DE2146336A1 - Nichtdeckelnde Tabletten mit einem hohen Gehalt an Pralidoximjodid, -chlorid oder methosulfat - Google Patents

Description

PHN. 5 165 Va/hr

Dfp!.-!ng. HORST AUER 2U6336 Anmelder: NXTH-Li/J¹ CLCEIÄUIPENFABBIEKEN

Akte: PHN- 5165 Anmeldung vo*t 15· Sept. 1971

"Nichtdeckelnde Tabletten mit einem hohen Gehalt an Pralidoximjodid, -chlorid oder -methosulfat"

Pralidoximjodid (N-Methyl-2-aldoximopyridiniumjodid), Pralidoximchlorid und Pralidoximmethosulfat sind orale Mittel zur Verhütung der schädlichen Folgen von Nervengiften. Sie werden in Form von Tabletten angewandt.

Die effektive Dosis dieser Mittel ist etwa 2000 mg.

Um die Anzahl einzunehmender Tabletten

möglichst zu beschränken, ist es erforderlich, dass diese Tabletten einen sehr hohen Wirkstoffgehalt auf-

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weisen. Die Anwendung von Füll- und Trägerstoffen soll dabei möglichst vermieden werden. Da die Anwendung von Klebmitteln und einer Anzahl anderer Hilfsstoffe unbedingt notwendig ist, werden die Tabletten maximal etwa 70 - 90 Gew.% an Wirkstoff enthalten.

Die Herstellung von Tabletten mit einem Gehalt von 70 - 90 Gew.% an Wirkstoff führte, wie gefunden wurde, zu einem hohen Ausschussprozentsatz, was darauf zurückzuführen ist, dass die Tabletten sofort nach der Herstellung oder einige Minuten danach zerfallen (Deckeln). Die Tabletten wurden auf übliche Weise hergestellt: Benetzen des zu tablettierenden Wirkstoffes mit einer Lösung eines Klebmittels, Granulieren der feuchten Masse, Trocknen, Zerkrümeln der getrockneten und zusammengeklumpten Masse, Zusetzen von Gleit- und anderen Hilfsmitteln zum Tablettieren, Tablettieren und gegebenenfalls anschliessend Lackieren. Anfänglich nahm man an, dass das Deckeln durch die Wahl anderer Hilfsstoffe verhindert werden könnte; es stellte sich aber heraus, dass dies nicht der Fall war.

Beim Gebrauch der Tabletten ergibt sich

ein Problem ganz anderer Art. Der Gehalt der erwähnten Verbindungen im Blut ist erst etwa drei Stunden nach Verabreichung maximal. Es kann dann bereits zu spät

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sein, die schädlichen Folgen der Einatmung von NorvpogiftPii zu verhüten.

Es wurde nun gefunden, dass es möglich

ist, durch Anwendung einer an sich einfachen, jedoch nicht auf der Hand liegenden, Massnahme nichtdeckelnde Tabletten mit einem Wirkst offgehalt von mehr als 70 Gow. °o herzustellen. Ueberra sehenderweise wurde ferner gefunden, dass mit den durch das Verfahren nach der Erfindung hergestellten Tabletten die maximale Konzentration im Blut viel schneller als mit den bereits bekannten Tabletten erreicht wird.

Im Gegensatz zu den üblichen Auffassungen haben die Vorsuclic, die zu der Erfindung geführt haben, ergeben, dass es für die Herstellung nichtdockelnder Tabletten wichtig ist, dass die Teilchen— grösse des zu verarbeitenden Wirkstoffes möglichst klein ist. Es hat sich als unmöglich erwiesen, mit den bekannten Hilfsmitteln nichtdeckelnde Tablette herzustellen, wenn der Wirkstoff aus dem üblichen kristallinen Pulver besteht. Es wurde z.B. gefunden, dass es nahezu unmöglich ist, mit Pulver mit einer mittleren Teilchengrösse von mehr als -!+20 ₇um nichtdeckelnde Tabletten herzustellen. Eine Verbesserung in dieser Hinsicht wird auch nicht erhalten, wenn dem zu tablettierenden Gemisch käuflich erhältliche Tablettierungshilfsmittel zugesetzt werden, wie

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Methylcellulose, das bekanntlich dem Deckeln entgegenwirkt .

Es stellte sich jedoch heraus, dass, ohne dass sich dies erklären liess, Pulver des Wirkstoffes mit einer mittleren. Teilchengrösse von weniger als I50 /um sich besonders gut zu einer nichtdeckelnden Tablette verarbeiten lässt. Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird Pulver verwendet, dessen mittlere Teilchengrösse zwischen 20 und 50 ,um liegt.

Teilchen mit einer nach der Erfindung

gewünschten Feinheit lassen sich leicht mit bestehenden Mahlvorrichtungen, z.B. Hammer- oder Stiftmühlen, erhalten. In der Regel ist eine Stiftmühle zu bevorzugen .

Das Pulver kann durch an sich bekannte Verfahren zu Tabletten verarbeitet werden. Ein besonders günstiges Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass das Pulver mit einer mittleren Teilchengrösse zwischen 10 und I50 /um mit einer Lösung eines Klebmittels benetzt wird. Diese Lösung besteht vorzugsweise aus einer nichtwässrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (PVP). Als Lösungsmittel für das PVP wird z.B. 96$iger oder absoluter Alkohol verwendet. Dann wird die feuchte Masse dadurch granuliert, dass sie durch ein Sieb hindurchgerieben wird,

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wonach die feuchten, weichen Körner bei 50⁰C 3 Stunden lang getrocknet werden.

Die erhaltenen Kuchen werden anschliessend gebrochen und durch ein etwas feineres Sieb hindurchgerieben. Dem auf diese Weise erhaltenen Granulat werden anschliessend z.B. Gleitmittel, wie Calcium— oder Magnesiumstearat oder Talk, und/oder die Porosität der Tablette steigernde Stoffe, z.B. SiO„, und/oder die innere Festigkeit der Tablette steigernde Stoffe, z.B. Methylcellulose oder Carboxymethylcellulose, zugesetzt.

Beim Zusammensetzen einer Tablette

nach der Erfindung soll davon ausgegangen werden, dass die Tablette im Magen zerfallen muss. Das Klebmittel soll daher nicht säurebeständig sein. Da der Wirkstoff sich in einem wässrigen Milieu schnell verfärbt, ist es ferner wichtig, dass das Klebmittel auch in einem nichtwässrigen Milieu, z.B. Alkohol, gut löslich ist. Polyvinylpyrrolidon entspricht diesen beiden Bedingungen und wird aus diesen Gründen vorzugsweise verwendet.

Die Klebmittelmenge braucht keine

besonderen Anforderungen zu erfüllen. Im allgemeinen ist, je nach den Eigenschaften des Klebmittels, eine Menge von 3 - 15$ genügend. Ferner ist in der Regel 1 - 5% eines Gemisches von Gleitmitteln und anderen

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Hilfsstoffen genügend. Zur Verbesserung des Zusammenhalts der Tablette empfiehlt es sich, den Bestandteilen 10 - 25$ eines Bindemittels zuzusetzen. Für diesen Zweck eignet sich insbesondere Methylcellulose oder Carboxymethylcellulose.
AUSFUEHRUNGSBEISPIEL

Bei der Herstellung von 1000 Tabletten

mit einem Gewicht von je etwa 5OO mg wurde wie folgt verfahren:

400 g Pralidoximmethosulfat wurden in einer Stiftmühle 1 Minute gemahlen, bis Teilchen mit einer mittleren Teilchengrösse zwischen 40 und 50 /um entstanden waren. Das feine Pulver wurde mit 250 ml einer 10 gew.^igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in 96$igem Aethanol gemischt, wobei der Lösung 2 g Zitronensäure zugesetzt waren, um das Auftreten von Farbänderungen in dem Pralidoxim zu verhindern.

Die ganz feuchte Masse wurde durch ein

8-mesh-Sieb (Maschenweite 2,38 mm) hindurchgerieben, wonach die weichen Körner 3 Stunden lang auf Platten in einem auf 50°C erhitzten Ofen getrocknet wurden. Dann wurden die zu einem Kuchen zusammengeklumpten Körner zerkrümelt und durch ein 12-mesh-Sieb (Maschenweite 1,68 mm) hindurchgerieben. Dem trockenen Granulat wurden anschliessend 75,5 S Methylcellulose sowie 6 g Talk, 0,5 S Magnesiumstearat und 1 g Siliciumdioxyd zugesetzt, wonach das erhaltene Gemisch gerührt

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wurde Nachdom dieses Gemisch homogen geworden war, wurde es tablettiert. Der Ausschuss durch Deckeln betrug weniger als 1^. Die Zerfallzeit der Tabletten in Wasser mit einem pH-Wert von 2 betrug 7 Minuten.

Versuche mit Gruppen von je 10 Versuchspersonen habi^n ergeben, dass nach Verabreichung von 5 Tablett en die maximale Pralidoximmethosulfatkonzentration im Blut innerhalb von 2 Stunden erreicht war, während dies bei anderen untersuchten Präparaten 3 Stunden erforderte.

Vergleichbare Ergebnisse¹ wurden mit Tabletten von PraJidoximjodid und -chlorid erhalten.

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Claims (3)

1. 2U6336

   PATENTANSPRUECHE: « -

   1 . Niclitdeckelnde Tablette mit Pralidoxim-

   jodid, -chlorid oder -methosulfat al's Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoffgehalt mehr als 70 Gew.$ beträgt.
2. 2. . Verfahren zur Herstellung nichtdeckelnder Tabletten mit einem Gehalt von mindestens 70 Gew.$ an Pralidoximjodid, -chlorid oder -methosulfat als Wirkstoff, bei dem der Wirkstoff granuliert und nach Zusatz von Gleit- und/oder anderen Hilfsmitteln tablettiert wird, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff beim Granulieren eine Teilchengrösse von weniger als 200 /um aufweist.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die mittlere Teilchengrösse des Wirkstoffes zwischen 10 und 50 /um liegt.

   k. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3»

   dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff beim ψ Granulieren mit einer nichtwässrigen Lösung von

   Polyvinylpyrrolidon benetzt wird.

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