TW202400603A - 作為axl抑制劑之化合物 - Google Patents

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肯妮 妮可 佛洛伊
巴林特 蓋爾
曼哲納司 樂曼倪
曼摩漢 瑞迪 賴勒提
迪倫 哈汀 邁爾斯
史林尼維斯 沛拉度古
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曲世偉
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Abstract

本文描述抑制AXL之式I化合物，及含有該(等)化合物之組成物以及用於合成該等化合物之方法。亦描述此類化合物及組成物之用途，其用於治療至少部分由AXL介導的一系列不同疾病、病症及疾患，包括癌症。

Description

作為AXL抑制劑之化合物
以下討論係為了幫助讀者理解本揭示案而提供，並非承認描述或構成其現有技術。
AXL係屬於TAM家族之受體酪胺酸激酶(RTK)。AXL調節諸如細胞生長、遷移、聚集及細胞凋亡之重要過程。AXL可藉由多種機制活化，包括配體依賴性及配體非依賴性機制。一旦經活化，AXL就會參與多種傳訊途徑，包括導致癌細胞增殖之RAS-RAF-MEK-ERK途徑，以及負責幾種促存活蛋白之PI3K/AKT途徑。
AXL已顯示在多種惡性腫瘤中過表現。在癌症環境中，AXL過表現與患者存活率低及抗藥機制(靶向及非靶向)相關。
鑒於將AXL抑制與疾病諸如癌症聯繫起來之研究，此項技術需要新的AXL抑制劑。本揭示案解決了這一需要且提供了優於先前的AXL抑制劑之額外優勢。
在一個態樣中，本揭示案係關於抑制AXL活性之化合物。該等化合物由式(I)表示： (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X係CR 5或N； G 1係N或CR G1； G 2係CR G2或N； G 3係CR G3或N； G 4係CR G4或N； G 5係CR G5或N； R G1選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、鹵素、C 1-3鹵烷基及CN； 各R G2、R G3、R G4及R G5獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、CN、C 1-7烷基、C 3-7環烷基、C 1-3鹵烷基、-O-C 1-3烷基、-O-C 1-3鹵烷基、-NR aR b及具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之5至8員雜環烷基，且其中環烷基及雜環烷基經0-3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、-O-C 1-4烷基及OH； A係選自由以下組成之群的稠合環：環庚烷、環己烷、環戊烷、氮雜環庚烷、1,4-氧氮雜環庚烷、1,4-二氮雜環庚烷、氧雜環庚烷、四氫哌喃、哌啶、雙環[4.2.1]壬烷、雙環[4.1.1]辛烷、螺[4.6]十一烷、1-氮雜螺[4.6]十一烷及環辛烷，其各自經1至4個R 2取代，且進一步經0或1個位於鄰接氮原子之碳原子上的側氧基(=O)取代； R 1選自由以下組成之群：苯基及具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之5至6員雜芳基，且其中各苯基及雜芳基經一個R 1a及0-3個R 3取代； R 1a選自由以下組成之群：苯基及具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之5至6員雜芳基，其中N原子當存在時視情況經氧化，且其中各苯基及雜芳基經0-4個R 4取代； 各R 2獨立地選自由以下組成之群：C 1-7烷基、C 3-7烯基、C 3-7炔基、C 3-7環烷基、-Y 1-O-C 1-7烷基、-Y 1-O-C 3-7環烷基、-NR aR b、-C(O)-C 1-7烷基、-C(O)-C 3-7環烷基、-S(O) 2-C 1-7烷基、-S(O) 2-C 3-7環烷基、-C(O)NR aR b、5至8員雜環烷基、-NR a-(5至8員雜環烷基)、-C(O)-(5至8員雜環烷基)、-X 1-5至8員雜環烷基及-O-X 1-(5至8員雜環烷基)，其中雜環烷基具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點，且其中各環烷基及雜環烷基經0-3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、-O-C 1-4烷基及OH； 各R 3獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、C 1-7烷基、C 2-7烯基、C 3-7炔基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、C 1-4鹵羥烷基、-O-C 1-7烷基、-O-C 1-6鹵烷基、-NR aR b、-C(O)-NR aR b、-S(O) 2-NR aR b、-S(O)(NH)-C 1-7烷基、-S(O) 2-C 1-7烷基及-S(O) 2-C 1-7鹵烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：C 1-7烷基、鹵基、C 1-7鹵烷基、-O-C 1-7烷基、-O-C 1-7鹵烷基、CN、-C 1-7伸烷基-CN、羥基、C 1-7羥烷基、-C(O)NR aR b、C 3-7環烷基、-NR a-C(O)-C 1-7烷基、-NR a-C(O)-C 3-7環烷基、-NR aR b、-O-C 1-4伸烷基-O-C 1-4烷基、具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之-O-(5至8員雜環烷基)、具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之-5至8員雜環烷基、-S(O) 2-C 1-7烷基、-S(O) 2-C 3-7環烷基、-S(O) 2-NR aR b、-NR a-S(O) 2-C 1-7烷基及-NR a-S(O) 2-C 3-7環烷基，其中各環烷基及雜環烷基經0至2個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基、鹵基及羥基； 或者，同一環頂點上之兩個R 4基團結合形成側氧基(=O)；或 相鄰環頂點上之兩個R 4基團結合形成具有1至2個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之5至6員雜環烷基，其中5至6員雜環烷基經0至2個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基及鹵基； R 5選自由以下組成之群：H、C 1-4烷基及-NH 2； 各X 1係C 1-7伸烷基或C 3-7伸環烷基； 各Y 1係C 2-7伸烷基或C 3-7伸環烷基； 各R a及R b獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-7烷基、C 1-7鹵烷基、C 1-4烷氧基C 1-4烷基、C 3-7環烷基，其中該環烷基視情況經-O-C 1-3烷基取代；或 R a及R b與它們所連接的氮一起形成具有0-2個選自由O、N及S組成之群的額外雜原子環頂點之4至8員雜環烷基環，其中雜環烷基環經0-3個基團取代，各基團獨立地選自鹵基、CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、-O-C 1-4烷基及X 1-O-C 1-3烷基及OH；或同一環頂點上之兩個基團結合形成側氧基(=O)。
在另一態樣中，本揭示案係關於包含本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物。
在另一態樣中，本揭示案係關於在個體中抑制AXL之方法，其包含向個體投與有效量的本文所述之化合物。
在又另一態樣中，本揭示案提供了用於治療個體中至少部分由AXL介導之疾病、病症或疾患之方法，其包含向個體投與治療有效量的本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。由AXL介導之疾病、病症及疾患包括例如癌症、病毒感染及纖維化。本揭示案之某些態樣進一步包含如下文所闡述之一或多種額外治療劑之投與。
相關申請案之交互參照
本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)主張2022年6月28日提交之美國臨時申請案序列第63/356,421號之優先權權益，其揭示內容以引用方式全文併入本文。
在進一步描述本揭示案之前，應當理解，本揭示案不限於本文闡述的特定實施例，並且亦應當理解，本文所用之專門名詞係僅為了描述特定實施例之目的，且並不旨在係限制性的。
在提供值範圍的情況下，除非上下文另有明確規定，否則在彼範圍之上限與下限之間的各中間值(至下限之單位的十分之一)及在彼規定範圍內之任何其他指定值或中間值均涵蓋於本揭示內容內。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包括於較小範圍內且亦涵蓋於本揭示內容內，在所規定範圍內受到任何特定排他性限制。在所規定範圍包括界限中之一者或二者的情況下，不包括彼等所包括之界限中之任一者或二者之範圍亦包括於本揭示內容中。除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有如本揭示案所屬技術領域之一般技術者通常所理解之相同含義。
除非另有定義，否則本文所用之所有技術術語、符號及其他科學術語或專門名詞均旨在具有本揭示案所屬技術領域之技術者通常所理解之含義。
本文所用之術語「約」具有近似之其一般含義，並且旨在為其前面的確切數字以及接近或近似於該術語前面的數字之數字提供字面支持。一般而言，術語「約」係指此項技術領域之技術者容易知曉的各個值之通常誤差範圍。若近似程度自上下文並非另外明顯，則「約」意謂在所提供之值之加或減10%內，或捨入至最接近顯著數字，在所有情況下包括所提供之值。在提供範圍的情況下，其包括邊界值。 定義
除非另有說明，否則以下術語旨在具有以下所闡述之含義。其他術語在整個說明書之別處定義。
除非另有說明，否則術語「烷基」本身或作為另一取代基之一部分意謂具有指定碳原子數目之飽和直鏈或支鏈烴基( 亦即C 1- 8意謂一至八個碳)。烷基可包括任何數目之碳，諸如C 1-2、C 1-3、C 1-4、C 1-5、C 1-6、C 1-7、C 1-8、C 1-9、C 1-10、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4-5、C 4-6及C 5-6。烷基之實例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及類似者。在一些實施例中，烷基係C 1-4烷基(例如，甲基、乙基、異丙基或三級丁基)。
術語「羥基烷基」係指具有指定數目之碳原子(例如，C 1-6或C 1-8)並且經一或兩個羥基(OH)基團取代之如本文所定義的烷基。
術語「伸烷基」係指直鏈或支鏈飽和脂肪族基團，其具有指定碳原子數目並且連接至少兩個其他基團， 亦即二價烴基。與伸烷基連接之兩個部分可與伸烷基之相同原子或不同原子連接。例如，直鏈伸烷基可為-(CH 2) n-之二價基團，其中n係1、2、3、4、5或6。代表性伸烷基包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸異丙基、伸丁基、伸異丁基、二級伸丁基、伸戊基及伸己基。在一些實施例中，伸烷基可為經取代或未經取代的。當包含伸烷基之基團視情況經取代時，應當理解視情況選用之取代可在該部分之伸烷基部分上。在一些實施例中，伸烷基係C 1-3伸烷基(例如，亞甲基、伸乙基、伸丙基或伸異丙基)。
術語「環烷基」係指具有指定數目之環原子之單環、雙環或多環非芳族烴環系統( 例如，C 3-6環烷基具有3至6個環碳原子)。環烷基可為飽和或部分不飽和的，亦即環烷基可以一或多個不飽和點為特徵，條件為不飽和點不會產生芳族系統。單環環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基及類似者。「環烷基」亦係指雙環及多環烴環，例如雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷等。在一些實施例中，本揭示案之環烷基係單環C 3-5環烷基部分(例如，環丙基、環丁基或環戊基)。
術語「雜環烷基」係指非芳族單環、雙環或多環環烷基環，其在一些實施例中具有3至14個成員(例如，3至14員雜環)、或3至10個成員(例如，3至10員雜環)、或3至8個成員(例如，3至8員雜環)、或3至6個成員(例如，3至6員雜環)、或5至6個成員(例如，5至6員雜環)，且具有一至五個、一至四個、一至三個、一至二個或一個選自氮(N)、氧(O)及硫(S)之雜原子。在一些實施例中，雜環烷基之氮及硫原子視情況經氧化(例如，N-氧化物(N +-O -)、亞碸(S=O)或碸(S(=O) 2))，且氮原子視情況經四級銨化。雜環烷基係飽和的或以一或多個不飽和點(例如，一或多個碳-碳雙鍵、碳-碳參鍵、碳-氮雙鍵及/或氮-氮雙鍵)為特徵，條件為不飽和點不會產生芳族系統。雙環及多環雜環烷基之環可為稠合的、橋接的或螺環的。雜環烷基之非限制性實例包括氮丙啶、環氧乙烷、硫雜環丙烷、吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、二氧戊環、酞醯亞胺、哌啶、1,4-二噁烷、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-S-氧化物、硫代嗎啉-S,S-氧化物、哌嗪、3,4,5,6-四氫噠嗪、哌喃、十氫異喹啉、3-吡咯啶、噻喃、四氫呋喃、四氫哌喃、四氫噻吩、奎寧環、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、1-氧雜螺[3.3]庚烷、6-氮雜螺[3.4]辛烷、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷及類似者。當化學上允許時，雜環烷基可經由環碳原子或環雜原子連接到分子之其餘部分 在一些實施例中，本揭示案之雜環烷基係具有一或兩個選自N及O之雜原子或雜原子基團的單環5至8員雜環烷基部分(例如，噁唑啶、哌啶、嗎啉、吡咯啶、四氫呋喃、四氫哌喃、二噁烷、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷或2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷)。
如本文所用，與本文描繪之任何化學結構中之單鍵、雙鍵或參鍵相交的波浪線「 」表示單鍵、雙鍵或參鍵與分子其餘部分之連接點。此外，自取代基延伸至環(例如，苯環)中心之鍵意欲表示該取代基在任何可用的環頂點處連接至環，亦即，使得取代基連接至環導致化學穩定的排列。
除非另有說明，否則術語「鹵基」或「鹵素」本身或作為另一取代基之一部分意謂氟、氯、溴或碘原子。另外，諸如「鹵烷基」之術語意欲包括單鹵烷基及多鹵烷基。例如，術語「C 1- 4鹵烷基」意欲包括三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及類似者。
術語「芳基」係指含有一個環或稠合在一起之二或三個環且在一些實施例中具有六至十四個碳原子(亦即，C 6-14芳基)、或六至十個碳原子(亦即，C 6-10芳基)或六個碳原子(亦即，C 6芳基)之芳族環系統。芳基之非限制性實例包括苯基、萘基及蒽基。在一些實施例中，芳基係苯基。
術語「雜芳基」係指單環或稠合的雙環芳族基團(或環)，其在一些實施例中具有5至14個成員(亦即環頂點)(亦即，5至14員雜芳基)、或5至10個成員(亦即，5至10員雜芳基)、或5至6個成員(亦即，5至6員雜芳基)，且含有一至五個、一至四個、一至三個、一至二個或一個選自氮(N)、氧(O)及硫(S)之雜原子。在一些實施例中，氮及硫原子視情況經氧化(例如，N-氧化物(N +-O -)、亞碸(S=O)或碸(S(=O) 2))，且氮原子視情況經四級銨化。當化學上允許時，雜芳基可經由雜芳基之碳原子或雜原子連接到分子之其餘部分。雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噻咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基及類似者。當雜芳基經取代時，該取代基在化學上允許時經由環碳原子或環雜原子與雜芳基連接。在一些實施例中，本揭示案之雜芳基係含有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子的單環5至6員雜芳基部分，並且其中N原子當存在時視情況經氧化(例如，吡啶基、吡啶基N-氧化物、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基或噻唑基)。
本揭示案之化合物可以它們的中性形式存在，或作為其醫藥學上可接受之鹽、異構物、多晶型物或溶劑合物存在，並且可以結晶形式、非晶質形式或其混合物存在。
術語「醫藥學上可接受之鹽」意欲包括活性化合物之鹽，其視本文所述化合物上發現的特定取代基而用相對無毒的酸或鹼製備。當本揭示案之化合物含有相對酸性的官能團時，鹼加成鹽可藉由使此類化合物之中性形式與足量的所需鹼接觸而獲得，該鹼可為純的或在合適之惰性溶劑中。衍生自醫藥學上可接受之無機鹼之鹽之實例包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉、鋅及類似者。衍生自醫藥學上可接受之有機鹼之鹽包括一級胺、二級胺及三級胺之鹽，包括經取代之胺、環胺、天然存在的胺及類似者，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡萄胺糖、組胺酸、海拉巴胺、異丙胺、離胺酸、甲基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺丁三醇及類似者。當本揭示案之化合物含有相對鹼性的官能團時，酸加成鹽可藉由使此類化合物之中性形式與足量的所需酸接觸而獲得，該酸可為純的或在合適之惰性溶劑中。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及類似者之鹽，以及衍生自相對無毒的有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、苦杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及類似者之鹽。亦包括胺基酸之鹽諸如精胺酸鹽及類似者，以及有機酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸及類似者之鹽(參見例如，Berge, S.M.等人, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)。本揭示案之某些特定化合物含有允許化合物轉化為鹼或酸加成鹽之鹼性及酸性官能團。
化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物來再生。化合物之母體形式在某些物理性質諸如於極性溶劑中之溶解度方面不同於各種鹽形式，但是為了本揭示案之目的，該等鹽等同於化合物之母體形式。
本揭示案亦涵蓋本文所述化合物之異構物(例如，立體異構物及阻轉異構物)。例如，本揭示案之某些化合物具有不對稱碳原子(掌性中心)或繞單鍵之受阻旋轉；其外消旋物、非鏡像異構物、鏡像異構物及阻轉異構物(例如，R a、S a、P及M異構物)均旨在涵蓋在本揭示案之範圍內。立體異構形式可根據絕對立體化學定義為( R)或( S)，及/或使用破折號及/或楔形來描繪。當立體化學描述(例如，使用破折號 及/或楔形 )顯示在化學結構中，或立體化學分配(例如，使用( R)及( S)符號)係以化學名稱命名時，意謂存在所描繪之異構物且實質上不含一或多種其他異構物(例如，當存在時，鏡像異構物及非鏡像異構物)。「實質上不含」其他異構物表示所指定之異構物與其他異構物之比率為至少70/30，更佳為80/20、90/10或95/5或更高。在一些實施例中，所指定之異構物將以至少99%之量存在。描繪為實線( )之與不對稱碳之化學鍵表示包括該碳原子上所有可能的立體異構物(例如，鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋混合物等)。在此類情況下，化合物可作為外消旋混合物、非外消旋(scalemic)混合物或非鏡像異構物之混合物存在。
本揭示案之化合物亦可在構成此類化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。同位素之非天然比例可定義為自自然界中發現的量到由100%的相關原子組成的量。例如，化合物可結合放射性同位素，例如氚( 3H)、碘-125 ( 125I)或碳-14 ( 14C)，或非放射性同位素，諸如氘( 2H)或碳-13 ( 13C)。此類同位素變化可為本文別處描述之彼等提供額外的效用。例如，本揭示案化合物之同位素變異體可能會發現額外效用，包括但不限於作為診斷及/或成像試劑，或作為細胞毒性/放射毒性治療劑。此外，本揭示案化合物之同位素變異體可具有改變的藥物動力學及藥效學特徵，這可有助於增強治療期間的安全性、耐受性或功效。本揭示案化合物之所有同位素變化，無論是否具有放射性，都旨在涵蓋在本揭示案之範圍內。在一些實施例中，根據本揭示案之化合物之特徵在於一或多個氘原子。
術語「患者」或「個體」可互換使用以指代人類或非人類動物(例如，哺乳動物)。
術語「治療(treat、treating、treatment)」及類似者係指暫時或永久地消除、減少、抑制、減輕、改善或防止該術語適用之疾病、病症或疾患或至少一種與之相關的症狀惡化之行動過程。治療包括減輕症狀、降低疾病程度、抑制(例如，阻止疾病、病症或疾患或與之相關的臨床症狀之發展或進一步發展)活性疾病、延遲或減緩疾病進展、提高生活質量，及/或與不接受治療的預期存活率相比或與針對特定疾病之已公佈護理治療標準相比延長個體之存活率。
如本文所用，術語「需要治療」係指由醫師或類似專業人員作出的個體需要或將自治療中獲益的判斷。這一判斷係基於醫師專業領域內的各種因素作出的，其中可能包括對疾病、病症或疾患之陽性診斷。
術語「預防(prevent、preventing、prevention、prophylaxis)」及類似者係指以某種方式(例如，在疾病、病症、疾患或其症狀發作之前)啟動以便暫時或永久地預防、遏制、抑制或減少個體發展疾病、病症、疾患或類似者(例如由沒有臨床症狀確定)或延遲其發作之風險的行動過程，通常在易患特定疾病、病症或疾患之個體的情況下。在某些情況下，該等術語亦指減緩疾病、病症或疾患之進展或抑制其進展至有害或者不期望的狀態。預防亦指在個體已經針對疾病、病症、疾患或與之相關之症狀進行治療之後在個體中啟動以便預防該疾病、病症、疾患或症狀複發的行動過程。
如本文所用，術語「需要預防」係指由醫師或其他護理人員作出的個體需要或將自預防性護理中獲益的判斷。這一判斷係基於醫師或護理人員專業領域內的各種因素作出的。
「實質上純的」表示組分(例如，根據本揭示案之化合物)佔組成物總含量之大於約50%，並且通常佔總含量之大於約60%。更通常，「實質上純的」係指組成物，其中總組成物之至少75%、至少85%、至少90%或更多係感興趣的組分。在一些情況下，感興趣的組分將佔組成物總含量之大於約90%或大於約95%。
具有選擇性之化合物可特別用於治療某些病症或可降低不希望的副作用的可能性。在一些實施例中，本揭示案之化合物相對於其他酪胺酸激酶具有選擇性。具體實例包括TYRO3及MER。選擇性可例如藉由比較本文所述之化合物對AXL的抑制與本文所述之化合物對另一種蛋白質的抑制來確定。在一個實施例中，選擇性抑制AXL比抑制另一種激酶(例如，TYRO3及/或MER)至少大1000倍、大500倍、或大100倍、或大75倍、或大50倍、或大40倍、或大30倍、或大25倍或大20倍。
本文提供之化合物可具有有利的藥物動力學特徵，包括例如對CYP之抑制、生物利用度及/或對人類Ether-a-go-go相關基因(hERG)鉀通道之抑制。 本揭示案之化合物
在一些態樣中，本文提供由式(I)表示之化合物 (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X係CR 5或N； G 1係N或CR G1； G 2係CR G2或N； G 3係CR G3或N； G 4係CR G4或N； G 5係CR G5或N； R G1選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、鹵素、C 1-3鹵烷基及CN； 各R G2、R G3、R G4及R G5獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、CN、C 1-7烷基、C 3-7環烷基、C 1-3鹵烷基、-O-C 1-3烷基、-O-C 1-3鹵烷基、-NR aR b及具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之5至8員雜環烷基，且其中環烷基及雜環烷基經0-3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、-O-C 1-4烷基及OH； A係選自由以下組成之群的稠合環：環庚烷、環己烷、環戊烷、氮雜環庚烷、1,4-氧氮雜環庚烷、1,4-二氮雜環庚烷、氧雜環庚烷、四氫哌喃、哌啶、雙環[4.2.1]壬烷、雙環[4.1.1]辛烷、螺[4.6]十一烷、1-氮雜螺[4.6]十一烷及環辛烷，其各自經1至4個R 2取代，且進一步經0或1個位於鄰接氮原子之碳原子上的側氧基(=O)取代； R 1選自由以下組成之群：苯基及具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之5至6員雜芳基，且其中各苯基及雜芳基經一個R 1a及0-3個R 3取代； R 1a選自由以下組成之群：苯基及具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之5至6員雜芳基，其中N原子當存在時視情況經氧化，且其中各苯基及雜芳基經0-4個R 4取代； 各R 2獨立地選自由以下組成之群：C 1-7烷基、C 3-7烯基、C 3-7炔基、C 3-7環烷基、-Y 1-O-C 1-7烷基、-Y 1-O-C 3-7環烷基、-NR aR b、-C(O)-C 1-7烷基、-C(O)-C 3-7環烷基、-S(O) 2-C 1-7烷基、-S(O) 2-C 3-7環烷基、-C(O)NR aR b、5至8員雜環烷基、-NR a-(5至8員雜環烷基)、-C(O)-(5至8員雜環烷基)、-X 1-5至8員雜環烷基及-O-X 1-(5至8員雜環烷基)，其中雜環烷基具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點，且其中各環烷基及雜環烷基經0-3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、-O-C 1-4烷基及OH； 各R 3獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、C 1-7烷基、C 2-7烯基、C 3-7炔基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、C 1-4鹵羥烷基、-O-C 1-7烷基、-O-C 1-6鹵烷基、-NR aR b、-C(O)-NR aR b、-S(O) 2-NR aR b、-S(O)(NH)-C 1-7烷基、-S(O) 2-C 1-7烷基及-S(O) 2-C 1-7鹵烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：C 1-7烷基、鹵基、C 1-7鹵烷基、-O-C 1-7烷基、-O-C 1-7鹵烷基、CN、-C 1-7伸烷基-CN、羥基、C 1-7羥烷基、-C(O)NR aR b、C 3-7環烷基、-NR a-C(O)-C 1-7烷基、-NR a-C(O)-C 3-7環烷基、-NR aR b、-O-C 1-4伸烷基-O-C 1-4烷基、具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之-O-(5至8員雜環烷基)、具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之-5至8員雜環烷基、-S(O) 2-C 1-7烷基、-S(O) 2-C 3-7環烷基、-S(O) 2-NR aR b、-NR a-S(O) 2-C 1-7烷基及-NR a-S(O) 2-C 3-7環烷基，其中各環烷基及雜環烷基經0至2個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基、鹵基及羥基； 或者，同一環頂點上之兩個R 4基團結合形成側氧基(=O)；或 相鄰環頂點上之兩個R 4基團結合形成具有1至2個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之5至6員雜環烷基，其中5至6員雜環烷基經0至2個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基及鹵基； R 5選自由以下組成之群：H、C 1-4烷基及-NH 2； 各X 1係C 1-7伸烷基或C 3-7伸環烷基； 各Y 1係C 2-7伸烷基或C 3-7伸環烷基； 各R a及R b獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-7烷基、C 1-7鹵烷基、C 1-4烷氧基C 1-4烷基及C 3-7環烷基，其中該環烷基視情況經-O-C 1-3烷基取代；或 R a及R b與它們所連接的氮一起形成具有0-2個選自由O、N及S組成之群的額外雜原子環頂點之4至8員雜環烷基環，其中雜環烷基環經0-3個基團取代，各基團獨立地選自鹵基、CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、-O-C 1-4烷基及X 1-O-C 1-3烷基及OH；或同一環頂點上之兩個基團結合形成側氧基(=O)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中G 1係N或CR G1，其中R G1係H。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中G 1係N。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中G 1係CR G1，其中R G1係H。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中G 2係CR G2，其中R G2係H或F。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中G 2係CR G2，其中R G2係H。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中G 2係N。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中G 3係N或CR G3，且R G3係H或CH 3。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中G 4係N或CR G4，其中R G4係H。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中G 5係N或CR G5，其中R G5係H。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中G 1係N，且G 2係CR G2，其中R G2係H。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中G 3係CR G3，其中R G3係H。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中G 4係CR G4，其中R G4係H。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中G 5係CR G5，其中R G5係H。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中X係N或CR 5，其中R 5係H。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中X係CR 5，其中R 5係H。
關於A，自如上所示之式應理解，A與包含G 3、G 4及G 5之芳族環稠合，且A之存在不會破壞包含G 3、G 4及G 5之芳族環的芳族性。具體而言，將兩個環稠合在一起之環頂點係sp 2雜化碳原子。因此，此等環頂點中之各者具有參與芳族環之共軛π系統的p軌道。因此，自如上所示之式應理解，A部分在與分子其餘部分的融合點處具有不飽和點。例如，A處之環戊烷係指環戊烯，其中雙鍵係在與化合物其餘部分融合之兩個碳原子之間，如全篇進一步說明及詳細說明。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中A具有選自由以下組成之群的式： 、 及 其各自經1至4個R 2取代。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中A具有選自由以下組成之群的式： 、 及 ， 其各自經1至4個R 2取代。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中A具有式 ， 其經1至4個R 2取代。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中A具有式 ， 其中A經1至4個R 2取代。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中A經至少一個選自以下之R 2取代：-C 2-7伸烷基-O-C 1-4烷基及C 3-7環烷基。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中A經至少一個選自以下之R 2取代： 及 。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中A具有式： 或 。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中A具有式： 。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中A具有式： 。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中各R 2獨立地選自由以下組成之群：C 1-7烷基、C 3-7烯基、C 3-7炔基、C 3-7環烷基、-Y 1-O-C 1-7烷基、-Y 1-O-C 3-7環烷基、-NR aR b、-C(O)-C 1-7烷基、-C(O)-C 3-7環烷基、-S(O) 2-C 1-7烷基、-S(O) 2-C 3-7環烷基、-C(O)NR aR b、5至8員雜環烷基、-NR a-(5至8員雜環烷基)、-C(O)-(5至8員雜環烷基)、-X 1-5至8員雜環烷基及-O-X 1-(5至8員雜環烷基)，其中該5至8員雜環烷基、-NR a-(5至8員雜環烷基)、-C(O)-(5至8員雜環烷基)、-X 1-5至8員雜環烷基及-O-X 1-(5至8員雜環烷基)具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點，且其中該C 3-7環烷基、-Y 1-O-C 3-7環烷基、-C(O)-C 3-7環烷基、-S(O) 2-C 3-7環烷基、5至8員雜環烷基、-NR a-(5至8員雜環烷基)、-C(O)-(5至8員雜環烷基)、-X 1-5至8員雜環烷基及-O-X 1-(5至8員雜環烷基)各自經0-3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、-O-C 1-4烷基及OH 。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中一個R 2係-NR aR b。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中一個R 2選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中一個R 2係 。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁二唑基及吡唑基，其中R 1經一個R 1a及0-2個R 3取代。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、噠嗪基及吡唑基，其中R 1經一個R 1a及0-2個R 3取代。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1選自由以下組成之群：嘧啶基、吡嗪基及噁二唑基，其中R 1經一個R 1a及0-2個R 3取代。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1係苯基或吡啶基，其中R 1經一個R 1a及0-2個R 3取代。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1係經一個R 1a及0-2個R 3取代之吡啶基。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1係經一個R 1a及0-2個R 3取代之苯基。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 及 ， 其中下標p係0或1。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ， 其中下標p係0或1。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1選自由以下組成之群： 、 、 、 、及 ， 其中下標p係0或1。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1選自由以下組成之群： 、 、 及 其中下標p係0或1。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 . 及 ， 其中下標p係0或1。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1係 或 其中下標p係0或1。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1係 其中下標p係0或1。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1係 其中下標p係0或1。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1經0個R 3基團取代。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1經1個R 3基團取代。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中各R 3當存在時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、C 1-4鹵羥烷基、-O-C 1-4烷基、-O-C 1-4鹵烷基、-NR aR b、-C(O)-NR aR b、-S(O) 2-NR aR b、-S(O)(NH)-C 1-4烷基、-S(O) 2-C 1-4烷基及-S(O) 2-C 1-4鹵烷基。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中各R 3當存在時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-4烷基及-O-C 1-4烷基。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中各R 3當存在時獨立地選自由以下組成之群：氯、氟、甲基及甲氧基。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中各R 3當存在時獨立地選自由以下組成之群：氟、甲基及甲氧基。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1a選自由以下組成之群：吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡啶基N-氧化物及苯基，其中R 1a經0-3個R 4取代。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1a選自由以下組成之群：吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基及苯基，其中R 1a經0-3個R 4取代。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1a選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 其中下標q係0、1或2。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1a選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ， 其中下標q係0、1或2。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1a選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 及 ， 其中下標q係0、1或2。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1a選自由以下組成之群： 及 ， 其中下標q係0、1或2。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1a選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 及 ， 其中下標q係0、1或2。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1a選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 及 ， 其中下標q係0、1或2。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1a選自由以下組成之群： 、 及 其中下標q係0、1或2。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1a選自由以下組成之群： 及 其中下標q係0、1或2。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1a選自由以下組成之群： 其中下標q係0、1或2。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1a選自由以下組成之群： 其中下標q係0、1或2。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1a選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 及 ，其中q係0或1。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1a選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、及 ，其各自視情況經一個額外R 4取代。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1a選自由以下組成之群： 、 及 。
在一些實施例中，R 1a中之雜芳基部分包括遵循休克耳定則(Huckel’s rule)經一或多個側氧基取代基取代之基團。因此，在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1a之雜芳基包括在同一環頂點上結合形成側氧基(=O)之兩個R 4基團。示範性基團包括但不限於噠嗪酮基及吡啶酮基。因此，在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1a與在同一環頂點上結合形成側氧基(=O)之兩個R 4基團一起形成選自由噠嗪酮基及吡啶酮基組成之群的雜芳基部分，其中R 1a經0-2個額外R 4基團取代。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 1a包括2-4個R 4部分且選自由以下組成之群： 、 及 ， 其中下標q係0、1或2。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中R 4獨立地選自由以下組成之群：C 1-7烷基、鹵基、C 1-7鹵烷基、-O-C 1-7烷基、-O-C 1-7鹵烷基、CN、-C 1-7伸烷基-CN、羥基、C 1-7羥烷基、-C(O)NR aR b、C 3-7環烷基、-NR a-C(O)-C 1-7烷基、-NR a-C(O)-C 3-7環烷基、-NR aR b、-O-C 1-4伸烷基-O-C 1-4烷基、具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之-O-(5至8員雜環烷基)、具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之-5至8員雜環烷基、-S(O) 2-C 1-7烷基、-S(O) 2-C 3-7環烷基、-S(O) 2-NR aR b、-NR a-S(O) 2-C 1-7烷基及-NR a-S(O) 2-C 3-7環烷基，其中各C 3-7環烷基、-NR a-C(O)-C 3-7環烷基、-S(O) 2-C 3-7環烷基、-NR a-S(O) 2-C 3-7環烷基、-O-(5至8員雜環烷基)及-5至8員雜環烷基經0至2個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基、鹵基及羥基。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中各R 4當存在時獨立地選自由以下組成之群：C 1-4烷基、鹵基、C 1-4鹵烷基、-O-C 1-4烷基、-O-C 1-4鹵烷基、CN、-C 1-4伸烷基-CN、C 1-4羥烷基、-C(O)NR aR b、C 3-7環烷基、-NR a-C(O)-C 3-7環烷基、-NR aR b、-O-C 1-4伸烷基-O-C 1-4烷基、具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之-O-(5至6員雜環烷基)、-S(O) 2-C 1-4烷基及-S(O) 2-NR aR b，其中各環烷基及雜環烷基經0至2個選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基、鹵基及羥基；或者，同一環頂點上結合形成側氧基(=O)之兩個R 4基團。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中各R 4當存在時獨立地選自由以下組成之群：C 1-4烷基、鹵基、C 1-4鹵烷基、-O-C 1-4烷基、-O-C 1-4鹵烷基、CN、-C 1-4伸烷基-CN、C 1-4羥烷基、-C(O)NR aR b、C 3-7環烷基、-NR a-C(O)-C 3-7環烷基、-NR aR b、-O-C 1-4伸烷基-O-C 1-4烷基、具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之-O-(5至6員雜環烷基)、具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之-5至8員雜環烷基、-S(O) 2-C 1-4烷基及-S(O) 2-NR aR b，其中各環烷基及雜環烷基經0至2個選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基、鹵基及羥基；或者，同一環頂點上結合形成側氧基(=O)之兩個R 4基團。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中各R 4當存在時獨立地選自由以下組成之群：C 1-4烷基、鹵基、C 1-4鹵烷基、-O-C 1-4烷基、-O-C 1-4鹵烷基、CN、-C 1-4伸烷基-CN、C 1-4羥烷基、-C(O)NR aR b、C 3-7環烷基、-NR a-C(O)-C 3-7環烷基、-NR aR b、-O-C 1-4伸烷基-O-C 1-4烷基、具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之-O-(5至6員雜環烷基)、-S(O) 2-C 1-4烷基、-S(O) 2-NR aR b，其中各環烷基及雜環烷基經0至2個選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基、鹵基及羥基。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中各R 4當存在時獨立地選自由以下組成之群：C 1-4烷基、鹵基、C 1-4鹵烷基、-O-C 1-4烷基、-O-C 1-4鹵烷基、CN、-C 1-4伸烷基-CN、C 1-4羥烷基、-C(O)NR aR b、C 3-7環烷基、-NR a-C(O)-C 3-7環烷基、-NR aR b、-O-C 1-4伸烷基-O-C 1-4烷基、具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之-O-(5至6員雜環烷基)、具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之-5至8員雜環烷基、-S(O) 2-C 1-4烷基、-S(O) 2-NR aR b，其中各環烷基及雜環烷基經0至2個選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基、鹵基及羥基。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中各R 4當存在時獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、CN、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中各R 4當存在時獨立地係甲基。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中各R 4當存在時獨立地係乙基。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中各R 4當存在時獨立地係氟。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中各R 4當存在時獨立地係氯。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中各R 4當存在時獨立地係CN。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中相鄰環頂點上之兩個R 4基團結合形成具有1至2個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之5至6員雜環烷基，其中該5至6員雜環烷基經0至2個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基及鹵基。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中相鄰環頂點上之兩個R 4基團結合形成選自以下之雜環烷基： 及 其中該雜環烷基經0至2個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基及鹵基。在一些實施例中，雜環烷基經一個C 1-4烷基取代。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中A具有選自由以下組成之群的式： ， 其各自進一步經0至2個經獨立地選擇之R 2基團取代。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中A具有式： 。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中連接至氮之R 2選自由以下組成之群：C 1-7烷基、C 3-6環烷基、-Y 1-O-C 1-4烷基、-Y 1-O-C 3-7環烷基、-C(O)-C 1-7烷基、-C(O)-C 3-7環烷基、5至8員雜環烷基、-C(O)-(5至8員雜環烷基)及-X 1-(5至8員雜環烷基)，其中雜環烷基具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點，且其中環烷基及雜環烷基經0-3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、-O-C 1-4烷基及OH。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係具有式(Ia)化合物： (Ia)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係具有式(Ia1)化合物： (Ia1)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係具有式(Ib)化合物： (Ib) 其中下標m係0或1；且n係0、1或2，且各R 2可相同或不同。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係具有式(Ib1)化合物： (Ib1) 其中下標m係0或1；且n係0、1或2，且各R 2可相同或不同。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係具有式(Ic)化合物： (Ic) 其中R 6選自由以下組成之群：鹵基、CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、-O-C 1-4烷基、側氧基及OH。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係具有式(Ic1)化合物： (Ic1) 其中R 6選自由以下組成之群：鹵基、CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、-O-C 1-4烷基、側氧基及OH。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係具有式(Id)化合物： (Id)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係具有式(Id1)化合物： (Id1)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係具有式(Ie)化合物： (Ie) 其中下標n係0、1或2，且各R 2可相同或不同。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係具有式(Ie1)化合物： (Ie1) 其中下標n係0、1或2，且各R 2可相同或不同。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係具有式 (If)化合物： (If)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係具有式(If1)化合物： (If1)。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中m係0。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係一種化合物，其中n係0。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物係具有式(II)化合物： (II) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X係CH或N； G 1係N或CH； A係選自由以下組成之群的稠合環：環庚烷、環己烷及氮雜環庚烷，其各自經1至4個R 2取代； R 1選自由以下組成之群：苯基及具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之5至6員雜芳基，且其中各苯基及雜芳基經一個R 1a及0-3個R 3取代； R 1a選自由以下組成之群：苯基及具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之5至6員雜芳基，其中N原子當存在時視情況經氧化，且其中各苯基及雜芳基經0-4個R 4取代； 各R 2獨立地選自由以下組成之群：C 1-7烷基、C 3-7環烷基、-Y 1-O-C 1-7烷基、-NR aR b、5至8員雜環烷基及-NR a-(5至8員雜環烷基)，其中雜環烷基具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點，且其中各環烷基及雜環烷基經0-3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-4烷基及-O-C 1-4烷基； 各R 3獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1-7烷基及-O-C 1-7烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：C 1-7烷基、鹵基、C 1-7鹵烷基、-O-C 1-7烷基、-O-C 1-7鹵烷基、CN、-C 1-7伸烷基-CN、C 1-7羥烷基、-C(O)NR aR b、C 3-7環烷基、-NR a-C(O)-C 3-7環烷基、-NR aR b、-O-C 1-4伸烷基-O-C 1-4烷基、具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之-O-(5至8員雜環烷基)、具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之-5至8員雜環烷基、-S(O) 2-C 1-7烷基及-S(O) 2-NR aR b，其中各環烷基及雜環烷基經0至2個獨立地選自以下之基團取代：C 1-4烷基及羥基； 或者，相鄰環頂點上之兩個R 4基團結合形成具有1至2個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之5至6員雜環烷基，其中該5至6員雜環烷基經0至2個C 1-4烷基取代； 各X 1係C 1-7伸烷基； 各Y 1係C 2-7伸烷基； 各R a及R b獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-7烷基、C 3-7環烷基，其中該環烷基視情況經-O-C 1-3烷基取代；或 R a及R b與它們所連接的氮一起形成具有0-2個選自由O、N及S組成之群的額外雜原子環頂點之4至8員雜環烷基環，其中該雜環烷基環經0-3個基團取代，各基團獨立地選自C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基及X 1-O-C 1-3烷基；或同一環頂點上之兩個基團結合形成側氧基(=O)。
在一些選擇的實施例中，提供了實例中描述之任何一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，提供了實例中描述之任何一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在進一步實施例中，提供了實例中描述之任何一種化合物。 用於製備本揭示案之化合物之方法
在一些態樣中，本揭示案係關於用於製備抑制AXL之活性之化合物的方法。
在一些實施例中，本揭示案係關於包含以下之方法： a) 使式(A)化合物與式(B)化合物在第一鈀催化劑之存在下接觸以形成式(C)化合物： ；及 b) 使式(C)化合物與去保護劑接觸以形成式(D)化合物： ； 其中X、G 1、R 1、R 1a及R 2係如本文所定義；Q係N、CH或CR 2；PG係保護基；並且Y及Z中之一者係Cl、Br、I或OTf，且另一者係硼酸酯。
在另一個實施例中，本揭示案係關於包含以下之方法： a) 使式(E)化合物與式(B-2)化合物在第一鈀催化劑之存在下接觸以形成式(C)化合物： ；及 b) 使式(C)化合物與去保護劑接觸以形成式(D)化合物： ； 其中X、G 1、R 1、R 1a及R 2係如本文所定義；Q係N、CH或CR 2；PG係保護基；並且Y'及Z'中之一者係Cl、Br、I或OTf，且另一者係硼酸酯。
可使用任何合適的硼酸酯。示範性硼酸酯包括但不限於頻哪醇硼烷(Bpin)、兒茶酚硼烷及N-甲基亞胺基二乙酸硼酸酯(MIDA硼酸酯)。在一些實施例中，硼酸酯係具有式-B(OR x) 2之部分，其中各R x係H或C 1-C 3烷基，或兩個-OR x基團與它們連接的硼原子一起形成頻哪醇硼烷(Bpin)。在一個實施例中，硼酸酯係Bpin。
術語「保護基」係指掩蔽或改變功能部分之性質之化合物部分。可去除保護基以將功能部分恢復到其原始狀態。化學保護基及保護/去保護策略係此項技術中熟知的。 亦參見 Protective Groups in Organic Chemistry, Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, 第4版, 2006。保護基通常用於掩蓋某些功能部分之反應性，以幫助提高所需化學反應之效率，例如，以有序及有計劃的方式形成及打破化學鍵。例如，氮保護基係指可用於掩蔽氮原子之保護基，例如使胺或含氮雜芳烴在中間步驟期間不反應。示範性氮保護基包括但不限於烯丙氧基羰基(Alloc)、苯甲醯羰基(Cbz)、苄基(Bz)、烯丙基(All)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基羰基(Teoc)、三苯甲基(Tr)、四氫哌喃基醚(THP)及磺醯基(例如，甲磺醯基(Ms)、對甲苯磺醯基(Ts)、硝基苯磺醯基(Ns)、三氟甲磺醯基(Tf)及苯碸(-S(O) 2Ph))基團。在一些實施例中，保護基係苯碸(-S(O) 2Ph)、對甲苯磺醯基(Ts)、三苯甲基(Tr)、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基(SEM)或四氫哌喃基醚(THP)。
「去保護劑」係能夠影響保護基去除之化學反應物。所使用之去保護劑將視例如要去除之保護基之特性，以及分子上存在的其他官能團之反應性而定。典型的去保護劑包括還原劑、氧化劑、酸、路易斯酸(Lewis acid)、鹼、氟化物試劑及酶。一般而言，醚保護基可在酸性條件下去除；烷基保護基可在還原條件下或藉由用路易斯酸處理來去除；三苯甲基保護基可在酸性條件下或藉由用路易斯酸處理來去除；醯基保護基可在還原條件下、在鹼性條件下或藉由用酶處理來去除；且苄基保護基可在還原條件下或藉由用路易斯酸處理來去除。示範性還原劑包括但不限於氫氣、金屬氫化物(例如，二異丁基氫化鋁(DIBAL)及氫化鋁鋰(LAH))或硼氫化物(例如，硼氫化鈉)。示範性鹼包括但不限於氨、甲胺、甲醇鈉、金屬氫氧化物(例如，LiOH、NaOH及KOH)及類似者。示範性酸包括但不限於HCl、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸及類似者。示範性路易斯酸包括但不限於ZnCl 2、ZnBr 2、TiCl 4、BF 3、三甲基甲矽烷基碘(TMSI)及類似者。示範性氧化劑包括但不限於二氰基二氯醌(DDQ)、三伸乙基二胺(DABCO)、聚(4-乙烯基三溴化吡啶鎓)、過氧化氫及類似者。示範性酶包括但不限於酯水解酶或脂肪酶。
在一些實施例中，保護基係-S(O) 2Ph或對甲苯磺醯基(Ts)，且去保護劑係鹼(例如，NaOH)。在另一個實施例中，保護基係四氫哌喃基醚(THP)、三苯甲基(Tr)或2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基(SEM)，且去保護劑係酸(例如，三氟乙酸)。在一些實施例中，去保護劑進一步包含矽烷(例如，三乙基矽烷或三甲基矽烷)或胺(例如，NH 3或 N,N-二甲基乙二胺)。
在式(C)化合物之製備中可使用任何合適的鈀催化劑。可使用之示範性鈀催化劑包括但不限於[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (PdCl 2(dppf))、乙酸鈀(II) (Pd(OAc) 2)、四(三苯基膦)鈀(0) (Pd(PPh 3) 4)、二氯(1,5-環辛二烯)鈀(II) ((COD)PdCl 2)、雙[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]鈀(0) (Pd(dppe) 2)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) ((PPh3) 2PdCl 2)、(2-二環己基膦-2′,6′-二甲氧基聯苯基) [2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]甲磺酸鈀(II) (SPhos Pd G3)、(2-二環己基膦-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]甲磺酸鈀(II) (XPhos Pd G3)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd 2(dba) 3)及類似者。在一個實施例中，鈀催化劑係PdCl 2(dppf)。
在一些實施例中，該方法進一步包含使式(A)化合物與式(B)化合物在第一鈀催化劑及鹼之存在下接觸。可使用任何合適的鹼。示範性鹼包括但不限於碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鉀、乙酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 三級丁醇鉀、 三級丁醇鈉及類似者。在一些實施例中，鹼係碳酸鈉、碳酸鉀或乙酸鉀。
在一或多個實施例中，式(B)化合物係藉由使式(B-1)化合物與式(B-2)化合物在第二鈀催化劑之存在下接觸而形成： ； 其中Y'及Z'中之一者係Cl、Br、I或OTf，且另一者係硼酸酯；並且PG係保護基。剩餘變數具有上述標識。
一般而言，選擇Y、Y'及Z'使得Y'及Z'係比Y'及Y好的偶聯夥伴。例如，當Y'係硼酸酯，且Y及Z'各自係Cl、Br、I或OTf時，較佳地Z'比Y更具反應性。在一些實施例中，Y'係硼酸酯；Z'係I或OTf；且Y係Cl或Br。在一個實施例中，Y'係硼酸酯；Z'係I；且Y係Br。
在其他實施例中，式(E)化合物係藉由使式(A)化合物與式(B-1)化合物在第二鈀催化劑之存在下接觸而形成： ； 其中Y及Z中之一者係Cl、Br、I或OTf，且另一者係硼酸酯；並且PG係保護基。剩餘變數具有上述標識。
一般而言，選擇Y、Z及Z'使得Y及Z係比Z及Z'好的偶聯夥伴。例如，當Z係硼酸酯，且Y及Z'各自係Cl、Br、I或OTf時，較佳地Y比Z'更具反應性。在一些實施例中，Z係硼酸酯，Y係I或OTf，且Z'係Cl或Br。在一個實施例中，Z係硼酸酯；Y係I；且Z'係Br。
在一或多個實施例中，硼酸酯係具有式-B(OR x) 2之部分，其中各R x係H或C 1-C 3烷基，或兩個-OR x基團與它們連接的硼原子一起形成頻哪醇硼烷(Bpin)。在一個實施例中，硼酸酯係Bpin。
在式(B)化合物之製備中可使用任何合適的鈀催化劑。可使用之示範性鈀催化劑包括但不限於[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (PdCl 2(dppf))、乙酸鈀(II) (Pd(OAc) 2)、四(三苯基膦)鈀(0) (Pd(PPh 3) 4)、二氯(1,5-環辛二烯)鈀(II) ((COD)PdCl 2)、雙[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]鈀(0) (Pd(dppe) 2)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) ((PPh3) 2PdCl 2)、(2-二環己基膦-2′,6′-二甲氧基聯苯基) [2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]甲磺酸鈀(II) (SPhos Pd G3)、(2-二環己基膦-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]甲磺酸鈀(II) (XPhos Pd G3)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd 2(dba) 3)及類似者。在一個實施例中，鈀催化劑係PdCl 2(dppf)。
在一或多個實施例中，G 1係N。在某些此類實施例中，式(B)化合物可藉由使式(B-3)化合物與肼或其水合物接觸而形成： ； 其中Z a係鹵基；且m係0或1。在一些實施例中，Z a係F。剩餘變數具有以上定義之標識。
在一或多個實施例中，式(B-3)化合物係藉由以下製備： a) 使式(B-4)化合物與鋰化試劑接觸以形成式(B-5)化合物： ；及 b) 使式(B-5)化合物與式(B-6)化合物接觸： ； 其中R o係H或C 1-C 3烷基。剩餘變數具有以上定義之標識。
可使用任何合適的鋰化試劑。示範性鋰化試劑包括但不限於二異丙基胺基鋰(LDA)、2,2,6,6-四甲基哌啶鋰(LTMP)、二環己基胺基鋰、二甲基胺基鋰、二乙基胺基鋰、胺基鋰、雙(三甲基甲矽烷基)胺基鋰及類似者。在一些實施例中，鋰化試劑係LDA。
在進一步實施例中，式(B-3)化合物係藉由以下製備： 使式(B-7)化合物與式(B-8)化合物接觸： ； 其中Q 1係鹵基、-CN、-C(O)OH、-C(O)O-(C 1-C 3烷基)、-C(O)Cl或-C(O)N(C 1-C 3烷基)-O-(C 1-C 3烷基)；Q 2係-Li、-Mg-鹵基或- B(OR x) 2；且各R x係H或C 1-C 3烷基，或兩個-OR x基團與它們連接的硼原子一起形成頻哪醇硼烷(Bpin)。剩餘變數具有以上定義之標識。
在一些實施例中，Q 1係-Cl、-Br、-I、-CN、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(O)Cl或-C(O)N(CH 3)OCH 3。在一些實施例中，Q 2係-Li、-MgCl、-MgBr、-B(OH) 2或-Bpin。
在進一步實施例中，Q 1係-CN、-C(O)OH、-C(O)OCH 3、-C(O)Cl或-C(O)N(CH 3)O(CH 3)，且Q 2係-Li、-MgCl或-MgBr。在某些實施例中，Q 1係-CN，Q 2係-MgCl或-MgBr，且該方法進一步包含添加水。
在進一步實施例中，Q 1係-C(O)Cl，Q 2係-B(OR x) 2(例如，B(OH) 2或-Bpin)，且該方法進一步包含添加鈀催化劑，諸如本文別處描述之彼等。
在更進一步實施例中，Q 1係鹵基(例如，-Cl、-Br或-I)，Q 2係-Li、-MgCl或-MgBr，且該方法進一步包含添加CO及鈀催化劑，諸如本文別處描述之彼等。
為了最有效地製備本揭示案之任何特定化合物，片段之連接時間及次序以及任何片段中存在的功能性之修飾可變化且將視存在的功能性而定。上述多種方法已用於製備本揭示案之化合物，且在以下實例中舉例說明。可使用適當的氘化中間物合成以下實例之氘化形式。 治療及預防用途
本揭示案提供了使用本文所述之化合物在製備用於抑制AXL之藥劑中的方法。如本文所用，術語「抑制(inhibit)」、「抑制(inhibition)」及類似者係指拮抗劑降低特定靶標例如AXL之功能或活性之能力。降低較佳為至少50%，且可為例如至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或至少約95%。本揭示案亦涵蓋本文所述之化合物在製備用於治療或預防將受益於抑制AXL之疾病、病症及/或疾患之藥劑中的用途。作為一個實例，本揭示案涵蓋本文所述之化合物在製備用於治療癌症之藥劑中的用途。在另一個實施例中，本揭示案涵蓋本文所述之化合物在製備用於治療纖維化疾病之藥劑中的用途。在另一個實施例中，本揭示案涵蓋本文所述之化合物在製備用於治療病毒感染之藥劑中的用途。在上述方法之一些實施例中，本文所述之化合物與至少一種額外療法組合使用，其實例在本文別處闡述。
AXL在癌症、選擇的免疫細胞及基質細胞中表現，且涉及對化學療法、放射療法、靶向療法及免疫療法之抗性/復發的發展。AXL藉由其配體、生長停滯特異性蛋白6 (GAS6)或不依賴配體之二聚化活化，從而促進AXL磷酸化，且啟動促進癌細胞增殖、存活及免疫抑制微環境之傳訊級聯反應。因此，抑制AXL係克服對化學療法、放射療法、靶向療法及/或免疫療法之抗性之有前途的治療策略。
如本文所證明的，根據本揭示案之化合物有效地抑制AXL。將受益於AXL抑制之疾病、病症及/或疾患可包括以AXL過表現為特徵之彼等。
因此，在一些實施例中，本文所述之化合物以有效抑制AXL之量投與於有需要的個體。AXL抑制可藉由量測血漿中之可溶性AXL (sAXL)水準或AXL表現，或外周血樣品或自個體獲得的組織樣品(例如，腫瘤樣品)中之磷酸-AXL (pAXL)水準來評估。例如，可藉由與自個體獲得的先前樣品(即，在投與AXL抑制劑之前)進行比較，或藉由與對照組之參考值(例如，護理標準、安慰劑等)進行比較來確定活性。
或者或此外，在一些實施例中，本文所述之化合物以有效抑制AXL磷酸化之量投與於有需要的個體。AXL磷酸化(pAXL)之抑制可藉由量測自個體獲得的 外周血樣品或組織樣品(例如，腫瘤樣品)中之pAXL表現來評估。例如，可藉由與自個體獲得的先前樣品(即，在投與本揭示案之化合物之前)進行比較，或藉由與對照組之參考值(例如，護理標準、安慰劑等)進行比較來確定活性。pAXL之抑制亦可藉由量測自個體獲得的血清或血漿中之sAXL、GAS6或其他因子之水準來評估。
或者或此外，在一些實施例中，將本文所述之化合物投與於有需要的個體以治療及/或預防癌症或癌症相關疾病、病症或疾患。在一些實施例中，將本文所述之化合物投與於有需要的個體以治療癌症，視情況與至少一種額外療法組合，其實例在本文別處闡述。
或者或此外，在一些實施例中，將本文所述之化合物投與於有需要的個體以治療及/或預防病毒感染，如下文進一步詳細描述的。
或者或此外，在一些實施例中，將本文所述之化合物投與於有需要的個體以治療及/或預防纖維化疾病、病症或疾患，如下文進一步詳細描述的。
或者或此外，在一些實施例中，將本文所述之化合物投與於有需要的個體以治療及/或預防疼痛，如下文進一步詳細描述的。
或者或此外，在一些實施例中，將本文所述之化合物投與於有需要的個體以治療及/或預防免疫相關疾病、病症或疾患。
在本揭示案之具體實施例中，化合物用於增加或增強對腫瘤或病毒感染之免疫反應。在一個具體實施例中，將至少一種抗原或疫苗與至少一種本揭示案之化合物組合投與於個體以延長對該抗原或疫苗之免疫反應。亦提供了治療組成物，其包括至少一種抗原劑或疫苗組分(包括但不限於病毒、細菌及真菌、或其部分、蛋白質、肽、腫瘤特異性抗原及核酸疫苗)與至少一種本揭示案之化合物之組合。
腫瘤學及腫瘤學相關病症。在一或多個實施例中，本文所述之化合物可用於治療及/或預防癌症(例如，癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等)。在某些實施例中，癌症可為局部晚期及/或不可切除的、轉移性的或有轉移之風險。或者，或此外，癌症可能複發或不再響應治療，諸如此項技術者已知的標準護理治療。本揭示案涵蓋之示範性癌症類型包括泌尿生殖道癌症(例如，膀胱癌、腎癌、腎細胞癌、陰莖癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮癌、Von Hippel-Lindau病等)、 乳癌、胃腸道癌症(例如，食道癌、口咽癌、胃癌、小腸或大腸癌、結腸癌或直腸癌)、骨癌、骨髓癌、皮膚癌(例如，黑色素瘤、鱗狀細胞癌或基底細胞癌)、頭頸癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌、心臟癌、肺癌、胰腺癌、唾液腺癌、腎上腺癌、甲狀腺癌、腦癌(例如，神經膠質瘤)、神經節癌症、中樞神經系統(CNS)癌症、周圍神經系統(PNS)癌症、造血系統癌症(亦即血液惡性腫瘤)及免疫系統癌症(例如，脾癌或胸腺癌)。在一些實施例中，患有癌症之患者被確定為具有STK11突變。
在一些實施例中，根據本揭示案之化合物可用於治療及/或預防血液惡性腫瘤。影響造血系統之示範性癌症類型包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤，包括急性骨髓性白血病、成人T細胞白血病、T細胞大顆粒淋巴球白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球白血病、慢性骨髓性白血病、急性單核球白血病、霍奇金氏(Hodgkin’s)及非霍奇金氏(Non-Hodgkin’s)淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤。在一些實施例中，血液惡性腫瘤係急性骨髓性白血病。
在另一個實施例中，根據本揭示案之化合物可用於治療及/或預防實質瘤。實質瘤可為例如卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、子宮內膜癌、乳癌、肺癌(小細胞或非小細胞)、結腸癌、前列腺癌、宮頸癌、膽道癌、胰臟癌、胃癌、食管癌、肝癌(肝細胞癌)、腎癌(腎細胞癌)、頭頸部腫瘤、間皮瘤、黑色素瘤、肉瘤、中樞神經系統(CNS)血管母細胞瘤及腦腫瘤( 例如，神經膠質瘤，諸如星形細胞瘤、少突膠質細胞瘤及神經膠質母細胞瘤)。
在一些實施例中，根據本揭示案之化合物可用於治療肺癌(例如，非小細胞肺癌(NSCLC))、胰臟癌(例如，胰臟導管腺癌(PDAC))、卵巢癌(例如，上皮性卵巢癌(EOC)、高級別漿液性卵巢癌(HSOC)或鉑抗藥性卵巢癌(PROC))、乳癌(例如，三陰性乳癌(TNBC))、膀胱癌、頭頸癌(例如，頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC))、腎癌(例如，透明細胞腎細胞癌(ccRCC))、肝癌、神經膠質母細胞瘤、間皮瘤、黑色素瘤或白血病(例如，急性骨髓性白血病(AML)或骨髓化生不良症候群)。在一些實施例中，癌症係肺癌、胰臟癌、卵巢癌、乳癌、頭頸癌、腎癌、白血病或骨髓化生不良症候群。在一個實施例中，癌症係NSCLC、PDAC、ccRCC或AML。
在一些實施例中，根據本揭示案之化合物可用於治療腎癌。在進一步實施例中，腎癌係腎細胞癌。在更進一步實施例中，腎細胞癌係透明細胞腎癌(ccRCC)。
在一些實施例中，根據本揭示案之化合物可用於治療肺癌。在進一步實施例中，肺癌係非小細胞肺癌(NSCLC)。在更進一步實施例中，NSCLC係肺鱗狀細胞癌或肺腺癌。在一些實施例中，NSCLC係EGFR突變體NSCLC。在一些實施例中，NSCLC係STK11突變體NSCLC。在一些實施例中，NSCLC已復發而需要治療，包括但不限於抗PD-L1或其他免疫療法、靶向療法或化學療法。在一些實施例中，肺癌係鱗狀細胞癌(SCC)。
在一些實施例中，根據本揭示案之化合物可用於治療頭頸癌。在進一步實施例中，頭頸癌係頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)。在一些實施例中，HNSCC復發或對放射、化學療法或免疫療法有抗性。
在一些實施例中，根據本揭示案之化合物可用於治療白血病或骨髓化生不良症候群(MDS)。在進一步實施例中，白血病係急性骨髓性白血病(AML)。在更進一步實施例中，AML或MDS係複發性或難治性AML或MDS。在一些實施例中，AML係FLT-3突變體AML。
在一些實施例中，根據本揭示案之化合物可用於治療乳癌。在進一步實施例中，乳癌係激素受體陽性(例如，ERα陽性乳癌、PR陽性乳癌、ERα陽性及PR陽性乳癌)、HER2陽性乳癌、HER2過表現乳癌或其任何組合。在更進一步實施例中，乳癌係三陰性乳癌(TNBC)。
在一些實施例中，根據本揭示案之化合物可用於治療胰臟癌。在進一步實施例中，胰臟癌係胰臟神經內分泌腫瘤(PNET)或胰臟癌(亦即胰臟導管腺癌(PDAC))。
在一些實施例中，根據本揭示案之化合物可用於治療卵巢癌。在進一步實施例中，卵巢癌係轉移性的。在進一步實施例中，卵巢癌係上皮性卵巢癌(EOC)。在一些實施例中，卵巢癌係高級別漿液性卵巢癌(HGSOC)。在一些實施例中，卵巢癌之特徵為間葉(MES)分子亞型。在一些實施例中，卵巢癌對療法具有抗性，該療法包括但不限於基於鉑或紫杉烷之療法(例如，鉑抗藥性卵巢癌(PROC))。
在一或多個實施例中，癌症係致癌基因成癮的癌症。致癌基因成癮的癌症係依賴顯性致癌基因生長及存活之彼等癌症，該致癌基因例如ALK、ABL、AURORA、AKT、PDGFR、KIT、EGFR、VEGFR、FGFR3、FLT-3、MYC、RET、BRAF、PI3K、NF-κB、JAK、STAT、BCL-2、MCL-1、KRAS、HRAS、MEK、ERK、HER-2、HER-3或MET。在一個實施例中，致癌基因係KRAS。
在上述實施例中，本揭示案之方法可在輔助環境或新輔助環境中實踐。本文所述之方法可表示為一線、二線、三線或更多線治療。
在一些實施例中，本揭示案之方法可表示為在被鑑定為患有STK11突變體癌症之個體中之一線療法。在另一個實施例中，本揭示案之方法可表示為在被鑑定為患有對療法有抗性之癌症(例如，對化學療法、放射等之抗性)的個體中之二線療法。在一個實施例中，標準療法對於治療患者之癌症係無效的、不能耐受的或被認為不適當的。
本揭示案亦提供了治療或預防其他癌症相關疾病、病症或疾患之方法。術語癌症相關疾病、病症及疾患之使用意謂廣泛地指代與癌症及非癌性增殖性疾病直接或間接相關之疾患，且包括例如血管生成、癌前疾患諸如發育不良及非癌性增殖性疾病病症或疾患，諸如良性增殖性乳房疾病及乳頭狀瘤。為清楚起見，術語癌症相關疾病、病症及疾患不包括癌症本身。
一般而言，揭示之用於治療或預防有需要的個體之癌症或癌症相關疾病、病症或疾患之方法包含向個體投與此處揭示之化合物。在一些實施例中，本揭示案提供了用本文揭示之化合物及至少一種額外療法治療或預防癌症或癌症相關疾病、病症或疾患之方法，其實例在本文別處闡述。
病毒感染。已發現AXL可促進多種包膜病毒，包括例如冠狀病毒、痘病毒、逆轉錄病毒、黃病毒、沙粒病毒、絲狀病毒及甲病毒之感染。特別地，包膜病毒展示磷脂醯絲胺酸。AXL之配體GAS6將包膜磷脂醯絲胺酸與細胞表面受體AXL連接起來，從而促進包膜病毒進入細胞。特別是對於SARS-CoV-2，AXL係ACE2之共同受體，病毒之棘蛋白附著在ACE2上，允許隨後進入宿主細胞。此外，AXL傳訊抑制病毒誘導的I型干擾素(IFN)反應，導致受感染細胞中之病毒複製增加，且鄰近細胞之抗病毒防禦能力降低。因此，抑制AXL係治療病毒感染之有用策略。
在一些實施例中，根據本揭示案之化合物可用於治療病毒感染。在一些實施例中，病毒感染係由包膜病毒引起的。示範性病毒感染包括由冠狀病毒、痘病毒、逆轉錄病毒、黃病毒、沙粒病毒、絲狀病毒或甲病毒引起之彼等。在一些實施例中，病毒感染係由冠狀病毒(例如，MERS-CoV、SARS-CoV、SARS-CoV-2、229E、NL63、OC43或HKU1)引起的。在一些實施例中，病毒感染係由痘病毒(例如，正痘病毒、副痘病毒、軟體動物痘病毒、亞塔痘病毒、羊痘病毒、豬痘病毒、兔痘病毒、猴痘病毒或禽痘病毒)引起的。在一些實施例中，病毒感染係由逆轉錄病毒(例如，人類免疫缺陷病毒(HIV)、人類嗜T淋巴球病毒1型(HTLV-1)或人類嗜T淋巴球病毒2型(HTLV-II))引起的。在一些實施例中，病毒感染係由黃病毒(例如，西尼羅病毒(west nile)、登革熱、蜱傳腦炎、黃熱病、寨卡病毒(Zika)、豬瘟、C型肝炎或日本腦炎)引起的。在一些實施例中，病毒感染係由沙粒病毒(例如，查帕雷病毒(Chapare)、瓜納里託病毒(Guanarito)、胡寧病毒(Junin)、拉沙病毒(Lassa)、馬丘波病毒(Machupo)、薩比亞病毒(Sabia)、白水阿羅約病毒(Whitewater Arroyo)或盧霍病毒(Lujo))引起的。在一些實施例中，病毒感染是由絲狀病毒(例如，埃博拉病毒(Ebola)、馬爾堡病毒(Marburg)、奎瓦病毒(Cueva)、Dianlo病毒、Stria病毒或Thamno病毒)引起的。在一些實施例中，病毒感染係由甲病毒(例如，奧拉病毒(Aura)、巴馬森林病毒(Barmah Forest)、貝巴魯病毒(Bebaru)、Caaingua病毒、卡巴斯歐病毒(Cabassou)、基孔肯雅病毒(Chikungunya)、東方馬腦炎病毒(Eastern equine encephalitis)、埃拉特病毒(Eilat)、沼澤地病毒(Everglades)、摩根堡病毒(Fort Morgan)、格塔病毒(Getah)、高地J病毒(Highlands J)、馬達里亞加病毒(Madariaga)、馬亞羅病毒(Mayaro)、米德爾堡病毒(Middelburg)、莫斯達斯佩德拉斯病毒(Mosso das Pedras)、穆坎布病毒(Mucambo)、恩杜姆病毒(Ndumu)、奧絨絨病毒(O’nyong’nyong)、皮克孫納病毒(Pixuna)、里奧內格羅病毒(Rio Negro)、羅斯河病毒(Ross River)、鮭魚胰腺病毒(Salmon pancreas disease)、西門利克森林病毒(Semliki Forest)、欣德比斯病毒(Sindbis)、南方象海豹病毒(Southern elephant seal)、托納特病毒(Tonate)、特羅卡拉病毒(Trocara)、烏納病毒(Una)、委內瑞拉馬腦炎病毒(Venezuelan equine encephalitis)、西方馬腦炎病毒(Western equine encephalitis)或懷塔羅瓦病毒(Whataroa))引起的。
在一些實施例中，根據本揭示案之化合物可用於治療由SARS-CoV-2、埃博拉病毒、猴痘或寨卡病毒引起之感染。在一些實施例中，根據本揭示案之化合物可用於治療由SARS-CoV-2、埃博拉病毒或寨卡病毒引起之感染。在一個實施例中，感染係由SARS-CoV-2引起的。
纖維化。AXL在成纖維細胞上表現，且與肌成纖維細胞之活化有關。經活化之肌成纖維細胞係與多器官系統纖維化相關的關鍵效應細胞。因此，抑制AXL係一種有前途的抗纖維化治療方法。
在一些實施例中，根據本揭示案之化合物可用於治療纖維化。在一些實施例中，纖維化係腎纖維化(例如，慢性腎病)、腸纖維化(例如，克羅恩氏病(Chron’s disease))、肝纖維化或肺纖維化(例如，哮喘或特發性肺纖維化(IPF))。在一些實施例中，纖維化與癌症及腫瘤生長相關。在一些實施例中，纖維化係腫瘤相關組織纖維化。在一些實施例中，腫瘤相關組織纖維化與胰臟癌相關。
在一個實施例中，該等化合物可用於治療腎纖維化。在一些實施例中，腎纖維化與慢性腎病相關。在進一步實施例中，該化合物可用於治療單側輸尿管梗阻(UUO)後之腎纖維化。在一個實施例中，腎纖維化與IgA腎病(亦即伯格氏病(Berger’s disease))相關。
在一些實施例中，該等化合物可用於治療腸纖維化。在一個實施例中，腸纖維化與克羅恩氏病相關。
在一些實施例中，該等化合物可用於治療肝纖維化。在一些實施例中，肝纖維化與慢性肝病相關。在一個實施例中，肝纖維化與非酒精性脂肪肝病(NAFLD)相關。
在一些實施例中，該等化合物可用於治療肺纖維化。在一些實施例中，肺纖維化與慢性肺病相關。在進一步實施例中，肺纖維化係特發性肺纖維化(IPF)。在另一個實施例中，肺纖維化與哮喘相關。
疼痛。AXL在受傷的背根神經節中上調，且與神經性疼痛有關。因此，抑制AXL係一種有前途的疼痛治療策略。
在一個實施例中，根據本揭示案之化合物可用於治療疼痛。在一些實施例中，疼痛係神經性疼痛。
腫瘤學患者之選擇。在一些情況下，根據本揭示案之方法可在選定的患者中提供，例如被鑑定為在相關組織或樣品中具有例如升高的AXL表現或AXL途徑活化，或具有高微衛星不穩定性或高腫瘤突變負荷之個體。在一些實施例中，藉由評估相關組織或樣品中之AXL表現(例如，可溶性AXL (sAXL)、細胞表面AXL或總AXL)來選擇患者。在一些實施例中，藉由評估磷酸-AXL水準來選擇患者。在一些實施例中，藉由評估AXL基因印記來選擇患者。在一些實施例中，藉由進一步評估相關組織或樣品中之GAS6表現來選擇患者。在一些實施例中，本揭示案提供了一種用如本文所述之化合物治療具有升高的AXL表現、磷酸-AXL水準或AXL基因印記之患者之癌症的方法。在一個實施例中，本揭示案提供了一種用如本文所述之化合物治療具有升高的細胞表面AXL表現之患者之癌症的方法。在另一個實施例中，本揭示案提供了一種用如本文所述之化合物治療具有升高的sAXL表現之患者之癌症的方法。在另一個實施例中，本揭示案提供了一種用如本文所述之化合物治療具有升高的磷酸-AXL水準之患者之癌症的方法。在另一個實施例中，本揭示案提供了一種用如本文所述之化合物治療具有升高的AXL基因印記之患者之癌症的方法。在又一個實施例中，本揭示案提供了一種用如本文所述之化合物治療具有升高的sAXL表現與GAS6表現比率之患者之癌症的方法。在一些實施例中，本揭示案提供了一種基於AXL表現之相對量的測定向個體投與治療有效量之AXL抑制劑以治療癌症的方法。在另一個實施例中，本揭示案提供了一種基於細胞表面AXL表現之相對量的測定向個體投與有效量之AXL抑制劑以治療癌症的方法。在另一個實施例中，本揭示案提供了一種基於sAXL表現之相對量的測定或藉由複合AXL (cAXL)水準向個體投與有效量之AXL抑制劑以治療癌症的方法。在另一個實施例中，本揭示案提供了一種基於磷酸-AXL水準之相對量的測定向個體投與有效量之AXL抑制劑以治療癌症的方法。在另一個實施例中，本揭示案提供了一種基於AXL基因印記之相對強度的測定向個體投與有效量之AXL抑制劑以治療癌症的方法。在又一個實施例中，本揭示案提供了一種基於sAXL表現與GAS6表現比率之相對量的測定向個體投與有效量之AXL抑制劑以治療癌症的方法。在另一個實施例中，本揭示案提供了一種基於STK11突變或缺失之存在的確定向個體投與有效量之AXL抑制劑以治療癌症的方法。在某些此類實施例中，可藉由在合適的檢定(例如，Foundation I液體CDx)中藉由定序諸如下一代定序或藉由IHC在樣品中進行LKB1蛋白偵測評估合適的樣品(例如，血液或血漿)來鑑定此類個體。在某些情況下，個體被鑑定為患有致癌基因驅動的癌症，該癌症有至少一個與癌症相關的基因發生突變或過表現，該基因例如ALK、ABL、AURORA、AKT、PDGFR、KIT、EGFR、VEGFR、FGFR3、FLT-3、MYC、RET、BRAF、PI3K、NF-κB、JAK、STAT、BCL-2、MCL-1、KRAS、HRAS、MEK、ERK、HER-2、HER-3或MET。在一些實施例中，個體被鑑定為對先前的治療線(例如，化學療法、放射等)具有抗性。 投與途徑
在一些實施例中，含有根據本揭示案之化合物之醫藥組成物可為適合於口服投與之形式。口服投與可能涉及吞嚥調配物，從而使化合物被吸收到胃腸道之血流中。或者，口服投與可涉及頰、舌或舌下投與，從而使化合物經由口腔黏膜吸收到血流中。
在另一個實施例中，含有根據本揭示案之化合物之醫藥組成物可為適合於腸胃外投與之形式。腸胃外投與之形式包括但不限於靜脈內、動脈內、肌肉內、皮內、腹膜內、鞘內、腦池內、腦內、腦室內、心室內及皮下。適合於腸胃外投與之醫藥組成物可使用合適的水性或非水性載劑調配。通常皮下或肌肉內投與之儲庫注射亦可用於在規定的時間段內釋放本文揭示之化合物。
本揭示案亦考慮了其他投與途徑，包括但不限於鼻、陰道、眼內、直腸、局部(例如，經皮)及吸入。
本揭示案之具體實施例考慮了口服投與或腸胃外投與。 組合療法
本揭示案考慮單獨使用本文所述之AXL抑制劑或與一或多種額外療法組合使用。各額外療法可為治療劑或另一種治療方式。在包含一或多種額外治療劑之實施例中，各劑可靶向不同但互補的作用機制。本揭示案之化合物與一或多種額外療法組合使用可對潛在的疾病、病症或疾患具有協同治療或預防作用。另外或或者，組合療法可允許減少一或多種療法之劑量，從而改善、減少或消除與一或多種劑相關的副作用。
在包含一或多種額外治療方式之實施例中，AXL抑制劑可在用額外治療方式治療之前、之後或期間投與。在包含一或多種額外治療劑之實施例中，用於此種組合療法之治療劑可調配為單一組成物或單獨的組成物。如果單獨投與，則組合中之各治療劑可同時或大約同時或以不同時間給與。此外，即使治療劑有不同的投與形式(例如，口服膠囊及靜脈內)，治療劑也是「組合」投與的，在患者之治療過程中，治療劑以不同的給藥間隔給與，一種治療劑以恆定給藥方案給與，而另一種治療劑係增加滴定、減少滴定或中斷，或組合中之各治療劑獨立地係增加滴定、減少滴定、增加或減少劑量、或中斷及/或恢復。如果組合經調配為單獨的組成物，則在一些實施例中，單獨的組成物一起提供於套組中。 癌症療法
本揭示案涵蓋本文所述之AXL抑制劑與一或多種於癌症治療中有用的額外療法組合之用途。
在一些實施例中，一或多種額外療法係額外治療方式。示範性治療方式包括但不限於腫瘤手術切除、骨髓移植、放射療法及光動力療法。
在一些實施例中，一或多種額外療法係治療劑。示範性治療劑包括化學治療劑、放射性藥物、激素療法、表觀遺傳調節劑、ATP-腺苷軸靶向劑、靶向療法、訊號轉導抑制劑、RAS傳訊抑制劑、PI3K抑制劑、精胺酸酶抑制劑、HIF抑制劑、PAK4抑制劑、免疫治療劑、細胞療法、基因療法、免疫檢查點抑制劑以及刺激或共刺激免疫檢查點之促效劑。在一或多個實施例中，一或多種額外療法選自由以下組成之群：CD47-SIRPα途徑之抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、HIF之抑制劑、PARP之抑制劑、RAS傳訊抑制劑、免疫檢查點抑制劑、靶向腺苷之胞外產生的劑、放射療法及化學治療劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係化學治療劑。化學治療劑之實例包括但不限於烷化劑諸如噻替哌(thiotepa)及環磷醯胺；烷基磺酸鹽，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；伸乙基亞胺及甲基蜜胺(methylamelamine)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基蜜胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三甲基三聚氰胺；氮芥，諸如氮芥苯丁酸(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、氧化二氯甲基二乙胺鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、芬司特瑞(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C (cactinomycin)、卡奇黴素(calicheamicin)、卡拉比辛(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycins)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、泊馬度胺(pomalidomide)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、奎那黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲黴素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧(denopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、噻咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、5-FU；雄激素，諸如卡普睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯(testolactone)；抗腎上腺素，諸如胺格魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如夫羅林酸(folinic acid)；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸；安吖啶(amsacrine)；貝斯布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；艾達曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾弗鳥胺酸(elformithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲(hydroxyurea)；香菇多醣(lentinan)；氯尼達明(lonidamine)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫比達摩(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；尿烷(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside) (「阿糖胞苷(Ara-C)」)；環磷醯胺；噻替派；紫杉醇，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、白蛋白結合型紫杉醇(nab paclitaxel)及多西他賽(docetaxel)；氮芥苯丁酸；吉西他濱(gemcitabine)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤；鉑及鉑配位錯合物，諸如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)及奧沙利鉑(oxaliplatin)；長春鹼(vinblastine)；依託泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺；絲裂黴素C；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)；長春瑞賓(vinorelbine)；溫諾平(navelbine)；諾凡特龍(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；柔紅黴素(daunomycin)；胺基蝶呤(aminopterin)；希羅達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT11；蛋白酶體抑制劑，諸如硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)及伊沙佐米(ixazomib)；拓撲異構酶抑制劑，諸如伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、依託泊苷、米托蒽醌、替尼泊苷；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；視黃酸；埃斯培拉黴素(esperamicin)；卡培他濱(capecitabine)；蒽環黴素(anthracycline)及以上中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。在某些實施例中，組合療法包含包括一或多種化學治療劑之化學治療方案。在一個實施例中，組合療法包含化學治療方案，其包含以下中之一或多者：FOLFOX (亞葉酸、氟尿嘧啶及奧沙利鉑)、FOLFIRI (例如，亞葉酸、氟尿嘧啶和伊立替康)、紫杉醇(例如，多西他賽、太平洋紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇等)、低劑量阿糖胞苷(LDAC)及/或吉西他濱。在一個實施例中，組合療法包含化學治療方案，其包含以下中之一或多者：FOLFOX (亞葉酸、氟尿嘧啶及奧沙利鉑)、FOLFIRI (例如，亞葉酸、氟尿嘧啶和伊立替康)、紫杉醇(例如，多西他賽、太平洋紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇等)、低劑量阿糖胞苷(LDAC)、吉西他濱及/或基於鉑之療法(例如，順鉑、卡鉑及奧沙利鉑)。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係放射性藥物。放射性藥物係一種內部放射治療形式，其中將放射源(亦即一或多種放射性核素)放入個體體內。放射源可為固體或液體形式。放射性藥物之非限制性實例包括碘化鈉I-131、鐳-223二氯化物、卞胍碘-131、放射性碘化囊泡(例如，鞘脂活化蛋白C-二油醯磷脂醯絲胺酸(SapC-DOPS)奈米囊泡)、各種形式的近距離放射療法及各種形式的靶向放射性核素。靶向放射性核素包含與分子(「靶向劑」)結合(例如，藉由共價或離子相互作用)之放射性核素，該分子特異性結合細胞上之靶標，通常為癌細胞或免疫細胞。靶向劑可為小分子、醣類(包括寡糖及多醣)、抗體、脂質、蛋白質、肽、非天然聚合物或適配體。在一些實施例中，靶向劑係醣類(包括寡糖及多醣)、脂質、蛋白質或肽，且靶標係腫瘤相關抗原(富集但對癌細胞不特異)、腫瘤特異性抗原(在正常組織中極少表現至無表現)或新抗原(由腫瘤細胞基因體中之非同義突變產生的癌細胞基因體特異性抗原)。在一些實施例中，靶向劑係抗體且靶標係腫瘤相關抗原(亦即富集但對癌細胞不特異之抗原)、腫瘤特異性抗原(亦即在正常組織中極少表現至無表現之抗原)或新抗原(亦即由腫瘤細胞基因體中之非同義突變產生的癌細胞基因體特異性抗原)。靶向放射性核素之非限制性實例包括附著於以下之放射性核素：生長抑素或其肽類似物(例如，177Lu-Dotatate等)；前列腺特異性膜抗原或其肽類似物(例如，177Lu-PSMA-617、225Ac-PSMA-617、177Lu-PSMA-I&T、177Lu-MIP-1095等)；受體之同源配體、衍生自該配體之肽或其變異體(例如，188Re標記之VEGF 125-136或其對VEGF受體具有更高親和力之變異體等)；靶向腫瘤抗原之抗體(例如，131I-托西莫單抗(tositumomab)、90Y-替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、CAM-H2-I131 (Precirix NV)、I131-奧博妥單抗(omburtamab)等)。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係激素療法。激素療法用於調節或抑制激素對腫瘤之作用。激素療法之實例包括但不限於：選擇性雌激素受體降解劑，諸如氟維司群(fulvestrant)、吉列德司群(giredestrant)、SAR439859、RG6171、AZD9833、林多地司群(rintodestrant)、ZN-c5、LSZ102、D-0502、LY3484356、SHR9549；選擇性雌激素受體調節劑，諸如泰莫西芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、4-羥基泰莫西芬、三苯氧胺、酮昔芬(keoxifene)、托瑞米芬(toremifene)；芳香酶抑制劑，諸如阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、來曲唑(letrozole)及其他抑制芳香酶之4(5)-咪唑；促性腺激素釋放激素促效劑，諸如那法瑞林(nafarelin)、曲普瑞林(triptorelin)、戈舍瑞林(goserelin)；促性腺激素釋放激素拮抗劑，諸如地加瑞克(degarelix)；抗雄激素藥，諸如阿比特龍(abiraterone)、恩雜魯胺(enzalutamide)、阿帕魯胺(apalutamide)、達魯胺(darolutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)；5α-還原酶抑制劑，諸如非那雄胺(finasteride)、度他雄胺(dutasteride)；及類似者。在某些實施例中，組合療法包含投與激素或相關激素劑。在一個實施例中，組合療法包含投與恩雜魯胺。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係表觀遺傳調節劑。表觀遺傳調節劑改變控制基因表現之表觀遺傳機制，且可為例如表觀遺傳酶之抑制劑或活化劑。表觀遺傳調節劑之非限制性實例包括DNA甲基轉移酶(DNMT)抑制劑、低甲基化劑及組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑。在一或多個實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑與DNA甲基轉移酶(DNMT)抑制劑或低甲基化劑組合。示範性DNMT抑制劑包括地西他濱(decitabine)、澤布拉林(zebularine)及阿紮胞苷。在一或多個實施例中，亦考慮了根據本揭示案之化合物與組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑之組合。示範性HDAC抑制劑包括伏立司他(vorinostat)、吉韋司他(givinostat)、阿貝司他(abexinostat)、帕比司他(panobinostat)、貝林司他(belinostat)及曲古黴素A (trichostatin A)。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係ATP-腺苷軸靶向劑。ATP-腺苷軸靶向劑改變由腺嘌呤核苷及核苷酸(例如，腺苷、AMP、ADP、ATP)介導之傳訊，例如藉由調節腺苷水準或靶向腺苷受體。作用於不同類別受體之腺苷及ATP通常對炎症、細胞增殖及細胞死亡具有相反的作用。例如，ATP及其他腺嘌呤核苷酸經由活化PS2Y1受體亞型具有抗腫瘤作用，而腺苷在腫瘤微環境中之積累已被證明可抑制各種免疫細胞之抗腫瘤功能且藉由與細胞表面腺苷受體結合來增強骨髓性及調節性T細胞之免疫抑制活性。在某些實施例中，ATP-腺苷軸靶向劑係參與ATP向腺苷轉化之外切核苷酸酶之抑制劑或腺苷受體之拮抗劑。參與將ATP轉化為腺苷之外核苷酸酶包括外核苷三磷酸二磷酸水解酶1 (ENTPD1，亦稱為CD39或分化簇39)及外切5'-核苷酸酶(NT5E或5NT，亦稱為CD73或分化簇73)。示範性小分子CD73抑制劑包括CB-708、ORIC-533、LY3475070及昆利司他(quemliclustat) (AB680)。示範性抗CD39及抗CD73抗體包括ES002023、TTX-030、IPH-5201、SRF-617、CPI-006、奧來魯單抗(oleclumab) (MEDI9447)、NZV930、IPH5301、GS-1423、尤萊利單抗(uliledlimab) (TJD5、TJ004309)、AB598及BMS-986179。在一個實施例中，本揭示案考慮本文所述之AXL抑制劑與CD73抑制劑，諸如描述於WO 2017/120508、WO 2018/067424、WO 2018/094148及WO 2020/046813中之彼等組合。在進一步實施例中，CD73抑制劑係昆利司他。腺苷可結合且活化四種不同的G蛋白偶聯受體：A 1R、A 2AR、A 2BR及A 3R。A 2R拮抗劑包括艾魯美冷(etrumadenant)、艾露帕冷(inupadenant)、他米那冷(taminadenant)、檸檬酸咖啡因、NUV-1182、TT-702、DZD-2269、INCB-106385、EVOEXS-21546、AZD-4635、艾瑪瑞冷(imaradenant)、RVU-330、賽佛瑞冷(ciforadenant)、PBF-509、PBF-999、PBF-1129及CS-3005。在一些實施例中，本揭示案考慮本文所述之AXL抑制劑與A2 AR拮抗劑、A2 BR拮抗劑或A2 AR及A2 BR之拮抗劑之組合。在一些實施例中，本揭示案考慮本文所述之化合物與描述於WO 2018/136700、WO 2018/204661、WO 2018/213377或WO 2020/023846中之腺苷受體拮抗劑之組合。在一個實施例中，腺苷受體拮抗劑係艾魯美冷。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係靶向療法。在一個態樣中，靶向療法可包含化學治療劑、放射性核素、激素療法或與靶向劑連接之另一種小分子藥物。靶向劑可為小分子、醣類(包括寡糖及多醣)、抗體、脂質、蛋白質、肽、非天然聚合物或適配體。在一些實施例中，靶向劑係醣類(包括寡糖及多醣)、脂質、蛋白質或肽，且靶標係腫瘤相關抗原(富集但對癌細胞不特異)、腫瘤特異性抗原(在正常組織中極少表現至無表現)或新抗原(由腫瘤細胞基因體中之非同義突變產生的癌細胞基因體特異性抗原)。在一些實施例中，靶向劑係抗體且靶標係腫瘤相關抗原(富集但對癌細胞不特異)、腫瘤特異性抗原(在正常組織中極少表現至無表現)或新抗原(由腫瘤細胞基因體中之非同義突變產生的癌細胞基因體特異性抗原)。具體實例包括但不限於德帕瑞妥單抗(patritumab deruxtecan)及維汀特立妥珠單抗(telisotuzumab vedotin)。在其他態樣中，靶向療法可抑制或干擾有助於腫瘤生長及/或擴散之特定蛋白質。此類靶向療法之非限制性實例包括訊號轉導抑制劑、RAS傳訊抑制劑、致癌轉錄因子抑制劑、致癌轉錄因子阻遏物活化劑、血管生成抑制劑、免疫治療劑、酪胺酸激酶抑制劑、ATP-腺苷軸靶向劑、PARP抑制劑、PAK4抑制劑、PI3K抑制劑、HIF-2α抑制劑、CD39抑制劑、CD73抑制劑、A2R拮抗劑、TIGIT拮抗劑及PD-1拮抗劑。ATP-腺苷軸靶向劑如上所述，而其他劑在下文進一步詳細描述。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係訊號轉導抑制劑。訊號轉導抑制劑係選擇性抑制傳訊途徑中之一或多個步驟之劑。本揭示案考慮之訊號轉導抑制劑(STI)包括但不限於：(i) BCR-ABL激酶抑制劑(例如，伊馬替尼(imatinib))；(ii)表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑(EGFR TKI)，包括小分子抑制劑(例如，CLN-081、吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、埃克替尼(icotinib)及奧希替尼(osimertinib))及抗EGFR抗體；(iii)跨膜酪胺酸激酶之人類表皮生長因子(HER)家族之抑制劑，例如HER-2/neu受體抑制劑(例如，曲妥珠單抗(trastuzumab))及HER-3受體抑制劑；(iv)血管內皮生長因子受體(VEGFR)抑制劑，包括小分子抑制劑(例如，阿西替尼(axitinib)、舒尼替尼(sunitinib)及索拉非尼(sorafenib))、VEGF激酶抑制劑(例如，樂伐替尼(lenvatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、帕佐泮尼(pazopanib)、替沃紮尼(tivozanib)、XL092等)及抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗(bevacizumab))；(v) AKT家族激酶或AKT路徑之抑制劑(例如，雷帕黴素(rapamycin))；(vi)絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶B-Raf (BRAF)之抑制劑，例如維羅非尼(vemurafenib)、達拉非尼(dabrafenib)及恩拉非尼(encorafenib)；(vii)轉染重排(RET)之抑制劑，包括例如塞爾帕替尼(selpercatinib)及普拉替尼(pralsetinib)；(viii)酪胺酸蛋白激酶Met (c-MET)抑制劑(例如，特潑替尼(tepotinib)、提瓦替尼(tivantinib)、卡博替尼(cabozantinib)及克卓替尼(crizotinib))；(ix)多形性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑(例如，恩莎替尼(ensartinib)、塞利替尼(ceritinib)、勞拉替尼(lorlatinib)、克卓替尼(crizotinib)及布加替尼(brigatinib))；(x)如本文別處所述之RAS傳訊途徑之抑制劑(例如，KRAS、HRAS、RAF、MEK、ERK之抑制劑)；(xi) FLT-3抑制劑(例如，吉列替尼(gilteritinib))；(xii) Trop-2之抑制劑，例如抗體藥物綴合物沙西妥珠單抗戈維替康-hziy (sacituzumab govitecan-hziy)；(xiii) JAK/STAT途徑之抑制劑，例如JAK抑制劑(包括托法替尼(tofacitinib)及盧利替尼(ruxolitinib))或STAT抑制劑(諸如那帕布新(napabucasin))；(xiv) NF-κB之抑制劑；(xv)細胞週期激酶抑制劑(例如，夫拉平度(flavopiridol))；(xvi)磷脂醯肌醇激酶(PI3K)抑制劑；(xix)蛋白激酶B (AKT)抑制劑(例如，卡匹色替(capivasertib)、米拉替布(miransertib))；(xx)血小板衍生生長因子受體(PDGFR)抑制劑(例如，伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼(regorafenib)、阿瓦替尼(avapritinib)、樂伐替尼、尼達尼布(nintedanib)、法米替尼(famitinib)、普納替尼(ponatinib)、阿西替尼、瑞普替尼(repretinib)等)；及(xxi)胰島素樣生長因子受體(IGFR)抑制劑(例如，埃羅替尼、阿法替尼、吉非替尼、奧希替尼、達可替尼(dacomitinib))。在一或多個實施例中，額外治療劑包含以下之抑制劑：EGFR、VEGFR、PDGFR、IGFR、HER-2、HER-3、BRAF、RET、MET、ALK、RAS (例如，KRAS、MEK、ERK)、FLT-3、JAK、STAT、NF-κB、PI3K及/或AKT或其任何組合。在一個實施例中，額外治療劑包含抑制以下中之一或多者的酪胺酸激酶抑制劑：EGFR、VEGFR、HER-2、HER-3、BRAF、PDGFR、c-MET、MEK、ERK、ALK、RET、KIT、IGFR、TRK及/或FGFR。在一些實施例中，額外治療劑包含抑制以下中之一或多者的酪胺酸激酶抑制劑：EGFR、VEGFR及/或c-MET。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係預防、抑制或減緩自噬之劑。自噬在各種腫瘤環境中增加，且驅動主要組織相容性複合物I類分子(MHC-I)及相關抗原呈遞機制之下調。抗原呈遞之下調可降低癌細胞對T細胞介導的殺傷之敏感性。預防、抑制或減緩自噬之一種策略係靶向Unc-51樣自噬活化激酶1/2 (ULK1及/或ULK2)。ULK1及/或ULK2之示範性抑制劑包括DC-3116、ERAS-5及ENV-201。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係ULK1、ULK2或ULK1及ULK2兩者之抑制劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係RAS傳訊抑制劑。RAS基因家族(例如，HRAS、KRAS及NRAS)中之致癌突變與多種癌症相關。例如，已在多種腫瘤類型中觀察到KRAS基因家族中之G12C、G12D、G12V、G12A、G13D、Q61H、G13C及G12S等突變。已經研究了用於抑制突變體RAS傳訊之直接及間接抑制策略。間接抑制劑靶向RAS傳訊途徑中除RAS之外的效應子，包括但不限於RAF、MEK、ERK、PI3K、PTEN、SOS (例如，SOS1)、mTORC1、SHP2 (PTPN11)及AKT之抑制劑。正在開發之間接抑制劑之非限制性實例包括RMC-4630、RMC-5845、RMC-6291、RMC-6236、JAB-3068、JAB-3312、TNO155、RLY-1971、BI1701963、依維莫司(everolimus)。亦探索了RAS突變體之直接抑制劑，且通常靶向KRAS-GTP複合物或KRAS-GDP複合物。正在開發之示範性直接RAS抑制劑包括但不限於索托拉西布(sotorasib) (AMG510)、阿達格拉西布(adagrasib) (MRTX849)、mRNA-5671及ARS1620。在一些實施例中，一或多種RAS傳訊抑制劑選自由以下組成之群：RAF抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、PI3K抑制劑、PTEN抑制劑、SOS1抑制劑、mTORC1抑制劑、SHP2抑制劑及AKT抑制劑。在其他實施例中，一或多種RAS傳訊抑制劑直接抑制RAS突變體。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)之抑制劑，特別是PI3Kγ及/或PI3Kδ同種型之抑制劑。PI3Kγ抑制劑可經由調節骨髓細胞來刺激抗癌免疫反應，諸如藉由抑制抑制性骨髓細胞、抑制免疫抑制性腫瘤浸潤性巨噬細胞或藉由刺激巨噬細胞及樹突狀細胞產生有助於有效T細胞反應之細胞介素從而減少癌症之發展及擴散。示範性PI3Kγ抑制劑包括考班昔布(copanlisib)、杜維昔布(duvelisib)、AT-104、ZX-101、特納昔布(tenalisib)、依加利塞(eganelisib)、SF-1126、AZD3458及皮克昔布(pictilisib)。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑與描述於WO 2020/0247496A1中之一或多種PI3Kγ抑制劑組合。此外，PI3Kδ在惡性B細胞上表現，且在促進B細胞活化、分化、增殖及存活中發揮作用。示範性PI3Kδ抑制劑包括杜維昔布、利諾利西(leniolisib)、艾德昔布(idelalisib)、帕薩昔布(parsaclisib)、考班昔布、溫布昔布(umbralisib)、贊德西布(zandelisib)、依加利塞、林普利司(linperlisib)、匹拉昔布(pilaralisib)及特納昔布(tenalisib)，
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係精胺酸酶之抑制劑。精胺酸酶已被證明負責或參與炎症引發的免疫功能障礙、腫瘤免疫逃逸、免疫抑制及傳染病之免疫病理學。示範性精胺酸酶化合物包括CB-1158及OAT-1746。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑與描述於WO/2019/173188及WO 2020/102646中之一或多種精胺酸酶抑制劑組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係致癌轉錄因子之抑制劑或致癌轉錄因子阻遏物之活化劑。合適的劑可在表現水準(例如，RNAi、siRNA等)、經由物理降解、在蛋白質/蛋白質水準、在蛋白質/DNA水準或藉由在活化/抑制袋中結合起作用。非限制性實例包括MLL複合物之一或多個次單元之抑制劑(例如，HDAC、DOT1L、BRD4、Menin、LEDGF、WDR5、KDM4C (JMJD2C)及PRMT1)、缺氧誘導因子(HIF)轉錄因子之抑制劑及類似者。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係缺氧誘導因子(HIF)轉錄因子，特別是HIF-2α之抑制劑。示範性HIF-2α抑制劑包括貝珠替凡(belzutifan)、ARO-HIF2、PT-2385以及描述於WO 2021113436及WO 2021188769中之彼等。在一些實施例中，根據本揭示案之化合物與描述於WO 2021188769中之一或多種HIF-2α抑制劑組合。在一個實施例中，HIF-2α抑制劑係AB521。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係p21-活化激酶4 (PAK4)之抑制劑。PAK4過表現已在多種癌症類型中得到證實，尤其包括對PD-1療法具有抗性之癌症。雖然尚未批准任何PAK4抑制劑，但有些正在開發中，且表現出雙重PAK4/NAMPT抑制劑活性，例如ATG-019及KPT-9274。在一些實施例中，根據本揭示案之化合物與PAK4選擇性抑制劑組合。在一些實施例中，根據本揭示案之化合物與PAK4/NAMPT雙重抑制劑例如ATG-019或KPT-9274組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係(i) 抑制酶聚(ADP-核糖)聚合酶之劑(例如，奧拉帕尼(olaparib)、尼拉帕尼(niraparib)及盧卡帕尼(rucaparib)等)；(ii) Bcl-2蛋白家族之抑制劑(例如，維納妥拉(venetoclax)、納維克拉斯(navitoclax)等)；(iii) MCL-1之抑制劑；(iv) CD47-SIRPα途徑之抑制劑(例如，抗CD47抗體、馬羅單抗(magrolimab)等)；(v)異檸檬酸去氫酶(IDH)抑制劑，例如IDH-1或IDH-2抑制劑(例如，艾伏尼布(ivosidenib)、艾那尼布(enasidenib)等)。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係免疫治療劑。免疫治療劑藉由刺激或抑制免疫系統來治療疾病。可用於治療癌症之免疫治療劑通常會引發或增強對癌細胞之免疫反應。合適的免疫治療劑之非限制性實例包括：免疫調節劑；細胞免疫療法；疫苗；基因療法；ATP-腺苷軸靶向劑；免疫檢查點調節劑；及某些訊號轉導抑制劑。ATP-腺苷軸靶向劑及訊號轉導抑制劑如上所述。下文進一步描述了免疫調節劑、細胞免疫療法、疫苗、基因療法及免疫檢查點調節劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係免疫治療劑，更具體地係細胞介素或趨化因子，諸如IL-1、IL-2、IL-12、IL-18、ELC/CCL19、SLC/CCL21、MCP-1、IL-4、TNF、IL-15、MDC、IFNa/b、M-CSF、IL-3、GM-CSF、IL-13及抗IL-10；細菌脂多醣(LPS)；活化抗原呈遞細胞且促進抗原表位在主要組織相容性複合物分子促效劑上呈遞的有機或無機佐劑包括但不限於Toll樣受體(TLR)促效劑、甲羥戊酸途徑之拮抗劑、STING之促效劑；吲哚胺2,3-雙加氧酶1 (IDO1)抑制劑及免疫刺激性寡核苷酸，以及其他T細胞佐劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係免疫治療劑，更具體地係細胞療法。細胞療法係一種治療形式，其中將活細胞投與於個體。在某些實施例中，一或多種額外治療劑係激活或抑制免疫系統之細胞免疫療法。可用於治療癌症之細胞免疫療法通常會引發或增強免疫反應。細胞可為自一或多名個體收集的自體或同種異體免疫細胞(例如，單核球、巨噬細胞、樹突細胞、NK細胞、T細胞等)。或者，細胞可為自免疫前體細胞(例如，淋巴祖細胞、骨髓祖細胞、普通樹突細胞前驅細胞、幹細胞、誘導多能幹細胞等)產生的「(重新)編程」同種異體免疫細胞。在一些實施例中，此類細胞可為具有不同效應子功能及/或成熟標記物之擴展細胞亞群(例如，適應性記憶NK細胞、腫瘤浸潤性淋巴球、未成熟樹突細胞、單核球來源的樹突細胞、漿細胞樣樹突細胞、習知樹突細胞(有時稱為經典樹突細胞)、M1巨噬細胞、M2巨噬細胞等)，可經基因修飾以將細胞靶向特定抗原及/或增強細胞之抗腫瘤作用(例如，工程化T細胞受體(TCR)細胞療法、嵌合抗原受體(CAR)細胞療法、負載抗原的樹突細胞之淋巴結歸巢等)，可經設計成表現或增加腫瘤相關抗原之表現，或可為其任何組合。細胞療法之非限制性類型包括CAR-T細胞療法、CAR-NK細胞療法、TCR療法及樹突細胞疫苗。示範性細胞免疫療法包括西普魯塞-T (sipuleucel-T)、替沙津魯(tisagenlecleucel)、力索嗎魯(lisocabtagene maraleucel)、艾卡巴吉維賽(idecabtagene vicleucel)、布萊奧妥(brexucabtagene autoleucel)及西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)，以及CTX110、JCAR015、JCAR017、MB-CART19.1、MB-CART20.1、MB-CART2019.1、UniCAR02-T-CD123、BMCA-CAR-T、JNJ-68284528、BNT211及NK-92/5.28.z。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係免疫治療劑，更具體地係基因療法。基因療法包含離體投與至個體或個體細胞之重組核酸，以修飾內源基因之表現或導致蛋白質之異源表現(例如，小干擾RNA (siRNA)試劑、雙股RNA (dsRNA)劑、微小RNA (miRNA)劑、病毒或細菌基因遞送等)，以及可能包含或可能不包含核酸組分(例如，大範圍核酸酶、鋅指核酸酶、TAL核酸酶、CRISPR/Cas核酸酶等)之基因編輯療法、溶瘤病毒及類似者。可用於癌症治療之基因療法之非限制性實例包括Gendicine® (rAd-p53)、Oncorine® (rAD5-H101)、talimogene laherparepvec、Mx-dnG1、ARO-HIF2 (Arrowhead)、quaratusugene ozeplasmid (Immunogene)、CTX110 (CRISPR Therapeutics)、CTX120 (CRISPR Therapeutics)及CTX130 (CRISPR Therapeutics)。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係免疫治療劑，更具體地係調節免疫檢查點之劑。免疫檢查點係一組直接影響免疫細胞(例如，B細胞、T細胞、NK細胞等)之功能之抑制及刺激途徑。當免疫細胞之表面上之蛋白質識別且與其同源配體結合時，免疫檢查點就會參與進來。本發明涵蓋本文所述之AXL抑制劑與刺激或共刺激途徑之促效劑及/或抑制途徑之拮抗劑組合的用途。刺激或共刺激途徑之促效劑及抑制途徑之拮抗劑可用作克服腫瘤微環境中不同免疫抑制途徑、抑制T調節細胞、逆轉/預防T細胞無反應或衰竭、觸發先天免疫活化及/或腫瘤部位之炎症或其組合之劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係免疫檢查點抑制劑。如本文所用，術語「免疫檢查點抑制劑」係指抑制性或共抑制性免疫檢查點之拮抗劑。術語「免疫檢查點抑制劑」、「檢查點抑制劑」及「CPI」可在本文中互換使用。免疫檢查點抑制劑可藉由干擾受體-配體結合及/或改變受體傳訊來拮抗抑制性或共抑制性免疫檢查點。免疫檢查點(配體及受體)之實例，其中一些在各種類型的癌細胞中經選擇性上調，可以被拮抗，包括PD-1 (程序性細胞死亡蛋白1)；PD-L1 (PD1配體)；BTLA (B及T淋巴球衰減器)；CTLA-4 (細胞毒性T淋巴球相關抗原4)；TIM-3 (含有T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域之蛋白3)；LAG-3 (淋巴球活化基因3)；TIGIT (具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體)；CD276 (B7-H3)、PD-L2、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、CD69、半乳糖凝集素-1、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4，以及殺手抑制受體，根據其結構特徵可分為兩類：i)殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)，及ii) C型凝集素受體(II型跨膜受體家族之成員)。亦考慮了文獻中描述的其他不太明確的免疫檢查點，包括受體(例如，2B4 (亦稱為CD244)受體)及配體(例如，某些B7家族抑制性配體，諸如B7-H3 (亦稱為稱為CD276)及B7-H4(亦稱為B7-S1、B7x及VCTN1))。[參見Pardoll，(2012年4月) Nature Rev. Cancer 12:252-64]。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係CTLA-4拮抗劑。在進一步實施例中，CTLA-4拮抗劑可為拮抗性CTLA-4抗體。合適的拮抗性CTLA-4抗體包括例如，單特異性抗體諸如伊匹單抗(ipilimumab)或曲美單抗(tremelimumab)，以及雙特異性抗體諸如MEDI5752及KN046。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係PD-1拮抗劑。在進一步實施例中，PD-1拮抗劑可為拮抗性PD-1抗體、小分子或肽。合適的拮抗性PD-1抗體包括例如，單特異性抗體，諸如巴替利單抗(balstilimab)、布格利單抗(budigalimab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、柯希利單抗(cosibelimab)、多塔利單抗(dostarlimab)、西米普利單抗(cemiplimab)、埃本利單抗(ezabenlimab)(BI-754091)、MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)、納武利尤單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、匹地利珠單抗(pidilizumab)(CT-011)、匹米伐單抗(pimivalimab)、瑞弗利單抗(retifanlimab)、薩善利單抗(sasanlimab)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、信迪利單抗(sintilmab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、特瑞普利單抗(toripalimab)及賽帕利單抗(zimberelimab)；以及雙特異性抗體，例如LY3434172。在更進一步實施例中，PD-1拮抗劑可為由融合到IgGl之Fc部分(AMP-224)的PD-L2之胞外域(B7-DC)組成的重組蛋白。在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係賽帕利單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係PD-L1拮抗劑。在進一步實施例中，PD-L1拮抗劑可為拮抗性PD-L1抗體。合適的拮抗性PD-Ll抗體包括例如，單特異性抗體，諸如阿維魯單抗(avelumab)、阿替利珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗、BMS-936559及恩沃利單抗(envafolimab)，以及雙特異性抗體，諸如LY3434172及KN046。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係TIGIT拮抗劑。在進一步實施例中，TIGIT拮抗劑可為拮抗性TIGIT抗體。合適的拮抗性抗TIGIT抗體包括單特異性抗體，諸如AGEN1327、AB308 (WO2021247591)、BMS 986207、COM902、多凡單抗(domvanalimab)、EOS-448、艾替利單抗(etigilimab)、IBI-929、JS006、M6223、歐司珀利單抗(ociperlimab)、SEA-TGT、替瑞利尤單抗(tiragolumab)、維博利單抗(vibostolimab)；以及雙特異性抗體，諸如AGEN1777及AZD2936。在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係揭示於WO2017152088或WO2021247591中之拮抗性抗TIGIT抗體。在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係多凡單抗或AB308。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係LAG-3拮抗劑。在進一步實施例中，LAG-3拮抗劑可為拮抗性LAG-3抗體。合適的拮抗性LAG-3抗體包括例如，BMS-986016 (WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321 (WO08/132601、WO09/44273)。
在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係B7-H3拮抗劑。在進一步實施例中，B7-H3拮抗劑係拮抗性B7-H3抗體。合適的拮抗劑B7-H3抗體包括例如，依諾妥珠單抗(enoblituzumab) (MGA271；WO11/109400)、奧博妥單抗(omburtumab)、DS-7300a、ABBV-155及SHR-A1811。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑活化刺激性或共刺激性免疫檢查點。刺激性或共刺激性免疫檢查點(配體及受體)之實例包括B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD2。
在一些實施例中，活化刺激性或共刺激性免疫檢查點之劑係CD137 (4-1BB)促效劑。在進一步實施例中，CD137促效劑可為促效性CD137抗體。合適的CD137抗體包括例如，優瑞路單抗(urelumab)及烏圖木單抗(utomilumab) (PF-05082566；WO12/32433)。在一些實施例中，活化刺激性或共刺激性免疫檢查點之劑係GITR促效劑。在進一步實施例中，GITR促效劑可為促效性GITR抗體。合適的GITR抗體包括例如，BMS-986153、BMS-986156、TRX-518 (WO06/105021、WO09/009116)及MK-4166 (WO11/028683)。在一些實施例中，活化刺激性或共刺激性免疫檢查點之劑係OX40促效劑。在進一步實施例中，OX40促效劑可為促效性OX40抗體。合適的OX40抗體包括例如，MEDI-6383、MEDI-6469、MEDI-0562、PF-04518600、GSK3174998、BMS-986178及MOXR0916。在一些實施例中，活化刺激性或共刺激性免疫檢查點之劑係CD40促效劑。在進一步實施例中，CD40促效劑可為促效性CD40抗體。在一些實施例中，活化刺激性或共刺激性免疫檢查點之劑係CD27促效劑。在進一步實施例中，CD27促效劑可為促效性CD27抗體。合適的CD27抗體包括例如，瓦里木單抗(varlilumab)。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係抑制或耗盡免疫抑制性免疫細胞之劑。例如，為了抑制或消除免疫抑制性巨噬細胞或單核球，該劑可為CSF-1R拮抗劑，諸如CSF-1R拮抗劑抗體，包括RG7155 (WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008 (WO11/140249；WO13169264)。作為另一個實例WO14/036357)。Treg之離體抗CD25珠耗竭。
在一些實施例中，各額外治療劑可獨立地係化學治療劑、放射性藥物、激素療法、表觀遺傳調節劑、靶向劑、免疫治療劑、細胞療法或基因療法。例如，在一個實施例中，本揭示案涵蓋本文所述之AXL抑制劑與一或多種化學治療劑及視情況選用之一或多種額外治療劑組合的用途，其中各額外治療劑獨立地係放射性藥物、激素療法、靶向劑、免疫治療劑、細胞療法或基因療法。在另一個實施例中，本揭示案涵蓋本文所述之AXL抑制劑與一或多種化學治療劑及視情況選用之一或多種額外治療劑組合的用途，其中各額外治療劑獨立地係靶向劑、免疫治療劑或細胞療法。在另一個實施例中，本揭示案涵蓋本文所述之AXL抑制劑與一或多種免疫治療劑及視情況選用之一或多種額外治療劑組合的用途，其中各額外治療劑獨立地係放射性藥物、激素療法、靶向劑、化學治療劑、細胞療法或基因療法。在另一個實施例中，本揭示案涵蓋本文所述之AXL抑制劑與一或多種免疫治療劑及視情況選用之一或多種額外治療劑組合的用途，其中各額外治療劑獨立地係化學治療劑、靶向劑或細胞療法。在另一個實施例中，本揭示案涵蓋本文所述之AXL抑制劑與一或多種免疫檢查點抑制劑及/或一或多種ATP-腺苷軸靶向劑及視情況選用之一或多種額外治療劑組合的用途，其中各額外治療劑獨立地係化學治療劑、靶向劑、免疫治療劑或細胞療法。在以上(a)之進一步實施例中，靶向劑可為PI3K抑制劑、精胺酸酶抑制劑、HIF2α抑制劑、CD47-SIRPα途徑之抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、PARP抑制劑或PAK4抑制劑；(b)酪胺酸激酶抑制劑可抑制以下中之一或多者：EGFR、VEGF、HER-2、HER-3、BRAF、PDGFR、MET、MEK、ERK、ALK、RET、KIT、IGFR、TRK及/或FGFR；(c)酪胺酸激酶抑制劑可抑制以下中之一或多者：EGFR、VEGFR及/或c-MET；(d)免疫治療劑係ATP-腺苷軸靶向劑或免疫檢查點抑制劑；(e) ATP-腺苷軸靶向劑係A2 AR及/或A2 BR拮抗劑、CD73抑制劑或CD39抑制劑；(f) ATP-腺苷軸靶向劑係艾魯美冷、昆利司他或AB598；(g)免疫治療劑係抗PD-1拮抗劑抗體或抗TIGIT拮抗劑抗體；(h)免疫治療劑係賽帕利單抗(zimberelimab)、多凡單抗或AB308；或(i)其任何組合。在上述之更進一步實施例中，本揭示案考慮本文所述之AXL抑制劑與多凡單抗、艾魯美冷、昆利司他、賽帕利單抗、AB308、AB598、AB521或其任何組合之組合的用途。
在一或多個實施例中，一或多種額外療法選自由以下組成之群：CD47-SIRPα途徑之抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、HIF之抑制劑、PARP之抑制劑、RAS傳訊抑制劑、免疫檢查點抑制劑、靶向腺苷之胞外產生的劑、放射療法及化學治療劑。在一些實施例中，CD47-SIRPα途徑之抑制劑係抗CD47抗體。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑抑制以下中之一或多者：EGFR、VEGF、HER-2、HER-3、BRAF、PDGFR、MET、MEK、ERK、ALK、RET、KIT、IGFR、TRK及/或FGFR。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑係EGFR、VEGF及/或c-MET之抑制劑。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑係奧希替尼、樂伐替尼、阿西替尼、舒尼替尼、卡博替尼、XL092或貝伐單抗。在一些實施例中，HIF之抑制劑包含HIF-2α之抑制劑。在某些實施例中，HIF-2α抑制劑係AB521。在一些實施例中，PARP抑制劑係奧拉帕尼、盧卡帕尼或尼拉帕尼。在一些實施例中，RAS傳訊抑制劑係KRAS之抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑抑制以下中之一或多者：PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3及/或TIGIT。在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑抑制PD-1、PD-L1或TIGIT中之一或多者。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑包含以下中之一或多者：賽帕利單抗、多凡單抗及/或AB308。在一些實施例中，靶向腺苷之胞外產生的劑包含以下中之一或多者：CD73抑制劑、CD39抑制劑、A 2AR抑制劑、A 2BR抑制劑及/或A 2AR及A 2BR之抑制劑。在某些實施例中，靶向腺苷之胞外產生的劑包含以下中之一或多者：艾魯美冷、昆利司他及/或AB598。在一些實施例中，化學治療劑包含以下中之一或多者：基於鉑、基於紫杉醇、基於蒽環黴素之化學治療劑、低劑量阿糖胞苷(LDAC)或吉西他濱。在某些實施例中，化學治療劑選自順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、多柔比星、多西他賽、太平洋紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇、低劑量阿糖胞苷(LDAC)及吉西他濱。在又一個實施例中，本文所述之AXL抑制劑係與多西他賽一起投與。在又一個實施例中，AXL抑制劑係與檢查點抑制劑一起投與。在又一個實施例中，AXL抑制劑係與多西他賽及檢查點抑制劑例如賽帕利單抗組合投與。
額外治療劑之選擇可根據特定癌症及/或個體癌症之突變狀態及/或疾病階段的當前護理標準來告知。例如，國家綜合癌症網絡(NCCN)公佈了詳細的護理標準指南。參見例如，NCCN急性骨髓性白血病v1.2022、NCCN鱗狀細胞皮膚癌v.2.2022、NCCN頭頸癌v.2.2022、NCCN卵巢癌/輸卵管癌/原發性腹膜癌v.1.2022、NCCN胰臟癌v.1.2022、NCCN膀胱癌v.1.2022、NCCN惡性腹膜間皮瘤v.1.2022、NCCN惡性胸膜間皮瘤v.1.2022、NCCN黑色素瘤：皮膚v.2.2022、NCCN黑色素瘤：葡萄膜v2.2022、NCCN非小細胞肺癌v.3.2022、NCCN腎癌v.4.2022。 醫藥組成物
本揭示案之AXL抑制劑可為適合投與於個體之組成物的形式。通常，此類組成物係醫藥組成物，其包含根據本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，AXL抑制劑可以有效量存在。醫藥組成物可用於本揭示案之方法中；因此，例如，包含根據本揭示案之化合物之藥物組成物可投與於個體以實踐本文所述之治療及預防方法及用途。
在一或多個實施例中，醫藥組成物包含約10 mg至約1,000 mg之間的量之根據本揭示案之AXL抑制劑。在一或多個實施例中，醫藥組成物包含約10 mg至約500 mg之間的量之根據本揭示案之AXL抑制劑。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑以約10 mg至約300 mg之間的量存在，例如10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35, mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg、200 mg、205 mg、210 mg、215 mg、220 mg、225 mg、230 mg、235 mg、240 mg、245 mg、250 mg、255 mg、260 mg、265 mg、270 mg、275 mg、280 mg、285 mg、290 mg、295 mg、or 300 mg、305 mg、310 mg、315 mg、320 mg、325 mg、330 mg、335 mg、340 mg、345 mg、350 mg、355 mg、360 mg、365 mg、370 mg、375 mg、380 mg、385 mg、390 mg、395 mg、400 mg、405 mg、410 mg、415 mg、420 mg、425 mg、430 mg、435 mg、440 mg、445 mg、450 mg、455 mg、460 mg、465 mg、470 mg、475 mg、480 mg、485 mg、490 mg、495 mg或500 mg。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑以約10 mg與約50 mg之間的量存在。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑以約25 mg至約75 mg之間的量存在。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑以約25 mg至約50 mg之間的量存在。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑以約50 mg至約100 mg之間的量存在。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑以約100 mg至約200 mg之間的量存在。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑以約100 mg至約150 mg之間的量存在。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑以約150 mg至約200 mg之間的量存在。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑以約200 mg至約300 mg之間的量存在。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑以約200 mg至約250 mg之間的量存在。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑以約250 mg至約300 mg之間的量存在。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑以約300 mg至約400 mg之間的量存在。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑以約300 mg至約350 mg之間的量存在。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑以約350 mg至約400 mg之間的量存在。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑以約400 mg至約500 mg之間的量存在。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑以約400 mg至約450 mg之間的量存在。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑以約450 mg至約500 mg之間的量存在。
可調配本揭示案之醫藥組成物以與預期的投與方法或途徑相容。投與途徑可包括此項技術中已知的彼等。示範性投與途徑係口服及腸胃外。此外，醫藥組成物可與本文所述之一或多種其他療法組合使用，以治療或預防本揭示案所涵蓋之疾病、病症及疾患。在一個實施例中，本揭示案考慮的一或多種其他治療劑包括在包含根據本揭示案之AXL抑制劑之相同醫藥組成物中。在另一個實施例中，一或多種其他治療劑在與包含根據本揭示案之AXL抑制劑之醫藥組成物分開的組成物中。
在一個態樣中，本文所述之化合物可口服投與。口服投與可經由例如膠囊或片劑進行。在製備包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組成物時，片劑或膠囊通常包括至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑之非限制性實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃芪膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。其他醫藥學上可接受之賦形劑包括潤滑劑，諸如滑石粉、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯。
在另一態樣中，本文所述之化合物可以係腸胃外投與，例如藉由靜脈內註射。適用於腸胃外投與之醫藥組成物可調配成注射用溶液或可在適當的系統諸如生理溶液中重構用於注射。此類溶液可包括注射用無菌水、鹽、緩衝劑及張力賦形劑，其量適合於在適當的生理條件下達成等滲。
本文所述之醫藥組成物可儲存在一或多個適當的無菌容器中。在一些實施例中，容器經設計成為在給定的時間段內保持醫藥組成物之穩定性。 投與
通常，所揭示之方法包含將有效量的本文所述之AXL抑制劑或其組成物投與於有需要的個體。關於本揭示案之AXL抑制劑的「有效量」意謂在指示化合物效力之水準上足以接合靶標(藉由抑制或拮抗靶標)之化合物的量。對於AXL，靶標接合可藉由一或多種生化或細胞檢定來確定，從而產生EC50、ED50、EC90、IC50或可用作化合物效力之一種評估的類似值。確定靶標接合之檢定包括但不限於實例中描述之彼等。有效量可作為單一量或作為多個、更小的量投與(例如，作為具有「x」量之一片片劑、作為各自具有「x/2」量之兩片片劑等)。
在一些實施例中，所揭示之方法包含將治療有效量之本文所述之化合物投與於有需要的個體。如本文所用，關於AXL之片語「治療有效量」係指化合物之劑量方案(亦即量及間隔)，其提供特定藥理作用，為此將化合物施用於需要此種治療之個體。對於預防用途，治療有效量可有效地消除或降低風險、減輕嚴重性或延遲疾病之發作，包括疾病之生物化學、組織學及/或行為體徵或症狀。對於治療，治療有效量可有效減少、改善或消除與疾病相關的一或多種體徵或症狀，延緩疾病進展，延長生存期，減少治療疾病所需的其他藥物的劑量，或其組合。具體對於癌症，治療有效量可例如導致癌細胞之殺傷、癌細胞計數之減少、腫瘤負荷之降低、腫瘤體積之減小、腫瘤或轉移之消除或轉移擴散之減少。治療有效量可基於例如以下中之一或多者而變化：個體之年齡及體重、個體之總體健康狀況、個體疾病之階段、投與途徑及之前或伴隨的治療。
投與可包含一或多個(例如，一、二或三或更多個)投與週期。
在某些實施例中，本揭示案涵蓋之AXL抑制劑可以每天約0.01 mg/kg至約100 mg/kg、或約0.1 mg/kg至約50 mg/kg、或約0.1 mg/kg至約25 mg/kg、或約0.1 mg/kg至約15 mg/kg、或約0.1 mg/kg至約10 mg/kg或約0.1 mg/kg至約5 mg/kg個體體重每天、每週或每月一或多次投與(例如，口服、腸胃外等)，以獲得所需效果。在一些實施例中，本揭示案所考慮之化合物之合適的基於體重的劑量係用於確定獨立於個體體重投與的劑量。在某些實施例中，本揭示案之AXL抑制劑以約1 mg至約1000 mg的固定劑量水準每天、每週或每月一或多次投與(例如，口服、腸胃外等)，以獲得所需效果。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑以約10 mg至約500 mg之間的固定劑量水準每天、每週或每月一或多次投與以獲得所需效果。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑以約10 mg至約300 mg之間，特別是10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35,mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg或300 mg的固定劑量水準，每天、每週或每月一或多次投與以獲得所需效果。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑以約10 mg與約50 mg之間的量每天、每週或每月一或多次投與以獲得所需效果。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑以約25 mg與約75 mg之間的量每天、每週或每月一或多次投與以獲得所需效果。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑以約50 mg與約100 mg之間的量每天、每週或每月一或多次投與以獲得所需效果。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑以約100 mg與約200 mg之間的量每天、每週或每月一或多次投與以獲得所需效果。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑以約100 mg與約150 mg之間的量每天、每週或每月一或多次投與以獲得所需效果。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑以約200 mg與約300 mg之間的量每天、每週或每月一或多次投與以獲得所需效果。在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑以約250 mg與約300 mg之間的量每天、每週或每月一或多次投與以獲得所需效果。
在一些實施例中，根據本揭示案之AXL抑制劑每天、每週或每月一或多次投與以獲得期望的效果。在一些實施例中，AXL抑制劑每天一次或兩次投與。在一個實施例中，AXL抑制劑每天兩次投與。在另一個實施例中，AXL抑制劑每天一次投與。
在某些實施例中，AXL抑制劑包含在「單位劑型」中。片語「單位劑型」係指物理上離散的單位，各單位含有足以產生所需效果之預定量的AXL抑制劑，單獨或與一或多種額外劑組合。應當理解，單位劑型之參數將視具體的劑及要達成的效果而定。 實驗
提出以下實例係為了向熟悉此項技藝者提供完整的揭示內容及如何製作及使用本揭示案內容之描述，而不是為了限制發明人認為他們的發明的範圍。可使用基於此等實例中說明的彼等方法或基於此項技術中已知的其他方法的方法製備本揭示案範圍內的其他化合物。已努力確保所用數字(例如，數量、溫度等)的準確性，但應考慮到一些實驗誤差及偏差。
所有反應均使用塗有聚四氟乙烯之磁力攪拌棒在指定溫度下進行，且在規定時在惰性氣氛下進行。所有化學品均按原樣使用。藉由TLC (帶有螢光F254之矽膠60，用短波/長波UV燈可視化)及/或LCMS (Agilent 1100或1200系列LCMS，其中使用二元溶劑系統[0.1%甲酸之MeCN溶液/0.1%甲酸之H 2O溶液]在254或220 nm處進行UV偵測，該系統使用以下管柱之一：Agilent Eclipse Plus C18 [3.5 μm，4.6 mm i.d. × 100 mm]、Waters XSelect HSS C18 [3.5 μm，2.1 mm i.d. × 75 mm]) 監測反應。使用自動化系統(由Teledyne ISCO製造之CombiFlash RF+)在矽膠上進行快速色譜，其中偵測波長為254及280 nm，且視情況配備有蒸發光散射偵測器。反相製備型HPLC在Agilent 1260或1290 Infinity系列HPLC上進行。使用二元溶劑系統(MeCN/H 2O，根據需要使用酸改性劑，例如0.1% TFA或0.1%甲酸)在Gemini C18 110 Å管柱(21.2 mm i.d. ×x 250 mm)上進行梯度溶析，溶析樣品，且進行可變波長偵測。經由製備型HPLC獲得的最終化合物經由凍乾法濃縮。所有報告的產率都是分離的產率。所有檢定之化合物純化至≥95%純度，如藉由 1H NMR或LCMS (Agilent 1100或1200系列LCMS，其中在254或220 nm下使用二元溶劑系統[0.1%甲酸之MeCN溶液/0.1%甲酸之H 2O溶液]進行UV偵測，該系統使用以下管柱之一：Agilent Eclipse Plus C18 [3.5 μm，4.6 mm i.d. × 100 mm]、Waters XSelect HSS C18 [3.5 μm，2.1 mm i.d. × 75 mm]) 確定。 1H NMR光譜記錄在配備有Oxford AS400磁體之Varian 400 MHz NMR光譜儀或Bruker AVANCE NEO 400 MHz NMR.上。化學位移(δ)報告為相對於殘留未氘化溶劑或作為內部參考之四甲基矽烷之百萬分率(ppm)。縮寫s、br s、d、t、q、dd、dt、ddd、dddt及m分別代表單峰、寬單峰、雙峰、三重峰、四重峰、雙峰之雙峰、三重峰之雙峰、雙峰之雙峰之雙峰及多重峰。
除非另有說明，否則溫度以攝氏度(℃)為單位，且壓力為大氣壓或接近大氣壓。使用標準縮寫，包括以下：rt或r.t.=室溫；min=分鐘；h或hr=小時；t=運行時間；mg=毫克；g=公克；μl或μL=微升；ml或mL=毫升；l或L=升；mM=毫莫耳濃度；M=莫耳濃度；mol=莫耳；mmol=毫莫耳；aq.=水性；calcd=計算的；sat.=飽和；DCM或CH 2Cl 2=二氯甲烷；DCE=1,2-二氯乙烷；MTBE=甲基 三級丁基醚；THF=四氫呋喃；Et 2O=二乙醚；EtOAc=乙酸乙酯；ACN=乙腈；AcOH=乙酸；TFA=三氟乙酸；NMP= N-甲基-2-吡咯啶酮；DMF= N, N-二甲基甲醯胺；DMSO=二甲亞碸；IPA=異丙醇；EtOH=乙醇；MeOH=甲醇； m-CPBA=間氯過氧苯甲酸；H 2=氫氣；N 2=氮氣；NH 3=氨氣；Cs 2CO 3=碳酸銫；NaH=氫化鈉；NaBH(OAc) 3=三乙醯氧基硼氫化鈉；NaOH=氫氧化鈉；Na 2SO 4=硫酸鈉；MgSO 4=硫酸鎂；Na 2CO 3=碳酸鈉；NaHCO 3=碳酸氫鈉；Et 3N=三乙胺；MeMgBr=甲基溴化鎂；LDA=二異丙基胺基鋰；DIPEA= N,N-二異丙基乙胺；DMEDA= N, N-二甲基乙烷-1,2-二胺；SEMCl=2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯化物；HATU= N-[(二甲基胺基)-1 H-1,2,3-三唑并-[4,5- b]吡啶-1-基亞甲基]- N-甲基甲銨六氟磷酸鹽 N-氧化物；EDC=1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺；HOBt=羥基苯并三唑；NBS= N-溴琥珀醯亞胺；KOAc=乙酸鉀；K 3PO 4=磷酸鉀；K 2CO 3=碳酸鉀；TFA=三氟乙酸；MeI=碘甲烷；PdCl 2(dppf)或(dppf)PdCl 2=[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)；XPhos Pd G3=(2-二環己基膦-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)；Xantphos=(9,9-二甲基-9 H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)；Pd 2dba 3=參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)；Pd(PPh 3) 4=四(三苯基膦)鈀(0)；B 2pin 2=雙(頻哪醇)二硼；MHz=百萬赫；Hz=赫茲；ppm=百萬分率；ESI-MS=電灑游離-質譜；NMR=核磁共振。 實例 實例 1 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
步驟 a ：在室溫下向3-氧雜-6-氮雜-雙環[3.1.1]庚烷 4-甲苯磺酸(5.00 g，18.4 mmol)於CH 2Cl 2(92 mL)中之混合物中添加2-溴-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮(4.63 g，19.4 mmol)，之後添加NaBH(OAc) 3(4.69 g，22.1 mmol)。然後將反應混合物在室溫下攪拌4小時。在t = 4小時及t = 8小時時添加額外NaBH(OAc) 3(各4.69 g)。在最後一次添加後，將反應混合物在室溫下再攪拌4小時。將反應混合物用CH 2Cl 2(250 mL)、水(250 mL)及2 M NaOH (aq)(100 mL，或直至pH ＞ 12)稀釋，且攪拌。將有機相用4:1:1之水:鹽水:2 M NaOH (aq)(300 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:(EtOAc + 1% Et 3N) 0至100%梯度)純化粗材料，得到呈白色固體之外消旋產物(5.13 g，86%)。使用掌性HPLC (Daicel CHIRALPAK IA；MeOH/DEA 100/0.1 v/v；1.0 mL/min；UV 230 nm；5.3分鐘(所需異構物)，7.0分鐘(其他異構物))解析外消旋混合物。
步驟 b ：向2-溴-3-甲基吡啶(2.0 g，12 mmol)、(4-氯苯基)硼酸(1.82 g，11.6 mmol)及Na 2CO 3(2.46 g，23.2 mmol)之混合物中添加二噁烷(64 mL)及水(14 mL)。將懸浮液用氮氣除氣10 min，且添加PdCl 2(dppf) (425 mg，0.581 mmol)。將反應混合物在95℃下攪拌16小時，冷卻，用EtOAc (15 mL)稀釋，經MgSO 4乾燥，透過矽藻土過濾，且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc 0至100%梯度)純化粗材料，得到呈灰白色固體之所需產物(2.0 g，86%)。
步驟 c ：向來自步驟b之產物(2.0 g，9.8 mmol)、B 2pin 2(5 g，20 mmol)及K 3PO 4(5.22 g，24.6 mmol)之混合物中添加二噁烷(100 mL)。將懸浮液用氮氣除氣10分鐘，且添加XPhos Pd G3 (834 mg，0.985 mmol)。將反應混合物在95℃下攪拌16小時，冷卻，用EtOAc (15 mL)稀釋，透過矽藻土過濾，且濃縮得到所需產物，其在步驟d中用作粗製物。
步驟 d ：向步驟c之產物(4.9 mmol)、1-(苯磺醯基)-5-溴-3-碘吡咯并[2,3- b]吡啶(2.26 g，4.88 mmol)及K 2CO 3(1.35 g，9.77 mmol)之混合物中添加二噁烷(30 mL)及水(5 mL)。將懸浮液用氮氣除氣10分鐘，且添加PdCl 2(dppf) (180 mg，0.245 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌4小時，冷卻，用CH 2Cl 2(15 mL)稀釋，經MgSO 4乾燥，透過矽藻土過濾，且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc 0至100%梯度)純化粗材料，得到呈灰白色固體之所需產物(1.8 g，73%，兩步)。
步驟 e ：向來自步驟d之產物(350 mg，0.694 mmol)、B 2pin 2(353 mg，1.39 mmol)及KOAc (136 mg，1.39 mmol)之混合物中添加二噁烷(7 mL)。將懸浮液用氮氣除氣10分鐘，且添加PdCl 2(dppf) (26 mg，0.035 mmol)。將反應混合物在95℃下攪拌16小時，冷卻，用EtOAc稀釋，透過矽藻土過濾，且濃縮得到所需產物，其在步驟f中用作粗製物。
步驟 f ：向步驟e之產物(0.694 mmol)、6-[(7 S)-3-溴-6,7,8,9-四氫-5 H-苯并[7]輪烯-7-基]-3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷(222 mg，0.689 mmol)及K 2CO 3(192 mg，1.39 mmol)之混合物中添加二噁烷(5.8 mL)及水(1.2 mL)。將懸浮液用氮氣除氣10分鐘，且添加PdCl 2(dppf) (26 mg，0.035 mmol)。將反應混合物在95℃下攪拌3小時，冷卻，用CH 2Cl 2(15 mL)稀釋，經MgSO 4乾燥，透過矽藻土過濾，且濃縮。藉由矽膠層析((CH 2Cl 2:MeOH) + 1% NH 3(aq ， 28 wt%)0至10%梯度)純化粗材料，得到呈白色固體之所需產物(302 mg，65%，兩步)。
步驟 g ：向來自步驟f之產物(280 mg，0.420 mmol)於二噁烷(4 mL)中之溶液中添加6 M NaOH (aq)(84 mg，2.1 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌2小時，冷卻，用水稀釋，且用CH 2Cl 2(3 x 50 mL)萃取。將經合併之有機相經MgSO 4乾燥且濃縮。藉由C18逆相層析((水:ACN) + 1% TFA 0至70%梯度)純化粗材料，之後部分濃縮且添加K 2CO 3。將混合物用CH 2Cl 2(3 x 50 mL)萃取。將經合併之有機相經MgSO 4乾燥，且濃縮得到呈白色固體之所需產物(199 mg，90%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.78 (s, 1H), 8.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (ddd, J= 4.7, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.79 – 7.71 (m, 2H), 7.67 – 7.55 (m, 4H), 7.39 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 7.22 – 7.15 (m, 2H), 4.30 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.74 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.70 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.27 (dd, J= 11.1, 7.8 Hz, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.83 (q, J= 12.9 Hz, 2H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.93 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 1.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 1.37 (m, 2H)。C 35H 35N 4O之ESI MS [M+H] +，計算值527.3，實測值527.3。 實例 2 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-2 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
步驟 a 及 b ：以與實例1之步驟b及c所描述類似的方式製備由步驟b形成之化合物。
步驟 c ：向來自步驟b之產物(4.9 mmol)、5-溴-3-碘-1-(氧雜環己烷-2-基)吡唑并[3,4- b]吡啶(2.0 g，4.9 mmol)及K 2CO 3(1.35 g，9.8 mmol)之混合物中添加二噁烷(30 mL)及水(5 mL)。將懸浮液用氮氣除氣10分鐘，且添加PdCl 2(dppf) (180 mg，0.245 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌4小時，冷卻，用CH 2Cl 2(15 mL)稀釋，經MgSO 4乾燥，透過矽藻土過濾，且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc 0至100%梯度)純化粗材料，得到呈灰白色固體之所需產物(1.5 g，68%，兩步)。
步驟 d ：向來自步驟c之產物(250 mg，0.556 mmol)、B 2pin 2(283 mg，1.11 mmol)及KOAc (110 mg，1.11 mmol)之混合物中添加二噁烷(6 mL)。將懸浮液用氮氣除氣10分鐘，且添加PdCl 2(dppf) (20 mg，0.027 mmol)。將反應混合物在95℃下攪拌16小時，冷卻，用EtOAc (10 mL)稀釋，透過矽藻土過濾，且濃縮得到所需產物，其在步驟c中用作粗製物。
步驟 e ：向來自步驟d之產物(0.556 mmol)、6-[(7 S)-3-溴-6,7,8,9-四氫-5 H-苯并[7]輪烯-7-基]-3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷(177 mg，0.549 mmol)及K 2CO 3(153 mg，1.11 mmol)之混合物中添加二噁烷(5 mL)及水(1 mL)。將懸浮液用氮氣除氣10分鐘，且添加PdCl 2(dppf) (20 mg，0.027 mmol)。將反應混合物在95℃下攪拌3小時，冷卻，用CH 2Cl 2(15 mL)稀釋，經MgSO 4乾燥，透過矽藻土過濾，且濃縮。藉由矽膠層析((CH 2Cl 2:MeOH) + 1% NH 3(aq ， 28 wt%)0至10%梯度)純化粗材料，得到呈白色固體之所需產物(218 mg，65%，兩步)。
步驟 f ：向來自步驟e之產物(200 mg，0.327 mmol)於CH 2Cl 2(4 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時且濃縮。藉由C18逆相層析((水:ACN) + 1% TFA 0至70%梯度)純化粗材料，之後部分濃縮且添加K 2CO 3。將混合物用CH 2Cl 2(3 x 50 mL)萃取。將經合併之有機相經MgSO 4乾燥，且濃縮得到呈白色固體之所需產物(152 mg，88%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 12.87 (s, 1H), 8.85 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.55 (ddd, J= 4.8, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.12 – 8.04 (m, 2H), 7.74 – 7.66 (m, 2H), 7.60 (ddt, J= 7.7, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 7.24 – 7.17 (m, 2H), 4.31 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.73 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.67 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.31 – 3.21 (m, 1H), 3.04 – 2.91 (m, 2H), 2.85 (q, J= 12.2 Hz, 2H), 2.56 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.96 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 1.84 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.37 (q, J= 11.3 Hz, 2H)。C 34H 34N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值528.3，實測值528.2。 實例 3 ： 6-[(7 S)-2-(3-{4-[3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ] 苯基 }-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
步驟 a ：在室溫下向2-溴吡啶-3-醇(2.0 g，11 mmol)於DMF (25 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(3.17 g，22.9 mmol)及1-溴-2-甲氧基乙烷(2.4 g，17 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16小時，冷卻，用MTBE稀釋，透過矽藻土過濾，用水洗滌兩次，經MgSO 4乾燥，且濃縮得到所需產物(假定11 mmol)，其未經任何進一步純化即用於下一步。
步驟 b-g ：以與實例1類似的方式使用步驟b-g製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.55 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J= 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.15 – 8.07 (m, 2H), 7.79 – 7.70 (m, 2H), 7.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.39 (dq, J= 3.4, 2.0 Hz, 2H), 7.32 (dd, J= 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.23 – 7.18 (m, 2H), 4.30 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 4.22 – 4.15 (m, 2H), 3.81 – 3.68 (m, 4H), 3.65 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.24 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.84 (q, J= 13.1 Hz, 2H), 2.56 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.98 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 1.83 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.34 (p, J= 10.0 Hz, 2H)。C 37H 39N 4O 3之ESI MS [M+H] +，計算值587.3，實測值587.3。 實例 4 ： 6-[(7 S)-2-(3-{4-[3-( 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 苯基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
步驟 a ：在室溫下向經攪拌之2-溴吡啶-3-羧酸(1.0 g，5.0 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (2.48 g，6.52 mmol)、二異丙基乙胺(1.3 mL，7.5 mmol)及吡咯啶(0.45 mL，5.5 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，用水(50 mL)稀釋，且用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將經合併之有機相經MgSO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc 0至100%梯度)純化粗材料，得到呈白色固體之所需產物(755 mg，60%)。
步驟 b-g ：以與實例2類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 12.15 (s, 1H), 8.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.76 (dd, J= 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.15 – 8.07 (m, 2H), 8.01 – 7.93 (m, 2H), 7.80 (dd, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.43 – 7.30 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 4.34 – 4.26 (m, 2H), 3.73 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.65 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.51 (bs, 1H), 3.31 – 3.22 (m, 1H), 3.07 – 2.73 (m, 5H), 2.57 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 1.96 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.84 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.79 – 1.63 (m, 5H), 1.54 (bs, 1H), 1.36 (d, J= 12.3 Hz, 2H)。C 38H 39N 6O 2之ESI MS [M+H] +，計算值611.3，實測值611.3。 實例 5 ： 6-[(7 S)-2-(3-{4-[3-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 苯基 }-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
步驟 a ：向2-溴-3-碘吡啶(2.0 g，7.0 mmol)、嗎啉(668 µL，7.75 mmol)及Cs 2CO 3(2.52 g，7.75 mmol)之混合物中添加甲苯(20 mL)。將懸浮液用氮氣除氣10分鐘，且添加Xantphos (611 mg，1.06 mmol)及Pd 2dba 3(322 mg，0.352 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌16小時，冷卻，用EtOAc (10 mL)稀釋，透過矽藻土過濾，且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc 0至100%梯度)純化粗材料，得到所需產物(342 mg，20%)。
步驟 b-g ：以與實例1類似的方式使用步驟b-g製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.37 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.65 – 8.60 (m, 1H), 8.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.38 (dd, J= 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.14 – 8.06 (m, 2H), 7.79 – 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.39 (dq, J= 3.9, 2.0 Hz, 2H), 7.33 (dd, J= 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.27 – 7.14 (m, 2H), 4.30 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.76 – 3.67 (m, 6H), 3.67 – 3.61 (m, 2H), 3.29 – 3.19 (m, 1H), 3.05 – 2.78 (m, 8H), 2.54 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 1.93 (bs, 2H), 1.83 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 1.33 (p, J= 10.0 Hz, 2H)。C 38H 40N 5O 2之ESI MS [M+H] +，計算值598.3，實測值598.3。 實例 6 ： N,N - 二甲基 -2-(4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺
步驟 a ：在0℃下向經攪拌之2-溴吡啶-3-磺醯氯(2.5 g，9.7 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加 N, N-二甲基胺(5.89 mL，11.8 mmol，2 M於THF中)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc 0至70%梯度)純化粗材料，得到呈灰白色固體之所需產物(1.1 g，35%)。
步驟 b-g ：以與實例1類似的方式使用步驟b-g製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.52 (s, 1H), 8.82 (dd, J= 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.47 – 8.39 (m, 2H), 7.81 – 7.73 (m, 2H), 7.73 – 7.65 (m, 2H), 7.62 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.48 – 7.35 (m, 3H), 7.24 – 7.17 (m, 1H), 4.30 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.78 – 3.65 (m, 4H), 3.31 – 3.21 (m, 1H), 3.05 – 2.76 (m, 4H), 2.60 (dd, J= 9.4, 4.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 6H), 1.99 – 1.91 (m, 2H), 1.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 1.36 (p, J= 10.6 Hz, 2H)。C 36H 38N 5O 3S之ESI MS [M+H] +，計算值620.3，實測值620.3。 實例 7 ： 1-[2-(4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -3- 基 ] 吡咯啶 -2- 酮
步驟 a ：在0℃下向經攪拌之2-溴-3-氟吡啶(5.0 g，28 mmol)於DMF (60 mL)中之溶液中添加2-吡咯啶酮(3.62 g，42.5 mmol)及NaH (1.5 g，38 mmol，60 wt%於油中)。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘，在85℃下攪拌16小時，冷卻，小心用水(50 mL)稀釋，且用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將經合併之有機相經MgSO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc 0至100%梯度)純化粗材料，得到所需產物(3.8 g，55%)。
步驟 b-g ：以與實例1類似的方式使用步驟b-g製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.17 (s, 1H), 8.64 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.77 – 7.66 (m, 5H), 7.62 (s, 1H), 7.39 – 7.30 (m, 2H), 7.22 – 7.13 (m, 2H), 4.34 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.90 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.35 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 3.01 – 2.70 (m, 5H), 2.50 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 1.97 (m, 5H), 1.52 (s, 2H)。C 38H 38N 5O 2之ESI MS [M+H] +，計算值596.3，實測值596.3。 實例 8 ： 2-[5- 甲基 -6-(4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ] 丙 -2- 醇
步驟 a ：在-15℃下向經攪拌之6-氯-5-甲基吡啶-2-羧酸甲酯(1.0 g，5.4 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加甲基溴化鎂(8.9 mL，27 mmol，3 M於乙醚中)。將反應混合物在-15℃下攪拌15分鐘，在室溫下攪拌16小時，用飽和NH 4Cl (aq)(50 mL)淬滅，且用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將經合併之有機相經MgSO 4乾燥，且濃縮得到所需產物(假定5.4 mmol)，其未經任何進一步純化即用於下一步。
步驟 b-g ：以與實例1類似的方式使用步驟b-g製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.88 (s, 1H), 8.58 – 8.53 (m, 1H), 8.46 – 8.40 (m, 1H), 7.79 – 7.63 (m, 4H), 7.63 – 7.54 (m, 2H), 7.42 – 7.32 (m, 2H), 7.27 – 7.14 (m, 2H), 5.66 (s, 1H), 4.33 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 3.93 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.84 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 3.37 – 3.27 (m, 1H), 2.99 – 2.75 (m, 5H), 2.43 (s, 3H), 2.02 – 1.88 (m, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.46 (bs, 2H)。C 38H 41N 4O 2之ESI MS [M+H] +，計算值585.3，實測值585.3。 實例 9 ： 3,6- 二甲基 -6'-{5-[(7 S)-7-[(1 R)-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 }-2,3'- 聯吡啶
步驟 a ：在0℃下向3-溴-5-氯-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶(10 g，43 mmol)於DMF (150 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(17.88 g，129.6 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下將三苯基氯甲烷(14.45 g，51.84 mmol)添加到上述反應混合物中。將混合物在r.t.下攪拌16小時且添加水(100 mL)。將水相用EtOAc (3 x 60 mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，濃縮，且藉由矽膠層析(己烷:EtOAc 0至20%梯度)純化，得到呈白色固體之所需產物(15.98 g，78%)。
步驟 b ：將來自步驟a之產物(269 mg，0.566 mmol)、B 2pin 2(144 mg，0.566 mmol)、PdCl 2(dppf) (20.7 mg，0.0283 mmol)及KOAc (111 mg，1.13 mmol)之混合物置於氮氣下。添加除氣二噁烷(20 mL)且將反應混合物在100℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至r.t.，濃縮，用CH 2Cl 2(50 mL)稀釋，透過矽藻土過濾以去除固體，且再次濃縮得到所需產物，其在步驟d中用作粗製物。
步驟 c ：在氮氣下向2-氯-5-吡啶硼酸(789 mg，5.01 mmol)、2-氯-3,6-二甲基吡啶(708 mg，5.00 mmol)、PdCl 2(dppf) (183 mg，0.250 mmol)及K 2CO 3(1.38 g，10.0 mmol)之混合物中添加除氣二噁烷(20 mL)及除氣水(5 mL)。將反應混合物在95℃下攪拌16小時，冷卻，濃縮，用CH 2Cl 2(25 mL)稀釋，經MgSO 4乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc 0至20%梯度)純化粗材料，得到呈白色固體之所需產物(547 mg，50%)。
步驟 d ：向來自步驟b之產物(假定0.566 mmol)、來自步驟c之產物(103 mg，0.471 mmol)、PdCl 2(dppf) (17.2 mg，0.0236 mmol)及K 2CO 3(130 mg，0.942 mmol)之混合物中添加除氣二噁烷(2.4 mL)及除氣水(0.48 mL)。將反應混合物在100℃下攪拌16小時，冷卻，濃縮，用CH 2Cl 2(25 mL)稀釋，經MgSO 4乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc 0至20%梯度)純化粗材料，得到呈白色固體之所需產物(81.2 mg，30%)。
步驟 e ：將來自步驟d之產物(81.2 mg，0.140 mmol)、B 2pin 2(42.7 mg，0.168 mmol)、K 3PO 4(59.4 mg，0.280 mmol)及XPhos Pd G3 (5.9 mg，0.0070 mmol)之混合物置於氮氣下。添加除氣二噁烷(0.7 mL)且將混合物用氮氣吹掃10分鐘。將反應混合物在100℃下攪拌2小時，冷卻，濃縮，用CH 2Cl 2(10 mL)稀釋，透過矽藻土過濾以去除固體，且再次濃縮得到所需產物，其在步驟f中用作粗製物。
步驟 f ：在氮氣下向來自步驟e之產物(假定0.140 mmol)、6-[(7 S)-3-溴-6,7,8,9-四氫-5 H-苯并[7]輪烯-7-基]-3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷(45.1 mg，0.140 mmol)、PdCl 2(dppf) (5.1 mg，0.0070 mmol)及K 2CO 3(38.7 mg，0.280 mmol)之混合物中添加除氣二噁烷(0.7 mL)及除氣水(0.14 mL)。將反應混合物在95℃下攪拌16小時，冷卻，濃縮，用CH 2Cl 2(10 mL)稀釋，經MgSO 4乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析(CH 2Cl 2:MeOH 0至15%梯度)純化粗材料，得到呈灰色固體之所需產物(89 mg，81%)。
步驟 g ：在0℃下向來自步驟f之產物(89 mg，0.11 mmol)及CH 2Cl 2(10 mL) 之混合物中添加三乙基矽烷(66.3 mg，0.570 mmol)，之後緩慢逐滴添加TFA (65.0 mg，0.570 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且濃縮。藉由矽膠層析(CH 2Cl 2:MeOH 0至15%梯度)純化粗材料，得到呈白色固體之所需產物(42.3 mg，69%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.03 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.92 (dd, J= 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.85 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J= 8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.09 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 – 7.43 (m, 1H), 7.24 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.53 (dd, J= 18.8, 8.3 Hz, 4H), 3.21 – 3.10 (m, 1H), 3.04 – 2.85 (m, 2H), 2.77 (q, J= 14.4 Hz, 2H), 2.48 – 2.45 (m, 3H), 2.40 – 2.26 (m, 4H), 1.91 – 1.75 (m, 2H), 1.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 1.26 – 1.08 (m, 2H)。C 34H 35N 6O之ESI MS [M+H] +，計算值543.3，實測值543.3。 實例 10 ： 2-[2-(4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -3- 基 ] 丙 -2- 醇
步驟 a ：將2-溴菸鹼酸甲酯(1.71 g，10.0 mmol)、4-氯苯基硼酸(1.56 g，10.0 mmol)、K 2CO 3(2.76 g，20.0 mmol)及PdCl 2(dppf) (365 mg，0.500 mmol)之混合物置於氮氣下。添加除氣二噁烷(25 mL)及除氣水(25 mL)且將反應混合物在95℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至r.t.，濃縮，用CH 2Cl 2(25 mL)稀釋，經MgSO 4乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc 0至20%梯度)純化粗材料，得到呈無色液體之所需產物(2 g，80%)。
步驟 b ：在0℃下向來自步驟a之產物(2 g，8 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加甲基溴化鎂(8.0 mL，24 mmol，3 M於乙醚中)。將混合物在r.t.下攪拌16小時。添加飽和NH4Cl (aq)(20 mL)且將混合物用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮得到所需產物(1.6 g，65%)。
步驟 c ：將來自步驟b之產物(1.3 g，5.2 mmol)、B 2pin 2(2.66 g，10.4 mmol)、K 3PO 4(2.77g，13.1 mmol)、XPhos Pd G3 (221 mg，0.260 mmol)及二噁烷(50 mL)之混合物用氮氣吹掃10分鐘。將反應混合物在100℃下攪拌16小時，冷卻至r.t.，濃縮，用CH 2Cl 2(50 mL)稀釋，透過矽藻土過濾以去除固體，且再次濃縮得到所需產物，其在下一步中用作粗製物。
步驟 d-g ：以與實例2類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.53 (s, 1H), 8.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.09 – 8.02 (m, 2H), 7.59 – 7.52 (m, 2H), 7.40 – 7.35 (m, 2H), 7.32 (dd, J= 8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.30 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.72 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.64 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.25 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.85 (q, J= 13.1 Hz, 2H), 2.56 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.94 (brs, 2H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.41 – 1.23 (m, 2H), 0.91 – 0.82 (m, 1H)。C 36H 38N 5O 2之ESI MS [M+H] +，計算值572.3，實測值572.3。 實例 11 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -4- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
步驟 a ：在r.t.下向乙酸醯肼(740 mg，10.0 mmol)及ACN (4 mL)之溶液中添加二甲基乙醯胺二甲基縮醛(1.2 g，10 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌30分鐘。添加4-溴苯胺(1.72 mg，10.0 mmol)於ACN (4 mL)中之溶液，之後添加乙酸(3 mL)。然後將反應混合物在120℃下攪拌3小時，冷卻，濃縮，且藉由矽膠層析(100% EtOAc，之後95% EtOAc / 5% 0.7 M氨之甲醇溶液)純化，得到所需產物(832 mg，35%)。
步驟 b-f ：以與實例2，步驟b-f類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 12.17 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 – 8.12 (m, 2H), 7.52 – 7.40 (m, 2H), 7.37 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 4.30 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.28 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 3.04 – 2.75 (m, 4H), 2.59 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.99 (s, 2H), 1.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 1.43 – 1.25 (m, 2H)。C 31H 32N 7O之ESI MS [M+H] +，計算值518.3，實測值518.3。 實例 12 ： N , N - 二甲基 -4'-{5-[(7 S )-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H - 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-2 H - 吡唑并 [3,4- b ] 吡啶 -3- 基 }-[1,1'- 聯苯基 ]-2- 甲醯胺
步驟 a ：在氮氣下向甲基 [2-(二甲基胺甲醯基)苯基]硼酸(1.25 g，6.48 mmol) 1,4-二溴苯(1.52 g，6.44 mmol)、K 2CO 3(1.76 g，12.8 mmol)及PdCl 2(dppf) (234 mg，0.324 mmol)之混合物中添加除氣二噁烷(16 mL)及除氣水(16 mL)。將反應混合物在70℃下攪拌4小時，冷卻至r.t.，濃縮，用CH 2Cl 2(25 mL)稀釋，經MgSO 4乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc 0之20%梯度純化粗材料，得到呈無色液體之所需產物(700 mg，35%)。
步驟 b-f ：以與實例2，步驟b-f類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.30 (brs, 1H), 8.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.15 – 7.92 (m, 2H), 7.70 – 7.52 (m, 2H), 7.50 – 7.45 (m, 1H), 7.43 (dd, J= 2.8, 1.5 Hz, 1H), 7.41 – 7.35 (m, 1H), 7.24 (s, 4H), 4.30 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.73 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.66 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.27 (t, J= 9.7 Hz, 1H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.48 – 2.47 (s, 3H), 2.47 (s, 2H), 2.03 – 1.88 (m, 2H), 1.84 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.44 – 1.19 (m, 2H), 0.89 – 0.75 (m, 1H)。C 37H 38N 5O 2之ESI MS [M+H] +，計算值584.3，實測值584.4。 實例 13 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(1- 甲基 -1 H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
步驟 a ：在室溫下，在氮氣下向1,4-二溴苯(944 mg，4.00 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1 H-1,2,3-三唑(836 mg，4.00 mmol)、PdCl 2(dppf) (293 mg，0.400 mmol)及K 2CO 3之混合物中添加除氣二噁烷(16 mL)及除氣水(4 mL)。將反應混合物在90℃下攪拌14小時，冷卻，用CH 2Cl 2(200 mL)稀釋，經Na 2SO 4乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc 0至100%梯度)純化粗材料，得到呈淡黃色油狀物之所需產物(390 mg，41%)。
步驟 b-f ：以與實例2，步驟b-f類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 檸檬酸鹽) δ 14.03 (s, 1H), 8.91 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.40 – 4.19 (m, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.01 – 3.79 (m, 2H), 3.76 – 3.59 (m, 1H), 3.51 – 3.16 (m, 3H), 3.06 – 2.83 (m, 4H), 2.62 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 2.54 (d, J= 15.3 Hz, 2H), 2.21 – 1.93 (m, 2H), 1.27 – 1.13 (m, 2H)。C 31H 32N 7O之ESI MS [M+H] +，計算值518.3，實測值518.3。 實例 14 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(2,5- 二甲基 -2 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
步驟 a ：在室溫下向4-甲基苯磺醯肼(16.4 g，88.2 mmol)於MeOH (88 mL)中之溶液中一次性添加4′-溴苯丙酮(18.8 g，88.2 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘且濃縮，得到呈白色固體之所需產物(33.5 g，99%)。
步驟 b ：在室溫下向來自步驟a之產物(7.63 g，20.0 mmol)、疊氮化鈉(1.56 g，24.0 mmol)及DMSO (100 mL)之混合物中添加碘(5.08 g，20.0 mmol)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘且添加甲磺酸(1.30 mL，20.0 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌4小時且冷卻。向混合物中添加K 2CO 3(13.8 g，100 mmol)，之後添加碘甲烷(2.49 mL，40.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，用EtOAc (1.0 L)稀釋，用水(1 x 1.0 L)洗滌，用3:2之水:鹽水(2 x 1.0 L)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc 0至100%梯度)純化粗材料，得到呈淡黃色油狀物之所需產物(439 mg，9%)。
步驟 c-g ：以與實例2，步驟b-f類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 檸檬酸鹽) δ 13.93 (s, 1H), 8.89 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 4.23 – 4.07 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.97 – 3.79 (m, 2H), 3.72 – 3.54 (m, 1H), 3.49 – 3.20 (m, 3H), 3.07 – 2.83 (m, 4H), 2.61 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.53 (d, J= 15.9 Hz, 2H), 2.20 – 1.91 (m, 2H), 1.28 – 1.11 (m, 2H)。C 32H 34N 7O之ESI MS [M+H] +，計算值532.3，實測值532.4。 實例 15 ： 3-(2- 甲氧基乙基 )-7-{3-[4-(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-2,3,4,5- 四氫 -1 H-3- 苯并吖呯
步驟 a ：在室溫下向7-溴-2,3,4,5-四氫-1 H-3-苯并吖呯(565 mg，2.50 mmol)、K 2CO 3(691 mg，5.00 mmol)及DMF (13 mL)之混合物中添加2-溴乙基甲基醚(235 µL，2.50 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌3小時，在80℃下攪拌12小時，冷卻，用EtOAc (125 mL)稀釋，用0.2 M NaOH (aq)(4 x 100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且濃縮。藉由C18逆相層析((水:ACN) + 1% TFA 5至35%梯度)純化粗材料，之後用飽和NaHCO 3(aq)中和且部分濃縮以去除ACN。將混合物用EtOAc (200 mL)稀釋，用0.2 M NaOH (aq)(2 x 200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且濃縮，得到呈淡黃色油狀物之所需產物(342 mg，48%)。
步驟 b-c ：以與實例2，步驟e及f類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 檸檬酸鹽) δ 13.97 (s, 1H), 8.89 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.53 (dd, J= 4.8, 1.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.79 – 7.69 (m, 4H), 7.66 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.61 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.44 – 3.26 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.20 – 3.00 (m, 8H), 2.64 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 2.55 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H)。C 31H 32N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值490.3，實測值490.3。 實例 16 ： 3- 甲基 -2-(4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -1- 鎓 -1- 醇鹽
步驟 a ：在室溫下向來自實例1，步驟d之產物(504 mg，1.00 mmol)於CH 2Cl 2(5.0 mL)中之溶液中添加 m-CPBA (230 mg，1.00 mmol，75 wt%於水中)。將反應混合物在室溫下攪拌14小時且添加額外 m-CPBA (115 mg，0.500 mmol，75 wt%於水中)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時且濃縮。藉由矽膠層析(CH 2Cl 2:MeOH 0至10%梯度)純化粗材料，得到呈淺棕色固體之所需產物(350 mg，67%)。
步驟 b ：在室溫下，在氮氣下向來自實例1，步驟a之產物(64 mg，0.20 mmol)、B 2pin 2(51 mg，0.20 mmol)、PdCl 2(dppf) (7 mg，0.01 mmol)及KOAc (39 mg，0.40 mmol)之混合物中添加除氣二噁烷(1.0 mL)。將反應混合物在100℃下攪拌14小時，冷卻，用EtOAc (10 mL)稀釋，透過矽藻土過濾，且濃縮得到所需產物，其在步驟c中用作粗製物。
步驟 c-d ：以與實例1，步驟f及g類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 檸檬酸鹽) δ 12.08 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.22 (t, J= 3.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.64 – 7.58 (m, 1H), 7.54 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 3.9 Hz, 2H), 7.31 – 7.24 (m, 1H), 4.37 – 4.06 (m, 3H), 4.00 – 3.77 (m, 2H), 3.68 – 3.49 (m, 1H), 3.46 – 3.24 (m, 3H), 3.05 – 2.80 (m, 4H), 2.61 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 2.53 (d, J= 13.5 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.11 – 1.88 (m, 2H), 1.41 – 1.09 (m, 2H)。C 35H 35N 4O 2之ESI MS [M+H] +，計算值543.3，實測值543.3。 實例 17 ： 6-[(7 S)-3-[3-[6-(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 噠嗪 -3- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
步驟 a ：向3-甲基-2-(三丁基錫烷基)吡啶(1.91 g，5.00 mmol)、3,6-二溴噠嗪(1.19 g，5.00 mmol)、CuI (190 mg，0.997 mmol)及Pd(PPh 3) 4(578 mg，0.501 mmol)之混合物中添加二噁烷(25 mL)。將混合物用氮氣吹掃10分鐘，在100℃下攪拌3.5小時，冷卻，用EtOAc稀釋，透過矽藻土過濾，且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc 0至100%梯度)純化粗材料，得到所需產物(590 mg，47%)。
步驟 b-e ：以與實例9，步驟d-g類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.27 (s, 1H), 9.32 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.89 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.65 – 8.58 (m, 1H), 8.53 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.76 – 7.68 (m, 1H), 7.51 – 7.43 (m, 2H), 7.37 – 7.20 (m, 2H), 4.33 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.99 (td, J= 23.8, 23.0, 14.5 Hz, 2H), 2.91 – 2.79 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.39 (m, 2H), 1.26 (m, 1H)。C 32H 32N 7O之ESI MS [M+H] +，計算值530.3，實測值530.3。 實例 18 ： 3-[(7 S)-7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-5,6,8,9- 四氫苯并 [7] 輪烯 -3- 基 ]-5-[4-(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-7 H- 吡咯并 [2,3- c] 噠嗪
步驟 a ：將含有2-溴-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮(23.9 g，100 mmol)、( R)-2-甲基吡咯啶(9.06 mL，105 mmol)、1,2,3-三唑(7.60 g，110 mmol)及甲苯(100 mL)之燒瓶裝有Dean-Stark分水器且在共沸去除水的情況下加熱迴流18小時。將混合物冷卻且在0℃下逐滴添加到MeMgBr (133 mL，400 mmol，3 M於Et 2O中)及THF (400 mL)之混合物中。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，在室溫下攪拌2小時，小心用水(7.2 mL)淬滅。將混合物用1 M HCl (aq)(500 mL)及MTBE (250 mL)稀釋，且攪拌。將有機相用1 M HCl (aq)(500 mL)萃取一次。合併酸性水相且用CH 2Cl 2(2 x 500 mL)萃取。將經合併之有機相濃縮。添加水(500 mL)且藉由添加2 M NaOH (aq)(100 mL)使溶液鹼化。添加MTBE (500 mL)且攪拌並分離各相。將有機相用2 M NaOH (aq)(3 x 250 mL)洗滌且經Na 2SO 4乾燥，得到呈淺橙色固體之粗產物(藉由NMR得到21.2 g，1:1之d.r.)。
將非鏡像異構物之混合物在逐漸加熱的情況下溶解於異丙醇(424 mL)中。一旦固體溶解，就使溶液冷卻。使混合物靜置24小時且藉由過濾收集固體(不進行洗滌)，得到非鏡像異構物富集的產物(藉由NMR得到5.12 g，24%回收率，83:17之d.r.)。將富集之材料在逐漸加熱的情況下溶解於異丙醇(102 mL)中。一旦固體溶解，就使溶液冷卻。使混合物靜置24小時且藉由過濾收集固體(不進行洗滌)，得到呈白色固體之所需產物(藉由NMR得到3.60 g，70%回收率，≥ 95:5之d.r.)。
亦可使用掌性HPLC (YMC Amylose-SA；MeOH/DEA 100/0.1 v/v；0.5 mL/min；UV 227 nm；10.7分鐘(所需異構物)，12.2分鐘(其他異構物))解析非鏡像異構混合物。
步驟 b：在r.t.下向3-氯-5-碘-7 H-吡咯并[2,3- c]噠嗪(1.40 g，5.01 mmol)、Cs 2CO 3(3.26 g，10.0 mmol)及DMF (7 mL)之混合物中添加SEMCl (1.33 mL，7.51 mmol)。將反應混合物攪拌16小時，用EtOAc (70 mL)稀釋，用水(3 x 70 mL)洗滌，用鹽水(70 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc 0至50%梯度)純化粗材料，得到所需產物(1.44 g，70%)。
步驟 c ：以與實例1，步驟d類似的方式製備所需產物。
步驟 d-e：以與實例16，步驟b-c類似的方式製備所需產物。
步驟 f ：向步驟e之產物(129 mg，0.207 mmol)於CH 2Cl 2(1 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將反應混合物在r.t.下攪拌2小時且濃縮。向殘餘物中添加NH 3(2 mL，於MeOH中之7 M溶液)。將反應混合物在r.t.下攪拌16小時且濃縮。藉由C18逆相層析((水:ACN) + 1% TFA 20至80%梯度)純化粗材料，得到呈淺黃色油狀物之所需產物(10 mg，9%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 12.07 (s, 1H), 8.63 – 8.56 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91 – 7.85 (m, 1H), 7.83 – 7.72 (m, 3H), 7.74 – 7.59 (m, 3H), 7.30 – 7.18 (m, 2H), 3.41 (br s, 1H), 3.29 – 3.22 (m, 2H), 2.93 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.90 (m, 3H), 1.72 (m, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.08 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.00 (s, 3H)。C 35H 38N 5之ESI MS [M+H] +，計算值528.3，實測值528.3。 實例 19 ： 3- 甲基 -2-(4-{5-[6-( 吡咯啶 -1- 基 )-5,6,7,8- 四氫萘 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶
步驟 a：向6-溴-3,4-二氫-2(1 h)-萘酮(440 mg，1.95 mmol)、吡咯啶(0.16 ml，2.0 mmol)及dce (9.8 ml)之混合物中添加acoh (0.11 ml，2.0 mmol)，之後添加nabh(oac) 3(820 mg，3.90 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20小時，小心用水淬滅，之後用飽和Nahco 3( aq )淬滅。分離各相且將有機相用ch 2cl 2(2 x 15 ml)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經na 2so 4乾燥，且濃縮。將粗材料藉由矽膠層析(ch 2cl 2:meoh 0至10%梯度)純化，得到呈棕色油狀物之所需產物(376 mg，69%)。
步驟 b ：向來自實例2，步驟c之產物(132 mg，0.294 mmol)、B 2pin 2(97 mg，0.83 mmol)及KOAc (37 mg，0.83 mmol)之混合物中添加二噁烷(2.9 mL)。將懸浮液用氮氣除氣5分鐘，且添加PdCl 2(dppf) (11 mg，0.015 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16小時，冷卻，用EtOAc (15 mL)稀釋，透過矽藻土過濾，且濃縮得到所需產物，其在步驟c中用作粗製物。
步驟 c ：向來自步驟a之產物(87 mg，0.30 mmol)、步驟b之產物(0.294 mmol)及Na 2CO 3(62 mg，0.59 mmol)之混合物中添加二噁烷(2.7 mL)及水(0.30 mL)。將懸浮液用氮氣除氣5分鐘，且添加PdCl 2(dppf) (11 mg，0.015 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16小時，冷卻，用CH 2Cl 2(15 mL)稀釋，經MgSO 4乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析((CH 2Cl 2:MeOH) + 1% NH 3(aq ， 28 wt%)0至10%梯度)純化粗材料，得到呈棕色固體之所需產物(64 mg，38%，2步)。
步驟 d ：向來自步驟c之產物(64 mg，0.11 mmol)及CH 2Cl 2(1.2 mL)之混合物中添加TFA (1.2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時且濃縮。藉由C18逆相層析((水:ACN) + 1% TFA 5至50%梯度)純化粗材料，之後部分濃縮且添加K 2CO 3。將混合物用CH 2Cl 2(3 x 10 mL)萃取。將經合併之有機相經MgSO 4乾燥，且濃縮得到呈白色固體之所需產物(17 mg，31%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.86 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.53 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.27 – 8.10 (m, 2H), 7.85 – 7.69 (m, 3H), 7.62 – 7.47 (m, 2H), 7.33 (dd, J= 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.10 – 2.89 (m, 2H), 2.89 – 2.70 (m, 2H), 2.70 – 2.55 (m, 3H), 2.48 – 2.34 (m, 5H), 2.20 – 2.00 (m, 1H), 1.81 – 1.51 (m, 5H)。C 32H 32N 5之ESI MS [M+H] +，計算值486.3，實測值486.3。 實例 20 ： 2,5- 二甲基 -6-(4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 )-2,3- 二氫噠嗪 -3- 酮
步驟 a ：向6-氯-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮(952 mg，6.59 mmol)、K 2CO 3(1.18 g，8.57 mmol)及DMF (13 mL)之混合物中添加MeI (0.45 mL，7.2 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，用水(30 mL)稀釋，且用MTBE (3 x 20 mL)及EtOAc (1 x 20 mL)萃取。將經合併之有機相用水(20 mL)洗滌，用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc 0至100%梯度)純化粗材料，得到呈白色固體之所需產物(816 mg，78%)。
步驟 b ：向來自步驟a之產物(816 mg，5.15 mmol)、(4-氯苯基)硼酸(671 mg，4.29 mmol)及Na 2CO 3(1.19 g，8.58 mmol)之混合物中添加二噁烷(17.2 mL)及水(4.3 mL)。將懸浮液用氮氣除氣10分鐘，且添加PdCl 2(dppf) (157 mg，0.215 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16小時，冷卻，用EtOAc (20 mL)稀釋。將有機相經MgSO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc 0至50%梯度)純化粗材料，得到呈淺黃色固體之所需產物(1.09 g，90%)。
步驟 c-g ：以與實例1，步驟c-g類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.71 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.78 (dt, J= 8.2, 1.6 Hz, 2H), 7.65 – 7.57 (m, 1H), 7.53 (dt, J= 8.2, 1.6 Hz, 2H), 7.44 – 7.33 (m, 2H), 7.23 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.65 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.26 (t, J= 9.8 Hz, 1H), 2.99 (td, J= 15.1, 8.5 Hz, 2H), 2.86 (q, J= 13.2 Hz, 2H), 2.56 (q, J= 8.1, 7.6 Hz, 1H), 2.26 (d, J= 1.3 Hz, 3H), 2.03 – 1.89 (m, 2H), 1.85 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 1.34 (p, J= 10.6 Hz, 2H)。C 35H 36N 5O 2之ESI MS [M+H] +，計算值558.3，實測值558.3。 實例 21 ： 2- 甲基 -2-[2-[4-[5-[(7 S)-7-(3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -3- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ] 苯基 ] 吡啶 -3- 基 ] 丙腈
步驟 a ：將2-氯-3-吡啶乙腈(5.0 g，33 mmol)、4-氯苯基硼酸(7.7 g，49 mmol)、2 M Na 2CO 3(aq)(49.2 mL，98.3 mmol)及二噁烷(164 mL)之混合物用氮氣吹掃十分鐘，之後添加PdCl 2(dppf) (2.4 g，3.3 mmol)。將所得溶液加熱至90℃。將反應混合物在90℃下攪拌36小時，冷卻，透過矽藻土過濾以去除固體，且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc 0至100%梯度)純化粗材料，得到所需產物。
步驟 b ：將來自步驟a之產物(1.14 g，4.98 mmol)、碘甲烷(1.09 mL，17.5 mmol)及THF (8.5 mL)之混合物逐滴添加到氫化鈉(0.60 g，15 mmol，60% w/w於礦物油中)及THF (8.5 mL)之迴流混合物中。將所得混合物加熱迴流三小時。將反應物冷卻至室溫且小心用飽和NH 4Cl (aq)淬滅。將反應物用EtOAc萃取且將有機物經MgSO 4乾燥，之後濃縮。將材料不經進一步純化直接用於下一步。
步驟 c-g ：以與實例1，步驟c-g類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.56 (s, 1H), 8.64 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 8.58 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 8.01 (dd, = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.57 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.21-7.19 (m, 1H), 4.29 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.72 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.64 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.02-2.77 (m, 4H), 2.54 (dd, J= 13.4, 7.1 Hz, 1H), 1.93 (s, 2H), 1.83 (d, J= 8.3 Hz, 1H) 1.69 (s, 6H), 1.34-1.25 (m, 2H)。C 38H 38N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值580.3，實測值580.3。 實例 22 ： 1-[2-[4-[5-[(7 S)-7-(3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -3- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ] 苯基 ] 吡啶 -3- 基 ] 環丁 -1- 醇
步驟 a ：將2,3-二溴吡啶(11.8 g，49.8 mmol)、4-氯苯基硼酸(8.21 g，52.5 mmol)、三苯基膦(1.31 g，5.00 mmol)、K 2CO 3(13.8 g，100 mmol)及2:1之ACN:水(375 mL)之混合物用氮氣吹掃十分鐘，之後添加Pd(OAc) 2(561 mg，2.50 mmol)。將反應物加熱至50℃達四小時，冷卻，經矽藻土過濾，濃縮，且藉由矽膠層析(CH 2Cl 2:EtOAc 0至50%梯度)純化，得到所需產物。
步驟 b ：將來自步驟a之產物(999 mg，3.72 mmol)及THF (11.2 mL)之混合物冷卻至-78℃。 逐滴添加 n-BuLi (1.63 mL，4.08 mmol，2.5 M於己烷中)且將反應物在-78℃下攪拌90分鐘。緩慢添加環丁酮(822 µL，11.2 mmol)且使混合物在兩小時內緩慢升溫至室溫。將反應物用飽和NaHCO 3(aq)淬滅，用EtOAc萃取，且經Na 2SO 4乾燥。藉由矽膠層析(CH 2Cl 2:EtOAc 0至50%梯度)純化粗材料，得到所需產物。
步驟 c-g ：以與實例1，步驟c-g類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.97 (s, 1H), 8.62 (dd, J= 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.75-7.66 (m, 5H), 7.50 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.28 (dd, J= 7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 4.36-4.29 (m, 2H), 3.98-3.82 (m, 4H), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.02-2.77 (m, 6H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 3H), 1.98-1.88 (m, 3H), 1.66-1.57 (m, 3H)。C 38H 39N 4O 2之ESI MS [M+H] +，計算值583.3，實測值583.3。 實例 23 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(1,3- 二甲基 -1 H-1,2,4- 三唑 -5- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
步驟 a ：向4-溴苯甲酸(1.01 g，5.02 mmol)於DMF (18 mL)中之溶液中添加乙脒鹽酸鹽(709 mg，7.50 mmol)、HATU (2.09 g，5.50 mmol)及DIPEA (2.61 mL，15.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後添加甲基肼(0.40 mL，7.5 mmol)及乙酸(2.86 mL，50.0 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌3小時，冷卻至室溫，用EtOAc (200 mL)稀釋，用飽和NaHCO 3(aq)(1 x 200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc 0至100%梯度)純化粗材料，得到呈白色固體之所需產物(895 mg，71%)。
步驟 b ：以與實例1，步驟e類似的方式製備所需產物。
步驟 c-f ：以與實例2類似的方式製備所需產物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.99 (s, 1H), 8.85 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.31 – 8.23 (m, 2H), 7.93 – 7.85 (m, 2H), 7.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.53 (dd, J= 18.8, 8.3 Hz, 4H), 3.20 – 3.09 (m, 1H), 3.05 – 2.85 (m, 2H), 2.77 (q, J= 14.7, 14.2 Hz, 2H), 2.37 – 2.29 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.90 – 1.77 (m, 2H), 1.65 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 1.25 – 1.04 (m, 2H)。C 32H 34N 7O之ESI MS [M+H] +，計算值532.3，實測值532.3。 實例 24 ： 3- 環戊基 -7-{3-[4-(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-2,3,4,5- 四氫 -1 H-3- 苯并吖呯
步驟 a ：向7-溴-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并吖呯鹽酸鹽(272 mg，1.04 mmol)、環戊酮(0.11 mL，1.3 mmol)及DCE (5.2 mL)之混合物中添加AcOH (60 μL，1.0 mmol)，之後添加NaBH(OAc) 3(331 mg，1.56 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌17小時且小心用飽和NaHCO 3(aq)淬滅。分離各層，且將水層用CH 2Cl 2(2 x 10 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，且濃縮得到呈無色油狀物之所需產物(293 mg，96%)。
步驟 b ：向來自步驟a之產物(111 mg，0.377 mmol)、B 2pin 2(129 mg，0.490 mmol)及KOAc (48 mg，0.49 mmol)之混合物中添加二噁烷(3.8 mL)。將懸浮液用氮氣除氣10分鐘，且添加PdCl 2(dppf) (14 mg，0.019 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌3小時，冷卻，用EtOAc (15 mL)稀釋，透過矽藻土過濾，且濃縮得到所需產物，其在步驟c中用作粗製物。
步驟 c-d ：以與實例2，步驟e及f類似的方式使用由實例2，步驟c形成之溴氮雜吲唑中間物製備所需產物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.94 (s, 1H), 8.87 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.53 (dd, J= 5.0, 1.6 Hz, 1H), 8.24 – 8.17 (m, 2H), 7.80 – 7.70 (m, 3H), 7.65 – 7.53 (m, 2H), 7.33 (dd, J= 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.03 – 2.94 (m, 2H), 2.94 – 2.88 (m, 2H), 2.88 – 2.80 (m, 1H), 2.74 – 2.54 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.88 – 1.70 (m, 2H), 1.67 – 1.56 (m, 2H), 1.56 – 1.44 (m, 2H), 1.44 – 1.33 (m, 2H), 1.31 – 1.21 (m, 1H)。C 33H 34N 5之ESI MS [M+H] +，計算值500.3，實測值500.3。 實例 25 ： 6-[(7 S)-2-{3-[5-(3- 甲基吡啶 -2- 基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
步驟 a ：向5-溴-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-羧酸(1.21 g，5.00 mmol)及MeOH (12.5 mL)之混合物中添加硫酸(0.5 mL，98 wt%)。將反應混合物在75℃下攪拌18小時，冷卻，且濃縮得到所需產物，其在步驟b中用作粗製物。
步驟 b ：在室溫下向來自步驟a之產物(5.00 mmol)、樟腦磺酸(117 mg，0.504 mmol)及THF (12.5 mL) 之混合物中添加3,4-二氫-2 H-哌喃(0.92 mL，10 mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌4小時，冷卻，且用NH 3(aq)(10 mL，28 wt%)淬滅，且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc 0至50%梯度)純化粗材料，得到呈白色固體之所需產物(1.20 g，70%，兩步)。
步驟 c ：向來自步驟b之產物(1.20 g，3.52 mmol)於1:1 THF/MeOH (10 mL)中之混合物中添加肼單水合物(0.86 mL，18 mmol)。將混合物在75℃下攪拌18小時，冷卻，且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc 0至50%梯度)純化粗材料，得到呈白色固體之所需產物(1.16 g，97%)。
步驟 d ：向來自步驟c之產物(579 mg，1.70 mmol)及DMF (5.1 mL)之混合物中添加3-甲基吡啶-2-羧酸(280 mg，2.04 mmol)、HATU (2.09 g，2.55 mmol)及三乙胺(0.47 mL，3.4 mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時，用EtOAc (100 mL)稀釋，用飽和NaHCO 3(aq)(1 x 20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc 0至100%梯度)純化粗材料，得到呈無色油狀物之所需產物(711 mg，91%)。
步驟 e ：向來自步驟d之產物(711 mg，1.55 mmol)及CH 2Cl 2(20 mL)之混合物中添加三乙胺(1.08 mL，7.75 mmol)、三苯基膦(509 mg，1.94 mmol)及四氯化碳(0.19 mL，2.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，用EtOAc (100 mL)稀釋，用飽和NaHCO 3(aq)(1 x 20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc 0至100%梯度)純化粗材料，得到呈無色油狀物之所需產物(499 mg，73%)。
步驟 f-h ：以與實例2，步驟d-f類似的方式製備所需產物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.96 (s, 1H), 8.71 – 8.64 (m, 2H), 7.94 (dd, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.58 – 7.54 (m, 2H), 7.50 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.59 – 3.49 (m, 4H), 3.20 – 2.10 (m, 1H), 3.06 – 2.86 (m, 2H), 2.85 – 2.71 (m, 5H), 2.38 – 2.28 (m, 1H), 1.91 – 1.78 (m, 2H), 1.65 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.25 – 1.04 (m, 2H)。C 30H 30N 7O 2之ESI MS [M+H] +，計算值520.3，實測值520.3。 實例 26 ： 3- 甲基 -6'-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 }-2,3'- 聯吡啶
步驟 a：在室溫下，在氮氣下向5-溴-2-吡啶羧酸甲酯(648 mg，3.00 mmol)、B 2pin 2(762 mg，3.00 mmol)、PdCl 2(dppf) (110 mg，0.150 mmol)及KOAc (589 mg，6.00 mmol)之混合物中添加除氣二噁烷(15 mL)。將反應混合物在100℃下攪拌1小時，冷卻，用EtOAc (30 mL)稀釋，透過矽藻土過濾，且濃縮得到所需產物，其在步驟b中用作粗製物。
步驟 b ：在室溫下，在氮氣下向來自步驟a之產物(假定3.00 mmol)、2-溴-3-甲基吡啶(774 mg，4.50 mmol)、PdCl 2(dppf) (110 mg，0.150 mmol)及Na 2CO 3(636 mg，6.00 mmol)之混合物中添加除氣甲苯(9.0 mL)、ACN (6.0 mL)及水(3.0 mL)。將反應混合物在70℃下攪拌2小時，冷卻，用EtOAc (30 mL)稀釋，用水洗滌，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且濃縮。將粗材料藉由矽膠層析(己烷:EtOAc 0至100%梯度)純化，得到呈淺棕色固體之所需產物(524 mg，76%)。
步驟 c ：在-78℃下向2-氟-6-溴吡啶(823 µL，8.00 mmol)於THF (16 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (4.00 mL，8.00 mmol，2 M於乙基苯/THF/庚烷中)。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。在-78℃下向混合物中添加來自步驟b之產物(913 mg，4.00 mL)之THF (4.0 mL)溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，在-78℃下用飽和NH 4Cl (aq)淬滅，使其升溫至室溫，且用EtOAc (20 mL)稀釋。將有機相經Na 2SO 4乾燥，濃縮，且用己烷研磨，得到呈棕色固體之所需產物(872 mg，59%)。
步驟 d ：在室溫下向來自步驟c之產物(186 mg，0.500 mmol)於1:1之 i-PrOH:二噁烷(2.5 mL)中之混合物中添加肼單水合物(24 µL，0.50 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。在室溫下向混合物中添加三乙胺(87 µL，0.60 mmol)及二噁烷(2.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，在60℃下攪拌1小時，用水(25 mL)稀釋。藉由過濾收集沉澱的固體，用水洗滌，乾燥(149 mg)，且用EtOAc (5 mL)重結晶，得到呈灰白色固體之所需產物(93 mg，51%)。
步驟 e ：在室溫下向來自步驟d之產物(366 mg，1.00 mmol)及THF (5.0 mL)之混合物中一次性添加 三級丁醇鉀(106 mg，1.10 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘且一次性添加4-甲基苯磺醯氯(191 mg，1.00 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，用水(25 mL)稀釋。藉由過濾收集沉澱的固體，用水洗滌，且乾燥得到呈棕色固體之所需產物(458 mg，88%)。
步驟 f-g ：以與實例16，步驟c及d類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.66 (s, 1H), 9.17 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.94 (dd, J= 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.85 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.58 (ddd, J= 4.8, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 8.2, 0.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J= 7.7, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.44 (dq, J= 3.8, 2.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.23 – 7.20 (m, 1H), 4.30 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.73 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.66 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 3.26 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 3.07 – 2.79 (m, 3H), 2.57 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.94 (s, 2H), 1.84 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.41 – 1.20 (m, 3H), 0.89 – 0.72 (m, 1H)。C 33H 33N 6O之ESI MS [M+H] +，計算值529.3，實測值529.3。 實例 27 ： 6-[(7 S)-2-{3-[1-(3- 甲基吡啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
步驟 a ：將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1 H-吡唑(1.94 g，10.0 mmol)、2-氟-3-甲基吡啶(1.11 g，10.0 mmol)、Cs 2CO 3(3.58 g，11.0 mmol)及DMSO (10 mL)之混合物在120℃下攪拌15小時，冷卻，用EtOAc (100 mL)稀釋，用9:1之水:鹽水(4 x 200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析(己烷:EtOAc 0至50%梯度)純化粗材料，得到呈白色固體之所需產物(515 mg，18%)。
步驟 b-e ：以與實例1，步驟d-g類似的方式製備標題化合物(檸檬酸鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.87 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.84 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.41 (dd, J= 4.5, 1.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 7.6, 4.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.39 – 4.07 (m, 3H), 4.01 – 3.79 (m, 2H), 3.73 – 3.55 (m, 1H), 3.50 – 3.17 (m, 3H), 3.07 – 2.80 (m, 4H), 2.61 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.53 (d, J= 14.4 Hz, 2H), 2.21 – 1.90 (m, 2H), 1.30 – 1.11 (m, 2H)。C 32H 33N 6O之ESI MS [M+H] +，計算值517.3，實測值517.3。 實例 28 ： 6-[(7 S)-3-[3-[4-(5- 氟 -3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.84 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.43 (dd, J= 2.8, 0.6 Hz, 1H), 8.13 – 8.05 (m, 2H), 7.72 – 7.64 (m, 2H), 7.43 – 7.33 (m, 3H), 7.30 – 7.21 (m, 1H), 4.31 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.74 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.04 – 2.93 (m, 2H), 2.86 (q, J= 13.2 Hz, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.46 (t, J= 0.7 Hz, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.85 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 1.37 – 1.22 (m, 2H)。C 34H 33FN 5O之ESI MS [M+H] +，計算值546.3，實測值546.3。 實例 29 ： 6-[(7 S)-3-[3-[4-(5- 氟 -3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.89 (s, 1H), 8.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.45 – 8.38 (m, 2H), 7.80 – 7.72 (m, 2H), 7.65 – 7.54 (m, 3H), 7.39 (s, 2H), 7.42 – 7.32 (m, 1H), 7.23 – 7.20 (m, 1H), 4.31 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.73 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.64 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.01 – 2.77 (m, 4H), 2.56 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.84 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 1.36 – 1.24 (m, 2H)。C 35H 34FN 4O之ESI MS [M+H] +，計算值545.3，實測值545.3。 實例 30 ： 6-[(7 S)-3-[3-[2- 甲基 -4-(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.51 (s, 1H), 8.87 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.56 (ddd, J= 4.7, 1.8, 0.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.67 – 7.60 (m, 2H), 7.57 (dt, J= 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J= 7.8, 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 7.21 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 2H), 4.31 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.73 (dd, J= 10.6, 4.1 Hz, 2H), 3.66 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.26 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 3.05 – 2.80 (m, 4H), 2.57 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.84 (dd, J= 8.3, 3.6 Hz, 1H), 1.38 – 1.28 (m, 2H)。C 35H 36N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值542.3，實測值542.3。 實例 31 ： 1-[4-[5-[(7 S)-7-(3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -3- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 酮
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.51 (s, 1H), 8.86 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.16 – 8.08 (m, 2H), 7.62 – 7.54 (m, 2H), 7.48 – 7.36 (m, 4H), 7.30 – 7.21 (m, 1H), 6.71 (ddd, J= 9.2, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 6.30 (td, J= 6.7, 1.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 3.78 (m, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.01 (td, J= 15.5, 7.9 Hz, 2H), 2.86 (q, J= 13.4, 13.0 Hz, 2H), 2.64 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.26 (m, 1H)。C 33H 32N 5O 2之ESI MS [M+H] +，計算值530.3，實測值530.2。 實例 32 ： (3 S)- N-[(7 S)-3-[3-(4- 吡啶 -2- 基苯基 )-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ] 氧雜環己烷 -3- 胺。
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.66 (s, 1H), 8.76 – 8.69 (m, 1H), 8.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.16 – 8.08 (m, 2H), 7.84 – 7.76 (m, 4H), 7.63 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.41 (dq, J= 3.5, 2.0 Hz, 2H), 7.29 – 7.19 (m, 2H), 3.93 (dd, J= 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.81 (dt, J= 11.2, 4.1 Hz, 1H), 3.48 – 3.37 (m, 1H), 3.23 – 3.13 (m, 1H), 3.01 – 2.86 (m, 3H), 2.83 (t, J= 10.3 Hz, 2H), 2.75 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 2.11 (t, J= 12.8 Hz, 2H), 2.01 – 1.93 (m, 1H), 1.77 – 1.56 (m, 2H), 1.35 (dq, J= 30.8, 18.0, 15.1 Hz, 4H)。C 34H 35N 4O之ESI MS [M+H] +，計算值515.3，實測值515.3。 實例 33 ： (1 S,4 S)-5-[(7 S)-3-[3-(4- 吡啶 -2- 基苯基 )-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.43 (s, 1H), 8.76 – 8.69 (m, 1H), 8.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.16 – 8.08 (m, 2H), 7.84 – 7.77 (m, 4H), 7.62 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.39 (dq, J= 3.5, 2.0 Hz, 2H), 7.29 – 7.18 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.09 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.68 (dd, J= 7.5, 1.6 Hz, 1H), 3.15 (m, J= 9.7 Hz, 3H), 2.83 (s, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.51 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.90 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 1.78 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 1.27 (m, J= 7.7 Hz, 1H), 0.92 – 0.81 (m, 1H)。C 34H 33N 4O之ESI MS [M+H] +，計算值513.3，實測值513.3。 實例 34 ： 3-[4-(5- 氟 -3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-5-[(7 S)-7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-5,6,8,9- 四氫苯并 [7] 輪烯 -3- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.81 (s, 1H), 8.63 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.46 – 8.39 (m, 2H), 7.81 – 7.73 (m, 2H), 7.65 – 7.57 (m, 3H), 7.42 – 7.32 (m, 3H), 7.21 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.39 (br s, 1H), 3.29 – 3.20 (m, 2H), 2.92 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.74 – 2.48 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.99 – 1.83 (m, 3H), 1.79 – 1.61 (m, 3H), 1.51 – 1.41 (m, 2H), 1.08 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.00 (s, 3H)。C 36H 38FN 4之ESI MS [M+H] +，計算值545.3，實測值545.3。 實例 35 ： 6-[(7 S)-3-[3-[5-(5- 氟 -3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例9類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.93 (s, 1H), 8.94 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.84 (dd, J= 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.44 (dd, J= 2.8, 0.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.44 (dq, J= 3.7, 2.0 Hz, 2H), 7.37 (ddd, J= 9.0, 2.8, 0.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.71 (dd, J= 27.1, 8.4 Hz, 4H), 3.32 – 3.22 (m, 1H), 2.99 (td, J= 19.7, 17.0, 7.8 Hz, 2H), 2.86 (q, J= 13.7, 13.1 Hz, 2H), 2.59 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.48 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 1.96 (m, 2H) 1.85 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.36 (p, J= 10.4 Hz, 2H)。C 34H 33FN 5O之ESI MS [M+H] +，計算值546.3，實測值546.3。 實例 36 ： 6-[(7 S)-3-[5-[4-(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-7 H- 吡咯并 [2,3- c] 噠嗪 -3- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例18類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 12.27 (s, 1H), 8.65 – 8.55 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 – 7.90 (m, 2H), 7.87 – 7.71 (m, 3H), 7.72 – 7.58 (m, 3H), 7.31 – 7.17 (m, 2H), 4.32 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.74 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.67 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.32 – 3.22 (m, 1H), 3.06 (dt, J= 18.8, 9.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.90 (p, J= 13.9 Hz, 2H), 2.57 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.96 (t, J= 10.7 Hz, 2H), 1.85 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 1.34 (m, 2H)。C 34H 34N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值528.3，實測值528.3。 實例 37 ： 6-[(7 S)-3-[3-[5-(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例9類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.36 (s, 1H), 9.17 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.65 – 8.57 (m, 2H), 8.40 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J= 7.7, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.47 (dq, J= 3.4, 1.8 Hz, 2H), 7.30 – 7.20 (m, 2H), 4.32 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.74 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.70 – 3.63 (m, 2H), 3.33 – 3.23 (m, 1H), 3.00 (ddd, J= 22.8, 14.3, 7.8 Hz, 2H), 2.90 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 2.84 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 2.57 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.96 (s, 2H), 1.85 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.35 (p, J= 10.5 Hz, 2H)。C 33H 33N 6O之ESI MS [M+H] +，計算值529.3，實測值529.3。 實例 38 ： 6-[(7 S)-3-[3-[2-(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例17類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.55 (s, 1H), 9.25 (s, 2H), 8.72 – 8.63 (m, 2H), 8.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J= 7.7, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.40 (dq, J= 4.6, 2.1 Hz, 2H), 7.32 (dd, J= 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 10.6, 3.2 Hz, 2H), 3.74 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 3.66 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.26 (t, J= 9.7 Hz, 1H), 3.00 (td, J= 18.5, 16.6, 7.9 Hz, 2H), 2.89 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 2.83 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.56 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.96 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.85 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 1.36 (q, J= 11.2, 10.6 Hz, 2H)。C 33H 33N 6O之ESI MS [M+H] +，計算值529.3，實測值529.3。 實例 39 ： 1- 甲基 -6-[4-[5-[(7 S)-7-(3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -3- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 酮
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.61 (s, 1H), 8.62 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.82 – 7.74 (m, 2H), 7.62 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.49 – 7.41 (m, 2H), 7.43 – 7.33 (m, 3H), 7.29 – 7.19 (m, 1H), 6.63 (dd, J= 9.1, 1.4 Hz, 1H), 6.18 (dd, J= 6.8, 1.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.74 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.66 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.26 (t, J= 9.7 Hz, 1H), 2.99 (td, J= 14.9, 7.8 Hz, 2H), 2.86 (q, J= 13.5 Hz, 2H), 2.56 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.85 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.33 (m, 2H)。C 35H 35N 4O 2之ESI MS [M+H] +，計算值543.3，實測值543.3。 實例 40 ： 6-[(7 S)-2-{3-[3- 氟 -4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.15 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.77 – 8.70 (m, 1H), 8.59 – 8.53 (m, 1H), 8.49 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.06 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.92 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.89 – 7.78 (m, 2H), 7.80 – 7.70 (m, 1H), 7.58 – 7.52 (m, 1H), 7.53 – 7.46 (m, 1H), 7.40 (ddd, J= 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.62 – 3.51 (m, 4H), 3.22 – 3.12 (m, 1H), 3.07 – 2.88 (m, 2H), 2.87 – 2.71 (m, 2H), 2.41 – 2.32 (m, 1H), 1.93 – 1.79 (m, 2H), 1.68 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 1.22 – 1.09 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -116.73 – -116.85 (m)。C 34H 32FN 4O之ESI MS [M+H] +，計算值531.3，實測值531.3。 實例 41 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-( 吡啶 -4- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.27 (s, 1H), 8.73 – 8.63 (m, 2H), 8.60 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.85 – 7.71 (m, 4H), 7.59 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.58 – 7.52 (m, 2H), 7.41 – 7.34 (m, 2H), 7.21 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.71 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.62 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.31 – 3.20 (m, 1H), 2.98 (td, J= 14.4, 8.0 Hz, 2H), 2.87 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 2.80 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.54 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.01 – 1.88 (m, 2H), 1.83 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 1.41 – 1.25 (m, 2H)。C 34H 33N 4O之ESI MS [M+H] +，計算值513.3，實測值513.3。 實例 42 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3- 氟吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.32 (s, 1H), 8.62 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.55 (dt, J= 4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.11 (dq, J= 8.4, 1.9 Hz, 2H), 7.85 – 7.76 (m, 2H), 7.62 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J= 11.2, 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.44 – 7.36 (m, 2H), 7.30 – 7.26 (m, 1H), 7.22 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.73 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.64 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.32 – 3.18 (m, 1H), 3.09 – 2.92 (m, 2H), 2.88 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.82 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.56 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.01 – 1.88 (m, 2H), 1.84 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 1.34 (p, J= 10.5 Hz, 2H)。 19F NMR (376 MHz, 氯仿- d) δ -122.80 – -122.88 (m)。C 34H 32FN 4O之ESI MS [M+H] +，計算值531.3，實測值531.3。 實例 43 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3- 氯吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.07 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.66 (dd, J= 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.96 – 7.87 (m, 2H), 7.83 – 7.76 (m, 2H), 7.54 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.65 – 3.46 (m, 4H), 3.22 – 3.11 (m, 1H), 3.08 – 2.87 (m, 2H), 2.78 (q, J= 14.4, 13.9 Hz, 2H), 2.36 (q, J= 6.5, 5.8 Hz, 1H), 1.93 – 1.76 (m, 2H), 1.68 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 1.22 – 1.08 (m, 2H)。C 34H 32ClN 4O之ESI MS [M+H] +，計算值547.2，實測值547.2。 實例 44 ： 6-[(7 S)-2-{3-[3- 氯 -4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.79 (s, 1H), 8.76 (ddd, J= 4.9, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.39 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.82 – 7.67 (m, 5H), 7.62 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.43 – 7.37 (m, 2H), 7.31 (ddd, J= 7.2, 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.73 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.65 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.26 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 3.00 (td, J= 16.5, 15.9, 7.7 Hz, 2H), 2.86 (q, J= 13.3 Hz, 2H), 2.56 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.03 – 1.88 (m, 2H), 1.85 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 1.41 – 1.30 (m, 2H)。C 34H 32ClN 4O之ESI MS [M+H] +，計算值547.2，實測值547.2。 實例 45 ： 6-[(7 S)-2-{3-[1-( 吡啶 -4- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.91 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.73 – 8.59 (m, 2H), 8.59 – 8.47 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.01 – 7.97 (m, 2H), 7.96 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.59 – 7.53 (m, 1H), 7.51 (dd, J= 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.17 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.64 – 3.47 (m, 4H), 3.24 – 3.12 (m, 1H), 3.08 – 2.88 (m, 2H), 2.88 – 2.72 (m, 2H), 2.42 – 2.29 (m, 1H), 1.96 – 1.79 (m, 2H), 1.69 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.25 – 1.10 (m, 2H)。C 31H 31N 6O之ESI MS [M+H] +，計算值503.3，實測值503.2。 實例 46 ： 2-(4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -3- 甲腈
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.14 (s, 1H), 8.96 (dd, J= 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.45 (dd, J= 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.99 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.61 (dd, J= 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.65 – 3.48 (m, 4H), 3.22 – 3.09 (m, 1H), 3.07 – 2.87 (m, 2H), 2.87 – 2.70 (m, 2H), 2.41 – 2.28 (m, 1H), 1.96 – 1.78 (m, 2H), 1.68 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.24 – 1.08 (m, 2H)。C 35H 32N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值538.3，實測值538.2。 實例 47 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(5- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.11 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.97 (dt, J= 8.5, 1.9 Hz, 2H), 7.82 (dt, J= 8.5, 2.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.59 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.54 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.23 – 3.09 (m, 1H), 3.09 – 2.86 (m, 2H), 2.79 (q, J= 14.3 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.41 – 2.26 (m, 1H), 1.95 – 1.75 (m, 2H), 1.68 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 1.28 – 1.05 (m, 2H)。C 34H 34N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值528.3，實測值528.3。 實例 48 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.09 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.59 – 8.57 (m, 1H), 8.56 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.99 – 7.91 (m, 2H), 7.78 – 7.70 (m, 2H), 7.54 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 3.58 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.54 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.22 – 3.09 (m, 1H), 3.09 – 2.85 (m, 2H), 2.78 (q, J= 13.8 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.36 (q, J= 7.2, 6.7 Hz, 1H), 1.94 – 1.73 (m, 2H), 1.68 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 1.29 – 1.02 (m, 2H)。C 34H 34N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值528.3，實測值528.3。 實例 49 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(4- 甲基噠嗪 -3- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.09 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 9.08 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.00 – 7.90 (m, 2H), 7.80 – 7.68 (m, 2H), 7.66 (dd, J= 5.2, 1.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.68 – 3.46 (m, 4H), 3.24 – 3.07 (m, 1H), 3.06 – 2.87 (m, 2H), 2.79 (q, J= 14.4, 13.9 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.41 – 2.28 (m, 1H), 1.93 – 1.80 (m, 2H), 1.68 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.26 – 1.00 (m, 2H)。C 34H 34N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值528.3，實測值528.3。 實例 50 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3,5- 二甲基吡嗪 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.21 (s, 1H), 8.64 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.87 – 7.75 (m, 2H), 7.75 – 7.66 (m, 2H), 7.63 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.47 – 7.35 (m, 2H), 7.23 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.73 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.65 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.32 – 3.17 (m, 1H), 3.00 (td, J= 17.1, 16.1, 7.9 Hz, 2H), 2.86 (q, J= 13.6 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.56 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 2.04 – 1.89 (m, 2H), 1.85 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 1.34 (p, J= 10.1 Hz, 2H)。C 35H 36N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值542.3，實測值542.3。 實例 51 ： 4- 甲基 -3-(4-{5-[(7 S)-7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 噠嗪
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.08 (s, 1H), 9.08 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.00 – 7.84 (m, 2H), 7.78 – 7.68 (m, 2H), 7.66 (dt, J= 5.1, 0.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.29 – 3.09 (m, 3H), 2.83 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.71 – 2.52 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.96 – 1.57 (m, 5H), 1.46 – 1.20 (m, 3H), 1.03 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.92 (s, 3H)。C 35H 38N 5之ESI MS [M+H] +，計算值528.3，實測值528.3。 實例 52 ： 2-(4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -3- 甲腈
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.03 – 8.93 (m, 1H), 8.89 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.48 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 8.42 – 8.26 (m, 2H), 8.18 – 7.96 (m, 2H), 7.70 – 7.59 (m, 2H), 7.58 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 3.71 – 3.44 (m, 4H), 3.23 – 3.10 (m, 1H), 3.10 – 2.89 (m, 2H), 2.89 – 2.71 (m, 2H), 2.42 – 2.28 (m, 1H), 2.00 – 1.79 (m, 2H), 1.68 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 1.24 – 1.09 (m, 2H)。C 34H 31N 6O之ESI MS [M+H] +，計算值539.3，實測值539.3。 實例 53 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3,6- 二甲基吡嗪 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.08 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.03 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.97 – 7.88 (m, 2H), 7.77 – 7.65 (m, 2H), 7.54 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.58 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.54 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.17 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 2.97 (ddd, J= 33.5, 13.7, 8.6 Hz, 2H), 2.78 (q, J= 13.8 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 1.94 – 1.76 (m, 2H), 1.68 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.26 – 1.07 (m, 2H)。C 35H 36N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值542.3，實測值542.3。 實例 54 ： 6-[(7 S)-2-{3-[5-(3- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例9類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.75 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 8.97 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.95 (dt, J= 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.55 (dt, J= 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (dd, J= 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.83 (dt, J= 8.3, 0.7 Hz, 1H), 7.49 – 7.41 (m, 2H), 7.24 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.75 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.68 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.27 (t, J= 9.7 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J= 20.7, 14.4, 7.8 Hz, 2H), 2.95 – 2.79 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.58 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 2.03 – 1.91 (m, 2H), 1.86 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.36 (p, J= 9.8 Hz, 2H)。C 33H 33N 6O之ESI MS [M+H] +，計算值529.3，實測值529.3。 實例 55 ： 6-[(7 S)-2-{3-[5-(3- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例9類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 12.16 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.11 – 8.96 (m, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.58 – 8.55 (m, 1H), 8.53 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.38 (dt, J= 8.2, 0.9 Hz, 1H), 8.09 (ddd, J= 8.3, 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.51 – 7.36 (m, 2H), 7.26 – 7.22 (m, 1H), 4.33 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.75 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.68 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.35 – 3.20 (m, 1H), 3.08 – 2.78 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.60 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 2.08 – 1.89 (m, 2H), 1.87 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 1.46 – 1.28 (m, 2H)。C 32H 32N 7O之ESI MS [M+H] +，計算值530.3，實測值530.3。 實例 56 ： 6-[(7 S)-2-{3-[5-(4- 甲基噠嗪 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例9類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.15 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 9.07 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 9.06 – 9.03 (m, 1H), 8.90 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.36 (dd, J= 8.2, 0.8 Hz, 1H), 8.25 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dt, J= 5.1, 0.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (dd, J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.66 – 3.44 (m, 4H), 3.25 – 3.09 (m, 1H), 3.09 – 2.88 (m, 2H), 2.80 (q, J= 13.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.36 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 2.03 – 1.78 (m, 2H), 1.68 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.29 – 0.97 (m, 2H)。C 32H 32N 7O之ESI MS [M+H] +，計算值530.3，實測值530.3。 實例 57 ： 3,5- 二甲基 -2-(4-{5-[(7 S)-7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡嗪
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.27 (s, 1H), 8.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.87 – 7.73 (m, 2H), 7.73 – 7.64 (m, 2H), 7.60 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.42 – 7.34 (m, 2H), 7.21 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.52 – 3.29 (m, 1H), 3.24 (p, J= 6.5 Hz, 2H), 2.92 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.77 – 2.44 (m, 9H), 2.01 – 1.78 (m, 3H), 1.79 – 1.62 (m, 2H), 1.55 – 1.37 (m, 3H), 1.08 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.00 (s, 3H)。C 36H 40N 5之 ESI MS [M+H] +，計算值542.3，實測值542.3。 實例 58 ： 2,5- 二甲基 -3-(4-{5-[(7 S)-7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡嗪
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.32 (s, 1H), 8.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 – 7.74 (m, 2H), 7.74 – 7.65 (m, 2H), 7.60 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.42 – 7.33 (m, 2H), 7.21 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.52 – 3.30 (m, 1H), 3.30 – 3.17 (m, 2H), 2.92 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.74 – 2.63 (m, 4H), 2.64 – 2.45 (m, 5H), 1.99 – 1.80 (m, 3H), 1.79 – 1.62 (m, 2H), 1.56 – 1.39 (m, 3H), 1.08 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.00 (s, 3H)。C 36H 40N 5之ESI MS [M+H] +，計算值542.3，實測值542.3。 實例 59 ： 3,5- 二甲基 -2-(4-{5-[(7 S)-7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡嗪
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.20 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.83 – 7.75 (m, 2H), 7.70 (dt, J= 8.3, 0.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.42 – 7.37 (m, 2H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.15 – 2.95 (m, 2H), 2.82 – 2.68 (m, 5H), 2.69 – 2.50 (m, 8H), 2.19 – 2.01 (m, 2H), 1.87 – 1.73 (m, 4H), 1.68 – 1.60 (m, 2H)。C 34H 36N 5之ESI MS [M+H] +，計算值514.3，實測值514.3。 實例 60 ： 3,5- 二甲基 -2-(6-{5-[(7 S)-7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 吡啶 -3- 基 ) 吡嗪
以與實例9類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.62 (s, 1H), 9.20 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.99 (dd, J= 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (dd, J= 8.2, 0.9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.49 – 7.37 (m, 2H), 7.23 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.48 – 3.33 (m, 1H), 3.33 – 3.17 (m, 2H), 2.93 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 2.77 – 2.57 (m, 8H), 2.58 – 2.45 (m, 1H), 2.02 – 1.79 (m, 3H), 1.80 – 1.64 (m, 2H), 1.56 – 1.39 (m, 3H), 1.09 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.00 (s, 3H)。C 34H 38N 7之ESI MS [M+H] +，計算值544.3，實測值544.3。 實例 61 ： 2,5- 二甲基 -3-(6-{5-[(7 S)-7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 吡啶 -3- 基 ) 吡嗪
以與實例9類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.68 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.00 (dt, J= 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (dt, J= 8.3, 0.7 Hz, 1H), 8.08 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.48 – 7.39 (m, 2H), 7.24 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.53 – 3.34 (m, 1H), 3.34 – 3.16 (m, 2H), 2.93 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.76 – 2.58 (m, 8H), 2.59 – 2.44 (m, 1H), 2.03 – 1.80 (m, 3H), 1.80 – 1.63 (m, 2H), 1.58 – 1.37 (m, 3H), 1.09 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.01 (s, 3H)。C 34H 38N 7之ESI MS [M+H] +，計算值544.3，實測值544.3。 實例 62 ： (1 S,4 S)-5-[(7 S)-2-{3-[4-(3,6- 二甲基吡嗪 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.07 (s, 1H), 8.56 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.02 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.97 – 7.86 (m, 2H), 7.79 – 7.61 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.91 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.54 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.18 – 2.93 (m, 3H), 2.80 – 2.61 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 2.00 – 1.76 (m, 2H), 1.73 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 1.62 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 1.58 – 1.30 (m, 2H)。C 35H 36N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值542.3，實測值542.3。 實例 63 ： 3-(4-{5-[(7 S)-7-[(3 S)-3-( 甲氧基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 )-2,5- 二甲基吡嗪
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.29 (s, 1H), 8.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.83 – 7.74 (m, 2H), 7.73 – 7.65 (m, 2H), 7.60 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.43 – 7.34 (m, 2H), 7.22 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.32 (dd, J= 7.0, 4.0 Hz, 2H), 3.21 – 3.00 (m, 2H), 2.88 – 2.77 (m, 1H), 2.77 – 2.62 (m, 7H), 2.61 (s, 3H), 2.57 – 2.49 (m, 1H), 2.49 – 2.36 (m, 2H), 2.13 – 1.83 (m, 3H), 1.75 – 1.61 (m, 2H), 1.54 – 1.36 (m, 1H)。C 36H 40N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值558.3，實測值558.3。 實例 64 ： 2,5- 二甲基 -3-(4-{5-[(7 S)-7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡嗪
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.62 (s, 1H), 8.90 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 – 8.03 (m, 2H), 7.82 – 7.70 (m, 2H), 7.46 – 7.33 (m, 2H), 7.24 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.55 – 3.33 (m, 1H), 3.33 – 3.16 (m, 2H), 2.93 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 2.74 – 2.48 (m, 9H), 2.02 – 1.80 (m, 3H), 1.80 – 1.63 (m, 2H), 1.58 – 1.39 (m, 3H), 1.09 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.00 (s, 3H)。C 35H 39N 6之ESI MS [M+H] +，計算值543.3，實測值543.3。 實例 65 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3,6- 二甲基吡嗪 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.97 (s, 1H), 8.88 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.81 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.66 – 3.42 (m, 4H), 3.24 – 3.11 (m, 1H), 3.11 – 2.87 (m, 2H), 2.88 – 2.71 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.41 – 2.30 (m, 1H), 2.01 – 1.76 (m, 2H), 1.69 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 1.26 – 0.98 (m, 2H)。C 34H 35N 6O之ESI MS [M+H] +，計算值543.3，實測值543.3。 實例 66 ： 2-(4-{5-[(7 S)-7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -3- 甲腈
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.68 (s, 1H), 8.93 (dd, J= 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.91 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.26 – 8.19 (m, 2H), 8.18 – 8.11 (m, 3H), 7.48 – 7.36 (m, 3H), 7.24 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.49 – 3.34 (m, 1H), 3.34 – 3.12 (m, 2H), 2.93 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 2.77 – 2.43 (m, 3H), 2.02 – 1.80 (m, 3H), 1.79 – 1.66 (m, 2H), 1.58 – 1.41 (m, 3H), 1.09 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.01 (s, 3H)。C 35H 35N 6之ESI MS [M+H] +，計算值539.3，實測值539.3。 實例 67 ： 3- 甲基 -2-(4-{5-[7-( 吡咯啶 -1- 基 )-5,6,7,8- 四氫萘 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶
以與實例19類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.28 (s, 1H), 8.86 (dd, J= 2.1, 1.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.54 – 8.43 (m, 1H), 8.19 – 8.01 (m, 2H), 7.73 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.45 – 7.32 (m, 2H), 7.25 – 7.20 (m, 2H), 3.19 (dd, J= 16.4, 4.4 Hz, 1H), 3.05 – 2.82 (m, 3H), 2.83 – 2.63 (m, 4H), 2.60 – 2.47 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.35 – 2.19 (m, 1H), 1.99 – 1.81 (m, 4H), 1.83 – 1.69 (m, 1H)。C 32H 32N 5之ESI MS [M+H] +，計算值486.3，實測值486.3。 實例 68 ： 2,5- 二甲基 -3-(6-{5-[(7 S)-7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 } 吡啶 -3- 基 ) 吡嗪
以與實例9類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.09 (s, 1H), 8.94 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.92 (dd, J= 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.47 – 7.37 (m, 2H), 7.22 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.52 – 3.34 (m, 1H), 3.25 (p, J= 7.0, 6.5 Hz, 2H), 2.98 – 2.88 (m, 1H), 2.74 – 2.57 (m, 8H), 2.57 – 2.48 (m, 1H), 2.02 – 1.80 (m, 3H), 1.80 – 1.64 (m, 2H), 1.59 – 1.39 (m, 3H), 1.08 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.01 (s, 3H)。C 35H 39N 6之ESI MS [M+H] +，計算值543.3，實測值543.3。 實例 69 ： 6-[(7 S)-2-{3-[5-(3,6- 二甲基吡嗪 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例9類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.38 (s, 1H), 9.03 – 8.79 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.42 – 8.26 (m, 1H), 8.11 – 7.90 (m, 2H), 7.81 (dd, J= 8.2, 4.0 Hz, 1H), 7.48 – 7.30 (m, 2H), 7.25 – 7.20 (m, 1H), 4.32 (d, J= 9.8 Hz, 2H), 3.73 (dd, J= 11.3, 3.7 Hz, 2H), 3.66 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.33 – 3.17 (m, 1H), 3.09 – 2.76 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.58 – 2.50 (m, 1H), 2.06 – 1.88 (m, 2H), 1.85 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.41 – 1.24 (m, 2H)。C 34H 35N 6O之ESI MS [M+H] +，計算值543.3，實測值543.3。 實例 70 ： 6- 甲基 -2-(4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -3- 甲腈
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.89 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.42 – 8.24 (m, 3H), 8.05 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.70 – 3.43 (m, 4H), 3.25 – 3.08 (m, 1H), 3.08 – 2.88 (m, 2H), 2.88 – 2.68 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.43 – 2.27 (m, 1H), 2.00 – 1.76 (m, 2H), 1.69 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.25 – 1.08 (m, 2H)。C 35H 33N 6O之ESI MS [M+H] +，計算值553.3，實測值553.3。 實例 71 ： 6- 甲基 -2-(4-{5-[(7 S)-7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -3- 甲腈
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.44 (s, 1H), 8.89 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.26 – 8.17 (m, 2H), 8.17 – 8.09 (m, 2H), 7.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 – 7.34 (m, 2H), 7.29 – 7.26 (m, 1H), 7.24 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.56 – 3.35 (m, 1H), 3.32 – 3.16 (m, 2H), 2.93 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.72 – 2.45 (m, 3H), 2.02 – 1.80 (m, 3H), 1.80 – 1.63 (m, 2H), 1.55 – 1.39 (m, 3H), 1.09 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.01 (s, 3H)。C 36H 37N 6之ESI MS [M+H] +，計算值553.3，實測值553.3。 實例 72 ： 6- 甲基 -2-(4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -3- 甲腈
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.27 (s, 1H), 8.64 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.10 – 8.00 (m, 2H), 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.88 – 7.82 (m, 2H), 7.66 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.45 – 7.35 (m, 2H), 7.24 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 4.32 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.74 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.66 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.27 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J= 22.5, 14.4, 8.0 Hz, 2H), 2.86 (q, J= 14.1 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.57 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.02 – 1.89 (m, 2H), 1.85 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 1.35 (p, J= 10.6 Hz, 2H)。C 36H 34N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值552.3，實測值552.3。 實例 73 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(2,6- 二甲基吡啶 -3- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.04 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.92 – 7.80 (m, 2H), 7.60 – 7.52 (m, 2H), 7.52 – 7.41 (m, 3H), 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.58 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.54 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.17 (t, J= 10.2 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J= 33.1, 14.0, 8.5 Hz, 2H), 2.78 (q, J= 14.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 1.93 – 1.79 (m, 2H), 1.68 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.26 – 1.04 (m, 2H)。C 36H 37N 4O之ESI MS [M+H] +，計算值541.3，實測值541.3。 實例 74 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.25 (s, 1H), 8.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.53 (dd, J= 5.0, 1.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.81 – 7.72 (m, 2H), 7.62 – 7.54 (m, 2H), 7.48 – 7.42 (m, 2H), 7.42 – 7.36 (m, 2H), 7.24 – 7.18 (m, 2H), 4.31 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.73 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.65 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.32 – 3.19 (m, 1H), 2.99 (td, J= 15.8, 15.3, 9.5 Hz, 2H), 2.85 (q, J= 13.3 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.59 – 2.51 (m, 1H), 2.01 – 1.88 (m, 2H), 1.85 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.39 – 1.26 (m, 2H)。C 35H 35N 4O之ESI MS [M+H] +，計算值527.3，實測值527.2。 實例 75 ： 5- 甲基 -6-(4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -2- 甲腈
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.30 (s, 1H), 8.64 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.84 – 7.77 (m, 2H), 7.78 – 7.71 (m, 1H), 7.70 – 7.62 (m, 3H), 7.60 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 – 7.37 (m, 2H), 7.23 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.74 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.66 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.27 (t, J= 9.7 Hz, 1H), 3.00 (td, J= 18.6, 16.5, 7.8 Hz, 2H), 2.86 (q, J= 13.5 Hz, 2H), 2.58 (q, J= 5.8, 4.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.03 – 1.89 (m, 2H), 1.85 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 1.35 (p, J= 10.2 Hz, 2H)。C 36H 34N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值552.3，實測值552.3。 實例 76 ： 5- 甲基 -6-(4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
步驟 a ：在實例75之製備期間，由氮雜吲哚去保護條件(將5 eq.二噁烷中之6 N NaOH (aq)在70℃下攪拌1小時)形成標題化合物(參見實例1，步驟g)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.27 (s, 1H), 8.63 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.85 – 7.74 (m, 3H), 7.70 – 7.66 (m, 2H), 7.65 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.46 – 7.37 (m, 2H), 7.23 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.73 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.65 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.34 – 3.19 (m, 1H), 2.99 (td, J= 15.1, 7.8 Hz, 2H), 2.86 (q, J= 13.4 Hz, 2H), 2.56 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.03 – 1.88 (m, 2H), 1.85 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 1.33 (p, J= 10.0 Hz, 2H)。C 36H 36N 5O 2之ESI MS [M+H] +，計算值570.3，實測值570.3。 實例 77 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(4,6- 二甲基噠嗪 -3- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物(檸檬酸鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.91 (s, 1H), 8.90 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.38 – 4.07 (m, 3H), 4.00 – 3.78 (m, 2H), 3.70 – 3.60 (m, 1H), 3.49 – 3.18 (m, 3H), 3.08 – 2.80 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.62 (d, J= 15.5 Hz, 2H), 2.53 (d, J= 16.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.18 – 1.90 (m, 2H), 1.29 – 1.12 (m, 2H)。C 34H 35N 6O之ESI MS [M+H] +，計算值543.3，實測值543.3。 實例 78 ： 4,6- 二甲基 -3-(4-{5-[(7 S)-7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 噠嗪
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物(檸檬酸鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 14.00 (s, 1H), 8.90 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 4H), 3.04 – 2.75 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.57 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 2.49 (d, J= 14.9 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.23 – 2.11 (m, 1H), 2.11 – 1.99 (m, 1H), 1.99 – 1.83 (m, 3H), 1.83 – 1.73 (m, 1H), 1.73 – 1.59 (m, 2H), 1.59 – 1.40 (m, 2H), 1.26 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。C 35H 39N 6之ESI MS [M+H] +，計算值543.3，實測值543.3。 實例 79 ： 6-[(7 S)-2-{3-[1-(3- 甲基吡啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例27類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物(檸檬酸鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.73 (s, 1H), 9.10 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J= 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.40 – 4.07 (m, 3H), 3.99 – 3.79 (m, 2H), 3.74 – 3.54 (m, 1H), 3.50 – 3.20 (m, 3H), 3.07 – 2.81 (m, 4H), 2.62 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 2.54 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.04 (t, J= 17.5 Hz, 2H), 1.20 (d, J= 16.8 Hz, 2H)。C 31H 32N 7O之ESI MS [M+H] +，計算值518.3，實測值518.3。 實例 80 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(4,6- 二甲基噠嗪 -3- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物(檸檬酸鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.10 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.39 – 4.07 (m, 3H), 4.00 – 3.78 (m, 2H), 3.76 – 3.55 (m, 1H), 3.48 – 3.18 (m, 3H), 3.08 – 2.78 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.61 (d, J= 14.8 Hz, 2H), 2.53 (d, J= 14.9 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.18 – 1.93 (m, 2H), 1.30 – 1.09 (m, 2H)。C 35H 36N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值542.3，實測值542.3。 實例 81 ： 6-[(7 S)-2-{3-[3-(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物(檸檬酸鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.93 (s, 1H), 8.88 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.53 (ddd, J= 4.8, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.23 – 8.20 (m, 1H), 8.17 (dt, J= 7.0, 1.9 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J= 7.7, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.69 – 7.61 (m, 3H), 7.59 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.38 – 4.03 (m, 3H), 4.00 – 3.77 (m, 2H), 3.72 – 3.53 (m, 1H), 3.45 – 3.22 (m, 3H), 3.05 – 2.82 (m, 4H), 2.61 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 2.53 (d, J= 15.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.14 – 1.93 (m, 2H), 1.29 – 1.11 (m, 2H)。C 34H 34N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值528.3，實測值528.3。 實例 82 ： 6-[(7 S)-2-{3-[3-(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物(檸檬酸鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.03 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.51 (dd, J= 4.7, 1.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.90 – 7.87 (m, 1H), 7.85 (dt, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.61 – 7.53 (m, 2H), 7.50 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.44 (dt, J= 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.39 – 4.07 (m, 3H), 4.00 – 3.79 (m, 2H), 3.72 – 3.55 (m, 1H), 3.47 – 3.22 (m, 3H), 3.04 – 2.81 (m, 4H), 2.61 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 2.53 (d, J= 14.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.16 – 1.91 (m, 2H), 1.33 – 1.10 (m, 2H)。C 35H 35N 4O之ESI MS [M+H] +，計算值527.3，實測值527.3。 實例 83 ： 3- 甲基 -2'-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 }-2,4'- 聯吡啶
以與實例9類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物(檸檬酸鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.15 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 9.03 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.73 (dd, J= 5.1, 0.9 Hz, 1H), 8.59 – 8.54 (m, 2H), 8.41 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.07 – 8.05 (m, 1H), 7.82 (dd, J= 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.35 – 7.28 (m, 2H), 4.41 – 4.12 (m, 3H), 4.03 – 3.81 (m, 2H), 3.76 – 3.58 (m, 1H), 3.49 – 3.21 (m, 3H), 3.07 – 2.83 (m, 4H), 2.62 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 2.53 (d, J= 17.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.17 – 1.96 (m, 2H), 1.29 – 1.12 (m, 2H)。C 34H 34N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值528.3，實測值528.3。 實例 84 ： 6-[(7 S)-2-(3-{2'- 氟 -6'- 甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-4- 基 }-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物(檸檬酸鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.06 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.36 – 7.24 (m, 2H), 7.19 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 4.39 – 4.08 (m, 3H), 4.01 – 3.78 (m, 2H), 3.72 – 3.58 (m, 1H), 3.48 – 3.21 (m, 3H), 3.06 – 2.81 (m, 4H), 2.61 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 2.53 (d, J= 14.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.16 – 1.93 (m, 2H), 1.28 – 1.11 (m, 2H)。C 36H 35FN 3O之ESI MS [M+H] +，計算值544.3，實測值544.3。 實例 85 ： 2- 甲基 -2-[2-[4-[5-[(7 S)-7-(3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -3- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 ] 苯基 ] 吡啶 -3- 基 ] 丙腈
以與實例21類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.62 (s, 1H), 8.83 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.64 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.12-8.09 (m, 2H), 8.03 (dd, J= 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.24-7.22 (m, 1H), 4.31 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.3-3.25 (m, 1H), 2.99 (td, J= 15.4, 7.7 Hz, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.85 (d, 1H), 1.67 (s, 6H), 1.40-1.33 (m, 2H)。C 37H 37N 6O之ESI MS [M+H] +，計算值581.3，實測值581.3。 實例 86 ： 6-[(7 S)-3-[3-[4-(4- 甲氧基 -3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.48 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.19 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.79-3.77 (m, 4H), 3.34-3.23 (m, 1H), 3.02-2.68 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 1.95 (s, 2H), 1.87 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 1.47-1.37 (m, 2H)。C 36H 37N 4O 2之ESI MS [M+H] +，計算值557.3，實測值557.3。 實例 87 ： 6-[(7 S)-3-[3-[4-(4- 甲氧基 -3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.26 (s, 1H), 8.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.41-7.376 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.78 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 3.96-3.78 (m, 6H), 3.35 (s, 1H), 3.04-2.68 (m, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.02-1.89 (m, 3H), 1.48 (s, 2H)。C 35H 36N 5O 2之ESI MS [M+H] +，計算值558.3，實測值558.3。 實例 88 ： 6-[(7 S)-3-[3-[4-[3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 12.94 (s, 1H), 8.87-8.84 (m, 2H), 8.51 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.12-8.02 (m, 3H), 7.68 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.22 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.77-3.67 (m, 4H), 3.27 (t, J= 9.7 Hz, 1H), 3.13-2.80 (m, 4H), 2.60 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.85 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.39 (q, J= 11.4 Hz, 2H)。C 34H 31F 3N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值582.2，實測值582.3。 實例 89 ： 6-[(7 S)-3-[3-[4-[3-( 二氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 12.05 (s, 1H), 8.85 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.83 (m, J= 5.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.17-8.13 (m, 3H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.45 (dd, J= 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.24-7.23 (m, 1H), 6.72 (t, J= 54.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 3.87-3.74 (m, 4H), 3.30 (t, J= 10.3 Hz, 1H), 3.11-2.80 (m, 4H), 2.66 (s, 1H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.89 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 1.49-1.38 (m, 2H)。C 34H 32F 2N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值564.3，實測值564.3。 實例 90 ： 2-(4-{5-[(7 S)-7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-2 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 )-1,3- 噁唑
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.37 (s, 1H), 8.86 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.26 – 8.17 (m, 2H), 8.17 – 8.06 (m, 2H), 7.75 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.36 (dt, J= 3.8, 2.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.23 (td, J= 0.4 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.32 – 3.15 (m, 2H), 2.91 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.72 – 2.45 (m, 4H), 2.00 – 1.81 (m, 3H), 1.71 (tt, J= 12.2, 6.4 Hz, 2H), 1.51 – 1.38 (m, 2H), 1.07 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.98 (s, 3H)。C 32H 34N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值504.3，實測值504.3。 實例 91 ： 2-(4-{5-[(7 S)-7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-2 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 )-1,3- 噻唑：
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.30 (s, 1H), 8.86 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.16 – 8.05 (m, 4H), 7.90 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.38 – 7.32 (m, 3H), 7.24 – 7.19 (m, 1H), 3.46-3.41(m, 1H), 3.24 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.90 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 2.68 – 2.5 (m, 3H), 1.95-1.87 (m, 3H), 1.74 – 1.71 (m, 2H), 1.50 – 1.41 (m, 2H), 1.07 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.99 (s, 3H)。C 32H 34N 5S之ESI MS [M+H] +，計算值520.3，實測值520.3。 實例 92 ： N , N - 二甲基 -4'-{5-[(7 S )-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H - 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H - 吡咯并 [2,3- b ] 吡啶 -3- 基 }-[1,1'- 聯苯基 ]-2- 甲醯胺：
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.24 (s, 1H), 8.58 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.74 – 7.67 (m, 2H), 7.60 – 7.53 (m, 3H), 7.48 – 7.44 (m, 2H), 7.44 – 7.36 (m, 3H), 7.23 – 7.15 (m, 2H), 4.29 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.71 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.63 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.07 – 2.93 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.54 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.93 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.83 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 1.43 – 1.10 (m, 2H), 0.91 – 0.75 (m, 2H)。C 38H 39N 4O 2之ESI MS [M+H] +，計算值583.3，實測值584.3。 實例 93 ： 6-[(7 S)-2-(3-{2'- 甲磺醯基 -[1,1'- 聯苯基 ]-4- 基 }-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.00 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.25 (dd, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.83 – 7.75 (m, 2H), 7.68 – 7.62 (m, 2H), 7.61 – 7.54 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.21 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.99 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.44 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 3.03 – 2.79(m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 1H), 1.33 – 1.21 (m, 2H), 0.94 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 0.90 – 0.80 (m, 2H)。C 36H 36N 3O 3S之ESI MS [M+H] +，計算值590.25，實測值590.3。 實例 94 ： N , N - 二甲基 -6-(4-{5-[(7 S )-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H - 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-2 H - 吡唑并 [3,4- b ] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.87 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.16 – 8.08 (m, 2H), 7.92 – 7.81 (m, 2H), 7.62 (dd, J= 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 4.31 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.74 (dd, J= 17.0, 8.3 Hz, 3H), 3.28 (t, J= 9.8 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.01-2.81 (m, 3H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.86 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 1.46 – 1.31 (m, 2H), 1.31 – 1.15 (m, 1H), 0.90 – 0.81 (m, 1H)。C 36H 37N 6O 2之ESI MS [M+H] +，計算值585.3，實測值585.3。 實例 95 ： 2-[2-(4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -3- 基 ] 丙 -2- 醇
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.41 (s, 1H), 8.59 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.56 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.40 – 8.37 (m, 1H), 8.02 (dd, J= 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.75 – 7.68 (m, 2H), 7.52 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.49 – 7.45 (m, 2H), 7.38 (dq, J= 4.2, 2.0 Hz, 2H), 7.30 (dd, J= 8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.71 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.63 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.23 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 2.98 (ddd, J= 21.6, 14.5, 8.0 Hz, 2H), 2.83 (q, J= 13.7 Hz, 2H), 2.54 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 1.93 (brs, 2H), 1.83 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.41 – 1.20 (m, 2H), 0.95 (d, J= 6.6 Hz, 1H)。C 37H 39N 4O 2之ESI MS [M+H] +，計算值571.3，實測值571.3。 實例 96 ： 3- 甲基 -6'-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 }-2,3'- 聯吡啶
以與實例9類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.16 (s, 1H), 8.92 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.87 (dt, J= 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.59 – 8.55 (m, 1H), 7.98 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J= 8.1, 2.3, 0.6 Hz, 1H), 7.78 (dt, J= 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.62 (ddt, J= 7.7, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.43 (dq, J= 4.6, 2.0 Hz, 2H), 7.24 – 7.17 (m, 2H), 4.30 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.72 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.63 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.31 – 3.19 (m, 1H), 2.98 (ddd, J= 21.3, 14.3, 7.8 Hz, 2H), 2.85 (q, J= 13.7 Hz, 2H), 2.54 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.94(brs, 2H), 1.83(d, J= 8.2 Hz, 1H), 1.37 – 1.24 (m, 2H)。C 34H 34N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值528.3，實測值528.3。 實例 97 ： 6-[(7 S)-2-{3-[5-(2- 甲基苯基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例9類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.82 (s, 1H), 8.90 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 8.66 (dd, J= 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.43 (dq, J= 4.6, 2.1 Hz, 2H), 7.33 – 7.26 (m, 3H), 7.21 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.72 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.64 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.24 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 3.07 – 2.77 (m, 3H), 2.54 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.94 (s, 2H), 1.83 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.42 – 1.22 (m, 2H), 0.91 – 0.77 (m, 1H)。C 35H 35N 4O之ESI MS [M+H] +，計算值527.3，實測值527.3。 實例 98 ： 6-[(7 S)-2-{3-[5-(2- 甲基苯基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例9類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.85 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (dt, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 – 7.94 (m, 1H), 7.78 – 7.67 (m, 2H), 7.46 – 7.39 (m, 2H), 7.35 – 7.26 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.08 – 2.77 (m, 4H), 2.57 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.94 (s, 2H), 1.40 – 1.16 (m, 3H)。C 34H 34N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值528.3，實測值528.3。 實例 99 ： 6-[(7 S)-2-(3-{4-[3-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ] 苯基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.48 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.61 (dd, J= 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.17 – 8.08 (m, 2H), 8.08 – 7.99 (m, 2H), 7.63 (dd, J= 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.31 (dd, J= 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.23 (dq, J= 0.4 Hz, 1H), 6.45 (t, J= 73.1 Hz, 1H), 4.32 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 3.78 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.99 (td, J= 14.8, 7.7 Hz, 2H), 2.85 (q, J= 13.1 Hz, 2H), 2.64 (brs, 2H), 1.96 (brs, 2H), 1.88 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 1.41 (brs, 3H)。C 34H 32F 2N 5O 2之ESI MS [M+H] +，計算值580.3，實測值580.3。 實例 100 ： 2-(6'-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 }-[2,3'- 聯吡啶 ]-3- 基 ) 丙 -2- 醇
以與實例9類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.13 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J= 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.42 (dt, J= 4.5, 2.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 8.2, 4.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.72 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.64 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.25 (s, 1H), 3.06 – 2.73 (m, 4H), 2.56 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 1.93 (s, 2H), 1.83 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.42 – 1.27 (m, 3H), 0.93 – 0.68 (m, 1H)。C 35H 37N 6O 2之ESI MS [M+H] +，計算值573.3，實測值573.3。 實例 101 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3- 甲磺醯基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.64 (s, 1H), 8.92 (ddd, J= 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.85 (dd, J= 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.59 (ddd, J= 8.0, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J= 2.0, 0.9 Hz, 1H), 8.20 – 8.12 (m, 2H), 7.93 – 7.84 (m, 2H), 7.55 (ddd, J= 8.2, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.75 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.09 – 2.93 (m, 2H), 2.89 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.59 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.85 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.41 – 1.34 (m, 1H), 0.94 – 0.72 (m, 1H)。C 34H 34N 5O 3S之ESI MS [M+H] +，計算值592.3，實測值592.3。 實例 102 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3- 甲磺醯基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.99 (s, 1H), 8.91 (dd, J= 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.58 (dd, J= 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.87 – 7.76 (m, 4H), 7.64 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.39 (dt, J= 4.3, 2.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.72 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.64 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.30 – 3.18 (m, 1H), 2.98 (ddd, J= 22.5, 14.5, 7.9 Hz, 2H), 2.84 (q, J= 14.6 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.55 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.94 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 1.84 (s, 1H), 1.39 – 1.21 (m, 2H)。C 35H 35N 4O 3S之ESI MS [M+H] +，計算值591.3，實測值591.3。 實例 103 ： 6-[(7 S)-2-(3-{4-[3-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ] 苯基 }-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.76 (s, 1H), 8.66 (dd, J= 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.00 – 7.92 (m, 2H), 7.82 – 7.76 (m, 2H), 7.69 (dt, J= 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.42 – 7.37 (m, 2H), 7.32 (dd, J= 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.76 – 3.63 (m, 4H), 3.25 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 2.98 (td, J= 17.4, 16.2, 7.8 Hz, 2H), 2.83 (q, J= 13.2 Hz, 2H), 2.57 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 1.94 (s, 2H), 1.83 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.44 – 1.25 (m, 2H)。C 35H 32F 3N 4O 2之ESI MS [M+H] +，計算值597.3，實測值597.3。 實例 104 ： 6-[(7 S)-2-[3-(4-{3-[(3 R)- 氧戊環 -3- 基氧基 ] 吡啶 -2- 基 } 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.84 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.37 (dd, J= 3.7, 2.2 Hz, 1H), 8.18 – 8.02 (m, 3H), 7.39 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.26 – 7.21 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 5.02 – 4.91 (m, 1H), 4.31 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 4.02 (d, J= 3.3 Hz, 2H), 4.00 – 3.87 (m, 2H), 3.82 – 3.65 (m, 4H), 3.28 (s, 1H), 2.99 (td, J= 15.1, 7.9 Hz, 2H), 2.85 (q, J= 13.8, 13.3 Hz, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.24 – 2.15 (m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.47 – 1.28 (m, 2H)。C 37H 38N 5O 3之ESI MS [M+H] +，計算值600.3，實測值600.3。 實例 105 ： 3- 甲基 -6'-{5-[(7 S)-7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 }-2,3'- 聯吡啶
以與實例9類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.5 (s, 1H), 9.18 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.94 (dd, J= 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.62 – 8.56 (m, 1H), 8.31 (dd, J= 8.2, 0.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.67 – 7.62 (m, 1H), 7.45 – 7.39 (m, 2H), 7.25 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.23 – 7.19 (m, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.30 – 3.18 (m, 2H), 2.91 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.71 – 2.47 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.00 – 1.77 (m, 3H), 1.77 – 1.38 (m, 8H), 1.07 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。C 34H 37N 6之ESI MS [M+H] +，計算值529.3，實測值529.3。 實例 106 ： (3 S)- N-[(7 S)-2-(3-{3- 甲基 -[2,3'- 聯吡啶 ]-6'- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ] 氧雜環己烷 -3- 胺
以與實例9類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 11.55 (s, 1H), 9.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.59 (ddd, J = 4.8, 1.6, 0.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 7.7, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.49 – 7.41 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 16.2 Hz, 3H), 2.93 – 2.68 (m, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.16 (brs, 3H), 2.00 (d, J = 21.3 Hz, 1H), 1.55 (dd, J = 91.0, 45.9 Hz, 6H), 1.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。C 33H 35N 6O之ESI MS [M+H] +，計算值531.3，實測值531.3。 實例 107 ： (3 S)- N-[(7 S)-2-(3-{3- 甲基 -[2,3'- 聯吡啶 ]-6'- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ] 氧雜環己烷 -3- 胺
以與實例9類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.75 (s, 1H), 9.14 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.92 (dd, J= 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.64 – 8.53 (m, 1H), 8.29 (dd, J= 8.1, 0.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J= 7.7, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.47 – 7.34 (m, 2H), 7.26 – 7.18 (m, 2H), 4.00 – 3.88 (m, 1H), 3.80 (dt, J= 11.3, 4.0 Hz, 1H), 3.48 – 3.35 (m, 1H), 3.25 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J= 22.4, 15.0, 8.3 Hz, 3H), 2.78 (q, J= 14.5 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.19-1.98 (m, 2H), 1.99 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 1.83 – 1.57 (m, 3H), 1.42 (d, J= 13.7 Hz, 2H)。C 33H 33N 6O之ESI MS [M+H] +，計算值529.3，實測值529.3。 實例 108 ： (7 S)-2-(3-{3- 甲基 -[2,3'- 聯吡啶 ]-6'- 基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 )- N-[ 順 -3- 甲氧基環丁基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 胺
以與實例9類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.06 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.90 (dd, J= 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.58 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.25 (dd, J= 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.67 – 7.60 (m, 1H), 7.35 (dd, J= 5.4, 2.1 Hz, 2H), 7.24 – 7.14 (m, 3H), 3.66 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.25 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.17 – 3.04 (m, 1H), 2.93 (td, J= 14.2, 7.6 Hz, 2H), 2.83 – 2.57 (m, 4H), 2.43 (s, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.10 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 2.06 (s, 2H), 1.70 – 1.42 (m, 1H)。C 33H 35N 6O之ESI MS [M+H] +，計算值531.3，實測值531.3。 實例 109 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.93 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.25 – 8.17 (m, 2H), 7.70 – 7.64 (m, 2H), 7.58 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.53 (dd, J= 18.0, 8.3 Hz, 4H), 3.18 – 3.09 (m, 1H), 3.04 – 2.86 (m, 2H), 2.83 – 2.66 (m, 2H), 2.32 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 1.90 – 1.75 (m, 2H), 1.64 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.30 – 1.03 (m, 2H)。C 32H 33N 6O之ESI MS [M+H] +，計算值517.3，實測值517.3。 實例 110 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(1- 甲基 -1 H-1,2,4- 三唑 -5- 基 ) 苯基 ]-2 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 14.00 (s, 1H), 8.85 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.32 – 8.24 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.97 – 7.88 (m, 2H), 7.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.12 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.53 (dd, J= 18.4, 8.3 Hz, 4H), 3.19 – 3.10 (m, 1H), 3.05 – 2.86 (m, 2H), 2.83 – 2.68 (m, 2H), 2.39 – 2.26 (m, 1H), 1.90 – 1.75 (m, 2H), 1.64 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.27 – 1.06 (m, 2H)。C 31H 32N 7O之ESI MS [M+H] +，計算值518.3，實測值518.2。 實例 111 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(1- 甲基 -1 H- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.92 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 4.12 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (dd, J= 17.8, 8.3 Hz, 4H), 3.18 – 3.07 (m, 1H), 3.04 – 2.84 (m, 2H), 2.84 – 2.67 (m, 2H), 2.39 – 2.24 (m, 1H), 1.89 – 1.74 (m, 2H), 1.64 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.25 – 1.03 (m, 2H)。C 32H 33N 6O之ESI MS [M+H] +，計算值517.3，實測值517.3。 實例 112 ： 1- 甲基 -5-(4-{5-[(7 S)-7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 )-1 H-1,2,4- 三唑
以與實例18類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.99 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.38 – 8.21 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.95 – 7.89 (m, 2H), 7.55 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.40 – 3.10 (m, 3H), 2.80 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 2.69 – 2.39 (m, 3H), 1.91 – 1.79 (m, 2H), 1.79 – 1.72 (m, 1H), 1.71 – 1.56 (m, 2H), 1.46 – 1.14 (m, 3H), 1.00 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H)。C 32H 36N 7之ESI MS [M+H] +，計算值518.3，實測值518.3。 實例 113 ： 2-[2-(5-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ] 丙 -2- 醇
以與實例10類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.32 (dd, J= 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.87 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.60 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.65 – 7.60 (m, 2H), 7.55 (dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (td, J= 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (td, J= 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.12 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.60 – 3.46 (m, 4H), 3.19 – 3.11 (m, 1H), 3.04 – 2.85 (m, 2H), 2.84 – 2.66 (m, 2H), 2.38 – 2.26 (m, 1H), 1.89 – 1.74 (m, 2H), 1.65 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 6H), 1.25 – 1.07 (m, 2H)。C 36H 38N 5O 2之ESI MS [M+H] +，計算值572.3，實測值572.3。 實例 114 ： 2-[2-(5-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 } 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ] 丙 -2- 醇
以與實例10類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.17 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 9.06 (dd, J= 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.37 (dd, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.59 – 7.52 (m, 2H), 7.47 (dd, J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.41 – 7.29 (m, 3H), 7.19 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.12 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 3.59 – 3.46 (m, 4H), 3.19 – 3.08 (m, 1H), 3.04 – 2.83 (m, 2H), 2.82 – 2.67 (m, 2H), 2.36 – 2.27 (m, 1H), 1.91 – 1.76 (m, 2H), 1.65 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.30 (s, 6H), 1.25 – 1.03 (m, 2H)。C 37H 39N 4O 2之ESI MS [M+H] +，計算值571.3，實測值571.3。 實例 115 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(5- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.91 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.51 (dt, J= 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.24 – 8.16 (m, 4H), 7.92 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J= 8.1, 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.53 (dd, J= 18.0, 8.3 Hz, 4H), 3.19 – 3.09 (m, 1H), 2.95 (dt, J= 31.4, 11.1 Hz, 2H), 2.77 (q, J= 14.2 Hz, 2H), 2.36 – 2.27 (m, 4H), 1.87 – 1.76 (m, 2H), 1.65 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.21 – 1.04 (m, 2H)。C 34H 34N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值528.3，實測值528.3。 實例 116 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.91 (s, 1H), 8.85 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.28 – 8.16 (m, 4H), 7.85 – 7.72 (m, 2H), 7.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.27 – 7.19 (m, 2H), 4.13 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.53 (dd, J= 18.1, 8.3 Hz, 4H), 3.20 – 3.10 (m, 1H), 3.05 – 2.86 (m, 2H), 2.77 (q, J= 14.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.38 – 2.27 (m, 1H), 1.90 – 1.77 (m, 2H), 1.65 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 1.23 – 1.03 (m, 2H)。C 34H 34N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值528.3，實測值528.3。 實例 117 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.92 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.25 – 8.18 (m, 4H), 7.87 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 5.3, 1.1 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.53 (dd, J= 17.9, 8.3 Hz, 4H), 3.20 – 3.10 (m, 1H), 3.05 – 2.85 (m, 2H), 2.77 (q, J= 14.6, 14.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.36 – 2.26 (m, 1H), 1.89 – 1.76 (m, 2H), 1.65 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.22 – 1.01 (m, 2H)。C 34H 34N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值528.3，實測值528.3。 實例 118 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3,4- 二甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.89 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.23 – 8.10 (m, 2H), 7.65 – 7.57 (m, 3H), 7.52 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.25 – 7.17 (m, 2H), 4.12 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.53 (dd, J= 18.2, 8.3 Hz, 4H), 3.19 – 3.09 (m, 1H), 3.04 – 2.84 (m, 2H), 2.76 (q, J= 13.9 Hz, 2H), 2.36 – 2.28 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.91 – 1.78 (m, 2H), 1.64 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 1.22 – 1.01 (m, 2H)。C 35H 36N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值542.3，實測值542.3。 實例 119 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3,5- 二甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.89 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.40 – 8.30 (m, 1H), 8.21 – 8.10 (m, 2H), 7.72 – 7.64 (m, 2H), 7.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56 – 7.49 (m, 2H), 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.53 (dd, J= 18.2, 8.3 Hz, 4H), 3.19 – 3.08 (m, 1H), 3.05 – 2.84 (m, 2H), 2.76 (q, J= 14.5, 14.0 Hz, 2H), 2.39 – 2.27 (m, 7H), 1.89 – 1.77 (m, 2H), 1.64 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 1.21 – 1.02 (m, 2H)。C 35H 36N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值542.3，實測值542.3。 實例 120 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3,6- 二甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.89 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.70 – 7.65 (m, 2H), 7.62 – 7.57 (m, 2H), 7.52 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.53 (dd, J= 18.2, 8.3 Hz, 4H), 3.20 – 3.09 (m, 1H), 3.05 – 2.85 (m, 2H), 2.76 (q, J= 14.1 Hz, 2H), 2.48 – 2.44 (m, 3H), 2.37 – 2.25 (m, 4H), 1.89 – 1.76 (m, 2H), 1.64 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.22 – 1.02 (m, 2H)。C 35H 36N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值542.3，實測值542.3。 實例 121 ： 3-[2-(4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,3- 噁唑啶 -2- 酮
以與實例7類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.93 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.65 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.27 – 8.20 (m, 2H), 7.98 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.81 – 7.72 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.56 – 7.48 (m, 2H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.35 (dd, J= 8.8, 7.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.79 – 3.71 (m, 2H), 3.53 (dd, J= 17.9, 8.3 Hz, 4H), 3.19 – 3.09 (m, 1H), 3.05 – 2.85 (m, 2H), 2.77 (q, J= 14.0 Hz, 2H), 2.37 – 2.24 (m, 1H), 1.89 – 1.75 (m, 2H), 1.65 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 1.25 – 0.98 (m, 2H)。C 36H 35N 6O 3之ESI MS [M+H] +，計算值599.3，實測值599.3。 實例 122 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(2,5- 二甲基嘧啶 -4- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.96 (s, 1H), 8.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.26 – 8.21 (m, 2H), 7.84 – 7.79 (m, 2H), 7.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.53 (dd, J= 18.8, 8.3 Hz, 4H), 3.21 – 3.10 (m, 1H), 3.05 – 2.85 (m, 2H), 2.77 (q, J= 14.3 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.39 – 2.27 (m, 4H), 1.90 – 1.77 (m, 2H), 1.65 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.27 – 1.08 (m, 2H)。C 34H 35N 6O之ESI MS [M+H] +，計算值543.3，實測值543.3。 實例 123 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(2,5- 二甲基嘧啶 -4- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.06 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.94 – 7.89 (m, 2H), 7.77 – 7.72 (m, 2H), 7.51 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.53 (dd, J= 18.6, 8.3 Hz, 4H), 3.19 – 3.09 (m, 1H), 3.03 – 2.84 (m, 2H), 2.75 (q, J= 14.1 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.38 – 2.28 (m, 4H), 1.89 – 1.77 (m, 2H), 1.64 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 1.27 – 1.06 (m, 2H)。C 35H 36N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值542.3，實測值542.3。 實例 124 ： (4 R)-4- 甲基 -3-[2-(4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,3- 噁唑啶 -2- 酮
以與實例7類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.94 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.68 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.27 – 8.21 (m, 2H), 7.92 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.77 – 7.71 (m, 2H), 7.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56 – 7.49 (m, 2H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.49 – 4.39 (m, 1H), 4.12 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.94 – 3.83 (m, 2H), 3.53 (dd, J= 17.7, 8.3 Hz, 4H), 3.19 – 3.09 (m, 1H), 3.04 – 2.85 (m, 2H), 2.84 – 2.69 (m, 2H), 2.38 – 2.27 (m, 1H), 1.89 – 1.76 (m, 2H), 1.65 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.28 – 1.07 (m, 2H), 0.94 – 0.87 (m, 3H)。C 37H 37N 6O 3之ESI MS [M+H] +，計算值613.3，實測值613.3。 實例 125 ： (4 S)-4- 甲基 -3-[2-(4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,3- 噁唑啶 -2- 酮
以與實例7類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.94 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.68 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.27 – 8.22 (m, 2H), 7.92 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.75 – 7.71 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (dt, J= 8.0, 4.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.53 – 4.36 (m, 1H), 4.13 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.95 – 3.84 (m, 2H), 3.63 – 3.45 (m, 4H), 3.20 – 3.09 (m, 1H), 3.06 – 2.84 (m, 2H), 2.77 (q, J= 14.0 Hz, 2H), 2.39 – 2.25 (m, 1H), 1.92 – 1.77 (m, 2H), 1.65 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 1.28 – 1.04 (m, 2H), 0.91 (dd, J= 6.2, 1.8 Hz, 3H)。C 37H 37N 6O 3之ESI MS [M+H] +，計算值613.3，實測值613.3。 實例 126 ： 3-[3-(4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡嗪 -2- 基 ]-1,3- 噁唑啶 -2- 酮
以與實例7類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.74 (s, 1H), 8.69 (dd, J= 2.5, 0.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.51 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 4.26 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 4.13 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.53 (dd, J= 17.5, 8.3 Hz, 4H), 3.20 – 3.09 (m, 1H), 3.04 – 2.83 (m, 2H), 2.76 (q, J= 14.4, 14.0 Hz, 2H), 2.37 – 2.25 (m, 1H), 1.89 – 1.77 (m, 2H), 1.65 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 1.25 – 1.01 (m, 2H)。C 35H 34N 7O 3之ESI MS [M+H] +，計算值600.3，實測值600.3。 實例 127 ： 1-[2-(4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -3- 基 ] 哌啶 -2- 酮
以與實例7類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.92 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.62 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.25 – 8.18 (m, 2H), 7.77 (dd, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.72 – 7.66 (m, 2H), 7.58 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.59 – 3.37 (m, 6H), 3.18 – 3.05 (m, 1H), 3.04 – 2.86 (m, 2H), 2.76 (q, J= 14.0 Hz, 2H), 2.40 – 2.21 (m, 3H), 1.90 – 1.78 (m, 2H), 1.78 – 1.62 (m, 4H), 1.60 – 1.39 (m, 1H), 1.27 – 1.07 (m, 2H)。C 38H 39N 6O 2之ESI MS [M+H] +，計算值611.3，實測值611.3。 實例 128 ： N - 甲基 - N-[2-(4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -3- 基 ] 環丙烷甲醯胺
以與實例7類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.94 (s, 1H), 8.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.73 – 8.68 (m, 2H), 8.25 – 8.19 (m, 2H), 7.96 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.76 – 7.71 (m, 2H), 7.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56 – 7.50 (m, 2H), 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 3.53 (dd, J= 17.8, 8.3 Hz, 4H), 3.18 – 3.10 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.01 – 2.84 (m, 2H), 2.76 (q, J= 14.2 Hz, 2H), 2.37 – 2.26 (m, 1H), 1.92 – 1.75 (m, 2H), 1.65 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.29 – 1.05 (m, 3H), 0.74 – 0.65 (m, 1H), 0.61 – 0.51 (m, 1H), 0.48 – 0.40 (m, 2H)。C 38H 39N 6O 2之ESI MS [M+H] +，計算值611.3，實測值611.3。 實例 129 ： (3 S)- N-[(7 S)-2-{3-[4-(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ] 氧雜環己烷 -3- 胺
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.90 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.49 (ddd, J= 4.7, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.21 – 8.15 (m, 2H), 7.75 – 7.68 (m, 3H), 7.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.6, 4.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.76 (dd, J= 10.4, 3.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.20 (td, J= 10.9, 2.8 Hz, 1H), 2.93 (dd, J= 10.8, 8.9 Hz, 2H), 2.90 – 2.77 (m, 2H), 2.76 – 2.53 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.98 – 1.82 (m, 2H), 1.60 – 1.53 (m, 1H), 1.53 – 1.39 (m, 1H), 1.27 – 1.11 (m, 4H)。C 34H 36N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值530.3，實測值530.3。 實例 130 ： (1 S,4 S)-5-[(7 S)-2-{3-[4-(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.49 (ddd, J= 4.8, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.22 – 8.13 (m, 2H), 7.76 – 7.67 (m, 3H), 7.58 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.51 (dd, J= 7.7, 1.6 Hz, 1H), 3.12 – 2.90 (m, 3H), 2.76 – 2.52 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.35 – 2.28 (m, 1H), 1.94 – 1.74 (m, 2H), 1.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.52 – 1.39 (m, 1H), 1.27 – 1.18 (m, 2H)。C 34H 34N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值528.3，實測值528.2。 實例 131 ： (7 S)-2-{3-[4-(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }- N-[ 順 -3- 甲氧基環丁基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 胺
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.90 (s, 1H), 8.83 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.49 (ddd, J= 4.7, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.20 – 8.16 (m, 2H), 7.75 – 7.68 (m, 3H), 7.58 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.48 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.98 – 2.80 (m, 3H), 2.79 – 2.57 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.98 – 1.81 (m, 2H), 1.59 – 1.43 (m, 2H), 1.31 – 1.14 (m, 4H)。C 34H 36N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值530.3，實測值530.3。 實例 132 ： 2-(4-{5-[(7 S)-7-[(3 S)-3-( 甲氧基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 )-3- 甲基吡啶
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.91 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.49 (ddd, J= 4.7, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.21 – 8.16 (m, 2H), 7.75 – 7.68 (m, 3H), 7.58 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.23 – 3.18 (m, 5H), 3.12 – 2.97 (m, 2H), 2.69 – 2.59 (m, 2H), 2.58 – 2.51 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.35 – 2.22 (m, 3H), 1.89 – 1.75 (m, 2H), 1.71 – 1.48 (m, 2H), 1.39 – 1.31 (m, 1H), 1.26 – 1.18 (m, 2H)。C 35H 38N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值544.3，實測值544.3。 實例 133 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(1- 甲基 -1 H-1,2,4- 三唑 -5- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.09 (s, 1H), 8.53 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.00 – 7.93 (m, 3H), 7.83 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.53 (dd, J= 18.5, 8.3 Hz, 4H), 3.17 – 3.09 (m, 1H), 3.04 – 2.84 (m, 2H), 2.75 (q, J= 13.9 Hz, 2H), 2.38 – 2.27 (m, 1H), 1.89 – 1.77 (m, 2H), 1.64 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.27 – 1.18 (m, 1H), 1.18 – 1.04 (m, 1H)。C 32H 33N 6O之ESI MS [M+H] +，計算值517.3，實測值517.3。 實例 134 ： (3 S)- N-[(7 S)-2-{3-[4-(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ] 氧雜環己烷 -3- 胺
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.99 (s, 1H), 8.85 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.32 – 8.23 (m, 2H), 8.01 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.98 – 7.89 (m, 2H), 7.59 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.76 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 3.25 – 3.17 (m, 1H), 3.01 – 2.78 (m, 4H), 2.78 – 2.53 (m, 3H), 2.06 – 1.81 (m, 2H), 1.64 – 1.53 (m, 1H), 1.53 – 1.38 (m, 1H), 1.32 – 1.07 (m, 4H)。C 31H 34N 7O之ESI MS [M+H] +，計算值520.3，實測值520.3。 實例 135 ： (1 S,4 S)-5-[(7 S)-2-{3-[4-(1- 甲基 -1 H-1,2,4- 三唑 -5- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.99 (s, 1H), 8.85 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.30 – 8.25 (m, 2H), 8.01 (d, J= 0.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.90 (m, 2H), 7.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.88 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.11 – 2.92 (m, 3H), 2.78 – 2.54 (m, 3H), 2.35 – 2.28 (m, 1H), 1.92 – 1.76 (m, 2H), 1.70 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 1.54 – 1.38 (m, 1H), 1.28 – 1.18 (m, 1H)。C 31H 32N 7O之ESI MS [M+H] +，計算值518.3，實測值518.3。 實例 136 ： 3,6- 二甲基 -2-(4-{5-[(7 S)-7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶
以與實例18類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.87 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.65 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.18 – 8.13 (m, 2H), 7.67 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.24 – 3.09 (m, 3H), 2.80 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 2.67 – 2.51 (m, 3H), 2.49 – 2.45 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.91 – 1.80 (m, 2H), 1.80 – 1.73 (m, 1H), 1.73 – 1.60 (m, 2H), 1.42 – 1.22 (m, 3H), 1.00 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.90 (d, J= 3.5 Hz, 3H)。C 36H 40N 5之ESI MS [M+H] +，計算值542.3，實測值542.3。 實例 137 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3,6- 二甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.87 – 7.81 (m, 2H), 7.58 (dd, J= 8.0, 6.0 Hz, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.22 – 4.06 (m, 2H), 3.52 (dd, J= 18.2, 8.3 Hz, 4H), 3.19 – 3.07 (m, 1H), 3.04 – 2.66 (m, 4H), 2.48 – 2.44 (m, 3H), 2.37 – 2.27 (m, 4H), 1.89 – 1.76 (m, 2H), 1.65 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.25 – 1.02 (m, 2H)。C 36H 37N 4O之ESI MS [M+H] +，計算值541.3，實測值542.3。 實例 138 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(1- 乙基 -1 H-1,2,4- 三唑 -5- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例23類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 14.00 (s, 1H), 8.86 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.32 – 8.25 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.87 – 7.80 (m, 2H), 7.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.31 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.12 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.53 (dd, J= 18.2, 8.3 Hz, 4H), 3.20 – 3.09 (m, 1H), 3.05 – 2.85 (m, 2H), 2.77 (q, J= 14.1 Hz, 2H), 2.38 – 2.27 (m, 1H), 1.89 – 1.76 (m, 2H), 1.65 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.41 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.28 – 1.09 (m, 2H)。C 32H 34N 7O之ESI MS [M+H] +，計算值532.3，實測值532.3。 實例 139 ： 3,6- 二甲基 -2-(4-{5-[(7 S)-7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.90 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.21 – 8.13 (m, 2H), 7.72 – 7.64 (m, 2H), 7.64 – 7.56 (m, 2H), 7.52 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.19 – 2.81 (m, 5H), 2.71 – 2.49 (m, 4H), 2.49 – 2.45 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.93 – 1.45 (m, 5H), 1.35 – 1.07 (m, 3H)。C 34H 36N 5之ESI MS [M+H] +，計算值514.3，實測值514.3。 實例 140 ： (3 S)- N-[(7 S)-2-{3-[4-(3,6- 二甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ] 氧雜環己烷 -3- 胺
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.89 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.19 – 8.14 (m, 2H), 7.70 – 7.65 (m, 2H), 7.62 – 7.57 (m, 2H), 7.52 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.79 – 3.72 (m, 1H), 3.67 (dt, J= 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.21 (td, J= 10.8, 2.7 Hz, 1H), 2.99 – 2.90 (m, 2H), 2.90 – 2.79 (m, 2H), 2.75 – 2.55 (m, 3H), 2.48 – 2.44 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.05 – 1.83 (m, 3H), 1.63 – 1.53 (m, 1H), 1.52 – 1.38 (m, 1H), 1.31 – 1.04 (m, 3H)。C 35H 38N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值544.3，實測值544.3。 實例 141 ： (1 S,4 S)-5-[(7 S)-2-{3-[4-(3,6- 二甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.79 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.18 – 8.13 (m, 2H), 7.68 – 7.64 (m, 2H), 7.62 – 7.55 (m, 2H), 7.50 (dd, J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.88 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.55 – 3.47 (m, 1H), 3.09 – 2.92 (m, 3H), 2.77 – 2.67 (m, 2H), 2.65 – 2.59 (m, 1H), 2.48 – 2.45 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.31 – 2.28 (m, 1H), 1.92 – 1.75 (m, 2H), 1.70 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 1.53 – 1.37 (m, 1H), 1.28 – 1.18 (m, 1H)。C 35H 36N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值542.3，實測值542.3。 實例 142 ： 3,6- 二甲基 -6'-{5-[(7 S)-7-[(1 R)-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 }-2,3'- 聯吡啶
以與實例9類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.15 (s, 1H), 8.96 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.78 (dd, J= 2.2, 1.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.02 – 7.92 (m, 2H), 7.61 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.61 – 3.44 (m, 4H), 3.22 – 3.07 (m, 1H), 3.04 – 2.85 (m, 2H), 2.84 – 2.67 (m, 2H), 2.48 – 2.45 (m, 3H), 2.38 – 2.28 (m, 4H), 1.91 – 1.75 (m, 2H), 1.65 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.29 – 1.05 (m, 2H)。C 35H 36N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值542.3，實測值542.3。 實例 143 ： (1 R)-6-[(7 S)-2-{3-[4-(3,6- 二甲基吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.86 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.42 (t, J= 2.7 Hz, 1H), 7.96 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.59 – 7.51 (m, 3H), 7.46 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 10.5, 7.8 Hz, 2H), 4.12 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.57 – 3.48 (m, 4H), 3.18 – 3.06 (m, 1H), 3.02 – 2.84 (m, 2H), 2.84 – 2.67 (m, 2H), 2.48 – 2.45 (m, 3H), 2.38 – 2.28 (m, 4H), 1.89 – 1.76 (m, 2H), 1.64 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 1.24 – 1.07 (m, 2H)。C 35H 35FN 5O之ESI MS [M+H] +，計算值560.3，實測值560.3。 實例 144 ： (1 R)-6-[(7 S)-2-{3-[4-(3,6- 二甲基吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.14 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.88 – 7.82 (m, 2H), 7.62 – 7.58 (m, 1H), 7.50 – 7.44 (m, 3H), 7.42 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 12.9, 7.8 Hz, 2H), 4.12 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 3.60 – 3.49 (m, 4H), 3.18 – 3.08 (m, 1H), 3.02 – 2.82 (m, 2H), 2.81 – 2.69 (m, 2H), 2.48 – 2.45 (m, 3H), 2.37 – 2.27 (m, 4H), 1.90 – 1.76 (m, 2H), 1.65 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 1.22 – 1.06 (m, 2H)。C 36H 36FN 4O之ESI MS [M+H] +，計算值559.3，實測值559.3。 實例 145 ： (1 R)-6-[(7 S)-2-(3-{4-[3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 苯基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.94 (s, 1H), 8.85 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.25 – 8.21 (m, 2H), 8.06 – 8.01 (m, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 – 7.73 (m, 2H), 7.60 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.53 (dd, J= 18.5, 8.3 Hz, 4H), 3.19 – 3.10 (m, 1H), 3.05 – 2.86 (m, 2H), 2.77 (q, J= 15.0, 14.3 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.38 – 2.26 (m, 1H), 1.91 – 1.77 (m, 2H), 1.65 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.24 – 1.07 (m, 2H)。C 35H 33F 3N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值596.3，實測值596.3。 實例 146 ： (1 R)-6-[(7 S)-2-(3-{4-[3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 苯基 }-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.05 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.03 – 7.98 (m, 2H), 7.94 – 7.88 (m, 2H), 7.77 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.69 – 7.64 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.12 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.53 (dd, J= 18.9, 8.2 Hz, 4H), 3.19 – 3.08 (m, 1H), 3.05 – 2.83 (m, 2H), 2.75 (q, J= 14.6, 13.9 Hz, 2H), 2.50 – 2.45 (m, 3H), 2.37 – 2.27 (m, 1H), 1.90 – 1.77 (m, 2H), 1.64 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 1.29 – 1.06 (m, 2H)。C 36H 34F 3N 4O之ESI MS [M+H] +，計算值595.3，實測值595.3。 實例 147 ： 3,6- 二甲基 -2-(4-{5-[(7 S)-7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶
以與實例18類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.00 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.86 – 7.81 (m, 2H), 7.58 (dd, J= 7.9, 6.0 Hz, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.24 – 3.08 (m, 3H), 2.79 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 2.68 – 2.52 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.90 – 1.59 (m, 5H), 1.43 – 1.24 (m, 3H), 1.00 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.90 (d, J= 5.9 Hz, 3H)。C 37H 41N 4之ESI MS [M+H] +，計算值541.3，實測值541.3。 實例 148 ： 3,6- 二甲基 -2-(4-{5-[(7 S)-7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.52 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.89 – 7.82 (m, 2H), 7.59 (dd, J= 7.9, 5.9 Hz, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.19 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.18 – 2.79 (m, 5H), 2.73 – 2.49 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.99 – 1.43 (m, 5H), 1.34 – 1.11 (m, 3H)。C 35H 37N 4之ESI MS [M+H] +，計算值513.3，實測值513.3。 實例 149 ： 6-[(7 S)-2-(3-{4-[3-( 氧雜環己烷 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 苯基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例5類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物(三氟乙酸鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.88 – 9.76 (m, 1H), 8.88 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.25 – 8.19 (m, 2H), 8.03 – 7.96 (m, 2H), 7.73 – 7.58 (m, 4H), 7.49 – 7.42 (m, 1H), 7.30 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.38 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 4.16 (q, J= 12.2 Hz, 2H), 4.00 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 3.90 – 3.83 (m, 2H), 3.23 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 3.07 – 2.88 (m, 2H), 2.86 – 2.67 (m, 2H), 2.31 – 2.28 (m, 1H), 2.20 – 1.99 (m, 3H), 1.84 – 1.69 (m, 2H), 1.66 – 1.56 (m, 2H), 1.26 – 1.02 (m, 2H)。C 38H 40N 5O 2之ESI MS [M+H] +，計算值598.3，實測值598.3。 實例 150 ： 6-[(7 S)-2-[3-(4-{2 H,3 H,4 H- 吡啶并 [4,3- b][1,4] 噁嗪 -5- 基 } 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.89 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.71 – 8.66 (m, 1H), 8.17 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 5.3, 0.6 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.24 (t, J= 4.3 Hz, 2H), 4.13 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.53 (dd, J= 18.7, 8.2 Hz, 4H), 3.29 – 3.24 (m, 2H), 3.19 – 3.10 (m, 1H), 3.05 – 2.86 (m, 2H), 2.85 – 2.70 (m, 2H), 2.37 – 2.28 (m, 1H), 1.90 – 1.74 (m, 2H), 1.69 – 1.62 (m, 1H), 1.27 – 1.08 (m, 2H)。C 35H 35N 6O 2之ESI MS [M+H] +，計算值571.3，實測值571.3。 實例 151 ： 6-[(7 S)-2-[3-(4-{4- 甲基 -2 H,3 H,4 H- 吡啶并 [4,3- b][1,4] 噁嗪 -5- 基 } 苯基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.89 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.21 – 8.13 (m, 2H), 8.09 – 7.99 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.57 – 7.50 (m, 1H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 4.22 – 4.17 (m, 2H), 4.13 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.60 – 3.47 (m, 4H), 3.22 – 3.11 (m, 3H), 3.06 – 2.85 (m, 2H), 2.84 – 2.68 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.36 – 2.25 (m, 1H), 1.92 – 1.77 (m, 2H), 1.65 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 1.27 – 1.06 (m, 2H)。C 36H 37N 6O 2之ESI MS [M+H] +，計算值585.3，實測值585.3。 實例 152 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3,4- 二甲氧基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.90 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.20 – 8.15 (m, 2H), 8.06 – 7.97 (m, 2H), 7.60 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.53 (dd, J= 18.2, 8.3 Hz, 4H), 3.19 – 3.07 (m, 1H), 3.04 – 2.86 (m, 2H), 2.77 (q, J= 14.2 Hz, 2H), 2.37 – 2.28 (m, 1H), 1.91 – 1.76 (m, 2H), 1.65 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 1.27 – 1.03 (m, 2H)。C 35H 36N 5O 3之ESI MS [M+H] +，計算值574.3，實測值574.3。 實例 153 ： 6-[(7 S)-2-{3-[2- 氟 -4-(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.15 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.49 (ddd, J= 4.7, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.90 – 7.85 (m, 2H), 7.73 (ddd, J= 7.6, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 3H), 7.45 – 7.39 (m, 1H), 7.30 (dd, J= 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.17 – 4.07 (m, 2H), 3.61 – 3.43 (m, 4H), 3.17 – 3.07 (m, 1H), 3.02 – 2.82 (m, 2H), 2.81 – 2.67 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.37 – 2.28 (m, 1H), 1.90 – 1.74 (m, 2H), 1.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 1.27 – 1.02 (m, 2H)。C 35H 34FN 4O之ESI MS [M+H] +，計算值545.3，實測值545.3。 實例 154 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-2 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 12.16 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.75 – 8.68 (m, 1H), 8.51 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.21 – 8.08 (m, 4H), 7.84 – 7.72 (m, 2H), 7.38 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 7.29 – 7.20 (m, 2H), 4.30 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.73 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.65 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.31 – 3.21 (m, 1H), 3.05 – 2.92 (m, 2H), 2.85 (q, J= 13.5, 12.8 Hz, 2H), 2.57 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.00 – 1.89 (m, 2H), 1.84 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.36 (q, J= 11.5 Hz, 2H)。C 33H 32N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值514.3，實測值514.3。 實例 155 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.09 (s, 1H), 8.74 – 8.67 (m, 1H), 8.60 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 – 8.06 (m, 2H), 7.83 – 7.71 (m, 4H), 7.62 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.42 – 7.35 (m, 2H), 7.27 – 7.17 (m, 2H), 4.29 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.71 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.63 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.29 – 3.19 (m, 1H), 2.97 (td, J= 15.0, 7.9 Hz, 2H), 2.84 (q, J= 13.1, 12.6 Hz, 2H), 2.54 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 1.98 – 1.90 (m, 2H), 1.83 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 1.40 – 1.27 (m, 2H)。C 34H 33N 4O之ESI MS [M+H] +，計算值513.3，實測值513.3。 實例 156 ： 2-(4-{5-[(7 S)-7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.57 (s, 1H), 8.74 – 8.66 (m, 1H), 8.60 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 – 8.06 (m, 2H), 7.82 – 7.71 (m, 4H), 7.61 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.26 – 7.17 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.29 (m, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.62 (m, 3H), 2.02 – 1.65 (m, 6H), 1.46 (s, 2H), 1.02 (m, 4H)。C 35H 37N 4之ESI MS [M+H] +，計算值513.3，實測值513.3。 實例 157 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ]-2 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.05 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.65 – 8.59 (m, 1H), 8.52 – 8.47 (m, 1H), 8.18 – 8.07 (m, 2H), 7.95 (ddd, J= 7.9, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.81 – 7.73 (m, 2H), 7.44 – 7.30 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 4.38 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 4.01 (bs, 1H), 3.47 (bs, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.85 (m, 3H), 2.00 (bs, 2H), 1.62 (m, 3H), 1.24 (bs, 2H), 0.90 – 0.81 (m, 1H)。C 33H 32N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值514.3，實測值514.3。 實例 158 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.81 (s, 1H), 8.91 (dd, J= 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.64 – 8.56 (m, 2H), 8.41 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J= 7.9, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.85 – 7.75 (m, 2H), 7.75 – 7.60 (m, 3H), 7.41 – 7.36 (m, 3H), 7.21 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.72 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.63 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.47 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 3.24 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 3.04 – 2.91 (m, 2H), 2.84 (q, J= 12.8, 12.4 Hz, 2H), 2.55 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.93 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 1.83 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 1.32 (s, 1H)。C 34H 33N 4O之ESI MS [M+H] +，計算值513.3，實測值513.3。 實例 159 ： 6-[(7 S)-2-{3-[3- 甲基 -4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-2 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 12.50 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.72 (ddd, J= 4.8, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.95 – 7.85 (m, 2H), 7.76 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.46 (dt, J= 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 7.30 – 7.19 (m, 2H), 4.30 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.73 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.65 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.31 – 3.21 (m, 1H), 3.05 – 2.92 (m, 2H), 2.85 (q, J= 13.5, 12.8 Hz, 2H), 2.57 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.00 – 1.89 (m, 2H), 1.84 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.36 (q, J= 11.5 Hz, 2H)。C 34H 34N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值528.3，實測值528.3。 實例 160 ： 6-[(7 S)-2-{3-[3- 甲氧基 -4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-2 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 13.18 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.72 (ddd, J= 4.8, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.00 – 7.93 (m, 1H), 7.90 (dt, J= 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.75 – 7.64 (m, 3H), 7.40 – 7.32 (m, 2H), 7.27 – 7.17 (m, 2H), 4.30 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.73 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.65 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.31 – 3.21 (m, 1H), 3.05 – 2.92 (m, 2H), 2.85 (q, J= 13.5, 12.8 Hz, 2H), 2.57 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.00 – 1.89 (m, 2H), 1.84 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.36 (q, J= 11.5 Hz, 2H)。C 34H 34N 5O 2之ESI MS [M+H] +，計算值544.3，實測值544.3。 實例 161 ： 6-[(7 S)-2-{3-[3- 甲氧基 -4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.58 – 11.52 (m, 1H), 8.72 (ddd, J= 4.9, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.93 – 7.84 (m, 2H), 7.70 (ddd, J= 8.0, 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.43 – 7.34 (m, 3H), 7.27 – 7.15 (m, 3H), 4.29 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.64 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.25 (dd, J= 11.3, 7.8 Hz, 1H), 2.96 (dt, J= 17.0, 8.7 Hz, 2H), 2.89 – 2.76 (m, 2H), 2.56 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 1.93 (t, J= 10.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.33 (d, J= 9.7 Hz, 2H)。C 35H 35N 4O 2之ESI MS [M+H] +，計算值543.3，實測值543.3。 實例 162 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-2 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
材料。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.86 (s, 1H), 8.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.50 (dd, J= 7.4, 2.0 Hz, 1H), 8.29 – 8.19 (m, 2H), 8.14 – 8.04 (m, 2H), 7.65 (dd, J= 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.44 – 7.35 (m, 3H), 7.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J= 8.2, 0.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 3.47 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.06 – 2.93 (m, 3H), 2.84 (q, J= 11.7 Hz, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.24 (m, 3H)。C 34H 34N 5O 2之ESI MS [M+H] +，計算值544.3，實測值544.3。 實例 163 ： 3- 甲基 -2-(4-{5-[(7 S)-7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-2 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 12.68 (s, 1H), 8.91 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.56 (ddd, J= 4.8, 1.6, 0.7 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.14 – 8.06 (m, 2H), 7.76 – 7.68 (m, 2H), 7.61 (ddt, J= 7.7, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.37 (dq, J= 4.8, 2.0 Hz, 2H), 7.25 – 7.16 (m, 2H), 3.23 (bs, 2H), 2.91 (bs, 1H), 2.73 – 2.46 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.90 (m, 4H), 1.77 – 1.61 (m, 3H), 1.54 (bs, 3H), 1.03 (m, 5H)。C 35H 38N 5之ESI MS [M+H] +，計算值528.3，實測值528.3。 實例 164 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.08 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J= 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.07 – 7.99 (m, 2H), 7.79 – 7.71 (m, 2H), 7.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.39 (dq, J= 3.8, 2.0 Hz, 2H), 7.30 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.27 – 7.17 (m, 2H), 4.29 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 – 3.67 (m, 2H), 3.63 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.29 – 3.19 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.83 (q, J= 13.7, 13.3 Hz, 2H), 2.62 – 2.49 (m, 1H), 1.92 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 1.83 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 1.32 (m, 2H)。C 35H 35N 4O 2之ESI MS [M+H] +，計算值543.3，實測值543.3。 實例 165 ： N,N - 二甲基 -2-(4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.90 (s, 1H), 8.74 (dd, J= 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.87 – 7.72 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.42 – 7.34 (m, 2H), 7.31 (dd, J= 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.25 – 7.14 (m, 2H), 4.34 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 3.97 (bs, 2H), 3.86 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.33 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.93 – 2.75 (m, 5H), 2.04 – 1.87 (m, 3H), 1.58 – 1.39 (m, 2H)。C 37H 38N 5O 2之ESI MS [M+H] +，計算值584.3，實測值584.3。 實例 166 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 12.33 (s, 1H), 8.85 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J= 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.14 – 8.04 (m, 4H), 7.41 – 7.35 (m, 2H), 7.31 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.28 – 7.19 (m, 2H), 4.30 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.65 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.25 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 3.03 – 2.78 (m, 4H), 2.56 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 1.98 – 1.91 (m, 2H), 1.84 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.37 (bs, 2H)。C 34H 34N 5O 2之ESI MS [M+H] +，計算值544.3，實測值544.3。 實例 167 ： N,N - 二甲基 -2-(4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 12.07 (s, 1H), 8.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.76 (dd, J= 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.15 – 8.07 (m, 2H), 7.96 – 7.87 (m, 2H), 7.78 (dd, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.42 – 7.31 (m, 3H), 7.24 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.73 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.65 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.31 – 3.21 (m, 1H), 2.95 (m, 5H), 2.86 (m, 2H), 2.56 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.94 (bs, 2H), 1.84 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.35 (m, 2H)。C 36H 37N 6O 2之ESI MS [M+H] +，計算值585.3，實測值585.3。 實例 168 ： 6-[(7 S)-2-{3-[1-( 吡啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 13.01 (s, 1H), 9.11 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.48 – 8.36 (m, 2H), 8.33 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.03 (dt, J= 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J= 8.3, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (dq, J= 3.2, 2.0 Hz, 2H), 7.25 – 7.16 (m, 2H), 4.31 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.74 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.68 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.32 – 3.22 (m, 1H), 3.04 – 2.90 (m, 2H), 2.90 – 2.77 (m, 2H), 2.65 – 2.55 (m, 1H), 1.95 (t, J= 10.1 Hz, 2H), 1.85 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.39 (q, J= 11.3 Hz, 2H)。C 30H 30N 7O之ESI MS [M+H] +，計算值504.2，實測值504.2。 實例 169 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.98 (s, 1H), 8.85 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.30 – 8.22 (m, 2H), 7.93 – 7.85 (m, 2H), 7.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.55 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.50 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.14 (s, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.32 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.83 (bs, 2H), 1.64 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.16 (bs, 2H)。C 31H 32N 7O之ESI MS [M+H] +，計算值518.3，實測值518.3。 實例 170 ： N,N - 二甲基 -2-(5-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 } 吡啶 -2- 基 ) 苯甲醯胺
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.82 (s, 1H), 9.00 (dd, J= 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.80 – 7.76 (m, 1H), 7.67 (dd, J= 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 – 7.34 (m, 5H), 7.18 (dd, J= 7.6, 2.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.86 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 3.46 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 3.36 (t, J= 10.2 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.99 – 2.76 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.93 (d, J= 8.9 Hz, 3H), 1.57 – 1.46 (m, 2H)。C 37H 38N 5O 2之ESI MS [M+H] +，計算值584.3，實測值584.3。 實例 171 ： 6-[(7 S)-2-(3-{4-[3-( 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 苯基 }-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.91 (s, 1H), 8.74 (dd, J= 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.93 – 7.84 (m, 2H), 7.77 (td, J= 7.4, 7.0, 1.8 Hz, 3H), 7.65 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 7.31 (dd, J= 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.24 – 7.17 (m, 1H), 4.37 – 4.29 (m, 2H), 3.82 (d, J= 11.5 Hz, 4H), 3.49 (d, J= 24.9 Hz, 3H), 3.39 – 3.29 (m, 1H), 3.07 – 2.84 (m, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.79 (s, 1H), 1.97 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.90 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 1.74 – 1.66 (m, 2H), 1.55 (d, J= 13.4 Hz, 4H)。C 39H 40N 5O 2之ESI MS [M+H] +，計算值610.3，實測值610.3。 實例 172 ： 3- 甲基 -2-(4-{5-[(7 S)-7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶
材料。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.97 (s, 1H), 8.58 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.54 (ddd, J= 4.8, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.79 – 7.71 (m, 2H), 7.67 – 7.54 (m, 4H), 7.40 – 7.32 (m, 2H), 7.22 – 7.14 (m, 2H), 3.23 (bs, 2H), 2.91 (bs, 1H), 2.73 – 2.46 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.94 – 1.82 (m, 3H), 1.77 – 1.61 (m, 3H), 1.54 (bs, 4H), 1.07 – 1.00 (m, 5H)。C 36H 39N 4之ESI MS [M+H] +，計算值527.3，實測值527.3。 實例 173 ： 3- 甲基 -2-(4-{5-[(7 S)-7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.37 (s, 1H), 8.58 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.53 (ddd, J= 4.8, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.78 – 7.70 (m, 2H), 7.66 – 7.54 (m, 4H), 7.37 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.23 – 7.14 (m, 2H), 3.07 – 2.93 (m, 2H), 2.80 – 2.69 (m, 2H), 2.66 – 2.60 (m, 4H), 2.57 – 2.52 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.14 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.79 – 1.75 (m, 4H), 1.59 – 1.56 (m, 2H)。C 34H 35N 4之ESI MS [M+H] +，計算值499.3，實測值499.5。 實例 174 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(5- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 13.04 – 12.99 (m, 1H), 9.15 (t, J= 0.5 Hz, 1H), 8.85 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.17 – 8.09 (m, 2H), 7.84 – 7.76 (m, 2H), 7.38 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 7.27 – 7.19 (m, 1H), 4.31 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.74 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.67 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.32 – 3.22 (m, 1H), 2.96 (dd, J= 14.5, 6.9 Hz, 2H), 2.86 (q, J= 12.0 Hz, 2H), 2.64 – 2.54 (m, 1H), 2.45 (t, J= 0.7 Hz, 3H), 1.94 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 1.85 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.38 (q, J= 11.3 Hz, 2H)。C 33H 33N 6O之ESI MS [M+H] +，計算值529.3，實測值529.3。 實例 175 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 13.20 (s, 1H), 8.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 – 8.49 (m, 2H), 8.46 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.16 – 8.08 (m, 2H), 7.79 – 7.71 (m, 2H), 7.37 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 7.24 – 7.20 (m, 1H), 4.31 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.74 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.68 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.26 (dq, J= 9.6, 5.2, 3.3 Hz, 1H), 2.97 (dt, J= 16.8, 10.0 Hz, 2H), 2.85 (q, J= 13.1, 12.2 Hz, 2H), 2.70 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 2.64 – 2.54 (m, 1H), 2.01 – 1.91 (m, 2H), 1.85 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.38 (q, J= 11.4 Hz, 2H)。C 33H 33N 6O之ESI MS [M+H] +，計算值529.3，實測值529.3。 實例 176 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(4- 甲基噠嗪 -3- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 13.20 (s, 1H), 8.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 – 8.49 (m, 2H), 8.46 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.16 – 8.08 (m, 2H), 7.79 – 7.71 (m, 2H), 7.37 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 7.24 – 7.20 (m, 1H), 4.31 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.74 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.68 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.26 (dq, J= 9.6, 5.2, 3.3 Hz, 1H), 2.97 (dt, J= 16.8, 10.0 Hz, 2H), 2.85 (q, J= 13.1, 12.2 Hz, 2H), 2.70 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 2.64 – 2.54 (m, 1H), 2.01 – 1.91 (m, 2H), 1.85 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.38 (q, J= 11.4 Hz, 2H)。C 33H 33N 6O之ESI MS [M+H] +，計算值529.3，實測值529.3。 實例 177 ： 1-[2-(4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -3- 基 ] 吡咯啶 -2- 酮
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.99 (s, 1H), 8.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.67 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.14 – 8.06 (m, 2H), 7.82 – 7.70 (m, 3H), 7.42 – 7.32 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 4.30 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.73 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.65 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.35 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.31 – 3.21 (m, 1H), 3.06 – 2.78 (m, 4H), 2.54 (dt, J= 26.5, 7.4 Hz, 3H), 1.99 (p, J= 9.1, 8.2 Hz, 4H), 1.84 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.35 (q, J= 11.7 Hz, 2H)。C 37H 37N 6O 2之ESI MS [M+H] +，計算值597.3，實測值597.3。 實例 178 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3- 環丙基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.61 (s, 1H), 8.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.51 (dd, J= 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.82 – 7.72 (m, 4H), 7.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.39 (dq, J= 4.1, 2.0 Hz, 2H), 7.27 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.23 – 7.13 (m, 2H), 4.30 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.72 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.64 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.23 (q, J= 9.1, 8.6 Hz, 1H), 2.98 (td, J= 19.2, 16.8, 7.9 Hz, 2H), 2.84 (q, J= 13.4 Hz, 2H), 2.55 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.18 – 2.05 (m, 1H), 1.92 (bs, 2H), 1.83 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 1.34 (q, J= 11.3, 10.7 Hz, 2H), 1.03 – 0.93 (m, 2H), 0.82 – 0.68 (m, 2H)。C 37H 37N 4O之ESI MS [M+H] +，計算值553.3，實測值553.3。 實例 179 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3- 環丙基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 13.04 (s, 1H), 8.86 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.54 – 8.48 (m, 2H), 8.13 – 8.05 (m, 2H), 7.89 – 7.81 (m, 2H), 7.38 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 7.28 (ddd, J= 7.9, 1.7, 0.5 Hz, 1H), 7.26 – 7.14 (m, 2H), 4.31 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.73 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.67 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.32 – 3.22 (m, 1H), 3.04 – 2.91 (m, 2H), 2.85 (q, J= 12.9, 12.4 Hz, 2H), 2.59 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.07 (tt, J= 8.4, 5.3 Hz, 1H), 1.98 (bs, 2H), 1.85 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.38 (q, J= 11.3 Hz, 2H), 1.02 – 0.90 (m, 2H), 0.80 – 0.66 (m, 2H)。C 36H 36N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值554.3，實測值554.3。 實例 180 ： 6-[(7 S)-2-(3-{4-[3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ] 苯基 }-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.93 (s, 1H), 8.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.35 (dd, J= 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.21 – 8.14 (m, 2H), 8.10 – 8.04 (m, 2H), 7.41 – 7.36 (m, 2H), 7.33 (dd, J= 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.24 – 7.19 (m, 2H), 4.30 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 4.22 – 4.15 (m, 2H), 3.80 – 3.69 (m, 4H), 3.65 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.31 – 3.21 (m, 1H), 3.06 – 2.92 (m, 2H), 2.85 (q, J= 13.4, 12.9 Hz, 2H), 2.56 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 1.94 (bs, 2H), 1.84 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.35 (q, J= 11.6 Hz, 2H)。C 36H 38N 5O 3之ESI MS [M+H] +，計算值588.3，實測值588.3。 實例 181 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3- 乙氧基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 13.30 (s, 1H), 8.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, J= 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.20 – 8.12 (m, 2H), 8.12 – 8.04 (m, 2H), 7.38 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 7.31 – 7.16 (m, 3H), 4.31 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 4.09 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.73 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.70 – 3.64 (m, 2H), 3.31 – 3.22 (m, 1H), 3.04 – 2.90 (m, 2H), 2.84 (q, J= 12.9, 12.3 Hz, 2H), 2.59 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.01 – 1.90 (m, 2H), 1.85 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.43 (q, J= 8.4, 7.7 Hz, 5H)。C 35H 36N 5O 2之ESI MS [M+H] +，計算值588.3，實測值588.3。 實例 182 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3- 乙基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 13.53 (s, 1H), 8.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.57 – 8.47 (m, 2H), 8.11 – 8.03 (m, 2H), 7.68 – 7.60 (m, 3H), 7.40 – 7.33 (m, 2H), 7.21 (td, J= 5.8, 2.7 Hz, 2H), 4.31 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.74 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.72 – 3.66 (m, 2H), 3.31 – 3.22 (m, 1H), 3.02 – 2.91 (m, 2H), 2.91 – 2.78 (m, 2H), 2.73 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.60 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.00 – 1.90 (m, 2H), 1.84 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.39 (q, J= 11.5 Hz, 2H), 1.16 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。C 35H 36N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值542.3，實測值542.3。 實例 183 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3- 乙基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.43 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.55 (dd, J= 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.78 – 7.70 (m, 2H), 7.67 – 7.62 (m, 1H), 7.60 – 7.54 (m, 3H), 7.39 (dq, J= 4.0, 2.0 Hz, 2H), 7.27 – 7.17 (m, 2H), 4.30 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.71 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.70 – 3.61 (m, 2H), 3.29 – 3.19 (m, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.76 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.60 – 2.50 (m, 1H), 1.96 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.83 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 1.34 (q, J= 11.4, 10.5 Hz, 2H), 1.19 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。C 36H 37N 4O之ESI MS [M+H] +，計算值541.3，實測值541.3。 實例 184 ： 6-[(7 S)-2-{3-[5-(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 吡嗪 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例17類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.83 (dd, J= 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.57 (ddd, J= 4.8, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.63 (ddt, J= 7.7, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.32 – 7.18 (m, 2H), 7.15 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.81 (bs, 1H), 3.44 – 3.12 (m, 3H), 2.89 (dd, J= 8.5, 6.7 Hz, 1H), 2.66 (td, J= 9.5, 8.7, 5.6 Hz, 1H), 2.61 – 2.50 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.96 – 1.80 (m, 3H), 1.77 – 1.60 (m, 2H), 1.55 – 1.39 (m, 2H), 1.05 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 0.97 (bs, 2H)。C 33H 33N 6O之ESI MS [M+H] +，計算值529.3，實測值529.3。 實例 185 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3,6- 二甲基吡啶 -2- 基 )-3- 甲基苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 12.28 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.37 (dq, J= 3.4, 2.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.73 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.65 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.31 – 3.21 (m, 1H), 2.98 (td, J= 15.0, 7.8 Hz, 2H), 2.85 (q, J= 13.2 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.94 (bs, 2H), 1.84 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 1.35 (q, J= 11.5 Hz, 2H)。C 36H 38N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值556.3，實測值556.3。 實例 186 ： (3 S)- N-[(7 S)-2-{3-[4-(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ] 氧雜環己烷 -3- 胺
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.39 (s, 1H), 8.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.56 (ddd, J= 4.8, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.78 – 7.70 (m, 2H), 7.65 – 7.61 (m, 2H), 7.58 (ddd, J= 8.3, 1.5, 0.7 Hz, 2H), 7.39 (dq, J= 4.7, 2.0 Hz, 2H), 7.22 – 7.15 (m, 2H), 3.91 (ddd, J= 11.0, 4.0, 1.7 Hz, 1H), 3.79 (dt, J= 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.44 – 3.36 (m, 1H), 3.17 (dd, J= 11.0, 8.4 Hz, 1H), 2.98 – 2.70 (m, 6H), 2.43 (t, J= 0.6 Hz, 3H), 2.18 – 2.01 (m, 2H), 1.99 – 1.90 (m, 1H), 1.72 – 1.57 (m, 2H), 1.41 – 1.28 (m, 3H)。C 35H 37N 4O之ESI MS [M+H] +，計算值529.3，實測值529.3。 實例 187 ： (4 S)-5-[(7 S)-2-{3-[4-(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.14 (s, 1H), 8.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.57 – 8.53 (m, 1H), 8.43 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.78 – 7.69 (m, 2H), 7.66 – 7.61 (m, 2H), 7.61 – 7.55 (m, 2H), 7.42 – 7.35 (m, 2H), 7.21 – 7.15 (m, 2H), 4.42 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 4.09 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.67 (dd, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.21 – 3.14 (m, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.53 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.04 – 1.88 (m, 3H), 1.81 – 1.74 (m, 1H)。C 35H 35N 4O之ESI MS [M+H] +，計算值527.3，實測值527.3。 實例 188 ： 3,5- 二甲基 -2-(4-{5-[(7 S)-7- 甲基 -7-[(2 R)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡嗪
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 13.21 (bs, 1H), 8.91 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.42 – 8.36 (m, 1H), 8.16 – 8.08 (m, 2H), 7.78 – 7.70 (m, 2H), 7.35 (dq, J= 4.0, 2.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.25 (bs, 4H), 2.94 (bs, 1H), 2.67 (d, J= 0.7 Hz, 4H), 2.64 – 2.45 (m, 5H), 1.90 (dt, J= 20.4, 11.8 Hz, 3H), 1.74 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 1.47 (bs, 3H), 1.06 (d, J= 33.1 Hz, 5H)。C 35H 39N 6之ESI MS [M+H] +，計算值543.3，實測值543.3。 實例 189 ： 3,5- 二甲基 -2-(4-{5-[(7 S)-7-( 吡咯啶 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡嗪
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 13.08 (bs, 1H), 8.89 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.41 – 8.36 (m, 1H), 8.16 – 8.07 (m, 2H), 7.78 – 7.70 (m, 2H), 7.42 – 7.34 (m, 2H), 7.22 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.11 – 2.94 (m, 2H), 2.75 (q, J= 12.9 Hz, 7H), 2.67 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.17 (d, J= 19.6 Hz, 2H), 1.84 (s, 4H), 1.64 (t, J= 11.3 Hz, 2H)。C 33H 35N 6之ESI MS [M+H] +，計算值515.3，實測值515.3。 實例 190 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3,5- 二甲基吡嗪 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 12.57 (s, 1H), 8.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.38 (t, J= 0.7 Hz, 1H), 8.15 – 8.07 (m, 2H), 7.78 – 7.70 (m, 2H), 7.38 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.24 – 7.21 (m, 1H), 4.31 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.74 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.67 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.32 – 3.22 (m, 1H), 3.05 – 2.91 (m, 2H), 2.85 (q, J= 12.7, 12.3 Hz, 2H), 2.67 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 2.59 (s, 4H), 2.01 – 1.90 (m, 2H), 1.85 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.38 (q, J= 11.4 Hz, 2H)。C 34H 35N 6O之ESI MS [M+H] +，計算值543.3，實測值543.3。 實例 191 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(3,6- 二甲基吡啶 -2- 基 )-3- 甲基苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.08 – 11.03 (m, 1H), 8.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56 – 7.44 (m, 3H), 7.42 – 7.28 (m, 3H), 7.22 (dd, J= 15.2, 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.74 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.70 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.31 – 3.21 (m, 1H), 2.97 (td, J= 14.0, 8.5 Hz, 2H), 2.83 (q, J= 14.0, 13.5 Hz, 2H), 2.61 (s, 4H), 2.12 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.93 (s, 2H), 1.85 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.38 (p, J= 10.6 Hz, 2H)。C 37H 39N 4O之ESI MS [M+H] +，計算值555.3，實測值555.3。 實例 192 ： 2-[5- 甲基 -6-(4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ] 丙 -2- 醇
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 12.83 (s, 1H), 8.86 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.15 – 8.07 (m, 2H), 7.79 – 7.71 (m, 2H), 7.66 – 7.58 (m, 1H), 7.39 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 7.23 (dd, J= 9.2, 8.1 Hz, 2H), 5.50 (s, 1H), 4.32 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.81 – 3.70 (m, 4H), 3.34 – 3.24 (m, 1H), 2.97 (td, J= 14.0, 8.5 Hz, 2H), 2.85 (q, J= 12.8, 12.2 Hz, 2H), 2.67 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 2.43 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 1.97 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.43 (d, J= 11.8 Hz, 2H)。C 37H 40N 5O 2之ESI MS [M+H] +，計算值586.3，實測值586.3。 實例 193 ： 6-[(7 S)-2-{3-[5-(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 吡嗪 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例17類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物(檸檬酸鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.43 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 9.26 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.95 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.91 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.57 (ddd, J= 4.7, 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J= 7.8, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.26 (bs, 3H), 3.87 (bs, 2H), 2.98 – 2.82 (m, 4H), 2.56 (d, J= 3.1 Hz, 4H), 2.52 (s, 2H), 2.09 – 1.93 (m, 3H), 1.21 – 1.10 (m, 2H)。C 32H 32N 7O之ESI MS [M+H] +，計算值530.3，實測值530.3。 實例 194 ： 6-[(7 S)-2-[3-(4-{2 H,3 H-[1,4] 二噁并 [2,3-c] 吡啶 -5- 基 } 苯基 )-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.17 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.42 (dd, J= 2.1, 0.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.04 – 7.97 (m, 2H), 7.77 – 7.69 (m, 2H), 7.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.38 (dq, J= 3.8, 2.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 4.41 – 4.33 (m, 4H), 4.32 – 4.25 (m, 2H), 3.75 – 3.67 (m, 2H), 3.66 – 3.61 (m, 2H), 3.28 – 3.19 (m, 1H), 3.03 – 2.90 (m, 2H), 2.89 – 2.77 (m, 2H), 2.58 – 2.51 (m, 1H), 1.97 – 1.88 (m, 2H), 1.85 – 1.78 (m, 1H), 1.38 – 1.27 (m, 2H)。C 36H 35N 4O 3之ESI MS [M+H] +，計算值571.3，實測值571.2。 實例 195 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(4,6- 二甲基吡啶 -3- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 13.85 (s, 1H), 8.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.10 – 8.02 (m, 2H), 7.48 – 7.40 (m, 2H), 7.35 (dq, J= 4.2, 2.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.09 – 7.03 (m, 1H), 4.34 – 4.24 (m, 2H), 3.73 (dt, J= 10.6, 1.6 Hz, 2H), 3.68 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.26 (td, J= 9.9, 4.4 Hz, 1H), 3.01 – 2.74 (m, 4H), 2.57 (s, 4H), 2.28 (d, J= 0.7 Hz, 3H), 2.00 – 1.89 (m, 2H), 1.84 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.37 (q, J= 11.4 Hz, 2H)。C 35H 36N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值542.3，實測值542.3。 實例 196 ： 6-[(7 S)-2-{3-[4-(4,6- 二甲基吡啶 -3- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -5- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ]-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷
以與實例1類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 10.88 – 10.82 (m, 1H), 8.62 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.79 – 7.71 (m, 2H), 7.62 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.45 – 7.35 (m, 4H), 7.20 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.10 – 7.05 (m, 1H), 4.29 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.72 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.63 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.29 – 3.19 (m, 1H), 2.97 (td, J= 15.5, 7.8 Hz, 2H), 2.84 (q, J= 13.6, 13.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.32 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 1.94 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 1.83 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 1.31 (q, J= 10.6, 10.1 Hz, 2H)。C 36H 37N 4O之ESI MS [M+H] +，計算值541.3，實測值541.3。 實例 197 ： 3- 甲基 -2-(6-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 } 吡啶 -3- 基 ) 苯甲腈
以與實例9類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 11.46 (s, 1H), 8.96 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.60 (dd, J= 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J= 7.7, 1.4, 0.7 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J= 7.8, 1.4, 0.7 Hz, 1H), 7.47 – 7.41 (m, 2H), 7.38 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.23 – 7.19 (m, 1H), 4.30 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 3.71 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.64 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.29 – 3.19 (m, 1H), 3.04 – 2.93 (m, 2H), 2.90 – 2.77 (m, 2H), 2.54 (td, J= 7.6, 7.1, 3.6 Hz, 1H), 2.25 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 2.02 – 1.91 (m, 2H), 1.83 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 1.40 – 1.21 (m, 2H)。C 36H 34N 5O之ESI MS [M+H] +，計算值552.3，實測值552.3。 實例 198 ： 1-[6- 甲基 -2-(4-{5-[(7 S)-7-{3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 }-6,7,8,9- 四氫 -5 H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 吡啶 -3- 基 ] 吡咯啶 -2- 酮
以與實例2類似的方式由適當之起始材料製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 12.35 (s, 1H), 8.86 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.12 – 8.04 (m, 2H), 7.79 – 7.71 (m, 2H), 7.59 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.38 (dq, J= 3.1, 2.0 Hz, 2H), 7.23 (dd, J= 9.7, 8.2 Hz, 2H), 4.31 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.74 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.68 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.33 – 3.25 (m, 3H), 3.04 – 2.94 (m, 2H), 2.86 (q, J= 13.7 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.58 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.48 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 1.96 (p, J= 7.6 Hz, 4H), 1.85 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.37 (q, J= 11.7 Hz, 2H)。C 38H 39N 6O 2之ESI MS [M+H] +，計算值611.3，實測值611.3。 生物學實例量測Axl抑制劑之胞內結合
Axl NanoBRET TM胞內激酶檢定(Promega，N2540)係根據製造商之推薦進行。簡而言之，HEK-293細胞係按照製造商之推薦在實驗前一天使用Fugene HD轉染試劑(Promega，E2311)，用Axl-NanoLuc融合載體(Promega，NV1071)瞬時轉染。
檢定當天，收集細胞且以2e5個細胞/mL濃度重懸於Opti-MEM培養基(ThermoFisher，31985070)中。測試化合物在100% DMSO中以200nL連續稀釋且分配到白色384孔聚苯乙烯板中。然後向各孔中添加40µL重懸細胞，得到最終條件為8K個細胞/孔，.5% DMSO。在37℃及5% CO 2下進行一小時的化合物預孵育後，將細胞與0.35 µM K-5 NanoBRET示蹤劑在37℃及5% CO 2下進一步孵育兩小時。根據套組手冊製備20ml的3X底物加抑制劑溶液且添加到細胞中，之後進行30秒脈衝離心旋轉。然後立即使用Envision (Perkin Elmer)讀板器讀取該板。BRET訊號係藉由獲取610nm及450nm處之發射讀數之比率來量測的。化合物結合係基於K-5示蹤劑位移引起的BRET訊號減少。DMSO處理的活性用作中性對照且標準化為100%活性，並且達到100%抑制之20 µM的CEP-40783對照化合物用作陽性對照且標準化為0%活性。化合物之IC 50值係藉由GraphPad Prism軟體中活性百分比之4參數非線性迴歸擬合來確定。值報告在表1(細胞結合)中。 Axl抑制劑之生化化合物效力之量測
純化的重組人類AXL、TYRO3及MER蛋白購自Invitrogen™。將10 nM AXL、2 nM TYRO3或MER與不同濃度之化合物在50 mM HEPES，pH 7.4，10 mM MgCl 2，0.01% BSA，1 mM DTT及2% DMSO中以20 µl的總體積在384孔微孔板(Corning™ #3640)中在RT下孵育1 h。AXL、TYRO3及MER酶促反應係藉由以下啟動：在RT下將10 µl酶及化合物混合物轉移到384孔微孔板(Corning™ #3640)中之10 µl 1.6 µM TK底物-生物素 (HTRF® KinEASE-TK套組，Cisbio)及預孵育於50 mM HEPES，pH 7.4，10 mM MgCl 2，0.01% BSA，1 mM DTT中之1400 µM ATP中，給出最終反應條件：5 nM AXL，1 nM TYRO3或MER，800 nM TK底物-生物素 及700 µM ATP 於50 mM HEPES，pH 7.4，10 mM MgCl 2，0.01% BSA，1 mM DTT及1% DMSO中，含有不同濃度之化合物。在RT下孵育2 h後，藉由將10 µl反應物轉移到白色384孔微孔板(Perkin Elmer，OptiPlate 384)中之10 µl偵測混合物(400 nM Streptavidin-XL665、200倍稀釋的TK抗體-穴狀化合物及偵測緩衝液、HTRF® KinEASE-TK套組，Cisbio)中來停止AXL、TYRO3及MER酶促反應。在RT下孵育1 h後，將板放入讀板器(Evision)以在665/620 nm(受體/供體)處讀取HTRF。DMSO空白值(MIN抑制=100%活性)用作陰性對照。藉由將5 µl酶及DMSO混合物添加到10 µl偵測混合物中，之後添加5 µl TK底物-生物素及ATP混合物(MAX抑制=0%活性)來建立陽性對照。為了計算活性百分比，使用了方程式1。比率 665/620係給定化合物濃度下的值： 導致酶活性損失50%之化合物濃度( IC 50)係藉由GraphPad Prism使用方程式2計算，其中N係希爾係數(Hill coefficient)： 值報告在表1 (生化效力)中。 Axl磷酸化抑制之量測
在S-Bio PrimeSurface® 3D培養物中進行劑量反應檢定：Ultra-low Attachment Plates：384孔，U形底(#MS-9384UZ)，含有400 nL的22系列2倍化合物稀釋液，使用Bravo及Echo。ELISA檢定在Pierce™鏈黴親和素包被的高容量384孔白色板(Thermofisher目錄號15505)上進行。在4℃下用50 µl/孔的生物素化磷酸酪胺酸小鼠mAb (Cell Signaling Technology，9417s)包被板隔夜。
HEK293T細胞在含有10% FBS、1% Pen/Strep、1% G-Max之DMEM中生長。根據製造商的說明，在檢定前一天，使用FuGENE® HD轉染試劑(Promega)，用6.8 µg NanoLuc標記的AXL質體DNA及8 µg載體DNA瞬時轉染細胞。在檢定當天，收穫轉染細胞且重懸於OptiMEM中。將70,000個細胞/孔添加到含有化合物之檢定板中。輕輕混合且短暫旋轉後，將板在37℃下孵育。1 h後，裂解細胞，之後短暫離心且以300 rpm之速度振盪30 min。同時，將抗體包被的板置於室溫，然後在含有0.05% Tween 20 (ELISA洗滌緩衝液)之PBS中洗滌十次。將50 µl/孔之細胞裂解物轉移到ELISA板上且振盪2小時。用ELISA洗滌緩衝液再次洗滌後，用25 µl PBS稀釋樣品。使用Nano-Glo®螢光素酶檢定系統(Promega)及製造商的說明偵測捕獲的NanoLuc標記的p-AXL。使用Envision讀板器量測發光訊號。藉由將資料擬合到標準的4參數邏輯方程來確定IC50值。值報告在表1 (p-AXL抑制)中。 表 1 ：特定實例之生化及細胞效力以及對Axl磷酸化之抑制(IC 50：+表示＞1 µM，++表示100 nM至1 µM，+++表示＜100 nM)
實例 細胞結合 p-AXL 抑制 生化效力
AXL p-AXL (媒介物) AXL MER TYRO3
1 +++ +++ +++ +++ +++
2 +++ +++ +++ ++ +++
3    +++ +++ +++ +++
4    ++ +++ ++ ++
5    +++ +++ ++ +++
6    +++ +++ ++ ++
7    +++ +++ ++ +++
8    ++ +++      
9    +++ +++ ++   
10 +++ +++ +++ ++ +++
11 ++    +++ + +
12 +++ +++ +++ ++ ++
13 +++ ++ +++ + +
14    +++ +++ ++ +++
15    ++ +++      
16    +++ +++      
17    +++ +++ ++   
18    +++ +++      
19    ++ +++      
20    +++ +++      
21    +++ +++ ++ +++
22    +++ +++ +++ +++
23    +++ +++ ++ +++
24    ++ +++      
25    +++ +++      
26    +++ +++ ++ ++
27    +++ +++      
28    ++ +++ ++ +++
29    ++ +++ ++ ++
30    ++ + + +++
31    ++ +++ + +
32    ++ +++ ++ ++
33    ++ +++ ++ ++
34    +++ +++      
35    +++ +++      
36    + +++      
37    +++ +++      
38    +++ +++      
39    +++ +++      
40 ++    +++ ++ ++
41 ++ ++ +++ ++ +
42 ++    +++ ++ ++
43 ++    +++ ++ ++
44 +++ ++ +++ ++ ++
45 +++ ++ +++ + +
46 +++ +++ +++ ++ ++
47 +++ +++ +++ +++ +++
48 +++ +++ +++ ++ ++
49 +++ +++ +++ +++ +++
50    +++ +++ ++ ++
51    +++ +++ +++ +++
52    +++ +++ ++ ++
53    +++ +++ ++ ++
54    +++ +++ + ++
55    +++ +++ +   
56    +++ +++ ++ ++
57    +++ +++ ++ ++
58    +++ +++ ++ ++
59    ++ +++ ++ ++
60    ++ +++      
61    +++ +++      
62    +++ +++      
63    +++ +++      
64    +++ +++      
65    +++ +++      
66    +++ +++      
67    ++ +++      
68    +++ +++      
69    ++ +++      
70    +++ +++      
71    +++ +++      
72    ++ +++      
73    ++ +++      
74    ++ +++      
75    +++ +++      
76    +++ +++      
77    +++ +++ ++ +++
78    +++ +++ +++ +++
79    +++ +++ ++   
80    +++ +++ +++ ++
81    +++ +++      
82    +++ +++      
83    +++ +++      
84    + +++      
85    +++ +++ ++ ++
86    ++ +++ ++ ++
87    ++ +++ ++ ++
88    ++ +++ ++ ++
89    ++ +++ ++ ++
90 +++ +++ +++ ++ ++
91 +++ ++ +++ ++ ++
92 +++ +++ +++ ++ +++
93 +++ ++ +++ ++ ++
94 +++ ++ +++ + +
95 +++ +++ +++ +++ +++
96    +++ +++ ++ +++
97    + +++ + +
98    ++ +++ + +
99    +++ +++ ++ ++
100    +++ +++ + ++
101    +++ +++ ++ +++
102    +++ +++ ++ +++
103    + +++ + +
104    +++ +++ ++ ++
105    +++ +++ +++ +++
106    +++ +++      
107    +++ +++      
108    +++ +++      
109 +++ +++ +++ ++ ++
110 +++ +++ +++ ++ +++
111 +++ +++ +++ +++ +++
112 +++ +++ +++ +++ +++
113    +++ +++ ++ ++
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本文描述了本揭示案之特定實施例，包括發明人已知的用於進行本揭示案之最佳模式。在閱讀前述描述後，所揭示之實施例之變化對於此項技術中之工作人員而言可能變得顯而易見，且期望彼等技術人員可適當地採用此類變化。因此，本揭示案旨在以不同於本文具體描述之方式實踐，且本揭示案包括在適用法律允許的情況下對所附申請專利範圍中所列標的物的所有修改及等同物。此外，除非本文另有說明或與上下文明顯矛盾，否則上述要素之任何組合及其所有可能的變化均涵蓋在本揭示案中。
本說明書中引用的所有出版物、專利申請案、登錄號及其他參考文獻都藉由引用併入本文，就好像各個別出版物或專利申請案都具體且單獨地指出藉由引用併入一樣。

Claims (87)

  1. 一種由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， (I) 其中： X係CR 5或N； G 1係N或CR G1； G 2係CR G2或N； G 3係CR G3或N； G 4係CR G4或N； G 5係CR G5或N； R G1選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、鹵素、C 1-3鹵烷基及CN； 各R G2、R G3、R G4及R G5獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、CN、C 1-7烷基、C 3-7環烷基、C 1-3鹵烷基、-O-C 1-3烷基、-O-C 1-3鹵烷基、-NR aR b及具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之5至8員雜環烷基，且其中環烷基及雜環烷基經0-3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、-O-C 1-4烷基及OH； A係選自由以下組成之群的稠合環：環庚烷、環己烷、環戊烷、氮雜環庚烷、1,4-氧氮雜環庚烷、1,4-二氮雜環庚烷、氧雜環庚烷、四氫哌喃、哌啶、雙環[4.2.1]壬烷、雙環[4.1.1]辛烷、螺[4.6]十一烷、1-氮雜螺[4.6]十一烷及環辛烷，其各自經1至4個R 2取代，且進一步經0或1個位於鄰接氮原子之碳原子上的側氧基(=O)取代； R 1選自由以下組成之群：苯基及具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之5至6員雜芳基，且其中各苯基及雜芳基經一個R 1a及0-3個R 3取代； R 1a選自由以下組成之群：苯基及具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之5至6員雜芳基，其中該N原子當存在時視情況經氧化，且其中各苯基及雜芳基經0-4個R 4取代； 各R 2獨立地選自由以下組成之群：C 1-7烷基、C 3-7烯基、C 3-7炔基、C 3-7環烷基、-Y 1-O-C 1-7烷基、-Y 1-O-C 3-7環烷基、-NR aR b、-C(O)-C 1-7烷基、-C(O)-C 3-7環烷基、-S(O) 2-C 1-7烷基、-S(O) 2-C 3-7環烷基、-C(O)NR aR b、5至8員雜環烷基、-NR a-(5至8員雜環烷基)、-C(O)-(5至8員雜環烷基)、-X 1-5至8員雜環烷基及-O-X 1-(5至8員雜環烷基)，其中該雜環烷基具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點，且其中各環烷基及雜環烷基經0-3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、-O-C 1-4烷基及OH； 各R 3獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、C 1-7烷基、C 2-7烯基、C 3-7炔基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、C 1-4鹵羥烷基、-O-C 1-7烷基、-O-C 1-6鹵烷基、-NR aR b、-C(O)-NR aR b、-S(O) 2-NR aR b、-S(O)(NH)-C 1-7烷基、-S(O) 2-C 1-7烷基及-S(O) 2-C 1-7鹵烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：C 1-7烷基、鹵基、C 1-7鹵烷基、-O-C 1-7烷基、-O-C 1-7鹵烷基、CN、-C 1-7伸烷基-CN、羥基、C 1-7羥烷基、-C(O)NR aR b、C 3-7環烷基、-NR a-C(O)-C 1-7烷基、-NR a-C(O)-C 3-7環烷基、-NR aR b、-O-C 1-4伸烷基-O-C 1-4烷基、具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之-O-(5至8員雜環烷基)、具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之-5至8員雜環烷基、-S(O) 2-C 1-7烷基、-S(O) 2-C 3-7環烷基、-S(O) 2-NR aR b、-NR a-S(O) 2-C 1-7烷基及-NR a-S(O) 2-C 3-7環烷基，其中各環烷基及雜環烷基經0至2個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基、鹵基及羥基； 或者，同一環頂點上之兩個R 4基團結合形成側氧基(=O)；或 相鄰環頂點上之兩個R 4基團結合形成具有1至2個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之5至6員雜環烷基，其中該5至6員雜環烷基經0至2個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基及鹵基； R 5選自由以下組成之群：H、C 1-4烷基及-NH 2； 各X 1係C 1-7伸烷基或C 3-7伸環烷基； 各Y 1係C 2-7伸烷基或C 3-7伸環烷基； 各R a及R b獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-7烷基、C 1-7鹵烷基、C 1-4烷氧基C 1-4烷基、C 3-7環烷基，其中該環烷基視情況經-O-C 1-3烷基取代；或 R a及R b與它們所連接的氮一起形成具有0-2個選自由O、N及S組成之群的額外雜原子環頂點之4至8員雜環烷基環，其中該雜環烷基環經0-3個基團取代，各基團獨立地選自鹵基、CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、-O-C 1-4烷基及X 1-O-C 1-3烷基及OH；或同一環頂點上之兩個基團結合形成側氧基(=O)。
  2. 如請求項 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： G 3係CR G3，且R G3係H； G 4係CR G4且R G4係H；並且 G 5各自係CR G5且R G5係H。
  3. 如請求項 1或請求項 2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G 1係N或CR G1，其中R G1係H。
  4. 如請求項 1至 3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G 2係CR G2且R G2係H。
  5. 如請求項 1至 4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係CR 5且R 5係H。
  6. 如請求項 1至 5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A具有選自由以下組成之群的式： 、 及 ， 其各自經1至4個R 2取代。
  7. 如請求項 6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A具有式： 或 。
  8. 如請求項 1至 7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一個R 2係-NR aR b。
  9. 如請求項 1至 8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一個R 2選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 及 。
  10. 如請求項 9之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中一個R 2係 。
  11. 如請求項 1至 10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁二唑基及吡唑基，其中R 1經一個R 1a及0-2個R 3取代。
  12. 如請求項 11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ， 其中下標p係0或1。
  13. 如請求項 11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1選自由以下組成之群： 及 ， 其中下標p係0或1。
  14. 如請求項 1至 13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 3當存在時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4羥烷基、C 1-4鹵羥烷基、-O-C 1-4烷基、-O-C 1-4鹵烷基、-NR aR b、-C(O)-NR aR b、-S(O) 2-NR aR b、-S(O)(NH)-C 1-4烷基、-S(O) 2-C 1-4烷基及-S(O) 2-C 1-4鹵烷基。
  15. 如請求項 14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 3當存在時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-4烷基及-O-C 1-4烷基。
  16. 如請求項 14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 3當存在時獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、甲基及甲氧基。
  17. 如請求項 1至 16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1a選自由以下組成之群：吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡啶基N-氧化物及苯基，其中R 1a經0-3個R 4取代。
  18. 如請求項 17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1a選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 其中下標q係0、1或2。
  19. 如請求項 17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1a選自由以下組成之群： 及 其中下標q係0、1或2。
  20. 如請求項 17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1a選自由以下組成之群： 、 及 。
  21. 如請求項 1至 20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 4當存在時獨立地選自由以下組成之群：C 1-4烷基、鹵基、C 1-4鹵烷基、-O-C 1-4烷基、-O-C 1-4鹵烷基、CN、-C 1-4伸烷基-CN、C 1-4羥烷基、-C(O)NR aR b、C 3-7環烷基、-NR a-C(O)-C 3-7環烷基、-NR aR b、-O-C 1-4伸烷基-O-C 1-4烷基、具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之-O-(5至6員雜環烷基)、具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之-5至8員雜環烷基、-S(O) 2-C 1-4烷基及-S(O) 2-NR aR b，其中各環烷基及雜環烷基經0至2個選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基、鹵基及羥基。
  22. 如請求項 21之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 4當存在時獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、CN、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
  23. 如請求項 1至 20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中相鄰環頂點上之兩個R 4基團結合形成具有1至2個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之5至6員雜環烷基，其中該5至6員雜環烷基經0至2個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基及鹵基。
  24. 如請求項 23之化合物，其中相鄰環頂點上之兩個R 4基團結合形成選自以下之雜環烷基： 及 其中該雜環烷基經0至2個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基及鹵基。
  25. 如請求項 1至 2或 5至 24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有選自式(Ia)或式(Ia1)之結構： (Ia)， (Ia1)。
  26. 如請求項 1至 2、 5、或 8至 24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有根據式(Ib)或式(Ib1)之結構： (Ib)， (Ib1) 其中對於式(Ib)及式(Ib1)中之各者，下標m係0或1；且n係0、1或2，且各R 2可相同或不同。
  27. 如請求項 26之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式 (If)或式(If1)之結構： (If)， (If1)。
  28. 如請求項 26或 27之化合物，其中m係0。
  29. 如請求項 26至 28中任一項之化合物，其中n係0。
  30. 如請求項 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
  31. 一種由式(II)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， (II) 其中： X係CH或N； G 1係N或CH； A係選自由以下組成之群的稠合環：環庚烷、環己烷、 及氮雜環庚烷，其各自經1至4個R 2取代； R 1選自由以下組成之群：苯基及具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之5至6員雜芳基，且其中各苯基及雜芳基經一個R 1a及0-3個R 3取代； R 1a選自由以下組成之群：苯基及具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之5至6員雜芳基，其中該N原子當存在時視情況經氧化，且其中各苯基及雜芳基經0-4個R 4取代； 各R 2獨立地選自由以下組成之群：C 1-7烷基、C 3-7環烷基、-Y 1-O-C 1-7烷基、-NR aR b、5至8員雜環烷基及-NR a-(5至8員雜環烷基)，其中該雜環烷基具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點，且其中各環烷基及雜環烷基經0-3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-4烷基及-O-C 1-4烷基； 各R 3獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-7烷基及-O-C 1-7烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：C 1-7烷基、鹵基、C 1-7鹵烷基、-O-C 1-7烷基、-O-C 1-7鹵烷基、CN、-C 1-7伸烷基-CN、C 1-7羥烷基、-C(O)NR aR b、C 3-7環烷基、-NR a-C(O)-C 3-7環烷基、-NR aR b、-O-C 1-4伸烷基-O-C 1-4烷基、具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之-O-(5至8員雜環烷基)、具有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之-5至8員雜環烷基、-S(O) 2-C 1-7烷基及-S(O) 2-NR aR b，其中各環烷基及雜環烷基經0至2個獨立地選自以下之基團取代：C 1-4烷基及羥基； 或者，相鄰環頂點上之兩個R 4基團結合形成具有1至2個選自由O、N及S組成之群的雜原子環頂點之5至6員雜環烷基，其中該5至6員雜環烷基經0至2個C 1-4烷基取代； 各X 1係C 1-7伸烷基； 各Y 1係C 2-7伸烷基； 各R a及R b獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-7烷基、C 3-7環烷基，其中該環烷基視情況經-O-C 1-3烷基取代；或 R a及R b與它們所連接的氮一起形成具有0-2個選自由O、N及S組成之群的額外雜原子環頂點之4至8員雜環烷基環，其中該雜環烷基環經0-3個基團取代，各基團獨立地選自C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基及X 1-O-C 1-3烷基；或同一環頂點上之兩個基團結合形成側氧基(=O)。
  32. 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1至 31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  33. 如請求項 32之醫藥組成物 ，其中該組成物包含10至300 mg之如請求項 1 至 31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  34. 一種治療癌症、纖維化、病毒感染或疼痛之方法，該方法包含向有需要的個體投與如請求項 1 至 31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項 32或 33之醫藥組成物。
  35. 一種治療至少部分由AXL介導的疾病、病症或疾患之方法，該方法包含向有需要的個體每天投與一次10至300 mg如請求項 1至 31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項 32或 33之醫藥組成物。
  36. 如請求項 34或 35之方法，其中該疾病、病症或疾患係癌症。
  37. 如請求項 36之方法，其中該癌症係前列腺癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、子宮頸癌、胃癌、子宮內膜癌、子宮癌、腦癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌、睾丸癌、頭部癌、頸部癌、皮膚癌(包括黑色素瘤及基底癌)、間皮內層癌、白血球癌(包括淋巴瘤及白血病)、食道癌、乳癌、肌肉癌、結締組織癌、腸癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、腎上腺癌、甲狀腺癌、腎臟癌或骨癌；或係神經膠質母細胞瘤、間皮瘤、腎細胞癌、胃癌、肉瘤(包括卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma))、絨毛膜癌、皮膚基底細胞癌或睾丸精原細胞瘤，或其任何組合。
  38. 如請求項 36之方法，其中該癌症選自由以下組成之群：皮膚癌(例如，黑色素瘤)、胰臟癌(例如，胰臟導管腺癌)、乳癌(例如，三陰性乳癌)、膀胱癌、肝癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌)、白血病(例如，急性骨髓性白血病或骨髓化生不良症候群)、腦腫瘤(例如，神經膠質母細胞瘤)、卵巢癌(例如，上皮性卵巢癌(EOC)、高級別漿液性卵巢癌(HGSOC)或鉑抗藥性卵巢癌(PROC))、腎癌(例如，透明細胞腎細胞癌)、間皮瘤及頭頸癌(例如，頭頸部鱗狀細胞癌)。
  39. 如請求項 38之方法，其中該癌症係急性骨髓性白血病、骨髓化生不良症候群、非小細胞肺癌、卵巢癌或透明細胞腎細胞癌。
  40. 如請求項 36至 39中任一項之方法，其中該癌症復發或對放射療法、化學療法或免疫療法有抗性。
  41. 如請求項 34或 35之方法，其中該疾病、病症或疾患係病毒感染。
  42. 如請求項 41之方法，其中該病毒感染係由SARS-CoV-2、埃博拉病毒(Ebolavirus)、猴痘或寨卡病毒(Zika virus)引起的。
  43. 如請求項 34或 35之方法，其中該疾病、病症或疾患係纖維化。
  44. 如請求項 43之方法，其中該纖維化係腎纖維化(例如，慢性腎病)、腸纖維化(例如，克羅恩氏病(Chron’s disease))、肝纖維化(例如，慢性肝病)或肺纖維化(例如，特發性肺纖維化)。
  45. 如請求項 35至 40中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與至少一種額外治療劑。
  46. 如請求項 45之方法，其中該至少一種額外治療劑包含一或多種獨立地選自由以下組成之群的劑：CD47-SIRPα途徑之抑制劑(例如，抗CD47抗體)、酪胺酸激酶抑制劑、HIF之抑制劑(例如，HIF-2α抑制劑)、PARP之抑制劑、RAS傳訊抑制劑、免疫檢查點抑制劑、靶向腺苷之胞外產生的劑、放射療法及化學治療劑。
  47. 如請求項 46之方法，其中該至少一種額外治療劑包含CD47-SIRPα途徑之抑制劑，其中該CD47-SIRPα途徑之抑制劑係抗CD47抗體。
  48. 如請求項 46或 47之方法，其中該至少一種額外治療劑包含一或多種抑制以下中之一或多者的 酪胺酸激酶抑制劑：EGFR、VEGFR、HER-2、HER-3、BRAF、PDGFR、MET、MEK、ERK、ALK、RET、KIT、IGFR、TRK及/或FGFR。
  49. 如請求項 46至 48中任一項之方法，其中該至少一種額外治療劑包含一或多種阻斷以下中之至少一者之活性的免疫檢查點抑制劑：PD-1、PD-L1、BTLA、LAG-3、B7家族成員、TIM-3、TIGIT或CTLA-4。
  50. 如請求項 49之方法，其中該一或多種免疫檢查點抑制劑包含阻斷PD-1或PD-L1之活性之免疫檢查點抑制劑。
  51. 如請求項 50之方法，其中該阻斷PD-1或PD-L1之活性之免疫檢查點抑制劑選自由以下組成之群：阿維魯單抗(avelumab)、阿替利珠單抗(atezolizumab)、巴替利單抗(balstilimab)、布格利單抗(budigalimab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、柯希利單抗(cosibelimab)、多塔利單抗(dostarlimab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、依普利單抗(emiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、埃本利單抗(ezabenlimab)、納武利尤單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、匹地利珠單抗(pidilizumab)、匹米伐單抗(pimivalimab)、瑞弗利單抗(retifanlimab)、薩善利單抗(sasanlimab)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、信迪利單抗(sintilmab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、特瑞普利單抗(toripalimab)及賽帕利單抗(zimberelimab)。
  52. 如請求項 50之方法，其中該阻斷PD-1或PD-L1之活性之免疫檢查點抑制劑係賽帕利單抗。
  53. 如請求項 46至 52中任一項之方法，其中該一或多種免疫檢查點抑制劑包含阻斷TIGIT之活性之免疫檢查點抑制劑。
  54. 如請求項 53之方法，其中該阻斷TIGIT之活性之免疫檢查點抑制劑選自AB308、多凡單抗(domvanalimab)、艾替利單抗(etigilimab)、歐司珀利單抗(ociperlimab)、替瑞利尤單抗(tiragolumab)或維博利單抗(vibostolimab)。
  55. 如請求項 53之方法，其中該免疫檢查點抑制劑係多凡單抗或AB308。
  56. 如請求項 46至 55中任一項之方法，其中該至少一種額外治療劑包含一或多種靶向腺苷之胞外產生的劑，其選自由以下組成之群：A 2aR/A 2bR拮抗劑、CD73抑制劑及CD39抑制劑。
  57. 如請求項 56之方法，其中該一或多種靶向腺苷之胞外產生的劑選自由以下組成之群：AB598、艾魯美冷(etrumadenant)、艾露帕冷(inupadenant)、他米那冷(taminadenant)、檸檬酸咖啡因、艾瑪瑞冷(imaradenant)、賽佛瑞冷(ciforadenant)及昆利司他(quemliclustat)。
  58. 如請求項 56之方法，其中該一或多種靶向腺苷之胞外產生的劑係AB598、艾魯美冷及/或昆利司他。
  59. 如請求項 46至 58中任一項之方法，其中該至少一種額外治療劑包含選自由以下組成之群的HIF-2α之抑制劑：貝珠替凡(belzutifan)、ARO-HIF2、PT-2385及AB521。
  60. 如請求項 59之方法，其中該HIF-2α之抑制劑係AB521。
  61. 如請求項 46至 60中任一項之方法，其中該至少一種額外治療劑包含選自由以下組成之群的PARP之抑制劑：奧拉帕尼(olaparib)、盧卡帕尼(rucaparib)及尼拉帕尼(niraparib)。
  62. 如請求項 46至 61中任一項之方法，其中該至少一種額外治療劑包含化學治療劑。
  63. 如請求項 46至 62中任一項之方法，其中該至少一種額外治療劑包含放射療法。
  64. 如請求項 46至 63中任一項之方法，其中該化合物及該至少一種額外治療劑係以組合形式投與。
  65. 如請求項 46至 64中任一項之方法，其中該化合物及該至少一種額外治療劑係依序投與。
  66. 如請求項 46至 64中任一項之方法，其中投與該化合物及該至少一種額外治療劑之治療期重疊。
  67. 一種組合，其包含如請求項 1至 31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種額外治療劑。
  68. 如請求項 67之組合，其中該至少一種額外治療劑包含一或多種獨立地選自由以下組成之群的劑：CD47-SIRPα途徑之抑制劑(例如，抗CD47抗體)、酪胺酸激酶抑制劑、HIF之抑制劑(例如，HIF-2α抑制劑)、PARP之抑制劑、RAS傳訊抑制劑、免疫檢查點抑制劑、靶向腺苷之胞外產生的劑、放射療法及化學治療劑。
  69. 如請求項 68之組合，其中該至少一種額外治療劑包含CD47-SIRPα途徑之抑制劑，其中該CD47-SIRPα途徑之抑制劑係抗CD47抗體。
  70. 如請求項 68或 69之組合，其中該至少一種額外治療劑包含一或多種抑制以下中之一或多者的 酪胺酸激酶抑制劑：EGFR、VEGFR、HER-2、HER-3、BRAF、PDGFR、MET、MEK、ERK、ALK、RET、KIT、IGFR、TRK及/或FGFR。
  71. 如請求項 68至 70中任一項之組合，其中該至少一種額外治療劑包含一或多種阻斷以下中之至少一者之活性的免疫檢查點抑制劑：PD-1、PD-L1、BTLA、LAG-3、B7家族成員、TIM-3、TIGIT或CTLA-4。
  72. 如請求項 71之組合，其中該一或多種免疫檢查點抑制劑包含阻斷PD-1或PD-L1之活性之免疫檢查點抑制劑。
  73. 如請求項 72之組合，其中該阻斷PD-1或PD-L1之活性之免疫檢查點抑制劑選自由以下組成之群：阿維魯單抗、阿替利珠單抗、巴替利單抗、布格利單抗、卡瑞利珠單抗、柯希利單抗、多塔利單抗、德瓦魯單抗、依普利單抗、恩沃利單抗、埃本利單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗、匹地利珠單抗、匹米伐單抗、瑞弗利單抗、薩善利單抗、斯巴達珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗及賽帕利單抗。
  74. 如請求項 73之組合，其中該阻斷PD-1或PD-L1之活性之免疫檢查點抑制劑係賽帕利單抗。
  75. 如請求項 68至 74中任一項之組合，其中該一或多種免疫檢查點抑制劑包含阻斷TIGIT之活性之免疫檢查點抑制劑。
  76. 如請求項 75之組合，其中該阻斷TIGIT之活性之免疫檢查點抑制劑係AB308、多凡單抗、艾替利單抗、歐司珀利單抗、替瑞利尤單抗或維博利單抗。
  77. 如請求項 76之組合，其中該阻斷TIGIT之活性之免疫檢查點抑制劑係AB308或多凡單抗。
  78. 如請求項 68至 77中任一項之組合，其中該至少一種額外治療劑包含一或多種靶向腺苷之胞外產生的劑，其選自由以下組成之群：A 2aR/A 2bR拮抗劑、CD73抑制劑及CD39抑制劑。
  79. 如請求項 78之組合，其中該一或多種靶向腺苷之胞外產生的劑選自由以下組成之群：AB598、艾魯美冷、艾露帕冷、他米那冷、檸檬酸咖啡因、艾瑪瑞冷、賽佛瑞冷或昆利司他。
  80. 如請求項 79之組合，其中該一或多種靶向腺苷之胞外產生的劑係艾魯美冷及/或昆利司他。
  81. 如請求項 68至 80中任一項之組合，其中該至少一種額外治療劑包含選自由以下組成之群的HIF-2α之抑制劑：貝珠替凡、ARO-HIF2、PT-2385及AB521。
  82. 如請求項 81之組合，其中該HIF-2α之抑制劑係AB521。
  83. 如請求項 68至 82中任一項之組合，其中該至少一種額外治療劑包含選自由以下組成之群的PARP之抑制劑：奧拉帕尼、盧卡帕尼及尼拉帕尼。
  84. 如請求項 68至 83中任一項之組合，其中該至少一種額外治療劑包含化學治療劑。
  85. 如請求項 84之組合，其中該化學治療劑包含吉西他濱(gemcitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、基於鉑、基於紫杉醇或基於蒽環黴素(anthracycline)之化學治療劑。
  86. 如請求項 85之組合，其中該化學治療劑選自由以下組成之群：順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、多柔比星(doxorubicin)、多西他賽(docetaxel)及太平洋紫杉醇(paclitaxel)。
  87. 如請求項 68至 86中任一項之組合，其中該至少一種額外治療劑包含放射療法。
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