CN104168897A - 用于治疗纤维肌痛和慢性疲劳综合征的(1r,4r)-6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺 - Google Patents

用于治疗纤维肌痛和慢性疲劳综合征的(1r,4r)-6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种包含(1r,4r)-6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺或其生理上可接受的盐的药物剂型，用于治疗纤维肌痛或慢性疲劳综合征。

Description

用于治疗纤维肌痛和慢性疲劳综合征的(1r,4r)-6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺
本发明涉及治疗纤维肌痛和慢性疲劳综合征，通过给药通式(I)的药理学活性化合物或其生理上可接受的盐
其中R为-H或-CH3。所述治疗有效用于治疗与纤维肌痛相关的疼痛和疲劳。
纤维肌痛综合征(FMS)为慢性、广泛分布的肌肉与骨骼疼痛和疲劳病症，估计影响2-4%的人口。FMS的特征为感官刺激的全身性加强的感觉。患有FMS的患者显示异常性疼痛(具有无害刺激的疼痛)和痛觉过敏(对疼痛刺激提高的敏感度)两种形式的疼痛感觉异常。由美国风湿病学学会标准定义的综合征涉及在身体的所有四个四分体中以及沿着脊柱存在疼痛超过3个月持续时间。此外，当触诊时，在18个"触痛点"中有11个诱出疼痛。除了肌肉疼痛和疲劳以外，许多患者通常发展睡眠和情绪病症(例如，焦虑、抑郁)。患者还显示压力相关症状的较高发病率。
慢性疲劳综合征(CFS)为特征在于深度疲倦或疲劳的衰弱病症。患有CFS的患者仅轻度身体活动就变得疲倦，并且必须通常以显著低于在发病前体能的活动水平来行动。除了疲劳的关键限定特征以外，CFS患者通常报道各种非特异性症状，包括虚弱、肌肉痛和疼痛、过度睡眠、不适、发烧、喉咙痛、触痛淋巴结、削弱的记忆和/或精神集中、失眠和抑郁。和患有FMS的患者一样，患有CFS的患者遭受紊乱的睡眠、局部触痛和扩散疼痛和疲劳的烦恼。
由于它们共同的症状，认为FMS和CFS相关。然而，它们表现不同的主要症状。而疼痛为患有FMS的患者报道的主要症状，疲劳为患有CFS的患者报道的主要症状。
本发明的一个目的是提供可用于治疗纤维肌痛和慢性疲劳综合征并且比起现有技术具有优点的药理学活性化合物。
通过专利权利要求的主题已实现该目的。
本发明涉及一种药物剂型，所述药物剂型包含通式(I)的药理学活性化合物或其生理上可接受的盐
，
其中R为-H或-CH3，
用于治疗纤维肌痛或慢性疲劳综合征。
图1显示静脉内给药(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐的媒介物对蓝斑神经元的自发活性的影响。
图2显示静脉内给药(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐对蓝斑神经元的自发活性的影响。
图3显示说明(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐对蓝斑神经元发放速率的抑制效果的剂量-效果曲线。
图4显示在诱导肌肉疼痛之前和之后，以及在用(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐或媒介物治疗后，肌肉的收回阈值。
图5显示当与媒介物相比时，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐对肌肉的收回阈值的影响的剂量响应分析。
图6显示在诱导肌肉疼痛之前和之后，以及在用(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐或媒介物治疗后，爪的收回阈值。
图7显示当与媒介物相比时，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐对爪收回阈值的影响的剂量响应分析。
出于本说明书的目的，纤维肌痛或慢性疲劳综合征应包括与纤维肌痛或慢性疲劳综合征相关的状况和症状，特别是由于纤维肌痛的疼痛和由于慢性疲劳综合征的疼痛。
当药物剂型用于治疗纤维肌痛或与纤维肌痛关联的状况时，纤维肌痛优选选自纤维肌炎、纤维织炎、肌纤维鞘炎、扩散肌筋膜疼痛综合征、原发性纤维肌痛、继发性纤维肌痛、纤维肌痛-纤维肌炎综合征、纤维肌炎-纤维肌痛综合征和肌肉风湿病。
当药物剂型用于治疗慢性疲劳综合征或与慢性疲劳综合征关联的状况时，慢性疲劳综合征优选选自慢性疲劳和免疫功能不良综合征、慢性疲劳病症、慢性疲劳-纤维肌痛综合征、肌痛脑脊髓炎、病毒后疲劳综合征、类似慢性感染单核细胞增多症的综合征和royal free disease。
本发明的药理学活性化合物由现有技术已知，并且可口服、经口、肠胃外、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鞘内、硬膜外、鼻内、经颊、直肠或局部给药，例如给药到皮肤、粘膜或眼中。化合物呈现止痛性质，并且特别适于治疗急性、内脏、神经性或慢性疼痛(参考，例如，WO 2004/043967和WO 2008/040481)。
WO 2008/040481公开了异常性疼痛。然而，异常性疼痛为许多疼痛状况的临床特征，例如神经性、复杂区域性疼痛综合征、疱疹后神经痛和偏头痛。因此，出现异常性疼痛不能指示纤维肌痛或慢性疲劳综合征。而是，由于纤维肌痛为复杂综合征，并非仅能基于存在异常性疼痛作诊断。纤维肌痛患者的关键症状为肌肉与骨骼疼痛。美国风湿病学学会提议的诊断标准包括广泛的疼痛与触诊18个指定的触痛点中的11个或更多个的触痛结合。对于完全诊断，必须考虑其它症状，例如疲劳、情绪紊乱和增加的压力行为。
对于用当前可用的止痛药治疗，慢性肌肉与骨骼疼痛状况在一定程度上保持难治愈。治疗纤维肌痛综合征和慢性疲劳综合征需要靶向不同症状的疗法，如本发明的药理学活性化合物。
除非明确另外说明，否则关于本发明的药理学活性化合物的所有剂量优选基于游离碱以重量当量剂量表述。
式(I)的药理学活性化合物选自：
，形式为游离碱或其生理上可接受的盐。
通式(Ia)的游离碱可分别系统地称为"1,1-(3-甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚(反式)"或"(1r,4r)-6’-氟-N-甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺"。
通式(Ib)的游离碱可分别系统地称为"1,1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚(反式)"或"(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺"。
本文使用的通式(I)的药理学活性化合物的定义包括(1r,4r)-6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺、其衍生物及其任何可能形式的立体异构体，从而特别是包括溶剂合物和多晶型物、盐(特别是酸式加成盐)和相应的溶剂合物和多晶型物。
通式(I)的药理学活性化合物可以游离碱形式或酸式加成盐形式存在，从而可使用能形成这样的加成盐的任何合适的酸。
例如通过与合适的酸反应，通式(I)的药理学活性化合物转化为相应的加成盐可采用本领域技术人员公知的方式实现。合适的酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸。盐形成优选在溶剂(例如，二乙醚、二异丙基醚、烷基乙酸酯、丙酮和/或2-丁酮)中实现。此外，三甲基氯硅烷的含水溶液也适于制备盐酸盐。
通式(I)的药理学活性化合物以治疗有效量包含在药物剂型中，即，在治疗纤维肌痛或慢性疲劳综合征中，对于每日给药药物剂型治疗有效的量。组成治疗有效量的量根据化合物、要治疗的状况、所述状况的严重性、要治疗的患者以及药物剂型设计为立即释放还是延迟释放而变化。
在一个优选的实施方案中，通式(I)的药理学活性化合物以使得药物剂型单一给药不导致任何止痛效果的量包含在药物剂型中，即，通式(I)的药理学活性化合物以对药物剂型的单一给药而言不足治疗的量包含在药物剂型中。然而，优选，每天一次或每天两次给药药物剂型最迟在第五天导致止痛效果，对于每天一次给药，更优选最迟在第四天，还更优选最迟在第三天。
在一个优选的实施方案中，在本发明的药物剂型中通式(I)的药理学活性化合物的含量为最多95重量%，更优选最多50重量%，但更优选最多25重量%，还更优选最多10重量%，甚至更优选最多5重量%，最优选最多1.0重量%，特别是最多0.5重量%。
在另一个优选的实施方案中，在本发明的药物剂型中通式(I)的药理学活性化合物的含量为至少0.001重量%，更优选至少0.005重量%，但更优选至少0.01重量%，还更优选至少0.05重量%，甚至更优选至少0.1重量%，最优选至少0.5重量%，特别是至少1.0重量%。
除非明确另外说明，否则在本发明的含义中，指示"重量%"表示相应的成分的重量/药物剂型的总重量。在药物剂型为包衣膜或被包封介质包封的情况下，该包封介质不含任何量的通式(I)的药理学活性化合物并且围绕进而含有总量的通式(I)的药理学活性化合物的核，指示"重量%"表示相应的成分的重量/形成所述核的组合物的总重量。
当药物剂型为包封的或膜包衣时，通式(I)的药理学活性化合物优选均匀分布在药物剂型的核中。优选，包封介质或膜包衣不含任何通式(I)的药理学活性化合物。
优选，本发明的药物剂型用于每天一次或每天两次给药。
本发明的药物剂型优选适用于每天一次给药并且按优选10 μg-190 μg、或150 μg-800 μg或1,000 μg，或多于190 μg的剂量含有通式(I)的药理学活性化合物。
在一个优选的实施方案中，通式(I)的药理学活性化合物的剂量优选在10 μg-180 μg范围，优选在12.5 μg-150 μg范围，更优选在15 μg-120 μg范围，还更优选在17.5 μg-100 μg范围，但更优选在20 μg-90 μg范围，最优选在25 μg-80 μg范围，特别是在30 μg-75 μg范围。
在另一个优选的实施方案中，本发明的剂型以150 μg-800 μg，优选多于190 μg-800 μg，更优选多于190 μg-1,000 μg或1,100 μg的剂量含有通式(I)的药理学活性剂。
在一个优选的实施方案中，通式(I)的药理学活性剂的剂量优选在200 μg-800 μg或1,000 μg范围，优选在210 μg-750 μg范围，更优选在220 μg-700 μg范围，还更优选在230 μg-650 μg范围，但更优选在240 μg-600 μg范围，最优选在250 μg-550 μg范围。
在一个优选的实施方案中，通式(I)的药理学活性剂的剂量在200 μg-600 μg范围。在一个优选的实施方案中，通式(I)的药理学活性剂的剂量在300 μg-500 μg范围。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型适用于口服给药。给药本发明的药物剂型的合适备选路径包括但不限于阴道和直肠给药。
优选，预期本发明的药物剂型每天一次给药。
出于本说明书的目的，"每天一次给药" (sid，OD)优选指药物剂型适用于根据以下服法给药，所述服法包括给药本发明的第一药物剂型和随后给药本发明的第二药物剂型，其中在约48小时的时间间隔期间给药第一和第二药物剂型二者，但是其中，在已给药第一药物剂型后，第二药物剂型不早于18小时给药，优选不早于20小时，更优选不早于22小时，特别是约24小时后。
技术人员充分意识到给药服法"每天一次"可如下实现：通过在特定的时间点给药含有全部量的待给药的通式(I)的药理学活性化合物的单一药物剂型，或者，在所述特定的时间点给药多个剂量单位，即，两个、两个、三个或更多个剂量单位，所述多个剂量单位的总和含有全部量的待给药的通式(I)的药理学活性化合物，其中单个剂量单位适用于同时给药或在短的时间段内给药，例如，在5、10或15分钟内。
优选，本发明的药物剂型提供立即释放通式(I)的药理学活性化合物。药物剂型特别设计为根据欧洲药典提供体外立即释放通式(I)的药理学活性化合物。当药物剂型例如包覆有可溶于胃液的包衣时，优选在这些包衣已溶解后监测释放动力学。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型为整体式的。
在另一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型包含被包衣或被包封材料围绕的核。在一个优选的实施方案中，核为液体，通式(I)的药理学活性化合物分散(优选溶解)于该液体中。
在制备本发明的药物剂型的过程中，本发明的化合物的合适添加剂和/或辅助物质均为专业人员已知的来自获得盖伦制剂的现有技术的物质。要采用的这些辅助物质及其量的选择取决于药物剂型要以口服、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、经颊还是局部给药。片剂、可咀嚼片剂、包衣片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、汁或糖浆形式的药物剂型适于口服给药，而溶液剂、混悬剂、容易重组的干制剂和喷剂适于肠胃外、局部和吸入给药。用于直肠的栓剂为另一可能性。
用于口服给药形式的辅助物质和添加剂的实例为崩解剂、润滑剂、粘合剂、填料、脱模剂、任选的溶剂、矫味剂、糖，特别是载体剂、稀释剂、染料、抗氧化剂等。对于栓剂，尤其可使用蜡和脂肪酸酯，而对于肠胃外给药形式，可使用载体物质、防腐剂、悬浮助剂等。
辅助物质可为例如：水、乙醇、2-丙醇、甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、糖蜜、淀粉、改性淀粉、明胶、山梨糖醇、肌醇、甘露醇、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸纤维素、虫胶、鲸蜡醇、聚乙烯基吡咯烷酮、石蜡、蜡、天然存在的和合成的胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、饱和及不饱和的脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸酯钠、食用油、芝麻油、椰油、落花生油、大豆油、卵磷脂、乳酸钠、聚氧乙烯和聚氧丙烯脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、山梨酸、苯甲酸、柠檬酸、抗坏血酸、鞣酸、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氧化镁、氧化锌、二氧化硅、氧化钛、二氧化钛、硫酸镁、硫酸锌、硫酸钙、苛性钾、磷酸钙、磷酸二钙、溴化钾、碘化钾、滑石、高岭土、果胶、交聚维酮、琼脂和膨润土。
借助药物配制的现有技术公知的手段、装置、方法和过程，制备药物制剂和药物组合物，例如在例如" Remington's Pharmaceutical Sciences"，A. R. Gennaro编辑，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa. (1985)，特别是在第8部分，第76-93章中描述。
因此，例如，对于固体药物剂型，例如片剂，药理学活性化合物或一种其生理上可接受的盐，可连同药物载体(例如，常规的片剂组成，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸镁、磷酸二钙或药学上可接受的胶)和药物稀释剂(例如，水)粒化，以形成均质分布的包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的固体组合物。均质分布此处应理解为是指活性化合物在整个组合物中均匀分布，使其可容易地分成具有相同活性的单位剂型，例如片剂、丸剂或胶囊剂。随后将固体组合物分成单位剂型。本发明的药物制剂或本发明的组合物的片剂或丸剂还可采用另一种方式包衣或混配，以提供延迟释放的剂型。合适的包衣组合物尤其是聚合酸以及聚合酸与例如虫胶、鲸蜡醇和/或乙酸纤维素等材料的混合物。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型提供形式为自-(微)乳化药物递送系统、固体溶液、纳米颗粒、环糊精复合物、脂质体、胶束、微粉化和/或无定形状态的通式(I)的药理学活性化合物。
概括地，水溶性差的药物制剂的选项包括结晶固体、无定形和脂质制剂。
药理学活性化合物从结晶制剂的溶解速率可通过粒径降低而提高，从而提高用于溶解的表面积，例如，通过药理学活性化合物的常规微粉化，到达约2-5 μm的粒径。在一些情况下，这并不充分，而且应用纳米晶体技术。纳米晶体显示100-250 nm的粒径，其可通过球磨或致密气体技术得到。
固体溶液提供在聚合物中固定的无定形状态的药理学活性化合物。无定形溶液可含有表面活性剂和聚合物，从而在与水接触时在分散期间提供表面活性。使用多种技术(例如喷雾干燥和熔体挤出)可形成固体溶液。
呈现不同特性的脂质制剂可用于分散和形成胶束溶液，包括简单的溶液和自乳化药物递送系统(SEDDS)。取决于赋形剂，一些要求消化(例如，简单的油性液体)，其它的可容易吸收而没有消化。
优选，通式(I)的药理学活性化合物在基质中分子分散。
在一个优选的实施方案中，通式(I)的药理学活性化合物在非结晶基质中分子分散。
在另一个优选的实施方案中，通式(I)的药理学活性化合物在非无定形基质中分子分散。
在一个优选的实施方案中，药物剂型还含有表面活性剂。优选，表面活性剂包含在其中分散(优选分子分散)有通式(I)的药理学活性化合物的基质。
在一个优选的实施方案中，药物剂型含有表面活性剂。在另一个优选的实施方案中，药物剂型含有两种或更多种表面活性剂的混合物。
在一个优选的实施方案中，表面活性剂用作O/W乳化剂。在另一个优选的实施方案中，表面活性剂用作W/O乳化剂。
优选，药物剂型含有亲水-亲油平衡(HLB)为至少10或至少11的表面活性剂。更优选，亲水-亲油平衡(HLB)为至少12或至少13。最优选，亲水-亲油平衡(HLB)在14-16范围。
优选，表面活性剂的亲水-亲油平衡(HLB)为最多30，更优选最多28，还更优选最多26，但更优选最多24，甚至更优选最多22，最优选最多20，特别是最多18。
在另一个优选的实施方案中，表面活性剂的亲水-亲油平衡(HLB)为至少27，更优选至少29，还更优选至少31，但更优选至少33，甚至更优选至少35，最优选至少37，特别是至少39。
在一个优选的实施方案中，表面活性剂的HLB值为10±3.5，更优选10±3，还更优选10±2.5，但更优选10±2，甚至更优选10±1.5，最优选10±1，特别是10±0.5。在另一个优选的实施方案中，表面活性剂的HLB值为12±3.5，更优选12±3，还更优选12±2.5，但更优选12±2，甚至更优选12±1.5，最优选12±1，特别是12±0.5。在再一个优选的实施方案中，表面活性剂的HLB值为14±3.5，更优选14±3，还更优选14±2.5，但更优选14±2，甚至更优选14±1.5，最优选14±1，特别是14±0.5。在另一个优选的实施方案中，表面活性剂的HLB值为15±3.5，更优选15±3，还更优选15±2.5，但更优选15±2，甚至更优选15±1.5，最优选15±1，特别是15±0.5。在又一个优选的实施方案中，表面活性剂的HLB值为16±3.5，更优选16±3，还更优选16±2.5，但更优选16±2，甚至更优选16±1.5，最优选16±1，特别是16±0.5。在另一个优选的实施方案中，表面活性剂的HLB值为18±3.5，更优选18±3，还更优选18±2.5，但更优选18±2，甚至更优选18±1.5，最优选18±1，特别是18±0.5。
表面活性剂可为离子型、两性或非离子型。
在一个优选的实施方案中，药物剂型含有离子表面活性剂，特别是阴离子表面活性剂。
合适的阴离子表面活性剂包括但不限于硫酸酯，例如月桂基硫酸酯钠(十二烷基硫酸酯钠，例如，Texapon? K12)、十六烷基硫酸酯钠(例如，Lanette E?)、十六烷基十八烷基硫酸酯钠、十八烷基硫酸酯钠、二辛基磺基琥珀酸酯钠(多库酯钠)；和它们的相应的钾盐或钙盐。
优选，阴离子表面活性剂具有通式(II-a)
CnH2n+1O-SO3 - M+       (II-a)，
其中n为8-30的整数，优选10-24，更优选12-18；和M选自Li+、Na+、K+、NH4 +、1/2 Mg2+和1/2 Ca2+。
其它合适的阴离子表面活性剂包括胆酸的盐，包括甘氨胆酸钠(例如，Konakion? MM，Cernevit?)、牛磺胆酸钠和相应的钾盐或铵盐。
在另一个优选的实施方案中，药物剂型含有非离子表面活性剂。合适的非离子表面活性剂包括但不限于
- 可为直链或支化的脂肪醇，例如鲸蜡醇、硬脂醇、十六烷基十八烷醇、2-辛基十二烷-1-醇和2-己基癸-1-醇；
- 甾醇，例如胆固醇；
- 脱水山梨糖醇的部分脂肪酸酯，例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯和脱水山梨糖醇三油酸酯；
- 聚氧乙烯脱水山梨糖醇的部分脂肪酸酯(聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-脂肪酸酯)，优选聚氧乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸二酯或聚氧乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸三酯；例如，单-和三-月桂基、棕榈基、硬脂基和油酰基酯，例如以名称"polysorbat"已知并且以商品名"Tween"市售可得的类型，包括Tween? 20 [聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯]、Tween? 21 [聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单月桂酸酯]、Tween? 40 [聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯]、Tween? 60 [聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯]、Tween? 65 [聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三硬脂酸酯]、Tween? 80 [聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯]、Tween 81 [聚氧乙烯(5)脱水山梨糖醇单油酸酯]和Tween? 85 [聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三油酸酯]；优选通式(II-b)的聚氧乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯
(II-b)
其中(w+x+y+z)在15-100范围，优选16-80，更优选17-60，还更优选18-40，最优选19-21；
和亚烷基为包含6-30个碳原子，更优选8-24个碳原子，最优选10-16个碳原子的任选不饱和的亚烷基；
- 聚氧乙烯甘油脂肪酸酯，例如分子量在200-4000 g/mol范围的甘油的单酯、二酯和三酯及聚乙二醇的二酯和单酯的混合物，例如，聚乙二醇甘油辛酰基癸酸酯、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇甘油可可脂、聚乙二醇甘油亚油酸酯、聚乙二醇-20-甘油单硬脂酸酯、聚乙二醇-6-甘油辛酰基癸酸酯、聚乙二醇甘油油酸酯；聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯(例如，Cremophor? RH 40)和聚乙二醇甘油蓖麻酸酯(例如，Cremophor? EL)；
- 聚氧乙烯脂肪酸酯，所述脂肪酸优选具有约8-约18个碳原子，例如，聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、12-羟基硬脂酸的聚氧乙烯酯，例如以商品名"Solutol HS 15"已知和市售可得的类型；优选根据通式(II-c)
CH3CH2-(OCH2CH3)n-O-CO-(CH2)mCH3      (II-c)
其中n为6-500的整数，优选7-250，更优选8-100，还更优选9-75，但更优选10-50，甚至更优选11-30，最优选12-25，特别是13-20；和
其中m为6-28的整数；更优选6-26，还更优选8-24，但更优选10-22，甚至更优选12-20，最优选14-18，特别是16；
- 聚氧乙烯脂肪醇醚，例如，聚乙二醇十六烷基硬脂基醚、聚乙二醇月桂基醚、聚乙二醇油酰基醚、聚乙二醇硬脂基醚；
- 聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)；
- 蔗糖的脂肪酸酯；例如，蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖二油酸酯、蔗糖二棕榈酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单油酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单肉豆蔻酸酯和蔗糖单月桂酸酯；
- 聚甘油的脂肪酸酯，例如，聚甘油油酸酯；
- α-生育酚琥珀酸酯的聚氧乙烯酯，例如，D-α-生育酚-PEG-1000-琥珀酸酯(TPGS)；
- 聚乙二醇化的甘油酯，例如已知并且以商品名"Gelucire 44/14"、"Gelucire 50/13和"Labrasol"市售可得的类型；
- 天然或氢化的蓖麻油和环氧乙烷的反应产物，例如已知并且以商品名"Cremophor"市售可得的各种液体表面活性剂；和
- 多官能醇的部分脂肪酸酯，例如甘油脂肪酸酯，例如，单-和三-月桂基、棕榈基、硬脂基和油酰基酯，例如甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯，例如，甘油基单油酸酯40，已知并且以商品名"Peceol"市售可得；甘油二山嵛酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油单亚油酸酯；乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单棕榈酰硬脂酸酯、五赤藓醇单硬脂酸酯。
在一个优选的实施方案中，表面活性剂的含量为至少0.001重量%或至少0.005重量%，更优选至少0.01重量%或至少0.05重量%，还更优选至少0.1重量%，至少0.2重量%，或至少0.3重量%，但更优选至少0.4重量%，至少0.5重量%，或至少0.6重量%，特别是至少0.7重量%，至少0.8重量%，至少0.9重量%，或至少1.0重量%，基于药物剂型的总重量。
在另一个优选的实施方案中，特别是当药物剂型含有包封的核时，表面活性剂的含量为至少10重量%，更优选至少15重量%，还更优选至少20重量%，但更优选至少25重量%，特别是至少30重量%，基于形成核的组合物的总重量。在一个优选的实施方案中，表面活性剂的含量优选0.1重量%-95重量%，更优选1重量%-95重量%，还更优选5重量%-90重量%，但更优选10重量%-80重量%，最优选20重量%-70重量%，特别是30重量%-75重量%，基于形成核的组合物的总重量。
在一个特别优选的实施方案中，
- 药物剂型用于给药哺乳动物，优选给药人，更优选给药雌性；和/或
- 药物剂型用于给药成人(即， 18岁或以上年龄的人)，优选老年患者(即，至少65，或至少70，或至少75或至少80岁年龄的人)；和/或
- 纤维肌痛选自纤维肌炎、纤维织炎、肌纤维鞘炎、扩散肌筋膜疼痛综合征、原发性纤维肌痛、继发性纤维肌痛、纤维肌痛-纤维肌炎综合征、纤维肌炎-纤维肌痛综合征和肌肉风湿病。
在另一个优选的实施方案中，
- 药物剂型含有多于190 μg量的药理学活性化合物，和/或
- 药物剂型用于每天两次给药。
本发明的另一方面涉及一种治疗纤维肌痛或慢性疲劳综合征的方法，所述方法包括对有需要的受试者给药药理学有效量的通式(I)的药理学活性化合物或其生理上可接受的盐；优选口服给药本发明的药物剂型。
以下实施例进一步说明本发明，但是不应看作是限制其范围。
实施例1
遭受纤维肌痛的患者报道提高的压力发病率。充分确立的是，急性压力暴露可提高来自去甲肾上腺素蓝斑(LC)神经元的排放活性和降肾上腺素释放。LC含有哺乳动物脑中去甲肾上腺素神经元的最大聚集体。慢性暴露于压力可改变LC神经元对随后压力暴露的响应。预期能抑制LC内排放活性在LC内的化合物适用于治疗与压力相关的症状。
在急性治疗后，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐对大鼠的LC神经元的自发活性诱出抑制效果。抑制是完全的，并且由剂量-效果曲线估计，ED50值为8.08 ± 0.87 μg/kg i.v. (累积剂量)。
方法：
实验均在重265-313 g的雄性白化体Sprague-Dawley大鼠中进行。使动物保持在标准实验室条件下(21℃，12小时亮/暗周期，在8:00 AM照亮，食物和水随意)。尽力使得动物痛苦最小化，并且使用尽可能少的动物数量。动物使用程序符合欧洲伦理标准(86/609-EEC)和西班牙法律(RD1201/2005)关于实验室动物的护理和使用。实验方案由Cádiz大学的动物实验委员会审查和批准，并且遵从疼痛伦理指导研究国际协会(International Association for the Study of Pain Ethical Guidelines)。
大鼠用水合氯醛(400 mg/kg i.p.)麻醉；随后，将套管插入气管中，将右颈静脉插入套管，用于全身性i.v.注射麻醉药和药物。给予补充剂量的麻醉药，以防止任何疼痛反应以收聚后爪。使用加热垫，使体温保持在37℃。将大鼠放置在立体定位框中，其头与水平面(鼻子下)成15°角。为了靠近蓝斑，使颅骨暴露，钻洞(约3 mm直径)，用于在距离中线1.1 mm侧部并且在小脑之上人字形(lamboid)囟门后面3.7 mm插入记录电极。仔细除去在小脑之上的硬脑膜。
为了研究(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐对蓝斑神经元的体内急性影响，对于(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐进行剂量-效果曲线。以2分钟间隔注射，提高剂量，直至达到最大效果。此外，研究用于溶解(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐的媒介物对蓝斑神经元活性的可能的作用。为了该目的，遵照用于研究(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐的效果的相同方案。
蓝斑神经元的体内电流生理学记录：
记录电极为填充有Pontamine Sky Blue在0.5%乙酸钠中的2%溶液的Omegadot单料筒玻璃微量移液管，并且突变回到1-2.5 μm的端部直径。将来自电极的细胞外信号放大，在示波器上区别和监测，还利用音频监测器。将区别的峰信号馈给到PC，并且使用计算机软件(CED micro 1401界面和Spike2软件，Cambridge Electronic Design，U.K.)处理。在低于硬脑膜表面5.5-6.0 mm遇到蓝斑神经元，恰好在相对沉默区域(相应于第四脑室)的前侧(ventral)，并且在第五颅神经的中脑核的神经元(其可通过抑制下颌骨而激活)的内侧(medial)。通过标准准则鉴定蓝斑神经元，其包括：长持续时间作用电位(> 2 ms)；以规则的节律自发发放；缓慢的发放速率；和具有长时间正-负波形的特征峰信号。在任何药物给药之前至少2分钟，记录基础发放速率。在每一只动物中，通过药理学研究仅一个去甲肾上腺素蓝斑细胞。
表1：给药(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐的方案：
*剂量用十进位数字在图2和表2中表述。
还采用该给药方案来研究媒介物对(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐的影响。
数据和统计分析：
频率用赫兹(Hz)表述，并且发放速率的变化用基线发放速率(定义为0%)的百分比表述。分析剂量-浓度-效果曲线，以与对数三参数方程最佳非线性拟合：E = Emax [A]n / (ED50 n + [A]n)，其中[A]为(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐的i.v.剂量，E为对由A诱导的发放速率的效果；Emax为在“无限”剂量(100 %)下的最大百分比变化；ED50为诱出50 %的Emax的有效剂量；n为剂量-响应曲线的斜率系数。通过使用计算机程序Graphd Prism (版本3.0；GraphPad Software，Inc.)分析实验数据。借助变量的单程重复测量分析(ANOVA)评价统计显著性，以研究化合物对自发发放速率的影响。为了分析在药物给药前后的发放速率，使用不成对的斯氏t检验。认为显著性水平是p < 0.05。数据按平均值± S.E.M来报道。
结果：
a) 媒介物的急性给药对蓝斑神经元活性的影响(步骤1)：
媒介物给药不改变蓝斑神经元的自发活性(F(4,29)=1.24，p > 0.05，单程重复测量ANOVA；n=5；图1)。
图1显示静脉内给药(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐的媒介物对蓝斑神经元的自发活性的影响。符号代表平均值 ± S.E.M。注意到(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐的媒介物不改变自发活性。水平虚线代表基线单位活性。
b) 急性给药(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐对蓝斑神经元的发放活性的影响(步骤2)：
给药(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐以剂量-依赖性方式抑制蓝斑神经元的自发活性(F(4,29)=3.75，p < 0.0001，单程重复测量ANOVA；n=5；图2，图3，表2)。在所有测试的细胞中实现完全抑制，由剂量-效果曲线估计，平均ED50值为8.08 ± 0.87 μg/kg i.v. (累积剂量；n=5)。
图2显示静脉内给药(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐对蓝斑神经元的自发活性的影响。符号代表平均值 ± S.E.M.。水平虚线代表基线单位活性。
表2：(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐(="药物")的累积剂量对蓝斑神经元的自发活性的影响。数据按平均值± S.E.M频率(Hz)和按基础发放速率的百分比降低来表述。
图3显示剂量-效果曲线，说明(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐对蓝斑神经元发放速率的抑制效果。符号代表距离基础发放速率的降低百分比的平均值 ± S.E.M。水平轴代表以2分钟间隔i.v. 给药的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐的累积剂量。
结论：
以上实验结果指示，在急性治疗中，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐对蓝斑神经元的自发活性诱出抑制效果。(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐达到的抑制是完全的，并且由剂量-效果曲线估计，ED50值为8.08 ± 0.87 μg/kg i.v. (累积剂量)。
实施例2
肌肉与骨骼疼痛为纤维肌痛的标志。由K. A. Sluka已开发一种模式，其对于人的肌肉与骨骼来源的疼痛具有较大的表面有效性。
该模式的特征为由重复肌内酸注射诱导的健康肌肉(原发性)皮肤(继发性)的痛觉过敏。
方法：
实验程序：
对重250-350 g的成年Sprague-Dawley大鼠实施实验，将它们圈养在透明的塑料笼子中，可以自由接近食物和水，采用12小时亮-暗周期。所有实验程序通过衣阿华大学的动物护理和使用委员会批准。
非炎性肌肉疼痛：
所有大鼠用2%-3%异氟烷麻醉。左腓肠肌注射100 μL pH 4.0盐水，5天间隔。在第二次注射酸性盐水24小时后，测量爪和肌肉的机械收回阈值。
行为测试：肌肉的机械收回阈值
让大鼠习惯房间20分钟。在测试前，让大鼠习惯看护者的手套2天，每天2次，每次5分钟。为了测试肌肉收回阈值，将大鼠放置在看护者的手套中，用镊子设备挤压腓肠肌，直至后肢收回。这样重复三次，取平均，得到肌肉收回阈值。
行为测试：爪的机械收回阈值
让大鼠习惯房间20分钟，在测试前，让大鼠在升高的丝网底上习惯测试的透明塑料笼15分钟，经2天。为了测试爪的机械收回阈值，向同侧和对侧爪二者施用具有1-210 mN弯曲力的校准的von Frey细丝。每一个细丝施用约1 s，足以弯曲细丝。每一个细丝施用两次，正响应为一次收回。一旦发现正响应，测试引起正响应的细丝上面和下面的细丝。如果有来自上面的细丝的正收回，而没有来自下面的细丝的收回，则确立证实收回阈值。产生收回的最低收回力记录为阈值。爪的机械收回阈值的降低解释为爪的皮肤痛觉过敏。
在非炎性肌肉疼痛的动物模式中，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐对疼痛行为的影响：
测试四种剂量的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐(1、3、10、30 μg/kg)和媒介物(10% DMSO/ 5% Cremophor EL/ 85% 葡萄糖溶液5%)对肌肉疼痛的非炎性模式的影响。该模式诱导后24小时，测量爪和肌肉的收回阈值。一旦确立收回阈值降低，对大鼠腹膜内注射一种剂量的化合物(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐或媒介物。随后在注射药物后15分钟、30分钟、1小时或2小时，测试大鼠的收回阈值。通过在实验后直接穿刺心脏除去血液，并且在锂-肝素管中收集。在4?C下，将血液在2375 g下离心10分钟，收集血浆，并且在-20?C下储存。
统计分析：
8只大鼠的组用于每一个剂量，除了3 μg/kg剂量的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐，其具有7只大鼠。
重复测量ANOVA比较收回阈值在不同时间之间和组之间的差异。事后比较(post-hoc)检验比较使用Tukey测试的组之间的差异。计算爪或肌肉的收回阈值的总体变化作为曲线(同侧)下面积，以产生剂量-响应分析。单程ANOVA然后事后比较Tukey检验，检查组之间在单独时间段的差异，并检查面积。P<0.05认为是统计上显著的。数据以带有SEM的平均值呈现。
结果：
肌肉收回阈值：
在第二次注射酸性盐水后24小时，在所有组中，爪的收回阈值在两种侧向上显著降低(图4)。在用药物或媒介物治疗后，在同侧和对侧二者，在组之间存在显著差异。在同侧递送后30分钟、1小时和2小时，和在对侧递送后30分钟和1小时，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐的最高剂量显著大于媒介物。
图4显示在诱导肌肉疼痛前后，和用(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐或媒介物治疗后，肌肉的收回阈值。图的每一个点代表平均值±平均值标准误差(SEM)；每组的动物数量=7-8 (* p<0.05)。
当分析剂量-响应关系时，当与媒介物、1 μg/kg和3 μg/kg (1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐相比时，30 μg/kg (1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐组提高肌肉的收回阈值(图5)。
图5显示当与媒介物相比时，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐的效果的剂量响应分析。计算2小时测试时段的曲线下面积用于分析。
爪收回阈值：
在第二次注射酸性盐水后24小时，在所有组中，爪的收回阈值在两个侧向上显著降低。然而，当与媒介物相比时，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐不显著提高爪的收回阈值(图6)。在最高剂量的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐之后，存在朝向提高爪的收回阈值的趋势。使用最高剂量的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐，在5/8动物中存在提高，显示同侧收回阈值提高到正常的未受损伤的范围内。
图6显示在诱导肌肉疼痛前后，和用(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐或媒介物治疗后，爪的收回阈值。图的每一个点代表平均值±平均值标准误差(SEM)；每组的动物数量=7-8 (* p<0.05)。
剂量-响应分析类似地显示与媒介物对照相比，使用(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐的收回阈值非显著变化(图7)。
图7显示当与媒介物相比时，对于(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐的效果的剂量响应分析。计算2小时测试时段的曲线下面积用于分析。图的每一个点代表平均值±平均值标准误差(SEM)；每组的动物数量=7-8 (* p<0.05)。
结论
这些结果显示，在慢性肌肉疼痛模式中，化合物(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐剂量依赖性地降低肌肉痛觉过敏。
(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐显示朝向对由慢性肌肉疼痛诱导的继发性皮肤痛觉过敏有效果的趋势。

Claims (9)

1. 一种药物剂型，所述剂型包含通式(I)的药理学活性化合物或其生理上可接受的盐
，
其中R为-H或-CH3，
用于治疗纤维肌痛或慢性疲劳综合征。
2. 权利要求1的药物剂型，其中所述药理学活性化合物为(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺或其生理上可接受的盐。
3. 权利要求1或2的药物剂型，其中所述纤维肌痛选自纤维肌炎、纤维织炎、肌纤维鞘炎、扩散肌筋膜疼痛综合征、原发性纤维肌痛、继发性纤维肌痛、纤维肌痛-纤维肌炎综合征、纤维肌炎-纤维肌痛综合征和肌肉风湿病。
4. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其用于每天一次或每天两次给药。
5. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其用于口服给药。
6. 权利要求5的药物剂型，其选自片剂、可咀嚼片剂、包衣片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、汁或糖浆。
7. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其用于对哺乳动物给药，优选对人给药。
8. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其用于对成人给药。
9. 权利要求8的药物剂型，其中所述成人为老年患者。
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