカルボニル、
・（Ｃ₁-Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル（ここで（Ｃ₁-Ｃ_４）アルキルアミノカルボニルは場合により０、１、２もしくは３個のフルオロで置換されていてもよい）、および
・場合によりメチル、エチルまたはプロピルで置換されていてもよいシクロプロピルアミ
ノカルボニル、
・ピロリジニルカルボニルまたはピペリジニルカルボニル
よりなる群から選択され、そして
Ｒ⁴が水素である、
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。

別の態様においては、本発明は、
式（Ｉｃ）

［式中、
Ｒ¹はアリール、ベンジル、およびヘテロアリールよりなる群から選択され、
ここでアリールおよびヘテロアリールは場合により
・（Ｃ₁-Ｃ₄）アルキル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₄）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個のピロリジニル、０もしくは１個のモルホリニル、または０もしくは１個の（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシで置換されていてもよく、ここで（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシは場合により（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ（ここで（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシは場合により（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・ハロゲン、
・トリフルオロメチル、
・トリフルオロメトキシ、
・（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル、
・場合により１もしくは２個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、

（ここでＸはＣＨ₂、Ｏ、ＳまたはＮＲ^1-1であり、そしてここでＲ^1-1は水素または（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルである）、
・ニトロ、
・シアノ、
・（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルチオ、
・トリフルオロメチルチオ、
・（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルカルボニル、
・（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、および
・フェノキシ
よりなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、
そして
ここでベンジルはハロゲン、（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキル、および（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシから選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ²は水素、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシよりなる群から選択され、
Ｒ³は
・カルボキシル、
・ホルミル、
・場合により１、２もしくは３個の弗素で置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルカルボニル、
・（Ｃ_１-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、
・アミノカルボニル、
・（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルは場合によりハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、メトキシ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルは０もしくは１個のヒドロキシルまたは０もしくは１個のヘテロシクリルで置換されていてもよい）、
・ヘテロシクリルカルボニル、
・場合により
ａ）ヒドロキシル、
ｂ）アミノ、
ｃ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、メトキシ、メチルチオ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｄ）アリールアミノ（ここでアリールアミノは（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）、
ｅ）ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは０、１もしくは２個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよく、ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルは０、１もしくは２個のメトキシまたはピリジルで置換されていてもよい）、
ｆ）イミダゾリル、
ｇ）ピリジルアミノ、
ｈ）場合によりペルフルオロ水準までのフルオロにより置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ、
ｉ）（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ（Ｃ₂-Ｃ₃）アルコキシ、および
ｊ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル
よりなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル、
・場合によりアミノ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシ（ここでヘテロシクリルは０、１、２もしくは３個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよい）、
・場合により（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ_３-Ｃ₆）シクロアルキルアミノカルボニル、
・シアノ、および
・ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは
ｍ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個のヘテロシクリル、０もしくは１個のアルキルアミノ、または０もしくは１個のメトキシで置換されていてもよい）、
ｎ）ハロゲン、
ｏ）アミノ、および
ｐ）アルキルアミノ
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）
よりなる群から選択される］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。

別の態様においては、本発明は、
式（Ｉｃ）：

［式中、
Ｒ¹はアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、
ここでアリールおよびヘテロアリールは場合により
（Ｃ₁-Ｃ₄）アルキル、
（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ、
ハロゲン、
トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、
（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル、
場合により０、１もしくは２個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、および

（ここでＸはＣＨ₂、Ｏ、ＳまたはＮＲ^1-1であり、そしてここでＲ^1-1は水素または（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルである）
よりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²は水素、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシよりなる群から選択され、
Ｒ³はカルボキシル、（Ｃ_１-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル、およびヘテロシクリルカルボニルよりなる群から選択され、
ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルは場合によりハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、メトキシおよびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ³は場合によりヒドロキシル、アミノ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ピリジル、およびピリジルアミノよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルであり、
ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、メトキシ、メ
チルチオ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルは０、１もしくは２個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよく、ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルは１もしくは２個のメトキシまたはピリジルで置換されていてもよく、
そしてここでアリールアミノは場合により（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ³は場合によりアミノ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシであり、ここでヘテロシクリルは０、１、２もしくは３個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよい］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。

別の態様においては、本発明は、
Ｒ^１がフェニル並びに５、６、９もしくは１０個の環原子および窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される２個までのヘテロ原子を含有する単−もしくは二環式ヘテロアリールよりなる群から選択され、
ここでフェニルおよびヘテロアリールは（Ｃ₁-Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル、場合によりトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニル、および

（ここでＸはＣＨ₂、Ｏ、ＳまたはＮＲ^1-1であり、ここでＲ^1-1は水素または（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルである）
よりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²が水素、フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシよりなる群から選択され、
Ｒ³がカルボキシル、（Ｃ_１-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、および（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルよりなる群から選択され、
ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルは場合によりハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、メトキシおよびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ³がアミノ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ、ピリジル、または窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５−ないし６−員のヘテロシクリルで置換された（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルであり、
ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノは場合によりハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、メトキシ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルは場合により０、１もしくは２個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよく、ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルは場合により１もしくは２個のメトキシまたはピリジルで置換されていてもよく、或いは
Ｒ³が場合によりアミノ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ、および窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５−ないし６−員のヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシであり、ここでヘテロシクリルは０、１、２もしくは３個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。

別の態様においては、本発明は、式（Ｉｃ）

［式中、
Ｒ¹は
・場合によりハロ、（Ｃ₁-Ｃ₄）アルキル、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、および

（ここでＸはＣＨ₂、Ｏ、ＳまたはＮＲ^1-1、ここでＲ^1-1は水素または(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルである）から選択される１−２個の基で置換されていてもよいフェニル、
・場合によりＣＦ₃で置換されていてもよいピリジル、
・場合により(Ｃ₁-Ｃ_４)アルキル、(Ｃ_３-Ｃ_６)シクロアルキル、および場合によりＣＦ₃で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいピラゾリル、
・場合により(Ｃ₁-Ｃ_４)アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、
・場合により(Ｃ₁-Ｃ_３)アルコキシで置換されていてもよいピリミド−４−イル、
・場合によりＮ上で(Ｃ₁-Ｃ_４)アルキルで置換されていてもよいインダゾリル
よりなる群から選択され、
Ｒ²は水素であり、
Ｒ³は

よりなる群から選択され、
ｍは１、２または３であり、
ｎは１、２または３であり、
ｐは１、２または３であり、
ｑは２または３であり、
ｒは２または３であり、
ｓは１、２または３であり、
ｔは０、１または２であり、
ｕは１、２または３であり、
Ｒ^3-1はＨまたは（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルであり、
Ｒ^3-2およびＲ^3-3はＨおよび（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルから独立して選択され、
Ｒ^3-4およびＲ^3-5はＨおよび（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルから独立して選択され、
Ｒ^3-6はＣＦ₃、（Ｃ₁-Ｃ_４）アルコキシまたは（Ｃ₁-Ｃ_４）アルキルである］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。

別の態様においては、本発明は、式（Ｉａ）

［式中、
Ｒ³は

・上記の如く置換されたアミノカルボニルまたは（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル
よりなる群から選択され、
ｎは１、２または３であり、
Ｒ⁵はフルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびモルホリノよりなる群から独立して選択され、そしてｖは０、１または２である］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。

別の態様においては、本発明は、式（Ｉｂ）

の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。

別の態様においては、本発明は、Ｒ¹が

を表す式（Ｉｃ）の化合物を提供する。

別の態様においては、本発明は、Ｒ³がエトキシカルボニルを表す式（Ｉｃ）の化合物を提供する。

別の態様においては、本発明は、Ｒ³が（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルであり、ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルは場合によりハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、メトキシおよびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでアリールアミノは場合により１もしくは２個のメトキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい、式（Ｉｃ）の化合物を提供する。

別の態様においては、本発明は、本出願の操作例の実施例部分として記載されている化合物を提供する。

別の態様においては、本発明は、生理的条件下で代謝または加水分解して式（Ｉ）の化合物になりうる化合物に関する。これは、例えば、エステルおよびアミド誘導体（これらは加水分解してそれぞれの酸、アルコールおよびアミンになりうる）、並びにオルトエステル類およびアミナールエステル類（これらは加水分解してそれぞれの酸になりうる）、アセタール類およびヘミアセタール類（これらは加水分解してそれぞれのケト誘導体、例えば４−オキソピリミジン環部分のオキソ基になりうる）を包含する。

別の態様においては、本発明は、式（ＩＩ）

［式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ^４は以上で示された意味を有する］
の化合物を式（ＩＩＩ）
Ｒ¹-ＮＣＯ（ＩＩＩ）
のイソシアネート化合物と、または式（ＶＩ）
Ｒ¹-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-ＯＰｈ（ＶＩ）
［式中、Ｒ¹は以上で示された意味を有する］
のカルバメートと反応させるか、或いは
式（ＩＶ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ²、Ｒ³およびＲ^４は以上で示された意味を有する］
の化合物を式（Ｖ）
Ｒ¹-ＮＨ₂ （Ｖ）
［式中、Ｒ¹は以上で示された意味を有する］
のアミンと反応させる、
式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明に従う化合物の製造は下記の合成スキームにより説明することができる。断らない限り、置換基プレースホルダー、例えばＲ^１〜Ｒ^３は以上で示された意味を有する。

ピロロトリアジン類の製造方法は、全て引用することにより本発明の内容となる公告された米国特許出願第10/289,010号明細書(公告番号US 2003-0186982 A1)、米国特許第6,670,357号明細書(米国出願第10/036,293号)、並びに国際公開第2003/042172号パンフレット、国際公開第2004/009542号パンフレット、国際公開第2004/009601号パンフレット、国際公開第2004/009784号パンフレットおよび国際公開第2004/013145号パンフレットにも開示されている。

発明の化合物の一般的な製造方法
式（Ｉ）の本発明の化合物は簡便には対応する式（ＩＩ）のアミノ化合物から以下の反応スキームに記載されるような直接的手段によりまたは当業者に既知である手段により製造することができる。これらのスキームにおいては、断らない限り、Ｒ¹-Ｒ³、Ｒ^3-2、Ｒ^3-3、Ｒ^3-4、Ｒ⁴およびｒは上記のものと同一である。

反応スキーム１は、標準的なウレア生成方法による式（ＩＩ）の対応するアミノ化合物からの式（Ｉ）の化合物の一般的製造方法を示す。このスキームでは、式（ＩＩ）の化合物を、一般的には不活性溶媒中で、式（ＩＩＩ）のイソシアネートまたはより好ましくは式（ＶＩ）のカルバミン酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物を直接与える。或いは、式（ＩＩ）のアミンを最初に、不活性溶媒中で、式（ＶＩＩ）のクロロ蟻酸エステルで処理して、式（ＩＶ）の中間体を与える。式（ＩＶ）の化合物を次に、不活性溶媒中で、式（Ｖ）のアミンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を与える。

反応スキーム１のより具体的な例は以下の反応スキーム２に示される。このスキームでは、式（ＩＩ−１）[Ｒ³がＣＯ₂Ｅｔである式（ＩＩ）]のアミンを出発物質として使用してイソシアネート（ＩＩＩ）もしくはカルバミン酸（ＶＩ）と反応させるか、または二段階工程で（ＶＩＩ）およびその後に（Ｖ）を使用して、式（Ｉ−１）[Ｒ³がＣＯ₂Ｅｔである式（Ｉ）]の化合物を与える。式（Ｉ−１）の化合物を次に出発物質として使用して、以下の反応スキーム３に示されているような式（Ｉ）の他の化合物を製造することができる。

反応スキーム３は、Ｒ³がＣＯ₂Ｅｔである式（Ｉ−１）の化合物から出発するＲ³が種々の置換基である式（Ｉ）の化合物の製造を説明する。例えば、水性塩基または酸のいずれかである（Ｉ−１）の加水分解が式（Ｉ−２）のカルボン酸化合物を与える。この酸と式（Ｒ^3-2）（Ｒ^3-3）ＮＨとのカップリングが式（Ｉ−３）のアミド化合物を与える。

例えばＤＩＢＡＬの如き還元剤を用いる式（Ｉ−１）エステルの還元が式（Ｉ−４）のアルコールを与える。例えばデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペリオジナンの如き標準的手段によるアルコールの酸化が式（Ｉ−５）のアルデヒドを与える。アルデヒドから式（Ｉ−６）のアミン化合物への転化は還元的アミノ化工程により行われる。この工程では、式Ｒ^3-4-ＮＨ₂の第一級アミンを酢酸の存在下で式（Ｉ−５）の化合物に加え、そして中間体イミン化合物を単離せずに、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの如き試薬を用いて選択的に還元して式（Ｉ−６）のアミンを与える。

式（Ｉ−４）のアルコールを以下の反応スキーム４でさらに処理し、そして式（Ｉ−５）のアルデヒドを以下の反応スキーム５でさらに処理する。

反応スキーム４では、アルコールを標準的手段、すなわち、それぞれ塩化トシルまたはメシル並びに例えばピリジンまたはＥｔ₃Ｎの如き塩基を用いるトシレートまたはレシレートへの転化、により同族アルデヒドに転化して、式（Ｉ−７）の中間体を与える。例えばＤＭＦの如き有極性溶媒中での（Ｉ−７）とシアニド源、例えば、ＫＣＮまたはＮａＣＮ、との反応が式（Ｉ−８）のニトリルを与える。加水分解処理を伴うＤＩＢＡＬを用いる選択的還元が式（Ｉ−９）のアルデヒドを与える。反応スキーム３において（Ｉ−６）
の製造に関して記載された還元的アミノ化工程により式（Ｉ−９）のアルデヒドを式（Ｉ−１０）[Ｒ³が(Ｒ^3-4)ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂-である（Ｉ）]の化合物に転化する。

式（Ｉ−５）のアルデヒドは以下の反応スキーム５に示されるような別の式（Ｉ）の化合物の製造用出発物質として作用する。（Ｉ−５）とホスホン酸エステルおよび強塩基、例えばＬｉＨ、とのワズワース−エモンズ（Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ）タイプ反応が式（Ｉ−１１）の不飽和エステルを与え、式（Ｉ−１２）の飽和化合物へのこのエステルの還元は酢酸中での酸化白金を用いる水素化により行われる。式（Ｉ−１３）のアルコールへのエステルの還元後に、式（Ｉ−１４）の化合物である式（Ｉ−５）のアルデヒドの２−炭素同族体への酸化が続く。反応スキーム３および４において以上ですでに記載されているような（Ｉ−１４）の還元的アミノ化が式（Ｉ−１５）[Ｒ³が(Ｒ^3-4)ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−である式（Ｉ）]の化合物を与える。

中間体の一般的製造方法
反応スキーム２のための出発物質として以上で示された重要な中間体（ＩＩ−１）の製造は以下の反応スキーム６に説明されている通りにして製造される。式（ＶＩＩＩ）の４−ニトロ桂皮酸エステルを例えばリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）の如き強塩基の存在下で例えばＴＨＦの如き非プロトン性溶媒中で式（ＩＸ）のイソシアニド試薬と反応させて、式（Ｘ）の置換されたピロールを与える。フィルスマイヤー条件（例えば、ＤＭＦ、ＰＯＣｌ₃）下での（Ｘ）のホルミル化が式（ＸＩ）の２−ホルミルピロールを与える。アルデヒド（ＸＩ）をヒドロキシルアミン塩酸塩との反応により式（ＸＩＩ）のニトリルに転化させて中間体オキシムを生成し、それをその場で例えば無水酢酸の如き試薬を用いて脱水して式（ＸＩＩ）のニトリルとする。式（ＸＩＩ）のニトリルを次に例えばＮａＨの如き強塩基および例えば（Ｐｈ）₂Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＮＨ₂の如きアミノ化試薬を用いてＮ−アミノ化して、式（ＸＩＩＩ）のＮ−アミノニトリルを与える。（ＸＩＩＩ）とホルムアミド[ＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂]との反応が式（ＸＩＶ−１）のプロロトリアジン中間体を与える。フェニル環のニトロ置換基の選択的還元を第一段階において例えばＴＨＦ中ラネーニッケルの如き触媒を用いて行って、中間体（ＩＩ−１）を与える。これらの
同じ還元条件は、以下の反応スキーム８−１１に示されているようにして製造された一般式（ＸＩＶ）の付加化合物を対応する式（ＩＩ）中間体に転化するために使用される。

式（ＶＩＩＩ）の桂皮酸エステル類は市販されているかまたは反応スキーム７に示された通りにして製造される。この工程では、式（ＸＶ）の置換されたニトロトルエンを例えば過マンガン酸カリウムの如き試薬を用いて酸化して対応する式（ＸＶＩ）の酸を与え、この酸を例えばボランの如き還元剤を用いて式（ＸＶＩＩ）のアルコールに還元しそして次に例えばデス−マーチンペリオジナンの如き試薬を用いて式（ＸＶＩＩＩ）のアルデヒドに酸化する。(ＥｔＯ)₂Ｐ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＯ₂Ｅｔおよび例えばＬｉＨの如き強塩基を用いる（ＸＶＩＩＩ）のワズワース−エモンズタイプ反応が式（ＶＩＩＩ）の桂皮酸エステルを与える。

式（ＩＩ−２）の中間体の製造のための中間体（ＸＩＶ−１）の使用は以下の反応スキーム８に示される。式（ＸＩＶ−１）の化合物を過剰のメチルグリニヤール試薬と反応させて式（ＸＩＸ）の第三級アルコールを与える。この化合物を過酸化水素およびルイス酸、例えばＢＦ₃、を用いる酸化的転位および加水分解にかけて、式（ＸＸ）のヒドロキシ化合物を与える。ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件、例えば、ＤＥＡＤ、ＴＰＰ、下における（ＸＸ）と式（ＸＸＩ）の置換されたアルコールとの反応が式（ＸＩＶ−２）の中間体を与える。反応スキーム６において式（ＩＩ−１）の製造に関して記載されているような式（ＸＩＶ−２）中のニトロ基の還元が、式（ＩＩ−２）[Ｒ³がＲ’Ｒ”Ｎ（ＣＨ₂）_rＯ−でありそしてＲ”およびＲ’が反応スキーム８に記載されている通りである式（ＩＩ）]の中間体を与える。

式（ＩＩ−２）の化合物は、反応スキーム１に概略記載されている工程により式（Ｉ）[ここでＲ³はＲ’Ｒ”Ｎ（ＣＨ₂）_rＯ−の基であり、そしてＲ”およびＲ’は反応スキーム８に記載されている通りである]の化合物を製造するために、使用することができる。

以上の反応スキーム６で示されているようにして製造された式（ＸＩＶ−１）の化合物を使用して、以下の反応スキーム９に示されているような種々の式（ＩＶ−３）−（ＸＩＶ−７）の他の中間体を製造する。例えば、ＴＨＦ中のＤＩＢＡＬを用いる式（ＸＩＶ−１）中のエステル基の選択的還元が、例えば、式（ＸＩＶ−３）の化合物を与える。式８ＸＩＶ−４）のアルデヒドへのアルコール（ＸＩＶ−３）の酸化は例えば塩化メチレン中のデス−マーチンペリオジナン試薬の如き標準的条件を用いて行われる。式（ＸＩＶ−３）の化合物を、例えば、塩化チオニルを用いて、対応する式（ＸＩＶ−５）のクロリドに転化することもできる。Ｒａ−Ｎｉを用いる式（ＸＩＶ−５）中のニトロ基および塩素の両者の還元が、式（ＩＩ−３）の中間体を与える。式（ＸＩＶ−５）と式Ｒ^3-9−ＯＨのアルコールおよび例えば水素化ナトリウムの如き塩基の反応が式（ＸＩＶ−６）のエーテルを与える。

以下の反応スキーム９に示されているように、二段階工程：ヒドロキシルアミン塩酸塩およびピリジンとの反応、その後の無水酢酸を用いる中間体オキシムの脱水、による（ＸＩＶ−７）のニトリルの製造用に式（ＸＩＶ−４）の化合物を使用することもできる。式（ＸＩＶ−４）のアルデヒドを例えば炭酸カリウムの如き塩基の存在下における例えばメタノールの如きプロトン性溶媒中のトシルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）との反応により式（ＸＩＶ−８）のイソキサゾール中間体に転化することもできる。

式（ＸＩＶ−１）の中間体を反応スキーム１１に示されているように他のアミド類および複素環類の製造用に使用することもできる。標準的条件下における式（ＸＩＶ−９）の対応する酸への式（ＸＩＶ−１）の加水分解後に、式Ｒ^3-11-1−ＮＨ₂のアミン、ＢＯＰ、および例えばＴＥＡの如き塩基を用いて直接的に、または式（ＸＩＶ−１０）の酸クロリドへの予めの転化および次の式Ｒ^3-11-1−ＮＨ₂のアミンとの反応により、式（ＸＩＶ−１１）のアミドへの転化が続く。式（ＸＩＶ−１０）の酸クロリドを、１）式（ＸＩＶ−１２）のオキサジアゾールを与えるためのヒドラジンおよびオルト蟻酸トリメチル、または２）式（ＸＩＶ−１３）の置換されたオキサジアゾールを与えるためのヒドラジン、式Ｒ^3-11-1−ＣＯ₂Ｈ、および例えばＰＯＣｌ₃の如き脱水剤との反応による式（ＸＩＶ−１２）および（ＸＩＶ−１３）のオキサジアゾール類の製造用に使用して、式（ＸＩＶ−１３）の置換されたオキサジアゾールを与えることもできる。

式（ＸＩＶ−１）−（ＸＩＶ−１３）の中間体を次に所望するように還元して式（ＩＩ）の対応するアミノ化合物、そしてまた式（Ｉ）の化合物、を与えることができる。

出発物質は市販されているかまたは当該技術で既知である標準的方法により容易に製造されることも理解すべきである。そのような方法はここに挙げられた転換を包含するが、それらに限定されない。

断らない限り、一般的に反応は反応条件下で変化しない不活性有機溶媒中で行われる。これらは、エーテル類、例えばジエチルエーテル、１，４−ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタンもしくはテトラクロロエタン、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分、アルコール類、例えばメタノール、エタノールもしくはイソ−プロパノール、ニトロメタン、ジメチルホルムアミドまたアセトニトリルを包含する。溶媒の混合物を使用することも可能である。

反応は一般的には０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜７０℃、の温度範囲内で行われる。反応は大気圧、高められたまたは減じられた圧力（例えば０．５〜５バール）で行うことができる。一般的に、それらは空気または不活性気体、典型的には窒素、の大気圧で行われる。

本発明のプロ−ドラッグは一般的には当該技術で既知である従来方法により製造することができる。例えば、標準的条件下で化合物をカルボン酸クロリドまたは無水物と反応させることによりヒドロキシル基をエステル基に転化させることができる。標準的条件下で化合物をクロロ蟻酸エステル類と反応させることによりヒドロキシル基をカーボネート類に転化させることができる。

ここで同定された化合物の塩類は、化合物を例えばＴＨＦの如き適当な溶媒中での無水ＨＣｌを用いる遊離塩基の処理により製造される塩酸塩として単離することにより、得られうる。一般的に、本発明の化合物の所望する塩はその場で化合物の最終的単離および精製中に当該技術で既知である方法により製造することができる。或いは、精製された化合物をその遊離塩基形態で適当な有機または無機酸と別個に反応させそしてこのようにして生成した塩を単離することにより所望する塩を製造することもできる。これらの方法は普遍的でありそして当業者には容易に明らかになるであろう。

さらに、本発明の化合物上の敏感性または反応性の基を上記方法のいずれかの間に保護
しそして脱保護する必要がありうる。保護基は一般的には当該技術で既知である従来方法により加えそして除去することができる（例えば、T. W. Greene and P.G.M. Wuts、Protective Groups in OrganicSynthesis; Wiley: New York、(1999)参照）。

活性化合物として使用される場合には、本発明に従う化合物は好ましくはほぼ純粋な形態で、すなわち合成工程からの残渣をほぼ含まない形態で単離される。純度は化学者または製薬学者に既知である方法により測定できる（特にRemington's Pharmaceutical Sciences、18^thed. 1990、Mack Publishing Group、Enolo参照)。好ましくは、化合物は９９％（ｗ／ｗ）より高い純度であるが、必要なら９５％、９０％または８５％より高い純度を使用することができる。

本発明に従う化合物は予期せぬ有用な薬理学的および薬物動力学的活性範囲を示す。それらは従って、人間および動物における疾患の処置および／または予防用の薬品としての使用に適する。

それらの抗増殖性質のために、本発明に従う化合物は単独でまたは哺乳動物の高−増殖性障害を処置しおよび／もしくは予防するための他の活性成分と組み合わせて有用である。高増殖性障害に関係する徴候は、その進行が少なくとも一部で増殖を介して生ずる疾患または症状を意味する。

本発明はまた、哺乳動物の高増殖性障害の処置もしくは予防のための、またはそれを処置もしくは予防するための薬品の製造における、ここに記載された化合物または組成物の使用方法にも関する。この方法は、必要とする人間を包含する患者（または哺乳動物）に障害を処置または予防するのに有効な量の化合物、その製薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、または本発明の組成物を投与することを含んでなる。本発明はまた、ここに記載された哺乳動物の高−増殖性障害の予防のための予防または化学予防剤としての本発明の化合物の使用方法にも関する。この方法は、必要とする人間を包含する患者に障害の開始を遅延または減少させるのに有効な量の本発明の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを投与することを含んでなる。

高−増殖性障害は固体腫瘍、例えば乳房、呼吸管、脳、再生器官、消化管、尿管、目、肝臓、皮膚、頭部および頚部、甲状腺、甲状腺旁およびそれらの遠隔転移の癌を包含するが、それらに限定されない。これらの障害はリンパ腫、肉腫、および白血病も包含する。本発明は、また、本発明の化合物をここに記載された哺乳動物の高−増殖性障害の予防のための予防または化学予防剤として使用する方法にも関する。この方法は、必要とする人間を含む哺乳動物に、障害の開始を遅延または減少させるために有効な量の本発明の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを投与することを含んでなる。

乳癌の例は侵襲性小管癌、侵襲性小葉癌、その部位での小管癌、およびその部位での小葉癌を包含するが、それらに限定されない。

呼吸管の癌の例は小細胞および非−小細胞肺癌、並びに気管支腺腫および胸膜肺芽腫を包含するが、それらに限定されない。

脳癌の例は脳幹および低フタルミック神経膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄細胞腫、脳室上衣腫、並びに神経外胚葉および松果体腫瘍を包含するが、それらに限定されない。

雄生殖器官の腫瘍は前立腺および睾丸癌を包含するが、それらに限定されない。雌生殖器官の腫瘍は子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣、および外陰部癌、並びに子宮の肉腫を包含
するが、それらに限定されない。

消化管の腫瘍は肛門、結腸、結直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、および唾液腺癌を包含するが、それらに限定されない。

尿管の腫瘍は膀胱、陰茎、腎臓、腎骨盤、尿管、および尿道癌を包含するが、それらに限定されない。

目の癌は眼内黒色腫および網膜芽腫を包含するが、それらに限定されない。

肝臓癌の例は肝臓細胞癌（線維層板変種を有するかもしくは有しない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝臓内胆管癌）、および混合肝臓細胞胆管癌を包含するが、それらに限定されない。

皮膚癌は鱗屑状細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、および非−黒色腫皮膚癌を包含するが、それらに限定されない。

頭部および頸部癌は咽頭／下咽頭／鼻咽頭／口咽頭癌、並びに唇および口腔癌を包含するが、それらに限定されない。

リンパ腫はエイズ−関連リンパ腫、非−ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫を包含するが、それらに限定されない。

肉腫は軟質組織の肉腫、骨肉腫、悪性繊維質組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫を包含するが、それらに限定されない。

白血病は急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球白血病、慢性リンパ球白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病を包含するが、それらに限定されない。

これらの障害は人間においては充分に特徴が明らかにされており、そして本発明の化合物および／または製薬学的組成物の投与により処置できる他の哺乳動物における同様な病因でも存在する。

本出願で記載されるアッセイは、ここで同定された障害の処置に関する化合物活性を測定できる方法の１種である。

別の態様においては、本発明は、少なくとも１種の本発明に従う化合物を含有する薬品を提供する。別の態様では、本発明は少なくとも１種の本発明に従う化合物を１種もしくはそれ以上の薬理学的に安全な賦形剤または担体物質、例えばヒドロキシプロピルセルロースと一緒に含有する薬品並びに上記目的のためのそれらの使用も提供する。

活性成分は全身的におよび／または局所的に作用しうる。この目的のためには、それは適当な方法で、例えば経口的に、非経口的に、肺に、鼻に、舌下に、舌に、頬に、直腸に、経皮的に、結膜に、目にまたは移植片として適用できる。

これらの適用経路に関しては、活性化合物を適当な適用形態で投与することができる。適用形態の概観はRemington's Pharmaceutical Sciences、18^th ed. 1990、MackPublishing Group、Enoloに示されている。

有用な経口的適用形態は、活性成分を急速におよび／または偏向された形態で放出する
適用形態、例えば錠剤（非−コーティングおよびコーティング錠剤、例えば腸溶コーティング）、カプセル剤、糖衣錠、粒剤、ペレット剤、粉剤、乳剤、懸濁剤、液剤およびエーロゾル剤を包含する。そのような持続−放出性の製薬学的組成物はPart 8、Chapter 91 of Remington's Pharmaceutical Sciences、18^thed. 1990、Mack Publishing Group、Enoloに記載されている。

非経口的適用は吸収段階を回避して（静脈内、動脈内、心臓内、脊椎内もしくは腰椎内）または吸収を介在して（筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内）行うことができる。有用な非経口的適用形態は液剤、懸濁剤、乳剤、親液性剤および殺菌性粉剤の形態の注射および注入調剤を包含する。そのような非経口的な製薬学的組成物はPart 8、Chapter 84 of Remington's Pharmaceutical Sciences、18^thed. 1990、Mack Publishing Group、Enoloに記載されている。

１つの態様では、本発明は活性化合物の、例えば大型丸剤注射として（すなわち例えば１回の注射当たりの１回服用量としての）静脈内（ｉ.ｖ.)適用、短期間（例えば１時間までの）注入または長期間（例えば１時間以上の）注入、に関する。適用は間欠的投薬により行うこともできる。適用量は条件によって変動することができそして一般的には大型丸剤注射用には０．５〜３０、もしくは１〜２０ｍｌ、短期間注入用には２５〜５００、もしくは５０〜２５０ｍｌ、そして長期間注入用には５０〜１０００、もしくは１００〜５００ｍｌである。

適用形態は殺菌性であり且つ発熱物質を含んでいてはならない。それらは水性溶媒または水性および有機溶媒の混合物をベースにしうる。例はエタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３００もしくは４００、シクロデキストリン類または乳化剤、例えばレシチン、プルロニック（Ｐ；ｕｒｏｎｉｃ）Ｆ６８^(R)、ソルトール（Ｓｏｌｕｔｏｌ）ＨＳ１５^(R)またはクレモフォル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）^(R)、を含有する水溶液である。

静脈内適用のためには、液剤は一般的に例えば３〜１１、６〜８または約７．４を有する等張性且つ体水分正常性である。

ガラスまたはプラスチック容器をｉ.ｖ.-液剤用の包装物、例えばゴムシール瓶、として使用することができる。それらは１〜１０００、または５〜５０ｍｌの液体容量を含有できる。液剤は瓶から直接吸引されて患者に適用される。この目的のためには、活性化合物を固体形態で（例えば親液性剤として）提供しそして溶媒を投与の直前に瓶に加えることにより溶解させることが有利でありうる。

注入用の液剤は有利にはガラスまたはプラスチック製の容器、例えば瓶または破壊可能な容器、例えばバッグ、の中に包装することができる。それらは１〜１０００、または５０〜５００ｍｌの液体容量を含有する。

他の適用経路に適する形態は例えば、吸入性の製薬学的形態（粉末吸入剤、ネブライザー）、点鼻剤／液剤、噴霧剤、舌に、舌下にもしくは頬に適用される錠剤もしくはカプセル剤、坐剤、耳および目の調剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション剤、シェーク混合物）、親液性懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、ペースト剤、散布粉剤または移植片を包含する。

活性成分を列挙された適用形態にそれ自体既知である方法で転化することができる。これは不活性な無毒の製薬学的に適する賦形剤を用いて行われる。これらはとりわけ、担体（例えば、微結晶性セルロース）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、分散化剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、
合成および天然生重合体（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸の如き酸化防止剤）、着色剤（例えば、酸化鉄の如き無機顔料）または味覚および／もしくは臭気矯正剤を包含する。

人間使用のためには、経口的投与の場合には、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、または０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇの服用量で投与することが推奨される。非経口的投与、例えば、静脈内または粘膜を介する鼻、頬、または吸入の場合には、０．００１〜０．６０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇの服用量を使用することが推奨される。

これにもかかわらず、ある種の環境では、すなわち体重、適用経路、活性成分に対する個々の反応、形成方法および適用が起きる時間または間隔の関数として、上記量から逸脱することが必要でありうる。ある場合には上記の最少量より少なく使用することで例えば充分でありうるが、他の場合には上記の上限を超えなければならないであろう。大量適用の場合には、それらを１日を通して複数の個別服用量に分割することが推奨できる。

以下の試験および実施例中の百分率は、断らない限り、重量により、部数は重量による。液体／液体溶液に関して報告される溶媒比、希釈比および濃度は各々容量基準である。

一般的製造方法
断らない限り、用語「減圧下で濃縮した」は約１５ｍｍＨｇにおけるブッチ（Ｂｕｃｈｉ）回転蒸発器の使用をさす。

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はワットマン(Whatman)^（Ｒ）予備−コーティングされたガラス裏張りシリカゲル６０ＡＦ−２５４２５０μｍプレート上で行われた。プレートの可視化は、１種もしくはそれ以上の下記の技術：（ａ）紫外線照射、（ｂ）ヨウ素蒸気への露出、（ｃ）ホスホモリブデン酸のエタノール中１０％溶液中へのプレートの浸漬およびその後の加熱、並びに／または（ｄ）硫酸ナトリウム溶液中へのプレートの浸漬およびその後の加熱、により行われた。カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）は２３０−４００メッシュＥＭサイエンス（Science)^（Ｒ）シリカゲルを用いて行われた。「シェーカーブロック」は１５０−１８０の速度におけるジェー−ケム・サイエンティフィック(J-KemScientific)からのシューカーモデルＢＴＳ３０００の使用をさす。

プロトン（^１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはＭｅ₄Ｓｉ(δ 0.00)または残存するプロトン化された溶媒(ＣＨＣｌ₃δ 7.26; MeOH δ 3.30; DMSO δ 2.49)のいずれかを基準として用いるバリアン（Varian）400マーキュリー・プラス（MercuryPlus）(400 MHz)分光計で測定された。炭素 (¹³C)NMRスペクトルは溶媒（CDCl3 δ 77.0; ｄ3−ＭｅＯＤ; δ49.0; ｄ6−ＤＭＳＯ δ 39.5）を基準として用いるバリアン400マーキュリー・プラス(400 MHz)(100 MHz)分光計で測定された。

同定用のHPLC-電子噴霧質量スペクトル(HPLC ES-MS)は２５４ｎｍに設定された可変波長検知器、ＹＭＣプロＣ−１８カラム(2x 23 mm、120A)、および電子噴霧イオン化を有するフィニガン（Finnigan）LCQイオントラップ質量分光計が装備されたギルソン（Gilson）HPLCシステムを用いて得られた。スペクトルは１２０−１２００ａｍｕから源内のイオン数に応じた可変的イオン時間を用いて走査された。溶離剤は、Ａ：０．０２％のＴＦＡを含む水中２％アセトニトリル、およびＢ：０．０１８％のＴＦＡを含む水中２％アセトニトリルであった。１．０ｍＬ／分の流速における３．５分間にわたる１０％Ｂから９５％への勾配溶離が、０．５分間の初期保持時間および０．５分間の９５％Ｂにおける最終保持時間と共に使用された。合計操作時間は６．５分間であった。

必要な場合には、分取高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、両者ともYMC パック・プロ（PacPro）C18カラム(150 x 20 mm)が装備された、２５４ｎｍに設定されたギルソン（Gilson）322ポンプおよびUV-VIS-155検知器を有するギルソン215液体ハンドラーまたは２２０ｎｍに設定されたシマズ（Shimadzu）SPD-10A検知器を有するシマズLC-8Aポンプのいずれかを用いて操作された。溶離剤Ａは０．０１％のトシフルオロ酢酸を含むアセトニトリルでありそして溶離剤Ｂは０．０１％のトシフルオロ酢酸を含む水である。典型的には、勾配は１０％Ａ／９９％Ｂ〜９０％Ａ／１０％Ｂで行われた。当該画分を集めそして溶媒を真空中で除去して最終化合物をトリフルオロ酢酸塩として与えた。

キラルカラムを用いるＨＰＬＣを使用してエナンチオマー類を分離することができる。分析条件は、シマズＨＰＬＣ上のキラセル（Chiralcel）OD-H^(R) (4.6 x 150mm)カラム、１５分間にわたる３０％溶離剤Ａ＝ヘキサン（０．１％Ｅｔ₃Ｎ）および７０％溶離剤Ｂ＝1:1 MeOH-EtOH (0.1% Et₃N)を、1.0 mL/分の流速、235 nmにおけるＵＶによる検知を使用した。分取条件は、ギルソン２１５ＨＰＬＣ上のキラセルOD^(R) (20 x 150 mm)カラム、１５分間にわたる３０％溶離剤Ａ＝ヘキサン（０．１％Ｅｔ₃Ｎ）および７０％溶離剤Ｂ＝1:1 MeOH-EtOH (0.1 % Et₃N)を、1.0 mL/分の流速、１回の注射当たり約７５ｍｇの物質を用いる235 nmにおけるＵＶによる検知を使用した。

ＲＰＭＩ成長培地はギブコ（GIBCO）^(R)から得られた。

ＩＵＰＡＣ名称はアドバンスト・ケミストリー・デベロップメント（Advanced Chemistry Development）（米国）からのＡＣＤ／名称バージョン７．０を用いて作成された。

中間体の製造
中間体A: 4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

段階1: 4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造

-77℃に冷却された1MリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF中溶液(102.4mL、102.4ミリモル)に1-[(イソシアノメチル)スルホニル]-4-メチルベンゼン(20.0 g、102.4ミリモル)をTHF(100 mL)中溶液として３０分間にわたり滴々添加した。溶液をそのままさらに１５分間撹拌し、そして次に(2E)-3-(4-ニトロフェニル)アクリル酸エチル(22.66g、102.4ミリモル)をTHF(250 mL)中溶液として１時間にわたり滴々転化した。反応物をそのまま１７時間にわたり室温に暖めた。水性飽和NaHCO₃(200 mL)を、引き続きEtOAc (500 mL)を、反応混合物に加えた。溶液を分離漏斗に移し、そして有機層を単離しそしてH₂O(100 mL)で洗浄した。水層をEtOAc (2 x 150 mL)で逆抽出した。一緒にした有機層を集め、乾燥し(MgSO₄)、シリカゲル上で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(95:5v/v CH₂Cl₂-EtOAcまで勾配をなす100% CH₂Cl₂)により精製して、16.65gの上記化合物を橙色/黄色固体(63.98ミリモル、収率62%)を与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆)δ 11.78 (br s、1H)、8.19−8.15 (m、2H)、7.76−7.73(m、2H)、7.57−7.56 (m、1H)、7.22−7.21 (m、1H)、4.18−4.13 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.21(t、J = 7.1 Hz、3H); LCMS RT = 2.90 min; TLC R_f= 0.47 (95:5 v/v CH₂Cl₂-EtOAc).

段階2: 5-ホルミル-4-(ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造

DCE (100mL)の溶液にDMF (14.96 mL、194.4ミリモル)を加え、それを氷−塩浴中で冷却した。POCl₃ (18.12 mL、194.4ミリモル)を加える間に、白色沈殿が生成した。溶液を３０分間にわたり激しく撹拌しながらそのまま室温に暖めた。スラリーを再び氷−塩浴中で冷却した。4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル(46.00g、176.8ミリモル)をDCE (500 mL)中懸濁液として加えた。氷−塩浴中で１時間にわたり冷却しながら反応は進行し、そして次に１７時間にわたり自然に室温に暖めた。水(600mL)中の酢酸ナトリウム(79.75 g、972.2ミリモル)を反応物に加え、そして溶液を１時間にわたり80℃に加熱した。室温に冷却したら、溶液を分離漏斗に移しそして水層をCH₂Cl₂(2 x 150 mL)で逆抽出しながら有機層を単離した。一緒にした有機層を集め、乾燥し(MgSO₄)、濾過し、そして濃縮乾固した。粗製物質をトルエン(2L)中で加熱還流しそして熱い溶液にヘキサン類(200 mL)を加えた。溶液を自然にゆっくり冷却し、そして２日後に結晶が生成した。結晶を集め、Et₂O(500 mL)で洗浄し、そして真空下で乾燥して、25.53 gの上記化合物を金色の針状物として与えた(88.57ミリモル、収率50%)。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 12.94 (brs、1H)、9.29 (d、J = 0.8 Hz、1H)、8.25−8.22 (m、2H)、7.81 (d、J = 2.7 Hz、1H)、7.7
4−7.71(m、2H)、4.12−4.06 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.15−1.11 (t、J = 7.0 Hz、3H); LCMSRT = 2.75 min; TLC R_f = 0.16 (95:5 v/v CH₂Cl₂-EtOAc).

段階3: 5-シアノ-4-(ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造

ピリジンの溶液(400 mL)に5-ホルミル-4-(ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル(24.55 g、85.17ミリモル)を加え、引き続きヒドロキシルアミン塩酸塩(6.51g、93.7ミリモル)を加えた。溶液を室温において２時間にわたり撹拌し、無水酢酸(17.68 mL、187.4ミリモル)を加え、そして溶液を１７時間にわたり80℃に加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を真空中で部分的に濃縮しそして次にEtOAc(300 mL)およびH₂O (300 mL)で希釈した。溶液を分離漏斗に移し、そして水層をEtOAc (2 x 100 mL)で逆抽出しながら有機層を単離した。一緒にした有機層を集め、乾燥し(Na₂SO₄)、濾過し、そして濃縮乾固した。粗製物質を次にCH₂Cl₂-Et₂O(1:1 v/v、300 mL)と共に粉砕した。固体を集め、Et₂O
(150 mL)で洗浄し、そして真空下で乾燥して、18.94 gの上記化合物をふわふわした白色固体(66.40ミリモル、収率78%)として与えた。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 13.24 (br s、1H)、8.30−8.27(m、2H)、7.92 (s、1H)、7.74−7.71 (m、2H)、4.16−4.10 (q、J = 7.2 Hz、2H)、1.18−1.15(t、J = 7.0 Hz、3H); LCMS RT = 2.97 min; TLC R_f= 0.20 (95:5 v/v CH₂Cl₂-EtOAc).

段階4: (アミノオキシ)(ジフェニル)ホスフィンオキシドの製造

氷−塩浴中で冷却されたH₂O (35 mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(15.86 g、228.2ミリモル)に7.1 N NaOH(27.4 mL、194.4ミリモル)を、引き続き1,4-ジオキサン(100 mL)を加えた。溶液を１５分間にわたり激しく撹拌し、そして次にクロロジフェニルホスフィンオキシド(20.00g、84.52ミリモル)を1,4-ジオキサン中溶液(100 mL)として加えた。溶液をさらに１５分間撹拌する間に白色沈殿が生成し、それを濾過した。氷−塩浴中で１時間にわたり撹拌しながら固体を0.25N NaOH (250mL)中に懸濁させた。固体を次に集め、H₂O (100 mL)で洗浄し、そして真空中で充分に乾燥して、7.09 gの上記化合物を白色粉末(30.4ミリモル、収率36%)として与えた。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 7.72−7.67 (m、4H)、7.50−7.40(m、6H); ³¹P-NMR (DMSO-d₆) δ 23.11 (br s、1P).

段階5: 1-アミノ-5-シアノ-4-(ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造

DMFの溶液(625mL)に5-シアノ-4-(ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル(17.97 g、63.00ミリモル)を、引き続きNaHの鉱油中60%分散液(3.02g、75.59ミリモル)を加えた。溶液を室温において１５分間にわたり撹拌しそして次に(アミノオキシ)(ジフェニル)ホスフィンオキシド(17.63 g、75.59ミリモル)を加え、そして溶液を１７時間にわたり80℃に加熱した。室温に冷却したら、水性飽和NaHCO₃(500 mL)を、引き続きEtOAc (400
mL)を加え、それを分離漏斗に移しそして水層をEtOAc (2 x 200mL)で逆抽出しながら有機層を単離した。一緒にした有機層を集め、乾燥し(Na₂SO₄)、濾過し、そして濃縮乾固した。粗製物質をCH₂Cl₂-ヘキサン類(1:1v/v 400 mL)と共に粉砕した。固体を集め、ヘキサン類(100 mL)で洗浄し、真空下で乾燥し、予め１５分間に渡り加熱還流されたEtOAcの中に懸濁させ、そして次に濾過した。濾液を真空中で濃縮しそして次に真空下で乾燥して、14.15gの上記化合物を黄色粉末(47.12ミリモル、収率75%)として与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆)δ 8.29−8.27 (m、2H)、7.73 (s、1H)、7.71−7.69(m、2H)、6.71 (br s、2H)、4.14−4.09 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.17−1.14 (t、J= 7.1 Hz、3H); LCMS RT = 2.91 min; TLC R_f = 0.30(95:5 v/v CH₂Cl₂-EtOAc).

段階6: 標記化合物の製造
ホルムアミドの溶液(74.9 mL、1.88 mol)に1-アミノ-5-シアノ-4-(ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル(14.15g、47.12ミリモル)を加えた。溶液を２時間にわたり195℃に加熱しそして次に１７時間にわたり放冷した。結晶性固体を集めそしてEtOAc (2 x 100mL)でそして次にH₂O(100mL)で洗浄した。固体を真空下で乾燥して、10.20 gの上記化合物を青銅色の結晶性固体(31.16ミリモル、収率66%)として与えた。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 8.27−8.25 (m、2H)、8.20(s、1H)、8.05 (br s、1H)、7.97 (s、1H)、7.66−7.64 (m、2H)、5.52 (br s、1H)、4.10−4.05 (q、J= 7.1 Hz、2H)、1.11−1.07 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]⁺ =328; LCMS RT = 2.51 min; TLC R_f = 0.20 (3:1 v/vCH₂Cl₂-EtOAc).

中間体B: 4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

20 mLabs EtOHを含有するフラスコにラネーニッケルを加えた。触媒を無水EtOH (3 x 20 mL)と共に粉砕した。触媒を有するフラスコに4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチル(4.0g、12.2ミリモル)の無水EtOH (600 mL)
/THF (200 mL)中懸濁液を加えた。フラスコを空にしそして水素気体(3x)を再充填しそして反応物を次に水素雰囲気(1気圧)下で入れそして室温において一晩にわたりそのまま撹拌した。反応物をCelite^（Ｒ）パッドを通して濾過しそして大量のEtOH/THF(3:1)で洗浄して、3.60 gの上記化合物を褐色固体(収率96%)として与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆)δ 8.05
(s、1H)、8.04 (br s、2H)、7.88 (s、1H)、7.01(d、J = 8.0 Hz、2H)、6.61 (d、J = 8.0 Hz、2H)、5.31 (br s、2H)、4.07 (q、J= 7.4 Hz、2H)、1.12 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 298; LCMSRT = 1.64 min; TLC R_f = 0.30 (アセトン/ CH₂Cl₂1:3).

中間体C: 4-アミノ-5-{4-[(フェノキシカルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

中間体B (1.0g、3.4ミリモル)のTHF (33 mL)中の撹拌された溶液にピリジン(0.33 mL、4.0ミリモル)を、次にクロロ蟻酸フェニル(0.42 mL、3.4ミリモル)を-40℃において加えた。少量の固体が沈殿した。混合物を室温において２時間にわたり撹拌した。さらにクロロ蟻酸フェニル(0.02mL、0.10ミリモル)を加えそして混合物を室温においてさらに３０分間にわたり撹拌した。反応物を濾過し、水(3 x 5 mL)およびEtOAc-ヘキサン類(9:1v/v)(3
x 5 mL)で洗浄して、淡黄色固体(600 mg、43%)を与えた。濾液を真空中で濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー(30:70:1−80:20:1v/v/v EtOAc-ヘキサン類-NH₄OH)によりさらに精製して、標記化合物(570 mg、40%)のより多くの量を与えた。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.42 (s、1H)、8.13(s、1H)、8.06 (br s、1H)、7.93 (s、1H)、7.58 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.46−7.39 (m、2H)、7.35(d、J = 8.5 Hz、2H)、7.29−7.21 (m、3H)、5.07 (br s、1H)、4.06 (q、J = 7.2Hz、2H)、1.08 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 418; LCMSRT = 2.81 min.

中間体D: 4-アミノ-5-(4-{[(4-ニトロフェノキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

中間体Cの製造に使用された工程を用いてクロロ蟻酸フェニルをクロロ蟻酸4-ニトロフ
ェニルで置換して標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.66 (s、1H)、8.32(d、J = 9.3 Hz、2H)、8.16 (s、1H)、7.95 (s、1H)、7.61 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.56(d、J
= 8.9 Hz、2H)、7.38 (d、J = 8.9 Hz、2H)、4.07 (q、J = 7.2Hz、2H)、1.09 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 463; LCMSRT = 3.29 min.

中間体E: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

中間体C (210 mg、0.45ミリモル)のTHF:DMF 4:1(8 mL)中懸濁液にEt₃N (0.20 mL、1.4ミリモル) および2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)アニリン (0.18mL、1.36ミリモル)を加えた。これを室温において反応が完了するまで撹拌し、その時点で反応物を蒸発乾固しそしてHPLC (10-90% ACN/H₂O)により精製して、生成物を黄色固体(80mg、35%)として与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.33 (s、1H)、8.97 (d、J = 4.0 Hz、1H)、8.62 (d、J = 12.0 Hz、1H)、8.12(s、1H)、8.11 (br s、1H)、7.92 (s、1H)、7.6-7.3 (m、5H)、4.10 (q、J = 8.0 Hz、2H)、1.11(t、J = 8.0 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 503; LCMS RT =3.50 min; TLC R_f = 0.40 (3:1 v/v CH₂Cl₂-アセトン).

中間体F: N-[4-(4-アミノ-6-ホルミルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

段階1: N-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

THFの溶液(8.0mL)に中間体E (80.0 mg、0.16ミリモル)を、引き続きDIBAL (0.8 mL、0.8ミリモル、THF中1.0M溶液)を加えた。DIBAL(2.4 mL、2.4ミリモル、THF中1.0M溶液)を３バッチで添加しながら、HPLCが反応の完了を示すまで反応物を室温において撹拌した。反応物をEtOAcで希釈しそして飽和水性ロシェル塩でクエンチした。反応物をEtOAc(4x)で抽出した。有機層を乾燥し(Na₂SO₄)そして蒸発させて、粗製油を与え、それをHPLC (10-90%ACN/H₂O)により精製して黄色固体(40.0 mg、55%)を生じた。¹H-NMR (CD₃CN)δ 8.61 (d、J= 8.0 Hz、1H)、7.80(s、1H)、7.66-7.60 (m、3H)、7.42-7.32 (m、4H)、4.50 (s、2H); MS [M+H]⁺= 461; LCMS RT = 2.87 min.

段階2: 標記化合物の製造
N-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(40.0 mg、0.09ミリモル)をTHF (5.0 mL)中に溶解しそしてそれにデス−マーチンペリオジナン試薬(44.0 mg、0.10ミリモル)を加えた。HPLCが反応の完了を示すまで反応物を室温において撹拌した。反応物をEtOAcで希釈しそして飽和水性NaHCO₃/Na₂S₂O₃1:1 (3x)で洗浄した。水層をEtOAc (2x)で逆抽出した。有機層を乾燥し(Na₂SO₄)そして蒸発させて、粗製油を与え、それをHPLC(10-90% ACN/H₂O)により精製して黄色固体(35.0 mg、88%)を与えた。¹H-NMR(CD₃OD) δ 9.76 (s、1H)、8.61 (d、J = 8.0 Hz、1H)、8.11(s、1H)、7.87 (s、1H)、7.65 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.46 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.30(d、J = 8.0 Hz、1H); MS [M+H]⁺ = 459; LCMS RT =2.95 min.

中間体G: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造

中間体E(720.0 mg、1.433ミリモル) の5 mL MeOHおよび3 mL THF中溶液に1M NaOH (3.58 mL、3.58ミリモル)を加え、そして反応物を60℃において１２時間にわたりそのまま撹
拌した。反応混合物を冷却しそしてCHCl₃およびpH2 サルフェート緩衝液の間に分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し (Na₂SO₄)そして濃縮して、褐色固体(623mg、92%収率)を生じた。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 12.17 (bs、1H)、9.34 (s、1H)、8.98 (d、J = 2 Hz、1H)、8.62(dd、J = 2 Hz、8 Hz、1H)、8.07 (3、1H)、8.0 (bs、1H)、7.91 (s、1H)、7.53 (d、J = 8Hz、2 H)、7.55-7.45(m、1H)、7.42-7.35 (m、1H)、7.32 (d、J = 8 Hz、2H)、5.0 (bs、1H); MS [M+H]⁺= 475.2; LCMS RT = 2.56min; TLC R_f = 0.26 (1:1:0.02v/v/v THF:CH₂Cl₂:MeOH).

中間体H: 3-[4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]プロパン酸エチルの製造

段階1: [4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]メタノールの製造

THFの溶液(10mL)に中間体A (500 mg、1.53ミリモル) を、引き続きDIBAL (3 mL、3ミリモル、トルエン中1.0M溶液)を加えた。反応物を室温において１時間にわたり撹拌した。さらなるDIBAL(1.5 mL、1.5ミリモル、トルエン中1.0M溶液)を加えそして室温においてさらに１時間にわたり撹拌した。反応物をEtOAcで希釈しそして飽和水性ロシェル塩でクエンチした。反応物をEtOAc(4x)で抽出した。有機層を乾燥し(Na₂SO₄)そして蒸発させて、粗製固体(435 mg、100%)を与え、それをさらなる精製なしに次の段階で直接使用した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 8.29 (d、J=9.2 Hz、2H)、7.89 (s、1H)、7.73 (s、1H)、7.67 (d、J= 9.3 Hz、2H)、5.07 (t、J=5.5 Hz、1H)、4.38 (d、J= 5.2 Hz、2H); MS [M+H]⁺ = 286;
LCMSRT = 0.59 min.

段階2: 4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルバルデヒドの製造

THFの溶液(80mL)に4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]メタノール(435 mg、1.53ミリモル)を、引き続きデス−マーチンペリオジナン試薬(4 mL、1.89ミリモル、CH₂Cl₂中15重量%)を加えた。HPLCが反応の完了を示すまで(5時間)反応物を室温において撹拌した。反応物をEtOAcで希釈しそして飽和水性NaHCO₃/Na₂S₂O₃(1:1 v/v) (3x)で洗浄した。水層をEtOAc (2x)で逆抽出した。有機層を乾燥し(Na₂SO₄)そして蒸発させて、粗製黄色固体(433mg、100%)を与え、それをさらなる精製なしに次の段階で直接使用した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.79 (s、1H)、8.39(s、1H)、8.29 (d、J= 8.7
Hz、2H)、8.00 (s、1H)、7.73 (d、J= 8.8 Hz、2H); MS[M+H]⁺ = 284; LCMS RT = 2.48 min.

段階3: (2E)-3-[4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]アクリル酸エチルの製造

水素化リチウム(68 mg、4.0ミリモル) のTHF (5 mL)中懸濁液にN₂雰囲気下でホスホノ酢酸トリエチル(498 mg、2.22ミリモル)を加えた。混合物を室温において３０分間にわたり撹拌しそして反応混合物に4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルバルデヒド(433mg、1.53ミリモル)のTHF (15 ml)中スラリーを加えた。反応物を２時間にわたり加熱還流した。それを室温に冷却した後に、水性NaHCO₃を、引き続きEtOAcをゆっくり加えた。有機層を集めそして水層をEtOAc(2x)で逆抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na₂SO₄)そして蒸発させて、粗製黄色固体を与え、それをカラムクロマトグラフィー(10:90−90:10v/v EtOAc-ヘキサン類)により精製して、標記化合物(480 mg、89%)を与えた。¹H-NMR (CD₃OD)δ 8.42 (d、J = 8.0 Hz、2H)、8.17 (s、1H)、7.88(s、1H)、7.68 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.43 (d、J = 16 Hz、1H)、6.36 (d、J =16 Hz、1H)、4.16 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.23 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS[M+H]⁺ = 354; LCMS RT = 3.12 min.

段階4:標記化合物の製造
PtO₂ (16 mg、0.070ミリモル)の酢酸(0.5 ml)中懸濁液を (2E)-3-[4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]アクリル酸エチル(144mg、0.408ミリモル)の酢酸(2 ml) 中懸濁液にN₂雰囲気下で加えた。フラスコを空にしそして水素気体(3x)を再充填しそして反応を水素雰囲気(1atm)中で１時間にわたり進めた。酢酸(0.5 ml)
中のさらなるPtO₂ (50 mg、0.22ミリモル)を加えそして反応をH₂雰囲気さらに１日間にわたり進めた。反応物をセライトパッドを通して濾過しそしてMeOHで洗浄した。それを蒸発乾固し、EtOAcで希釈しそして水性Na₂CO₃で洗浄した。水層をEtOAc(2x)で逆抽出した。有機層を乾燥し(Na₂SO₄)、濾過し、そして蒸発乾固して、上記化合物を黄色固体(120mg、収率90%)として与えた。¹H-NMR (CD₃OD) δ 7.70 (s、1H)、7.47 (s、1H)、7.12(d、J = 8.3 Hz、2H)、6.84 (d、J = 8.3 Hz、2H)、4.06 (q、J = 7.8Hz、2H)、2.82 (t、J = 7.8 Hz、2H)、2.48 (t、J = 7.7 Hz、2H)、1.18(t、J= 7.8 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 326; LCMS RT = 1.20 min.

中間体I: N-{4-[4-アミノ-6-(3-オキソプロピル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

段階1: [2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルの製造

2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)アニリン(3.00 g、16.7ミリモル)のTHF (80 mL)中の撹拌された溶液にピリジン(2.71 mL、33.5ミリモル)を、引き続きクロロ蟻酸フェニル(3.15mL、25.1ミリモル) を室温において加えた。少量の固体が沈殿した。混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。水を反応物に加えそしてそれをEtOAcで抽出した。有機溶液を水(2x)で洗浄しそしてMgSO₄上で乾燥しそして次に濾過した。濾液を真空中で濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー(10:90−30:70v/v EtOAc-ヘキサン類)により精製して、標記化合物(3.1 g、62%)を与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆)δ 10.36 (br s、1H)、8.15 (d、J = 7.1Hz、1H)、7.59−7.47 (m、2H)、7.46−7.38 (m、2H)、7.30−7.20 (m、3H); TLC R_f= 0.39 (9:1 v/v ヘキサン類-EtOAc).

段階2: 3-(4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)プロパン酸エチルの製造

THFの溶液(2.0mL)に中間体H (80 mg、0.25ミリモル) を、引き続き [2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニル(74 mg、0.25ミリモル)およびトリエチルアミン(34μL、0.25ミリモル)を加えた。反応物を0℃において撹拌しそしてそのまま一晩にわたり室温にゆっくり暖めた。溶液を真空中で濃縮乾固しそして次にカラムクロマトグラフィー(5:95−50:50v/v EtOAc-ヘキサン類)により精製して、標記化合物(66 mg、50%)を与えた。¹H-NMR (CD₃OD)δ 8.62 (d、J = 7.4 Hz、1H)、7.74 (s、1H)、7.63(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.52 (s、1H)、7.40−7.31 (m、4H)、4.06 (q、J = 7.0 Hz、2H)、2.84(t、J = 7.5 Hz、2H)、2.50 (t、J = 7.4 Hz、2H)、1.18 (t、J = 7.0Hz、3H); MS [M+H]⁺
= 531; LCMS RT = 3.29 min.

段階3: N-{4-[4-アミノ-6-(3-ヒドロキシプロピル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

THFの溶液(6mL)に3-(4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)プロパン酸エチル(62mg、0.12ミリモル)を、引き続きDIBAL (0.6 mL、0.6ミリモル、トルエン中1.0M溶液)を加えた。反応物を室温において1時間にわたり撹拌した。さらなるDIBAL(1.2 mL、1.2ミリモル、トルエン中1.0M溶液)を加えそして室温においてさらに1時間にわたり撹拌した。反応物をEtOAcで希釈しそして飽和水性ロシェル塩でクエンチした。反応物をEtOAc(4x)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na₂SO₄)、濾過し、そして蒸発乾固して、粗製黄色固体(56 mg、98%)を与え、それをさらなる精製なしに次の段階で直接使用した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.62 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.74 (s、1H)、7.61(d、J = 7.6 Hz、2H)、7.52 (s、1H)、7.38−7.31 (m、4H)、3.50 (t、J = 7.1 Hz、2H)、2.61(t、J = 7.8 Hz、2H)、1.77−1.65 (m、2H); MS [M+H]⁺ = 489; LCMSRT = 2.50 min.

段階4: 標記化合物の製造
THFの溶液(5 mL)にN-{4-[4-アミノ-6-(3-ヒドロキシプロピル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(55mg、0.11ミリモル)を、引き続きデス−マーチンペリオジナン試薬(0.29 mL、0.14ミリモル、CH₂Cl₂中15量%)を加えた。HPLCが反応の完了を示すまで(2h)反応物を撹拌した。反応物をEtOAcで希釈しそして飽和水性NaHCO₃/Na₂S₂O₃1:1 (3x)で洗浄した。水層をEtOAc (2x)で逆抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na₂SO₄)、濾過し、そして蒸発させて、粗製黄色固体(53mg、96%)を与え、それをさらなる精製なしに使用した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.35 (s、1H)、8.98 (s、1H)、8.62(d、J = 7.2 Hz、1H)、7.80 (s、1H)、7.62−7.28 (m、6H)、2.71 (t、J = 7.5 Hz、2H)、2.41(t、J = 7.4 Hz、2H); MS [M+H]⁺ = 487; LCMS RT =2.62 min.

中間体J: 4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造

段階1: 4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

DCEの溶液(5 mL)に中間体B (300 mg、1.01ミリモル)を、引き続き2-クロロ-1-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.32mL、2.12ミリモル)を加えた。反応物をN₂下で室温において1時間にわたり撹拌し、そして次に水性2N HCl (0.50 mL、1.01ミリモル)を反応物に加え、引き続きDMF(5 mL)を加えた。溶液を1時間にわたり80℃において加熱した。室温に冷却したら、溶液をEtOAcで希釈し、分離漏斗に移し、そして飽和NaHCO₃で洗浄した。水層をEtOAcで逆抽出した。一緒にした有機層を集め、乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(95:5v/v CH₂Cl₂-MeOH)により精製した。生成物を含有する生
じた画分を濃縮しそしてCH₂Cl₂およびヘキサン類を用いて粉砕した。生成物を濾過しそして真空中で乾燥して、408mgの上記化合物を白色固体 (0.79ミリモル、収率78%)として与えた。^１H-NMR (DMSO-d₆)δ 9.72 (s、1H)、8.67 (s、1H)、8.64(s、1H)、8.13 (s、1H)、8.08 (br s、1H)、7.93 (s、1H)、7.72 (d、J = 8.5 Hz、1H)、7.56(d、J = 8.8 Hz、2H)、7.39−7.36 (m、1H)、7.34 (d、J = 8.6 Hz、2H)、5.10(br s、1H)、4.09 (q、J = 7.0 Hz、2H)、1.12 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS[M+H]⁺ = 519; LCMS RT = 3.58 min; TLC R_f= 0.26 (95:5 v/v CH₂Cl₂-MeOH).

段階2: 標記化合物の製造
MeOH (20 mL)およびTHF (50 mL)の溶液に4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチル(381mg、0.73ミリモル)を、引き続き水性1N NaOH (7.34 mL、7.34ミリモル)を加えた。反応物を次にN₂下で60℃において17時間にわたり加熱した。室温に冷却すると、溶液は部分的にロータバップされ（rotavapped）そして次に1NHCl (7.34 mL、7.34ミリモル)で処理された。生成した沈殿を集めそして水で洗浄して、324 mgの上記化合物を白色固体(0.66ミリモル、収率90%)として生じた。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 12.29 (br s、1H)、9.75 (s、1H)、8.69 (s、1H)、8.63 (s、1H)、8.08 (s、1H)、8.03(br s、1H)、7.92 (s、1H)、7.72 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.55 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.37(m、1H)、7.33 (d、J = 8.6 Hz、2H)、5.05 (br s、1H); MS [M+H]⁺= 491; LCMS RT = 3.15 min;
TLC R_f < 0.1(5:4:1 v/v/v CH₂Cl₂-EtOAc-MeOH).

中間体K: 4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造

中間体A (1.04 g、3.18ミリモル) のEtOH (10 mL)、THF (5 mL)および1N NaOH (5.56mL、5.56ミリモル)中懸濁液を80℃において6時間にわたり撹拌した。均質溶液を室温に冷却しそして1NHCl (5.56 mL)で滴々処理した。反応物を真空中で濃縮しそして水と共に粉砕して、上記化合物を黄褐色固体として与えた。MS [M+H]⁺= 300.2; LCMS RT = 1.37 min.

中間体L: 4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)-N-(tert-ブチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

段階1: 4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

トルエンの溶液(10 mL)にヘキサン(1.37 mL、2.75ミリモル)中2Mトリメチルアルミニウムを、引き続き2-メチルプロパン-2-アミン(0.14mL、1.37ミリモル)を加えた。溶液を室温において15分間にわたり撹拌しそして次に中間体A (300 mg、0.92ミリモル)を加えた。溶液を110℃において17時間にわたり加熱した。室温に冷却したら、泡立ちが止むまで1NHClをゆっくり加えた。EtOAcを加え、引き続き水性NaHCO₃を注意深く加えた。溶液を分離漏斗に移し、有機層を集めそして水層をEtOAc(3 x 20 mL)で逆抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(MgSO₄)、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(50:45:5v/v/v CH₂Cl₂/EtOAc/MeOH)により精製して、181 mgの上記化合物(0.51ミリモル、収率56%)を与えた。¹H-NMR(DMSO-d₆) 8.25 (d、J = 8.9 Hz、2H)、8.16 (s、1H)、7.94 (s、1H)、7.59(d、J = 8.8 Hz、2H)、7.39 (s、1H) 1.25 (s、9H); MS [M+H]⁺ =355; LCMS RT = 2.42 min.

段階2: 標記化合物の製造
中間体B の製造用に使用された工程を用いて中間体Aを4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ７．９１(s、1H)、７．８９(br s、1H)、７．８４(s、1H)、7.07 (d、J = 8.2 Hz、2H)、6.69(d、J = 8.3 Hz、2H)、6.15 (s、1H)、5.44 (s、2H)、5.04 (br s、1H)、1.14 (s、9H); MS[M+H]⁺ = 325; LCMS RT = 1.38 min; TLC R_f= 0.15 (95:5 v/v CH₂Cl₂-MeOH).

中間体M: 4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

段階1: 4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

塩化チオニルの溶液(15 mL)に、3時間にわたり50℃に加熱された中間体K (495 mg、1.73ミリモル)を加えた。室温に冷却したら、THFを用いて追い出しながら反応混合物を濃縮乾固する。反応混合物を次にTHF(8mL)中の2,2,2-トリフルオロ-エチルアミン塩酸塩(587 mg、4.33ミリモル) およびトリエチルアミン (1.15 ml、8.66ミリモル)で希釈しそして室温において撹拌した。溶液を室温において一晩にわたり撹拌した。溶液をロータバップ乾固し、EtOAc(50 mL)で希釈し、分離漏斗に移し、そして水(50 mL)で洗浄した。水層をEtOAc (4 x 20 mL)で逆抽出し、乾燥し (Na₂SO₄)、濾過し、そして濃縮乾固した。次にそれをEtOAc/MeOHと共に粉砕した。生成物を集めて、490 mgの上記化合物を黄色固体(収率74%)として与えた。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 8.77 (t、J = 6.2 Hz、1H)、8.29 (s、1H)、 8.23 (d、J = 8.9Hz、2H)、7.97 (s、1H)、7.59 (d、J = 8.9 Hz、2H)、3.97−3.91 (m、2H); MS[M+H]⁺ = 381.1; LCMS RT = 2.33 min).

段階2: 標記化合物の製造
中間体Bの製造用に使用した工程を用いて中間体Aを4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドにより置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.00 (s、1H)、7.81 (s、1H)、7.17 (d、J = 8.5 Hz、2H)、6.84 (d、J = 8.6 Hz、2H)、4.03−3.85(m、2H); MS [M+H]⁺ = 351.2; LCMS RT = 1.14 min.

中間体N: (5-(4-アミノフェニル)-6-{[(2-メトキシエチル)アミノ]カルボニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバミン酸2-(トリメチルシリル)エチルの製造

段階1: 4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド(中間体L段階1)の製造用に使用された工程を用いて2-メチルプロパン-2-アミンを2-メトキシエタナミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 8.22 (d、J = 8.7 Hz、2H)、8.18 (s、1H)、8.11 (t、J = 5.6Hz、1H)、7.93 (s、1H)、7.58 (d、J = 8.9 Hz、2H)、3.28−3.26 (m、2H)、3.21 (s、3H)、3.16−3.14(m、2H); MS [M+H]⁺ = 357; LCMS RT = 1.83 min.

段階2: [6-{[(2-メトキシエチル)アミノ]カルボニル}-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル]カルバミン酸2-(トリメチルシリル)エチルの製造

DMFの溶液(100 mL)に4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド(4.03g、11.3ミリモル)を、引き続き鉱油中60重量%NaH(1.13g、28.3ミリモル)を加えた。溶液を15分間にわたり撹拌しそして次に炭酸4-ニトロフェニル 2-(トリメチルシリル)エチル(3.52 g、12.4ミリモル)を加えた。溶液をN₂下で2時間にわたり撹拌した。泡立ちが止むまでMeOHを加え、そして次にEtOAc(50 mL)を加えた。溶液を分離漏斗に移しそして1N NaOH (20 mL)および水(20 mL)で洗浄した。有機層を集め、乾燥し(Na₂SO₄)、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して、3.60gの上記化合物(7.15ミリモル、収率63%)を与えた。¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.38 (d、J = 8.5 Hz、2H)、8.16 (s、1H)、8.14(s、1H)、7.69 (d、J = 8.5 Hz、2H)、5.87−5.86 (m、1H)、4.17 (t、J = 8.3 Hz、2H)、3.48−3.46(m、2H)、3.36 (t、J = 5.0 Hz 2H)、3.21 (s、3H)、0.93 (t、J = 8.1 Hz 2H)、-0.01(s、9H); MS [M+H]⁺ = 501; LCMS RT = 3.17 min.

段階3: 標記化合物の製造
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体A を [6-{[(2-メトキシエチル)アミノ]カルボニル}-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル]カルバミン酸2-(トリメチルシリル)エチルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 8.26 (s、1H)、8.23 (s、1H)、8.16 (s、1H)、7.42 (br s、1H)、7.04 (d、J= 8.3 Hz、2H)、6.61 (d、J = 8.3 Hz、2H)、5.36 (br s、2H)、3.99 (t、J =8.3 Hz
、2H)、3.29−3.25 (m、4H)、3.18 (s、3H)、0.88−0.84 (m、2H)、-0.01 (s、9H); MS[M+H]⁺ = 471; LCMS RT = 3.04 min.

中間体O: 4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニトリルの製造

ピリジンの溶液(8.75 mL)に4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルバルデヒド(中間体H、段階2)(500 mg、1.77ミリモル) を、引き続きヒドロキシルアミン塩酸塩(135 mg、1.94ミリモル)を加えた。溶液を室温において1時間にわたり撹拌した。無水酢酸(.366mL、3.88ミリモル)を加え、そして溶液を17時間にわたり80℃に加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を部分的にロータバップしそして次にEtOAc (50mL)およびH₂O (50 mL)で希釈した。溶液を分離漏斗に移し、そして水層をEtOAc (2 x 25 mL)で逆抽出しながら有機層を単離した。一緒にした有機層を集め、乾燥し(Na₂SO₄)、濾過し、そして濃縮乾固して、褐色固体を与えた。これは標記化合物およびアセトアミドの1:1比であることを証明した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.67(s、1H)、8.96 (s、1H)、8.62
(s、1H)、8.57(s、1H)、8.40−8.30 (m、4H)、8.05 (s、1H)、7.79−7.68(m、4H)、1.74
(s、3H); MS [M+H]⁺ = 281.2、323.0; LCMS RT =2.48 min.

中間体P: 4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニトリルの製造

中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体Aを中間体Oで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.29 (s、1H)、7.98 (s、1H)、7.57 (d、J = 9.0
Hz、2H)、7.33 (d、J = 9.0 Hz、2H);MS [M+H]⁺ = 251.3; LCMS RT = 0.40 min.

中間体Q: 4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

段階1: 4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

中間体O (80 mg、0.29ミリモル)の硫酸(1 mL)中混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で気体発生が止むまでゆっくりクエンチした。反応混合物を次にEtOAc (3 x 5mL)およびTHF (3 x 5 mL)で抽出し、乾燥し(Na₂SO₄)、濾過し、そして濃縮乾固して、褐色固体を与えた。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.22 (d、J = 9.0 Hz、2H)、8.04 (s、1H)、7.80 (s、1H)、7.59 (d、J = 8.6 Hz、2H);MS [M+H]⁺ = 299.1; LCMS RT = 1.15 min.

段階2: 標記化合物の製造
中間体B の製造用に使用された工程を用いて中間体Aを4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.26 (s、1H)、8.02 (s、1H)、7.98 (br s、2H)、 7.53 (d、J = 9.0 Hz、2H)、7.33(d、J = 9.0 Hz、2H); MS [M+H]⁺ = 269.3; LCMS RT =0.19 min.

中間体R: [4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]メタノールの製造

THFの溶液(10 mL)に中間体A (500 mg、1.53ミリモル)を、引き続きDIBAL (3 mL、3ミリモル、トルエン中1.0M溶液)を加えた。反応物を室温において1時間にわたり撹拌した。さらなるDIBAL (1.5 mL、1.5ミリモル、トルエン中1.0 M溶液)を加えそして撹拌を室温にお
いてさらに1時間続けた。反応物をEtOAcで希釈しそして飽和水性ロシェル塩でクエンチした。反応物をEtOAc(4x)で抽出した。有機層を乾燥し(Na₂SO₄)そして蒸発させて、粗製固体(435 mg、100%)を与え、それをさらなる精製なしに次の段階で使用した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 8.29 (d、J= 9.2 Hz、2H)、7.89 (s、1H)、7.73 (s、1H)、7.67 (d、J=9.3 Hz、2H)、5.07 (t、J= 5.5 Hz、1H)、4.38 (d、J= 5.2 Hz、2H); MS[M+H]⁺ = 286; LCMS RT =
0.59 min.

中間体S: 6-(クロロメチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造

中間体R (522 mg、1.83ミリモル)の塩化チオニル(10 mL)中混合物を50℃において1時間にわたり撹拌した。それを次に濃縮乾固して、褐色固体を与えた。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 8.37 (d、J = 8.9 Hz、2H)、8.19 (s、1H)、8.16 (s、1H)、7.74 (d、J= 8.9 Hz、2H)、4.70 (s、2H); MS [M+H]⁺ = 304.3; LCMS RT =2.44 min.

中間体T: 5-(4-アミノフェニル)-6-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造

中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体Aを中間体Ｓで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR (CD₃OD) δ 7.74 (s、1H)、7.52(s、1H)、7.13 (d、J = 8.2 Hz、2H)、6.86 (d、J = 8.5 Hz、2H)、2.11 (s、3H);MS [M+H]⁺ = 240.3; LCMS RT = 1.06 min.

中間体U: 5-(4-アミノフェニル)-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造

段階1: 6-(メトキシメチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造

塩化チオニルの溶液(20 mL)に、N₂下で2時間にわたり加熱還流された中間体R (873 mg、3.06ミリモル)を加えた。室温に冷却したら、CH₂Cl₂を用いて追い出しながら反応混合物をロートバップ乾固した。反応混合物を次にMeOH(20 mL)で希釈しそして次に鉱油を含む60重量%のNaH(489 mg、12.2ミリモル)を加えた。溶液を6時間にわたり加熱還流した。冷却したら、溶液をロートバップ乾固し、EtOAc(50 mL)で希釈し、分離漏斗に移し、そして水(50 mL)で洗浄した。水層をEtOAc (4 x 20 mL)で逆抽出し、乾燥し(MgSO₄)、濾過し、そしてカラムクロマトグラフィー(95:5v/v CH₂CL₂:MeOH)により精製した。生じた透明な画分を集め、蒸発させ、そしてCH₂Cl₂/ジエチルエーテルと共に粉砕した。生成物を集めて、470mgの上記化合物を黄色固体(1.57ミリモル、収率51%)を与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆)δ 8.30 (d、J = 8.9 Hz、2H)、7.91(s、1H)、7.84 (s、1H)、7.65 (d、J = 8.9 Hz、2H)、4.29 (s、2H)、3.21 (s、3H); MS[M+H]⁺ = 300; LCMS RT = 2.07 min; TLC R_f= 0.54
(95:5 v/v CH₂Cl₂-MeOH).

段階2: 標記化合物の製造
中間体B の製造用に使用された工程を用いて中間体A を6-(メトキシメチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 7.79 (s、1H)、7.67 (s、1H)、7.03 (d、J = 8.4 Hz、2H)、6.64 (d、J= 8.7 Hz、2H)、5.30 (s、2H)、)、4.24 (s、2H)、3.19 (s、3H); MS [M+H]⁺= 270; LCMS RT = 0.26 min; TLC R_f = 0.30 (95:5v/v CH₂Cl₂-MeOH).

中間体V: 4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

段階1: 4-アミノ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

中間体K (550 mg、1.84ミリモル)、3-アミノ-1,2-プロパンジオール(251 mg、2.76ミリモル)、トリエチルアミン(1.0mL、7.4ミリモル)、およびDMF (20 mL) の溶液にpy-BOP(1051 mg、2.02ミリモル)を加えそして反応物を1時間にわたりそのまま撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮しそして残渣を最初に水と共にそして次に30%水性エタノールと共に粉砕して、318mgの上記化合物を橙色/黄色固体(収率47%)として与えた。MS [M+H]⁺ = 373.2; LCMS RT= 1.21.

段階2: 標記化合物の製造
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体Aを4-アミノ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 8.02 (s、1H)、7.84 (s、1H)、 7.28 (t、J = 6 Hz、1H) 7.02 (d、J= 8 Hz、2H)、5.34 (s、2H)、5.05 (bs、1H)、4.75 (bs、1H)、4.52 (bs、1H)、4.38−3.43 (m. 1H)、3.36−3.16(m、3H)、3.03−2.85 (m、1H). MS [M+H]⁺ = 343.2; LCMS RT = 1.02min.

中間体W: 4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)-N-シクロプロピルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

段階1: 4-アミノ-N-シクロプロピル-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド(中間体L段階1)の製造用に使用された工程を用いて2-メチルプロパン-2-アミンをシクロプロピルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 8.23 (d、J = 8.8 Hz、2H)、8.14 (s、1H)、8.13 (br s、1H)、7.93 (d、J= 8.4 Hz、2H)、7.58 (s、1H)、2.67−2.59 (m、1H)、0.62−0.54 (m、2H)、0.46−0.41 (m、2H); MS[M+H]⁺ = 339.2; LCMS RT = 1.40 min.

段階2: 標記化合物の製造
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体Aを4-アミノ-N-シクロプロピル-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ7.68 (s、1H)、7.58 (s、1H)、7.07 (s、1H)、6.73 (d、J = 8.6 Hz、2H)、6.33 (d、J= 8.3 Hz、2H)、5.05 (s、2H)、2.38−2.28 (m、1H)、0.34−0.24 (m、2H)、0.067−-0.032 (m、2H);MS [M+H]⁺ = 309.3; LCMS RT = 0.23 min.

中間体X: 4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)-N-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

段階1: 4-アミノ-N-メチル-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

塩化チオニルの溶液(10 mL)に、3時間にわたり50℃に加熱された中間体K (300 mg、1.00ミリモル)を加えた。室温に冷却したら、THFを用いて追い出しながら反応混合物をロートバップ乾固した。反応混合物を次にTHF中2Mメチルアミン(40mL)を加えそして室温において一晩にわたり撹拌し、EtOAc (50 mL)で希釈し、分離漏斗に移し、そして水(50 mL)で希釈した。水層をEtOAc (4x 20 mL)で逆抽出し、乾燥し(Na₂SO₄)、濾過し、そしてロータバップ乾固した。次にそれをEtOAc/MeOHと共に粉砕した。生成物を集めて、240mgの上記化合物を黄色固体(240 mg、収率76%)として与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆)δ 8.22 (d、J = 8.9 Hz、2H)、8.15(s、1H)、7.94 (s、1H)、7.58 (d、J = 8.9 Hz、2H)、3.60−3.55 (m、1H)、2.62 (d、J= 4.6 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 313.2; LCMS RT = 0.58 min).

段階2: 標記化合物の製造
中間体Ｂの製造用に使用された工程を用いて中間体A を4-アミノ-N-メチル-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 8.00 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.00 (d、J = 8.4 Hz、2H)、6.61(d、J = 8.5 Hz、2H)、5.31 (s、2H)、4.19−4.12 (m、1H)、2.59 (d、J = 4.6 Hz、3H);MS [M+H]⁺ = 281.3; LCMS RT = 1.03 min

中間体Y: 4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

段階1: 4-アミノ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

4-アミノ-N-メチル-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド(中間体X段階1)の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを2-モルホリン-4-イル-エチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.34 (d、J = 8.8 Hz、2H)、8.07 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.69 (d、J = 8.8 Hz、2H)、3.66−3.61(m、4H)、3.39 (t、J = 6.6 Hz、2H)、 2.49−2.40 (m、6H); MS [M+H]⁺= 412.2; LCMS RT = 0.28 min.

段階2: 標記化合物の製造
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体A を4-アミノ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.04 (br s、2H)、7.99 (s、1H)、7.80 (s、1H)、7.20 (d、J = 8.4 Hz、2H)、6.85 (d、J= 8.4 Hz、2H)、3.64−3.57 (m、4H)、3.42−3.36 (m、2H)、 2.35−2.27 (m、6H); MS[M+H]⁺ = 382.3; LCMS RT =
0.17 min.

中間体Z: 5-(4-アミノフェニル)-6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造

段階1: 6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造

6-(メトキシメチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(中間体U 段階1)の製造用に使用された工程を用いてメタノールを2-メトキシ-エタノールで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.35 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.85 (s、1H)、7.77 (s、1H)、7.75 (d、J = 8.7 Hz、2H)、4.45(s、2H)、3.59−3.49 (m、4H)、3.33 (s、3H); MS [M+H]⁺ = 344.1; LCMSRT = 2.14 min.

段階2: 標記化合物の製造
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体Aを6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ7.74 (s、1H)、7.65 (s、1H)、7.17 (d、J = 8.5 Hz、2H)、6.81 (d、J = 8.5 Hz、2H)、4.42(s、2H)、3.57−3.47 (m、4H)、3.32 (s、3H); MS [M+H]⁺ = 314.3; LCMSRT = 0.25 min.

中間体AA: 5-(4-アミノフェニル)-6-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造

段階1: 5-(4-ニトロフェニル)-6-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造

6-(メトキシメチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
(中間体U 段階1)の製造用に使用された工程を用いてメタノールを2,2,2-トリフルオロ-エタノールで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(アセトン-d₆) δ 8.36 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.89 (s、1H)、7.85 (s、1H)、7.81 (d、J= 8.6 Hz、2H)、4.68 (s、2H)、4.04−3.94 (m、2H); MS [M+H]⁺ = 368.3;LCMS RT = 2.68 min.

段階2: 標記化合物の製造
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体A を5-(4-ニトロフェニル)-6-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ7.75 (s、1H)、7.65 (s、1H)、7.15 (d、J = 8.6 Hz、2H)、6.81 (d、J = 8.6 Hz、2H)、4.53(s、2H)、3.93−3.72 (m、2H); MS [M+H]⁺ = 338.2; LCMS RT = 1.69min.

中間体AB: 5-(4-アミノフェニル)-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造

段階1: 5-(4-ニトロフェニル)-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造

4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルバルデヒド(中間体H、段階2) (692mg、2.44ミリモル)の溶液にMeOH中のトシルメチルイソシアニド(477 mg、2.44ミリモル)および炭酸カリウム(338 mg、2.44ミリモル) を加えた。溶液をそのまま一晩にわたり還流撹拌した。溶液を乾燥しそしてEtOAc(50 mL)およびTHF (50 mL)で希釈した。水(50 mL)を反応混合物に加えた。溶液を分離漏斗に移し、そして有機層を単離しそして食塩水(50mL)で洗浄した。水層をEtOAc (2 x 50 mL)で逆抽出した。一緒にした有機層を集め、乾燥し(Na₂SO₄)、シリカゲル上で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(95:5v/v CH₂Cl₂-EtOAcに勾配する100% CH₂Cl₂)により精製して、310mgの上記化合物を黄色固体(収率39%)として与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆)δ 11.70 (s、1H)、8.31 (d、J= 8.5 Hz、2H)、8.28 (s、1H)、8.17 (s、1H)、7.66 (d、J = 7.1 Hz、2H)、6.75 (s、1H);MS [M+H]⁺ = 323.2; LCMS RT = 2.57 min.

段階2: 標記化合物の製造
中間体B の製造用に使用された工程を用いて中間体A を5-(4-ニトロフェニル)-6-(1,3-
オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.11 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.79 (s、1H)、7.15 (d、J = 8.6 Hz、2H)、6.87 (d、J= 8.6 Hz、2H)、6.45 (s、1H); MS [M+H]⁺ = 293.2; LCMS RT =1.23 min.

中間体AC: 4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(1,1-ジメチル-2-オキソエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

中間体F (段階2)の製造用に使用された工程を用いてN-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアを4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.69 (s、1H)、9.21 (s、1H)、8.65 (s、1H)、8.62 (d、J=
2.1 Hz、1H)、8.23 (s、1H)、8.20 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.70 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.53(d、J = 9.1 Hz、2H)、7.35 (dd、J = 8.8、1.6 Hz、1H)、7.30 (d、J =8.6 Hz、2H)、3.30 (s、6H); MS [M+H]⁺ = 560.1; LCMS RT =3.36 min.

中間体AD: 5-(4-アミノフェニル)-6-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造

段階1: 5-(4-ニトロフェニル)-6-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造

塩化チオニルの溶液(5 mL)に、3時間にわたり50℃に加熱された中間体K (183 mg、0.613ミリモル)を加えた。室温に冷却したら、THFを用いて追い出しながら反応混合物をロータバップ乾固した。反応混合物を次にピリジン(5mL)で希釈し、ヒドラジン(100 mg、3.15ミリモル)を加え、そして室温において一晩にわたり撹拌した。溶液をロートバップ乾固し、トリメトキシ-メタン(10mL)で希釈し、そして5時間にわたり撹拌還流した。溶液をロートバップ乾固し、そしてHPLCにより精製して、標記化合物(27 mg、14%)を与えた; ¹H-NMR(CD₃OD) δ8.71 (s、1H)、8.24 (d、J = 9.1 Hz、2H)、8.20 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.73 (d、J= 8.9 Hz、2H); MS [M+H]⁺ = 324.2; LCMS RT = 2.07 min.

段階2: 標記化合物の製造
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体Aを5-(4-ニトロフェニル)-6-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.64 (s、1H)、8.06 (s、1H)、7.75 (s、1H)、7.08 (d、J = 8.7 Hz、2H)、6.66 (d、J= 8.9 Hz、2H); MS [M+H]⁺ = 294.2; LCMS RT = 0.21 min.

中間体AE: 5-(4-アミノ-フェニル)-6-イミダゾール-1-イルメチル-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミンの製造

段階1: 6-イミダゾール-1-イルメチル-5-(4-ニトロ-フェニル)-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミンの製造

6-(メトキシメチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
(中間体U 段階1)の製造用に使用された工程を用いてメタノールをイミダゾールで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(アセトン-d₆) δ 8.22 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.77 (s、1H)、7.66 (s、1H)、7.54 (d、J= 8.8 Hz、2H)、7.27 (s、1H)、6.82 (s、1H)、6.73 (s、1H)、5.14 (s、2H); MS [M+H]⁺= 336.0; LCMS RT = 0.25 min.

段階2: 標記化合物の製造
中間体B の製造用に使用された工程を用いて中間体Aを6-イミダゾール-1-イルメチル-5-(4-ニトロ-フェニル)-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]⁺ = 306.0; LCMS RT = 1.02 min.

中間体AF: N-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例51 (0.25 g、0.515ミリモル)をTHF (5 mL)中に懸濁させそしてDIBALのTHF中1M溶液(2mL、2.06ミリモル)で処理した。生じた溶液を室温において3時間にわたり撹拌しそして飽和NH₄Cl溶液でクエンチした。混合物を1時間にわたり撹拌した。混合物を分離漏斗に移しそして粗製生成物をEtOAcで抽出した。有機層を次に水および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を次にMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮した。残存固体を次にEtOAcと共に粉砕しそして濾過して、0.22gの生成物を黄褐色固体(0.496ミリモル、96 % 収率)として与えた。¹H-NMR (DMSO) δ 11.66 (s、1H)、9.86(s、1H)、9.73 (s、1H)、8.53 (d、J = 8.7 Hz、1H)、8.05 (s、1H)、7.82 (s、1H)、7.65(s、1H)、7.61 (d、J = 6.6 Hz、2H)、7.38-7.35 (m、3H)、4.95 (t、J = 5.2 Hz、1H)、4.37(d、J = 5.1 Hz、2H); MS [M+H]⁺ = 444.0; LCMS RT =2.3 min.

中間体AG : N-[4-(4-アミノ-6-ホルミルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

中間体AF(1.9 g、4.29ミリモル)をTHF (20 mL)中に懸濁させそしてデス−マーチンペリオジナン(2.0 g 、4.71ミリモル)で処理した。混合物を室温において一晩にわたり撹拌しそしてNa₂S₂O₃を有する飽和NHCO₃溶液でクエンチした。混合物を1時間にわたり撹拌し、次に分離漏斗に移した。粗製生成物をEtOAcで抽出しそして水および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を次にMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮した。残存固体をEtOAと共に粉砕しそして濾過して、1.8gの生成物を黄褐色固体(4.08ミリモル、95 % 収率)として与えた。¹H-NMR (DMSO) δ 10.05 (bs、1H)、9.82 (s、1H)、9.72 (s、1H)、8.52 (d、J= 5.1 Hz、1H)、8.26 (s、1H)、8.07 (s、1H)、7.95 (s、1H)、7.64 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.44(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.35 (d、J = 5.8 Hz、1H); MS [M+H]⁺= 442.0; LCMS
RT = 2.81 min.

中間体AH: 4-アミノ-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造

中間体Gの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例144で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO) δ 10.29 (bs、1H)、8.03−7.96 (m、3H)、7.86 (s、1H)、7.53(d、J = 8.5 Hz、2H)、7.45 (d、J = 7.0 Hz、1H)、7.33 (d、J = 8.6Hz、2H); MS [M+H]⁺ = 458.1; LCMS RT = 2.51 min.

中間体AI: 4-アミノ-5-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

段階1: 3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミドの製造

CH₂Cl₂の溶液(1L)に3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(100g、540ミリモル)およびEDCI (155.3 g、810ミリモル)を、引き続きNMM (178 mL、1.62 mol)およびN-メトキシメタナミン塩酸塩(79.0 g、810ミリモル)を加えた。溶液をそのままN₂下で室温において17時間にわたり撹拌した。反応混合物を次に1N HCl (1L)で希釈し、分離漏斗に移し、そして分離した。有機相を1N NaOH (2 x 500 mL)および水(250 mL)で洗浄した。全ての水層をEtOAc (2x 500 mL)で逆抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(MgSO₄)、濾過し、そして真空中で濃縮して、102.3 gの上記化合物を黄色固体(448ミリモル、収率83%)として与えた。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 8.22−8.18 (t、J= 8.0 Hz、1H)、7.79−7.76 (d、J = 11.5 Hz、1H)、7.60−7.58 (d、J = 8.3 Hz、1H)、3.56(s、3H)、3.28 (s、3H); MS [M+H]⁺ = 229.1; LCMS RT = 2.27min.

段階2: エチル3-フルオロ-4-ニトロベンズアルデヒドの製造

氷−塩／水浴中で冷却されたTHFの溶液(800 mL)に3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミドを加え、引き続きTHF中1 M DIBAを添加漏斗により３０分間にわたり加えた。溶液をそのままN₂下で1時間にわたり撹拌した。反応混合物を次に注意深く1NHCl
(500 mL)およびEtOAc (500 mL)で希釈し、分離漏斗に移し、そして分離した。有機相を1N HCl (3 x 250 mL)、1NNaOH (2 x 250 mL)、および水(250 mL)で洗浄した。全ての水層をEtOAc (2 x 250 mL)で逆抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(MgSO₄)、濾過し、そして真空中で濃縮して、67gの上記化合物(396ミリモル、収率88%)を与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆)δ 10.06 (s、1H)、8.36−8.32 (t、J= 7.8 Hz、1H)、8.06−8.03(d、J = 11.2 Hz、1H)、7.95−7.93 (d、J = 9.1 Hz、1H).

段階3: (2E)-3-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)アクリル酸エチルの製造

中間体H 段階3の製造用に使用された工程を用いて4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルバルデヒドをエチル3-フルオロ-4-ニトロベンズアルデヒドで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 8.17−8.13 (t、J= 8.2 Hz、1H)、8.04−8.01 (d、J = 12.7 Hz、1H)、7.79−7.77 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.71−7.67(d、J = 16.1 Hz、1H)、6.93−6.87 (d、J = 15.9 Hz、1H)、4.24−4.18 (q、J= 7.1 Hz、2H)、1.29−1.25 (t、J = 7.1 Hz、3H); LCMS RT = 3.18.

段階4: 4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造

中間体A 段階1の製造用に使用された工程を用いて(2E)-3-(4-ニトロフェニル)アクリル酸エステルを(2E)-3-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)アクリル酸エチルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 11.86 (s、1H)、8.10−8.06(t、J = 8.5 Hz、1H)、7.74−7.71 (d、J = 13.5 Hz、1H)、7.57−7.54 (m、2H)、7.31−7.30(m、1H)、4.18−4.13 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.25−1.21 (t、J = 7.0 Hz、3H); LCMSRT = 3.05
min.

段階5: 4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-5-ホルミル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造

中間体A 段階2の製造用に使用された工程を用いて4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルを4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 12.99 (s、1H)、9.33(s、1H)、8.17−8.13 (t、J = 8.2 Hz、1H)、7.81−7.74 (m、2H)、7.52−7.50 (d、J= 6.6 Hz、1H)、4.13−4.07 (q、J = 7.2 Hz、2H)、1.16−1.13 (t、J = 7.0 Hz、3H);LCMS RT = 2.92.

段階6: 5-シアノ-4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造

中間体A 段階3の製造用に使用された工程を用いて5-ホルミル-4-(ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エステルを4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-5-ホルミル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 13.29 (s、1H)、8.22−8.18(t、J = 8.2 Hz、1H)、7.91 (s、1H)、7.74−7.71 (d、J = 10.9 Hz、1H)、7.51−7.50(d、J = 6.5 Hz、1H)、4.16−4.10 (q、J = 7.0 Hz、2H)、1.18−1.15 (t、J= 7.0 Hz、3H).

段階7: 1-アミノ-5-シアノ-4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造

中間体A 段階5の製造用に使用された工程を用いて5-シアノ-4-(ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルを5-シアノ-4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 8.23 8.21 (t、J= 8.3 Hz、1H)、7.72 (s、1H)、7.69 (d、J = 1.8 Hz、1H)、7.49−7.47 (d、J =8.5 Hz、1H)、6.72 (s、2H).

段階8: 標記化合物の製造
EtOHの溶液(75mL)に1-アミノ-5-シアノ-4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル(1.68 g、5.28ミリモル)および酢酸ホルムアミジン(5.49g、52.8ミリモル)を加えた。溶液を17時間にわたり80℃に加えた。室温に冷却したら、溶液を水で処理しそして生成した沈殿を濾過しそしてさらなる水で洗浄した。固体を次にDCMおよびEt₂Oの中に懸濁させた。固体を集めそしてEt₂Oで洗浄して、1.22gの橙色−黄色固体(3.52ミリモル、収率67%)を生じた。¹H-NMR (DMSO-d₆)δ 8.20 (s、1H)、8.18−8.14 (t、J = 8.2Hz、1H)、7.97 (s、1H)、7.66−7.63 (d、J = 12.4 Hz、1H)、7.41−7.39 (d、J =8.4 Hz、1H)、4.12−4.07 (q、J = 7.0 Hz、2H)、1.13−1.10 (t、J = 7.0 Hz、3H);MS [M+H]⁺ = 346.2; LCMS RT = 2.77 min.

中間体AJ: 4-アミノ-5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体Aを中間体2で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 8.07 (s、1H)、7.90(s、1H)、7.04−7.01 (d、J = 12.3 Hz、1H)、6.88−6.85 (m、2H)、6.81−6.77 (m、1H)、5.36(s、2H)、4.11−4.06 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.15−1.11 (t、J = 7.0 Hz、3H); MS[M+H]⁺ = 316.1; LCMS RT = 2.16 min.

中間体AK: N-[4-(4-アミノ-6-ホルミルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレアの製造

中間体Fの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例258で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.90 (s、1H)、9.74(s、1H)、9.48 (s、1H)、8.26 (s、1H)、8.15−8.14 (d、J = 5.2 Hz、1H)、7.96 (s、1H)、7.68−7.66(d、J =
8.6 Hz、2H)、7.45−7.43 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.28 (s、1H)、6.87−6.85(m、1H)、2.30 (s、3H); MS [M+H]⁺ = 388.1; LCMS RT = 2.09min.

中間体AL: N-[4-(4-アミノ-6-ホルミルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-フルオロフェニル]-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

中間体Fの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例242で置換することにより
標記化合物を製造した。¹H-NMR (DMSO-d₆)δ 10.16 (s、1H)、10.13−10.08 (br s、1H)、9.76(s、1H)、8.55−8.54 (d、J = 5.3 Hz、1H)、8.34−8.29 (t、J = 8.6 Hz、1H)、8.28(s、1H)、8.01 (s、1H)、7.97 (s、1H)、7.48−7.45 (d、J = 11.2 Hz、1H)、7.39−7.38 (d、J= 5.7 Hz、1H)、7.29−7.27 (d、J = 8.1 Hz、1H); MS [M+H]⁺ =459.9; LCMS RT = 2.96 min.

中間体AM: N-{4-[4-アミノ-6-(4-ホルミル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

中間体Fの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例237で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR (DMSO-d₆)δ 9.79 (s、1H)、9.37 (s、1H)、8.97 (s、1H)、8.87(s、1H)、8.63−8.61 (d、J = 7.5 Hz、1H)、8.34 (s、1H)、7.96 (s、1H)、7.60−7.58 (d、J= 8.6 Hz、2H)、7.53−7.48 (m、1H)、7.42−7.40 (m、3H); MS [M+H]⁺ =526.1; LCMS RT = 2.93 min.

中間体AN: N-[4-(4-アミノ-6-ホルミルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-フルオロフェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

中間体F の製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例249で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.75 (s、1H)、9.45(s、1H)、9.33 (s、1H)、8.65−8.64 (d、J = 7.1 Hz、1H)、8.34−8.29 (m、2H)、7.97 (s、1H)、7.54−7.40(m、3H)、7.27−7.25 (d、J = 9.4 Hz、1H); MS [M+H]⁺ = 477.1;LCMS RT = 3.07 min.

中間体AO: {4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジ
ン-5-イル]フェニル}カルバミン酸フェニルの製造

中間体Cの製造用に使用された工程を用いて中間体Bを中間体ABで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.48 (s、1H)、8.29(s、1H)、8.09 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.67−7.65 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.45−7.38 (m、4H)、7.28−7.23(m、3H)、6.54 (s、1H); MS [M+H]⁺ = 413.1; LCMS RT = 2.51min.

実施例1: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

DCEの溶液(2mL)に中間体B (75 mg、0.25ミリモル)を、引き続き1-フルオロ-2-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (52 mg、0.25ミリモル)を加えた。溶液を室温において2時間にわたり撹拌した。溶液を真空中で濃縮乾固しそして次に分取HPLC(0.1% TFAを有する10-90% ACN/H₂O)により生成した。生じた画分を分離漏斗に移し、EtOAc (20 mL)で希釈し、水性飽和NaHCO₃(20 mL)およびH₂O (20 mL)で洗浄した。有機層を単離し、乾燥し(MgSO₄)、濾過し、そして濃縮乾固して、30mgの上記化合物(0.060ミリモル、収率24%)を与えた。 ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.33 (s、1H)、8.95 (d、J = 2.3 Hz、1H)、8.63−8.61(m、1H)、8.13 (s、1H)、8.07 (br s、1H)、7.93 (s、1H)、7.56−7.53 (m、2H)、7.51−7.48 (m、1H)、7.40(br s、1H)、7.34−7.32 (m、2H)、5.09 (br s、1H)、4.11−4.06 (q、J = 6.9 Hz、2H)、1.13−1.10(t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 503; LCMS RT =3.22 min; TLC R_f = 0.15 (95:5 v/v CH₂Cl₂-MeOH).

実施例2: 4-アミノ-5-{4-[({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例1の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンを1-クロロ-4-イソシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンで置換しそしてカラムクロマトグラフィー(5:4:1v/v/v CH₂Cl₂-EtOAc-MeOH)により精製することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.22 (br s、1H)、9.02(br s、1H)、8.12 (s、1H)、8.11 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.92 (s、1H)、7.63 (d、J= 2.3 Hz、1H)、7.62 (s、1H)、7.55−7.53 (m、2H)、7.32−7.30 (m、2H)、4.10−4.05 (q、J= 7.1 Hz、2H)、1.12−1.09 (t、J = 7.0 Hz、3H); MS [M+H]⁺ =519; LCMS RT = 3.06 min; TLC R_f =
0.48 (5:4:1v/v/v CH₂Cl₂-EtOAc-MeOH).

実施例3: 4-アミノ-5-{4-[({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

THFの溶液(1mL)に中間体C (55 mg、0.13ミリモル) を、引き続き4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリン (30μL、0.24ミリモル)およびトリエチルアミン(55μL、0.40ミリモル)を加えた。反応物を40℃において48時間にわたり撹拌した。溶液を真空中で濃縮乾固しそして次に分取HPLC (0.1% TFAを有する10-100%ACN/H₂O)により精製した。生じた画分を一緒にし、真空中で濃縮し、EtOAc (5 mL)で希釈し、そして水性飽和Na₂CO₃(5 mL)で洗浄した。水層をEtOAc (5 mL)で逆抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(Na₂SO₄)、濾過し、そして濃縮乾固して、37mgの上記化合物(0.074ミリモル、収率56%)を与えた。¹H-NMR (CD₃OD) δ 8.08 (s、1H)、7.92 (dd、J = 6.4、2.7 Hz、1H)、7.84(s、1H)、7.69−7.62 (m、1H)、7.57 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.36 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.26(t、J = 8.7
Hz、1H)、4.10 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.1Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 503; LCMS RT = 3.02 min.

実施例4: 4-アミノ-5-[4-({[(2,2,4,4-テトラフルオロ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例3 の製造用に使用された工程を用いて中間体Cを中間体Dでそして4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを2,2,4,4-テトラフルオロ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.38 (s、1H)、8.02 (s、1H)、8.01 (d、J= 2.2 Hz、1H)、7.67 (dd、J = 8.5、2.2 Hz、1H)、7.62 (d、J =
8.2 Hz、2H)、7.42(d、J = 8.2 Hz、2H)、7.24 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.17 (q、J = 7.2Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 547; LCMSRT = 3.29 min.

実施例5: 4-アミノ-5-{4-[({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-(トリフルオロメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.08 (s、1H)、7.93 (br s、1H)、7.84 (s、1H)、7.63(d、J = 8.4 Hz、1H)、7.58 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.48 (t、J = 8.0Hz、1H)、7.38 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.30 (d、J = 8.2 Hz、1H)、4.10 (q、J= 7.3 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.3 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 485; LCMSRT = 3.43 min.

実施例6: 4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを4-(トリフルオロメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.07 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.66 (d、J= 8.3 Hz、2H)、7.60−7.55 (m、4H)、7.36 (d、J = 8.6 Hz、2H)、4.14 (q、J =7.2 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 485; LCMSRT = 3.47 min.

実施例7: 4-アミノ-5-{4-[({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例3 の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを2-(トリフルオロメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.07 (s、1H)、7.96 (d、J = 8.7 Hz、1H)、7.83(s、1H)、7.70−7.56 (m、4H)、7.37 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.30 (t、J = 7.9 Hz、1H)、4.11(q、J = 7.1 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]⁺= 485; LCMS RT = 2.80 min.

実施例8: 4-アミノ-5-{4-[({[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを2-(トリフルオロメトキシ)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.26 (dd、J = 8.5、2.1 Hz、1H)、8.07(s、1H)、7.83 (s、1H)、7.59 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.40−7.28 (m、4H)、7.14−7.07 (m、1H)、4.08(q、J = 7.2 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]⁺= 501; LCMS RT = 3.07 min.

実施例9: 4-アミノ-5-{4-[({[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-(トリフルオロメトキシ)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.07 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.64 (br s、1H)、7.56(d、J = 8.4 Hz、2H)、7.39−7.28 (m、5H)、4.10 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.57 (t、J= 7.1 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 501; LCMS RT = 3.08 min.

実施例10: 4-アミノ-5-{4-[({[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.07 (s、1H)、8.01 (d、J = 2.5 Hz、1H)、7.83(s、1H)、7.68
(d、J = 8.8 Hz、1H)、7.60−7.54 (m、3H)、7.36 (d、J = 8.5 Hz、2H)、4.08(q、J = 7.2 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]⁺= 563; LCMS RT = 3.19 min.

実施例11: 4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを4-(トリフルオロメトキシ)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.07 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.57 (d、J= 7.3 Hz、2H)、7.54 (d、J =
6.8 Hz、2H)、7.35 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.20(d、J = 8.8 Hz、2H)、4.10 (q、J = 7.2 Hz、2H)、1.14 (t、J = 7.2Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 501; LCMS RT = 3.11 min.

実施例12: 4-アミノ-5-[4-({[(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを1-メチル-1H-インダゾール-5-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.12 (s、1H)、7.93 (d、J = 5.6 Hz、2H)、7.91(s、1H)、7.59−7.51 (m、3H)、7.36 (d、J = 8.6 Hz、1H)、7.29 (d、J = 8.6 Hz、2H)、4.07(q、J = 7.2 Hz、2H)、4.00 (s、3H)、1.09 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS[M+H]⁺ = 471; LCMS RT = 2.90 min.

実施例13: 4-アミノ-5-(4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを1,3-ベンゾジオキソール-5-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.08 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.55 (d、J= 9.0 Hz、2H)、7.35 (d、J = 9.0 Hz、2H)、7.13 (t、J = 1.4Hz、1H)、6.92(br s、1H)、6.76 (d、J = 1.2 Hz、2H)、5.92 (s、2H)、4.08 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.16(t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 461; LCMS RT =3.04 min.

実施例14: 4-アミノ-5-[4-({[(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.08 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.59 (d、J= 2.1 Hz、1H)、7.56 (d、J = 8.9 Hz、2H)、7.36 (d、J = 8.9 Hz、2H)、7.12(d、J = 8.7 Hz、1H)、7.03 (dd、J = 8.7、2.1 Hz、1H)、6.92 (br s、1H)、4.09(q、J = 7.2 Hz、2H)、1.15 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]⁺= 497; LCMS RT = 3.44 min.

実施例15: 4-アミノ-5-[4-({[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-クロロ-4-フルオロアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.08 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.73 (dd、J= 6.3、2.4 Hz、1H)、7.56 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.36 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.33−7.27(m、1H)、7.17 (t、J = 9.2 Hz、1H)、4.09 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.16 (t、J= 7.1 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 469; LCMS RT = 3.37 min.

実施例16: 4-アミノ-5-[4-({[(3-イソプロピルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-イソプロピルアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.08 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.56 (d、J= 8.6 Hz、2H)、7.39−7.32 (m、3H)、7.26−7.19 (m、2H)、6.92 (d、J = 7.2 Hz、1H)、4.15(q、J = 7.1 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]⁺= 459; LCMS RT = 3.07 min.

実施例17: 4-アミノ-5-[4-({[(4-イソプロピルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを4-イソプロピルアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.08 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.56 (d、J= 8.3 Hz、2H)、7.37−7.32 (m、4H)、7.18 (d、J = 8.4 Hz、2H)、4.15 (q、J =7.1 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 459; LCMSRT = 3.09 min.

実施例18: 4-アミノ-5-[4-({[(3,4-ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3,4-ジクロロアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.09 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.82 (d、J= 2.1 Hz、1H)、7.57 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.44−7.29 (m、4H)、6.92 (s、2H)、4.15 (q、J= 7.2 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 485; LCMSRT = 3.14 min.

実施例19: 4-アミノ-5-[4-({[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例3 の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを4-ブロモ-2-フルオロアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.14 (s、1H)、8.12−8.07 (m、1H)、7.88 (s、1H)、7.59(d、J = 8.7 Hz、2H)、7.42−7.27 (m、3H)、6.92 (s、1H)、4.15 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.16(t、J = 7.1
Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 513; LCMS RT =3.42 min.

実施例20: 4-アミノ-5-{4-[({[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.08 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.57 (d、J= 8.9 Hz、2H)、7.40−7.35 (m、4H)、6.83 (s、1H)、4.10 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.16 (t、J= 7.1 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 515; LCMS RT = 3.11 min.

実施例21: 4-アミノ-5-{4-[({[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例3 の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.08 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.65 (d、J= 10.9 Hz、1H)、7.59(s、1H)、7.58 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.38 (d、J = 8.5Hz、2H)、7.05 (d、J = 9.1 Hz、1H)、4.15 (q、J = 7.2 Hz、2H)、1.16 (t、J= 7.2 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 503; LCMS RT = 3.56 min.

実施例22: 4-アミノ-5-[4-({[(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例3 の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.07 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.63 (t、J= 1.3 Hz、1H)、7.56 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.35 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.20(d、J = 1.3 Hz、2H)、4.12 (q、J = 7.2 Hz、2H)、1.15 (t、J = 7.2Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 547; LCMS RT = 3.66 min.

実施例23: 4-アミノ-5-{4-[(アニリノカルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンをアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.09 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.56 (d、J= 8.8 Hz、2H)、7.44 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.36 (d、J
= 8.8 Hz、2H)、7.33−7.27(m、2H)、7.03 (t、J = 7.4 Hz、1H)、4.15 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.15 (t、J= 7.1 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 417; LCMS RT = 2.53 min.

実施例24: 4-アミノ-5-[4-({[(2-イソプロピルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

段階1:(2-イソプロピルフェニル)カルバミン酸フェニルの製造

2-イソプロピルアニリン(200mg、1.5ミリモル)のTHF (9 mL)中溶液にピリジン(0.24 mL、3.0ミリモル)を、次にクロロ蟻酸フェニル(0.28 mL、2.2ミリモル)を、室温において加えた。少量の固体が沈殿した。混合物を室温において4.5時間にわたり撹拌した。水を反応混合物に加えそしてそれをEtOAcで抽出した。有機溶液を水(5mL)で洗浄しそしてMgSO₄上で乾燥しそして次に濾過した。濾液を真空中で濃縮しそしてEtOAc-ヘキサン類 (1:9 v/v)から結晶化させて、標記化合物(130mg、34%)を与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.45 (s、1H)、7.44−7.36 (m、2H)、7.35−7.28 (m、2H)、7.25−7.14(m、5H)、3.27 (m、1H)、1.17 (d、J = 6.9 Hz、2H); TLC R_f =0.33 (9:1 v/v ヘキサン類-EtOAc).

段階2: 標記化合物の製造
THFの溶液(1.5mL)に(2-イソプロピルフェニル)カルバミン酸フェニル(43 mg、0.17ミリモル)を、引き続き中間体B (50 mg、0.17ミリモル)およびトリエチルアミン(23μL、0.17ミリモル)を加えた。反応物を50℃において36時間にわたり撹拌した。溶液を真空中で濃縮乾固しそして次に分取HPLC(0.1% TFA を有する10-100% ACN/H₂O)により精製した。生じた画分を一緒にしそして真空中で濃縮した。EtOAc (5mL)を加えそして水性飽和Na₂CO₃ (5
mL)で洗浄した。水層をEtOAc (5 mL)で逆抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(Na₂SO₄)、濾過し、そして濃縮乾固して、19mgの上記化合物(0.042ミリモル、収率25%)を与えた。¹H-NMR (CD₃OD) δ 8.08 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.57 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.53−7.49(m、1H)、7.38−7.32 (m、3H)、7.21−7.16 (m、2H)、6.92 (s、1H)、4.09 (q、J = 7.1 Hz、2H)、3.28−3.18(m、1H)、1.16 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 459; LCMSRT = 3.31 min.

実施例25: 4-アミノ-5-{-[({[3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例24の製造用に使用された工程を用いて2-イソプロピルアニリンを3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.15 (s、1H)、8.44(s、1H)、8.12 (s、1H)、8.05 (br s、1H)、7.93 (s、1H)、7.57 (dd、J = 9.1、5.0 Hz、2H)、7.49(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.37
(t、J = 8.8 Hz、2H)、7.28 (d、J = 9.1Hz、2H)、6.38 (s、1H)、5.05 (br s、1H)、4.02 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.27 (s、9H)、1.08(t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 557; LCMS RT =3.12 min.

実施例26: 4-アミノ-5-{4-[({[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例24の製造用に使用された工程を用いて2-イソプロピルアニリンを3,5-ビス(トリフルオロメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.11 (s、2H)、8.09 (s、1H)、7.86 (s、1H)、7.60(d、J = 8.8 Hz、2H)、7.52 (s、1H)、7.35 (d、J = 8.5 Hz、2H)、4.07 (q、J= 7.1 Hz、2H)、1.14 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 553; LCMSRT = 3.40 min.

実施例27: 4-アミノ-5-{4-[({[2-モルホリン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例24の製造用に使用された工程を用いて2-イソプロピルアニリンを2-モルホリン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.50 (s、1H).. 8.09 (s、1H)、7.85 (s、1H)、7.62(d、J = 8.9 Hz、2H)、7.42−7.29 (d、J = 8.7 Hz、4H)、4.08 (q、J =7.1 Hz、2H)、3.98−3.93 (m、4H)、2.98−2.89 (m、4H)、1.16 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS[M+H]⁺ = 570; LCMS RT = 3.18 min.

実施例28: 4-アミノ-5-[4-({[(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例24の製造用に使用された工程を用いて2-イソプロピルアニリンを2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.10 (d、J = 8.0 Hz、1H)、8.08 (s、1H)、7.84(s、1H)、7.59 (d、J = 8.2 Hz、2H)、7.38 (d、J = 8.2 Hz、2H)、7.23 (t、J= 8.2 Hz、1H)、6.93 (d、J = 8.2 Hz、1H)、4.10 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.16(t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 547; LCMS RT =3.27 min.

実施例29: 4-アミノ-5-[4-({[(6-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例24の製造用に使用された工程を用いて2-イソプロピルアニリンを6-メトキシピリミジン-4-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.82
(s、1H)、9.60 (s、1H)、8.50 (s、1H)、8.13 (s、1H)、7.93(s、1H)、7.56 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.33 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.09 (d、J= 1.1 Hz、1H)、4.07 (q、J = 7.1 Hz、2H)、3.89 (s、3H)、1.09 (t、J = 7.1Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 449; LCMS RT = 2.94 min.

実施例30: N-{4-[4-アミノ-6-(モルホリン-4-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N’-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

中間体F(40.0 mg、0.08ミリモル)のCH₂Cl₂ (3.0 mL)中溶液にAcOH (0.03 mL、0.46ミリモル)およびモルホリン(0.01mL、0.11ミリモル)を加えた。反応物を室温において1時間にわたり撹拌し、その後にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(49.0 mg、0.23ミリモル)を加えた。反応物を室温において完了まで撹拌した。反応物をCH₂Cl₂で希釈し、分離漏斗に移しそして飽和水性NaHCO₃(2x)で洗浄した。水相をCH₂Cl₂ (2x)で逆抽出した。有機層を乾燥し(Na₂SO₄)そして蒸発させて、粗製油を与え、それをHPLC(10-90% ACN/H₂O)により精製して、標記化合物(30 mg、70%)を与えた。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.61 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.76 (s、1H)、7.66(s、1H)、7.62 (s、1H)、7.60 (s、1H)、7.40 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.33 (d、J = 8.0 Hz、2H)、3.65-3.62(m、4H)、3.48 (s、2H)、2.40-2.36 (m、4H); MS [M+H]⁺ = 530; LCMSRT = 2.22 min; TLC R_f = 0.27 (1:3 v/v アセトン: CH₂Cl₂).

実施例31: N-(4-{4-アミノ-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N’-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例30の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを1-メチルピペラジンで置換しそして分取TLC(20:180:1 v/v/v MeOH-CH₂Cl₂-NH₄OH)により精製することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.61 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.77 (s、1H)、7.67(s、1H)、7.61 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.41-7.33 (m、4H)、3.53 (s、2H)、3.35 (s、3H)、2.50(br s、4H)、2.32 (m、4H); MS [M+H]⁺ = 543; LCMS RT = 2.15min; TLC R_f = 0.23 (20:180:1 v/v/v MeOH-CH₂Cl₂-NH₄OH).

実施例32: N-[4-(4-アミノ-6-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例30の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを2-メトキシメタナミンで置換しそして0-15%MeOH-CH₂Cl₂ を用いるMPLC（アナロギックス（Analogix））により精製することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.61−8.59 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.80(s、1H)、7.79 (s、1H)、7.67−7.65 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.41−7.39 (d、J =8.6 Hz、2H)、7.35−7.33 (d、J = 8.9 Hz、2H)、3.99 (s、2H)、3.48−3.46 (t、J= 5.1
Hz、2H)、3.31 (s、3H)、2.91−2.89 (t、J = 5.2 Hz、2H); MS [M+H]⁺ = 518; LCMS RT= 2.26 min; TLC R_f = 0.30 (15:85 v/v MeOH- CH₂Cl₂).

実施例33: N-{4-[4-アミノ-6-({[2-(メチルチオ)エチル]アミノ}メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを2-(メチルチオ)エタナミンで置換しそして0-15%MeOH-CH₂Cl₂ を用いるMPLC（アナロギックス）により精製することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.62−8.60 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.78(s、1H)、7.71 (s、1H)、7.65−7.63 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.42−7.40 (d、J =8.5 Hz、2H)、7.35−7.33 (d、J = 8.8 Hz、2H)、3.80 (s、2H)、2.75−2.72 (t、J= 6.5 Hz、2H)、2.58−2.55 (t、J = 6.6 Hz、2H)、1.99 (s、3H); MS [M+H]⁺= 534; LCMS RT = 2.36
min; TLC R_f = 0.50 (15:85v/v MeOH- CH₂Cl₂).

実施例34: N-[4-(4-アミノ-6-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例30の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを2-メトキシ-N-メチルエタナミンで置換しそして0-15%MeOH-CH₂Cl₂ を用いるMPLC（アナロギックス）により精製することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.61−8.59 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.80(s、1H)、7.78 (s、1H)、7.66−7.64 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.40−7.38 (d、J =8.5 Hz、2H)、7.35−7.32 (d、J = 8.9 Hz、2H)、3.90 (s、2H)、3.47−3.44 (t、J= 5.4 Hz、2H)、3.29 (s、3H)、2.79−2.77 (t、J = 5.4 Hz、2H)、2.39 (s、3H); MS [M+H]⁺ =
532; LCMS RT= 2.69 min; TLC R_f = 0.16 (15:85 v/v MeOH- CH₂Cl₂).

実施例35: N-{4-[4-アミノ-6-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例30の製造用に使用された工程を用いてモルホリンをピロリジンで置換しそして0-15%MeOH-CH₂Cl₂ を用いるMPLC（アナロギックス）により精製することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.62−8.60 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.78(s、1H)、7.74 (s、1H)、7.64−7.62 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.39−7.37 (d、J =8.6 Hz、2H)、7.35−7.33 (d、J = 8.8 Hz、2H)、3.77 (s、2H)、2.63−2.60 (m、4H)、1.82−1.78(m、4H); MS [M+H]⁺ = 514; LCMS RT = 2.69 min; TLCR_f = <0.10 (15:85 v/v MeOH- CH₂Cl₂).

実施例36: N-{4-[4-アミノ-6-({[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例30の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを2-(メチルスルホニル)エタナミン塩酸塩で置換しそして0-15%MeOH-CH₂Cl₂ を用いるMPLC（アナロギックス）により精製することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.62−8.60 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.77(s、1H)、7.69 (s、1H)、7.64−7.62 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.42−7.40 (d、J =8.9 Hz、2H)、7.35−7.33 (d、J = 8.9 Hz、2H)、3.77 (s、2H)、3.22−3.19 (t、J= 6.5 Hz、2H)、3.03−2.99 (t、J = 6.7 Hz、2H)、2.96 (s、3H); MS [M+H]⁺= 566; LCMS RT = 2.25 min; TLC R_f = 0.21 (15:85v/v MeOH- CH₂Cl₂).

実施例37: N-{4-[4-アミノ-6-({[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェ
ニル]ウレアの製造

実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンをN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン2-メトキシ-N-メチルエタナミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H₂O)により精製することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR (CD₃OD)δ 8.62 (d、J = 7.4 Hz、1H)、7.77 (s、1H)、7.71(s、1H)、7.64 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.40 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.33 (d、J= 8.0 Hz、2H)、3.73 (s、2H)、2.61 (t、J = 6.5 Hz、2H)、2.37 (t、J = 6.9Hz、2H)、2.17 (s、6H); MS [M+H]⁺ = 531; LCMS RT = 1.96min.

実施例38: N-{4-[4-アミノ-6-(ピペリジン-1-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンをピペリジンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H₂O)により精製することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR (CD₃OD)δ 8.63 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.77 (s、1H)、7.73(s、1H)、7.62 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.37 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.34 (d、J= 8.8 Hz、2H)、3.50 (s、2H)、2.36−2.27 (m、4H)、1.60−1.50 (m、4H)、1.40−1.35 (m、2H); MS[M+H]⁺ = 528; LCMS RT = 2.34 min.

実施例39: N-[4-(4-アミノ-6-{[(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H₂O)により精製することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR (CD₃OD)δ 8.62 (d、J = 7.3 Hz、1H)、7.77 (s、1H)、7.70(s、1H)、7.63 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.39 (d、J = 7.9 Hz、2H)、7.34 (d、J= 7.4 Hz、2H)、3.73 (s、2H)、2.74 (t、J = 7.3 Hz、2H)、2.37−2.22 (m、2H); MS[M+H]⁺ = 556; LCMS RT = 2.41 min.

実施例40: N-[4-(4-アミノ-6-{[4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H₂O)により精製することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR (CD₃OD)δ 8.62 (d、J = 7.3 Hz、1H)、8.43 (dd、J= 4.6、1.6 Hz、2H)、7.97 (s、1H)、7.77 (s、1H)、7.67 (s、1H)、7.62 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.41−7.31(m、6H)、3.54 (s、2H)、3.51 (s、2H)、3.32−3.29 (m、4H); MS [M+H]⁺ = 620;LCMS RT = 2.32 min.

実施例41: N-[4-(4-アミノ-6-{[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを1-(2-メトキシエチル)ピペラジンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H₂O)により精製することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR (CD₃OD)δ 8.61 (d、J = 7.1 Hz、1H)、7.77 (s、1H)、7.67(s、1H)、7.62
(d、J = 8.9 Hz、2H)、7.39 (d、J = 8.9 Hz、2H)、7.34 (d、J= 8.3 Hz、2H)、3.50(s、3H)、3.48 (t、J = 5.3 Hz、2H)、3.29 (s、2H)、2.58−2.38 (m、10H);MS [M+H]⁺ = 587; LCMS RT = 2.55 min.

実施例42: N-[4-(4-アミノ-6-{[(4-メトキシフェニル)アミノ]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを4-メトキシアニリンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H₂O)により精製することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR
(CD₃OD)δ 8.62 (d、J = 7.4 Hz、1H)、7.75 (s、1H)、7.65−7.58(m、3H)、7.41 (d、J
= 8.1 Hz、2H)、7.34 (d、J = 8.1 Hz、2H)、6.70 (d、J= 8.8 Hz、2H)、6.56 (d、J = 8.9 Hz、2H)、4.16 (s、2H)、3.68 (s、3H); MS[M+H]⁺ = 566; LCMS RT = 2.93 min.

実施例43: N-(4-{4-アミノ-6-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンをN-メチルメタナミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H₂O)により精製することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR
(CD₃OD)δ 8.62 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.78 (s、1H)、7.70(s、1H)、7.63 (d、J = 8.6
Hz、2H)、7.37 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.34 (d、J= 8.4 Hz、2H)、3.52 (s、2H)、2.18 (s、6H); MS [M+H]⁺ = 488; LCMSRT = 2.55 min.

実施例44: N-(4-{4-アミノ-6-[(メチルアミノ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンをメタナミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H₂O)により精製することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR (CD₃OD)δ 8.62 (d、J = 7.4 Hz、1H)、7.77 (s、1H)、7.70(s、1H)、7.64 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.39 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.34 (d、J= 8.5 Hz、2H)、3.70 (s、2H)、2.33 (s、3H);
MS [M+H]⁺ = 474; LCMSRT = 2.55 min.

実施例45: N-{4-[4-アミノ-6-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンをN,N-ジメチルエタン1,2-ジアミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H₂O)により精製することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR (CD₃OD)δ 8.60 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.97 (s、1H)、7.84(s、1H)、7.69
(d、J = 8.0 Hz、2H)、7.43 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.35 (d、J= 8.6 Hz、2H)、4.20 (s、2H)、3.04 (t、J = 7.3 Hz、2H)、2.94 (t、J = 7.3Hz、2H)、2.79 (s、6H)、2.00−1.89 (m、2H); MS [M+H]⁺ = 545; LCMSRT = 2.28 min.

実施例46: N-{4-[4-アミノ-6-({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを4-(トリフルオロメチル)アニリンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H₂O)により精製することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR (CD₃OD)δ 8.68 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.76 (s、1H)、7.67−7.62(m、3H)、7.43 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.36−7.27 (m、4H)、6.61 (d、J = 8.7 Hz、2H)、4.67(s、2H); MS [M+H]⁺ = 604; LCMS RT = 3.31 min.

実施例47: N-(4-{4-アミノ-6-[(ピリジン-3-イルアミノ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンをピリジン-3-アミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H₂O)により精製することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR (CD₃OD)δ 8.61 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.82 (d、J= 2.9 Hz、1H)、7.75 (s、1H)、7.72 (dd、J = 5.5、1.6 Hz、1H)、7.64−7.59 (m、3H)、7.41(d、J = 7.8 Hz、2H)、7.33 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.09 (dd、J = 8.3、4.8Hz、1H)、6.94−6.88 (m、1H)、4.24 (s、2H); MS [M+H]⁺ = 537; LCMSRT = 2.08 min.

実施例48: 4-アミノ-5-{4-[({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

段階1: [5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルの製造

5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(100mg、0.617ミリモル)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(159.5 mg、215μL、1.234ミリモル)の5 mL CH₂Cl₂中溶液をクロロ蟻酸フェニル(106mg、85μL、0.68ミリモル) で処理しそしてそのまま3時間にわたり室温において撹拌した。溶液をEtOAcで希釈しそして1 N HClで2回そして食塩水で2回洗浄した。有機層を乾燥し(Na₂SO₄)そして濃縮して、白色固体を与えた。ヘキサン中10% EtOAc を用いる粉砕が120 mg (69%、0.42ミリモル)の上記化合物を白色固体として与えた。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 11.26 (s、1H)、8.70(s、1H)、8.22−8.16 (m、1H)、7.99 (d、J = 8 Hz、1H)、7.45−7.40 (m、2H)、7.30−7.20 (m、3 H)

段階2: 標記化合物の製造
中間体B(57.9 mg、0.195ミリモル)およびトリエチルアミンの2 mL THF中混合物を55 ℃に加熱して、濁った溶液を与えた。[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニル(50 mg、0.177ミリモル) を固体として加え、そして混合物をそのまま一晩にわたり撹拌した。16時間後に、固体沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄しそして乾燥して、66mg (77 %、0.14ミリモル)の上記化合物を黄色固体として与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆)δ 9.33 (s、1H)、8.95 (d、J = 2.3 Hz、1H)、8.63−8.61(m、1H)、8.13 (s、1H)、8.07
(br s、1H)、7.93 (s、1H)、7.56−7.53 (m、2H)、7.51−7.48 (m、1H)、7.40(br s、1H)、7.34−7.32 (m、2H)、5.09 (br s、1H)、4.11−4.06 (q、J = 6.9 Hz、2H)、1.13−1.10(t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 486.0; LCMS RT =3.36 min; TLC R_f = 0.46 (100%
EtOAc).

実施例49: 4-アミノ-5-[4-({[(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例48の製造用に使用された工程を用いて5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンを3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミンで置換しそして再結晶化(EtOAc/EtOH)により精製することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.08 (s、1H)、8.56(s、1H)、8.12 (s、1H)、8.11-8.04 (bs、1H)、7.92 (s、1H)、7.53 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.30 (d、J= 8.7 Hz、2H)、6.05 (s、1H)、5.14-5.01 (bs、1H) 4.03 (q、J = 7.2 Hz、2H)、1.09 (t、J =7.2 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 477.2; LCMS RT = 2.60 min.

実施例50: 4-アミノ-5-[4-({[(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例48の製造用に使用された工程を用いて5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンを4-tert-ブチルピリジン-2-アミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H₂O)により精製することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.88 (s、1H)、9.44(s、1H)、8.19 (d、J = 5.7 Hz)、8.12 (s、1H)、8.11-8.10 (bs、1H)、7.92 (s、1H)、7.61 (d、J= 8.4 Hz、2H)、7.49 (s、1H)、7.32 (d、J = 8.4 Hz、2H) 7.09-7.03 (m、1H)、5.01-5,18 (bs、1H)、4.07(q、J = 7.2 Hz、2H)、1.25 (s、9H)、1.08 (t、J=7.2 Hz、3H); MS [M+H]⁺= 474.2; LCMS RT = 2.63 min; TLC R_f = 0.27 (3:7 v/vTHF-CH₂Cl₂).

実施例51: 4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例48の製造用に使用された工程を用いて5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンを4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンで置換しそしてフラッシュクロマトグラフィー(1:3v/v THF-CH₂Cl₂)により精製することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.19 (s、1H)、9.89(s、1H)、8.52 (d、J = 5.4 Hz、1H)、8.12 (s、1H)、8.12−8.10 (m、2H)、7.93 (s、1H)、7.59 (d、J= 6.9 Hz、2H)、7.48−7.30 (m、3H)、5.15−5.10 (m、1H)、4.06 (q、J = 7.2 Hz、2 H)、1.11 (t、J= 7.2 Hz、3H); MS [M+H]⁺ =
486.1; LCMS RT = 3.33 min;TLC R_f = 0.27 (3:7 v/v THF-CH₂Cl₂).

実施例52: 4-アミノ-5-[4-({[(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例48の製造用に使用された工程を用いて5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンを3-tert-ブチルイソキサゾール-5-アミンで置換しそして反応中に生成した沈殿を(1:1v/v EtOAC-ヘキサン類)洗浄することにより精製することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR (DMSO-d₆)δ 10.17 (s、1H)、9.02 (s、1H)、8.13 (s、1H)、8.0-8.1(bs、1H)、7.93 (s、1H)、7.54 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.32 (J = 8.7 Hz、2H)、6.07 (s、1H)、5.2-5.0(bs、1H)、4.07 (q、J = 6.9 Hz、2H)、1.25 (ms、9H)、1.09 (t、J = 6.9 Hz、3H); MS [M+H]⁺= 464.2; LCMS RT = 3.25 min; TLC R_f = 0.33 (3:7 v/v THF-CH₂Cl₂).

実施例53: 4-アミノ-5-{4-[({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造

MeOHの溶液(1.5mL)に4-アミノ-5-{4-[({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチル、実施例2、(22mg、0.042ミリモル)、THF (3.0 mL)、および1N NaOH (0.42 mL、0.42ミリモル)を加えた。反応物を17時間にわたり65℃に加熱した。室温に冷却したら、反応物を85:15v/v CH₂Cl₂-MeOHで溶離するセライト^（Ｒ）シリカゲの栓を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固し、CH₂Cl₂で希釈し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮乾固して、3.8mgの上記化合物(0.0077ミリモル、収率18%)を製造した。¹H-NMR (DMSO-d₆)δ 8.18 (br s、1H)、7.98 (br s、1H)、7.88 (s、1H)、7.67(br s、1H)、7.59−7.57 (d、J = 8.6 Hz、1H)、7.53−7.51 (d、J = 7.7 Hz、2H)、7.34−7.32(d、J = 8.0 Hz、2H)、6.56 (s、1H)、5.06 (br s、1H); MS [M+H]⁺= 491; LCMS RT = 3.18 min; TLC R_f = 0.20 (85:15v/v CH₂Cl₂-MeOH).

実施例54: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸メチルの製造

MeOHの溶液(4.0mL)に中間体E (30 mg、0.060ミリモル)、THF (2.0 mL)、および1N NaOH
(0.24 mL、0.24ミリモル)を加えた。反応物を室温において2日間にわたり撹拌した。溶液をビオタージェ・サンプレット（BiotageSamplet）に移しそして真空オーブン中で乾燥した。物質を5:4:1 v/v/v CH₂Cl₂-EtOAc-MeOHで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（ビオタージェ）により精製した。透明な画分を一緒にし、真空中で濃縮乾固して、14mgの上記化合物(0.029mmol、収率48%)を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.33 (s、1H)、8.96(d、1H、J = 2.4 Hz)、8.63−8.61 (dd、7.3 Hz、2.4 Hz、1H)、8.15 (s、1H)、8.09 (br s、1H)、7.93(s、1H)、7.56−7.54 (m、2H)、7.50−7.47 (m、1H)、7.40 (m、1H)、7.34−7.32 (m、2H)、5.09 (brs、1H)、3.63 (s、3H); MS [M+H]⁺ = 489; LCMS RT = 2.85min; TLC R_f = 0.55 (5:4:1 v/v/v CH₂Cl₂-EtOAc-MeOH).

実施例55: 4-アミノ-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

中間体G(41 mg、0.09ミリモル)の0.5 mL DMF中溶液にpy-BOP (32.0 mg、0.13ミリモル N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン(13.25 mg、0.13ミリモル) をTHF中溶液として、ジイソプロピルエチルアミン(24.9 mg、0.19ミリモル) および4-ジメチルアミノピリジン(4mg、0.04ミリモル)を加えた。12時間後に、反応物を150 mL CH₂Cl₂で希釈し、水および食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濃縮しそして残渣をフラッシュカラム(CH₂Cl₂中20% THF)により精製して、25.4 mgの不純物質を生じた。酢酸エチルを用いる粉砕が10.3mgの所望する生成物(0.018ミリモル、21 mg)を与えた。¹H-NMR (MeOD-d₄) δ 8.60 (d、J = 8 Hz、1H)、7.97 (3、1H)、7.84 (s、1H)、7.65(d、J = 9 Hz、1H)
、7.43 (d、J = 9 Hz、2 H)、7.33 (d、J = 9 Hz、2H)、3.25 (t、J = 7 Hz、2H)、2.23(t、J = 7 Hz、2H)、2.21 (s、6H)、1.61 (ap quintet、J = 7 Hz、2H); MS [M+H]⁺= 559.3; LCMS RT = 2.63 min; TLC R_f = 0.14 (1:2v/v THF:CH₂Cl₂).

実施例56: 4-アミノ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

この化合物の製造は実施例55に記載されており、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンをN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンで置換すると、23.7mgの生成物を白色固体(0.044ミリモル、34 % 収率)として与えた。¹H-NMR (CD₃OD)δ 8.62 (d、J = 8 Hz、1H)、8.01 (s、1H)、7.84(s、1H)、7.66 (d、J = 8 Hz、1H)、7.42 (d、J = 8 Hz、2 H)、7.35 (d、J = 8 Hz、2H)、3.90 (t、J= 7 Hz、2H)、2.40 (t、J = 7 Hz、2H)、2.20 (s、6H); MS [M+H]⁺ =545.2; LCMS RT = 2.13 min; TLC R_f = 0.31 (1:3:9v/v/v 2 M NH₃ in MeOH:THF:CH₂Cl₂).

実施例57: N-{4-[4-アミノ-6-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

この化合物は実施例55と同じ工程により製造され、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンをモルホリンで置換すると、7.2 mgの生成物を白色固体(0.013ミリモル、16%)として与えた。¹H-NMR (CD₃OD) δ 8.62 (d、J = 8 Hz、1H)、7.91 (s、1H)、7.80 (s、1H)、7.66(d、J = 9 Hz、1H)、7.43-7.39 (m、2 H)、7.34 (d、J = 9 Hz、2H)、3.26-3.45 (m、4H)
、3.2-3.0(m、4H)、MS [M+H]⁺ = 544.6; LCMS RT = 2.49 min; TLCR_f = 0.34 (1:2 v/v THF:CH₂Cl₂).

実施例58: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N,N-ジメチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

この化合物は実施例55と同じ工程により製造され、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンをN-メチルメタナミンで置換すると、7.0 mgの生成物を白色固体(0.014ミリモル、17 %)として与えた。¹H-NMR (CD₃OD)δ 8.61 (d、J = 8 Hz、1H)、7.85 (s、1H)、7.79(s、1H)、7.60 (d、J = 9 Hz、1H)、7.38 (d、J = 9 Hz、2 H)、7.34 (d、J = 9 Hz、2H)、2.93
(s、3H)、2.72(s、3H)、MS [M+H]⁺ = 502.2; LCMS RT = 2.54 min; TLCR_f = 0.29 (1:2 v/v THF:CH₂Cl₂).

実施例59: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

この化合物は実施例55と同じ工程により製造され、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンをメタナミンで置換すると、 mgの生成物を白色固体( ミリモル、収率)として与えた。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.61 (d、J = 8 Hz、1H)、7.85 (s、1H)、7.97(s、1H)、7.83 (d、J = 9 Hz、1H)、7.61 (d、J = 9 Hz、2 H)、7.43-7.39 (m、2H) 7.34 (d、J =9 Hz、2H)、2.93 (s、3H); MS [M+H]⁺ = 488.5; LCMS RT = 2.50min; TLC R_f = 0.26 (1:2 v/v THF:CH₂Cl₂).

実施例60: N-(4-{4-アミノ-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

この化合物は実施例55と同じ工程により製造され、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを1-メチルピペラジンで置換すると、6.2mgの生成物を白色固体(0.011ミリモル、9%収率)として与えた。¹H-NMR (CD₃OD) δ 8.62-8.59 (m、1H)、7.86 (s、1H)、7.80 (d、J =
9 Hz、1H)、7.64(d、J = 9 Hz、2 H)、7.42-7.39 (m、2H) 7.34 (d、J = 9 Hz、2H)、3.65-3.57 (m、2H)、3.56-3.50(m、2H)、3.20-3.11 (m、2H)、2.13 (s、3H); MS [M+H]⁺ = 557.0; LCMSRT = 2.13 min; TLC R_f = 0.21 (1:1 v/v THF:CH₂Cl₂).

実施例61: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(4-ピロリジン-1-イルブチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例55の製造用に使用された工程を用いて、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを4-ピロリジン-1-イルブタン-1-アミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H₂O)により精製することにより、標記化合物を製造した。¹H-NMR (CD₃OD)δ 8.61 (d、J = 7.4 Hz、1H)、7.98 (s、1H)、7.83(s、1H)、7.66 (d、J = 7.3 Hz、2H)、7.43 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.34 (d、J= 8.3 Hz、2H)、3.24 (t、J = 5.8 Hz、2H)、2.73−2.63 (m、4H)、2.57 (t、J =5.8 Hz、2H)、1.86−1.78 (m、4H)、1.48−1.39 (m、4H); MS [M+H]⁺ =599; LCMS RT = 2.66 min.

実施例62: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例55の製造用に使用された工程を用いて、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを3-ピロリジン-1-イルプロパン-1-アミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H₂O)により精製することにより、標記化合物を製造した。¹H-NMR (CD₃OD)δ 8.62 (d、J = 7.7 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.84(s、1H)、7.66 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.43 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.35 (d、J= 8.2 Hz、2H)、3.28−3.21 (m、2H)、2.64−2.55 (m、4H)、2.44−2.36 (m、2H)、1.84−1.76 (m、4H)、1.71−1.60(m、2H); MS [M+H]⁺ = 585; LCMS RT = 2.63 min.

実施例63: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例55の製造用に使用された工程を用いて、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを2-ピロリジン-1-イルエタナミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H₂O)により精製することにより、標記化合物を製造した。¹H-NMR (CD₃OD)δ 8.62 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.97 (s、1H)、7.84(s、1H)、7.66 (d、J = 7.8 Hz、2H)、7.43 (d、J = 8.2 Hz、2H)、7.35 (d、J= 8.5 Hz、2H)、3.25−3.20 (m、2H)、2.64−2.50 (m、6H)、1.82−1.74 (m、4H); MS
[M+H]⁺ = 571; LCMS RT = 2.23 min.

実施例64: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例55の製造用に使用された工程を用いて、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを3-モルホリン-4-イルプロパン-1-アミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H₂O)により精製することにより、標記化合物を製造した。¹H-NMR (CD₃OD)δ 8.62 (d、J = 7.2 Hz、1H)、7.97 (s、1H)、7.84(s、1H)、7.66 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.44 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.34 (d、J= 8.7 Hz、2H)、3.64 (t、J = 3.6 Hz、4H)、3.26 (t、J = 6.1 Hz、2H)、2.43−2.37(m、4H)、2.21 (t、J = 7.7 Hz、2H)、1.68−1.54 (m、2H); MS [M+H]⁺= 601; LCMS RT = 2.21 min.

実施例65: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例55の製造用に使用された工程を用いて、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを2-モルホリン-4-イルエタナミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H₂O)により精製することにより、標記化合物を製造した。¹H-NMR (CD₃OD)δ 8.61 (d、J = 7.8 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.84(s、1H)、7.69 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.46 (d、J = 8.5Hz、2H)、7.35 (d、
J= 8.2 Hz、2H)、3.60 (t、J = 5.0 Hz、4H)、3.39−3.33 (m、2H)、2.37−2.30 (m、6H); MS[M+H]⁺ = 587; LCMS RT = 2.21min.

実施例66: N-{4-[4-アミノ-6-(3-モルホリン-4-イルプロピル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

中間体I(53 mg、0.11ミリモル)の CH₂Cl₂ (3.0 mL)中溶液にAcOH (0.036 mL、0.63ミリモル)およびモルホリン(0.019 mL、0.22ミリモル)を加えた。反応物を室温において1時間にわたり撹拌し、その後にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(66mg、0.31ミリモル)を加えた。反応物を室温において完了まで撹拌した。反応物をCH₂Cl₂で希釈し、分離漏斗に移しそして飽和水性NaHCO₃(2x)で洗浄した。水相をCH₂Cl₂ (2x)で逆抽出した。有機層を乾燥し(Na₂SO₄)そして蒸発させて、粗製油を与え、それをHPLC(10-90% ACN/H₂O)により精製して、標記化合物(15mg、24%)を与えた。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.62 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.74 (s、1H)、7.62(d、J = 8.2 Hz、2H)、7.53 (s、1H)、7.38−7.31 (m、4H)、3.62 (t、J = 5.2 Hz、4H)、2.59(t、J = 7.3 Hz、2H)、2.38−2.23 (m、6H)、1.74−1.62 (m、2H); MS [M+H]⁺= 558; LCMS RT = 2.18 min.

実施例67: N-{4-[4-アミノ-6-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例66の製造用に使用された工程を用いて、モルホリンをピロリジンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H₂O)により精製することにより、標記化合物を製造した。¹H-NMR (CD₃OD)δ 8.61 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.74 (s、1H)、7.63(d、J = 8.3 Hz、2H)、7.55 (s、1H)、7.39−7.31 (m、4H)、2.72−2.55 (m、8H)、1.86−1.70(m、6H); MS [M+H]⁺ = 542; LCMS RT = 2.15 min.

実施例68: 4-アミノ-5-[4-({[(3,4-ジメトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例3 の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3,4-ジメトキシアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.27 (s、1H)、8.15 (s、1H)、8.06 (s、1H)、7.98 (s、1H)、7.67 (d、J = 8 Hz、2H)、7.39(d、J = 8 Hz、2H)、7.34 (s、1H)、6.95 (d、J = 9 Hz、1H)、6.86 (d、J= 9 Hz、3H)、4.15 ( q、j = 7、2H)、3.81 (s、3H)、3.78 ( s、3H)、1.18 ( t、j = 7Hz、3H); MS[M+H]⁺ = 477.1 LCMS RT = 2.50 min.

実施例69: 4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

中間体G (50 mg、0.105ミリモル)、シクロプロピルアミン (11μL、0.106ミリモル)、py-BOP (82 mg、0.158ミリモル)およびトリエチルアミン(22μL、0.158ミリモル) をそのまま室温において15分間にわたり撹拌しそして次に真空中で濃縮した。残渣をCH₂Cl₂中20% THFを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、そして生成物を次に30％水
性メタノールと共に粉砕して、31.5 mgの上記化合物(0.061ミリモル、収率71%)を与えた。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.32 (s、1H)、8.96 (s、1H)、8.64 (bd、J = 6 Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.90(s、1H)、7.85−7.82 (m、1H)、7.54 (d、J = 8 Hz、2H)、7.53−7.50 (m、2H)、7.45−7.35(m、1H)、7.31 (d、J = 8 Hz、1H)、5.03 (bs、1H)、2.63-2.59 (m 1H)、0.62−0.58 (m、2H)、0.41−0.39(m、2H). MS [M+H]⁺ = 514.2; LCMS RT = 3.11 min;
TLCR_f = 0.33 (2:1 v/v CH₂Cl₂-THF).

実施例70: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例69の製造用に使用された工程を用いて、2,2,2-トリフルオロエタナミン塩酸塩をシクロプロパンアミンで置換することにより、標記化合物を製造した。¹H-NMR (DMSO-d₆)δ 9.29 (s、1H)、8.93 (s、1H)、8.64-8.58(m、1H)、8.51 (t、J = 6 Hz、1H)、8.18 (s、1H)、8.00 (bs、1H)、7.91 (s、1H)、7.52 (d、J= 8 Hz、2H)、7.51−7.46 (m、1H)、7.40−7.30 (m、1H)、7.28 (d、J = 8 Hz、2H)、5.05(bs、1H)、4.00−3.85 (m、2H). MS [M+H]⁺ = 556.2; LCMS RT =3.32 min; TLC R_f = 0.33 (2:1 v/v CH₂Cl₂-THF).

実施例71: 4-アミノ-N-エチル-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例69の製造用に使用された工程を用いてシクロプロパンアミンをエタナミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.62−8.60 (m、1H)、7.98 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.63 (d、J = 9 Hz、2H)、7.42−7.41(m、1H)、7.34 (d、J = 7 Hz、2H)、1.04 (t、J = 7Hz、3H); MS [M+H]⁺= 502.1; LCMS RT = 2.68 min; TLC R_f = 0.
44 (3:2v/v CH₂Cl₂-THF).

実施例72: N-(4-{4-アミノ-6-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例66の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを1-メチルピペラジンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H₂O)により精製することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.61 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.74 (s、1H)、7.63 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.54 (s、1H)、7.37(d、J = 8.0 Hz、2H)、7.34 (d、J = 8.1 Hz、2H)、2.79−2.37 (m、12 H)、2.47(s、3H)、1.75−1.62 (m、2H); MS [M+H]⁺ = 571.4; LCMS RT =2.48.

実施例73: 4-アミノ-5-[4-({[(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

DMFの溶液(1 mL)に中間体X (50 mg、0.18ミリモル)を、引き続き (4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニル(48mg、0.18ミリモル)およびトリエチルアミン(25 mL、0.18ミリモル)を加えた。反応物を室温において一晩にわたり撹拌し、濃縮乾固し、そしてHPLCにより精製して、22 mgの上記化合物 (0.04ミリモル、収率26%)を与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.9 (s、1H)、9.48 (s、1H)、8.17 (d、J= 5.4 Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.88 (s、1H)、7.02 (d、J = 5.0 Hz、1H)、7.61−7.54 (m、3H)、7.29(d、J = 8.3 Hz、2H)、7.04 (dd、J = 5.5、1.6 Hz、1H)、2.61 (d、J =4.7 Hz、3H)、1.25 (s、9H); MS
[M+H]⁺ = 459.2; LCMS RT =2.49.

実施例74: 4-アミノ-5-{4-[({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ7.97 (s、1H)、7.91 (dd、J = 6.4、3.0 Hz、1H)、7.83 (s、1H)、7.68−7.62 (m、1H)、7.59(d、J = 8.3 Hz、2H)、7.40 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.27 (t、J = 9.9Hz、1H)、2.76 (s、3H); MS [M+H]⁺ = 488.3; LCMS RT = 2.31.

実施例75: 4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例69の製造用に使用された工程を用いてシクロプロパンアミンを2-メチルプロパン-2-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.35 (s、1H)、8.95 (s、1H)、8.61 (d、J = 5Hz、1H)、8.02 (s、1H)、7.88(s、1H)、7.98−7.92 (m、1H)、7.57 (d、J = 8 Hz、2H)、7.45−7.44 (m、1H)、7.41−7.36(m、1H)、7.34 ( d、J = 8Hz、2H)、6.62 (s、1H)、1.15 (s、9H); MS [M+H]⁺= 530.3; LCMS RT = 2.94 min; TLC R_f = 0.68 (3:2v/v CH₂Cl₂-THF).

実施例76: 4-アミノ-5-[4-({[(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-シクロプロピルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Wで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.22 (d、J = 6.3 Hz、1H)、7.98 (s、1H)、7.83
(s、1H)、7.71 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.42(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.21 (s、1H)、7.10 (dd、J = 5.6、1.7 Hz、1H)、2.72−2.59(m、1H)、1.31 (s、9H)、0.72−0.62 (m、2H)、0.42−0.33 (m、2H); MS [M+H]⁺= 485.3; LCMS RT = 2.70.

実施例77: 4-アミノ-5-{4-[({[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 8.04 (s、1H)、7.88 (s、1H)、7.70 (s、1H)、7.61 (d、J = 11.0 Hz、1H)、7.52(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.29 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.21 (d、J = 8.1Hz、1H)、3.11−3.08 (m、1H)、2.62 (d、J = 3.4
Hz、3H); MS [M+H]⁺= 488.2; LCMS RT = 3.05.

実施例78: 4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体で置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ7.62 (s、1H)、7.55 (dd、J = 7.8、2.8 Hz、1H)、7.47 (s、1H)、7.34−7.27 (m、1H)、7.24(d、J = 8.4 Hz、2H)、7.03 (d、J = 8.4 Hz、2H)、6.91 (t、J = 9.8Hz、1H)、2.36−2.24 (m、1H)、0.39−0.28 (m、2H)、0.058−-0.027 (m、2H); MS [M+H]⁺= 514.2; LCMS RT = 3.11.

実施例79: 4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Wで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(アセトン-d₆) δ 7.67 (s、1H)、7.51 (s、1H)、7.33 (s、1H)、7.24 (d、J = 1.5 Hz、1H)、7.15(d、J = 9.0 Hz、2H)、6.92 (d、J = 9.0 Hz、2H)、6.84 (d、J = 8.6Hz、1H)、2.74−2.69 (m、1H)、2.29−2.21 (m、1H)、0.24−0.15 (m、2H)、0.045−-0.021 (m、2H); MS[M+H]⁺ = 514.3; LCMS RT = 3.19.

実施例80: 4-アミノ-N-シクロプロピル-5-[4-({[(2,2,4,4-テトラフルオロ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Wで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(2,2,4,4-テトラフルオロ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.02 (d、J = 2.5 Hz、1H)、7.98 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.67 (dd、J = 9.1、2.8Hz、1H)、7.61 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.40 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.25 (d、J= 9.1 Hz、1H)、2.72−2.63 (m、1H)、0.73−0.65 (m、2H)、0.42−0.35 (m、2H); MS[M+H]⁺ = 558.2; LCMS RT = 3.29.

実施例81: 4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Wで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(アセトン-d₆) δ 7.64 (s、1H)、7.47 (s、1H)、7.38 (d、J = 4.0 Hz、1H)、7.11 (d、J= 8.7 Hz、2H)、7.06 (d、J = 8.7 Hz、2H)、6.89−6.83 (m、4H)、3.22−3.09 (m、2H)、2.74−2.68(m、1H)、2.30−2.20 (m、1H)、0.25−0.17 (m 2H)、0.040−-0.027 (m、2H); MS [M+H]⁺= 510.2; LCMS RT = 3.01.

実施例82: 4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Wで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 8.52 (d、J = 5.8 Hz、1H)、8.06 (s、1H)、8.04 (s、1H)、7.87 (s、1H)、7.56(d、J = 8.4 Hz、2H)、7.34 (d、J = 5.0 Hz、1H)、7.30 (d、J = 8.4Hz、2H)、3.12−3.09 (m、1H)、2.68−2.60 (m、1H)、0.62−0.55 (m 2H)、0.44−0.36 (m、2H);
MS[M+H]⁺ = 497.2; LCMS RT = 2.94.

実施例83: 4-アミノ-5-{4-[({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-シクロプロピルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Wで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 8.11 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.04 (s、1H)、7.87 (s、1H)、7.66−7.58(m、2H)、7.52 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.28 (d、J = 8.4 Hz、2H)、3.13−3.09 (m、1H)、2.69−2.60(m、1H)、0.64−0.56 (m 2H)、0.43−0.37 (m、2H); MS [M+H]⁺ = 530.2;
LCMSRT = 3.25.

実施例84: 4-アミノ-5-{4-[({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例69の製造用に使用された工程を用いてシクロプロパンアミンを2-メトキシ-N-メチルエタナミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.07 (s、1H)、8.98−8.91 (m、1H)、8.01−7.97 (m、1H)、7.90 (s、1H)、7.87−7.81(m、1H)、7.68−7.60 (m、1H)、7.59−7.50 (m、2H)、7.48−7.40 (m、1H)、7.17−7.10 (m、1H)、3.44−3.40(m、2H)、3.25−3.10 (m、5H)、2.83 (s、3H -回転異性体A)、2.65 (s、3H -回転異性体b) ; MS[M+H]⁺ = 546.2; LCMS RT = 3.04 min; TLC R_f= 0.47 (55:40:5 v/v CH₂Cl₂-THF-EtOH).

実施例85: N-[4-(4-アミノ-6-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Tで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.61 (d、J = 2.6 Hz、1H)、7.73 (s、1H)、7.62 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.49 (s、1H)、7.37−7.31(m、4H)、2.14 (s、3H); MS [M+H]⁺ = 445.1; LCMS RT = 2.80.

実施例86: N-[4-(4-アミノ-6-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Tで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.05 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.73 (s、1H)、7.67−7.58 (m、3H)、7.50
(s、1H)、7.48 (d、J= 8.1 Hz、1H)、7.33 (d、J = 8.7 Hz、2H)、2.18 (s、3H); MS [M+H]⁺= 461.1; LCMS RT = 2.89.

実施例87: 4-アミノ-5-{4-[({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.04 (s、1H)、8.00 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.84 (s、1H)、7.64 (dd、J = 8.4、2.8Hz、1H)、7.59 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.49 (d、J = 8.6 Hz、1H)、7.38 (d、J= 8.4 Hz、2H)、3.94 (q、J = 9.2 Hz、2H); MS [M+H]⁺ = 572.1;LCMS RT = 3.07.

実施例88: 4-アミノ-5-{4-[({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.04 (s、1H)、7.90 (dd、J = 6.3、2.7 Hz、1H)、7.85 (s、1H)、7.68−7.63 (m、1H)、7.59(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.39 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.26 (t、J = 9.8Hz、1H)、3.94 (q、J = 9.2 Hz、2H); MS [M+H]⁺ = 556.1; LCMSRT = 2.94.

実施例89: 4-アミノ-5-{4-[({[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.04 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.66−7.53 (m、4H)、7.38 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.03 (d、J= 8.2 Hz、1H)、3.94 (q、J = 9.2 Hz、2H); MS [M+H]⁺ = 556.1;LCMS RT = 3.02.

実施例90: 4-アミノ-5-[4-({[(3,4-ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(3,4-ジクロロフェニル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.04
(s、1H)、7.85 (s、1H)、7.81 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.58 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.43−7.37(m、3H)、7.31 (dd、J = 8.9、2.5 Hz、1H)、3.94 (q、J = 9.2 Hz、2H); MS[M+H]⁺ = 538.1; LCMS RT = 2.97.

実施例91: 4-アミノ-5-[4-({[(2,2,4,4-テトラフルオロ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(2,2,4,4-テトラフルオロ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.04 (s、1H)、8.01 (d、J = 2.3 Hz、1H)、7.84 (s、1H)、7.66 (dd、J = 9.2、2.8Hz、1H)、7.60 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.39 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.23 (d、J= 9.3 Hz、1H)、3.94 (q、J = 9.2 Hz、2H); MS [M+H]⁺ = 600.0;LCMS
RT = 3.11.

実施例92: 4-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-{4-[({[3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.04 (s、1H)、7.85 (s、1H)、7.59 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.46 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.38(d、J = 8.5 Hz、2H)、7.26 (d、J = 8.5 Hz、2H)、3.94 (q、J = 9.2Hz、2H)、3.42 (q、J = 10.2 Hz、2H); MS [M+H]⁺ = 552.1; LCMSRT = 2.84.

実施例93: 4-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.54 (d、J = 5.1 Hz、1H)、8.19 (s、1H)、8.06 (br s、1H)、7.91 (s、1H)、7.60 (d、J= 8.7 Hz、2H)、7.35 (d、J = 5.6 Hz、2H)、7.31 (d、J = 8.9 Hz、2H)、3.94(q、J = 9.2 Hz、2H); MS [M+H]⁺ = 539.0; LCMS RT =2.77.

実施例94: 4-アミノ-5-[4-({[(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.04 (s、1H)、7.85 (s、1H)、7.59 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.39 (d、J = 8.7 Hz、2H)、6.13(s、1H)、3.94 (q、J = 9.2 Hz、2H)、3.70 (s、3H)、1.28 (s、9H); MS [M+H]⁺= 530.1; LCMS RT = 2.45.

実施例95: 4-アミノ-5-(4-{[({3-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]-4-メトキシフェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例3 の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]-4-メトキシアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.07 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.56 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.33 (d、J = 8.9 Hz、2H)、7.26(s、1H)、6.91 (d、J = 1.1 Hz、2H)、4.20−4.10 (m、4H)、3.81 (s、3H)、3.18−2.99 (m、2H)、2.86−2.74(m、4H)、1.18−1.10 (m、9H); MS [M+H]⁺ = 562.4; LCMS RT =2.57.

実施例96: 4-アミノ-5-{4-[({[4-メトキシ-3-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例3 の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを4-メトキシ-3-(モルホリン-4-イルメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.11 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.50 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.36−7.32 (m、2H)、7.27 (d、J= 8.5 Hz、2H)、6.89 (d、J = 9.6、1H)、4.08 (q、J = 7.3 Hz、2H)、3.71 (s、2H)、3.59−3.53(m、4H)、3.28 (s、3H)、2.39−2.33 (m、4H)、1.08 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS[M+H]⁺ = 546.2; LCMS RT = 2.47.

実施例97: 4-アミノ-5-{4-[({[4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例3 の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.07 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.56 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.47 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.33(t、J = 8.9 Hz、4H)、4.13 (q、J = 7.3 Hz、2H)、3.78 (s、2H)、2.79−2.70 (m、4H)、1.91−1.84(m、4H)、1.15 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]⁺
= 500.2; LCMSRT = 2.46.

実施例98: 4-アミノ-5-(4-{[({3-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例3 の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]アニリンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H₂O)により精製することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR (CD₃OD)δ 8.05 (s、1H)、7.82 (s、1H)、7.57(d、J = 8.4 Hz、2H)、7.35−7.30 (m、3H)、7.20 (t、J = 8.0 Hz、1H)、6.94(dd、J = 7.9、2.0 Hz、1H)、6.63 (dd、J = 8.4、1.9 Hz、1H)、4.17−4.03 (m、4H)、3.29−3.25(m、2H)、3.10−2.97 (m、4H)、1.28−1.19 (m、9H); MS [M+H]⁺ = 532.4; LCMSRT = 2.57.

実施例99: N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Pで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.62 (d、J = 7.0 Hz、1H)、8.19 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.69 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.50(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.34 (d、J = 8.7 Hz、2H); MS [M+H]⁺=
456.1; LCMS RT = 3.10.

実施例100: N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Uで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.61 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.78 (s、1H)、7.68 (s、1H)、7.62 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.40(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.33 (d、J = 8.7 Hz、2H)、4.35 (s、2H)、3.30 (s、3H);MS [M+H]⁺ = 475.2; LCMS RT = 2.81.

実施例101: N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Uで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.52 (d、J = 5.4 Hz、1H)、7.79 (s、1H)、7.76 (s、1H)、7.71−7.67 (m、3H)、7.43 (d、J= 8.6 Hz、2H)、7.28 (d、J = 5.3 Hz、1H)、4.36 (s、2H)、3.29 (s、3H); MS[M+H]⁺ = 458.1; LCMS RT = 2.66.

実施例102: N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例76の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Uで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ7.77 (s、1H)、7.67 (s、1H)、7.66−7.60 (m、4H)、7.39 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.03 (d、J= 8.9 Hz、1H)、4.34 (s、2H)、3.20 (s、3H); MS [M+H]⁺ = 475.2; LCMSRT = 2.88.

実施例103: N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Pで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.18 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.70−7.62 (m、3H)、7.59 (s、1H)、7.49(d、J = 8.9 Hz、2H)、7.06(d、J = 8.9 Hz、1H); MS [M+H]⁺ = 456.4; LCMS RT =3.26.

実施例104: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Qで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.61 (d、J = 7.9 Hz、1H)、8.23 (s、1H)、7.99 (s、1H)、7.66 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.46(d、J = 8.7 Hz、2H)、7.35 (d、J = 8.7 Hz、2H); MS [M+H]⁺=
474.3; LCMS RT = 2.89.

実施例105: 4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

DCEの溶液(5 mL)に中間体B (300 mg、1.01ミリモル)を、引き続き2-クロロ-1-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.32mL、2.12ミリモル)を加えた。反応をN₂下で室温において1時間にわたり撹拌しそして次に反応物に水性2N HCl(0.50 mL、1.01ミリモル)を、引き続きDMF(5 mL)を加えた。溶液をさらに1時間にわたり加熱した。室温に冷却したら、溶液をEtOAcで希釈し、分離漏斗に移し、そして水性飽和NaHCO₃で洗浄した。水層をEtOAcで逆抽出した。一緒にした有機層を集め、乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(95:5v/v CH₂Cl₂-MeOH)により精製した。生成物を含有する生じた画分を濃縮しそしてCH₂Cl₂およびヘキサン類と共に粉砕した。生成物を濾過しそして真空中で乾燥して、408mgの上記化合物を白色固体(0.79ミリモル、収率78%)として与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆)δ 9.72 (s、1H)、8.67 (s、1H)、8.64(s、1H)、8.13 (s、1H)、8.08 (br s、1H)、7.93 (s、1H)、7.72 (d、J = 8.5 Hz、1H)、7.56(d、J = 8.8 Hz、2H)、7.39−7.36 (m、1H)、7.34 (d、J = 8.6 Hz、2H)、5.10(br s、1H)、4.09 (q、J = 7.0 Hz、2H)、1.12
(t、J = 7.1 Hz、3H); MS[M+H]⁺ = 519; LCMS RT = 3.58 min; TLC R_f= 0.26 (95:5 v/v
CH₂Cl₂-MeOH).

実施例106: 4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フ
ェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例105 の製造用に使用された工程を用いて中間体Bを中間体Lで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.74 (s、1H)、8.67 (s、1H)、8.64 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.89(s、1H)、7.72 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.59 (d、J =
8.6 Hz、2H)、7.39 (s、1H)、7.36(d、J = 8.7 Hz、2H)、6.64 (s、1H)、1.19 (s、9H);
MS [M+H]⁺ =546; LCMS RT = 3.09 min; TLC R_f = 0.47 (9:1 v/vCH₂Cl₂-MeOH).

実施例107: 4-アミノ-5-[4-({[(2-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

中間体N (50 mg、0.11ミリモル)が充填されたEPA瓶にCH₂Cl₂(2 mL)を加えた。1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼン(15 mg、0.11ミリモル)を加えそして室温において20分間にわたり撹拌した。次に反応物を42 ℃に加熱しそしてこの温度において一晩にわたり振った。3:7 v/v EtOAc-ヘキサン類でTLCを行いそして反応物がほとんど全てSMを消費したことを示した。瓶にTFA (100μL)を加えた。それを室温において一晩にわたり撹拌した。LCMSは、所望する生成物が生成したことを示した。試料をジーンバック（GeneVac）により濃縮しそしてDMSO (2 mL)を加えた。試料をプレップ（Prep）LCMSにより精製して27.3 mgの上記化合物(0.059ミリモル、収率58%)を与えた。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.2 (s、3H) 7.0 (m、1H) 7.2 (t、J = 7.3 Hz、1H)7.2 (s、1H) 7.3 (d、J = 7.3 Hz、2H) 7.6 (d、J = 7.8 Hz、3H) 7.6 (s、2H)7.9 (s、1H) 8.2 (m、3H) 8.6 (s、1H) 9.2 (s、1H). MS [M+H]⁺=
464; LCMS RT = 2.86 min.

実施例108: 4-アミノ-5-[4-({[(3-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニ
ル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-フルオロ-3-イソシアナトベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.2 (d、J = 11.2 Hz、2H)3.3 (d、J = 11.7 Hz、2H) 3.3 (s、1H) 6.8 (m、1H) 7.1 (d、J = 7.8 Hz、1H)7.3 (d、J = 8.8 Hz、1H) 7.5 (m、4H) 7.6 (s、2H) 7.9
(s、1H) 8.1 (s、2H) 9.0 (d、J= 19.6 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 464; LCMS RT =2.90 min.

実施例109: 4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-5-[4-({[(3-メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-イソシアナト-3-メトキシベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.2 (s、3H) 3.3 (m、5H) 6.6 (d、J= 7.8 Hz、1H) 7.0 (d、J = 8.3 Hz、1H) 7.2 (m、3H) 7.3 (d、J = 7.8Hz、2H) 7.6 (d、J = 7.8 Hz、3H) 7.6 (s、1H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、2H) 8.8 (s、1H)8.9 (s、1H); MS [M+H]⁺ = 476; LCMS RT = 2.84min.

実施例110: 4-アミノ-5-[4-({[(3,4-ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1,2-ジクロロ-4-イソシアナトベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.2 (s、2H) 3.3 (d、J = 11.7Hz、2H) 3.3 (s、1H) 7.3 (m、4H) 7.5 (t、J = 8.3 Hz、4H) 7.6 (s、2H) 7.9 (d、J= 13.7 Hz、1H) 8.1 (s、2H) 9.0 (s、1H) 9.1 (s、1H); MS [M+H]⁺= 514; LCMS RT = 3.17 min.

実施例111: 4-アミノ-5-[4-({[(3-クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-クロロ-3-イソシアナトベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.2 (s、2H) 3.3 (d、J = 11.2Hz、3H) 3.3 (s、2H) 7.0 (d、J = 6.4 Hz、1H) 7.3 (m、2H) 7.6 (d、J = 7.8Hz、3H) 7.6 (s、2H) 7.7 (s、1H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、2H) 9.0 (d、J = 4.9 Hz、3H);MS [M+H]⁺ = 480; LCMS RT = 3.02 min.

実施例112: 4-アミノ-5-[4-({[(2,3-ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1,2-ジクロロ-3-イソシアナトベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.2 (s、1H) 3.3 (d、J =5.9 Hz、2H) 7.3 (s、2H) 7.3 (d、J = 7.8 Hz、4H) 7.6 (d、J = 8.3 Hz、3H)7.6 (s、2H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、1H) 8.2 (d、J = 8.3
Hz、1H) 8.5 (s、1H) 9.7 (s、1H);MS [M+H]⁺ = 514; LCMS RT = 3.12 min.

実施例113: 4-アミノ-5-[4-({[(3-ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-ブロモ-3-イソシアナトベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.2 (s、3H) 3.3 (m、2H) 7.2 (d、J= 7.3 Hz、1H) 7.3 (t、J = 7.8 Hz、2H)
7.3 (d、J = 7.3 Hz、4H) 7.6(d、J = 8.3 Hz、3H) 7.6 (s、1H) 7.9 (s、1H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、1H) 9.0 (s、3H);MS [M+H]⁺ = 524; LCMS RT = 3.04 min.

実施例114: 4-アミノ-5-[4-({[(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-フルオロ-4-イソシアナト-2-ニトロベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.2 (s、3H) 3.3 (m、2H) 7.3 (d、J= 8.3 Hz、3H) 7.5 (m、4H) 7.7 (s、1H) 7.7 (s、1H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、1H) 8.5 (s、1H)9.1 (s、1H) 9.3 (s、1H); MS [M+H]⁺ = 509; LCMS RT= 2.93 min.

実施例115: 4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-5-[4-({[(3-ニトロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-イソシアナト-3-ニトロベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.2 (s、1H) 3.3 (d、J =4.4 Hz、1H) 3.3 (s、1H) 7.3 (d、J = 7.8 Hz、3H)
7.6 (d、J = 7.3 Hz、5H)7.7 (s、2H) 7.7 (d、J = 7.8 Hz、2H) 7.8 (d、J = 8.3 Hz、2H) 8.0 (s、1H)8.1 (s、1H) 8.6 (m、1H) 9.1 (s、1H) 9.3 (s、1H); MS [M+H]⁺= 491; LCMS RT = 2.92 min.

実施例116: 4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-クロロ-2-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.2 (s、2H) 3.3 (d、J = 11.7Hz、2H) 3.3 (s、1H)
7.4 (dd、J = 16.9、8.6 Hz、3H) 7.6 (d、J = 7.8 Hz、3H)7.7 (s、2H) 7.7 (d、J = 8.3 Hz、2H) 8.0 (s、1H) 8.1 (s、2H) 8.7 (d、J =12.2 Hz、3H) 9.7 (s、1H); MS [M+H]⁺ = 548; LCMS RT= 3.24 min.

実施例117: 4-アミノ-5-{4-[({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-クロロ-4-イソシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.2 (s、1H) 3.3 (m、2H) 7.3 (d、J= 7.3 Hz、3H) 7.6 (d、J = 7.3 Hz、3H) 7.6 (m、4H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、3H)9.1 (s、1H) 9.3 (s、2H); MS [M+H]⁺ = 548; LCMS RT= 3.26 min.

実施例118: 4-アミノ-5-[4-({[(2,5-ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ H) 6.8 (s、1H) 7.3 (d、J =7.8 Hz、3H) 7.6 (d、J = 7.8 Hz、2H) 7.6 (s、1H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、2H) 8.8 (s、1H)9.3 (s、1H); MS [M+H]⁺ = 482; LCMS RT = 2.97min.

実施例119: 4-アミノ-5-[4-({[(3,5-ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1,3-ジクロロ-5-イソシアナトベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.2 (s、3H) 3.3 (d、J = 17.1Hz、3H) 7.2 (s、1H) 7.3 (d、J = 7.8 Hz、3H) 7.6 (s、6H) 7.6 (s、2H) 8.1 (s、2H)9.1 (s、1H) 9.1 (s、1H); MS [M+H]⁺ = 514; LCMS RT= 3.23 min.

実施例120: 5-[4-({[(3-アセチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-(3-イソシアナトフェニル)エタノンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.2 (s、1H) 3.3 (s、1H) 3.3 (s、1H)7.3 (d、J = 7.8 Hz、3H) 7.5 (t、J = 7.6 Hz、2H) 7.6 (m、7H) 7.7 (d、J= 7.3 Hz、2H) 8.0 (s、1H) 8.1 (d、J = 15.7 Hz、3H) 8.9 (s、2H) 9.0 (s、1H);MS [M+H]⁺ = 488; LCMS RT = 2.78 min.

実施例121: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを2-フルオロ-1-イソシアナト-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.2 (s、3H) 3.3 (d、J = 16.6Hz、3H) 7.4 (m、5H) 7.4 (s、2H) 7.6 (d、J = 7.3 Hz、4H) 7.6 (s、2H) 7.9 (s、1H)8.1 (s、2H) 8.5 (s、2H) 8.9 (s、1H) 9.3 (s、2H); MS [M+H]⁺= 532; LCMS RT = 3.14 min.

実施例122: 4-アミノ-5-{4-[({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-フルオロ-4-イソシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.5 (m、5H) 3.4 (s、2H) 7.3 (d、J= 7.8 Hz、2H) 7.5 (t、J = 9.5 Hz、1H) 7.6 (d、J = 7.8 Hz、2H) 7.6(d、J = 4.9 Hz、3H) 7.9 (s、1H) 8.0 (d、J = 4.9 Hz、1H) 8.1 (s、1H) 9.0(s、1H) 9.1 (s、1H); MS [M+H]⁺ = 532; LCMS RT =3.16 min.

実施例123: 4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-5-(4-{[(2-ナフチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを2-イソシアナトナフタレンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.2 (s、2H) 3.3 (d、J = 14.7Hz、2H) 7.4 (m、4H) 7.5 (t、J = 7.3 Hz、2H) 7.5 (d、J = 8.8 Hz、2H) 7.6(d、J = 8.3 Hz、5H) 7.8 (m、4H) 8.1 (s、3H) 9.0 (s、3H); MS[M+H]⁺ = 496; LCMS RT = 3.07 min.

実施例124: 4-アミノ-5-[4-({[(3,5-ジメトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-イソシアナト-3,5-ジメトキシベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.0 (s、1H) 3.2 (s、3H) 3.3 (m、3H)3.7 (s、4H) 6.7 (s、3H) 7.3 (d、J = 7.8 Hz、3H) 7.5 (d、J = 7.8 Hz、3H)7.6 (s、2H) 8.1 (s、2H) 8.7 (s、2H) 8.8 (s、1H); MS [M+H]⁺= 506; LCMS RT = 2.88 min.

実施例125: 4-アミノ-5-[4-({[(3-クロロ-2-メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-クロロ-3-イソシアナト-2-メチルベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.3 (s、3H) 2.5 (d、J = 16.6Hz、9H) 3.5 (s、1H) 5.2 (s、1H) 7.2 (m、2H) 7.3 (d、J = 7.3 Hz、2H) 7.6 (d、J= 7.8 Hz、2H) 7.6 (s、1H) 7.8 (d、J = 6.4 Hz、1H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、1H)8.2 (s、1H) 9.2 (s、1H); MS [M+H]⁺ = 494; LCMS RT= 3.00 min.

実施例126: 4-アミノ-5-[4-({[(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-フルオロ-2-イソシアナト-4-ニトロベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.2 (s、2H) 3.3 (d、J =5.4 Hz、1H) 3.3 (s、1H) 7.4 (d、J = 8.3 Hz、3H) 7.6 (t、J = 9.0 Hz、5H)7.7 (s、2H) 7.9 (d、J = 11.2 Hz、2H) 8.1 (s、2H) 9.1 (s、1H) 9.2 (s、1H) 9.4(s、1H); MS [M+H]⁺ = 509; LCMS RT = 2.95 min.

実施例127: 4-アミノ-5-[4-({[(3,4-ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1,2-ジフルオロ-4-イソシアナトベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.2 (s、3H) 3.3 (m、3H) 7.1 (d、J= 7.8 Hz、1H) 7.3 (m、4H) 7.6 (d、J = 8.3 Hz、3H) 7.6 (s、3H) 7.9 (s、1H)8.1 (s、1H) 9.0 (d、J = 11.2 Hz、3H); MS [M+H]⁺ =482; LCMS RT = 2.95 min.

実施例128: 4-アミノ-5-[4-({[(3-iodoフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-ヨード-3-イソシアナトベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.2 (s、4H) 3.3 (m、1H) 7.1 (t、J= 7.6 Hz、1H) 7.3 (m、5H) 7.5 (m、3H)
7.6 (s、1H) 7.9 (s、1H) 8.0 (s、1H) 8.1 (s、2H)8.9 (d、J = 18.6 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 572; LCMSRT = 3.09 min.

実施例129: 4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-5-{4-[({[3-(メチルチオ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-イソシアナト-3-(メチルチオ)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.2 (s、3H) 3.3 (m、3H) 6.9 (d、J= 7.3 Hz、1H) 7.2 (m、3H) 7.3 (d、J = 7.3 Hz、3H) 7.5 (s、2H) 7.6 (d、J= 7.8 Hz、3H) 7.6 (s、2H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、2H) 8.8 (s、1H) 8.9 (s、2H);MS [M+H]⁺ = 492; LCMS RT = 2.97 min.

実施例130: 3-[({[4-(4-アミノ-6-{[(2-メトキシエチル)アミノ]カルボニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]安息香酸メチルの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを3-イソシアナト安息香酸メチルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.2 (s、3H) 3.3 (m、2H) 3.9 (s、2H)7.3 (d、J = 7.8 Hz、3H) 7.4 (t、J = 7.6 Hz、1H) 7.6 (d、J = 7.8Hz、4H) 7.6 (m、3H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、2H) 8.2 (s、1H)
8.9 (s、1H) 9.0 (s、1H);MS [M+H]⁺ = 504; LCMS RT = 2.87 min.

実施例131: 4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-5-(4-{[({3-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-イソシアナト-3-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 2.5 (d、J = 16.1 Hz、9H)5.2 (s、1H) 7.3 (d、J = 7.3 Hz、3H) 7.5 (t、J = 7.6 Hz、1H) 7.6 (d、J= 6.4 Hz、3H) 7.6 (s、1H) 7.9 (s、1H) 8.0 (s、1H) 8.1 (s、1H) 9.0 (s、1H) 9.1 (s、1H);MS [M+H]⁺ = 546; LCMS RT = 3.26 min.

実施例132: 4-アミノ-5-{4-[({[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-フルオロ-3-イソシアナト-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.5 (s、3H) 7.2 (s、2H) 7.3 (d、J= 8.3 Hz、4H) 7.6 (s、2H) 7.6 (s、4H) 7.7 (s、2H) 8.1 (s、2H) 9.1 (s、2H) 9.3 (s、2H);MS [M+H]⁺ = 532; LCMS RT = 3.22 min.

実施例133: 4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-5-[4-({[(3-フェノキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-イソシアナト-3-フェノキシベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.2 (s、2H) 3.5 (s 2 H) 6.6 (s、1H)7.0 (d、J = 7.8 Hz、2H) 7.2 (s、3H) 7.3 (s、2H) 7.3 (d、J = 7.8 Hz、5H)7.4 (s、3H) 7.5 (s、1H) 7.6 (s、1H) 7.9
(s、1H) 8.1 (s、1H) 8.8 (d、J = 15.7Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 538; LCMS RT = 3.22 min.

実施例134: 4-アミノ-5-(4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを5-イソシアナト-1,3-ベンゾジオキソールで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.2 (s、2H) 6.0 (s、5H) 6.8 (s、2H)7.2 (s、2H) 7.3 (d、J = 7.3 Hz、5H) 7.5 (s、2H) 8.1 (s、2H) 8.6 (s、2H) 8.8 (s、2H);MS [M+H]⁺ = 490; LCMS RT = 2.78 min.

実施例135: 4-アミノ-5-[4-({[(3-フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-フルオロ-3-(イソシアナトメチル)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 4.3 (s、3H) 6.8 (s、2H) 7.1 (s、1H)7.1 (s、4H) 7.3 (s、4H) 7.4 (s、1H) 7.5 (s、4H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、2H) 8.8 (s、2H);MS [M+H]⁺ = 478; LCMS RT = 2.82 min.

実施例136: 4-アミノ-5-(4-{[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを6-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.0 (s、3H) 3.2 (s、2H) 3.5 (s、2H)6.8 (s、2H) 7.1 (s、1H) 7.3 (d、J = 7.3 Hz、4H) 7.5 (s、4H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、2H)8.5 (s、2H) 8.8
(s、2H); MS [M+H]⁺ = 504; LCMS RT= 2.78 min.

実施例137: 4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-5-(4-{[(3-チエニルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを3-イソシアナトチオフェンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.0 (s、4H) 7.3 (s、5H) 7.6 (s、3H)7.9 (s、2H) 8.1 (s、3H) 8.8 (s、2H) 9.0 (s、2H); MS [M+H]⁺= 452; LCMS RT = 2.77 min.

実施例138: 4-アミノ-5-[4-({[(2-フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-フルオロ-2-(イソシアナトメチル)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.5 (s、4H) 4.4 (s、3H) 7.3 (d、J= 7.8 Hz、9 H) 7.4 (s、2H)
7.5 (s、 H) 8.1 (s、1H) 8.8 (s、2H); MS[M+H]⁺ = 478; LCMS RT = 2.82 min.

実施例139: 4-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.05 (s、1H)、7.97 (s、1H)、7.85 (s、1H)、7.67 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.56 (d、J= 8.7 Hz、1H)、7.46−7.41 (m、3H)、3.94 (q、J = 8.9 Hz、2H); MS [M+H]⁺= 539.0; LCMS RT = 2.71.

実施例140: 4-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-{4-[({[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.47 (d、J = 5.9 Hz、1H)、8.04 (s、1H)、8.03 (d、J = 2.9 Hz,1H)、7.85 (s、1H)、7.66(dd、J = 5.4、1.9 Hz、1H)、7.62 (d、J = 8.9 Hz、2H)、7.41 (d、J
=8.8 Hz、2H)、3.94 (q、J = 9.2 Hz、2H); MS [M+H]⁺ = 539.0; LCMSRT = 2.56.

実施例141: 4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{4-[({[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例105の製造用に使用された工程を用いて中間体Bを中間体Lで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを1-フルオロ-3-イソシアナト-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.34 (s、1H)、9.14 (s、1H)、8.03 (s、1H)、7.88 (s、1H)、7.72−7.70 (m、1H)、7.65−7.62(m、1H)、7.61−7.57 (m、2H)、7.35−7.34 (m、2H)、7.24−7.22 (m、1H)、6.61 (m、1H)、1.18 (s、9H);MS [M+H]⁺ = 530; LCMS RT = 3.09 min; TLC R_f= 0.54 (5:4:1 v/v/v CH₂Cl₂-EtOAc-MeOH).

実施例142: 4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Lで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.91 (s、1H)、9.76 (s、1H)、8.54−8.53 (d、J = 5.1 Hz、1H)、8.06(s、1H)、8.03 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.64−7.62 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.37−7.35
(d、J= 8.6 Hz、2H)、6.67 (s、1H)、1.19 (s、9H); MS [M+H]⁺ = 513; LCMSRT = 2.84 min; TLC R_f = 0.37 (5:4:1 v/v/v CH₂Cl₂-EtOAc-MeOH).

実施例143: 4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

DMFの溶液(2 mL)に中間体J (50 mg、0.10ミリモル)を、引き続きヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム(45 mg、0.10ミリモル)、4-メチルモルホリン(0.01 mL、0.10ミリモル)、および2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール(0.01 mL、0.10ミリモル)を加えた。溶液をN₂下で室温いおいて17時間にわたり撹拌した。反応混合物を回転蒸発により蒸発させそして次にカラムクロマトグラフィー(5:4:1v/v/v CH₂Cl₂-EtOAc-MeOH)により精製して、38 mgの上記化合物(0.068ミリモル、収率67%)を与えた。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.73 (s、1H)、8.67 (s、1H)、8.64 (d、J = 2.2 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.89(s、1H)、7.72 (d、J = 8.5 Hz、1H)、7.59 (d、J = 8.6
Hz、2H)、7.39−7.38 (m、1H)、7.36(d、J = 8.5 Hz、2H)、6.52 (s、1H)、4.77 (t、J = 5.8 Hz、1H)、3.29 (d、J= 5.9 Hz、2H)、1.12 (s、6H); MS [M+H]⁺ = 562; LCMS RT =3.16 min; TLC R_f = 0.32 (5:4:1 v/v/v CH₂Cl₂-EtOAc-MeOH).

実施例144: 4-アミノ-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Bで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.89 (s、1H)、9.74 (s、1H)、8.13 (s、1H)、8.02−7.97 (m、2H)、7.92 (s、1H)、7.55(d、J = 9 Hz、2H)、7.53−7.50 (m、1H)、7.35 (d、J = 9 Hz、2H)、5.12 (bs、1H)、4.07(q、J = 7 Hz、2H)、1.09 (t、J = 7 Hz、3H); MS [M+H]⁺= 486.0; LCMS RT = 2.92 min; TLC R_f = 0.38 (3:1 v/v CH₂Cl₂-THF).

実施例145: 4-アミノ-N-(2-フルオロ-1,1-ジメチルエチル)-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例69の製造用に使用された工程を用いてシクロプロパンアミンを1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) σ 9.20 (bs、1H)、8.60 (d、J = 7 Hz、1H)、8.07 (s、1H)、7.89(s、1H)、7.57 (d、J = 8Hz、2H)、7.45−7.41 (m、1H)、7.40−7.30 (m、1H)、7.35 (d、J= 8 Hz、2H)、6.86 (s、1H)、5.02 (bs、1H) 4.39 (d、J = 24 Hz、2H)、1.15 (s、9H); MS[M+H]⁺ = 548.4; LCMS RT = 3.35 min; TLC R_f= 0.58 (3:2 v/v CH₂Cl₂-THF).

実施例146: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例69の製造用に使用された工程を用いてシクロプロパンアミンを1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メタナミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.32 (s、1H)、8.94 (d、J = 3 Hz、1H)、8.63−8.59 (m. 1H)、8.08 (s、1H)、7.89(s、1H)、7.60−7.55 (m、1H)、7.54 (d、J = 8 Hz、2H)、7.50−7.45 (m、1H)、7.41−7.34(m、1H)、7.32 (d、J = 8 Hz、2H)、5.01 (bs、1H)、3.80−3.72 (m、1H) 3.76−3.60 (m、1H)、3.58−3.50(m、1H)、3.20−3.12 (m、1H)、1.80−1.69 (m、1H) ; MS [M+H]⁺
= 558.3;LCMS RT = 3.13 min; TLC R_f = 0.29 (3:2 v/v CH₂Cl₂-THF).

実施例147: 4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例143の製造用に使用された工程を用いて2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールを2,2,2-トリフルオロエタナミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.70 (s、1H)、8.67 (s、1H)、8.64 (s、1H)、8.52 (t、J = 6.2 Hz、1H)、8.19(s、1H)、7.92 (s、1H)、7.72 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.54 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.39−7.36(m、1H)、7.30 (d、J = 8.5 Hz、2H)、3.98−3.91 (m、2H); MS [M+H]⁺= 573; LCMS RT = 3.11 min; TLC R_f = 0.43 (5:4:1v/v/v CH₂Cl₂-EtOAc-MeOH).

実施例148: 4-アミノ-N-(2,2-ジメチルプロピル)-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例69の製造用に使用された工程を用いてシクロプロパンアミンを2,2-ジメチルプロパン-1-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.33 (s、1H)、8.94 (d、J = 3 Hz、1H)、8.61 (dd、J = 7、2Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.57 (d、J = 9 Hz、2H)、7.50−7.45 (m、1H)、7.41−7.36(m、1H)、7.35 (d、J
= 9 Hz、2H) 7.26 (t、J = 6 Hz、1H)、5.00 (bs、1H)、2.91(d、J = 6 Hz、1H)、0.72 (s、9H) ; MS [M+H]⁺ = 544.5; LCMSRT = 3.13 min; TLC R_f = 0.51 (3:2 v/v CH₂Cl₂-THF).

実施例149: 4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(1,1-ジメチル-2-モルホリン-4-イルエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例66の製造用に使用された工程を用いて中間体Iを中間体A Cで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.66 (d、J = 1.7 Hz、1H)、7.95 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.72 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.62(d、J = 8.7 Hz、1H)、7.47 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.31 (dd、J = 8.5、2.1Hz、1H)、3.62−3.53 (m、4H)、2.44 (s、2H)、2.42−2.34 (m、4H)、1.18 (s、6H); MS[M+H]⁺ = 631.2; LCMS RT = 2.84.

実施例150: 4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-[2-(ジメチルアミノ)-1,1-ジメチルエチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例66の製造用に使用された工程を用いて中間体Iを中間体ACで置換することによりそしてモルホリンをN-メチルメタナミンで置換することにより標記化合物を製造した¹H-NMR(CD₃OD) δ8.66 (s、1H)、8.00 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.71 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.63 (d、J= 8.7 Hz、1H)、7.46 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.32 (d、J = 8.9 Hz、1H)、2.27(s、2H)、2.04 (s、6H)、1.13 (s、6H); MS [M+H]⁺ = 456.1; MS[M+H]⁺ = 589.4; LCMS RT = 2.50.

実施例151: N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Pで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.18 (s、1H)、7.94−7.89 (m、2H)、7.69−7.64 (m、3H)、7.48 (d、J = 8.1 Hz、2H)、7.26(t、J = 9.9 Hz、1H); MS [M+H]⁺ = 456.1; LCMS RT =3.09.

実施例152: N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Pで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.17 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.68−7.61 (m、3H)、7.48 (d、J = 8.1 Hz、2H)、7.40−7.29(m、2H)、6.91 (d、J = 8.0 Hz、1H); MS [M+H]⁺ = 454.1; LCMSRT = 3.11.

実施例153: N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Pで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.47 (d、J = 6.1 Hz、1H)、8.18 (s、1H)、8.05 (d、J = 2.2 Hz、1H)、7.09 (s、1H)、7.71−7.64(m、3H)、7.50 (d、J = 8.1 Hz、2H); MS [M+H]⁺ = 439.0; LCMSRT = 2.72.

実施例154: N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Pで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.18 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.65 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.47 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.17(m 1H)、7.11 (m、1H)、6.13 (s、1H)、3.71 (s、3H)、1.28 (s、9H); MS [M+H]⁺= 430.1; LCMS RT = 2.56.

実施例155: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.63 (d、J = 6.8 Hz、1H)、8.13 (s、1H)、7.98 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.69 (d、J= 8.5 Hz、2H)、7.42 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.35 (d、J = 8.3 Hz、2H)、6.49(s、1H); MS [M+H]⁺ = 498.1; LCMS RT = 2.82.

実施例156: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.50 (d、J = 5.3 Hz、1H)、8.12 (s、1H)、7.98 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.77 (s、1H)、7.76(d、J = 8.1 Hz、2H)、7.45 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.29 (d、J =
6.3Hz、1H)、6.51 (s、1H); MS [M+H]⁺ = 481.0; LCMS RT = 2.70.

実施例157: N-(4-{4-アミノ-6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Zで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.62 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.79 (s、1H)、7.71 (s、1H)、7.62 (d、J = 8.1、2H)、7.44(d、J = 8.2 Hz、2H)、7.34 (d、J = 9.0 Hz、2H)、4.45 (s、2H)、3.59−3.48(m、4H)、3.33(s、3H); MS [M+H]⁺ = 519.2; LCMS RT = 3.13.

実施例158: N-(4-{4-アミノ-6-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体AAで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.53 (d、J = 6.7 Hz、1H)、7.70 (s、1H)、7.63 (s、1H)、7.52 (d、J = 8.3、2H)、7.33(d、J = 8.3 Hz、2H)、7.24 (d、J = 8.3 Hz、2H)、4.47 (s、2H)、4.00 (q、J= 7.9 Hz、2H); MS [M+H]⁺ = 543.3; LCMS RT = 3.10.

実施例159: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.12 (s、1H)、7.97 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.71−7.60 (m、4H)、7.42 (d、J = 8.2 Hz、2H)、7.05(d、J = 8.1 Hz、1H)、6.49 (s、1H); MS [M+H]⁺ = 498.2; LCMSRT = 2.90.

実施例160: N-(4-{4-アミノ-6-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体AAで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.90 (s、1H)、9.75 (s、1H)、8.53 (d、J = 4.7 Hz、1H)、8.05 (s、1H)、7.85(s、1H)、7.82 (s、1H)、7.62 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.39−7.32 (m、J = 8.0 Hz、3H)、4.49(s、2H)、3.97 (q、J = 9.1 Hz、2H); MS [M+H]⁺ = 526.0; LCMSRT = 2.90.

実施例161: N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-(3-tert-ブチルイソキサゾール5-イル)ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Pで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.17 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.68 (d、J = 7.8 Hz、2H)、7.48 (d、J = 7.8
Hz、2H)、6.13(s、1H)、1.31 (s、9H); MS [M+H]⁺ = 417.1; LCMS RT = 2.87.

実施例162: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.12 (s、1H)、7.97 (s、1H)、7.92 (dd、J = 2.7、6.2 Hz、1H)、7.83 (s、1H)、7.70−7.62(m、3H)、7.41 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.28 (t、J = 9.5 Hz、1H)、6.49 (s、1H);MS [M+H]⁺ = 498.2; LCMS RT = 3.14.

実施例163: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ADで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.80 (s、1H)、8.62 (d、J = 6.7 Hz、1H)、8.28 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.64 (d、J= 8.2 Hz、2H)、7.45 (d、J = 8.2 Hz、2H)、7.34 (d、J = 8.9 Hz、2H); MS[M+H]⁺ = 499.2; LCMS RT = 2.82.

実施例164: 4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Lで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.88 (s、1H)、9.73 (s、1H)、8.05−7.99 (m、1H)、8.04 (d、J = 8 Hz、hH)、7.88 (s、1H)、7.55 (d、J = 8 Hz、2H)、7.50−7.46 (m、1H)、7.36 (d、J =8
Hz、2H)、6.66 (s、1H)、5.00 (bs、1H)、1.16 (s、9H); MS [M+H]⁺ = 513.1;LCMS RT =
2.84 min; TLC R_f = 0.64 (3:2 v/v CH₂Cl₂-THF).

実施例165: 4-アミノ-N-(2,2-ジメチルプロピル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体AEで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.87 (s、1H)、9.77 (s、1H)、8.07 (s、1H)、8.06−7.81 (m、3 H)、7.89 (s、1H)、7.54(d、J = 8 Hz、2H)、7.55−7.50 (m、1H)、7.36 (d、J = 8 Hz、2H)、7.28−7.20(m、1H)、4.95 (bs、1H)、2.91 (d、J = 6 Hz、2H)、0.72 (s、9H); MS [M+H]⁺= 527.1; LCMS RT = 2.89 min; TLC R_f = 0.64 (3:2v/v CH₂Cl₂-THF).

実施例166: 1-[4-(4-アミノ-6-イミダゾール-1-イルメチル-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-フェニル]-3-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体AEで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.61 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.80 (s、1H)、7.72 (s、1H)、7.61 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.46(s、1H)、7.34 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.24 (d、J = 8.4 Hz、2H)、6.93 (d、J= 5.1 Hz、2H)、5.17 (s、2H); MS [M+H]⁺ = 511.3; LCMS RT =2.63 min.

実施例167: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例69の製造用に使用された工程を用いてシクロプロパンアミンを2-メトキシエタナミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.62 (d、J = 7.5 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.84(s、1H)、7.69 (d、J = 9.0 Hz、2H)、7.45 (d、J = 9.0、2H)、7.35 (d、J= 8.8 Hz、2H)、3.39−3.34 (m、4H)、3.24 (s、3H); MS [M+H]⁺ = 532.1;LCMS RT = 3.05 min.

実施例168: N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Pで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR (DMSO-d₆)δ 9.89 (s、1H)、9.75 (s、1H)、8.51 (s、1H)、8.03−7.99 (m、3H)、7.63(d、J = 8.4、2H)、7.51−7.44 (m、3H); MS [M+H]⁺ = 439; LCMSRT = 2.62 min.

実施例169: 3-(4-アミノ-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)プロパン酸エチルの製造

中間体Iの製造用に使用された工程を用いて[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルを[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.88 (s1H)、9.73(s、1H)、8.05−7.98 (m、3H)、7.79 (s、1H)、7.61−7.57 (m、3H)、7.51−7.49 (m、1H)、7.33 (d、J= 8.7、2H)、4.03−3.97 (m、2H)、2.74−2.70 (m、2H)、2.55−2.51 (m、2H)、1.15−1.11 (m、3H); MS[M+H]⁺ = 514; LCMS RT = 2.65 min.

実施例170: N-{4-[4-アミノ-6-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例166の製造用に使用された工程を用いて[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルを[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.55−8.58
(m、1H)、7.98 (s、1H)、7.97 (s、1H)、7.65−7.80 (m、2H)、7.63 (d、J = 9 Hz、2H)、7.41−7.43(m、1H)、7.2−7.4 (m、1H)、7.25 (d、J = 9 Hz、2H)、7.00 tp 7.1 (m、1H)、5.46 (s、2H)、4.89(bs、4H); MS [M+H]⁺ = 511.0; LCMS RT = 2.29 min.

実施例171: 4-アミノ-5-[4-({[(3-フェノキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例1の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンをイソシアン酸3-フェノキシフェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 8.60 (s、1H)、8.82(s、1H)、8.11 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.50−7.48 (m、2H)、7.41−7.37 (m、2H)、7.29−7.25 (m、4H)、7.15−7.11(m、2H)、7.04−7.01 (m、2H)、4.10−4.04 (m、2H)、1.12−1.08 (m、3H); MS [M+H]⁺= 509.1; LCMS RT = 3.48 min.

実施例172: (3-{[(4-アミノ-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)カルボニル]アミノ}プロピル)カルバミン酸tert-ブチルの製造

実施例55の製造用に使用された工程を用いてN,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを(3-アミノプロピル)カルバミン酸tert-ブチルでそして[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルを[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.88 (s、1H)、9.72(s、1H)、8.06−7.97 (m、3H)、7.89 (s、1H)、7.78−7.75 (m、1H)、7.53−7.48 (m、3H)、7.33−7.31(m、2H)、6.75−6.72 (m、1H)、3.11−3.06 (m、2H)、2.91−2.86 (m、2H)、1.52−1.48 (m、2H)、1.35(s、9H); MS [M+H]⁺ = 614.2; LCMS RT = 2.55 min.

実施例173: 4-アミノ-N-(3-アミノプロピル)-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

DMFの溶液(5mL)に中間体G (100 mg、0.21ミリモル)およびBOP (93 mg、0.21ミリモル)を、引き続きNMM (23μL、0.21ミリモル)、および (3-アミノプロピル)カルバミン酸tert-ブチル(37mg、0.21ミリモル)を加えた。反応物おそのままN₂下で室温において2時間にわたり撹拌した。溶液を次にEtOAc (20 mL)および水性NaHCO₃(20 mL)で希釈し、分離漏斗に移し、そして分離した。水層をEtOAc (2 x 20 mL)で逆抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(MgSO₄)、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(9:1v/v CH₂Cl₂/MeOH)により生成した。単離した生成物である (3-{[(4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)カルボニル]アミノ}プロピル)カルバミン酸te
rt-ブチルをCH₂Cl₂(5 mL)およびTFA (5 mL)で処理しそしてそのままN₂下で室温において17時間にわたり撹拌した。反応混合物を次に真空中で濃縮しそして分取HPLC(0.1% TFAを有する10-90% ACN/H₂O)により精製した。生じた精製された画分をEtOAc (20 mL)および水性NaHCO₃(20 mL)中で希釈しそして分離した。有機層をH₂Oで洗浄し、単離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発乾固して、29 mgの上記化合物を白色固体(0.055ミリモル、収率26%)として製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.59−9.55 (br s、1H)、8.58−8.56(d、J = 9.7 Hz、1H)、8.05 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.76−7.74 (m、1H)、7.57−7.55 (d、J= 8.5 Hz、2H)、7.50−7.45 (m、1H)、7.39−7.35 (m、1H)、7.32−7.29 (d、J = 8.6 Hz、2H)、3.19−3.14(m、2H)、2.57−2.54 (m、2H)、1.57−1.50 (m、2H); MS [M+H]⁺ = 531.3; LCMSRT = 2.52 min.

実施例174: 4-アミノ-N-(3-アミノプロピル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例173の製造用に使用された工程を用いて中間体Gを実施例250で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 7.99 (s、1H)、7.98−7.94 (m、1H)、7.84 (s、1H)、7.68−7.65(m、2H)、7.52 (d、J = 8.5、1H)、7.47−7.43 (m、3H)、3.35 (m、2H)、2.83−2.80 (m、2H)、1.82−1.75(m、2H); MS [M+H]⁺ = 514.1; LCMS RT = 1.85 min.

実施例175: 4-アミノ-N-メチル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

中間体AH (40mg、1当量)およびHATU (50mg、1.5当量)の1ml無水DMF中溶液を室温において0.5時間にわたり撹拌した。次に上記混合物をアミン(1.5eq)の0.2ml無水DMF溶液中に加えた。トリエチルアミン(26.5mg、3当量)を反応物中に加えそして反応物を室温において一晩にわたり撹拌した。反応混合物をプレップLC-MSなしで改質剤としての0.1% TFAを有する水およびアセトニトリル勾配を用いて精製した。MS [M+H]⁺ = 471.14; LCMSRT = 2.97 min.

実施例176: 4-アミノ-N-エチル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをエチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]⁺ = 485.16; LCMS RT= 2.91 min.

実施例177: 4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをシクロプロピルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]⁺ = 497.16; LCMS RT= 2.94 min.

実施例178: 4-アミノ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをN-(2-アミノエチル)-ピロリジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]⁺ = 554.22; LCMS RT = 2.6
min.

実施例179: 4-アミノ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをN,N-ジメチルブチレンジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]⁺ = 528.2; LCMS RT = 2.6 min.

実施例180: 4-アミノ-N-(3-メトキシプロピル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを3-メトキシプロピルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]⁺ = 528.18; LCMS RT = 2.9min.

実施例181: 4-アミノ-N-(2-エトキシエチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを2-エトキシエチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]⁺ = 529.18; LCMS RT= 2.96 min.

実施例182: N-{4-[4-アミノ-6-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをモルホリンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]⁺ = 527.17; LCMS RT = 2.84 min.

実施例183: 4-アミノ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを4-(2-アミノエチル)モルホリンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]⁺ = 570.21; LCMS RT = 2.58 min.

実施例184: N-(4-{4-アミノ-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを1-メチルピペラジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]⁺ = 540.2; LCMS RT = 2.55min.

実施例185: 4-アミノ-N-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを1-(3-アミノプロピル)-4-メチルピペラジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]⁺ = 597.26; LCMS RT= 2.5 min.

実施例186: 4-アミノ-N-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]⁺ = 582.21; LCMS RT
= 2.81 min.

実施例187: 4-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)-3,3-ジメチルエチル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを2,2,N^*1^*,N^*1^*-テトラメチル-ブタン-1,4-ジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。S[M+H]⁺ = 570.25; LCMS RT = 2.65 min.

実施例188: 4-アミノ-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N-メチル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをN,N,N'-トリメチル-1,3-プロパンジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]⁺ = 556.23; LCMS RT= 2.57 min.

実施例189: 4-アミノ-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを4-(3- アミノプロピル)モルホリンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]⁺ = 584.23; LCMS RT = 2.6 min.

実施例190: 4-アミノ-N-(4-ピロリジン-1-イルエチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを4-(1- ピロリジノ)エチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]⁺ = 582.25; LCMS RT= 2.6
min.

実施例191: 4-アミノ-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを2-(2-アミノエチル)-1-メチルピロリジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]⁺ = 568.23; LCMS
RT= 2.6 min.

実施例192: 4-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)ブチル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを4-ジメチルアミノブチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]⁺ = 556.23; LCMS RT = 2.6
min.

実施例193: N-{4-[4-アミノ-6-({4-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを1-(3-ジメチルアミノプロピル)-ピペラジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]⁺ = 611.27; LCMS RT= 2.45 min.

実施例194: N-{4-[4-アミノ-6-({4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを1-(2-ジメチルアミノエチル)-ピペラジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]⁺ = 597.26; LCMS
RT= 2.52 min.

実施例195: 4-アミノ-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを3- (ジメチルアミノ)プロピルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]⁺ = 542.22; LCMS RT =
2.6 min.

実施例196: 4-アミノ-N-[4-(ジエチルアミノ)ブチル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを4-ジエチルアミノブチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]⁺ = 598.28; LCMS RT = 2.67 min.

実施例197: 4-アミノ-N,N-ビス(2-メトキシエチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175 の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをビス(2-メトキシエチル)アミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]⁺ = 573.21; LCMS RT = 2.93 min.

実施例198: N-{4-[4-アミノ-6-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デセ-8-イルカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンで置換することにより標記化合物を製造したMS [M+H]⁺ = 583.2; LCMSRT =
2.93 min.

実施例199: 4-アミノ-N-(シクロヘキシルメチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをシクロヘキサンメチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]⁺ = 553.22; LCMS RT= 3.31 min.

実施例200: 4-アミノ-N-シクロペンチル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをシクロペンチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]⁺ = 525.19; LCMS RT= 3.1 min.

実施例201: 4-アミノ-N-(2-イソプロポキシエチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを2-アミノエチルイソプロピルエーテルで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]⁺ = 543.2; LCMS RT = 3.05 min.

実施例202: 4-アミノ-N-[3-(ジエチルアミノ)プロピル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをN,N-ジエチル-1,3-プロパンジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]⁺ = 570.25; LCMS RT=
2.62 min.

実施例203: 4-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをシクロプロパンメチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]⁺ = 511.17; LCMS RT= 3.04 min.

実施例204: 4-アミノ-N-[3-(メチルチオ)プロピル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを3-(メチルチオ)プロピルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]⁺= 545.16; LCMS RT = 3.06 min.

実施例205: 4-アミノ-N-(3-イソプロポキシプロピル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを3-イソプロポキシプロピルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]⁺ = 557.22; LCMS RT = 3.05 min.

実施例206: N-(4-{4-アミノ-6-[(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを1-シクロヘキシルピペラジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]⁺ = 608.26; LCMS RT = 2.63min.

実施例207: 4-アミノ-N-[(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを2-(アミノメチル)-1-エチルピロリジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]⁺ = 568.23; LCMS RT= 2.64 min.

実施例208: N-[4-(4-アミノ-6-{[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]カルボニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを3- (ジメチルアミノ)ピロリジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]⁺ = 554.22; LCMS RT = 2.54 min.

実施例209: N-(4-{4-アミノ-6-[(4-エチルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを4-エチルピペリジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]⁺ = 553.22; LCMS RT= 3.25 min.

実施例210: 4-アミノ-N-イソブチル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをイソブチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]⁺ = 513.19; LCMS RT= 3.11 min.

実施例211: 4-アミノ-N-ブチル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをN-ブチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]⁺ = 513.19; LCMS RT = 3.14min.

実施例212: 4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例24の製造用に使用された工程を用いて2-イソプロピルアニリンを4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 11.0 (s、1H)、9.15(s、1H)、8.13 (s、1H)、7.93 (s、1H)、7.87 (s、1H)、7.57−7.55 (m、2H)、7.35−3.33 (m、2H)、1.12−1.09(m、3H); MS [M+H]⁺ = 492; LCMS RT = 2.73 min.

実施例213: 4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

間体Jの製造における段階２用に使用された工程を用いて[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆)
δ 12.3−12.2 (br s,1H)、11.2−11.1(br s、1H)、9.41−9.18 (br s、1H)、8.30 (s、1H)、8.29−8.1 (br s、1H)、7.90 (s,1H)、7.82(s、1H)、7.65−7.58 (m、2H)、7.55−7.30 (m、2H)、5.27−4.71 (br s、1H); MS [M+H]⁺= 464; LCMS RT = 2.28 min.

実施例214: 4-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例69の製造用に使用された工程を用いて中間体Gを実施例213で置換しそしてシクロプロパンアミンを2,2,2-トリフルオロエタナミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 11.0 (s、1H)、9.13(s、1H)、8.55−8.52 (m、1H)、8.19 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.85 (s、1H)、7.55−7.52 (m、2H)、7.32−7.30(m、2H)、3.97−3.93 (m、2H); MS [M+H]⁺ = 544.9; LCMS RT =2.52 min.

実施例215: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例24の製造用に使用された工程を用いて2-イソプロピルアニリンを2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.33 (s、1H)、8.92(s、1H)、8.52−8.45 (m、1H)、8.16 (s、1H)、8.10 (bs、1H)、7.96 (s、1H)、7.57 (d、J =9.0 Hz、2H)、7.40−7.34 (m、4H)、5.14 (bs、1H)、4.10(q、J = 8.0 Hz、2H)、1.12 (q、J= 7.8 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 503.2; LCMS RT
= 3.14 min.

実施例216: エチルN-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレアの製造

実施例24の製造用に使用された工程を用いて2-イソプロピルアニリンを3-メトキシアニリンで置換しそして中間体Bを中間体Uで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 7.81 (s、1H)、7.73 (s、1H)、7.65−7.71 (m、2H)、7.61 (d、J = 9 Hz、2H)、7.40((d、J = 9Hz、2H)、7.37 (m、1H)、7.33−7.36 (m、2H)、6.90−6.95 (m、1H)、4.36 (s、2H)、3.30(s、3H); MS [M+H]⁺ = 473.1; LCMS RT = 2.69 min.

実施例217: N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ウレアの製造

実施例24の製造用に使用された工程を用いて2-イソプロピルアニリンを3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR (CD₃OD)δ 7.78 (s、1H)、7.68 (s、1H)、7.52−7.58(m、2H)、7.52 (d、J = 9 Hz、2H) 7.37 (d、J = 9Hz、2H)、7.28−7.31 (m、2H)、6.44 (s、1H)、4.34(s、2H)、3.30 (s、3H)、1.26 (s、9H); MS [M+H]⁺ = 529.2; LCMS RT= 3.04 min.

実施例218: N-{4-[4-アミノ-6-(エトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例246の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.99 (s、1H)、9.82 (s、1H)、8.56 (d、J = 5 Hz、1H)、8.10 (s、1H)、7.87 (s、1H)、7.77(s、1H)、7.65 (d、J = 9 Hz、2H)、7.62−7.65 (m、1H)、7.30−7.42 (m、4 H)、4.32 (s、2H)、3.40(q、J = 7 Hz、2H)、1.09 (t、J = 7 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 472.1; LCMSRT = 2.73 min.

実施例219: N-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

中間体F の製造の段階1で使用された工程を用いて中間体Eを実施例144で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.87 (s、1H)、9.71(s、1H)、8.03−7.99 (m、3H)、7.82 (s、1H)、7.65 (s、1H)、7.57−7.55 (m、3H)、7.50−7.47 (m、1H)、7.37(d、J = 8.5 Hz、2H)、4.97−4.94 (m、1H)、4.36 (d、J = 5.2 Hz、2H); MS[M+H]⁺ = 444.0; LCMS RT = 2.24 min.

実施例220: エチルN-[(4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)カルボニル]セリネートの製造

実施例143の製造用に使用された工程を用いて2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールをメチルセリネート塩酸塩で置換しそして中間体Jを中間体Gで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.33 (s、1H)、8.95(d、J = 2.5 Hz、1H)、8.62−8.60 (d、J = 8.8 Hz、1H)、8.20 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.78−7.76(d、J = 7.8 Hz、1H)、7.55−7.53 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.50−7.47 (m、1H)、7.40−7.37(m、1H)、7.34−7.32 (d、J = 8.4 Hz、2H)、4.98−4.95 (t、J = 5.9 Hz、1H)、4.38−4.34(m、1H)、4.08−4.03 (q、J = 7.2 Hz、2H)、3.70−3.61 (m、2H)、1.18−1.15 (t、J= 7.1 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 590.0; LCMS RT = 2.69 min.

実施例221: エチルN-[(4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)カルボニル]セリネートの製造

実施例143の製造用に使用された工程を用いて2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールをメチルセリネート塩酸塩で置換しそして中間体Jを実施例250で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.87 (s、1H)、9.74(s、1H)、8.54−8.53 (d、J =
5.4 Hz、1H)、8.20 (s、1H)、8.06 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.79−7.77(d、J = 7.6 Hz、1H)、7.59−7.57 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.37−7.33 (m、3H)、4.98−4.95(t、J = 5.8
Hz、1H)、4.39−4.34 (m、1H)、4.08−4.03 (q、J = 7.0 Hz、2H)、3.72−3.61(m、2H)、1.18−1.14 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 573.0;LCMS RT = 2.55 min.

実施例222: N-[4-(4-アミノ-6 ビニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

カリウムtert-ブトキシド(0.51g、4.53ミリモル)を1,4-ジオキサン (40mL) 中に懸濁させそしてメチル(トリフェニル)ホスホニウムブロミド(1.6 g、4.53ミリモル)で処理した。生じた黄色懸濁液を室温において30分間にわたり撹拌した。混合物を次に中間体AG(1.0
g、2.27ミリモル)で処理した。混合物を室温いおいて3時間にわたり撹拌した。混合物を次に水中に注ぎそして1時間にわたり撹拌した。混合物を次に濾過しそして水およびメタノールですすいだ。残存固体を減圧下で乾燥して、0.62gの生成物を淡褐色固体(1.41ミリモル、62 % 収率)を与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆)δ 10.0(bs、1H)、9.86 (bs、1H)、8.53(d、J = 5.1 Hz、1H)、8.07 (s、1H)、8.04 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.64 (d、J =8.5 Hz、2H)、7.35 (d、J = 5.2 Hz、H)、7.30 (d、J = 8.4 Hz、2H)、6.39 (q、J= 11.0 Hz、1H)、5.63 (dd、J = 1.6 Hz、1H)、5.11 (dd、J = 1.6 Hz、1H); MS[M+H]⁺ = 440.0; LCMS
RT = 2.89 min.

実施例223: N-[4-(6-アセチル-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例233の製造用に使用された工程を用いて実施例269を実施例XXXで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.32 (s、1H)、8.95 (d、J = 2Hz、1H)、8.61 (dd、J = 2、5 Hz、1H)、8.37 (s、1H)、8.05(bs、1H)、7.92 (s、1H)、7.54 (d、J = 9 Hz、2H)、7.46−7.52 (m、1H)、7.36−7.40 (m、1H)、7.31、d、J= 9 Hz、2H)、5.02 (bs、1H)、2.30 (s、3H); MS [M+H]⁺ = 473.3; LCMSRT = 2.95 min.

実施例224: 4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換しそして(4-tertブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバミン酸フェニルエステルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.34 (s、1H)、8.94(s、1H)、8.58−8.48 (m、2H)、8.23 (s、1H)、7.98 (bs、1H)、7.96 (s、1H)、7.56 (d、J =7.5 Hz、2H)、7.41−7.33 (m、4H)、5.11 (bs、1H)、4.10(m、2H); MS [M+H]⁺= 556.1; LCMS RT = 3.00 min.

実施例225: N-{4-[4-アミノ-6-(モルホリン-4-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例30の製造用に使用された工程を用いて中間体Fを中間体AGで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.54 (s、1H)、8.06 (s、1H)、8.05 (s、1H)、7.64−7.41(m、2H)、7.39−7.38 (m、2H)、3.57−3.50 (m、2H)、3.42−3.41 (m、2H)、2.67−2.66 (m、2H)、2.47−2.32(m、4H); MS [M+H]⁺ = 513.0; LCMS RT = 1.92 min.

実施例226: N-{4-[4-アミノ-6-(シアノメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

段階1: [4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]アセトニトリルの製造

中間体U 段階1の製造用に使用された工程を用いてメタノールをDMFで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]⁺ = 295.4; LCMS RT= 2.11 min.

段階2: 4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]アセトニトリルの製造

4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]アセトニトリル(250 mg、0.85ミリモル)および塩化錫（ＩＩ）(1.61g、8.5ミリモル)の75 mL EtOH中溶液を1時間にわたり80℃に加熱した。反応物を次にEtOAcで希釈しそして飽和NaHCO₃で希釈した。15分間の激しい撹拌後に、混合物を背ライトのパッドを通して濾過し、EtOAcで良く洗浄した。有機層を次に分離し、乾燥し(Na₂SO₄)そして蒸発乾固した。Et₂Oを用いる粉砕が、210mgの標記化合物(93% 収率). MS [M+H]⁺ = 265; LCMS RT = 2.63 min.

段階3: [N-{4-[4-アミノ-6-(シアノメチル)ピロロ [2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例101の製造用に使用された工程を用いて中間体Uを4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]アセトニトリルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 8.54 (d、J = 5 Hz、1H)、8.07 (s、1H)、7.87 (s、1H)、7.77 (s、1H)、7.66 (d、J =9 Hz、2H)、7.36 (d、J = 9 Hz、2H)、7.34−7.36 (m、1H)、3.81 (s、2H); MS [M+H]⁺= 453.1; LCMS RT = 2.67 min.

実施例227: N-[4-(4-アミノ-6-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例30の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを2,2,2-トリフルオロエタナミンでそして中間体FをN-[4-(4-アミノ-6-ホルミルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.88 (s、1H)、9.75(s、1H)、8.02−7.99
(m、2H)、7.82 (s、1H)、7.69 (s、1H)、7.57−7.48 (m、4H)、7.38−3.36 (m、2H)、3.67−3.66(s、2H)、3.28−3.14 (m、2H)、2.66−2.56 (m、2H); MS [M+H]⁺ = 525.0; LCMSRT = 2.10 min.

実施例228: N-[4-(4-アミノ-6-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例30の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを2,2,2-トリフルオロエタナミンでそして中間体Fを中間体AGで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.51 (d、J = 5.3 Hz、1H)、7.77 (s、1H)、7.48(br s、1H)、7.70−7.68 (m、3H)、7.44−7.42 (m、2H)、7.29−7.27 (m、2H)、3.81 (s、2H)、3.18−3.11(m、2H); MS [M+H]⁺ = 525.1; LCMS RT = 2.19 min.

実施例229: N-[4-(4-アミノ-6-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例30の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを2-メトキシエタナミンでそして中間体Fを中間体AGで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.51 (d、J = 5.3 Hz、1H)、7.80 (s、1H)、7.78(s、1H)、7.75−7.72 (m、3H)、7.43−7.41 (m、2H)、7.28 (d、J = 5.6 Hz、1H)、3.97 (s、2H)、3.48−3.45(m、2H)、2.89−2.86
(m、2H); MS [M+H]⁺ = 501.0; LCMS RT = 1.99min.

実施例230: 2-(4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチルの製造

THFの溶液(2mL)に-78℃に冷却されたエチルN-[(4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)カルボニル]セリネート(実施例221)(50 mg、0.09ミリモル)を加えた。DAST (13μL、0.10ミリモル)を加えそしてN₂下で撹拌しながら反応を進行させた。無水K₂CO₃を次に加えそして溶液をそのまま30分間にわたり室温に暖めた。反応混合物を分離漏斗に移し、EtOAc(20 mL)で希釈し、水性飽和NaHCO₃ (20 mL)およびH₂O (20 mL)で洗浄した。有機層を集め、乾燥し(MgSO4)、そして真空中で蒸発させた。粗製物質を分取HPLC(0.1% TFAを有する10-90% ACN/H₂O)により精製した。画分を一晩にわたり放置すると、新しい生成物を生じた。2種の生成物はカラムクロマトグラフィー5:4:1v/v/v DCM/EtOAc/MeOHにより分離され、9 mgの標記化合物(0.016ミリモル、18%)の単離を生じた。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.91 (s、1H)、9.78(s、1H)、8.54−8.53 (d、J = 5.0 Hz、1H)、8.08 (s、1H)、8.05
(s、1H)、7.91 (s、1H)、7.58−7.56(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.37−7.36 (d、J = 5.1 Hz、1H)、7.34−7.32 (d、J= 8.6 Hz、2H)、4.75−4.71 (m、1H)、4.38−4.29 (m、2H)、4.13−4.08 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.21−1.18(t、J = 7.0 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 555.1;
LCMS RT =2.84 min.

実施例231: 4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸2-アミノ-3-エトキシ-3-オキソプロピルの製造

THFの溶液(2mL)に-78℃に冷却されたエチルN-[(4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)カルボニル]セリネート(実施例221)(50 mg、0.09ミリモル)を加えた。DAST (13μL、0.10ミリモル)を加えそしてN₂下で撹拌しながら反応を進行させた。無水K₂CO₃を次に加えそして溶液を引き続き30分間にわたりそのまま室温に暖めた。反応混合物を分離漏斗に移し、EtOAc(20 mL)で希釈し、飽和NaHCO₃ (20 mL)およびH₂O (20 mL)で洗浄した。有機層を集め、乾燥し(MgSO4)、そして真空中で蒸発させた。粗製物質を分取HPLC(0.1% TFAを有する10-90% ACN/H₂O)により精製した。画分を一晩にわたり放置して、新しい生成物を生じた。2種の生成物はカラムクロマトグラフィー5:4:1v/v/v DCM/EtOAc/MeOHにより分離され、4 mgの標記化合物 (0.0075ミリモル、9%)の単離を生じた。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.92 (s、1H)、9.78(s、1H)、8.54−8.53 (d、J = 5.4 Hz、1H)、8.15 (s、1H)、8.07 (s、1H)、7.93 (s、1H)、7.60−7.58(d、J = 8.8 Hz、2H)、7.37−7.35 (d、J = 6.4
Hz、1H)、7.33−7.31 (d、J= 8.6 Hz、2H)、4.25−4.21(m、1H)、4.12−4.08 (m、1H)、4.07−4.02 (q、J = 7.0 Hz、2H)、3.55−3.52(t、J = 4.9 Hz、1H)、1.15−1.11 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]⁺= 573.1; LCMS RT = 2.38 min.

実施例232: 2-(4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチルの製造

THFの溶液(16mL)に-78℃に冷却されたエチルN-[(4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)カルボニル]セリネート(実施例221)(437 mg、0.76ミリモル)に加えた。DAST (0.14 mL、1.07ミリモル)を加えそしてN₂下で撹拌しながら反応を進行させた。追加のDAST(0.14 mL、1.07ミリモル)を加えそして溶液を30分間にわたり撹拌した。アセトン/ドライアイス冷却浴を氷/水浴で交換しそしてDBU (0.41 mL、2.75ミリモル)およびBrCCl₃(0.27 mL、2.75ミリモル)を加えそして溶液をそのまま17時間にわたり室温に暖めた。追加のDBU (0.41 mL、2.75ミリモル)およびBrCCl₃(0.27 mL、2.75ミリモル)を加えそして溶液をそのまま6時間にわたり撹拌した。反応混合物を分離漏斗に移し、EtOAc (50 mL)で希釈し、水性飽和NaHCO₃(50 mL)およびH₂O (50 mL)で洗浄した。水性画分をDCM (3 x 30 mL)で逆抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(MgSO4)、真空中で蒸発させそして5:4:1v/v/v
DCM/EtOAc/MeOHでフラッシュして、33 mgの標記化合物(0.060ミリモル、収率8%)の単離を生じた。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.93 (s、1H)、9.77(s、1H)、8.70 (s、1H)、8.55−8.54
(d、J = 5.0 Hz、1H)、8.30 (s、1H)、8.06 (s、1H)、7.95(s、1H)、7.64−7.61 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.42−7.40 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.38−7.36(d、J = 6.2 Hz、1H)、4.28−4.23 (q、J = 7.6 Hz、2H)、1.28−1.25 (t、J= 7.1 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 553.1; LCMS RT = 3.04 min.

実施例233: N-[4-(6-アセチル-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

中間体F 段階2の製造用に使用された工程を用いてN-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアを実施例269で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.51(d、J = 5 Hz、1H)、8.15 (s、1H)、7.97 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.77 (d、J = 9 Hz、2H)、7.38(d、J = 9 Hz、2H)、7.26 (d、J = 5Hz、1H)、2.29 (s、3H
); MS [M+H]⁺ =456.0; LCMS RT = 2.71 min.

実施例234: N-(4-{4-アミノ-6-[4-(ヒドロキシメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例241の製造用に使用された工程を用いて実施例237を実施例232で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.91 (s、1H)、9.76(s、1H)、8.53 (d、J = 5.4 Hz、1H)、8.17 (s、1H)、8.05 (s、1H)、7.92 (s、1H)、7.75(s、1H)、7.62 (s、1H)、7.61 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.40−7.36 (m、3H)、5.14−5.11 (m、1H)、4.31(d、J = 5.7 Hz、2H); MS [M+H]⁺ = 511.0; LCMS RT =2.33 min.

実施例235: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

段階1: 5-(4-ニトロ-フェニル)-6-オキサゾール-2-イル-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミンの製造

中間体Mの第一段階の製造用に使用された工程を用いて2,2,2-トリフルオロ-エチルアミ
ンン塩酸塩を2,2-ジメトキシ-エチルアミンで置換することにより4-アミノ-5-(4-ニトロ-フェニル)-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(2,2-ジメトキシ-エチル)-アミドを製造した。メタンスルホン酸の溶液 (1.5ml)にP₂O₅ (225.0mg、1.58ミリモル)を加え、引き続き4-アミノ-5-(4-ニトロ-フェニル)-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(2,2-ジメトキシ-エチル)-アミド(150 mg、0.388ミリモル)を加えた。濃褐色混合物を100℃に加熱しそしてそのまま18時間にわたり撹拌した。混合物を次に氷(15g)上に注ぎ、15分間にわたり撹拌しそして充分飽和した炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を中和した。白色沈殿を濾過しそして集めた( 35 mg、27%)。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 8.33 (s、1H)、8.31 (m、2H)、8.03 (d、J = 10 Hz、2H)、7.73 (d、J = 10Hz、2H)、7.28 (s、1H). MS [M+H]⁺ = 323.2; LCMS RT = 2.51min.

段階2: 5-(4-アミノ-フェニル)-6-オキサゾール-2-イル-ピロロ[2,1-f][1,2,4] トリアジン-4-イルアミンの製造

中間体Bの製造用に使用された工程を用いて4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロール[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6カルボン酸エステルを5-(4-ニトロ-フェニル)-6-オキサゾール-2-イル-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]⁺ = 293.3; LCMS RT = 0.38 min.

段階3: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを5-(4-アミノ-フェニル)-6-オキサゾール-2-イル-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミンでそして(4-tertブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.94 (s、1H)、9.79 (s、1H)、8.55 (d、J = 6.2 Hz、1H)、8.23(s、1H)、8.07 (s、1H)、8.00 (s、1H)、7.94 (s、1H)、7.61 (d、J = 7.9 Hz、2H)、7.40(d、J = 7.9 Hz、2H)、7.36(s、1H)、7.18 (s,1H); MS [M+H]⁺ =481.1; LCMS RT = 3.11 min.

実施例236: 2-(4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミ
ノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチルの製造

実施例230の製造用に使用された工程を用いて2-(4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチル(実施例221)をエチルN-[(4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)カルボニル]セリネート(実施例220)で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.31 (s、1H)、8.96−8.95(d、J = 2.9 Hz、1H)、8.63−8.61 (d、J = 7.2 Hz、1H)、8.08 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.54−7.52(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.50−7.48 (d、J = 10.9 Hz、1H)、7.41−7.38 (m、1H)、7.33−7.31(d、J = 8.6 Hz、2H)、4.76−4.71(m、1H)、4.38−4.29 (m、2H)、4.13−4.08 (q、J= 6.5 Hz、2H)、1.21−1.18 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]⁺ =572.2; LCMS RT = 2.94 min.

実施例237: 2-(4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチルの製造

氷/水浴中で冷却されたTHF(2mL) およびDCM (2 mL)の溶液に2-(4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチル(実施例236)を、引き続きDBU (24μL、0.16ミリモル)およびBrCCl₃ (16μL、0.16ミリモル)を加えた。溶液をN₂下で1時間にわたりそのまま撹拌しそして次に17時間にわたり撹
拌しながら溶液をそのまま室温に暖めた。反応混合物を真空中で蒸発させそして次にフラッシュクロマトグラフィー50:45:5v/v/v DCM/EtOAc/MeOHにより精製して、16 mgの標記化合物を白色固体(0.028ミリモル、収率65%)として単離した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.35 (s、1H)、8.96(d、J = 2.8 Hz、1H)、8.69 (s、1H)、8.62−8.60 (d、J = 9.3 Hz、1H)、8.29 (s、1H)、7.94(s、1H)、7.58−7.56 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.52−7.47 (m、1H)、7.40−7.37 (m、3H)、4.27−4.23(q、J = 6.3 Hz、2H)、1.28−1.24 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]⁺= 570.1; LCMS RT = 3.16 min.

実施例238: N-[4-(4-アミノ-6-{[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例271の製造用に使用された工程を用いてメタノールを(1-メチルピペリジン-4-イル)メタノールでそして実施例262を中間体F(段階1)で置換することにより標記化合物を製造した。H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.58−8.57 (m、1H)、8.05−7.93 (m、2H)、1.68−7.64 (m、2H)、7.51−7.46(m、1H)、7.38−7.36 (m、2H)、4.46 (s、2H)、4.02−4.00 (m、1H)、3.27−3.09 (m、4H)、2.66 (s、3H)、1.62−1.55(m、2H)、1.25−1.15 (m、2H); MS [M+H]⁺ = 572.1; LCMS RT =2.06 min.

実施例239: N-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ウレアの製造

中間体F 段階1の製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例25で置換することにより標記化合物を製造した。H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.11 (s、1H)、8.42 (s、1H)、7.81 (s、1H)、7.64 (s、1H)、7.48−7.58 (m、5 H)、7.28−7.48(m、5H)、6.36 (s、1H)、4.94 (t、J = 5 Hz、1H)、4.34 (d、J = 5 Hz、2H)、1.26 (s、9H); MS[M+H]⁺ = 515.2; LCMS RT = 2.48 min.

実施例240: N-{4-[4-アミノ-6-(シアノメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例226の製造用に使用された工程を用いて[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.41 (s、1H)、9.01 (d、J = 3 Hz、1H)、8.62 (d、J = 3、8 Hz、1H)、7.81 (s、1H)、7.77(s、1H)、7.61 (d、J = 9 Hz、2H)、7.47−7.54 (m、1H)、7.38−7.42 (m、1H)、7.35 (d、J = 9 Hz、2H)、5.35(dd、J = 2、6 Hz)、3.82 (s、2H); MS [M+H]⁺ = 470.1; LCMS RT= 2.80 min.

実施例241: N-(4-{4-アミノ-6-[4-(ヒドロキシメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

中間体F 段階1の製造用に使用された工程を用いて中間体Eを2-(4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチル(実施例232)で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.35 (s、1H)、8.97−8.96(d、J = 3.4 Hz、1H)、8.63−8.61 (d、J = 7.4 Hz、1H)、8.17 (s、1H)、7.93 (s、1H)、7.75(s、1H)、7.58−7.56 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.53−7.48 (m、1H)、7.41−7.36 (m、3H)、5.16−5.13(t、J = 5.6 Hz、1H)、4.32−4.31 (d、J = 5.5 Hz、2H); MS [M+H]⁺= 528.1; LCMS RT = 2.68 min.

実施例242: 4-アミノ-5-{3-フルオロ-4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体AJで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.14 (s、1H)、10.11−10.04(br s、1H)、8.54−8.53 (d、J = 5.3 Hz、1H)、8.28−8.23 (t、J = 8.4 Hz、1H)、8.14(s、1H)、8.01 (s、1H)、7.94 (s、1H)、7.39−7.33 (m、2H)、7.18−7.16 (d、J = 10.0 Hz、1H)、4.12−4.06(q、J = 8.3 Hz、2H)、1.14−1.10 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]⁺= 504.1; LCMS RT = 3.12 min.

実施例243: N-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

中間体F 段階の製造用に使用された工程を用いて中間体Eを4-アミノ-5-{3-フルオロ-4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチル(実施例242)で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.13 (s、1H)、10.07−10.02(br s、1H)、8.54−8.53 (d、J = 5.3 Hz、1H)、8.29−8.24 (t、J = 8.5 Hz、1H)、8.03(s、1H)、7.84 (s、1H)、7.67 (s、1H)、7.39 (s、1H)、7.38−7.35 (d、J = 8.7 Hz、1H)、7.21−7.19(d、J = 9.7 Hz、1H)、5.02−5.00 (t、J = 5.1 Hz、1H)、4.39−4.37 (d、J= 5.2 Hz、2H); MS [M+H]⁺ = 462.0; LCMS RT = 2.44 min.

実施例244: N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Pで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.96 (s、1H)、9.78 (s、1H)、8.55 (d、J = 5 Hz、1H)、8.52 (s、1H)、8.07 (s、1H)、7.99(s、1H)、7.69 (d、J = 9 Hz、2H)、7.45 (d、J = 9 Hz、2H)、7.36 (d、J = 5 Hz、1H); MS[M+H]⁺ = 439.1; LCMS RT = 3.01 min.

実施例245: 4-アミノ-5-{4-[({[3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸メチルの製造

実施例25の製造用に使用された工程を用いて中間体Bを4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1f][1,2,4] トリアジン-6-カルボン酸メチルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.14 (s、1H)、8.43 (s、1H)、8.13 (s、1H)、7.92 (s、1H)、7.25−7.60 (m、8H)、6.36(s、1H)、 7.32−7.40 (m、4H)、7.17−7.25 (m、1H)、7.14 (bs、1H)、6.34 (s、1H)、3.61 (s、1H);MS [M+Na]⁺ = 565.2; LCMS RT = 3.13 min.

実施例246: N-{4-[4-アミノ-6-(エトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

段階1: 6-(エトキシメチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造

中間体Uの製造用に使用された工程を用いてメタノールをエタノールで置換することに
より標記化合物を製造したMS [M+H]⁺ = 284.1; LCMS RT = 0.35min.

段階2: N-{4-[4-アミノ-6-(エトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例1の製造用に使用された工程を用いて中間体Bを6-(エトキシメチル)-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR (DCM-d₂) δ 12.19 (s、1H)、8.51 (d、J = 7.5 Hz、1H)、8.01 (s、1H)、7.74(s、1H)、7.4-7.3 (bs、1H)、7.29-7.14 (m、5H)、6.8 (s、1H)、4.34 (s、2H)、3.40 (q、J= 7.0 Hz、2H)、0.80 (m、3H); MS [M+H]⁺ = 489.2; LCMS RT =3.92 min.

実施例247: N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例271の製造用に使用された工程を用いてN-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレア(実施例262)をN-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレア(実施例243)で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.14 (s、1H)、10.09−10.04(br s、1H)、8.54−8.53 (d、J = 5.5 Hz、1H)、8.30−8.26 (t、J = 8.5
Hz、1H)、8.00(s、1H)、7.86 (s、1H)、7.76 (s、1H)、7.39−7.38 (d、J = 5.2 Hz、1H)、7.35−7.32 (d、J= 12.0 Hz、1H)、7.21−7.18 (d、J = 10.2 Hz、1H)、4.28 (s、2H)、3.22 (s、3H); MS[M+H]⁺ = 476.1; LCMS RT = 2.77 min.

実施例248: N-(4-{4-アミノ-6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Zで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-)-カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ9.13 (s、1H)、8.43 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.73 (s、1H)、7.58-7.49 (m、4H)、7.38 (d、J= 9.4 Hz 2H)、7.31 (d、J = 9.4 Hz、2H)、6.37 (s、1H)、4.30(s、2H)、3.46-3.43 (m、2H)、3.40-3.37(m、2H)、3.20 (s、3H)、1.26
(s、9H); MS [M+H]⁺ = 573.1; LCMS RT= 2.71 min.

実施例249: 4-アミノ-5-{3-フルオロ-4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体AJで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.42 (s、1H)、9.28(s、1H)、8.65−8.63 (m、1H)、8.27−8.22
(m、1H)、8.13 (s、1H)、7.93 (s、1H)、4.11−4.06 (m、2H)、1.14−1.10(m、3H); MS [M+H]⁺ = 521.3; LCMS RT = 2.98 min.

実施例250: 4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造

中間体Gの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例51で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 12.3 (s、1H)、9.87(s、1H)、9.75 (s、1H)、8.53 (d、J = 5.3 Hz、2H)、8.07−8.06 (m、3H)、7.86 (s、1H)、7.58−7.56(m、2H)、7.36−7.33 (m、3H); MS [M+H]⁺ = 458.0; LCMS RT =2.28 min.

実施例251: N-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

中間体AFの製造用に使用された工程を用いて実施例51を実施例249で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.41 (s、1H)、9.40(s、1H)、9.26−8.63
(m、1H)、8.28−8.24 (m、1H)、7.83 (s、1H)、7.66 (s、1H)、7.53−7.48 (m、1H)、7.41−7.33(m、2H)、7.18 (d、J = 8.2 Hz、1H)、5.01−4.98 (m、1H)、4.37 (d、J = 5.0 Hz、2H);MS [M+H]⁺ = 479.1; LCMS RT = 2.49 min.

実施例252: 4-アミノ-5-{3-フルオロ-4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造

中間体Gの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例249で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 12.3 (s、1H)、9.43(s、1H)、9.27 (s、1H)、8.65−8.63 (m、1H)、8.25−8.20 (m、1H)、8.07 (s、1H)、8.02 (s、1H); MS[M+H]⁺ =
433.1; LCMS RT = 2.58 min.

実施例253: 4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例104の製造用に使用された工程を用いて[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ8.52 (d、J = 5
Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.71 (s、1H)、7.70 (d、J = 9 Hz、2H)、7.46(d、J = 9 Hz、2H)、7.28 (d、J = 5 Hz、1H); MS [M+H]⁺ = 457.0; LCMSRT = 2.36 min.

実施例254: N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例271の製造用に使用された工程を用いて実施例262を実施例251で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.65 (d、J = 8.0 Hz、1H)、8.31−8.27(m、1H)、7.80 (s、1H)、7.70 (s、1H)、7.35−7.23 (m、4H)、4.37 (s、2H)、3.33 (s、3H); MS[M+H]⁺ = 493.1; LCMS RT = 2.84 min.

実施例255: N-{4-[4-アミノ-6-(シアノメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例271の製造用に使用された工程を用いてN-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレア(実施例262)をN-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレア(実施例243)で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(アセトン-d₆) δ 10.99 (s、1H)、9.39(s、1H)、8.59−8.58 (d、J = 5.1 Hz、1H)、8.51−8.47 (t、J = 8.5 Hz、1H)、7.84(s、1H)、7.82−7.81 (d、J = 6.4 Hz、1H)、7.75 (s、1H)、7.38−7.35 (m、2H)、7.30−7.28(d、J = 8.4 Hz、1H)、3.86 (s、2H); MS [M+H]⁺ = 471.0; LCMSRT = 2.75
min.

実施例256: N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-フルオロフェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

中間体Oの製造用に使用された工程を用いて中間体Hを中間体ANで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.66−8.64 (m、1H)、8.41−8.37 (m、1H)、8.20(s、1H)、7.92 (s、1H)、7.40−7.31 (m、4H); MS [M+H]⁺ = 474.1; LCMSRT = 2.92 min.

実施例257: N-(4-{4-アミノ-6-[4-(モルホリン-4-イルメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例66の製造用に使用された工程を用いて中間体Iを中間体AMで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.62−8.60 (d、J = 7.6 Hz、1H)、8.15(s、1H)、7.85 (s、1H)、7.65 (s、1H)、7.61−7.59 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.42−7.40 (d、J= 8.5 Hz、2H)、7.35−7.33 (m、2H)、3.69−3.66 (t、J = 4.7 Hz、4H)、3.46 (s、2H)、2.53−2.50(t、J = 4.6 Hz、4H); MS [M+H]⁺ = 597.1; LCMS RT =2.44 min.

実施例258: 4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Bで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(4-メチルピリジン-2-イル) イミド炭酸ジフェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.83 (s、1H)、9.45(s、1H)、8.15−8.13 (d、J = 5.3 Hz、1H)、8.13 (s、1H)、7.93 (s、1H)、7.62−7.60 (d、J= 8.3 Hz、2H)、7.34−7.32 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.28 (s、1H)、6.87−6.86 (d、J= 5.3 Hz、1H)、4.11−4.06 (q、J = 7.1 Hz、2H)、2.30 (s、3H) 1.13−1.10 (t、J= 7.1 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 432.1; LCMS RT = 2.30 min.

実施例259: N-{4-[4-アミノ-6-(エトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例1の製造用に使用された工程を用いて中間体Bを6-(エトキシメチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンで置換することによりそして1-フルオロ-2-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンを2-フルオロ-1-イソシアナト-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR (DMSOD6) δ 9.28 (s、1H)、8.89(s、1H)、8.48-8.42 (m、1H)、7.83 (s、1H)、7.73 (s、1H)、7.59 (s、1H)、7.56 (s、1H)、7.36-7.32(m、4H)、4.28(s、2H)、3.37 (q、J= 5.2 Hz、2H)、1.06 (t、J= 7 Hz、3H); MS[M+H]⁺ = 489.1; LCMS RT = 2.87.

実施例260: 4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造

中間体Gの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチル(実施例258)で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 12.28 (s、1H) 10.82(s、1H)、9.46 (s、1H)、8.14−8.13 (d、J = 5.4 Hz、1H)、8.07 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.60−7.58(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.34−7.31 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.27 (s、1H)、6.86−6.85(d、J = 5.9 Hz、1H)、2.30 (s、3H); MS [M+H]⁺ = 404.2; LCMSRT = 0.38 min.

実施例261: 4-アミノ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例143の製造用に使用された工程を用いて2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールを1-アミノプロパン-2-オールでそして中間体Jを実施例250で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.87 (s、1H)、9.74(s、1H)、8.54−8.53 (d、J = 5.0
Hz、1H)、8.11 (s、1H)、8.06 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.59−7.57(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.37−7.31 (m、4H)、4.65−4.62 (t、J = 5.8 Hz、1H)、3.85−3.79(m、1H)、3.23−3.16 (m、2H)、1.01−1.00 (d、J = 6.7 Hz、3H); MS [M+H]⁺= 515.0; LCMS RT = 2.41 min.

実施例262: N-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレアの製造

中間体F 段階1の製造用に使用された工程を用いて中間体Eを4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチル(実施例258)で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.84 (s、1H)、9.45(s、1H)、8.14−8.13 (d、J = 5.6 Hz、1H)、7.82 (s、1H)、7.65 (s、1H)、7.64−7.62 (d、J= 8.5 Hz、2H)、7.37−7.35 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.27 (s、1H)、6.86−6.85 (d、J= 5.1 Hz、1H)、4.97−4.95 (t、J = 5.3 Hz、1H)、4.38−4.37 (d、J = 5.4 Hz、2H)、2.30(s、3H); MS [M+H]⁺ = 390.0; LCMS RT = 1.51
min.

実施例263: N-(4-{4-アミノ-6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-2-フルオロフェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例271の製造用に使用された工程を用いてメタノールを3-メトキシプロパン-1-オールでそして実施例262を実施例251で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.64 (d、J = 6.9 Hz、1H)、8.31−8.26(m、1H)、7.79 (s、1H)、7.71 (s、1H)、7.37−7.33 (m、3H)、7.25 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.49(s、2H)、3.54−3.52 (m、2H)、3.33 (s、3H); MS [M+H]⁺ = 537.1; LCMSRT = 2.82 min.

実施例264: 4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例143の製造用に使用された工程を用いて2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールを2,2,2-トリフルオロエタナミンでそして中間体Jを4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(実施例260)で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.80 (s、1H)、9.44(s、1H)、8.52−8.49 (t、J = 6.2 Hz、1H)、8.18 (s、1H)、8.14−8.13
(d、J =5.3 Hz、1H)、7.91 (s、1H)、7.59−7.57 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.31−7.28 (d、J= 8.6 Hz、2H)、7.28 (s、1H)、6.86−6.85 (d、J = 5.2 Hz、1H)、3.97−3.93 (m、2H)、2.30(s、3H); MS [M+H]⁺ = 485.1; LCMS RT = 2.06 min.

実施例265: 4-アミノ-N-メチル-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例143の製造用に使用された工程を用いて2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールをメタナミンでそして中間体Jを4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(実施例260)で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.80 (s、1H)、9.45(s、1H)、8.14−8.13 (d、J = 5.4 Hz、1H)、8.05 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.82−7.80 (m、1H)、7.59−7.57(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.31−7.29 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.28 (s、1H)、6.86−6.85(d、J = 5.1 Hz、1H)、2.64−2.63 (d、J = 4.7 Hz、3H)、2.30 (s、3H);
MS[M+H]⁺ = 417.0; LCMS RT = 1.54 min.

実施例266: 4-アミノ-N-エチル-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例143の製造用に使用された工程を用いて2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールをエタナミンでそして中間体Jを4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(実施例260)で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.80 (s、1H)、9.45(s、1H)、8.14−8.13 (d、J = 5.1 Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.76−7.73 (t、J= 5.9 Hz、1H)、7.59−7.57 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.32−7.30 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.28(s、1H)、6.86−6.85 (d、J = 6.9 Hz、1H)、3.16−3.09 (m、2H)、2.30 (s、3H) 1.03−1.00(t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 431.1; LCMS RT =1.80 min.

実施例267: 4-アミノ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例143の製造用に使用された工程を用いて2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールを2-アミノプロパン-1-オールでそして中間体Jを4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(実施例260)で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.82 (s、1H)、9.45(s、1H)、8.14−8.13 (d、J = 5.2 Hz、1H)、8.10 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.61−7.59 (d、J= 8.8 Hz、2H)、7.33−7.31 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.30−7.28 (m、2H)、6.87−6.85 (d、J= 5.8 Hz、1H)、4.65−4.62 (t、J = 5.7 Hz、1H)、3.84−3.78 (m、1H). 3.22−3.16 (m、2H)、2.30 (s、3H)、1.01−0.99(d、J = 6.7 Hz、3H)); MS [M+H]⁺ = 461.1; LCMS RT= 1.62 min.

実施例268: N-{4-[4-アミノ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例51 (78 mg、0.155ミリモル)の5 mL THF中溶液をメチルマグネシウムブロミド(0.78 mL、2.3ミリモル、Et₂O中3N)で処理しそして4時間にわたり60℃に加熱した。反応物をEtOAcでクエンチしそして飽和NH₄Clで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発乾固した。残渣をEt₂Oと共に粉砕して64mgの標記化合物(87% 収率)を与えた。¹H-NMR
(DMSO-d₆) δ 9.98 (s、1H)、9.79 (s、1H)、8.52 (d、J = 5Hz、1H)、8.70 (s、1H)、7.77 (s、1H)、7.58 (d、J = 9 Hz、2H)、7.56 (s、1H)、7.33 (d、J = 9Hz、2H)、7.30−7.35 (m、1 H)、7.11 (bs、2 H)、4.91 (s、1 H)、1.24 (s、6H); MS[M+H]⁺ = 472.1; LCMS RT = 2.48 min.

実施例269: N-{4-[4-アミノ-6-(1-ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

段階1: 4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造;

中間体Fの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例51で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.97 (s、1H)、9.78 (s、1H)、9.75 (s、1H)
、8.54 (d、J = 5Hz、1H)、8.27 (s、1H)、8.07(s、1H)、7.96 (s、1H)、7.67 (d、J = 9
Hz、2H)、7.75 (d、J = 9 Hz、2H)、7.36 (d、J = 5 Hz、1H)、5.33−5.37(m、1H); MS [M+H]⁺ = 422.0; LCMS RT = 2.77 min.

段階2: N-{4-[4-アミノ-6-(1-ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル] アミノ} カルボニル )アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(60 mg、0.136ミリモル)の5 mL THF中溶液をメチルマグネシウムブロミド(0.68 mL、2.1ミリモル、Et₂O中3 M)で2分間にわたり滴々処理した。反応物をそのまま15分間にわたり撹拌し、次にMeOHでクエンチし、EtOAcで希釈しそして水性NH₄Clで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発乾固した。残渣をEt₂Oと共に粉砕して50.1mgの標記化合物(82% 収率)を与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.05 (s、1H)、9.82 (s、1H)、8.52 (d、J = 5Hz、1H)、8.09 (s、1H)、7.81 (s、1H)、7.64 (s、1H)、7.61 (d、J = 9 Hz、2H)、7.34 (d、J = 9Hz、2H)、4.96 (d、J = 5 Hz、1 H)、4.63 (dq、J = 5、6 Hz、1 H)、1.24 (d、J = 6 Hz、3 H);
MS[M+H]⁺ = 458.0; LCMS RT = 2.41 min.

実施例270: N-[4-(4-アミノ-6-プロピオニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例233の製造用に使用された工程を用いて実施例269を実施例274で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.98 (s、1H)、9.85 (s,1H)、8.53 (d、J = 5 Hz、1H)、8.37 (s、1H)、8.07 (s、1H)、8.00−8.10(bs、1H)、7.59 (d、J = 9 Hz、2H)、7.30−7.39 (m、3H)、2.71 (d、J = 7 Hz、2H)、0.92 (t、J =7 Hz、3H); MS [M+Na]⁺ = 492.0; LCMS RT = 2.87 min.

実施例271: N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレアの製造

DCMの溶液(5mL)にN-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレア(実施例262)(40 mg、0.10ミリモル)を、引き続きDCM 中2M塩化チオニル(0.51 mL、1.03ミリモル)を加えた。溶液を室温において1時間にわたり撹拌しそして次に真空中で蒸発させた。粗製反応物にTHF(5mL)およびMeOH(5 mL)を、引き続きトリエチルアミン (43μL、0.31ミリモル)を加えた。溶液を3日間にわたり50℃に加熱しそして次に真空中で蒸発させそしてMPLC(Isco) 0-5% MeOH/DCMにより精製した。報じた精製された画分を一緒にしそして蒸発させて、25 mgの標記化合物(0.061ミリモル、収率60%)を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.86 (s、1H)、9.46(s、1H)、8.14−8.13 (d、J = 6.3 Hz、1H)、7.84 (s、1H)、7.75 (s、1H)、7.65−7.63 (d、J= 8.7 Hz、2H)、7.36−7.34 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.27 (s、1H)、6.87−6.86 (d、J= 5.0 Hz、1H)、4.27 (s、2H)、3.20 (s、3H)、2.30 (s、3H); MS [M+H]⁺ =404.0; LCMS RT = 1.99 min.

実施例272: N-(4-{4-アミノ-6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレアの製造

実施例271の製造用に使用された工程を用いてMeOHを2-メトキシエタノールで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.85 (s、1H)、9.46(s、1H)、8.14−8.13 (d、J = 5.4 Hz、1H)、7.84 (s、1H)、7.75 (s、1H)、7.65−7.62 (d、J= 8.6
Hz、2H)、7.38−7.36 (d、J = 8.1 Hz、2H)、7.26 (s、1H)、6.87−6.85 (d、J= 5.9 Hz、1H)、4.33 (s、2H)、3.49−3.46 (m、2H)、3.43−3.40 (m、2H)、3.22 (s、2H)、2.30 (s、3H);MS [M+H]⁺ = 448.0; LCMS RT = 2.00 min.

実施例273: 4-アミノ-N-シクロプロピル-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例143の製造用に使用された工程を用いて2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールをシクロプロパンアミンでそして中間体Jを4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(実施例260)で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.79 (s、1H)、9.45(s、1H)、8.15−8.13 (d、J = 5.6 Hz、1H)、8.05 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.83−7.82 (d、J= 3.6 Hz、1H)、7.59−7.57 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.31−7.29 (m、3H)、6.86−6.85 (d、J= 5.1 Hz、1H)、2.68−2.63 (m、1H)、2.30 (s、3H). 0.63−0.58 (m、2H)、0.44−0.40 (m、2H); MS [M+H]⁺= 465.1; LCMS RT = 1.86 min.

実施例274: N-{4-[4-アミノ-6-(1-ヒドロキシプロピル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例269の製造用に使用された工程を用いてメチルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.95 (s、1H)、9.77 (s、1H)、8.53 (d、J = 5 Hz、1H)、8.04 (s、1H)、.1−8.2(bs、1H)、8.05−8.10 (m、1H)、7.65 (d、J = 9 Hz、2H)、7.39 (d、J = 9 Hz、2H)、7.32−7.40
(m、1H);MS [M+H]⁺ = 472.0; LCMS RT = 2.59 min.

実施例275: N-(4-{4-アミノ-6-[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例269の製造用に使用された工程を用いてメチルマグネシウムブロミドをシクロプロピルマグネシウムブロミドで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.95 (s、1H)、9.83 (s、1H)、8.61 (d、J = 5 Hz、1H)、8.14 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.78(s、1H)、7.69 (d、J = 9 Hz、2H)、7.40−46 (m、3H)、5.00 (d、J = 5 Hz、1H)、4.00-4.02 (m、1H)、0.25−0.48(m、3H)、0.00−0.08 (m、2H); MS [M+H]⁺ = 484.0; LCMS RT =2.60 min.

実施例276: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

氷/水浴中で冷却されたTHF(10 mL)およびMeOH (10 mL)の溶液にMeOH中0.5 Mナトリウムメトキシド(0.96 mL、0.48ミリモル) を、引き続きTosMIC(93 mg、0.48ミリモル)を加えた。溶液をそのまま5分間にわたり撹拌しそして次に中間体AL (73 mg、0.16ミリモル)を加えた。溶液を17時間にわたり60℃に加熱した。反応混合物を放冷しそして分離漏斗に移し、EtOAc(20 mL)で希釈し、水性飽和NaHCO₃ (20 mL)およびH₂O (20 mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2 x 20 mL)で逆抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(MgSO₄)、濾過し、真空中で蒸発させそしてフラッシュクロマトグラフィー5:4:1v/v/v DCM/EtOAc/MeOHにより精製し、生じた精製された画分を一緒にしそして蒸発させて、26 mgの標記化合物を白色固体(0.052ミリモル、収率33%)として与えた。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.18 (s、1H)、10.16−10.12(br s、1H)、8.55−8.54 (d、J = 5.4 Hz、1H)、8.35−8.31 (t、J = 8.3 Hz、1H)、8.30(s、1H)、8.10 (s、1H)、8.01 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.39−7.36 (m、2H)、7.23−7.21 (d、J= 10.4 Hz、1H)、6.63 (s、1H); MS [M+H]⁺ = 499.0; LCMS RT= 2.85 min.

実施例277: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレアの製造

実施例276の製造用に使用された工程を用いて中間体5を中間体AKで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.92 (s、1H)、9.50(s、1H)、8.29 (s、1H)、8.15−8.14 (d、J = 4.9 Hz、1H)、8.09 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.69−7.67(d、J =
8.4 Hz、2H)、7.38−7.36 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.27 (s、1H)、6.87−6.86(d、J = 5.8 Hz、1H)、6.57 (s、1H)、2.30 (s、3H); MS [M+H]⁺ =427.1; LCMS RT = 2.09 min.

実施例278: N-{4-[4-アミノ-6-(シクロプロピルカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例233の製造用に使用された工程を用いて実施例269を実施例275で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.87 (s、1H)、9.74 (s、1H)、8.53 (d、J = 5 Hz、1H)、8.51 (s、1H)、8.05 (s、1H)、8.00−8.05(bs、1H)、 7.57 (d、J = 9
Hx、2H)、7.30−7.40 (m、3H)、2.40 (m、1H)、0.76−0.9 (m、4H); MS[M+H]⁺ = 482.0;
LCMS RT = 2.96 min.

実施例279: 4-アミノ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

段階1: 4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造

中間体Gの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例51で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 12.28 (bs、1H)、9.87 (s、1H) 9.75 (s、1H)、8.53 (d、J = 5 Hz、1H)、8.07(s、1H)、8.06 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.57 (d、J = 9 Hz、2H)、7.34−7.37 (m、1H)、7.34 (d、J= 9 Hz、2H); MS [M+H]⁺ = 458.1; LCMS RT
= 2.53 min.

段階2: 4-アミノ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例143の製造用に使用された工程を用いて中間体Jを4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフ
ルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR (DMSO-d₆)δ 9.92 (s、1H)、9.77 (s、1H)、8.54 (d、J= 5.0Hz、1H)、8.06(s、1H)、8.03 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.62 (d、J= 8.8Hz、2H)、7.36 (d、J=8.8Hz、4H)、6.53(s、1H)、4.75 (t、J= 6.2 Hz、2H)、3.27 (d、J= 5.9 Hz、2H)、1.09(s、6H);MS [M+H]⁺ = 529.0; LCMS RT = 2.59 min.

実施例280: N-{4-[4-アミノ-6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例279 (25 mg、0.047ミリモル)の2 mL CH₂Cl₂中溶液を塩化チオニル(0.95ミリモル、11.2mg)で処理しそして15分間にわたりそのまま撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈しそして炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥し(Na₂SO₄)、濾過しそして濃縮乾固した。残渣をEt₂O/ヘキサン類と共に粉砕して、19.4mgの上記化合物を黄色固体(収率81%)として与えた。¹H-NMR (DMSO-d₆)δ 10.40 (s、1H)、9.96 (s、1H)、8.91 (s、1H)、8.54 (d、J=6.2Hz、1H)、8.13 (s、1H)、8.07 (s、1H)、7.64 (d、J= 8.8Hz、2H)、7.44 (d、J=8.8Hz、4H)、7.35 (d、J= 5.3Hz、1H)、5.67 (bs、1H)、4.54 (s、2H)、1.47 (s、6H); MS[M+H]⁺ = 511.0; LCMS RT = 2.44 min.

実施例281: N-{4-[4-アミノ-6-(4-メチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例230の製造用に使用された工程を用いて2-(4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチル(実施例221)を4-
アミノ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド(実施例261)で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.89 (s、1H)、9.77(s、1H)、8.54−8.53 (d、J = 5.3 Hz、1H)、8.05 (s、1H)、8.01 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.58−7.56(d、J = 8.7 Hz、2H)、7.37−7.36 (m、1H)、7.35−7.33 (d、J = 8.6 Hz、2H)、4.28−4.24(t、J = 8.6 Hz、2H )、4.15−4.06 (m、1H)、3.71−3.67 (t、J = 7.9 Hz、2H、1.13−1.11(d、J = 6.6 Hz、3H); MS [M+H]⁺ = 497.0; LCMS RT =2.43 min.

実施例282: N-[4-(4-アミノ-6-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレアの製造

実施例66の製造用に使用された工程を用いて中間体Iを中間体AKでそしてモルホリンを2-メトキシエタナミンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(CD₃OD) δ 8.15−8.14 (d、J = 5.3 Hz、1H)、7.81(s、1H)、7.80 (s、1H)、7.74−7.72 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.42−7.40 (d、J =8.6 Hz、2H)、7.00 (s、1H)、6.90−6.89 (d、J = 5.3 Hz、1H)、4.04 (s、2H)、3.49−3.46(t、J = 5.1 Hz、2H)、2.95−2.92 (t、J = 5.1 Hz、2H)、2.37 (s、3H)、1.93 (s、3H);MS [M+H]⁺ = 446.9; LCMS RT = 1.25 min.

実施例283: N-{4-[4-アミノ-6-(モルホリン-4-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレアの製造

実施例66の製造用に使用された工程を用いて中間体Iを中間体AKで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.90−10.87 (brs、1H)、9.48 (s、1H)、8
.14−8.13 (d、J = 5.1 Hz、1H)、7.82 (s、1H)、7.64 (s、1H)、7.64−7.62(d、J = 8.5
Hz、2H)、7.40−7.38 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.26 (s、1H)、6.87−6.85(d、J = 5.6 Hz、1H)、3.55−3.50 (m、4H)、3.34−3.33 (br s、2H)、2.32−2.28 (m、4H)、2.30(s、3H); MS [M+H]⁺ = 459.0; LCMS RT = 1.16 min.

実施例284: N-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)ウレアの製造

中間体Fの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例52で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.13 (s、1H)、8.96 (s、1H)、7.82 (s、1H)、7.65 (s、1H)、7.56 (d、J = 9 Hz、2H)、7.35(d、J = 9 Hz、2H)、6.05 (s、1H)、4.94 (t、J = 5 Hz、1 H)、4.35 (d、J = 5 Hz、2H)、1.24 (s、9H);MS [M+H]⁺ = 422.1; LCMS RT = 2.26 min.

実施例285: N-{4-[4-アミノ-6-(1-ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)ウレアの製造

実施例269の製造用に使用された工程を用いて実施例51を実施例52で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.19 (s、1H)、9.07 (s、1H)、8.81 (s、1H)、7.64 (s、1H)、7.56 (d、J = 8 Hz、2H)、7.30−7.40(m、2H)、6.05 (s、1H)、4.95 (m、1)、4.60−4.64 (m、1H)、1.36 (m、2H)、1.23 (s、9H); MS[M+H]⁺ = 436.1; LCMS RT =2.41 min.

実施例286: N-(4-{4-アミノ-6-[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)ウレアの製造

実施例269の製造用に使用された工程を用いて実施例51を実施例52で置換することによりそしてメチルマグネシウムブロミドをシクロプロピルマグネシウムブロミドで置換することにより標記化合物を製造した¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.24 (s、1H)、9.07 (s、1H)、8.81 (s、1H)、7.64 (s、1H)、7.56 (d、J = 8 Hz、2H)、7.30−7.40(m、2H)、6.05 (s、1H) 4.98 (d、J = 5Hz、1H)、3.97−4.01 (m、1H)、1.28 (s、9H)、0.25−0.48(m、3H)、0.00−0.08 (m、2H); MS [M+H]⁺ = 434.1; LCMS RT=2.63 min.

実施例287: N-[4-(6-アセチル-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)ウレアの製造

実施例233の製造用に使用された工程を用いて実施例269を実施例285で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.15 (s、1H)、8.98 (s、1H)、8.37 (s、1H)、(8.01 (bs、1H)、7.92 (s、1H)、7.53(d、J = 9 Hz、2H)、7.30 (d、J = 9 Hz、2H)、6.05 (s、1H)、2.27 (s、3H); MS [M+H]⁺= 434.1; LCMS RT = 2.63 min.

実施例288: N-{4-[4-アミノ-6-(シクロプロピルカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)ウレアの製造

実施例233の製造用に使用された工程を用いて実施例269を実施例286で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ δ 10.15 (s、1H)、8.98 (s、1H)、8.37(s、1H)、(8.01 (bs、1H)、7.92 (s、1H)、7.53 (d、J = 9 Hz、2H)、7.30 (d、J = 9 Hz、2H)、6.05(s、1H); MS [M+H]⁺ = 460.1; LCMS RT = 2.81 min.

実施例289: 4-アミノ-5-[4-({[(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造

中間体Gの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例52で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR (DMSO-d₆)δ 10.18 (s、1H)、9.04 (s、1H)、8.07 (s、1H)、7.19 (s、1H)、7.52(d、J= 8.2 Hz、1H)、7.31 (d、J= 8.2Hz、2H)、6.05 (s、1H)、5.73 (s、1H)、1.24(s、9H); MS [M+H]⁺ = 436.1; LCMS RT = 2.43 min.

実施例290: N-{4-[4-アミノ-6-(イソプロポキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例246の製造用に使用された工程を用いてエタノールをイソプロピルアルコールで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR (DMSO-d₆)δ 12.25 (s、1H)、8.48 (d、J= 6.8Hz、1H)、8.27 (s、1H)、8.04(s、1H)、7.61-7.51 (m、3H)、7.18 (d、J= 8.2Hz、2H)、6.70 (d、J= 8.2Hz、2H)、4.33(s、2H)、3.55 (m、1H)、1.04 (d、J= 6.2Hz、6H); MS [M+H]⁺ = 503.1;LCMS RT = 3.70 min.

実施例291: 4-アミノ-5-[4-({[(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例143の製造用に使用された工程を用いて中間体Jを実施例289で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR (DMSO-d₆)δ 10.14 (s、1H)、9.00 (s、1H)、8.03 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.56(d、J= 8.8Hz、2H)、7.34 (d、J= 8.8Hz、4H)、6.51(s、1H)、6.06 (s、1H)、5.74(s、1H)、4.75 (t、J= 3.8 Hz、1H)、3.27 (bs、2) 1.24(s、9H)、1.09 (s、6H) ; MS[M+H]⁺ = 507.1; LCMS RT = 2.46 min.

実施例292: N-{4-[4-アミノ-6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)ウレアの製造

実施例280の製造用に使用された工程を用いて実施例279を実施例291で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR (DMSO-d₆)δ 10.19 (s、1H)、9.43 (s、1H)、8.61 (s、1H)、8.41 (bs、1H)、8.01(s、1H)、 7.56 (d、J= 8.8Hz、2H)、7.40 (d、J= 8.8Hz、2H)、6.12(s、1H)、5.41(bs、1H)、4.45(s、2H)、1.41 (s、6H)、1.24(s、9H); MS [M+H]⁺ = 489.1;LCMS RT = 2.36 min.

実施例293: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.96−10.93 (brs、1H)、9.48 (s、1H)、8.30 (s、1H)、8.20−8.18 (d、J = 6.1 Hz、1H)、8.09 (s、1H)、7.90(s、1H)、7.70−7.68 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.50 (s、1H)、7.38−7.36 (d、J =8.5 Hz、2H)、7.08−7.06 (d、J = 5.4 Hz、1H)、6.57 (s、1H)、1.28 (s、9H); MS[M+H]⁺ = 469.1; LCMS RT = 2.44 min.

実施例294: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.19 (s、1H)、8.45(s、1H)、8.28 (s、1H)、8.07 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.58−7.54 (m、4H)、7.39−7.31 (m、4H)、6.53(s、1H)、6.36 (s、1H)、1.28 (s、9H); MS [M+H]⁺ = 552.1; LCMS RT= 2.88 min.

実施例295: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.10 (s、1H)、8.54(s、1H)、8.29 (s、1H)、8.08 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.62−7.59 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.35−7.33(d、J = 8.6 Hz、2H)、6.54 (s、1H)、6.05 (s、1H)、3.61 (s、3H)、1.22 (s、9H); MS[M+H]⁺ = 472.2; LCMS RT =
2.43 min.

実施例296: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 10.21 (s、1H)、9.07(s、1H)、8.29 (s、1H)、8.09 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.62−7.60 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.38−7.35(d、J = 8.5 Hz、2H)、6.55 (s、1H)、6.07 (s、1H)、1.26 (s、9H); MS [M+H]⁺= 459.1; LCMS RT = 2.65 min.

実施例297: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.11 (s、1H)、9.02(s、1H)、8.30 (s、1H)、8.08 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.71 (s、1H)、7.62−7.60 (d、J =8.4 Hz、2H)、7.42−7.38 (t、J = 8.1 Hz、1H)、7.36−7.34 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.32−7.29(d、J = 9.1 Hz、1H)、6.96−6.93 (d、J =
10.6、1H)、6.55 (s、1H); MS[M+H]⁺ = 496.1; LCMS RT = 2.89 min.

実施例298: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.26 (s、1H)、9.08(s、1H)、8.30 (s、1H)、8.12 (s、1H)、8.09
(s、1H)、7.90 (s、1H)、7.64−7.61 (m、4H)、7.37−7.35(d、J = 8.5 Hz、2H)、6.55 (s、1H); MS [M+H]⁺ = 514.1; LCMSRT = 3.02 min.

実施例299: N-{4-[4-アミノ-6-(2-チエニルカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)ウレアの製造

実施例287の製造用に使用された工程を用いてメチルマグネシウムブロミドを2-チエニルマグネシウムブロミドで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) 8.26 (s、1H)、7.98 (dd、J = 1、4 Hz、1H)、7.96 (s、1H)、7.75(dd、J = 1、3 Hz)、7.53 (d、J = 6 Hz、2H)、7.30 (d、J = 6 Hz、2H)、7.19 (dd、J = 3、4 Hz、1H)、6.05(s、1H) 1.25 (s、9H); MS [M+H]⁺ = 502.1; LCMS RT = 2.98min.

実施例300: N-{4-[4-アミノ-6-(1-ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例269の製造用に使用された工程を用いて実施例51を実施例1で置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.41 (s、1H)、9.01 (d、J = 3 Hz、1H)、8.62 (d、J = 3、8 Hz、1H)、7.81 (s、1H)、7.77(s、1H)、7.61 (d、J = 9 Hz、2H)、7.47−7.54 (m、1H)、7.38−7.42 (m、1H)、7.35 (d、J = 9 Hz、2H);MS [M+H]⁺ = 475.1; LCMS RT =2.59 min.

実施例301: N-{4-[4-アミノ-6-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

メタンスルホンアミド(65 mg、0.683ミリモル)をtert-ブタノール:水の1:1溶液(5mL)に］溶解しそしてAD-mix β (1.0 g)で処理した。混合物を次に実施例222 (0.3 g、0.683ミリモル)で処理しそして反応物を室温において一晩にわたり撹拌した。完了後に、溶液を固体硫酸水素ナトリウム(1.5g)で処理しそして1時間にわたり撹拌した。反応物を次に分離漏斗に移しそして粗製生成物をEtOAcで抽出した。有機層を水および飽和NaCl溶液で洗浄した。溶液を次にMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮した。0.3gの黄褐色固体(0.634ミリモル、93 % 収率)として単離された標記化合物には精製は必要なかった。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.88 (bs、1H)、9.76 (bs、1H)、8.53 (d、J = 5.7Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.82 (s、1H)、7.63 (s、1H)、7.61 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.37-7.35(m、3H)、5.03 (d、J = 4.6 Hz、2H)、4.65 (t、J = 5.8 Hz、1H)、4.47-4.43 (m、1H)、3.45-3.38(m、2H); MS [M+H]⁺ = 474.0; LCMS RT = 2.13 min.

実施例302: 4-アミノ-N,N-ジメチル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例69の製造用に使用された工程を用いて中間体Gを中間体AHでそしてシクロプロピルアミンをジメチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。反応物を16時間にわたり撹拌しそしてHPLC(水中20-85%アセトニトリル)により精製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.87 (s、1H)、9.68 (s、1H)、8.05−7.96 (m、2H)、7.89 (s、1H)、7.85 (s、1 H)、7.57−7.52 (m、2H)、7.49 (dd、J = 6.6、1.6 Hz、1 H)、7.32−7.27(m、2H)、2.81 (s、3H)、2.64 (s、3H); MS [M+H]⁺ = 485.0; LCMS RT= 2.43 min.

実施例303: 4-アミノ-N-エチル-N-メチル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例69の製造用に使用された工程を用いて中間体Gを中間体AHでそしてシクロプロピルアミンをN-エチル-N-メチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。反応物を16時間にわたり撹拌しそしてHPLC(水中20-85%アセトニトリル)により精製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.86 (s、1H)、9.68 (s、1H)、8.05−7.96 (m、2H)、7.89 (s、1H)、7.85(s、1H)、7.56−7.46 (m、3H)、7.30 (d、J = 8.1 Hz、2H)、3.31および3.06 (ジアステレオマー四重項、2H)、2.79および2.58(ジアステレオマー二重項、3H)、0.93および0.81 (ジアステレオマー三重項、3H); MS [M+H]⁺ =499.1; LCMS RT = 2.55 min.

実施例304: 4-アミノ-N,N-ジエチル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例69の製造用に使用された工程を用いて中間体Gを中間体AHでそしてシクロプロピルアミンをジエチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。反応物を16時間にわたり撹拌しそしてHPLC(水中20-85%アセトニトリル)により精製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.85 (s、1H)、9.67 (s、1H)、8.05−7.96 (m、2H)、7.89 (s、1H)、7.85(s、1H)、7.55−7.46 (m、3H)、7.33−7.28 (m、2H)、3.32および3.02 (ジアステレオマー四重項、2H)、0.94および0.82(ジアステレオマー三重項、3H); MS [M+H]⁺ = 513.1; LCMS RT = 2.64min.

実施例305: N-{4-[4-アミノ-6-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例69の製造用に使用された工程を用いて中間体Gを中間体AHでそしてシクロプロピルアミンをピロリジンで置換することにより標記化合物を製造した。反応物を16時間にわたり撹拌しそしてHPLC(水中20-85%アセトニトリル)により精製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.86 (s、1H)、9.67 (s、1H)、8.04−7.98 (m、2H)、7.91 (s、1H)、7.89(s、1H)、7.56−7.46 (m、3H)、7.34−7.29 (m、2H)、3.32 (t、J = 6.4 Hz、2H)、3.11 (t、J= 6.4 Hz、2H)、1.77−1.60 (m、4H); MS [M+H]⁺ = 511.1; LCMS RT= 2.53 min.

実施例306: N-{4-[4-アミノ-6-(ピペリジン-1-イルカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例69の製造用に使用された工程を用いて中間体Gを中間体AHでそしてシクロプロピルアミンをピペリジンで置換することにより標記化合物を製造した。反応物を16時間にわたり撹拌しそしてHPLC(水中20-85%アセトニトリル)により精製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.86 (s、1H)、9.68 (s、1H)、8.04−7.98 (m、2H)、7.89 (s、1H)、7.83(s、1H)、7.58−7.47 (m、3H)、7.33−7.28 (m、2H)、3.43 (br s、2 H)、3.04 (br s、2H)、1.43−1.31(m、4H)、0.98 (br s、2H); MS [M+H]⁺ = 525.1; LCMS RT =2.73 min.

実施例307: N-(4-{4-アミノ-6-[(2-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造

実施例69の製造用に使用された工程を用いて中間体Gを中間体AHでそしてシクロプロピルアミンをピペリジンで置換することにより標記化合物を製造した。反応物を16時間にわたり撹拌しそしてHPLC(水中20-85%アセトニトリル)により精製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.85 (s、1H)、9.68 (s、1H)、8.05−7.97 (m、2H)、7.89 (s、1H)、7.83(s、1H)、7.58−7.47 (m、3H)、7.33−7.27 (m、2H)、2.69−2.60 (m、1H)、2.50 (br s、2H)、1.50−1.31(m、4H)、0.99−0.90 (m、5H); MS [M+H]⁺ = 539.1; LCMS RT =2.81 min.

実施例308: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例276の製造用に使用された工程を用いて中間体7を中間体ALで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.46 (s、1H)、9.32(s、1H)、8.65−8.64 (d、J = 7.4 Hz、1H)、8.35−8.30 (t、J = 8.5 Hz、1H)、8.30(s、1H)、8.09 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.53−7.48 (m、1H)、7.42−7.39 (m、1H)、7.37−7.34 (d、J= 12.0 Hz、1H)、7.21−7.19 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.62 (s、1H); MS [M+H]⁺= 516.1; LCMS RT = 3.01 min.

実施例309: 4-アミノ-N-シクロプロピル-5-[4-({[(3-メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Wでそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(3-メトキシフェニル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。反応物をTHF中で一晩にわたり加熱還流した。¹HNMR (DMSO-d₆) δ8.81 (s、1H)、8.75 (s、1H)、8.04 (s、1H)、7.92 (br s、1H)、7.88 (s、1H)、7.88 (d、J= 4.3 Hz、1H)、7.54−7.48 (m、2H)、7.31−7.23 (m、2H)、7.21−7.12 (m、2H)、6.96−6.90 (m、1H)、6.55(ddd、J = 8.1、2.7、0.7 Hz、1H)、4.66 (br s、1H)、3.73 (s、3H)、2.70−2.62 (m、1H)、0.64−0.58(m、2H)、0.44−0.38 (m、2H); HHH MS [M+H]⁺= 458.1; LCMS RT = 2.38 min.

実施例310: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造

実施例3の製造用に使用された工程を用いて中間体Cを中間体AOでそして4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-(トリフルオロメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 9.23−9.16 (br s、2H)、8.28(s、1H)、8.07 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.72 (s、1H)、7.63−7.61 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.34−7.28(m、4H)、7.01−6.99 (d、J = 7.1 Hz、1H)、6.55 (s、1H); MS [M+H]⁺= 480.0; LCMS RT = 2.84 min.

実施例311: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(3-クロロフェニル)ウレアの製造

実施例3の製造用に使用された工程を用いて中間体Cを中間体AOでそして4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-クロロアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 8.29 (s、1H)、8.08(s、1H)、8.04 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.68−7.66 (m、3H)、7.51−7.47 (t、J = 8.1 Hz、1H)、7.34−7.32(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.30−7.28 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.56 (s、1H); MS[M+H]⁺ = 446.1; LCMS RT = 2.72 min.

実施例312: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(4-クロロフェニル)ウレアの製造

実施例3の製造用に使用された工程を用いて中間体Cを中間体AOでそして4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを4-クロロアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 8.93 (s、1H)、8.90(s、1H)、8.29 (s、1H)、8.08 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.61−7.59 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.50−7.48(d、J = 9.1 Hz、2H)、7.35−7.32 (m、4H)、6.55 (s、1H); MS [M+H]⁺= 446.1; LCMS RT = 2.65 min.

実施例313: 4-アミノ-5-[4-({[(3-メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造

実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mでそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(3-メトキシフェニル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。反応物をTHF中で一晩にわたり加熱還流した。¹HNMR (DMSO-d₆) δ 8.79 (s、1H)、8.72 (s、1H)、8.48 (dd、J= 6.4、6.4 Hz、1H)、8.17 (s、1H)、8.00 (br s、1H)、7.91 (s、1H)、7.52−7.47 (m、2H)、7.30−7.23(m、2H)、7.21−7.12 (m、2H)、6.96−6.90 (m 1H)、6.54 (ddd、J = 8.2、2.6、0.8 Hz、1H)、5.08(br s、1H)、4.02−3.90 (m、2H)、3.73 (s、3H); MS [M+H]⁺ = 500.2; LCMSRT = 2.61 min.

下記の別の実施例は以上で概略記載された合成工程に従い合成することができる:
4-アミノ-5-[4-({[(3-フェノキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-N-シクロプロピル-5-[4-({[(3-フェノキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-{4-[({[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-{4-[({[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-5-(4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-5-(4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-N-シクロプロピルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-5-[4-({[(6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-N-シクロプロピル-5-[4-({[(6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-5-{4-[({[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-5-{4-[({[3-(2-クロロフェノキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(4-{[({3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[3-(2-メチルフェノキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[3-(3-メトキシフェノキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-[4-({[(3-フェノキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-5-{3-フルオロ-4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-5-{2-メチル-4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-5-{3-メトキシ-4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{2-フルオロ-4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{3-エチル-4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{3-(トリフルオロメトキシ)-4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{3-フルオロ-4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{2-メチル-4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{3-メトキシ-4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{4-[({[3-(2-メチルフェノキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{4-[({[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{4-[({[3-(3-メトキシフェノキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-２，６−ジフルオロフェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-
2-イル]ウレア

N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-２，６−ジフルオロフェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア

N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-クロロフェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレア

N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-クロロフェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア

N-[4-(6-アセチル-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-フルオロフェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア

N-{4-[4-アミノ-6-(シクロプロピルカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア

N-[4-(4-アミノ-6-グリコロイルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-フルオロフェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア

N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-チアゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレア

N-{4-[4-アミノ-6-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレア

N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-チアゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア

N-{4-[4-アミノ-6-(モルホリン-4-イルアセチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア

N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシアセチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア

N-{4-[4-アミノ-6-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア

N-{4-[4-アミノ-6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア

N-{4-[4-アミノ-6-(シアノメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア

N-{4-[4-アミノ-6-(シアノメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレア

N-{4-[4-アミノ-6-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア

N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア

N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア

4-アミノ-5-{4-[({[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア

N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[4-(モルホリン-4-イルメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア

Ｂ．生理的活性の評価
本発明に従う化合物のインビトロ効果を以下の検定で示すことができる：
HUVEC中の成長因子刺激されたp-ERK検定
指数関数的に成長するヒト内皮HUVEC細胞(ヒト臍静脈内皮細胞、cat# CC-2517、カンブレックス（Cambrex）、ワーカースビル、メリーランド州)を成長因子(cat#CC-3202、カンブレックス)を含むEBM-2 MV培地の中で25000個の細胞/ウエルで96ウエル・プレート中に接種しそして37℃において5%CO₂中で成長させる。接種から16時間後に、細胞を血清を含まない培地(0.1% BSA (牛血清アルブミン)を含有するRPMI 1640)に変えそして化合物を種々の濃度で2時間にわたり加え、その後に細胞を10分間にわたり50ng/mlのVEGF (脈管内皮成長因子、プロテイン・サイエンセス（Protein Sciences）、メリデン、コネチカット州)またはbFGF (基本的線維芽細胞成長因子cat#PHG0026、バイオソース・インターナショナル（Biosource International）、カマリロ、カリフォルニア州)のいずれかで刺激した。検定の残りは、ERK1/2バイオプレックス（Bioplex）検定(cat#171-304004、バイオ−ラド
（Bio-Rad）、ハーキュレス、カリフォルニア州)に関する製造業者の指示により行われた。培養培地を吸引により除去した後に、細胞を100mlの細胞洗浄緩衝液で急いですすいで処理反応を停止した。８０マイクロリットルの細胞溶解緩衝液を次に直ちに氷上に置かれた９６ウエルプレートの各ウエルに加えた。マルチ−チャンネルピペットを用いて５回ピペット処理することにより各ウエル中の細胞を溶解させた。プレートを次にマイクロタイターシェーカー上で３００ｒｐｍで20分間にわたり4℃において撹拌した。細胞屑を４５００ｇにおける15分間にわたる4℃における遠心によりペレット化しそして上澄み液を集めた。４５マイクロリットルの上澄み液を等容量のバイオ−プレックス燐蛋白質検定緩衝液Bで希釈した。結合されそしてカラーコーティングされたビーズを９６ウエルフィルタープレート内に加え、そして製造された溶解物を加えた。ビーズおよび溶解物混合物を室温において15-18時間にわたりインキュベートした。翌日に、プレートを真空-濾過しそして次に3回洗浄した。25マイクロリットルの検出抗体溶液を各ウエルに加えそしてプレートを次に30分間にわたり室温においてインキュベートした。プレートを次に上記の通りにして真空−濾過しそして洗浄した。50マイクロリットルのストレプタビジン−ＰＥ溶液を各ウエルに加え、プレートを10分間にわたり室温においてインキュベートしそして次に上記の通りにして真空−濾過しそして洗浄した。125マイクロリットルの再懸濁緩衝液を各ウエルに加えそしてデータをルミネックス（Luminex）100器具(バイオ−ラド）上で得た。HUVEC中のVEGF刺激されたホスホ-ERK検定において、実施例1、8、9、12、23、27、30、32、49、59および70の化合物は50% @ 100 nMより大きい抑制を示す。HUVEC中のVEGF刺激されたホスホ-ERK検定において、実施例11、22、24、26、29、37、39、41、47、66、75、85、93、99、100、131、143、146および168の化合物は50%@ 1μMより大きいが50% @ 100 nMより小さい抑制を示す。HUVEC中のVEGF刺激されたホスホ-ERK検定において、実施例14、18、62、96、98、104および140の化合物は50% @ 10μMより大きいが50%@ 100 nMおよび1μMより小さい抑制を示す。

HUVECのBRDU成長因子刺激された増殖
指数関数的に成長するヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC; Cat# CC-2519A、カンブレックス、ワーカーズビル、メリーランド州)をコラーゲンIVでコーティングされた96ウエルプレート(Cat#35-4429、ベクトン・ディキンソン（Becton Dickinson）、ベッドフォード、マサチューセッツ州)中に2000個の細胞/ウエルでRPMI-1640(Cat# 11875-093、ギブコ(Gibco)、カールスバッド、カリフォルニア州)、0.5% の木炭−ストリッピングされた血清(Cat# SH30068.03、ハイクローン（HyClone）、ローガン、ユタ州)、および1%の N-2助剤(Cat# 17502-048、ギブコ、カールスバッド、カリフォルニア州)を含有する検定培地の中に接種した。プレートを37℃において5%CO₂中でインキュベートしてから4時間後に、細胞を種々の濃度の化合物（検定培地中で希釈して最終的DMSO濃度=0.1%を有する)で処理しそして次に直ちに脈管内皮成長因子(VEGF、Cat#100-20、ペプロテク（PeproTech）、ロッキーヒル、ニュージャージー州)または1.5 ng/mlの基本的線維芽細胞成長因子(bFGF、Catt# 100-18B、ペプロテク、ロッキーヒル、ニュージャージー州)で刺激した。処理された細胞を3日間にわたり37℃において5%CO₂中でインキュベートした。アメルシャム・セル・プロリフェレーション・バイオトラック・エリザ（Amersham CellProliferation BioTrack ELISA）システム(Cat# RPN250、アメルシャム（Amersham）、ピスカタウェイ、ニュージャージー州)を用いる新たに合成されたDNA中へのブロモデオキシウリジン(BrdU)の導入によりDNA合成が測定された。希釈されたBrdU溶液(検定培地中に1:20倍希釈された20μlのストックBrdU)を各ウエルに加えそしてインキュベートを6時間にわたり37℃において5%CO₂中で進めた。培地を除去しそして細胞をアメルシャム検定キットの指示に従い30分間にわたり室温において固定した。固定剤を除去した後に、阻止緩衝液（アメルシャムキットにより供給される;200μl/ウエル)を加えそしてプレートを4℃において一晩にわたり貯蔵した。阻止緩衝液を吸引しそしてペルオキシダーゼ標識の付いた抗-BrdU抗体(アメルシャムキットにより供給される;100μl/ウエル)を加えそして3時間にわたり室温においてインキュベートした。プレートを洗浄緩衝液(アメルシャムキットにより供給される;300μl/ウエル/
洗浄)で3回洗浄した。洗浄直後に、100μl のTMB-基質を各ウエルに分配しそしてプレートを30分間にわたり室温においてさらにインキュベートした。25μlof 1M H₂SO₄の添加により、反応を停止させた。プレートを直ちに450 nmにおいてスペクトラマックス（SpectraMAX）250分光計プレートリーダー(モレキュラー・デバイセス（Molecular Devices）、サニーベール、カリフォルニア州)を用いて読み取った。利用したソフトウエアはソフトマックス(SoftMAX)prov.2.4.1であった。

VEGFR刺激されたHUVEC増殖検定において、実施例70、101、218および226の化合物は10nM より低いIC₅₀を示す。VEGFR刺激されたHUVEC増殖検定において、実施例103、151、155、157、159、162、223、233、234、239および243の化合物は10nMより高いが100 nMより低いIC₅₀を示す。VEGFR刺激されたHUVEC増殖検定において、実施例30、99、102、152、240および247は100nMより高いが500 nMより低い IC₅₀を示す。VEGFR刺激されたHUVEC増殖検定において、実施例100および163の化合物は500 nMより高いが2μMより低いIC₅₀を示す。

FGFR刺激されたHUVEC増殖検定において、実施例70、99、101、103、151および223の化合物は100nM より低いIC₅₀ を示す。FGFR刺激されたHUVEC増殖検定において、実施例30、102、152、155、157、159、162、218、226、233、234、239、243および247の化合物は100
nMより高いが500nMより低いIC₅₀ を示す。FGFR刺激されたHUVEC増殖検定において、実施例240 の化合物は500 nMより低いが1 nM より高いIC₅₀ を示す。

腫瘍細胞増殖
ヒト腫瘍細胞（例えば、HCT116またはMDA-MB-231細胞)をコスター（Costar）96-ウエルプレート内で3.0x10³個の細胞/ウエルで接種しそして10%胎牛血清(ハイクローン、ローガン、ユタ州)を含有する150 mlのRPMI完全培地(インビトロゲン・コーポレーション（Invitrogen Corporation）、グランドアイランド、ニューヨーク州)中で37℃において16時間にわたり5% CO₂を含むインキュベーター内で成長させる。各ウエルに、40 mM〜18 nM濃度の化合物を0.4%DMSOと共に含有する50 mlの追加成長培地を加える。細胞をさらに72時間にわたり37℃において5% CO₂を用いてインキュベートする。20 mlのアラマー・ブルー（AlamarBlue）(トレク・ダイアグノスティック・システムズ・インコーポレーテッド（Trek
Diagnostic Systems、Inc.）、クリーブランド、オハイオ州)試薬を各ウエルに加えそして3時間にわたり37℃においてインキュベートする。プレートをスペクトラマックス・ジェミニ（SpectraMaxGemini）(モレキュラー・デバイセス、カリフォルニア州)の中で544 nm励起および590 nm発光波長で読み取る。IC₅₀値はlog薬品濃度対百分率抑制の線状回帰分析により測定される。

HCT116増殖検定において、実施例25、70、93、155、235および237の化合物は500 nMより低いIC₅₀を示す。HCT116増殖検定において、実施例59、69、71、76、156、159、161、162、223、239、241、256および257は500 nMより高いが1.5 μMより低いIC₅₀を示す。HCT116増殖検定において、実施例30、73、74、82、99、100、102、149、157、163、217、225、226、232、233、234、240、242、243、247、248、254および255は1.5μMより高いが5 μMより低いIC₅₀を示す。HCT116増殖検定において、実施例84、94、103、153および218は5 μMより高いが10μMより低いIC₅₀を示す。

MDA-MB-231増殖検定において、実施例25、70、71、155および156は500 nMより低いIC₅₀を示す。MDA-MB-231増殖検定において、実施例59、82、93、99、149、159、217、223、235、239、248、251、255、256および257は500 nMより高いが1.5μMより低いIC₅₀を示す。MDA-MB-231増殖検定において、実施例69、73、74、76、94、100、157、161、162、163、225、226、232、233、234、237、240、241、242、243、247および254は1.5μMより高いが5 μMより低いIC₅₀を示す。MDA-MB-231増殖検定において、実施例102、103、153および218は5 μMより高いが10μMより低いIC₅₀を示す。

p-ヒストン3
化合物を結腸癌(HCT116)におけるヒストン3ホスホリル化の抑制に関して検定した。簡単に述べると、20,000個の細胞/ウエルを96-ウエルの黒色壁のポリ-d-リシンプレート内でRPMI+ 10% FBS中に接種しそして37℃において5%CO₂中で一晩にわたりインキュベートした。翌日に、細胞を化合物で２４時間にわたり37℃において処理した。化合物処理後に、プレートを1000 rpmで2分間にわたり遠心しそして100μlの冷たい殺菌性TBSで2回洗浄した。細胞を次に冷たいTBS中3.7%ホルムアルデヒドで固定し(1時間にわたる4℃)そして次にTBS中0.1% トリトン(Triton)-X-100で浸透性化した(30分間にわたる室温)。プレートを次に0.25%BSA-TBSで洗浄し、そして1時間にわたり室温において振りながらBSA溶液で阻止した。上澄み液を除去しそして希釈された一次抗体（抗−ホスホ−ヒストン３、セリン１０、セル・シグナリング（CellSignaling)）で1:250において0.25% BSA-TBS内で交換しそして4℃において一晩にわたりインキュベートした。プレートを洗浄しそして希釈された二次抗体（抗−ウサギEuで標識が付けられた)で1:10000において0.25%BSA-TBS中で交換した(1時間にわたる室温)。抗体溶液を各ウエルから除去しそして8回洗浄した。洗浄緩衝液を50μlの予め暖められた促進溶液で交換しそして軌道シェーカー上で10分間にわたり混合した。ビクター・Ｖ・フルオレッセンス・デテクター（VictorV Fluorescence Detector）を用いて蛍光を検出した。データは百分率抑制として表示される：%抑制= 100 -((抑制剤ありの信号-背景)/(抑制剤なしの信号-背景)) x 100。p-ヒストン3検定において、実施例88、92、139、164、165、171、176および177は500nMより低いIC₅₀を示す。p-ヒストン3検定において、実施例7、13、59、167および204は500nMより高いが1μMより低いIC₅₀を示す。

本発明に従う化合物のインビボ効果は、例えばWilhelm、S. et al. Cancer Res. 2004、64、7099-09に記載されているように、腫瘍異種移植片において示すことができる。

Ｃ．製薬学的組成物に関する操作実施例
本発明に従う化合物を以下の通りにして製薬学的組成物にすることができる：
錠剤:
組成:
100 mgの実施例1の化合物、50mgのラクトース(一水和物)、50 mgのトウモロコシ澱粉(天然)、10 mgのポリビニルピロリドン(PVP 25) (BASF、ルドウィヒシャフェン、ドイツ)および2mgのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量 212 mg、直径8 mm、曲率半径 12 mm.
製造:
活性成分、ラクトースおよび澱粉の混合物をＰＶＰの水中5％溶液(m/m)と共に造粒する。乾燥後に、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間にわたり混合する。この混合物を一般的錠剤プレス（錠剤形式、上記参照）を用いて成形する。適用される成形力は典型的には15kNである。

経口投与用の懸濁剤:
組成:
1000 mgの実施例1の化合物、1000mgのエタノール(96%)、400 mgのロージゲル（Rhodigel）(FMC、ペンシルバニア州、米国からのキサンタンゴム) および99 gの水。100mgの本発明に従う化合物の1回服用量は10 mlの経口懸濁剤により供給される。
製造:
ロージゲルをエタノール中に懸濁させそして活性成分を懸濁液に加える。水を撹拌しながら加える。ロージゲルの膨潤が完了するまで撹拌を約6時間にわたり続ける。

静脈投与用の溶液1:
組成: 100-200 mgの実施例1の化合物、15 gのポリエチレングリコール400および250 gの水、並びに場合により15%までのクレモフォル（Cremophor）EL、および場合により15%までのエチルアルコール、および場合により２当量までの製薬学的に適する酸、例えばクエン酸または塩酸。
製造:
実施例1の化合物およびポリエチレングリコール400を水中に撹拌しながら溶解させる。溶液を殺菌濾過し(孔寸法0.22 μm)そして加熱殺菌された注入瓶に無菌条件下で充填する。注入瓶はゴムシールで密封される。

静脈投与用の溶液2:
組成: 100-200 mgの実施例1の化合物、食塩水溶液、場合により15重量 %までのクレモフォルEL、および場合により15重量%までのエチルアルコール、および場合により2当量までの製薬学的に適する酸、例えばクエン酸または塩酸。
製造:
実施例1の化合物を食塩水溶液中に撹拌しながら溶解させる。場合により、クレモフォルＥＬ、エチルアルコールまたは酸を加える。溶液を殺菌濾過し(孔寸法0.22 μm)そして加熱殺菌された注入瓶に無菌条件下で充填する。注入瓶はゴムシールで密封される。

ここに示されたような本発明の精神または範囲を逸脱せずに本発明に対して変更および改良を行いうることは当業者には明白であるはずである。

Claims

式（Ｉ）

［式中、
Ｒ¹はアリール、ベンジル、およびヘテロアリールよりなる群から選択され、
ここでアリールおよびヘテロアリールは場合により
・（Ｃ₁-Ｃ₄）アルキル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₄）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個のヘテロシクリル、または０もしくは１個の（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシで置換されていてもよく、ここで（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシは場合により（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ（ここで（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシは場合により（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・ハロゲン、
・トリフルオロメチル、
・トリフルオロメトキシ、
・（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル、
・場合により１もしくは２個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、

（ここでＸはＣＨ₂、Ｏ、ＳまたはＮＲ^1-1であり、そしてここでＲ^1-1は水素または（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルである）、
・ニトロ、
・シアノ、
・（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルチオ、
・トリフルオロメチルチオ、
・（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルカルボニル、
・（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、および
・フェノキシ（ここでフェノキシは場合により（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）
よりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、
そして
ここでベンジルはハロゲン、（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキル、および（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシから選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ²は水素、ハロゲン、（Ｃ₁-Ｃ₄）アルキルおよび（Ｃ₁-Ｃ₄）アルコキシよりなる群から選択され、
Ｒ³は
・カルボキシル、
・ホルミル、
・場合により弗素、塩素、ヒドロキシ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシ、および複素環から選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルカルボニル、
・（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキルカルボニル、
・場合によりアミノ、および（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニルから選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、
・アミノカルボニル、
・（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルは場合により（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルチオ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルは場合により０もしくは１個のヘテロシクリルで置換されていてもよく、ここでヘテロシクリルは場合により０もしくは１個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルは場合により０もしくは１個のフェニルで置換されていてもよく、ここでフェニルは場合により０もしくは１個のハロゲン、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル、または（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシで置換されていてもよい）、
・場合により０もしくは１個のアミノ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ、シクロアルキル、または（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリルカルボニル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルは場合により０もしくは１個のアミノまたは（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・場合により
ａ）ヒドロキシル、
ｂ）アミノ、
ｃ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、メトキシ、メチルチオ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｄ）アリールアミノ（ここでアリールアミノは（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）、
ｅ）ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは０、１もしくは２個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよく、ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルは０、１もしくは２個のヒドロキシ、メトキシまたはピリジルで置換されていてもよい）、
ｆ）イミダゾリル、
ｇ）ピリジルアミノ、
ｈ）場合によりペルフルオロ水準までのフルオロによりまたは複素環により置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ（ここで複素環は場合により０もしくは１個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルにより置換されていてもよい）、
ｉ）（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ（Ｃ₂-Ｃ₃）アルコキシ、および
ｊ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、
ｋ）（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル、
ｌ）シアノ
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル、
・場合によりアミノ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシ（ここでヘテロシクリルは０、１、２もしくは３個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで
置換されていてもよい）、
・場合により（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ_３-Ｃ₆）シクロアルキルアミノカルボニル、
・シアノ、
・ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは
ｑ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルは０、１、２、もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個のヘテロシクリル、０もしくは１個のアルキルアミノ、または０もしくは１個のヒドロキシもしくはメトキシよりなる群から独立して選択される０、１、２、もしくは３個の基で置換されていてもよい）、
ｒ）ハロゲン、
ｓ）アミノ、
ｔ）アルキルアミノ、
ｕ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、および
ｖ）（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）、
・（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキルおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、
・ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルおよび（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニルよりなる群から独立して選択される０、１、２、もしくは３個の基で置換されていてもよい）
よりなる群から選択され、そして
Ｒ⁴は水素、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
Ｒ¹がフェニルおよび５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールよりなる群から選択され、
ここでフェニルおよびヘテロアリールは場合により
・（Ｃ₁-Ｃ₄）アルキル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₄）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個のピロリジニル、０もしくは１個のモルホリニル、または０もしくは１個の（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシで置換されていてもよく、ここで（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシは場合により（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ（ここで（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシは場合により（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・ハロゲン、
・トリフルオロメチル、
・トリフルオロメトキシ、
・（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル、
・場合により１もしくは２個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、
・トリフルオロメチルチオ
よりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²が水素、ハロゲン、（Ｃ₁-Ｃ₄）アルキルおよび（Ｃ₁-Ｃ₄）アルコキシよりなる群から選択され、
Ｒ³が
・カルボキシル、
・ホルミル、
・場合により弗素、塩素、ヒドロキシ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシ、および５もしくは６個
の環原子を有する単環式複素環から選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルカルボニル、
・（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキルカルボニル、
・場合によりアミノ、および（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニルから選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、
・アミノカルボニル、
・（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルは場合により（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルチオ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルは場合により０もしくは１個のヒドロキシルまたは０もしくは１個の５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルで置換されていてもよく、ここでヘテロシクリルは場合により０もしくは１個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルは場合により０もしくは１個のフェニルで置換されていてもよく、ここでフェニルは場合により０もしくは１個のハロゲンまたは（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよく、
・場合により０もしくは１個のアミノ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ、（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル、または（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよい５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルカルボニル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルは場合により０もしくは１個のアミノまたは（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・場合により
ａ）ヒドロキシル、
ｂ）アミノ、
ｃ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、メトキシ、メチルチオ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｅ）５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは０、１もしくは２個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよく、ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルは０、１もしくは２個のヒドロキシ、メトキシまたはピリジルで置換されていてもよい）、
ｆ）イミダゾリル、
ｈ）場合によりペルフルオロ水準までのフルオロによりまたは５もしくは６個の環原子を有する単環式複素環により置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ（ここで複素環は場合により０もしくは１個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルにより置換されていてもよい）、
ｉ）（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ（Ｃ₂-Ｃ₃）アルコキシ、および
ｊ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、
ｋ）（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル、
ｌ）シアノ
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル、
・場合により（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキルアミノカルボニル、
・シアノ、
・ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは
ａ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個の５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル、０もしくは１個のアルキルアミノ、または０もしくは１個のヒドロキシもしくはメトキシで置換されていてもよい）、
ｂ）ハロゲン、
ｅ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、および
ｆ）（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）、
・５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールカルボニル、
・５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルおよび（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニルよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）
よりなる群から選択され、そして
Ｒ⁴が水素およびハロゲンよりなる群から選択される、
請求項１の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
Ｒ¹がフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルよりなる群から選択され、
ここでフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルは場合により
・（Ｃ₁-Ｃ₄）アルキル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₄）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
・（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ（ここで（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシは（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・ハロゲン、
・トリフルオロメチル、
・トリフルオロメトキシ、
・シクロプロピル、
・場合により1もしくは2個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル
よりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²が水素、フルオロおよびクロロよりなる群から選択され、
Ｒ³が
・場合により弗素、塩素、ヒドロキシ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシ、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルカルボニル、
・シクロプロピルカルボニル、
・アミノカルボニル、
・（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルは場合により（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルチオ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルは場合により０もしくは１個のヒドロキシル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニルで置換されていてもよく、ここでピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニルは場合により０もしくは１個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノカルボニルは場合により０もしくは１個のフェニルで置換されていてもよく、ここでフェニルは場合により０もしくは１個のハロゲンまたは（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよい）、
・場合により０もしくは１個のアミノ、（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ、（Ｃ_３-Ｃ₃）シクロアルキル、または（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルは場合により０もしくは１個のアミノまたは（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノで置換されていてもよい）で置換
されていてもよい、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルまたはピペリジニルカルボニルから選択されるヘテロシクリルカルボニル、
・場合により
ａ）ヒドロキシル、
ｃ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノ（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルアミノはハロゲン、アルキルアミノ、およびメトキシよりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｅ）ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニル（ここでピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニルは０、１もしくは２個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルで置換されていてもよく、ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルは０、１もしくは２個のヒドロキシまたはメトキシで置換されていてもよい）、
ｆ）イミダゾリル、
ｈ）場合によりペルフルオロ水準までのフルオロによりまたは５もしくは６個の環原子を有する単環式複素環により置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ（ここで複素環は場合により０もしくは１個の（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルにより置換されていてもよい）、
ｉ）（Ｃ₁-Ｃ₃）アルコキシ（Ｃ₂-Ｃ₃）アルコキシ、および
ｊ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルコキシカルボニル、
ｋ）（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル、
ｌ）シアノ
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル、
・場合により（Ｃ₁-Ｃ₃）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキルアミノカルボニル、
・シアノ、
・ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、イミダゾリルまたはピリミジニル（ここでピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、イミダゾリルまたはピリミジニルは
ａ）（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル（ここで（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキルは０、１、２、もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個のアルキルアミノ、または０もしくは１個のメトキシで置換されていてもよい）、
ｂ）ハロゲン、および
ｆ）（Ｃ₃-Ｃ₆）シクロアルキル
よりなる群から独立して選択される０、１、２、もしくは３個の基で置換されていてもよい）、
・ピラゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、ピリジニルカルボニルまたはピリミジニルカルボニル
よりなる群から選択され、そして
Ｒ⁴が水素およびフルオロよりなる群から選択される、
請求項１の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
式（ＩＩ）

［式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ^４は請求項１に示された意味を有する］
の化合物を式（ＩＩＩ）
Ｒ¹-ＮＣＯ（ＩＩＩ）
のイソシアネート化合物と、または式（ＶＩ）
Ｒ¹-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-ＯＰｈ（ＶＩ）
［式中、Ｒ¹は請求項１に示された意味を有する］
のカルバメートと反応させるか、或いは
式（ＩＶ）

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ^４は請求項１に示された意味を有する］
の化合物を式（Ｖ）
Ｒ¹-ＮＨ₂ （Ｖ）
［式中、Ｒ¹は請求項１に示された意味を有する］
のアミンと反応させる、
請求項１の化合物の製造方法。
疾患の処置または予防のための請求項１の化合物。
請求項１の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
少なくとも１種の製薬学的に許容可能な、製薬学的に安全な担体または賦形剤と組み合わされた請求項６の製薬学的組成物。
少なくとも１種の請求項１の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容可能な、製薬学的に安全な担体または賦形剤と組み合わせ、組み合わせ物を混合し、そして組み合わせ物を適当な投与形態にすることを含んでなる、請求項７の製薬学的組成物の製造方法。
増殖性疾患の処置用の製薬学的組成物の製造のための請求項１の化合物の使用。
増殖性疾患の処置または予防のための請求項６または７の製薬学的組成物。
処置を必要とする哺乳動物に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、哺乳動物における疾患または症状の処置方法。
疾患または症状が癌である請求項１１の方法。
該治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物が脈管形成に対する影響を示す請求項１１の方法。