ES2670674T3 - Entidades químicas con actividad anticancerosa - Google Patents
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Abstract
Una entidad química seleccionada entre los compuestos de Fórmula (I)**Fórmula** en la que R1 representa un heteroarilo bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en indazolilo, indolilo, bencimidazolilo y pirrolopiridinilo; R2 se selecciona entre NR3SO2R3, alquilo y cicloalquilo; en la que R3 se selecciona independientemente en cada aparición entre H, alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno; y m es 1 o 2; alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 10 átomos de carbono (C1-C10) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C3-C10); cicloalquilo es un hidrocarburo C3-C10 saturado monocíclico o bicíclico, que puede estar opcionalmente condensado con un grupo arilo; o cicloalquilo es adamantilo; heterocicloalquilo es un anillo monocíclico o bicíclico saturado unido a C o unido a N de 3-10 miembros, que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados entre N, S y O, en los que un átomo de N o S en el anillo puede sustituirse con oxígeno para formar un grupo N-óxido, sulfóxido o sulfona; arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; y heteroarilo es un anillo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico de 5, 6, 9 o 10, 12, 13 o 14 miembros, que puede contener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados entre N, S y O; en la que R2 representa alquilo o cicloalquilo, dicho alquilo o cicloalquilo está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre (NR4)nSO2R4, en el que n es 0 o 1, OH y CN; y dicho alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, CN, COOR4, CF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno y O-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, o pueden tomarse dos sustituyentes en un solo átomo junto con el átomo al que están fijados para formar una estructura cíclica seleccionada entre cicloalquilo y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4, C(O)-alquilo C1-C4 y C(O)O-alquilo C1-C4; R3 se selecciona entre alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, entonces dicho alquilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos en cada aparición con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre halógeno, OH, CN, COOR4, CF3, NR4R4, NR4COR4, (NR4)nSO2R4, en el que n es 0 o 1, alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno y O-alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, y en los que pueden tomarse dos sustituyentes en un solo átomo junto con el átomo al que están fijados para formar una estructura cíclica seleccionada entre cicloalquilo y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados entre halógeno, C(O)-alquilo C1-C4, C(O)O-alquilo C1-C4 y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 átomos de halógeno; cada grupo heteroarilo bicíclico representado por R1 puede estar opcionalmente sustituido en cada aparición con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, OH, CN, COOR4, CF3, NR4R4, NR4COR4, (NR4)nSO2R4, en el que n es 0 o 1, NHR5, alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, O-alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno; R4 se selecciona independientemente en cada aparición entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en los que alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, O-alquilo, N(alquilo C1-C4)2, N(alquil C1-C4)CO-alquilo C1-C4, o se toman los dos grupos R4 junto con el átomo o átomos a los que están fijados para formar un heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno o, cuando está presente un sustituyente que comprende un grupo R4 en un alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, el grupo R4 puede tomarse junto con un sustituyente en ese alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno; y R5 se selecciona independientemente entre CO-alquilo, CO-arilo o CO-heteroarilo; y sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
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DESCRIPCION
Entidades químicas
La presente invención se refiere a entidades químicas con actividad anticancerosa, y más específicamente a entidades químicas que inhiben la ATR (cinasa de ataxia telangiectasia mutada y relacionada con Rad3). La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen, y a los usos de, tales entidades químicas.
Antecedentes de la invención
Las entidades químicas tricíclicas de la presente invención son inhibidores de ATR y tienen una serie de aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento del cáncer.
Los cánceres son la consecuencia de un crecimiento celular incontrolado de una amplia variedad de tejidos diferentes. En muchos casos, las nuevas células penetran en el tejido existente o experimentan metástasis en órganos remotos. Los cánceres aparecen en una amplia variedad de órganos y, a menudo, evolucionan de manera específica al tejido. El término “cáncer”, como término genérico, describe, por lo tanto, un gran grupo de enfermedades definidas de diferentes órganos, tejidos y tipos celulares.
En 2008, se diagnosticó cáncer a más de 12 millones de personas en el mundo. En el mismo año, se atribuyeron aprox. 7,5 millones de muertes como consecuencia de estas enfermedades (informe Globocan 2008). Solo en los EE.UU., en 2012, se han predicho más de 1,6 millones de nuevos casos y más de 500.000 muertes por cánceres. La mayoría de estos nuevos casos se refiere a cánceres de colon (~100.000), pulmón (~230.000), mama (~230.000) y próstata (~240.000) (American Cancer Society, Cancer Facts y Figures 2012).
Muchos tratamientos del cáncer actuales, incluyendo agentes quimioterapéuticos y radiación ionizante, inducen los daños en el ADN y la parada de la horquilla de replicación, activando de este modo las rutas de punto de control del ciclo celular y conduciendo a la detención del ciclo celular. Varios estudios han mostrado que esta respuesta es un mecanismo importante que ayuda a las células cancerosas a sobrevivir a los tratamientos. Estos hallazgos han dado pie al desarrollo de agentes orientadores a rutas de señalización de respuesta a los daños al ADN.
La ATR es un miembro de la familia de proteínas cinasas relacionadas con fosfatidilinositol cinasa (PIKK) y se activa mediante una amplia variedad de manifestaciones de daños al ADN. En particular, la ATR es esencial para coordinar la respuesta al estrés replicativo (ER), que representa la acumulación patológica de ADN monocatenario (ADNmc). La naturaleza recombinogénica del ADNmc conduce a transposiciones cromosómicas que son un sello distintivo del cáncer. En respuesta al ER, la ATR desencadena la detención del ciclo celular en las etapas S y G2/M mediante la fosforilación de CHK1.
La ATR puede prevenir el desarrollo del cáncer, ya que la respuesta del punto de control de la ATR podría limitar la expansión de células precancerosas que experimentan ER como resultado de la activación oncogénica. Además, debido a que la ruta de punto de control de ATR-CHK1 sirve para garantizar la supervivencia celular después del ER, un punto de control de ATR-CHK1 normal y robusto puede ser un mecanismo de resistencia a la quimioterapia y puede permitir que las células cancerosas sobrevivan con altos niveles endógenos de ER.
La inhibición de los componentes de la ruta de ATR-CHK1 potencialmente podría potenciar la eficacia de los inhibidores de replicación. Además, la inhibición de ATR puede ser particularmente tóxica para las células con altos niveles de ER, tales como aquellas que expresan oncogenes o que carecen de supresores tumorales. En estas células, una fuerte limitación de la actividad de ATR (por ejemplo, mediante el uso de un inhibidor de ATR) generaría cantidades mortales de ER que conducirían a la muerte celular.
La ventaja potencial de sensibilizar células de este modo sería la capacidad de reducir las dosis de los inhibidores de la replicación. Esto daría como resultado una toxicidad reducida en los sistemas de órganos hematológico y gastrointestinal, entre otros, si las células normales no están sensibilizadas en la misma medida. La especificidad del inhibidor de replicación para causar la muerte de células cancerosas puede estar ayudado por el hecho de que las células no transformadas tienen puntos de control de S y G2 más robustos que las células tumorales. Por ejemplo, muchos cánceres tienen mutaciones en p53 u otros componentes de la ruta de p53 que conducen a la dependencia de los puntos de control de S y G2 para detener el ciclo celular y proporcionar reparación y supervivencia. La inhibición de los puntos de control de S y G2 puede destruir preferencialmente entonces estas células tumorales deficientes de p53.
La enumeración o discusión de un documento publicado aparentemente antes en esta memoria descriptiva no debería tomarse necesariamente como el reconocimiento de que el documento es parte del estado de la técnica o es de conocimiento general común.
Existe una falta de inhibidores potentes de ATR. Por lo tanto, existe la necesidad de entidades químicas que inhiban selectivamente la ATR para uso clínico o para estudios adicionales de la respuesta de ATR.
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Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una serie de entidades químicas tricíclicas que son inhibidores de ATR. Estas entidades químicas demuestran una buena selectividad por ATR y son potencialmente útiles en el tratamiento del cáncer. La invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas de las entidades químicas y al uso de las composiciones como agentes terapéuticos.
En un aspecto, la presente invención proporciona entidades químicas seleccionadas entre compuestos de Fórmula
(I)
O
N
Ri
(I)
en la que
R1 representa un heteroarilo bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en indazolilo, indolilo, bencimidazolilo y pirrolopiridinilo;
R2 se selecciona entre NR3SO2R3, alquilo y cicloalquilo;
en la que R3 se selecciona independientemente en cada aparición entre H, alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno; y m es 1 o 2; alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 10 átomos de carbono (C1-C10) o un hidrocarburo saturado ramificado de 3 a 10 (es decir, entre 3 y 10) átomos de carbono (C3-C10);
cicloalquilo es un hidrocarburo C3-C10 saturado monocíclico o bicíclico, que puede estar opcionalmente condensado con un grupo arilo; o cicloalquilo es adamantilo;
heterocicloalquilo es un anillo monocíclico o bicíclico saturado unido a C o unido a N de 3-10 miembros, que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados entre N, S y O, en los que un átomo de N o S en el anillo puede sustituirse con oxígeno para formar un grupo N-óxido, sulfóxido o sulfona; arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; y
heteroarilo es un anillo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico de 5, 6, 9 o 10, 12, 13 o 14 miembros, que puede contener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados entre N, S y O; y sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Cuando se selecciona cualquiera de R1, R2 y R3 entre alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, de acuerdo con la Fórmula (I) definida anteriormente, entonces ese grupo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, habrá presentes generalmente de 1 a 5 sustituyentes, preferentemente 1, 2 o 3 sustituyentes.
Cuando R2 representa alquilo o cicloalquilo, dicho alquilo o cicloalquilo está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre (NR4)nSO2R4 en el que n es 0 o 1, OH y CN; y dicho alquilo o cicloalquilo está opcionalmente y adicionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, CN, COOR4, CF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno y O-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, o pueden tomarse dos sustituyentes en un solo átomo junto con el átomo al que están fijados para formar una
estructura cíclica seleccionada entre cicloalquilo y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos
seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4, C(O)-alquilo C1-C4 y C(O)O-alquilo C1-C4.
Cuando R3 se selecciona entre alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, entonces dicho alquilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido en cada aparición con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre halógeno, OH, CN, COOR4, CF3, NR4R4, NR4COR4,
(NR4)nSO2R4, en el que n es 0 o 1, alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, cicloalquilo
opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno y O-alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, o pueden tomarse dos sustituyentes en un solo átomo junto con el átomo al que están fijados para
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formar una estructura cíclica seleccionada entre cicloalquilo y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 grupos seleccionados entre halógeno, C(O)-alquilo C1-C4, C(O)O-alquilo C1-C4 y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 átomos de halógeno; y
R4 se selecciona independientemente en cada aparición entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en los que alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, O-alquilo, N(alquilo C1-C4)2, N(alquil C1- C4)CO-alquilo C1-C4, o se toman dos grupos R4 en un sustituyente junto con el átomo o átomos a los que están fijados para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno o, cuando está presente un sustituyente que comprende un grupo R4 en un alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, el grupo R4 se toma junto con un sustituyente en ese alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno.
Cada grupo heteroarilo bicíclico representado por R1 puede estar opcionalmente sustituido en cada aparición con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, OH, CN, COOR4, CF3, NR4R4, NR4COR4, (NR4)nSO2R4, en el que n es 0 o 1, NHR5, alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, O-alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno; en el que R5 se selecciona independientemente entre CO-alquilo, CO-arilo o CO-heteroarilo.
En una realización de la presente invención, los sustituyentes para dichos alquilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo, a menos que se indique otra cosa, pueden seleccionarse independientemente entre halógeno, OH, CN, COOR4, CF3, NR4R4, NR4COR4, (NR4)nSO2R4, en el que n es 0 o 1, alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno y O-alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, o pueden tomarse dos sustituyentes en un solo átomo junto con el átomo al que están fijados para formar una estructura cíclica seleccionada entre cicloalquilo y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados entre halógeno y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno.
La presente invención abarca todos los tautómeros, isómeros, estereoisómeros (incluyendo enantiómeros, diastereómeros y mezclas racémicas y escalémicas de los mismos) de compuestos de Fórmula (I), tal como se definen en el presente documento, y las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona un N-óxido de un compuesto de Fórmula (I), tal como se define en el presente documento, y tautómeros, isómeros, estereoisómeros (incluyendo enantiómeros, diastereómeros y mezclas racémicas y escalémicas de los mismos) y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se entenderá que determinadas entidades químicas de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo, hidratadas, así como no solvatadas. Ha de entenderse que la presente invención abarca todas tales formas solvatadas.
La presente invención comprende también los siguientes aspectos, alternativas y combinaciones de los mismos. Las preferencias y opciones por un aspecto, rasgo o parámetro dado de la invención deberían considerarse, a menos que el contexto dicte claramente otra cosa, como desveladas en combinación con todas y cada una de las preferencias y opciones por todos los demás aspectos, rasgos y parámetros de la invención. Por ejemplo, las definiciones particulares para el grupo R1 definido en el presente documento pueden combinarse con definiciones particulares para el grupo R2.
En un aspecto de la invención, R1 se selecciona entre:
y particularmente entre
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R11
R
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R11
en los que cada uno de R6, R7, R8, R9, R11 y R12 se selecciona independientemente entre H, halógeno, cicloalquilo, OH, CN, COOR4, CF3, NR4R4, NR4COR4, R10 y OR10, en los que R10 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno.
Preferentemente, Rase selecciona entre halógeno o H, más preferentemente entre F o H.
Preferentemente, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente cada uno entre CN o particularmente entre H, halógeno, R10 y OR10, más preferentemente entre H, halógeno y R10.
Preferentemente, R7 se selecciona entre halógeno, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6, particularmente entre halógeno y O-alquilo C1-C6, más particularmente entre halógeno y OMe, más particularmente entre F y OMe.
Preferentemente, R7 se selecciona entre halógeno, CN, O-alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con
1 a 3 átomos de halógeno, particularmente entre halógeno, CN, O-alquilo C1-C4 y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, más particularmente entre halógeno, CN, Me, CF3 y OMe, más particularmente entre Cl, F, CN, Me, CF3 y OMe.
Preferentemente, R11 se selecciona entre H, R10, NR4R4 y NR4COR4, por ejemplo, entre morfolinilo, N(alquil C1-4)- alquilo C1-4 o particularmente entre H, alquilo C1-C6, NH2, NH-alquilo C1-4 y NHCO-alquilo C1-4, más particularmente entre H, Me, NHMe, N(Me)2, NHEt, NH(Zso-propilo), NH(n-propilo), NH2 y morfolin-4-ilo. Más preferentemente, R11 se selecciona entre alquilo C1-C6, NR4R4 y NR4COR4, más preferentemente entre NR4R4, en particular, entre NHMe, N(Me)2, NHEt, NH(Zso-propilo), NH(n-propilo), NH2 y morfolin-4-ilo.
Preferentemente, R12 se selecciona entre H, halógeno, R10 u OR10, particularmente entre H, halógeno o R10, o más particularmente entre H o R10.
En particular, R6 y R9 pueden seleccionarse independientemente cada uno entre F o H;
R7 y R8 pueden seleccionarse independientemente cada uno entre H, halógeno, R10 y OR10;
R11 puede seleccionarse entre H, R10, NR4R4 y NR4COR4; y R12 se selecciona entre H, halógeno, R10 u OR10.
Como alternativa, R6 y R9 pueden seleccionarse independientemente cada uno entre F o H;
R7 y R8 pueden seleccionarse independientemente cada uno entre H, halógeno, CN, R10 y OR10;
R11 puede seleccionarse entre H, R10, NR4R4 y NR4COR4; y R12 se selecciona entre H, halógeno, R10 u OR10.
Como alternativa, R6 puede seleccionarse entre halógeno o H, en particular, entre F o H;
R7, R8y R9 pueden seleccionarse independientemente cada uno entre H, halógeno, R10 y OR10;
R11 puede seleccionarse entre H, R10, NR4R4 y NR4COR4;
en los que R4 se selecciona independientemente en cada aparición entre H o alquilo opcionalmente sustituido con 1,
2 o 3 átomos de halógeno, o los grupos R4 se toman junto con el átomo al que están fijados para formar un heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno; y
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R12 puede seleccionarse entre H o R10.
En otra alternativa, R6 puede seleccionarse entre halógeno o H, en particular, entre F o H;
R7, R8y R9 pueden seleccionarse independientemente cada uno entre H, halógeno, CN, R10 y OR10;
R11 puede seleccionarse entre H, R10, NR4R4 y NR4COR4;
en los que R4 se selecciona independientemente en cada aparición entre H o alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, o los grupos R4 se toman junto con el átomo al que están fijados para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno; y R12 puede seleccionarse entre H, halógeno o R10.
En particular, R6 puede seleccionarse entre halógeno o H, en particular, entre F o H;
R7, R8y R9 pueden seleccionarse independientemente cada uno entre H, halógeno, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6;
R11 puede seleccionarse de H, alquilo C1-6, NR4R4 y NR4COR4;
en los que R4 se selecciona independientemente en cada aparición entre H o alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, o los grupos R4 se toman junto con el átomo o átomos a los que están fijados para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno; y R12 puede seleccionarse de H, alquilo C1-6 u O-alquilo C1-6.
Como alternativa, R6 puede seleccionarse entre halógeno o H, en particular, entre F o H;
R7, R8y R9 pueden estar independientemente seleccionados cada uno entre H, halógeno, CN, O-alquilo C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno;
R11 puede seleccionarse entre H, alquilo C1-6, NR4R4 y NR4COR4;
en los que R4 se selecciona independientemente en cada aparición entre H o alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, o los grupos R4 se toman junto con el átomo o átomos a los que están fijados para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno; y R12 puede seleccionarse entre H, halógeno, alquilo C1-6 u O-alquilo C1-6.
En particular, R6 puede seleccionarse entre halógeno o H, en particular, entre F o H;
R7, R8y R9 pueden seleccionarse independientemente cada uno entre H, halógeno, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6;
R11 puede seleccionarse entre H, alquilo C1-C6, NH2, NH-alquilo C1-4 y NHCO-alquilo C1-4 y R12 puede seleccionarse entre H o R10.
Como alternativa, R6 puede seleccionarse entre halógeno o H, en particular, entre F o H;
R7, R8y R9 pueden seleccionarse independientemente cada uno entre H, halógeno, CN, O-alquilo C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno;
R11 puede seleccionarse entre H, alquilo C1-C6, NH2, NH-alquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2, morfolinilo y NHCO-alquilo C1.
4; y
R12 puede seleccionarse entre H, halógeno o R10.
Como alternativa, R6, R7, R8, R9 y R12 pueden ser H; y R11 puede seleccionarse entre alquilo C1-C6, NR4R4 y
NR4COR4, particularmente entre NR4R4, más particularmente entre NHMe, N(Me)2, NHEt, NH(isopropilo), NH(n- propilo), NH2y morfolin-4-ilo, más particularmente NHMe;
en los que R4 se selecciona independientemente en cada aparición entre H o alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, o los grupos R4 se toman junto con el átomo al que están fijados para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno.
Como alternativa, R11 puede seleccionarse entre alquilo C1-C6, NR4R4 y NR4COR4, uno de R6, R7, R8, R9 y R12 está
presente y no es H; y el resto de R6, R7, R8, R9 y R12, si están presentes, son H.
Como alternativa, R6, R8, R9, R11 y R12 pueden ser H; y R7 puede seleccionarse entre halógeno, alquilo C1-C6 y Oalquilo C1-C6, particularmente entre halógeno y O-alquilo C1-C6, más particularmente entre halógeno y OMe.
En otra alternativa, R6, R8, R9, R11 y R12 pueden ser H; y R7 puede seleccionarse entre halógeno, CN, O-alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, particularmente entre halógeno, CN, Me, CF3 y OMe.
Como alternativa, R6, R7, R8, R9, R11 y R12 pueden ser todos H.
Se desvelan compuestos de Fórmula I en la que R2 se selecciona entre NR4SO2R4, alquilo, cicloalquilo, arilo y heterocicloalquilo,
en los que alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre (NR4)nSO2R4, OH y CN, y opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno y Oalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, y opcionalmente sustituido adicionalmente aún con (i) 2 sustituyentes en un solo átomo que se toman junto con el átomo al que están fijados para formar una estructura cíclica seleccionada entre cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos
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seleccionados entre halógeno y alquilo C1-C4, o con (ii) un sustituyente que se toma junto con uno de los grupos R4 para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno; y en los que arilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre (NR4)nSO2R4, OH y CN, y opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno y O-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno.
Se desvelan compuestos de Fórmula I en la que R2 se selecciona entre NR3SO2R3, alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo,
en los que alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre (NR4)nSO2R4, OH y CN, y opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno y O-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, y opcionalmente sustituido adicionalmente aún con (i) 2 sustituyentes en un solo átomo que se toman junto con el átomo al que están fijados para formar una estructura cíclica seleccionada entre cicloalquilo y heterocicloalquilo, estando ambos opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4, C(O)-alquilo C1-C4 y C(O)O-alquilo C1-C4, o con (ii) un sustituyente que se toma junto con uno de los grupos R4 (si están presentes) para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno;
y en los que arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre (NR4)nSO2R4, OH y CN, y opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno y O-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno.
Se desvelan compuestos de Fórmula I en la que R2 se selecciona entre NR4SO2R4, alquilo y cicloalquilo, en los que alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos tal como se describe en el párrafo precedente;
en particular, en los que alquilo y cicloalquilo están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre (NR4)nSO2R4, en el que n es 0 o 1, OH y CN, y en los que alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, CN, COOR4, CF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno y O-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, o con 2 sustituyentes en un solo átomo que se toman junto con el átomo al que están fijados para formar una estructura cíclica seleccionada entre cicloalquilo y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados entre halógeno y alquilo C1-C4.
R2 se selecciona entre NR3SO2R3, alquilo y cicloalquilo,
en los que alquilo y cicloalquilo están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre (NR4)nSO2R4, en el que n es 0 o 1, Oh y CN, y en los que alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, CN, COOR4, CF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno y O-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, o con 2 sustituyentes en un solo átomo que se toman junto con el átomo al que están fijados para formar una estructura cíclica seleccionada entre cicloalquilo y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 o 3 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4, C(O)-alquilo C1-C4 y C(O)O-alquilo C1-C4.
Se desvelan compuestos de Fórmula I en la que R2 puede ser alquilo sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre (NR4)nSO2R4, OH y CN, y opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno y O-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, y opcionalmente sustituido adicionalmente aún con (i) 2 sustituyentes en un solo átomo que se toman junto con el átomo al que están fijados para formar una estructura cíclica seleccionada entre cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados entre halógeno y alquilo C1-C4, o con (ii) un sustituyente que se toma junto con uno de los grupos R4 para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno.
En una realización, R2 puede ser alquilo sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre (NR4)nSO2R4, OH y CN, y opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno y O-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, y opcionalmente sustituido adicionalmente aún con (i) 2 sustituyentes en un solo átomo que se toman junto con el átomo al que están fijados para formar una estructura cíclica seleccionada entre cicloalquilo y heterocicloalquilo, estando ambos opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4, C(O)-alquilo C1-C4 y C(O)O-alquilo C1-C4, o con (ii) un sustituyente que se toma junto con uno de los
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grupos R4 (si están presentes) para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno.
Se desvelan compuestos de Fórmula I en la que R2 puede ser (CH2)pC(R13)2(CH2)qQ en la que Q es (NR4)nSO2R4, OH o CN, en particular, en la que Q es SO2R4, en la que p y q son independientemente 0, 1 o 2, y en la que (i) R-^se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C4, en particular, en la que ambos grupos R13 son H, en la que ambos grupos R13 son metilo, o (ii) un Ri3se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 y el otro R13 se toma junto con R4, si está presente, para formar un heterocicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados entre halógeno y alquilo C1-C4, o (iii) los grupos R13 se toman junto con el átomo al que están fijados para formar una estructura cíclica seleccionada entre cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados entre halógeno y alquilo C1-C4, en particular, ciclopropanilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo o /V-metilpiperidinilo.
En una realización, R2 puede ser (CH2)pC(R13)2(CH2)qQ en la que Q es (NR4)nSO2R4, OH o CN, en particular, en la que Q es SO2R4, en la que p y q son independientemente 0, 1 o 2, y en la que (i) R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C4, en particular, en la que ambos grupos R13 son H, en la que ambos grupos R13 son metilo, o (ii) un R^se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 y el otro R13 se toma junto con R4, si está presente, para formar un heterocicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, o (iii) los grupos R13 se toman junto con el átomo al que están fijados para formar una estructura cíclica seleccionada entre cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4, C(O)-alquilo C1- C4 y C(O)O-alquilo C1-C4, en particular, ciclopropanilo, ciclobutilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, V-metilpiperidinilo o V-etoxicarbonilpiperidinilo.
Como alternativa, R2 puede seleccionarse entre NR3SO2R3.
En este y otros aspectos de la invención, R3 puede ser H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, particularmente H o alquilo C1-C4, más particularmente H o Me.
En algunos aspectos de la invención, R4 puede ser alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno. En particular, R4 puede ser metilo, ciclopropilo o trifluorometilo.
Se desvelan compuestos de Fórmula I en la que R2 se selecciona entre (NR4)nSO2R4, alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, en los que alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo están sustituidos con (NR4)nSO2R4,
y en los que alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, CN, COOR4, CF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno y O-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, o con dos sustituyentes en un solo átomo que se toman junto con el átomo de carbono al que están fijados para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados entre halógeno y alquilo C1-C4,
y en los que arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, CN, COOR4, CF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno y O-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno.
Se desvelan compuestos de Fórmula I en la que R2 se selecciona entre NR3SO2R3, alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, en los que alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo están sustituidos con (NR4)nSO2R4,
y en los que alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, CN, COOR4, CF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno y O-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, o con dos sustituyentes en un solo átomo que se toman junto con el carbono al que están fijados para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo, estando ambos opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4, C(O)-alquilo C1-C4 y C(O)O-alquilo C1-C4,
y en los que arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, CN, COOR4, CF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno y O-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno.
Se desvelan compuestos de Fórmula I en la que R2 se selecciona entre NR3SO2R3, alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, en los que alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo están sustituidos con (NR4)nSO2R4,
y en los que alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, CN, CF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno y O-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de
halógeno.
La configuración estereoquímica alrededor del centro quiral obligatorio en la entidad química de Fórmula (I) (es decir, el centro quiral adyacente al grupo -(CH)m-) puede ser S. En particular, cuando n es 1, la configuración estereoquímica alrededor del centro quiral puede ser S. Más particularmente, cuando m es 1, la configuración 5 estereoquímica alrededor del centro quiral puede ser S.
La configuración estereoquímica alrededor del centro quiral puede ser R. En particular, cuando n es 2, la configuración estereoquímica alrededor del centro quiral puede ser R. Más particularmente, cuando m es 2, la configuración estereoquímica alrededor del centro quiral puede ser R.
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En un aspecto, la invención comprende un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
Claims (14)
- 510152025303540451. Una entidad química seleccionada entre los compuestos de Fórmula (I)
imagen1 Oimagen2 Nimagen3 Ri(I)en la queR1 representa un heteroarilo bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en indazolilo, indolilo, bencimidazolilo y pirrolopiridinilo;R2 se selecciona entre NR3SO2R3, alquilo y cicloalquilo;en la que R3 se selecciona independientemente en cada aparición entre H, alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno; y m es 1 o 2;alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 10 átomos de carbono (C1-C10) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C3-C10);cicloalquilo es un hidrocarburo C3-C10 saturado monocíclico o bicíclico, que puede estar opcionalmente condensado con un grupo arilo; o cicloalquilo es adamantilo;heterocicloalquilo es un anillo monocíclico o bicíclico saturado unido a C o unido a N de 3-10 miembros, que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados entre N, S y O, en los que un átomo de N o S en el anillo puede sustituirse con oxígeno para formar un grupo N-óxido, sulfóxido o sulfona; arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; yheteroarilo es un anillo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico de 5, 6, 9 o 10, 12, 13 o 14 miembros, que puede contener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados entre N, S y O; en la que R2 representa alquilo o cicloalquilo, dicho alquilo o cicloalquilo está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre (NR4)nSO2R4, en el que n es 0 o 1, OH y CN; y dicho alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, CN, COOR4, CF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno y O-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, o pueden tomarse dos sustituyentes en un solo átomo junto con el átomo al que están fijados para formar una estructura cíclica seleccionada entre cicloalquilo y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4, C(O)-alquilo C1-C4 y C(O)O-alquilo C1-C4;R3 se selecciona entre alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, entonces dicho alquilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos en cada aparición con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre halógeno, OH, CN, COOR4, CF3, NR4R4, NR4COR4, (NR4)nSO2R4, en el que n es 0 o 1, alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno y O-alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, y en los que pueden tomarse dos sustituyentes en un solo átomo junto con el átomo al que están fijados para formar una estructura cíclica seleccionada entre cicloalquilo y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados entre halógeno, C(O)-alquilo C1-C4, C(O)O-alquilo C1-C4 y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 átomos de halógeno;cada grupo heteroarilo bicíclico representado por R1 puede estar opcionalmente sustituido en cada aparición con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, OH, CN, COOR4, CF3, NR4R4, NR4COR4, (NR4)nSO2R4, en el que n es 0 o 1, NHR5, alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, O-alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno;R4 se selecciona independientemente en cada aparición entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en los que alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente101520sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, O-alquilo, N(alquilo Ci-C4)2, N(alquil Ci-C4)CO-alquilo C1-C4, o se toman los dos grupos R4 junto con el átomo o átomos a los que están fijados para formar un heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 átomos de halógeno o, cuando está presente un sustituyente que comprende un grupo R4 en un alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, el grupo R4 puede tomarse junto con un sustituyente en ese alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno; y R5 se selecciona independientemente entre CO-alquilo, CO-arilo o CO-heteroarilo; y sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. - 2. Una entidad química según la reivindicación 1, en la que R1 se selecciona entre
imagen4 imagen5 en las queRase selecciona entre halógeno y H;R7, R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente entre H, halógeno, CN; R10 y OR10; en los que R10 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno;R11 se selecciona entre H, R10, NR4R4 y NR4COR4;en los que R4 se selecciona independientemente en cada aparición entre H o alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, o los grupos R4 se toman junto con el átomo o los átomos a los que están fijados para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno; y R12 se selecciona entre H, halógeno, OR10 o R10. - 3. Una entidad química según la reivindicación 2, en la que(i) R6 se selecciona entre H y halógeno;R7, R8 y R9 se seleccionan entre H, halógeno, CN, O-alquilo C1-C6y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;R11 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, NR4R4 y NR4COR4; y R12 se selecciona entre H, halógeno, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;(ii) R6, R7, R8, R9 y R12 son H; y R11 se selecciona entre alquilo C1-C6, NR4R4 y NR4COR4;(mí) R6, R8, R9, R11 y R12 son H; y R7 se selecciona entre halógeno, CN, O-alquilo C1-C6, y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2o3 átomos de halógeno; o (iv) R6, R7, R8, R9, R11 y R12 son H.5 4. Una entidad química según la reivindicación 1, en la que R2 es (CH2)pC(R13)2(CH2)qQ, en la que Q es(NR4)nSO2R4, OH o CN, en la que p y q son independientemente 0, 1 o 2, y en la que (i) R13 se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C4, o (ii) un R^se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 o el otro R13 se toma junto con R4, si está presente, para formar un heterocicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, o (iii) los grupos R13 10 se toman junto con el carbono al que están fijados para formar una estructura cíclica seleccionada entre cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4, C(O)-alquilo CrC4y C(O)O-alquilo C1-C4.
- 5. Una entidad química según la reivindicación 4, en la que ambos grupos R13 son H, en la que ambos grupos R13 son metilo o en la que los grupos R13 se toman junto con el carbono al que están para formar ciclopropanilo,15 ciclobutilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, V-etoxicarbonilpiperidinilo o /V-metilpiperidinilo; opcionalmente en la que Q es SO2R4.
- 6. Una entidad química según cualquier reivindicación anterior, en la que, cuando m es 1, el centro quiral obligatorio en la entidad química de Fórmula (I) está en la configuración (S) y en la que, cuando m es 2, el centro quiral obligatorio en la entidad química de Fórmula (I) está en la configuración (R).20 7. Una entidad química según la reivindicación 1, seleccionada entre el grupo que consiste en:
imagen6 imagen7 O'imagen8 imagen9 Oimagen10 imagen11 imagen12 y sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. - 8. Una entidad química seleccionada entre el grupo que consiste en:
imagen13 5 y sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo. - 9. Una composición farmacéutica que comprende una entidad química según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables.
- 10. Una entidad química según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en medicina.
- 11. Una entidad química según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en un procedimiento de 10 tratamiento de una enfermedad o afección en las que está implicada la actividad de ATR.
- 12. Uso de una entidad química según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o una afección en las que está implicada la actividad de ATR.
- 13. La entidad química para su uso según la reivindicación 11 o el uso según la reivindicación 12, en los que la enfermedad o afección, en las que está implicada la actividad de ATR, es una enfermedad o afección asociadas a15 una proliferación aumentada, tal como cáncer.
- 14. La entidad química para su uso o el uso de la reivindicación 13, en los que la enfermedad o afección, en las que está implicada la actividad de ATR, es cáncer de endometrio, cáncer de colon o cáncer de estómago.
- 15. Un producto de combinación que comprende:(A) una entidad química según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8; y 20 (B) otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de cáncer y/o de una enfermedad proliferativa,en el que cada uno de los componentes (A) y (B) está formulado en mezcla con un adyuvante, un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptables.
imagen14 Figura 1(C)imagen15 Fijar en PFA y teñir por yH2AXimagen16 imagen17 sin inhibiciónresultadopositivoimagen18 Figura 1(E)Comp. 1Comp. 2+ Inhibidores de ATRimagen19 - Ui3»
- 4Í1K4 »7 4íí $13*44 ííi *« 7SÍÍ» »i«í Í2S BBt 7»i«:
- Í089W
- SMB7 sis m Ü1 *43 7¡3»J 766 W? 772111 7*1J4
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- 9SHS
- mtm «íilQ 441 Mí «2 147 434337 TS7.M2 7S1473 ífiitM
coenlog [comp. 1] log [comp. 2]imagen20 Compuesto 3Compuesto 11+ Inhibidores de ATRimagen21 - 64.794 74200 72 630 73210 69029 85128 1I0 5S8 162221 17180456 965 56 309 69168 60117 67783 91687 107226 111533 16010079 486 69505 107 896 143973 168803 209577 209914 237379 23713682616 95324 118830 143120 229 301 208431 211584 243 741 288745co(wrl)U ojssndiuoo +Niveles de yH2AX por núcleo (UA)
imagen22 imagen23 Niveles de yH2AX por núcleo (UA)imagen24 100DMSO -Compuesto 3 -Compuesto 11-IIntensidad de RPA por núcleo (UA)imagen25 ►imagen26 102RecuentosDMSOCompuesto 3imagen27 Compuesto 11+ Comp. 2 + Comp. 1 + DMSOsin HUtratado con HUimagen28 53BP1104Compuesto 11imagen29 imagen30 imagen31 +**Compuesto 3 DMSOimagen32 Figura 4(B)- Parámetro
- IV Oral
- F[%>
- - 55,01
- Cmáx (ng/ml)
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imagen33 imagen34 imagen35 1,13 e 3 tu moral total/peso corpsrsl (inocula da-no inoculado!imagen36 vehículo ÍSibíAí 50mg/kg- ICT (H)
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imagen37
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