KR20230088709A - 트리헤테로사이클릭 유도체, 이의 약학적 조성물 및 용도 - Google Patents

트리헤테로사이클릭 유도체, 이의 약학적 조성물 및 용도 Download PDF

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KR20230088709A
KR20230088709A KR1020237012298A KR20237012298A KR20230088709A KR 20230088709 A KR20230088709 A KR 20230088709A KR 1020237012298 A KR1020237012298 A KR 1020237012298A KR 20237012298 A KR20237012298 A KR 20237012298A KR 20230088709 A KR20230088709 A KR 20230088709A
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샤오후이 리우
펑타오 리우
다신 가오
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상하이 드 노보 파마테크 컴퍼니 리미티드
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Abstract

트리헤테로사이클릭 유도체, 이의 약학적 조성물 및 용도이다. 상기 식(I)으로 표시되는 트리헤테로사이클릭 유도체, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 구조를 갖는다. 상기 트리헤테로사이클릭 유도체는 생체 내 및 생체 외에서 모두 ATR 수준을 억제하는 우수한 효과를 가지며, 더 나아가 암과 같은 비정상적인 ATR 수준에 의해 야기되는 질환을 효과적으로 치료할 수 있다.

Description

트리헤테로사이클릭 유도체, 이의 약학적 조성물 및 용도
본 출원은 출원일자가 2020년 10월 16일인 중국 특허원출원 CN202011107416.5, 출원일자가 2021년 1월 25일인 중국 특허출원 CN202110097827.9, 출원일자가 2021년 8월 13일인 중국 특허출원 CN202110929213.2의 우선권을 주장한다. 본 출원은 상기 중국 특허출원의 전문을 인용한다.
본 발명은 트리헤테로사이클릭 유도체, 이의 약학적 조성물 및 치료제에 관한 것으로, 특히 암 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
인간 세포는 매일 수천 건의 DNA 손상을 겪고 있으며, DNA 손상을 일으키는 원인에는 정상적인 세포 기능(예: 산화 대사 산물), DNA 대사 산물(예: 전사 및 복제 중 DNA 자발적 오류) 및 환경 요인(예: 자외선, 이온화 방사선, 유전독소 등) 등이 포함된다. 상기 손상이 올바르게 복구되지 않으면 세포 또는 유기체 활성의 손실로 이어질 수 있으며, DNA 손상의 축적은 게놈의 안정성과 무결성에 영향을 미칠 수 있으며 암 형성을 촉진할 수 있다. DNA 손상은 DNA 염기의 산화 또는 알킬화, DNA 염기의 미스매칭 및 이량체, DNA 백본의 파손 및 불연속성, 가닥 내/가닥 간 DNA 가교와 DNA 구조의 총체적 변화를 통해 발생할 수 있다. 세포 게놈의 안정성과 무결성을 보장하기 위해 세포에는 게놈 무결성과 세포 생존력을 유지하기 위한 세포 주기의 특정 부분에서 이러한 특정 유형의 DNA 손상을 인식하고 처리할 수 있는 복잡한 DNA 손상 반응(DDR) 기전이 있다. 연구에 따르면 건강한 세포에 여러 DDR 기전이 있으며, 이러한 복구 기전이 DNA 복구 중 서로를 보완할 수 있다는 것이 밝혀졌다. (Jackson SP, Nature, 2009, 461(7267), 1071-1078). 많은 암 세포 중 여러 DNA 복구 경로에 결함이 있으므로 손상되지 않은 DNA 복구 경로에 더 큰 의존성을 나타낸다.
실조증 모세혈관확장증 돌연변이 및 Rad3 관련 키나아제 ATR(ataxia telangiectasia mutated and Rad3-related, ATR, FRAP-Related Protein 1이라고 불리움; FRP1; MEC1; SCK1; SECKL1)은 포스파티딜이노시톨-3 키나아제 관련 키나아제(PIKK) 단백질 계열의 구성원으로, DNA 손상 후 세포 반응을 활성화하여 세포 주기 진행을 차단하고 복제 분기점을 안정화하며 DNA를 복구하여 세포 사멸을 방지하는 중요한 키나아제이다(Cimprich K.A., Nature Rev. Mol. Cell Biol., 2008, 9:616-627). ATR은 중단된 복제 분기점을 안정화하는 것을 통해 작용하며, 세포 주기 체크포인트의 활성화와 DNA 손상 복구를 조절한다. ATR이 활성화되면 다운스트림 조절 인자(주로 Chk1, WRN 및 FANCI를 포함)을 조절하는 것을 통해 세 가지 신호 전달 경로를 활성화하여 세포 주기 진행을 차단하고 DNA 복구를 촉진하며 복제 분기점을 안정화한다. RPA로 코팅된 단일 가닥 DNA의 존재가 ATR 활성화의 공동 특징이지만, 어떤 경우에는 ATR이 DNA 헬리카제 폴리머라제 분리 없이, 예를 들어 UV 방사선, 백금 화학 요법 또는 알킬화제 등에 의해 활성화될 수도 있다.
종양 세포의 DNA 복구는 여러 돌연변이의 존재로 인해 결함이 존재할 수 있으며, 이는 손상되지 않은 DNA 복구 경로에 대해 더 큰 의존성을 보이는 것으로 이어진다. 따라서 합성 치사 이론을 기초로 건강한 세포를 보존하면서 특정 종양 세포를 죽이는 데 사용될 수 있다. 화학 요법 및 이온화 방사선을 포함한 현재의 암 치료에서 DNA 손상 및 복제 분기점 중단을 유도함으로써 세포 주기 체크 포인트를 활성화하고 세포 주기를 중단할 수 있다. 이러한 반응 기전은 암세포가 치료에서 살아남도록 돕는 중요한 기전이다. 끊어진 이중 가닥 DNA 또는 복제 스트레스는 ATR을 빠르게 활성화할 수 있으며, 해당 ATR은 Chk1(ATR 기질), p53, DNA 토포이소머라제 2 결합 단백질(TopBP1) 등과 같은 일련의 다운스트림 표적을 개시하여 DNA 복구 및 세포 주기의 중단을 유도할 수 있다. ATR 유전자는 돌연변이가 거의 나타나지 않으므로 암 화학 요법 중에 쉽게 활성화된다. 또한, ATR을 억제하면 몇 가지 치사 상호작용이 생성될 수 있는데, 특히 ATM/p53 경로와 상호작용을 일으킨다. p53은 가장 흔한 종양 억제 유전자 돌연변이이며, ATM/p53 유전자 결함 또는 돌연변이를 갖는 세포의 DNA 복구는 ATR의 활성화에 더 의존한다(Reaper, P.M., Nat. Chem. Biol., 2011, 7, 428-430).
연구에 따르면 X선 시차 상보적 복구 유전자 1, 미스매칭 절단 교차 상보적 복구 유전자 1 등과 같은 특이성 DNA 복구 단백질의 손실은 종양 세포가 ATR 억제 효과에 더 민감하는 것으로 나타났다(Sultana R, PLoS One, 2013, 8(2): e57098). 또한, 저산소 상태의 종양 세포는 복제 스트레스를 유발하여 ATR 억제 효과에 더욱 민감하게 만들 수 있는데, ATR을 억제함으로써 전리방사선 및 화학 요법에 대한 종양 세포의 감수성을 선택적으로 증가시킬 수 있고, 복제 스트레스에 대한 종양 세포의 감수성을 증가시킬 수 있는데, 증가된 수준은 정상 세포보다 몇 배 더 높다(Lecona E, Exp Cell Res, 2014, 329(1): 26-34). 이 외에도 ATR은 텔로미어 상동 재조합을 유지하는 데 필수적이기 때문에 DNA 손상 복구를 위해 텔로미어의 대체 신장 경로에 의존하는 종양 세포도 ATR 억제 효과에 더 민감하다.
ATR 경로는 DNA 손상 반응 기전으로서 종양 세포의 생존에 중요한 역할을 한다. 이의 핵심 인자 ATR의 억제는 ATR 경로 의존성 악성 종양 세포의 사멸을 유도할 수 있으며 정상 세포에는 거의 영향을 미치지 않아 저독성 고효율 표적 약물 개발에 있어서의 이상적인 표적이다. VX970 및 AZD6738의 두가지 소분자 실체는 이미 임상 2상 시험에 진입하였으며, WO2015/084384, WO2017/180723, WO2016/061097, WO2014/140644, WO2007/015632, WO2017/123588, WO2007/046426 등 ATR 경로에 대한 여러 건의 특허가 공개되었으나, 상응하는 약물은 시판되지 않고 있다. 본 발명의 트리헤테로사이클릭 유도체는 ATR 억제제의 개발을 위한 새로운 아이디어를 제공한다.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 신규 트리헤테로사이클릭 유도체, 이의 약학적 조성물 및 용도를 제공하는 것이다. 본 발명의 트리헤테로사이클릭 유도체는 ATR 억제 효과가 우수하고 악성 종양과 같은 ATR에 의해 매개되는 각종 관련 질환을 효과적으로 치료 및/또는 완화시킬 수 있다.
본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 CR3 또는 NR5이고, X1은 CR3a, CR3aR4a 또는 NR5a이며, X2는 CR3b, CR3bR4b 또는 NR5b이고, X3은 연결 결합, CR3c, CR3cR4c 또는 NR5c이며;
U는 N 또는 CH이고;
U1 및 U2는 각각 독립적으로 N 또는 C이되, U1 및 U2는 동시에 N이 아니며;
V는 NR6 또는 CR7이고, V1은 N, NR6a 또는 CR7a이고, V2는 N, NR6b 또는 CR7b이고, V3은 연결 결합, N, NR6c 또는 CR7c이며;
R 1은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R2는 메틸이고;
R3, R3a, R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알키닐, C2-6알케닐, C6-10아릴, C3-8사이클로알칸일, 3원 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C6-10아릴C1-6알킬, C3-8사이클로알킬 C1-6알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 C1-6알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴 C1-6알킬, -SRa, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)N(Rb)ORa, -C(O)NRbS(O)2Ra, -C(=NH)Ra, -NRaRb, -NRbC(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORa, -N(Rb)C(O)NRaRb, -NRbS(O)2Ra, -NRbC(=NH)Ra, -NRbC(=NH)NRbRa, -S(O)1-2Ra, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NCN)Ra, -S(O)(=NRb)Ra 또는 -NRbS(O)2NRaRb이고; 여기서, 상기 C1-6알킬, C2-6알키닐, C2-6알케닐, C6-10아릴, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C6-10아릴C1-6알킬, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 C1-6알킬 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴C1-6알킬은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, 시아노, 니트로, -SRa, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRbS(O)2Ra, -NRaRb, -NRbC(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORa, -N(Rb)C(O)NRaRb, -NRbC(=NH)Ra, -NRbC(=NH)NRaRb, -NRbS(O)2Ra, -NRbS(O)2NRaRb, -S(O)1-2Ra, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NCN)Ra 및 -S(O)(=NRb)Ra에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
R4a, R4b 및 R4c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬 또는 할로C1-6알콕시이고;
R5, R5a, R5b 및 R5c는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알키닐, C2-6알케닐, C6-10아릴, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C6-10아릴C1-6알킬, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴C1-6알킬, -SRa, -ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)N(Rb)ORa, -C(O)NRbS(O)2Ra, -C(=NH)Ra, -S(O)1-2Ra, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NCN)Ra 또는 -S(O)(=NRb)Ra이고; 여기서, 상기 C1-6알킬, C2-6알키닐, C2-6알케닐, C6-10아릴, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C6-10아릴C1-6알킬, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6 알킬 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴C1-6알킬은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, 시아노, 니트로, -SRa, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRbS(O)2Ra, -NRaRb, -NRbC(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORa, -N(Rb)C(O)NRaRb, -NRbC(=NH)Ra, -NRbC(=NH)NRaRb, -NRbS(O)2Ra, -NRbS(O)2NRaRb, -S(O)1-2Ra, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NCN)Ra 및 -S(O)(=NRb)Ra에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
R6, R6a, R6b 및 R6c는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로 C1-6알킬, 할로 C1-6알콕시, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬C1-6알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬이고, 여기서, 상기 C6-10아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, 시아노, -Rc, -ORc, -NRcRd, -N(CN)Rc, -N(ORd)Rc, -S(O)0-2Rc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)NRcRd, -NRdS(O)2Rc 및 -OC(O)Rc에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
R7, R7a, R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬C1-6알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬이고, 여기서, 상기 C6-10아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, 시아노, -Rc, -ORc, -NRcRd, -N(CN)Rc, -N(ORd)Rc, -S(O)0-2Rc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)NRcRd, -NRdS(O)2Rc 및 -OC(O)Rc에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬, 페닐C1-6알킬 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴C1-6알킬이고; 여기서, 상기Ra, Rb, Rc 및 Rd는 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복실, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
하기 식(I)에 기재된 모든 실시형태 및 임의의 실시형태의 조합은 모두 본 발명의 식(I)으로 표시되는 구조식의 범위에 포함된다.
어떤 실시형태에 있어서, R1은 수소 또는 메틸이다.
어떤 실시형태에 있어서, R2는 수소 또는 메틸이다.
어떤 실시형태에 있어서, R1은 수소이고 R2는 메틸이다.
어떤 실시형태에 있어서, 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬, 페닐C1-6알킬 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴C1-6알킬이고; 상기 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복실, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
어떤 실시형태에 있어서, Ra 및 Rb는 이들과 공동으로 연결된 N원자와 함께 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
어떤 실시형태에 있어서, Rc 및 Rd는 이들과 공동으로 연결된 N원자와 함께 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
어떤 실시형태에 있어서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 Ra는 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 할로C1-6알킬 및 할로C1-6알콕시에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
어떤 실시형태에 있어서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 상기 C1-6알킬은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 할로C1-6알킬 및 할로C1-6알콕시에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
어떤 실시형태에 있어서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다.
어떤 실시형태에 있어서, 각각의 Rc는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 상기 C1-6알킬은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 할로C1-6알킬 및 할로 C1-6알콕시에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
어떤 실시형태에 있어서, 각각의 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다.
어떤 실시형태에 있어서, R3은 C1-6알킬, 페닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴C1-6알킬, -NRbS(O)2Ra, -S(O)1-2Ra, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NCN)Ra 또는 -S(O)(=NRb)Ra이고; 여기서, 상기 C1-6알킬, 페닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬C1-6알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, -CN, -SRa, -ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbS(O)2Ra, -S(O)1-2Ra, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NCN)Ra 및 -S(O)(=NRb)Ra에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
어떤 실시형태에 있어서, R3a, R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 또는 할로 C1-6알콕시이다.
어떤 실시형태에 있어서, R3a, R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 수소이다.
어떤 실시형태에 있어서, R4a, R4b 및 R4c는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다.
어떤 실시형태에 있어서, R4a, R4b 및 R4c는 각각 독립적으로 수소이다.
어떤 실시형태에 있어서, R5는 C1-6알킬, 페닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴C1-6알킬, -S(O)1-2Ra, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NCN)Ra 또는 -S(O)(=NRb)Ra이고; 여기서, 상기 C1-6알킬, 페닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬 C1-6알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, -CN, -SRa, -ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbS(O)2Ra, -S(O)1-2Ra, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NCN)Ra 및 -S(O)(=NRb)Ra에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
어떤 실시형태에 있어서, R5a, R5b 및 R5c는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 또는 할로 C3-8사이클로알킬이다.
어떤 실시형태에 있어서, R5a, R5b 및 R5c는 각각 독립적으로 수소이다.
어떤 실시형태에 있어서, 상기R6 및 R7은 각각 독립적으로 5원 내지 6원 헤테로아릴이고; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, 시아노, -Rc, -ORc, -NRcRd, -N(CN)Rc, -N(ORd)Rc, -S(O)0-2Rc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)NRcRd, -NRdS(O)2Rc 및 -OC(O)Rc에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
어떤 실시형태에 있어서, 상기 R6 및 R7은 각각 독립적으로 피롤릴, 피라졸릴 또는 이속사졸릴이고; 상기 피롤릴, 피라졸릴 또는 이속사졸릴은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, 시아노, -Rc, -ORc, -NRcRd, -N(CN)Rc, -N(ORd)Rc, -S(O)0-2Rc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)NRcRd, -NRdS(O)2Rc 및 -OC(O)Rc에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
어떤 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 피롤릴, 피라졸릴 또는 이속사졸릴이다.
어떤 실시형태에 있어서, 상기 R 6 및 R7은 각각 독립적으로 피라졸릴이다.
어떤 실시형태에 있어서, 상기 R6a, R6b 및 R6c는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬이다.
어떤 실시형태에 있어서, 상기 R6a, R6b 및 R6c는 각각 독립적으로 수소이다.
어떤 실시형태에 있어서, 상기 R7a, R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬 또는 할로C1-6알콕시이다.
어떤 실시형태에 있어서, 상기 R7a, R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소이다.
어떤 실시형태에 있어서, X는 CR3, N, O, S, SO2, S(O)(NH), CR3R4 또는 NR5이고; X1은 CR3a, N, O, S, SO2, S(O)(NH), CR3aR4a 또는 NR5a이고; X2는 CR3b, N, O, S, SO2, S(O)(NH), CR3bR4b 또는 NR5b이고; X3은 연결 결합, CR3c, N, O, S, SO2, S(O)(NH), CR3cR4c 또는 NR5c이고; R4는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬 또는 할로C1-6알콕시이다.
어떤 실시형태에 있어서, X는 CR3, N, O, S, CR3R4 또는 NR5이고; X1은 CR3a, N, O, S, CR3aR4a 또는 NR5a이고; X2는 CR3b, N, O, S, CR3bR4b 또는 NR5b이고; X3은 연결 결합, CR3c, N, O, S, CR3cR4c 또는 NR5c이고; R4는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬 또는 할로C1-6알콕시이다.
어떤 실시형태에 있어서, X는 NR5이고, X1은 CR3a, CR3aR4a 또는 NR5a이고, X2는 CR3b, CR3bR4b 또는 NR5b이고, X3은 연결 결합이다.
어떤 실시형태에 있어서, V는N, NR6 또는 CR7이고, V1은 N, NR6a 또는 CR7a이고, V2는 N, NR6b 또는 CR7b이고, V3은 연결 결합, N, NR6c 또는 CR7c이다.
어떤 실시형태에 있어서, V는 NR6 또는 CR7이고, V1은 N 또는 CR7a이고, V2는 N 또는 CR7b이고, V3은 연결 결합, N 또는 CR7c이다.
어떤 실시형태에 있어서, U는 N이다.
어떤 실시형태에 있어서, U1 및 U2는 C이다.
어떤 실시형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에서 일부 기는 다음과 같이 정의되며, 하기에 설명되지 않은 기는 상기 임의의 실시형태에 정의된 바와 같다.
여기서 기
Figure pct00002
는 하기 식 중 임의의 구조이다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
어떤 실시형태에 있어서, 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 식(II)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다.
Figure pct00008
상기 식에서,
U1 및 U2는 각각 C이고, V는 NR6이고, V1은 N 또는 CR7a이고, V2는 N 또는 CR7b이며;
또는 U1은 C이고, U2는 N이고, V는 CR7이고, V1은 N 또는 CR7a이고, V2는 N 또는 CR7b이며;
또는 U1은 N이고, U2는 C이고, V는 CR7이고, V1은 N 또는 CR7a이고, V2는 N 또는 CR7b이며;
R1, R2, U, X, X1, X2, R6, R7, R7a 및 R7b는 상기에 정의된 바와 같다.
어떤 실시형태에 있어서, U1 및 U2는 각각 C이고, V는 NR6이고, V1은 N 또는 CR7a이고, V2는 N 또는 CR7b이다.
U는 N이고, R6은 피롤릴, 피라졸릴 또는 이속사졸릴이고; 상기 피롤릴, 피라졸릴 또는 이속사졸릴은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, 시아노, -Rc, -ORc, -NRcRd, -N(CN)Rc, -N(ORd)Rc, -S(O)0-2Rc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)NRcRd, -NRdS(O)2Rc 및 -OC(O)Rc에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다.
어떤 실시형태에 있어서, 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 식(IIA)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다.
Figure pct00009
상기 식에서,
Figure pct00010
는 이중 결합 또는 단일 결합이고;
X1, X2, V1, V2, 및 R5는 상기에 정의된 바와 같다.
어떤 실시형태에 있어서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
어떤 실시형태에 있어서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH2이다.
어떤 실시형태에 있어서, V1 및 V2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다..
어떤 실시형태에 있어서, R5는 C1-6알킬, 페닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬 C1-6알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴C1-6알킬, -S(O)1-2Ra, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NCN)Ra 또는 -S(O)(=NRb)Ra이고; 여기서, 상기 C1-6알킬, 페닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬 C1-6알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, -CN, -SRa, -ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbS(O)2Ra, -S(O)1-2Ra, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NCN)Ra 및 -S(O)(=NRb)Ra에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, C1-6알킬이고; 상기 C1-6알킬은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 할로C1-6알킬 및 할로C1-6알콕시에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다.
어떤 실시형태에 있어서, 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 식(III)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다.
Figure pct00011
상기 식에서,
U1 및 U2는 각각 독립적으로 C이고, V는 CR7이고, V1은 N 또는 CR7a이고, V2는 N 또는 CR7b이고, V3은 N 또는 CR7c이며;
R1, R2, U, X, X1, X2, R7, R7a, R7b 및 R7c는 상기에 정의된 바와 같다.
어떤 실시형태에 있어서, U는 N이고, R7은 피롤릴, 피라졸릴 또는 이속사졸릴이고; 상기 피롤릴, 피라졸릴 또는 이속사졸릴은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, 시아노, -Rc, -ORc, -NRcRd, -N(CN)Rc, -N(ORd)Rc, -S(O)0-2Rc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)NRcRd, -NRdS(O)2Rc 및 -OC(O)Rc에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
R7a, R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다.
어떤 실시형태에 있어서, 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 식(IIIA)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다.
Figure pct00012
상기 식에서,
Figure pct00013
는 이중 결합 또는 단일 결합이고;
X1, X2, V1, V2, V3 및 R5는 상기에 정의된 바와 같다.
어떤 실시형태에 있어서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
어떤 실시형태에 있어서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH2이다.
어떤 실시형태에 있어서, V1, V2 및 V3은 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.
어떤 실시형태에 있어서, V1은 N이고, V2 및 V3은 각각 독립적으로 CH이다.
어떤 실시형태에 있어서, R5는 C1-6알킬, 페닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴C1-6알킬, -S(O)1-2Ra, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NCN)Ra 또는 -S(O)(=NRb)Ra이고; 여기서, 상기 C1-6알킬, 페닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬C1-6알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, -CN, -SRa, -ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbS(O)2Ra, -S(O)1-2Ra, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NCN)Ra 및 -S(O)(=NRb)Ra에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 상기 C1-6알킬은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 할로C1-6알킬 및 할로C1-6알콕시에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다.
어떤 실시형태에 있어서, 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화합물에서 임의로 선택된다.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 더 제공하며, 이는 다음의 임의의 방법이다.
방법 1:
Figure pct00023
방법 1에서 X, X1, X2, X3, R2 및 R6은 상기에 정의된 바와 같다. 단계 1: 용매(예: N,N-디메틸포름아미드)에서 옥시염화인의 작용 하에 IV-1을 반응시켜 IV-2를 수득하고, 또는 IV-1을 유로트로핀/트리플루오로아세트산 반응계에서 반응시켜 IV-2를 수득한다. 단계 2: 용매(예: 에탄올)에서 IV-2를 적절한 유기 히드라진(예: 헤테로아릴히드라진)과 반응시켜 IV-3을 수득한다. 단계 3: 용매(예: N-메틸피롤리돈)에서 IV-3을 고온 조건에서 폐환시켜 식(IV)으로 표시되는 화합물을 수득한다.
방법 2:
Figure pct00024
방법 2에서 Lev는 이탈기이고, 바람직하게는 할로겐이며, 보다 바람직하게는 염소 및 브롬이고, X, X1, X2, X3, V1, V2, V3, R2 및 R7은 상기 정의된 바와 같다. 용매(예: 1,4-디옥산/물)에서 알칼리성 조건(예: 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산세슘) 하에, 촉매(예: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐)가 존재하는 조건에서, V-1은 커플링 반응을 통해 식(V)으로 표시되는 화합물을 수득한다.
방법 3:
Figure pct00025
방법 3에서 X1, X2, V, V1, V2, V3, U, U1, U2, R2 및 R5는 상기에 정의된 바와 같다.
1) R5가 치환 또는 치환되지 않은 C1-6알킬, 치환 또는 치환되지 않은 C3-8사이클로알킬 C1-6알킬, 치환 또는 치환되지 않은 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬, 치환 또는 치환되지 않은 5원 내지 6원 헤테로아릴C1-6알킬, -S(O)1-2Ra 또는 -S(O)2NRaRb인 경우, D는 할로겐(바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드)이고, VI-1 및 R5-D는 알칼리성 조건에서 친핵성 치환 반응을 거쳐 식(VI)으로 표시되는 화합물을 수득한다.
2) R5가 치환 또는 치환되지 않은 페닐 또는 치환 또는 치환되지 않은 5원 내지 6원 헤테로아릴인 경우, D는 할로겐(바람직하게는 염소 또는 브롬)이고, 알칼리성 조건(예: 탄산칼륨 또는 탄산세슘) 하에 촉매(예: 메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II))가 존재하는 조건에서, VI-1 및 R5-D는 커플링 반응을 통해 식(VI)으로 표시되는 화합물을 수득한다.
3) R5가 치환 또는 치환되지 않은 C3-8사이클로알킬 또는 치환 또는 치환되지 않은 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬인 경우, D는 보론산기 또는 보레이트 에스테르기이고, 알칼리성 조건(예: 탄산나트륨 또는 탄산칼륨) 하에 촉매(예: 아세트산구리)가 존재하는 조건에서, VI-1 및 R5-D는 커플링 반응을 통해 식(VI)으로 표시되는 화합물을 수득한다.
상기 방법 1, 2 또는 3에서, X, X1, X2, X3, V, V1, V2, V3, -R5, -R6 또는 -R7에 아미노기, 하이드록시기 또는 카르복실기가 존재하는 경우, 상기 아미노기, 하이드록시기 또는 카르복실기는 보호기의 보호를 받음으로써 부반응의 발생을 방지한다. 상기 아미노 보호기, 하이드록시 보호기 또는 카르복실 보호기가 존재하는 경우, 기는 후속 탈보호 단계를 거친 후, 식(IV), 식(V) 또는 식(VI)으로 표시되는 화합물을 수득한다. tert-부톡시카르보닐(Boc) 또는 벤질옥시카르보닐(Cbz)기와 같은 임의의 적합한 아미노 보호기는 모두 아미노를 보호하는 데 사용될 수 있다. 보호기로 Boc를 사용하는 경우, 후속 탈보호 반응은 표준 조건, 예를 들어, p-톨루엔술폰산/메탄올계, 메틸렌 클로라이드/트리플루오로아세트산계, 염화수소의 유기 용액계(유기 용액은 에테르 용액, 1,4-디옥산 용액, 메탄올 용액, 에탄올 용액, 이소프로판올 용액을 포함하나 이에 한정되지 않음.) 또는 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트/2,6-루티딘/디클로로메탄계에서 수행될 수 있고; Cbz 보호기는 팔라듐 카본/수소 가스계를 사용하여 탈보호될 수 있다. 벤질, 메톡시메틸(MOM), 2-테트라히드로피라닐(THP), (트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM), 실리콘기(tert-부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴을 포함하나 이에 한정되지 않음)와 같은 임의의 적합한 하이드록시 보호기는 모두 하이드록시 보호기로 사용될 수 있다. 후속의 탈보호 반응은 다음의 표준 조건, 예를 들어, 벤질은 팔라듐 카본/수소계로 탈보호할 수 있고, MOM 보호기는 염화수소 유기 용액계(유기 용액은 에테르 용액, 1,4-디옥산 용액, 메탄올 용액, 에탄올 용액, 이소프로판올 용액을 포함하나 이에 한정되지 않음)으로 탈보호할 수 있고; THP 보호기 및 SEM 보호기는 트리플루오로아세트산/디클로로메탄계에서 탈보호할 수 있고, 실리콘기는 테트라부틸암모늄 플루오라이드/테트라하이드로퓨란계로 탈보호할 수 있다. 임의의 적합한 카르복실 보호기, 예를 들어 카르복실레이트(예를 들어 메틸 카르복실레이트, 에틸 카르복실레이트)의 형성은 모두 카르복실을 보호하기 위해 사용될 수 있고, 후속 탈보호 반응은 표준 조건, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬은 테트라하이드로퓨란, 물 및/또는 메탄올 용매에서 탈보호할 수 있다. 상기 탈보호 반응은 마지막 단계에서 수행하는 것이 바람직하다.
상기 트리헤테로사이클릭 유도체(I)의 약학적으로 허용 가능한 염은 일반적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다.
일반적으로 적합한 용매 또는 용매 조성물에서 유리 염기 또는 산과 화학양론적 또는 과잉 산(무기산 또는 유기산) 또는 염기(무기 염기 또는 유기 염기)를 반응시켜 염을 제조할 수 있다.
본 발명은 약학적 조성물을 더 제공하는데, 이는 치료 유효량의 활성 성분 및 약학적으로 허용 가능한 보조재를 포함하되, 상기 활성 성분은 트리헤테로사이클릭 유도체(I), 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염 중의 하나 또는 복수를 포함한다.
상기 약학적 조성물에서 상기 활성 성분은 비정상적인 ATR 수준에 의해 유발되는 관련 질환에 대한 다른 치료제를 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물에서 상기 약학적으로 허용 가능한 보조재는 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함할 수 있다.
치료의 목적에 따라, 약학적 조성물을 정제, 환제, 분말제, 액체, 현탁액, 유제, 과립제, 캡슐제, 좌제 및 주사제(용액 및 현탁액) 등 여러 유형의 투여 단위 제형으로 제조할 수 있으며, 바람직하게는 액체, 현탁액, 유제, 좌제 및 주사제(용액 및 현탁액) 등이다.
정제 형태의 약학적 조성물을 성형하기 위해 당업계에 공지되고 널리 사용되는 임의의 부형제가 사용될 수 있다. 예를 들어 유당, 백설탕, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스 및 규산 등의 담체; 물, 에탄올, 프로판올, 일반 시럽, 포도당 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스 및 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제; 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말 및 다시마 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리에틸렌 소르비탄의 지방산 에스테르, 라우릴 Na2SO4, 모노글리세리드 스테아레이트, 전분 및 유당 등의 붕해제; 백설탕, 글리세롤 트리스테아레이트, 코코넛 오일 및 경화유 등의 붕해 억제제; 4급 암모늄 염기 및 도데실 Na2SO4 등의 흡착 촉진제; 글리세린, 전분 등과 같은 습윤제; 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트 및 콜로이드 규산 등의 흡착제; 순수 활석, 스테아르산염, 붕산 분말 및 폴리에틸렌 글리콜 등의 윤활제이다. 필요에 따라 일반적인 코팅 재료를 선택하여 당의정, 젤라틴 필름코팅정, 장용코팅정, 필름코팅정, 이중층 필름정 및 다층정을 만들 수 있다.
환제 형태의 약학적 조성물을 성형하기 위해 당업계에 공지되고 널리 사용되는 임의의 부형제가 사용될 수 있는데, 예를 들어 유당, 전분, 코코넛 오일, 경화식물유, 카올린 및 활석 등의 담체; 아라비아검 분말, 트래거캔스 분말, 젤라틴 및 에탄올 등의 결합제; 한천 및 다시마 분말 등의 붕해제 등이다.
좌제 형태의 약학적 조성물을 성형하기 위해 당업계에 공지되고 널리 사용되는 임의의 부형제가 사용될 수 있는데, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 코코넛 오일, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르, 젤라틴 및 반합성 글리세리드 등이다.
주사제 형태의 약학적 조성물을 제조하기 위하여 용액 또는 현탁액을 소독(바람직하게는 염화나트륨, 포도당 또는 글리세린 등을 적당량 첨가)한 후, 혈액과 등장성인 주사제로 제조할 수 있다. 주사제를 제조할 때 당업계에서 일반적으로 사용되는 임의의 담체를 사용할 수도 있다. 예를 들어 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥실화된 이소스테아릴 알코올 및 폴리에틸렌 소르비탄의 지방산 에스테르 등이다. 또한 통상적인 용해제, 완충제 및 진통제 등을 첨가할 수도 있다.
본 발명에서, 약학적 조성물에서 상기 조성물의 함량은 특별히 제한되지 않으며, 넓은 범위 내에서 선택할 수 있는데, 통상적으로 5질량% 내지 95질량%, 바람직하게는 30질량% 내지 80질량%일 수 있다.
본 발명에서 상기 약학적 조성물의 투여 방법은 특별히 제한되지 않는다. 환자의 연령, 성별 및 다른 조건과 증상에 따라 다양한 투여 형태의 제제를 선택하여 투여할 수 있다. 예를 들어 정제, 환제, 용액, 현탁액, 유제, 과립제 또는 캡슐제를 경구 투여하고, 주사제를 단독으로 투여하거나 또는 주사용 수송액(예: 포도당 용액 및 아미노산 용액)과 혼합하여 정맥주사하고; 좌제는 직장 투여한다.
본 발명은 ATR 억제제 제조에 있어서의 트리헤테로사이클릭 유도체(I), 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 더 제공한다. 상기 ATR 억제제는 ATR의 활성 또는 발현(ATR의 비정상적인 활성 또는 과발현 포함)을 억제하는 능력을 나타낸다.
본 발명에서 제공되는 상기 트리헤테로사이클릭 유도체(I), 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학적 조성물은 종양 세포 증식, 종양 세포 사멸 촉진 및/또는 종양 세포 침입에 대한 저항 역할을 한다. 상기 종양 세포 사멸 촉진 효과는 ATR 활성을 억제하는 것을 통해 구현된다.
본 발명은 ATR에 의해 매개되는 관련 질환을 완화 및/또는 예방하기 위한 약물의 제조에 있어서의 상기 트리헤테로사이클릭 유도체(I), 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 암을 치료 및/또는 완화하기 위한 약물의 제조에 있어서의 트리헤테로사이클릭 유도체(I), 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 포유동물 체내에서 항증식 효과를 갖는 약물의 제조에 있어서의 트리헤테로사이클릭 유도체(I), 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 포유동물 체내에서 세포 사멸을 촉진하는 효과를 갖는 약물의 제조에 있어서의 트리헤테로사이클릭 유도체(I), 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 포유동물 체내에서 암 세포 침입에 저항할 수 있는 약물의 제조에 있어서의 트리헤테로사이클릭 유도체(I), 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 암의 치료 및/또는 완화에 있어서의 트리헤테로사이클릭 유도체(I), 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 더 제공하며, 이는 포유동물 치료에 유효량의 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 ATR에 의해 매개되는 관련 질환을 완화 및/또는 예방하기 위한 트리헤테로사이클릭 유도체(I), 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학적 조성물 및 하나 또는 복수의 다른 종류의 치료제 및/또는 치료방법을 결합하여 사용하는 용도를 더 제공한다.
본 발명에서 ATR에 의해 매개되는 관련 질환은 비정상적인 ATR 수준에 의해 유발되는 관련 질환이고, 바람직하게는 증식성 질환, 보다 바람직하게는 암이다.
본 발명에서 상기 ATR에 의해 매개되는 관련 질환에 대한 다른 치료제는 바람직하게는 다른 유형의 암 치료용 치료제이다.
본 발명에서 상기 다른 유형의 암 치료용 치료제는 상기 트리헤테로사이클릭 유도체(I)와 함께 단일 투여의 치료 제형, 또는 각각 선후로 투여하는 치료 제형일 수 있다.
본 발명에서 상기 다른 유형의 암 치료용 치료제는 알킬화제, 토포아제 I/II 억제제, 항유사분열제, 항대사류 약물, 호르몬 및 호르몬 유사체, 항종양 항생제, 소분자 키나아제 억제제, 소분자 면역조절제, 인터페론, 아로마타제 억제제, PARP 억제제, 항종양 백신, 사이토카인, 키메라 항원 수용체 T 세포(CAR-T), 모노클로날 항체 및 방사선 요법 중 하나 또는 복수를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 상기 알킬화제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 질소 머스타드, N-옥사이드-질소 머스타드 염산염, 사이클로부티르산 머스타드, 우라실 질소 머스타드, 사이클로포스파미드, 이소사이클로포스파미드, 티오테파, 카르보퀴논, 트리이민퀴논, 임프로술판토실레이트, 만노술판, 트리오술판, 부술판, 니무스틴염산염, 디브로모만니톨, 멜팔란, 다카르바진, 라니무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조토신, 테모졸로마이드, 프로카바진, 에틸렌이민 유도체, 메탄술포네이트계, 니트로소우레아계, 트리아젠계 중의 하나 또는 복수에서 선택될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 상기 토포아제 I/II 억제제는 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 에다루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 루비테칸, 벨로테칸, 에토포사이드, 티니포사이드, 아드리아마이신, 덱스라족산 및 캄프토테신 중의 하나 또는 복수에서 선택될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 상기 항유사분열제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 파클리탁셀 폴리글루타메이트, 레우로시딘(Leurosidine), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 빈졸리딘, 에토포사이드, 테니포사이드, 익사베필론, 랄로탁셀, 오르타탁셀(ortataxel), 테세탁셀(tesetaxel), tocosal 및 이스핀스 중 하나 또는 복수를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 상기 항대사류 약물은 엽산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 아데노신 데아미나제 억제제, 예를 들어 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록스우리딘(floxuridine), 시타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴 및 겜시타빈 중의 하나 또는 복수에서 선택될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 상기 호르몬 치료제는 포세스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 클로로트라이아니신(chlorotrianisene), 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 다나졸, 디에노게스트, 알릴 에스토레놀(allylestrenol), 게스트리논, 노메게스톤, 타데난(tadenan), 메파트렉신, 라록시펜, 오메록시펜, 레볼메록시펜(levormeloxifene), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 테스토락톤, 항에스트로겐, LH-RH 유도체, 아로마타제 억제제, 항안드로겐, 부신 코르티코스테로이드, 안드로겐 합성 억제제, 레티노산 및 레티노산 대사를 지연시키는 약물 중 하나 또는 복수에서 선택되나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 상기 항종양 항생제는 악티노마이신 D, 독소루비신, 다우노루비신, 블레오마이신, 펠로마이신, 미토마이신 C, 아클라시노마이신, 피라루비신, 에피루비신, 지노스타틴 스티마라머, 이다루비신, 시롤리무스 및 발루비신 중 하나 또는 복수를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 상기 소분자 키나아제 억제제는 엘로티닙, 이마티닙, 아파티닙, 닐로티닙, 크리조티닙, 다사티닙, 파조파닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙, 베무라페닙, 보수티닙, 제피티닙, 아파티닙, 악시티닙, 다브라페닙, 다코미티닙, 닌테다닙, 렌바티닙, 마시티닙, 미도스타우린, 네라티닙, 포나티닙, 라도티닙, 트라메티닙, 브리바닙 알리니네이트(brivanib alaninate), 세디라닙, 카보잔티닙 말레이트, 이브루티닙, 이코티닙, 시파티닙, 코비티닙, 이데라리십, 포나티닙, 알리세르팁(alisertib), 디나시스립(dinaciclib), 린시티닙(linsitinib), 오란티닙(orantinib), 리고세르닙(rigosertib), 티피파르닙(tipifarnib), 티보자닙(tivozanib), 피마세르닙(pimasertib), 부파르리십(buparlisib) 및 페드라티닙(fedratinib) 중의 하나 또는 복수를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 상기 항종양 백신은 합성 펩타이드, DNA 백신 및 재조합 바이러스를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사이토카인 요법은 IL2 및 GM-CSF를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 상기 단일클론항체는 알렘투주맙, 브렌툭시맙, 세툭시맙, 리툭시맙, 데노수맙, 이필리무맙, 오파투무맙, 단일클론항체, 파니투무맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 베바시주맙, 페르투주맙, 카투막수맙, 엘로투주맙, 에프라투주맙, 네시투주맙, 니모투주맙, 토실리주맙, 마투주맙, 잘루투무맙, 아테졸리주맙, 라무시루맙, 니볼루맙, 모가물리주맙, 오카라투주맙, 오레고보맙, 달로투주맙, 오나르투주맙 중의 하나 또는 복수를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 상기 소분자 면역조절제는 TLR7 작용제, TLR8 작용제, TLR9 작용제, IDO 억제제, CD73 억제제, STING 억제제 및 A2AR 길항제 중 하나 또는 복수를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 상기 암 치료에 사용되는 인터페론은 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 인터페론 β, 인터페론 γ-1a 또는 인터페론 γ-n1 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 아로마타제 억제제는 아나스트로졸, 아미노글루테티미드, 엑세메스탄, 파드로졸 및 레트로졸 중 하나 또는 복수를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 상기 PARP 억제제는 올라파립(Olaparib), 니라파립(Niraparib), 루카파립(Rucaparib), 베리파립(Veliparib), SC10914 중 하나 또는 복수를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 상기 암은 전이성 및 비전이성 암을 포함하고, 유전성 및 산발성 암을 더 포함하며, 또한 고형 종양 및 비고형 종양도 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 고형 종양의 구체적인 예는 눈, 뼈, 폐, 위, 췌장, 유방, 전립선, 뇌(교모세포종 및 수모세포종을 포함), 난소(상피세포에서 생성된 기질세포, 생식세포와 간질세포를 포함), 방광, 고환, 척수, 신장(선암종, 윌름스 종양 포함), 입, 입술, 인후, 구강(편평 세포 암종을 포함), 비강, 소장, 결장, 직장, 부갑상선, 담낭, 담관, 자궁경부, 심장, 하인두, 기관지, 간, 요관, 질, 항문, 후두, 갑상선(갑상선 및 수질암을 포함), 식도, 코 인두 뇌하수체, 침샘, 부신 선, 두경부 상피내 신생물(보웬병 및 파제트병 포함), 육종(평활근육종, 횡문근육종, 지방육종, 섬유육종, 골육종 포함), 피부(흑색종, 카포시 육종, 기저세포 암종 및 편평 세포 암종을 포함) 등 관련 종양을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 상기 고형 종양은 바람직하게는 인간의 안구암, 골암, 위암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 뇌암(악성 신경아교종, 수모세포종을 포함하나 이에 한정되지 않음), 난소암, 방광암, 자궁경부암 암, 고환암, 신장암(선암종, 윌름스 암종을 포함하나 이에 한정되지 않음), 구강암(편평 세포 암종 포함), 설암, 후두암, 비인두암, 두경부암, 결장암, 소장암, 직장암, 부갑상선암, 갑상선암, 식도암, 담낭암, 담관암, 자궁경부암, 간암, 폐암(소세포폐암, 비소세포폐암을 포함하나 이에 한정되지 않음), 융모막암종, 골육종, 유잉 종양, 연조직 육종 및 피부암 중 하나 또는 복수이다.
본 발명에서 상기 비고형 종양(혈액계 종양을 포함)의 구체적인 예는 림프성 백혈병(림프세포 백혈병 포함), 림프종, 골수종, 만성 림프성 백혈병(T 세포 만성 림프성 백혈병, B 세포 만성 림프성 백혈병), 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종), 골수 관련 백혈병(급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 포함) 및 AIDs 관련 백혈병 중 하나 또는 복수를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 상기 암은 바람직하게는 비소세포폐암, 소세포폐암, 위암, 식도암, 흑색종, 대장암, 췌장암, 유방암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 뇌암, 방광암, 신장암, 골수종, 간암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 성림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병 및 림프종 중 하나 또는 복수이다.
본 발명에서 상기 포유동물은 바람직하게는 인간이다.
본 발명에서 상기 "종양"과 "암"은 동일한 의미를 갖는다.
본 발명에서 달리 명시되지 않지 않는 한, 용어 “하나 또는 복수의 기에 의해 임의의 위치에서 치환된”은 기에 지정된 하나 또는 복수의 원자 중 임의의 하나 또는 복수의 수소 원자가 지정된 기로 치환된 것을 의미하고 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는 것을 조건으로 하며, 상기 치환은 모두 당업계에서 통상적이고 합리적인 치환이다. 예를 들어, Ra는 선택적으로 1개 내지 3개의 기에 의해 임의의 위치에서 치환되며, 이는 Ra가 임의의 위치에서 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 합리적으로 치환될 수 있음을 의미한다.
본 발명에서 임의의 변량의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다. 예를 들어, V는 NR6 또는 CR7이고, V1은 N, NR6a 또는 CR7a이고, V2는 N, NR6b 또는 CR7b이고, V3은 연결 결합, N, NR6c 또는 CR7c인 경우, V, V1, V2 및 V3은 하기 임의의 안정한 조합을 포함한다: 1) V는 NR6이고, V1은 N 또는 CR7a이고, V2는 N 또는 CR7b이고, V3은 연결 결합이고, 2) V는 CR7이고, V1은 N 또는 CR7a이고, V2는 N 또는 CR7b이고, V3은 연결 결합이고, 3) V는 CR7이고, V1은 N 또는 CR7a이고, V2는 N 또는 CR7b이고, V3은 N 또는 CR7c이고, 4) V는 CR7이고, V1은 N 또는 CR7a이고, V2는 NR6b이고, V3은 연결 결합이며, 또는 5) V는 CR7이고, V1은 NR6a이고, V2는 N 또는 CR7b이고, V3은 연결 결합이다.
본 발명에서 화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량이 한 번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다.
본 발명에서 달리 명시되지 않는 한, “
Figure pct00026
”는 고리형기에 포함되어 이 고리형기가 방향족 고리 또는 비방향족 고리임을 의미하고; “
Figure pct00027
”는 고리형기에 포함되어 이 고리형기가 방향족 고리인 것을 의미한다. 예를 들어, 기
Figure pct00028
는 5원 내지 6원 방향족 고리 또는 5원 내지 6원 비방향족 고리이고, X, X1, X2 및 X3은 상기에 정의된 바와 같다. 기
Figure pct00029
는 5원 내지 6원 방향족 고리이고, X, X1, X2 및 X3은 상기에 정의된 바와 같다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에 기재된 하기 용어는 다음과 같은 의미를 가진다.
용어 “알킬”은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭하며, 바람직하게는 1개 내지 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1개 내지 8개, 1개 내지 6개 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자이며, 알킬의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 1,1-디메틸프로필, 1, 2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 4,4-디메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 운데실, 도데실 및 이들의 여러 이성질체 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 “사이클로알킬”은 3개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화(1개 또는 2개의 이중 결합을 포함)인 단일고리 또는 축합고리기를 지칭한다. “모노사이클릭 사이클로알킬”은 바람직하게는 3원 내지 10원 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 보다 바람직하게는 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원모노사이클릭 사이클로알킬이다. 상기 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로데실, 사이클로도데실, 사이클로헥세닐, 2,3-디히드로-1-H-인덴, 데카하이드로나프탈렌 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 사이클로알킬은 고리 중 임의의 탄소 원자를 통해 모체 분자에 연결될 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 탄소 원자와 질소, 산소 또는 황 등에서 선택된 헤테로원자로 구성된 포화 또는 부분적으로 불포화된(1개 또는 2개의 이중 결합을 포함하는) 3원 내지 20원 비방향족 고리형기를 지칭하고, 상기 고리형기는 단일고리 또는 축합고리기일 수 있으며, 본 발명에서 헤테로사이클로알킬 중 헤테로원자의 개수는 바람직하게는 1개, 2개, 3개 또는 4개이며, 헤테로사이클로알킬 중 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있다. 질소 원자는 선택적으로 다른 기에 의해 더한층 치환되어 3급 아민 또는 4급 암모늄염을 형성할 수 있다. 상기 헤테로사이클로알킬은 바람직하게는 3원 내지 10원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 보다 바람직하게는 3원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이다. 상기 헤테로사이클로알킬의 예는 아지리디닐, 테트라하이드로퓨란-2-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 티오모르폴린-S-옥사이드-4-일, 피페리딘-1-일, N-알킬피페리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, N-알킬피롤리딘-2-일, 피페라진-1-일, 4-알킬피페라진-1-일 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 사이클로알킬은 고리 중 임의의 고리 원자를 통해 모체 분자에 연결될 수 있다. 상기 고리 원자는 구체적으로 고리 골격을 구성하는 탄소 원자 및/또는 질소 원자를 지칭한다.
용어 “비방향족기” 또는 “비방향족고리”는 상기 사이클로알킬 및/또는 헤테로사이클로 알킬의 정의를 포함하는 “사이클로알킬” 및/또는 “헤테로사이클로알킬”을 지칭한다.
용어 “사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬이 알킬을 통해 모핵 구조와 연결됨을 의미한다. 따라서 "사이클로알킬알킬"은 상기 알킬 및 사이클로알킬의 상기 정의를 포함한다.
용어 “헤테로사이클로알킬알킬"은 헤테로사이클로알킬이 알킬을 통해 모핵 구조와 연결됨을 의미한다. 따라서 "헤테로사이클로알킬알킬"은 상기 알킬 및 헤테로사이클로알킬의 정의를 포함한다.
용어 "알콕시"는 알킬옥시, 사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클로알킬옥시를 포함하는 산소 브릿지를 통해 연결된 상기 탄소 원자의 개수를 갖는 고리형 또는 비고리형 알킬을 지칭한다. 따라서 "알콕시"는 상기 알킬, 헤테로사이클로알킬 및 사이클로알킬의 정의를 포함한다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 비방향족 탄화수소를 지칭한다. 여기서 1개 내지 3개의 탄소-탄소 이중결합이 있으며, 바람직하게는 1개의 탄소-탄소 이중결합이 있을 수 있다. 용어 "C2-4알케닐"은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐을 지칭하고, 용어 "C2-6알케닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐을 지칭하고, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 2-메틸부테닐 및 사이클로헥세닐을 포함한다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 탄화수소를 지칭한다. 여기서 1개 내지 3개의 탄소-탄소 삼중결합이 있으며, 바람직하게는 1개의 탄소-탄소 삼중결합이 있을 수 있다. 용어 "C2-6알키닐"은 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함하는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐을 지칭한다.
용어 "아릴"은 임의의 안정적인 6원 내지 10원 단일고리 또는 축합된 방향족기를 지칭하며, 여기서 상기 축합된 방향족기 중 적어도 하나의 고리는 벤젠고리이고, 나머지 고리는 벤젠고리, 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 2,3-인다닐, 비페닐, 벤조[d][1,3]디옥솔라닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조[b]티에닐, 벤조피라닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 2,2-디옥시-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸릴, 1,1-디히드로벤조티오피라닐옥사이드, 1,1-디옥시-2,3-디히드로벤조[b]티오페닐, 1-이미노-1-옥소-2,3-디하이드로벤조[b]티에닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸릴을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 중 적어도 하나의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황에서 선택된 헤테로원자에 의해 치환되어 형성된 방향족 고리기를 지칭하고, 이는 5원 내지 7원 단일고리 구조 또는 7원 내지 12원 축합고리 구조일 수 있으며, 여기서 상기 축합고리 구조 중 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴이고 나머지 고리는 선택적으로 방향족 고리, 헤테로아릴 고리, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 본 발명에서 헤테로 원자의 개수는 바람직하게는 1개, 2개, 3개 또는 4개이고, 헤테로아릴 중 질소 원자는 선택적으로 산화될 수 있다. 상기 헤테로아릴은 바람직하게는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다진-3(2H)-오닐, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-테트라졸릴, 1H-인다졸릴, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딜, 1H-피라졸로[3,4-c]피리딜, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딜, 1H-인돌릴, 1H-벤즈이미다졸릴, 1H-벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 1H-피롤로[3,2-c]피리딜, 1H-피롤로[2,3-c]피리딜, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딜, 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐 또는 7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c ]피리디닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 “방향족기” 또는 “비방향족고리”는 상기 아릴 및/또는 헤테로아릴의 정의를 포함하는 “아릴” 및/또는 “헤테로아릴”을 지칭한다.
용어 “아릴알킬"은 아릴이 알킬을 통해 모핵 구조와 연결되는 것을 지칭한다. 따라서 "아릴알킬"은 상기 알킬 및 아릴의 정의를 포함한다.
용어 “헤테로아릴알킬"은 헤테로사이클로알킬이 알킬을 통해 모핵 구조와 연결되는 것을 지칭한다. 따라서 "헤테로아릴알킬"은 상기 알킬 및 헤테로아릴의 정의를 포함한다.
용어 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 “할로알킬”은 할로겐에 의해 임의로 치환된 알킬을 지칭한다. 따라서 "할로알킬"은 상기 할로겐 및 알킬의 정의를 포함한다.
용어 “할로알콕시”는 할로겐에 의해 임의로 치환된 알콕시를 지칭한다. 따라서 "할로알콕시"는 상기 알킬 및 알콕시의 정의를 포함한다.
용어 "아미노"는 -NH2를 지칭하고, 용어 "알킬아미노"는 아미노기에서 적어도 하나의 수소 원자가 알킬에 의해 치환되는 것을 지칭하고, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)(CH2CH3)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 따라서 "알킬아미노"는 상기 알킬 및 아미노의 정의를 포함한다.
용어 “니트로”는 -NO2를 지칭한다.
용어 “시아노”는 -CN을 지칭한다.
용어 “카르복실”은 -C(O)OH를 지칭한다.
기호 "="는 이중 결합을 의미한다.
본 발명에서 상기 "실온"은 15℃ 내지 30℃를 지칭한다.
본 발명의 상기 “약학적으로 허용 가능한 염”은 Berge, et al., "Pharmaceutically possible salts", J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)에서 언급되었으며, 의약 화학자들에게 자명한 바와 같이, 상기 염은 기본상 독성이 없고 필요한 약동학적 특성, 기호성, 흡수, 분포, 대사 또는 배설 등을 제공한다. 본 발명의 화합물은 산성기, 염기성기 또는 양성기를 가질 수 있으며, 대표적인 약학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 화합물을 산과 반응시켜 제조한 염을 포함하며, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 인산일수소염, 인산이수소염, 메타인산염, 피로인산염, 질산염, 아세테이트, 프로피오네이트, 카파레이트, 카프릴레이트, 포르메이트, 아크릴레이트, 이소부틸레이트, 헥사노에이트, 헵타노에이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 벤조에이트, 메틸벤조에이트, 프탈레이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, (D,L)-주석산, 구연산, 말레산, (D,L)-말산, 푸마르산, 숙신산, 숙시네이트, 락테이트, 트리플레이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 만델레이트, 피루베이트, 스테아레이트, 아스코르베이트, 살리실레이트이다. 본 발명의 화합물이 산성기를 함유하는 경우, 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 암모니아, 알킬아민, 하이드록시알킬아민, 아미노산(라이신, 아르기닌), N-메틸글루카민과 같은 유기 염기 염 등으로 형성된 염을 더 포함한다.
본 발명의 상기 “이성질체”는 본 발명에서 식(I)으로 표시되는 화합물이 비대칭 중심 및 라세미체, 라세미체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체를 가질 수 있는 것을 지칭하며, 이러한 이성질체는 입체 이성질체, 기하 이성질체 및 아트로프 이성질체는 모두 본 발명에 포함된다. 본 발명에서 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 입체 이성질체의 형태로 존재하는 경우(예를 들어 하나 또는 복수의 비대칭 탄소 원자를 함유), 개별 입체 이성질체(거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 이들의 혼합물은 본 발명에 포함된다. 본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 염의 개별 이성질체 및 이 중 하나 또는 복수의 카이랄 중심이 반전된 이성질체와의 혼합물을 더 포함한다. 본 발명의 범위에는 입체 이성질체의 혼합물 및 정제된 거울상이성질체 또는 거울상이성질체/부분입체이성질체가 풍부하게 함유된 혼합물이 포함된다. 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 모든 가능한 상이한 조합의 입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 본 발명은 상기 정의된 모든 구체적인 기의 입체 이성질체의 모든 조합과 하위 조합을 포함한다. 본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 기하 이성질체를 더 포함하며, 상기 기하 이성질체는 시스 트랜스 이성질체를 포함한다.
본 분야의 상식에 어긋나지 않는 것을 전제로, 상기 각 바람직한 조건을 임의로 조합하면 본 발명의 각 바람직한 실시예가 얻어진다.
본 발명에 사용되는 시약 및 원료는 모두 시판을 통해 얻을 수 있다.
도 1은 화합물 2(5mg/kg, 10mg/kg, 20mg/Kg, p.o.) 및 양성 대조군 AZD6738(20mg/kg, p.o.)이 OCI-LY19 인간 B 세포 림프종 마우스 피하 이식 종양 모델에서의 종양 체적 변화 곡선이다.
아래 실시예를 통하여 본 발명을 더한층 설명하지만, 본 발명은 설명된 실시예의 범위로 한정되지 않는다. 하기 실시예에 구체적인 조건이 표시되지 않은 실험방법은 통상적인 방법 및 조건에 따라, 또는 제품 설명서에 따라 선택된다.
본 발명의 실시예에서 사용되는 약어의 의미는 다음과 같다.
본 발명의 화합물의 구조는 핵 자기 공명(1H NMR) 및/또는 질량 분석법(MS)에 의해 식별될 수 있다.
1H NMR 화학적 변위(δ)는 PPM(10-6)으로 기록된다. NMR은 Bruker AVANCE-400 분광계에서 수행된다. 적합한 용매는 중수소화 클로로포름(CDCl3), 중수소화 메탄올(CD3OD), 중수소화 디메틸설폭사이드(DMSO-d6)이며, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이다.
저해상도 질량 스펙트럼(MS)은 Ultimate 3000 HPLC-MSQ Plus MS 질량 분석기로 측정, Kinetex 2.6u C18 100A(50×4.6mm) LCMS-02-001를 사용, ESI 소스, 구배 용리 조건은 95% 용매 A 및 5% 용매 B(1.5분 미만 또는 3분 초과), 다음으로 5% 용매 A 및 95% 용매 B(1.5분 내지 3분), 백분율은 전체 용매 체적에서 점유하는 어느 한 용매의 체적 백분율이다. 용매 A: 10mM NH4HCO3(aq); 용매 B: 아세토니트릴;
본 발명의 화합물 및 중간체는 통상적인 분취용 실리카겔 플레이트 또는 플래시 분리기를 사용하여 분리 정제할 수 있으며, 용리 시스템은 EtOAc/PE 시스템 또는 DCM/MeOH 시스템일 수 있다. 또한 분취용 HPLC를 사용하여 분리할 수도 있다.
고성능 액체 크로마토그래피(prep-HPLC)는 SHIMADZU LC-20을 사용하여 액체 크로마토그래피를 제조하고 크로마토그래피 컬럼은 waters xbridge Pre C18, 10um, 19×260 mm이다. 알칼리성 조건의 용리 구배, 이동상 B: 15~70%(v/v%), 용리 시간 20분, 이동상 A: 10mM NH4HCO3(aq), 이동상 B: 아세토니트릴. 산성 조건의 용리 구배, 이동상 B: 15% 내지 55%(v/v%), 용리 시간 20분, 이동상 A: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액, 이동상 B: 아세토니트릴. 검출 파장: 214nm 및/또는 254nm 및/또는 262nm, 유속: 10.0mL/분.
본 발명의 실시예에 기재된 상기 마이크로파 반응은 Biotage® Initiator+Microwave System EU(356006) 형 마이크로파 반응기를 사용한다. 본 발명에서 달리 명시되지 않는 한, 모든 실시예의 반응은 질소 분위기 또는 아르곤 분위기에서 수행된다.
박층 실리카겔 플레이트(prep-TLC)는 옌타이 황해 HSGF254 또는 칭다오 GF254 실리카겔 플레이트이다.
플래시 분리기(flash 컬럼 크로마토그래피)(flash system/CheetahTM)는 Agela Technologies MP200을 사용하고, 보조 분리 컬럼은 Flash columm Silica-CS(80g), Cat No. CS140080-0이다.
본 발명의 수소 분위기는 다음과 같은 방법으로 구현될 수 있다: 1) 약 1L 체적의 수소 풍선에 반응계를 연결하고, 2) 상압에서 반응계에 직접 수소를 지속적으로 도입하고, 3) 밀봉된 튜브로 수소를 치환한 후 밀봉한다.
본 발명에서 달리 명시되지 않는 한, 모든 실시예의 반응은 모두 질소 가스 또는 아르곤 가스의 보호 하에 수행된다.
실시예 1: (R)-3-메틸-4-(1-(메틸술포닐)-6-(1H-피라졸-3-일)-1,6-디하이드로피라졸로[3,4-b]피롤로[2,3-d]피리딘-4-일)모르폴린 트리플루오로아세테이트(화합물 1)의 합성
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
단계 1: -70℃에서 2,6-디플루오로-4-요오도피리딘(1.0g, 4.15mmol)의 테트라하이드로퓨란(10mL) 용액에 리튬 디이소프로필아미드의 테트라하이드로퓨란 용액(2.0M, 2.2mL, 4.46mmol)을 적가하고, 반응계를 해당 온도에서 30분 동안 교반하고 메틸 포르메이트(412mg, 5.58mmol)를 상기 반응계에 가한 다음, 1시간 동안 계속 교반하였다. 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 분리 및 감압농축하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 1/4)로 정제하여 화합물 1.1(300mg , 수율: 27%)을 수득하였으며 황색 고체였다.
단계2: 화합물 1.1(250mg, 0.93mmol)의 에탄올(95%, 5mL) 용액에 3-하이드라지노-1H-피라졸(91mg, 0.93mmol)을 가하고 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 빙수욕하에서 반응계에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 천천히 가하여 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기상을 분리 및 감압농축하여 화합물 1.2(130mg, 수율: 40%)를 수득하였으며 황색 고체였다.
단계 3: 화합물 1.2(130mg, 0.37mmol)의 N-메틸피롤리돈(2mL) 용액을 200℃에서 15분 동안 마이크로파 반응시켰다. 반응액을 물에 직접 붓고 여과하였다. 케이크를 진공 건조시킨 후 화합물 1.3(150mg, 조질의 생성물)을 수득하였고 황색의 고체였다. m/z: [M+H] + 330.0.
단계 4: 화합물 1.3(80mg, 0.24mmol)의 디메틸설폭사이드(3mL) 용액에 (R)-3-메틸모르폴린(48mg, 0.48mmol)을 가하고 반응액을 145℃에서 1시간 동안 교반하였다. 다음, 반응액을 물에 붓고 여과하였다. 케이크를 건조시킨 후, 화합물 1.4(70mg, 수율: 71%)를 수득하였고 황색의 고체였다. m/z: [M+H] + 411.0.
단계 5: 빙욕의 조건 하에 화합물 1.4(130mg, 0.32mmol)의 테트라하이드로퓨란(3mL) 용액에 수소나트륨(60%, 14mg, 0.35mmol)을 가하고, 반응액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(73mg, 0.44mmol)를 상기 반응액에 가하고 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 반응을 퀀칭시키고 에틸아세테이트로 수상을 추출하고 유기상을 분리 및 감압농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 1/3)로 잔류물을 정제하여 화합물 1.5(90mg, 수율: 52%)를 수득하였고 황색 유상 물질이었다. m/z: [M+H] + 541.3.
단계 6: 화합물 1.5(26mg, 0.25mmol)의 1,4-디옥산(3mL) 용액에 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈(26mg, 0.25mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(9mg, 0.01mmol), S-(+)-1,1'-비나프틸-2,2'-비스디페닐포스핀(6mg, 0.01mmol) 및 탄산세슘(32.5mg, 0.1mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스로 반응계를 치환한 후, 질소 분위기 하에서 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 바로 감압농축하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 1/1)로 잔류물을 정제하여 화합물 1.6(40mg, 수율: 78%)를 수득하였고 황색 유상 물질이었다. m/z: [M+H] + 518.2.
단계 7: 빙욕의 조건 하에 화합물 1.6(150mg, 0.29mmol)의 디클로로메탄(3mL) 용액에 삼불화붕소 에테르(62mg, 0.44mmol)를 가하고 반응액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 퀀칭시키고 수상을 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 합하고 감압농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=1/3)로 정제하여 화합물 1.7(17mg, 수율: 13%)을 수득하였고 황색 유상 물질이었다. m/z: [M+H] + 454.2.
단계 8: 빙욕의 조건 하에 화합물 1.7(17mg, 0.04mmol)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액에 수소나트륨(60%, 2.4mg, 0.06mmol)을 가하고, 반응액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 상기 반응액에 메탄술포닐 클로라이드(6.8mg, 0.06mmol)를 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물로 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기상을 합하고 분리 및 감압농축하여 화합물 1.8(20mg, 조질의 생성물)을 수득하였으며 황색 유상 물질이었다. m/z: [M+H] + 532.2.
단계 9: 빙욕의 조건 하에, 화합물 1.8(20mg, 조질의 생성물)의 디클로로메탄(0.7mL) 용액에 트리에틸실란(33mg, 0.29mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.5mL)을 가하고 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 바로 감압농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(산성 조건)로 정제하여 화합물 1(1.16mg, 2단계 수율: 6%)을 수득하였고 회색 고체였다. m/z: [M+H] +402.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.0Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4Hz, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 3.98- 3.95 (m, 2H), 3.81-3.53 ( m, 7H), 1.26 (d, J = 6.8Hz, 3H).
실시예 2: (R)-3-메틸-4-(1-(메틸술포닐)-6-(1H-피라졸-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피라졸로[3,4-b]피롤로[2,3-d]피리딘-4-일)모르폴린 트리플루오로아세테이트(화합물 2)의 합성
Figure pct00033
Figure pct00034
단계 1: 2,6-디플루오로-4-요오도피리딘(4.0g, 16.6mmol) 및 (R)-3-메틸모르폴린(1.68g, 16.6mmol)의 디메틸설폭사이드(30mL) 용액을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 가하여 반응을 퀀칭시켰다. 에틸아세테이트로 수상을 추출하고 유기상을 합하고 순차적으로 물과 포화 식염수로 세척하였으며 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 3/2)로 정제하여 화합물 2.1(4.4g, 수율: 82%)을 수득하였고 무색 유상 물질이었다. m/z: [M+H] +323.0.
단계 2: 화합물 2.1(4.4g, 13.6mmol), 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈(7.2g, 68.0mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(576mg, 0.68mmol), S-(+)-1,1'-비나프틸-2,2'-디페닐포스핀(396mg, 0.63mmol), 탄산세슘(5.9g, 18.2mmol) 및 1,4-디옥산(30mL)의 혼합물을 질소 가스로 3회 치환한 다음, 질소 분위기 하에 100℃에서 반응계를 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 여과하고 여액을 감압농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 1/1)로 잔류물을 정제하여 화합물 2.2(3.0g, 수율: 74%)를 수득하였고 황색 유상 물질이었다. m/z: [M+H]+ 300.2.
단계 3: -10℃에서 화합물 2.2(3.0g, 10.0mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액을 삼염화알루미늄(5.3g, 40.0mmol)의 디클로로메탄(40mL) 현탁액에 가하고, -10℃에서 20분 동안 교반한다. 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 수상을 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 1/3)로 정제하여 화합물 2.3(1.56g , 수율: 66%)을 수득하였으며 황색 고체였다. m/z: [M+H] +236.2.
단계 4: 시아노수소화붕소나트륨(1.49g, 23.7mmol)를 화합물 2.3(2.8g, 11.8mmol)의 아세트산(25mL) 용액에 가하고 수득된 혼합물을 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 천천히 붓고 에틸아세테이트로 수상을 추출하고 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 1/4)로 잔류물을 정제하여 화합물 2.4(1.65g, 수율: 59%)를 수득하였으며 황색 유상 물질이었다. m/z: [M+H] +238.2.
단계 5: 빙욕의 조건 하에 화합물 2.4(1.6g, 6.72mmol)의 피리딘(5.0mL) 용액에 메탄술포닐 클로라이드(1.0mL)를 가하고 반응액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 1/2)로 잔류물을 정제하여 화합물 2.5(1.7g , 수율: 80%)을 수득하였으며 황색 유상 물질이었다. m/z: [M+H] +316.2.
단계 6: 헥사트로핀(3.3g, 23.5mmol)을 화합물 2.5(1.86g, 5.9mmol)의 트리플루오로아세트산(20mL) 용액에 가하고 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 1/2)로 잔류물을 정제하여 화합물 2.6(0.24g, 수율: 12%)을 수득하였으며 황색 고체였다. m/z: [M+H] +344.2.
단계 7: 3-하이드라지노-1H-피라졸(0.34g, 3.49mmol)을 화합물 2.6(0.24g, 0.7mmol)의 에탄올(95%, 5mL) 용액에 가하고 반응액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하여 화합물 2.7(0.3g, 조질의 생성물)을 수득하였으며 황색 고체였다. m/z: [M+H] +424.2.
단계 8: 화합물 2.7(0.3g, 조질의 생성물)의 N-메틸피롤리돈(4mL) 용액을 180℃에서 20분 동안 마이크로파 반응시켰다. 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하여 잔류물을 prep-HPLC(산성 조건)로 정제하여 화합물 2(136mg, 2단계 수율: 38%)을 수득하였고 황색 고체였다. m/z: [M+H] +404.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.24 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4.0Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.0Hz, 1H), 4.20-4.02 (m, 3H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 3H), 3.41-3.28 (m, 2H), 3.24-3.10 (m, 5H), 1.18 (d, J = 8.0Hz, 3H).
실시예 3: (R)-N,N-디메틸-4-(3-메틸모르폴린)-6-(1H-피라졸-3-일)피라졸로[3,4-b]피롤로[2,3-d]피리딘-1(6H)-술폰아미드 트리플루오로아세테이트(화합물 3)의 합성
Figure pct00035
화합물 1의 합성법을 이용하여 단계 8의 메탄술포닐 클로라이드를 디메틸아미노술포닐 클로라이드로 대체하여 화합물 3을 수득하였고 회백색 고체였다. m/z: [M+H]+ 431.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.04-7.02（m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.05-4.03 (m, 2H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 4H), 2.89 (s, 6H), 1.41 (d, J = 6.4Hz, 3H).
실시예 4: (R)-N,N-디메틸-4-(3-메틸모르폴린)-6-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로피라졸로[3,4-b]피롤로[2,3-d]피리딘-1(6H)-술폰아미드 트리플루오로아세테이트(화합물 4)의 합성
Figure pct00036
Figure pct00037
단계 1: 빙욕의 조건 하에 화합물 2.3(0.4g, 1.7mmol)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액에 수소나트륨(136mg, 3.4mmol)을 가하고 반응액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 디메틸아미노술포닐 클로라이드(0.4g, 3.4mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 1/1)로 잔류물을 정제하여 화합물 4.1(0.45g , 수율: 77%)을 수득하였으며 황색 유상 물질이었다. m/z: [M+H] +343.2.
단계 2: 화합물 4.1(0.45g, 1.3mmol)을 보란 테트라하이드로퓨란 착물(5mL, 5.0mmol)에 가하고 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올(5mL)을 가하고 반응계를 환류하여 48시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 2/1)로 정제하여 화합물 4.2(0.1g, 수율: 22%)를 수득하였고 황색 고체였다. m/z: [M+H] +345.2.
단계 3: 빙욕의 조건 하에 N,N-디메틸포름아미드(2.0mL)에 옥시염화인(0.5mL)을 천천히 적가하고 반응액을 30분 동안 교반한 다음, 화합물 4.2(80mg, 0.23mmol)를 상기 반응액에 가하고 반응계를 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하여 화합물 4.3(39mg, 수율: 44%)을 수득하였으며 황색 고체였다. m/z: [M+H] +373.2.
단계 4: 3-하이드라지노-1H-피라졸(50mg, 0.51mmol)을 화합물 4.3(38mg, 0.1mmol)의 에탄올(95%, 3mL) 용액에 가하고 반응액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 물로 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하여 화합물 4.4(38mg, 조질의 생성물)을 수득하였으며 황색 고체였다. m/z: [M+H] +453.2.
단계 5: 화합물 4.4(38mg, 조질의 생성물)의 N-메틸피롤리돈(4mL) 용액을 180℃에서 20분 동안 마이크로파 반응시켰다. 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하여 잔류물을 prep-HPLC(산성 조건)로 정제하여 화합물 4(5.2mg, 2단계 수율: 9%)을 수득하였고 담황색 고체였다. m/z: [M+H] +433.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.39 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.25-3.97 (m, 4H), 3.75-3.55 (m, 5H), 3.32-3.12 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 1.26 (d, J = 8.0Hz, 3H).
실시예 5: (R)-4-(3-메틸모르폴린)-6-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로피라졸로[3,4-b]피롤로[2,3-d]피리딘-1(6H)-술폰아미드(화합물 5)의 합성
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
단계 1: 빙욕의 조건 하에 화합물 2.4(238mg, 1.0mmol)의 테트라하이드로퓨란(10mL) 용액에 수소나트륨(80mg, 2.0mmol)을 가하고, 반응계를 해당 온도에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 벤질 클로로포르메이트(340mg, 2.0mmol)를 가하고 반응액을 실온에서 밤새 교반하고 물을 가하여 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 1/2)로 정제하여 화합물 5.1(250 mg, 수율: 67%)을 수득하였으며 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 372.2.
단계 2: 옥시염화인(0.5mL)을 화합물 5.1(150mg, 0.4mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 천천히 적가하고 반응액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 1/2)로 잔류물을 정제하여 화합물 5.2(100mg , 수율: 63%)을 수득하였으며 황색 유상 물질이었다. m/z: [M+H] + 400.2.
단계 3: 3-하이드라지노-1H-피라졸(75mg, 0.75mmol)을 화합물 5.2(100mg, 0.25mmol)의 디클로로메탄(1mL) 및 에탄올(1mL) 혼합 용액에 가하고 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하여 화합물 5.3(167mg, 조질의 생성물)을 수득하였으며 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 480.2.
단계 4: 화합물 5.3(167mg, 조질의 생성물)의 N-메틸피롤리돈(3mL) 용액을 180℃에서 2시간 동안 마이크로파 반응시켰다. 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=0 내지 3/100)로 잔류물을 정제하여 화합물 5.4(60mg , 수율: 52%)을 수득하였으며 황색 유상 물질이었다. m/z: [M+H]+ 460.2.
단계5: 화합물 5.4(60mg, 0.13mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(52mg, 0.4mmol), (Boc)2O(44mg, 0.2mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘( 3mg)을 가하고 반응액을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 바로 감압농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 1/2)로 정제하여 화합물 5.5(40mg, 수율: 55%)를 수득하였고 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 560.2.
단계 6: 화합물 5.5(40mg, 0.07mmol)의 메탄올(4mL) 용액에 Pd/C(10%, 40mg)를 가하고 반응계를 수소 가스로 치환한 후, 수소 분위기하에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압농축하여 화합물 5.6(30mg, 수율: 100%)를 수득하였고 황색의 고체였다. m/z: [M+H]+ 426.2.
단계 7: 화합물 5.6(60mg, 0.14mmol)의 피리딘(10mL) 용액에 N-(tert-부톡시카보닐)술포닐 클로라이드(27mg, 0.12mmol)를 가하고 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하여 화합물 5.7(20mg, 수율: 24%)을 수득하였으며 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 605.2.
단계 8: 화합물 5.7(20mg, 0.03mmol)의 디클로로메탄(0.5mL) 용액에 트리플루오로아세트산(0.5mL)을 가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 바로 감압농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(알칼리성 조건)로 정제하여 화합물 5(2mg, 수율: 16%)을 수득하였고 회색 고체였다. m/z: [M+H]+ 405.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.18-12.44 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.4Hz, 1H), 4.10-3.85 (m, 5H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 4H), 3.22-3.07 (m, 3H), 1.15 (d, J = 6.4Hz, 3 H).
실시예 6: (R)-4-(6-(1H-피라졸-3-일)-1-((트리플루오로메틸)술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피라졸로[3,4-b]피롤로[2,3-d]피리딘-4-일)-3-메틸모르폴린 트리플루오로아세트산(화합물 6)의 합성
Figure pct00041
Figure pct00042
단계 1: 빙욕의 조건 하에 화합물 5.4(0.54g, 1.17mmol)의 테트라하이드로퓨란(6mL) 용액에 수소나트륨(94mg, 2.35mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고 상기 반응액에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(0.39g, 2.35mmol)를 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 1/1)로 잔류물을 정제하여 화합물 6.1(360mg, 수율: 52%)을 수득하였으며 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 590.2.
단계 2: 화합물 6.1(360mg, 0.61mmol)의 메탄올(5mL) 용액에 Pd/C(10%, 120mg)를 가하고 반응계를 수소 가스로 치환한 후, 수소 분위기하에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압농축한 후, 화합물 6.2(280mg, 수율: 100%)를 수득하였고 황색 유상 물질이었다. m/z: [M+H]+ 456.2.
단계 3: 화합물 6.2(34mg, 0.08mmol)의 피리딘(2mL) 용액에 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드(25.2mg, 0.15mmol)를 가하고 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물로 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축한 후, 화합물 6.3(55mg, 조질의 생성물)을 수득하였으며 황색 유상 물질이었다. m/z: [M+H]+ 588.2.
단계 4: 화합물 6.3(55mg, 조질의 생성물)의 트리플루오로아세트산(1mL)과 디클로로메탄(1mL)의 혼합 용액에 트리에틸실란(73.1mg, 0.63mmol)을 가하고 수득된 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압농축하고 잔류물을 prep-HPLC(산성 조건)로 정제하여 화합물 6(12mg, 2단계 수율: 26%)을 수득하였고 담황색 고체였다. m/z: [M+H]+458.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.97 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.50-4.32 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.02-3.86 (m, 1H), 3.76-3.52 (m, 7H), 1.34 (d, J = 8.0Hz, 3H).
실시예 7: (R)-4-(3-메틸모르폴리닐)-1-(메틸술포닐)-6-(1H-피라졸-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피라졸로[3,4-b]피롤로[2,3-d]피리딘-8-카르보니트릴(화합물 7)의 합성
Figure pct00043
Figure pct00044
단계 1: 화합물 2.6(0.51g, 1.48mmol), 하이드라진 수화물(3mL) 및 에틸렌 글리콜디메틸에테르(5mL)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 반응액을 바로 감압농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 3/2)로 정제하여 화합물 7.1(270mg, 수율: 54%)를 수득하였고 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 338.2.
단계 2: 질소 가스 보호하에 화합물 7.1(0.27g, 0.8mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2.5mL) 용액에 N-요오도숙신이미드(0.27g, 1.2mmol)를 가하였다. 반응액을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 물로 세척하였으며, 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 2/1)로 정제하여 화합물 7.2(120mg, 수율: 32%)를 수득하였고 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 464.2.
단계 3: 화합물 7.2(100mg, 0.22mmol), 3-플루오로-N,N-디메틸-1H-피라졸-1-술폰아미드(84mg, 0.44mmol), 탄산세슘(215mg, 0.66mmol) 및 N, N-디메틸포름아미드(5 mL)의 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하고, 물을 가하여 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 물로 세척하였으며, 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 3/2)로 정제하여 화합물 7.3(30mg, 수율: 21%)를 수득하였고 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 637.2.
단계 4: 질소 가스 보호하에 화합물 7.3(30mg, 47μmol), 아연 분말(1.6mg, 24μmol), 시안화아연(16.5mg, 0.14mmol), 요오드화구리(9mg, 47μmol) 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(7mg, 0.01mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2.5mL) 혼합물을 질소 가스로 치환한 후, 120℃에서 5시간 동안 마이크로파 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 물을 가하여 반응을 퀀칭시켰다. 에틸아세테이트로 수상을 추출하고 유기상을 합하고 물로 세척한 다음, 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 3/2)로 정제하여 화합물 7.4(15mg, 수율: 60%)을 수득하였고 황색 유상 물질이었다. m/z: [M+H]+ 536.2.
단계 5: 화합물 7.4(15mg, 28μmol)의 트리플루오로아세트산(0.2mL)과 디클로로메탄(1mL)의 혼합 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응액을 감압농축하고 잔류물을 prep-HPLC(알칼리성 조건)로 정제하여 화합물 7(1.55mg, 수율: 13%)을 수득하였고 담황색 고체였다. m/z: [M+H]+429.2.
실시예 8: (R)-3-메틸-4-(1-(메틸술포닐)-6-(1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[3,2-c][1,7]나프티리딘-4-일 )모르폴린(화합물 8)의 합성
Figure pct00045
Figure pct00046
단계1: (R)-8-클로로-2-(3-메틸모르폴리닐)-1,7-나프티리딘-4-올(6g, 21.4mmol)의 디클로로메탄(200mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(5.5g, 42.8mmol) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)(9.2g, 25.7mmol)를 가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하고 바로 감압농축하였으며 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 2/3)로 정제하여 화합물 8.1(8g, 수율: 91%)을 수득하였고 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 412.2.
단계 2: 화합물 8.1(3.6g, 8.6mmol)의 1,4-디옥산(100mL) 용액에 2,2-디메톡시에틸아민(1.2g, 10.3mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(394mg, 0.43mmol), Xantphos(249mg, 0.43mmol) 및 인산칼륨(3.6g, 17.2mmol)을 가하였다. 반응계를 질소 가스로 3회 치환한 다음, 110℃에서 질소 가스의 보호하에 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 바로 감압농축하였으며 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 2/3)로 정제하여 화합물 8.2(2.2g, 수율: 70%)를 수득하였고 황색 고체였다. m/z: [M+H] +367.2.
단계 3: 화합물 8.2(2.1g, 5.7mmol)의 아세토니트릴(30mL) 용액에 삼불화붕소 디에틸에테르 착물(2g, 14.2mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 퀀칭시키고 수상을 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 7/10)로 잔류물을 정제하여 화합물 8.3(1g, 수율: 58%)을 수득하였으며 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 303.2.
단계 4: 빙욕의 조건 하에 화합물 8.3(100mg, 0.3mmol)의 테트라하이드로퓨란(3mL) 용액에 수소나트륨(36mg, 0.9mmol)을 가하고 반응계를 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 다음으로, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(140mg, 0.9mmol)를 가하고 반응액을 실온에서 밤새 교반하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 퀀칭시켰으며, 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 2/3)로 잔류물을 정제하여 화합물 8.4(120mg, 수율: 92%)를 수득하였으며 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 433.2.
단계 5: 화합물 8.4(100mg, 0.24mmol)의 1,4-디옥산(4mL) 및 물(1mL)의 혼합 용액에 1-(2-테트라히드로피라닐)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르(68mg, 0.34mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(16mg, 0.02mmol) 및 탄산세슘 (79mg, 0.24mmol)을 순차척으로 가하고 반응계를 질소 가스로 치환한 후, 120℃에서 0.5시간 동안 마이크로파 반응시켰다. 반응계를 실온으로 감압농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=0 내지 3/100)로 잔류물을 정제하여 화합물 8.5(60mg, 수율: 46%)를 수득하였고 황색 유상 물질이었다. m/z: [M+H] +549.2.
단계6: 화합물 8.5(60mg, 0.1mmol)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 테트라하이드로퓨란 용액(1M, 0.8 mL)을 가하고 반응액을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 수상을 디클로로메틸로 추출하고 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=0 내지 3/100)로 잔류물을 정제하여 화합물 8.6(40mg, 수율: 95%)을 수득하였으며 황색 유상 물질이었다. m/z: [M+H]+ 419.2.
단계7: 빙수욕에서 화합물 8.6(40mg, 0.1mmol)의 테트라하이드로퓨란(6mL) 용액에 수소나트륨(12mg, 0.3mmol)을 가하고 반응계를 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 다음으로, 메탄술포닐 클로라이드(34 mg, 0.3 mmol)를 가하고 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하고 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 반응을 퀀칭시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축한 후, 화합물 8.7(30mg, 수율: 60%)을 수득하였으며 황색 유상 물질이었다. m/z: [M+H]+ 497.2.
단계 8: 화합물 8.7(30mg, 0.06mmol)의 디클로로메탄(2mL) 용액에 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 퀀칭시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하여 잔류물을 prep-HPLC(알칼리성 조건)로 정제하여 화합물 8(17mg, 수율: 68%)을 수득하였고 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 413.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.41 (s, 1H), 8.56-8.51 (m, 2H), 7.96 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.21 (d, J = 3.6Hz, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 -3.62 (m, 3H), 1.27 (d, J = 6.8Hz, 3H).
실시예 9: (R)-3-메틸-4-(1-(메틸술포닐)-7-(1H-피라졸-3-일)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-h][1,6]나프티리딘-5-일)모르폴린 트리플루오로아세테이트(화합물 9)의 합성
Figure pct00047
Figure pct00048
단계 1: 화합물 5,7-디클로로-1,6-나프티리딘(4.4g, 22.1mmol)의 디메틸설폭사이드(73mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(8.57g, 66.3mmol) 및 (R)-3-메틸모르폴린(2.46g, 24.3mmol)을 가하고 반응계를 110℃에서 밤새 교반하였다. 다음으로, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음물로 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 포화 식염수로 세척하였으며 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 1/1)로 잔류물을 정제하여 화합물 9.1(5.1g, 수율: 87%)을 수득하였으며 황색 고체였다. m/z:[M+H]+ 264.2.
단계 2: 화합물 9.1(1.5g, 5.69mmol), 디메틸설폭사이드(20mL) 및 불화세슘(1.73g, 11.4mmol)을 순차적으로 밀봉된 튜브에 가하고 반응계를 145℃에서 3일 동안 교반하였다. 다음으로 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음물로 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 포화 식염수로 세척하였으며 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 1/1)로 잔류물을 정제하여 화합물 9.2(0.9g, 수율: 64%)을 수득하였으며 황색 고체였다. m/z:[M+H]+ 248.2.
단계 3: 화합물 9.2(0.85g, 3.44mmol)의 메탄올(50mL) 용액에 팔라듐 카본(10%, 0.85g)을 가하였다. 질소 가스로 반응계를 치환한 후, 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 다음으로, 반응 혼합물을 규조토로 여과하고 케이크를 메탄올로 세척하고 여액을 합하고 감압농축하였으며, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 1/1)로 정제하여 화합물 9.3(0.64g, 수율: 74%)을 수득하였고 무색 유상 물질이었다. m/z:[M+H]+ 252.2.
단계 4: 빙욕의 조건 하에 화합물 9.3(0.53g, 2.11mmol)의 무수 피리딘(7mL) 용액에 메탄술포닐 클로라이드(2.8mL)를 가하고 40℃에서 반응액을 밀봉된 튜브에서 2시간 동안 교반한 다음, 바로 감압농축하였다. 잔류물을 물에 붓고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 포화 식염수로 세척하였으며 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 1/1)로 잔류물을 정제하여 화합물 9.4(0.33g , 수율: 48%)을 수득하였으며 황색 유상 물질이었다. m/z: [M+H]+ 330.2.
단계 5: 질소 가스 보호하에 화합물 9.4(0.33g, 1mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 옥시염화인(0.38g, 2.5mmol)을 적가하고 반응계를 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 다음으로, 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 1시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨으로 수상의 pH를 7 내지 8로 조절한 후 에틸아세테이트로 추출하였으며 유기상을 합하고 포화 식염수로 세척하였으며 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 2/1)로 정제하여 화합물 9.5(221mg, 수율: 62%)을 수득하였으며 황색 고체였다. m/z:[M+H]+ 358.2.
단계6: 화합물 9.5(0.25g, 0.7mmol)의 에탄올(95%, 5mL) 용액에 3-하이드라지노-1H-피라졸(0.27g, 2.8mmol)을 가하고 반응계를 실온에서 20분 동안 교반하였다. 다음으로, 반응 혼합물을 감압농축하고 잔류물에 물(5mL)을 가하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 수상의 pH를 7 내지 8로 조절하고 수상을 에틸아세테이트로 추출하였으며 유기상을 합하고 포화 식염수로 세척하였으며 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하여 화합물 9.6(0.3g, 수율: 98%)을 수득하였으며 황색 고체였다. m/z:[M+H]+ 438.2.
단계 7: 화합물 9.6(0.3g, 0.69mmol)을 N-메틸피롤리돈(3mL)에 용해시키고 반응계를 질소 가스로 3회 치환한 후, 180℃에서 20분 동안 마이크로파 반응시켰다. 다음으로 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합한 다음, 감압농축하고 잔류물을 prep-HPLC(산성 조건)로 정제하여 화합물 9(103mg, 수율: 28%)을 수득하였고 오프 화이트 고체였다. m/z:[M+H]+ 418.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.13 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4Hz, 1H), 3.84-3.70 (m, 6H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.34-3.27 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.4Hz, 3H).
실시예 10: (R)-3-메틸-4-(9-(메틸술포닐)-3-(1H-피라졸-3-일)-3H-피라졸로[3,4-c]이소퀴놀린-5-일) 모르폴린 트리플루오로아세테이트(화합물 10)의 합성
Figure pct00049
Figure pct00050
단계 1: 1,3-디클로로이소퀴놀린(10g, 50.5mmol)의 아세토니트릴(250mL) 용액에 진한 황산(10mL) 및 N-브로모숙신이미드(10.8g, 60.6mmol)를 각각 가하고 반응계를 실온에서 3일 동안 교반하였다. 여과하고 케이크를 진공 건조시킨 후, 화합물 10.1(7.4g, 수율: 53%)을 수득하였으며 백색 고체였다. m/z:[M+H]+ 275.8.
단계 2: 화합물 10.1(6.39g, 23.1mmol)의 디메틸설폭사이드(96mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(8.95g, 69.2mmol) 및 (R)-3-메틸모르폴린(3.27g, 32.3mmol)을 가하고 반응계를 110℃에서 밤새 교반하였다. 다음으로 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음물로 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 포화 식염수로 세척하였으며, 유기상을 합한 후 포화 식염수로 세척하고, 유기상을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=4/1)로 잔류물을 정제하여 화합물 10.2(6.13g, 수율: 78%)을 수득하였으며 황색 고체였다. m/z:[M+H]+ 341.0.
단계 3: 화합물 10.2(3g, 8.78mmol)의 디메틸설폭사이드(75mL) 용액에 메탄설핀산나트륨(3.59g, 35.1mmol) 및 요오드화제1구리(6.69g, 35.1mmol)를 가하고, 질소 가스 보호하에 반응계를 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 다음으로 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 염화암모늄 수용액에 붓고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 포화 식염수로 세척하였으며, 유기상을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트= 1/2)로 잔류물을 정제하여 화합물 10.3(1.8g, 수율: 60%)을 수득하였으며 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 341.0.
단계 4: 화합물 10.3(1.8g, 5.29mmol), 디메틸설폭사이드(25mL) 및 불화세슘(2.41g, 15.9mmol)을 순차적으로 밀봉된 튜브에 가하고 반응계를 150℃에서 5시간 동안 교반하였다. 다음으로 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음물로 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하여 포화 식염수로 세척하였으며, 유기상을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=0 내지 1/2)로 잔류물을 정제하여 화합물 10.4(1.03g, 수율: 60%)을 수득하였으며 황색 고체였다. m/z:[M+H]+ 325.0.
단계 5: 옥시염화인(0.5mL)의 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 화합물 10.4(100mg, 0.31mmol)를 상기 반응액에 가하고 반응계를 80℃에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 얼음물(20mL)에 붓고 1시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트(10mL)를 가하고 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH=8로 조절하였다. 3-하이드라지노-1H-피라졸(100mg, 1.02mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물(10mL)을 가하여 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 prep-HPLC(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 잔류물을 정제하여 화합물 10.5(70mg, 수율: 52%)를 수득하였으며 황색 유상 물질이었다. m/z:[M+H]+ 433.2.
단계 6: 화합물 10.5(70mg, 0.16mmol)의 N-메틸피롤리돈(2.1mL) 용액을 180℃에서 20분 동안 밀봉된 튜브에서 마이크로파 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 물(10mL)을 가하여 반응을 퀀칭시켰다. 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하여 잔류물을 prep-HPLC(산성 조건)로 정제하여 화합물 10(10mg, 수율: 15%)을 수득하였으며 황색 고체였다. m/z:[M+H]+ 413.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05-9.07 (m, 1H), 8.61-8.68 (m, 2H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.10- 7.12 (m, 1H), 4.05- 4.08 (m, 3H), 3.91-3.95 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 2H), 3.35-3.38 (m, 1H), 3.31 (s , 3H), 1.22-1.24 (m, 3H).
실시예 11: (R)-4-(1-사이클로프로필-6-(1H-피라졸-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피라졸로[3,4-b]피롤로[2,3-d]피리딘-4-일)-3-메틸모르폴린(화합물 11)의 합성
Figure pct00051
Figure pct00052
단계 1: 질소 가스의 보호하에 화합물 2.4(250mg, 1.05mmol)의 아세토니트릴(6mL) 용액에 사이클로프로필보론산(180mg, 2.1mmol), 아세트산구리(191mg, 1.05mmol) 및 탄산나트륨(223mg, 2.1mmol)을 순차적으로 가하고 반응계를 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각키시고 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하며 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 1/2)로 잔류물을 정제하여 화합물 11.1(220mg, 수율: 75%)을 수득하였으며 담황색 고체였다. m/z:[M+H]+ 278.2.
단계 2: 질소 가스 보호하에 화합물 11.1(220mg, 0.8mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(4mL) 용액에 옥시염화인(0.3g, 2.01mmol)을 가하고 반응계를 80℃에서 4시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 후, 얼음물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 2시간 동안 계속 교반하였다. 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 물로 세척하였으며, 유기상을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 1/1)로 잔류물을 정제하여 화합물 11.2(230mg, 수율: 94%)을 수득하였으며 담황색 고체였다. m/z:[M+H]+ 306.2.
단계3: 화합물 11.2(0.15g, 0.49mmol)의 에탄올(95%, 6mL) 용액에 3-하이드라지노-1H-피라졸(0.2g, 2.0mmol)을 가하고 반응계를 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 포화 탄산수소나트륨으로 수상의 pH를 7 내지 8로 조절하고 에틸아세테이트로 수상을 추출하고 유기상을 합하고 포화 식염수로 세척하였으며, 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하여 화합물 11.3(0.18g, 조질의 생성물)을 수득하였으며 황색 고체였다.
단계 4: 화합물 11.3(0.18g, 조질의 생성물)의 N-메틸피롤리돈(3mL) 용액을 질소 가스로 3회 치환한 후, 180℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응시켰다. 다음으로 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합한 다음, 감압농축하고 잔류물을 prep-HPLC(염기성 조건)로 정제하여 화합물 11(22.3mg, 수율: 12%)을 수득하였고 담황색 고체였다. m/z:[M+H]+ 366.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 7.60 (d, J = 4.0Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.20-3.98 (m, 2H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.70-3.48 (m, 6H), 3.16-2.98 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H),1.34 (d, J = 8.0Hz, 3H) , 0.92-0.80 (m, 4H).
실시예 12: (R)-3-메틸-4-(1-메틸-6-(1H-피라졸-3-일)-테트라하이드로피라졸로[3,4-b]피롤로[2,3-d]피리딘-4-일)모르폴린 (화합물 12)의 합성
Figure pct00053
Figure pct00054
단계 1: 빙욕의 조건 하에 화합물 2.4(200mg, 0.84mmol)의 테트라하이드로퓨란(3mL) 용액에 수소나트륨(67.4mg, 1.7mmol)을 가하고 반응계를 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 요오도메탄(470mg, 3.4mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 1/2)로 잔류물을 정제하여 화합물 12.1(170mg, 수율: 81%)을 수득하였으며 담황색 고체였다. m/z:[M+H]+ 252.2.
단계 2 내지 단계 4: 화합물 11의 단계 2 내지 단계 4의 합성 방법을 참조하여 화합물 12.1로부터 수득된 화합물 12는 담황색 고체였다. m/z:[M+H]+ 340.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 7.60 (d, J = 4.0Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.14-3.98 (m, 2H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.70-3.48 (m, 6H), 3.16-2.98 (m, 5H), 1.34 (d, J = 8.0Hz, 3H).
실시예 13: (R)-4-(6-(1H-피라졸-3-일)-1-(피리딘-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피라졸로[3,4-b]피롤로[2,3-d]피리딘-4-일)-3-메틸모르폴린 트리플루오로아세테이트(화합물 13)의 합성
Figure pct00055
단계 1: 화합물 2.4(300mg, 1.26mmol)의 1,4-디옥산(5mL) 용액에 3-요오도피리딘(310mg, 1.51mmol), 메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(158mg, 0.19mmol) 및 탄산세슘(820mg, 2.52mmol)을 순차적으로 가하고 반응계를 질소 가스로 3회 치환한 다음, 110℃에서 질소 가스 분위기하에 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 실온으로 냉각시키고 바로 감압농축하였으며 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 2/3)로 정제하여 화합물 13.1(190mg, 수율: 48%)를 수득하였고 황색 고체였다. m/z:[M+H]+ 314.8.
단계 2 내지 단계 4: 화합물 11의 단계 2 내지 단계 4의 합성 방법을 참조하여 화합물 13.1로부터 수득된 화합물 13은 담황색 고체였다. m/z:[M+H]+ 402.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.81 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.58-8.54 (m, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.91 (d, J = 2.4Hz, 1H), 4.35-4.15 (m, 4H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.74-3.63 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.4Hz, 3H).
실시예 14: (R)-2-(4-(3-메틸모르폴리닐)-6-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로피라졸로[3,4-b]피롤로[2,3-d]피리딘-1(6H)-일)에탄올 트리플루오로아세테이트(화합물 14)의 합성
Figure pct00056
Figure pct00057
단계1: 화합물 5.4(0.20g, 0.44mmol)의 디클로로메탄(2mL) 용액에 트리에틸아민(66mg, 0.65mmol), (Boc)2O(95.2mg, 0.44mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(2.4mg, 0.02mmol)을 순차적으로 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=1/2)로 잔류물을 정제하여 화합물 14.1(150mg, 수율: 61%)을 수득하였으며 황색 고체였다.
단계 2: 화합물 14.1(400mg, 0.94mmol)의 메탄올(5mL) 용액에 Pd/C(10%, 120mg)를 가하고 반응계를 수소 가스로 치환한 후, 수소 분위기하에서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압농축하여 화합물 14.2(300mg, 수율: 71%)를 수득하였고 황색의 고체였다.
단계 3: 화합물 14.2(300mg, 0.71mmol)의 테트라하이드로퓨란(3mL) 용액에 수소나트륨(56.4mg, 1.4mmol, 60%))을 가하고 반응액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란(295mg, 1.4mmol)을 상기 반응계에 가하고 수득된 혼합물을 실온에서 계속하여 6시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하여 화합물 14.3(200mg, 수율: 51%)을 수득하였으며 노란색 유상 물질이었다.
단계 4: 화합물 14.3(50mg, 0.09mmol)의 트리플루오로아세트산(1mL) 및 디클로로메탄(2mL)의 혼합 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압농축하고 잔류물을 prep-HPLC(산성 조건)로 정제하여 화합물 14(1.7mg, 수율: 4%)을 수득하였고 담황색 고체였다. m/z: [M+H]+370.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.07 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.32 (t, J = 4.0Hz, 2H), 3.95-4.00 (m, 6H), 3.76 (d, J = 12.0Hz, 1H), 3.34-3.74 (m, 4H), 3.26-3.30 (m, 1H), 1.28-1.38 (m, 3H).
생물 실시예
실시예 1: ATR 효소 테스트
본 실험에서는 HTRF 기술로 검출된 기질 단백질 P53(Eurofins, 14-952)의 인산화 수준으로 ATR/ATRIP(Eurofins, 14-953) 키나아제의 활성을 측정하였다. 반응 완충액(25mM HEPES pH8.0, 0.01% Brij-35, 1% Glycerol, 5mM DTT, 1mg/mL BSA), 정지 완충액(12.5mM HEPES pH8.0, 0.005% Brij-35, 0.5% Glycerol, 250mM EDTA) 및 검출 완충액(50mM HEPES pH7.0, 150mM NaCl, 267mM KF, 0.1% 소듐 콜레이트, 0.01% Tween 20)을 미리 조제하였다. 반응 완충액으로 ATR/ATRIP을 2ng/μL의 작업 용액으로 희석시키고 기질 단백질 P53을 반응 완충액으로 80nM의 작업 용액으로 희석시켰으며, 반응 완충액으로 4 nM의 ATP(Sigma, A2383) 작업 용액(40mM MnCl2 포함)을 조제하였다. 화합물을 DMSO로 3배 구배로 희석한 다음, 반응 완충액으로 희석하여 작업 용액을 만들고 384-웰 플레이트에 2.5μL/웰로 가하고 1500rpm으로 40초 동안 원심분리하였다. 다음으로, 2.5μL의 ATR/ATRIP 작업 용액, P53 작업 용액 및 ATP 작업 용액을 384웰 플레이트에 가하고 1500rpm으로 40초 동안 원심분리한 다음, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 웰당 정지 완충액 5μL 를 가하고 1500rpm으로 40초 동안 원심분리하였다. 검출 완충액을 사용하여 0.083μg/mL의 anti-phospho-p53 (Ser15)-K（CisBio，cat.61P08KAE） 및 5μg/ml의 anti-GST-d2（CisBio，cat.61GSTDLA)를 함유하는 항체 작업 용액을 조제하고 384웰 플레이트에 5μL/웰을 가하고 1500rpm으로 40초 동안 원심분리하고 실온에서 밤새 반응시켰다. Microplate reader(Tecan, Infinite M1000 Pro)를 사용하여 TR-FRET를 검출하고 Graphpad 소프트웨어로 데이터를 분석하고 4개 매개변수 방정식을 사용하여 곡선을 피팅하고 억제제의 IC50 값을 계산하였다(표 1).
Figure pct00058
실험예 2: 세포 증식 시험
본 발명에서 세포 시험법을 사용하여 화합물의 생물학적 활성을 평가하였다. 인간 대장암 세포주 LOVO(Nanjing Kebai)를 Dulbecco's Modified Eagle's 매질 96-웰 플레이트에 접종하여 배양하였으며, 10% 태아 소 혈청과 1% P/S를 추가 공급하고, 배양 환경은 37℃ 및 5% 이산화탄소이다. 화합물 농도 범위는 4.5nM 내지 30μM이다. 테스트 화합물의 스톡 용액을 DMSO에 용해시키고 지시된 농도의 매질에 가하고 72시간 동안 배양하였다. 음성 대조군 세포는 vehicle로만 처리하였다. 일부 시험에서 이미 알려진 ATR 억제제를 양성 대조군으로 첨가하였다. 제품 설명서의 지시에 따라 Cell titer glo 키트(CTG, Promega)를 사용하여 세포 활성을 평가하였다. Graphpad 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하고 IC50 값과 화합물 피팅 곡선을 수득하였다(표 2).
Figure pct00059
실시예 3: 시토크롬 산화 효소 P450 억제 효과 테스트
LC-MS/MS 방법을 사용하여 CYP2C19, 2D6 및 3A4 서브타입에 대한 화합물의 억제 효과를 평가하였다. 이 방법은 테스트 화합물과 CYP 모델 기질을 포함하는 인간 간 마이크로솜의 용액을 혼합하여 NADPH를 첨가하는 조건 하에서 함께 배양하며, 테스트 반응액 중 모델 기질의 대사물의 양을 통해 CYP2C19, 2D6 및 3A4에 대한 화합물의 억제 IC50을 계산하였다. 구체적인 실험 방법은 다음과 같다.
테스트 화합물을 DMSO로 10mM 농도의 저장 용액으로 조제한 다음, 아세토니트릴 용액으로 이를 4mM로 희석시켰다. 동시에 CYP 서브타입에 상응한 참조 억제제 용액을 조제하는데, 예를 들어 참조 억제제는 Ketoconazole이고, 둘을 각각 따로 조제하며(8mL 억제제 DMSO 스톡 용액+12mL 아세토니트릴), 상기 조건에서 조제된 시료는 400X 농도이다. 다음으로 상기 용액을 DMSO/아세토니트릴 혼합액(v/v: 40/60)으로 3배 구배로 희석하여 최종 테스트용 용액을 조제하였으며, 각 테스트 화합물에 7개의 농도 포인트를 설정하였고, 시작 테스트 최종 농도는 10μM이었다. 예열한 인산칼륨 완충액(0.1M, pH7.4)으로 NADPH, CYP 효소 모델 기질 및 인간 간 마이크로솜 용액을 각각 적절한 농도로 희석시켰다. 여기서 인간 간 마이크로솜 용액은 BD Gentest(20mg/mL, Corning, 제품 번호 #452161)에서 구입되었다.
96-웰 플레이트의 테스트 화합물의 각 웰에 400mL의 인간 간 마이크로솜 용액(0.2mg/mL)을 가한 다음, 상기 구배로 희석하여 조제된 테스트 화합물의 최종 테스트용 시료를 2ml 가하였다; 참조 억제제의 경우 각 웰에 대응하는 각 웰에 인간 간 마이크로솜 용액(0.2mg/mL) 200mL와 최종 테스트용 시료 1mL를 가하였다. 조제된 해당 모델 기질 15mL를 96-웰 플레이트에 분주하고 마이크로솜 용액을 균일하게 혼합한 후, 테스트 화합물/참조 억제제-인간 간 마이크로솜 혼합물 30mL를 취하여 기질이 들어있는 96-웰 플레이트에 옮겼다. 균일하게 혼합하고 37℃에서 5분 동안 예열한 다음, 37℃로 예열한 8mM NADPH 용액 15mL를 가하여 반응을 개시하였다. 각 테스트에는 반복 웰 대조와 테스트 물질을 가하지 않은 블랭크 대조가 설정되었다. 37℃에서 총 체적이 60mL인 반응액을 96웰 플레이트에서 배양하였다. 배양 종료 후, 내부 표준을 포함하는 차가운 아세토니트릴 용액 120μL을 각 웰에 가하여 반응을 종료시킨 다음, 96웰 플레이트를 마이크로플레이트 쉐이커에서 5분 동안(600rpm/min) 진탕하고 원심분리기에 넣어 6000rpm, 4도에서 20분 동안 원심분리하였다. 다음으로, 각 웰의 상청액 40μL를 다른 96웰 플레이트로 옮기고 각 웰에 초정제수 80μL를 가하여 쉐이커에 넣고 5분(600rpm/min) 동안 균일하게 혼합한 후, 원심분리기에 넣어 6000rpm, 4도에서 20분 동안 원심분리하였다. 다음 LC-MS/MS 검출을 수행하였다. 억제율은 각 테스트 농도 및 테스트 물질을 가하지 않은 경우에서의 모델 기질 대사 산물의 양을 비교하여 결정되었으며, GraphPad Prism 5.0 소프트웨어에서 테스트 농도의 대수를 가로축으로, 억제율을 세로축으로 사용하여 비선형 회귀(Sigmoidal (non-linear) dose-response model)로 분석함으로써 테스트 화합물의 IC50 값을 수득하였다. 결과는 표 3에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00060
실시예 4: 심장 안전성 평가 - hERG 테스트
본 실험에서는 hERG cDNA로 안정적으로 형질감염되고 p15의 hERG 채널을 발현하는 CHO 세포주를 사용하였다. 37℃에서 세포를 5% CO2를 함유하는 습한 인큐베이터, 배지(Ham's F12, 10% v/v FBS, 100μg/mL 조류마이신 B, 100μg/mL 유전마이신) (Invitrogen에서)에서 배양하였다. 상기 조건에서 세포를 성장시켜 약 80% 내지 90% 컨플루언시(confluency)에 도달하게 하였다. 세포를 Detachin(Genlantis)으로 3분 내지 5분 동안 처리하였다. 37℃에서 배지에 15회 내지 20회 적정한 다음, 세포를 HEPES(25mM)로 완충된 CHO-S-SFM II 배지(무혈청 배지, Invitrogen)에 재현탁시켰다. QPatch 연구에 사용되는 세포는 다음 기준을 충족해야 한다. 대부분의 현탁 세포는 현미경 검사에서 단일하고 분리되어야 한다; 생존율은 95% 이상이어야 한다; 최종 현탁액의 세포 밀도는 QPatch 교반 챔버에 적용하기 전, 3 내지 8×106세포/mL의 범위 내에 있어야 한다. 상기 조건을 충족하는 세포는 수확 후 4시간 이내의 기록에 사용될 수 있다.
테스트 화합물을 10mM DMSO 스톡 용액으로 조제하였다. 6개의 투여량(30, 10, 3, 1, 0.3 및 0.1μM)을 선택하여 피팅 곡선 및 IC50을 수득하였다. 최종 DMSO 농도는 0.1% 또는 그 보다 낮았다. 양성 대조군 시사프리드의 IC50 추정 투여량은 각각 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03 및 0.01μM이었다. 전기생리학적 기록 내부 용액 조성: CaCl2 2mM, MgCl2 1mM, KCl 4mM, NaCl 145mM, Glucose 10mM, HEPES 10mM, pH 7.4(NaOH), 외부 용액 조성: CaCl2 374mM, MgCl2 1.75mM, KCl 120 mM, HEPES 10mM, EGTA 5mM, Na-ATP 4mM, pH 7.25(KOH)(사용된 시약은 모두 sigma 제품임).
전 세포 기록은 자동화된 QPatch(Sophion Biosciences, 덴마크)를 사용하였다. 전류 안정성을 평가하기 위해 세포를 120초 동안 기록하였다. 다음, 전반 과정에서 상기 전압을 15초마다 세포에 적용하였다. 임계값을 초과하는 기록 매개변수를 가진 안정적인 세포만 약물 테스트 절차에 허용된다. 모든 실험은 약 25℃에서 수행되었다. 0.1% DMSO(담체)를 함유하는 외부 용액을 세포에 적용하여 기준선을 설정하였다. 전류를 3분 동안 안정화시킨 후, 테스트 화합물을 테스트하였다. 화합물 용액을 가하고 화합물의 효과가 최대 4분 동안 안정 상태에 도달할 때까지 세포를 테스트 용액에 방치하였다. 용량-반응 측정의 경우, 화합물은 낮은 농도에서 높은 농도까지 누적으로 세포에 적용된다. 화합물 테스트 후 외부 용액으로 헹궜다.
Sophion Assay 소프트웨어(측정 소프트웨어 V5.0), Microsoft Excel 및 Graphpad Prism 5.0으로 데이터를 분석하여 화합물 IC50을 수득하였다. 결과는 표 4에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00061
실시예 5: OCI-LY19 인간 B 세포 림프종 마우스 피하 이식 종양 모델의 생체 내 약효 실험
세포 배양: 인간 B 세포 림프종 OCI-LY19 세포는 10% 태아 소 혈청을 함유하는 MEM-α 배지에서 37℃, 5% CO2를 함유하는 항온 인큐베이터에서 단층으로 유지되었다. 종양 세포를 주 2회 계대배양하였다. 접종하기 위해 지수 성장기의 세포를 수취하고 계수하였다.
실험 동물: BALB/c nude마우스, 6주 내지 8주, 19g 내지 22g, Beijing Weitong Lihua Experimental Animal Technology Co., Ltd.에서 구입.
Vehicle, 양성 대조군(AZD6738, CAS 번호: 1352226-88-0) 및 화합물 2에 대해, 하기 표 5와 같이 총 6개의 실험군을 설정하였다.
Figure pct00062
참고: p.o.: 경구
실험방법: OCI-LY19 세포주(3.0×106개/마리)를 실험 마우스의 우측 등 피하에 접종하고 각 마우스의 접종량은 0.1mL이고 정기적으로 종양의 성장 상황을 관찰한다. 종양이 약 100mm3까지 성장되면 종양 크기와 마우스의 체중에 따라 무작위로 군을 나누고 표 5에 표시된 투여 계획에 따라 투여하며, 전반 실험 과정에서 주 2회 마우스의 체중과 종양의 크기를 측정한다.
종양 크기 계산 공식: 종양 체적(mm3) = 0.5 × (종양 장경 × 종양 단경2).
실험 결과는 도 6 및 도 1에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00063
결과: 양성 대조군 AZD6738과 비교하여, 본 발명의 화합물은 OCI-LY19 인간 B 세포 림프종 마우스 피하 이식 종양 모델에서 보다 우수한 약효를 보였다.

Claims (20)

  1. 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00064

    상기 식에서,
    X는 CR3 또는 NR5이고, X1은 CR3a, CR3aR4a 또는 NR5a이며, X2는 CR3b, CR3bR4b 또는 NR5b이고, X3은 연결 결합, CR3c, CR3cR4c 또는 NR5c이며;
    U는 N 또는 CH이고;
    U1 및 U2는 각각 독립적으로 N 또는 C이되, U1 및 U2는 동시에 N이 아니며;
    V는 NR6 또는 CR7이고, V1은 N, NR6a 또는 CR7a이고, V2는 N, NR6b 또는 CR7b이고, V3은 연결 결합, N, NR6c 또는 CR7c이며;
    R 1은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R2는 메틸이고;
    R3, R3a, R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-6알키닐, C2-6알케닐, C6-10아릴, C3-8사이클로알칸일, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C6-10아릴C1-6알킬, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴C1-6알킬, -SRa, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)N(Rb)ORa, -C(O)NRbS(O)2Ra, -C(=NH)Ra, -NRaRb, -NRbC(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORa, -N(Rb)C(O)NRaRb, -NRbS(O)2Ra, -NRbC(=NH)Ra, -NRbC(=NH)NRbRa, -S(O)1-2Ra, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NCN)Ra, -S(O)(=NRb)Ra 또는 -NRbS(O)2NRaRb이고; 상기 C1-6알킬, C2-6알키닐, C2-6알케닐, C6-10아릴, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C6-10아릴C1-6알킬, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴C1-6알킬은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, 시아노, 니트로, -SRa, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRbS(O)2Ra, -NRaRb, -NRbC(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORa, -N(Rb)C(O)NRaRb, -NRbC(=NH)Ra, -NRbC(=NH)NRaRb, -NRbS(O)2Ra, -NRbS(O)2NRaRb, -S(O)1-2Ra, -S(O)2NRaRb, - S(O)(=NCN)Ra 및 -S(O)(=NRb)Ra에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    R4a, R4b 및 R4c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로 C1-6알킬 또는 할로 C1-6알콕시이고;
    R5, R5a, R5b 및 R5c는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알키닐, C2-6알케닐, C6-10아릴, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6 원 헤테로아릴, C6-10아릴C1-6알킬, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴C1-6알킬, -SRa, -ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)N(Rb)ORa, -C(O)NRbS(O)2Ra, -C(=NH)Ra, -S(O)1-2Ra, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NCN)Ra 또는 -S(O)(=NRb)Ra이고; 여기서, 상기 C1-6알킬, C2-6알키닐, C2-6알케닐, C6-10아릴, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C6-10아릴C1-6알킬, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴C1-6알킬은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, 시아노, 니트로, -SRa, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRbS(O)2Ra, -NRaRb, -NRbC(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORa, -N(Rb)C(O)NRaRb, -NRbC(=NH)Ra, -NRbC(=NH)NRaRb, -NRbS(O)2Ra, -NRbS(O)2NRaRb, -S(O)1-2Ra, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NCN)Ra 및 -S(O)(=NRb)Ra에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    R6, R6a, R6b 및 R6c는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬 C1-6알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬이고, 여기서, 상기 C6-10아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, 시아노, -Rc, -ORc, -NRcRd, -N(CN)Rc, -N(ORd)Rc, -S(O)0-2Rc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)NRcRd, -NRdS(O)2Rc 및 -OC(O)Rc에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    R7, R7a, R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬C1-6알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬이고, 여기서, 상기 C6-10아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, 시아노, -Rc, -ORc, -NRcRd, -N(CN)Rc, -N(ORd)Rc, -S(O)0-2Rc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)NRcRd, -NRdS(O)2Rc 및 -OC(O)Rc에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬, 페닐C1-6알킬 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴C1-6알킬이고; 상기Ra, Rb, Rc 및 Rd는 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복실, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    U는 N이고,
    및/또는 R1은 수소이고, R2는 메틸인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R3은 C1-6알킬, 페닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴C1-6알킬, -NRbS(O)2Ra, -S(O)1-2Ra, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NCN)Ra 또는 -S(O)(=NRb)Ra이고; 여기서, 상기 C1-6알킬, 페닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬C1-6알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, -CN, -SRa, -ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbS(O)2Ra, -S(O)1-2Re, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NCN)Ra 및 -S(O)(=NRb)Ra에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    및/또는 R3a, R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 또는 할로C1-6알콕시이고;
    및/또는 R4a, R4b 및 R4c는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
    및/또는 R5는 C1-6알킬, 페닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴C1-6알킬, -S(O)1-2Ra, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NCN)Ra 또는 -S(O)(=NRb)Ra이고; 여기서, 상기 C1-6알킬, 페닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬C1-6알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, -CN, -SRa, -ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbS(O)2Ra, -S(O)1-2Ra, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NCN)Ra 및 -S(O)(=NRb)Ra에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    및/또는 R5a, R5b 및 R5c는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 또는 C3-8사이클로알킬이며;
    및/또는 R6 및 R7은 각각 독립적으로 5원 내지 6원 헤테로아릴이고; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, 시아노, -Rc, -ORc, -NRcRd, -N(CN)Rc, -N(ORd)Rc, -S(O)0-2Rc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)NRcRd, -NRdS(O)2Rc 및 -OC(O)Rc에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    및/또는 R6a, R6b 및 R6c는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬이며;
    및/또는, R7a, R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬 또는 할로C1-6알콕시이고;
    및/또는 각각의 Ra는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 Ra는 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 할로C1-6알킬 및 할로C1-6알콕시에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
    및/또는 각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
    및/또는 각각의 Rc는 독립적으로 수소, C1-6알킬이고; 상기 C1-6알킬은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 할로C1-6알킬 및 할로C1-6알콕시에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
    및/또는 각각의 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 피롤릴, 피라졸릴 또는 이속사졸릴이고; 상기 피롤릴, 피라졸릴 또는 이속사졸릴은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, 시아노, -Rc, -ORc, -NRcRd, -N(CN)Rc, -N(ORd)Rc, -S(O)0-2Rc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)NRcRd, -NRdS(O)2Rc 및 -OC(O)Rc에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    기
    Figure pct00065
    가 하기 임의의 구조인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00066

    Figure pct00067

    Figure pct00068
    또는
    Figure pct00069
    .
  6. 제5항에 있어서,
    R3a, R3b, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소이고;
    및/또는 R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소이고;
    및/또는 R6 및 R7은 각각 독립적으로 피롤릴, 피라졸릴 또는 이속사졸릴인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 식(II)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염이고,
    Figure pct00070

    상기 식에서,
    U1 및 U2는 각각 C이고, V는 NR6이고, V1은 N 또는 CR7a이고, V2는 N 또는 CR7b이며;
    또는 U1은 C이고, U2는N이고, V는 CR7이고, V1은 N 또는 CR7a이고, V2는 N 또는 CR7b이며;
    또는 U1은 N이고, U2는 C이고, V는 CR7이고, V1은 N 또는 CR7a이고, V2는 N 또는 CR7b이며;
    R1, R2, U, X, X1, X2, R6, R7, R7a 및 R7b는 제1항에 정의된 바와 같고;
    또는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 식(III)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염이고,
    Figure pct00071

    상기 식에서,
    U1 및 U2는 각각 독립적으로 C이고, V는 CR7이고, V1은 N 또는 CR7a이고, V2는 N 또는 CR7b이고, V3은 N 또는 CR7c이며;
    R1, R2, U, X, X1, X2, R7, R7a, R7b 및 R7c는 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 식(II)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염이고,
    상기 식에서,
    U1 및 U2는 각각 C이고, V는 NR6이고, V1은 N 또는 CR7a이고, V2는 N 또는 CR7b이며;
    U는 N이고, R6은 피롤릴, 피라졸릴 또는 이속사졸릴이고; 상기 피롤릴, 피라졸릴 또는 이속사졸릴은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, 시아노, -Rc, -ORc, -NRcRd, -N(CN)Rc, -N(ORd)Rc, -S(O)0-2Rc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)NRcRd, -NRdS(O)2Rc 및 -OC(O)Rc에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소이고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
    또는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 식(III)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염이고,
    상기 식에서,
    U는 N이고, R7은 피롤릴, 피라졸릴 또는 이속사졸릴이고; 상기 피롤릴, 피라졸릴 또는 이속사졸릴은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, 시아노, -Rc, -ORc, -NRcRd, -N(CN)Rc, -N(ORd)Rc, -S(O)0-2Rc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)NRcRd, -NRdS(O)2Rc 및 -OC(O)Rc에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    R7a, R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소이고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제7항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 식(IIA)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염이고,
    Figure pct00072

    상기 식에서,
    Figure pct00073
    는 이중 결합 또는 단일 결합이고;
    X1, X2, V1, V2, 및 R5는 제 1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제7항 또는 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    또는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 식(IIIA)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염이고,
    Figure pct00074

    상기 식에서,
    Figure pct00075
    는 이중 결합 또는 단일 결합이고;
    X1, X2, V1, V2, V3 및 R5는 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제7항 또는 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제9항에 있어서,
    X1, X2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
    또는 X1 및 X2는 각각 독립적으로CH2인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제9항에 있어서,
    R5는 C1-6알킬, 페닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴C1-6알킬, -S(O)1-2Ra, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NCN)Ra 또는 -S(O)(=NRb)Ra이고; 여기서, 상기 C1-6알킬, 페닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬C1-6알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, -CN, -SRa, -ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbS(O)2Ra, -S(O)1-2Ra, -S(O)2NRaRb, -S(O)(=NCN)Ra 및 -S(O)(=NRb)Ra에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되고;
    각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 상기 C1-6알킬은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 할로C1-6알킬 및 할로C1-6알콕시에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 치환되며;
    각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 식(IIA)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서, 상기 V1 및 V2는 각각 독립적으로 N 또는 CH인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제9항에 있어서,
    상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 식(IIIA)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서, V1, V2 및 V3은 각각 독립적으로 N 또는 CH인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 하기 임의의 구조인 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00076

    Figure pct00077

    Figure pct00078

    Figure pct00079
    Figure pct00080
    또는
    Figure pct00081
    ; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 치료 유효량의 활성 성분 및 약학적으로 허용 가능한 보조재를 포함하되, 상기 활성 성분은 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. ATR 억제제 약물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제15항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  17. 비정상적인 ATR 수준으로 인한 관련 질환의 치료 및/또는 완화를 위한 약물 제조에 있어서의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제15항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  18. 제17항에 있어서,
    비정상적인 ATR 수준으로 인한 관련 질환은 암인 것을 특징으로 하는 용도.
  19. 암 치료용 약물 제조에 있어서의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제15항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  20. 암 치료용 약물 제조에 있어서의제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제15항에 따른 약학적 조성물의 용도로서,
    상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적 조성물 및 하나 또는 복수의 다른 종류의 암 치료용 치료제 및/또는 치료 방법과 결합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 용도.
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