SE455571B - Farmaceutiska tabletter med depaverkan och forfarande for deras framstellning - Google Patents

Description

455 571 ter, vilka bildar det vattenlösliga komplexet i det vat- tenhaltiga mediet med ovan nämnda "sura" komponent, nämns användningen av polyvinylpyrrolidon (PVP) i amerikanska patentskriften 3,458,622 medan amerikanska patentskriften 3,634,584 hänför sig till polymerer av polyoxietylentyp.

Fastän sådana tabletter vilkas matriser är uppbyggda från sådana komplex är överlägsna "enkla" tabletter med hydro- fil matris med avseende på att deras förmåga att frisätta den aktiva beståndsdelen är oberoende av pH för det vat- tenhaltiga mediet eller in vivo av pH för mag-tarmkanalen och deras frisättning av den aktiva bestândsdelen är gans- ka jämn så finns fortfarande den nackdelen - vilken gäl- ler på liknande sätt för alla tabletter med hydrofil mat- ris - att den matris som kan fördröja den aktiva bestånds- delens upplösning bildas först när lösningsmedelsmediet tränger in i tabletten. Sålunda är den inledande frisätt- ningen av den aktiva beståndsdelen riktigt snabb (vanli- gen över 40% under den första timmen).

Ovan nämnda nackdel kan undanröjas med användning av den metod som beskrivs i ungerska patentskriften 175.540 och består i att man nabringar en filmbeläggning på tabletter- nas yta. Denna filmbeläggning består av vattenlösliga och vattenolösliga polymerer. Själva beläggningen upplöses endast långsamt i vattenhaltigt medium på samma gång som det verkar som ett semipermeabelt membran så länge som dess upplösning försiggår. Detta uppförande som ett semi- permeabelt membran innebär att endast vatten tillåts dif- fundera inuti matrisen medan frigivningen av den aktiva beståndsdelen förhindras. Tills bildningen av det vatten- lösliga komplexet är i gång kommer frisättningen av den aktiva beståndsdelen att fördröjas av fílmbeläggningens barriärverkan.

Det huvudproblem som är förbundet med framställningen av tabletter med hydrofil matris baserad på komplexbildning 10 15 20 25 30 35 455 571 är att åstadkomma ett granulat med lämplig kornstorlek och att säkerställa dess lämplighet för att bli pressat till tabletter. I enlighet med kända metoder kan komplex- granulatet innehållande aktiv(a) ingredient(er) framstäl- las genom den s.k. torrgranuleringsprocessen. I detta för- farande blandas de komplexbildande polymererna, de aktiva beståndsdelarna och - eventuellt - andra hjälpmedel till att bilda ett pulver, sedan underkastas blandningen press- ning eller brikettering och slutligen erhålles granulatet genom malning.

Såsom anges i ungerska patentskriften 175.540 kan inte våtgranuleringsförfarandet, som har den mest spridda an- vändningen i dagens farmaceutiska industri, med fördel användas för att framställa matrisgranulatet. I detta för- farande fuktas den pulverformiga blandningen innehållande matrisens komponenter, den eller de aktiva beståndsdelar- na och eventuellt andra hjälpmedel med en granulerings- vätska, t.ex. diklormetan, kloroform, dikloretan, triklor- etylen, etanol eller isopropanol eller genom användning av en lösning innehållande vilket som helst av ovanståen- de lösningsmedel och ett bindemedel, exempelvis etylcellu- losa, schellac som löst substans. Efter att ha knådat sam- man blandningens ingredienser gnuggar man den erhållna massan genom en sikt med lämplig maskstorlek och underkas- tar den sedan torkning. Den torkade massan siktas upprepa- de gånger. Nackdelen med detta förfarande är att det bil- dade komplexet, även när pulverblandningen knàdas med de alkoholer som nämns ovan, gör det svårt att dispergera de våta aggregaten (dvs när den våta massan gnuggas genom sikten). Å andra sidan utgör användningen av klorerade kolvätelösningsmedel, vilka är kända för att vara inerta vad gäller komplexbildning, en betydande risk för miljön och skadliga effekter på hälsan för de personer som kom- mer i beröring med dessa lösningsmedel.

En ytterligare nackdel med de tabletter som innehåller 10 15 20 25 30 455 571 PVP som "basisk“ komponent kan tillskrivas PVP:s kraftigt hygroskopa natur, som leder till dålig lagringsstabilitet för tabletterna i fuktigare omgivning. (I en atmosfär, som kännetecknas av mer än 75% relativ fuktighet, visades dessa tabletters stabilitet vara otillfredsställande: de- ras yta tenderar att bli klibbig och det yttre utseendet föga tilltalande.) Ändamålet med föreliggande uppfinning är att undanröja ovanstående svårigheter genom att förbättra jämnheten i frisättningen av den aktiva beståndsdelen genom att mins- ka frisättningen under den första timmen efter intagandet och även genom att utveckla en lätt reproducerbar våt- granuleringsteknik för att framställa matrisgranulatet och dessutom genom att förbättra tabletternas lagrings- stabilitet under fuktigare betingelser.

Man har på ett oförutsebart sätt funnit att matristablet- ter med avgjort fördelaktiga egenskaper kan framställas, till och med i industriell skala, med användning av en akrylsyrapolymer av typen Carbopol 934 som "sur" kompo- nent tillsammans med en vinylpyrrolidon-vinylacetatsam~ polymer som den "basiska“ komponenten i matrisen och ge- nom att utföra granuleringen med hjälp av en alifatisk alkohol, företrädesvis isopropanol, i närvaro av en "ba- sisk" komponent och en vaxartad substans, företrädesvis genom användning av en granuleringsteknik med fluidiserad bädd. Den vaxartade substans som används som granulerings- tillsats i enlighet med uppfinningen kan vara en långked- jig alifatisk alkohol, en fettsyra eller en ester därav och en blandning av desamma.

Den “basiska" komponenten i matrisen i enlighet med upp- finningen innehåller 60 vikts % vinylpyrrolidon och 40 vikts % vinylacetat.

Dessa procenttal hänför sig till utgângsmonomerblandnin- 10 15 20 25 30 455,571 gens sammansättning. Talet K, som kännetecknar polymeri- sationens framskridande, är omkring 30. Exempelvis är vinylpyrrolidoner, t.ex. med varunamnet "Plasdone VA 630" frà1Gamnal Aniline and Film Co., och vinylacetater, t.ex. de som marknadsföres med varunamnen "Kollidon VA 64" el- ler "Luviskol VA 64", båda från Badische Anilin und Soda- fabrik AG, användbara med goda resultat.

Det bindemedel som används i den alkoholiska lösningen för granulering kan vara själva den VP-VA-sampolymer som nämnts ovan eller också kan en polyoxietylen (även kallad polyetylenglykol), t.ex. de med varunamnet "Carbowax", vidare PVP, en hydroxicellulosa - exempelvis hydroxipro- pylcellulosa, marknadsförd under varunamnet "Klucel LF", eller hydroxipropylmetylcellulosa, marknadsförd med nam- net “Methocel E 50", eller hydroxietylcellulosa, känd ge- nom varunamnet "Tylose", etc. - användas.

Den alkoholiska lösning som används för granulering bör, förutom den “basiska" komplexbildande beståndsdelen, in- nehålla 0,5 till 10 vikts-% av en vaxartad substans, be- räknat på utgângsmaterialens mängd, för att förbättra granulerbarheten. För detta ändamål kan användas fetter, fettsyror, fettalkoholer eller estrar av fettsyror med lägre alkanoler, dvs med sådana som innehåller 1-3 kol- atomer, vilka besitter lämplig löslighet i den använda alkoholen, såsom t.ex. hydrerad ricinolja, stearinsyra, cetylalkohol, cetylstearylalkohol, isopropylpalmitat, etc. För att underlätta upplösningen av den tillsatta vaxartade substansen kan lösningen eventuellt värmas upp till omkring 40 till 6o°c.

Förhållandet mellan "sura" och “basiska“ komponenter som används för att bygga upp matrisen kan efter önskan vara i omrâdet 5:] till 1:5, varvid emellertid förhållandet 1:1 är föredraget. Mängden "basisk" polymer löst i lös- ningen för granulering kan vara 0,5-10 vikts-%, beräknat 10 15 20 25 30 35 455 571 på kompositionens totala vikt. En mängd mellan 2 och 6% år föredragen. Mängden komplexbildande polymerer bör vara åtminstone 10 vikts-%, beräknat på tabelttens totala vikt.

Matrisen innehållande den aktiva substansen eller substan- serna, de komplexbildande polymererna och granulerings- hjälpmedlet (-medlen) kan dessutom innehålla fyllmedel, som vanligen används vid tillverkning av farmaceutiska tabletter. Mängden fyllmedel kan variera från 0 till 79 vikts-% av tabeltterna. Laktos, mikrokristallin, cellu- losa eller polyvinylbutyral (marknadsförd med varunamnet "Mowital 30 T") är föredragna exempel pâ dessa fyllmedel.

Vikten för tabletter färdiga att användas kan uppnå 1 g som maximum; tabletter som väger mindre än 0,75 g kan emellertid användas med fördel i betraktande av den lätt- het varmed tabletterna kan intagas.

Ovan beskrivna förfarande är lämpligt för tillverkning av oralt administrerade tabletter med depåverkan och inne- hållande en lång rad av aktiva beståndsdelar. Tabletternas sammansättning i det enskilda fallet kan givetvis variera - - till följd av de olika doserna av de aktiva substanser- na och beroende på deras skiljaktiga fysikaliska egenska- per - men tablettens föredragna sammansättning, som säker- ställer en jämn frisättningsprofil för den aktiva bestånds- delen, är lätt att bestämma för en fackman genom ett litet antal experiment, varvid man följer ovanstående vägledning- Exempel på farmaceutiskt aktiva substanser, vilka före- trädesvis kan användas i förfarandet enligt föreliggande uppfinning är som följer: glvceroltrinitrat, N-(p-klorbensyl)-N-(2-pyridyl)-N',N'- -dimetyletylendiamin(klorpyramin), pyridin-2-karboxyl- syra-(4-bensyl)-piperazid(piberalin), N-(a)-bensy1karba- moyletylisonikotinhydrazid (nialamid), (+,-)(1-isopropyl- amino-3-p-(2-metoxietyl)-fenoxi)-2-propanol (metoprolol), 5-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-10,11-dihydro[5H]-diben- so[b,b¶azepin (trimipramin), 2-metyltio-10-[2-(1-metyl- 10 15 20 25 30 35 455 571 -2-piperidyl)-etyl]-fentiazin (tioridazin), 5-(3-dimetyl- aminopropyl)-10,11-dihydro [5H]-dibenso[b,H azepin(imi- pramin), 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxibensyl)-pyrimi- din (trimetoprim), 2-ety1tio-10-[3-(4-metyl-1-piperazi- nyl)-propyl]-fentiazin (tietilperazin), 1-(3,5-dihydroxi- fenyl)-2-(tert-butylamino)-etanol(terbutalin), 2-(2-[1- -(4-klorfenyl)-1-fenyletoxi]etyl)-1-metylpyrrolidin (kle- mastin), N,N-dimetyl-3-[(1-fenylmetyl)-cykloheptyloxi]- -propanamin (bencyklan), 1-(1H-indol-4-yloxi)-3-[(1-me- tyletyl)amino]-2-propanol (pindolol), 2-amino-3,5-di- -brom-N-cyklohexyl-N-metylbensylamin (bromhexin), 3-ami- nosulfonyl-4-klor-N-(2,6-dimetyl-1-piperidinyl)-bensamid (klopamid), N,N-dimetyl-3-(dibenso[c,d]-cykloheptadien- -5-yliden)-propylamin (amitriptylin), 2-metyl-2n-propyl- -trimetylendikarbamat (meprobamat), 1-(3,4-dimetoxifenyl)- -5-etyl-7,8-dimetoxi-4-mety1-[5H]~2,3-bensodiazepin (tofizopam), acetylsalicylsyra, 4-hydroxi-acetanilid (paracetamol), kinidinsulfat, Järnsulfat, teofyllin, (-)-3-(3,4-dihydroxifenyl)-2-metylalanin (metyldopa),etc.

(De olika av WHO accepterade internationella trivialnam- nen anges inom parantes.) De fördelaktiga kännetecknen i förhållande till teknikens ståndpunkt som kan uppnås genom att använda den granule- ringsmetod och följa de instruktioner beträffande tablet- ternas sammansättning som beskrivs i föreliggande uppfin- ning - dvs den förbättrade jämnheten i frisättningen av aktiv substans, den säkra fuktgranuleringsproceduren, som kan användas i industriell skala, och den bättre lagrings- stabiliteten för tabletterna - kan förklaras av följande hypotes utan att skyddets omfattning begränsas till nämn- da teori.

Den jämnare frisättningen av den aktiva beståndsdelen, när- mare bestämt minskningen i begynnelsehastigheten för dess frisättning, orsakas troligen av det förhållandet att gra- nuleringen utföres med användning av en lösning innehål- 10 15 20 25 30 455 571 lande den “basiska" komponenten i den matrisbildande po- lymerblandningen och att en filmbeläggning därför bildas kring partiklarna av den "sura" komponenten. Denna belägg- ning, när den påverkas av lösningsmedelsmediet, löser sig snabbare och reagerar med större hastighet och jämnhet med ytskikten i de "sura" polymerpartiklarna i Jämförelse med andra granuleringstekniker, i vilka partiklarna av de båda matrisbildande polymererna är närvarande som en ren fysikalisk blandning i matrisen.

Underlättandet av fuktgranuleringsförfarandet möjliggöres med användning av en VP-VA-sampolymer tillsammans med den vaxartade substansen, som är löst i vätskan för granule- ring. Till följd av användningen av dessa substanser sker komplexbildning under granuleringsförfarandet endast i begränsad omfattning (Jämfört med användning av PVP per se) på samma gång som vid användning av knådning under tillverkningsprocessen siktningen av de våta aggregaten underlättas och, å andra sidan, med användning av en gra- nuleringsteknik med fluidiserad bädd kan bildningen av för stora granuler (t,ex, med nâgra centimeters diameter) undvikas.

I enlighet med föreliggande uppfinning kan granuleringen av pulverblandningen utföras även om blandningen varken innehåller aktiv beståndsdel eller inert fyllmedel. Så- lunda, om man följer nedan beskrivna metod, kan ett place- bogranulat bestående av den genom komplexbildning bildade matrisen även framställas. För att framställa lägre dose- ringsformer, vilka har ett innehåll av aktiv beståndsdel under 100 mg, kan tillsatsen av den aktiva bestândsdelen i pulvriserad form utföras till placebogranulatet. Pâ det- ta sätt kan den eftersträvade kompositionen med depâeffekt lätt erhållas.

Den bättre lagringsstabiliteten kan även tillskrivas ef- fekten av VP-VA-sampolymeren; den senare uppvisar väsent- 10 15 20 25 30 455 571 ligt lägre hygroskopicitet än PVP, som övervägande har använts i praktiken hittills. Därför kan tabletterna lag- ras till och med i atmosfären med högre fukthalt. (I en- lighet med data från BASF Co., tillverkaren av dessa po- lymerer, är vid 75% relativ fuktighetsnivå den vatten ab- sorberande förmågan för vinylpyrrolidonhomopolymerer om- kring 28% medan den för Luviskol VA 64, en VP-VA- sam- polymer med 40% VA-halt, endast når 17%. De respektive siffrorna vid 90% relativ fuktighet är 60% och 38%.

Källa: Technisches Merkblatt Luviskol VA-Marken, Badische Anilin und Sodafabrik AG, Juni 1972.) De framstående dragen hos preparaten enligt uppfinningen med avseende på hygroskopiciteten demonstreras av de da- ta som visas i Tabell 1. De enligt exempel 3 framställda matrisgranulaten underkastades pressning - med eller utan inblandning av glyceroltrinitratimpregnerad laktos - till att bilda tabletter med 6 cm diameter och 80 mg vikt.

Torkförluster för tabletterna hade bestämts och sedan pla- cerades tabletterna i öppna behållare omgivna av en at- mosfär med 75% resp. 90% jämviktsfuktighet. Viktökningar mättes fortlöpande tills jämviktsfukthalter hade nåtts.

Kompositionernas vattenabsorptionsförmâga har räknats ut genom bestämning av deras respektive jämviktsfukthalt.

De erhållna resultaten visas i Tabellerna 1 och 2.

Tabell 1 Jämförelse av avttenabsorptionsförmåga för placebopreparat innehållande PVP resp. Luviskol Begynnelse- Jämviktsvärden iettrum fukthalt ned rel. fuktighet av 75% 90% Matristabletter inne- hållande PVP 7,4% 17,3% 22,7% Matristabletter inne- hållande Luviskol 3,8% 13,4% 19,8% 'rorkförluster mättes vid 1o5°c, 2 h. 10 15 20 25 30 455 571 10 Tabell 2 Jämförelse av vattenabsorptionsförmâga för tabletter inne- hållande glyceroltrinitrat som aktiv beståndsdel och PVP resp. Luviskol som matrisbildande polymer Begynnelse- Jänwiktsvärden i ett rum fukthalt med rel. fuktighet av 75% 90% Tabletter innehållan- de PVP 3,8% 9,1% 14,2% Tabletter innehållan- de Luviskol 2,1% 7,8% 11,5% Torkförluster mättes vid SOOC, 3 h.

Föreliggande uppfinning erbjuder därför ett förfarande för tillverkning av tabletter med kontrollerad frisätt- ning och innehållande 800 mg aktiv beståndsdel som maxi- mum genom användning av våtgranuleringsteknik, företrädes- vis granulering med fluidiserad bädd. Förfarandet enligt uppfinningen omfattar användningen av en blandning i vikts- förhållandet 5:1 till 1:5 av en VP-VA-sampolymer och poly- akrylsyra tvärbunden med polyallylsackaros och - om så önskas - även användningen av inerta fyllmedel. Vidare innefattar det användningen av en vätska för granulering innehållande en polymer, som bildar ett vattenlösligt komplex med polyakrylsyra i vattenhaltigt medium och en vaxartad substans och en C1_5-alkanol som lösningsmedel.

Förfarandet kan utföras i huvudsak på två sätt: antingen framställs matrisgranulat innehållande den aktiva bestånds- delen (-delarna) eller de senare kan sättas till granula- tet, som inte innehåller aktiv beståndsdel, i ett separat steg.

Tabletterna med kontrollerad frisättning framställda i enlighet med uppfinningen uppvisar jämnare frisättning av aktiv beståndsdel och minskad vattenabsorptionsförmåga 10 15 20 25 30 455 571 11 jämfört med tabletter av liknande typ och de polymerer som används i tillverkningen av granulaten bildar inte klasar, vilket är en ytterligare teknologisk fördel.

Föreliggande uppfinning demonstreras vidare med hjälp av jämförelseexempel. Exemplen framhäver de fördelaktiga kännetecknen för förfarande enligt uppfinningen utan att begränsa dess omfattning till det innehåll som verkligen uppenbaras i exemplen. De fördelaktiga drag som är in- blandade i förfarandet enligt uppfinningen är som följer: - den "basiska" komplexbildande komponenten påverkar den aktiva beståndsdelens upplösningshastighet för- delaktigt - förfarandet är användbart för ett stort antal aktiva beståndsdelar, vilka skiljer sig väsentligt från va- randra beträffande sina fysikaliska parametrar.

Följande exempel hänvisar till tillverkning av preparat, som innehåller nedan uppräknade föreningar som aktiva be- ståndsdelar, varvid de samtidigt uppenbarar en lämplig metod för framställning av placebotabletter.

Följande farmaka formulerades till tabletter med använd- ning av uppfinningens metod: N-(p-klorbensyl)-N~(2-pyridyl)-N',N'-dimetyletylendiamin (klorpyramin); glyceroltrinitrat; N,N-dimetyl-3-[(1-fe- nylmetyl)-cykloheptyloxi]-propanamin (bencyklan); pyridin- -2-karboxylsyra~(4-bensyl)-piperazid (piberalin); järn- sulfat + askorbinsyra.

Exempel 1 Framställning av tabletter innehållande klorpyraminhydro- klorid som aktiv beståndsdel I pannan i en fluidisering~sprutningsgranulatorutrustning typ "Glatt WSG 1" infördes följande materialmängder: 700 g 350 g klorpyraminhydroklorid Carbopol 934 10 15 20 25 30 455 571 12 Luviskol VA 64 350 g.

Granulering utfördes med användning av lösningar, vilkas sammansättning anges i Tabell 3.

Tabell 3 Framställning av klorpyramin 'HCl - tabletter genom varia- tion av granuleringstillsatserna Granuleringstillsatser Experinentets nunuer 1 2 3 (enl3fi:upp- (referenser) füuámfim) Isopropanol 600 ml 600 ml 600 ml Stearinsyra 50 g 50 g ingen Polyetylenglykolx 50 g ingen ingen Hydroxiprggyl- 50 g ingen ingen cellulosa xCarbowax 6000; xxKlucel LF Granuleringsbetingelser: Fluidiseringsluftens temperatur: 25°C; doseringshastighet för granuleringsvätskan:25 mlhünq spruttryck: 0,5 bar (=50 kPa).

Under experiment 3 misslyckades vi med att framställa ett granulat lämpat för fortsatt behandling, eftersom på grund av isopropanolinsprutningen inte något granulat innehållan- de korn med en storlek av cirka några tiondels mm bildades såsom väntat utan aggregat med nâgra centimeters storlek hade erhållits. Till de granulat som framställts i expe- rimenten 1 och 2 sattes 1% magnesiumstearat och 2% talk; homogenaten behandlades sedan i en roterande tablettmaskin typ "Fette EXI" försedd med ett pressverktyg med plan pressyta med 8 mm ø genom utövning av en presskraft av 15 000 Newton. Som resultat erhölls tabletter vägande totalt 0,17 g och innehållande 75 mg klorpyraminhydroklo- rid. Frisättning av aktiv beståndsdel bestämdes med an- vändning av en sönderdelningstespapparat i enlighet med 10 15 20 25 30 455 571 13 USP XX. O,1N saltsyra användes som testmedium och en kons- tant temperatur av 37°C hölls under testet. 700 ml extraktionsvätska fylldes i anordningens extrak- tionskammare och sex tabletter lades i extraktionskorgen.

Tabletterna rördes om i extraktionsvätskan genom att kor- gen förflyttades i mediet på ett förutbestämt standard- sätt. Prov på testmediet togs varje timme; provens inne- håll av aktiv substans bestämdes spektrofotometriskt.

Halten aktiv substans mätt över en tidrymd av 7 h, känne- tecknande frisättningsprofilen, visas i följande Tabell 4.

Tabell 4 Dynamik för frisättning av aktiv beståndsdel .&draktnxs- ümxm 1 Eqerruam 2 tid (Tablett framställd i (referens) (h) enlighet med uppfinningen) P 1 23,8% 38,8% 2 41,0% 60,9% 3 54,2% 80,6% 4 66,6% 86,5% 5 79,7% 93,5% 6 ß7,7% 98,0% 7 925% i - Exempel 2 Framställning av placebogranulat Genom att använda den i exempel 1 beskrivna fluidiserings- -granuleringsmetoden framställdes följande placebomatris- granulat: Sammansättning för pulverblandningar att granuleras Beståndsdelar Experimentets nummer 1 2 3 4 _, 5 Luviskol VA 64 750 g 750 g 450 g 450 g 450 g Carbopol 934 750 g 750 g 450 g 450 g 450 g Avicel PH 101 - - 600 g - - Laktos - - - 600 g - Mowital B30T - - - 600 g 10 15 20 25 455 571 14 Granuleringslösningarnas sammansättning Komponenter Experimentets nummer 1 2 3 4' s Isopropanol 800 ml 800 ml 800 ml 800 ml 800 ml Luviskol VA 64 - 150 g 150 g 150 g 150 g Stearin 50 g 50 g - 50 g - Cetylstearyl- - - 50 g - 50 g alkohol I experiment 1 innehöll granuleringslösningen ingen "basisk“ komplexbildande polymer; detta experiment tjänar som jämförelse vid utvärdering av experimenten 2-5 utför- da i enlighet med föreliggande uppfinning.

Efter tillsats av laktos med en halt av 10% glyceroltri- nitrat och smörjmedel till den placebogranulatblandning som framställts såsom beskrivits ovan, behandlades pulver- blandningarna 1-5 från experiment 2 vidare till att ge tabletter vägande 80 mg och 6 mm ø och vardera innehållan- de 2,5 mg glyceroltrinitrat.

Frisättningen av den aktiva beståndsdelen från tabletter- na undersöktes med "half-change"-metoden med användning av en sönderdelningstestapparat enligt USP XX. I appara- tens behållare infördes 700 ml konstgjord magsaft och 6 tabletter från vardera experimentet lades i extraktions- korgen. Hälften av upplösningsmediet ersattes varje tim- me med konstgjord tarmsaft. Frisättning av glyceroltri- nitrat från tabletterna registrerades genom spektrofoto- metrisk bestämning av metaboliter bildade genom hydrolys i det basiska mediet.

Resultaten från upplösningsexperimenten är sammanfattade i följande tabell: n 10 15 20 25 30 455 571 15 Tid Lösningens Experimentets nummer h pH 1 2 3 4 5 1 1,1 37,3% 26,9% 32,1% 31,1% 20,5% 2 2,1 40,0% 32,1% 44,6% 40,4% 30,8% 3 5,5 62,8% 39,4% 55,0% 61,1% 40,1% 4 6,3 83,2% 48,2% 61,2% 78,7% 56,7% 5 , 100 % 58,7% 67,4% 96,8% 67,0% 6 7,0 70,62, 73,696 74,31; 7 7,2 75,0% 79,8% 83,6% 8 7,2 83,6% 86,1% 89,0% Exemgel 3 Framställning av tabletter med depåverkan och innehållan-I de glyceroltrinitrat som aktiv beståndsdel I behållaren i en sprutgranulator med fluidiserad bädd modell WSG 120, firma W.Glatt, Haltingen, Förbundsrepub- liken Tyskland, infördes 25,0 kg Loviskol VA 64 och sam- ma mängd Carbopol 934, sedan underkastades pulverbland- ningen granulering med användning av en lösning omfattan- de 32 kg isopropanol, 2,7 g stearinsyra och 2,7 kg Carbo- wax 6000. Insprutningshastigheten för granuleringsvätskan gusterades till 1000 ml/min; spruttrycket var så högt som 3 bar, lufthastigheten i fluidiseringskammaren ställdes in på mellan 1000 och 1200 m7hf temperaturen hos inkom- mande luft var 40°C. Granulatet torkades till en fukt- halt av 4% följt av homogenisering med laktos, innehål- lande 10% tillsatt glyceroltrinitrat, i enlighet med ex- periment 2. Homogenatet pressades till tabletter med vik- ten 80 mg, 6 mm diameter, vardera innehållande 2,5 mg glvceroltrinitrat. Frisättning av den aktiva beståndsdelen mättes fortlöpande med "half-change"-metoden i enlighet med exempel 1. Den mängd glyceroltrinitrat som utlösts från tabletterna inom 8 h uttrycks i procent av den ur- sprungliga halten aktiv beståndsdel och visas i följande tabell: 10 15 20 25 30 455 571 16 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 7 h 8 h 21,1% 29,9% 46,6% 60,7% 73,4% 91,0% 100% ~ Exempel 4 Framställning av tabletter innehållande bencyklan som aktiv beståndsdel 200 delar bencyklanfumarat, 57,5 delar Kollidon VA 64 och 57,5 delar Carbopol 934 vägdes och blandades samman intensivt. Pulverblandningen fuktades sedan med en lös- ning innehållande 9 delar Carbowax 6000 och 9 delar stea- rinsyra i 80 delar isopropanol. (Alla delar skall här ut- läsas som viktsdelar.) De våta aggregaten gnuggades ge- nom en sikt med 20 mesh, torkades och siktades igen. 7 delar magnesiumstearat tillsammans med 10 delar talk inblandades därefter. Homogenatet pressades till tablet- ter med vikten 350 mg, 10 mm ø, vardera innehållande 200ng aktiv substans. Frisättning av den aktiva bestândsdelen studerades med "half-change"-metoden med användning av en sönderdelningstestapparat i enlighet med USP XX. Följande resultat erhölls: 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 7 h 8 h 30,0% 42,4% 44,7% 50,7% 59,0% 68,7% 77,4% 84,8% Exempel 5 Framställning av tabletter innehållande piberalin som aktiv beståndsdel 80 viktsdelar piberalin, 33,6 delar Plasdone VA 630 och 33,6 delar Carbopol 934 blandades samman följt av fukt- ning med en lösning omfattande 3,2 delar Carbowax 6000, 1,6 delar stearinsyra och 50 delar etanol. (Uttrycket "delar" hänför sig här - om inte annat anges - till vikts- delar.) De våta aggregaten gneds först genom en sikt med 16 mesh och därefter, sedan torkningen blivit fullstän- dig, genom en andra sikt med 20 mesh. 4,8 delar talk och 3,2 delar magnesiumstearat blandades in. Tabletter med m 10 15 20 25 30 455 571 17 vikten 160 mg, 8 mm diameter, innehållande 80 mg aktiv beståndsdel erhölls genom pressning.

Frisättningen av den aktiva bestândsdelen följdes genom “half-change"-metoden såsom beskrivits i exempel 1. Föl- 3ande värden har uppmätts under 8 h testtid: 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 7 h 8 h 31,8% 44,3% 53,8% 61,8% 70,5% 79,4% 84,5% 92,0%.

Exemgel 6 Framställning av tabletter innehållande järnsulfat och askorbinsyra som aktiva beståndsdelar Till 1,00 kg placebomatrisgranulat framställt i enlighet 1,5 H20, 0,20 kg Mo- wital B30T (en polyvinylbutyralsort), 0,40 kg askorbin- med exempel 3 blandas 3,20 kg FeS0r. syra (vitamin C), 0,15 kg talk och 0,05 kg magnesiumstea- rat. Homogenatet behandlades vidare till tabletter med vikten 500 mg, 12 mm ø, varvid varje tablett innehöll 100 mg Fe++ granulator av rotationstyp, modell Manesty B3B. Upplös- ning av Fez* från tabletterna undersöktes med "half-chan- och 40 mg askorbinsyra, med användning av en ge"-metoden i en sönderdelningstestapparat utrustad med en paddel i enlighet med USP XX vid 100 varv/minut.

Följande tabell innehåller data kännetecknande frisätt- ningen av järn från kompositionen: 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 42,4% 62,2% 75,0% 79,5% 82,5% 85,5% Exempel 7 Framställning av tabletter med depåverkan innehållande imipraminhydroklorid som aktiv beståndsdel 100,0 g imipraminhydroklorid, 75,0 g Luviskol VA 64 och 75,0 g Carbopol 934 blandades intimt samman och den resul- terande blandningen homogeniserades. Homogenatet fuktades grundligt med en lösning omfattande: 10 15 20 25 455 571 18 5,0 g Carbowax 6000 (polyoxietylenglykol) 5,0 g stearinsyra och 60,0 ml isopropanol vid en temperatur av 40°C.

Den våta massan gneds genom en 18 mesh sikt av rostfritt stål följt av torkning av det våta granulatet vid 40°C till dess fukthalt var under 1%. Det erhållna torra gra- nulatet omgranulerades och blandades med 6,0 g talk och 4,0 g magnesiumstearat följt av homogenisering av den er- hållna blandningen. Det sålunda erhållna slutliga granu- latet behandlades vidare genom pressning till att ge tab- letter vägande 0,135 g, 7 mm diameter.

Frigivningen av den aktiva beståndsdelen från dessa tab- letter kontrollerades med användning av "half-change"- -metoden såsom beskrivits i exempel 2.

Resultaten presenteras i följande tabell: 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 30-35% 45-55% 55-65% 65-75% 75-85% 85-95%.

Ovanstående procenttal hänför sig till de relativa mäng- der av aktiv beståndsdel som frigörs till dess en förut- bestämd tid har förflutit, i olika experiment, och repre- senterar slutvärden.

Exemgel 8 Framställning av tabletter med depâverkan innehållande teofyllin som aktiv beståndsdel I enlighet med experiment 4 i exempel 2 framställdes ett matrisgranulat, som ej innehöll någon aktiv beståndsdel, vilket användes för framställning av följande komposition: 10 455 571 19 ireøfyllin 200,0 g Matrisgranulat 117,5 g Carbowax 6000 15,0 g Magnesiumstearat 7,0 g Talk 10,5 g 350,0 g Pulverblandningen underkastades pressning till att ge tabletter med vikten 0,350 g vardera och diametern 10 mm.

Dynamiken för den aktiva bestândsdelens upplösning mätt med "half-change"-metoden kännetecknas av de data som presenteras nedan: 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 20-25% 28-33% 34-40% 50-55% 65-70% 80~90%.

Claims (13)

10 15 20 25 30 455 571 ' 20 P a t e n t k r a v

1. Förfarande för framställning av tabletter med depåver- kan och innehållande ej mer än 800 mg aktiv beståndsdel med hjälp av en våtgranuleringsmetod, företrädesvis en granuleringsmetod med fluidiserad bädd, k ä n n e - t e c k n a t av att en blandning med ett viktsförhål- lande 5:1 till 1:5 av en vinylpyrrolidon-vinylacetatsam- polymer och en akrylsyrapolymer tvärbunden med polyallyl- sackaros används i en mängd av åtminstone 10 vikts-% av kompositionen, eventuellt tillsammans med ett inert fyll- medel, och att en granuleringslösning innehållande en polymer, som bildar ett vattenolösligt komplex med akryl- syrapolymeren i vattenhaltigt medium, och en vaxartad substans som lösta substanser och en C1_5- alkanol som lösningsmedel används antingen för att direkt framställa ett granulat innehållande den aktiva beståndsdelen eller för att blanda den aktiva bestândsdelen med granulatet, som framställts tidigare utan någon aktiv beståndsdel, i ett separat steg.

2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att sampolymeren består av 60% vinylpyrrolidon och 40% vinylacetat.

3. Förfarande enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k- n a t av att en isopropanollösning används för granule- ringen, vilken lösning innehåller 0,5-10% VP-VA-sampoly- mer och/eller polyoxietylen och vidare 0,5-10% stearin- syra och/eller cetylstearylalkohol, angivet i vikts-% räknat på tablettens totala Vikt.

4. Förfarande enligt något av kraven 1-3, k ä n n e- t e c k n a t av att mikrokristallin cellulosa och/eller polyvinylbutyral används som inert hjälpmedel.

5. Förfarande enligt något av kraven 1-4, k ä n n e- n, V! 10 15 20 25 455 571 21 t e c k n a t av att N-(p-klorbensyl)-N-(2-pyridyl)- -N,N'-dimetyletylendiamin används som aktiv beståndsdel.

6. Förfarande enligt något av kraven 1-4, k ä n n e- t e c k n a t av att glyceroltrinitrat används som ak- tiv beståndsdel.

7. Förfarande enligt något av kraven 1-4, k ä n n e- t e c k n a t av att N,N-dimetyl-3-[(1-fenylmetyl)- -cykloheptyloxi]-propanamin används som aktiv bestånds- del.

8. Förfarande enligt något av kraven 1-4, k ä n n e- t e c k n a t av att pyridin-2-karboxylsyra-(4-bensy1)- -piperazid används som aktiv beståndsdel.

9. Förfarande enligt något av kraven 1-4, k ä n n e- t e c k n a t av att järn(II)+sulfat används som aktiv beståndsdel.

10. Förfarande enligt något av kraven 1-4, k ä n n e- t e c k n a t av att 5-(3-dimetylaminopropyl)-10,11- -dihydro[5H]-dibensofb,b]azepin används som aktiv be- stândsdel.

11. Förfarande enligt något av kraven 1-4, k ä n n e- t e c k n a t av att teofyllin används som aktiv be- stândsdel.

12. Tablett med depàverkan innehållande ej mer än 800ng aktiv beståndsdel och en blandning i ett viktsförhållan- de av 5:1 till 1:5 av en vinylpyrrolidon-vinylacetatsam- polymer och en akrylsyrapolymer tvärbunden med polyallyl- sackaros, varvid mängden av nämnda blandning är åtminsto- ne 10 vikts-% av tabletten.

13. Ett matris(p1acebo)-granulat ej innehållande någon 455 571 22 aktiv beståndsdel, vilket innehåller en blandning i Vikts- förhâllandet 5:1 till 1:5 av en vinylpyrrolidon-vinylace- tatsampolymer och en akrylsyrapolymer tvärbunden med polyallylsackaros, eventuellt tillsammans med ett inert fyllmedel.